Bortezomib Ebewe

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Bortezomib Ebewe 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens flakons satur 3,5 mg bortezomiba (Bortezomibum) (mannīta boronskābes estera veidā).

Pēc šķīdināšanas ar 3,5 ml šķīdinātāja 1 ml šķīduma intravenozām injekcijām satur 1 mg bortezomiba.

Pēc šķīdināšanas ar 1,4 ml šķīdinātāja 1 ml šķīduma subkutānām injekcijām satur 2,5 mg bortezomiba.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai

Balta līdz pelēkbalta masa vai pulveris

Pagatavotā šķīduma pH: 4,0 – 7,0

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Bortezomib Ebewe monoterapijā vai kombinācijā ar pegilētu liposomālo doksorubicīnu vai deksametazonu ir indicēts progresējošas multiplās mielomas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši vismaz viena veida terapiju un kuriem jau ir veikta asinsrades cilmes šūnu transplantācija, vai kuri asinsrades cilmes šūnu transplantācijai nav piemēroti.

Bortezomib Ebewe kombinācijā ar melfalānu un prednizonu ir indicēts iepriekš neārstētas multiplās mielomas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem (vecums ≥ 18 gadi), kuriem nav piemērota lielu devu ķīmijterapija ar asinsrades cilmes šūnu transplantāciju.

Bortezomib Ebewe kombinācijā ar deksametazonu vai kombinācijā ar deksametazonu un talidomīdu ir indicēts iepriekš neārstētas multiplās mielomas indukcijas terapijai pieaugušiem pacientiem, kuriem ir piemērota lielu devu ķīmijterapija ar asinsrades cilmes šūnu transplantāciju.

Bortezomib Ebewe kombinācijā ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu ir indicēts iepriekš neārstētas mantijas šūnu limfomas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem asinsrades cilmes šūnu transplantācija nav piemērota.

4.2. Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jāuzsāk un zāles jāievada kvalificēta ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze ķīmijterapijas līdzekļu lietošanā. Bortezomibu sagatavot ievadīšanai drīkst tikai veselības aprūpes speciālists.

Devas progresējošas multiplās mielomas ārstēšanai (pacienti, kuri iepriekš saņēmuši vismaz viena veida terapiju)

Monoterapija

Bortezomibu ievada intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā ieteicamajā devā 1,3 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma divas reizes nedēļā divas nedēļas 21 dienas ārstēšanas cikla 1., 4., 8., un 11. dienā. Šo 3 nedēļu periodu uzskata par terapijas ciklu. Pēc pilnīgas atbildes reakcijas apstiprināšanas pacientiem ieteicams saņemt vēl divus bortezomiba ciklus. Pacientiem, kuriem ir radusies atbildes reakcija uz terapiju, bet netiek panākta pilnīga remisija, ieteicams kopumā saņemt 8 bortezomiba terapijas ciklus. Starp secīgām bortezomiba devām ir jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Devas pielāgošana terapijas laikā un monoterapijas atsākšanas gadījumā

Bortezomiba ievadīšana jāatliek, ja rodas jebkādas 3. pakāpes nehematoloģiskas vai 4. pakāpes hematoloģiskas toksicitātes, izņemot neiropātiju, kā minēts turpmāk (skatīt arī 4.4. apakšpunktu). Tiklīdz toksicitātes simptomi izzūd, ārstēšanu ar bortezomibu var atsākt, samazinot devu par 25 % (1,3 mg/m² devu samazinot līdz 1,0 mg/m²; 1,0 mg/m² devu samazinot līdz 0,7 mg/m²). Ja toksicitāte neizzūd vai rodas atkārtoti, lietojot mazāku devu, jāapsver bortezomiba terapijas pilnīga pārtraukšana, izņemot gadījumus, kad ārstēšanas sniegtais ieguvums skaidri atsver tās radīto risku.

Neiropātiskas sāpes un/vai perifēriskā neiropātija

Pacienti, kuriem rodas ar bortezomibu saistītas neiropātiskas sāpes un/vai perifēriskā neiropātija, ir jāārstē atbilstoši 1. tabulā sniegtajiem norādījumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientus, kuriem jau pirms terapijas ir smaga neiropātija, var ārstēt ar bortezomibu tikai pēc rūpīgas riska un ieguvuma novērtēšanas.

1. tabula. Ieteicamā* devas pielāgošana ar bortezomibu saistītas neiropātijas gadījumā

Neiropātijas smaguma pakāpe

Devas pielāgošana

1. pakāpe (asimptomātiska; dziļo cīpslu refleksu zudums vai parestēzija) bez sāpēm vai funkciju zuduma

Nav nepieciešama

1. pakāpe ar sāpēm vai 2. pakāpe (vidēji smagi simptomi; ierobežo svarīgākās ikdienas aktivitātes (IA)**)

Samazināt bortezomiba devu līdz 1,0 mg/m²

vai

mainīt bortezomiba terapijas shēmu –1,3 mg/m² vienu reizi nedēļā

2. pakāpe ar sāpēm vai 3. pakāpe (smagi simptomi; ierobežotas ar pašaprūpi saistītās IA***)

Atlikt bortezomiba ievadīšanu līdz toksicitātes simptomu izzušanai. Pēc toksicitātes izzušanas atsāk bortezomiba ievadīšanu un samazina devu līdz 0,7 mg/m² vienu reizi nedēļā

4. pakāpe (dzīvībai bīstamas sekas; nepieciešama neatliekama iejaukšanās)

un/vai smaga veģetatīva neiropātija

Pārtraukt bortezomiba terapiju pavisam

* Pamatojoties uz devas pielāgošanu multiplās mielomas II un III fāzes pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzi. Iedalījums pakāpēs pamatojas uz NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0.

** Svarīgākās IA: attiecas uz maltītes gatavošanu, pārtikas vai apģērba iegādi, tālruņa lietošanu, naudas līdzekļu pārvaldīšanu u.c.

*** Ar pašaprūpi saistītās IA: attiecas uz mazgāšanos, apģērbšanos un noģērbšanos, patstāvīgu ēšanu, tualetes lietošanu, zāļu lietošanu, turklāt pacients nav gulošs.

Kombinētā terapija ar pegilētu liposomālo doksorubicīnu

Bortezomiba ievada intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā ieteicamajā devā 1,3 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma divas reizes nedēļā divas nedēļas 21 dienas ārstēšanas cikla 1., 4., 8., un 11. dienā. Šo 3 nedēļu periodu uzskata par terapijas ciklu. Starp secīgām bortezomiba devām ir jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Pegilētu liposomālu doksorubicīnu ievada 30 mg/m² devā bortezomiba terapijas cikla 4. dienā 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā pēc bortezomiba injekcijas.

Pacientam var ievadīt līdz 8 šādas kombinētās terapijas cikliem, kamēr vien pacientam nav slimības progresēšanas un ārstēšana ir panesama. Pacientiem, kuriem tiek panākta pilnīga atbildes reakcija, ārstēšanu var turpināt vismaz 2 ciklus pēc pirmā pierādījuma par pilnīgu atbildes reakciju pat tad, ja kopā nepieciešami vairāk nekā 8 cikli. Pacientiem, kuriem pēc 8 cikliem turpina pazemināties paraproteīna līmenis, terapiju var turpināt, kamēr vien ārstēšana ir panesama un saglabājas atbildes reakcija.

Papildu informāciju par pegilētu liposomālu doksorubicīnu skatīt attiecīgajā zāļu aprakstā.

Kombinācija ar deksametazonu

Bortezomibu ievada intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā ieteicamajā devā 1,3 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma divas reizes nedēļā divas nedēļas 21 dienas ārstēšanas cikla 1., 4., 8., un 11. dienā. Šo 3 nedēļu periodu uzskata par terapijas ciklu. Starp secīgām bortezomiba devām ir jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Deksametazonu lieto iekšķīgi 20 mg devā bortezomiba terapijas cikla 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. un 12. dienā.

Pacientiem, kuriem pēc 4 šādas kombinētas terapijas cikliem ir panākta atbildes reakcija vai slimība ir stabilizējusies, šādu kombināciju var turpināt lietot ne vairāk par 4 papildu cikliem.

Papildu informāciju par deksametazonu skatīt attiecīgajā zāļu aprakstā.

Devas pielāgošana kombinētās terapijas gadījumā pacientiem ar progresējošu multiplo mielomu

Informāciju par bortezomiba devas pielāgošanu kombinētās terapijas gadījumā lūdzam skatīt iepriekš, sadaļā par monoterapiju sniegtajās norādēs par devas pielāgošanu.

Deva iepriekš neārstētas multiplās mielomas ārstēšanai pacientiem, kuri nav piemēroti asinsrades cilmes šūnu transplantācijai

Kombinēta terapija ar melfalānu un prednizonu

Bortezomibu ievada intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā kombinācijā ar iekšķīgi lietojamu melfalānu un iekšķīgi lietojamu prednizonu, kā norādīts 2. tabulā. Par vienu terapijas ciklu uzskata 6 nedēļu periodu. Terapijas 1.‑4. ciklā bortezomibu ievada divas reizes nedēļā cikla 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. un 32. dienā. Terapijas 5.‑9. ciklā bortezomibu ievada vienu reizi nedēļā cikla 1., 8., 22. un 29. dienā. Starp secīgām bortezomiba devām ir jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Melfalāns un prednizons jālieto iekšķīgi katra bortezomiba terapijas cikla pirmās nedēļas 1., 2., 3. un 4. dienā.

Nepieciešami deviņi šādas kombinētās terapijas cikli.

2. tabula. Ieteicamā bortezomiba deva, lietojot kombinācijā ar melfalānu un prednizonu

Bortezomibs divas reizes nedēļā (1.‑4. cikls)

Nedēļa

1.

2.

3.

4.

5.

6.

B (1,3 mg/m²⁾1. diena----4. diena8. diena11. dienapārtrau-kums22. diena25. diena29. diena32. dienapārtrau-kumsM (9 mg/m²)

P (60 mg/m²⁾1. diena2. diena3. diena4. diena----pārtrau-kums--------pārtrau-kumsBortezomibs vienu reizi nedēļā (5.‑9. cikls)

Nedēļa

1.

2.

3.

4.

5.

6.

B
(1,3 mg/m²⁾1. diena------8. dienapārtrau-kums22. diena29. dienapārtrau-kumsM (9 mg/m²)

P (60 mg/m²⁾1. diena2. diena3. diena4. diena--pārtrau-kums----pārtrau-kumsB = bortezomibs; M = melfalāns; P = prednizons.

Devas pielāgošana terapijas laikā un ārstēšanas atsākšana kombinētās terapijas gadījumā ar melfalānu un prednizonu

Pirms jauna terapijas cikla uzsākšanas:

trombocītu skaitam ir jābūt ≥ 70 x 10⁹/l un absolūtajam neitrofilo leikocītu skaitam ir jābūt ≥ 1,0 x 10⁹/l;

nehematoloģiskai toksicitātei ir jāsamazinās līdz 1. pakāpei vai sākotnējam stāvoklim.

3. tabula. Devas pielāgošana turpmāko bortezomiba, melfalāna un prednizona kombinētās terapijas ciklu laikā

Toksicitāte

Devas pielāgošanai vai lietošanas atlikšana

Hematoloģiska toksicitāte cikla laikā

• Ja iepriekšējā ciklā novērota ilgstoša 4. pakāpes neitropēnija vai trombocitopēnija, vai trombocitopēnija ar asiņošanu

Jāapsver melfalāna devas samazināšana nākamajā ciklā par 25 %

• Ja devas ievadīšanas dienā (izņemot 1. dienā) trombocītu skaits ir ≤ 30 x 10⁹/l vai ANS ir ≤ 0,75 x 10⁹/l

Bortezomiba terapija jāatliek

• Ja ciklā ir izlaistas vairākas bortezomiba devas (≥ 3 devas, bortezomibu ievadot divas reizes nedēļā, vai ≥ 2 devas, ievadot vienu reizi nedēļā)

Bortezomiba devu jāsamazina par vienu pakāpi (no 1,3 mg/m² līdz 1 mg/m² vai no 1 mg/m² līdz 0,7 mg/m²)

≥ 3. pakāpes nehematoloģiska toksicitāte

Bortezomiba terapiju jāpārtrauc, līdz toksicitātes simptomi ir samazinājušies līdz 1. pakāpei vai sākotnējam stāvoklim. Tad bortezomiba ievadīšanu var atsākt, devu samazinot par vienu pakāpi (no 1,3 mg/m² līdz 1 mg/m² vai no 1 mg/m² līdz 0,7 mg/m²). Ar bortezomiba lietošanu saistītu neiropātisku sāpju un/vai perifēriskas neiropātijas gadījumā bortezomiba ievadīšanu pārtrauc un/vai pielāgo, kā norādīts 1. tabulā

Papildu informāciju par melfalānu un prednizonu skatīt atbilstošajā zāļu aprakstā.

Devas iepriekš neārstētiem pacientiem ar multiplo mielomu, kuri ir piemēroti asinsrades cilmes šūnu transplantācijai (indukcijas terapija)

Kombinēta terapija ar deksametazonu

Bortezomibu ievada intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā ieteicamā devā 1,3 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma divas reizes nedēļā divas nedēļas 21 dienas ārstēšanas cikla 1., 4., 8. un 11. dienā. Šo 3 nedēļu periodu uzskata par ārstēšanas ciklu. Starp secīgām bortezomiba devām ir jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Deksametazonu lieto iekšķīgi 40 mg devā bortezomiba terapijas cikla 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. un 11. dienā.

Nepieciešami četri šādi kombinētās terapijas cikli.

Kombinēta terapija ar deksametazonu un talidomīdu

Bortezomibu ievada intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā ieteicamā devā 1,3 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma divas reizes nedēļā divas nedēļas 28 dienu ārstēšanas cikla 1., 4., 8. un 11. dienā. Šo četru nedēļu periodu uzskata par ārstēšanas ciklu. Starp secīgām bortezomiba devām ir jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Deksametazonu lieto iekšķīgi 40 mg devā bortezomiba terapijas cikla 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. un 11. dienā.

Talidomīdu lieto iekšķīgi 1.‑14. dienā pa 50 mg dienā, un tad, ja devai ir laba panesamība, to pēc tam 15.‑28. dienā palielina līdz 100 mg dienā. Pēc tam, sākot no 2. cikla, devu var vēl palielināt līdz 200 mg dienā (skatīt 4. tabulu).

Nepieciešami četri šādi kombinētas terapijas cikli. Pacientiem ar vismaz daļēju atbildes reakciju ieteicams saņemt 2 papildu ciklus.

4. tabula. Bortezomiba lietošana kombinētā terapijā pacientiem ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu, kuri ir piemēroti asinsrades cilmes šūnu transplantācijai

B+ Dx

1. ‑ 4. cikls

Nedēļa

1.

2.

3.

B (1,3 mg/m²)

1., 4. diena

8., 11. diena

Pārtraukums

Dx 40 mg

1., 2., 3., 4. diena

8., 9., 10., 11. diena

-

B+Dx+T

1. cikls

Nedēļa

1.

2.

3.

4.

B (1,3 mg/m²)

1., 4. diena

8., 11. diena

Pārtraukums

Pārtraukums

T 50 mg

Vienu reizi dienā

Vienu reizi dienā

-

-

T 100 mg^a

-

-

Vienu reizi dienā

Vienu reizi dienā

Dx 40 mg

1., 2., 3., 4. diena

8., 9., 10., 11. diena

-

-

2. – 4. cikls^b

B (1,3 mg/m²)

1., 4. diena

8., 11. diena

Pārtraukums

Pārtraukums

T 200 mg^a

Reizi dienā

Reizi dienā

Vienu reizi dienā

Vienu reizi dienā

Dx 40 mg

1., 2., 3., 4. diena

8., 9., 10., 11. diena

-

-

B = bortezomibs; Dx = deksametazons; T = talidomīds.

^a No 1. cikla 3. nedēļas talidomīda devu palielina līdz 100 mg tikai tad, ja pacients panes 50 mg devu, un no 2. cikla – līdz 200 mg tikai tad, ja pacients panes 100 mg devu.

^b Pacientiem, kuriem pēc 4 cikliem bijusi vismaz daļēja atbildes reakcija, var nozīmēt līdz 6 terapijas cikliem.

Devas pielāgošana pacientiem, kuri ir piemēroti transplantācijai

Informāciju par bortezomiba devas pielāgošanu neiropātijas gadījumā skatīt 1. tabulā.

Turklāt gadījumos, kad lietojot bortezomibu kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, ir radusies toksicitāte, jāapsver atbilstoša šo zāļu devas samazināšana atbilstoši ieteikumiem zāļu aprakstā.

Deva pacientiem ar iepriekš neārstētu mantijas šūnu limfomu (MŠL)

Kombinēta terapija ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu (BR‑CAP)

Bortezomiba ieteicamo devu 1,3 mg/m² ievada intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā ieteicamā devā 1,3 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma divas reizes nedēļā divas nedēļas 1., 4., 8. un 11. dienā, kam seko 10 dienu pārtraukums no 12. līdz 21. dienai. Šis 3 nedēļu periods tiek uzskatīts par terapijas ciklu. Ieteicami seši bortezomiba cikli, taču pacientiem, kuriem atbildes reakcija pirmo reizi tiek dokumentēta 6. ciklā, var nozīmēt vēl divus papildu bortezomiba terapijas ciklus. Starp secīgām bortezomiba devām ir jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Katra bortezomiba terapijas 3 nedēļu cikla 1. dienā intravenozas infūzijas veidā ievada šādas zāles: rituksimabs – 375 mg/m², ciklofosfamīds – 750 mg/m² un doksorubicīns – 50 mg/m².

Prednizonu lieto iekšķīgi 100 mg/m² katra bortezomiba terapijas cikla 1., 2., 3., 4. un 5. dienā.

Devas pielāgošana terapijas laikā pacientiem ar iepriekš neārstētu mantijas šūnu limfomu

Pirms jauna terapijas cikla uzsākšanas:

trombocītu skaitam ir jābūt ≥ 100 000 šūnas/μl un absolūtajam neitrofilo leikocītu skaitam (ANS) ir jābūt ≥ 1 500 šūnas/μl;

pacientiem ar infiltrāciju kaulu smadzenēs vai liesas sekvestrāciju trombocītu skaitam ir jābūt ≥ 75 000 šūnas/μl;

hemoglobīna līmenim ir jābūt ≥ 8 g/dl;

nehematoloģiskai toksicitātei ir jāsamazinās līdz 1. pakāpei vai sākotnējam stāvoklim.

Bortezomiba ievadīšana jāatliek, ja radušās jebkādas ≥ 3. pakāpes ar bortezomibu saistītas nehematoloģiskas toksicitātes (izņemot neiropātiju) vai ≥ 3. pakāpes hematoloģiskas toksicitātes (skatīt arī 4.4. apakšpunktu). Informāciju par devas pielāgošanu skatīt 5. tabulā turpmāk.

Hematoloģiskas toksicitātes gadījumā var ievadīt granulocītu koloniju stimulējošus faktorus atbilstoši vietējai standarta praksei. Ja atkārtoti aizkavējas ciklu ievadīšana, jāapsver profilaktiska granulocītu koloniju stimulējošo faktoru lietošana. Trombocitopēnijas ārstēšanai var apsvērt trombocītu transfūziju, ja tas ir klīniski piemēroti.

5. tabula. Devas pielāgošana terapijas laikā pacientiem ar iepriekš neārstētu mantijas šūnu limfomu

Toksicitāte

Devas pielāgošana vai atlikšana

Hematoloģiska toksicitāte

• ≥ 3. pakāpes neitropēnija ar drudzi; 4. pakāpes neitropēnija, kas ilgst vairāk par 7 dienām; trombocītu skaits ir < 10 000 šūnas/μl

Bortezomiba terapija jāatliek uz laiku līdz 2 nedēļām, līdz pacienta ANS ir ≥ 750 šūnas/μl un trombocītu skaits ir ≥ 25 000 šūnas/μl.

• Ja pēc bortezomiba ievadīšanas atlikšanas toksicitāte nesamazinās līdz iepriekš norādītajai pakāpei, bortezomiba lietošana jāpārtrauc pavisam.

• Ja toksicitāte samazinās, t.i., pacienta ANS ir ≥ 750 šūnas/μl un trombocītu skaits ir ≥ 25 000 šūnas/μl, bortezomiba ievadīšanu var atsākt, devu samazinot par vienu devas pakāpi (no 1,3 mg/m² līdz 1 mg/m² vai no 1 mg/m² līdz 0,7 mg/m²)

• Ja bortezomiba ievadīšanas dienā (kas nav katra cikla 1. diena) trombocītu skaits ir < 25 000 šūnas/μl vai ANS ir < 750 šūnas/μl

Bortezomiba terapija ir jāatliek

≥ 3. pakāpes nehematoloģiska toksicitāte, ko uzskata par saistītu ar bortezomibu

Bortezomiba terapija jāatliek, līdz toksicitātes simptomi ir samazinājušies līdz 2. vai zemākai pakāpei. Tad bortezomiba ievadīšanu var atsākt, devu samazinot par vienu devas pakāpi (no 1,3 mg/m² līdz 1 mg/m² vai no 1 mg/m² līdz 0,7 mg/m²). Ja pacientam ir ar bortezomibu saistītas neiropātiskas sāpes un/vai perifēriska neiropātija, bortezomiba ievadīšana jāatliek un/vai jāpielāgo tā deva, kā norādīts 1. tabulā

Turklāt gadījumos, kad lietojot bortezomibu kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, ir radusies toksicitāte, jāapsver atbilstoša šo zāļu devas samazināšana atbilstoši ieteikumiem zāļu aprakstā.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Pierādījumu, kas liecinātu par devas pielāgošanas nepieciešamību pacientiem ar multiplo mielomu vai mantijas šūnu limfomu, kuri vecāki par 65 gadiem, nav.

Pētījumi par bortezomiba lietošanu iepriekš neārstētas multiplās mielomas ārstēšanai gados vecākiem pacientiem, kuriem ir piemērota lielu devu ķīmijterapija un asinsrades cilmes šūnu transplantācija, nav veikti. Tāpēc ieteikumus par devām šai pacientu grupā nevar sniegt.

Pētījumā pacientiem ar iepriekš neārstētu mantijas šūnu limfomu 42,9 % un 10,4 % pacientu, kas saņēma bortezomibu, bija vecumā attiecīgi no 65 līdz 74 gadiem un > 75 gadiem. Pacientiem vecumā pēc 75 gadiem bija sliktāka abu shēmu – BZR-CAP un R-CHOP – panesamība (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo, un tie jāārstē ar ieteicamo devu. Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem bortezomiba lietošana jāsāk ar samazinātu 0,7 mg/m² devu injekcijā pirmajā terapijas ciklā, bet turpmāk, atkarībā no zāļu panesamības, var apsvērt devas palielināšanu līdz 1,0 mg/m² vai samazināšanu līdz 0,5 mg/m² (skatīt 6. tabulu un 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

6. tabula. Ieteicamā bortezomiba sākuma devas pielāgošana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem

Aknu darbības traucējumu smaguma pakāpe*

Bilirubīna līmenis

SGOT (AsAT) līmenis

Sākuma devas pielāgošana

Viegli

≤ 1,0 x NAR

> NAR

Nav nepieciešama

> 1,0 x −1,5 x NAR

Jebkāds

Nav nepieciešama

Vidēji smagi

> 1,5 x −3 x NAR

Jebkāds

Samazināt bortezomiba devu līdz 0,7 mg/m²pirmajā terapijas ciklā. Pamatojoties uz zāļu panesamību, apsvērt devas palielināšanu līdz 1,0 mg/m² vai turpmāku devas samazināšanu līdz 0,5 mg/m²

Smagi

> 3 x NAR

Jebkāds

Saīsinājumi: SGOT = seruma glutamātoksalacetiltransamināze;

AsAT = aspartātaminotransferāze; NAR = normas augšējā robeža.

* Pamatojoties uz NCI Orgānu darbības traucējumu pētījuma darba grupas izstrādāto aknu darbības traucējumu klasifikāciju (viegli, vidēji smagi, smagi).

Nieru darbības traucējumi

Viegli un vidēji smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss [CrCl] > 20 ml/min/1,73 m²) neietekmē bortezomiba farmakokinētiku, tādēļ šiem pacientiem deva nav jāpielāgo. Nav zināms, vai bortezomiba farmakokinētiku ietekmē smagi nieru darbības traucējumi pacientiem, kuriem netiek veikta dialīze (CrCl < 20 ml/min/1,73 m²). Tā kā dialīze var samazināt bortezomiba koncentrāciju, bortezomibs jālieto pēc dialīzes procedūras (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Bortezomiba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu). Pašlaik pieejamie dati ir aprakstīti 5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Bortezomibs pieejams intravenozai vai subkutānai ievadīšanai. Norādījumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

Bortezomibu nedrīkst ievadīt citādā veidā. Bortezomiba ievadīšana intratekāli ir izraisījusi nāvi.

Intravenoza injekcija

Pagatavoto bortezomiba šķīdumu ievada 3 ‑ 5 sekundes ilgas intravenozas bolus injekcijas veidā caur perifēro vai centrālo intravenozo katetru, ko pēc tam izskalo ar 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām. Starp secīgām bortezomiba devām ir jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Subkutāna injekcija

Pagatavoto bortezomiba šķīdumu ievada subkutāni augšstilbā (labajā vai kreisajā) vai vēderā (labajā vai kreisajā pusē). Šķīdums jāievada subkutāni 45–90 ° leņķī. Nākamajās injicēšanas reizēs injekcijas vieta jāmaina.

Ja pēc bortezomiba subkutānas injekcijas rodas lokāla reakcija injekcijas vietā, ieteicams vai nu subkutāni ievadīt mazāk koncentrētu bortezomiba šķīdumu (3,5 mg bortezomiba jāatšķaida līdz 1 mg/ml, nevis 2,5 mg/ml), vai arī pāriet uz intravenozu ievadīšanu.

Ja bortezomibu lieto kombinācijā ar citām zālēm, norādījumus par šo zāļu ievadīšanu skatīt attiecīgajos zāļu aprakstos.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, boru vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Akūta difūza infiltratīva plaušu un perikarda slimība.

Ja bortezomibu lieto kombinācijā ar citām zālēm, papildu kontrindikācijas skatīt attiecīgajos zāļu aprakstos.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ja bortezomibu lieto kombinācijā ar citām zālēm, pirms bortezomiba lietošanas uzsākšanas ir jāiepazīstas ar šo citu zāļu aprakstiem. Lietojot talidomīdu, īpaša uzmanība jāpievērš grūtniecības testu veikšanai un nepieciešams ievērot grūtniecības nepieļaušanas prasības (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Intratekāla ievadīšana

Ir bijuši gadījumi, kad bortezomiba nejauša ievadīšana intratekāli ir beigusies letāli. Bortezomibs ir paredzēts intravenozai vai subkutānai lietošanai. Bortezomibu nedrīkst ievadīt intratekāli.

Kuņģa un zarnu trakta toksicitāte

Bortezomiba terapijas laikā ļoti bieži rodas kuņģa un zarnu trakta toksicitāte, tajā skaitā slikta dūša, caureja, vemšana un aizcietējums. Retākos gadījumos ziņots par ileusa gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tāpēc pacienti, kuriem rodas aizcietējums, rūpīgi jānovēro.

Hematoloģiskā toksicitāte

Bortezomiba terapija ļoti bieži ir saistīta ar hematoloģisku toksicitāti (trombocitopēniju, neitropēniju un anēmiju). Pētījumos pacientiem ar recidivējošu multiplo mielomu, kuri tika ārstēti ar bortezomibu, un pacientiem ar iepriekš neārstētu MŠL, kuri tika ārstēti ar bortezomiba un rituksimaba, ciklofosfamīda, doksorubicīna un prednizona kombināciju (BR‑CAP), viena no biežākām hematoloģiskajām toksiskajām reakcijām bija pārejoša trombocitopēnija. Mazākais trombocītu skaits katra bortezomiba terapijas cikla 11. dienā, un parasti līdz nākamajam ciklam tas atjaunojās līdz sākotnējam skaitam. Pierādījumu par kumulatīvu trombocitopēniju nav. Noteiktā vidējā trombocītu skaita maksimālā samazināšanās multiplās mielomas monoterapijas pētījumos bija apmēram 40 %, bet MŠL pētījumā – 50 % no sākotnējā trombocītu skaita. Pacientiem ar progresējošu mielomu trombocitopēnijas smaguma pakāpe bija saistīta ar trombocītu skaitu pirms terapijas gadījumos, ja sākotnējais trombocītu skaits bija < 75 000/µl, 90 % no 21 pacienta trombocītu skaits pētījuma laikā bija ≤ 25 000/µl, tajā skaitā 14 % pacientu tas bija < 10 000/µl; savukārt tad, ja sākotnējais trombocītu skaits bija > 75 000/µl, tikai 14 % no 309 pacientiem pētījuma laikā trombocītu skaits bija ≤ 25 000/μl. Pacientiem ar MŠL (LYM‑3002 pētījums) ≥ 3. pakāpes trombocitopēnijas sastopamība bortezomiba terapijas grupā (BR‑CAP) bija lielāka nekā bortezomibu nesaturošās terapijas grupā (rituksimabs, ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns un prednizons [R‑CHOP]) (attiecīgi 56,7 % un 5,8 %). Abās terapijas grupās bija līdzīga jebkādas pakāpes asiņošanas epizožu kopējā sastopamība (6,3 % BR‑CAP grupā un 5,0 % R-CHOP grupā) un vismaz 3. pakāpes asiņošanas epizožu sastopamība (BR‑CAP: 4 pacientiem [1,7 %]; R-CHOP: 3 pacientiem [1,2 %])). BR‑CAP grupā trombocītu masas transfūzija tika veikta 22,5 % pacientu, bet R‑CHOP grupā – 2,9 % pacientu.

Saistībā ar bortezomiba lietošanu ir ziņots par kuņģa un zarnu trakta asiņošanu un intracerebrālu asiņošanu. Tāpēc trombocītu skaits jānosaka pirms katras bortezomiba devas ievadīšanas. Bortezomiba terapija jāpārtrauc tad, ja trombocītu skaits ir mazāks par 25 000/µl, vai, lietojot kombinācijā ar melfalānu un prednizonu, trombocītu skaits ir ≤ 30 000/µl (skatīt 4.2. apakšpunktu). Rūpīgi jānovērtē terapijas iespējamās labvēlīgās ietekmes un iespējamā riska attiecība, īpaši tad, ja pacientam ir vidēji smaga vai smaga trombocitopēnija un asiņošanas riska faktori.

Bortezomiba terapijas laikā bieži jākontrolē pilna asins aina ar leikocitāro formulu, ieskaitot trombocītu skaitu. Ja tas ir klīniski piemēroti, jāapsver trombocītu transfūzija (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar MŠL tika novērota pārejoša neitropēnija, kas terapijas ciklu starplaikā bija atgriezeniska, un nebija pierādījumu par kumulatīvu neitropēniju. Mazākais neitrofilo leikocītu skaits bija katra bortezomiba terapijas cikla 11. dienā, un līdz nākamajam ciklam to skaits parasti atjaunojās līdz sākotnējam skaitam. LYM‑3002 pētījumā koloniju stimulējošo faktoru balstterapiju nozīmēja 78 % pacientu BR‑CAP grupā un 61 % pacientu R‑CHOP grupā. Tā kā pacientiem ar neitropēniju ir paaugstināts infekcijas risks, viņi ir jānovēro, vai nerodas infekcijas pazīmes un simptomi, un nekavējoties jāsāk terapija. Hematoloģiskas toksicitātes gadījumā var ievadīt granulocītu koloniju stimulējošos faktorus atbilstoši vietējai standarta praksei. Ja ciklu ievadīšana ir jāatliek atkārtoti, jāapsver profilaktiska granulocītu koloniju stimulējošo faktoru lietošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Herpes zoster vīrusa reaktivācija

Pacientiem, kurus ārstē ar bortezomibu, ieteicama pretvīrusu profilakse. III fāzes pētījumā pacientiem ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu Herpes zoster reaktivācijas kopējā sastopamība pacientiem kurus ārstēja ar bortezomibu + melfalānu + prednizonu, bija lielāka nekā pacientiem, kurus ārstēja ar melfalānu + prednizonu (attiecīgi 14 %, salīdzinot ar 4 %).

Pacientiem ar MŠL (LYM‑3002 pētījums) Herpes zoster infekcijas sastopamība bija 6,7 % BR‑CAP grupā un 1,2 % R‑CHOP grupā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

B hepatīta vīrusa (HBV) reaktivācija un infekcija

Lietojot rituksimabu kombinācijā ar bortezomibu, pacientiem ar HBV infekcijas risku pirms terapijas uzsākšanas vienmēr ir jāveic HBV skrīnings. Rituksimaba un bortezomiba kombinētās terapijas laikā un pēc tās beigām rūpīgi jānovēro, vai B hepatīta vīrusa nēsātājiem un pacientiem ar B hepatītu anamnēzē nerodas aktīvas HBV infekcijas klīniskās un laboratoriskās pazīmes. Jāapsver profilaktiska pretvīrusu terapija. Sīkāku informāciju skatīt rituksimaba zāļu aprakstā.

Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML)

Ar bortezomibu ārstētiem pacientiem ziņots par ļoti retiem nezināmas izcelsmes Džona Kaningema (JC) vīrusa infekcijas gadījumiem, kas izraisīja PML un kuras dēļ iestājās nāve. Pacienti, kuriem tika noteikta PML diagnoze, iepriekš vai vienlaicīgi saņēma imūnsupresīvu terapiju. Lielāko daļu PML gadījumu diagnosticēja 12 mēnešu laikā pēc pirmās bortezomiba devas. CNS traucējumu diferenciāldiagnostikas ietvaros pacienti regulāri jākontrolē, vai nerodas vai nepastiprinās neiroloģiski simptomi vai pazīmes, kas var liecināt par PML. Ja rodas aizdomas par PML diagnozi, pacienti jānosūta pie PML speciālista un jāsāk atbilstoši PML diagnostikas pasākumi. Ja tiek noteikta PML diagnoze, bortezomiba lietošana jāpārtrauc.

Perifēriskā neiropātija

Ārstēšana ar bortezomibu ļoti bieži ir saistīta ar perifēro neiropātiju, kas galvenokārt ir sensora. Taču ir ziņots arī par smagiem motorās neiropātijas gadījumiem ar sensoro perifērisko neiropātiju vai bez tās. Perifērās neiropātijas sastopamība palielinās terapijas sākumā un maksimālo rādītāju sasniedzot 5. cikla laikā.

Pacientus ieteicams rūpīgi novērot, vai nerodas neiropātijas simptomi, piemēram, dedzinoša sajūta, hiperestēzija, hipoestēzija, parestēzija, diskomforts, neiropātiskas sāpes vai vājums.

III fāzes pētījumā, kurā salīdzināja bortezomiba intravenozu un subkutānu ievadīšanu, ≥ 2. pakāpes perifēriskās neiropātijas gadījumu sastopamība bija 24 % subkutānu injekciju grupā un 41 % intravenozu injekciju grupā (p = 0,0124). ≥ 3. pakāpes perifēriska neiropātija radās 6 % pacientu subkutānās terapijas grupā un 16 % intravenozās terapijas grupā (p = 0,0264). Jebkādas pakāpes perifēriskās neiropātijas sastopamība, lietojot bortezomibu intravenozi, vēsturiskajos pētījumos ar intravenozi ievadītu bortezomibu bija mazāka nekā pētījumā MMY-3021.

Pacientiem ar jaunu perifēriskās neiropātijas simptomu parādīšanos vai stāvokļa pasliktināšanos jāizvērtē neiroloģiskais stāvoklis, un var būt nepieciešams mainīt devu vai terapijas shēmu, vai arī pāriet uz subkutānu ievadīšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Neiropātija tika kontrolēta ar uzturošu terapiju un cita veida ārstēšanu.

Pacientiem, kuri saņem bortezomibu kombinācijā ar zālēm, kas, kā zināms, izraisa neiropātiju (piemēram, talidomīdu), jāapsver agrīna un regulāra ar terapiju saistītas neiropātijas simptomu kontrole, veicot neiroloģiskus izmeklējumus, kā arī atbilstoši jāsamazina deva vai jāpārtrauc ārstēšana.

Bez perifēriskās neiropātijas ir iespējama arī veģetatīvās neiropātijas ietekme uz atsevišķām nevēlamām blakusparādībām, piemēram, ortostatisko hipotensiju un smagu aizcietējumu ar ileusu. Informācija par veģetatīvo neiropātiju un tās nozīmi šo nevēlamo blakusparādību attīstības procesā ir ierobežota.

Krampji

Pacientiem, kuriem krampji vai epilepsija iepriekš nebija novēroti, ziņojumi par krampjiem bija retāki. Ārstējot pacientus ar jebkādiem krampju riska faktoriem, jāievēro īpaša piesardzība.

Hipotensija

Ārstēšana ar bortezomibu bieži ir saistīta ar ortostatisko/posturālo hipotensiju. Vairums nevēlamo blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagas un tiek novērotas visā ārstēšanas laikā. Pacientiem, kuriem bortezomiba (intravenozi injicēta) lietošanas laikā radās ortostatiskā hipotensija, pirms bortezomiba terapijas nebija pierādījumu par ortostatisko hipotensiju. Vairumam pacientu bija nepieciešama ortostatiskās hipotensijas ārstēšana. Mazākai pacientu daļai ar ortostatisko hipotensiju novēroja ģīboni. Ortostatiskā/posturālā hipotensija nebija akūti saistīta ar bortezomiba bolus infūziju. Šīs blakusparādības mehānisms nav zināms, lai gan veģetatīvā neiropātija varētu būt viena no mehānisma sastāvdaļām. Iespējams, ka autonomā neiropātija ir saistīta ar bortezomibu vai arī bortezomibs var pastiprināt pamatslimību, piemēram, diabētisku vai amiloīdo neiropātiju. Ārstējot pacientus, kuriem anamnēzē ir sinkope un kuri lieto zāles, kas var izraisīt hipotensiju, kā arī pacientus, kuriem atkārtotas caurejas vai vemšanas dēļ radusies dehidratācija, jāievēro piesardzība. Ortostatiskās/posturālās hipotensijas ārstēšana var ietvert antihipertensīvo zāļu devas pielāgošanu, rehidratāciju vai minerālkortikosteroīdu un/vai simpatomimētisku līdzekļu nozīmēšanu. Pacientiem jāiesaka meklēt medicīnisku palīdzību tad, ja viņiem rodas reibonis, apreibums vai ģībonis.

Atgriezeniskas mugurējās encefalopātijas sindroms (AMES)

Pacientiem, kuri saņem bortezomibu, ir ziņots par AMES. AMES ir rets, bieži vien atgriezenisks, strauji progresējošs neiroloģisks stāvoklis, kas var izpausties ar krampjiem, hipertensiju, galvassāpēm, letarģiju, apjukumu, aklumu, kā arī citiem redzes un neiroloģiskiem traucējumiem. Diagnozes apstiprināšanai izmanto galvas smadzeņu attēldiagnostiku, ieteicams – magnētisko rezonansi (MR). Ja pacientam rodas AMES, bortezomiba lietošana jāpārtrauc pavisam.

Sirds mazspēja

Bortezomiba terapijas laikā ziņots par akūtu sastrēguma sirds mazspējas attīstību vai pastiprināšanos un/vai kreisā kambara izsviedes frakcijas samazināšanos. Sirds mazspējas simptomu un pazīmju predisponējošais faktors var būt šķidruma aizture. Pacienti ar sirds slimības riska faktoriem vai esošu sirds slimību ir rūpīgi jānovēro.

Elektrokardiogrāfiski izmeklējumi

Klīniskajos pētījumos tika novēroti atsevišķi QT‑intervāla pagarināšanās gadījumi, kuru cēlonis nav noskaidrots.

Pulmonāli traucējumi

Pacientiem, kuri saņem bortezomibu, ziņots par retiem nezināmas izcelsmes akūtu difūzu infiltratīvu plaušu slimību, piemēram, pneimonīta, intersticiālas pneimonijas, plaušu infiltrātu un akūta respiratorā distresa sindroma (ARDS) gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Daži no šiem gadījumiem bija letāli. Pirms terapijas uzsākšanas ieteicams uzņemt krūškurvja rentgenogrammu kā atskaites punktu iespējamām, ar terapiju saistītam izmaiņām plaušās.

Ja rodas jauni vai pastiprinās jau esoši plaušu simptomi (piemēram, klepus, aizdusa), nekavējoties jāveic diagnostiski izmeklējumi un pacients atbilstoši jāārstē. Pirms bortezomiba terapijas turpināšanas jānovērtē ieguvuma un riska attiecība.

Klīniskā pētījumā divi (no diviem) pacientiem, kas akūtas mieloleikozes recidīva ārstēšanai saņēma lielas devas citarabīna terapiju (2 g/m² dienā) ar nepārtrauktu 24 stundu infūziju kombinācijā ar daunorubicīnu un bortezomibu, terapijas laikā agri nomira ARDS dēļ, un šis pētījums tika pārtraukts. Tādēļ šī specifiskā terapijas shēma ar vienlaicīgu lielu citarabīna devu (2 g/m² dienā) un nepārtrauktu 24 stundu ilgu infūziju nav ieteicama.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar multiplo mielomu bieži rodas ar nierēm saistītas komplikācijas. Pacienti ar nieru darbības traucējumiem rūpīgi jānovēro (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Bortezomibu metabolizē aknu enzīmi. Bortezomiba iedarbība palielinās pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu funkciju traucējumiem, tādēļ šie pacienti ir jāārstē ar samazinātām bortezomiba devām un rūpīgi jānovēro, vai šiem pacientiem nerodas toksiska ietekme (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu reakcijas

Pacientiem ar nopietnām blakusslimībām, kuri vienlaicīgi saņēma terapiju ar bortezomibu un citām zālēm ziņots par retiem aknu mazspējas gadījumiem. Citas ziņotās aknu reakcijas bija aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās, hiperbilirubinēmija un hepatīts. Šīs izmaiņas var novērst, pārtraucot bortezomiba lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Audzēja sabrukšanas (audzēja līzes) sindroms

Tā kā bortezomibs ir citotoksisks līdzeklis un var ātri iznīcināt ļaundabīgas plazmas un MŠL šūnas, var rasties audzēja sabrukšanas sindroma komplikācijas. Pacientiem ar lielu audzēja slodzi pirms ārstēšanas, pastāv audzēja sabrukšanas sindroma risks. Šie pacienti rūpīgi jānovēro un jāveic atbilstoši piesardzības pasākumi.

Vienlaicīga citu zāļu lietošana

Pacienti, kuriem vienlaicīgi tiek ievadīts bortezomibs un spēcīgi CYP3A4 inhibitori, rūpīgi jānovēro. Ja bortezomibu kombinē ar CYP3A4 vai CYP2C19 substrātiem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri lieto perorālos hipoglikemizējošos līdzekļus, jāapstiprina normāla aknu darbība un jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Iespējamās imūnkompleksa mediētās reakcijas

Retāk ziņots par iespējamām imūnkompleksa mediētām reakcijām, piemēram, seruma slimībai līdzīgu reakciju, poliartrītu ar izsitumiem un proliferatīvu glomerulonefrītu. Ja rodas nopietnas reakcijas, bortezomiba lietošana jāpārtrauc.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pētījumi in vitro liecina, ka bortezomibs ir vājš citohroma P450 (CYP) izoenzīmu 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 un 3A4 inhibitors. Pamatojoties uz CYP2D6 ierobežotu iesaistīšanos (7 %) bortezomiba metabolismā, nav sagaidāms, ka vāja CYP2D6 metabolizētāja fenotips ietekmēs vispārējo bortezomiba izvietojumu.

Zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā, pamatojoties uz 12 pacientu datiem, izvērtējot spēcīga CYP3A4 inhibitora ketokonazola ietekmi uz bortezomiba (intravenozi injicēta) farmakokinētiku, novēroja bortezomiba vidējā AUC palielināšanos par 35 % (TI _90 % [no 1,032 līdz 1,772]). Tādēļ, lietojot bortezomibu kombinācijā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, ritonavīru), pacienti rūpīgi jānovēro.

Zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā, pamatojoties uz 17 pacientu datiem, vērtējot spēcīga CYP2C19 inhibitora omeprazola ietekmi uz bortezomiba (kas ievadīts intravenozi) farmakokinētiku, nenovēroja nozīmīgu ietekmi uz bortezomiba farmakokinētiku.

Zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā, pamatojoties uz 6 pacientu datiem, vērtējot spēcīga CYP3A4 induktora rifampicīna ietekmi uz bortezomiba (intravenozi injicēta) farmakokinētiku, novēroja bortezomiba vidējā AUC samazināšanos par 45 %. Tādēļ bortezomibu nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem (piemēram, rifampicīnu, karbamazepīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu un asinszāli), jo var samazināties efektivitāte.

Tajā pašā zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā, pamatojoties uz 7 pacientiem datiem, vērtēja arī vājāka CYP3A4 induktora deksametazona ietekmi uz bortezomiba (kas ievadīts intravenozi) farmakokinētiku, un nozīmīgu ietekmi uz bortezomiba farmakokinētiku nenovēroja.

Zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā, pamatojoties uz datiem par 21 pacientu un vērtējot melfalāna un prednizona kombinācijas ietekmi uz bortezomiba (kas ievadīts intravenozi) farmakokinētiku, novēroja bortezomiba vidējā AUC palielināšanos par 17 %. Šo ietekmi neuzskata par klīniski nozīmīgu.

Klīniskajos pētījumos retāk un bieži ziņoja par hipoglikēmijas un hiperglikēmijas rašanos cukura diabēta pacientiem, kuri lietoja perorālos hipoglikemizējošos līdzekļus. Pacientiem, kuri bortezomiba terapijas laikā vienlaicīgi lieto perorālos hipoglikemizējošos līdzekļus, nepieciešama rūpīga glikozes līmeņa kontrole asinīs un pretdiabēta zāļu devas pielāgošana.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Reproduktīvā vecuma vīriešiem un sievietēm ārstēšanas laikā un 3 mēnešus pēc tās beigām jālieto efektīvas kontracepcijas metodes.

Grūtniecība

Klīniski dati par bortezomiba iedarbību grūtniecības laikā nav pieejami. Bortezomiba iespējamā teratogēnā iedarbība nav pilnīgi izpētīta.

Preklīniskajos pētījumos ar žurkām un trušiem bortezomibs maksimālās mātītēm panesamās devās neietekmēja embrija/augļa attīstību. Pētījumi ar dzīvniekiem, lai novērtētu bortezomiba ietekmi uz dzemdībām un postnatālo attīstību, nav veikti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Bortezomibu grūtniecības laikā nedrīkst lietot, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana ar bortezomibu. Ja bortezomibs tiek lietots grūtniecības laikā vai pacientei šo zāļu lietošanas laikā iestājas grūtniecība, paciente jāinformē par iespējamo risku auglim.

Talidomīds ir zināma cilvēkam teratogēna aktīvā viela, kas izraisa smagus, dzīvībai bīstamus iedzimtus defektus. Talidomīds ir kontrindicēts grūtniecības laikā un reproduktīvā vecuma sievietēm, ja vien netiek izpildītas visas talidomīda grūtniecības nepieļaušanas programmas. Pacientiem, kuri bortezomibu lieto kombinācijā ar talidomīdu, jāievēro talidomīda grūtniecības nepieļaušanas programmas prasības. Sīkāku informāciju skatīt talidomīda zāļu aprakstā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai bortezomibs izdalās cilvēka pienā. Tā kā ar krūti barotam bērnam iespējamas nopietnas nevēlamas blakusparādības, bortezomiba terapijas laikā jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.

Fertilitāte

Fertilitātes pētījumi par bortezomibu nav veikti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Bortezomibs var mēreni ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Bortezomiba lietošana ļoti bieži var būt saistīta ar nespēku, bieži – ar reiboni, retāk – ar ģīboni, kā arī bieži – ar ortostatisko/posturālo hipotensiju vai neskaidru redzi. Tādēļ pacientiem jāievēro piesardzība, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Ārstēšanas laikā ar bortezomibu retāk ziņots par šādām nopietnām blakusparādībām sirds mazspēja, audzēja sabrukšanas sindroms, pulmonālā hipertensija, atgriezeniskas mugurējās encefalopātijas sindroms, akūti difūzi infiltratīvi plaušu bojājumi, bet reti ziņots par veģetatīvu neiropātiju. Bortezomiba terapijas laikā visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības ir slikta dūša, caureja, aizcietējums, vemšana, nespēks, drudzis, trombocitopēnija, anēmija, neitropēnija, perifērā neiropātija (ieskaitot sensoro neiropātiju), galvassāpes, parestēzija, ēstgribas samazināšanās, aizdusa, izsitumi, Herpes zoster un mialģija.

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Multiplā mieloma

7. tabulā norādītas blakusparādības, kas pēc pētnieku ieskatiem bija vismaz iespējami vai varbūtēji saistītas ar bortezomibu. Informācija par šīm blakusparādībām pamatojas uz integrētu datu kopu par 5476 pacientiem, no kuriem 3996 pacienti tika ārstēti ar bortezomibu devā 1,3 mg/m², un tā ir iekļauta 7. tabulā.

Multiplās mielomas ārstēšanai bortezomibs tika lietots kopā 3974 pacientiem.

Nevēlamas blakusparādības turpmāk uzskaitītas atbilstoši to sastopamības biežumam un orgānu sistēmu klasifikācijai. Sastopamības biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (no ≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (no ≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (no ≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazināšanās secībā. 7. tabula sastādīta, izmantojot MedDRA 14.1. redakciju.

Tajā iekļautas arī pēcreģistrācijas periodā novērotās blakusparādības, kas netika novērotas klīniskajos pētījumos.

7. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar multiplo mielomu, kuri ārstēti ar bortezomibu klīniskajos pētījumos, kā arī visas nevēlamās blakusparādības pēcreģistrācijas periodā neatkarīgi no indikācijas^# .

Orgānu sistēmu klasifikācija

Sastopamība

Nevēlamā blakusparādība

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Herpes zoster (tajā skaitā diseminēts un acs nerva), pneimonija*, Herpes simplex*, sēnīšu infekcija*

Retāk

Infekcija*, bakteriālas infekcijas*, vīrusu infekcijas*, sepse (tajā skaitā septisks šoks)*, bronhopneimonija, herpes vīrusa infekcija*, herpētisks meningoencefalīts ^#, bakterēmija (tajā skaitā stafilokoku), miežgrauds, gripa, celulīts, ar medicīnisko ierīci saistīta infekcija, ādas infekcija*, auss infekcija*, stafilokoku izraisīta infekcija, zoba infekcija*

Reti

Meningīts (tajā skaitā bakteriāls), Epšteina‑Barra vīrusa infekcija, dzimumorgānu herpes, tonsilīts, mastoidīts, pēcvīrusu noguruma sindroms

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Reti

Ļaundabīgs jaunveidojums, plazmacītiska leikoze, nieru šūnu karcinoma, veidojums, mycosis fungoides, labdabīgs jaunveidojums*

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Trombocitopēnija*, neitropēnija*, anēmija*

Bieži

Leikopēnija*, limfopēnija*

Retāk

Pancitopēnija*, febrilā neitropēnija, koagulopātija*, leikocitoze*, limfadenopātija, hemolītiskā anēmija^#

Reti

Diseminēta intravazāla koagulācija, trombocitoze*, hiperviskozitātes sindroms, trombocītu traucējumi BCN, trombocitopēniskā purpura, asins sistēmas traucējumi BCN, hemorāģiskā diatēze, limfocītu infiltrācija, trombotiska mikroangiopātija (tai skaitā trombocitopēniska purpura)^#

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk

Angioneirotiskā tūska^#, paaugstināta jutība*

Reti

Anafilaktiskais šoks, amiloidoze, III tipa imūnkompleksa mediēta reakcija

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk

Kušinga sindroms*, hipertireoze*, antidiurētiskā hormona neatbilstoša sekrēcija

Reti

Hipotireoze

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba

Bieži

Dehidratācija*, hipokaliēmija*, hiponatrēmija, glikozes līmeņa novirzes asinīs *, hipokalcēmija*, enzīmu līmeņa novirzes*

Retāk

Audzēja sabrukšanas sindroms, nespēja panākt veselības stāvokļa uzlabošanos*, hipomagnēmija*, hipofosfatēmija*, hiperkaliēmija*, hiperkalcēmija*, hipernatriēmija*, urīnskābes līmeņa novirzes*, cukura diabēts*, šķidruma aizture

Reti

Hipermagnēmija*, acidoze, elektrolītu līdzsvara traucējumi*, šķidruma pārslodze, hipohlorēmija*, hipovolēmija, hiperhlorēmija*, hiperfosfatēmija*, vielmaiņas traucējumi, B grupas vitamīnu deficīts, B12 vitamīna deficīts, podagra, pastiprināta ēstgriba, alkohola nepanesība

Psihiskie traucējumi

Bieži

Garastāvokļa traucējumi*, trauksme*, miega traucējumi*

Retāk

Psihiski traucējumi*, halucinācijas*, psihotiski traucējumi*, apjukums*, nemiers

Reti

Pašnāvnieciskas domas*, pielāgošanās traucējumi, delīrijs, samazināta dzimumtieksme

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Neiropātijas*, perifēriska sensorā neiropātija, dizestēzija*, neiralģija*

Bieži

Motorā neiropātija*, samaņas zudums (tajā skaitā ģībonis), reibonis*, disgeizija*, letarģija, galvassāpes*

Retāk

Trīce, perifēriska sensori motorā neiropātija, diskinēzija*, smadzenīšu koordinācijas un līdzsvara traucējumi*, atmiņas zudums (izņemot demenci)*, encefalopātija*, atgriezenisks mugurējās encefalopātijas sindroms^#, neirotoksicitāte, krampji*, postherpētiska neiralģija, runas traucējumi*, nemierīgo kāju sindroms, migrēna, išiass, uzmanības traucējumi, patoloģiski refleksi*, parosmija

Reti

Asiņošana galvas smadzenēs*, intrakraniāla asiņošana (tajā skaitā subarahnoidāla)*, smadzeņu tūska, tranzitora išēmijas lēkme, koma, veģetatīvās nervu sistēmas līdzsvara traucējumi, veģetatīvo nervu neiropātija, kraniāla paralīze*, paralīze*, parēze*, presinkope, smadzeņu stumbra sindroms, cerebrovaskulāri traucējumi, nervu saknīšu bojājums, psihomotora hiperaktivitāte, muguras smadzeņu kompresija, kognitīvi traucējumi BCN, motorā disfunkcija, nervu sistēmas traucējumi BCN, radikulīts, siekalošanās, hipotonija

Acu bojājumi

Bieži

Acs pietūkums*, redzes traucējumi*, konjunktivīts*

Retāk

Acu asiņošana*, plakstiņu infekcija*, acu iekaisums*, diplopija, sausā acs*, acs kairinājums*, acu sāpes, pastiprināta asarošana, izdalījumi no acs, krusas grauds^#, blefarīts^#

Reti

Radzenes bojājums*, eksoftalms, retinīts, skotoma, acu (tajā skaitā plakstiņa) bojājumi BCN, iegūts dakrioadenīts, fotofobija, fotopsija, redzes nerva neiropātija#, dažādas pakāpes redzes pasliktināšanās (līdz pat aklumam)*

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži

Vertigo*

Retāk

Dizakūzija (tajā skaitā džinkstēšana ausīs)*, dzirdes pasliktināšanās (līdz pat kurlumam un to ieskaitot), diskomforta sajūta ausīs*

Reti

Auss asiņošana, vestibulārs neirīts, ausu traucējumi BCN

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Sirds tamponāde^#, sirds un plaušu darbības apstāšanās*, sirds (tajā skaitā priekškambaru) mirgošana, sirds mazspēja (tajā skaitā kreisā un labā kambara mazspēja), aritmija*, tahikardija*, sirdsklauves, stenokardija, perikardīts (tajā skaitā izsvīdums perikardā)*, kardiomiopātija*, ventrikulāra disfunkcija*, bradikardija

Reti

Priekškambaru plandīšanās, miokarda infarkts*, atrioventrikulāra blokāde*, kardiovaskulāri traucējumi (tajā skaitā kardiogēns šoks), torsade de pointes, nestabilā stenokardija, sirds vārstuļa bojājumi*, koronāro artēriju mazspēja, sinusa mezgla blokāde

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipotensija*, ortostatiskā hipotensija, hipertensija*

Retāk

Cerebrovaskulāri traucējumi^#, dziļo vēnu tromboze*, asiņošana*, tromboflebīts (tajā skaitā virspusējs), asinsrites kolapss (tajā skaitā hipovolēmiskais šoks), flebīts, pietvīkums*, hematoma (tajā skaitā perirenāla)*, vāja perifērā asinsrite*, vaskulīts, hiperēmija (tajā skaitā acu)*

Reti

Perifēra embolija, limfātiskā tūska, bālums, eritromelalģija, vazodilatācija, vēnu krāsas izmaiņas, venoza mazspēja

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa*, asiņošana no deguna, augšējo/dziļo elpceļu infekcija*, klepus*

Retāk

Plaušu embolija, izsvīdums pleirā, plaušu tūska (tajā skaitā akūta), plaušu alveolu asiņošana^#, bronhospazma, hroniska obstruktīva plaušu slimība*, hipoksēmija*, sastrēgums elpceļos*, hipoksija, pleirīts*, žagas, rinoreja, disfonija, sēcoša elpošana

Reti

Elpošanas mazspēja, akūts respiratorā distresa sindroms, apnoja, pneimotorakss, atelektāze, pulmonāla hipertensija, hemoptīze, hiperventilācija, ortopnoja, pneimonīts, respiratorā alkaloze, tahipnoja, plaušu fibroze, bronhu traucējumi*, hipokapnija*, intersticiāla plaušu slimība, plaušu infiltrācija, saspīlējuma sajūta rīklē, sausa rīkle, pastiprināta augšējo elpceļu sekrēcija, rīkles kairinājums, augšējo elpceļu klepus sindroms

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Sliktas dūšas un vemšanas simptomi*, caureja*, aizcietējums

Bieži

Asiņošana kuņģa un zarnu traktā (tajā skaitā gļotādas asiņošana)*, dispepsija, stomatīts*, vēdera uzpūšanās, orofaringeālas sāpes*, sāpes vēderā (tajā skaitā sāpes kuņģa un zarnu traktā un liesā)*, bojājumi mutes dobumā*, meteorisms

Retāk

Pankreatīts (tajā skaitā hronisks)*, hematemēze, lūpu pietūkums*, kuņģa un zarnu trakta obstrukcija (tajā skaitā ileuss)*, abdomināls diskomforts, čūlas mutes dobumā*, enterīts*, gastrīts*, smaganu asiņošana, gastroezofageālā atviļņa slimība*, kolīts (tajā skaitā Clostridium difficile izraisīts kolīts)*, išēmisks kolīts^#, iekaisums kuņģa un zarnu traktā*, disfāgija, kairinātas zarnas sindroms, kuņģa un zarnu trakta darbības traucējumi BCN, aplikta mēle, kuņģa un zarnu trakta motorikas traucējumi*, siekalu dziedzeru darbības traucējumi*

Reti

Akūts pankreatīts, peritonīts*, mēles tūska*, ascīts, ezofagīts, heilīts, fēču nesaturēšana, anālā sfinktera atonija, fekaloma*, čūlas un perforācija kuņģa un zarnu traktā*, smaganu hipertrofija, megakolons, izdalījumi no taisnās zarnas, čūlas mutes dobumā un rīklē*, sāpes lūpās, periodontīts, plīsumi anālās atveres rajonā, vēdera izejas izmaiņas, proktalģija, patoloģiskas fēces

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Aknu enzīmu līmeņa novirzes*

Retāk

Hepatotoksicitāte (tajā skaitā aknu darbības traucējumi), hepatīts*, holestāze

Reti

Aknu mazspēja, hepatomegālija, Budd-Chiari sindroms, citomegalovīrusu hepatīts, aknu asiņošana, holelitiāze

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi*, nieze*, eritēma, sausa āda

Retāk

Erythema multiforme, nātrene, akūta febrila neitrofilā dermatoze, toksiski izsitumi uz ādas, toksiskā epidermas nekrolīze^#, Stīvensa un Džonsona sindroms^#, dermatīts*, matu bojājumi*, petehijas, ekhimoze, ādas bojājums, purpura, veidojums ādā*, psoriāze, hiperhidroze, svīšana naktī, izgulējuma čūla^#, pinnes*, čūlošanās*, pigmentācijas traucējumi*

Reti

Ādas reakcija, Jesnera limfocītiskā infiltrācija, plaukstu un pēdu eritrodizestēzijas sindroms, zemādas asinsizplūdums, livedo reticularis, ādas sacietējums, papulas, fotosensibilizācijas reakcija, seboreja, auksti sviedri, ādas bojājumi BCN, eritroze, ādas čūla, nagu bojājumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Skeleta un muskuļu sāpes*

Bieži

Muskuļu spazmas*, sāpes ekstremitātē, muskuļu vājums

Retāk

Muskuļu raustīšanās, locītavas pietūkums, artrīts*, locītavas stīvums, miopātijas*, smaguma sajūta

Reti

Rabdomiolīze, temporomandibulārās locītavas sindroms, fistula, izsvīdums locītavas dobumā, sāpes žoklī, kaulu bojājumi, skeleta, muskuļu un saistaudu infekcijas un iekaisumi*, sinoviāla cista

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Nieru darbības traucējumi*

Retāk

Akūta nieru mazspēja, hroniska nieru mazspēja*, urīnceļu infekcija*, urīnceļu pazīmes un simptomi*, hematūrija*, urīna aizture, urinēšanas traucējumi*, proteinūrija, azotēmija, oligūrija*, polakiūrija

Reti

Urīnpūšļa kairinājums

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

Asiņošana no maksts, dzimumorgānu sāpes*, erektilā disfunkcija

Reti

Sēklinieku traucējumi*, prostatīts, krūts dziedzera slimības sievietēm, sēklinieku piedēkļa jutīgums, epididimīts, sāpes mazajā iegurnī, čūlu veidošanās vulvas apvidū

Iedzimti, pārmantoti un ģenētiskas izcelsmes traucējumi

Reti

Aplāzija, kuņģa un zarnu trakta malformācija, ihtioze

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Drudzis*, nespēks, astēnija

Bieži

Tūska (tajā skaitā perifēra), drebuļi, sāpes*, savārgums*

Retāk

Vispārējās fiziskās veselības pasliktināšanās*, sejas tūska*, reakcija injekcijas vietā*, gļotādu bojājumi*, sāpes krūškurvī, gaitas traucējumi, aukstuma sajūta, ekstravazācija*, ar katetru saistīta komplikācija*, slāpju sajūtas izmaiņas*, diskomforta sajūta krūškurvī, ķermeņa temperatūras izmaiņu sajūta *, sāpes injekcijas vietā*

Reti

Nāve (tajā skaitā pēkšņa), vairāku orgānu mazspēja, asiņošana injekcijas vietā*, trūce (tajā skaitā diafragmas trūce)*, traucēta dzīšana*, iekaisums, flebīts injekcijas vietā*, jutīgums, čūla, aizkaitināmība, nekardiālas sāpes krūškurvī, sāpes katetra vietā, svešķermeņa sajūta

Izmeklējumi

Bieži

Samazināta ķermeņa masa

Retāk

Hiperbilirubinēmija*, olbaltumvielu analīžu rezultātu novirzes *, palielināta ķermeņa masa, asins analīžu rezultātu novirzes*, paaugstināts C reaktīvā proteīna līmenis

Reti

Gāzu līmeņa asinīs novirzes*, novirzes elektrokardiogrammā (tajā skaitā QT pagarināšanās)*, Starptautiskā standartizētā koeficienta (INR) vērtības novirzes*, pazemināts kuņģa pH, pastiprināta trombocītu agregācija, paaugstināts I troponīna līmenis, vīrusa identificēšana un seroloģija*, novirzes urīna analīzē*

Traumas, saindēšanās un ar

manipulācijām saistītas komplikācijas

Retāk

Kritiens, kontūzija

Reti

Transfūzijas reakcija, lūzumi*, drebuļi*, sejas trauma, locītavas trauma*, apdegumi, plēsta brūce, ar procedūru saistītas sāpes, ar apstarošanu saistītas traumas*

Ķirurģiskas un medicīniskas manipulācijas

Reti

Makrofāgu aktivācija

BCN = bez citas norādes.

* Grupā ietverts vairāk nekā viens MedDRA ieteiktais termins.

# Nevēlamā blakusparādība pēcreģistrācijas uzraudzības laikā.

Mantijas šūnu limfoma (MŠL)

Bortezomiba drošuma profils 240 MŠL pacientiem, kuri ārstēti ar bortezomibu 1,3 mg/m² devā kombinācijā ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu (BR‑CAP), salīdzinot ar 242 pacientiem, kuri tika ārstēti ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu, vinkristīnu un prednizonu [R‑CHOP], bija salīdzinoši atbilstošas drošuma profilam, kāds novērots pacientiem ar multiplo mielomu, un galvenās novērotās atšķirības raksturotas turpmāk. Atklātās papildu nevēlamās blakusparādības, kas bija saistītas ar kombinētās terapijas (BR‑CAP) lietošanu, bija B hepatīta infekcija (< 1 %) un miokarda išēmija (1,3 %). Šo nevēlamo blakusparādību līdzīgā sastopamība abās terapijas grupās liecināja, ka šīs nevēlamās blakusparādības nav saistītas tikai ar bortezomiba lietošanu. Ievērojamās atšķirības MŠL pacientu grupā, salīdzinot ar pacientiem multiplās mielomas pētījumos, bija par ≥ 5 % lielāka hematoloģisku nevēlamo blakusparādību (neitropēnijas, trombocitopēnijas, leikopēnijas, anēmijas, limfopēnijas), perifēriskās sensorās neiropātijas, hipertensijas, drudža, pneimonijas, stomatīta un matu bojājumu sastopamība.

Nevēlamās blakusparādības, kuru sastopamība bija ≥ 1 %, ar līdzīgu vai lielāku sastopamību BR‑CAP grupā un ar vismaz iespējamu vai ticamu cēlonisku saistību ar BR‑CAP grupas terapijas sastāvdaļām, ir norādītas 8. tabulā. Tabulā iekļautas arī BR‑CAP terapijas grupā atklātās nevēlamās zāļu blakusparādības, kuras, pamatojoties uz vēsturiskiem datiem no multiplās mielomas pētījumiem, pētnieki atzina par vismaz iespējami vai varbūtēji cēloniski saistītām ar bortezomibu.

Nevēlamas blakusparādības turpmāk uzskaitītas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un to sastopamības biežumam. Sastopamības biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (no ≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (no ≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (no ≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazināšanās secībā. 8. tabula sastādīta, izmantojot MedDRA 16. redakciju.

8. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar mantijas šūnu limfomu, kuri ārstēti ar BR‑CAP klīniskajā pētījumā.

Orgānu sistēmu klasifikācija

Sastopamība

Nevēlamā blakusparādība

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Pneimonija*

Bieži

Sepse (tajā skaitā septisks šoks)*, Herpes zoster (tajā skaitā diseminēta un oftalmoloģiska infekcija), herpes vīrusa infekcija*, bakteriālas infekcijas*, augšējo/dziļo elpceļu infekcija*, sēnīšu infekcija*, Herpes simplex*

Retāk

B hepatīts, infekcija*, bronhopneimonija

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Trombocitopēnija*, febrilā neitropēnija, neitropēnija*, leikopēnija*, anēmija*, limfopēnija*

Retāk

Pancitopēnija*

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināta jutība*

Retāk

Anafilaktiska reakcija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba

Bieži

Hipokaliēmija*, glikozes līmenis asinīs novirzes*, hiponatrēmija*, cukura diabēts*, šķidruma aizture

Retāk

Audzēja sabrukšanas sindroms

Psihiskie traucējumi

Bieži

Miega traucējumi*

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Perifēriska sensorā neiropātija, dizestēzija*, neiralģija*

Bieži

Neiropātijas*, motoriskā neiropātija*, samaņas zudums (tajā skaitā ģībonis), encefalopātija*, perifēriska sensori motoriskā neiropātija, reibonis*, disgeizija*, veģetatīvā neiropātija

Retāk

Veģetatīvās nervu sistēmas līdzsvara traucējumi

Acu bojājumi

Bieži

Redzes traucējumi*

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži

Dizakūzija (tajā skaitā džinkstēšana ausīs)*

Retāk

Vertigo*, dzirdes traucējumi (līdz pat kurlumam un to ieskaitot)

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži

Sirds mirgošana (tajā skaitā priekškambaru), aritmija*, sirds mazspēja (tajā skaitā kreisā un labā kambara)*, miokarda išēmija, ventrikulāra disfunkcija*

Retāk

Kardiovaskulāri traucējumi (tajā skaitā kardiogēns šoks)

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipertensija*, hipotensija*, ortostatiskā hipotensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa*, klepus*, žagas

Retāk

Akūts respiratorā distresa sindroms, plaušu embolija, pneimonīts, pulmonāla hipertensija, plaušu tūska (tajā skaitā akūta)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Sliktas dūšas un vemšanas simptomi*, caureja*, stomatīts*, aizcietējums

Bieži

Kuņģa un zarnu trakta asiņošana (tajā skaitā gļotādas asiņošana)*, vēdera uzpūšanās, dispepsija, sāpes mutes dobumā un rīklē*, gastrīts*, čūlas mutes dobumā*, diskomforts vēderā, disfāgija, kuņģa un zarnu trakta iekaisums*, sāpes vēderā (tajā skaitā ar kuņģa un zarnu traktu un liesu saistītas sāpes)*, bojājumi mutes dobumā*

Retāk

Kolīts (tajā skaitā Clostridium difficile izraisīts kolīts)*

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Hepatotoksicitāte (tajā skaitā aknu darbības traucējumi)

Retāk

Aknu mazspēja

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Matu bojājumi*

Bieži

Nieze*, dermatīts*, izsitumi*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

Muskuļu spazmas*, skeleta un muskuļu sāpes*, sāpes ekstremitātē

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Urīnceļu infekcija*

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Drudzis*, nespēks, astēnija

Bieži

Tūska (tajā skaitā perifēra), drebuļi, reakcija injekcijas vietā*, savārgums*

Izmeklējumi

Bieži

Hiperbilirubinēmija*, novirzes proteīnu analīzēs*, samazināta ķermeņa masa, palielināta ķermeņa masa

* Apvienots vairāk nekā viens ieteicamais MedDRA termins.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Herpes zoster vīrusa reaktivācija

Multiplā mieloma

Pretvīrusu profilaksi nozīmēja 26 % pacientu B+M+P grupā. Herpes zoster sastopamība B+M+P grupā bija 17 % pacientu, kuriem netika nozīmēta pretvīrusu profilakse, salīdzinot ar 3 % pacientu, kuriem tika nozīmēta pretvīrusu profilakse.

Mantijas šūnu limfoma

BR‑CAP grupā pretvīrusu profilaksi nozīmēja 137 no 240 pacientiem (57 %). Herpes zoster sastopamība BR‑CAP grupā bija 10,7 % pacientu, kuri nesaņēma pretvīrusu profilaksi, un 3,6 % pacientiem, kuriem tika nozīmēta pretvīrusu profilakse (skatīt 4.4. apakšpunktu).

B vīrus hepatīta (HBV) reaktivācija un infekcija

Mantijas šūnu limfoma

HBV infekcija ar letālu galarezultātu radās 0,8 % (n=2) pacientu bortezomibu nesaturošas terapijas grupā (rituksimabs, ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns un prednizons; R‑CHOP) un 0,4 % (n=1) pacientu, kuri saņēma bortezomibu kombinācijā ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu (BR‑CAP). B hepatīta infekcijas kopējā sastopamība pacientiem, kuri ārstēti ar BR-CAP vai R‑CHOP bija līdzīga (attiecīgi 0,8 % un 1,2 %).

Perifēriskā neiropātija kombinētu shēmu gadījumā

Multiplā mieloma

Klīniskos pētījumos, kuros bortezomibu lietoja kā indukcijas terapiju kombinācijā ar deksametazonu (IFM‑2005‑01 pētījums) un deksametazonu un talidomīdu (MMY‑3010 pētījums), perifēriskās neiropātijas sastopamība kombinēto shēmu gadījumā norādīta tabulā.

9. tabula. Perifēriskās neiropātijas sastopamība indukcijas terapijas laikā atbilstoši toksicitātei un terapijas pārtraukšanai perifēriskās neiropātijas dēļ

IFM-2005-01

MMY-3010

VDDx

(N=239)

BDx

(N=239)

TDx

(N=126)

BTDx

(N=130)

PN sastopamība (%)

Visu pakāpju PN

3

15

12

45

≥ 2. pakāpes PN

1

10

2

31

≥ 3. pakāpes PN

< 1

5

0

5

Pārtrauca terapiju PN dēļ (%)

< 1

2

1

5

VDDx = vinkristīns, doksorubicīns, deksametazons; BDx = bortezomibs, deksametazons; TDx = talidomīds, deksametazons; BTDx = bortezomibs, talidomīds, deksametazons; PN = perifēriskā neiropātija

Piezīme: perifēriskā neiropātija ietver šādus ieteicamos terminus: perifēriskā neiropātija, perifēriskā motorā neiropātija, perifēriskā sensorā neiropātija un polineiropātija.

Mantijas šūnu limfoma

LYM‑3002 pētījumā, kurā bortezomibu lietoja kopā ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu (R-CAP), perifēriskās neiropātijas sastopamība kombinēto shēmu grupās norādīta tabulā.

10. tabula. Perifēriskās neiropātijas sastopamība LYM‑3002 pētījumā atbilstoši toksicitātes pakāpei un terapijas pārtraukšanai perifēriskās neiropātijas dēļ

BR-CAP

(N=240)

R-CHOP

(N=242)

PN sastopamība (%)

Visu pakāpju PN

30

29

≥ 2. pakāpes PN

18

9

≥ 3. pakāpes PN

8

4

Pārtrauca terapiju PN dēļ (%)

2

< 1

BR‑CAP = bortezomibs, rituksimabs, ciklofosfamīds, doksorubicīns un prednizons; R‑CHOP = rituksimabs, ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns un prednizons; PN = perifēriskā neiropātija.

Perifēriskā neiropātija ietver šādus ieteicamos terminus: perifēriskā sensorā neiropātija, perifēriskā neiropātija, perifēriskā motorā neiropātija un perifēriskā sensorimotorā neiropātija.

Gados vecāki pacienti ar MŠL

42,9 % un 10,4 % pacientu BR-CAP grupā bija attiecīgi 65 - 74 gadi un ≥75 gadi. Lai gan 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem gan BR-CAP, gan R-CHOP panesamība bija sliktāka, nopietnu blakusparādību rādītājs BR‑CAP grupās bija 68 %, salīdzinot ar 42 % R‑CHOP grupā.

Subkutāni un intravenozi ievadīta bortezomiba monoterapijas drošuma profila nozīmīgas atšķirības

III fāzes pētījumā pacientiem, kuriem bortezomibu ievadīja subkutāni, ar terapiju saistīto 3. vai augstākas toksicitātes pakāpes nevēlamo blakusparādību sastopamība bija par 13 % mazāka, bet terapijas pārtraukšanas gadījumu sastopamība – par 5% mazāka nekā intravenozās ievadīšanas grupā. Caurejas, kuņģa un zarnu trakta un abdominālo sāpju, astēnisku stāvokļu, augšējo elpceļu infekciju un perifērās neiropātijas kopējā sastopamība subkutānās terapijas grupā bija par 12–15 % mazāka nekā intravenozas terapijas grupā. Turklāt subkutānas terapijas grupā 3. vai augstākas pakāpes perifērās neiropātijas sastopamība bija par 10 % mazāka, bet terapijas pārtraukšanas biežums bija par 8% mazāks nekā intravenozās terapijas grupā.

Sešiem procentiem pacientu pēc subkutānas ievadīšanas radās lokāla reakcija, galvenokārt apsārtums. Tās izzušanas laika mediāna bija 6 dienas, un diviem pacientiem bija nepieciešama devas pielāgošana. Diviem pacientiem (1 %) bija smagas reakcijas; 1 gadījumā tā bija nieze 1 gadījumā – apsārtums.

Ar ārstēšanu saistītu nāves gadījumu sastopamība bija 5 % subkutānās terapijas grupā un 7 % intravenozās terapijas grupā. Ar “progresējošu slimību” saistītu nāves gadījumu sastopamība bija 18 % subkutānās terapijas grupā un 9 % intravenozās terapijas grupā.

Atkārtota terapija pacientiem ar multiplās mielomas recidīvu

Pētījumā, kurā atkārtota bortezomiba terapija tika lietota 130 pacientiem ar multiplās mielomas recidīvu, kuriem iepriekš, pēc bortezomibu saturošas ķīmijterapijas shēmas lietošanas bija vismaz daļēja atbildes reakcija, visbiežākās visu smaguma pakāpju blakusparādības, kas radās vismaz 25 % pacientu, bija trombocitopēnija (55 %), neiropātija (40 %), anēmija (37 %), caureja (35 %) un aizcietējums (28 %). Visu smaguma pakāpju un ≥ 3. pakāpes perifēriskā neiropātija tika novērota attiecīgi 40 % un 8,5 % pacientu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Pacientiem, kuriem ievadītais zāļu daudzums vairāk nekā divas reizes pārsniedza ieteicamo devu, novēroja akūtu simptomātisku hipotensiju un trombocitopēniju ar letālu iznākumu. Informāciju par preklīniskajiem kardiovaskulārā drošuma farmakoloģiskajiem pētījumiem skatīt 5.3. apakšpunktā.

Bortezomiba pārdozēšanas gadījumā nav specifiska antidota. Pārdozēšanas gadījumā pacienta jākontrolē pacienta organisma stāvokļa galvenie rādītāji un jānozīmē atbilstoša balstterapija asinsspiediena (piemēram, šķidrumi, presorie līdzekļi un/vai inotropiskie līdzekļi) un ķermeņa temperatūras uzturēšanai (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi pretaudzēju līdzekļi, ATĶ kods: L01XX32.

Darbības mehānisms

Bortezomibs ir proteosomu inhibitors. Tas ir īpaši izstrādāts, lai inhibētu zīdītāju šūnu 26S proteosomas himotripsīnam līdzīgo aktivitāti. 26S proteosoma ir liels proteīnu komplekss, kas noārda ubikvitinētus proteīnus. Ubikvitīna proteosomu ceļam ir būtiska nozīme specifisku proteīnu apmaiņā šūnā, tādējādi uzturot homeostāzi šūnās. 26S proteosomas inhibīcija novērš šo specifisko proteolīzi un ietekmē daudzas signālu kaskādes šūnā, izraisot vēža šūnu bojāeju.

Bortezomiba darbība pret proteosomu ir ļoti selektīva. 10 μM koncentrācijās bortezomibs neinhibē nevienu no daudzajiem pārbaudītajiem receptoriem un proteāzēm un vairāk nekā 1500 reižu selektīvāk iedarbojās pret proteosomu nekā pret nākamo piemērotāko enzīmu. Proteosomas inhibīcijas kinētiku vērtēja in vitro, un bortezomiba disociācijas t_1/2 no proteosomas bija 20 minūtes, tā pierādot, ka proteosomas inhibīcija ar bortezomibu ir atgriezeniska.

Bortezomiba mediētā proteosomas inhibīcija vēža šūnas ietekmē vairākos veidos, ieskaitot, bet neaprobežojoties tikai ar regulējošo proteīnu izmaiņām, kas kontrolē šūnas cikla attīstību un kodola faktora kappa B (NF-kB) aktivāciju. Proteosomas inhibīcija izraisa šūnas cikla apstāšanos un apoptozi. NF‑kB ir transkripcijas faktors, kura aktivācija ir nepieciešama daudziem tumoroģenēzes aspektiem, ieskaitot šūnu augšanu un izdzīvošanu, angioģenēzi, mijiedarbību starp šūnām un metastāzes. Mielomas gadījumā bortezomibs ietekmē mielomas šūnu spēju mijiedarboties ar kaulu smadzeņu mikrovidi.

Eksperimentos ir pierādīts, ka bortezomibs citotoksiski iedarbojas uz dažādām vēža šūnām un ka vēža šūnas ir jutīgākas pret proteosomas inhibīcijas proapoptotisko ietekmi nekā normālās šūnas. Bortezomibs samazina audzēja augšanu in vivo daudzos preklīniskajos audzēju modeļos, ieskaitot multiplo mielomu.

In vitro, ex vivo un dzīvnieku modeļos iegūtie dati par bortezomibu liecina, ka tas pastiprina osteoblastu diferencēšanos un aktivitāti, kā arī nomāc osteoklastu darbību. Šīs parādības novērotas pacientiem ar multiplo mielomu, kuriem radusies progresējoša osteolītiska slimība un kas ārstēti ar bortezomibu.

Klīniskā efektivitāte pacientiem ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu

Prospektīvs III fāzes, starptautisks, randomizēts (1:1), atklāts klīniskais pētījums (MMY‑3002 VISTA), kurā piedalījās 682 pacienti, tika veikts, lai noskaidrotu, vai bortezomibs (1,3 mg/m², ievadot intravenozi) kombinācijā ar melfalānu (9 mg/m²) un prednizonu (60 mg/m²) pacientiem ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu pagarina laiku līdz slimības progresēšanai (TTP), salīdzinot ar melfalānu (9 mg/m²) un prednizonu (60 mg/m²). Terapija tika veikta ne vairāk par 9 cikliem (apmēram 54 nedēļas) un tika pārtraukta agrāk, ja slimība progresēja vai radās nepanesama toksicitāte. Pacientu vecuma mediāna šajā pētījumā bija 71 gads, 50 % bija vīrieši, 88 % bija indoeiropiešu rases pārstāvji, un pacientu funkcionālā stāvokļa vērtējuma pēc Karnovska (Karnofsky) skalas mediāna bija 80. IgG/IgA/vieglo ķēžu mieloma pacientiem bija 63 %/25 %/8 % gadījumu, hemoglobīna līmeņa mediāna bija 105 g/l, un trombocītu skaita mediāna bija 221,5 x 10⁹/l. Līdzīgam pacientu īpatsvaram kreatinīna līmenis bija ≤ 30 ml/min (3 % katrā grupā).

Iepriekšnoteiktas starpposmu analīzes laikā primārais mērķa kritērijs, laiks līdz slimības progresēšanai, tika sasniegts, un M+P grupas pacientiem tika piedāvāta terapija ar B+M+P. Novērošanas laika mediāna bija 16,3 mēneši. Galīgo informāciju par dzīvildzi ieguva pēc novērošanas laika mediānas 60,1 mēnesis. Neraugoties uz turpmāko terapiju, tajā skaitā ar bortezomibu saturošām shēmām, B+M+P terapijas grupā (RA = 0,695; p = 0,00043) tika novērots statistiski nozīmīgs dzīvildzes ieguvums. Dzīvildzes mediāna B+M+P terapijas grupā bija 56,4 mēneši, salīdzinot ar 43,1 mēnesi M+P terapijas grupā. Efektivitātes rezultāti norādīti 11. tabulā.

11. tabula. Efektivitātes rezultāti pēc dzīvildzes galīgās analīzes VISTA pētījumā

Efektivitātes mērķa kritērijs

B+M+P

n=344

M+P

n=338

Laiks līdz slimības progresēšanai

Gadījumi, n (%)

101 (29)

152 (45)

Mediāna^a

(95 % TI)

20,7 mēneši

(17,6; 24,7)

15,0 mēneši

(14,1; 17,9)

Riska attiecība^b

(95 % TI)

0,54

(0,42; 0,70)

p vērtība^c

0,000002

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

Gadījumi, n (%)

135 (39)

190 (56)

Mediāna^a

(95 % TI)

18,3 mēneši

(16,6; 21,7)

14,0 mēneši

(11,1; 15,0)

Riska attiecība^b

(95 % TI)

0,61

(0,49; 0,76)

p vērtība^c

0,00001

Kopējā dzīvildze*

Gadījumi (nāve), n (%)

176 (51,2)

211 (62,4)

Mediāna^a

(95 % TI)

56,4 mēneši

(52,8; 60,9)

43,1 mēnesis

(35,3; 48,3)

Riska attiecība^b

(95 % TI)

0,695

(0,567; 0,852)

p vērtība^c

0,00043

Atbildes reakcijas rādītājs

populācija^e n=668

n=337

n=331

CR^f, n (%)

102 (30)

12 (4)

PR^f, n (%)

136 (40)

103 (31)

nCR, n (%)

5 (1)

0

CR+PR^f, n (%)

238 (71)

115 (35)

p vērtība^d

< 10^-10

M proteīna līmeņa pazemināšanās serumā

populācija^g n=667

n=336

n=331

>=90 % n (%)

151 (45)

34 (10)

Laiks līdz pirmajai atbildes reakcijai CR + PR

Mediāna

1,4 mēneši

4,2 mēneši

Atbildes reakcijas ilguma mediāna^a

CR^f

24,0 mēneši

12,8 mēneši

CR+PR^f

19,9 mēneši

13,1 mēnesis

Laiks līdz nākamai terapijai

Gadījumi, n (%)

224 (65,1)

260 (76,9)

Mediāna^a

(95 % TI)

27,0 mēneši

(24,7; 31,1)

19,2 mēneši

(17,0; 21,0)

Riska attiecība^b

(95 % TI)

0,557

(0,462; 0,671)

p vērtība^c

< 0,000001

^a Kaplan-Meier vērtējums.

^b Riska attiecība aprēķināta, pamatojoties uz Cox proporcionālā riska modeli, kas koriģēts pēc stratifikācijas faktoriem: β₂ mikroglobulīna, albumīna un reģiona. Riska attiecība, kas mazāka par 1, liecina par Bz+M+P priekšrocību.

^c Nominālā p vērtība pamatojas uz stratificēto logaritmisko rangu testu, kas koriģēts pēc stratifikācijas faktoriem: β₂ mikroglobulīna, albumīna un reģiona.

^d Atbildes reakcijas rādītāja (CR + PR) p vērtība no Cochran-Mantel-Haenszel hī kvadrāta testa, kas koriģēts pēc stratifikācijas faktoriem.

^e Atbildes reakcijas populācijā ietverti pacienti, kuriem sākotnēji bija novērtējama slimība.

^f CR = pilnīga atbildes reakcija, PR = daļēja atbildes reakcija. EBMT kritēriji.

^g Visi randomizētie pacienti ar sekretoru slimību.

* Jaunākie dati par dzīvildzi, pamatojoties uz mediāni 60,1 mēnesi ilgu novērošanu.

TI = ticamības intervāls

Asinsrades cilmes šūnu transplantācijai piemēroti pacienti

Divi randomizēti, atklāti, daudzcentru III fāzes pētījumi (IFM‑2005‑01, MMY‑3010) tika veikti, lai pierādītu bortezomiba lietošanas drošumu un efektivitāti indukcijas terapijā divkāršās un trīskāršās kombinācijās ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem pirms cilmes šūnu transplantācijas pacientiem ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu.

IFM‑2005‑01 pētījumā bortezomiba kombināciju ar deksametazonu [BDx, n=240] salīdzināja ar vinkristīnu‑doksorubicīnu‑deksametazonu [VDDx, n=242]. Pacienti BDx grupā saņēma četrus 21 dienas ciklus, un katrs cikls sastāvēja no bortezomiba (1,3 mg/m², intravenozi ievadīja divreiz nedēļā 1., 4., 8. un 11. dienā) un iekšķīgi lietojama deksametazona (40 mg dienā 1. un 2. cikla laikā no 1. līdz 4. dienai un no 9. līdz 12. dienai, bet 3. un 4. cikla laikā – no 1. līdz 4. dienai).

Autologo cilmes šūnu transplantu saņēma attiecīgi 198 (82 %) un 208 (87 %) pacientu VDDx un BDx grupā. Vairumam pacientu tika veikta viena transplantācijas procedūra. Pacientu demogrāfiskie un sākotnējie slimības raksturlielumi abās ārstēšanas grupās bija līdzīgi. Pacientu vecuma mediāna pētījumā bija 57 gadi, 55 % bija vīrieši, un 48 % pacientu bija augsta riska citoģenētika. Terapijas ilguma mediāna bija 13 nedēļas VDDx grupā un 11 nedēļas BDx grupā. Ciklu skaita, ko saņēma abas grupas, mediāna bija 4.

Pētījuma primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija atbildes reakcijas rādītājs pēc indukcijas terapijas (CR+nCR). Statistiski nozīmīga CR+nCR atšķirība tika novērota par labu bortezomiba kombinācijai ar deksametazonu. Sekundārais efektivitātes mērķa kritēriji bija atbildes reakcijas rādītāji pēc transplantācijas (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), dzīvildze bez slimības progresēšanas un kopējā dzīvildze. Galvenie efektivitātes rezultāti norādīti 12. tabulā.

12. tabula. Efektivitātes rezultāti IFM‑2005‑01pētījumā

Mērķa kritēriji

BDx

VDDx

IA; 95 % TI; P vērtība^a

IFM-2005-01

N=240 (ITT populācija)

N=242 (ITT populācija)

RR (pēc indukcijas)

*CR+nCR

CR+nCR+VGPR+PR % (95 % TI)

14,6 (10,4; 19,7)

77,1 (71,2; 82,2)

6,2 (3,5; 10,0)

60,7 (54,3; 66,9)

2,58 (1,37; 4,85); 0,003

2,18 (1,46; 3,24); < 0,001

RR (pēc transplantācijas)^b

CR+nCR

CR+nCR+VGPR+PR % (95% CI)

37,5 (31,4; 44,0)

79,6 (73,9; 84,5)

23,1 (18,0; 29,0)

74,4 (68,4; 79,8)

1,98 (1,33; 2,95); 0,001

1,34 (0,87; 2,05); 0,179

TI = ticamības intervāls; CR = pilnīga atbildes reakcija; nCR = gandrīz pilnīga atbildes reakcija; ITT = (intent to treat) populācija, kurai paredzēta ārstēšana; RR = atbildes reakcijas rādītājs; B = bortezomibs; BDx = bortezomibs, deksametazons; VDDx = vinkristīns, doksorubicīns, deksametazons; VGPR = ļoti laba daļēja atbildes reakcija; PR = daļēja atbildes reakcija; IA = izredžu attiecība.

* Primārais mērķa kritērijs

^a Atbildes reakcijas rādītāju IA pamato Mantel-Haenszel parastās riska attiecības aprēķins pēc stratificētajām tabulām; p vērtības aprēķinātas ar Cochran-Mantel-Haenszel testu.

^b Attiecas uz atbildes reakcijas rādītāju pēc otrās transplantācijas pētāmām personām, kas saņēma otru transplantu (42/240 [18 % ] BDx grupā un 52/242 [21 %] VDDx grupā).

Piezīme: IA > 1 liecina par B saturošas indukcijas terapijas priekšrocību.

Pētījumā MMY 3010 indukcijas terapiju ar bortezomibu kombināciju ar talidomīdu un deksametazonu [BzTDx, n=130] salīdzināja ar talidomīdu un deksametazonu [TDx, n=127]. Pacienti BTDx grupā saņēma sešus 4 nedēļu ciklus, un katrs cikls sastāvēja no bortezomiba (1,3 mg/m², ievadīta divreiz nedēļā 1., 4., 8. un 11. dienā, pēc tam no 12. līdz 28. dienai ievērojot 17 dienu miera periodu), deksametazona (40 mg iekšķīgi no 1. līdz 4. dienai un no 8. līdz 11. dienai) un talidomīda (iekšķīgi pa 50 mg dienā 1. ‑ 14. dienā, devu palielinot līdz 100 mg 15. ‑ 28. dienā, bet turpmāk – līdz 200 mg dienā).

Vienu autologo cilmes šūnu transplantu bija saņēmuši attiecīgi 105 (81 %) un 78 (61 %) pacienti BTDx un TDx grupā. Pacientu demogrāfiskie un sākotnējie slimības raksturlielumi abās ārstēšanas grupās bija līdzīgi. Pacientiem BTDx un TDx grupā vecuma mediāna bija attiecīgi 57 un 56 gadi, 99 % un 98 % pacientu bija indoeiropieši un 58 % un 54 % pacientu bija vīrieši. BTDx grupā 12 % pacientu citoģenētiski klasificēti kā pacienti ar augstu risku, salīdzinot ar 16 % pacientu TDx grupā. Terapijas ilguma mediāna bija 24,0 nedēļas, un terapijas ciklu skaita mediāna bija 6,0, turklāt abās terapijas grupās tā bija vienāda.

Pētījuma primārie efektivitātes mērķa kritēriji bija atbildes reakcijas rādītājs (CR+nCR) pēc indukcijas terapijas un pēc transplantācijas. Statistiski nozīmīgu CR+nCR atšķirību novēroja par labu grupai, kurā bortezomibu lietoja kombinācijā ar deksametazonu un talidomīdu. Sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas un kopējā dzīvildze. Galvenie efektivitātes rezultāti norādīti 13. tabulā.

13. tabula. Efektivitātes rezultāti MMY‑3010 pētījumā

Mērķa kritēriji

BTDx

TDx

IA; 95 % TI; P vērtība^a

MMY‑3010

N=130 (ITT populācija)

N=127 (ITT populācija)

*RR (pēc indukcijas)

CR+nCR

CR+nCR+PR % (95 % TI)

49,2 (40,4; 58,1)

84,6 (77,2; 90,3)

17,3 (11,2; 25,0)

61,4 (52,4; 69,9)

4,63 (2,61; 8,22); < 0,001^a

3,46 (1,90; 6,27); < 0,001^a

*RR (pēc transplantācijas)

CR+nCR

CR+nCR+PR % (95 % TI)

55,4 (46,4; 64,1)

77,7 (69,6; 84,5)

34,6 (26,4; 43,6)

56,7 (47,6; 65,5)

2,34 (1,42; 3,87); 0,001^a

2,66 (1,55; 4,57); < 0,001^a

TI = ticamības intervāls; CR = pilnīga atbildes reakcija; nCR = gandrīz pilnīga atbildes reakcija; ITT = (intent to treat) populācija, kurai paredzēta ārstēšana; RR = atbildes reakcijas rādītājs; B = bortezomibs; BTDx = bortezomibs, talidomīds, deksametazons; TDx = talidomīds, deksametazons; PR = daļēja atbildes reakcija; IA = izredžu attiecība.

* Primārais mērķa kritērijs.

^a Atbildes reakcijas rādītāji IA pamatojas uz Mantel-Haenszel parastās izredžu attiecības aprēķinu pēc stratificētajām tabulām; p vērtības aprēķinātas ar Cochran-Mantel-Haenszel testu.

Piezīme: IA > 1 liecina par B saturošas indukcijas terapijas priekšrocību.

Klīniskā efektivitāte recidivējošas vai refraktāras multiplās mielomas gadījumā

Bortezomiba (intravenozi injicēta) drošumu un efektivitāti ieteicamajā devā 1,3 mg/m² vērtēja 2 pētījumos: III fāzes randomizētā, salīdzinošā pētījumā (APEX) ar deksametazonu (Dex) 669 pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru multiplo mielomu, kuri iepriekš bija saņēmuši 1 – 3 terapijas kursus, un II fāzes pētījumā ar vienu pacientu grupu, kurā bija 202 pacienti ar recidivējošu un refraktāru multiplo mielomu, kuri iepriekš bija saņēmuši vismaz 2 terapijas kursus un kuriem pēdējās terapijas laikā slimība bija progresējusi.

III fāzes pētījumā terapija ar bortezomibu, salīdzinot ar deksametazonu, nodrošināja nozīmīgi garāku laiku līdz slimības progresēšanai, nozīmīgi ilgāku dzīvildzi un nozīmīgi augstākus atbildes reakcijas rādītājus (skatīt 11. tabulu) visiem pacientiem, kā arī pacientiem, kuri iepriekš bija saņēmuši 1 izvēles terapiju. Iepriekš ieplānotas starpposmu analīzes rezultātā pēc datu uzraudzības komitejas ieteikuma ārstēšana deksametazona grupā tika apturēta un visiem pacientiem, kurus randomizēja terapijai ar deksametazonu, neatkarīgi no slimības stāvokļa piedāvāja terapiju ar bortezomibu. Tā kā terapija tika aizstāta agri, izdzīvojošo pacientu novērošanas laika mediāna ir 8,3 mēneši. Gan pacientiem, kuri bija refraktāri pret pēdējo iepriekšējās terapijas kursu, gan pacientiem, kuriem refraktaritāti nenovēroja, kopējā dzīvildze bija nozīmīgi ilgāka un atbildes reakcijas rādītājs – nozīmīgi augstāks bortezomiba grupā.

No 669 pacientiem, kuri bija iekļauti pētījumā, 245 pacienti (37 %) bija 65 gadus veci vai vecāki. Atbildes reakcijas raksturlielumi, kā arī laiks līdz slimības progresēšanai (TTP) bortezomiba grupā bija nozīmīgi lielāks neatkarīgi no vecuma. Neatkarīgi no sākotnējā β₂ mikroglobulīna līmeņa visi efektivitātes rādītāji (laiks līdz slimības progresēšanai, kopējā dzīvildze, kā arī atbildes reakcijas rādītājs) bortezomiba grupā bija nozīmīgi labāki.

II fāzes pētījuma refraktārajā populācijā atbildes reakciju noteica neatkarīga pārskata komiteja atbilstoši Eiropas Kaulu smadzeņu transplantācijas grupas (European Bone Marrow Transplant Group) atbildes reakcijas kritērijiem. Visu pētījumā iekļauto pacientu dzīvildzes mediāna bija 17 mēneši (diapazons: no < 1 līdz ≥ 36 mēnešiem). Šī dzīvildze bija lielāka par dzīvildzes mediānu 6 ‑ 9 mēneši, ko prognozēja konsultējošie klīniskie pētnieki līdzīgā pacientu populācijā. Daudzfaktoru analīzē atbildes reakcijas rādītājs nebija atkarīgs no mielomas tipa, pacientu funkcionālā stāvokļa, 13. hromosomas delēcijas statusa vai iepriekš saņemtās terapijas veida un skaita. Pacientiem, kuri iepriekš bija saņēmuši 2 vai 3 terapijas shēmas, atbildes reakcijas rādītājs bija 32 % (10/32), bet pacientiem, kuri iepriekš bija saņēmuši vairāk par 7 terapijas shēmām, atbildes reakcijas rādītājs bija 31 % (21/67).

14. tabula. Slimības iznākuma apkopojums III fāzes (APEX) un II fāzes pētījumos

III fāze

III fāze

II fāze

II fāze

Visi pacienti

1 iepriekšējās izvēles terapija

> 1 iepriekšējās izvēles terapija

≥ 2 iepriekšējās izvēles terapijas

No laika atkarīgi notikumiB

n=333^aDex

n=336^aB

n=132^aDex

n=119^aB

n=200^aDex

n=217^aB

n=202^aTTP, dienas

[95 % TI] 189^b

[148; 211] 106^b

[86; 128] 212^d

[188; 267] 169^d

[105; 191] 148^b

[129; 192] 87^b

[84; 107] 210

[154; 281] 1 gada dzīvildze, %

[95 % TI] 80^d

[74; 85] 66^d

[59; 72] 89^d

[82; 95] 72^d

[62; 83] 73

[64; 82] 62

[53; 71] 60 Labākā atbildes reakcija (%)B

n=315^cDex

n=312^cB

n=128Dex

n=110B

n=187Dex

n=202B

n=193CR 20 (6)^b2 (< 1)^b8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)** CR+nCR 41 (13)^b5 (2)^b16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (< 1) (10)** CR+nCR+PR 121 (38)^b56 (18)^b57 (45)^d29 (26)^d64 (34)^b27 (13)^b(27)** CR+nCR+PR+MR 146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)** Ilguma mediāna

Dienas (mēneši) 242 (8,0) 169 (5,6) 246 (8,1) 189 (6,2) 238 (7,8) 126 (4,1) 385* Laiks līdz atbildes reakcijai

CR+PR (dienas) 43 43 44 46 41 27 38* ^a ITT (intent to treat) – populācija, kurai paredzēta ārstēšana.

^b p vērtība aprēķināta stratificētā logaritmisko rangu testā; analīze pēc terapijas shēmu skaita izslēdz stratifikāciju pēc terapijas vēstures; p < 0,0001.

^c Atbildes reakcijas populācija ietver pacientus ar sākotnēji novērtējamu slimību, kas saņēma vismaz 1 pētāmo zāļu devu.

^d p vērtība aprēķināta Cochran-Mantel-Haenszel hī kvadrāta testā, kas koriģēts pēc stratifikācijas faktoriem; analīze pēc terapijas shēmu skaita izslēdz stratifikāciju pēc terapijas vēstures.

* CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)

NA = neattiecas, NN = nav noteikts.

TTP = laiks līdz slimības progresēšanai.

TI = ticamības intervāls.

B = bortezomibs; Dex = deksametazons.

CR = pilnīga atbildes reakcija, nCR = gandrīz pilnīga atbildes reakcija; PR = daļēja atbildes reakcija; MR = minimāla atbildes reakcija.

II fāzes pētījumā pacienti, kuri, lietojot bortezomiba monoterapiju, nesasniedza optimālu atbildes reakciju, varēja saņemt lielu devu deksametazona terapiju kopā ar Bortezomib Ebewe3,5 mg pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai. Atbilstoši protokolam pacienti varēja saņemt deksametazonu, ja atbildes reakcija uz bortezomiba monoterapiju nebija optimāla. Kopumā 74 novērtējami pacienti saņēma deksametazonu kombinācijā ar bortezomibu. Astoņpadsmit procentiem pacientu kombinētā terapija ļāva panākt vai uzlabot atbildes reakciju [MR (11 %) vai PR (7 %)].

Subkutāni ievadīta bortezomiba klīniskā efektivitāte pacientiem ar recidivējošu/refraktāru multiplo mielomu

Atklātā, randomizētā III fāzes līdzvērtības pētījumā tika salīdzināta subkutāni un intravenozi ievadīta bortezomiba efektivitāte un drošums. Šajā pētījumā piedalījās 222 pacienti ar recidivējošu/refraktāru multiplo mielomu, kuri tika randomizēti attiecībā 2:1, lai 8 ciklus saņemtu 1,3 mg/m² bortezomiba vai nu subkutāni, vai intravenozi. Pacientiem, kuriem netika panākta optimāla atbildes reakcija (mazāka nekā pilnīga atbildes reakcija [CR]) uz bortezomiba monoterapiju, pēc 4 cikliem bija atļauts lietot deksametazonu 20 mg bortezomiba ievadīšanas dienā un nākamajā dienā. No pētījuma tika izslēgti pacienti, kuriem pētījuma sākumā bija ≥2. pakāpes perifēriskā neiropātija vai trombocītu skaits bija < 50 000/µl. Atbildes reakciju bija iespējams novērtēt kopumā 218 pacientiem.

Šajā pētījumā tika sasniegts primārais līdzvērtīguma mērķis, vērtējot atbildes reakcijas rādītāju (CR+PR) pēc 4 cikliem, kuru laikā bortezomibs monoterapijā tika ievadīts subkutāni vai intravenozi; šis rādītājs abās grupās bija 42 %. Līdzīgus rezultātus zāļu subkutānās un intravenozās ievadīšanas grupās novēroja, arī vērtējot sekundāros efektivitātes kritērijus, kas bija saistīti ar atbildes reakciju un laiku līdz notikumam (15. tabula).

15. tabula. Efektivitātes analīzes datu kopsavilkums, salīdzinot subkutānu un intravenozu bortezomiba ievadīšanu

Bortezomiba intravenozās ievadīšanas grupa

Bortezomiba subkutānās ievadīšanas grupa

Populācija, kurā bija iespējams novērtēt atbildes reakciju

n=73

n=145

Atbildes reakcijas rādītājs pēc 4 cikliem n (%)

ORR (CR+PR)

31 (42)

61 (42)

p vērtība^a

0,00201

CR, n (%)

6 (8)

9 (6)

PR, n (%)

25 (34)

52 (36)

nCR, n (%)

4 (5)

9 (6)

Atbildes reakcijas rādītājs pēc 8 cikliem n (%)

ORR (CR+PR)

38 (52)

76 (52)

p vērtība^a

0,0001

CR, n (%)

9 (12)

15 (10)

PR, n (%)

29 (40)

61 (42)

nCR, n (%)

7 (10)

14 (10)

Populācijā, kurai paredzēta ārstēšana^b

n=74

n=148

TTP, mēneši

9,4

10,4

(95 % TI)

(7,6; 10,6)

(8,5; 11,7)

Riska attiecība (95 % TI)^c

p vērtība^d

0,839 (0,564; 1,249)

0,38657

Dzīvildze bez slimības progresēšanas, mēneši

8,0

10,2

(95 % TI)

(6,7; 9,8)

(8,1; 10,8)

Riska attiecība (95 % TI)^c

p vērtība^d

0,824 (0,574; 1,183)

0,295

1 gada kopējā dzīvildze (%)^e

76,7

72,6

(95 % TI)

(64,1; 85,4)

(63,1; 80,0)

^a p vērtība attiecas uz līdzvērtīgas iedarbības hipotēzi par to, ka s.c. ievadīšanas grupā saglabājas vismaz 60 % no atbildes reakcijas rādītāja salīdzinājumā ar i.v. ievadīšanas grupu.

^b Pētījumā tika iesaistīti 222 pētāmās personas; ar bortezomibu tika ārstēta 221 pētāmā persona.

^c Riska attiecība aprēķināta, pamatojoties uz Cox modeli, kas koriģēts pēc stratifikācijas faktoriem: ISS pakāpes un iepriekš saņemto terapijas shēmu skaita.

^d Logaritmisko rangu tests, kas koriģēts pēc stratifikācijas faktoriem: ISS pakāpes un iepriekš saņemto terapijas shēmu skaita.

^e Novērošanas ilguma mediāna ir 11,8 mēneši.

Bortezomiba un pegilēta liposomālā doksorubicīna kombinētā terapija (pētījums DOXIL‑MMY‑3001)

III fāzes, randomizētā, paralēlu grupu, atklāts, daudzcentru pētījums tika veikts, iesaistot 646 pacientus lai salīdzinātu bortezomiba un pegilēta liposomālā doksorubicīna kombinācijas drošumu un efektivitāti ar bortezomiba monoterapiju pacientiem ar multiplo mielomu, kuri saņēmuši vismaz 1 iepriekšēju terapiju un kuriem slimība neprogresēja, lietojot antraciklīnu saturošu terapiju. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija TTP, bet sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija OS un ORR (CR+PR) atbilstoši Eiropas Asins un kaulu smadzeņu transplantācijas grupas (European Group for Blood and Marrow Transplantation, EBMT) kritērijiem.

Protokolā definēta starpposma analīze (pamatojoties uz 249 TTP gadījumiem bija iemesls efektivitātes pētījuma priekšlaicīgai pārtraukšanai. Šajā starpposmu analīzē pacientiem, kuri saņēma kombinētu bortezomiba un pegilēta liposomālā doksorubicīna terapiju, konstatēja TTP riska samazināšanos par 45 % (95 % TI: no 29 līdz 57 %, p < 0,0001). Pacientiem, kuri saņēma bortezomiba monoterapiju, TTP mediāna bija 6,5 mēneši, bet pacientiem, kuri saņēma bortezomibu un pegilētu liposomālo doksorubicīnu, TTP mediāna bija 9,3 mēneši. Lai gan šie nebija galīgie rezultāti, tie veidoja protokolā noteikto galīgo analīzi.

OS galīgā analīze, ko veica pēc 8,6 gadu novērošanas mediānas, neliecināja par nozīmīgām OS atšķirībām starp abām terapijas grupām. OS mediāna bija 30,8 mēneši (95% TI; 25,2 – 36,5 mēneši) ar bortezomiba monoterapiju ārstētiem pacientiem un 33,0 mēneši (95% TI; 28,9 – 37,1 mēneši) ar bortezomiba un pegilēta liposomālā doksorubicīna kombināciju ārstētiem pacientiem.

Bortezomiba un deksametazona kombinētā terapija

Tā kā bortezomibs un bortezomiba kombinācija ar deksametazonu nav tieši salīdzinātā pacientiem ar progresējošu multiplo mielomu, tika veikta statistiski saskaņotu pāru analīze, lai salīdzinātu rezultātus nerandomizētajā grupā, kurā bortezomibu lietoja kombinācijā ar deksametazonu (II fāzes, atklāts pētījums MMY‑2045), ar rezultātiem bortezomiba monoterapijas grupās dažādos III fāzes, randomizētos pētījumos (M34101‑039 [APEX] un DOXIL MMY‑3001) tādas pašas indikācijas gadījumā.

Saskaņotu pāru analīze ir statistikas metode, ar kuras palīdzību pacientus terapijas grupā (piemēram, bortezomibs kombinācijā ar deksametazonu) un pacientus salīdzinājuma grupā (piemēram, bortezomibs) padara salīdzināmus attiecībā uz jaucējfaktoriem, veidojot individuālus pētāmo personu pārus. Tas samazina novēroto jaucējfaktoru ietekmi, nosakot ārstēšanas ietekmi un izmantojot nerandomizētus datus.

Tika identificēti simts divdesmit septiņi saskaņoti pacientu pāri. Šajā analīzē novēroja ORR (CR+PR) uzlabošanos (izredžu attiecība 3,769; 95 % TI: 2,045–6,947; p < 0,001), PFS (riska attiecība 0,511; 95 % TI: 0,309–0,845; p = 0,008) un TTP (riska attiecība 0,385; 95 % TI 0,212–0,698; p = 0,001), lietojot bortezomibu kombinācijā ar deksametazonu, salīdzinājumā ar bortezomiba monoterapiju.

Pieejamā informācija par atkārtotu ārstēšanu ar bortezomibu recidivējušas multiplās mielomas gadījumā ir ierobežota.

II fāzes pētījums MMY‑2036 (RETRIEVE) bija vienas grupas, atklāts pētījums, kas tika veikts, lai noteiktu atkārtotas bortezomiba terapijas efektivitāti un drošumu. Pēc slimības progresēšanas terapiju atkārtoti saņēma 130 pacienti (vecums ≥ 18 gadi) ar multiplo mielomu, kuriem iepriekš bija bijusi vismaz daļēja atbildes reakcija uz bortezomibu saturošu shēmu. Vismaz 6 mēnešus pēc iepriekšējās terapijas bortezomiba lietošana tika sākta ar pēdējo panesamo devu (1,3 mg/m² (n = 93) vai ≤ 1,0 mg/m² (n = 37)), un to monoterapijā vai kombinācijā ar deksametazonu ievadīja katra trīs nedēļu cikla 1., 4., 8. un 11. dienā ne ilgāk par astoņiem cikliem atbilstoši standartterapijas prasībām. Deksametazonu kombinācijā ar bortezomibu 1. ciklā nozīmēja 83 pacientiem, un vēl 11 pacienti deksametazonu saņēma atkārtotās bortezomiba terapijas ciklu laikā.

Primārais mērķa kritērijs bija labākā apstiprinātā atbildes reakcija uz atkārtotu terapiju, vērtējot pēc EBMT kritērijiem. Atkārtotas ārstēšanas izraisītās vislabākās atbildes reakcijas (CR + PR) kopējais rādītājs 130 pacientiem bija 38,5 % (95 % TI: 30,1; 47,4).

Klīniskā efektivitāte pacientiem ar iepriekš neārstētu mantijas šūnu limfomu (MŠL)

LYM‑3002 pētījums bija 3. fāzes, randomizēts, atklāts pētījums, kurā salīdzināja bortezomiba, rituksimaba, ciklofosfamīda, doksorubicīna un prednizona kombinācijas (BR‑CAP; n=243) efektivitāti un drošumu ar rituksimaba, ciklofosfamīda, doksorubicīna, vinkristīna un prednizona kombinācijas (R‑CHOP; n=244) efektivitāti un drošumu pieaugušiem pacientiem ar iepriekš neārstētu (II, III vai IV stadijas) MŠL. Pacienti BR‑CAP terapijas grupā saņēma bortezomibu (1,3 mg/m²; 1., 4., 8., 11. dienā, zāļu nelietošanas periods – no 12. līdz 21. dienai); rituksimabu 375 mg/m² i.v. 1. dienā; ciklofosfamīdu 750 mg/m² i.v. 1. dienā; doksorubicīnu 50 mg/m² i.v. 1. dienā un prednizonu 100 mg/m² iekšķīgi bortezomiba terapijas 21 dienas cikla 1.–5. dienā. Pacientiem, kuriem atbildes reakcija uz terapiju pirmo reizi tika dokumentēta 6. ciklā, tika saņēma vēl divus terapijas papildu ciklus.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS), pamatojoties uz neatkarīgas pārskata komitejas (IRC; Independent Review Committee) novērtējumu. Sekundārie mērķa kritēriji bija laiks līdz slimības progresēšanai (TTP), laiks līdz nākamajai limfomas terapijai (TNT), starplaika bez terapijas ilgums (TFI), kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) un pilnīgas atbildes reakcijas rādītājs (CR/CRu), kopējā dzīvildze (OS) un atbildes reakcijas ilgums.

Demogrāfiskie un sākotnējie slimības raksturlielumi abās terapijas grupās bija sadalīti vienmērīgi: pacientu vecuma mediāna bija 66 gadi, 74 % pacientu bija vīrieši, 66 % pacientu bija indoeiropieši un 32 % pacientu – aziāti, 69 % pacientu bija pozitīvs rezultāts, nosakot MŠL kaulu smadzeņu aspirātā, un/vai pozitīvs rezultāts, nosakot MŠL kaulu smadzeņu biopsijā, 54 % pacientu Starptautiskā Prognozes Indeksa (IPI) rādītājs bija ≥ 3 un 76 % pacientu slimība bija IV stadijā. Terapijas ilgums (mediāna = 17 nedēļas) un novērošanas ilgums (mediāna = 40 mēneši) abās terapijas grupās bija līdzīgs. Abu terapijas grupu pacienti saņēma mediāni 6 terapijas ciklus, un 14 % pētāmo personu BR‑CAP grupā un 17 % pacientu R‑CHOP grupā saņēma 2 terapijas papildu ciklus. Lielākā daļa pacientu abās grupās pabeidza terapiju – 80 % pacientu BR‑CAP grupā un 82 % pacientu R‑CHOP grupā. Efektivitātes rezultāti norādīti 16. tabulā.

16. tabula. LYM-3002 pētījuma efektivitātes rezultāti

Efektivitātes mērķa kritērijs

BR‑CAP

R‑CHOP

n: ITT populācija

243

244

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (IRC)^a

Gadījumu skaits, n (%)

133 (54,7%)

165 (67,6%)

RA^b (95 % TI)=0,63 (0,50; 0,79)

p vērtība^d < 0,001

Mediāna^c(95 % TI) (mēneši)

24,7 (19,8; 31,8)

14,4 (12; 16,9)

Atbildes reakcijas rādītājs

n: pacientu skaits, kuriem varēja novērtēt atbildes reakciju

229

228

Kopēja pilnīga atbildes reakcija (CR+CRu)^f, n(%)

122 (53,3%)

95 (41,7%)

IA^e (95 % TI)=1,688 (1,148; 2,481)

p vērtība^g=0,007

Kopēja atbildes reakcija (CR+CRu+PR)^h, n(%)

211 (92,1%)

204 (89,5%)

IA^e (95 % TI)=1,428 (0,749; 2,722)

p vērtība^g=0,275

^a Pamatojoties uz neatkarīgas komitejas (IRC; Independent Review Committee) novērtējumu (tikai radioloģiskie dati).

^b Riska attiecības aprēķins pamatojas uz Cox modeli, stratificējot pēc IPI riska un slimības stadijas. Riska attiecība < 1 liecina par BR‑CAP priekšrocību.

^c Pamatojoties uz Kaplan-Meier metodes aprēķinu.

^d Pamatojoties uz logaritmisko rangu testu, stratificējot pēc IPI riska un slimības stadijas.

^e Izmantots parasto izredžu attiecību aprēķins stratificētām tabulām pēc Mantel-Haenszel, un izmantotie stratifikācijas faktori ir IPI risks un slimības stadija. Izredžu attiecība (IA) > 1 liecina par BR‑CAP priekšrocību.

^f Ietver visas CR+CRu atbilstoši IRC vērtējumam, kaulu smadzeņu un LDH izmeklējumiem.

^g p vērtība aprēķināta ar Cochran-Mantel-Haenszel hī kvadrāta testu, par stratifikācijas faktoriem izmantojot IPI un slimības stadiju.

^h Ietvertas visas radioloģiskās CR+CRu+PR atbilstoši IRC vērtējumam neatkarīgi no apstiprinājuma ar kaulu smadzeņu un LDH izmeklējumiem.

CR = pilnīga atbildes reakcija; CRu = pilnīga atbildes reakcija, neapstiprināta; PR = daļēja atbildes reakcija; TI = ticamības intervāls, RA = riska attiecība; IA = izredžu attiecība; ITT = populācija, kurai paredzēta ārstēšana.

PFS mediāna atbilstoši pētnieka vērtējumam bija 30,7 mēneši BR‑CAP terapijas grupā un 16,1 mēnesis R‑CHOP grupā (risku attiecība [RA] = 0,51; p < 0,001). Statistiski nozīmīgs ieguvums (p < 0,001) par labu BR‑CAP terapijas grupai, salīdzinot ar R‑CHOP grupu, tika novērots, vērtējot pēc TTP (mediāna 30,5, salīdzinot ar 16,1 mēnesi), TNT (mediāna 44,5, salīdzinot ar 24,8 mēnešiem) un TFI (mediāna 40,6, salīdzinot ar 20,5 mēnešiem). Pilnīgas atbildes reakcijas ilguma mediāna BR‑CAP grupā bija 42,1 mēnesis, salīdzinot ar 18 mēnešiem R‑CHOP grupā. Kopējais atbildes reakcijas ilgums BR‑CAP grupā bija par 21,4 mēnešiem lielāks (mediāna 36,5 mēneši, salīdzinot ar 15,1 mēnesi R‑CHOP grupā). Novērošanas periodā, kura ilguma mediāna bija 40 mēneši, OS mediāna (56,3 mēneši R‑CHOP grupā un netika sasniegta BR‑CAP grupā) bija par labu BR‑CAP grupai (aprēķinātā RA = 0,80; p = 0,173). BR‑CAP grupā novēroja kopējās dzīvildzes pagarināšanās tendenci; aprēķinātais 4 gadu dzīvildzes rādītājs bija 53,9 % R‑CHOP grupā un 64,6 % BR‑CAP grupā.

Pacienti, kuriem iepriekš ārstēta vieglo ķēžu (AL) amiloidoze

Atklātās, nerandomizēts I/II fāzes pētījums tika veikts, lai noteiktu bortezomiba drošumu un efektivitāti pacientiem, kuriem iepriekš ārstēta vieglo ķēžu (AL) amiloidoze. Pētījuma laikā netika novērotas nekādas jaunas ar drošumu saistītas problēmas; proti, bortezomibs nepastiprināja mērķa orgānu (sirds, nieru un aknu) bojājumus. Pētnieciskā efektivitātes analīzē tika ziņots, ka atbildes reakcijas rādītājs, ko noteica pēc hematoloģiskās atbildes reakcijas (M proteīna), 49 novērtējamiem pacientiem, kas tika ārstēti ar maksimālo pieļaujamo devu 1,6 mg/m² nedēļā un 1,3 mg/m² divas reizes nedēļā, bija 67,3 % (ieskaitot CR rādītāju 28,6 %). Šo devu kohortās kombinētais 1 gada dzīvildzes rādītājs bija 88,1 %.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt bortezomiba pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar multiplo mielomu un mantijas šūnu limfomu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Bērnu onkoloģijas grupas veiktā II fāzes vienas grupas aktivitātes, drošuma un farmakokinētikas pētījumā vērtēja bortezomiba pievienošanas efektivitāti vairākus līdzekļus saturošai atkārtotas indukcijas ķīmijterapijai pediatriskiem un jauniem pieaugušiem pacientiem ar limfoīdiem ļaundabīgiem audzējiem (B šūnu priekšteču akūtu limfoleikozi [ALL], T šūnu ALL un T šūnu limfoblastisku limfomu [LL]). Efektīvu atkārtotas indukcijas vairākus līdzekļus saturošu ķīmijterapiju lietoja 3 ciklu veidā. Bortezomibu lietoja tikai 1. un 2. ciklā, lai izvairītos no iespējamas toksicitātes pārklāšanās ar vienlaicīgi lietotajām zālēm 3. ciklā.

Pilnīgu atbildes reakciju (CR; complete response) vērtēja 1. cikla beigās. B-ALL pacientiem ar recidīvu 18 mēnešu laikā pēc diagnozes noteikšanas (n = 27) CR rādītājs bija 67% (95% TI: 46, 84); 4 mēnešu dzīvildzes bez slimības pazīmēm rādītājs bija 44% (95% TI: 26, 62). B-ALL pacientiem ar recidīvu 18 – 36 mēnešus pēc diagnozes noteikšanas (n = 33) CR rādītājs bija 79% (95% TI: 61, 91) un 4 mēnešu dzīvildzes bez slimības pazīmēm rādītājs bija 73% (95% TI: 54, 85). CR rādītājs T šūnu ALL pacientiem ar pirmo recidīvu (n = 22) bija 68% (95% TI: 45, 86) un 4 mēnešu dzīvildzes bez slimības pazīmēm rādītājs bija 67% (95% TI: 42, 83). Ziņotos efektivitātes datus uzskata par nepārliecinošiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Drošumu vērtēja 140 pētījumā iekļautiem pacientiem ar ALL vai LL; vecuma mediāna bija 10 gadu (1 – 26 gadi). Pievienojot bortezomibu standarta pediatriskajai B šūnu priekšteču ALL ķīmijterapijas pamata shēmai, jaunu drošuma apdraudējumu nekonstatēja. Lietojot bortezomibu saturošu terapijas shēmu, salīdzinot ar vēsturisku kontroles pētījumu, kurā lietoja tikai pamatshēmu, šādu nevēlamo blakusparādību ( ≥ 3. pakāpe) sastopamība bija lielāka: 1. ciklā perifēriska sensora neiropātija (3%, salīdzinot ar 0%); ileuss (2,1%, salīdzinot ar 0%); hipoksija (8%, salīdzinot ar 2%). Informācija par iespējamām sekām vai perifēras neiropātijas izzušanas rādītājiem šajā pētījumā nebija pieejama. Infekcijas kopā ar ≥ 3. pakāpes neitropēniju (24%, salīdzinot ar 19% 1. ciklā un 22%, salīdzinot ar 11% 2. ciklā), AlAT līmeņa paaugstināšanās (17%, salīdzinot ar 8% 2. ciklā), hipokaliēmija (18%, salīdzinot ar 6% 1. ciklā un 21%, salīdzinot ar 12% 2. ciklā) un hiponatriēmija (12%, salīdzinot ar 5% 1. ciklā un 4%, salīdzinot ar 0% 2. ciklā) sastopamība arī bija lielāka.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc 1,0 mg/m² un 1,3 mg/m² devas intravenozas bolus injekcijas 11 pacientiem ar multiplo mielomu un kreatinīna klīrensu virs 50 ml/min bortezomiba pirmās devas vidējā maksimālā koncentrācija plazmā bija attiecīgi 57 un 112 ng/ml. Turpmākajām devām vidējā novērotā maksimālā koncentrācija plazmā bija robežās no 67 līdz 106 ng/ml 1,0 mg/m² devai un no 89 līdz 120 ng/ml 1,3 mg/m² devai.

Pēc 1,3 mg/m² devas intravenozas bolus vai subkutānas injekcijas pacientiem ar multiplo mielomu (n = 14 intravenozās ievadīšanas grupā, n = 17 subkutānās ievadīšanas grupā) kopējā sistēmiskā iedarbība pēc atkārtotas devu ievadīšanas (AUC_last) subkutānas un intravenozas ievadīšanas grupā bija līdzvērtīga. C_max pēc subkutānas ievadīšanas (20,4 ng/ml) bija zemāka nekā pēc intravenozas ievadīšanas (223 ng/ml). AUC_last ģeometriskā vidējā attiecība bija 0,99, un 90 % ticamības intervāls bija no 80,18 % līdz 122,80 %.

Izkliede

Bortezomiba vidējais izkliedes tilpums (V_d) pēc vienreizējas vai atkārtotas 1,0 mg/m² vai 1,3 mg/m² devas intravenozas ievadīšanas pacientiem ar multiplo mielomu bija robežās no 1659 l līdz 3294 l. Tas liecina, ka bortezomibs plaši izkliedējas perifēriskajos audos. In vitro bortezomiba saistīšanās ar olbaltumvielām cilvēka plazmā koncentrācijas robežās no 0,01 līdz 1,0 μg/ml bija vidēji 82,9 %. Ar plazmas olbaltumvielām saistītā bortezomiba daļa nebija atkarīga no koncentrācijas.

Biotransformācija

In vitro pētījumi ar cilvēka aknu mikrosomām un cilvēka kDNS ekspresētiem citohroma P450 izozīmiem liecina, ka bortezomibs galvenokārt tiek metabolizēts oksidējoties ar citohroma P450 enzīmu 3A4, 2C19 un 1A2 starpniecību. Galvenais metabolisma ceļš ir deboronācija par diviem deboronētiem metabolītiem, kas pēc tam tiek hidroksilēti līdz dažādiem metabolītiem. Deboronētie bortezomiba metabolīti nav aktīvi kā 26S proteosomu inhibitori.

Eliminācija

Bortezomiba vidējais eliminācijas pusperiods (t_½) pēc vairākām devām bija robežās no 40 līdz 193 stundām. Bortezomibs pēc pirmās devas izdalās daudz ātrāk nekā pēc turpmākajām devām. Pēc pirmās 1,0 mg/m² un 1,3 mg/m² devas vidējais kopējais organisma klīrenss bija attiecīgi 102 un 112 l/stundā, bet pēc nākamajām 1,0 mg/m² un 1,3 mg/m² devām tas bija attiecīgi robežās no 15 līdz 32 l/stundā un no 18 līdz 32 l/stundā.

Īpašas pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi

Aknu darbības traucējumu ietekmi uz bortezomiba farmakokinētiku vērtēja I fāzes pētījuma pirmā terapijas cikla laikā, un pētījumā iekļāva 61 pacientu galvenokārt ar norobežotiem audzējiem un dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem, lietojot bortezomibu devā no 0,5 līdz 1,3 mg/m².

Salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību, viegli aknu darbības traucējumi neietekmēja atbilstoši devai standartizēto bortezomiba AUC. Tomēr atbilstoši devai standartizētās vidējās AUC vērtības pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem bija par aptuveni 60 % lielākas. Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicama mazāka sākuma deva, un šie pacienti rūpīgi jākontrolē (skatīt 4.2. apakšpunktu, 6. tabulu).

Nieru darbības traucējumi

Farmakokinētikas pētījums tika veikts pacientiem ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem, kas atkarībā no kreatinīna klīrensa (CrCl) tika iedalīti šādās grupās: norma (CrCl ≥ 60 ml/min/1,73 m², n = 12), viegli traucējumi (CrCl = 40 – 59 ml/min/1,73 m², n = 10), vidēji smagi traucējumi (CrCl = 20 – 39 ml/min/1,73 m², n = 9) un smagi traucējumi (CrCl < 20 ml/min/1,73 m², n = 3). Pētījumā tika iekļauta arī pacientu grupa, kuriem veica dialīzi un kuri pēc dialīzes saņēma zāles (n = 8). Pacientiem intravenozi ievadīja 0,7 ‑ 1,3 mg/m² bortezomiba divas reizes nedēļā. Bortezomib Ebewe 3,5 mg pulvera injekciju šķīduma pagatavošanai iedarbība (atbilstoši devai standartizētais AUC un C_max) visās grupās bija līdzīga (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Vecums

Bortezomiba farmakokinētiku raksturoja pēc 1,3 mg/m² devas intravenozas bolus ievadīšanas divreiz nedēļā 104 pediatriskiem pacientiem (vecumā no 2 līdz 16 gadiem) ar akūtu limfoleikozi (ALL) vai akūtu mieloleikozi (AML). Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, bortezomiba klīrenss palielinājās līdz ar ķermeņa virsmas laukumu (ĶVL). Ģeometriskais vidējais (VK%) klīrenss bija 7,79 (25%) l/h/m², izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā bija 834 (39%) l/m² un eliminācijas pusperiods bija 100 (44%) stundas. Pēc koriģēšanas atbilstoši ĶVL ietekmei citiem demogrāfiskiem rādītājiem, piemēram, vecumam, ķermeņa masai un dzimumam, nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz bortezomiba klīrensu. Atbilstoši ĶVL standartizētais bortezomiba klīrenss pediatriskiem pacientiem bija līdzīgs kā pieaugušajiem.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Hromosomu aberāciju testā in vitro, izmantojot Ķīnas kāmju olnīcu (CHO) šūnas, pozitīvu bortezomiba klastogēno aktivitāti (strukturālas hromosomu aberācijas) novēroja jau 3,125 μg/ml koncentrācijā, kas bija mazākā pārbaudītā koncentrācija. Mutagenitātes testos in vitro (Eimsa tests) un mikrokodolu testā pelēm in vivo bortezomibs nebija genotoksisks.

Attīstības toksicitātes pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot mātītei toksiskas devas, novēroja embriofetālu letalitāti, bet, lietojot devas, kas bija mazākas par mātītei toksisko devu, tiešu embriofetālo toksicitāti nenovēroja. Fertilitātes pētījumi netika veikti, bet vispārējās toksicitātes pētījumos vērtēja reproduktīvos audus. Sešu mēnešu pētījumā ar žurkām novēroja deģeneratīvu ietekmi uz sēkliniekiem un olnīcām. Tādēļ iespējams, ka bortezomibs var ietekmēt vīriešu un sieviešu auglību. Peri‑ un postnatālas attīstības pētījumi netika veikti.

Multicikliskos vispārējās toksicitātes pētījumos ar žurkām un pērtiķiem galvenie mērķa orgāni bija kuņģa un zarnu trakts, kur novēroja vemšanu un/vai caureju; asinsrades un limfātiskā sistēma, kur novēroja citopēniju perifērajās asinīs, limfoīdo audu atrofiju un kaulu smadzeņu asinsrades šūnu hipocelularitāti; perifēriskā neiropātija (ko novēroja pērtiķiem, pelēm un suņiem), tajā skaitā sensoro nervu aksonu bojājumus; un nelielas izmaiņas nierēs. Pēc zāļu ievadīšanas pārtraukšanas izmaiņas visos mērķa orgānos daļēji vai pilnīgi izzuda.

Pamatojoties uz pētījumiem ar dzīvniekiem, bortezomiba izkļūšana cauri hematoencefāliskajai barjerai ir ierobežota, ja tāda vispār notiek. Šo datu nozīme cilvēkam nav zināma.

Kardiovaskulārā drošuma farmakoloģiskajos pētījumos ar pērtiķiem un suņiem novēroja, ka aptuveni 2-3 reizes lielākas devas nekā klīniski ieteicamā deva uz mg/m² devas intravenoza ievadīšana bija saistīta ar sirdsdarbības paātrināšanos, kontraktilitātes samazināšanos, hipotensiju un nāvi. Suņiem sirds kontraktilitātes samazināšanos un hipotensiju varēja novērst ar akūtu pozitīvo inotropisko vai presoro līdzekļu ievadīšanu. Turklāt pētījumos ar suņiem novēroja nelielu koriģētā QT intervāla pagarināšanos.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Mannīts (E421)

6.2. Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3. Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons:

3 gadi

Intravenozai lietošanai

Pierādīts, ka lietošanas laikā pagatavotais šķīdums koncentrācijā 1 mg/ml ir ķīmiski un fizikāli stabils 3 dienas 20 - 25 ^oC temperatūrā, ja tiek uzglabāts oriģinālā flakonā un/vai stikla šļircē dienas gaismā, un 7 dienas 2 - 8 ^oC temperatūrā, ja tiek uzglabāts oriģinālā flakonā un/vai stikla šļircē tumšā vietā. No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās neizlieto nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un tas parasti nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2 - 8 ^oC temperatūrā, izņemot gadījumus, kad šķīdināšana/atšķaidīšana veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.

Subkutānai lietošanai

Pierādīts, ka lietošanas laikā pagatavotais šķīdums koncentrācijā 2,5 mg/ml ir ķīmiski un fizikāli stabils 8 stundas 20 - 25 ^oC temperatūrā, ja tiek uzglabāts oriģinālā flakonā un/vai stikla šļircē dienas gaismā. No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās neizlieto nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un tas parasti nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2 - 8 ^oC temperatūrā, izņemot gadījumus, kad šķīdināšana/atšķaidīšana veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra.

Uzglabāt flakonu ārējā kastītē, lai pasargātu no gaismas.

Zāļu uzglabāšanas nosacījumus pēc pagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

10 ml I klases stikla flakons ar tumši pelēku brombutilgumijas aizbāzni un tumši zilu, noplēšamu alumīnija aizdari; flakonā ir 3,5 mg bortezomiba.

Iepakojuma lielumi: 1, 3, 5 vai 10 flakoni ar plastmasas aizsargpārklāju vai bez tā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Vispārīgi piesardzības pasākumi

Bortezomibs ir citotoksisks līdzeklis. Tāpēc, rīkojoties ar Bortezomib Ebewe un sagatavojot to ievadīšanai, jāievēro piesardzība. Lai pasargātu ādu no saskares ar zālēm, ieteicams lietot cimdus un aizsargtērpu.

Rīkojoties ar Bortezomib Ebewe, stingri jāievēro aseptikas principi, jo šīs zāles nesatur konservantu.

Bortezomib Ebewe 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ir paredzēts intravenozai vai subkutānai lietošanai.

Ir bijuši gadījumi, kad bortezomiba nejauša intratekāla ievadīšana ir beigusies letāli.

Bortezomib Ebewe nedrīkst lietot intratekāli.

Norādījumi par šķīduma pagatavošanu

Bortezomib Ebewe ievadīšanai jāsagatavo veselības aprūpes speciālistam.

Intravenoza injekcija

Katra 10 ml Bortezomib Ebewe flakona saturs jāšķīdina ar 3,5 ml 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām. Liofilizētais pulveris pilnīgi izšķīst mazāk nekā 2 minūtēs.

Pēc šķīduma pagatavošanas katrs tā ml satur 1 mg bortezomiba. Pagatavotais šķīdums ir dzidrs un bezkrāsains, un tā galīgais pH ir no 4 līdz 7.

Pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, vai pagatavotajā šķīdumā nav daļiņu un krāsas izmaiņu. Ja novēro krāsas izmaiņas vai daļiņas, pagatavotais šķīdums jāiznīcina.

Subkutāna injekcija

Katra 10 ml Bortezomib Ebewe flakona saturs jāšķīdina ar 1,4 ml 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām. Liofilizētais pulveris pilnīgi izšķīst mazāk nekā 2 minūtēs.

Pēc šķīduma pagatavošanas katrs tā ml satur 2,5 mg bortezomiba. Pagatavotais šķīdums ir dzidrs, un tā galīgā pH vērtība ir no 4 līdz 7. Pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, vai pagatavotajā šķīdumā nav daļiņu un krāsas izmaiņu. Ja novēro krāsas izmaiņas vai daļiņas, pagatavotais šķīdums jāiznīcina.

Iznīcināšana

Bortezomib Ebewe paredzēts tikai vienreizējai lietošanai, un neizlietotais šķīdums ir jāiznīcina. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām citotoksiskajiem līdzekļiem noteiktajām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(‑I)

17-0004

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2017. gada 20. janvāris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

03/2019

Sandoz

Business use only

Page PAGE \* Arabic \* MERGEFORMAT 1 of NUMPAGES \* MERGEFORMAT 44

1.3.1 spc-label-pl - common-spc - 5,838

(NL/H/3154/001/DC)

20150817

BORTEZOMIB 3.5 MG POWDER FOR SOLUTION FOR INJECTION

721-9141.00

SASKAŅOTS ZVA 06-06-2019

Sandoz

Business use only

Page PAGE \* Arabic \* MERGEFORMAT 1 of NUMPAGES \* MERGEFORMAT 44

1.3.1 spc-label-pl - common-spc - 5,838

(NL/H/3154/001/DC)

20150817

BORTEZOMIB 3.5 MG POWDER FOR SOLUTION FOR INJECTION

721-9141.00