Bortezomib Krka

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Bortezomib Krka 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur 3,5 mg mg bortezomiba (mannīta boronskābes estera veidā) (Bortezomibum).

Pēc pagatavošanas katrs ml šķīduma intravenozām injekcijām satur 1 mg bortezomiba.

Pēc pagatavošanas katrs ml šķīduma subkutānām injekcijām satur 2,5 mg bortezomiba.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai (Pulveris injekcijām).

Balta līdz gandrīz balta masa vai pulveris.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Bortezomib Krka kā monoterapija vai kombinācijā ar pegilētu liposomālo doksorubicīnu vai deksametazonu ir indicēta progresējošas multiplās mielomas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši vismaz vienu terapijas kursu un kuriem jau izdarīta asinsrades cilmes šūnu transplantācija vai kuri asinsrades cilmes šūnu transplantācijai nav piemēroti.

Bortezomib Krka kombinācijā ar melfalānu un prednizonu ir indicēts pieaugušo pacientu ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu ārstēšanai, ja ķīmijterapija lielās devās ar asinsrades cilmes šūnu transplantāciju nav piemērota.

Bortezomib Krka kombinācijā ar deksametazonu vai ar deksametazonu un talidomīdu ir indicēts indukcijas terapijai pieaugušiem pacientiem, kuriem iepriekš nav ārstēta multiplā mieloma un kuri ir piemēroti lielu devu ķīmijterapijai un asinsrades cilmes šūnu transplantācijai.

Bortezomib Krka kombinācijā ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu ir indicēts iepriekš neārstētas mantijas šūnu limfomas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem asinsrades cilmes šūnu transplantācija nav piemērota.

4.2. Devas un lietošanas veids

Bortezomib Krka terapija jāuzsāk vēža slimnieku ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā, bet ievadīt Bortezomib Krka ir atļauts veselības aprūpes speciālistam ar ķīmijterapeitisko līdzekļu lietošanas pieredzi. Bortezomib Krka izšķīdināšana jāveic veselības aprūpes speciālistam (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Devas progresējošas multiplās mielomas ārstēšanai (pacienti, kuri saņēmuši vismaz vienu iepriekšēju

terapiju)

Monoterapija

Bortezomib Krka 3,5 mg pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai ievada intravenozā vai subkutānā injekcijā ieteicamā sākuma devā 1,3 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma, kas jāievada divas reizes nedēļā divas nedēļas ilgi 21 dienas ārstēšanas cikla 1., 4., 8., un 11. dienā. Šis 3 nedēļu periods tiek uzskatīts par terapijas ciklu. Pēc pilnīgas atbildes reakcijas apstiprināšanas pacientiem ir ieteicams saņemt 2 Bortezomib Krka ciklus. Arī pacientiem, kuriem ir atbildes reakcija, bet kuri nesasniedz pilnīgu remisiju, iesaka kopumā saņemt 8 Bortezomib Krka terapijas ciklus. Starp divām secīgām Bortezomib Krka devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Devas pielāgošana terapijas laikā un atsākot terapiju monoterapijas gadījumā

Bortezomib Krka ārstēšana jāpārtrauc, konstatējot jebkādas 3. pakāpes nehematoloģiskas vai jebkādas 4. pakāpes hematoloģiskas toksicitātes rašanos, izņemot neiropātiju, kā minēts zemāk (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tiklīdz toksicitātes simptomi izzūd, ārstēšanu ar Bortezomib Krka var atsākt, par 25% samazinot devu (1,3 mg/m² samazinot līdz 1,0 mg/m²; 1,0 mg/m² samazinot līdz 0,7 mg/m²). Ja toksicitāte neizzūd vai atjaunojas pie zemākās devas, jāapsver Bortezomib Krka lietošanas izbeigšana, ja vien ārstēšanas ieguvums nav acīmredzami pārāks par risku.

Neiropātiskas sāpes un/vai perifēriskā neiropātija

Pacienti, kuriem parādās ar bortezomibu saistītas neiropātiskas sāpes un/vai perifēriskā neiropātija, jāārstē, kā norādīts 1. tabulā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientus ar iepriekš esošu smagu neiropātiju var ārstēt ar Bortezomib Krka tikai pēc rūpīgas riska/ieguvumu izvērtēšanas.

1. tabula. Ieteicamā* devas pielāgošana ar bortezomibu saistītās neiropātijas gadījumā

Neiropātijas smagums

Devas pielāgošana

1 pakāpe (asimptomātiska; dziļo cīpslu refleksu zudums vai parestēzija) bez sāpēm vai funkcijas zuduma

Nav nepieciešama

1. pakāpe ar sāpēm vai 2. pakāpe (vidēji smagi simptomi; ierobežo svarīgākās ikdienas aktivitātes (IA)**)

Samazināt Bortezomib Krka līdz 1,0 mg/m²

vai

Mainīt Bortezomib Krka terapijas shēmu uz 1,3 mg/m² reizi nedēļā

2. pakāpe ar sāpēm vai 3. pakāpe (smagi simptomi; ierobežo ar pašrūpi saistītās IA***)

Pārtraukt Bortezomib Krka terapiju līdz toksicitātes simptomu izzušanai. Kad toksicitāte izzūd, atsākt Bortezomib Krka terapiju un samazināt devu līdz 0,7 mg/m² vienu reizi nedēļā

4. pakāpe (dzīvībai bīstamas sekas; indicēta steidzama iejaukšanās

un/vai smaga autonāmā neiropātija

Pārtraukt Bortezomib Krka terapiju

* Pamatojas uz devas pielāgošanu multiplās mielomas II un III fāzes pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzi.

Dalījums pakāpēs pamatojas uz NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0.

** Svarīgākās IA: attiecas uz ēst gatavošanu, pārtikas vai apģērba iegādi, tālruņa lietošanu, naudas līdzekļu pārvaldīšanu, u.c.

*** Ar pašaprūpi saistītās IA: attiecas uz mazgāšanos, apģērbšanos un noģērbšanos, patstāvīgu ēšanu, tualetes lietošanu, zāļu lietošanu, bet neattiecas uz gulošiem pacientiem.

Kombinētā terapija ar pegilētu liposomālo doksorubicīnu

Bortezomib Krka 3,5 mg pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai ievada intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā ieteicamajā devā 1,3 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma divreiz nedēļā divu nedēļu garumā 21 dienas ārstēšanas cikla 1., 4., 8. un 11. dienā. Šādu 3 nedēļu periodu uzskata par ārstēšanas ciklu. Starp secīgām Bortezomib Krka devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Pegilētu liposomālo doksorubicīnu ievada devā 30 mg/ m² 4. Bortezomib Krka terapijas dienā 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā pēc Bortezomib Krka injekcijas.

Var lietot līdz 8 šādas kombinētās terapijas cikliem, kamēr vien pacientam nav konstatējama slimības progresēšana un ārstēšana ir panesama. Pacientiem, kuriem tiek panākta pilnīga atbildes reakcija, ārstēšanu var turpināt vismaz 2 ciklu garumā pēc pirmā pierādījuma par pilnīgu atbildes reakciju, pat ja tādā gadījumā nepieciešami vairāk nekā 8 cikli. Arī pacientiem, kuriem pēc 8 cikliem turpinās paraproteīna koncentrācijas pazemināšanās, terapiju var turpināt, kamēr vien ārstēšana ir panesama un saglabājas atbildes reakcija.

Papildu informāciju par pegilētu liposomālo doksorubicīnu skatīt attiecīgajā zāļu aprakstā.

Kombinācija ar deksametazonu

Bortezomib Krka 3,5 mg pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai ievada intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā ieteicamā devā 1,3 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma divreiz nedēļā divu nedēļu garumā 21 dienas ārstēšanas cikla 1., 4., 8. un 11. dienā. Šādu 3 nedēļu periodu uzskata par ārstēšanas ciklu. Starp secīgām Bortezomib Krka devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Deksametazonu lieto perorāli 20 mg devā Bortezomib Krka ārstēšanas cikla 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. un 12. dienā.

Pacientiem, kuriem pēc 4 šādas kombinētas terapijas cikliem ir panākta atbildes reakcija vai slimības stabilizācija, var turpināt lietot tādu pašu kombināciju maksimāli 4 papildu ciklus.

Papildu informāciju par deksametazonu skatīt attiecīgajā zāļu aprakstā.

Devas pielāgošana kombinētās terapijas gadījumā pacientiem ar progresējošu multiplo mielomu

Informāciju par Bortezomib Krka devas pielāgošanu kombinētās terapijas gadījumā skatīt iepriekš, sadaļā par monoterapiju sniegtajās norādēs par devas pielāgošanu.

Lietošana iepriekš neārstētiem pacientiem ar multiplo mielomu, kuri nav piemēroti asinsrades cilmes šūnu transplantācijai

Kombinēta terapija ar melfalānu un prednizonu

Bortezomib Krka 3,5 mg pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai ievada intravenozi vai subkutāni kombinācijā ar perorālu melfalānu un perorālu prednizonu, kā norādīts 2. tabulā. Par vienu ārstēšanas ciklu uzskata 6 nedēļas ilgu laika posmu. 1. – 4. ciklā Bortezomib Krka ievada divas reizes nedēļā 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. un 32. dienā. 5. – 9. ciklā Bortezomib Krka ievada vienu reizi nedēļā 1., 8., 22. un 29. dienā. Starp secīgām Bortezomib Krka devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Melfalāns un prednizons jālieto iekšķīgi katra Bortezomib Krka terapijas cikla pirmajā nedēļā 1., 2., 3., un 4. dienā.

Nepieciešami deviņi šādas kombinētās terapijas cikli.

2 tabula. Ieteicamās Bortezomib Krka devas, lietojot kombinācijā ar melfalānu un prednizonu

Bortezomib Krka divas reizes nedēļā (1.-4. cikls)

Nedēļa123456Bz

(1,3 mg/m²)1. diena----4. diena8. diena11. dienamiera periods22. diena25. diena29. diena32. dienamiera periodsM (9 mg/m²)

P (60 mg/m²)1. diena2. diena3. diena4. diena----miera periods--------miera periodsBortezomib Krka vienu reizi nedēļā (5.-9. cikls)

Nedēļa123456Bz

(1,3 mg/m²)1. diena------8. dienamiera periods22. diena29. dienamiera periodsM (9 mg/m²)

P (60 mg/m2)1. diena2. diena3. diena4. diena--miera periods--miera periodsBz=bortezomibs; M=melfalāns, P=prednizons

Devu pielāģošana ārstēšanas laikā un ārstēšanas atsākšana kombinētās terapijas gadījumā ar melfalānu un prednizonu

Pirms jauna ārstēšanas vikla uzsākšanas:

Trombocītu skaitam jābūt ≥ 70 x 10⁹/l un absolūtajam neitrofilo leikocītu skaitam jābūt ≥ 1,0 x 10⁹/l

Nehematoloģiskai toksicitātei jāatgriežas līdz 1. pakāpei vai sākuma stāvoklim

3. tabula. Devas pielāgošana turpmāko Bortezomib Krka kombinācijā ar melfalānu un prednizonu ciklu laikā

Toksicitāte

Devas maiņa vai lietošanas atlikšana

Hematoloģiska toksicitāte cikla laikā

Ja iepriekšējā ciklā novērota ilgstoša 4. pakāpes neitropēnija vai trombocitopēnija, vai trombocitopēnija ar asiņošanu

Apsvērt melfalāna devas samazināšanu par 25% nākamajā ciklā

Ja trombocītu skaits ≤ 30 x 109/l vai ANC ≤ 0,75 x 109/l Bortezomib Krka ievadīšanas dienā (izņemot 1. dienā)

Bortezomib Krka terapija jāpātrauc

Ja vairākas Bortezomib Krka devas ciklā ir izlaistas (≥ 3 devas, lietojot divas reizes nedēļā vai ≥ 2 devas, lietojot vienu reizi nedēļā)

Bortezomib Krka deva jāsamazina par 1 devas līmeni (no 1,3 mg/m² līdz 1 mg/m2 vai no 1 mg/m² līdz 0,7 mg/m2)

Nehematoloģiska toksicitātes pakāpe ≥ 3

Bortezomib Krka terapiju pārtrauc, līdz toksicitātes simptomi atgriežas līdz 1. pakāpei vai sākuma stāvoklim. Pēc tam Bortezomib Krka lietošanu var atsākt ar vienu līmeni mazāku devu (no 1,3 mg/m² līdz 1 mg/m² vai no 1 mg/m² līdz 0,7 mg/m²). Ar bortezomiba lietošanu saistītu neiropātisku sāpju un/vai perifēriskas neiropātijas gadījumā Bortezomib Krka lietošanu pārtrauc un/vai maina, kā norādīts 1. tabulā.

Papildu informāciju par melfalānu un prednizonu skatīt atbilstošajā zāļu aprakstā.

Devas iepriekš neārstētiem pacientiem ar multiplo mielomu, kuri ir piemēroti asinsrades cilmes šūnu transplantācijai (indukcijas terapija)

Kombinēta terapija ar deksametazonu

Bortezomib Krka 3,5 mg pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai ievada intravenozā vai subkutānā injekcijā ieteiktā devā – 1,3 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma – divreiz nedēļā divas nedēļas 21 dienas ārstēšanas cikla 1., 4., 8. un 11. dienā. Šo 3 nedēļu periodu uzskata par ārstēšanas ciklu. Starp divām secīgām Bortezomib Krka devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Deksametazonu lieto iekšķīgi pa 40 mg Bortezomib Krka ārstēšanas cikla 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. un 11. dienā.

Nepieciešami četri šādi kombinētās terapijas cikli.

Kombinēta terapija ar deksametazonu un talidomīdu

Bortezomib Krka 3,5 mg pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai ievada intravenozā vai subkutānā injekcijā ieteiktā devā – 1,3 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma – divreiz nedēļā divas nedēļas 28 dienu ārstēšanas cikla 1., 4., 8. un 11. dienā. Šo četru nedēļu periodu uzskata par ārstēšanas ciklu. Starp divām secīgām Bortezomib Krka devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Deksametazonu lieto iekšķīgi pa 40 mg Bortezomib Krka ārstēšanas cikla 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. un 11. dienā.

Talidomīdu lieto iekšķīgi pa 50 mg dienā 1.–14. dienā, un, ja devai ir laba panesamība, to pēc tam (15.–28. dienā) palielina līdz 100 mg dienā. Pēc tam, sākot no 2. cikla, to var palielināt līdz 200 mg dienā (skatīt 4. tabulu).

Nepieciešami četri šādi kombinētās terapijas cikli. Pacientiem ar vismaz daļēju atbildes reakciju ieteicams saņemt 2 papildu ciklus.

4. tabula. Bortezomib Krka lietošana kombinētā terapijā pacientiem ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu, kuri ir piemēroti asinsrades cilmes šūnu transplantācijai

Bz+ Dx

1.-4. cikls

Nedēļa

1

2

3

Bz (1,3 mg/m²)

1., 4. diena

8., 11. diena

Miera periods

Dx 40 mg

1., 2., 3., 4. diena

8., 9., 10., 11. diena

-

Bz+Dx+T

1. cikls

Nedēļa

1

2

3

4

Bz (1,3 mg/m²)

1., 4. diena

8., 11. diena

Miera periods

Miera periods

T 50 mg

Vienreiz dienā

Vienreiz dienā

-

-

T 100 mg^a

-

-

Vienreiz dienā

Vienreiz dienā

Dx 40 mg

1., 2., 3., 4. diena

8., 9., 10., 11. diena

-

-

2.-4. cikls^b

Bz (1,3 mg/m²)

1., 4. diena

8., 11. diena

Miera periods

Miera periods

T 200 mga

Vienreiz dienā

Vienreiz dienā

Vienreiz dienā

Vienreiz dienā

Dx 40 mg

1., 2., 3., 4. diena

8., 9., 10., 11. diena

-

-

Bz=bortezomibs; Dx=deksametazons; T=talidomīds

a 1. cikla 3. nedēļā talidomīda deva līdz 100 mg jāpalielina tikai tad, ja ir bijusi panesama 50 mg liela deva, un sākot no 2. cikla deva līdz 200 mg jāpalielina tikai tad, ja ir bijusi panesama 100 mg liela deva

b Līdz 6 cikliem var saņemt pacienti, kuriem pēc 4 cikliem bijusi vismaz daļēja atbildes reakcija.

Devas pielāgošana pacientiem, kuri ir piemēroti transplantācijai

Par Bortezomib Krka devas pielāgošanu skatīt monoterapijas devas pielāgošanas vadlīnijās.

Turklāt, lietojot Bortezomib Krka kombinācijā ar citām ķīmijterapijas zālēm, jāapsver atbilstošas šo zāļu devas samazināšanas nepieciešamība, ja rodas toksicitāte – saskaņā ar ieteikumiem zāļu aprakstā.

Devas pacientiem ar iepriekš neārstētu mantijas šūnu limfomu (MŠL)

Kombinēta terapija ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu (BzR-CAP)

Bortezomib Krka 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai tiek ievadīts ar intravenozu vai subkutānu injekciju ieteicamā devā pa 1,3 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma divas reizes nedēļā divas nedēļas 1., 4., 8. un 11. dienā, kam seko 10 dienu pārtraukums no 12. līdz 21. dienai. Šis trīs nedēļu periods tiek uzskatīts par terapijas ciklu. Ieteicami seši Bortezomib Krka cikli, lai gan pacientiem, kuriem atbildes reakcija pirmo reizi dokumentēta 6. ciklā, papildus var veikt vēl divus Bortezomib Krka ciklus. Starp secīgām Bortezomib Krka devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Katra Bortezomib Krka 3 nedēļu cikla 1. dienā ar intravenozu infūziju jāievada šādas zāles: rituksimabu 375 mg/m², ciklofosfamīdu 750 mg/m² un doksorubicīnu 50 mg/m².

Prednizons tiek lietots iekšķīgi 100 mg/m² katra Bortezomib Krka terapijas cikla 1., 2., 3., 4. un 5. dienā.

Devas pielāgošana terapijas laikā pacientiem ar iepriekš neārstētu mantijas šūnu limfomu

Pirms nākamā terapijas cikla uzsākšanas:

Trombocītu skaitam jābūt ≥ 100 000 šūnas/μl un absolūtajam neitrofilo leikocītu skaitam (ANS) jābūt ≥ 1500 šūnas/μl

Pacientiem ar infiltrāciju kaulu smadzenēs vai liesas sekvestrāciju trombocītu skaitam jābūt ≥ 75 000 šūnas/μl

Hemoglobīna līmenim jābūt ≥ 8 g/dl

Nehematoloģiskām toksiskām reakcijām jābūt samazinātām līdz 1. pakāpei vai stāvoklim pirms terapijas.

Ja pacientam rodas jebkāda ≥ 3. pakāpes ar bortezomiba saistīta nehematoloģiska toksicitāte (izņemot neiropātiju) vai ≥ 3. pakāpes hematoloģiska toksicitāte, Bortezomib Krka terapija jāatliek (skatīt arī 4.4. apakšpunktu). Informāciju par devas pielāgošanu skatīt turpmāk 5. tabulā.

Hematoloģiskas toksicitātes gadījumā var ievadīt granulocītu koloniju stimulējošus faktorus atbilstoši vietējai standarta praksei. Ja atkārtoti aizkavējas ciklu ievadīšana, jāapsver profilaktiska granulocītu koloniju stimulējošo faktoru lietošana. Trombocitopēnijas terapijā var apsvērt trombocītu transfūziju, ja tas ir klīniski piemēroti.

5. tabula. Devas pielāgošana terapijas laikā pacientiem ar iepriekš neārstētu mantijas šūnu limfomu

Toksicitāte

Devas pielāgošana vai atlikšana

Hematoloģiska toksicitāte

≥ 3. pakāpes neitropēnija ar drudzi, 4. pakāpes neitropēnija, kas ilgst vairāk nekā 7 dienas, trombocītu skaits ir < 10 000 šūnas/μl

Bortezomib Krka terapija jāatliek uz laiku līdz 2 nedēļām, līdz pacienta ANS ir ≥ 750 šūnas/μl un trombocītu skaits ir ≥ 25 000 šūnas/μl.

Ja pēc Bortezomib Krka ievadīšanas atlikšanas toksicitāte nesamazinās līdz iepriekš norādītajai pakāpei, Bortezomib Krka lietošana jāpārtrauc pavisam.

Ja toksicitāte samazinās, t.i., pacienta ANS ir ≥ 750 šūnas/μl un trombocītu skaits ir ≥ 25,000 šūnas/μl, Bortezomib Krka ievadīšanu var atsākt deva, kas samazināta par vienu devas pakāpi (no 1,3 mg/m2 līdz 1 mg/m2 vai no 1 mg/m² līdz 0,7 mg/m2).

Ja Bortezomib Krka ievadīšanas dienā (kas nav cikla 1. diena) trombocītu skaits ir < 25 000 šūnas/μl. vai ANS ir < 750 šūnas/μl

Bortezomib Krka terapija ir jāatliek.

≥ 3. Pakāpes nehematoloģiska toksicitāte, ko uzskata par saistītu ar Bortezomib Krka

Bortezomib Krka terapija jāatliek, līdz toksicitātes simptomi ir samazinājušies līdz 2. vai mazākai pakāpei. Tad Bortezomib Krka ievadīšanu var atsākt deva, kas samazināta par vienu devas pakāpi (no 1,3 mg/m² līdz 1 mg/m2 vai no 1 mg/m² līdz 0,7 mg/m2). Ja pacientam ir ar bortezomibu saistītas neiropātiskas sāpes un/vai perifēriska neiropātija, Bortezomib Krka ievadīšana jāatliek un/vai tā deva jāmaina, kā norādīts 1. tabulā.

Turklāt gadījumos, kad Bortezomib Krka lieto kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, toksicitātes gadījumā jāapsver atbilstoša šo zāļu devas samazināšana atbilstoši to zāļu aprakstā sniegtajiem ieteikumiem.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Pierādījumu, kas liecinātu par devas pielāgošanas nepieciešamību par 65 gadiem vecākiem pacientiem ar multiplo mielomu vai mantijas šūnu limfomu, nav.

Pētījumu par bortezomibu lietošanu gados vecākiem pacientiem ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu, kuriem ir piemērota lielu devu ķīmijterapija un asinsrades cilmes šūnu transplantācija, nav. Tāpēc šai pacientu grupai nevar sniegt ieteikumus par devām.

Pētījumā pacientiem ar iepriekš neārstētu mantijas šūnu limfomu 42,9% un 10,4% pacientu, kas saņēma bortezomibu, bija attiecīgi 65-74 gadi un ≥ 75 gadi. 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem bija sliktāka abu shēmu – BzR-CAP un R-CHOP – panesamība (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama un tie jāārstē ar ieteicamo devu. Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem Bortezomib Krka lietošana jāsāk ar samazinātu devu 0,7 mg/m² injekcijā pirmajā ārstēšanas ciklā un pēc tam, ņemot vērā zāļu panesamību, var apsvērt devas palielināšanu līdz 1,0 mg/m² vai turpmāku devas samazināšanu līdz 0,5 mg/m² (skatīt 6. tabulu un 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

6. tabula. Ieteicamā Bortezomib Krka sākuma devas pielāgošana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem

Aknu darbības traucējumu smaguma pakāpe*

Bilirubīna līmenis

SGOT (ASAT)

līmenis

Sākuma devas pielāgošana

Viegli traucējumi

≤ 1,0 x ANR

> ANR

Nav nepieciešama

> 1,0 x ‒ 1,5 x ANR

Jebkāds

Nav nepieciešama

Vidēji smagi traucējumi

> 1,5 x ‒ 3 x ANR

Jebkāds

Samazināt Bortezomib Krka devu līdz 0,7 mg/m² pirmajā atvēršanas ciklā. Apsvērt devas palielināšanu līdz 1,0 mg/m² vai turpmāku devas samazināšanu līdz 0,5 mg/m² turpmākos ciklos, ņemot vērā, kā pacients zāles panes.

Smagi traucējumi

> 3 x ANR

Jebkāds

Saīsinājumi: SGOT=seruma glutāmskābes oksalacettransamināze;

ASAT=aspartāta aminotransferāze; ANR=augšējā normas robeža.

* Pamatojoties uz NCI orgānu darbības traucējumu pētījumu darba grupas klasifikāciju aknu darbības traucējumu (vieglu, vidēji smagu, smagu) kategorizācijai.

Nieru darbības traucējumi

Bortezomiba farmakokinētika pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss [KrKL] > 20 ml/min/1,73 m²) netiek ietekmēta, tādēļ šiem pacientiem nav jāpielāgo deva. Nav zināms, vai pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, kuriem netiek veikta dialīze (KrKL < 20 ml/min/1,73 m²), tiek ietekmēta bortezomiba farmakokinētika. Tā kā dialīze var samazināt bortezomiba koncentrāciju, Bortezomib Krka jālieto pēc dialīzes procedūras (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Bortezomiba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu). Pašlaik pieejamie dati ir aprakstīti 5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Bortezomib Krka 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ir pieejams intravenozai vai subkutānai ievadīšanai.

Bortezomib Krka 1 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ir pieejams tikai intravenozai ievadīšanai.

Bortezomib Krka nedrīkst ievadīt citādi. Intratekālas ievadīšanas rezultātā ir iestājusies nāve.

Intravenoza injekcija

Bortezomib Krka 3,5 mg pagatavoto šķīdumu ievada 3 – 5 sekunžu ilgas intravenozas bolus injekcijas veidā caur perifēro vai centrālo katetru, ko pēc tam izskalo ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda injekciju šķīdumu. Starp secīgi lietotām Bortezomib Krka devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Subkutāna injekcija

Bortezomib Krka 3,5 mg pagatavoto šķīdumu ievada subkutāni augšstilbā (labajā vai kreisajā) vai vēderā (labajā vai kreisajā pusē). Šķīdums jāievada subkutāni 45–90 ° leņķī. Nākamajās injicēšanas reizēs injekcijas vietas jāmaina.

Ja pēc Bortezomib Krka subkutānas injekcijas rodas lokāla reakcija injekcijas vietā, ieteicams vai nu subkutāni ievadīt mazāk koncentrētu Bortezomib Krka šķīdumu (Bortezomib Krka 3,5 mg jāatšķaida līdz 1 mg/ml, nevis 2,5 mg/ml), vai arī pāriet uz intravenozu injicēšanu.

Lietojot Bortezomib Krka kombinācijā ar citām zālēm, norādījumus par to lietošanu skatīt šo zāļu aprakstā.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, boru vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Akūta difūza infiltratīva plaušu un perikarda slimība.

Ja Bortezomib Krka lieto kombinācijā ar citām zālēm, citas kontrindikācijas skatīt attiecīgajos zāļu aprakstos.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ja Bortezomib Krka lieto kombinācijā ar citām zālēm, pirms Bortezomib Krka lietošanas uzsākšanas ir jāiepazīstas ar attiecīgajiem zāļu aprakstiem. Talidomīda lietošanas laikā īpaša uzmanība jāpievērš grūtniecības testu rezultātiem un nepieciešamības gadījumos arī grūtniecības nepieļaušanai (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Intratekāla lietošana

Ir bijuši gadījumi, kad bortezomiba nejauša intratekāla lietošana ir beigusies ar letālu iznākumu. Bortezomib Krka 1 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ir paredzēts tikai intravenozai lietošanai, savukārt Bortezomib Krka 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ir paredzēts intravenozai vai subkutānai lietošanai. Bortezomib Krka nedrīkst lietot intratekāli.

Kuņģa-zarnu trakta toksicitāte

Bortezomiba terapijas laikā ļoti bieži novēro kuņģa-zarnu trakta toksicitāti, tai skaitā sliktu dūšu,caureju, vemšanu un aizcietējumu. Retākos gadījumos ziņots par ileusa gadījumiem (skatīt 4.8.apakšpunktu).

Tāpēc pacienti, kuriem novēro aizcietējumu, rūpīgi jānovēro.

Hematoloģiskā toksicitāte

Ārstēšana ar bortezomibu ļoti bieži saistīta ar hematoloģisko toksicitāti (trombocitopēniju, neitropēniju un anēmiju). Pētījumos pacientiem ar recidivējušu multiplo mielomu, kuri tika ārstēti ar bortezomibu, un pacientiem ar iepriekš neārstētu MŠL, kuri tika ārstēti ar bortezomibu kombinācijā ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu (BzR-CAP), viena no biežākām hematoloģiskajām toksicitātēm bija pārejoša trombocitopēnija. Vismazākais trombocītu skaits bija katra bortezomiba terapijas cikla 11. dienā, un parasti līdz nākamajam ciklam to skaits atjaunojās līdz sākotnējam skaitam. Pierādījumu par kumulatīvo trombocitopēniju nav. Vidējais noteiktais trombocītu skaita maksimālais samazinājums bija apmēram 40% no sākotnējā rādītāja multiplās mielomas monoterapijas pētījumos un 50% MŠL pētījumā. Pacientiem ar progresējošu mielomu trombocitopēnijas smagums bija saistīts ar trombocītu skaitu pirms terapijas: gadījumos ar sākotnējo trombocītu skaitu < 75 000/μl, 90% no 21 pacienta trombocītu skaits pētījuma laikā bija ≤ 25 000/μl, tai skaitā 14% < 10 000/μl; turpretī gadījumos ar sākotnējo trombocītu skaitu > 75 000/μl, tikai 14% no 309 pacientiem pētījuma laikā trombocītu skaits bija ≤ 25 000/μl.

Pacientiem ar MŠL (LYM-3002 pētījums) bortezamiba terapijas grupā (BzR-CAP) ≥ 3. pakāpes trombocitopēnijas sastopamība bija lielāka nekā bortezamibu nesaturošās shēmas grupā (rituksimabs, ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns un prednizons [R-CHOP]) (attiecīgi 56,7 % un 5,8 %). Abās terapijas grupās kopējais jebkādas pakāpes asiņošanas epizožu sastopamība (6,3 % BzR-CAP grupā un 5,0 % R-CHOP grupā) un vismaz 3. pakāpes asiņošanas epizožu sastopamība (BzR-CAP: 4 pacientiem [1,7 %]; R-CHOP: 3 pacientiem [1,2 %])) bija līdzīga. BzR-CAP grupā trombocītu masas transfūzija tika veikta 22,5 % pacientu, bet R-CHOP grupā – 2,9 % pacientu.

Saistībā ar bortezamiba terapiju ir ziņots par kuņģa un zarnu trakta asiņošanu un intracerebrālu asiņošanu. Tāpēc trombocītu skaits jānosaka pirms katras bortezamiba devas. Terapija ar bortezamibu jāpārtrauc, ja trombocītu skaits ir mazāks par 25 000/μl, vai, lietojot kombinācijā ar melfalānu un prednizonu, ja trombocītu skaits ir ≤ 30 000/μl (skatīt 4.2. apakšpunktu). Rūpīgi jāizvērtē terapijas sagaidāmās labvēlīgās ietekmes un iespējamā riska attiecība, it īpaši vidēji smagas līdz smagas trombocitopēnijas un asiņošanas riska gadījumā.

Bortezomib Krka terapijas laikā regulāri jānosaka pilna asins aina ar leikocītu formulu, ieskaitot trombocītus. Jāapsver trombocītu transfūzija, ja tas ir klīniski piemēroti (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar MŠL tika novērota pārejoša neitropēnija, kas terapijas ciklu starplaikā bija atgriezeniska, un nebija pierādījumu par kumulatīvu neitropēniju. Vismazākais neitrofilo leikocītu skaits bija katra bortezomiba terapijas cikla 11. dienā, un parasti līdz nākamajam ciklam to skaits atjaunojās līdz sākotnējam skaitam. LYM-3002 pētījumā koloniju stimulējošo faktoru balstterapiju nozīmēja 78 % pacientu BzR-CAP grupā un 61 % pacientu R-CHOP grupā. Tā kā pacientiem ar neitropēniju ir paaugstināts infekciju risks, viņi ir jānovēro, vai nerodas infekcijas pazīmes un simptomi, un nekavējoties jāsāk terapija. Hematoloģiskas toksicitātes gadījumā var ievadīt granulocītu koloniju stimulējošos faktorus atbilstoši vietējai standarta praksei. Ja atkārtoti aizkavējas ciklu ievadīšana, jāapsver profilaktiska granulocītu koloniju stimulējošo faktoru lietošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Herpes zoster vīrusa reaktivācija

Pacientiem, kurus ārstē ar Bortezomib Krka, ieteicama pretvīrusu profilakse.

III fāzes pētījumā pacientiem ar iepriekš neārstētu multiplu mielomu herpes zoster reaktivācijas kopējā sastopamība pacientiem, kurus ārstēja ar bortezomibu+melfalānu+prednizonu, bija lielāka nekā pacientiem, kurus ārstēja ar melfalānu+prednizonu (attiecīgi 14%, salīdzinot ar 4%).

Pacientiem ar MŠL (LYM-3002 pētījums) herpes zoster infekcijas sastopamība bija 6,7 % BzR-CAP grupā un 1,2 % R-CHOP grupā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

B vīrushepatīta (HBV) reaktivācija un infekcija

Lietojot rituksimabu kombinācijā ar Bortezomib Krka, pacientiem ar HBV infekcijas risku pirms terapijas uzsākšanas vienmēr ir jāveic HBV skrīnings. Rituksimaba un Bortezomib Krka kombinētās terapijas laikā un pēc tās uzmanīgi jānovēro, vai B vīrushepatīta nēsātājiem un pacientiem, kuriem anamnēzē ir B hepatīts, nerodas aktīvas HBV infekcijas klīniskās un laboratoriskās pazīmes. Jāapsver profilaktiska pretvīrusu terapija. Sīkāku informāciju skatīt rituksimaba zāļu aprakstā.

Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML)

Ziņots, ka ar bortezomibu ārstētiem pacientiem novēroti ļoti reti nezināmas izcelsmes Džona Kaningema (JC) vīrusa infekcijas gadījumi, kuru dēļ radās PML un iestājās nāve. Pacientiem, kuriem diagnosticēta PML, iepriekš vai vienlaikus tika veikta imūnsupresīva terapija. Lielāko daļu PML gadījumu diagnosticēja 12 mēnešu laikā kopš pirmās bortezomiba devas saņemšanas. CNS traucējumu diferenciāldiagnostikas ietvaros pacienti regulāri jākontrolē, lai konstatētu, vai nerodas vai nepaasinās neiroloģiski simptomi vai pazīmes, kas var liecināt par PML. Ja ir aizdomas par PML diagnozi, pacienti jānosūta pie PML speciālista un jāsāk atbilstoši PML diagnostikas pasākumi. Ja noteikta PML diagnoze, Bortezomib Krka lietošana jāpārtrauc.

Perifēriskā neiropātija

Ārstēšana ar bortezomibu ļoti bieži ir saistīta ar perifērisko neiropātiju, kas pārsvarā ir sensorā tipa. Tomēr ir novēroti arī smagi motoriskās neiropātijas gadījumi ar sensoro perifērisko neiropātiju vai bez tās. Perifēriskās neiropātijas biežums palielinās terapijas sākumā, maksimālo līmeni sasniedzot 5. cikla laikā.

Ieteicams rūpīgi novērot neiropātijas simptomu parādīšanos pacientiem, piemēram, dedzinoša sajūta, hiperestēzija, hipoestēzija, parestēzija, diskomforts, neiropātiskas sāpes vai vājums.

III fāzes pētījumā, kurā salīdzināja intravenozi un subkutāni ievadītu bortezomibu, ≥ 2 pakāpes perifēriskās neiropātijas sastopamība bija 24% subkutānu injekciju grupā un 41% intravenozu injekciju grupā (p = 0,0124). ≥ 3 pakāpes perifēriska neiropātija radās 6% pacientu subkutānas terapijas grupā un 16% pacientu intravenozas terapijas grupā (p = 0,0264). Jebkādas pakāpes perifēriskās neiropātijas sastopamība, lietojot bortezomibu intravenozi, vēsturiskajos pētījumos ar bortezomibu intravenozu lietošanu bija mazāka nekā pētījumā MMY-3021.

Pacientiem ar perifēriskās neiropātijas simptomu parādīšanos vai stāvokļa pasliktināšanos jāizvērtē neiroloģiskais stāvoklis, un var būt nepieciešams mainīt devu vai terapijas shēmu vai arī pāriet uz subkutānu ievadīšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Neiropātija tika kontrolēta ar uzturošu terapiju un cita veida ārstēšanu.

Pacientiem, kuri saņem Bortezomib Krka kombinācijā ar zālēm, kas, kā zināms, izraisa neiropātiju (piemēram, talidomīdu), jāapsver nepieciešamība agrīni un regulāri kontrolēt, vai neparādās ar ārstēšanu saistītas neiropātijas simptomi, veicot neiroloģiskus izmeklējumus, kā arī nepieciešamības gadījumā atbilstoši jāsamazina deva vai jāpārtrauc ārstēšana.

Bez perifēriskās neiropātijas iespējama autonomās neiropātijas ietekme uz atsevišķām nevēlamām blakusparādībām, piemēram, posturālu hipotensiju un smagiem aizcietējumiem ar ileusu. Informācija par autonomo neiropātiju un tās nozīmi šo nevēlamo blakusparādību attīstības procesā ir ierobežota.

Krampji

Pacientiem, kuriem krampji vai epilepsija iepriekš nebija novēroti, ziņojumi par krampjiem bija reti. Ārstējot pacientus, kuriem ir jebkāds krampju risks, nepieciešama īpaša piesardzība.

Hipotensija

Ārstēšana ar bortezomibu bieži ir saistīta ar ortostatisku/posturālu hipotensiju. Vairums nevēlamo blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagas un tiek novērotas visu ārstēšanas laiku. Pacientiem, kuriem bortezomiba (intravenozi injicēta) lietošanas laikā attīstījās ortostatiska hipotensija, pirms terapijas ar bortezomibu ortostatisku hipotensiju nenovēroja. Vairumam pacientu ortostatiskā hipotensija bija jāārstē. Nelielai pacientu daļai ar ortostatisku hipotensiju novēroja sinkopi. Ortostatiska/posturāla hipotensija faktiski nebija saistīta ar bortezomibu bolus infūziju. Šī procesa mehānisms nav zināms, lai gan autonomā neiropātija varētu būt viena no mehānisma sastāvdaļām. Autonomā neiropātija varētu būt saistīta ar bortezomibu, vai arī bortezomibs var pasliktināt pamatslimību, piemēram, diabētisko vai amiloīdo neiropātiju. Piesardzība jāievēro, ārstējot pacientus ar sinkopi anamnēzē, kuri lieto zāles, kas var izraisīt hipotensiju, kā arī pacientus, kuriem atkārtota caureja vai vemšana izraisījusi dehidratāciju. Ortostatiskas/posturālas hipotensijas novēršanai var pielāgot antihipertensīvo zāļu devu, veikt rehidratāciju vai nozīmēt minerālkortikosteroīdus un/vai simpatomimētiskus līdzekļus. Pacientiem jāiesaka griezties pēc medicīniskās palīdzības gadījumā, ja parādās reibonis, apdullums vai ģībonis.

Atgriezeniskas mugurējās encefalopātijas sindroms (AMES)

Pacientiem, kuri saņem bortezomibu, ir aprakstīts AMES. AMES ir reti sastopams, bieži atgriezenisks, strauji progresējošs neiroloģisks stāvoklis, kas var izpausties ar krampjiem, hipertensiju, galvassāpēm, letarģiju, apjukumu un aklumu, kā arī citiem redzes un neiroloģiska rakstura traucējumiem. Diagnozes apstiprināšanai izmanto galvas smadzeņu attēldiagnostikas metodes, vislabāk – magnētisko rezonansi (MR). Pacientiem, kuriem attīstās AMES, Bortezomib Krka lietošana jāpārtrauc.

Sirds mazspēja

Bortezomiba terapijas laikā ziņots par sastrēguma sirds mazspējas akūtu attīstību vai pasliktināšanos un/vai kreisā kambara izsviedes frakcijas samazināšanos un/vai pasliktināšanos. Sirds mazspējas simptomu un pazīmju predisponējošais faktors var būt šķidruma aizture. Pacienti ar sirds slimības riska faktoriem vai esošu sirds slimību ir rūpīgi jānovēro.

Elektrokardiogrāfiski izmeklējumi

Klīniskajos pētījumos tika novēroti atsevišķi QT-intervāla pagarināšanās gadījumi, kuru cēlonis netika noteikts.

Pulmonāli traucējumi

Pacientiem, kuri lieto bortezomibu, bijuši reti ziņojumi par nezināmas izcelsmes akūtām difūzi infiltratīvām plaušu slimībām, piemēram, pneimonītu, intersticiālu pneimoniju, plaušu infiltrātu un akūtu respiratorā distresa sindromu (ARDS) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Daži no šiem gadījumiem bijuši letāli. Pirms terapijas uzsākšanas ieteicams krūškurvja rentgens, lai būtu atskaites punkts iespējamām, ar terapiju saistītam pulmonālām izmaiņām.

Jaunu vai esošu plaušu simptomu pasliktināšanās gadījumā (piemēram, klepus, aizdusa) nekavējoties jāveic diagnostiski pasākumi un pacients atbilstoši jāārstē. Pirms turpināt Bortezomib Krka terapiju, jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība.

Klīniskajos pētījumos divi pacienti (no diviem) ar akūtas mieloleikozes recidīvu, kuri saņēma lielu citarabīna devu (2 g/m² dienā) ar nepārtrauktu 24 stundu ilgu daunorubicīna un bortezomiba infūziju, mira no ARDS terapijas kursa sākumā, un pētījums tika pārtraukts. Tādējādi, šis specifiskais kurss ar vienlaicīgu lielu citarabīna devu (2 g/m² dienā) un nepārtrauktu 24 stundu ilgu infūziju, nav ieteicams.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar multiplo mielomu bieži novēro ar nierēm saistītas komplikācijas. Pacienti ar nieru darbības traucējumiem rūpīgi jānovēro (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Bortezomibu metabolizē aknu enzīmi. Bortezomiba iedarbība palielinās pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem; šie pacienti jāārstē ar samazinātām Bortezomib Krka devām un rūpīgi jānovēro, vai šiem pacientiem nerodas toksiska ietekme (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu reakcijas

Pacientiem ar nopietnām blakus saslimšanām un kas vienlaicīgi saņēmuši terapiju ar bortezomibu un citām zālēm reti novēroja aknu mazspēju. Citas ziņotās izmaiņas aknās bija aknu enzīmu paaugstināšanās, hiperbilirubinēmija un hepatīts. Šīs izmaiņas var novērst, pārtraucot bortezomiba terapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Audzēja sabrukšanas (audzēja līzes) sindroms

Tā kā bortezomibs ir citotoksisks līdzeklis un var ātri iznīcināt ļaundabīgas plazmas šūnas un MŠL šūnas, iespējamas audzēja sabrukšanas sindroma komplikācijas. Pacientiem ar lielu audzēja slodzi pirms ārstēšanas pastāv audzēja sabrukšanas sindroma attīstības risks. Šie pacienti rūpīgi jānovēro un jāievēro atbilstoši piesardzības pasākumi.

Vienlaicīga citu zāļu lietošana

Pacienti, kuriem vienlaicīgi tiek ievadīts bortezomibs un spēcīgs CYP3A4 inhibitors, rūpīgi jānovēro. Gadījumos, kad bortezomibu lieto vienlaicīgi ar CYP3A4 vai CYP2C19 substrātiem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri lieto perorālos hipoglikemizējošos līdzekļus (skatīt 4.5. apakšpunktu), jābūt apstiprinātai normālai aknu funkcijai un jāievēro piesardzība.

Iespējamās ar imūnkompleksu saistītās reakcijas

Retākos gadījumos ziņots par iespējamām ar imūnkompleksu saistītām reakcijām, piemēram, seruma slimībai līdzīgām reakcijām, poliartrītu ar izsitumiem un proliferatīvu glomerulonefrītu. Ja parādās smagas reakcijas, bortezomiba lietošana jāpārtrauc.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pētījumi in vitro liecina, ka bortezomibs ir vājš citohroma P450 (CYP) izoenzīmu 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 un 3A4 inhibitors. Pamatojoties uz ierobežotu CYP2D6 iesaistīšanos (7%) bortezomiba metabolismā, nav sagaidāms, ka vājš CYP2D6 metabolizējošais fenotips varētu ietekmēt vispārējo bortezomiba izvietojumu.

Zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā, pamatojoties uz 12 pacientu datiem, vērtējot spēcīga CYP3A4 inhibitora ketokonazola ietekmi uz bortezomiba (injicēta intravenozi) farmakokinētiku, konstatēta bortezomiba vidējā AUC palielināšanās par 35% (TI_90% [no 1,032 līdz 1,772]). Tādēļ, lietojot bortezomibu kombinācijā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, ritonaviru), pacienti rūpīgi jānovēro.

Zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā, pamatojoties uz 17 pacientu datiem, vērtējot spēcīga CYP2C19 inhibitora omeprazola ietekmi uz bortezomiba (injicēta intravenozi) farmakokinētiku, nekonstatēja nozīmīgu ietekmi uz bortezomiba farmakokinētiku.

Zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā, vērtējot spēcīgā CYP3A4 induktora rifampicīna ietekmi uz bortezomiba (injicēta intravenozi) farmakokinētiku, pamatojoties uz datiem, kas iegūti par sešiem pacientiem, tika konstatēts, ka par 45% samazinājās vidējais bortezomiba AUC. Tādēļ bortezomibu nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem (piemēram, rifampicīnu, karbamazepīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu un asinszāli), jo var mazināties efektivitāte.

Tā paša zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā tika vērtēta arī vājāka CYP3A4 induktora deksametazona ietekme uz bortezomiba (intravenozi injicēta) farmakokinētiku, un, pamatojoties uz datiem, kas iegūti par 7 pacientiem, nozīmīga ietekme uz bortezomiba farmakokinētiku netika novērota.

Zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā, novērtējot melfalāna-prednizona ietekmi uz bortezomiba (intravenozi injicēta) farmakokinētiku, konstatēja, ka vidējais bortezomiba AUC palielinājās par 17%, pamatojoties uz datiem par 21 pacientu. To neuzskata par klīniski nozīmīgu.

Klīnisko pētījumu laikā retākos gadījumos un bieži ziņoja par hipoglikēmiju un hiperglikēmiju cukura diabēta pacientiem, kuri lietoja perorālos hipoglikemizējošos līdzekļus. Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto perorālos hipoglikemizējošos līdzekļus un Bortezomib Krka, nepieciešama rūpīga glikozes līmeņa kontrole asinīs un pretdiabēta zāļu devas pielāgošana.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Reproduktīvā vecuma vīriešiem un sievietēm ārstēšanas laikā un vēl 3 mēnešus pēc tās jāizmanto efektīvas kontracepcijas metodes.

Grūtniecība

Klīniskie dati par bortezomiba iedarbību grūtniecības laikā nav pieejami. Bortezomiba teratogēnais potenciāls nav pilnībā izpētīts.

Preklīniskajos pētījumos ar žurkām un trušiem bortezomibs maksimālās mātītēm panesamās devās neietekmēja embrija/augļa attīstību. Pētījumi ar dzīvniekiem, lai izvērtētu bortezomiba ietekmi uz dzemdībām un postnatālo attīstību, nav veikti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Bortezomib Krka nedrīkst lietot grūtniecēm, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana ar Bortezomib Krka. Lietojot Bortezomib Krka grūtniecības laikā vai, ja pacientei grūtniecība iestājas ārstēšanās laikā, paciente jāinformē par potenciālo risku auglim.

Talidomīds ir zināma cilvēkam teratogēna aktīvā viela, kas izraisa smagus, dzīvībai bīstamus pārmantotus defektus. Ja vien netiek izpildītas visas talidomīda grūtniecības nepieļaušanas programmas prasības, grūtniecības laikā un fertilām sievietēm talidomīds ir kontrindicēts. Pacientiem, kas Bortezomib Krka lieto kombinācijā ar talidomīdu, jāņem vērā talidomīda grūtniecības nepieļaušanas programmā noteiktās prasības. Sīkāku informāciju skatīt talidomīda zāļu aprakstā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai bortezomibs izdalās mātes pienā. Tā kā iespējamas nopietnas nevēlamas blakusparādības ar krūti barotajam bērnam, Bortezomib Krka lietošanas laikā jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.

Fertilitāte

Fertilitātes pētījumi ar Bortezomib Krka nav veikti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Bortezomib Krka var mēreni ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Bortezomib Krka lietošana ļoti bieži var būt saistīta ar nogurumu, bieži vien tā ir saistīta ar reiboni un retākos gadījumos ar sinkopi, kā arī bieži vien tā ir saistīta ar ortostatisku/posturālu hipotensiju vai neskaidru redzi. Tādēļ pacientiem jābūt uzmanīgiem, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, un viņiem ir jāiesaka nevadīt transportlīdzekli un nestrādāt ar iekārtām, ja rodas minētie simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Ārstēšanas laikā ar bortezomibu retāk ziņots par šādām nopietnām blakusparādībām: sirds mazspēja, audzēja sabrukšanas sindroms, pulmonālā hipertensija, atgriezeniskas mugurējās encefalopātijas sindroms, akūti difūzi infiltratīvi plaušu bojājumi un reti – par autonomo neiropātiju.

Ārstēšanas laikā ar bortezomibu visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības ir slikta dūša, caureja, aizcietējums, vemšana, nogurums, drudzis, trombocitopēnija, anēmija, neitropēnija, perifēriskā neiropātija (tajā skaitā sensorā), galvassāpes, parestēzija, ēstgribas samazināšanās, elpas trūkums, izsitumi, herpes zoster un mialģija.

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Multiplā mieloma

7. tabulā minētas blakusparādības pēc pētnieku ieskatiem bija vismaz iespējami vai varbūtēji saistītas ar bortezomibu. Informācija par blakusparādībām pamatojas uz integrētu datu kopumu par 5476 pacientiem, no kuriem 3996 tika ārstēti ar bortezomibu devā 1,3 mg/m². Informācija ir sniegta 7. tabulā. Kopumā bortezomibs multiplās mielomas ārstēšanai ir lietots 3974 pacientiem.

Nevēlamas blakusparādības uzskaitītas zemāk atbilstoši to sastopamības biežumam un orgānu sistēmu klasifikācijai. Biežuma definīcija ir šāda: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. 7. tabula sastādīta, izmantojot MedDRA 14.1. redakciju.

Tajā iekļautas arī pēc zāļu reģistrācijas veiktajos klīniskajos pētījumos konstatētās blakusparādības.

7. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar multiplo mielomu, kuri ārstēti ar bortezomibu klīniskajos pētījumos, kā arī visas nevēlamās blakusparādības pēcreģistrācijas periodā neatkarīgi no indikācijas^#

Orgānu sistēmu klasifikācija

Sastopamība

Nevēlamā blakusparādība

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Herpes zoster (ieskaitot diseminētu un oftalmoloģisku infekciju), pneimonija*, Herpes simplex*, sēnīšu infekcija*

Retāk

Infekcija*, bakteriālas infekcijas*, vīrusu infekcijas*, sepse (ieskaitot septisku šoku)*, bronhopneimonijaa, Herpes vīrusa infekcija*, herpētisks meningoencefalīts #, bakterēmija (ieskaitot stafilokoku), miežgrauds, gripa, celulīts, ar ierīci saistīta infekcija, ādas infekcija*, ausu infekcija*, stafilokoku infekcija, zobu infekcija*

Reti

Meningīts (tajā skaitā bakteriāls), Epšteina-Barra vīrusa infekcija, dzimumorgānu herpes, tonsilīts, mastoidīts, pēcvīrusu noguruma sindroms

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Reti

Ļaundabīgs jaunveidojums, plazmātisko šūnu leikoze, nieru šūnu karcinoma, veidojums, mycosis fungoides, labdabīgs jaunveidojums*

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Trombocitopēnija*, neitropēnija*, anēmija*

Bieži

Leikopēnija*, limfopēnija*

Retāk

Pancitopēnija*, febrila neitropēnija, koagulopātija*, leikocitoze*, limfadenopātija, hemolītiska anēmija^#

Reti

Diseminēta intravazāla koagulācija, trombocitoze*, hiperviskozitātes sindroms, trombocītu traucējumi BCN, trombotiska mikroangiopātija (tajā skaitā trombocitopēniska purpura)^#, asins traucējumi BCN, hemorāģiskā diatēze, limfocītu infiltrācija

Imunās sistēmas traucējumi

Retāk

Angioedēma^#, paaugstināta jutība*

Reti

Anafilaktiskais šoks, amiloidoze, III tipa imūnkompleksa mediēta reakcija

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk

Kušinga sindroms*, hipertireoze*, antidiurētiskā hormona neatbilstoša sekrēcija

Reti

Hipotireoze

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba

Bieži

Dehidratācija, hipokaliēmija*, hiponatriēmija*, glikozes līmeņa novirzes asinīs*, hipokalcēmija*, enzīmu līmeņa novirzes*

Retāk

Audzēja sabrukšanas sindroms, nespēja panākt veselības stāvokļa uzlabojumu*, hipomagnēmija*, hipofosfatēmija*, hiperkaliēmija*, hiperkalcēmija*, hipernatriēmija*, urīnskābes līmeņa novirzes*, cukura diabēts*, šķidruma aizture

Reti

Hipermagnēmija*, acidoze, elektrolītu līdzsvara traucējumi*, šķidruma pārslodze, hipohlorēmija*, hipovolēmija, hiperhlorēmija*, hiperfosfatēmija*, vielmaiņas traucējumi,B grupas vitamīnu deficīts, B12 vitamīna deficīts, podagra, pastiprināta ēstgriba, alkohola nepanesība

Psihiskie traucējumi

Bieži

Garastāvokļa traucējumi*, ar trauksmainību saistīti traucējumi*,miega traucējumi*

Retāk

Psihiski traucējumi*, halucinācijas*, psihotiski traucējumi*,apmulsums*, nemiers

Reti

Domas par pašnāvību*, pielāgošanās traucējumi, delīrijs, samazināta dzimumtieksme

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Neiropātijas*, perifēriska sensorā neiropātija, dizestēzija*, neiralģija*

Bieži

Motorā neiropātija*, samaņas zudums (ieskaitot ģīboni), reibonis*, garšas traucējumi*, letarģija, galvassāpes*

Retāk

Trīce, perifēriska sensorimotorā neiropātija, diskinēzija*, smadzenīšu koordinācijas un līdzsvara traucējumi*, atmiņas zudums (izņemot demenci)*, encefalopātija*, atgriezenisks mugurējās encefalopātijas sindroms ^#, neirotoksicitāte, krampji*, neiralģija pēc herpes infekcijas, runas traucējumi*, nemierīgo

kāju sindroms, migrēna, išiass, uzmanības traucējumi, patoloģiski refleksi*, parosmija

Reti

Galvas smadzeņu asiņošana*, intrakraniāla asiņošana (tajā skaitā subarahnoidāla)*, smadzeņu tūska, pārejoša išēmijas lēkme, koma, veģetatīvās nervu sistēmas disbalanss, veģetatīvo nervu neiropātija, kraniāla paralīze*, paralīze*, parēze*, presinkope, smadzeņu stumbra sindroms, cerebrovaskulāri traucējumi, nervu saknīšu bojājumi, psihomotora hiperaktivitāte, muguras smadzeņu kompresija, kognitīvi traucējumi BCN, motorā disfunkcija, nervu sistēmas traucējumi BCN, radikulīts, siekalošanās, hipotonija

Acu bojājumi

Bieži

Acu pietūkums*, redzes traucējumi*, konjunktivīts*

Retāk

Acu asiņošana*, plakstiņu infekcija*, krusas grauds^#, blefarīts^#, acu iekaisums*, diplopija, acu sausums*, acu kairinājums*, acu sāpes, pastiprināta asarošana, izdalījumi no acīm

Reti

Radzenes bojājums*, eksoftalms, retinīts, skotoma, acs (ieskaitot plakstiņa) traucējumi BCN, iegūts dakrioadenīts, fotofobija, fotopsija, redzes nerva neiropātija^#, dažādas pakāpes redzes pasliktināšanās (līdz pat aklumam)*

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži

Vertigo*

Retāk

Dizakūzija (tajā skaitā troksnis ausīs)*, dzirdes pasliktināšanās (līdz pat kurlumam un ieskaitot to), diskomforta sajūta ausīs*

Reti

Auss asiņošana, vestibulārs neironīts, ausu bojājumi BCN

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Sirds tamponāde^#, sirds un plaušu darbības apstāšanās*, sirds (tajā skaitā priekškambaru) fibrilācija, sirds mazspēja (tajā skaitā kreisā un labā kambara mazspēja), aritmija*, tahikardija*, sirdsklauves, stenokardija, perikardīts (tajā skaitā perikarda izsvīdums)*, kardiomiopātija*, ventrikulāra disfunkcija*, bradikardija

Reti

Priekškambaru plandīšanās, miokarda infarkts*, atrioventrikulāra blokāde*, sirds darbības un asinsvadu sistēmas traucējumi (ieskaitot kardiogēnu šoku), Torsade de pointes, nestabila stenokardija, sirds vārstuļu bojājumi*, koronāro artēriju mazspēja, sinusa mezgla blokāde

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipotensija*, ortostatiska hipotensija, hipertensija*

Retāk

Akūti cerebrovaskulāri traucējumi#, Dziļo vēnu tromboze*, asiņošana*, tromboflebīts (tajā skaitā virspusējs), cirkulators kolapss (ieskaitot hipovolēmisko šoku), flebīts, pietvīkums*, hematoma (tajā skaitā perirenāla)*, pavājināta perifērā asinsrite*, vaskulīts, hiperēmija (tajā skaitā acu)*

Reti

Perifēra embolija, limfātiska tūska, bālums, eritromelalģija, vazodilatācija, vēnu krāsas izmaiņas, venoza mazspēja

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa*, asiņošana no deguna, augšējo/dziļo elpceļu infekcija*, klepus*

Retāk

Plaušu embolija, izsvīdums pleirā, plaušu tūska (tajā skaitā akūta), plaušu alveolu asiņošana^#, bronhu spazmas, hroniska obstruktīva plaušu slimība*, hipoksēmija*, šķidruma uzkrāšanās elpceļos*, hipoksija, pleirīts*, žagas, rinoreja, disfonija, sēcoša elpošana

Reti

Elpošanas mazspēja, akūts respiratorā distresa sindroms, apnoja, pneimotorakss, atelektāze, pulmonāla hipertensija, hemoptīze, hiperventilācija, ortopnoja, pneimonīts, respiratora alkaloze, tahipnoja, plaušu fibroze, bronhu traucējumi*, hipokapnija*, intersticiāla plaušu slimība, plaušu infiltrācija, saspīlējuma sajūta rīklē, sausums rīklē, pastiprināta augšējo elpceļu sekrēcija, rīkles kairinājums, augšējo elpceļu klepus sindroms

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša un vemšanas simptomi*, caureja*, aizcietējums

Bieži

Asiņošana kuņģa-zarnu traktā (ieskaitot gļotādas asiņošanu)*, dispepsija, stomatīts*, vēdera uzpūšanās, orofaringeālas sāpes*, sāpes vēderā (tajā skaitā kuņģa-zarnu trakta un liesas sāpes)*, mutes dobuma bojājumi*, meteorisms

Retāk

Pankreatīts (ieskaitot hronisku pankreatītu)*, hematemēze, lūpu pietūkums*, kuņģa-zarnu trakta nosprostojums (tajā skaitā tievās zarnas nosprostojums, ileuss)*, diskomforts vēderā, čūlas mutes dobumā*, enterīts*, gastrīts*, smaganu asiņošana, gastroezofageālā atviļņa slimība*, kolīts (tajā skaitā clostridium difficile kolīts)*, išēmisks kolīts^#, iekaisums kuņģa-zarnu traktā*, disfāgija, kairinātas zarnas sindroms, kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi BCN, aplikta mēle, kuņģa-zarnu trakta motorikas traucējumi*, siekalu dziedzeru darbības traucējumi*

Reti

Akūts pankreatīts, peritonīts*, mēles tūska*, ascīts, ezofagīts, heilīts, fēču nesaturēšana, anālā sfinktera atonija, fekaloma*, čūlas un perforācija kuņģa-zarnu traktā*, smaganu hipertrofija, megakolons, izdalījumi no taisnās zarnas, čūlas mutes dobumā un rīklē*, sāpošas lūpas, periodontīts, plīsumi anālās atveres rajonā, vēdera izejas izmaiņas, proktalģija, patoloģiskas fēces

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Aknu enzīmu līmeņa novirzes*

Retāk

Hepatotoksicitāte (ieskaitot aknu darbības traucējumus), hepatīts*, holestāze

Reti

Aknu mazspēja, hepatomegālija, Budd-Chiari sindroms, citomegalovīrusu hepatīts, aknu asiņošana, holelitiāze

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi*, nieze*, eritēma, sausa āda

Retāk

Erythema multiforme, nātrene, akūta febrila neitrofila dermatoze, toksiski izsitumi uz ādas, toksiska epidermas nekrolīze^#, Stīvensa-Džonsona sindroms^#, dermatīts*, matu bojājumi*, sīki zemādas asinsizplūdumi, ekhimoze, ādas bojājums, purpura, ādas veidojums*, psoriāze, hiperhidroze, svīšana naktī, izgulējuma čūla^#, akne*, čulga*, pigmentācijas traucējumi*

Reti

Ādas reakcija, Jesnera limfocītiskā infiltrācija, palmāri-plantāras eritrodizestēzijas sindroms, zemādas asinsizplūdums, livedo reticularis, ādas sacietējums, papulas, fotosensibilizācijas reakcija, seboreja, auksti sviedri, ādas bojājumi BCN, eritroze, ādas čūla, nagu bojājumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Sāpes kaulos un skeleta muskuļos*

Bieži

Muskuļu spazmas*, sāpes ekstremitātēs, muskuļu vājums

Retāk

Muskuļu raustīšanās, locītavu pietūkums, artrīts*, locītavu stīvums, miopātijas*, smaguma sajūta

Reti

Rabdomiolīze, temporomandibulārās locītavas sindroms, fistula, izsvīdums locītavās, sāpes žoklī, kaulu bojājumi, skeleta, muskuļu un saistaudu infekcijas un iekaisumi*, sinoviāla cista

Nieru un urīnizvades traucējumi

Bieži

Nieru darbības traucējumi*

Retāk

Akūta nieru mazspēja, hroniska nieru mazspēja*, urīnceļu infekcija*, urīnceļu pazīmes un simptomi*, hematūrija*, urīna aizture, urinēšanas traucējumi*, proteinūrija, azotēmija, oligūrija*, polakiūrija

Reti

Urīnpūšļa kairinājums

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

Asiņošana no maksts, sāpes dzimumorgānu rajonā*, erektilā disfunkcija

Reti

Sēklinieku traucējumi*, prostatīts, krūts slimības sievietēm, sēklinieku piedēkļu jutīgums, epididimīts, sāpes iegurnī, čūlu veidošanās vulvas apvidū

Iedzimtas, pārmantotas un ģenētiskas izcelsmes traucējumi

Reti

Aplāzija, kuņģa-zarnu trakta anomālijas, ihtioze

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Pireksija*, nogurums, astēnija

Bieži

Tūska (ieskaitot perifēru), drebuļi, sāpes*, slikta pašsajūta*

Retāk

Vispārīga fiziskās veselības pasliktināšanās*, sejas tūska*, reakcija injekcijas vietā*, gļotādu bojājumi*, sāpes krūtīs, gaitas pārmaiņas, salšana, ekstravazācija*, ar katetru saistīta komplikācija*, slāpju sajūtas pārmaiņa*, diskomforta sajūta krūškurvī, ķermeņa temperatūras izmaiņu sajūta*, sāpes injekcijas vietā*

Reti

Nāve (tajā skaitā pēkšņa), vairāku orgānu mazspēja, asiņošana injekcijas vietā*, trūce (tajā skaitā diafragmas trūce)*, traucēta dzīšana*, iekaisums, flebīts injekcijas vietā*, jutīgums, čūla, kairināmība, nekardiālas sāpes krūtīs, sāpes katetra ievietošanas vietā, svešķermeņa sajūta

Izmeklējumi

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

Retāk

Hiperbilirubinēmija*, proteīnu analīžu rezultātu novirzes*, ķermeņa masas palielināšanās, asins analīžu rezultātu novirzes*, C reaktīvā proteīna līmeņa paaugstināšanās

Reti

Asins gāzu analīžu rezultātu novirzes*, novirzes elektrokardiogrammā (tajā skaitā QT pagarināšanās)*, starptautiskās normalizētās attiecības vērtības novirzes*, pazemināta kuņģa pH vērtība, pastiprināta trombocītu agregācija, paaugstināts troponīna I līmenis, vīrusu identifikācija un seroloģija*, patoloģiski urīna analīzes rezultāti*

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Retāk

Kritiens, kontūzija

Reti

Ar asins pārliešanu saistīta reakcija, lūzumi*, drebuļi*, sejas trauma, locītavu trauma*, apdegumi, plēsta brūce, ar procedūru saistītas sāpes, ar apstarošanu saistītas traumas*

Ķirurģiskas un medicīniskas manipulācijas

Reti

Makrofāgu aktivācija

BCN = bez citas norādes

* Grupa ietver vairāk nekā vienu MedDRA ieteikto terminu

# Blakusparādība novērota pēc zāļu reģistrācijas neatkarīgi no indikācijas

Mantijas šūnu limfoma (MŠL)

Bortezomiba drošuma profils 240 MŠL pacientiem, kuri ārstēti ar bortezomibu 1,3 mg/m² kombinācijā ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu (BzR-CAP), un 242 pacientiem, kuri ārstēti ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu, vinkristīnu un prednizonu [R-CHOP], bija salīdzinoši atbilstošs drošuma profilam, kas novērots pacientiem ar multiplo mielomu, un galvenās atšķirības ir raksturotas turpmāk. Atklātās papildu nevēlamās blakusparādības, kas bija saistītas ar kombinētās terapijas (BzR-CAP) lietošanu, bija B hepatīta infekcija (< 1 %) un miokarda išēmija (1,3 %). Šo nevēlamo blakusparādību līdzīgā sastopamība abās terapijas grupās liecināja, ka šīs nevēlamās blakusparādības nav saistītas ar bortezomiba lietošanu monoterapijā. Ievērojamas atšķirības MŠL pacientu grupā, salīdzinot ar pacientiem multiplās mielomas pētījumos, bija par ≥ 5 % lielāka hematoloģisku nevēlamo blakusparādību (neitropēnijas, trombocitopēnijas, leikopēnijas, anēmijas, limfopēnijas), perifēriskas sensorās neiropātijas, hipertensijas, pireksijas, pneimonijas, stomatīta un matu bojājumu sastopamība.

Atklātās nevēlamās blakusparādības, kuru sastopamība bija ≥ 1 %, ar līdzīgu vai lielāku sastopamību BzR-CAP grupā un ar vismaz iespējamu vai ticamu cēlonisku saistību ar BzR-CAP grupas terapijas sastāvdaļām ir norādītas 8. tabulā. Tabulā iekļautas arī BzR-CAP terapijas grupā atklātās nevēlamās zāļu blakusparādības, kuras, pamatojoties uz vēsturiskiem datiem no multiplās mielomas pētījumiem, pētnieki atzina par vismaz iespējami vai ticami cēloniski saistītām ar bortezomibu.

Turpmāk uzskaitītās nevēlamās blakusparādības norādītas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un biežumam. Biežuma grupas ir šādas: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (no ≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (no ≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (no ≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. 8. tabula ir izveidota, izmantojot MedDRA 16. redakciju.

8. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar mantijas šūnu limfomu BzR-CAP terapijas grupā klīniskajā pētījumā

Orgānu sistēmu klasifikācija

Sastopamība

Nevēlamā blakusparādība

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Pneimonija*

Bieži

Sepse (tai skaitā septisks šoks)*, herpes zoster (tai skaitā diseminēts un redzes nerva), herpes vīrusa infekcija*, bakteriālas infekcijas*, augšējo/dziļo elpceļu infekcija*, sēnīšu infekcija*, herpes simplex*

Retāk

B hepatīts, infekcija*, bronhopneimonija

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Trombocitopēnija*, febrila neitropēnija, neitropēnija*, leikopēnija*, anēmija*, limfopēnija*

Retāk

Pancitopēnija*

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināta jutība*

Retāk

Anafilaktiska reakcija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba

Bieži

Hipokaliēmija*, patoloģisks glikozes līmenis asinīs*, hiponatrēmija*, cukura diabēts*, šķidruma aizture

Retāk

Audzēja sabrukšanas sindroms

Psihiskie traucējumi

Bieži

Miega traucējumi*

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Perifēriska sensorā neiropātija, dizestēzija*, neiralģija*

Bieži

Neiropātijas*, motoriska neiropātija*, samaņas zudums (tai skaitā sinkope), encefalopātija*, perifēriska sensorimotoriskā neiropātija, reibonis*, disgeizija*, veģetatīva neiropātija

Retāk

Veģetatīvās nervu sistēmas disbalanss

Acu bojājumi

Bieži

Redzes patoloģija*

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži

Dizakūzija (tai skaitā troksnis ausīs)*

Retāk

Vertigo*, dzirdes traucējumi (līdz kurlumam, to iekļaujot)

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži

Sirds mirgošana (tai skaitā priekškambaru), aritmija*, sirds mazspēja (tai skaitā kreisā un labā kambara)*, miokarda išēmija, sirds kambaru disfunkcija*

Retāk

Kardiovaskulāri traucējumi (tai skaitā kardiogēns šoks)

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipertensija*, hipotensija*, ortostatiska hipotensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa*, klepus*, žagas

Retāk

Akūts respiratoriskā distresa sindroms, plaušu embolija, pneimonīts, pulmonāla hipertensija, plaušu tūska (tai skaitā akūta)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Sliktas dūšas un vemšanas simptomi*, caureja*, stomatīts*, aizcietējums

Bieži

Kuņģa un zarnu trakta asiņošana (tai skaitā gļotādas asiņošana)*, vēdera uzpūšanās, dispepsija, sāpes mutes dobumā un rīklē*, gastrīts*, čūlas mutes dobumā*, abdomināls diskomforts, disfāgija, kuņģa un zarnu trakta iekaisums*, sāpes vēderā (tai skaitā ar kuņģa un zarnu traktu un liesu saistītas sāpes)*, bojājumi mutes dobumā*

Retāk

Kolīts (tai skaitā Clostridium difficile izraisīts kolīts)*

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Hepatotoksicitāte (tai skaitā aknu darbības traucējumi)

Retāk

Aknu mazspēja

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Matu bojājumi*

Bieži

Nieze*, dermatīts*, izsitumi*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

Muskuļa spazmas*, skeleta un muskuļu sāpes*, sāpes ekstremitātē

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Urīnceļu infekcija*

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Pireksija*, nogurums, astēnija

Bieži

Tūska (tai skaitā perifēriska), drebuļi, reakcija injekcijas vietā*, savārgums*

Izmeklējumi

Bieži

Hiperbilirubinēmija*, patoloģisks rezultāts proteīnu analīzēs*,samazināta ķermeņa masa, palielināta ķermeņa masa

* Apvienots vairāk nekā viens ieteicamais MedDRA termins.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Herpes zoster vīrusa reaktivācija

Multiplā mieloma

Profilaktiska pretvīrusu līdzekļu lietošana tika piemērota 26% pacientu Bz+M+P grupā. Herpes zoster biežums pacientiem Bz+M+P ārstēšanas grupā bija 17% pacientu, kuriem netika piemērota profilaktiska pretvīrusu līdzekļu nozīmēšana, salīdzinot ar 3% pacientu, kuriem tika piemērota profilaktiska pretvīrusu līdzekļu nozīmēšana.

Mantijas šūnu limfoma

BzR-CAP grupā pretvīrusu profilakse tika nozīmēta 137 pacientiem no 240 (57 %). Herpes zoster infekcijas sastopamība pacientiem BzR-CAP grupā bija 10,7 % pacientu, kuriem netika nozīmēta pretvīrusu profilakse, un 3,6 % pacientu, kuriem tika nozīmēta profilakse ar pretvīrusu līdzekļiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

B vīrushepatīta (BHV) reaktivācija un infekcija

Mantijas šūnu limfoma

HBV infekcija ar letālu galarezultātu radās 0,8 % (n = 2) pacientu bortezomibu nesaturošās terapijas grupā (rituksimabs, ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns un prednizons; R-CHOP) un 0,4 % (n = 1) pacientu, kuri saņēma bortezomibu kombinācijā ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu (BzR-CAP). B hepatīta infekcijas sastopamība pacientiem, kas ārstēti ar BzR-CAP vai R-CHOP, bija līdzīga (attiecīgi 0,8 % un 1,2 %).

Perifēriskā neiropātija kombinētu shēmu lietošanas gadījumā

Multiplā mieloma

Pētījumos, kuros bortezomibu lietoja par indukcijas terapiju kombinācijā ar deksametazonu (pētījums IFM-2005-01) un deksametazonu un talidomīdu (pētījums MMY-3010), perifēriskās neiropātijas sastopamība kombinētu shēmu lietošanas gadījumā parādīta turpmākajā tabulā:

9. tabula. Perifēriskās neiropātijas sastopamība indukcijas terapijas laikā atbilstoši toksicitātei un ārstēšanas pārtraukšanai perifēriskās neiropātijas dēļ

IFM-2005-01

MMY-3010

VDDx

(N=239)

BzDx

(N=239)

TDx

(N=126)

BzTDx

(N=130)

PN sastopamība(%)

Visu pakāpju PN

3

15

12

45

≥ 2. pakāpes PN

1

10

2

31

≥ 3. pakāpes PN

< 1

5

0

5

Pārtrauca lietošanu PN dēļ (%)

< 1

2

1

5

VDDx = vinkristīns, doksorubicīns, deksametazons; BzDx = bortezomibs, deksametazons; TDx = talidomīds,

deksametazons; BzTDx = bortezomibs, talidomīds, deksametazons; PN = perifēriskā neiropātija

Piezīme: perifēriskā neiropātija ietver ieteicamos terminus: perifēriskā neiropātija, perifēriskā motorā neiropātija, perifēriskā sensorā

neiropātija un polineiropātija.

Mantijas šūnu limfoma

LYM-3002 pētījumā, kurā bortezomibu lietoja ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu (R-CAP), perifēriskas neiropātijas sastopamība kombinētās terapijas grupās norādīta tabulā:

10. tabula. Perifēriskas neiropātijas sastopamība LYM-3002 pētījumā atbilstoši toksicitātes pakāpei un ārstēšanas pārtraukšanai perifēriskas neiropātijas dēļ

BzR-CAP

(N=240)

R-CHOP

(N=242)

PN sastopamība (%)

Visu pakāpju PN

30

29

≥ 2. pakāpes PN

18

9

≥ 3. pakāpes PN

8

4

Pārtrauca lietošanu PN dēļ (%)

2

< 1

BzR-CAP = bortezomibs, rituksimabs, ciklofosfamīds, doksorubicīns un prednizons; R-CHOP = rituksimabs, ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns un prednizons; PN = perifēriska neiropātija.

Perifēriska neiropātija apvieno šādus ieteicamos terminus: perifēriska sensorā neiropātija, perifēriska neiropātija, perifēriska motoriskā neiropātija un perifēriska sensori motoriskā neiropātija.

Gados vecāki pacienti ar MŠL

42,9% un 10,4% pacientu BzR-CAP grupā bija attiecīgi 65-74 gadi un ≥ 75 gadi. Lai arī 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem gan BzR-CAP, gan R-CHOP bija sliktāka panesamība, smagu blakusparādību rādītājs BzR-CAP grupā bija 68%, salīdzinot ar 42% R-CHP grupā.

Nozīmīgas drošuma profila atšķirības subkutāni un intravenozi lietotām bortezomiba monoterapijas gadījumā

III fāzes pētījumā pacientiem, kuriem bortezomibu lietoja subkutāni, salīdzinot ar intravenozu lietošanu, ar ārstēšanu saistītu 3. vai augstākas pakāpes toksicitātes nevēlamo blakusparādību sastopamība bija par 13% mazāka, savukārt bortezomiba lietošanas pārtraukšanas gadījumu sastopamība bija par 5% mazāka. Kopējā caurejas, kuņģa-zarnu trakta un vēdersāpju, astēnisku stāvokļu, augšējo elpceļu infekciju un perifēriskas neiropātijas gadījumu sastopamība subkutānas terapijas grupā bija par 12–15% mazāka nekā intravenozas terapijas grupā. Turklāt 3. vai augstākas pakāpes perifēriskās neiropātijas sastopamība subkutānas terapijas grupā bija par 10% mazāka nekā intravenozas terapijas grupā, bet ārstēšanas pārtraukšanas rādītājs perifēriskas neiropātijas dēļ subkutānas terapijas grupā bija par 8% mazāka nekā intravenozas terapijas grupā.

Sešiem procentiem pacientu radās lokāla reakcija pēc subkutānas lietošanas, lielākoties apsārtums. Tā izzuda vidēji 6 dienu laikā, un diviem pacientiem bija nepieciešams mainīt devu. Diviem pacientiem (1%) bija smagas reakcijas; 1 gadījumā tā bija nieze un vēl 1 — apsārtums.

Ar ārstēšanu saistītu nāves gadījumu sastopamība bija 5% subkutānās terapijas grupā un 7% intravenozās terapijas grupā. Ar “progresējošu slimību” saistītu nāves gadījumu sastopamība bija 18% subkutānas terapijas grupā un 9% intravenozas terapijas grupā.

Atkārtota terapija pacientiem ar multiplās mielomas recidīvu

Pētījumā, kurā atkārtota bortezomiba terapija bija ordinēta 130 pacientiem ar multiplās mielomas recidīvu, kuriem pēc bortezomiba saturošas shēmas lietošanas bijusi vismaz daļēja atbildes reakcija, visbiežākās visu smaguma pakāpju blakusparādības (novērotas vismaz 25% pacientu) bija trombocitopēnija (55%), neiropātija (40%), anēmija (37%), caureja (35%) un aizcietējums (28%). Visu smaguma pakāpju perifērā neiropātija un vismaz 3. pakāpes perifēriskā neiropātija ir novērota attiecīgi 40% un 8,5% pacientu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV-1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Pacientiem, kuru deva vairāk kā divas reizes pārsniedza ieteicamo devu, novēroja akūtu simptomātisku hipotensiju un trombocitopēniju ar letālu iznākumu. Par preklīniskajiem kardiovaskulārās sistēmas drošuma farmakoloģiskajiem pētījumiem skatīt 5.3. apakšpunktā.

Bortezomiba pārdozēšanas gadījumā nav specifiska antidota. Pārdozēšanas gadījumā pacientam jāuztur dzīvībai svarīgās funkcijas un jānozīmē atbilstoša papildterapija asinsspiediena uzturēšanai (piemēram, šķidrums, presori, un/vai inotropiskie līdzekļi) un ķermeņa temperatūras saglabāšanai (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi pretaudzēju līdzekļi, ATĶ kods: LO1XX32.

Darbības mehānisms

Bortezomibs ir proteasomu inhibitors. Tas ir speciāli izstrādāts, lai inhibētu zīdītāju šūnu 26S proteasomas himotripsīnam līdzīgo darbību. 26S proteasoma ir liels proteīna komplekss, kas sadala ubikvitinētus proteīnus. Ubikvitīna proteasomas darbības mehānismam ir būtiska nozīme specifisku proteīnu apmaiņā, tādējādi uzturot hemostāzi šūnās. 26S proteasomas inhibīcija novērš šo mērķa proteolīzi un ietekmē daudzveidīgās signālu kaskādes šūnā, tādējādi izraisot vēža šūnu bojāeju.

Bortezomibs ir izteikti selektīvs pret proteasomu. 10 µM koncentrācijā bortezomibs neinhibē nevienu no daudzajiem receptoriem un pieminētajām proteāzēm un ir vairāk nekā 1500 reizes selektīvāks pret proteasomu nekā pret nākamo vispiemērotāko enzīmu. Proteasomas inhibīcijas kinētiku izvērtēja in vitro, un bortezomibam konstatēja spēju atdalīties no proteasomas ar t½ 20 minūtes, demonstrējot, ka proteasomas inhibīcija ar bortezomibu ir atgriezeniska.

Bortezomiba mediētā proteasomu inhibīcija iedarbojas uz vēža šūnām vairākos veidos, ieskaitot, bet neaprobežojoties tikai ar regulējošo proteīnu izmaiņām, kas kontrolē šūnas cikla attīstību un kodola faktora kappa B (NF-kB) aktivāciju. Proteasomas inhibīcija izraisa šūnas cikla apstāšanos un apoptozi. NF-kB ir transkripcijas faktors, kura aktivācija ir nepieciešama vairākiem tumoroģenēzes aspektiem, ieskaitot šūnu augšanu un izdzīvošanu, angioģenēzi, mijiedarbību starp šūnām un metastāzēm. Mielomas gadījumā bortezomibs ietekmē mielomas šūnu spēju mijiedarboties ar kaulu smadzeņu mikrovidi.

Eksperimenti liecina, ka bortezomibs citotoksiski iedarbojas uz dažādām vēža šūnām un ka vēža šūnas ir jutīgākas pret proteasomu inhibīcijas proapoptotisko iedarbību nekā normālas šūnas. Bortezomibs samazina audzēja augšanu in vivo daudzos preklīniskajos audzēju modeļos, ieskaitot multiplo mielomu.

In vitro, ex vivo un dzīvnieku modeļos iegūtie bortezomiba dati, liecina, ka tas pastiprina osteoblastu diferenciāciju un aktivitāti, kā arī nomāc osteoklasta funkciju. Šīs parādības novērotas ar bortezomibu ārstētiem pacientiem ar progresējošu osteolītisku multiplās mielomas formu.

Klīniskā efektivitāte iepriekš neārstētas multiplās mielomas gadījumā

Prospektīvs III fāzes, starptautisks, randomizēts (1:1), atklāts klīniskais pētījums (MMY-3002 VISTA), kurā piedalījās 682 pacienti, tika veikts, lai noskaidrotu, vai bortezomibs (1,3 mg/m², injicēti intravenozi) kombinācijā ar melfalānu (9 mg/m²) un prednizonu (60 mg/m²) uzlabo laiku līdz slimības progresēšanai (TTP), salīdzinot ar melfalānu (9 mg/m²) un prednizonu (60 mg/m²) pacientiem ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu. Ārstēšana tika veikta maksimāli 9 ciklus (apmēram 54 nedēļas) un tika pārtraukta agrāk slimības progresēšanas vai nepanesamas toksicitātes dēļ. Pacientu vecuma mediāna šajā pētījumā bija 71 gads, 50% bija vīrieši, 88% bija baltās rases pārstāvji, un funkcionālā stāvokļa skalas rādītāja pēc Karnovska (Karnofsky) mediāna pacientiem bija 80. IgG/IgA/vieglo ķēžu mieloma pacientiem bija 63%/25%/8% gadījumu, hemoglobīna līmeņa mediāna bija 105 g/l, un trombocītu skaita mediāna bija 221,5 x 10⁹/l. Līdzīgam pacientu īpatsvaram kreatinīna līmenis bija ≤ 30 ml/min (3% katrā grupā).

Iepriekšnoteiktās starpposmu analīzes laikā primārais mērķa kritērijs, laiks līdz slimības progresēšanai, tika sasniegts, un pacientiem M+P grupā tika piedāvāta ārstēšana ar Bz+M+P. Novērošanas laika mediāna bija 16,3 mēneši. Pēdējo jaunāko informāciju par dzīvildzi ieguva, veicot vidēji 60,1 mēnesi ilgu novērošanu. Neraugoties uz turpmāko terapiju, tostarp arī ar shēmām, kas ietvēra bortezomibu, novērotais statistiski nozīmīgais ieguvums attiecībā uz dzīvildzi bija par labu Bz+M+P terapijas grupai (RA = 0,695; p = 0,00043). Bz+M+P terapijas grupā dzīvildzes mediāna bija 56,4 mēneši salīdzinājumā ar 43,1 mēnesi M+P terapijas grupā. Efektivitātes rezultāti sniegti 11. tabulā:

11. tabula. Efektivitātes rezultāti pēc dzīvildzes galīgās analīzes VISTA pētījumā

Efektivitātes mērķa kritērijs

Bz+M+P

n=344

M+P

n=338

Laiks līdz slimības progresēšanai

Gadījumi n (%)

101 (29)

152 (45)

Mediāna^a

(95% TI)

20,7 mēneši

(17,6; 24,7)

15,0 mēneši

(14,1; 17,9)

Riska attiecība^b

(95% TI)

0,54

(0,42; 0,70)

p-vērtība^c

0,000002

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

Gadījumi n (%)

135 (39)

190 (56)

Mediāna^a (95% TI)

18,3 mēneši

(16,6; 21,7)

14,0 mēneši

(11,1; 15,0)

Riska attiecība^b

(95% TI)

0,61

(0,49; 0,76)

p-vērtība^c

0,00001

Kopējā dzīvildze*

Gadījumi (nāve) n (%)

176 (51,2)

211 (62,4)

Mediāna^a

(95% TI)

56,4 mēneši

(52,8; 60,9)

43,1 mēneši

(35,3; 48,3)

Riska attiecība^b

(95% TI)

0,695

(0,567; 0,852)

p-vērtība^c

0,00043

Atbildes reakcijas rādītājs

populācija^e n = 668

n=337

n=331

CR^f n (%)

102 (30)

12 (4)

PR^f n (%)

136 (40)

103 (31)

nCR n (%)

5 (1)

0

CR+PR^f n (%)

238 (71)

115 (35)

p-vērtība^d

< 10^-10

Seruma M-proteīna daudzuma samazināšanās

populācija^g n = 667

n=336

n=331

≥90% n (%)

151 (45)

34 (10)

Laiks līdz pirmajai atbildes reakcijai CR + PR

Mediāna

1,4 mēneši

4,2 mēneši

Vidējais^a atbildes reakcijas ilgums

CR^f

24,0 mēneši

12,8 mēneši

CR+PR^f

19,9 mēneši

13,1 mēneši

Laiks līdz nākamai terapijai

Gadījumi n (%)

224 (65,1)

260 (76,9)

Mediāna^a

(95% TI)

27,0 mēneši

(24,7; 31,1)

19,2 mēneši

(17,0; 21,0)

Riska attiecība^b

(95% TI)

0,557

(0,462; 0,671)

p-vērtība^c

< 0,000001

a Kaplana-Meiera vērtējums.

b Riska attiecības vērtējums pamatojas uz Cox proporcionālā riska modeli, kas pielāgots stratifikācijas faktoriem: β₂- mikroglobulīnam, albumīnam un reģionam. Riska attiecība, kas mazāka par 1, liecina par Bz+M+P priekšrocību.

c Nominālā p vērtība pamatojas uz stratificētu log-rank testu, kas pielāgots stratifikācijas faktoriem: β₂-mikroglobulīnam, albumīnam un reģionam.

d p vērtība atbildes reakcijas rādītājam (CR + PR) no Cochran-Mantel-Haenszel hī kvadrāta testa, kas pielāgots stratifikācijas faktoriem.

e Atbildes reakcijas populācijā ir pacienti, kuriem sākotnēji bija novērtējama slimība.

f CR = pilnīga atbildes reakcija, PR = daļēja atbildes reakcija. EBMT kritērijs.

g Visi randomizētie pacienti ar sekretoru slimību.

* Jaunākie dati par dzīvildzi, pamatojoties uz vidēji 60,1 mēnesi ilgu novērošanu.

TI = ticamības intervāls.

Asinsrades cilmes šūnu transplantācijai piemēroti pacienti

Divi randomizēti, atklāti, daudzcentru 3. fāzes pētījumi (IFM-2005-01, MMY-3010) veikti, lai pierādītu bortezomiba lietošanas drošumu un efektivitāti dubultās un trīskāršās kombinācijās ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem indukcijas terapijas veidā pirms cilmes šūnu transplantācijas pacientiem, kuriem iepriekš multiplā mieloma nav ārstēta.

Pētījumā IFM-2005-01 bortezomibu kombinācijā ar deksametazonu [BzDx, n = 240] salīdzināja ar vinkristīnu-doksorubicīnu-deksametazonu [VDDx, n = 242]. Pacienti BzDx grupā saņēma četrus 21 dienas ciklus, kas katrs sastāvēja no bortezomiba (1,3 mg/m², ievadīta intravenozi divreiz nedēļā 1., 4., 8. un 11. dienā) un perorāla deksametazona (40 mg dienā no 1. līdz 4. dienai un no 9. līdz 12. dienai 1. un 2. ciklā un no 1. līdz 4. dienai 3. un 4. ciklā).

Autologu cilmes šūnu transplantus saņēma 198 (82%) un 208 (87%) attiecīgi VDDx un BzDx grupas pacienti. Vairumam pacientu bija veikta viena transplantācijas procedūra. Pacientu demogrāfiskie un sākotnējie slimības raksturlielumi abās ārstēšanas grupās bija līdzīgi. Mediānais pacientu vecums pētījumā bija 57 gadi, 55% bija vīrieši, un 48% pacientu bija liela riska citoģenētika. Mediānais ārstēšanas ilgums bija 13 nedēļas VDDx grupā un 11 nedēļas BzDx grupā. Mediānais ciklu skaits, ko saņēma abas grupas, bija 4 cikli. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija atbildes reakcijas rādītājs pēc indukcijas (CR+nCR). Statistiski nozīmīga CR+nCR atšķirība tika novērota par labu bortezomiba kombinācijai ar deksametazonu. Sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs bija atbildes reakcijas rādītāji pēc transplantācijas (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), dzīvildze bez slimības progresēšanas un kopējā dzīvildze. Galvenie efektivitātes rezultāti parādīti 12. tabulā.

12. tabula. Efektivitātes rezultāti IFM-2005-01 pētījumā

Mērķa kritēriji

BzDx

VDDx

IA; 95% TI; P vērtība^a

IFM-2005-01

N=240

(ITT populācijā)

N=242

(ITT populācijā)

RR (pēc indukcijas)

*CR+nCR

CR+nCR+VGPR+PR

% (95% TI)

14,6 (10,4; 19,7)

77,1 (71,2; 82,2)

6,2 (3,5; 10,0)

60,7 (54,3; 66,9)

2,58 (1,37; 4,85); 0,003

2,18 (1,46; 3,24); <0,001

RR (pēc transplantācijas)^b CR+nCR

CR+nCR+VGPR+PR

% (95% CI)

37,5 (31,4; 44,0)

79,6 (73,9; 84,5)

23,1 (18,0; 29,0)

74,4 (68,4; 79,8)

1,98 (1,33; 2,95); 0,001

1,34 (0,87; 2,05); 0,179

TI = ticamības intervāls; CR = pilnīga atbildes reakcija; nCR = gandrīz pilnīga atbildes reakcija; ITT = (intent to treat) populācija, kurai paredzēta ārstēšana; RR = atbildes reakcijas rādītājs; Bz = bortezomibs; BzDx = bortezomibs, deksametazons; VDDx = vinkristīns, doksorubicīns, deksametazons; VGPR = ļoti laba daļēja atbildes reakcija; PR = daļēja atbildes reakcija; IA = izredžu attiecība;

* Primārais mērķa kritērijs.

a Ar atbildes reakciju saistīto IA pamato Mantel-Haenszel parastās riska attiecības aprēķins pēc stratificētajām tabulām.

P vērtības noteiktas ar Cochran-Mantel-Haenszel testu.

b Attiecas uz atbildes reakciju pēc otrās transplantācijas indivīdiem, kuri saņēmuši otru transplantu (42/240 [18% ] BzDx grupā un 52/242 [21%] VDDx grupā).

Piezīme: IA > 1 liecina par bortezomiba saturošas indukcijas terapijas priekšrocību.

Pētījumā MMY-3010 indukcijas terapiju ar bortezomibu kombinācijā ar talidomīdu un deksametazonu [BzTDx, n = 130] salīdzināja ar talidomīdu-deksametazonu [TDx, n = 127]. Pacienti BzTDx grupā saņēma sešus 4 nedēļu ciklus, kas katrs sastāvēja no bortezomiba (1,3 mg/m², ievadīta divreiz nedēļā 1., 4., 8. un 11. dienā, pēc tam ievērojot 17 dienu miera periodu no 12. līdz 28. dienai), deksametazona (40 mg iekšķīgi no 1. līdz 4. dienai un no 8. līdz 11. dienai) un talidomīda (lietota iekšķīgi pa 50 mg dienā 1. - 14. dienā, devu palielinot līdz 100 mg 15. - 28. dienā un pēc tam līdz 200 mg dienā).

Vienu autologu cilmes šūnu transplantu bija saņēmuši attiecīgi 105 (81%) un 78 (61%) BzTDx un TDx grupas pacienti. Pacientu demogrāfiskie un sākotnējie slimības raksturlielumi abās ārstēšanas grupās bija līdzīgi. Pacientiem BzTDx un TDx grupā mediānais vecums bija attiecīgi 57 un 56 gadi, 99% un 98% pacientu bija baltās rases pārstāvji un 58% un 54% bija vīrieši. BzTDx grupā 12% pacientu bija citoģenētiski klasificēti kā pacienti ar lielu risku, salīdzinot ar 16% pacientu TDx grupā. Terapijas mediānais ilgums bija 24,0 nedēļas, un mediānais terapijas ciklu skaits bija 6,0, turklāt visās terapijas grupās tas bija vienāds.

Pētījuma primārie efektivitātes mērķa kritēriji bija pēcindukcijas un pēctransplantācijas atbildes reakcijas rādītāji (CR+nCR). Statistiski nozīmīgu CR+nCR atšķirību novēroja par labu grupai, kurā bortezomibs bija kombinēts ar deksametazonu un talidomīdu. Sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas un kopējā dzīvildze. Galvenie efektivitāti raksturojošie rezultāti parādīti 13. tabulā.

13. tabula. Efektivitātes rezultāti MMY-3010 pētījumā

Mērķa kritēriji

BzTDx

TDx

IA; 95% TI; P vērtība^a

MMY-3010

N=130

(ITT populācija)

N=127

(ITT populācija)

*RR (pēc indukcijas)

CR+nCR

CR+nCR+PR % (95% TI)

49,2 (40,4; 58,1)

84,6 (77,2; 90,3)

17,3 (11,2; 25,0)

61,4 (52,4; 69,9)

4,63 (2,61; 8,22); < 0,001^a

3,46 (1,90; 6,27); < 0,001^a

*RR (pēc transplantācijas)

CR+nCR

CR+nCR+PR % (95% TI)

55,4 (46,4; 64,1)

77,7 (69,6; 84,5)

34,6 (26,4; 43,6)

56,7 (47,6; 65,5)

2,34 (1,42; 3,87); 0,001^a

2,66 (1,55; 4,57); < 0,001^a

TI – ticamības intervāls; CR – pilnīga atbildes reakcija; nCR – gandrīz pilnīga atbildes reakcija; ITT = (intent to treat) populācija, kurai paredzēta ārstēšana; RR = atbildes reakcijas rādītājs; Bz – bortezomibs; BzTDx – bortezomibs, talidomīds, deksametazons; TDx – talidomīds, deksametazons; PR – daļēja atbildes reakcija; IA – izredžu attiecība.

* Primārais mērķa kritērijs

a Ar atbildes reakciju saistīto IA pamato Mantel-Haenszel parastās riska attiecības aprēķins pēc stratificētajām tabulām. P vērtības noteiktas ar Cochran-Mantel-Haenszel testu.

Piebilde: IA > 1 norāda uz bortezomiba saturošas indukcijas terapijas shēmas priekšrocībām.

Klīniskā efektivitāte recidivējošas vai refraktāras multiplās mielomas gadījumā

Bortezomiba (intravenozi injicēta) ieteicamās devās 1,3 mg/m² drošumu un efektivitāti izvērtēja 2 pētījumos: III fāzes randomizētā, salīdzinošā pētījumā (APEX) ar deksametazonu (Dex) 669 pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru multiplo mielomu, kuri iepriekš saņēma 1 – 3 terapijas kursus, un II fāzes pētījumā ar vienu pacientu grupu, kurā tika iekļauti 202 pacienti ar recidivējošu un refraktāru multiplo mielomu, kuri iepriekš saņēma vismaz 2 terapijas kursus un kuriem pēdējā terapijas kursa laikā slimība progresēja.

III fāzes pētījumā terapija ar bortezomibu, salīdzinot ar deksametazonu, nodrošināja būtiski garāku remisijas laiku, būtiski garāku dzīvildzi un būtiski augstākus atbildes reakcijas rādītājus (skatīt 14. tabulu) visiem pacientiem, kā arī pacientiem, kuri iepriekš saņēma 1 terapijas kursu. Iepriekš plānotās starpposma analīzes rezultātā ārstēšana deksametazona grupā pēc datu uzraudzības komitejas ieteikumiem tika apturēta, un visiem pacientiem, kurus randomizēja terapijai ar deksametazonu, piedāvāja terapiju ar bortezomibu, neatkarīgi no slimības stāvokļa. Agrīnas terapijas nomaiņas rezultātā izdzīvojošo pacientu mediānais novērošanas laiks bija 8,3 mēneši. Gan pacientiem, kuri bija refraktāri pret pēdējo iepriekšējās terapijas kursu, gan pacientiem, kuriem refraktaritāti nenovēroja, kopējā dzīvildze bija būtiski garāka un atbildes reakcijas rādītājs būtiski augstāks bortezomiba grupā.

No 669 pacientiem, kuri bija iekļauti pētījumā, 245 (37%) bija 65 gadus veci vai vecāki. Atbildes reakcijas rādītāji, kā arī laiks līdz slimības progresēšanai (TTP) neatkarīgi no vecuma bija būtiski labāki bortezomiba grupā. Neatkarīgi no sākotnējā β₂-mikroglobulīnu līmeņa visi efektivitātes rādītāji (laiks līdz slimības progresēšanai, kopējā dzīvildze, kā arī atbildes reakcijas rādītāji) bortezomiba grupā būtiski uzlabojās.

II fāzes pētījuma refraktārajā populācijā atbildes reakciju noteica neatkarīga revīzijas komiteja atbilstoši Eiropas Kaulu smadzeņu transplantācijas grupas (European Bone Marrow Transplant Group) atbildes reakcijas kritērijiem. Visu pētījumā iekļauto pacientu mediānā dzīvildze bija 17 mēneši (robežās no < 1 līdz 36 un vairāk mēnešiem). Šī dzīvildze bija lielāka par vidējo 6 – 9 mēnešu dzīvildzi, ko prognozēja klīniskie pētnieki līdzīgā pacientu populācijā. Daudzfaktoru analīzē atbildes reakcija nebija atkarīga no mielomas tipa, funkcionālā stāvokļa, 13. hromosomas delēcijas stāvokļa, iepriekšējo terapijas kursu veida un skaita. Pacientiem, kuri iepriekš saņēma 2 – 3 terapijas kursus, atbildes reakcijas rādītājs bija 32% (10/32) un pacientiem, kuri iepriekš saņēma vairāk par 7 terapijas kursiem, atbildes reakcijas rādītājs bija 31% (21/67).

14. tabula. Slimības rezultātu apkopojums III fāzes (APEX) un II fāzes pētījumo

III fāze

III fāze

III fāze

II fāze

Visi pacienti

1 iepriekšējās terapijas kurss

> 1 iepriekšējās terapijas kurss

≥ 2 iepriekšējie kursi

Laika atkarīgi notikumi

Bz n=333^a

Dex n=336^a

Bz n=132^a

Dex n=119^a

Bz n=200^a

Dex n=217^a

Bz n=202^a

TTP, dienas

[95% TI]

189^b [148,

211]

106^b

[86, 128]

212^d

[188, 267]

169^d

[105, 191]

148^b [129,

192]

87^b

[84, 107]

210

[154, 281]

1 gada dzīvildze,% [95% TI]

80^d

[74,85]

66^d

[59,72]

89^d

[82,95]

72^d

[62,83]

73 [64,82]

62 [53,71]

60

Vislabākā atbildes reakcija

(%)

Bz n=315^c

Dex n=312 ^c

Bz n=128

Dex n=110

Bz n=187

Dex

n=202

Bz n=193

CR

20 (6) ^b

2 (< 1)^b

8 (6)

2 (2)

12 (6)

0 (0)

(4)**

CR+nCR

41 (13)^b

5 (2) ^b

16 (13)

4 (4)

25 (13)

1 (< 1)

(10)**

CR+nCR+PR

121 (38)^b

56 (18)^b

57 (45)^d

29 (26) ^d

64 (34) ^b

27 (13) ^b

(27)**

CR+nCR+

PR+MR

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

Mediānais ilgums

Dienas (mēneši)

242 (8,0)

169 (5,6)

246 (8,1)

189 (6,2)

238 (7,8)

126 (4,1)

385*

Laiks līdz atbildes reakcijai

CR + PR (dienas)

43

43

44

46

41

27

38*

a ITT (intent to treat)- populācija, kurai paredzēta ārstēšana

b p vērtība stratificētā log rank testā; analīze pēc terapijas kursa izslēdz stratifikāciju pēc terapijas vēstures; p < 0,0001

c Atbildes populācija ietver pacientus ar sākotnēji novērtējamu slimību, kas saņēmuši vismaz 1 pētījuma zāļu devu.

d p vērtības Cochran-Mantel-Haenszel hī kvadrāta testā, kas koriģēts attiecībā uz stratifikācijas faktoriem; analīze pēc terapijas kursa izslēdz stratifikāciju pēc terapijas vēstures

* CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) NA=neattiecas, NN=msv moteikts

TTP=laiks līdz slimības progresēšanai

TI=ticamības intervāls

Bz=bortezomibs; Dex=deksametazons

CR=pilnīga atbildes reakcija; nCR= gandrīz pilnīga atbildes reakcija

PR= daļēja atbildes reakcija; MR= minimāla atbildes reakcija

II fāzes pētījumā pacienti, kuri, lietojot bortezomiba monoterapiju, nesasniedza optimālu atbildes reakciju, varēja saņemt lielu deksametazona devu kopā ar bortezomibu. Atbilstoši protokolam pacienti varēja saņemt deksametazonu, ja nebija optimālas atbildes reakcijas uz bortezomiba monoterapiju. Kopumā 74 pacientiem tika nozīmēts deksametazons kombinācijā ar bortezomibu. 18% pacientu kombinētā terapija deva atbildes reakciju vai to uzlaboja [MR (11%) vai PR (7%)].

Subkutāni lietota bortezomiba klīniskā efektivitāte pacientiem ar recidivējošu/refraktāru multiplo mielomu

Atklātā, randomizētā III fāzes līdzvērtīguma pētījumā tika salīdzināta subkutāni un intravenozi lietotas bortezomiba efektivitāte un drošums. Šajā pētījumā piedalījās 222 pacienti ar recidivējošu/refraktāru multiplo mielomu, kuri tika randomizēti attiecībā 2:1, lai 8 ciklus saņemtu 1,3 mg/m² bortezomiba vai nu subkutāni, vai intravenozi. Pacientiem, kuriem netika panākta optimāla atbildes reakcija (mazāk nekā pilnīga atbildes reakcija [CR]) uz bortezomiba monoterapiju, pēc 4 cikliem bija atļauts lietot deksametazonu — 20 mg bortezomiba lietošanas dienā un nākamajā dienā. No pētījuma tika izslēgti pacienti, kuriem pētījuma sākumā bija ≥ 2. pakāpes perifēriska neiropātija vai trombocītu skaits < 50 000/μl. Kopumā atbildes reakciju bija iespējams novērtēt 218 pacientiem.

Šajā pētījumā tika sasniegts līdzvērtības primārais mērķis, vērtējot atbildes reakcijas rādītāju (CR+PR) pēc 4 cikliem, kuru laikā monoterapijas veidā subkutāni vai intravenozi lietoja bortezomibu; šis rādītājs abās grupās bija 42%. Līdzīgus rezultātus grupās, kurās zāles lietoja subkutāni un intravenozi, konstatēja, arī vērtējot sekundāros efektivitātes kritērijus, kas bija saistīti ar atbildes reakciju un laiku līdz notikumam (15. tabula).

15. tabula. Efektivitātes analīzes datu kopsavilkums, vērtējot subkutānu un intravenozu bortezomiba lietošanu

Bortezomiba intravenozas lietošanas grupa

Bortezomiba subkutānas lietošanas grupa

Populācija, kurā iespējams novērtēt atbildes reakciju

n=73

n=145

Atbildes reakcijas rādītājs pēc 4 cikliem, n (%)

ORR (CR+PR)

p-vērtība^a

CR n (%)

PR n (%)

nCR n (%)

31 (42)

0,00201

6 (8)

25 (34)

4 (5)

61 (42)

9(6)

52 (36)

9 (6)

Atbildes reakcijas rādītājs pēc 8 cikliem, n (%)

ORR (CR+PR)

p-vērtība^a

CR n (%)

PR n (%)

nCR n (%)

38 (52)

0,0001

9 (12)

29 (40)

7 (10)

76 (52)

15 (10)

61 (42)

14 (10)

Populācija, kurai paredzēta ārstēšana^b

n=74

n=148

TTP, mēneši

(95% TI)

Riska atiecība (95% TI)^c

p-vērtība^d

9,4

(7,6; 10,6)

0,839 (0,564;

0,38657

10,4

(8,5; 11,7)

1,249)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas, mēneši

(95% TI)

Riska atiecība (95% TI)^c

p-vērtība^d

8,0

(6,7; 9,8)

0,824 (0,574;

0,295

10,2

(8,1; 10,8)

1,183)

1 gada kopējā dzīvildze (%)^e

(95% TI)

76,7

(64,1; 85,4)

72,6

(63,1; 80,0)

a p vērtība attiecas uz vismaz līdzvērtīgas iedarbības hipotēzi par to, ka s.c. grupā saglabājas vismaz 60% no atbildes reakcijas rādītāja i.v. grupā.

b 222 indivīdi tika iesaistīti pētījumā; 221 indivīds tika ārstēts ar bortezomibu.

c Riska attiecības vērtējums pamatojas uz Cox modeli, kas pielāgots stratifikācijas faktoriem: ISS pakāpei un iepriekšējo shēmu skaitam.

d Log rank tests, kas pielāgots stratifikācijas faktoriem: ISS pakāpei un iepriekšējo shēmu skaitam.

e Novērošanas ilguma mediāna bija 11,8 mēneši.

Bortezomiba kombinētā terapija ar pegilētu liposomālo doksorubicīnu (pētījums DOXIL-MMY-3001)

III fāzes, randomizēts, paralēlu grupu, atklāts, daudzcentru pētījums veikts, iesaistot 646 pacientus, lai salīdzinātu bortezamiba un pegilēta liposomālā doksorubicīna drošumu un efektivitāti ar bortezamiba monoterapiju pacientiem ar multiplo mielomu, kuri saņēmuši vismaz 1 iepriekšēju terapiju un kuriem slimība neprogresēja, lietojot antraciklīnu saturošu terapiju. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija TTP, bet sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija OS un ORR (CR+PR), izmantojot Eiropas Asins un kaulu smadzeņu transplantācijas grupas (European Group for Blood and Marrow Transplantation, EBMT) kritērijus.

Protokolā definēta starpposma analīze (pamatojoties uz 249 TTP gadījumiem) bija iemesls efektivitātes pētījuma priekšlaicīgai pārtraukšanai. Šajā starpposma analīzē konstatēja TTP riska samazināšanos par 45 % (95 % TI; 29-57 %, p < 0,0001) pacientiem, kuri tika ārstēti ar kombinētu bortezamiba un pegilēta liposomālā doksorubicīna terapiju. Pacientiem, kuri saņēma bortezamiba monoterapiju, TTP mediāna bija 6,5 mēneši, bet pacientiem, kuri saņēma bortezamibu un pegilētu liposomālo doksorubicīnu, tā bija 9,3 mēneši. Lai gan šie nebija galīgie rezultāti, tie veidoja protokolā noteikto galīgo analīzi.

Galīgā OS analīze, kas veikta pēc 8,6 gadu novērošanas laika mediānas, neuzrādīja nozīmīgu OS atšķirību starp abām terapijas grupām. OS mediāna bija 30,8 mēneši (95% TI; 25,2 -36,5 mēneši) pacientiem, kuri saņēma bortezamibu monoterapijā un 33,0 mēneši (95% TI; 28,9 -37,1 mēneši) pacientiem, kuri saņēma bortezamibu kopā ar pegilētu liposomu doksorubicīna terapiju.

Bortezomiba kombinētā terapija ar deksametazonu

Tā kā bortezomiba un bortezomiba kombinācijā ar deksametazonu nav tieši salīdzināta pacientiem ar progresējošu multiplo mielomu, tika veikta statistiski saskaņotu pāru analīze, lai salīdzinātu rezultātus nerandomizētajā grupā, kurā bortezomibu lietoja kombinācijā ar deksametazonu (II fāzes, atklāts pētījums MMY-2045), ar rezultātiem bortezomiba monoterapijas grupās dažādos III fāzes, randomizētos pētījumos (M34101-039 [APEX] un DOXIL MMY-3001) tādas pašas indikācijas gadījumā.

Saskaņotu pāru analīze ir statistikas metode, ar kuras palīdzību pacientus ārstēšanas grupā (piem., bortezomibs kombinācijā ar deksametazonu) un pacientus salīdzinājuma grupā (piem., bortezomibs) padara salīdzināmus attiecībā uz jaucējfaktoriem, veidojot individuālus pētāmo personu pārus. Tas samazina novēroto jaucējfaktoru ietekmi, nosakot ārstēšanas ietekmi un izmantojot nerandomizētus datus.

Tika identificēti simts divdesmit septiņi saskaņoti pacientu pāri. Šajā analīzē konstatēja ORR uzlabošanos (CR+PR) (izredžu attiecība 3,769; 95 % TI 2,045–6,947; p < 0,001), PFS (riska attiecība 0,511; 95 % TI 0,309–0,845; p = 0,008), TTP (riska attiecība 0,385; 95 % TI 0,212–0,698; p = 0,001), lietojot bortezomibu kombinācijā ar deksametazonu, salīdzinājumā ar bortezomiba monoterapiju.

Pieejamā informācija par atkārtotu ārstēšanu ar bortezomibu multiplās mielomas recidīvu gadījumos ir ierobežota.

II fāzes pētījums MMY-2036 (RETRIEVE) bija vienas grupas, atklāts pētījums, kas tika veikts, lai noteiktu efektivitāti un drošumu ārstējot ar bortezomibu atkārtoti. Viens simts trīsdesmit pacienti (≥ 18 gadu vecumā) ar multiplo mielomu kuriem iepriekš bijusi vismaz daļēja atbildes reakcija uz bortezomiba saturošu shēmu, tika ārstēti līdz slimības progresēšanai. Vismaz sešus mēnešus pēc iepriekšējā terapijas kursa tika sākta bortezomiba lietošana pēdējā panesamā devā (1,3 mg/m² (n = 93) vai ≤ 1,0 mg/m² (n = 37)). To ievadīja ik pēc trim nedēļām 1., 4., 8. un 11. dienā, ne vairāk kā astoņos ciklos vai nu monoterapijas veidā vai kombinācijā ar deksametazonu atbilstoši standartterapijas prasībām. 1. ciklā deksametazonu kombinācijā ar bortezomibu lietoja 83 pacienti, un vēl 11 pacienti deksametazonu saņēma bortezomiba atkārtotā kursa laikā.

Primārais mērķa kritērijs bija vislabākā apstiprinātā atbildes reakcija uz atkārtotu ārstēšanu, vērtējot pēc EBMT kritērijiem. Kopējais atkārtotas ārstēšanas izraisītās vislabākās atbildes reakcijas (CR + PR) rādītājs 130 pacientiem bija 38,5 % (95 % TI 30,1–47,4).

Klīniskā efektivitāte iepriekš neārstētas mantijas šūnu limfomas (MŠL) gadījumā

LYM-3002 pētījums bija III fāzes, randomizēts, atklāts pētījums, kurā salīdzināja bortezomiba, rituksimaba, ciklofosfamīda, doksorubicīna un prednizona kombinācijas (BzR-CAP; n = 243) efektivitāti un drošumu ar rituksimaba, ciklofosfamīda, doksorubicīna, vinkristīna un prednizona kombinācijas (R-CHOP; n = 244) efektivitāti un drošumu pieaugušiem pacientiem ar iepriekš neārstētu (II, III vai IV stadijas) MŠL. Pacienti BzR-CAP terapijas grupā saņēma bortezomibu (1,3 mg/m²; 1., 4., 8., 11. dienā, zāļu nelietošanas periods – no 12. līdz 21. dienai), rituksimabu 375 mg/m² i.v. 1. dienā, ciklofosfamīdu 750 mg/m² i.v. 1. dienā, doksorubicīnu 50 mg/m² i.v. 1. dienā un prednizonu 100 mg/m² iekšķīgi bortezomiba terapijas 21 dienas cikla 1.–5. dienā. Pacientiem, kuriem atbildes reakcija uz terapiju pirmo reizi tika dokumentēta 6. ciklā, tika nozīmēti vēl divi papildu terapijas cikli.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS), pamatojoties uz neatkarīgas pārskata komitejas (Independent Review Committee – IRC) novērtējumu. Sekundārie mērķa kritēriji bija laiks līdz slimības progresēšanai (TTP), laiks līdz nākamajai limfomas terapijai (TNT), starplaika bez terapijas ilgums (TFI), kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) un pilnīgas atbildes reakcijas (CR/CRu) rādītājs, kopējā dzīvildze (OS) un atbildes reakcijas ilgums.

Demogrāfiskie un sākotnējie slimības raksturlielumi abās terapijas grupās bija sadalīti vienmērīgi: pacientu vecuma mediāna bija 66 gadi, 74 % pacientu bija vīrieši, 66 % pacientu bija indoeiropieši un 32 % pacientu – aziāti, 69 % pacientu bija pozitīvs rezultāts, nosakot MŠL kaulu smadzeņu aspirātā, un/vai pozitīvs rezultāts, nosakot MŠL kaulu smadzeņu biopsijā, 54 % pacientu Starptautiskā Prognozes Indeksa (IPI) rādītājs bija ≥ 3 un 76 % pacientu slimība bija IV stadijā. Terapijas ilgums (mediāna = 17 nedēļas) un novērošanas ilgums (mediāna = 40 mēneši) abās terapijas grupās bija līdzīgs. Abās terapijas grupās pacienti saņēma vidēji 6 terapijas ciklus, un 14 % pētāmo personu BzR-CAP grupā un 17 % pacientu R-CHOP grupā saņēma 2 papildu terapijas ciklus. Lielākā daļa pacientu abās grupās pabeidza terapiju – 80 % pacientu BzR-CAP grupā un 82 % pacientu R-CHOP grupā. Efektivitātes rezultāti norādīti 16. tabulā:

16. tabula. LYM-3002 pētījuma efektivitātes rezultāti

Efektivitātes mērķa kritērijs

BzR-CAP

R-CHOP

n: ITT pacienti

243

244

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (IRC)^a

Gadījumu skaits n (%)

133 (54,7%)

165 (67,6%)

HR^b(95% TI)=0,63 (0,50; 0,79)

p-vērtība^d < 0,001

Mediāna^c(95% TI) (mēneši)

24,7 (19,8; 31,8)

14,4 (12; 16.9)

Atbildes reakcijas rādītājs

n: pacienti, kuriem atbildes reakcija bija novērtējama

229

228

Kopēja pilnīga atbildes reakcija

(CR+Cru)^fn(%)

122 (53,3%)

95 (41,7%)

IA^e (95% TI)=1,688 (1,148; 2,481)

p-vērtība^g=0,007

Kopēja radioloģiska atbildes reakcija

(CR+CRu+PR)^h n(%)

211 (92,1%)

204 (89,5%)

IA^e (95% TI)=1,428 (0,749; 2,722)

p-vērtība=0,275

a Pamatojoties uz neatkarīgas komitejas (IRC) novērtējumu (tikai radioloģiskie dati).

b Riska attiecības aprēķins pamatojas uz Cox modeli, stratificējot pēc IPI riska un slimības stadijas. Riska attiecība < 1 liecina par BzR-CAP priekšrocību.

c Pamatojoties uz Kaplan-Maier metodes aprēķinu.

d Pamatojoties uz log rank testu, stratificējot pēc IPI riska un slimības stadijas.

e Izmantots parasto izredžu attiecību aprēķins stratificētām tabulām pēc Mantel-Haenszel, un izmantotie stratifikācijas faktori ir IPI risks un slimības stadija. Izredžu attiecība (IA) > 1 liecina par BzR-CAP priekšrocību.

f Ietvertas visas CR + CRu pēc IRC novērtējuma, kaulu smadzeņu un LDH izmeklējuma.

g p-vērtība no Cochran Mantel-Haenszel hī kvadrāta testa ar IPI un slimības stadiju kā stratifikācijas faktoriem.

h Ietvertas visas radioloģiskās CR+CRu+PR pēc IRC novērtējuma neatkarīgi no apstiprinājuma ar kaulu smadzeņu un LDH izmeklējumiem.

CR = pilnīga atbildes reakcija; CRu = pilnīga atbildes reakcija, neapstiprināta; PR = daļēja atbildes reakcija; TI = ticamības intervāls, RA = riska attiecība; IA = izredžu attiecība; ITT = populācija, kurai paredzēta ārstēšana.

PFS mediāna pēc pētnieka vērtējuma bija 30,7 mēneši BzR-CAP terapijas grupā un 16,1 mēnesis R-CHOP grupā (riska attiecība [RA] = 0,51; p < 0,001). Statistiski nozīmīgs ieguvums (p < 0,001) par labu BzR-CAP terapijas grupai, salīdzinot ar R-CHOP grupu, tika novērots, vērtējot pēc TTP (mediāna 30,5, salīdzinot ar 16,1 mēnesi), TNT (mediāna 44,5, salīdzinot ar 24,8 mēnešiem) un TFI (mediāna 40,6, salīdzinot ar 20,5 mēnešiem). Pilnīgas atbildes reakcijas ilguma mediāna BzR-CAP grupā bija 42,1 mēnesis, salīdzinot ar 18 mēnešiem R-CHOP grupā. Kopējās atbildes reakcijas ilgums BzR-CAP grupā bija par 21,4 mēnešiem lielāks (mediāna 36,5 mēneši, salīdzinot ar 15,1 mēnesi R-CHOP grupā). Galīgā OS analīze tika veikta pēc 82 mēnešu novērošanas laika mediānas. OS mediāna bija 90,7 mēneši BzR-CAP grupā, salīdzinot ar 55,7 mēnešiem R-CHOP grupā (RA=0,66; p=0,001). Novērotā galīgā 2 terapijas grupu OS mediānu atšķirība bija 35 mēneši.

Pacienti, kuriem iepriekš ārstēta vieglo ķēžu (AL) amiloidoze

Tika veikts atklāts, nerandomizēts I/II fāzes pētījums, lai noteiktu bortezamiba drošumu un efektivitāti pacientiem, kuriem iepriekš ārstēta vieglo ķēžu (AL) amiloidoze. Pētījuma laikā netika novērotas nekādas jaunas ar drošumu saistītas problēmas; konkrētāk, bortezamibs nepastiprināja mērķa orgānu (sirds, nieru un aknu) bojājumus. Pēc efektivitātes analīzes veikšanas ziņots, ka atbildes reakcijas rādītājs, ko noteica pēc hematoloģiskās atbildes reakcijas (M proteīna), 49 novērtējamiem pacientiem, kas tika ārstēti ar maksimālo pieļaujamo devu 1,6 mg/m² nedēļā un 1,3 mg/m² divreiz nedēļā, bija 67,3% (ieskaitot CR biežumu 28,6%). Šo devu kohortās kombinētais 1 gada dzīvildzes rādītājs bija 88,1%.

Pediatriskā populācija

Bērnu onkoloģijas grupas veiktajā II fāzes vienas grupas aktivitātes, drošuma un farmakokinētikas pētījumā, novērtēja bortezomiba aktivitāti pēc tā pievienošanas daudzkomponentu reindukcijas ķīmijterapijai pediatriskiem un gados jauniem pieaugušiem pacientiem ar ļaundabīgiem limfoīdiem jaunveidojumiem (stāvoklis pirms B šūnu akūtas limfoleikozes [ALL], T šūnu ALL un T šūnu limfoblastiska limfoma [LL]). Efektīva daudzkomponentu reindukcijas ķīmijterapijas shēma tika lietota trīs fāzēs. Bortezomibs tika ievadīts tikai 1. un 2. fāzē, lai nepieļautu iespējamu 3. fāzē vienlaikus lietoto zāļu toksicitātes izpausmju pārklāšanos.

1. fāzes beigās tika vērtēta pilnīga atbildreakcija (complete response, CR). Pacientiem ar B-ALL, kuriem recidīvs bija 18 mēnešu laikā pēc diagnozes noteikšanas (n = 27), CR rādītājs bija 67% (95% TI: 46, 84); 4 mēnešu dzīvildzes bez slimības simptomiem rādītājs bija 44% (95% TI: 26, 62). Pacientiem, kuriem recidīvs bija 18–36 mēnešus pēc diagnozes noteikšanas (n = 33) CR rādītājs bija 79 % (95% TI: 61, 91) un 4 mēnešu dzīvildzes bez slimības simptomiem rādītājs bija 73% (95% TI: 54, 85). CR rādītājs pacientiem, kuriem bija pirmais T šūnu ALL recidīvs [n = 22], bija 68 % (95% TI: 45, 86), un 4 mēnešu dzīvildzes bez slimības simptomiem rādītājs bija 67% (95% TI: 42, 83). Ziņotie efektivitātes dati tiek uzskatīti par nepārliecinošiem. (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Drošuma vērtēšanai tika iekļauti 140 pacienti, kuriem bija ALL vai LL. Viņu vecuma mediāna bija 10 gadi (1–26). Pēc tam, kad bērniem paredzētā standartaprūpes fona shēma ķīmijterapijai pret stāvokli pirms akūtas B šūnu ALL bija papildināta ar bortezomibu, netika atklātas jaunas ar drošumu saistītas problēmas. Bortezomibu saturošajā ārstēšanas shēma, salīdzinot ar vēsturisko kontroles pētījumu, kurā izmantoja tikai pamatshēmu, novēroja lielāku šādu nevēlamo blakusparādību (≥ 3. pakāpe) sastopamību: 1. fāzē - perifēriska sensora neiropātija (3% salīdzinājumā ar 0%), ileuss (2,1% salīdzinājumā ar 0%) un hipoksija (8% salīdzinājumā ar 2%). Šajā pētījumā netika iegūta informācija par perifēriskās neiropātijas iespējamajām sekām vai izzušanas sastopamību. Biežāk tika novērotas arī infekcijas kopā ar ≥ 3. pakāpes neitropēniju (24% salīdzinājumā ar 19% 1. fāzē un 22% salīdzinājumā ar 11% 2. fāzē), AlAT līmeņa paaugstināšanās (17% salīdzinājumā ar 8% 2. fāzē), hipokaliēmija (18% salīdzinājumā ar 6% 1. fāzē un 21% salīdzinājumā ar 12% 2. fāzē) un hiponatriēmija (12% salīdzinājumā ar 5% 1. fāzē un 4% salīdzinājumā ar 0% 2. fāzē).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc 1,0 mg/m² un 1,3 mg/m² zāļu intravenozas bolus injekcijas 11 pacientiem ar multiplo mielomu un kreatinīna klīrensu virs 50 ml/min bortezomiba pirmās devas vidējā maksimālā koncentrācija plazmā bija attiecīgi 57 un 112 ng/ml. Nākamajām devām vidējā novērotā maksimālā koncentrācija plazmā bija no 67 līdz 106 ng/ml 1,0 mg/m² devai un 89 līdz 120 ng/ml 1,3 mg/m² devai.

Pēc 1,3 mg/m² devas intravenozas bolus vai subkutānas injekcijas pacientiem ar multiplo mielomu (n = 14 intravenozas terapijas grupā, n = 17 subkutānas terapijas grupā), kopējā sistēmiskā ekspozīcija pēc atkārtotu devu lietošanas (AUClast) pēc subkutānas un intravenozas lietošanas bija līdzvērtīga. C_max pēc subkutānas lietošanas (20,4 ng/ml) bija zemāka nekā pēc intravenozas lietošanas (223 ng/ml). AUClast ģeometriskā vidējā attiecība bija 0,99, un 90% ticamības intervāls bija 80,18%–122,80% robežās.

Izkliede

Vidējais bortezomiba sadales tilpums (V_d) pēc 1,0 mg/m² vai 1,3 mg/m2 vienreizējas vai atkārtotas devas intravenozas nozīmēšanas pacientiem ar multiplo mielomu bija robežās no 1659 litriem līdz 3294 litriem. Tas liecina, ka bortezomibs plaši izplatās perifērajos audos. In vitro bortezomiba koncentrācijas robežās no 0,01 līdz 1,0 μg/ml saistīšanās ar olbaltumvielām cilvēka plazmā bija vidēji 82,9%. Bortezomiba saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām nebija atkarīga no koncentrācijas.

Biotransformācija

In vitro pētījumi ar cilvēka aknu mikrosomām un cilvēka cDNS izdalītajiem citohroma P450 izozīmiem liecina, ka bortezomibs galvenokārt tiek metabolizēts, oksidējoties ar citohroma P450 enzīmu 3A4, 2C19 un 1A2 palīdzību. Galvenais metabolisma ceļš ir deboronācija divos deboronētos metabolītos, kas pēc tam tiek pakļauti hidroksilācijai, veidojot dažādus metabolītus. Deboronētie bortezomiba metabolīti nav aktīvi kā 26S proteasomu inhibitori.

Eliminācija

Bortezomiba vidējais eliminācijas pusperiods (t½) pēc vairākām devām bija robežās no 40 līdz 193 stundām. Bortezomibs izdalās daudz ātrāk pēc pirmās devas nekā pēc sekojošajām devām. Devām 1,0 mg/m² un 1,3 mg/m² vidējais kopējais organisma klīrenss pēc pirmās devas bija 102 un 112 l/stundā, un pēc sekojošajām devām bija robežās no 15 līdz 32 l/stundām un 18 līdz 32 l/stundām attiecīgi 1,0 mg/m² un 1,3 mg/m² devām.

Īpašas pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi

Aknu darbības traucējumu ietekmi uz bortezomiba farmakokinētiku vērtēja I fāzes pētījumā pirmā ārstēšanas cikla laikā, iekļaujot 61 pacientu galvenokārt ar norobežotiem audzējiem un dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem un lietojot bortezomiba devas robežās no 0,5 līdz 1,3 mg/m².

Salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību, viegli aknu darbības traucējumi neietekmēja atbilstoši devai normalizēto bortezomiba AUC. Tomēr atbilstoši devai normalizētās vidējās AUC vērtības pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem bija palielinātas par aptuveni 60%. Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicams lietot mazāku sākuma devu, un šie pacienti rūpīgi jāuzrauga (skatīt 4.2. apakšpunktu, 6. tabulu).

Nieru darbības traucējumi

Farmakokinētikas pētījums tika veikts pacientiem ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem, kas tika iedalīti atbilstoši kreatinīna klīrensam (KrKl) šādās grupās: normāls (KrKl ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), nedaudz izmainīts (KrKl = 40 – 59 ml/min/1,73 m2, n = 10), vidēji smagi izmainīts (KrKl = 20 – 39 ml/min/1,73 m2, n = 9) un smagi traucējumi (KrKl < 20 ml/min/1,73 m², n = 3). Pētījumā tika iekļauta arī pacientu grupa, kuriem veica dialīzi un kuri pēc dialīzes saņēma zāļu devu (n = 8). Pacientiem tika intravenozi ievadīts 0,7 – 1,3 mg/m² bortezomibs divas reizes nedēļā. Bortezomiba iedarbība (ar devu normalizēta AUC un C_max) bija līdzīga visās grupās (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Vecums

Bortezomiba farmakokinētika tika vērtēta pēc divas reizes dienā intravenozu bolus injekciju veidā ievadītu 1,3 mg/m² devu lietošanas 2–16 gadus veciem bērniem (n = 104) ar akūtu limfoleikozi (ALL) vai akūtu mieloleikozi (AML). Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes rezultātiem, bortezomiba klīrenss paātrinājās, palielinoties ķermeņa virsmas laukumam (ĶVL). Ģeometriskais vidējais (%CV) klīrenss bija 7,79 (25%) l/h/m², izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī bija 834 (39%) l/m², un eliminācijas pusperiods bija 100 (44%) stundas. Pēc koriģēšanas atbilstoši ĶVL ietekmei citiem demogrāfiskiem rādītājiem, piemēram, vecumam, ķermeņa masai un dzimumam, nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz bortezomiba klīrensu. Atbilstoši ĶVL standartizētais bortezomiba klīrenss pediatriskiem pacientiem bija līdzīgs kā pieaugušajiem.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Hromosomu aberāciju analīzē in vitro, izmantojot Ķīnas kāmju olnīcu (CHO) šūnas, koncentrācijā 3,125 μg/ml, kas bija mazākā izvērtētā koncentrācija, bortezomibam novēroja pozitīvu klastogēnisko aktivitāti (strukturālas hromosomu aberācijas). Mutagenitātes testos in vitro (Eimsa tests) un mikrokodolu testā pelēm in vivo bortezomibam nebija genotoksiskas iedarbības.

Attīstības toksicitātes pētījumos žurkām un trušiem, lietojot mātītei toksiskas devas, novēroja embriofetālu letalitāti; devās, kas bija mazākas par mātītei toksisko devu, tiešu embrio-fetālo toksicitāti nekonstatēja. Fertilitātes pētījumi netika veikti, bet vispārējo toksicitātes pētījumu ietvaros vērtēja reproduktīvos audus. Sešu mēnešu ilgā pētījumā ar žurkām novēroja ģeneratīvu iedarbību uz sēkliniekiem un olnīcām. Tādēļ iespējams, ka bortezomibs potenciāli ietekmē vīriešu un sieviešu auglību. Peri un postnatālas attīstības pētījumi netika veikti.

Multicikliskos vispārējās toksicitātes pētījumos žurkām un pērtiķiem svarīgākie mērķa orgāni bija kuņģa-zarnu trakts, kur novēroja vemšanu un/vai caureju; hematopoētiskā un limfātiskā sistēma, kur novēroja citopēniju perifērās asinīs un limfoīdo audu atrofiju, kaulu smadzeņu hematopoētisko šūnu samazināšanos; perifēriskā neiropātija (novēroja pērtiķiem, pelēm un suņiem), ieskaitot sensoro nervu aksonu bojājumus; un nelielas izmaiņas nierēs. Pārtraucot terapiju, izmaiņas visos minētajos mērķa orgānos izzuda daļēji vai pilnībā.

Pamatojoties uz pētījumiem ar dzīvniekiem, bortezomiba izkļūšana cauri hematoencefāliskai barjerai ir ierobežota, ja vispār iespējama. Šo datu nozīmība attiecībā uz cilvēku nav zināma.

Kardiovaskulārās sistēmas drošuma farmakoloģiskajos pētījumos ar pērtiķiem un suņiem konstatēja, ka intravenozas, aptuveni divas līdz trīs reizes lielākas devas ievadīšana nekā klīniski ieteicams uz mg/m² bija saistīta ar sirds ritma paātrināšanos, kontraktilitātes samazināšanos, hipotensiju un nāvi. Suņiem sirds kontraktilitātes samazināšanos un hipotensiju varēja novērst ar akūtu pozitīvo inotropisko vai presoro līdzekļu ievadīšanu. Bez tam pētījumos ar suņiem novēroja nelielu koriģētā QT intervāla pagarināšanos.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Mannīts (E421)

Slāpeklis*

*Slāpeklis ir gatavajā produktā (flakona augšējā daļā), bet nav pacientam paredzētajās zālēs (pagatavotajā šķīdumā).

6.2. Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3. Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons:

2 gadi

Pagatavots šķīdums:

Ir pierādīta pagatavotā šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte 8 stundas 25°C temperatūrā, uzglabājot to oriģinālā flakonā.

No mikrobioloģijas viedokļa, zāles jāizlieto nekavējoties, izņemot gadījumus, kad atvēršana/šķīdināšana nepieļauj mikrobioloģiskā piesārņojuma risku.

Ja zāles netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem atbild lietotājs.

Pagatavoto zāļu kopējais uzglabāšanas laiks pirms lietošanas nedrīkst pārsniegt 8 stundas.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Neatvērts flakons:

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Pagatavots šķīdums:

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu pagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

1. klases 10 ml stikla flakons ar pelēku brombutilgumijas aizbāzni un alumīnija vāciņu ar zilu noraujamu plastmasas detaļu; flakonā ir 3,5 mg bortezomiba.

Iepakojuma lielums: 1, 5 un 10 flakoni.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Vispārīgi piesardzības pasākumi

Bortezomibs ir citotoksisks līdzeklis. Tāpēc, rīkojoties ar to un pagatavojot Bortezomib Krka, jāievēro piesardzība. Lai pasargātu ādu no saskares ar zālēm, ieteicams lietot cimdus un aizsargtērpu.

Grūtniecēm nedrīkst rīkoties ar Bortezomib Krka.

Rīkojoties ar Bortezomib Krka, stingri jāievēro aseptikas principi, jo šīs zāles nesatur konservantu.

Ir bijuši gadījumi, kad Bortezomib Krka nejauša intratekāla lietošana ir beigusies ar letālu iznākumu.

Bortezomib Krka 1 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ir paredzēts tikai intravenozai lietošanai, bet Bortezomib Krka 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ir paredzēts intravenozai vai subkutānai lietošanai. Bortezomib Krka nedrīkst lietot intratekāli.

Norādījumi par pagatavošanu

Bortezomib Krka jāpagatavo veselības aprūpes speciālistam.

Intravenza injicēšana

Katrs 10 ml Bortezomib Krka flakona saturs, izmantojot atbilstoša lieluma šļirci un nenoņemot flakona aizbāzni, uzmanīgi jāšķīdina 3,5 ml 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām. Liofilizētais pulveris pilnībā izšķīst mazāk kā 2 minūtēs.

Pēc pagatavošanas katrs ml injekciju šķīduma satur 1 mg bortezomiba. Sagatavotais šķīdums ir dzidrs un bezkrāsains, beigu pH no 4 līdz 7.

Pirms ievadīšanas pagatavotais šķīdums vizuāli jāpārbauda, vai nav daļiņu piemaisījumu un krāsas izmaiņu. Ja konstatē jebkādas krāsas izmaiņas vai daļiņu piemaisījumus, pagatavotais šķīdums jāiznīcina.

Subkutāna injicēšana

Katrs 10 ml Bortezomib Krka flakona saturs, izmantojot atbilstoša lieluma šļirci un nenoņemot flakona aizbāzni, uzmanīgi jāšķīdina 1,4 ml 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām. Liofilizētais pulveris pilnībā izšķīst mazāk kā 2 minūtēs.

Pēc pagatavošanas katrs ml šķīduma satur 2,5 mg bortezomiba. Pagatavotais šķīdums ir dzidrs un bezkrāsains, beigu pH no 4 līdz 7. Pirms ievadīšanas pagatavotais šķīdums vizuāli jāpārbauda, vai tajā nav daļiņu piemaisījumu un krāsas izmaiņu. Ja konstatē jebkādas krāsas izmaiņas vai daļiņu piemaisījumus, pagatavotais šķīdums jāiznīcina.

Iznīcināšana

Bortezomib Krka paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām citotoksiskajiem līdzekļiem noteiktajām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

19-0003

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2019. gada 14. janvāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

07/2019

SASKAŅOTS ZVA 08-08-2019

PAGE