Arthryl

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Arthryl 1,5 g pulveris iekšķīgi lietojama šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena paciņa satur 1884,0 mg glikozamīna sulfāta (Glucosamini sulfas) nātrija hlorīda, kas atbilst 1500 mg glikozamīna sulfāta un 384 mg nātrija hlorīda.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību: aspartāms, sorbīts.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris iekšķīgi lietojama šķīduma pagatavošanai.

Zāļu formas apraksts: balts, kristālisks pulveris atsevišķas devas paciņā.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Viegli vai vidēji izteikta ceļa locītavas osteoartrīta simptomu atvieglošana.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Vienas paciņas saturu lieto perorāli vienreiz dienā, izšķīdinātu glāzē ūdens, ieteicams maltītes laikā.

Glikozamīna sulfāta drošums un efektivitāte pierādīta klīniskajos pētījumos, lietojot zāles līdz pat 3 gadiem.

Bērni un pusaudži

Glikozamīnu nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Nav veikti pētījumi tieši gados vecākiem pacientiem, bet klīniskā pieredze liecina, ka devas pielāgošana, ārstējot citādi veselus gados vecākus pacientus, nav nepieciešama.

Pacienti ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem

Nav iespējams sniegt devas rekomendāciju pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem, jo nav veikti attiecīgi pētījumi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Glikozamīns nav indicēts akūtu sāpju simptomu ārstēšanai. Simptomu atvieglošana (īpaši sāpju atvieglošana) var nebūt pamanāma ātrāk kā pēc vairākām ārstēšanas nedēļām, bet dažos gadījumos arī ilgāk. Ja simptomu atvieglošanu nenovēro pēc 2-3 mēnešiem, jāpārvērtē turpmāka ārstēšana ar glikozamīnu.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Arthryl nedrīkst lietot pacienti, kuriem ir alerģija pret vēžveidīgajiem, jo no vēžveidīgajiem tiek iegūta aktīvā viela.

Arthryl satur aspartāmu un tādēļ tā lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar fenilketonūriju. Nav pieejami ne neklīniskie, ne klīniskie dati, lai novērtētu aspartāma lietošanu zīdaiņiem līdz 12 nedēļu vecumam.

Arthryl satur sorbītu. Pacienti ar iedzimtu fruktozes nepanesību nedrīkst lietot/saņemt šīs zāles.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Jākonsultējas ar ārstu, lai izslēgtu tādas locītavu slimības esamību, kuras gadījumā vajadzētu apsvērt cita veida ārstēšanu.

Pacientiem ar traucētu glikozes toleranci pirms terapijas uzsākšanas un periodiski ārstēšanas laikā ieteicams kontrolēt glikozes koncentrāciju asinīs un, ja nepieciešams, lietot insulīnu.

Pacientiem ar zināmu kardiovaskulāras slimības riska faktoru ieteicams kontrolēt lipīdu koncentrāciju asinīs, jo dažos gadījumos ar glikozamīnu ārstētiem pacientiem novērota hiperholesterīnēmija.

Pacientiem, kuri slimo ar astmu, zāles jālieto ar piesardzību, jo šiem pacientiem biežāk attīstās alerģiskas reakcijas pret glikozamīnu, ar iespējamu simptomu pasliktināšanos.

Šīs zāles satur 151 mg nātrija vienā devā, kas ir līdzvērtīgi 7,6% no PVO ieteiktās maksimālās 2 g nātrija devas pieugušajiem. Tas jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.

Plaši pieejamajā klīniskajā pieredzē netiek norādīts uz īpašiem brīdinājumiem un devas koriģēšanu.

Nav veikti speciāli pētījumi pacientiem ar nieru vai aknu mazspēju. Zāļu toksikoloģiskais un farmakokinētiskais profils nenosaka nekādus ierobežojumus šiem pacientiem. Tomēr, nozīmējot zāļu lietošanu pacientiem ar smagu nieru vai aknu mazspēju, ir jāatrodas ārsta uzraudzībā.

Pediatriskā populācija

Drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem jaunākiem par 18 gadiem, nav pierādīts pētījumos, tāpēc šai pacientu grupai zāles lietot nedrīkst.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi ar specifiskām zālēm nav veikti. Tomēr, ņemot vērā glikozamīna sulfāta fizikāli-ķīmiskās un farmakokinētiskās īpašības, ir maz ticams, ka šīs zāles mijiedarbosies ar citām zālēm. Turklāt ir noteikts, ka glikozamīna sulfāts neinhibē un arī neinducē nevienu no galvenajiem cilvēka CYP450 enzīmiem. Patiesībā, šis savienojums nesacenšas par uzsūkšanās mehānismu un pēc uzsūkšanās nesaistās ar plazmas proteīniem, kamēr tā metabolīti iet bojā, kā endogēna substance, kas apvienota proteoglikānos vai sadalījusies neatkarīgi no enzīmu citohromas sistēmas, un ir maz ticams, ka tas mijiedarbosies ar citām zālēm.

Dati par zāļu iespējamo mijiedarbību ar glikozamīnu ir ierobežoti, taču ziņots par paaugstinātu kumarīna tipa antikoagulantu efektu vienlaicīgas ārstēšanas ar glikozamīnu gadījumā. Tādēļ pacientiem, kurus ārstē ar kumarīna tipa antikoagulantiem, sākot vai beidzot glikozamīna terapiju, rūpīgi jāpārbauda koagulācijas rādītāji.

Pieejams ierobežots daudzums datu par iespējamu zāļu mijiedarbību ar glikozamīnu, bet, lietojot kopā ar perorāliem K vitamīna antagonistiem, ziņots par INR palielināšanos. Tādēļ, uzsākot vai pārtraucot ārstēšanu ar glikozamīnu, ar perorāliem K vitamīna antagonistiem ārstētie pacienti ir stingri jāuzrauga.

Vienlaicīga ārstēšana ar tetraciklīna grupas antibiotikām var pastiprināt tetraciklīnu uzsūkšanos un paaugstināt to koncentrāciju serumā, bet iespējams šīs mijiedarbības klīniskā nozīme ir ierobežota.

Steroīdos un nesteroīdos pretsāpju un pretiekaisuma līdzekļus var lietot vienlaicīgi ar glikozamīnu, īpaši gadījumos, kad ir nepieciešams steidzams pretsāpju efekts, jo glikozamīna pretsāpju efekts var parādīties ar 4 nedēļu aizkavēšanos.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par glikozamīna lietošanu sievietēm grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pētījumi ar dzīvniekiem nav pietiekami. Tādēļ glikozamīnu nedrīkst lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Informācija par glikozamīna izdalīšanos cilvēka pienā nav pietiekama. Glikozamīnu neiesaka lietot barošanas ar krūti periodā, jo tā ietekme uz zīdaiņiem nav zināma.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav zināms par nopietniem CNS vai motorās sistēmas traucējumiem, kas varētu ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Tomēr pētījumi par šo zāļu

iedarbību uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus nav veikti. Ieteicams ievērot piesardzību, ja tiek novērotas galvassāpes, miegainība, nogurums, reibonis vai redzes traucējumi.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Biežāk novērotās blakusparādības ir slikta dūša, sāpes vēderā, dispepsija, flatulence, aizcietējums un caureja. Ziņotās blakusparādības parasti ir vieglas un pārejošas.

Zemāk tabulā novērotās blakusparādības ir sagrupētas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas datubāzes. Katrā orgānu sistēmu klasē novērotās blakusparādības sagrupētas pēc to novērošanas biežuma. Katrā novērošanas biežuma grupā, blakusparādības sakārtotas vispirms minot smagāk un tad vieglāk izteiktās.

Orgānu sistēmu klaseĻoti bieži

(≥1/10)Bieži

(≥1/100 līdz <1/10)Retāk

(≥1/1 000 līdz <1/100)Reti

(≥ 1/10 000

līdz <1/1 000)Ļoti reti

(< 1/10 000)Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)Imūnās sistēmas traucējumiAlerģiskas reakcijas

(Hipersensitivitāte)Vielmaiņas un uztures traucējumiNepietiekoša cukura diabēta kontrole HiperholesterinēmijaPsihiskie traucējumiBezmiegsNervu sistēmas traucējumiGalvassāpes Miegainība

NogurumsReibonisAcu bojājumiRedzes traucējumiSirds funkcijas traucējumiSirds aritmijas, piemēram, tahikardijaAsinsvadu sistēmas traucējumiPiesarkumsElpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja

un videnes

slimībasAstma / Astmas pasliktināšanāsKuņģa-zarnu trakta traucējumiCaureja Aizcietējums Slikta dūša Flatulence Sāpes vēderā DispepsijaVemšanaAknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumiDzelteĀdas un zemādas audu bojājumiEritēma Nieze IzsitumiMatu izkrišana Angioedēma

NātreneVispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietāTūska / Perifērā tūskaIzmeklējumiPaaugstināti aknu enzīmu rādītāji

Paaugstināts glikozes līmenis asinīs

Paaugstināts asinsspiediens

Starptautiskā standartizētā koeficienta svārstības

Ir ziņots par hiperholesterinēmiju, astmas pasliktināšanos un nepietiekošu cukura diabēta kontroli, bet to novērošanas biežums nav nosakāms.

Cukura diabēta pacienti

Glikozes līmeņa pasliktināšanās cukura diabēta pacientiem. Tā novērošanas biežums nav zināms.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Netīšas vai tīšas glikozamīna pārdozēšanas simptomi un pazīmes var izpausties kā galvassāpes, reibonis, apjukums, artraļģija, slikta dūša, vemšana, caureja vai aizcietējums.

Nav zināmi gadījumi par nejaušu vai apzinātu pārdozēšanu. Akūtas un hroniskas toksikoloģijas pētījumos dzīvniekiem secināja, ka toksiski efekti un simptomi saistībā ar zāļu lietošanu ir maz ticami, pat lietojot devas, kas līdz pat 200 reizēm augstākas par terapeitiski ieteicamajām. Tomēr, ja notikusi pārdozēšana, jāveic simptomātiska ārstēšana, piem., jāatjauno ūdens-elektrolītu līdzsvars.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi pretiekaisuma un pretreimatisma līdzekļi, nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi. ATĶ kods: M01AX05.

Darbības mehānisms

Aktīvā viela - glikozamīna sulfāts ir glikozamīna aminomonosaharīda sāls, kas fizioloģiski atrodas cilvēka ķermenī. Glikozamīna aminomonosaharīds kopā ar sulfātiem piedalās sinoviālā šķidruma hialuronskābes biosintēzes procesā, kā arī glikozaminoglikānu biosintēzē, kas ir locītavas skrimšļa būtiska sastāvdaļa. Glikozamīna sulfāts veicina glikozaminoglikānu un locītavas skrimšļa proteoglikānu sintēzi. Tomēr, nesen pierādīts, ka glikozamīna sulfāts, bloķējot intracelulāro aktivāciju un nukleārā faktora kappa (NF-kB) nukleāro translokāciju skrimšļa hondrocītos un citās radniecīgās šūnās, starpšūnu signālceļos inhibē interleikīnu -1 β (IL-1β). Ir pierādīts, ka glikozamīns inhibē interleikīna-1 (IL-1) iekššūnu signālu pārneses ceļu un tādējādi, izraisa interleikīna-1 inducēto gēna ekspresiju, kas no vienas puses mazina osteoartrīta simptomus (iespējams, tam piemīt viegla pretiekaisuma iedarbība) un no otras puses, aizkavē locītavu struktūrvienību bojājumu, kas ir pierādīts ilgtermiņa klīniskos pētījumos (iespējams, skrimsli noārdošo mediatoru stimulējošā IL-1 inhibēšanas rezultātā).

Farmakodinamiskā iedarbība

In vitro un in vivo sākuma pētījumos pierādīja, ka eksogēna glikozamīna sulfāta uzņemšana stimulē proteoglikānu biosintēzi, kas ir nepietiekams osteoartrīta gadījumā, veicina saistīt sēru

glikozamīnoglikānu sintēzes procesā un tam ir locītavas skrimsli barojošs efekts.Vēlāk, pētījumos pierādīja, ka glikozamīna sulfāts inhibē audus bojājošas substances, kā superoksīdu radikāļus un lizosomu enzīmu aktivitāti, kā arī locītavas skrimsli noārdošos enzīmus - kolagenāzi un fosfolipāzi A2. Šī iedarbība veicina vieglu pretiekaisuma efektu, ko novēroja in vivo dzīvnieku modeļos, tai skaitā osteoartrīta eksperimentālos pētījumos. Atšķirībā no nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem, glikozamīns netieši inhibē ciklooksigenāzes aktivitāti.

Pēdējie pētījumi liecina, ka vairums no šīm iepriekš aprakstītām metaboliskām un pretiekaisuma iedarbībām, iespējams notiek iekššūnas signāla, kurš stimulē interleikīnu – 1 (viens no citokīniem, kas iesaistās osteoartrīta patoģenēzē), pārneses inhibēšanas rezultātā un gēna transkripcijas, ko inducē citokīns, turpmākas inhibēšanas rezultātā. Glikozamīna sulfāts, glikozamīna koncentrācijas, kuras aprakstītas osteoartrīta pacientu plazmā un sinoviālā šķidrumā, spēj inhibēt gēna ekspresiju, ko inducē IL-1, kas pieder locītavas audu iekaisuma enzīmu grupai un skrimsli noārdošiem enzīmiem, kā dažas metalloproteāzes, tai skaitā agrekanāzes. Sulfāta jonu loma glikozamīna farmakodinamiskā iedarbībā pagaidām pilnībā vēl nav skaidra. Visiem augstāk minētiem procesiem ir labvēlīgais efekts uz skrimsli noārdošiem procesiem, kas ir osteoartrīta pamatā, kā arī uz slimības klīniskiem simptomiem.

Cilvēka hondrocītu šūnu modeļos pierādīts, ka kristāliskais glikozamīna sulfāts inhibē IL-1-stimulēto gēnu ekspresiju glikozamīna koncentrācijā kas ir līdzīga vai zemāka par to, kāda ir noteikta pacientu ar osteoartrītu, kas saņem zāles terapeitiskā devā līdz 1500 mg vienu reizi dienā, plazmā un ceļa locītavu sinoviālajā šķidrumā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Glikozamīna sulfāta drošums un efektivitāte apstiprināta klīniskajos pētījumos ar ārstēšanas ilgumu līdz trīs gadiem. Īstermiņa un vidējā termiņa klīniskos pētījumos pierādīts, ka glikozamīna sulfāta iedarbība uz osteoartrīta simptomiem parādās jau pēc 2-3 nedēļām lietošanas. Tomēr glikozamīna sulfāta lietošanas simptomātiskā iedarbība, salīdzinot ar biežāk lietotiem pretsāpju un nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem, parādās pēc 6 mēnešu ilga nepārtraukta ārstēšanas cikla, vai pēc 3 mēnešu ilga cikla ar izteiktu efektu, ko novēro vidēji 2 mēnešus pēc ārstēšanas pabeigšanas.

Klīniskie pētījumi, lietojot zāles nepārtraukti līdz 3 gadiem, parādīja iedarbības progresējošos simptomu uzlabošanos un locītavas struktūras noārdīšanās aizkavēšanos, kas noteikti ar vienkāršu radiogrāfiju.Glikozamīna sulfātam novēroja labu panesamību abos, gan īstermiņa, gan ilgstoša ārstēšanas kursā.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pētījumi ar dzīvniekiem un cilvēkiem rada, ka pēc iekšķīgas ¹⁴C-iezīmētā glikozamīna lietošanas, radioaktivitāte ātri un gandrīz pilnībā uzsūcas sistēmiski. Cilvēkam uzsūcas gandrīz līdz 90% radioaktivitātes devas. Glikozamīna absolūtā biopieejamība žurkām pēc iekšķīgi lietojama glikozamīna sulfāta bija līdz 26%, pateicoties pirmā loka efektam aknās. Cilvēkam absolūtā biopieejamība nav zināma, bet nosakot to alometriski, tā ir līdzīga biopieejamībai, ko novēroja žurkām, t.i. 20-30%.

Pēc atkārtotas 1500 mg dienas devas iekšķīgi lietojama glikozamīna sulfāta uzņemšanas, veseliem brīvprātīgajiem maksimālā koncentrācija plazmā līdzsvara stāvoklī (C_{max, ls}) vidēji bija 1602±425 ng/ml (8,9 mM). Šīs koncentrācijas tika sasniegtas 1,5 - 4 st. laikā (vidējais: 3 st.) pēc zāļu uzņemšanas (t_max). Līdzsvara stāvoklī, koncentrāciju zemlīknes laukums plazmā (AUC) pret laika līknes vidēji bija 14564±4138 ng.h/ml. Šie parametri tiek iegūti pēc glikozamīna lietošanas tukšā dūšā, un nav zināms vai uzturs var nozīmīgi ietekmēt iekšķīgi lietojamu zāļu biopieejamību.

Pēc vienreizējas atkārtotas 750-1500 mg dienas devas uzņemšanas, novēroja lineāru glikozamīna farmakokinētiku, kamēr pēc 3000 mg devas uzņemšanas, glikozamīna koncentrācijas plazmā bija zemākas, nekā tās bija sagaidāms, pamatojoties uz proporcionālās devas paaugstināšanos. Glikozamīna farmakokinētika līdzsvara stāvoklī bija no laika neatkarīga, neuzrādot patoloģiskas uzkrāšanos vai samazinātu biopieejamību, salīdzinot ar profila farmakokinētiku, ko novēroja pēc vienreizējas uzņemšanas.

Glikozamīna farmakokinētika bija līdzīga gan vīriešiem, gan sievietēm, un nenovēroja atšķirības starp veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem ar ceļgala osteoartrītu. Pēdējā populācijā, vidējā koncentrācija plazmā pēc 3 st. pēdējās devas uzņemšanas, lietojot vienreizēju 1500 mg dienas devu 14 dienas ilga periodā, bija 7,2 µM, kas ir līdzīga C_max, ko novēroja veseliem brīvprātīgajiem. Kamēr vidējā koncentrācija sinoviālā šķidrumā bija tikai par 25% zemāka un tādēļ arī 10 mM robežās. Glikozamīna maksimālās koncentrācijas plazmā un sinoviālā šķidrumā līdzsvara stāvoklī, pēc atkārtotas iekšķīgi lietojamas vienreizējas 1500 mg dienas devas lietošanas ir 10 µM diapazonā, un tādēļ ir farmakoloģiski aktīvas, kas ir pierādīts in vitro eksperimentālos modeļos, un nodrošina zāļu darbības mehānismu, kā arī klīnisko efektu.

Glikozamīna farmakokinētika, pacientiem ar nieru un aknu darbības traucējumiem, nav pētīta. Tā kā nieres ļoti ierobežoti piedalās glikozamīna eliminācijas procesā, tika uzskatīts, ka veikt pētījumus pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav būtiski (skatīt sadaļu Eliminācija). Līdzīgi, pētījumi pacientiem ar aknu darbības traucējumiem netika veikti, ņemot vērā glikozamīna biotransformāciju, tas, kā endogēnā viela iesaistās heksozamīna ceļā glikozamīnoglikānu un proteoglikānu biosintēzei, tā sabrukšanu Krebsa ciklā (dēļ metabolisma trūkuma caur CYP450 sistēmu), un kā arī aknu ierobežotas lomas zāļu eliminācijas procesā (skatīt sadaļu Eliminācija). Tādēļ, ņemot vērā augstāk aprakstītus datus, un glikozamīna labu drošuma un panesamības profilu, devas pielāgošana, subjektiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem, nav nepieciešama.

Izkliede

Pēc iekšķīgas lietošanas glikozamīns galvenokārt tiek izkliedēts ārpus asinsvadu starptelpās (ieskaitot sinoviālo šķidrumu: skatīt zemāk), šķietamais sadales tilpums ir 37 reizes lielāks, nekā kopējais ķermeņa ūdens daudzums cilvēkam. Glikozamīns nesaistās ar plazmas proteīniem. Tāpēc ir maz ticams, ka glikozamīns var izraisīt zāļu mijiedarbību, lietojot to vienlaicīgi ar citām zālēm, kas stipri saistās ar plazmas proteīniem.

Biotransformācija

Glikozamīna metaboliskais profils nav pētīts, tāpēc, ka esot endogēnā substance, tas tiek lietots kā struktūrvienību materiāls locītavas skrimšļa komponentu biosintēzei. Glikozamīns metabolizējas galvenokārt izmantojot heksoamīna ceļu un neatkarīgi no citohroma enzīmu sistēmas.

Tā kā glikozamīns ir monosaharīds, tas nav citohroma P450 (CYP450) enzīmu sistēmas substrāts un tādēļ, metaboliskā mijiedarbība ar citām zālēm, lietojot glikozamīnu ārstēšanai, maz ticama. Lai arī glikozamīns nav CYP450 enzīmu sistēmas substrāts, tas spēj inhibēt un/vai inducēt citohroma enzīmus, potenciāli, radot metabolisko zāļu-zāļu mijiedarbību.

Lai izslēgtu šo metaboliskās inhibēšanas risku, zāļu mijiedarbības rezultātā, cilvēka rekombinantie CYP3A4, 1A2, 2E1, 2C9 un 2D6 enzīmi tika inkubēti ar kristālisko glikozamīna sulfātu, koncentrācijas līdz 3 mM (noteikta, kā brīva bāze), t.i. daudz augstāka koncentrācija, nekā novērotas 1500 mg terapeitiskās devas cilvēkam. Kristāliskais glikozamīna sulfāts neizraisīja neviena no pētītiem CYP450 enzīmu izoformu aktivitātes inhibēšanu.

Lai izslēgtu metaboliskās indukcijas risku, zāļu mijiedarbības rezultātā, cilvēka hepatocīti tika inkubēti ar kristālisko glikozamīna sulfātu, koncentrācijas līdz 3 mM. Zāles neizraisīja CYP mRNS ekspresiju nevienam pētītam CYP enzīmam (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 un 3A4). Tādēļ, kristāliskais glikozamīna sulfāts neinhibē, arī neinducē cilvēka CYP450 enzīmu pētītas izoformas, pat lietojot glikozamīna koncentrācijas 300 reizes augstākas, nekā maksimālā koncentrācija plazmā, ko novēroja cilvēkam pēc kristāliskā glikozamīna sulfāta terapeitiskām devām.

Nav sagaidāma klīniski nozīmīga metaboliskā inhibējošā un/vai inducējošā mijiedarbība starp kristālisko glikozamīna sulfātu un vienlaicīgi lietojamām zālēm, kas ir cilvēka CYP450 pētītu enzīmu izoformu substrāti.

Eliminācija

Cilvēkam, glikozamīna terminālais eliminācijas pusperiods no plazmas ir aptuveni 15 stundas.

Pēc iekšķīgas ¹⁴C-iezīmētā glikozamīna lietošanas cilvēkam, 10±9% radioaktivitātes no lietotās devas tiek eliminēta ar urīnu, bet izkārnījumos bija 11,3±0,1%.

Pēc iekšķīgas lietošanas, cilvēkam glikozamīna vidējais eliminēts daudzums urīnā neizmainītā veidā, bija zems (aptuveni 1% no lietotās devas). Šie dati liecina, ka nierēm nav nozīmīgas lomas glikozamīna un/vai tā metabolītu, kā arī sabrukšanas produktu eliminācijā. Radioaktivitātes ierobežots eliminācijas daudzums izkārnījumos pēc iekšķīgi lietota radioaktīvā glikozamīna, tāpat liecina par ierobežotu glikozamīna, tā metabolītu un/vai sabrukšanas produktu elimināciju ar žulti, kā arī par to, ka aknām nav būtiskas nozīmes glikozamīna eliminācijā.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar nieru un aknu darbības traucējumiem

Glikozamīna farmakokinētika pacientiem ar nieru vai aknu mazspēju netika pētīta. Nieru darbības traucējumu gadījumā pētījumi tika novērtēti kā nepiemēroti dēļ nieru nelielās līdzdalības glikozamīna metabolismā. Līdzīgi, pētījumi subjektiem ar aknu darbības traucējumiem netika veikti, ņemot vērā, ka glikozamīns metabolismā piedalās kā endogēna organisma viela. Tādēļ, ņemot vērā augstāk aprakstīto un glikozamīna labo drošuma profilu un panesamību, devas pielāgošana subjektiem ar nieru vai aknu mazspēju netiek uzskatīta par nepieciešamu.

Bērni un pusaudži

Glikozamīna farmakokinētika bērniem un pusaudžiem nav pētīta.

Gados vecāki pacienti

Speciāli farmakokinētikas pētījumi gados vecākiem pacientiem nav veikti, tomēr klīniskās efektivitātes un drošuma pētījumos galvenokārt tika ietverti gados vecāki pacienti. Devas pielāgošana nav nepieciešama.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Kristāliskā glikozamīna toksicitāte dzīvniekiem pēc vienas devas un atkārtotu devu pētījumu rezultātiem bija ārkārtīgi zema. Maksimālās pārbaudītās devas uzrādīja minimālu iedarbību, kas bija atgriezeniska un šajos gadījumos netika atrasta mērķa orgānu toksicitāte. Augstākā pārbaudītā deva dzīvniekiem atbilst vairāk kā simts reizes lielākai devai par cilvēkiem lietošanai ieteiktajai devai.

Kristāliskais glikozamīns nebija mutagēns in vitro un in vivo. Pētījumi par kancerogenitāti nav pieejami.

Žurkām netika novērota ietekme uz fertilitāti, embrija/augļa attīstību un postnatālo attīstību. Trušu mātītēm (sieviešu dzimuma trušiem) netika novērota teratogēna kristāliskā glikozamīna iedarbība.

Dažu in vivo un in vitro pētījumu ar dzīvniekiem rezultāti uzrādīja, ka intravenozas glikozamīna infūzijas ar farmakoloģisko koncentrāciju pārsniedzošām devām samazina insulīna sekrēciju, iespējams, inhibējot glikokināzi beta šūnās, un izraisot insulīna rezistenci perifērajos audos. Nozīme cilvēkiem nav skaidra. Eksperimentālos pētījumos cilvēkiem un tāpat klīniskajos pētījumos veseliem subjektiem un indivīdiem ar diabētu, vai ar traucētu glikozes toleranci, neuzrādījās ietekme uz glikozes līmeni tukšā dūšā, glikozes metabolismu vai insulīna sensitivitāti.

Vienreizējas devas toksicitāte

iekšķīgi lietojot pelēm LD₅₀ >3980 mg/kg

ievadot i/m pelēm LD₅₀ >2388 mg/kg

ievadot i/v pelēm LD₅₀ >1194 mg/kg

iekšķīgi lietojot žurkām LD₅₀ >3980 mg/kg

ievadot i/m žurkām LD₅₀ >2388 mg/kg

ievadot i/v žurkām LD₅₀ >1194 mg/kg

Atkārtotas devas toksicitāte

Nozīmējot iekšķīgu lietošanu žurkām 4 nedēļas sekojošās devās: 0 (kontrole), 80, 160 vai 240 mg/kg, nenovēro nekādas redzamas atšķirības, salīdzinot ar kontroles grupu. Nozīmējot i/v trušiem 4 nedēļas devās: 0, 40 un 80 mg/kg, nenovēro nekādas atšķirības, salīdzinot ar kontroles grupu. Pēc 52 nedēļu iekšķīgas lietošanas žurkām devās līdz 2700 mg/kg, nenovēro atšķirības, salīdzinot ar kontroles grupā lietoto devu 300 mg/kg. Minimāli toksiskā deva tika novērtēta robežās 300-900 mg/kg.

Nozīmējot iekšķīgu glikozamīna sulfāta lietošanu suņiem 26 nedēļas devās: 0, 159, 477 vai 2149 mg/kg, neatrod nekādas nozīmīgas atšķirības, salīdzinot ar kontroles grupu.

Nozīmējot i/v glikozamīna sulfātu suņiem 13 nedēļas devās: 0, 33, 100 vai 300 mg/kg, zemākā toksiskā deva tika noteikta robežās 100-300 mg/kg.

Reproduktīvo funkciju toksicitāte

Embriotoksicitāte

Sekojošas glikozamīna sulfāta devas kritiskajā grūtniecības periodā neizraisīja redzamas izmaiņas, salīdzinot ar kontroles grupu:

žurku mātītēm iekšķīgi lietota deva līdz 2500 mg/kg,

trušu mātītēm iekšķīgi lietota deva līdz 2500 mg/kg.

Auglība

Žurkām iekšķīgi lietots glikozamīna sulfāts devās: 0, 239, 716 un 2149 mg/kg tēviņiem, 10 nedēļas pirms un arī pārošanās laikā vai mātītēm 2 nedēļas pirms un pārošanās laikā, kā arī grūtniecības un zīdīšanas periodā, neizraisīja nekādas atšķirības, salīdzinot ar kontroles grupu.

Mutagenitāte

Mutagenitātes testi in vitro, ar un bez metabolo aktivāciju, bija negatīvi ar dažādām Salmonella sugām (Ames tests), Saccharomyces Cerevisiae D4 gēnu mutāciju, Ķīnas kāmja V79 plaušu šūnas gēnu mutāciju un cilvēka limfocītu hromosomālo aberāciju.

Nozīmējot iekšķīgi lietot žurkām glikozamīna sulfātu devās: 0, 398, 796 vai 1592 mg/kg vai pelēm devās: 0, 796, 2390 vai 3180 mg/kg, vai pelēm s/c devās: 0, 48, 143 vai 430 mg/kg, eritrocītu mikrokodolu skaits nepieauga.

Arī pēc Host metodes, nozīmējot pelēm iekšķīgi lietot glikozamīna sulfātu devās: 0, 796, 2390 vai 7160 mg/kg un s/c devās: 48, 143 vai 430 mg/kg, rezultāti bija negatīvi.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Aspartāms, makrogols, bezūdens citronskābe, sorbīts.

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25˚C.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Atsevišķas devas paciņa sastāv no trim slāņiem: papīra, alumīnija un polietilēna.

Iepakojuma izmēri: 20 vai 30 paciņas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Meda Pharma SIA

Mūkusalas 101

Rīga, LV-1004

Latvija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

00-0145

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2000. gada 16. februārī

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 18. jūnijā

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

10/2018

PAGE 1

SASKAŅOTS ZVA 08-11-2018

PAGE \* MERGEFORMAT 1

PAGE \* MERGEFORMAT 1