Bortezomib SUN

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Bortezomib SUN 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrs flakons satur 3,5 mg bortezomiba (Bortezomib) (mannīta boronskābes estera veidā).
Pēc sagatavošanas 1 ml šķīduma subkutānai injekcijai satur 2,5 mg bortezomiba.
Pēc sagatavošanas 1 ml šķīduma intravenozai injekcijai satur 1 mg bortezomiba.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai.
Balts līdz pelēkbalts liofilizēts pulveris vai masa.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Bortezomib SUN kā monoterapija vai kombinācijā ar pegilētu liposomālo doksorubicīnu vai deksametazonu ir indicēts progresējošas multiplās mielomas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši vismaz 1 terapijas kursu un kuriem jau izdarīta asinsrades cilmes šūnu transplantācija, vai kuri asinsrades cilmes šūnu transplantācijai nav piemēroti.
Bortezomib SUN kombinācijā ar melfalānu un prednizonu indicēts pieaugušo pacientu ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu ārstēšanai, ja ķīmijterapija lielās devās ar asinsrades cilmes šūnu transplantāciju nav piemērota.
Bortezomib SUN kombinācijā ar deksametazonu vai ar deksametazonu un talidomīdu indicēts indukcijas terapijai pieaugušiem pacientiem, kuriem iepriekš nav ārstēta multiplā mieloma un kuri ir piemēroti lielu devu ķīmijterapijai un asinsrades cilmes šūnu transplantācijai.
Bortezomib SUN kombinācijā ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu ir indicēts iepriekš neārstētas mantijas šūnu limfomas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem asinsrades cilmes šūnu transplantācija nav piemērota.
4.2. Devas un lietošanas veids
Bortezomib SUN terapija jāuzsāk vēža slimnieku ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā, bet ievadīt Bortezomib SUN ir atļauts veselības aprūpes speciālistam ar ķīmijterapeitisko līdzekļu lietošanas pieredzi. Bortezomib SUN izšķīdināšana jāveic veselības aprūpes speciālistam (skatīt 6.6. apakšpunktu). Devas progresējošas multiplās mielomas ārstēšanai (pacienti, kuri saņēmuši vismaz vienu iepriekšēju terapiju)
Monoterapija
2

Bortezomib SUN ievada intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā ieteicamā devā 1,3 mg/m2 uz ķermeņa virsmas laukuma divas reizes nedēļā divas nedēļas 21 dienas ārstēšanas cikla 1., 4., 8. un 11. dienā. Šis 3 nedēļu periods tiek uzskatīts par terapijas ciklu. Pēc pilnīgas atbildes reakcijas apstiprināšanas pacientiem ir ieteicams saņemt divus Bortezomib SUN ciklus. Arī pacientiem, kuriem ir atbildes reakcija, bet kuri nesasniedz pilnīgu remisiju, iesaka kopumā saņemt 8 Bortezomib SUN terapijas ciklus. Starp secīgām Bortezomib SUN devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Devas pielāgošana terapijas laikā un atsākot terapiju monoterapijas gadījumā Ārstēšana ar Bortezomib SUN jāatliek, konstatējot jebkādas 3. pakāpes nehematoloģiskas vai jebkādas 4. pakāpes hematoloģiskas toksicitātes rašanos, izņemot neiropātiju, kā minēts zemāk (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tiklīdz toksicitātes simptomi izzūd, ārstēšanu ar Bortezomib SUN var atsākt, samazinot devu par 25 % (1,3 mg/m2 samazinot līdz 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 samazinot līdz 0,7 mg/m2). Ja toksicitāte neizzūd vai atjaunojas, lietojot mazāko devu, jāapsver Bortezomib SUN lietošanas pārtraukšana, ja vien ārstēšanas ieguvums skaidri nepārsniedz risku.

Neiropātiskas sāpes un/vai perifēriskā neiropātija Pacienti, kuriem rodas ar bortezomibu saistītas neiropātiskas sāpes un/vai perifēriskā neiropātija, jāārstē, kā norādīts 1. tabulā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientus ar iepriekš esošu smagu neiropātiju var ārstēt ar Bortezomib SUN tikai pēc rūpīgas riska/ieguvumu izvērtēšanas.

1. tabula. Ieteicamā* devas pielāgošana ar bortezomibu saistītas neiropātijas gadījumā

Neiropātijas smagums

Devas pielāgošana

1. pakāpe (asimptomātiska; dziļo cīpslu refleksu Nav nepieciešama

zudums vai parestēzija) bez sāpēm vai funkcijas

zuduma

1. pakāpe ar sāpēm vai 2. pakāpe (vidēji smagi Samazināt Bortezomib SUN devu līdz 1,0 mg/m2

simptomi; ierobežo svarīgākās ikdienas

vai

aktivitātes (IA)**)

mainīt Bortezomib SUN terapijas shēmu uz

1,3 mg/m2 vienu reizi nedēļā

2. pakāpe ar sāpēm vai 3. pakāpe (smagi

Atlikt Bortezomib SUN terapiju līdz toksicitātes

simptomi; ierobežo ar pašaprūpi saistītās IA***) simptomu izzušanai. Kad toksicitāte izzūd, atsākt

Bortezomib SUN terapiju un samazināt devu līdz

0,7 mg/m2 vienu reizi nedēļā.

4. pakāpe (dzīvībai bīstamas sekas; indicēta

Pārtraukt Bortezomib SUN terapiju

steidzama iejaukšanās) un/vai smaga veģetatīvā

neiropātija

* Pamatojas uz devas pielāgošanu multiplās mielomas II un III fāzes pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzi. Dalījums

pakāpēs pamatojas uz NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0.

** Svarīgākās IA: attiecas uz ēst gatavošanu, pārtikas vai apģērba iegādi, tālruņa lietošanu, naudas līdzekļu pārvaldīšanu u.c.

*** Ar pašaprūpi saistītās IA: attiecas uz mazgāšanos, apģērbšanos un noģērbšanos, patstāvīgu ēšanu, tualetes lietošanu,

zāļu lietošanu un patstāvīgas pārvietošanās spēju.

Kombinētā terapija ar pegilētu liposomālo doksorubicīnu Bortezomib SUN ievada intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā ieteicamā devā 1,3 mg/m2 uz ķermeņa virsmas laukuma divas reizes nedēļā divas nedēļas 21 dienas ārstēšanas cikla 1., 4., 8. un 11. dienā. Šādu 3 nedēļu periodu uzskata par terapijas ciklu. Starp secīgām Bortezomib SUN devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam. Pegilētu liposomālo doksorubicīnu ievada devā 30 mg/m² Bortezomib SUN terapijas cikla 4. dienā 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā pēc Bortezomib SUN injekcijas. Var lietot līdz 8 šādas kombinētās terapijas cikliem, kamēr vien pacientam nav slimības progresēšanas un ārstēšana ir panesama. Pacientiem, kuriem tiek panākta pilnīga atbildes reakcija, terapiju var turpināt vismaz 2 ciklus pēc pirmā pierādījuma par pilnīgu atbildes reakciju, pat ja tādā gadījumā nepieciešami vairāk nekā 8 terapijas cikli. Pacientiem, kuriem pēc 8 cikliem turpinās paraproteīna

3

koncentrācijas pazemināšanās, arī var turpināt terapiju, kamēr vien šiem pacientiem ir terapijas panesamība un saglabājas atbildes reakcija. Papildu informāciju par pegilētu liposomālo doksorubicīnu skatīt attiecīgajā zāļu aprakstā.

Kombinācija ar deksametazonu Bortezomib SUN ievada intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā ieteicamā devā 1,3 mg/m2 uz ķermeņa virsmas laukuma divas reizes nedēļā divas nedēļas 21 dienas ārstēšanas cikla 1., 4., 8. un 11. dienā. Šādu 3 nedēļu periodu uzskata par terapijas ciklu. Starp secīgām Bortezomib SUN devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam. Deksametazonu lieto iekšķīgi 20 mg devā Bortezomib SUN terapijas cikla 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. un 12. dienā. Pacientiem, kuriem pēc 4 šādas kombinētas terapijas cikliem ir panākta atbildes reakcija vai slimības stabilizācija, var turpināt lietot tādu pašu kombināciju maksimāli 4 papildu ciklus. Papildu informāciju par deksametazonu skatīt attiecīgajā zāļu aprakstā.

Devas pielāgošana kombinētās terapijas gadījumā pacientiem ar progresējošu multiplo mielomu Informāciju par Bortezomib SUN devas pielāgošanu kombinētās terapijas gadījumā lūdzam skatīt iepriekš, sadaļā par monoterapiju sniegtajās norādēs par devas pielāgošanu.

Devas iepriekš neārstētiem pacientiem ar multiplo mielomu, kuri nav piemēroti asinsrades cilmes šūnu transplantācijai Kombinēta terapija ar melfalānu un prednizonu Bortezomib SUN ievada intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā kombinācijā ar iekšķīgi lietojamu melfalānu un prednizonu, kā norādīts 2. tabulā. Šis 6 nedēļu periods tiek uzskatīts par terapijas ciklu. 1.–4. ciklā Bortezomib SUN ievada divas reizes nedēļā 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. un 32. dienā. 5.–9. ciklā Bortezomib SUN ievada vienu reizi nedēļā 1., 8., 22. un 29. dienā. Starp secīgām bortezomiba devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam. Melfalāns un prednizons jālieto iekšķīgi katra Bortezomib SUN terapijas cikla pirmās nedēļas 1., 2., 3., un 4. dienā. Nepieciešami deviņi šādas kombinētās terapijas cikli.

2. tabula. Ieteicamās Bortezomib SUN devas, lietojot kombinācijā ar melfalānu un prednizonu

Bortezomib SUN divas reizes nedēļā (1.–4. cikls)

Nedēļa

1.

2.

3.

4.

5.

Bzmb (1,3 mg/m2)
M (9 mg/m2) P (60 mg/m2)

1.

4.

diena -- -- diena

1. 2. 3. 4.

diena diena diena diena

8. 11. diena diena
-- --

Miera periods Miera periods

22. diena
--

25. diena
--

29. 32. diena diena
-- --

6.
Miera periods Miera periods

Nedēļa
Bzmb (1,3 mg/m2) M (9 mg/m2) P (60 mg/m2)

Bortezomib SUN vienu reizi nedēļā (5.–9. cikls)

1.

2.

3.

4.

1. -- -- --

8. diena Miera 22. diena

diena

periods

1. 2. 3. 4.

--

Miera

--

diena diena diena diena

periods

Bzmb = Bortezomib SUN; M = melfalāns, P = prednizons.

5. 29. diena

6. Miera periods Miera periods

Devas pielāgošana ārstēšanas laikā un ārstēšanas atsākšana kombinētās terapijas gadījumā ar
melfalānu un prednizonu
Pirms jauna terapijas cikla uzsākšanas: - trombocītu skaitam jābūt ≥ 70 x 109/l un absolūtajam neitrofilo leikocītu skaitam jābūt
≥ 1,0 x 109/l;
- nehematoloģiskai toksicitātei jāsamazinās līdz 1. pakāpei vai sākuma stāvoklim.

4

3. tabula. Devas pielāgošana turpmāko Bortezomib SUN terapijas kombinācijā ar melfalānu un prednizonu ciklu laikā

Toksicitāte Hematoloģiska toksicitāte cikla laikā - Ja iepriekšējā ciklā novērota ilgstoša 4. pakāpes neitropēnija vai trombocitopēnija, vai trombocitopēnija ar asiņošanu
- Ja trombocītu skaits ir ≤ 30 x 109/l vai ANS ≤ 0,75 x 109/l Bortezomib SUN ievadīšanas dienā (izņemot 1. dienā)
- Ja vairākas Bortezomib SUN devas ciklā ir izlaistas (≥ 3 devas, ievadot divas reizes nedēļā, vai ≥ 2 devas, ievadot vienu reizi nedēļā)
Nehematoloģiskas toksicitātes pakāpe ≥ 3

Devas maiņa vai lietošanas atlikšana Apsvērt melfalāna devas samazināšanu par 25 % nākamajā ciklā
Bortezomib SUN terapija jāatliek
Bortezomib SUN deva jāsamazina par 1 devas līmeni (no 1,3 mg/m2 līdz 1 mg/m2 vai no 1 mg/m2 līdz 0,7 mg/m2)
Bortezomib SUN terapiju atliek, līdz toksicitātes simptomi atgriežas līdz 1. pakāpei vai sākuma stāvoklim. Pēc tam Bortezomib SUN lietošanu var atsākt ar vienu līmeni mazāku devu (no 1,3 mg/m2 līdz 1 mg/m2 vai no 1 mg/m2 līdz 0,7 mg/m2). Ar bortezomibu saistītu neiropātisku sāpju un/vai perifēriskas neiropātijas gadījumā, Bortezomib SUN ievadīšana jāatliek un/vai tā deva jāmaina, kā norādīts 1. tabulā

Papildu informāciju par melfalānu un prednizonu skatīt attiecīgajā zāļu aprakstā.
Devas iepriekš neārstētiem pacientiem ar multiplo mielomu, kuri ir piemēroti asinsrades cilmes šūnu transplantācijai (indukcijas terapija) Kombinēta terapija ar deksametazonu Bortezomib SUN ievada intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā ieteicamā devā 1,3 mg/m2 uz ķermeņa virsmas laukuma divas reizes nedēļā divas nedēļas 21 dienas ārstēšanas cikla 1., 4., 8. un 11. dienā. Šo 3 nedēļu periodu uzskata par terapijas ciklu. Starp secīgām Bortezomib SUN devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam. Deksametazonu lieto iekšķīgi 40 mg devā Bortezomib SUN ārstēšanas cikla 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. un 11. dienā. Nepieciešami četri šādi kombinētās terapijas cikli.
Kombinēta terapija ar deksametazonu un talidomīdu Bortezomib SUN ievada intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā ieteicamā devā 1,3 mg/m2 uz ķermeņa virsmas laukuma divas reizes nedēļā divas nedēļas 21 dienas ārstēšanas cikla 1., 4., 8. un 11. dienā. Šo 4 nedēļu periodu uzskata par terapijas ciklu. Starp secīgām Bortezomib SUN devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam. Deksametazonu lieto iekšķīgi 40 mg devā Bortezomib SUN ārstēšanas cikla 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. un 11. dienā. Talidomīdu lieto iekšķīgi 50 mg dienā 1.–14. dienā, un, ja devai ir laba panesamība, to pēc tam (15.-28. dienā) palielina līdz 100 mg dienā. Pēc tam, sākot no 2. cikla, devu var palielināt līdz 200 mg dienā (skatīt 4. tabulu). Nepieciešami četri šādi kombinētās terapijas cikli. Pacientiem ar vismaz daļēju atbildes reakciju ieteicams saņemt 2 papildu ciklus.

5

4. tabula. Bortezomib SUN lietošana kombinētā terapijā pacientiem ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu, kuri ir piemēroti asinsrades cilmes šūnu transplantācijai

Bzmb+ Dx

1.–4. cikls

Nedēļa

1.

2.

3.

Bzmb (1,3 mg/m2) 1. un 4. diena 8. un 11. diena

Miera periods

Dx 40 mg

1., 2., 3. un 8., 9., 10. un 11. diena

-

4. diena

Bzmb+Dx+T

1. cikls

Nedēļa

1.

2.

3.

4.

Bzmb (1,3 mg/m2) 1. un 4. diena 8. un 11. diena Miera

Miera periods

periods

T 50 mg

Vienreiz

Vienreiz dienā -

-

dienā

T 100 mga

-

-

Vienreiz

Vienreiz

dienā

dienā

Dx 40 mg

1., 2., 3. un 8., 9., 10. un

-

-

4. diena

11. diena

2.–4 b. cikls

Bzmb (1,3 mg/m2) 1. un 4. diena 8. un 11. diena Miera

Miera periods

periods

T 200 mga

Vienreiz

Vienreiz dienā Vienreiz

Vienreiz

dienā

dienā

dienā

Dx 40 mg

1., 2., 3. un 8., 9., 10. un

-

-

4. diena

11. diena

Bzmb = Bortezomib SUN; Dx = deksametazons; T = talidomīds. a 1. cikla 3. nedēļā talidomīda deva līdz 100 mg jāpalielina tikai tad, ja ir bijusi panesama 50 mg deva, un, sākot no 2. cikla,

deva līdz 200 mg jāpalielina tikai tad, ja ir bijusi panesama 100 mg deva. b Līdz 6 cikliem var nozīmēt pacientiem, kuriem vismaz pēc 4 cikliem bijusi vismaz daļēja atbildes reakcija.

Devas pielāgošana pacientiem, kuri ir piemēroti transplantācijai Informāciju par Bortezomib SUN devas pielāgošanu skatīt monoterapijas devas pielāgošanas vadlīnijās. Turklāt lietojot Bortezomib SUN kombinācijā ar citām ķīmijterapijas zālēm, toksicitātes gadījumā jāapsver atbilstoša šo zāļu devas samazināšana saskaņā ar ieteikumiem zāļu aprakstā.

Devas pacientiem ar iepriekš neārstētu mantijas šūnu limfomu (MŠL) Kombinēta terapija ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu (BzmbR-CAP) Bortezomib SUN tiek ievadīts intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā ieteicamā devā 1,3 mg/m2 uz ķermeņa virsmas laukuma divas reizes nedēļā divas nedēļas 1., 4., 8. un 11. dienā, kam seko 10 dienu pārtraukums no 12. līdz 21. dienai. Šo 3 nedēļu periodu uzskata par terapijas ciklu. Ieteicami seši Bortezomib SUN cikli, lai gan pacientiem, kuriem atbildes reakcija pirmo reizi dokumentēta 6. ciklā, papildus var nozīmēt vēl divus Bortezomib SUN ciklus. Starp secīgām Bortezomib SUN devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Katra Bortezomib SUN 3 nedēļu terapijas cikla 1. dienā intravenozas infūzijas veidā jāievada šādas zāles: rituksimabs 375 mg/m2, ciklofosfamīds 750 mg/m2 un doksorubicīns 50 mg/m2. Prednizonu lieto iekšķīgi 100 mg/m2 katra Bortezomib SUN terapijas cikla 1., 2., 3., 4. un 5. dienā.

Devas pielāgošana terapijas laikā pacientiem ar iepriekš neārstētu mantijas šūnu limfomu Pirms jauna terapijas cikla uzsākšanas: - trombocītu skaitam jābūt ≥ 100 000 šūnas/μl, bet absolūtajam neitrofilo leikocītu skaitam
(ANS) jābūt ≥ 1 500 šūnas/μl; - pacientiem ar infiltrāciju kaulu smadzenēs vai liesas sekvestrāciju trombocītu skaitam jābūt
≥ 75 000 šūnas/μl; - hemoglobīna līmenim jābūt ≥ 8 g/dl; - nehematoloģiskai toksicitātei jāsamazinās līdz 1. pakāpei vai sākuma stāvoklim.

6

Ja pacientam rodas jebkāda ≥ 3. pakāpes ar Bortezomib SUN saistīta nehematoloģiska toksicitāte (izņemot neiropātiju) vai ≥ 3. pakāpes hematoloģiska toksicitāte, bortezomiba terapija jāatliek (skatīt arī 4.4. apakšpunktu). Informāciju par devas pielāgošanu skatīt tālāk 5. tabulā. Hematoloģiskas toksicitātes gadījumā var ievadīt granulocītu koloniju stimulējošos faktorus atbilstoši vietējai standarta praksei. Ja atkārtoti aizkavējas ciklu ievadīšana, jāapsver profilaktiska granulocītu koloniju stimulējošo faktoru lietošana. Trombocitopēnijas ārstēšanai var apsvērt trombocītu transfūziju, ja tas ir klīniski piemēroti.

5. tabula. Devas pielāgošana terapijas laikā pacientiem ar iepriekš neārstētu mantijas šūnu limfomu

Toksicitāte

Devas pielāgošana vai lietošanas atlikšana

Hematoloģiskā toksicitāte

- ≥ 3. pakāpes neitropēnija ar drudzi,

Bortezomib SUN terapija jāatliek uz laiku līdz

4. pakāpes neitropēnija, kas ilgst vairāk nekā 2 nedēļām, līdz pacienta ANS ir ≥ 750 šūnas/μl

7 dienas, trombocītu skaits ir

un trombocītu skaits ir ≥ 25 000 šūnas/μl.

< 10 000 šūnas/μl

- Ja pēc Bortezomib SUN ievadīšanas

atlikšanas toksicitāte nesamazinās līdz

iepriekš norādītajai pakāpei, Bortezomib

SUN lietošana pilnībā jāpārtrauc.

- Ja toksicitāte samazinās, t. i., pacienta ANS ir

≥ 750 šūnas/μl un trombocītu skaits ir

≥ 25 000 šūnas/μl, Bortezomib SUN

ievadīšanu var atsākt devā, kas samazināta

par vienu devas līmeni (no 1,3 mg/m2 līdz

1 mg/m2 vai no 1 mg/m2 līdz 0,7 mg/m2)

- Ja Bortezomib SUN ievadīšanas dienā (kas Bortezomib SUN terapija jāatliek

nav katra cikla 1. diena) trombocītu skaits ir

< 25 000 šūnas/μl vai ANS ir

< 750 šūnas/μl,

≥ 3. pakāpes nehematoloģiska toksicitāte, ko

Bortezomib SUN terapija jāatliek, līdz

uzskata par saistītu ar Bortezomib SUN

toksicitātes simptomi ir samazinājušies līdz

2. pakāpei vai mazākai. Pēc tam Bortezomib

SUN ievadīšanu var atsākt devā, kas samazināta

par vienu devas līmeni (no 1,3 mg/m2 līdz

1 mg/m2 vai no 1 mg/m2 līdz 0,7 mg/m2). Ar

bortezomibu saistītu neiropātisku sāpju un/vai

perifēriska neiropātijas gadījumā, Bortezomib

SUN ievadīšana jāatliek un/vai tā deva jāmaina,

kā norādīts 1. tabulā.

Turklāt gadījumos, kad Bortezomib SUN lieto kombinācijā ar citām ķīmijterapijas zālēm, toksicitātes gadījumā jāapsver atbilstoša šo zāļu devas samazināšana atbilstoši šo zāļu aprakstā sniegtajiem ieteikumiem.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki Pierādījumu, kas liecinātu par devas pielāgošanas nepieciešamību par 65 gadiem vecākiem pacientiem ar multiplo mielomu vai mantijas šūnu limfomu, nav. Pētījumu par bortezomiba lietošanu gados vecākiem pacientiem ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu, kuriem ir piemērota lielu devu ķīmijterapija un asinsrades cilmes šūnu transplantācija, nav. Tāpēc šai pacientu grupai nevar sniegt ieteikumus par devām. Pētījumā pacientiem ar iepriekš neārstētu mantijas šūnu limfomu, 42,9 % un 10,4 % pacientu, kas saņēma bortezomibu, bija attiecīgi 65–74 gadi un ≥ 75 gadi. Pacientiem, kuru vecums bija ≥ 75 gadi, abu shēmu – BzmbR-CAP un R-CHOP – panesamība bija sliktāka (skatīt 4.8. apakšpunktu).

7

Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama, un tie
jāārstē ar ieteicamo devu. Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem Bortezomib SUN lietošana jāsāk ar samazinātu devu 0,7 mg/m2 injekcijā pirmajā terapijas ciklā un pēc tam, ņemot vērā zāļu panesamību, var apsvērt devas palielināšanu līdz 1,0 mg/m2 vai turpmāku devas samazināšanu līdz 0,5 mg/m2 (skatīt 6. tabulu, kā arī 4.4 un 5.2. apakšpunktu).

6. tabula. Ieteicamā Bortezomib SUN sākuma devas pielāgošana pacientiem ar aknu darbības

traucējumiem

Aknu darbības Bilirubīna līmenis SGOT (ASAT)

Sākuma devas pielāgošana

traucējumu

līmenis

smaguma

pakāpe*

Viegli

≤ 1,0 x NAR

> NAR

Nav nepieciešama

> 1,0 x – 1,5 x NAR Jebkāds

Nav nepieciešama

Vidēji smagi

> 1,5 x – 3 x NAR Jebkāds

Samazināt Bortezomib SUN

Smagi

> 3 x NAR

Jebkāds

devu līdz 0,7 mg/m2 pirmajā

terapijas ciklā. Apsvērt devas

palielināšanu līdz 1,0 mg/m2

vai turpmāku devas

samazināšanu līdz 0,5 mg/m2

turpmākos ciklos, ņemot vērā

zāļu panesamību

Saīsinājumi: SGOT = seruma glutāmātoksalacetiltransamināze;

ASAT = aspartāta aminotransferāze; NAR = normas augšējā robeža.

* Pamatojoties uz NCI orgānu darbības traucējumu pētījumu darba grupas klasifikāciju aknu darbības

traucējumu (vieglu, vidēji smagu, smagu) kategorizācijai.

Nieru darbības traucējumi
Bortezomiba farmakokinētika pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss [KrKL] > 20 ml/min/1,73 m2) netiek ietekmēta, tādēļ šiem pacientiem deva nav
jāpielāgo. Nav zināms, vai pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, kuriem netiek veikta dialīze (KrKL < 20 ml/min/1,73 m2), tiek ietekmēta bortezomiba farmakokinētika. Tā kā dialīze var samazināt Bortezomib SUN koncentrāciju, bortezomibs jāievada pēc dialīzes procedūras (skatīt
5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija Bortezomiba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu). Pašlaik pieejamie dati ir aprakstīti 5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids Bortezomib SUN ir pieejams intravenozai vai subkutānai ievadīšanai.

Bortezomib SUN nedrīkst ievadīt citādi. Intratekāla ievadīšana ir izraisījusi nāvi.

Intravenoza injekcija Bortezomib SUN sagatavoto šķīdumu ievada 3–5 sekunžu ilgas intravenozas bolus injekcijas veidā caur perifēro vai centrālo intravenozo katetru, ko pēc tam izskalo ar 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda injekciju šķīdumu. Starp secīgām Bortezomib SUN devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Subkutāna injekcija

8

Bortezomib SUN sagatavoto šķīdumu ievada subkutāni augšstilbā (labajā vai kreisajā) vai vēderā (labajā vai kreisajā pusē). Šķīdums jāievada subkutāni 45–90° leņķī. Turpmākajām injekcijām injekcijas vietas jāmaina.
Ja pēc Bortezomib SUN subkutānas injekcijas rodas lokāla reakcija injekcijas vietā, ieteicams vai nu subkutāni ievadīt mazāk koncentrētu Bortezomib SUN šķīdumu (bortezomibu 3,5 mg jāsagatavo 1 mg/ml, nevis 2,5 mg/ml), vai arī pāriet uz intravenozu injicēšanu.
Lietojot Bortezomib SUN kombinācijā ar citām zālēm, norādījumus par to lietošanu skatīt šo zāļu aprakstā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, boru vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Akūta difūza infiltratīva plaušu un perikarda slimība.
Ja bortezomibu lieto kombinācijā ar citām zālēm, citas kontrindikācijas skatīt attiecīgajos zāļu aprakstos.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ja Bortezomib SUN lieto kombinācijā ar citām zālēm, pirms Bortezomib SUN lietošanas uzsākšanas jāizlasa attiecīgie zāļu apraksti. Lietojot talidomīdu, īpaša uzmanība jāpievērš grūtniecības testu rezultātiem un nepieciešams ievērot grūtniecības nepieļaušanas prasības (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Intratekāla lietošana Ir bijuši gadījumi, kad bortezomiba nejauša intratekāla ievadīšana ir beigusies ar letālu iznākumu. Bortezomib SUN ir paredzēts intravenozai vai subkutānai ievadīšanai. Bortezomib SUN nedrīkst ievadīt intratekāli.
Kuņģa-zarnu trakta toksicitāte Bortezomiba terapijas laikā ļoti bieži novēro kuņģa-zarnu trakta toksicitāti, tai skaitā sliktu dūšu, caureju, vemšanu un aizcietējumu. Retākos gadījumos ziņots par ileusa gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tāpēc pacienti, kuriem novēro aizcietējumu, rūpīgi jānovēro.
Hematoloģiskā toksicitāte Ārstēšana ar bortezomibu ļoti bieži ir saistīta ar hematoloģisko toksicitāti (trombocitopēniju, neitropēniju un anēmiju). Pētījumos pacientiem ar recidivējošu multiplo mielomu, kuri tika ārstēti ar bortezomibu, un pacientiem ar iepriekš neārstētu MŠL, kuri tika ārstēti ar bortezomibu kombinācijā ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu (BzmbR-CAP), viena no biežākajām hematoloģiskajām toksicitātēm bija pārejoša trombocitopēnija. Vismazākais trombocītu skaits bija katra bortezomiba terapijas cikla 11. dienā, un parasti līdz nākamajam ciklam to skaits atjaunojās līdz sākotnējam skaitam. Pierādījumu par kumulatīvo trombocitopēniju nav. Vidējais noteiktais trombocītu skaita maksimālais samazinājums bija apmēram 40% no sākotnējā skaita multiplās mielomas monoterapijas pētījumos un 50% MŠL pētījumā. Pacientiem ar progresējošu mielomu trombocitopēnijas smagums bija saistīts ar trombocītu skaitu pirms terapijas: gadījumos, kad sākotnējais trombocītu skaits < 75 000/µl, 90% no 21 pacienta trombocītu skaits pētījuma laikā bija ≤ 25 000/µl, tai skaitā 14% < 10 000/µl; turpretī gadījumos, kad sākotnējais trombocītu skaits > 75 000/µl, tikai 14% no 309 pacientiem pētījuma laikā trombocītu skaits bija ≤ 25 000/μl.
Pacientiem ar MŠL (LYM-3002 pētījums) bortezomiba terapijas grupā (BzmbR-CAP) ≥ 3. pakāpes trombocitopēnijas sastopamība bija lielāka bortezomibu nesaturošās shēmas grupā (rituksimabs, ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns un prednizons [R-CHOP]) (attiecīgi 56,7%, salīdzinot ar
9

5,8%). Abās terapijas grupās bija līdzīga jebkādas pakāpes asiņošanas epizožu kopējā sastopamība (6,3% BzmbR-CAP grupā un 5,0% R-CHOP grupā) un 3. un augstākas pakāpes asiņošanas epizožu sastopamība (BzmbR-CAP: 4 pacientiem [1,7%]; R-CHOP: 3 pacientiem [1,2%])). BzmbR-CAP grupā trombocītu masas transfūzija tika veikta 22,5% pacientu, bet R-CHOP grupā – 2,9% pacientu.
Saistībā ar bortezomiba terapiju ir ziņots par kuņģa-zarnu trakta asiņošanu un intracerebrālu asiņošanu. Tāpēc trombocītu skaits jānosaka pirms katras bortezomiba devas. Bortezomiba terapija jāatliek, ja trombocītu skaits ir < 25 000/µl, vai, lietojot kombinācijā ar melfalānu un prednizonu, ja trombocītu skaits ir ≤ 30 000/µl (skatīt 4.2. apakšpunktu). Rūpīgi jāizvērtē no terapijas sagaidāmā ieguvuma un riska attiecība, it īpaši vidēji smagas un smagas trombocitopēnijas un asiņošanas riska faktoru gadījumā.
Bortezomiba terapijas laikā regulāri jānosaka pilna asinsaina ar leikocītu formulu, ieskaitot trombocītus. Jāapsver trombocītu transfūzija, ja tas ir klīniski piemēroti (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem ar MŠL tika novērota pārejoša neitropēnija, kas terapijas ciklu starplaikā bija atgriezeniska, un nebija pierādījumu par kumulatīvu neitropēniju. Vismazākais neitrofilo leikocītu skaits bija katra bortezomiba terapijas cikla 11. dienā, un parasti līdz nākamajam ciklam to skaits atjaunojās līdz sākotnējam skaitam. LYM-3002 pētījumā koloniju stimulējošo faktoru balstterapiju nozīmēja 78 % pacientu BzmbR-CAP grupā un 61 % pacientu R-CHOP grupā. Tā kā pacientiem ar neitropēniju ir paaugstināts infekciju risks, viņi ir jānovēro, vai nerodas infekcijas pazīmes un simptomi, un nekavējoties jāsāk terapija. Hematoloģiskas toksicitātes gadījumā var ievadīt granulocītu koloniju stimulējošos faktorus atbilstoši vietējai standarta praksei. Ja atkārtoti aizkavējas ciklu ievadīšana, jāapsver profilaktiska granulocītu koloniju stimulējošo faktoru lietošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Herpes zoster vīrusa reaktivācija Pacientiem, kurus ārstē ar bortezomibu, ieteicama pretvīrusu profilakse. III fāzes pētījumā pacientiem ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu herpes zoster reaktivācijas kopējā sastopamība pacientiem, kurus ārstēja ar bortezomibu + melfalānu + prednizonu, bija lielāka nekā pacientiem, kurus ārstēja ar melfalānu + prednizonu (attiecīgi 14 %, salīdzinot ar 4 %). Pacientiem ar MŠL (LYM-3002 pētījums) herpes zoster infekcijas sastopamība bija 6,7% BzmbRCAP grupā un 1,2 % R-CHOP grupā (skatīt 4.8. apakšpunktu).
B hepatīta vīrusa (HBV) reaktivācija un infekcija Lietojot rituksimabu kombinācijā ar bortezomibu, pacientiem ar HBV infekcijas risku pirms terapijas uzsākšanas vienmēr ir jāveic HBV skrīnings. Rituksimaba un bortezomiba kombinētās terapijas laikā un pēc tās uzmanīgi jānovēro, vai B hepatīta vīrusa nēsātājiem un pacientiem, kuriem anamnēzē ir B hepatīts, nerodas aktīvas HBV infekcijas klīniskās un laboratoriskās pazīmes. Jāapsver profilaktiska pretvīrusu terapija. Sīkāku informāciju skatīt rituksimaba zāļu aprakstā.
Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML) Ar bortezomibu ārstētiem pacientiem ziņots par ļoti retiem nezināmas izcelsmes Džona Kaningema (JC) vīrusa infekcijas gadījumiem, kuru dēļ radās PML un iestājās nāve. Pacienti, kuriem diagnosticēta PML, iepriekš vai vienlaicīgi saņēma imūnsupresīvu terapiju. Lielāko daļu PML gadījumu diagnosticēja 12 mēnešu laikā pēc pirmās bortezomiba devas saņemšanas. CNS traucējumu diferenciāldiagnostikas ietvaros pacienti regulāri jākontrolē, vai nerodas vai nepastiprinās neiroloģiski simptomi vai pazīmes, kas var liecināt par PML. Ja ir aizdomas par PML diagnozi, pacienti jānosūta pie PML speciālista un jāsāk atbilstoši PML diagnostikas pasākumi. Ja noteikta PML diagnoze, bortezomiba lietošana jāpārtrauc.
Perifēriskā neiropātija Ārstēšana ar bortezomibu ļoti bieži ir saistīta ar perifērisko neiropātiju, kas pārsvarā ir sensorā tipa. Tomēr ir novēroti arī smagi motorās neiropātijas gadījumi ar sensoro perifērisko neiropātiju vai bez
10

tās. Perifēriskās neiropātijas sastopamība palielinās terapijas sākumā, maksimālo līmeni sasniedzot 5. cikla laikā.
Pacientus ieteicams rūpīgi novērot, vai nerodas neiropātijas simptomi, piemēram, dedzinoša sajūta, hiperestēzija, hipoestēzija, parestēzija, diskomforts, neiropātiskas sāpes vai vājums.
III fāzes pētījumā, kurā salīdzināja intravenozi un subkutāni ievadītu bortezomibu, ≥ 2. pakāpes perifēriskās neiropātijas gadījumu sastopamība bija 24 % subkutānas injekcijas grupā un 41 % intravenozas injekcijas grupā (p = 0,0124). ≥ 3. pakāpes perifēriska neiropātija radās 6 % pacientu subkutānas terapijas grupā, salīdzinot ar 16 % pacientu intravenozas terapijas grupā (p = 0,0264). Jebkādas pakāpes perifēriskās neiropātijas sastopamība, lietojot bortezomibu intravenozi, bija mazāka vēsturiskajos pētījumos, kuros bortezomibu ievadīja intravenozi, nekā pētījumā MMY–3021.
Pacientiem ar perifēriskās neiropātijas simptomu rašanos vai stāvokļa pasliktināšanos jāizvērtē neiroloģiskais stāvoklis, un var būt nepieciešams mainīt devu vai terapijas shēmu, vai arī pāriet uz subkutānu ievadīšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Neiropātija tika kontrolēta ar uzturošo terapiju un cita veida ārstēšanu.
Pacientiem, kuri saņem bortezomibu kombinācijā ar zālēm, kas, kā zināms, izraisa neiropātiju (piemēram, talidomīdu), jāapsver nepieciešamība agrīni un regulāri kontrolēt, vai nerodas ar terapiju saistītas neiropātijas simptomi, veicot neiroloģiskus izmeklējumus, kā arī nepieciešamības gadījumā atbilstoši jāsamazina deva vai jāpārtrauc terapija.
Papildus perifēriskai neiropātijai atsevišķu nevēlamo blakusparādību rašanos, piemēram, posturālu hipotensiju un smagus aizcietējumus ar ileusu, var ietekmēt veģetatīvā neiropātija. Informācija par veģetatīvo neiropātiju un tās nozīmi šo nevēlamo blakusparādību attīstības procesā ir ierobežota.
Krampji Pacientiem, kuriem krampji vai epilepsija iepriekš nebija novēroti, ziņojumi par krampjiem bija reti. Ārstējot pacientus, kuriem ir jebkāds krampju risks, nepieciešama īpaša piesardzība.
Hipotensija Ārstēšana ar bortezomibu bieži ir saistīta ar ortostatisku/posturālu hipotensiju. Vairums nevēlamo blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagas un tiek novērotas visu ārstēšanas laiku. Pacientiem, kuriem bortezomiba (intravenozi injicēta) lietošanas laikā attīstījās ortostatiska hipotensija, pirms terapijas ar bortezomibu ortostatisku hipotensiju nenovēroja. Vairumam pacientu ortostatiskā hipotensija bija jāārstē. Nelielai pacientu daļai ar ortostatisku hipotensiju novēroja sinkopi. Ortostatiska/posturāla hipotensija faktiski nebija saistīta ar bortezomiba bolus infūziju. Šī procesa mehānisms nav zināms, lai gan veģetatīvā neiropātija varētu būt viena no mehānisma sastāvdaļām. Veģetatīvā neiropātija varētu būt saistīta ar bortezomibu, vai arī bortezomibs var pasliktināt pamatslimību, piemēram, diabētisko vai amiloīdo neiropātiju. Piesardzība jāievēro, ārstējot pacientus ar sinkopi anamnēzē, kuri lieto zāles, kas var izraisīt hipotensiju, kā arī pacientus, kuriem atkārtota caureja vai vemšana izraisījusi dehidratāciju. Ortostatiskas/posturālas hipotensijas novēršanai var pielāgot antihipertensīvo zāļu devu, veikt rehidratāciju vai nozīmēt minerālkortikosteroīdus un/vai simpatomimētiskus līdzekļus. Pacientiem jāiesaka vērsties pēc medicīniskās palīdzības gadījumā, ja rodas reibonis, apdullums vai samaņas zudums.
Atgriezeniskas mugurējās encefalopātijas sindroms (AMES) Pacientiem, kuri saņem bortezomibu, ir ziņots par AMES. AMES ir reti sastopams, bieži atgriezenisks, strauji progresējošs neiroloģisks stāvoklis, kas var izpausties ar krampjiem, hipertensiju, galvassāpēm, letarģiju, apjukumu un aklumu, kā arī citiem redzes un neiroloģiskiem traucējumiem. Diagnozes apstiprināšanai izmanto galvas smadzeņu attēldiagnostikas metodes, vislabāk – magnētisko rezonansi (MR). Pacientiem, kuriem attīstās AMES, bortezomiba lietošana jāpārtrauc.
Sirds mazspēja
11

Bortezomiba terapijas laikā ziņots par sastrēguma sirds mazspējas akūtu attīstību vai pasliktināšanos un/vai kreisā kambara izsviedes frakcijas samazināšanos un/vai pasliktināšanos. Sirds mazspējas simptomu un pazīmju predisponējošais faktors var būt šķidruma aizture. Pacienti ar sirds slimības riska faktoriem vai esošu sirds slimību ir rūpīgi jānovēro.
Elektrokardiogrāfiski izmeklējumi Klīniskajos pētījumos tika novēroti atsevišķi QT intervāla pagarināšanās gadījumi, kuru cēlonis netika noteikts.
Pulmonāli traucējumi Pacientiem, kuri saņem bortezomibu, reti ziņots par nezināmas izcelsmes akūtām difūzi infiltratīvām plaušu slimībām, piemēram, pneimonītu, intersticiālu pneimoniju, plaušu infiltrātu un akūtu respiratorā distresa sindromu (ARDS) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Daži no šiem gadījumiem bijuši letāli. Pirms terapijas uzsākšanas ieteicams krūškurvja rentgens, lai būtu atskaites punkts iespējamām, ar terapiju saistītam pulmonālām izmaiņām.
Jaunu vai esošu pulmonālo simptomu pasliktināšanās gadījumā (piemēram, klepus, aizdusa) nekavējoties jāveic diagnostiski pasākumi un pacients atbilstoši jāārstē. Pirms bortezomiba terapijas turpināšanas ir jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība.
Klīniskajos pētījumos divi pacienti (no 2) ar akūtas mieloleikozes recidīvu, kuri saņēma lielu citarabīna devu (2 g/m2 dienā) ar nepārtrauktu 24 stundu ilgu daunorubicīna un bortezomiba infūziju, mira no ARDS terapijas sākumā, un pētījums tika pārtraukts. Tādēļ šī konkrētā shēma ar vienlaicīgu lielu citarabīna devu (2 g/m2 dienā) un nepārtrauktu 24 stundu ilgu infūziju, nav ieteicama.
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar multiplo mielomu bieži novēro ar nierēm saistītas komplikācijas. Pacienti ar nieru darbības traucējumiem rūpīgi jānovēro (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Bortezomibu metabolizē aknu enzīmi. Bortezomiba iedarbība palielinās pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem; šie pacienti jāārstē ar samazinātām bortezomiba devām un rūpīgi jānovēro, vai šiem pacientiem nerodas toksicitāte (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu reakcijas Pacientiem ar nopietnām blakusslimībām un kas vienlaicīgi saņēmuši terapiju ar bortezomibu un citām zālēm ziņots par retiem aknu mazspējas gadījumiem. Citas ziņotās izmaiņas aknās bija aknu enzīmu paaugstināšanās, hiperbilirubinēmija un hepatīts. Šīs izmaiņas var novērst, pārtraucot bortezomiba terapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Audzēja sabrukšanas (audzēja līzes) sindroms Tā kā bortezomibs ir citotoksisks līdzeklis un var ātri iznīcināt ļaundabīgas plazmas šūnas un MŠL šūnas, iespējamas audzēja sabrukšanas sindroma komplikācijas. Pacientiem ar lielu audzēja slodzi pirms ārstēšanas pastāv audzēja sabrukšanas sindroma attīstības risks. Šie pacienti rūpīgi jānovēro, un jāievēro atbilstoši piesardzības pasākumi.
Vienlaicīga citu zāļu lietošana Pacienti, kuriem vienlaicīgi tiek ievadīts bortezomibs kombinācijā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, rūpīgi jānovēro. Ja bortezomibu kombinē ar CYP3A4 vai CYP2C19 substrātiem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri lieto perorālos hipoglikemizējošos līdzekļus (skatīt 4.5. apakšpunktu), jābūt apstiprinātai normālai aknu darbībai un jāievēro piesardzība.
12

Iespējamās ar imūnkompleksu saistītās reakcijas Retāk ziņots par iespējamām ar imūnkompleksu saistītām reakcijām, piemēram, seruma slimībai līdzīgām reakcijām, poliartrītu ar izsitumiem un proliferatīvu glomerulonefrītu. Ja rodas smagas reakcijas, bortezomiba lietošana jāpārtrauc.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Pētījumi in vitro liecina, ka bortezomibs ir vājš citohroma P450 (CYP) izoenzīmu 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 un 3A4 inhibitors. Pamatojoties uz ierobežotu CYP2D6 iesaistīšanos (7 %) bortezomiba metabolismā, nav sagaidāms, ka vājš CYP2D6 metabolizējošais fenotips varētu ietekmēt vispārējo bortezomiba izvietojumu.
Zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā, pamatojoties uz 12 pacientu datiem, vērtējot spēcīga CYP3A4 inhibitora ketokonazola ietekmi uz bortezomiba (intravenozi injicēta) farmakokinētiku, konstatēja bortezomiba vidējā AUC palielināšanos par 35 % (90%TI [no 1,032 līdz 1,772]). Tādēļ, lietojot bortezomibu kombinācijā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, ritonavīru), pacienti rūpīgi jānovēro.
Zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā, pamatojoties uz 17 pacientu datiem, vērtējot spēcīga CYP2C19 inhibitora omeprazola ietekmi uz bortezomiba (intravenozi injicēta) farmakokinētiku, nekonstatēja nozīmīgu ietekmi uz bortezomiba farmakokinētiku.
Zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā, pamatojoties uz 6 pacientu datiem, vērtējot spēcīgā CYP3A4 induktora rifampicīna ietekmi uz bortezomiba (intravenozi injicēta) farmakokinētiku, konstatēja bortezomiba vidējā AUC samazināšanos par 45 %. Tādēļ bortezomibu nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem (piemēram, rifampicīnu, karbamazepīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu un asinszāli), jo var mazināties efektivitāte.
Tajā pašā zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā, pamatojoties uz 7 pacientu datiem, vērtējot arī vājāka CYP3A4 induktora deksametazona ietekmi uz bortezomiba (intravenozi injicēta) farmakokinētiku, nozīmīgu ietekmi uz bortezomiba farmakokinētiku nenovēroja.
Zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā, pamatojoties uz 21 pacienta datiem, vērtējot melfalānaprednizona ietekmi uz bortezomiba (intravenozi injicēta) farmakokinētiku, konstatēja bortezomiba vidējā AUC palielināšanos par 17 %. To neuzskata par klīniski nozīmīgu.
Klīnisko pētījumu laikā retākos gadījumos un bieži ziņoja par hipoglikēmiju un hiperglikēmiju cukura diabēta pacientiem, kuri lietoja perorālos hipoglikemizējošos līdzekļus. Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto perorālos hipoglikemizējošos līdzekļus un bortezomibu, nepieciešama rūpīga glikozes līmeņa kontrole asinīs un pretdiabēta zāļu devas pielāgošana.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Kontracepcija vīriešiem un sievietēm Reproduktīvā vecumā vīriešiem un sievietēm ārstēšanas laikā un vēl 3 mēnešus pēc ārstēšanas jāizmanto efektīvas kontracepcijas metodes.
Grūtniecība Klīniskie dati par bortezomiba iedarbību grūtniecības laikā nav pieejami. Bortezomiba teratogēnais potenciāls nav pilnībā izpētīts.
Neklīniskajos pētījumos ar žurkām un trušiem bortezomibs maksimālās mātītēm panesamās devās neietekmēja embrija/augļa attīstību. Pētījumi ar dzīvniekiem, lai izvērtētu bortezomiba ietekmi uz dzemdībām un postnatālo attīstību, nav veikti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Bortezomibu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana ar bortezomibu.
13

Ja bortezomibu lieto grūtniecības laikā vai ja pacientei šo zāļu lietošanas laikā iestājas grūtniecība, paciente jāinformē par iespējamo risku auglim.
Talidomīds ir zināma cilvēkam teratogēna aktīvā viela, kas izraisa smagus, dzīvībai bīstamus iedzimtus defektus. Talidomīds ir kontrindicēts grūtniecības laikā un reproduktīvā vecuma sievietēm, ja vien netiek izpildītas visas talidomīda grūtniecības nepieļaušanas programmas prasības, talidomīds ir kontrindicēts grūtniecības laikā un fertilām sievietēm. Pacientiem, kas bortezomibu lieto kombinācijā ar talidomīdu, jāievēro talidomīda grūtniecības nepieļaušanas programmā noteiktās prasības. Sīkāku informāciju skatīt talidomīda zāļu aprakstā.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai bortezomibs izdalās cilvēka pienā. Tā kā ar krūti barotajiem bērniem ir iespējamas nopietnas nevēlamas blakusparādības, bortezomiba lietošanas laikā jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.
Fertilitāte Fertilitātes pētījumi ar bortezomibu nav veikti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Bortezomibs var mēreni ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Bortezomiba lietošana ļoti bieži var būt saistīta ar nogurumu, bieži vien zāļu lietošana ir saistīta ar reiboni un retākos gadījumos ar sinkopi, kā arī bieži vien tā ir saistīta ar ortostatisku/posturālu hipotensiju vai neskaidru redzi. Tādēļ pacientiem jāievēro piesardzība, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, un viņiem ir jāiesaka nevadīt transportlīdzekli un nestrādāt ar iekārtām, ja rodas iepriekš minētie simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Ārstēšanas laikā ar bortezomibu retāk ziņots par šādām nopietnām blakusparādībām: sirds mazspēja, audzēja sabrukšanas sindroms, pulmonālā hipertensija, atgriezeniskas mugurējās encefalopātijas sindroms, akūti difūzi infiltratīvi plaušu bojājumi; reti: veģetatīvā neiropātija. Ārstēšanas laikā ar bortezomibu visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības ir slikta dūša, caureja, aizcietējums, vemšana, nogurums, drudzis, trombocitopēnija, anēmija, neitropēnija, perifēriskā neiropātija (tostarp sensorā), galvassāpes, parestēzija, samazināta ēstgriba, aizdusa, izsitumi, herpes zoster un mialģija.
Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā Multiplā mieloma 7. tabulā minētas nevēlamās blakusparādības, kas pēc pētnieku ieskatiem ir vismaz iespējami vai varbūtēji saistītas ar bortezomibu. Informācija par šīm blakusparādībām pamatojas uz integrētu datu kopumu par 5476 pacientiem, no kuriem 3996 pacienti tika ārstēti ar bortezomiba devu 1,3 mg/m2, un ir iekļauta 7. tabulā. Kopumā bortezomibs multiplās mielomas ārstēšanai ir lietots 3974 pacientiem.
Nevēlamās blakusparādības uzskaitītas zemāk atbilstoši to sastopamības biežumam un orgānu sistēmu klasifikācijai. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (no ≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (no ≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (no ≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. 7. tabula sastādīta, izmantojot MedDRA 14.1. versiju. Šajā tabulā iekļautas arī pēcreģistrācijas periodā ziņotās blakusparādības, kuras nenovēroja klīniskajos pētījumos.
14

7. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar multiplo mielomu, kuri ārstēti ar bortezomibu

klīniskajos pētījumos, kā arī visas nevēlamās blakusparādības pēcreģistrācijas periodā neatkarīgi no indikācijas#

Orgānu sistēmu

Sastopamība Nevēlamā blakusparādība

klasifikācija

Infekcijas un infestācijas Bieži

Herpes zoster (tai skaitā diseminēta un oftalmoloģiska

infekcija), pneimonija*, Herpes simplex*, sēnīšu

infekcija*

Retāk

Infekcija*, bakteriālas infekcijas*, vīrusu infekcijas*,

sepse (tai skaitā septisks šoks)*, bronhopneimonija,

herpes vīrusa infekcija*, herpētisks meningoencefalīts#,

bakteriēmija (tai skaitā stafilokoku), miežgrauds, gripa,

celulīts, ar ierīci saistīta infekcija, ādas infekcija*, auss

infekcija*, stafilokoku infekcija*, zobu infekcija*

Reti

Meningīts (tai skaitā bakteriāls), Epšteina-Barra vīrusa

infekcija, dzimumorgānu herpes, tonsilīts, mastoidīts,

pēcvīrusu noguruma sindroms

Labdabīgi, ļaundabīgi un Reti

Ļaundabīgs audzējs, plazmātisko šūnu leikoze, nieru

neprecizēti audzēji

šūnu karcinoma, veidojums, mycosis fungoides,

(ieskaitot cistas un

labdabīgs audzējs*

polipus)

Asins un limfātiskās

Ļoti bieži

Trombocitopēnija*, neitropēnija*, anēmija*

sistēmas traucējumi

Bieži

Leikopēnija*, limfopēnija*

Retāk

Pancitopēnija*, febrila neitropēnija, koagulopātija*,

leikocitoze*, limfadenopātija, hemolītiska anēmija#

Reti

Diseminēta intravazāla koagulācija, trombocitoze*,

hiperviskozitātes sindroms, trombocītu traucējumi BCN,

trombotiska mikroangiopātija (tajā skaitā

trombocitopēniska purpura)#, asins traucējumi BCN,

hemorāģiskā diatēze, limfocītu infiltrācija

Imūnās sistēmas

Retāk

Angioedēma#, paaugstināta jutība*

traucējumi

Reti

Anafilaktiskais šoks, amiloidoze, III tipa imūnkompleksa

mediēta reakcija

Endokrīnās sistēmas

Retāk

Kušinga sindroms*, hipertireoze*, antidiurētiskā

traucējumi

hormona neatbilstoša sekrēcija

Reti

Hipotireoze

Vielmaiņas un uztures

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba

traucējumi

Bieži

Dehidratācija*, hipokaliēmija*, hiponatriēmija*, glikozes

līmeņa novirzes asinīs*, hipokalcēmija*, enzīmu vērtību

novirzes*

Retāk

Audzēja sabrukšanas sindroms, nespēja panākt veselības

stāvokļa uzlabojumu*, hipomagnēmija*,

hipofosfatēmija*, hiperkaliēmija*, hiperkalcēmija*,

hipernatriēmija*, urīnskābes līmeņa novirzes*, cukura

diabēts*, šķidruma aizture

Reti

Hipermagnēmija*, acidoze, elektrolītu līdzsvara

traucējumi*, šķidruma pārslodze, hipohlorēmija*,

hipovolēmija, hiperhlorēmija*, hiperfosfatēmija*,

vielmaiņas traucējumi, B grupas vitamīnu deficīts, B12

vitamīna deficīts, podagra, pastiprināta ēstgriba, alkohola

nepanesība

Psihiskie traucējumi

Bieži

Garastāvokļa traucējumi*, ar trauksmainību saistīti

traucējumi*, miega traucējumi*

Retāk

Psihiski traucējumi*, halucinācijas*, psihotiski

15

Orgānu sistēmu klasifikācija Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi
Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi

Sastopamība Nevēlamā blakusparādība

Reti Ļoti bieži Bieži Retāk
Reti
Bieži Retāk Reti Bieži Retāk Reti Retāk
Reti

traucējumi*, apmulsums*, nemiers
Domas par pašnāvību*, pielāgošanās traucējumi, delīrijs, samazināta dzimumtieksme
Neiropātijas*, perifēriskā sensorā neiropātija, dizestēzija*, neiralģija*
Motorā neiropātija*, samaņas zudums (tai skaitā sinkope), reibonis*, garšas sajūtas traucējumi*, letarģija, galvassāpes* Trīce, perifērā sensorimotorā neiropātija, diskinēzija*, smadzenīšu koordinācijas un līdzsvara traucējumi*, atmiņas zudums (izņemot demenci)*, encefalopātija*, atgriezenisks mugurējās encefalopātijas sindroms#, neirotoksicitāte, krampji*, neiralģija pēc herpes infekcijas, runas traucējumi*, nemierīgo kāju sindroms, migrēna, išiass, uzmanības traucējumi, patoloģiski refleksi*, parosmija
Galvas smadzeņu asiņošana*, intrakraniāla asiņošana (tai skaitā subarahnoidāla)*, smadzeņu tūska, pārejoša išēmijas lēkme, koma, veģetatīvās nervu sistēmas disbalanss, veģetatīvā neiropātija, kraniāla paralīze*, paralīze*, parēze*, presinkope, smadzeņu stumbra sindroms, cerebrovaskulāri traucējumi, nervu saknīšu bojājumi, psihomotora hiperaktivitāte, muguras smadzeņu kompresija, kognitīvi traucējumi BCN, motorā disfunkcija, nervu sistēmas traucējumi BCN, radikulīts, siekalošanās, hipotonija
Acu pietūkums*, redzes traucējumi*, konjunktivīts* Acu asiņošana*, plakstiņu infekcija*, krusas grauds#, blefarīts#, acu iekaisums*, diplopija, acu sausums*, acu kairinājums*, acu sāpes, pastiprināta asarošana, izdalījumi no acīm Radzenes bojājums*, eksoftalms, retinīts, skotoma, acs (ieskaitot plakstiņa) bojājumi BCN, iegūts dakrioadenīts, fotofobija, fotopsija, redzes nerva neiropātija#, dažādas pakāpes redzes pasliktināšanās (līdz pat aklumam)*
Vertigo* Dizakūzija (tai skaitā troksnis ausīs)*, dzirdes pasliktināšanās (līdz pat kurlumam un ieskaitot to), diskomforta sajūta ausīs*
Auss asiņošana, vestibulārs neirīts, ausu bojājumi BCN Sirds tamponāde#, sirds un plaušu darbības apstāšanās*, sirds (tai skaitā priekškambaru) mirgošana, sirds mazspēja (tai skaitā kreisā un labā kambara mazspēja), aritmija*, tahikardija*, sirdsklauves, stenokardija, perikardīts (tai skaitā izsvīdums perikardā)*, kardiomiopātija*, ventrikulāra disfunkcija*, bradikardija
Priekškambaru plandīšanās, miokarda infarkts*, atrioventrikulāra blokāde*, sirds darbības un asinsvadu sistēmas traucējumi (tai skaitā kardiogēns šoks), Torsade de pointes, nestabila stenokardija, sirds vārstuļu bojājumi*, koronāro artēriju mazspēja, sinusa mezgla blokāde

16

Orgānu sistēmu klasifikācija Asinsvadu sistēmas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Sastopamība Bieži Retāk
Reti Bieži Retāk Reti
Ļoti bieži Bieži Retāk
Reti
Bieži Retāk

Nevēlamā blakusparādība
Hipotensija*, ortostatiska hipotensija, hipertensija* Akūti cerebrovaskulāri traucējumi#, dziļo vēnu tromboze*, asiņošana*, tromboflebīts (tai skaitā virspusējs), asinsrites mazspēja (tai skaitā hipovolēmisks šoks), flebīts, pietvīkums*, hematoma (tai skaitā perirenāla)*, vāja perifērā asinsrite*, vaskulīts, hiperēmija (tai skaitā acu)* Perifēra embolija, limfātiska tūska, bālums, eritromelalģija, vazodilatācija, vēnu krāsas izmaiņas, venoza mazspēja Aizdusa*, asiņošana no deguna, augšējo/dziļo elpceļu infekcija*, klepus* Plaušu embolija, izsvīdums pleirā, plaušu tūska (tai skaitā akūta), plaušu alveolu asiņošana#, bronhu spazmas, hroniska obstruktīva plaušu slimība*, hipoksēmija*, šķidruma uzkrāšanās elpceļos*, hipoksija, pleirīts*, žagas, rinoreja, disfonija, sēcoša elpošana Elpošanas mazspēja, akūts respiratorā distresa sindroms, apnoja, pneimotorakss, atelektāze, pulmonāla hipertensija, hemoptīze, hiperventilācija, ortopnoja, pneimonīts, respiratora alkaloze, tahipnoja, plaušu fibroze, bronhu traucējumi*, hipokapnija*, intersticiāla plaušu slimība, plaušu infiltrācija, saspīlējuma sajūta rīklē, sausa rīkle, pastiprināta sekrēcija augšējos elpceļos, rīkles kairinājums, augšējo elpceļu klepus sindroms Slikta dūša un vemšanas simptomi*, caureja*, aizcietējums Asiņošana kuņģa-zarnu traktā (tai skaitā gļotādas asiņošana)*, dispepsija, stomatīts*, vēdera uzpūšanās, orofaringeālas sāpes*, sāpes vēderā (tai skaitā kuņģazarnu trakta un liesas sāpes)*, mutes dobuma bojājumi*, meteorisms Pankreatīts (tai skaitā hronisks pankreatīts)*, hematemēze, lūpu pietūkums*, kuņģa-zarnu trakta nosprostojums (tai skaitā tievās zarnas nosprostojums, ileuss)*, diskomforts vēderā, čūlas mutes dobumā*, enterīts*, gastrīts*, smaganu asiņošana, gastroezofageālā atviļņa slimība*, kolīts (tai skaitā Clostridium difficile kolīts)*, išēmisks kolīts#, iekaisums kuņģa-zarnu traktā*, disfāgija, kairinātas zarnas sindroms, kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi BCN, aplikta mēle, kuņģa-zarnu trakta motorikas traucējumi*, siekalu dziedzeru darbības traucējumi* Akūts pankreatīts, peritonīts*, mēles tūska*, ascīts, ezofagīts, heilīts, fēču nesaturēšana, anālā sfinktera atonija, fekaloma*, čūlas un perforācija kuņģa-zarnu traktā*, smaganu hipertrofija, megakolons, izdalījumi no taisnās zarnas, čūlas mutes dobumā un rīklē*, sāpošas lūpas, periodontīts, plīsumi anālās atveres rajonā, vēdera izejas izmaiņas, proktalģija, patoloģiskas fēces Aknu enzīmu vērtību novirzes* Hepatotoksicitāte (tai skaitā aknu darbības traucējumi),

17

Orgānu sistēmu klasifikācija
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības
Iedzimtas, pārmantotas un ģenētiskas izcelsmes traucējumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Sastopamība Nevēlamā blakusparādība

Reti Bieži Retāk
Reti
Ļoti bieži Bieži Retāk Reti
Bieži Retāk
Reti Retāk Reti Reti

hepatīts*, holestāze Aknu mazspēja, hepatomegālija, Budd-Chiari sindroms, citomegalovīrusa hepatīts, aknu asiņošana, holelitiāze Izsitumi*, nieze*, eritēma, sausa āda Erythema multiforme, nātrene, akūta febrila neitrofila dermatoze, toksiski izsitumi uz ādas, toksiska epidermas nekrolīze#, Stīvensa-Džonsona sindroms#, dermatīts*, matu bojājumi*, sīki zemādas asinsizplūdumi, ekhimoze, ādas bojājums, purpura, ādas veidojums*, psoriāze, hiperhidroze, svīšana naktī, izgulējuma čūla#, pinnes*, čulga*, pigmentācijas traucējumi* Ādas reakcija, Jesnera limfocītiskā infiltrācija, palmāriplantāras eritrodizestēzijas sindroms, zemādas asinsizplūdums, Livedo reticularis, ādas sacietējums, papulas, fotosensibilizācijas reakcija, seboreja, auksti sviedri, ādas bojājumi BCN, eritroze, ādas čūla, nagu bojājumi Skeleta un muskuļu sāpes* Muskuļu spazmas*, sāpes ekstremitātēs, muskuļu vājums Muskuļu raustīšanās, locītavu pietūkums, artrīts*, locītavu stīvums, miopātijas*, smaguma sajūta Rabdomiolīze, temporomandibulārās locītavas sindroms, fistula, izsvīdums locītavās, sāpes žoklī, kaulu bojājumi, skeleta, muskuļu un saistaudu infekcijas un iekaisumi*, sinoviāla cista Nieru darbības traucējumi* Akūta nieru mazspēja, hroniska nieru mazspēja*, urīnceļu infekcija*, urīnceļu pazīmes un simptomi*, hematūrija*, urīna aizture, urinēšanas traucējumi*, proteinūrija, azotēmija, oligūrija*, polakiūrija Urīnpūšļa kairinājums Asiņošana no maksts, sāpes dzimumorgānu rajonā*, erektilā disfunkcija Sēklinieku traucējumi*, prostatīts, krūts slimības sievietēm, sēklinieku piedēkļu jutīgums, epididimīts, sāpes iegurnī, čūlu veidošanās vulvas apvidū Aplāzija, kuņģa-zarnu trakta anomālijas, ihtioze

Ļoti bieži Bieži Retāk
Reti

Pireksija*, nogurums, astēnija Tūska (ieskaitot perifēru), drebuļi, sāpes*, slikta pašsajūta* Vispārīga fiziskās veselības pasliktināšanās*, sejas tūska*, reakcija injekcijas vietā*, gļotādu bojājumi*, sāpes krūškurvī, gaitas izmaiņas, salšana, ekstravazācija*, ar katetru saistīta komplikācija*, slāpju sajūtas pārmaiņa*, diskomforta sajūta krūškurvī, ķermeņa temperatūras izmaiņu sajūta*, sāpes injekcijas vietā* Nāve (tai skaitā pēkšņa), vairāku orgānu mazspēja, asiņošana injekcijas vietā*, trūce (tai skaitā diafragmas trūce)*, traucēta dzīšana*, iekaisums, flebīts injekcijas

18

Orgānu sistēmu

Sastopamība Nevēlamā blakusparādība

klasifikācija

vietā*, jutīgums, čūla, kairināmība, nekardiālas sāpes

krūškurvī, sāpes katetra ievietošanas vietā, svešķermeņa

sajūta

Izmeklējumi

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

Retāk

Hiperbilirubinēmija*, proteīnu analīžu rezultātu

novirzes*, ķermeņa masas palielināšanās, asins analīžu

rezultātu novirzes*, C reaktīvā proteīna līmeņa

paaugstināšanās

Reti

Asins gāzu analīžu rezultātu novirzes*, novirzes

elektrokardiogrammā (tai skaitā QT pagarināšanās)*,

starptautiskā standartizētā koeficienta (INR) vērtības

novirzes*, pazemināts kuņģa pH līmenis, pastiprināta

trombocītu agregācija, paaugstināts troponīna I līmenis,

vīrusu identifikācija un seroloģija*, patoloģiski urīna

analīzes rezultāti*

Traumas, saindēšanās un Retāk

Kritiens, kontūzija

ar manipulācijām saistītas Reti

Ar asins pārliešanu saistīta reakcija, lūzumi*, drebuļi*,

komplikācijas

sejas trauma, locītavu trauma*, apdegumi, plēsta brūce,

ar procedūru saistītas sāpes, ar apstarošanu saistīti

traucējumi*

Ķirurģiskas un

Reti

Makrofāgu aktivācija

medicīniskas

manipulācijas

BCN = bez citas norādes.

* Grupa ietver vairāk nekā vienu MedDRA ieteicamo terminu. # Blakusparādība novērota zāļu pēcreģistrācijas periodā neatkarīgi no indikācijas.

Mantijas šūnu limfoma (MŠL) Bortezomiba drošuma profils 240 MŠL pacientiem, kuri ārstēti ar bortezomibu 1,3 mg/m2 kombinācijā ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu (BzmbR-CAP), un 242 pacientiem, kuri ārstēti ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu, vinkristīnu un prednizonu [R-CHOP], bija salīdzinoši atbilstošs drošuma profilam, kas novērots pacientiem ar multiplo mielomu, un galvenās atšķirības ir raksturotas turpmāk. Atklātās papildu nevēlamās blakusparādības, kas bija saistītas ar kombinētās terapijas (BzmbR-CAP) lietošanu, bija B hepatīta infekcija (< 1 %) un miokarda išēmija (1,3 %). Šo nevēlamo blakusparādību līdzīgā sastopamība abās terapijas grupās liecināja, ka šīs nevēlamās blakusparādības nav saistītas ar bortezomiba lietošanu monoterapijā. Ievērojamas atšķirības MŠL pacientu grupā, salīdzinot ar pacientiem multiplās mielomas pētījumos, bija par ≥ 5 % lielāka hematoloģisko nevēlamo blakusparādību (neitropēnijas, trombocitopēnijas, leikopēnijas, anēmijas, limfopēnijas), perifēriskas sensorās neiropātijas, hipertensijas, pireksijas, pneimonijas, stomatīta un matu bojājumu sastopamība. Atklātās nevēlamās blakusparādības, kuru sastopamība bija ≥ 1 %, ar līdzīgu vai lielāku sastopamību BzmbR-CAP grupā un ar vismaz iespējamu vai ticamu cēlonisku saistību ar BzmbR-CAP grupas terapijas sastāvdaļām, ir norādītas 8. tabulā. Tabulā iekļautas arī BzmbR-CAP terapijas grupā atklātās nevēlamās zāļu blakusparādības, kuras, pamatojoties uz vēsturiskiem datiem no multiplās mielomas pētījumiem, pētnieki atzina par vismaz iespējami vai ticami cēloniski saistītām ar bortezomibu.

Nevēlamās blakusparādības uzskaitītas zemāk atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un biežuma iedalījumam. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (no ≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (no ≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (no ≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. 8. tabula ir izveidota, izmantojot MedDRA 16. versiju.

19

8. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar mantijas šūnu limfomu BzmbR-CAP terapijas

grupā klīniskajā pētījumā

Orgānu sistēmu

Sastopamība Nevēlamā blakusparādība

klasifikācija

Infekcijas un infestācijas Ļoti bieži

Pneimonija*

Bieži

Sepse (tai skaitā septisks šoks)*, herpes zoster (tai skaitā

diseminēts un redzes nerva), herpes vīrusa infekcija*,

bakteriālas infekcijas*, augšējo/dziļo elpceļu infekcija*,

sēnīšu infekcija*, herpes simplex*

Retāk

B hepatīts, infekcija*, bronhopneimonija

Asins un limfātiskās

Ļoti bieži

Trombocitopēnija*, febrila neitropēnija, neitropēnija*,

sistēmas traucējumi

leikopēnija*, anēmija*, limfopēnija*

Retāk

Pancitopēnija*

Imūnās sistēmas

Bieži

Paaugstināta jutība*

traucējumi

Retāk

Anafilaktiska reakcija

Vielmaiņas un uztures

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba

traucējumi

Bieži

Hipokaliēmija*, patoloģisks glikozes līmenis asinīs*,

hiponatrēmija*, cukura diabēts*, šķidruma aizture

Retāk

Audzēja sabrukšanas sindroms

Psihiskie traucējumi

Bieži

Miega traucējumi*

Nervu sistēmas

Ļoti bieži

Perifēriskā sensorā neiropātija, dizestēzija*, neiralģija*

traucējumi

Bieži

Neiropātijas*, motoriska neiropātija*, samaņas zudums

(tai skaitā sinkope), encefalopātija*, perifēriska

sensorimotorā neiropātija, reibonis*, disgeizija*,

veģetatīvā neiropātija

Retāk

Veģetatīvās nervu sistēmas disbalanss

Acu bojājumi

Bieži

Redzes patoloģija*

Ausu un labirinta

Bieži

Dizakūzija (tai skaitā troksnis ausīs)*

bojājumi

Retāk

Vertigo*, dzirdes traucējumi (līdz pat kurlumam un

ieskaitot to)

Sirds funkcijas

Bieži

Sirds mirgošana (tai skaitā priekškambaru), aritmija*,

traucējumi

sirds mazspēja (tai skaitā kreisā un labā kambara)*,

miokarda išēmija, sirds kambaru disfunkcija*

Retāk

Kardiovaskulāri traucējumi (tai skaitā kardiogēns šoks)

Asinsvadu sistēmas

Bieži

Hipertensija*, hipotensija*, ortostatiska hipotensija

traucējumi

Elpošanas sistēmas

Bieži

Aizdusa*, klepus*, žagas

traucējumi, krūšu kurvja Retāk

Akūts respiratorā distresa sindroms, plaušu embolija,

un videnes slimības

pneimonīts, pulmonāla hipertensija, plaušu tūska (tai

skaitā akūta)

Kuņģa-zarnu trakta

Ļoti bieži

Sliktas dūšas un vemšanas simptomi*, caureja*,

traucējumi

stomatīts*, aizcietējums

Bieži

Kuņģa un zarnu trakta asiņošana (tai skaitā gļotādas

asiņošana)*, vēdera uzpūšanās, dispepsija, sāpes mutes

dobumā un rīklē*, gastrīts*, čūlas mutes dobumā*,

abdomināls diskomforts, disfāgija, kuņģa un zarnu trakta

iekaisums*, sāpes vēderā (tai skaitā ar kuņģa un zarnu

traktu un liesu saistītas sāpes)*, bojājumi mutes dobumā*

Retāk

Kolīts (tai skaitā Clostridium difficile izraisīts kolīts)*

Aknu un/vai žults izvades Bieži

Hepatotoksicitāte (tai skaitā aknu darbības traucējumi)

sistēmas traucējumi

Retāk

Aknu mazspēja

Ādas un zemādas audu Ļoti bieži

Matu bojājumi*

bojājumi

Bieži

Nieze*, dermatīts*, izsitumi*

20

Orgānu sistēmu

Sastopamība Nevēlamā blakusparādība

klasifikācija

Skeleta-muskuļu un

Bieži

Muskuļa spazmas*, skeleta un muskuļu sāpes*, sāpes

saistaudu sistēmas

ekstremitātē

bojājumi

Nieru un urīnizvades

Bieži

Urīnceļu infekcija*

sistēmas traucējumi

Vispārēji traucējumi un Ļoti bieži

Pireksija*, nogurums, astēnija

reakcijas ievadīšanas

Bieži

Tūska (tai skaitā perifēra), drebuļi, reakcija injekcijas

vietā

vietā*, savārgums*

Izmeklējumi

Bieži

Hiperbilirubinēmija*, proteīnu analīžu rezultātu

novirzes*, samazināta ķermeņa masa, palielināta

ķermeņa masa

* Grupā ietverts vairāk nekā viens MedDRA ieteicamais termins.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts Herpes zoster vīrusa reaktivācija Multiplā mieloma Profilaktiska pretvīrusu līdzekļu lietošana tika nozīmēta 26 % pacientu Bzmb+M+P grupā. Herpes zoster infekcijas sastopamība pacientiem Bzmb+M+P ārstēšanas grupā bija 17 % pacientu, kuriem netika nozīmēta pretvīrusu profilakse, salīdzinot ar 3 % pacientu, kuriem tika nozīmēta pretvīrusu profilakse.

Mantijas šūnu limfoma Bzmb-CAP grupā pretvīrusu profilakse tika nozīmēta 137 pacientiem no 240 (57 %). Herpes zoster infekcijas sastopamība pacientiem Bzmb-CAP grupā bija 10,7 % pacientu, kuriem netika nozīmēta pretvīrusu profilakse, un 3,6 % pacientu, kuriem tika nozīmēta pretvīrusu profilakse (skatīt 4.4. apakšpunktu).

B hepatīta vīrusa (HBV) reaktivācija un infekcija Mantijas šūnu limfoma HBV infekcija ar letālu galarezultātu radās 0,8 % (n = 2) pacientu bortezomibu nesaturošās terapijas grupā (rituksimabs, ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns un prednizons; R-CHOP) un 0,4 % (n = 1) pacientu, kuri saņēma bortezomibu kombinācijā ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu (BzmbR-CAP). B hepatīta infekcijas kopējā sastopamība pacientiem, kas ārstēti ar BzmbR-CAP vai R-CHOP, bija līdzīga (attiecīgi 0,8 %, salīdzinot ar 1,2 %).

Perifēriskā neiropātija kombinētu shēmu lietošanas gadījumā Multiplā mieloma Pētījumos, kuros bortezomibu lietoja par indukcijas terapiju kombinācijā ar deksametazonu (pētījums IFM-2005-01) un deksametazonu un talidomīdu (pētījums MMY-3010), perifēriskās neiropātijas sastopamība kombinētu shēmu lietošanas gadījumā norādīta tālāk tabulā.

9. tabula. Perifēriskās neiropātijas sastopamība indukcijas terapijas laikā atbilstoši toksicitātei un terapijas pārtraukšanai perifēriskās neiropātijas dēļ

PN sastopamība (%) Visu pakāpju PN ≥ 2. pakāpes PN ≥ 3. pakāpes PN
Pārtraukšana PN dēļ

IFM-2005-01

VDDx

BzmbDx

(N = 239)

(N = 239)

3

15

1

10

<1

5

<1

2

MMY-3010

TDx

BzmbTDx

(N = 126)

(N = 130)

12

45

2

31

0

5

1

5

21

(%)
VDDx = vinkristīns, doksorubicīns, deksametazons; BzmbDx = bortezomibs, deksametazons; TDx = talidomīds, deksametazons; BzmbTDx = bortezomibs, talidomīds, deksametazons; PN = perifēriskā neiropātija. Piezīme. Perifēriskā neiropātija ietver ieteicamos terminus: perifēriskā neiropātija, perifēriskā motorā neiropātija, perifēriskā sensorā neiropātija un polineiropātija.

Mantijas šūnu limfoma LYM-3002 pētījumā, kurā bortezomibu lietoja ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu (R-CAP), perifēriskās neiropātijas sastopamība kombinētu shēmu lietošanas gadījumā norādīta tālāk tabulā.

10. tabula. Perifēriskās neiropātijas sastopamība LYM-3002 pētījumā atbilstoši toksicitātei un terapijas pārtraukšanai perifēriskās neiropātijas dēļ

BzmbR-CAP

R-CHOP

(N = 240)

(N = 242)

PN sastopamība (%)

Visu pakāpju PN

30

29

≥ 2. pakāpes PN

18

9

≥ 3. pakāpes PN

8

4

Pārtraukšana PN dēļ (%)

2

<1

BzmbR-CAP = bortezomibs, rituksimabs, ciklofosfamīds, doksorubicīns un prednizons; R-CHOP= rituksimabs,

ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns un prednizons; PN = perifēriskā neiropātija.

Perifēriskā neiropātija ietver ieteicamos terminus: perifēriskā sensorā neiropātija, perifēriskā neiropātija, perifēriskā motorā

neiropātija un perifēriskā sensorimotorā neiropātija.

Gados vecāki pacienti ar MŠL Pētījumā pacientiem ar iepriekš neārstētu mantijas šūnu limfomu 42,9 % un 10,4 % pacientu BzmbRCAP grupā, kas saņēma bortezomibu, vecums bija attiecīgi 65–74 gadi un ≥ 75 gadi. Lai gan ≥ 75 gadus vecākiem pacientiem gan BzmbR-CAP, gan R-CHOP grupā panesamība bija sliktāka, smagu blakusparādību rādītājs BzmbR-CAP grupā bija 68 %, salīdzinot ar 42 % R-CHP grupā.

Subkutāni un intravenozi lietotas bortezomiba monoterapijas drošuma profila nozīmīgas atšķirības III fāzes pētījumā pacientiem, kuri bortezomibu saņēma subkutāni, salīdzinot ar intravenozu ievadīšanu, ar ārstēšanu saistītu 3. vai augstākas pakāpes toksicitātes nevēlamo blakusparādību kopējā sastopamība bija par 13 % mazāka, savukārt bortezomiba lietošanas pārtraukšanas gadījumu sastopamība bija par 5 % mazāka. Caurejas, kuņģa-zarnu trakta un vēdersāpju, astēnisku stāvokļu, augšējo elpceļu infekciju un perifēriskās neiropātijas gadījumu kopējā sastopamība subkutānas terapijas grupā bija par 12–15 % mazāka nekā intravenozas terapijas grupā. Turklāt 3. vai augstākas pakāpes perifēriskās neiropātijas sastopamība subkutānas terapijas grupā bija par 10 % mazāka nekā intravenozas terapijas grupā, bet ārstēšanas pārtraukšanas rādītājs perifēriskās neiropātijas dēļ subkutānas terapijas grupā bija par 8 % mazāks nekā intravenozas terapijas grupā.

Sešiem procentiem pacientu radās lokāla reakcija pēc subkutānas lietošanas, galvenokārt apsārtums. Tā izzuda vidēji 6 dienu laikā, un diviem pacientiem bija nepieciešama devas pielāgošana. Diviem pacientiem (1 %) bija smagas reakcijas; 1 gadījumā tā bija nieze un 1 gadījumā — apsārtums.

Ar ārstēšanu saistītu nāves gadījumu sastopamība bija 5 % subkutānas terapijas grupā un 7 % intravenozas terapijas grupā. Ar “progresējošu slimību” saistītu nāves gadījumu sastopamība bija 18 % subkutānas terapijas grupā un 9 % intravenozas terapijas grupā.

22

Atkārtota terapija pacientiem ar multiplās mielomas recidīvu Pētījumā, kurā atkārtota bortezomiba terapija bija nozīmēta 130 pacientiem ar multiplās mielomas recidīvu, kuriem pēc bortezomibu saturošas shēmas lietošanas bijusi vismaz daļēja atbildes reakcija, visbiežākās visu smaguma pakāpju blakusparādības (novērotas vismaz 25 % pacientu) bija trombocitopēnija (55 %), neiropātija (40 %), anēmija (37 %), caureja (35 %) un aizcietējums (28 %). Visu smaguma pakāpju perifēriskā neiropātija un vismaz 3. pakāpes perifēriskā neiropātija tika novērota attiecīgi 40 % un 8,5 % pacientu.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pacientiem, kuru deva vairāk nekā divas reizes pārsniedza ieteicamo devu, novēroja akūtu simptomātisku hipotensiju un trombocitopēniju ar letālu iznākumu. Par preklīniskajiem kardiovaskulārā drošuma farmakoloģiskajiem pētījumiem skatīt 5.3. apakšpunktu.
Bortezomiba pārdozēšanas gadījumā nav zināma specifiska antidota. Pārdozēšanas gadījumā jākontrolē pacienta dzīvībai svarīgās funkcijas un jānozīmē atbilstoša atbalstoša terapija asinsspiediena uzturēšanai (piemēram, šķidrums, presori un/vai inotropiskie līdzekļi) un ķermeņa temperatūras saglabāšanai (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi pretaudzēju līdzekļi; ATĶ kods: L01XX32.
Darbības mehānisms Bortezomibs ir proteasomu inhibitors. Tas ir speciāli izstrādāts, lai inhibētu zīdītāju šūnu 26S proteasomas himotripsīnam līdzīgo darbību. 26S proteasoma ir liels proteīna komplekss, kas sadala ubikvitinētus proteīnus. Ubikvitīna proteasomas darbības mehānismam ir būtiska nozīme specifisku proteīnu apmaiņā, tādējādi uzturot hemostāzi šūnās. 26S proteasomas inhibīcija novērš šo mērķa proteolīzi un ietekmē daudzveidīgās signālu kaskādes šūnā, tādējādi izraisot vēža šūnu bojāeju.
Bortezomibs ir izteikti selektīvs pret proteasomu. 10 μM koncentrācijā bortezomibs neinhibē nevienu no daudzajiem receptoriem un pieminētajām proteāzēm un ir vairāk nekā 1 500 reizes selektīvāks pret proteasomu nekā pret nākamo vispiemērotāko enzīmu. Proteasomas inhibīcijas kinētiku izvērtēja in vitro, un bortezomibam konstatēja spēju atdalīties no proteasomas ar t½ 20 minūtes, demonstrējot, ka proteasomas inhibīcija ar bortezomibu ir atgriezeniska.
Bortezomiba mediētā proteasomu inhibīcija iedarbojas uz vēža šūnām vairākos veidos, ieskaitot, bet neaprobežojoties tikai ar regulējošo proteīnu izmaiņām, kas kontrolē šūnas cikla attīstību un kodola faktora kappa B (NF–kB) aktivāciju. Proteasomu inhibīcija izraisa šūnas cikla apstāšanos un apoptozi. NF–kB ir transkripcijas faktors, kura aktivācija ir nepieciešama vairākiem tumoroģenēzes aspektiem, ieskaitot šūnu augšanu un izdzīvošanu, angioģenēzi, mijiedarbību starp šūnām un metastāzēm. Mielomas gadījumā bortezomibs ietekmē mielomas šūnu spēju mijiedarboties ar kaulu smadzeņu mikrovidi.
Eksperimenti liecina, ka bortezomibs citotoksiski iedarbojas uz dažādām vēža šūnām un ka vēža šūnas ir jutīgākās pret proteasomu inhibīcijas proapoptotisko iedarbību nekā normālas šūnas.
23

Bortezomibs samazina audzēja augšanu in vivo daudzos preklīniskajos audzēju modeļos, ieskaitot multiplo mielomu.

In vitro, ex vivo un dzīvnieku modeļos iegūtie bortezomiba dati, liecina, ka tas pastiprina osteoblastu diferenciāciju un aktivitāti, kā arī nomāc osteoklastu funkciju. Šāda iedarbība novērota ar bortezomibu ārstētiem pacientiem ar progresējošu osteolītisku multiplās mielomas formu.

Klīniskā efektivitāte iepriekš neārstētas multiplās mielomas gadījumā Prospektīvs III fāzes, starptautisks, randomizēts (1:1), atklāts klīniskais pētījums (MMY-3002 VISTA), kurā piedalījās 682 pacienti, tika veikts, lai noskaidrotu, vai bortezomibs (1,3 mg/m2, injicēts intravenozi) kombinācijā ar melfalānu (9 mg/m2) un prednizonu (60 mg/m2) uzlabo laiku līdz slimības progresēšanai (TTP), salīdzinot ar melfalānu (9 mg/m2) un prednizonu (60 mg/m2) pacientiem ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu. Ārstēšana tika veikta maksimāli 9 ciklus (apmēram 54 nedēļas) un tika pārtraukta agrāk slimības progresēšanas vai nepieņemamas toksicitātes dēļ. Pacientu vecuma mediāna šajā pētījumā bija 71 gads, 50 % bija vīrieši, 88 % bija baltās rases pārstāvji, un funkcionālā stāvokļa rādītāja pēc Karnovska (Karnofsky) skalas mediāna pacientiem bija 80. IgG/IgA/vieglo ķēžu mieloma pacientiem bija 63 %/25 %/8 % gadījumu, hemoglobīna līmeņa mediāna bija 105 g/l, un trombocītu skaita mediāna bija 221,5 x 109/l. Līdzīgam pacientu īpatsvaram kreatinīna klīrenss bija ≤ 30 ml/min (3 % katrā grupā). Iepriekš noteiktās starpposmu analīzes laikā primārais mērķa kritērijs, laiks līdz slimības progresēšanai, tika sasniegts, un pacientiem M+P grupā tika piedāvāta Bzmb+M+P terapija. Novērošanas laika mediāna bija 16,3 mēneši. Pēdējo, jaunāko informāciju par dzīvildzi ieguva pēc vidēji 60,1 mēnesi ilgas novērošanas. Neraugoties uz turpmāko terapiju, tai skaitā arī ar bortezomibu saturošām shēmām, novēroja statistiski nozīmīgu ieguvumu attiecībā uz dzīvildzi par labu Bzmb+M+P terapijas grupai (RA = 0,695; p = 0,00043). Bzmb+M+P terapijas grupā dzīvildzes mediāna bija 56,4 mēneši salīdzinājumā ar 43,1 mēnesi M+P terapijas grupā. Efektivitātes rezultāti norādīti 11. tabulā.

11. tabula. Efektivitātes rezultāti pēc dzīvildzes galīgās analīzes VISTA pētījumā

Efektivitātes mērķa kritērijs
Laiks līdz slimības progresēšanai Gadījumi n (%) Mediānaa (95 % TI)
Riska attiecībab (95 % TI) p vērtībac Dzīvildze bez slimības progresēšanas Gadījumi n (%) Mediānaa (95 % TI)
Riska attiecībab (95 % TI) p vērtībac Kopējā dzīvildze* Gadījumi (nāve) n (%) Mediānaa (95 % TI) Riska attiecībab (95 % TI)

Bzmb+M+P n = 344

M+P n = 338

101 (29) 20,7 mēn. (17,6; 24,7)

0,54 (0,42; 0,70) 0,000002

152 (45) 15,0 mēn. (14,1; 17,9)

135 (39) 18,3 mēn. (16,6; 21,7)
176 (51,2) 56,4 mēn. (52,8; 60,9)

0,61 (0,49; 0,76)
0,00001
0,695 (0,567; 0,852)

190 (56) 14,0 mēn. (11,1; 15,0)
211 (62,4) 43,1 mēn. (35,3; 48,3)

24

Efektivitātes mērķa kritērijs

Bzmb+M+P

M+P

n = 344

n = 338

p vērtībac

0,00043

Atbildes reakcijas rādītājs Populācijae n = 668

n = 337

n = 331

CRf n (%)

102 (30)

12 (4)

PRf n (%)

136 (40)

103 (31)

nCR n (%)

5 (1)

0

CR+PRf n (%)

238 (71)

115 (35)

p vērtībad

< 10-10

Seruma M proteīna

n = 336

n = 331

daudzuma samazināšanās Populācijag n = 667

> = 90 % n (%)

151 (45)

34 (10)

Laiks līdz pirmajai atbildes

reakcijai CR + PR

Mediāna

1,4 mēn.

4,2 mēn.

Atbildes reakcijas ilguma mediāna a

CRf

24,0 mēn.

12,8 mēn.

CR+PRf

19,9 mēn.

13,1 mēn.

Laiks līdz nākamai terapijai

Gadījumi n (%)

224 (65,1)

260 (76,9)

Mediānaa

27,0 mēn.

19,2 mēn.

(95 % TI)

(24,7; 31,1)

(17,0; 21,0)

Riska attiecībab

0,557

(95 % TI)

(0,462; 0,671)

p vērtībac

< 0,000001

a Kaplana-Meijera novērtējums. b Riska attiecības vērtējums pamatojas uz Cox proporcionālā riska modeli, kas pielāgots stratifikācijas faktoriem: β2-
mikroglobulīnam, albumīnam un reģionam. Riska attiecība, kas mazāka par 1, liecina par VMP priekšrocību.
c Nominālā p vērtība pamatojas uz stratificētu log-rank testu, kas pielāgots stratifikācijas faktoriem: β2-mikroglobulīnam,
albumīnam un reģionam. dp vērtība atbildes reakcijas rādītājam (CR + PR) no Cochran-Mantel-Haenszel hī kvadrāta testa, kas pielāgots stratifikācijas

faktoriem. e Atbildes reakcijas populācijā ir pacienti, kuriem sākotnēji bija novērtējama slimība. f CR = pilnīga atbildes reakcija, PR = daļēja atbildes reakcija. EBMT kritērijs. g Visi randomizētie pacienti ar sekretoru slimību.

* Jaunākie dati par dzīvildzi, pamatojoties uz vidēji 60,1 mēnesi ilgu novērošanu. mēn.: mēneši.

TI = ticamības intervāls.

Asinsrades cilmes šūnu transplantācijai piemēroti pacienti Divi randomizēti, atklāti, daudzcentru III fāzes pētījumi (IFM-2005-01, MMY-3010) tika veikti, lai pierādītu bortezomiba lietošanas drošumu un efektivitāti dubultās un trīskāršās kombinācijās ar citām ķīmijterapijas zālēm indukcijas terapijas veidā pirms cilmes šūnu transplantācijas pacientiem, kuriem iepriekš multiplā mieloma nav ārstēta.

Pētījumā IFM-2005-01 bortezomibu kombinācijā ar deksametazonu [BzmbDx, n = 240] salīdzināja ar vinkristīnu-doksorubicīnu-deksametazonu [VDDx, n = 242]. Pacienti BzmbDx grupā saņēma četrus 21 dienas ciklus, kas katrs sastāvēja no bortezomiba (1,3 mg/m2, ievadīta intravenozi divas reizes
nedēļā 1., 4., 8. un 11. dienā) un iekšķīgi lietojama deksametazona (40 mg dienā no 1. līdz 4. dienai un no 9. līdz 12. dienai 1. un 2. ciklā un no 1. līdz 4. dienai 3. un 4. ciklā).

25

Autologu cilmes šūnu transplantus saņēma 198 (82 %) un 208 (87 %) attiecīgi VDDx un BzmbDx grupas pacienti. Vairumam pacientu bija veikta viena transplantācijas procedūra. Pacientu demogrāfiskie un sākotnējie slimības raksturlielumi abās ārstēšanas grupās bija līdzīgi. VidējaisPacientu vecuma mediāna pētījumā bija 57 gadi, 55 % bija vīrieši, un 48 % pacientu bija liela riska citoģenētika. Ārstēšanas ilguma mediāna bija 13 nedēļas VDDx grupā un 11 nedēļas BzmbDx grupā. Abās grupās saņemto ciklu skaita mediāna bija 4 cikli. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija atbildes reakcijas rādītājs pēc indukcijas (CR + nCR). Statistiski nozīmīgu CR + nCR atšķirību novēroja par labu grupai, kurā bortezomibs bija kombinēts ar deksametazonu. Sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs bija atbildes reakcijas rādītāji pēc transplantācijas (CR + nCR, CR + nCR + VGPR + PR), dzīvildze bez slimības progresēšanas un kopējā dzīvildze. Galvenie efektivitātes rezultāti norādīti 12. tabulā.

12. tabula. Efektivitātes rezultāti IFM-2005-01 pētījumā

Mērķa kritēriji

BzmbDx

VDDx

IA; 95 % TI; P vērtībaa

IFM-2005-01

N = 240 (ITT

N = 242 (ITT

populācija)

populācija)

RR (pēc indukcijas)

*CR + nCR

14,6 (10,4; 19,7)

6,2 (3,5; 10,0)

2,58 (1,37; 4,85); 0,003

CR + nCR + VGPR + PR 77,1 (71,2; 82,2)

60,7 (54,3; 66,9) 2,18 (1,46; 3,24); < 0,001

% (95 % TI)

RR (pēc transplantācijas)b
CR + nCR
CR + nCR + VGPR + PR

37,5 (31,4; 44,0) 79,6 (73,9; 84,5)

23,1 (18,0; 29,0) 74,4 (68,4; 79,8)

1,98 (1,33; 2,95); 0,001 1,34 (0,87; 2,05); 0,179

% (95 % TI)

TI = ticamības intervāls; CR = pilnīga atbildes reakcija; nCR = gandrīz pilnīga atbildes reakcija; ITT = terapijai paredzētā

(intent to treat) populācija; RR = atbildes reakcijas rādītājs; Bzmb = bortezomibs; BzmbDx = bortezomibs, deksametazons;

VDDx = vinkristīns, doksorubicīns, deksametazons; VGPR = ļoti laba daļēja atbildes reakcija; PR = daļēja atbildes reakcija;

IA = izredžu attiecība.

* Primārais mērķa kritērijs. a Ar atbildes reakciju saistīto IA pamato Mantel-Haenszel parastās izredžu attiecības aprēķins pēc stratificētajām tabulām.

p vērtības noteiktas ar Cochran-Mantel-Haenszel testu. b Attiecas uz atbildes reakciju pēc otrās transplantācijas indivīdiem, kuri saņēmuši otru transplantu (42/240 [18 % ] BzmbDx

grupā un 52/242 [21 %] VDDx grupā).

Piezīme. IA > 1 liecina par Bzmb saturošas indukcijas terapijas priekšrocību.

Pētījumā MMY-3010 indukcijas terapiju ar bortezomibu kombinācijā ar talidomīdu un deksametazonu [BzmbTDx, n = 130] salīdzināja ar talidomīdu-deksametazonu [TDx, n = 127]. Pacienti BzmbTDx grupā saņēma sešus 4 nedēļu ciklus, kas katrs sastāvēja no bortezomiba (1,3 mg/m2, ievadīta divas reizes nedēļā 1., 4., 8. un 11. dienā, pēc tam ievērojot 17 dienu miera periodu no 12. līdz 28. dienai), deksametazona (40 mg iekšķīgi no 1. līdz 4. dienai un no 8. līdz 11. dienai) un talidomīda (lietota iekšķīgi 50 mg dienā 1. - 14. dienā, devu palielinot līdz 100 mg 15.– 28. dienā un pēc tam līdz 200 mg dienā). Vienu autologu cilmes šūnu transplantu bija saņēmuši attiecīgi 105 (81 %) un 78 (61 %) BzmbTDx un TDx grupas pacienti. Pacientu demogrāfiskie un sākotnējie slimības raksturlielumi abās ārstēšanas grupās bija līdzīgi. Pacientiem BzmbTDx un TDx grupā vecuma mediāna bija attiecīgi 57 un 56 gadi, 99 % un 98 % pacientu bija baltās rases pārstāvji un 58 % un 54 % bija vīrieši. BzmbTDx grupā 12 % pacientu bija citoģenētiski klasificēti kā pacienti ar lielu risku, salīdzinot ar 16 % pacientu TDx grupā. Terapijas ilguma mediāna bija 24,0 nedēļas, un terapijas ciklu skaita mediāna bija 6,0; turklāt visās terapijas grupās tas bija vienāds. Pētījuma primārie efektivitātes mērķa kritēriji bija pēcindukcijas un pēctransplantācijas atbildes reakcijas rādītāji (CR + nCR). Statistiski nozīmīgu CR + nCR atšķirību novēroja par labu grupai, kurā bortezomibu kombinēja ar deksametazonu un talidomīdu. Sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas un kopējā dzīvildze. Galvenie efektivitāti raksturojošie rezultāti norādīti 13. tabulā.

26

13. tabula. Efektivitātes rezultāti MMY-3010 pētījumā

Mērķa kritēriji

BzmbTDx

TDx

IA; 95 % TI; P vērtībaa

MMY-3010

N = 130 (ITT

N = 127 (ITT

populācija)

populācija)

*RR (pēc indukcijas)

CR + nCR

49,2 (40,4; 58,1)

17,3 (11,2; 25,0) 4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a

CR + nCR + PR %

84,6 (77,2; 90,3)

61,4 (52,4; 69,9) 3,46 (1,90; 6,27); < 0,001a

(95 % TI)

*RR (pēc

transplantācijas) CR + nCR CR + nCR + PR %

55,4 (46,4; 64,1) 77,7 (69,6; 84,5)

34,6 (26,4; 43,6) 56,7 (47,6; 65,5)

2,34 (1,42; 3,87); 0,001a 2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a

(95 % TI)

TI = ticamības intervāls; CR = pilnīga atbildes reakcija; nCR = gandrīz pilnīga atbildes reakcija; ITT = terapijai paredzētā

(intent to treat) populācija; RR = atbildes reakcijas rādītājs; Bzmb = bortezomibs; BzmbTDx = bortezomibs, talidomīds,

deksametazons; TDx = talidomīds, deksametazons; PR = daļēja atbildes reakcija; IA = izredžu attiecība.

* Primārais mērķa kritērijs. a Ar atbildes reakciju saistīto IA pamato Mantel-Haenszel parastās izredžu attiecības aprēķins pēc stratificētajām tabulām.

p vērtības noteiktas ar Cochran-Mantel-Haenszel testu.

Piezīme. IA > 1 liecina par Bzmb saturošas indukcijas terapijas priekšrocību.

Klīniskā efektivitāte recidivējošas vai refraktāras multiplās mielomas gadījumā Bortezomiba (intravenozi injicēta) ieteicamās devās 1,3 mg/m2 drošumu un efektivitāti izvērtēja 2 pētījumos: III fāzes randomizētā, salīdzinošā pētījumā (APEX) ar deksametazonu (Dex) 669 pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru multiplo mielomu, kuri iepriekš saņēma 1–3 terapijas kursus, un II fāzes pētījumā ar vienu pacientu grupu, kurā tika iekļauti 202 pacienti ar recidivējošu un refraktāru multiplo mielomu, kuri iepriekš saņēma vismaz 2 terapijas kursus un kuriem pēdējā terapijas kursa laikā slimība progresēja.

III fāzes pētījumā terapija ar bortezomibu, salīdzinot ar deksametazonu, nodrošināja būtiski garāku remisijas laiku, būtiski garāku dzīvildzi un būtiski augstākus atbildes reakcijas rādītājus (skatīt 14. tabulu) visiem pacientiem, kā arī pacientiem, kuri iepriekš saņēma 1 terapijas kursu. Iepriekš plānotās starpposma analīzes rezultātā ārstēšana deksametazona grupā pēc datu uzraudzības komitejas ieteikumiem tika apturēta un visiem pacientiem, kurus randomizēja terapijai ar deksametazonu, piedāvāja terapiju ar bortezomibu, neatkarīgi no slimības stāvokļa. Agrīnas terapijas nomaiņas rezultātā izdzīvojošo pacientu novērošanas laika mediāna bija 8,3 mēneši. Gan pacientiem, kuri bija refraktāri pret pēdējo iepriekšējās terapijas kursu, gan pacientiem, kuriem refraktaritāti nenovēroja, kopējā dzīvildze bija būtiski garāka un atbildes reakcijas rādītājs būtiski augstāks bortezomiba grupā.

No 669 pacientiem, kuri bija iekļauti pētījumā, 245 (37 %) bija 65 gadus veci vai vecāki. Atbildes reakcijas rādītāji, kā arī laiks līdz slimības progresēšanai (TTP) neatkarīgi no vecuma bija būtiski labāki bortezomiba grupā. Neatkarīgi no sākotnējā β2-mikroglobulīnu līmeņa visi efektivitātes rādītāji (laiks līdz slimības progresēšanai, kopējā dzīvildze, kā arī atbildes reakcijas rādītāji) bortezomiba grupā būtiski uzlabojās.

II fāzes pētījuma refraktārajā populācijā atbildes reakciju noteica neatkarīga pārskata komiteja atbilstoši Eiropas Kaulu smadzeņu transplantācijas grupas (European Bone Marrow Transplant Group) atbildes reakcijas kritērijiem. Visu pētījumā iekļauto pacientu dzīvildzes mediāna bija 17 mēneši (robežās no < 1 līdz 36 un vairāk mēnešiem). Šī dzīvildze bija lielāka par vidējo 6–9 mēnešu dzīvildzi, ko prognozēja klīniskie pētnieki līdzīgā pacientu populācijā. Daudzfaktoru analīzē atbildes reakcija nebija atkarīga no mielomas tipa, funkcionālā stāvokļa, 13. hromosomas delēcijas stāvokļa, iepriekšējo terapijas kursu veida un skaita. Pacientiem, kuri iepriekš saņēma 2–3 terapijas kursus, atbildes reakcijas rādītājs bija 32 % (10/32) un pacientiem, kuri iepriekš saņēma vairāk par 7 terapijas kursiem, atbildes reakcijas rādītājs bija 31 % (21/67).

14. tabula. Slimības rezultātu apkopojums III fāzes (APEX) un II fāzes pētījumos

27

III fāze

III fāze

III fāze

II fāze

> 1 iepriekšējās

≥2

Visi pacienti

1 iepriekšējās terapijas kurss

terapijas kurss

iepriekš ējie

kursi

Laika atkarīgi Bzmb

Dex

Bzmb

Dex

Bzmb

Dex

Bzmb

notikumi

n = 333a n = 336a n = 132a n = 119a n = 200a n = 217a n = 202a

TTP, dienas

189b

106b

212d

169d

148b

87b

210

[95 % TI]

[148; 211] [86; 128] [188; [105;191 [129; [84; 107] [154;

267]

]

192]

281]

1 gada dzīvildze,

%

80d

66d

89d

72d

73

62

[95 % TI]

[74,85] [59,72] [82,95] [62,83] [64,82] [53,71]

60

Labākā atbildes Bzmb

Dex

Bzmb

Dex

Bzmb

Dex

Bzmb

reakcija

n = 315c n = 312c n = 128 n = 110 n = 187 n = 202 n = 193

(%)

CR

20 (6)b

2 (<1)b

8 (6)

2 (2)

12 (6)

0 (0)

(4)**

CR + nCR

41 (13)b 5 (2)b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (<1) (10)**

CR + nCR + PR 121 (38)b 56 (18)b 57 (45)d 29 (26)d 64 (34)b 27 (13)b (27)**

CR + nCR + PR 146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)**

+ MR

Ilguma mediāna 242 (8,0) 169 (5,6) 246 (8,1) 189 (6,2) 238 (7,8) 126 (4,1) 385*

Dienas (mēneši)

Laiks līdz

43

43

44

46

41

27

38*

atbildes

reakcijai

CR + PR (dienas)

a Terapijai paredzētā (ITT) populācija. b p vērtība stratificētā log-rank testā; analīze pēc terapijas kursa izslēdz stratifikāciju pēc terapijas vēstures; p < 0,0001.

c Atbildes populācija ietver pacientus ar sākotnēji novērtējamu slimību, kuri saņēmuši vismaz 1 pētāmo zāļu devu.

d p vērtības Cochran-Mantel-Haenszel hī kvadrāta testā, kas koriģēts attiecībā uz stratifikācijas faktoriem; analīze pēc

terapijas kursa izslēdz stratifikāciju pēc terapijas vēstures.

* CR + PR + MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+)

NA = neattiecas, NN = nav noteikts.

TTP = laiks līdz slimības progresēšanai.

TI = ticamības intervāls.

Bzmb = bortezomibs; Dex = deksametazons.

CR = pilnīga atbildes reakcija, nCR = gandrīz pilnīga atbildes reakcija.

PR = daļēja atbildes reakcija; MR = minimāla atbildes reakcija.

II fāzes pētījumā pacienti, kuri, lietojot bortezomiba monoterapiju, nesasniedza optimālu atbildes reakciju, varēja saņemt lielu deksametazona devu kopā ar bortezomibu. Atbilstoši protokolam pacienti varēja saņemt deksametazonu, ja nebija optimālas atbildes reakcijas uz bortezomiba monoterapiju. Kopumā 74 vērtējamiem pacientiem tika nozīmēts deksametazons kombinācijā ar bortezomibu. 18 % pacientu, lietojot kombinēto terapiju, sasniedza atbildes reakciju vai to uzlaboja [MR (11 %) vai PR (7 %)].

Subkutāni lietota bortezomiba klīniskā efektivitāte pacientiem ar recidivējošu/refraktāru multiplo mielomu Atklātā, randomizētā III fāzes līdzvērtīguma pētījumā tika salīdzināta subkutāni un intravenozi lietota bortezomiba efektivitāte un drošums. Šajā pētījumā piedalījās 222 pacienti ar recidivējošu/refraktāru multiplo mielomu, kuri tika randomizēti attiecībā 2:1, lai 8 ciklus saņemtu 1,3 mg/m2 bortezomiba vai nu subkutāni, vai intravenozi. Pacientiem, kuriem netika panākta optimāla atbildes reakcija (mazāk nekā pilnīga atbildes reakcija [CR]) uz bortezomiba monoterapiju, pēc 4 cikliem tika atļauts lietot deksametazonu — 20 mg dienā bortezomiba lietošanas dienā un nākamajā dienā. No pētījuma tika

28

izslēgti pacienti, kuriem pētījuma sākumā bija ≥ 2. pakāpes perifēriskā neiropātija vai trombocītu skaits < 50 000/µl. Kopumā atbildes reakciju bija iespējams novērtēt 218 pacientiem.

Šajā pētījumā tika sasniegts primārais līdzvērtīguma mērķis, vērtējot atbildes reakcijas rādītāju (CR + PR) pēc 4 cikliem, kuru laikā monoterapijas veidā subkutāni vai intravenozi lietoja bortezomibu; šis rādītājs abās grupās bija 42 %. Turklāt līdzīgus rezultātus grupās, kurās zāles lietoja subkutāni un intravenozi, konstatēja, arī vērtējot sekundāros efektivitātes kritērijus, kas bija saistīti ar atbildes reakciju un laiku līdz notikumam (15. tabula).

15. tabula. Efektivitātes analīzes datu kopsavilkums, salīdzinot subkutānu un intravenozu bortezomiba

lietošanu

Bortezomiba intravenozas Bortezomiba subkutānas

ievadīšanas

ievadīšanas

grupa

grupa

Populācija, kurā bija iespējams

n = 73

n = 145

novērtēt atbildes reakciju

Atbildes reakcijas rādītājs pēc

4 cikliem, n (%)

ORR (CR + PR) p vērtībaa

31 (42)

0,00201

61 (42)

CR n (%)

6 (8)

9 (6)

PR n (%)

25 (34)

52 (36)

nCR n (%)

4 (5)

9 (6)

Atbildes reakcijas rādītājs pēc 8 cikliem, n (%)

ORR (CR + PR) p vērtībaa

38 (52)

0,0001

76 (52)

CR n (%)

9 (12)

15 (10)

PR n (%)

29 (40)

61 (42)

nCR n (%)

7 (10)

14 (10)

Terapijai paredzētā populācijab

n = 74

n = 148

TTP, mēneši

9,4

10,4

(95 % TI) Riska attiecība (95 % TI)c p vērtībad

(7,6; 10,6)

(8,5; 11,7)

0,839 (0,564; 1,249)

0,38657

Dzīvildze bez slimības

8,0

10,2

progresēšanas, mēneši

(95 % TI) Riska attiecība (95 % TI)c p vērtībad

(6,7; 9,8)

(8,1; 10,8)

0,824 (0,574; 1,183)

0,295

Kopējie 1 gada dzīvildzes rādītāji

76,7

72,6

(%)e

(95 % TI)

(64,1; 85,4)

(63,1; 80,0)

a p vērtība attiecas uz vismaz līdzvērtīgas iedarbības hipotēzi par to, ka s.c. grupā saglabājas vismaz 60 % no atbildes
reakcijas rādītāja i.v. grupā. b 222 indivīdi tika iesaistīti pētījumā; 221 indivīds tika ārstēts ar bortezomibu. c Riska attiecības vērtējums pamatojas uz Cox modeli, kas pielāgots stratifikācijas faktoriem: ISS pakāpei un iepriekšējo

shēmu skaitam. d Log-rank tests, kas pielāgots stratifikācijas faktoriem: ISS pakāpei un iepriekšējo kursu skaitam. e Novērošanas ilguma mediāna bija 11,8 mēneši.

Bortezomiba kombinētā terapija ar pegilētu liposomālo doksorubicīnu (pētījums DOXIL-MMY-3001) III fāzes, randomizēts, paralēlu grupu, atklāts, daudzcentru pētījums tika veikts, iesaistot 646 pacientus, lai salīdzinātu bortezomiba un pegilēta liposomālā doksorubicīna kombinācijas drošumu un efektivitāti ar bortezomiba monoterapiju pacientiem ar multiplo mielomu, kuri saņēmuši vismaz 1 iepriekšēju terapiju un kuriem slimība neprogresēja, lietojot antraciklīnu saturošu terapiju. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija TTP, bet sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija OS un

29

ORR (CR + PR), izmantojot Eiropas Asins un kaulu smadzeņu transplantācijas grupas (European Group for Blood and Marrow Transplantation, EBMT) kritērijus. Protokolā definēta starpposma analīze (pamatojoties uz 249 TTP gadījumiem) bija iemesls efektivitātes pētījuma priekšlaicīgai pārtraukšanai. Šajā starpposma analīzē konstatēja TTP riska samazināšanos par 45 % (95 % TI; 29-57 %, p < 0,0001) pacientiem, kuri tika ārstēti ar kombinētu bortezomiba un pegilēta liposomālā doksorubicīna terapiju. Pacientiem, kuri saņēma bortezomiba monoterapiju, TTP mediāna bija 6,5 mēneši, bet pacientiem, kuri saņēma bortezomibu kopā ar pegilētu liposomālo doksorubicīnu, tā bija 9,3 mēneši. Lai gan šie nebija galīgie rezultāti, tie veidoja protokolā noteikto galīgo analīzi. Galīgā OS analīze, kas veikta pēc novērošanas laika, kura mediāna bija 8,6 gadi, neuzrādīja nozīmīgu OS atšķirību starp abām terapijas grupām. OS mediāna bija 30,8 mēneši (95 % TI; 25,2–36,5 mēneši) pacientiem, kuri saņēma bortezomibu monoterapijā. un 33,0 mēneši (95 % TI; 28,9–37,1 mēnesis) pacientiem, kuri saņēma bortezomibu kopā ar pegilētu liposomālo doksorubicīna terapiju.
Bortezomiba kombinētā terapija ar deksametazonu Tā kā bortezomiba monoterapija un bortezomibs kombinācijā ar deksametazonu nav tieši salīdzināti pacientiem ar progresējošu multiplo mielomu, tika veikta statistiski saskaņotu pāru analīze, lai salīdzinātu rezultātus nerandomizētajā grupā, kurā bortezomibu lietoja kombinācijā ar deksametazonu (II fāzes, atklāts pētījums MMY-2045), ar rezultātiem bortezomiba monoterapijas grupās dažādos III fāzes, randomizētos pētījumos (M34101-039 [APEX] un DOXIL MMY-3001) tādas pašas indikācijas gadījumā. Saskaņotu pāru analīze ir statistikas metode, ar kuras palīdzību pacientus terapijas grupā (piem., bortezomibs kombinācijā ar deksametazonu) un pacientus salīdzinājuma grupā (piem., bortezomibs) padara salīdzināmus attiecībā uz jaucējfaktoriem, veidojot individuālus pētāmo indivīdu pārus. Tas samazina novēroto jaucējfaktoru ietekmi, nosakot ārstēšanas ietekmi un izmantojot nerandomizētus datus. Tika identificēti 127 saskaņoti pacientu pāri. Šajā analīzē konstatēja ORR uzlabošanos (CR + PR) (izredžu attiecība 3,769; 95 % TI 2,045–6,947; p < 0,001), PFS uzlabošanos (riska attiecība 0,511; 95 % TI 0,309–0,845; p = 0,008), TTP uzlabošanos (riska attiecība 0,385; 95 % TI 0,212–0,698; p = 0,001), lietojot bortezomibu kombinācijā ar deksametazonu, salīdzinājumā ar bortezomiba monoterapiju.
Pieejama ierobežota informācija par atkārtotu ārstēšanu ar bortezomibu multiplās mielomas recidīvu gadījumos. II fāzes pētījums MMY-2036 (RETRIEVE) bija vienas grupas, atklāts pētījums, kas tika veikts, lai noteiktu efektivitāti un drošumu ārstējot ar bortezomibu atkārtoti. 130 pacienti (≥ 18 gadu vecumā) ar multiplo mielomu, kuriem iepriekš bijusi vismaz daļēja atbildes reakcija uz bortezomibu saturošu shēmu, tika atkārtoti ārstēti līdz slimības progresēšanai. Vismaz 6 mēnešus pēc iepriekšējā terapijas kursa tika sākta bortezomiba lietošana pēdējā panesamā devā (1,3 mg/m2 (n = 93) vai ≤ 1,0 mg/m2 (n = 37)). To ievadīja ik pēc 3 nedēļām 1., 4., 8. un 11. dienā, ne vairāk kā 8 ciklos vai nu monoterapijas veidā, vai kombinācijā ar deksametazonu atbilstoši standartterapijas prasībām. 1. ciklā deksametazonu kombinācijā ar bortezomibu lietoja 83 pacienti, un vēl 11 pacienti deksametazonu saņēma bortezomibu atkārtotās terapijas ciklu laikā. Primārais mērķa kritērijs bija vislabākā apstiprinātā atbildes reakcija uz atkārtotu ārstēšanu, vērtējot pēc EBMT kritērijiem. Kopējais atkārtotas ārstēšanas izraisītās vislabākās atbildes reakcijas (CR + PR) rādītājs 130 pacientiem bija 38,5 % (95 % TI: 30,1–47,4).
Klīniskā efektivitāte iepriekš neārstētas mantijas šūnu limfomas (MŠL) gadījumā LYM-3002 pētījums bija III fāzes, randomizēts, atklāts pētījums, kurā salīdzināja bortezomiba, rituksimaba, ciklofosfamīda, doksorubicīna un prednizona kombinācijas (BzmbR-CAP; n = 243) efektivitāti un drošumu ar rituksimaba, ciklofosfamīda, doksorubicīna, vinkristīna un prednizona kombinācijas (R-CHOP; n = 244) efektivitāti un drošumu pieaugušiem pacientiem ar iepriekš neārstētu (II, III vai IV stadijas) MŠL. Pacienti BzmbR-CAP terapijas grupā saņēma bortezomibu (1,3 mg/m2; 1., 4., 8., 11. dienā, miera periods ilga no 12. līdz 21. dienai); rituksimabu 375 mg/m2 i.v. 1. dienā; ciklofosfamīdu 750 mg/m2 i.v. 1. dienā; doksorubicīnu 50 mg/m2 i.v. 1. dienā un prednizonu
30

100 mg/m2 iekšķīgi bortezomiba terapijas 21 dienas cikla 1.–5. dienā. Pacienti, kuriem atbildes reakcija uz terapiju pirmo reizi tika dokumentēta 6. ciklā, saņēma vēl divus papildu terapijas ciklus. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS), pamatojoties uz neatkarīgas pārskata komitejas (IRC) novērtējumu. Sekundārie mērķa kritēriji bija laiks līdz slimības progresēšanai (TTP), laiks līdz nākamajai limfomas terapijai (TNT), starplaika bez terapijas ilgums (TFI), kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) un pilnīgas atbildes reakcijas (CR/CRu) rādītājs, kopējā dzīvildze (OS) un atbildes reakcijas ilgums.

Demogrāfiskie un sākotnējie slimības raksturlielumi abās terapijas grupās bija sadalīti vienmērīgi: pacientu vecuma mediāna bija 66 gadi, 74 % pacientu bija vīrieši, 66 % pacientu bija indoeiropieši un 32 % pacientu – aziāti, 69 % pacientu bija pozitīvs rezultāts, nosakot MŠL kaulu smadzeņu aspirātā un/vai pozitīvs rezultāts, nosakot MŠL kaulu smadzeņu biopsijā, 54 % pacientu Starptautiskā prognostiskā indeksa (IPI) rādītājs bija ≥ 3 un 76 % pacientu slimība bija IV stadijā. Terapijas ilgums (mediāna 17 nedēļas) un novērošanas ilgums (mediāna 40 mēneši) abās terapijas grupās bija līdzīgs. Abās terapijas grupās pacienti saņēma vidēji 6 terapijas ciklus, un 14 % pētāmo personu BzmbR-CAP grupā un 17 % pacientu R-CHOP grupā saņēma 2 papildu terapijas ciklus. Lielākā daļa pacientu abās grupās pabeidza terapiju – 80 % pacientu Bzmb-CAP grupā un 82 % pacientu R-CHOP grupā. Efektivitātes rezultāti norādīti 16. tabulā.

16. tabula. LYM-3002 pētījuma efektivitātes rezultāti

Efektivitātes mērķa kritērijs

BzmbR-CAP

R-CHOP

n: ITT pacienti

243

244

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (IRC)a

Gadījumi, n (%)

133 (54,7 %)

165 (67,6 %)

RAb (95 % TI) = 0,63

Mediānac (95 % TI) (mēneši)

24,7 (19,8; 31,8) 14,4 (12; 16,9)

(0,50; 0,79) p vērtībad < 0,001

Atbildes reakcijas rādītājs

n: pacienti ar novērtējamu atbildes 229

228

reakciju

Kopējā pilnīgā atbildes reakcija (CR + CRu)f n (%)

122 (53,3 %)

95 (41,7 %)

IAe (95 % TI) = 1,688
(1,148; 2,481) p vērtībag = 0,007

Kopējā atbildes reakcija

211 (92,1 %)

204 (89,5 %)

IAe (95 % TI) = 1,428

(CR + Cru + PR)h n (%)

(0,749; 2,722)

p vērtībag = 0,275

a Pamatojoties uz neatkarīgas pārskata komitejas (IRC) novērtējumu (tikai radioloģiskie dati). b Riska attiecības aprēķins pamatojas uz Cox modeli, stratificējot pēc IPI riska un slimības stadijas. Riska attiecība < 1

liecina par priekšrocību BzmbR-CAP grupā. c Pamatojoties uz Kaplana-Meijera metodes aprēķinu. d Pamatojoties uz log-rank testu, stratificējot pēc IPI riska un slimības stadijas. e Izmantots parasto izredžu attiecību aprēķins stratificētām tabulām pēc Mantel-Haenszel, un izmantotie stratifikācijas faktori

ir IPI risks un slimības stadija. Izredžu attiecība (IA) > 1 liecina par BzmbR-CAP priekšrocību. f Ietvertas visas CR + CRu pēc IRC novērtējuma, kaulu smadzeņu un LDH izmeklējuma. g p-vērtība no Cochran Mantel-Haenszel hī kvadrāta testa ar IPI un slimības stadiju kā stratifikācijas faktoriem. h Ietvertas visas radioloģiskās CR + CRu + PR pēc IRC novērtējuma neatkarīgi no apstiprinājuma ar kaulu smadzeņu un

LDH izmeklējumiem.

CR = pilnīga atbildes reakcija; CRu = pilnīga atbildes reakcija, neapstiprināta; PR = daļēja atbildes reakcija; TI = ticamības

intervāls, RA = riska attiecība; IA= izredžu attiecība; ITT= terapijai paredzētā populācija.

PFS mediāna pēc pētnieka vērtējuma bija 30,7 mēneši BzmbR-CAP terapijas grupā un 16,1 mēnesis R-CHOP grupā (riska attiecība [RA] = 0,51; p < 0,001). Statistiski nozīmīgs ieguvums (p < 0,001) par labu BzmbR-CAP terapijas grupai, salīdzinot ar R-CHOP grupu, tika novērots, vērtējot pēc TTP (mediāna 30,5 mēneši, salīdzinot ar 16,1 mēnesi), TNT (mediāna 44,5 mēneši, salīdzinot ar 24,8 mēnešiem) un TFI (mediāna 40,6 mēneši, salīdzinot ar 20,5 mēnešiem). Pilnīgas atbildes reakcijas ilguma mediāna BzmbR-CAP grupā bija 42,1 mēnesis, salīdzinot ar 18 mēnešiem R-CHOP grupā. Kopējās atbildes reakcijas ilgums BzmbR-CAP grupā bija par 21,4 mēnešiem lielāks (mediāna 36,5 mēneši, salīdzinot ar 15,1 mēnesi R-CHOP grupā). Novērošanas periodā, kura vidējais ilgums bija līdz 40 mēnešiem, OS mediāna (56,3 mēneši R-CHOP grupā un netika sasniegta BzmbR-CAP

31

grupā) bija par labu BzmbR-CAP grupai (aprēķinātā RA = 0,80; p = 0,173). BzmbR-CAP grupā novēroja kopējās dzīvildzes pagarināšanās tendenci; aprēķinātais 4 gadu dzīvildzes rādītājs bija 53,9 % R-CHOP grupā un 64,6 % BzmbR-CAP grupā.
Pacienti, kuriem iepriekš ārstēta vieglo ķēžu (AL) amiloidoze Atklāts, nerandomizēts I/II fāzes pētījums tika veikts, lai noteiktu bortezomiba drošumu un efektivitāti pacientiem, kuriem iepriekš ārstēta vieglo ķēžu (AL) amiloidoze. Pētījuma laikā netika novērotas nekādas jaunas ar drošumu saistītas problēmas; proti, bortezomibs nepastiprināja mērķa orgānu (sirds, nieru un aknu) bojājumus. Pēc efektivitātes analīzes veikšanas ziņots, ka atbildes reakcijas rādītājs, ko noteica pēc hematoloģiskās atbildes reakcijas (M proteīna), 49 novērtējamiem pacientiem, kas tika ārstēti ar maksimālo pieļaujamo devu 1,6 mg/m2 nedēļā un 1,3 mg/m2 divas reizes nedēļā, bija 67,3 % (tai skaitā CR rādītājs 28,6 %). Šo devu kohortās kombinētais 1 gada dzīvildzes rādītājs bija 88,1 %.
Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus bortezomibam visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar multiplo mielomu un mantijas šūnu limfomu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
Bērnu onkoloģijas grupas veiktajā II fāzes vienas grupas aktivitātes, drošuma un farmakokinētikas pētījumā novērtēja bortezomiba pievienošanas aktivitāti atkārtotai indukcijas ķīmijterapijas daudzkomponentu shēmai pediatriskiem un gados jauniem pieaugušiem pacientiem ar ļaundabīgiem limfoīdiem jaunveidojumiem (B šūnu priekšteču akūtas limfoleikozes [ALL], T šūnu ALL un T šūnu limfoblastiska limfoma [LL]). Efektīvas atkārtotas indukcijas ķīmijterapijas daudzkomponentu shēmu ievadīja trīs blokos. Bortezomibu ievadīja tikai 1. un 2. blokā, lai nepieļautu iespējamu 3. fāzē vienlaicīgi lietoto zāļu toksicitātes pārklāšanos.
1. bloka beigās tika vērtēta pilnīga atbildes reakcija (CR). 67% pacientu ar B-ALL, kuriem recidīvs bija 18 mēnešu laikā pēc diagnozes noteikšanas (n = 27), CR rādītājs bija (95% TI: 46, 84); 4 mēnešu dzīvildzes bez slimības pazīmēm rādītājs bija 44% (95% TI: 26, 62). B-ALL pacientiem, kuriem recidīvs bija 18–36 mēnešus pēc diagnozes noteikšanas (n = 33) CR rādītājs bija 79% (95% TI: 61, 91) un 4 mēnešu dzīvildzes bez slimības pazīmēm rādītājs bija 73% (95% TI: 54, 85). CR rādītājs pacientiem, kuriem bija pirmais akūtas limfoblastiskas T šūnu leikozes recidīvs [n = 22], bija 68% (95% TI 45, 86), un 4 mēnešu dzīvildzes bez slimības pazīmēm rādītājs bija 67% (95% TI 42, 83). Ziņotie efektivitātes dati tiek uzskatīti par nepārliecinošiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).
140 pacienti ar ALL vai LL tika iekļauti un izmantoti drošuma vērtēšanai; vecuma mediāna bija 10 gadu (1–26). Pievienojot bortezomibu standarta pediatriskajai ķīmijterapijas pamatshēmai B šūnu priekšteču ALL gadījumā, jaunas ar drošumu saistītas problēmas netika atklātas. Lietojot bortezomibu saturošu shēmu, salīdzinot ar vēsturisku kontroles pētījumu, kurā lietoja tikai pamatshēmu, šādu nevēlamo blakusparādību (≥ 3. pakāpe) sastopamība bija lielāka: 1. blokā perifēriska sensora neiropātija (3%, salīdzinot ar 0%), ileuss (2,1%, salīdzinot ar 0%) un hipoksija (8%, salīdzinot ar 2%). Šajā pētījumā netika iegūta informācija par perifēriskās neiropātijas iespējamajām sekām vai izzušanas rādītājiem. Infekcijas kopā ar ≥ 3. pakāpes neitropēniju (24%, salīdzinot ar 19% 1. blokā un 22%, salīdzinot ar 11% 2. blokā), AlAT līmeņa paaugstināšanās (17%, salīdzinot ar 8% 2. blokā), hipokaliēmijas (18%, salīdzinot ar 6% 1. blokā un 21%, salīdzinot ar 12% 2. blokā) un hiponatriēmija (12%, salīdzinot ar 5% 1. blokā un 4%, salīdzinot ar 0% 2. blokā) sastopamība arī bija lielāka.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Pēc 1,0 mg/m2 un 1,3 mg/m2 zāļu intravenozas bolus injekcijas 11 pacientiem ar multiplo mielomu un kreatinīna klīrensu virs 50 ml/min bortezomiba pirmās devas vidējā maksimālā koncentrācija plazmā bija attiecīgi 57 un 112 ng/ml. Turpmākajām devām vidējā novērotā maksimālā koncentrācija plazmā bija robežās no 67 līdz 106 ng/ml 1,0 mg/m2 devai un no 89 līdz 120 ng/ml 1,3 mg/m2 devai.
32

Pēc 1,3 mg/m2 devas intravenozas bolus vai subkutānas injekcijas pacientiem ar multiplo mielomu (n = 14 intravenozas terapijas grupā, n = 17 subkutānas terapijas grupā) kopējā sistēmiskā iedarbība pēc atkārtotu devu lietošanas (AUClast) bija līdzvērtīga pēc subkutānas un intravenozas ievadīšanas. Cmax pēc subkutānas ievadīšanas (20,4 ng/ml) bija zemāka nekā pēc intravenozas ievadīšanas (223 ng/ml). AUClast ģeometriskā vidējā attiecība bija 0,99, un 90 % ticamības intervāls bija 80,18 %-122,80 % robežās.
Izkliede Vidējais bortezomiba izkliedes tilpums (Vd) pēc 1,0 mg/m2 vai 1,3 mg/m2 vienreizējas vai atkārtotas devas intravenozas ievadīšanas pacientiem ar multiplo mielomu bija robežās no 1 659 litriem līdz 3 294 litriem. Tas liecina, ka bortezomibs plaši izplatās perifērajos audos. In vitro bortezomiba saistīšanās ar olbaltumvielām cilvēka plazmā koncentrācijas robežās no 0,01 līdz 1,0 μg/ml bija vidēji 82,9 %. Bortezomiba saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām nebija atkarīga no koncentrācijas.
Biotransformācija In vitro pētījumi ar cilvēka aknu mikrosomām un cilvēka cDNS izdalītajiem citohroma P450 izozīmiem liecina, ka bortezomibs galvenokārt tiek metabolizēts, oksidējoties ar citohroma P450 enzīmu 3A4, 2C19 un 1A2 palīdzību. Galvenais metabolisma ceļš ir deboronācija divos deboronētos metabolītos, kas pēc tam tiek pakļauti hidroksilācijai, veidojot vairākus metabolītus. Deboronētie bortezomiba metabolīti nav aktīvi kā 26S proteasomas inhibitori.
Eliminācija Bortezomiba vidējais eliminācijas pusperiods (t1/2) pēc vairākām devām bija robežās no 40 līdz 193 stundām. Bortezomibs izdalās daudz ātrāk pēc pirmās devas nekā pēc turpmākajām devām. Devām 1,0 mg/m2 un 1,3 mg/m2 vidējais kopējais organisma klīrenss pēc pirmās devas bija 102 un 112 l/stundā, un pēc turpmākajām devām tas bija robežās no 15 līdz 32 l/stundām un 18 līdz 32 l/stundām attiecīgi 1,0 mg/m2 un 1,3 mg/m2 devām.
Īpašas pacientu grupas Aknu darbības traucējumi Aknu darbības traucējumu ietekmi uz bortezomiba farmakokinētiku vērtēja I fāzes pētījumā pirmā ārstēšanas cikla laikā, iekļaujot 61 pacientu galvenokārt ar norobežotiem audzējiem un dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem un lietojot bortezomiba devas robežās no 0,5 līdz 1,3 mg/m2.
Salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību, viegli aknu darbības traucējumi neietekmēja atbilstoši devai standartizēto bortezomiba AUC. Tomēr atbilstoši devai standartizētās vidējās AUC vērtības pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem bija palielinātas par aptuveni 60 %. Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicams lietot mazāku sākuma devu, un šie pacienti rūpīgi jānovēro (skatīt 4.2. apakšpunktu, 6. tabulu).
Nieru darbības traucējumi Farmakokinētikas pētījums tika veikts pacientiem ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem, kas tika iedalīti atbilstoši kreatinīna klīrensam (KrKl) šādās grupās: normāla (KrKl ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), nedaudz izmainītas (KrKl = 40–59 ml/min/1,73 m2, n = 10), vidēji smagi izmainītas (KrKl = 20–39 ml/min/1,73 m2, n = 9) un smagi traucējumi (KrKl < 20 ml/min/1,73 m2, n = 3). Pētījumā tika iekļauta arī pacientu grupa, kuriem veica dialīzi un kuri pēc dialīzes saņēma zāļu devu (n = 8). Pacientiem tika intravenozi ievadīts 0,7-1,3 mg/m2 bortezomiba divas reizes nedēļā. Bortezomiba iedarbība (atbilstoši devai standartizēta AUC un Cmax) bija līdzīga visās grupās (skatīt 4.2. apakšpunktu).
33

Vecums Bortezomiba farmakokinētika tika vērtēta pēc 1,3 mg/m2 devu ievadīšanas divas reizes dienā intravenozu bolus injekciju veidā104 pediatriskiem pacientiem (2–16 gadus veciem) ar akūtu limfoleikozi (ALL) vai akūtu mieloleikozi (AML). Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes rezultātiem, bortezomiba klīrenss paātrinājās, palielinoties ķermeņa virsmas laukumam (ĶVL). Ģeometriskais vidējais (%CV) klīrenss bija 7,79 (25%) l/h/m2, izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī bija 834 (39%) l/m2, un eliminācijas pusperiods bija 100 (44%) stundas. Pēc ĶVL ietekmes korekcijas citiem demogrāfiskajiem parametriem nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz bortezomiba klīrensu. Pēc ĶVL standartzētais bortezomiba klīrenss pediatriskiem pacientiem bija līdzīgs pieaugušajiem novērotajam klīrensam.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Hromosomu aberāciju testā in vitro, izmantojot Ķīnas kāmju olnīcu (CHO) šūnas, koncentrācijā 3,125 μg/ml, kas bija mazākā izvērtētā koncentrācija, bortezomibam novēroja pozitīvu klastogēno aktivitāti (strukturālas hromosomu aberācijas). Mutagenitātes testos in vitro (Eimsa tests) un mikrokodoliņu testā pelēm in vivo bortezomibam nebija genotoksiskas iedarbības.
Attīstības toksicitātes pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot mātītei toksiskas devas, novēroja embriofetālu letalitāti, lietojot devas, kas bija mazākas par mātītei toksisko devu, tiešu embriofetālo toksicitāti nekonstatēja. Fertilitātes pētījumi netika veikti, bet vispārējās toksicitātes pētījumu ietvaros vērtēja reproduktīvos audus. 6 mēnešu ilgā pētījumā ar žurkām novēroja deģeneratīvu iedarbību uz sēkliniekiem un olnīcām. Tādēļ iespējams, ka bortezomibs potenciāli ietekmē vīriešu un sieviešu fertilitāti. Perinatālas un postnatālas attīstības pētījumi netika veikti.
Vairāku ciklu vispārējās toksicitātes pētījumos žurkām un mērkaķiem svarīgākie mērķa orgāni bija kuņģa-zarnu trakts, kur novēroja vemšanu un/vai caureju; hematopoētiskā un limfātiskā sistēma, kur novēroja citopēniju perifērās asinīs un limfoīdo audu atrofiju, kaulu smadzeņu asinsrades šūnu samazināšanos; perifērisko neiropātiju (novēroja mērkaķiem, pelēm un suņiem), ieskaitot sensoro nervu aksonu bojājumus; un nelielas izmaiņas nierēs. Pārtraucot terapiju, izmaiņas visos minētajos mērķa orgānos izzuda daļēji vai pilnībā.
Pamatojoties uz pētījumiem ar dzīvniekiem, bortezomiba izkļūšana cauri hematoencefāliskajai barjerai ir ierobežota, ja vispār iespējama. Šo datu nozīmība attiecībā uz cilvēkiem nav zināma.
Kardiovaskulārās sistēmas drošuma farmakoloģiskajos pētījumos ar mērkaķiem un suņiem konstatēja, ka intravenozas, aptuveni 2-3 reizes lielākas devas ievadīšana nekā klīniski ieteicams uz mg/m2 bija saistīta ar sirds ritma paātrināšanos, kontraktilitātes samazināšanos, hipotensiju un nāvi. Suņiem sirds kontraktilitātes samazināšanos un hipotensiju varēja novērst ar akūtu pozitīvo inotropisko vai presoro līdzekļu ievadīšanu. Turklāt pētījumos ar suņiem novēroja nelielu koriģētā QT intervāla pagarināšanos.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mannīts (E421)
6.2. Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).
34

6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērts flakons 18 mēneši.
Sagatavots šķīdums No mikrobioloģijas viedokļa sagatavotais šķīdums jāizlieto nekavējoties pēc atšķaidīšanas. Ja sagatavoto šķīdumu neizlieto nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs. Tomēr ir pierādīts, ka sagatavoto zāļu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte pirms lietošanas saglabājas 8 stundas, uzglabājot oriģinālā flakonā un/vai šļircē 25°C temperatūrā. Sagatavoto zāļu kopējais uzglabāšanas laiks pirms lietošanas nedrīkst pārsniegt 8 stundas.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
Uzglabāt flakonu ārējā iepakojuma kastītē, lai pasargātu no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
1. klases cauruļveida bezkrāsains stikla flakons (10 ml) ar pelēku brombutilgumijas aizbāzni, gaiši zaļu vāciņu un alumīnija apvalku; satur 3,5 mg bortezomiba. Flakons ir iepakots caurspīdīgā blisterī, kas sastāv no pamatnes un pārklājuma. Katrs iepakojums satur 1 flakonu vienreizējai lietošanai.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Vispārīgi piesardzības pasākumi Bortezomibs ir citotoksisks līdzeklis. Tāpēc, rīkojoties ar Bortezomib SUN un to sagatavojot, jāievēro piesardzība. Lai pasargātu ādu no saskares ar zālēm, ieteicams lietot cimdus un aizsargtērpu.
Rīkojoties ar Bortezomib SUN, stingri jāievēro aseptikas principi, jo šīs zāles nesatur konservantu.
Ir bijuši gadījumi, kad bortezomiba nejauša intratekāla ievadīšana ir izraisījusi nāvi. Bortezomib SUN ir paredzēts intravenozai vai subkutānai ievadīšanai. Bortezomib SUN nedrīkst ievadīt intratekāli.
Norādījumi par sagatavošanu Bortezomib SUN sagatavošanu drīkst veikt veselības aprūpes speciālists.
Intravenoza injekcija Katrs 10 ml Bortezomib SUN flakons, izmantojot atbilstoša lieluma šļirci un nenoņemot flakona aizbāzni, uzmanīgi jāatšķaida ar 3,5 ml 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām. Liofilizētais pulveris pilnībā izšķīst ātrāk nekā 2 minūtēs. Pēc sagatavošanas katrs ml injekciju šķīduma satur 1 mg bortezomiba. Sagatavotais šķīdums ir dzidrs un bezkrāsains ar galīgo pH no 4 līdz 7. Pirms lietošanas sagatavotais šķīdums vizuāli jāpārbauda, vai tajā nav redzamu daļiņu un krāsas izmaiņu. Ja konstatē jebkādas krāsas izmaiņas vai daļiņas, sagatavotais šķīdums jāiznīcina.
Subkutāna injekcija Katra 10 ml Bortezomib SUN flakona saturs, izmantojot atbilstoša lieluma šļirci un nenoņemot flakona aizbāzni, uzmanīgi jāatšķaida ar 1,4 ml 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām. Liofilizētais pulveris pilnībā izšķīst ātrāk nekā 2 minūtēs. Pēc sagatavošanas katrs ml šķīduma satur 2,5 mg bortezomiba. Sagatavotais šķīdums ir dzidrs un bezkrāsains ar galīgo pH no 4 līdz 7. Pirms
35

lietošanas sagatavotais šķīdums vizuāli jāpārbauda, vai tajā nav daļiņu un krāsas izmaiņu. Ja konstatē jebkādas krāsas izmaiņas vai daļiņas, sagatavotais šķīdums jāiznīcina. Iznīcināšana Bortezomib SUN ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Nīderlande 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS EU/1/16/1102/001 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2016. gada 22 jūlijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
36

II PIELIKUMS

A.

RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI

B.

IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS

NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI

C.

CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS

D.

NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ

DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU

37

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH HOOFDDORP NĪDERLANDE
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
 Riska mazināšanas papildu pasākumi
Katrā dalībvalstī reģistrācijas apliecības īpašniekam (RAĪ) ar nacionālo kompetento iestādi jāsaskaņo izglītojošo materiālu saturs un formāts. RAĪ jānodrošina, lai visi veselības aprūpes speciālisti, kuri iesaistīti Bortezomib SUN parakstīšanā, izsniegšanā, sagatavošanā vai ievadīšanā, saņemtu izglītojošo materiālu.
Izglītojošajam materiālam jāietver:  zāļu apraksts;  brošūra par šķīdināšanu, devām un ievadīšanu;  plakāts par šķīdināšanu;  norādījumi par dozēšanu slaida veidā;  grafiks par indukcijas shēmām pēc transplantācijas.
38

Brošūrā par šķīdināšanu, devām un ievadīšanu jābūt šādai galvenajai informācijai:  Bortezomib SUN 3,5 mg var ievadīt gan intravenozi, gan subkutāni;  atšķirīgas prasības šķīdināšanai intravenozai (i.v.) un subkutānai (s.c.) ievadīšanai;  norādījumi par devām un piemēri: kā aprēķināt pacienta ķermeņa virsmas laukumu un dažādam
ķermeņa virsmas laukumam nepieciešamo atšķaidīto Bortezomib SUN tilpumu (gan i.v., gan s.c. ievadīšanai) (atsauce uz norādījumiem par dozēšanu slaida veidā);  ieteikumi par ievadīšanu – gan i.v., gan s.c., tai skaitā par nepieciešamību rotējoši mainīt injekcijas vietu s.c. ievadīšanas gadījumā;  norādījumi par izšķīdinātā šķīduma glabāšanu;  iespējamais kļūdainas ievadīšanas risks, tai skaitā pārdozēšana, pārāk mazas devas ievadīšana un netīša intratekāla ievadīšana, kas izraisījusi nāvi;  aicinājums ziņot par visām blakusparādībām vai kļūdainu zāļu lietošanu saistībā ar Bortezomib SUN 3,5 mg ievadīšanu.
Plakātā par šķīdināšanu jābūt šādai galvenajai informācijai:  atšķirīgas prasības Bortezomib SUN 3,5 mg šķīdināšanai i.v. un s.c. ievadīšanai;  nepieciešamība rīkoties ar zālēm sterilos apstākļos;  norādījumi par izšķīdinātā šķīduma glabāšanu;  ieteikumi, kā mazināt risku sajaukt i.v. un s.c. ievadīšanai paredzētās šļirces ar pagatavoto
šķīdumu;  Bortezomib SUN ievadāms tikai i.v. vai s.c. injekcijā. Cits ievadīšanas veids nav atļauts,  aicinājums ziņot par visām blakusparādībām vai kļūdainu zāļu lietošanu saistībā ar Bortezomib
SUN 3,5 mg ievadīšanu.
Norādījumos par dozēšanu slaida veidā jābūt iekļautai šādai galvenajai informācijai:  devas aprēķināšanas rīks, kas ļauj parakstītājam ierakstīt pacienta auguma garumu un ķermeņa
masu, lai aprēķinātu ķermeņa virsmas laukumu (ĶVL) un tādējādi noteikt nepieciešamo Bortezomib SUN devu,  atšķirīgas prasības šķīdināšanai i.v. un s.c. ievadīšanai,  norādījumi par devām un piemēri, kā aprēķināt pacienta ķermeņa virsmas laukumu un dažādam ķermeņa virsmas laukumam nepieciešamo atšķaidīto Bortezomib SUN tilpumu (gan i.v., gan s.c. ievadīšanai).
Grafikā par indukcijas shēmām pēc transplantācijas jābūt iekļautai šādai galvenajai informācijai:  norādījumi par zāļu parakstīšanu un ievadīšanu, ieskaitot informāciju par cikla garumu un ciklu
skaitu, lai līdz minimumam samazinātu zāļu lietošanas un izsniegšanas kļūdas, ko, iespējams, varētu radīt divas bortezomiba kombinētās terapijas shēmas, kas izmantojamas indukcijai pēc transplantācijas (Bortezomib SUN plus deksametazons un Bortezomib SUN plus deksametazons un talidomīds);  atgādinājums par to, ka pacientiem, kuri lieto Bortezomib SUN kombinācijā ar talidomīdu, jāievēro talidomīda grūtniecības novēršanas programma, ar atsauci uz talidomīda zāļu aprakstu, kurā ir pieejama papildu informācija.
39

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
40

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
41

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Kartona iepakojums
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Bortezomib SUN 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai Bortezomib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs flakons satur 3,5 mg bortezomiba (mannīta boronskābes estera veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgviela: mannīts (E421)
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Tikai subkutānai vai intravenozai lietošanai. Tikai vienreizējai lietošanai. Ievadot citādi, iespējams letāls iznākums. Subkutāna lietošana: pievienot 1,4 ml 0,9 % nātrija hlorīda šķīduma, lai iegūtu galīgo koncentrāciju 2,5 mg/ml. Intravenoza lietošana: pievienot 3,5 ml 0,9 % nātrija hlorīda šķīduma, lai iegūtu galīgo koncentrāciju 1 mg/ml.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS CITOTOKSISKS LĪDZEKLIS. Rīkojoties jāievēro īpaši norādījumi.
42

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt flakonu ārējā iepakojuma kastītē, lai paargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1102/001
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
43

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
44

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA Flakons
1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Bortezomib SUN 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai Bortezomib Tikai subkutānai vai intravenozai lietošanai.
2. LIETOŠANAS VEIDS
3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
4. SĒRIJAS NUMURS Sērija
5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 3,5 mg
6. CITA Tikai vienreizējai lietošanai. Ievadot citādi, iespējams letāls iznākums. Subkutāna lietošana: pievienot 1,4 ml 0,9 % nātrija hlorīda šķīduma, lai iegūtu galīgo koncentrāciju 2,5 mg/ml. Intravenoza lietošana: pievienot 3,5 ml 0,9 % nātrija hlorīda šķīduma, lai iegūtu galīgo koncentrāciju 1 mg/ml. Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt flakonu ārējā iepakojuma kastītē, lai pasargātu no gaismas.
45

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
46

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Bortezomib SUN 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai Bortezomib
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Bortezomib SUN un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Bortezomib SUN lietošanas 3. Kā lietot Bortezomib SUN 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Bortezomib SUN 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Bortezomib SUN un kādam nolūkam to lieto
Bortezomib SUN satur aktīvo vielu bortezomibu, tā saukto “proteasomu inhibitoru”. Proteasomām ir liela nozīme šūnu funkciju un augšanas kontrolē. Iejaucoties to darbībā, bortezomibs var iznīcināt vēža šūnas.
Bortezomib SUN lieto: - multiplās mielomas (kaulu smadzeņu vēža) ārstēšanai pacientiem, vecākiem par 18 gadiem:
- vienu pašu vai kopā ar tādām zālēm kā deksametazons vai pegilēts liposomālais doksorubicīns pacientiem, kuru slimība pasliktināšanās (progresē) pēc vismaz vienas iepriekš saņemtas terapijas un kuriem asins cilmes šūnu transplantācija nav bijusi veiksmīga vai nav piemērota;
- kombinācijā ar tādām zālēm kā melfalāns un prednizons pacientiem, kuriem iepriekš slimība nav ārstēta un kuriem ķīmijterapija lielās devās ar asins cilmes šūnu transplantāciju nav piemērota;
- kombinācijā ar tādām zālēm kā deksametazons vai deksametazons kopā ar talidomīdu pacientiem, kuriem slimība iepriekš nav ārstēta, pirms saņemt lielas devas ķīmijterapiju un asins cilmes šūnu transplantāciju (indukcijas terapija);
- mantijas šūnu limfomas (limfmezglu vēža veids) ārstēšanai kombinācijā ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu pacientiem no 18 gadu vecuma, kuru slimība iepriekš nav ārstēta un kuriem asinsrades cilmes šūnu transplantācija nav piemērota.
2. Kas Jums jāzina pirms Bortezomib SUN lietošanas
Nelietojiet Bortezomib SUN šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija bortezomibu, boru vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - ja Jums ir noteiktas smagas plaušu vai sirds slimības.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Jums jāpastāsta savam ārstam, ja Jums ir: - mazs sarkano vai balto asins šūnu skaits; - asinsreces traucējumi un/vai mazs trombocītu skaits asinīs;
47

- caureja, aizcietējums, slikta dūša vai vemšana; - iepriekš bijuši ģīboņi, reibonis vai apdullums; - nieru darbības traucējumi; - vidēji smagi un smagi aknu darbības traucējumi; - iepriekš bijis nejutīgums, tirpšana vai sāpes plaukstās vai pēdās (neiropātija); - sirdsdarbības vai asinsspiediena traucējumi; - elpas trūkums vai klepus; - krampju lēkmes; - herpes (lokalizēta ap acīm vai izplatījusies pa visu ķermeni); - audzēja sabrukšanas sindroma pazīmes, piemēram, muskuļu krampji, muskuļu vājums,
apjukums, redzes zudums vai redzes traucējumi un elpas trūkums; - atmiņas zudums, apgrūtināta domāšana, apgrūtināta staigāšana vai redzes zudums. Tās var būt
smagas galvas smadzeņu infekcijas pazīmes, un Jūsu ārsts var ierosināt veikt turpmākas pārbaudes un novērošanu.
Pirms ārstēšanas ar Bortezomib SUN un tās laikā Jums būs jāveic regulāras asins analīzes, lai pārbaudītu Jūsu asins šūnu skaitu.
Ja Jums ir mantijas šūnu limfoma un ir nozīmēts rituksimabs kombinācijā ar Bortezomib SUN, Jums jāpastāsta ārstam: - ja Jūs domājat, ka tagad vai iepriekš Jums ir bijusi hepatīta infekcija. Dažos gadījumos
pacientiem, kuriem ir bijis B hepatīts, atkārtoti var rasties hepatīta paasinājums un var būt letāls. Ja Jums iepriekš ir bijusi B hepatīta infekcija, ārsts rūpīgi pārbaudīs, vai Jums nav aktīva B hepatīta pazīmju.
Pirms Bortezomib SUN lietošanas uzsākšanas, Jums jāizlasa visu kombinācijā ar Bortezomib SUN lietojamo zāļu lietošanas instrukcijas, lai iegūtu informāciju par šīm zālēm. Lietojot talidomīdu, īpaša uzmanība jāpievērš grūtniecības testu rezultātiem un nepieciešami pasākumi grūtniecības nepieļaušanai (skatīt sadaļu “Grūtniecība un barošana ar krūti”).
Bērni un pusaudži Bortezomib SUN nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem, jo nav zināms, kā šīs zāles viņus ietekmēs.
Citas zāles un Bortezomib SUN Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Īpaši svarīgi ir pastāstīt savam ārstam, ja Jūs lietojat zāles, kas satur jebkuru no šīm aktīvajām vielām: - ketokonazolu, ko lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai; - ritonavīru, ko lieto HIV infekcijas ārstēšanai; - rifampicīnu, antibiotiku, ko lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai; - karbamazepīnu, fenitoīnu vai fenobarbitālu, ko lieto epilepsijas ārstēšanai; - divšķautņu asinszāles (Hypericum perforatum) līdzekļus, ko lieto depresijas vai citu traucējumu
ārstēšanai; - iekšķīgi lietojamos pretdiabēta līdzekļus.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece, Jūs nedrīkstat lietot Bortezomib SUN, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.
Bortezomib SUN lietošanas laikā Jūs nedrīkstat barot bērnu. Konsultējieties ar savu ārstu, kad pēc terapijas beigām ir droši atsākt bērna barošanu ar krūti.
Talidomīds izraisa iedzimtas anomālijas un augļa bojāeju. Ja Bortezomib SUN lieto kombinācijā ar talidomīdu, Jums jāievēro talidomīda grūtniecības nepieļaušanas programmas prasības (skatīt talidomīda lietošanas instrukciju).
48

Kontracepcija Gan vīriešiem, gan sievietēm, kuras saņem Bortezomib SUN, ārstēšanas laikā un līdz 3 mēneši pēc ārstēšanas beigām jālieto efektīva kontracepcijas metode. Ja, neraugoties uz šiem pasākumiem, iestājas grūtniecība, nekavējoties informējiet savu ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Bortezomib SUN var izraisīt nogurumu, reiboni, ģīboni vai neskaidru redzi. Ja Jums ir šādas blakusparādības, Jūs nedrīkstat vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus; pat tad, ja nav šādu blakusparādību, Jums joprojām jāievēro piesardzība.
3. Kā lietot Bortezomib SUN
Ārsts noteiks Jums piemēroto Bortezomib SUN devu atbilstoši Jūsu augumam un ķermeņa masai (ķermeņa virsmas laukumam). Parastā Bortezomib SUN sākuma deva ir 1,3 mg/m2 uz ķermeņa virsmas laukuma divas reizes nedēļā. Ārsts var mainīt devu un kopējo ārstēšanas ciklu skaitu atkarībā no Jūsu atbildes reakcijas uz ārstēšanu, ņemot vērā noteiktu blakusparādību rašanos un Jūsu blakusslimības (piemēram, aknu darbības traucējumus).
Progresējoša multiplā mieloma - Lietojot Bortezomib SUN vienu pašu, Jūs saņemsiet 4 Bortezomib SUN devas intravenozi
(vēnā) vai subkutāni (zem ādas) 1., 4., 8. un 11. dienā, kam sekos 10 dienu ilgs „miera periods” bez ārstēšanas. Šāds 21 dienas (3 nedēļu) periods ir viens ārstēšanas cikls. Jūs varat saņemt līdz 8 cikliem (24 nedēļas).
Bortezomib SUN Jums var nozīmēt arī kopā ar tādām zālēm kā pegilēts liposomālais doksorubicīns vai deksametazons. - Ja Bortezomib SUN lietos kopā ar pegilētu liposomālo doksorubicīnu, Jūs saņemsiet
Bortezomib SUN intravenozi vai subkutāni 21 dienas ārstēšanas ciklā, un pegilēto liposomālo doksorubicīnu 30 mg/m2 devā Bortezomib SUN 21 dienas ārstēšanas cikla 4. dienā intravenozas infūzijas veidā pēc Bortezomib SUN injekcijas. Jūs varat saņemt līdz 8 cikliem (24 nedēļas). - Ja Bortezomib SUN lietos kopā ar deksametazonu, Jūs saņemsiet Bortezomib SUN intravenozi vai subkutāni 21 dienas ārstēšanas ciklā. Deksametazonu 20 mg lietos iekšķīgi Bortezomib SUN 21 dienas ārstēšanas cikla 1., 2., 3., 4., 5., 8., 9., 11. un 12. dienā. Jūs varat saņemt līdz 8 cikliem (24 nedēļas).
Iepriekš neārstēta multiplā mieloma Ja Jums iepriekš nav ārstēta multiplā mieloma un Jūs neesat piemērots asins cilmes šūnu transplantācijai, Jūs saņemsiet Bortezomib SUN kombinācijā ar divām citām zālēm, proti, melfalānu un prednizonu. Šajā gadījumā ārstēšanas cikla ilgums ir 42 dienas (6 nedēļas). Jūs saņemsiet 9 ciklus (54 nedēļas). - No 1. līdz 4. ciklam Bortezomib SUN ievadīs divas reizes nedēļā – 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29.
un 32. dienā. - No 5. līdz 9. ciklam Bortezomib SUN ievadīs vienu reizi nedēļā – 1., 8., 22. un 29. dienā. Gan melfalāns (9 mg/m2), gan prednizolons (60 mg/m2) jālieto iekšķīgi, katra cikla pirmās nedēļas 1., 2., 3. un 4. dienā.
Ja Jums iepriekš nav ārstēta multiplā mieloma un Jūs esat piemērots asiņu cilmes šūnu transplantācijai, Jūs saņemsiet kā indukcijas terapiju Bortezomib SUN intravenozi vai subkutāni kopā ar tādām zālēm kā deksametazons vai deksametazons un talidomīds. - Ja Bortezomib SUN lietos kopā ar deksametazonu, Jūs saņemsiet Bortezomib SUN intravenozi
vai subkutāni 21 dienas ārstēšanas ciklā. Deksametazonu 40 mg lietos iekšķīgi Bortezomib SUN 21 dienas ārstēšanas cikla 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. un 11. dienā.
49

Jūs saņemsiet 4 ciklus (12 nedēļas). - Ja Bortezomib SUN lieto kopā ar talidomīdu un deksametazonu, ārstēšanas cikla ilgums ir
28 dienas (4 nedēļas). Deksametazonu 40 mg lietos iekšķīgi Bortezomib SUN 28 dienu ārstēšanas cikla 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. un 11. dienā. Talidomīdu lietos iekšķīgi katru dienu 50 mg devā līdz pirmā cikla 14. dienai, un, ja panesamība ir laba, talidomīda devu 15.–28. dienā palielinās līdz 100 mg, pēc tam, sākot no otrā cikla, devu var vēl palielināt līdz 200 mg dienā. Jūs varat saņemt līdz 6 cikliem (24 nedēļas).
Iepriekš neārstēta mantijas šūnu limfoma Ja Jums iepriekš nav ārstēta mantijas šūnu limfoma, Jūs saņemsiet Bortezomib SUN intravenozi vai subkutāni kopā ar citām zālēm – rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu. Bortezomib SUN ievadīs intravenozi vai subkutāni 1., 4., 8. un 11. dienā, kam sekos “miera periods” bez ārstēšanas. Ārstēšanas cikla ilgums ir 21 diena (3 nedēļas). Jūs varat saņemt līdz 8 ārstēšanas cikliem (24 nedēļas). Katra Bortezomib SUN lietošanas 21 dienas cikla 1. dienā intravenozas infūzijas veidā Jums tiks ievadītas šādas zāles: rituksimabs 375 mg/m2, ciklofosfamīds 750 mg/m2 un doksorubicīns 50 mg/m2. Prednizonu 100 mg/m2 lietos iekšķīgi Bortezomib SUN ārstēšanas cikla 1., 2., 3., 4. un 5. dienā.
Kā Bortezomib SUN ievada Šīs zāles ir paredzētas intravenozai vai subkutānai lietošanai. Bortezomib SUN ievadīs veselības aprūpes speciālists, kuram ir pieredze citotoksisku zāļu lietošanā. Pirms lietošanas Bortezomib SUN pulveris ir jāizšķīdina. To izdarīs veselības aprūpes speciālists. Pagatavoto šķīdumu pēc tam injicēs vēnā vai zem ādas. Injekcija vēnā tiek veikta ātri, 3 līdz 5 sekunžu laikā. Injekciju zem ādas izdara vai nu augšstilbos, vai vēderā.
Ja Jums ir ievadīts pārāk daudz Bortezomib SUN Tā kā šīs zāles Jums ievada ārsts vai medmāsa, ir maz ticams, ka Jums ievadīs pārāk lielu daudzumu. Pārdozēšanas gadījumā, kas ir maz ticams, ārsts Jūs novēros, lai konstatētu, vai nerodas blakusparādības.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Dažas no šīm blakusparādībām var būt nopietnas.
Nekavējoties informējiet ārstu, ja pamanāt kādu no šādiem simptomiem: - muskuļu krampji vai muskuļu vājums; - apjukums, redzes zudums vai redzes traucējumi, aklums, krampju lēkmes, galvassāpes; - elpas trūkums, pēdu pietūkums vai sirdsdarbības pārmaiņas, augsts asinsspiediens, nogurums,
samaņas zaudēšana; - klepus un apgrūtināta elpošana vai spiediena sajūta krūškurvī.
Ārstēšana ar Bortezomib SUN ļoti bieži var izraisīt balto un sarkano asins šūnu un trombocītu skaita samazināšanos asinīs. Tāpēc pirms ārstēšanas ar Bortezomib SUN un tās laikā Jums būs regulāri jāveic asins analīzes, lai pārbaudītu asins šūnu skaitu. Jums var būt samazināts: - trombocītu skaits, kas var izraisīt lielāku noslieci uz asiņošanu vai uz asiņošanu bez redzama
bojājuma (piemēram, zarnu, kuņģa, mutes un smaganu asiņošana, asiņošana smadzenēs vai arī asiņošana aknās); - sarkano asins šūnu skaits, kas var izraisīt anēmiju ar tādiem simptomiem kā nogurums un bālums; - balto asins šūnu skaits, kas var palielināt noslieci uz infekcijām vai gripai līdzīgiem simptomiem.
50

Multiplā mieloma Ja Jūs saņemsiet Bortezomib SUN Jums multiplās mielomas ārstēšanai, Jums var rasties šādas nevēlamās blakusparādības.
Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): - nerva bojājuma izraisīta ādas jutība, nejutība, durstīšanas vai dedzināšanas sajūta vai sāpes
plaukstās vai pēdās; - samazināts sarkano un balto asins šūnu skaits; - drudzis; - slikta dūša vai vemšana, ēstgribas zudums; - aizcietējums, ar vēdera uzpūšanos vai bez tās (tas var būt smags); - caureja: šādā gadījumā ir svarīgi dzert vairāk ūdens nekā parasti. Ārsts var Jums nozīmēt citas
zāles, lai kontrolētu caureju; - nogurums (nespēks), vājums; - muskuļu sāpes, kaulu sāpes.
Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): - zems asinsspiediens, pēkšņa asinsspiediena pazemināšanās pieceļoties, kas var izraisīt ģīboni; - augsts asinsspiediens; - pavājināta nieru darbība; - galvassāpes; - vispārēja slikta pašsajūta, sāpes, vertigo, apdullums, vājuma sajūta vai samaņas zudums; - drebuļi; - infekcijas, tai skaitā pneimonija, elpceļu infekcijas, bronhīts, sēnīšu infekcijas, klepus ar
krēpām, gripai līdzīga saslimšana; - herpes (lokalizēta ap acīm vai izplatījusies pa visu ķermeni); - sāpes krūtīs vai elpas trūkums fiziskas slodzes laikā; - dažāda veida izsitumi; - ādas nieze, ādas pietūkums vai sausa āda; - sejas pietvīkums vai sīko kapilāru plīsums; - ādas apsārtums; - dehidratācija; - grēmas, vēdera uzpūšanās, atraugas, sāpes vēderā, gāzes, asiņošana zarnās vai kuņģī; - aknu darbības izmaiņas; - mutes vai lūpu sāpīgums, sausa mute, čūlas mutes dobumā vai sāpes rīklē; - samazināta ķermeņa masa, garšas sajūtas zudums; - muskuļu krampji, muskuļu spazmas, muskuļu vājums, sāpes locekļos; - neskaidra redze; - acs virspusējā slāņa un plakstiņu iekšējās virsmas infekcija (konjunktivīts); - deguna asiņošana; - apgrūtināta iemigšana un miega traucējumi, svīšana, trauksme, garastāvokļa svārstības,
nomākts garastāvoklis, nemiers vai uzbudinājums, psihiskā stāvokļa izmaiņas, dezorientācija; - ķermeņa tūska, tai skaitā ap acīm un citās ķermeņa daļās.
Retākas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem): - sirds mazspēja, miokarda infarkts, sāpes krūškurvī, diskomforts krūškurvī, paātrināta vai
palēnināta sirdsdarbība; - nieru mazspēja; - vēnas iekaisums, trombi vēnās un plaušās; - asins recēšanas traucējumi; - nepietiekama asinsrite; - sirds apvalka iekaisums vai šķidruma uzkrāšanās ap sirdi; - infekcijas, tai skaitā urīnceļu infekcijas, gripa, herpes vīrusa infekcijas, auss infekcija un
celulīts; - asiņaini izkārnījumi, gļotādu, piemēram, mutes dobuma vai maksts, asiņošana;.
51

- galvas smadzeņu asinsrites traucējumi; - paralīze, krampji, kritieni, kustību traucējumi, patoloģiskas, izmainītas vai pavājinātas maņas
(jušana, dzirde, garša, oža), uzmanības traucējumi, trīce, muskuļu raustīšanās; - artrīts, tai skaitā roku pirkstu, kāju pirkstu un žokļa locītavu iekaisums; - traucējumi, kas ietekmē plaušas, kavējot organisma pietiekamu apgādi ar skābekli. Daži no
šādiem traucējumiem ietver apgrūtinātu elpošanu, elpas trūkumu, elpas trūkums miera stāvoklī,, elpošanu, kas kļūst sekla, apgrūtināta vai apstājas, sēkšanu; - žagas, runas traucējumi; - samazināta vai pastiprināta urīna veidošanās/izdale (nieru bojājuma rezultātā), sāpīga urinēšana vai asins/olbaltumvielu klātbūtne urīnā, šķidruma aizture; - izmainīts apziņas līmenis, apjukums, atmiņas traucējumi vai zudums; - paaugstināta jutība; - dzirdes zudums, kurlums vai troksnis ausīs, diskomforta sajūta ausīs; - hormonālas izmaiņas, kas var ietekmēt sāļu un ūdens uzsūkšanos; - pārmērīga vairogdziedzera aktivitāte; - nespēja izstrādāt pietiekami daudz insulīna vai rezistence pret normālu insulīna līmeni; - acu kairinājums vai iekaisums, pārlieku mitras acis, acu sāpes, sausas acis, acu infekcijas, sacietējums plakstiņā (krusas grauds), sarkani un pietūkuši plakstiņi, izdalījumi no acīm, redzes traucējumi, acu asiņošana; - limfmezglu pietūkums; - locītavu vai muskuļu stīvums, smaguma sajūta, sāpes cirksnī; - matu izkrišana un patoloģiska matu tekstūra; - alerģiskas reakcijas; - apsārtums vai sāpes injekcijas vietā; - sāpes mutē; - mutes dobuma infekcijas vai iekaisums, čūlas mutes dobumā, barības vadā, kuņģī un zarnās, dažkārt saistītas ar sāpēm un asiņošanu, kūtras zarnu kustības (tai skaitā zarnu nosprostojums), diskomforta sajūta vēderā vai barības vadā, apgrūtināta rīšana, vemšana ar asinīm; - ādas infekcijas; - baktēriju un vīrusu izraisītas infekcijas; - zobu infekcija; - aizkuņģa dziedzera iekaisums, žultsvada nosprostojums; - sāpes dzimumorgānos, apgrūtināta erekcijas sasniegšana; - ķermeņa masas palielināšanās; - slāpes; - hepatīts; - traucējumi injekcijas vietā vai traucējumi, kas saistīti ar injicēšanas ierīci; - ādas reakcijas un traucējumi (kas var būt smagi un dzīvībai bīstami), ādas čūlas; - asinsizplūdumi, kritieni un traumas; - iekaisums vai asinsizplūdums asinsvados, kas var izpausties kā nelieli sarkani vai purpurkrāsas punktiņi (parasti uz kājām) vai līdz pat lieliem zilumiem līdzīgiem plankumiem zem ādas vai audos; - labdabīgas cistas; - smagi, atgriezeniski traucējumi galvas smadzenēs, kas ietver krampjus, paaugstinātu asinsspiedienu, galvassāpes, nogurumu, apjukumu, aklumu vai citus redzes traucējumus.
Retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 1 000 cilvēkiem): - sirdsdarbības traucējumi, kas ietver sirdslēkmi, stenokardiju; - pietvīkums; - vēnu krāsas izmaiņas; - muguras nerva iekaisums; - ausu bojājumi, auss asiņošana; - nepietiekama vairogdziedzera aktivitāte; - Budd–Chiari sindroms (klīniskie simptomi, kuru cēlonis ir aknu vēnu nosprostojums); - izmainīta vai patoloģiska zarnu darbība;
52

- asiņošana galvas smadzenēs; - acu un ādas iekrāsošanās dzeltenā krāsā (dzelte); - nopietnas alerģiskas reakcijas (anafilaktiskā šoka) pazīmes, kas var ietvert apgrūtinātu
elpošanu, sāpes vai spiediena sajūtu krūškurvī un/vai reiboni/samaņas zudumu, smagu ādas niezi vai virs ādas virsmas paceltus izsitumus, sejas, lūpu, mēles un/vai rīkles pietūkumu, kas var izraisīt apgrūtinātu rīšanu, kolapsu; - krūts dziedzera slimības; - maksts plīsumi; - dzimumorgānu pietūkums; - alkohola nepanesība; - novājēšana vai ķermeņa masas zudums; - pastiprināta ēstgriba; - fistula; - izsvīdums locītavas dobumā; - cistas locītavu apvalkos (sinoviālas cistas); - lūzumi; - muskuļu šķiedru noārdīšanās, kas izraisa citas komplikācijas; - palielinātas akas, aknu asiņošana; - nieres vēzis; - psoriāzei līdzīgs ādas stāvoklis; - ādas vēzis; - ādas bālums; - plazmas šūnu (noteikts balto asins šūnu veids) vai trombocītu skaita palielināšanās asinīs; - asins recekļi mazajos asinsvados (trombotiska mikroangiopātija); - patoloģiska reakcija uz asins pārliešanu; - daļējs vai pilnīgs redzes zudums; - samazināta dzimumtieksme; - siekalošanās; - izvalbītas acis; - jutīgums pret gaismu; - strauja elpošana; - sāpes taisnajā zarnā; - žultsakmeņi; - trūce; - traumas; - trausli vai vāji nagi; - patoloģiska olbaltumvielu izgulsnēšanās dzīvībai svarīgos orgāns; - koma; - zarnu čūlas; - daudzu orgānu mazspēja; - nāve.
Mantijas šūnu limfoma Ja Jūs saņemsiet Bortezomib SUN kopā ar citām zālēm Jums mantijas šūnu limfomas ārstēšanai, Jums var rasties turpmāk norādītās nevēlamās blakusparādības.
Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): - pneimonija; - ēstgribas zudums; - nerva bojājuma izraisīta ādas jutība, nejutība, durstīšanas vai dedzināšanas sajūta vai sāpes
plaukstās vai pēdās; - slikta dūša un vemšana; - caureja; - čūlas mutes dobumā; - aizcietējums;
53

- muskuļu sāpes, kaulu sāpes; - matu izkrišana un patoloģiska matu tekstūra; - nogurums, vājums; - drudzis.
Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): - herpes (lokalizēta, tai skaitā ap acīm vai pa visu ķermeņa virsmu); - herpes vīrusa infekcijas; - baktēriju un vīrusu izraisītas infekcijas; - elpceļu infekcijas, bronhīts, klepus ar atkrēpošanu, gripai līdzīga slimība; - sēnīšu infekcijas; - paaugstināta jutība (alerģiska reakcija); - nespēja izstrādāt pietiekami daudz insulīna vai rezistence pret normālu insulīna līmeni; - šķidruma aizture organismā; - apgrūtināta iemigšana un miega traucējumi; - samaņas zudums; - izmainīts apziņas līmenis, apjukums; - reibonis; - paātrināta sirdsdarbība, paaugstināts asinsspiediens, svīšana; - redzes traucējumi, neskaidra redze; - sirds mazspēja, miokarda infarkts, sāpes krūškurvī, diskomforts krūškurvī, paātrināta vai
palēnināta sirdsdarbība; - paaugstināts vai pazemināts asinsspiediens; - pēkšņa asinsspiediena pazemināšanās pēc piecelšanās stāvus, kas var izraisīt ģīboni; - elpas trūkums fiziskas slodzes laikā; - klepus; - žagas; - džinkstēšana ausīs, ausu diskomforts; - asiņošana no zarnām vai kuņģa; - grēmas; - sāpes vēderā, vēdera uzpūšanās; - apgrūtināta rīšana; - kuņģa un zarnu infekcija vai iekaisums; - sāpes vēderā; - čūlas mutes dobumā vai uz lūpas, rīkles sāpes; - aknu darbības izmaiņas; - ādas nieze; - ādas apsārtums; - izsitumi; - muskuļu spazmas; - urīnceļu infekcija; - sāpes ekstremitātēs; - ķermeņa tūska, tai skaitā ap acīm un citās ķermeņa daļās; - drebuļi; - apsārtums un sāpes injekcijas vietā; - slikta vispārējā pašsajūta; - ķermeņa masas samazināšanās; - ķermeņa masas palielināšanās.
Retākas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem): - hepatīts; - smaga alerģiska reakcija (anafilaktiska reakcija), kas var izpausties ar apgrūtinātu elpošanu,
sāpēm vai spiediena sajūtu krūškurvī un/vai reiboni/ģībšanas sajūtu, smagu ādas niezi vai paceltiem izsitumiem uz ādas, sejas, lūpu, mēles un/vai rīkles pietūkumu, kas var izraisīt rīšanas traucējumus, kolapsu;
54

- kustību traucējumi, paralīze, muskuļu raustīšanās; - rotēšanas sajūta (vertigo); - dzirdes zudums, kurlums; - traucējumi, kas ietekmē plaušas, kavējot organisma pietiekamu apgādi ar skābekli. Daži no
šādiem traucējumiem ietver apgrūtinātu elpošanu, elpas trūkumu, elpas trūkumu miera stāvoklī, elpošanu, kas kļūst sekla, apgrūtināta vai apstājas, sēkšanu; - asins recekļi plaušās; - dzeltena acu un ādas krāsa (dzelte) - graudam līdzīgs veidojums plakstiņā (krusas grauds), sarkani un pietūkuši plakstiņi..
Retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem) - asins recekļi mazajos asinsvados (trombotiska mikroangiopātija).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Bortezomib SUN
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz flakona un kastītes pēc “EXP” un “Derīgs līdz:”.
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt flakonu ārējā iepakojuma kastītē, lai pasargātu no gaismas.
No mikrobioloģijas viedokļa sagatavotais šķīdums jāizlieto nekavējoties pēc atšķaidīšanas. Ja sagatavoto šķīdumu neizlieto nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs. Pierādīts, ka sagatavotais šķīdums lietošanas laikā ir ķīmiski un fizikāli stabils 8 stundas, ja pirms lietošanas to uzglabā oriģinālā flakonā un/vai šļircē 25°C temperatūrā, un maksimālais pagatavotu zāļu uzglabāšanas laiks nedrīkst pārsniegt 8 stundas.
Bortezomib SUN ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Bortezomib SUN satur - Aktīvā viela ir bortezomibs. Katrs flakons satur 3,5 mg bortezomiba (mannīta boronskābes
estera veidā). - Cita sastāvdaļa ir mannīts (E421).
Sagatavošana intravenozas injekcijas veikšanai: pēc sagatavošanas 1 ml šķīduma intravenozai injekcijai satur 1 mg bortezomiba.
Sagatavošana subkutānai lietošanai: pēc sagatavošanas 1 ml šķīduma subkutānai injekcijai satur 2,5 mg bortezomiba.
Bortezomib SUN ārējais izskats un iepakojums Bortezomib SUN pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ir balts līdz pelēkbalts pulveris vai masa.
55

Katra kastīte ar Bortezomib SUN 3,5 mg pulvera injekciju šķīduma pagatavošanai satur 10 ml caurspīdīgu stikla flakonu ar gaiši zaļu vāciņu un alumīnija apvalku, caurspīdīgā blisterī.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Nīderlande
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:
België/Belgique/Belgien/България/Česká republika/ Danmark/Eesti/Ελλάδα/Hrvatska/Ireland/Ísland/Κύπρος/ Latvija/Lietuva/Luxembourg/Luxemburg/Magyarország/ Malta/Nederland/Norge/Österreich/Portugal/ Slovenija/Slovenská republika/Suomi/Finland/Sverige Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Nederland/Pays-Bas/Niederlande/Нидерландия/Nizozemsko/ Nederlandene/Holland/Ολλανδία/Nizozemska/The Netherlands/Holland/Ολλανδία/ Nīderlande/Nyderlandai/Pays-Bas/Niederlande/Hollandia/ L-Olanda/Nederland/Nederland/Niederlande/Países Baixos/ Nizozemska/Holandsko/Alankomaat/Nederländerna/Nederländerna Tel./тел./tlf./τηλ./Sími/τηλ./Tlf./Puh./ +31 (0)23 568 5501
Deutschland Sun Pharmaceuticals Germany GmbH Hemmelrather Weg 201 51377 Leverkusen Deutschland tel. +49 (0) 214 403 99 192
España Laboratorios Ranbaxy S.L. Passeig de Gràcia, 9 08007 Barcelona España tel. +34 93 342 78 90
France Ranbaxy Pharmacie Generiques 11-15, Quai de Dion Bouton 92800 Puteaux France tel. +33 1 41 44 44 50
Italia Ranbaxy Italia S.p.A. Viale Giulio Richard, 1 20143 Milano Italia tel. +39 02 33 49 07 93
56

Polska Ranbaxy (Poland) Sp. Z o. o. ul. Kubickiego 11 02-954 Warszawa Polska Tel. +48 22 642 07 75 România Terapia S.A. Str. Fabricii nr 124 Cluj-Napoca, Judeţul Cluj România Tel. +40 (264) 501 500 United Kingdom Ranbaxy UK Ltd a Sun Pharma Company Millington Road 11 Hyde Park, Hayes 3 5th Floor Hayes UB3 4AZ HAYES United Kingdom tel. +44 (0) 208 848 8688 Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
57

Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem.
1. PAGATAVOŠANA INTRAVENOZAI INJEKCIJAI
Piezīme. Bortezomib SUN ir citotoksisks līdzeklis. Tāpēc, rīkojoties ar to un pagatavojot šķīdumu injekcijai, jāievēro piesardzība. Lai pasargātu ādu no saskares ar zālēm, ieteicams lietot cimdus un aizsargtērpu.
RĪKOJOTIES AR BORTEZOMIB SUN, STINGRI JĀIEVĒRO ASEPTIKAS PRINCIPI, JO ŠĪS ZĀLES NESATUR KONSERVANTU.
1.1. 3,5 mg flakona sagatavošana lietošanai: flakonam ar Bortezomib SUN pulveri, izmantojot atbilstoša lieluma šļirci un nenoņemot flakona aizbāzni, uzmanīgi pievienojiet 3,5 ml sterila 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām. Liofilizētais pulveris pilnībā izšķīst ātrāk nekā 2 minūtēs.
Pagatavotā šķīduma koncentrācija būs 1 mg/ml. Šķīdums būs dzidrs un bezkrāsains, ar galīgo pH 4–7. Šķīduma pH Jums nav jāpārbauda.
1.2. Pirms ievadīšanas vizuāli pārbaudiet, vai šķīdums nav mainījis krāsu un vai nav redzamu daļiņu. Ja Jūs novērojat krāsas izmaiņas vai daļiņas, šķīdums jāiznīcina. Pārliecinieties, vai tiek lietota pareizā deva intravenozai ievadīšanai (1 mg/ml).
1.3. Sagatavotais šķīdums nesatur konservantus, un tas jāievada uzreiz pēc pagatavošanas. Tomēr ir pierādīts, ka ķīmiskā un fizikālā stabilitāte pirms lietošanas saglabājas 8 stundas, uzglabājot oriģinālā flakonā un/vai šļircē 25°C temperatūrā. Sagatavoto zāļu kopējais uzglabāšanas laiks pirms lietošanas nedrīkst pārsniegt 8 stundas. Ja sagatavoto šķīdumu neizlieto nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs.
Sagatavotās zāles nav nepieciešams sargāt no gaismas.
2. IEVADĪŠANA
- Tiklīdz pulveris izšķīdis, paņemiet aprēķinātajai devai atbilstošu daudzumu sagatavotā šķīduma, pamatojoties uz pacienta ķermeņa virsmas laukumu.
- Pirms lietošanas pārliecinieties par devu un koncentrāciju šļircē (pārbaudiet, vai šļirce ir marķēta ar norādi par intravenozu ievadīšanu).
- Ievadiet šķīdumu 3–5 sekundes ilgas intravenozas bolus injekcijas veidā caur perifēro vai centrālo katetru vēnā.
- Izskalojiet perifēro vai intravenozo katetru ar sterilu 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu.
Bortezomib SUN 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai IR PAREDZĒTS SUBKUTĀNAIVAI INTRAVENOZAI LIETOŠANAI. Neievadiet to citādi. Intratekāla ievadīšana ir izraisījusi nāvi.
3. IZNĪCINĀŠANA
Flakons paredzēts vienreizējai lietošanai, un neizlietotais šķīdums ir jāiznīcina. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
58

Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem.
Tikai 3,5 mg flakona saturu var ievadīt subkutāni, kā aprakstīts tālāk.
1. PAGATAVOŠANA SUBKUTĀNAI INJEKCIJAI
Piezīme. Bortezomib SUN ir citotoksisks līdzeklis. Tāpēc, rīkojoties ar to un pagatavojot šķīdumu injekcijai, jāievēro piesardzība. Lai pasargātu ādu no saskares ar zālēm, ieteicams lietot cimdus un aizsargtērpu.
RĪKOJOTIES AR BORTEZOMIB SUN, STINGRI JĀIEVĒRO ASEPTIKAS PRINCIPI, JO ŠĪS ZĀLES NESATUR KONSERVANTU.
1.1 3,5 mg flakona sagatavošana lietošanai: flakonam ar Bortezomib SUN pulveri, izmantojot atbilstoša lieluma šļirci un nenoņemot flakona aizbāzni, uzmanīgi pievienojiet 1,4 ml sterila 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām. Liofilizētais pulveris pilnībā izšķīst ātrāk nekā 2 minūtēs.
Pagatavotā šķīduma koncentrācija būs 2,5 mg/ml. Šķīdums būs dzidrs un bezkrāsains, ar galīgo pH 4–7. Šķīduma pH Jums nav jāpārbauda.
1.2. Pirms ievadīšanas vizuāli pārbaudiet, vai šķīdums nav mainījis krāsu un vai t nav redzamu daļiņu. Ja Jūs novērojat krāsas izmaiņas vai daļiņas, šķīdums jāiznīcina. Pārliecinieties, vai tiek lietota pareizā deva subkutānai ievadīšanai (2,5 mg/ml).
1.3. Sagatavotais šķīdums nesatur konservantus, un tas jāievada uzreiz pēc sagatavošanas. Tomēr ir pierādīts, ka ķīmiskā un fizikālā stabilitāte pirms lietošanas saglabājas 8 stundas, uzglabājot oriģinālā flakonā un/vai šļircē 25°C temperatūrā. Sagatavoto zāļu kopējais uzglabāšanas laiks pirms lietošanas nedrīkst pārsniegt 8 stundas. Ja sagatavoto šķīdumu neizlieto nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs.
Sagatavotās zāles nav nepieciešams sargāt no gaismas.
2. IEVADĪŠANA
- Tiklīdz pulveris izšķīdis, paņemiet aprēķinātajai devai atbilstošu daudzumu pagatavotā šķīduma, pamatojoties uz pacienta ķermeņa virsmas laukumu.
- Pirms lietošanas pārliecinieties par devu un koncentrāciju šļircē (pārbaudiet, vai šļirce ir marķēta ar norādi par subkutānu ievadīšanu).
- Ievadiet šķīdumu subkutāni 45–90° leņķī. - Sagatavoto šķīdumu ievada subkutāni augšstilbā (labajā vai kreisajā) vai vēderā (labajā vai
kreisajā pusē). - Turpmākajām injekcijām injekcijas vietas jāmaina. - Ja pēc Bortezomib SUN subkutānas injicēšanas rodas lokālas reakcijas injekcijas vietā,
ieteicams vai nu ievadīt mazāk koncentrētu Bortezomib SUN šķīdumu (1 mg/ml 2,5 mg/ml vietā), vai pāriet uz intravenozu injicēšanu.
Bortezomib SUN 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai IR PAREDZĒTS SUBKUTĀNAIVAI INTRAVENOZAI LIETOŠANAI. Neievadiet to citādi. Intratekāla ievadīšana ir izraisījusi nāvi.
3. IZNĪCINĀŠANA
59

Flakons paredzēts vienreizējai lietošanai un neizlietotais šķīdums jāiznīcina. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
60

IV PIELIKUMS ZINĀTNISKIE SECINĀJUMI UN REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMU IZMAIŅU
PAMATOJUMS
61

Zinātniskie secinājumi Ņemot vērā Farmakovigilances riska vērtēšanas komitejas (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee – PRAC) novērtējuma ziņojumu par bortezomiba periodiski atjaunojamiem drošuma ziņojumiem (PADZ), zinātniskie secinājumi ir šādi. Izskatot pēcreģistrācijas periodā saņemtos ziņojumus un literatūras pārskatus par šī PADZ periodu, atklāti 158 gadījumi, kad bortezomibu saņēmušajiem pacientiem ir bijušas “plakstiņu, skropstu un asaru dziedzeru infekcijas, kairinājums un iekaisums”. Saistībā ar šiem gadījumiem 121 reizi ziņots par krusas graudu, blefarītu, meibomianītu un (vai) Meiboma dziedzeru darbības traucējumiem. Bioloģiska ticamība pamato saistību starp bortezomiba lietošanu un krusas grauda/blefarīta rašanos, tādēļ teorētiski bortezomiba izraisīts kaulu smadzeņu darbības nomākums var ļaut vieglāk rasties tādām vīrusu infekcijām kā jostas rozei, kas savukārt var veicināt krusas grauda rašanos. Pamatojoties uz šo pārskatu, tiek uzskatīts, ka krusas grauds/blefarīts ir saistīts ar bortezomiba lietošanu. Turklāt pēc tās pasaulē pieejamās medicīniskās un zinātniskās literatūras pārskatīšanas, kura attiecas uz šī PSUSA pārskata periodu, un daudzajām publikācijām ar informāciju par drošumu, atklāti 35 gadījumi, kad bijusi trombotiska mikroangiopātija (TMA). Kopumā literatūras avotu pārskatīšanas rezultāti liecina par iespējamu cēloņsakarību starp bortezomiba (un citu proteasomu inhibitoru) lietošanu un TMA. Pamatojoties uz šiem datiem, PRAC uzskata, ka zāļu informācija ir jāmaina, atjauninot ZA 4.8 apakšpunktu un lietošanas instrukcijas attiecīgo punktu, pievienojot tādas nevēlamas blakusparādības kā krusas grauds, blefarīts un trombotiska mikroangiopātija. CHMP piekrīt PRAC sagatavotajiem zinātniskajiem secinājumiem.
Reģistrācijas nosacījumu izmaiņu pamatojums Pamatojoties uz zinātniskajiem secinājumiem par bortezomibu, CHMP uzskata, ka ieguvuma un riska līdzsvars zālēm, kas satur aktīvo vielu bortezomibu, ir nemainīgs, ja tiek veikta ieteiktās izmaiņas zāļu informācijā. CHMP iesaka mainīt reģistrācijas nosacījumus.
62