Zonegran

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zonegran 25 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra cietā kapsula satur 25 mg zonisamīda (zonisamide). Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra cietā kapsula satur 0,75 mg hidrogenētas augu eļļas (no sojas pupām) Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Cietās kapsulas. Balts necaurspīdīgs korpuss ar baltu necaurspīdīgu vāciņu un ar melnu tinti uzdrukāts logotips un uzraksts „ZONEGRAN 25”.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Zonegran ir paredzēts:  kā monoterapija pieaugušajiem ar pirmreizēji diagnosticētu epilepsiju: parciālu krampju lēkmju –
ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās – ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu);  kā papildu terapija pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem no 6 gadu vecuma: parciālu krampju
lēkmju – ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās – ārstēšanai. 4.2. Devas un lietošanas veids Devas – pieaugušie Devas palielināšana un uzturošā terapija Zonegran var lietot monoterapijā vai pievienot pašreizējai terapijai pieaugušajiem. Deva jātitrē, pamatojoties uz klīniskajiem efektiem. Ieteicamā eskalācija un uzturošās devas apkopotas 1. tabulā. Daži pacienti, īpaši tie, kuri nelieto CYP3A4 inducējošus līdzekļus, var reaģēt uz mazākām devām. Atcelšana Ja ārstēšana ar Zonegran ir jāpārtrauc, tā lietošana jāatceļ pakāpeniski (skatīt 4.4. apakšpunktu). Klīniskos pētījumos pieaugušiem pacientiem deva ik pēc vienas nedēļas tika samazināta par 100 mg, līdztekus koriģējot citu pretepilepsijas zāļu devas (kad tas bija nepieciešams).
2

1. tabula

Pieaugušie – ieteicamā devas palielināšana un uzturošais režīms

Ārstēšanas režīms

Titrēšanas fāze

Parastā uzturošā deva

Monoterapija – pirmreizēji diagnosticēti pieauguši pacienti

1. un 2. nedēļa 3. un 4. nedēļa 5. un 6. nedēļa

100 mg/dienā 200 mg/dienā 300 mg/dienā

(vienreiz dienā)

(vienreiz dienā) (vienreiz dienā)

300 mg dienā (vienreiz dienā). Ja nepieciešama lielāka deva: palielina pa 100 mg ik pēc divām nedēļām līdz maksimumam 500 mg

Papildu terapija – ar CYP3A4 inducējošiem līdzekļiem
(skatīt 4.5. apakšpunktu)

1. nedēļa
50 mg/dienā (dalot divās devās)

2. nedēļa
100 mg/dienā (dalot divās devās)

3.–5. nedēļa
Ar palielinājumu par 100 mg ik pēc nedēļas

300–500 mg dienā (vienreiz dienā vai dalot divās devās)

– bez CYP3A4 inducējošiem līdzekļiem; vai ar nieru vai aknu darbības traucējumiem

1. un 2. nedēļa 3. un 4. nedēļa

50 mg/dienā (dalot divās devās)

100 mg/dienā (dalot divās devās)

5.–10. nedēļa
Ar palielinājumu ne vairāk par 100 mg ik pēc divām nedēļām

300–500 mg dienā (vienreiz dienā vai dalot divās devās). Dažiem pacientiem var pietikt ar mazāku devu.

Vispārēji ieteikumi par Zonegran dozēšanu īpašām pacientu grupām
Pediatriskā populācija (no 6 gadu vecuma)
Devas palielināšana un uzturošā terapija Pediatriskajiem pacientiem no 6 gadu vecuma Zonegran jāpievieno pašreizējai terapijai. Deva jātitrē, pamatojoties uz klīniskajiem efektiem. Ieteicamā eskalācija un uzturošās devas apkopotas 2. tabulā. Daži pacienti, īpaši tie, kuri nelieto CYP3A4 inducējošus līdzekļus, var reaģēt uz mazākām devām.
Ārstiem jāpievērš pediatrisko pacientu un viņu vecāku/aprūpētāju uzmanība rāmītim ar brīdinājumu pacientiem (lietošanas instrukcijā) par karstuma dūriena nepieļaušanu (skatīt sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā).

2. tabula Pediatriskā populācija (no 6 gadu vecuma) – ieteicamā devas palielināšana un uzturošais režīms

Ārstēšanas režīms

Titrēšanas fāze

Parastā uzturošā deva

Papildu terapija – ar CYP3A4 inducējošiem līdzekļiem (skatīt 4.5. apakšpunktu)

1. nedēļa
1 mg/kg/dienā (vienreiz dienā)

2.–8. nedēļa
Ar palielinājumu 1 mg/kg ik pēc nedēļas

Pacienti ar ķermeņa masu
20–55 kga
6–8 mg/kg/dienā (vienreiz dienā)

Pacienti ar ķermeņa masu
> 55 kg
300– 500 mg/dienā (vienreiz dienā)

– bez CYP3A4 inducējošiem līdzekļiem

1. un 2. nedēļa 1 mg/kg/dienā (vienreiz dienā)

≥ 3. nedēļa
Ar palielinājumu 1 mg/kg ik pēc divām nedēļām

6–8 mg/kg/dienā (vienreiz dienā)

300– 500 mg/dienā (vienreiz dienā)

Piezīme. a. Lai nodrošinātu terapeitiskās devas uzturēšanu, jākontrolē bērna ķermeņa masa un, ķermeņa
masai līdz 55 kg mainoties, jāpārskata deva. Deva ir 6–8 mg/kg/dienā, taču tā nedrīkst pārsniegt 500 mg/dienā.

3

Zonegran drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 6 gadiem vai ar ķermeņa masu līdz 20 kg, līdz šim nav pierādīta.

Klīnisko pētījumu dati par pacientiem ar ķermeņa masu mazāku par 20 kg ir ierobežoti. Tāpēc bērnu no 6 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa nesasniedz 20 kg, ārstēšanā jāievēro piesardzība.

Ne vienmēr ir iespējams precīzi panākt aprēķināto devu ar nopērkamā stipruma Zonegran kapsulām. Tāpēc šādos gadījumos Zonegran kopējo devu ieteicams noapaļot uz augšu vai leju līdz tuvākajai iegūstamajai devai, kādu var panākt ar nopērkamā stipruma (25 mg, 50 mg un 100 mg) Zonegran kapsulām.

Atcelšana Ja ārstēšana ar Zonegran ir jāpārtrauc, tā lietošana jāatceļ pakāpeniski (skatīt 4.4. apakšpunktu). Klīniskos pētījumos pediatriskajiem pacientiem deva ik pēc vienas nedēļas tika samazināta par apmēram 2 mg/kg (proti, atbilstīgi grafikam 3. tabulā).

3. tabula Pediatriskā populācija (no 6 gadu vecuma) – ieteicamais devas samazināšanas grafiks
Ķermeņa masa Samazinājums ik pēc nedēļas

20–28 kg

25–50 mg/dienā*

29–41 kg

50–75 mg/dienā*

42–55 kg

100 mg/dienā*

> 55 kg

100 mg/dienā*

Piezīme. * Visas devas ir vienreiz dienā.

Gados vecāki cilvēki

Ierosinot gados vecāku pacientu ārstēšanu, ir jāievēro piesardzība, jo informācija par Zonegran lietojumu šiem pacientiem ir ierobežota. Tāpat, parakstot zāles, jāņem vērā Zonegran drošuma profils (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Ārstējot pacientus ar nieru darbības traucējumiem, ir jāievēro piesardzība, jo informācija par zāļu lietošanu šādiem pacientiem ir ierobežota, un var būt nepieciešama lēnāka Zonegran devu titrēšana. Tā kā zonisamīds un tā metabolīti izdalās caur nierēm, tā lietošana jāpārtrauc pacientiem, kam attīstās akūta nieru mazspēja, vai gadījumā, ja novēro klīniski nozīmīgu ilgstošu kreatinīna līmeņa serumā palielināšanos.

Indivīdiem ar nieru darbības traucējumiem nieru klīrenss vienai devai zonisamīda pozitīvi korelēja ar kreatinīna klīrensu. Zonisamīda plazmas AUC indivīdiem ar kreatinīna klīrensu < 20 ml/min bija palielināts par 35%.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Lietošana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta. Tāpēc lietošana pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav ieteicama. Ārstējot pacientus ar viegliem līdz mēreniem aknu darbības traucējumiem, ir jāievēro piesardzība, un var būt nepieciešama lēnāka Zonegran devu titrēšana.

4

Lietošanas veids
Zonegran cietās kapsulas ir paredzētas perorālai lietošanai.
Uztura ietekme
Zonegran var lietot kopā ar uzturu vai bez tā (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām vai sulfanilamīdiem.
Zonegran satur hidrogenētu augu eļļu (no sojas pupām). Pacienti nedrīkst lietot šīs zāles, ja viņiem ir alerģija pret zemesriekstiem vai soju.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Neizskaidrojami izsitumi
Saistībā ar Zonegran terapiju novēroti smagu izsitumu gadījumi, tostarp daži Stīvensa– Džonsona sindroma gadījumi.
Ir jāapsver Zonegran lietošanas pārtraukšana pacientiem, kuriem parādās citādi neizskaidrojami izsitumi. Visi pacienti, kam izsitumi radušies Zonegran lietošanas laikā, ir rūpīgi jānovēro, īpašu uzmanību pievēršot tiem pacientiem, kuri līdztekus saņem pretepilepsijas zāles, kas neatkarīgi var izraisīt izsitumus uz ādas.
Krampju lēkmes atcelšanas dēļ
Saskaņā ar pašreizējo klīnisko praksi Zonegran lietošana pacientiem ar epilepsiju pārtraucama, pakāpeniski samazinot devu, lai mazinātu krampju lēkmju iespējamību atcelšanas dēļ. Nav pietiekami daudz datu par citu vienlaikus lietotu pretepilepsijas zāļu atcelšanu, lai uzsāktu Zonegran monoterapiju, ja krampju kontrole ar Zonegran bija panākta terapijas papildinājuma situācijā. Tāpēc citu vienlaikus lietoto pretepilepsijas zāļu atcelšana jāsāk piesardzīgi.
Reakcija uz sulfanilamīdu
Zonegran ir benzizoksazola atvasinājums, kas satur sulfanilamīda grupu. Imunitātes dēļ var būt smagas blakusparādības (piemēram, izsitumi, alerģiskas reakcijas un nozīmīgi hematoloģiski traucējumi, tostarp aplastiskā anēmija, kuru iznākums ļoti reti var būt letāls), kas saistītas ar tādu zāļu lietošanu, kuras satur sulfanilamīda grupu.
Saņemti ziņojumi par agranulocitozes, trombocitopēnijas, leikopēnijas, aplastiskās anēmijas, pancitopēnijas un leikocitozes gadījumiem. Informācija nav pietiekama, lai izvērtētu šo gadījumu saistību, ja tāda ir, ar devu un ārstēšanas ilgumu.
Akūta miopija un sekundāra slēgta leņķa glaukoma
Pieaugušajiem un bērniem, kuri lieto zonisamīdu, konstatēts sindroms, kas ietver akūtu miopiju, kas saistīta ar sekundāru slēgta leņķa glaukomu. Simptomi ir, piemēram, redzes asuma samazināšanās un/vai acs sāpju akūts sākums. Oftalmoloģiskās atrades var būt miopija, acs priekšējās kameras paseklināšanās, acs hiperēmija (apsārtums) un acs iekšējā spiediena paaugstināšanās. Šis sindroms var būt saistīts ar supraciliāru izsvīdumu, kas izraisa lēcas un varavīksnenes nobīdi uz priekšu, ar sekundāru slēgta leņķa glaukomu. Simptomi var rasties dažu stundu vai nedēļu laikā pēc ārstēšanās sākuma. Ārstēšana ietver zonisamīda lietošanas pārtraukšanu, cik drīz vien iespējams pēc ārstējošā ārsta ieskatiem, un piemērotus pasākumus acs iekšējā spiediena mazināšanai. Ja jebkādas etioloģijas
5

paaugstinātu acs iekšējo spiedienu neārstē, sekas var būt nopietnas, tostarp paliekošs redzes zudums. Ar zonisamīdu ārstējot pacientus, kam agrāk bijuši acu bojājumi, jāievēro piesardzība.
Pašnāvnieciskas domas un uzvedība
Pacientiem, kas dažādu indikāciju dēļ bija jāārstē ar pretepilepsijas zālēm, tika konstatētas pašnāvnieciskas domas un uzvedība. Tāpat nejaušināta iedalījuma placebo kontrolētu pretepilepsijas zāļu pētījumu meta-analīzes dati liecināja, ka nedaudz paaugstinās pašnāvniecisku domu un uzvedības riska līmenis. Šī apdraudējuma mehānisms nav zināms, bet pieejamie dati neizslēdz iespēju, ka Zonegran lietošana paaugstina riska līmeni.
Tātad, lai konstatētu pazīmes, kas liecina par pašnāvnieciskām domām un uzvedību, pacienti jānovēro, un jāapsver piemērota ārstēšana. Pacientiem (un pacientu aprūpētājiem) jāiesaka, ka pašnāvniecisku domu un uzvedības izpausmju gadījumā jāmeklē medicīniska palīdzība.
Nierakmeņi
Dažiem pacientiem, īpaši tiem, kas ir predisponēti nefrolitiāzei, var būt palielināta nierakmeņu veidošanās iespējamība un tādas ar to saistītas pazīmes un simptomi kā nieru kolikas, nieru sāpes vai sāpes sānos. Nefrolitiāze var radīt hroniskus nieru bojājumus. Nefrolitiāzes riska faktori ir, piemēram, akmeņu veidošanās anamnēzē vai nefrolitiāze un hiperkalciūrija ģimenes anamnēzē. Pēc neviena no šiem riska faktoriem nevar nekļūdīgi paredzēt akmeņu veidošanos ārstēšanās ar zonisamīdu laikā. Vēl paaugstināts riska līmenis var būt pacientiem, kas lieto ar nefrolitiāzi saistītas citas zāles. Pastiprināta šķidruma lietošana un urīna producēšana var palīdzēt samazināt nierakmeņu veidošanās risku – īpaši tiem, kam ir predisponējoši riska faktori.
Metaboliskā acidoze
Ārstēšana ar Zonegran var izraisīt hiperhlorēmisku ne-anjonu intervālu, metabolisko acidozi (t. i., seruma bikarbonātu līmeņa pazemināšanos zem normas robežas bez hroniskas respiratoras alkalozes). Šo metabolisko acidozi izraisa bikarbonātu zudums caur nierēm, kas rodas zonisamīda inhibējošās ietekmes uz oglekļa anhidrāzi dēļ. Šādu elektrolītu disbalansu novēroja, lietojot Zonegran placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos un laikā pēc reģistrācijas. Parasti zonisamīda izraisīta metaboliskā acidoze rodas agrīnā ārstēšanas periodā, tomēr tā var attīstīties jebkurā brīdī ārstēšanas laikā. Parasti bikarbonātu līmenis samazinās nedaudz – vidēji daudz (vidējā samazināšanās ir apmēram 3,5 mEq/l pieaugušajiem, lietojot devu 300 mg dienā); reti kad pacientiem var konstatēt daudz lielāku samazinājumu. Apstākļi vai ārstēšanas veidi, kas var veicināt acidozes attīstību (piemēram, nieru slimība, smagi elpošanas traucējumi, epileptisks stāvoklis, caureja, operācija, ketonu līmeni paaugstinoša diēta vai zāles), var pastiprināt zonisamīda ietekmi uz bikarbonātu līmeņa pazemināšanos.
Zonisamīda veicinātas metaboliskās acidozes attīstības risks biežāk novērojams jaunākiem pacientiem, un tas izpaužas smagāk. Pacientiem, kuri lieto zonisamīdu un kuriem ir stāvokļi, kas varētu palielināt acidozes iespējamību, pacientiem ar paaugstinātu metaboliskās acidozes nelabvēlīgu seku attīstības risku un pacientiem ar simptomiem, kas varētu liecināt par metabolisko acidozi, attiecīgi jānovērtē un jākontrolē seruma bikarbonātu līmenis. Ja metaboliskā acidoze attīstās un turpinās, jāapsver Zonegran devas samazināšana vai lietošanas pārtraukšana (pārtraucot lietot pamazām vai samazinot terapeitisko devu), jo var attīstīties osteopēnija. Ja tiek pieņemts lēmums turpināt pacientu ārstēšanu ar Zonegran, lai gan ir nepārejoša acidoze, jāapsver sārmainību paaugstinošas ārstēšanas iespēja.
Zonegran piesardzīgi jālieto pieaugušiem pacientiem, ko līdztekus ārstē ar tādiem oglekļa anhidrāzes inhibitoriem kā topiramāts vai acetazolamīds, jo nav pietiekamu datu, kas izslēgtu farmakodinamisko mijiedarbību (skatīt arī sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā un 4.5. apakšpunktā).
6

Karstuma dūriens
Gadījumi, kad pacients maz svīda un viņam bija paaugstināta ķermeņa temperatūra, tika novēroti lielākoties pediatriskajiem pacientiem (pilnu brīdinājuma tekstu skatīt sadaļā „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā). Piesardzība pieaugušajiem jāievēro tad, ja Zonegran parakstīts kopā ar citām zālēm, kas pacientus predisponē termoregulācijas traucējumiem; tādas zāles ir oglekļa anhidrāzes inhibitori un zāles ar antiholīnerģisko aktivitāti (skatīt arī sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā).
Pankreatīts
Pacientiem, kas lieto Zonegran un kam attīstās pankreatīta klīniskās pazīmes un simptomi, ieteicams kontrolēt aizkuņģa dziedzera lipāzes un amilāzes līmeni. Ja nepārprotami ir pankreatīts: citu skaidru iemeslu trūkuma gadījumā ieteicams apsvērt Zonegran lietošanas pārtraukšanu un adekvātas terapijas sākšanu.
Rabdomiolīze
Pacientiem, kas lieto Zonegran un kam parādās stipras muskuļu sāpes un/vai vājums ar drudzi vai bez tā, ieteicams noteikt muskuļu bojājuma marķierus, tostarp seruma kreatīna fosfokināzes un aldolāzes līmeni. Ja tie ir paaugstināti – un nav cita skaidra iemesla, piemēram, traumas vai tonisko–klonisko krampju –, ieteicams apsvērt Zonegran lietošanas pārtraukšanu un adekvātas terapijas sākšanu.
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas ar Zonegran laikā un vienu mēnesi pēc tās pārtraukšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.6. apakšpunktu). Sievietes reproduktīvā vecumā nedrīkst lietot Zonegran, ja viņas nelieto efektīvu kontracepcijas metodi, izņemot gadījumus, kad tas nepārprotami nepieciešams, un tikai tad, ja ir pamats uzskatīt, ka iespējamais ieguvums attaisno auglim radīto apdraudējumu. Sievietēm reproduktīvā vecumā jāsaņem speciālista padoms par iespējamo Zonegran iedarbību uz augli, un pirms ārstēšanas sākšanas ar pacienti jāizrunā iespējamie riski un ieguvumi. Sievietēm, kuras plāno grūtniecību, jātiekas ar speciālistiem, lai atkārtoti izvērtētu ārstēšanu ar Zonegran un apsvērtu citas ārstēšanas iespējas. Ārstiem, kas pacientēm ordinē Zonegran, jāpārliecinās, ka pacientes ir pilnībā informētas par vajadzību lietot atbilstošu, efektīvu kontracepcijas metodi, un klīniski jānovērtē, vai perorālie kontracepcijas (PK) līdzekļi vai PK līdzekļu komponentu devas ir atbilstošas, pamatojoties uz konkrētās pacientes klīnisko ainu.
Ķermeņa masa
Zonegran var izraisīt ķermeņa masas zudumu. Ja zāļu lietošanas laikā pacients zaudē ķermeņa masu vai viņa ķermeņa masa ir pārmērīgi maza, var apsvērt uztura bagātinātāju lietošanu vai ēdiena porciju palielināšanu. Ja nevēlamais ķermeņa masas zudums ir būtisks, jāapsver Zonegran lietošanas pārtraukšana. Bērniem ķermeņa masas zudums var būt nopietnāks (skatīt sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā).
Pediatriskā populācija
Iepriekšējie brīdinājumi un piesardzības pasākumi attiecas arī uz pusaudžiem un pediatriskajiem pacientiem. Tālākie brīdinājumi un piesardzības pasākumi vairāk attiecas uz pediatriskajiem pacientiem un pusaudžiem.
7

Karstuma dūriens un dehidratācija Pārkaršanas un dehidratācijas nepieļaušana bērniem
Zonegran var izraisīt bērna mazāku svīšanu un pārkaršanu, un, ja bērnu neārstē, var rasties smadzeņu bojājumi un iestāties nāve. Vislielākais risks ir bērniem, īpaši karstā laikā.
Ja bērns lieto Zonegran:  bērnam jāuzturas vēsumā, īpaši karstā laikā;  bērnam jāizvairās no intensīvām fiziskām nodarbībām, īpaši karstā laikā;  bērnam jādzer daudz auksta ūdens;  bērns nedrīkst lietot šādas zāles: oglekļa anhidrāzes inhibitorus (piemēram, topiramātu un acetazolamīdu) un antiholīnerģiskus līdzekļus (piemēram, klomipramīnu, hidroksizīnu, difenhidramīnu, haloperidolu, imipramīnu un oksibutinīnu).
JA RODAS KĀDS NO TĀLĀK APRAKSTĪTAJIEM STĀVOKĻIEM, BĒRNAM NEPIECIEŠAMA NEATLIEKAMA ĀRSTĒŠANA. Ja ir sajūta, ka āda ir ļoti karsta, bet bērns svīst maz vai vispār nesvīst, bērnam rodas apjukums vai ir muskuļu krampji, vai paātrinās bērna sirdsdarbība vai elpošana.
 Aizvediet bērnu uz vēsu, ēnainu vietu.  Bērna ādu uzturiet vēsu, izmantojot ūdeni.  Dodiet bērnam dzert aukstu ūdeni.
Gadījumi, kad pacients maz svīda un viņam bija paaugstināta ķermeņa temperatūra, tika novēroti lielākoties pediatriskajiem pacientiem. Dažos gadījumos diagnosticēts karstuma dūriens, kura dēļ bija nepieciešama ārstēšana slimnīcā. Ir ziņots par karstuma dūrienu, kura dēļ bija nepieciešama ārstēšana slimnīcā un kas beidzās letāli. Lielākā daļa ziņojumu tika saņemti siltos laikapstākļos. Ārstiem ar pacientiem un viņu aprūpētājiem jāizrunā karstuma dūriena iespējamā nopietnība, situācijas, kādās tas var rasties, kā arī veicamā darbība, ja ir pazīmes vai simptomi. Pacienti vai to aprūpētāji jābrīdina, ka jārūpējas par nepieciešamā šķidruma daudzuma uzņemšanu, jāizvairās no uzturēšanās pārmērīgi karstās vietās un atbilstīgi pacienta stāvoklim no intensīvām fiziskām nodarbībām. Zāļu parakstītājiem jāpievērš pediatrisko pacientu un viņu vecāku/aprūpētāju uzmanība padomam lietošanas instrukcijā par karstuma dūriena un pārkaršanas nepieļaušanu bērniem. Ja ir dehidratācijas, oligohidrozes pazīmes vai simptomi vai paaugstināta ķermeņa temperatūra, jāapsver Zonegran lietošanas pārtraukšana.
Pediatriskajiem pacientiem Zonegran nedrīkst lietot kopā ar citām zālēm, kas pacientus predisponē termoregulācijas traucējumiem; tādas zāles ir oglekļa anhidrāzes inhibitori un zāles ar antiholīnerģisko aktivitāti.
Ķermeņa masa Ķermeņa masas zudums, kas izraisa vispārējā stāvokļa pasliktināšanos, un pretepilepsijas zāļu nelietošana ir saistīta ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Zonegran nav ieteicams pediatriskiem pacientiem, kuru ķermeņa masa ir pārmērīgi maza (definīcija saskaņā ar PVO noteiktajām vecumam pielāgotā ĶMI kategorijām) vai kam ir pasliktināta ēstgriba.
Ķermeņa masas samazināšanās sastopamība ir konsekventa visās vecuma grupās (skatīt 4.8. apakšpunktu); taču, ņemot vērā iespējamo ķermeņa masas zuduma nopietnību bērniem, šajā grupā jākontrolē ķermeņa masa. Ja pacients nepieņemas svarā atbilstīgi augšanas tabulai, jāapsver uztura bagātinātāju lietošana vai ēdiena porciju palielināšana, vai arī jāpārtrauc Zonegran lietošana.
Klīnisko pētījumu dati par pacientiem, kuru ķermeņa masa ir zem 20 kg, ir ierobežoti. Tāpēc bērnu no 6 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa nesasniedz 20 kg, ārstēšanā jāievēro piesardzība. Pediatriskajā populācijā ķermeņa masas zuduma ietekme ilgtermiņā uz augšanu un attīstību nav zināma.
8

Metaboliskā acidoze Zonisamīda veicinātas metaboliskās acidozes attīstības risks biežāk novērojams pediatriskajiem pacientiem un pusaudžiem, un tā izpaužas smagāk. Šai pacientu grupai attiecīgi jānovērtē un jākontrolē seruma bikarbonātu līmenis (pilnu brīdinājuma tekstu skatīt sadaļā „Metaboliskā acidoze” 4.4. apakšpunktā; informāciju par zemo bikarbonātu līmeni skatīt 4.8. apakšpunktā). Zema bikarbonātu līmeņa ietekme ilgtermiņā uz augšanu un attīstību nav zināma.
Pediatriskajiem pacientiem Zonegran nedrīkst lietot kopā ar citiem oglekļa anhidrāzes inhibitoriem, piemēram, topiramātu un acetazolamīdu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Nierakmeņi Pediatriskajiem pacientiem novērota nierakmeņu veidošanās (pilnu brīdinājuma tekstu skatīt sadaļā „Nierakmeņi” 4.4. apakšpunktā). Dažiem pacientiem, īpaši tiem, kas ir predisponēti nefrolitiāzei, var būt palielināta nierakmeņu veidošanās iespējamība un tādas ar to saistītas pazīmes un simptomi kā nieru kolikas, nieru sāpes vai sāpes sānos. Nefrolitiāze var radīt hroniskus nieru bojājumus. Nefrolitiāzes riska faktori ir, piemēram, akmeņu veidošanās anamnēzē vai nefrolitiāze un hiperkalciūrija ģimenes anamnēzē. Pēc neviena no šiem riska faktoriem nevar nekļūdīgi paredzēt akmeņu veidošanos ārstēšanās ar zonisamīdu laikā. Pastiprināta šķidruma lietošana un urīna producēšana var palīdzēt samazināt nierakmeņu veidošanās risku – īpaši tiem, kam ir predisponējoši riska faktori. Pēc ārsta ieskatiem jāveic nieru izmeklēšana ar ultraskaņu. Ja konstatēti nierakmeņi, Zonegran lietošana jāpārtrauc.
Aknu darbības traucējumi Pediatriskajiem pacientiem un pusaudžiem novērots paaugstināts aknu un žults izvades sistēmas rādītāju, piemēram, alanīnaminotransferāzes (AlAT), aspartātaminotransferāzes (AsAT), gamma glutamiltransferāzes (GGT) un bilirubīna, līmenis; normas augšējo robežu pārsniegušajām novērotajām vērtībām nebija konsekventa modeļa. Tomēr, ja ir aizdomas par aknu darbības traucējumu, aknu darbība jānovērtē un jāapsver Zonegran lietošanas pārtraukšana.
Kognīcija Kognitīvie traucējumi pacientiem ar epilepsiju ir saistīti ar pamatpatoloģiju un/vai pretepilepsijas līdzekļu lietošanu. Ar placebo kontrolētā pētījumā par zonisamīda lietošanu pediatriskajiem pacientiem un pusaudžiem pacientu īpatsvars, kam bija kognitīvi traucējumi, bija lielāks zonisamīda grupā nekā placebo grupā.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Zonegran ietekme uz citohroma P450 enzīmiem
Pētījumi in vitro, izmantojot cilvēka aknu mikrosomas, neuzrādīja vai uzrādīja nelielu (< 25%) citohroma P450 izoenzīmu 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 vai 3A4 inhibīciju pie aptuveni divkāršas vai lielākas zonisamīda koncentrācijas, nekā pie klīniski nozīmīgas nesaistītās vielas koncentrācijas serumā. Tāpēc nav gaidāma Zonegran ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku ar citohroma P450 mehānismu starpniecību, kā tika parādīts karbamazepīnam, fenitoīnam, etinilestradiolam un dezipramīnam in vivo.
Zonegran iespējas ietekmēt citas zāles
Pretepilepsijas zāles Epilepsijas pacientiem Zonegran dozēšana līdzsvara koncentrācijā neradīja klīniski nozīmīgu farmakokinētisku iedarbību uz karbamazepīnu, lamotrigīnu, fenitoīnu vai nātrija valproātu.
Perorālie kontracepcijas līdzekļi Klīniskos pētījumos veseliem cilvēkiem Zonegran dozēšana līdzsvara koncentrācijā neietekmēja kombinēta perorālā kontracepcijas līdzekļa etinilestradiola vai noretisterona koncentrāciju serumā.
9

Oglekļa anhidrāzes inhibitori Zonegran jālieto piesardzīgi pieaugušiem pacientiem, kas paralēli tiek ārstēti ar oglekļa anhidrāzes inhibitoriem, piemēram, topiramātu un acetazolamīdu, jo nav pietiekamu datu, kas ļautu izslēgt iespējamu farmakodinamisku mijiedarbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskajiem pacientiem Zonegran nedrīkst lietot kopā ar citiem oglekļa anhidrāzes inhibitoriem, piemēram, topiramātu un acetazolamīdu (skatīt sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā).
P-gp substrāts In vitro pētījums rāda, ka zonisamīds ir vājš P-gp (MDR1) inhibitors ar IC50 267 µmol/l, un ka teorētiski zonisamīds var ietekmēt to vielu farmakokinētiku, kuras ir P-gp substrāti. Ieteicama piesardzība, sākot vai beidzot ārstēšanu ar zonisamīdu vai mainot zonisamīda devu pacientiem, kuri jau saņem zāles, kas ir P-gp substrāti (piemēram, digoksīns, hinidīns).
Iespējamā zāļu mijiedarbība, kas ietekmē Zonegran
Klīniskos pētījumos lamotrigīna lietošana neuzrādīja redzamu ietekmi uz zonisamīda farmakokinētiku. Zonegran kombinācija ar citām zālēm, kas var izraisīt urolitiāzi, var palielināt nierakmeņu veidošanās risku, tāpēc jāizvairās no šādu zāļu līdztekus lietošanas.
Zonisamīds tiek metabolizēts daļēji ar CYP3A4 (reducējoša šķelšana), kā arī ar N-acetil-transferāzēm un konjugāciju ar glikuronskābi; tāpēc vielas, kuras spēj inducēt vai kavēt šos enzīmus, var ietekmēt zonisamīda farmakokinētiku.
- Enzīma indukcija: zonisamīda iedarbība ir vājāka epilepsijas pacientiem, kuri saņem CYP3A4 inducējošus līdzekļus, tādus kā fenitoīns, karbamazepīns un fenobarbitāls. Maz ticams, ka šiem efektiem būs klīniska nozīme pēc Zonegran pievienošanas tā brīža terapijai. Tomēr zonisamīda koncentrācijas izmaiņas var notikt, ja pārtrauc, pielāgo devu vai uzsāk līdztekus lietot CYP3A4 inducējošu pretepilepsijas līdzekli vai kādas citas zāles, kā rezultātā var būt nepieciešama Zonegran devas koriģēšana. Rifampicīns ir spēcīgs CYP3A4 inducētājs. Ja līdztekus lietošana ir nepieciešama, pacients rūpīgi jākontrolē, bet Zonegran un citu CYP3A4 substrātu devas atbilstoši jākoriģē.
- CYP3A4 inhibīcija: pamatojoties uz klīniskiem datiem, zināmiem specifiskiem un nespecifiskiem CYP3A4 inhibitoriem nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz zonisamīda farmakokinētikas parametriem. Ne ketokonazola (400 mg/dienā), ne cimetidīna (1200 mg/dienā) līdzsvara koncentrācijas devām nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz zonisamīda vienreizējas devas farmakokinētiku, lietojot veseliem cilvēkiem. Tāpēc Zonegran devu modifikācija nav nepieciešama, lietojot to kopā ar zināmiem CYP3A4 inhibitoriem.
Pediatriskā populācija Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās ar Zonegran laikā un vienu mēnesi pēc tā lietošanas pārtraukšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Sievietes reproduktīvā vecumā nedrīkst lietot Zonegran, ja viņas nelieto efektīvu kontracepcijas metodi, izņemot gadījumus, kad tas nepārprotami nepieciešams, un tikai tad, ja ir pamats uzskatīt, ka iespējamais ieguvums attaisno auglim radīto apdraudējumu. Sievietēm reproduktīvā vecumā jāsaņem ārsta speciālista padoms, ja viņas tiek ārstētas ar zonisamīdu. Sievietēm, kuras plāno grūtniecību, jātiekas ar speciālistiem, lai atkārtoti izvērtētu ārstēšanu ar zonisamīdu un apsvērtu citas ārstēšanas iespējas.
10

Tāpat kā visu citu pretepilepsijas zāļu gadījumā, arī zonisamīda lietošanu nedrīkst pārtraukt pēkšņi, jo tas var izraisīt krampju lēkmju saasināšanos, kas var nopietni kaitēt sievietei un nedzimušajam bērnam. Iedzimto defektu risks 2–3 reizes palielinās bērniem, kuru mātes saņēmušas pretepilepsijas zāles. Visbiežāk ziņots par lūpas šķeltni, kardiovaskulāriem defektiem un nervu caurulītes defektiem. Vienlaicīga vairāku pretepilepsijas zāļu terapija var būt saistīta ar lielāku iedzimtu defektu risku nekā monoterapija.
Grūtniecība
Dati par Zonegran lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms.
Reģistra pētījuma dati liecina, ka ir palielināta tādu jaundzimušo proporcionālā daļa, kas dzimuši ar mazu svaru (mazs dzimšanas svars, MDS), dzimuši priekšlaicīgi vai kas ir mazi gestācijas vecumam (MGV). Salīdzinājumā ar mātēm, kas ārstētas ar lamotrigīna monoterapiju, vērojams aptuveni 5–8% MDS gadījumu skaita pieaugums, aptuveni 8–10% priekšlaicīgi dzimušo skaita pieaugums un aptuveni 7–12% MGV gadījumu pieaugums.
Zonegran grūtniecības laikā nedrīkst lietot, izņemot gadījumus, kad tas nepārprotami nepieciešams, un tikai tad, ja ir pamats uzskatīt, ka iespējamais ieguvums attaisno auglim radīto apdraudējumu. Ja Zonegran tiek izrakstīts grūtniecības laikā, pacientēm jāsaņem pilnīga informācija par iespējamo augļa apdraudējumu un rūpīgas uzraudzības apstākļos ieteicams lietot minimālo efektīvo devu.
Barošana ar krūti
Zonisamīds izdalās cilvēka pienā; koncentrācija krūts pienā ir līdzīga koncentrācijai mātes plazmā. Jāpieņem lēmums – pārtraukt bērna barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar Zonegran. Sakarā ar zonisamīda ilgo saglabāšanās laiku organismā, bērna barošanu ar krūti drīkst atsākt vienu mēnesi pēc Zonegran terapijas beigām.
Fertilitāte
Klīniski dati par zonisamīda ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda fertilitātes rādītāju izmaiņas (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus nav veikti. Tomēr, ņemot vērā, ka daži pacienti var izjust miegainību vai koncentrēšanās grūtības, īpaši ārstēšanās sākumā vai pēc devas palielināšanas, pacientiem jāiesaka ievērot piesardzību tādu aktivitāšu laikā, kurās nepieciešama augstas pakāpes modrība, piemēram, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Klīnisko pētījumu laikā Zonegran lietoja vairāk nekā 1200 pacientu, vairāk nekā 400 no tiem Zonegran saņēma vismaz 1 gadu. Turklāt ir iegūta plaša pēcreģistrācijas pieredze zonisamīda lietošanā Japānā kopš 1989. gada un ASV kopš 2000. gada.
Zonegran ir benzizoksazola atvasinājums, kas satur sulfanilamīda grupu. Imunitātes dēļ var būt smagas blakusparādības (piemēram, izsitumi, alerģiskas reakcijas un nozīmīgi hematoloģiski traucējumi, tostarp aplastiskā anēmija, kuru iznākums ļoti reti var būt letāls), kas saistītas ar tādu zāļu lietošanu, kuras satur sulfanilamīda grupu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
11

Visbiežākās blakusparādības kontrolētajos papildu terapijas pētījumos bija miegainība, reibonis un anoreksija. Visbiežākās blakusparādības nejaušināta iedalījuma kontrolētā monoterapijas pētījumā, kur zonisamīdu salīdzināja ar ilgstošās darbības karbamazepīnu, bija pazemināts bikarbonātu līmenis, ēstgribas samazināšanās un ķermeņa masas samazināšanās. Zema bikarbonātu līmeņa serumā gadījumi, kas klasificējami kā nozīmīgi patoloģiski, bija 3,8% (pazeminājums līdz rādītājam zem 17 mEq/l un par vairāk nekā 5 mEq/l). Nozīmīga ķermeņa masas samazināšanās par 20% un vairāk bija 0,7% gadījumu.

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulā

Ar Zonegran saistītās blakusparādības, par kurām liecina klīniskie pētījumi un pēcreģistrācijas novērojumi, ir apkopotas tabulās. To biežums klasificēts pēc šādas shēmas:

Ļoti bieži Bieži Retāk Reti Ļoti reti Nav zināmi

≥ 1/10 ≥ 1/100 līdz < 1/10 ≥ 1/1000 līdz < 1/100 ≥ 1/10 000 līdz < 1/1000 < 1/10 000 nevar noteikt pēc pieejamiem datiem

4. tabula Nevēlamās blakusparādības, kas par Zonegran konstatētas klīniskajos pētījumos un

pēcreģistrācijas novērojumos par papildu lietošanu

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Ļoti reti

klasifikācija

(MedDRA

terminoloģija)

Infekcijas un

Pneimonija

infestācijas

Urīnceļu

iekaisums

Asins un

Ekhimoze

Agranulocitoze

limfātiskās sistēmas

Aplastiska anēmija

traucējumi

Leikocitoze

Leikopēnija

Limfadenopātija

Pancitopēnija

Trombocitopēnija

Imūnās sistēmas

Paaugstināta

Zāļu izraisīts paaugstinātas

traucējumi

jutība

jutības sindroms

Zāļu lietošanas izraisīti

izsitumi ar eozinofīliju un

sistēmiskiem simptomiem

Vielmaiņas un

Anoreksija

Hipokaliēmija Metaboliskā acidoze

uztures traucējumi

Renāla tubulāra acidoze

Psihiskie

Uzbudinājums Afekta labilitāte Dusmas

Halucinācijas

traucējumi

Aizkaitināmība Trauksme

Agresija

Apjukuma

Bezmiegs

Pašnāvības

stāvoklis

Psihotiski

domas

Depresija

traucējumi

Pašnāvības

mēģinājums

Nervu sistēmas

Ataksija

Bradifrēnija

Konvulsijas Amnēzija

traucējumi

Reibonis

Uzmanības

Koma

Atmiņas

traucējumi

Toniskie–kloniskie

pasliktināša- Nistagms

krampji

nās

Parestēzija

Miastēnijas sindroms

Miegainība Runas traucējumi

Neiroleptiskais

Trīce

ļaundabīgais sindroms

Status epilepticus

12

Orgānu sistēmu klasifikācija (MedDRA terminoloģija) Acu bojājumi

Ļoti bieži

Bieži

Redzes dubultošanās

Retāk

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi

Sāpes vēderā Aizcietējums Caureja Dispepsija Slikta dūša
Izsitumi Nieze Alopēcija

Vemšana
Holecistīts Holelitiāze

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Izmeklējumi

Pazemināts bikarbonātu līmenis

Nefrolitiāze

Urīnceļu akmeņi

Nogurums Gripai līdzīga slimība Drudzis Perifēra tūska Ķermeņa masas samazināšanās

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Ļoti reti
Slēgta leņķa glaukoma Sāpes acī Miopija Neskaidra redze Redzes asuma pasliktināšanās Elpas trūkums Aspirācijas pneimonija Elpošanas traucējumi Paaugstinātas jutības pneimonīts Pankreatīts
Aknu šūnu bojājums
Anhidroze Multiforma eritēma Stīvensa–Džonsona sindroms Toksiska epidermāla nekrolīze Rabdomiolīze
Hidronefroze Nieru mazspēja Izmaiņas urīnā
Paaugstināts kreatīna fosfokināzes līmenis asinīs Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs Paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs Novirzes aknu funkcionālajos rādītājos Karstuma dūriens

Turklāt notikuši atsevišķi neizskaidrojami epilepsijas pacientu pēkšņas nāves gadījumi (SUDEP), lietojot Zonegran.

13

5. tabula Nevēlamās blakusparādības nejaušināta iedalījuma kontrolētā monoterapijas

pētījumā par zonisamīda salīdzinājumu ar ilgstošās darbības karbamazepīnu

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

klasifikācija

(MedDRA

terminoloģija †)

Infekcijas un

Urīnceļu iekaisums

infestācijas

Pneimonija

Asins un limfātiskās

Leikopēnija

sistēmas traucējumi

Trombocitopēnija

Vielmaiņas un uztures

Ēstgribas samazināšanās

Hipokaliēmija

traucējumi

Psihiskie traucējumi

Uzbudinājums

Apjukuma

Depresija

stāvoklis

Bezmiegs

Akūta psihoze

Garastāvokļa svārstības

Agresija

Nemiers

Pašnāvības domas

Halucinācijas

Nervu sistēmas

Ataksija

Nistagms

traucējumi

Reibonis

Runas traucējumi

Atmiņas pasliktināšanās

Trīce

Miegainība

Konvulsijas

Bradifrēnija

Uzmanības traucējumi

Parestēzija

Acu bojājumi

Redzes dubultošanās

Elpošanas sistēmas

Elpošanas

traucējumi, krūšu

traucējumi

kurvja un videnes

slimības

Kuņģa-zarnu trakta

Aizcietējums

Sāpes vēderā

traucējumi

Caureja

Dispepsija

Slikta dūša

Vemšana

Aknu un/vai žults

Akūts holecistīts

izvades sistēmas

traucējumi

Ādas un zemādas audu

Izsitumi

Nieze

bojājumi

Ekhimoze

Vispārēji traucējumi un

Nogurums

reakcijas ievadīšanas

Drudzis

vietā

Jutīgums

Izmeklējumi

Pazemināts Ķermeņa masas samazināšanās Novirzes

bikarbonātu Paaugstināts kreatinīna

urīnanalīžu

līmenis

fosfokināzes līmenis asinīs

rādītājos

Paaugstināts alanīna

aminotransferāzes līmenis

Paaugstināts aspartāta

aminotransferāzes līmenis

† MedDRA 13.1. versija.

14

Papildu informācija par īpašām grupām
Gados vecāki cilvēki Analizējot apkopotos datus par drošumu, kas iegūti par 95 gados vecākiem pacientiem, secināts, ka viņiem perifērā tūska un nieze novērota relatīvi biežāk nekā pieaugušo populācijai.
Pārskats par datiem pēc reģistrācijas rāda, ka 65 gadus veci un vecāki pacienti biežāk nekā vispārējā populācija ziņo par šādiem notikumiem: Stīvensa–Džonsona sindroms (SJS) un zāļu izraisīts paaugstinātas jutības sindroms (DIHS).
Pediatriskā populācija Ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos novērots, ka zonisamīda izraisītu blakusparādību profils 6-17 gadu veciem pediatriskajiem pacientiem ir tāds pats kā pieaugušajiem. No 465 pacientiem pediatriskā drošuma datubāzē (tostarp papildu 67 pacienti no kontrolētā klīniskā pētījuma pagarinājuma fāzes) 7 iznākums bija letāls (1,5%; 14,6/1000 cilvēkgadiem): 2 epileptiska stāvokļa gadījumi, no kuriem viens bija saistīts ar lielu ķermeņa masas zudumu (10% 3 mēnešu laikā) pacientam ar pārmērīgi mazu ķermeņa masu, kurš pēc tam nelietoja zāles; 1 galvas traumas/hematomas gadījums un 4 tādu pacientu nāves gadījumi, kam bija dažādu iemeslu izraisīti funkcionāli neiroloģiski deficīti (2 gadījumos pneimonijas izraisīta sepse/orgānu mazspēja, 1 SUDEP un 1 galvas trauma). Pavisam 70,4% pediatrisko pacientu, kas kontrolētā pētījumā vai tā atklātajā pagarinājuma fāzē saņēma ZNS, vismaz vienu reizi ārstēšanas izraisīts bikarbonātu mērījums bija zem 22 mmol/l. Zemi bikarbonātu mērījumi bija arī ilgstoši (vidēji 188 dienas). Analizējot apkopotos datus par drošumu, kas iegūti par 420 pediatriskajiem pacientiem (183 pacientiem vecumā no 6 līdz 11 gadiem un 237 pacientiem vecumā no 12 līdz 16 gadiem ar vidējo lietošanas ilgumu apmēram 12 mēneši), secināts, ka viņiem pneimonija, dehidratācija, maza svīšana, novirzes aknu funkcionālajos rādītājos, vidusauss iekaisums, faringīts, sinusīts un augšējo elpceļu infekcija, klepus, deguna asiņošana un rinīts, sāpes vēderā, vemšana, izsitumi un ekzēma, kā arī drudzis novērots relatīvi biežāk nekā pieaugušajiem (īpaši pacientiem līdz 12 gadu vecumam), bet amnēzija, paaugstināts kreatinīna līmenis, limfadenopātija un trombocitopēnija novērota reti. Ķermeņa masas samazināšanās par vismaz 10% bija 10,7% (skatīt 4.4. apakšpunktu). Dažos ķermeņa masas samazināšanās gadījumos novēroja pārejas uz nākamo Tannera skalas (Tanner) stadiju un kaulu nobriešanas aizkavēšanos.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Ir bijuši nejaušas un apzinātas pārdozēšanas gadījumi pieaugušajiem un pediatriskajiem pacientiem. Dažos gadījumos pārdozēšana bija asimptomātiska, īpaši tad, kad bija tūlītēja vemšana vai kuņģa skalošana. Citos gadījumos pārdozēšanai sekoja tādi simptomi kā miegainība, slikta dūša, gastrīts, nistagms, mioklonija, koma, bradikardija, nieru funkcijas pavājināšanās, hipotensija un elpošanas nomākums. Ļoti liela zonisamīda koncentrācija plazmā 100,1 μg/ml tika novērota apmēram 31 stundu pēc tam, kad pacients bija pārdozējis Zonegran un klonazepāmu; pacients kļuva komatozs, viņam bija nomākta elpošana, bet pēc piecām dienām atguva samaņu, komplikāciju nebija.
Ārstēšana
Zonegran pārdozēšanas gadījumā nav specifisku antidotu. Ja ir aizdomas par nesenu pārdozēšanu, līdz ar parastajiem elpceļu aizsardzības pasākumiem var būt indicēta tūlītēja kuņģa iztukšošana ar kuņģa skalošanu vai vemšanas izraisīšanu. Ir indicēta vispārēja atbalstošā aprūpe, tostarp bieža dzīvībai svarīgo rādītāju kontrole un rūpīga novērošana. Zonisamīdam ir garš eliminācijas pusperiods, tāpēc tā iedarbība var būt ilgstoša. Lai gan nav oficiālu pārdozēšanas ārstēšanas pētījumu, zonisamīda
15

koncentrācija plazmā pacientam ar pavājinātu nieru funkciju pazeminājās pēc hemodialīzes, un, ja ir klīniskas indikācijas, to var izmantot arī pārdozēšanas ārstēšanā.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas zāles, citas pretepilepsijas zāles, ATĶ kods: N03AX15

Zonisamīds ir benzizoksazola atvasinājums. Tās ir pretepilepsijas zāles ar vāju oglekļa anhidrāzes aktivitāti in vitro. Ķīmiski tās nav radnieciskas citām pretepilepsijas zālēm.

Darbības mehānisms

Zonisamīda darbības mehānisms nav pilnībā izskaidrots, bet šķiet, ka tas darbojas uz sprieguma jutīgiem nātrija un kalcija kanāliem, tādējādi pārtraucot sinhronizētu neironu darbību, samazinot krampju izplatīšanos un pārtraucot sekojošu epileptisko aktivitāti. Zonisamīdam piemīt arī modulatora ietekme uz GABA izraisīto neironu inhibīciju.

Farmakodinamiskā iedarbība

Zonisamīda pretkrampju aktivitāte tika izvērtēta dažādos modeļos vairākām sugām ar inducētiem vai iedzimtiem krampjiem, un tie parādīja, ka zonisamīds darbojās kā plaša spektra pretepilepsijas zāles. Zonisamīds novērš maksimālā elektrošoka krampjus un ierobežo krampju izplatību, kā arī to izplatīšanos no smadzeņu garozas uz zemgarozas struktūrām un nomāca epileptogēno perēkļu aktivitāti. Tomēr atšķirībā no fenitoīna un karbamazepīna zonisamīds galvenokārt iedarbojas uz krampjiem, kuru izcelsme ir smadzeņu garozā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Monoterapija parciālu krampju lēkmju gadījumā ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās

Zonisamīda iedarbīgums monoterapijā tika noteikts dubultaklā paralēlu grupu līdzvērtīguma salīdzinājumā ar ilgstošās darbības (PR) karbamazepīnu 583 pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētām parciālām lēkmēm ar vai bez sekundāri ģeneralizētām tonisku–klonisku krampju lēkmēm. Pacienti nejaušināti tika iedalīti karbamazepīna un zonisamīda saņēmējos ar ārstēšanas ilgumu līdz 24 mēnešiem atbilstīgi atbildes reakcijai. Devas pacientiem titrēja līdz sākuma mērķa devai 600 mg karbamazepīna vai 300 mg zonisamīda. Pacientiem, kam bija lēkme, devu titrēja līdz nākamajai mērķa devai, proti, 800 mg karbamazepīna vai 400 mg zonisamīda. Pacientiem, kam arī vēl pēc tam bija lēkme, devu titrēja līdz maksimālajai mērķa devai – 1200 mg karbamazepīna vai 500 mg zonisamīda Pacienti, kam, lietojot mērķa devu, 26 nedēļas nebija nevienas lēkmes, tādu pašu devu saņēma arī nākamās 26 nedēļas. Galvenie šī pētījuma rezultāti apkopoti nākamajā tabulā.

6. tabula Iedarbīguma rezultāti monoterapijas pētījumam Nr. 310

Zonisamīds Karbamazepīns

skaits (ITT populācija)

281

300

Sešus mēnešus bez lēkmes

Atšķ.

PP populācija*

79,4%

83,7%

-4,5%

ITT populācija

69,4%

74,7%

-6,1%

< 4 lēkmes 3 mēnešu sākumposmā > 4 lēkmes 3 mēnešu

71,7% 52,9%

75,7% 68,9%

-4,0% -15,9%

TI 95%
-12,2% ; 3,1% -13,6% ; 1,4% -11,7% ; 3,7%
-37,5% ; 5,6%

16

skaits (ITT populācija) sākumposmā

Zonisamīds Karbamazepīns

281

300

Divpadsmit mēnešus bez lēkmes
PP populācija
ITT populācija
< 4 lēkmes 3 mēnešu sākumposmā > 4 lēkmes 3 mēnešu sākumposmā

67,6% 55,9% 57,4%
44,1%

74,7% 62,3% 64,7%
48,9%

-7,9% -7,7% -7,2%

- 17,2% ; 1,5% - 16,1% ; 0,7% -15,7% ; 1,3%

-4,8% -26,9% ; 17,4%

Lēkmju apakštips (PP populācija 6 mēnešus bez lēkmēm) Visas parciālās
Vienkāršas parciālās
Komplicētas parciālās
Visas ģeneralizētās tonisko– klonisko krampju Sekundārās tonisko–klonisko krampju Ģeneralizētās tonisko–klonisko krampju

76,4% 72,3% 76,9% 78,9% 77,4% 85,7%

86,0% 75,0% 93,0% 81,6% 80,0% 92,0%

-9,6% -19,2% ; 0,0% -2,7% -20,0% ; 14,7% -16,1% -26,3% ; -5,9% -2,8% -11,5% ; 6,0% -2,6% -12,4% ; 7,1% -6,3% -23,1% ; 10,5%

PP = populācija protokolā; ITT = ārstēšanai paredzētā populācija * Primārais mērķa kritērijs
Papildu terapija parciālu lēkmju ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās ārstēšanā pieaugušajiem

Pieaugušajiem Zonegran efektivitāti pierādīja 4 dubultaklos ar placebo kontrolētos pētījumos, kas ilga periodā līdz 24 nedēļām ar dozēšanu vienu vai divas reizes dienā. Šie pētījumi parādīja, ka parciālo krampju lēkmju biežuma samazināšanās mediāna ir saistīta ar Zonegran devu ilgstošu efektivitāti, lietojot devas no 300 līdz 500 mg dienā.

Pediatriskā populācija
Papildu terapija parciālu lēkmju ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās ārstēšanā pusaudžiem un pediatriskajiem pacientiem (no 6 gadu vecuma)
Pediatriskajiem pacientiem (no 6 gadu vecuma) zonisamīda efektivitāti pierādīja dubultaklā, ar placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 207 pacienti, kuru ārstēšanas ilgums bija līdz 24 nedēļām. Lēkmju biežums, salīdzinot ar biežumu sākumā, 12 nedēļu stabilas devas posmā par vismaz 50% samazinājās 50% pacientu, kas saņēma zonisamīdu, bet placebo grupā – 31% pacientu.

Īpaši ar drošumu saistītas parādības, ko novēroja pediatriskajos pētījumos: pasliktināta ēstgribas un ķermeņa masas zudums, pazemināts bikarbonātu līmenis, paaugstināts nierakmeņu veidošanās un dehidratācijas risks. Visas šīs blakusparādības un īpaši ķermeņa masas zudums var kaitīgi ietekmēt augšanu un attīstību, kā arī izraisīt vispārēju veselības pasliktināšanos. Kopumā dati par ietekmi uz augšanu un attīstību ilgtermiņā ir ierobežoti.

17

5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Zonisamīds gandrīz pilnīgi absorbējas pēc iekšķīgas lietošanas, parasti sasniedzot koncentrācijas maksimumu serumā vai plazmā 2 līdz 5 stundu laikā pēc devas saņemšanas. Uzskata, ka pirmās aprites metabolisms ir nenozīmīgs. Absolūtā biopieejamība tiek vērtēta kā aptuveni 100%. Perorālo biopieejamību neietekmē uzturs, taču koncentrācijas maksimums plazmā un serumā var būt aizkavēts.
Zonisamīda AUC un Cmax vērtība pieaug gandrīz lineāri pēc vienas devas devu diapazonā no 100 līdz 800 mg un pēc daudzkārtējām devām devu diapazonā no 100 līdz 400 mg vienreiz dienā. Palielināšanās līdzsvara koncentrācijā bija nedaudz lielāka, nekā tika gaidīta, pamatojoties uz devu, iespējams, ka tas ir saistāms ar piesātināmo zonisamīda saistīšanos ar eritrocītiem. Līdzsvara koncentrācija tika sasniegts 13 dienu laikā. Nedaudz lielāka akumulācija, nekā tas tika gaidīts, notika attiecībā uz vienreizēju devu.
Izkliede
Zonisamīds no 40 līdz 50% saistās ar cilvēka plazmas proteīniem; in vitro pētījumi parādīja, ka to neietekmē dažādo pretepilepsijas zāļu klātbūtne (piemēram, fenitoīns, fenobarbitāls, karbamazepīns un nātrija valproāts). Šķietamais izkliedes tilpums ir aptuveni 1,1–1,7 l/kg pieaugušajiem, kas norāda, ka zonisamīds plaši izkliedējas audos. Eritrocītu/plazmas attiecība ir aptuveni 15 pie zemas koncentrācijas un aptuveni 3 pie augstākas koncentrācijas.
Biotransformācija
Zonisamīds tiek metabolizēts galvenokārt ar tā primāro zāļu benzizoksazola gredzena reducējošu šķelšanu ar CYP3A4, izveidojot 2-sulfamoilacetilfenolu (SMAP), kā arī ar N-acetilēšanu. Primārās zāles un SMAP var tikt papildus glukuronizētas. Tiem metabolītiem, kurus plazmā nevar noteikt, nepiemīt pretkrampju darbība. Nav pierādījumu, ka zonisamīds inducē pats savu metabolismu.
Eliminācija
Šķietamais zonisamīda klīrenss līdzsvara koncentrācijā pēc iekšķīgas lietošanas ir aptuveni 0,70 l/st., un beigu eliminācijas pusperiods ir aptuveni 60 stundas bez CYP3A4 inducētāju klātbūtnes. Eliminācijas pusperiods nebija atkarīgs no devas, un to neietekmēja atkārtota lietošana. Koncentrācijas svārstīšanās serumā vai plazmā dozēšanas intervālā ir zema (< 30%). Galvenais zonisamīda metabolītu un neizmainītu zāļu izvadīšanas ceļš ir ar urīnu. Neizmainīta zonisamīda nieru klīrenss ir relatīvi zems (aptuveni 3,5 ml/min); aptuveni 15–30% no devas tiek izvadīti neizmainītā veidā.
Linearitāte/nelinearitāte
Zonisamīda iedarbība laika gaitā palielinās, līdz pēc apmēram 8 nedēļām tiek sasniegta līdzsvara koncentrācija. Salīdzinot vienādas devas līmeni, pacientiem ar lielāku kopējo ķermeņa masu ir mazāka līdzsvara koncentrācija serumā, taču šāda ietekme ir relatīvi neliela. Pēc devas pielāgošanas ar ķermeņa svaru saistītai ietekmei līdzsvara koncentrācijas dozēšanas laikā epilepsijas pacientiem nav acīmredzamas ar vecumu ( 12 gadi) un dzimumu saistītas ietekmes uz zonisamīda iedarbību. Citu pretepilepsijas līdzekļu (PEL), tostarp CYP3A4 induktoru, deva nav jāpielāgo.
Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība
Zonisamīds samazina lēkmju vidējo biežumu 28 dienu ciklā, šis samazinājums ir proporcionāls (logaritmiski lineārs) vidējai zonisamīda koncentrācijai.
18

Īpašas pacientu grupas Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem zonisamīda vienas devas nieru klīrenss pozitīvi korelēja ar kreatinīna klīrensu. Zonisamīda plazmas AUC bija paaugstināts par 35% pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 20 ml/min (skatīt arī 4.2. apakšpunktu).
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem: zonisamīda farmakokinētika pacientiem ar pavājinātu aknu darbību nav pietiekami pētīta.
Gados vecāki cilvēki: netika novērotas klīniski nozīmīgas atšķirības farmakokinētikā starp jauniem (vecumā no 21 līdz 40 gadiem) un gados vecākiem (65–75 gadi) cilvēkiem.
Bērni un pusaudži (5–18 gadi): nelielais datu daudzums parādīja, ka farmakokinētika bērniem un pusaudžiem, dozējot līdz līdzsvara koncentrācijai ar 1, 7 vai 12 mg/kg dienā, lietojot dalītās devās, ir līdzīga pieaugušajiem novērotajai pēc korekcijas atbilstoši ķermeņa svaram.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atrades, kas nav novērotas klīniskajos pētījumos, bet ir novērotas pētījumos ar suņiem, izmantojot klīniskajā praksē lietotajām līdzīgas devas un iedarbības ilgumu, ir izmaiņas aknās (palielināšanās, tumši brūnās krāsas zudums, viegla hepatocītu palielināšanās ar koncentriskiem slāņainiem ķermenīšiem citoplazmā un citoplazmas vakuolizācija), kas tika saistītas ar paātrinātu metabolismu.
Zonisamīds nebija genotoksisks, un tam nav iespējamas kancerogenitātes.
Zonisamīds izraisīja attīstības anomālijas pelēm, žurkām un suņiem, un bija embrioletāls pērtiķiem, lietojot organoģenēzes periodā, pie zonisamīda devām un līmeņiem mātes plazmā, kuri bija līdzīgi vai zemāki nekā terapeitiskie līmeņi cilvēkiem.
Atkārtotu devu iekšķīgas toksicitātes pētījumā jaunām žurkām novēroja ķermeņa masas samazināšanos un nieru histopatoloģijas un klīniskās patoloģijas rādītāju izmaiņas, kā arī izmaiņas uzvedībā, ja devas bija līdzvērtīgas maksimālajai ieteicamajai devai pediatriskajiem pacientiem. Nieru histopatoloģijas un klīniskās patoloģijas rādītāju izmaiņas uzskatīja par saistītām ar zonisamīda radīto oglekļa anhidrāzes inhibīciju. Atveseļošanās periodā šāda devu līmeņa ietekme bija atgriezeniska. Lietojot lielāku devu (kas 2–3 reizes pārsniedza sistēmisko iedarbību, salīdzinot ar terapeitisko iedarbību), histopatoloģiskā ietekme uz nierēm bija izteiktāka un tikai daļēji atgriezeniska. Lielākā daļa jaunajām žurkām novēroto nevēlamo blakusparādību bija līdzīgas blakusparādībām, ko novēroja atkārtotu zonisamīda devu toksicitātes pētījumos pieaugušām žurkām, bet stiklveidīgus pilienus nieru kanāliņos un pārejošu hiperplāziju novēroja tikai jaunajām žurkām. Lietojot šo lielāko devu, jaunām žurkām pazeminājās augšanas, zināšanu apguves un attīstības rādītāji. Šo ietekmi uzskatīja par iespējami saistītu ar ķermeņa svara samazināšanos un pārspīlēto zonisamīda farmakoloģisko iedarbību, saņemot maksimālo panesamo devu.
Žurkām, saņemot cilvēka maksimālajai terapeitiskajai devai līdzvērtīgu devu, samazinājās corpora lutea (dzelteno ķermeņu) un implantācijas vietu skaits; saņemot trīs reizes lielāku devu, novēroja neregulārus meklēšanās ciklus un dzīvo augļu skaita samazināšanos.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs Mikrokristāliskā celuloze Hidrogenēta augu eļļa (no sojas pupām) Nātrija laurilsulfāts
19

Kapsulas apvalks Želatīns Titāna dioksīds (E171) Šellaka Propilēnglikols Kālija hidroksīds Melnais dzelzs oksīds (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
PVH/PVDH/alumīnija blisters, iepakojumā 14, 28, 56 un 84 cietās kapsulas.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Eisai GmbH Lyoner Straße 36 60528 Frankfurt am Main Vācija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/04/307/001 EU/1/04/307/005 EU/1/04/307/002 EU/1/04/307/013

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10/03/2005

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 21/12/2009

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
20

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zonegran 50 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra cietā kapsula satur 50 mg zonisamīda (zonisamide). Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra cietā kapsula satur 1,5 mg hidrogenētas augu eļļas (no sojas pupām) Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Cietās kapsulas. Balts necaurspīdīgs korpuss ar pelēku necaurspīdīgu vāciņu un ar melnu tinti uzdrukāts logotips un uzraksts „ZONEGRAN 50”.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Zonegran ir paredzēts:  kā monoterapija pieaugušajiem ar pirmreizēji diagnosticētu epilepsiju: parciālu krampju lēkmju –
ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās – ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu);  kā papildu terapija pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem no 6 gadu vecuma: parciālu krampju
lēkmju – ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās – ārstēšanai. 4.2. Devas un lietošanas veids Devas – pieaugušie Devas palielināšana un uzturošā terapija Zonegran var lietot monoterapijā vai pievienot pašreizējai terapijai pieaugušajiem. Deva jātitrē, pamatojoties uz klīniskajiem efektiem. Ieteicamā eskalācija un uzturošās devas apkopotas 1. tabulā. Daži pacienti, īpaši tie, kuri nelieto CYP3A4 inducējošus līdzekļus, var reaģēt uz mazākām devām. Atcelšana Ja ārstēšana ar Zonegran ir jāpārtrauc, tā lietošana jāatceļ pakāpeniski (skatīt 4.4. apakšpunktu). Klīniskos pētījumos pieaugušiem pacientiem deva ik pēc vienas nedēļas tika samazināta par 100 mg, līdztekus koriģējot citu pretepilepsijas zāļu devas (kad tas bija nepieciešams).
21

1. tabula

Pieaugušie – ieteicamā devas palielināšana un uzturošais režīms

Ārstēšanas režīms

Titrēšanas fāze

Parastā uzturošā deva

Monoterapija – pirmreizēji diagnosticēti pieauguši pacienti

1. un 2. nedēļa 3. un 4. nedēļa 5. un 6. nedēļa

100 mg/dienā 200 mg/dienā 300 mg/dienā

(vienreiz dienā)

(vienreiz dienā) (vienreiz dienā)

300 mg dienā (vienreiz dienā). Ja nepieciešama lielāka deva: palielina pa 100 mg ik pēc divām nedēļām līdz maksimumam 500 mg

Papildu terapija – ar CYP3A4 inducējošiem līdzekļiem
(skatīt 4.5. apakšpunktu)

1. nedēļa
50 mg/dienā (dalot divās devās)

2. nedēļa
100 mg/dienā (dalot divās devās)

3.–5. nedēļa
Ar palielinājumu par 100 mg ik pēc nedēļas

300–500 mg dienā (vienreiz dienā vai dalot divās devās)

– bez CYP3A4 inducējošiem līdzekļiem; vai ar nieru vai aknu darbības traucējumiem

1. un 2. nedēļa 3. un 4. nedēļa

50 mg/dienā (dalot divās devās)

100 mg/dienā (dalot divās devās)

5.–10. nedēļa
Ar palielinājumu ne vairāk par 100 mg ik pēc divām nedēļām

300–500 mg dienā (vienreiz dienā vai dalot divās devās). Dažiem pacientiem var pietikt ar mazāku devu.

Vispārēji ieteikumi par Zonegran dozēšanu īpašām pacientu grupām
Pediatriskā populācija (no 6 gadu vecuma)
Devas palielināšana un uzturošā terapija Pediatriskajiem pacientiem no 6 gadu vecuma Zonegran jāpievieno pašreizējai terapijai. Deva jātitrē, pamatojoties uz klīniskajiem efektiem. Ieteicamā eskalācija un uzturošās devas apkopotas 2. tabulā. Daži pacienti, īpaši tie, kuri nelieto CYP3A4 inducējošus līdzekļus, var reaģēt uz mazākām devām.
Ārstiem jāpievērš pediatrisko pacientu un viņu vecāku/aprūpētāju uzmanība rāmītim ar brīdinājumu pacientiem (lietošanas instrukcijā) par karstuma dūriena nepieļaušanu (skatīt sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā).

2. tabula Pediatriskā populācija (no 6 gadu vecuma) – ieteicamā devas palielināšana un uzturošais režīms

Ārstēšanas režīms

Titrēšanas fāze

Parastā uzturošā deva

Papildu terapija – ar CYP3A4 inducējošiem līdzekļiem (skatīt 4.5. apakšpunktu)

1. nedēļa
1 mg/kg/dienā (vienreiz dienā)

2.–8. nedēļa
Ar palielinājumu 1 mg/kg ik pēc nedēļas

Pacienti ar ķermeņa masu
20–55 kga
6–8 mg/kg/dienā (vienreiz dienā)

Pacienti ar ķermeņa masu
> 55 kg
300– 500 mg/dienā (vienreiz dienā)

– bez CYP3A4 inducējošiem līdzekļiem

1. un 2. nedēļa 1 mg/kg/dienā (vienreiz dienā)

≥ 3. nedēļa
Ar palielinājumu 1 mg/kg ik pēc divām nedēļām

6–8 mg/kg/dienā (vienreiz dienā)

300– 500 mg/dienā (vienreiz dienā)

Piezīme. a. Lai nodrošinātu terapeitiskās devas uzturēšanu, jākontrolē bērna ķermeņa masa un, ķermeņa
masai līdz 55 kg mainoties, jāpārskata deva. Deva ir 6–8 mg/kg/dienā, taču tā nedrīkst pārsniegt 500 mg/dienā.

22

Zonegran drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 6 gadiem vai ar ķermeņa masu līdz 20 kg, līdz šim nav pierādīta.

Klīnisko pētījumu dati par pacientiem ar ķermeņa masu mazāku par 20 kg ir ierobežoti. Tāpēc bērnu no 6 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa nesasniedz 20 kg, ārstēšanā jāievēro piesardzība.

Ne vienmēr ir iespējams precīzi panākt aprēķināto devu ar nopērkamā stipruma Zonegran kapsulām. Tāpēc šādos gadījumos Zonegran kopējo devu ieteicams noapaļot uz augšu vai leju līdz tuvākajai iegūstamajai devai, kādu var panākt ar nopērkamā stipruma (25 mg, 50 mg un 100 mg) Zonegran kapsulām.

Atcelšana Ja ārstēšana ar Zonegran ir jāpārtrauc, tā lietošana jāatceļ pakāpeniski (skatīt 4.4. apakšpunktu). Klīniskos pētījumos pediatriskajiem pacientiem deva ik pēc vienas nedēļas tika samazināta par apmēram 2 mg/kg (proti, atbilstīgi grafikam 3. tabulā).

3. tabula Pediatriskā populācija (no 6 gadu vecuma) – ieteicamais devas samazināšanas grafiks
Ķermeņa masa Samazinājums ik pēc nedēļas

20–28 kg

25–50 mg/dienā*

29–41 kg

50–75 mg/dienā*

42–55 kg

100 mg/dienā*

> 55 kg

100 mg/dienā*

Piezīme. * Visas devas ir vienreiz dienā.

Gados vecāki cilvēki

Ierosinot gados vecāku pacientu ārstēšanu, ir jāievēro piesardzība, jo informācija par Zonegran lietojumu šiem pacientiem ir ierobežota. Tāpat, parakstot zāles, jāņem vērā Zonegran drošuma profils (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Ārstējot pacientus ar nieru darbības traucējumiem, ir jāievēro piesardzība, jo informācija par zāļu lietošanu šādiem pacientiem ir ierobežota, un var būt nepieciešama lēnāka Zonegran devu titrēšana. Tā kā zonisamīds un tā metabolīti izdalās caur nierēm, tā lietošana jāpārtrauc pacientiem, kam attīstās akūta nieru mazspēja, vai gadījumā, ja novēro klīniski nozīmīgu ilgstošu kreatinīna līmeņa serumā palielināšanos.

Indivīdiem ar nieru darbības traucējumiem nieru klīrenss vienai devai zonisamīda pozitīvi korelēja ar kreatinīna klīrensu. Zonisamīda plazmas AUC indivīdiem ar kreatinīna klīrensu < 20 ml/min bija palielināts par 35%.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Lietošana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta. Tāpēc lietošana pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav ieteicama. Ārstējot pacientus ar viegliem līdz mēreniem aknu darbības traucējumiem, ir jāievēro piesardzība, un var būt nepieciešama lēnāka Zonegran devu titrēšana.

23

Lietošanas veids
Zonegran cietās kapsulas ir paredzētas perorālai lietošanai.
Uztura ietekme
Zonegran var lietot kopā ar uzturu vai bez tā (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām vai sulfanilamīdiem.
Zonegran satur hidrogenētu augu eļļu (no sojas pupām). Pacienti nedrīkst lietot šīs zāles, ja viņiem ir alerģija pret zemesriekstiem vai soju.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Neizskaidrojami izsitumi
Saistībā ar Zonegran terapiju novēroti smagu izsitumu gadījumi, tostarp daži Stīvensa– Džonsona sindroma gadījumi.
Ir jāapsver Zonegran lietošanas pārtraukšana pacientiem, kuriem parādās citādi neizskaidrojami izsitumi. Visi pacienti, kam izsitumi radušies Zonegran lietošanas laikā, ir rūpīgi jānovēro, īpašu uzmanību pievēršot tiem pacientiem, kuri līdztekus saņem pretepilepsijas zāles, kas neatkarīgi var izraisīt izsitumus uz ādas.
Krampju lēkmes atcelšanas dēļ
Saskaņā ar pašreizējo klīnisko praksi Zonegran lietošana pacientiem ar epilepsiju pārtraucama, pakāpeniski samazinot devu, lai mazinātu krampju lēkmju iespējamību atcelšanas dēļ. Nav pietiekami daudz datu par citu vienlaikus lietotu pretepilepsijas zāļu atcelšanu, lai uzsāktu Zonegran monoterapiju, ja krampju kontrole ar Zonegran bija panākta terapijas papildinājuma situācijā. Tāpēc citu vienlaikus lietoto pretepilepsijas zāļu atcelšana jāsāk piesardzīgi.
Reakcija uz sulfanilamīdu
Zonegran ir benzizoksazola atvasinājums, kas satur sulfanilamīda grupu. Imunitātes dēļ var būt smagas blakusparādības (piemēram, izsitumi, alerģiskas reakcijas un nozīmīgi hematoloģiski traucējumi, tostarp aplastiskā anēmija, kuru iznākums ļoti reti var būt letāls), kas saistītas ar tādu zāļu lietošanu, kuras satur sulfanilamīda grupu.
Saņemti ziņojumi par agranulocitozes, trombocitopēnijas, leikopēnijas, aplastiskās anēmijas, pancitopēnijas un leikocitozes gadījumiem. Informācija nav pietiekama, lai izvērtētu šo gadījumu saistību, ja tāda ir, ar devu un ārstēšanas ilgumu.
Akūta miopija un sekundāra slēgta leņķa glaukoma
Pieaugušajiem un bērniem, kuri lieto zonisamīdu, konstatēts sindroms, kas ietver akūtu miopiju, kas saistīta ar sekundāru slēgta leņķa glaukomu. Simptomi ir, piemēram, redzes asuma samazināšanās un/vai acs sāpju akūts sākums. Oftalmoloģiskās atrades var būt miopija, acs priekšējās kameras paseklināšanās, acs hiperēmija (apsārtums) un acs iekšējā spiediena paaugstināšanās. Šis sindroms var būt saistīts ar supraciliāru izsvīdumu, kas izraisa lēcas un varavīksnenes nobīdi uz priekšu, ar sekundāru slēgta leņķa glaukomu. Simptomi var rasties dažu stundu vai nedēļu laikā pēc ārstēšanās sākuma. Ārstēšana ietver zonisamīda lietošanas pārtraukšanu, cik drīz vien iespējams pēc ārstējošā ārsta ieskatiem, un piemērotus pasākumus acs iekšējā spiediena mazināšanai. Ja jebkādas etioloģijas
24

paaugstinātu acs iekšējo spiedienu neārstē, sekas var būt nopietnas, tostarp paliekošs redzes zudums. Ar zonisamīdu ārstējot pacientus, kam agrāk bijuši acu bojājumi, jāievēro piesardzība.
Pašnāvnieciskas domas un uzvedība
Pacientiem, kas dažādu indikāciju dēļ bija jāārstē ar pretepilepsijas zālēm, tika konstatētas pašnāvnieciskas domas un uzvedība. Tāpat nejaušināta iedalījuma placebo kontrolētu pretepilepsijas zāļu pētījumu meta-analīzes dati liecināja, ka nedaudz paaugstinās pašnāvniecisku domu un uzvedības riska līmenis. Šī apdraudējuma mehānisms nav zināms, bet pieejamie dati neizslēdz iespēju, ka Zonegran lietošana paaugstina riska līmeni.
Tātad, lai konstatētu pazīmes, kas liecina par pašnāvnieciskām domām un uzvedību, pacienti jānovēro, un jāapsver piemērota ārstēšana. Pacientiem (un pacientu aprūpētājiem) jāiesaka, ka pašnāvniecisku domu un uzvedības izpausmju gadījumā jāmeklē medicīniska palīdzība.
Nierakmeņi
Dažiem pacientiem, īpaši tiem, kas ir predisponēti nefrolitiāzei, var būt palielināta nierakmeņu veidošanās iespējamība un tādas ar to saistītas pazīmes un simptomi kā nieru kolikas, nieru sāpes vai sāpes sānos. Nefrolitiāze var radīt hroniskus nieru bojājumus. Nefrolitiāzes riska faktori ir, piemēram, akmeņu veidošanās anamnēzē vai nefrolitiāze un hiperkalciūrija ģimenes anamnēzē. Pēc neviena no šiem riska faktoriem nevar nekļūdīgi paredzēt akmeņu veidošanos ārstēšanās ar zonisamīdu laikā. Vēl paaugstināts riska līmenis var būt pacientiem, kas lieto ar nefrolitiāzi saistītas citas zāles. Pastiprināta šķidruma lietošana un urīna producēšana var palīdzēt samazināt nierakmeņu veidošanās risku – īpaši tiem, kam ir predisponējoši riska faktori.
Metaboliskā acidoze
Ārstēšana ar Zonegran var izraisīt hiperhlorēmisku ne-anjonu intervālu, metabolisko acidozi (t. i., seruma bikarbonātu līmeņa pazemināšanos zem normas robežas bez hroniskas respiratoras alkalozes). Šo metabolisko acidozi izraisa bikarbonātu zudums caur nierēm, kas rodas zonisamīda inhibējošās ietekmes uz oglekļa anhidrāzi dēļ. Šādu elektrolītu disbalansu novēroja, lietojot Zonegran placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos un laikā pēc reģistrācijas. Parasti zonisamīda izraisīta metaboliskā acidoze rodas agrīnā ārstēšanas periodā, tomēr tā var attīstīties jebkurā brīdī ārstēšanas laikā. Parasti bikarbonātu līmenis samazinās nedaudz – vidēji daudz (vidējā samazināšanās ir apmēram 3,5 mEq/l pieaugušajiem, lietojot devu 300 mg dienā); reti kad pacientiem var konstatēt daudz lielāku samazinājumu. Apstākļi vai ārstēšanas veidi, kas var veicināt acidozes attīstību (piemēram, nieru slimība, smagi elpošanas traucējumi, epileptisks stāvoklis, caureja, operācija, ketonu līmeni paaugstinoša diēta vai zāles), var pastiprināt zonisamīda ietekmi uz bikarbonātu līmeņa pazemināšanos.
Zonisamīda veicinātas metaboliskās acidozes attīstības risks biežāk novērojams jaunākiem pacientiem, un tas izpaužas smagāk. Pacientiem, kuri lieto zonisamīdu un kuriem ir stāvokļi, kas varētu palielināt acidozes iespējamību, pacientiem ar paaugstinātu metaboliskās acidozes nelabvēlīgu seku attīstības risku un pacientiem ar simptomiem, kas varētu liecināt par metabolisko acidozi, attiecīgi jānovērtē un jākontrolē seruma bikarbonātu līmenis. Ja metaboliskā acidoze attīstās un turpinās, jāapsver Zonegran devas samazināšana vai lietošanas pārtraukšana (pārtraucot lietot pamazām vai samazinot terapeitisko devu), jo var attīstīties osteopēnija. Ja tiek pieņemts lēmums turpināt pacientu ārstēšanu ar Zonegran, lai gan ir nepārejoša acidoze, jāapsver sārmainību paaugstinošas ārstēšanas iespēja.
Zonegran piesardzīgi jālieto pieaugušiem pacientiem, ko līdztekus ārstē ar tādiem oglekļa anhidrāzes inhibitoriem kā topiramāts vai acetazolamīds, jo nav pietiekamu datu, kas izslēgtu farmakodinamisko mijiedarbību (skatīt arī sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā un 4.5. apakšpunktā).
25

Karstuma dūriens
Gadījumi, kad pacients maz svīda un viņam bija paaugstināta ķermeņa temperatūra, tika novēroti lielākoties pediatriskajiem pacientiem (pilnu brīdinājuma tekstu skatīt sadaļā „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā). Piesardzība pieaugušajiem jāievēro tad, ja Zonegran parakstīts kopā ar citām zālēm, kas pacientus predisponē termoregulācijas traucējumiem; tādas zāles ir oglekļa anhidrāzes inhibitori un zāles ar antiholīnerģisko aktivitāti (skatīt arī sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā).
Pankreatīts
Pacientiem, kas lieto Zonegran un kam attīstās pankreatīta klīniskās pazīmes un simptomi, ieteicams kontrolēt aizkuņģa dziedzera lipāzes un amilāzes līmeni. Ja nepārprotami ir pankreatīts: citu skaidru iemeslu trūkuma gadījumā ieteicams apsvērt Zonegran lietošanas pārtraukšanu un adekvātas terapijas sākšanu.
Rabdomiolīze
Pacientiem, kas lieto Zonegran un kam parādās stipras muskuļu sāpes un/vai vājums ar drudzi vai bez tā, ieteicams noteikt muskuļu bojājuma marķierus, tostarp seruma kreatīna fosfokināzes un aldolāzes līmeni. Ja tie ir paaugstināti – un nav cita skaidra iemesla, piemēram, traumas vai tonisko–klonisko krampju –, ieteicams apsvērt Zonegran lietošanas pārtraukšanu un adekvātas terapijas sākšanu.
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas ar Zonegran laikā un vienu mēnesi pēc tās pārtraukšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.6. apakšpunktu). Sievietes reproduktīvā vecumā nedrīkst lietot Zonegran, ja viņas nelieto efektīvu kontracepcijas metodi, izņemot gadījumus, kad tas nepārprotami nepieciešams, un tikai tad, ja ir pamats uzskatīt, ka iespējamais ieguvums attaisno auglim radīto apdraudējumu. Sievietēm reproduktīvā vecumā jāsaņem speciālista padoms par iespējamo Zonegran iedarbību uz augli, un pirms ārstēšanas sākšanas ar pacienti jāizrunā iespējamie riski un ieguvumi. Sievietēm, kuras plāno grūtniecību, jātiekas ar speciālistiem, lai atkārtoti izvērtētu ārstēšanu ar Zonegran un apsvērtu citas ārstēšanas iespējas. Ārstiem, kas pacientēm ordinē Zonegran, jāpārliecinās, ka pacientes ir pilnībā informētas par vajadzību lietot atbilstošu, efektīvu kontracepcijas metodi, un klīniski jānovērtē, vai perorālie kontracepcijas (PK) līdzekļi vai PK līdzekļu komponentu devas ir atbilstošas, pamatojoties uz konkrētās pacientes klīnisko ainu.
Ķermeņa masa
Zonegran var izraisīt ķermeņa masas zudumu. Ja zāļu lietošanas laikā pacients zaudē ķermeņa masu vai viņa ķermeņa masa ir pārmērīgi maza, var apsvērt uztura bagātinātāju lietošanu vai ēdiena porciju palielināšanu. Ja nevēlamais ķermeņa masas zudums ir būtisks, jāapsver Zonegran lietošanas pārtraukšana. Bērniem ķermeņa masas zudums var būt nopietnāks (skatīt sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā).
Pediatriskā populācija
Iepriekšējie brīdinājumi un piesardzības pasākumi attiecas arī uz pusaudžiem un pediatriskajiem pacientiem. Tālākie brīdinājumi un piesardzības pasākumi vairāk attiecas uz pediatriskajiem pacientiem un pusaudžiem.
26

Karstuma dūriens un dehidratācija Pārkaršanas un dehidratācijas nepieļaušana bērniem
Zonegran var izraisīt bērna mazāku svīšanu un pārkaršanu, un, ja bērnu neārstē, var rasties smadzeņu bojājumi un iestāties nāve. Vislielākais risks ir bērniem, īpaši karstā laikā.
Ja bērns lieto Zonegran:  bērnam jāuzturas vēsumā, īpaši karstā laikā;  bērnam jāizvairās no intensīvām fiziskām nodarbībām, īpaši karstā laikā;  bērnam jādzer daudz auksta ūdens;  bērns nedrīkst lietot šādas zāles: oglekļa anhidrāzes inhibitorus (piemēram, topiramātu un acetazolamīdu) un antiholīnerģiskus līdzekļus (piemēram, klomipramīnu, hidroksizīnu, difenhidramīnu, haloperidolu, imipramīnu un oksibutinīnu).
JA RODAS KĀDS NO TĀLĀK APRAKSTĪTAJIEM STĀVOKĻIEM, BĒRNAM NEPIECIEŠAMA NEATLIEKAMA ĀRSTĒŠANA. Ja ir sajūta, ka āda ir ļoti karsta, bet bērns svīst maz vai vispār nesvīst, bērnam rodas apjukums vai ir muskuļu krampji, vai paātrinās bērna sirdsdarbība vai elpošana.
 Aizvediet bērnu uz vēsu, ēnainu vietu.  Bērna ādu uzturiet vēsu, izmantojot ūdeni.  Dodiet bērnam dzert aukstu ūdeni.
Gadījumi, kad pacients maz svīda un viņam bija paaugstināta ķermeņa temperatūra, tika novēroti lielākoties pediatriskajiem pacientiem. Dažos gadījumos diagnosticēts karstuma dūriens, kura dēļ bija nepieciešama ārstēšana slimnīcā. Ir ziņots par karstuma dūrienu, kura dēļ bija nepieciešama ārstēšana slimnīcā un kas beidzās letāli. Lielākā daļa ziņojumu tika saņemti siltos laikapstākļos. Ārstiem ar pacientiem un viņu aprūpētājiem jāizrunā karstuma dūriena iespējamā nopietnība, situācijas, kādās tas var rasties, kā arī veicamā darbība, ja ir pazīmes vai simptomi. Pacienti vai to aprūpētāji jābrīdina, ka jārūpējas par nepieciešamā šķidruma daudzuma uzņemšanu, jāizvairās no uzturēšanās pārmērīgi karstās vietās un atbilstīgi pacienta stāvoklim no intensīvām fiziskām nodarbībām. Zāļu parakstītājiem jāpievērš pediatrisko pacientu un viņu vecāku/aprūpētāju uzmanība padomam lietošanas instrukcijā par karstuma dūriena un pārkaršanas nepieļaušanu bērniem. Ja ir dehidratācijas, oligohidrozes pazīmes vai simptomi vai paaugstināta ķermeņa temperatūra, jāapsver Zonegran lietošanas pārtraukšana.
Pediatriskajiem pacientiem Zonegran nedrīkst lietot kopā ar citām zālēm, kas pacientus predisponē termoregulācijas traucējumiem; tādas zāles ir oglekļa anhidrāzes inhibitori un zāles ar antiholīnerģisko aktivitāti.
Ķermeņa masa Ķermeņa masas zudums, kas izraisa vispārējā stāvokļa pasliktināšanos, un pretepilepsijas zāļu nelietošana ir saistīta ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Zonegran nav ieteicams pediatriskiem pacientiem, kuru ķermeņa masa ir pārmērīgi maza (definīcija saskaņā ar PVO noteiktajām vecumam pielāgotā ĶMI kategorijām) vai kam ir pasliktināta ēstgriba.
Ķermeņa masas samazināšanās sastopamība ir konsekventa visās vecuma grupās (skatīt 4.8. apakšpunktu); taču, ņemot vērā iespējamo ķermeņa masas zuduma nopietnību bērniem, šajā grupā jākontrolē ķermeņa masa. Ja pacients nepieņemas svarā atbilstīgi augšanas tabulai, jāapsver uztura bagātinātāju lietošana vai ēdiena porciju palielināšana, vai arī jāpārtrauc Zonegran lietošana.
Klīnisko pētījumu dati par pacientiem, kuru ķermeņa masa ir zem 20 kg, ir ierobežoti. Tāpēc bērnu no 6 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa nesasniedz 20 kg, ārstēšanā jāievēro piesardzība. Pediatriskajā populācijā ķermeņa masas zuduma ietekme ilgtermiņā uz augšanu un attīstību nav zināma.
27

Metaboliskā acidoze Zonisamīda veicinātas metaboliskās acidozes attīstības risks biežāk novērojams pediatriskajiem pacientiem un pusaudžiem, un tā izpaužas smagāk. Šai pacientu grupai attiecīgi jānovērtē un jākontrolē seruma bikarbonātu līmenis (pilnu brīdinājuma tekstu skatīt sadaļā „Metaboliskā acidoze” 4.4. apakšpunktā; informāciju par zemo bikarbonātu līmeni skatīt 4.8. apakšpunktā). Zema bikarbonātu līmeņa ietekme ilgtermiņā uz augšanu un attīstību nav zināma.
Pediatriskajiem pacientiem Zonegran nedrīkst lietot kopā ar citiem oglekļa anhidrāzes inhibitoriem, piemēram, topiramātu un acetazolamīdu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Nierakmeņi Pediatriskajiem pacientiem novērota nierakmeņu veidošanās (pilnu brīdinājuma tekstu skatīt sadaļā „Nierakmeņi” 4.4. apakšpunktā). Dažiem pacientiem, īpaši tiem, kas ir predisponēti nefrolitiāzei, var būt palielināta nierakmeņu veidošanās iespējamība un tādas ar to saistītas pazīmes un simptomi kā nieru kolikas, nieru sāpes vai sāpes sānos. Nefrolitiāze var radīt hroniskus nieru bojājumus. Nefrolitiāzes riska faktori ir, piemēram, akmeņu veidošanās anamnēzē vai nefrolitiāze un hiperkalciūrija ģimenes anamnēzē. Pēc neviena no šiem riska faktoriem nevar nekļūdīgi paredzēt akmeņu veidošanos ārstēšanās ar zonisamīdu laikā. Pastiprināta šķidruma lietošana un urīna producēšana var palīdzēt samazināt nierakmeņu veidošanās risku – īpaši tiem, kam ir predisponējoši riska faktori. Pēc ārsta ieskatiem jāveic nieru izmeklēšana ar ultraskaņu. Ja konstatēti nierakmeņi, Zonegran lietošana jāpārtrauc.
Aknu darbības traucējumi Pediatriskajiem pacientiem un pusaudžiem novērots paaugstināts aknu un žults izvades sistēmas rādītāju, piemēram, alanīnaminotransferāzes (AlAT), aspartātaminotransferāzes (AsAT), gamma glutamiltransferāzes (GGT) un bilirubīna, līmenis; normas augšējo robežu pārsniegušajām novērotajām vērtībām nebija konsekventa modeļa. Tomēr, ja ir aizdomas par aknu darbības traucējumu, aknu darbība jānovērtē un jāapsver Zonegran lietošanas pārtraukšana.
Kognīcija Kognitīvie traucējumi pacientiem ar epilepsiju ir saistīti ar pamatpatoloģiju un/vai pretepilepsijas līdzekļu lietošanu. Ar placebo kontrolētā pētījumā par zonisamīda lietošanu pediatriskajiem pacientiem un pusaudžiem pacientu īpatsvars, kam bija kognitīvi traucējumi, bija lielāks zonisamīda grupā nekā placebo grupā.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Zonegran ietekme uz citohroma P450 enzīmiem
Pētījumi in vitro, izmantojot cilvēka aknu mikrosomas, neuzrādīja vai uzrādīja nelielu (< 25%) citohroma P450 izoenzīmu 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 vai 3A4 inhibīciju pie aptuveni divkāršas vai lielākas zonisamīda koncentrācijas, nekā pie klīniski nozīmīgas nesaistītās vielas koncentrācijas serumā. Tāpēc nav gaidāma Zonegran ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku ar citohroma P450 mehānismu starpniecību, kā tika parādīts karbamazepīnam, fenitoīnam, etinilestradiolam un dezipramīnam in vivo.
Zonegran iespējas ietekmēt citas zāles
Pretepilepsijas zāles Epilepsijas pacientiem Zonegran dozēšana līdzsvara koncentrācijā neradīja klīniski nozīmīgu farmakokinētisku iedarbību uz karbamazepīnu, lamotrigīnu, fenitoīnu vai nātrija valproātu.
Perorālie kontracepcijas līdzekļi Klīniskos pētījumos veseliem cilvēkiem Zonegran dozēšana līdzsvara koncentrācijā neietekmēja kombinēta perorālā kontracepcijas līdzekļa etinilestradiola vai noretisterona koncentrāciju serumā.
28

Oglekļa anhidrāzes inhibitori Zonegran jālieto piesardzīgi pieaugušiem pacientiem, kas paralēli tiek ārstēti ar oglekļa anhidrāzes inhibitoriem, piemēram, topiramātu un acetazolamīdu, jo nav pietiekamu datu, kas ļautu izslēgt iespējamu farmakodinamisku mijiedarbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskajiem pacientiem Zonegran nedrīkst lietot kopā ar citiem oglekļa anhidrāzes inhibitoriem, piemēram, topiramātu un acetazolamīdu (skatīt sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā).
P-gp substrāts In vitro pētījums rāda, ka zonisamīds ir vājš P-gp (MDR1) inhibitors ar IC50 267 µmol/l, un ka teorētiski zonisamīds var ietekmēt to vielu farmakokinētiku, kuras ir P-gp substrāti. Ieteicama piesardzība, sākot vai beidzot ārstēšanu ar zonisamīdu vai mainot zonisamīda devu pacientiem, kuri jau saņem zāles, kas ir P-gp substrāti (piemēram, digoksīns, hinidīns).
Iespējamā zāļu mijiedarbība, kas ietekmē Zonegran
Klīniskos pētījumos lamotrigīna lietošana neuzrādīja redzamu ietekmi uz zonisamīda farmakokinētiku. Zonegran kombinācija ar citām zālēm, kas var izraisīt urolitiāzi, var palielināt nierakmeņu veidošanās risku, tāpēc jāizvairās no šādu zāļu līdztekus lietošanas.
Zonisamīds tiek metabolizēts daļēji ar CYP3A4 (reducējoša šķelšana), kā arī ar N-acetil-transferāzēm un konjugāciju ar glikuronskābi; tāpēc vielas, kuras spēj inducēt vai kavēt šos enzīmus, var ietekmēt zonisamīda farmakokinētiku.
- Enzīma indukcija: zonisamīda iedarbība ir vājāka epilepsijas pacientiem, kuri saņem CYP3A4 inducējošus līdzekļus, tādus kā fenitoīns, karbamazepīns un fenobarbitāls. Maz ticams, ka šiem efektiem būs klīniska nozīme pēc Zonegran pievienošanas tā brīža terapijai. Tomēr zonisamīda koncentrācijas izmaiņas var notikt, ja pārtrauc, pielāgo devu vai uzsāk līdztekus lietot CYP3A4 inducējošu pretepilepsijas līdzekli vai kādas citas zāles, kā rezultātā var būt nepieciešama Zonegran devas koriģēšana. Rifampicīns ir spēcīgs CYP3A4 inducētājs. Ja līdztekus lietošana ir nepieciešama, pacients rūpīgi jākontrolē, bet Zonegran un citu CYP3A4 substrātu devas atbilstoši jākoriģē.
- CYP3A4 inhibīcija: pamatojoties uz klīniskiem datiem, zināmiem specifiskiem un nespecifiskiem CYP3A4 inhibitoriem nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz zonisamīda farmakokinētikas parametriem. Ne ketokonazola (400 mg/dienā), ne cimetidīna (1200 mg/dienā) līdzsvara koncentrācijas devām nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz zonisamīda vienreizējas devas farmakokinētiku, lietojot veseliem cilvēkiem. Tāpēc Zonegran devu modifikācija nav nepieciešama, lietojot to kopā ar zināmiem CYP3A4 inhibitoriem.
Pediatriskā populācija Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās ar Zonegran laikā un vienu mēnesi pēc tā lietošanas pārtraukšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Sievietes reproduktīvā vecumā nedrīkst lietot Zonegran, ja viņas nelieto efektīvu kontracepcijas metodi, izņemot gadījumus, kad tas nepārprotami nepieciešams, un tikai tad, ja ir pamats uzskatīt, ka iespējamais ieguvums attaisno auglim radīto apdraudējumu. Sievietēm reproduktīvā vecumā jāsaņem ārsta speciālista padoms, ja viņas tiek ārstētas ar zonisamīdu. Sievietēm, kuras plāno grūtniecību, jātiekas ar speciālistiem, lai atkārtoti izvērtētu ārstēšanu ar zonisamīdu un apsvērtu citas ārstēšanas iespējas.
29

Tāpat kā visu citu pretepilepsijas zāļu gadījumā, arī zonisamīda lietošanu nedrīkst pārtraukt pēkšņi, jo tas var izraisīt krampju lēkmju saasināšanos, kas var nopietni kaitēt sievietei un nedzimušajam bērnam. Iedzimto defektu risks 2–3 reizes palielinās bērniem, kuru mātes saņēmušas pretepilepsijas zāles. Visbiežāk ziņots par lūpas šķeltni, kardiovaskulāriem defektiem un nervu caurulītes defektiem. Vienlaicīga vairāku pretepilepsijas zāļu terapija var būt saistīta ar lielāku iedzimtu defektu risku nekā monoterapija.
Grūtniecība
Dati par Zonegran lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms.
Reģistra pētījuma dati liecina, ka ir palielināta tādu jaundzimušo proporcionālā daļa, kas dzimuši ar mazu svaru (mazs dzimšanas svars, MDS), dzimuši priekšlaicīgi vai kas ir mazi gestācijas vecumam (MGV). Salīdzinājumā ar mātēm, kas ārstētas ar lamotrigīna monoterapiju, vērojams aptuveni 5–8% MDS gadījumu skaita pieaugums, aptuveni 8–10% priekšlaicīgi dzimušo skaita pieaugums un aptuveni 7–12% MGV gadījumu pieaugums.
Zonegran grūtniecības laikā nedrīkst lietot, izņemot gadījumus, kad tas nepārprotami nepieciešams, un tikai tad, ja ir pamats uzskatīt, ka iespējamais ieguvums attaisno auglim radīto apdraudējumu. Ja Zonegran tiek izrakstīts grūtniecības laikā, pacientēm jāsaņem pilnīga informācija par iespējamo augļa apdraudējumu un rūpīgas uzraudzības apstākļos ieteicams lietot minimālo efektīvo devu.
Barošana ar krūti
Zonisamīds izdalās cilvēka pienā; koncentrācija krūts pienā ir līdzīga koncentrācijai mātes plazmā. Jāpieņem lēmums – pārtraukt bērna barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar Zonegran. Sakarā ar zonisamīda ilgo saglabāšanās laiku organismā, bērna barošanu ar krūti drīkst atsākt vienu mēnesi pēc Zonegran terapijas beigām.
Fertilitāte
Klīniski dati par zonisamīda ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda fertilitātes rādītāju izmaiņas (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus nav veikti. Tomēr, ņemot vērā, ka daži pacienti var izjust miegainību vai koncentrēšanās grūtības, īpaši ārstēšanās sākumā vai pēc devas palielināšanas, pacientiem jāiesaka ievērot piesardzību tādu aktivitāšu laikā, kurās nepieciešama augstas pakāpes modrība, piemēram, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Klīnisko pētījumu laikā Zonegran lietoja vairāk nekā 1200 pacientu, vairāk nekā 400 no tiem Zonegran saņēma vismaz 1 gadu. Turklāt ir iegūta plaša pēcreģistrācijas pieredze zonisamīda lietošanā Japānā kopš 1989. gada un ASV kopš 2000. gada.
Zonegran ir benzizoksazola atvasinājums, kas satur sulfanilamīda grupu. Imunitātes dēļ var būt smagas blakusparādības (piemēram, izsitumi, alerģiskas reakcijas un nozīmīgi hematoloģiski traucējumi, tostarp aplastiskā anēmija, kuru iznākums ļoti reti var būt letāls), kas saistītas ar tādu zāļu lietošanu, kuras satur sulfanilamīda grupu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
30

Visbiežākās blakusparādības kontrolētajos papildu terapijas pētījumos bija miegainība, reibonis un anoreksija. Visbiežākās blakusparādības nejaušināta iedalījuma kontrolētā monoterapijas pētījumā, kur zonisamīdu salīdzināja ar ilgstošās darbības karbamazepīnu, bija pazemināts bikarbonātu līmenis, ēstgribas samazināšanās un ķermeņa masas samazināšanās. Zema bikarbonātu līmeņa serumā gadījumi, kas klasificējami kā nozīmīgi patoloģiski, bija 3,8% (pazeminājums līdz rādītājam zem 17 mEq/l un par vairāk nekā 5 mEq/l). Nozīmīga ķermeņa masas samazināšanās par 20% un vairāk bija 0,7% gadījumu.

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulā

Ar Zonegran saistītās blakusparādības, par kurām liecina klīniskie pētījumi un pēcreģistrācijas novērojumi, ir apkopotas tabulās. To biežums klasificēts pēc šādas shēmas:

Ļoti bieži Bieži Retāk Reti Ļoti reti Nav zināmi

≥ 1/10 ≥ 1/100 līdz < 1/10 ≥ 1/1000 līdz < 1/100 ≥ 1/10 000 līdz < 1/1000 < 1/10 000 nevar noteikt pēc pieejamiem datiem

4. tabula Nevēlamās blakusparādības, kas par Zonegran konstatētas klīniskajos pētījumos un

pēcreģistrācijas novērojumos par papildu lietošanu

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Ļoti reti

klasifikācija

(MedDRA

terminoloģija)

Infekcijas un

Pneimonija

infestācijas

Urīnceļu

iekaisums

Asins un

Ekhimoze

Agranulocitoze

limfātiskās sistēmas

Aplastiska anēmija

traucējumi

Leikocitoze

Leikopēnija

Limfadenopātija

Pancitopēnija

Trombocitopēnija

Imūnās sistēmas

Paaugstināta

Zāļu izraisīts paaugstinātas

traucējumi

jutība

jutības sindroms

Zāļu lietošanas izraisīti

izsitumi ar eozinofīliju un

sistēmiskiem simptomiem

Vielmaiņas un

Anoreksija

Hipokaliēmija Metaboliskā acidoze

uztures traucējumi

Renāla tubulāra acidoze

Psihiskie

Uzbudinājums Afekta labilitāte Dusmas

Halucinācijas

traucējumi

Aizkaitināmība Trauksme

Agresija

Apjukuma

Bezmiegs

Pašnāvības

stāvoklis

Psihotiski

domas

Depresija

traucējumi

Pašnāvības

mēģinājums

Nervu sistēmas

Ataksija

Bradifrēnija

Konvulsijas Amnēzija

traucējumi

Reibonis

Uzmanības

Koma

Atmiņas

traucējumi

Toniskie–kloniskie

pasliktināša- Nistagms

krampji

nās

Parestēzija

Miastēnijas sindroms

Miegainība Runas traucējumi

Neiroleptiskais

Trīce

ļaundabīgais sindroms

Status epilepticus

31

Orgānu sistēmu klasifikācija (MedDRA terminoloģija) Acu bojājumi

Ļoti bieži

Bieži

Redzes dubultošanās

Retāk

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi

Sāpes vēderā Aizcietējums Caureja Dispepsija Slikta dūša
Izsitumi Nieze Alopēcija

Vemšana
Holecistīts Holelitiāze

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Izmeklējumi

Pazemināts bikarbonātu līmenis

Nefrolitiāze

Urīnceļu akmeņi

Nogurums Gripai līdzīga slimība Drudzis Perifēra tūska Ķermeņa masas samazināšanās

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Ļoti reti
Slēgta leņķa glaukoma Sāpes acī Miopija Neskaidra redze Redzes asuma pasliktināšanās Elpas trūkums Aspirācijas pneimonija Elpošanas traucējumi Paaugstinātas jutības pneimonīts Pankreatīts
Aknu šūnu bojājums
Anhidroze Multiforma eritēma Stīvensa–Džonsona sindroms Toksiska epidermāla nekrolīze Rabdomiolīze
Hidronefroze Nieru mazspēja Izmaiņas urīnā
Paaugstināts kreatīna fosfokināzes līmenis asinīs Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs Paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs Novirzes aknu funkcionālajos rādītājos Karstuma dūriens

Turklāt notikuši atsevišķi neizskaidrojami epilepsijas pacientu pēkšņas nāves gadījumi (SUDEP), lietojot Zonegran.

32

5. tabula Nevēlamās blakusparādības nejaušināta iedalījuma kontrolētā monoterapijas

pētījumā par zonisamīda salīdzinājumu ar ilgstošās darbības karbamazepīnu

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

klasifikācija

(MedDRA

terminoloģija †)

Infekcijas un

Urīnceļu iekaisums

infestācijas

Pneimonija

Asins un limfātiskās

Leikopēnija

sistēmas traucējumi

Trombocitopēnija

Vielmaiņas un uztures

Ēstgribas samazināšanās

Hipokaliēmija

traucējumi

Psihiskie traucējumi

Uzbudinājums

Apjukuma

Depresija

stāvoklis

Bezmiegs

Akūta psihoze

Garastāvokļa svārstības

Agresija

Nemiers

Pašnāvības domas

Halucinācijas

Nervu sistēmas

Ataksija

Nistagms

traucējumi

Reibonis

Runas traucējumi

Atmiņas pasliktināšanās

Trīce

Miegainība

Konvulsijas

Bradifrēnija

Uzmanības traucējumi

Parestēzija

Acu bojājumi

Redzes dubultošanās

Elpošanas sistēmas

Elpošanas

traucējumi, krūšu

traucējumi

kurvja un videnes

slimības

Kuņģa-zarnu trakta

Aizcietējums

Sāpes vēderā

traucējumi

Caureja

Dispepsija

Slikta dūša

Vemšana

Aknu un/vai žults

Akūts holecistīts

izvades sistēmas

traucējumi

Ādas un zemādas audu

Izsitumi

Nieze

bojājumi

Ekhimoze

Vispārēji traucējumi un

Nogurums

reakcijas ievadīšanas

Drudzis

vietā

Jutīgums

Izmeklējumi

Pazemināts Ķermeņa masas samazināšanās Novirzes

bikarbonātu Paaugstināts kreatinīna

urīnanalīžu

līmenis

fosfokināzes līmenis asinīs

rādītājos

Paaugstināts alanīna

aminotransferāzes līmenis

Paaugstināts aspartāta

aminotransferāzes līmenis

† MedDRA 13.1. versija.

33

Papildu informācija par īpašām grupām
Gados vecāki cilvēki Analizējot apkopotos datus par drošumu, kas iegūti par 95 gados vecākiem pacientiem, secināts, ka viņiem perifērā tūska un nieze novērota relatīvi biežāk nekā pieaugušo populācijai.
Pārskats par datiem pēc reģistrācijas rāda, ka 65 gadus veci un vecāki pacienti biežāk nekā vispārējā populācija ziņo par šādiem notikumiem: Stīvensa–Džonsona sindroms (SJS) un zāļu izraisīts paaugstinātas jutības sindroms (DIHS).
Pediatriskā populācija Ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos novērots, ka zonisamīda izraisītu blakusparādību profils 6-17 gadu veciem pediatriskajiem pacientiem ir tāds pats kā pieaugušajiem. No 465 pacientiem pediatriskā drošuma datubāzē (tostarp papildu 67 pacienti no kontrolētā klīniskā pētījuma pagarinājuma fāzes) 7 iznākums bija letāls (1,5%; 14,6/1000 cilvēkgadiem): 2 epileptiska stāvokļa gadījumi, no kuriem viens bija saistīts ar lielu ķermeņa masas zudumu (10% 3 mēnešu laikā) pacientam ar pārmērīgi mazu ķermeņa masu, kurš pēc tam nelietoja zāles; 1 galvas traumas/hematomas gadījums un 4 tādu pacientu nāves gadījumi, kam bija dažādu iemeslu izraisīti funkcionāli neiroloģiski deficīti (2 gadījumos pneimonijas izraisīta sepse/orgānu mazspēja, 1 SUDEP un 1 galvas trauma). Pavisam 70,4% pediatrisko pacientu, kas kontrolētā pētījumā vai tā atklātajā pagarinājuma fāzē saņēma ZNS, vismaz vienu reizi ārstēšanas izraisīts bikarbonātu mērījums bija zem 22 mmol/l. Zemi bikarbonātu mērījumi bija arī ilgstoši (vidēji 188 dienas). Analizējot apkopotos datus par drošumu, kas iegūti par 420 pediatriskajiem pacientiem (183 pacientiem vecumā no 6 līdz 11 gadiem un 237 pacientiem vecumā no 12 līdz 16 gadiem ar vidējo lietošanas ilgumu apmēram 12 mēneši), secināts, ka viņiem pneimonija, dehidratācija, maza svīšana, novirzes aknu funkcionālajos rādītājos, vidusauss iekaisums, faringīts, sinusīts un augšējo elpceļu infekcija, klepus, deguna asiņošana un rinīts, sāpes vēderā, vemšana, izsitumi un ekzēma, kā arī drudzis novērots relatīvi biežāk nekā pieaugušajiem (īpaši pacientiem līdz 12 gadu vecumam), bet amnēzija, paaugstināts kreatinīna līmenis, limfadenopātija un trombocitopēnija novērota reti. Ķermeņa masas samazināšanās par vismaz 10% bija 10,7% (skatīt 4.4. apakšpunktu). Dažos ķermeņa masas samazināšanās gadījumos novēroja pārejas uz nākamo Tannera skalas (Tanner) stadiju un kaulu nobriešanas aizkavēšanos.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Ir bijuši nejaušas un apzinātas pārdozēšanas gadījumi pieaugušajiem un pediatriskajiem pacientiem. Dažos gadījumos pārdozēšana bija asimptomātiska, īpaši tad, kad bija tūlītēja vemšana vai kuņģa skalošana. Citos gadījumos pārdozēšanai sekoja tādi simptomi kā miegainība, slikta dūša, gastrīts, nistagms, mioklonija, koma, bradikardija, nieru funkcijas pavājināšanās, hipotensija un elpošanas nomākums. Ļoti liela zonisamīda koncentrācija plazmā 100,1 μg/ml tika novērota apmēram 31 stundu pēc tam, kad pacients bija pārdozējis Zonegran un klonazepāmu; pacients kļuva komatozs, viņam bija nomākta elpošana, bet pēc piecām dienām atguva samaņu, komplikāciju nebija.
Ārstēšana
Zonegran pārdozēšanas gadījumā nav specifisku antidotu. Ja ir aizdomas par nesenu pārdozēšanu, līdz ar parastajiem elpceļu aizsardzības pasākumiem var būt indicēta tūlītēja kuņģa iztukšošana ar kuņģa skalošanu vai vemšanas izraisīšanu. Ir indicēta vispārēja atbalstošā aprūpe, tostarp bieža dzīvībai svarīgo rādītāju kontrole un rūpīga novērošana. Zonisamīdam ir garš eliminācijas pusperiods, tāpēc tā iedarbība var būt ilgstoša. Lai gan nav oficiālu pārdozēšanas ārstēšanas pētījumu, zonisamīda
34

koncentrācija plazmā pacientam ar pavājinātu nieru funkciju pazeminājās pēc hemodialīzes, un, ja ir klīniskas indikācijas, to var izmantot arī pārdozēšanas ārstēšanā.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas zāles, citas pretepilepsijas zāles, ATĶ kods: N03AX15

Zonisamīds ir benzizoksazola atvasinājums. Tās ir pretepilepsijas zāles ar vāju oglekļa anhidrāzes aktivitāti in vitro. Ķīmiski tās nav radnieciskas citām pretepilepsijas zālēm.

Darbības mehānisms

Zonisamīda darbības mehānisms nav pilnībā izskaidrots, bet šķiet, ka tas darbojas uz sprieguma jutīgiem nātrija un kalcija kanāliem, tādējādi pārtraucot sinhronizētu neironu darbību, samazinot krampju izplatīšanos un pārtraucot sekojošu epileptisko aktivitāti. Zonisamīdam piemīt arī modulatora ietekme uz GABA izraisīto neironu inhibīciju.

Farmakodinamiskā iedarbība

Zonisamīda pretkrampju aktivitāte tika izvērtēta dažādos modeļos vairākām sugām ar inducētiem vai iedzimtiem krampjiem, un tie parādīja, ka zonisamīds darbojās kā plaša spektra pretepilepsijas zāles. Zonisamīds novērš maksimālā elektrošoka krampjus un ierobežo krampju izplatību, kā arī to izplatīšanos no smadzeņu garozas uz zemgarozas struktūrām un nomāca epileptogēno perēkļu aktivitāti. Tomēr atšķirībā no fenitoīna un karbamazepīna zonisamīds galvenokārt iedarbojas uz krampjiem, kuru izcelsme ir smadzeņu garozā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Monoterapija parciālu krampju lēkmju gadījumā ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās

Zonisamīda iedarbīgums monoterapijā tika noteikts dubultaklā paralēlu grupu līdzvērtīguma salīdzinājumā ar ilgstošās darbības (PR) karbamazepīnu 583 pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētām parciālām lēkmēm ar vai bez sekundāri ģeneralizētām tonisku–klonisku krampju lēkmēm. Pacienti nejaušināti tika iedalīti karbamazepīna un zonisamīda saņēmējos ar ārstēšanas ilgumu līdz 24 mēnešiem atbilstīgi atbildes reakcijai. Devas pacientiem titrēja līdz sākuma mērķa devai 600 mg karbamazepīna vai 300 mg zonisamīda. Pacientiem, kam bija lēkme, devu titrēja līdz nākamajai mērķa devai, proti, 800 mg karbamazepīna vai 400 mg zonisamīda. Pacientiem, kam arī vēl pēc tam bija lēkme, devu titrēja līdz maksimālajai mērķa devai – 1200 mg karbamazepīna vai 500 mg zonisamīda Pacienti, kam, lietojot mērķa devu, 26 nedēļas nebija nevienas lēkmes, tādu pašu devu saņēma arī nākamās 26 nedēļas. Galvenie šī pētījuma rezultāti apkopoti nākamajā tabulā.

6. tabula Iedarbīguma rezultāti monoterapijas pētījumam Nr. 310

Zonisamīds Karbamazepīns

skaits (ITT populācija) 281

300

Sešus mēnešus bez lēkmes

Atšķ.

PP populācija* ITT populācija
< 4 lēkmes 3 mēnešu sākumposmā > 4 lēkmes 3 mēnešu sākumposmā

79,4% 69,4% 71,7%
52,9%

83,7% 74,7% 75,7%
68,9%

-4,5% -6,1% -4,0%
-15,9%

TI 95%
-12,2% ; 3,1% -13,6% ; 1,4% -11,7% ; 3,7%
-37,5% ; 5,6%

35

Zonisamīds Karbamazepīns

skaits (ITT populācija) 281

300

Divpadsmit mēnešus bez lēkmes

PP populācija

67,6%

74,7%

ITT populācija

55,9%

62,3%

< 4 lēkmes 3 mēnešu

57,4%

64,7%

sākumposmā

> 4 lēkmes 3 mēnešu

44,1%

48,9%

sākumposmā

-7,9% -7,7% -7,2%
-4,8%

- 17,2% ; 1,5% - 16,1% ; 0,7% -15,7% ; 1,3%
-26,9% ; 17,4%

Lēkmju apakštips (PP populācija 6 mēnešus bez lēkmēm) Visas parciālās Vienkāršas parciālās Komplicētas parciālās Visas ģeneralizētās tonisko– klonisko krampju Sekundārās tonisko–klonisko krampju Ģeneralizētās tonisko–klonisko krampju

76,4% 72,3% 76,9% 78,9%
77,4%
85,7%

86,0% 75,0% 93,0% 81,6%
80,0%
92,0%

-9,6% -2,7% -16,1% -2,8%

-19,2% ; 0,0% -20,0% ; 14,7% -26,3% ; -5,9% -11,5% ; 6,0%

-2,6% -12,4% ; 7,1%

-6,3% -23,1% ; 10,5%

PP = populācija protokolā; ITT = ārstēšanai paredzētā populācija * Primārais mērķa kritērijs
Papildu terapija parciālu lēkmju ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās ārstēšanā pieaugušajiem

Pieaugušajiem Zonegran efektivitāti pierādīja 4 dubultaklos ar placebo kontrolētos pētījumos, kas ilga periodā līdz 24 nedēļām ar dozēšanu vienu vai divas reizes dienā. Šie pētījumi parādīja, ka parciālo krampju lēkmju biežuma samazināšanās mediāna ir saistīta ar Zonegran devu ilgstošu efektivitāti, lietojot devas no 300 līdz 500 mg dienā.
Pediatriskā populācija
Papildu terapija parciālu lēkmju ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās ārstēšanā pusaudžiem un pediatriskajiem pacientiem (no 6 gadu vecuma)
Pediatriskajiem pacientiem (no 6 gadu vecuma) zonisamīda efektivitāti pierādīja dubultaklā, ar placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 207 pacienti, kuru ārstēšanas ilgums bija līdz 24 nedēļām. Lēkmju biežums, salīdzinot ar biežumu sākumā, 12 nedēļu stabilas devas posmā par vismaz 50% samazinājās 50% pacientu, kas saņēma zonisamīdu, bet placebo grupā – 31% pacientu.

Īpaši ar drošumu saistītas parādības, ko novēroja pediatriskajos pētījumos: pasliktināta ēstgribas un ķermeņa masas zudums, pazemināts bikarbonātu līmenis, paaugstināts nierakmeņu veidošanās un dehidratācijas risks. Visas šīs blakusparādības un īpaši ķermeņa masas zudums var kaitīgi ietekmēt augšanu un attīstību, kā arī izraisīt vispārēju veselības pasliktināšanos. Kopumā dati par ietekmi uz augšanu un attīstību ilgtermiņā ir ierobežoti.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības Uzsūkšanās

Zonisamīds gandrīz pilnīgi absorbējas pēc iekšķīgas lietošanas, parasti sasniedzot koncentrācijas maksimumu serumā vai plazmā 2 līdz 5 stundu laikā pēc devas saņemšanas. Uzskata, ka pirmās

36

aprites metabolisms ir nenozīmīgs. Absolūtā biopieejamība tiek vērtēta kā aptuveni 100%. Perorālo biopieejamību neietekmē uzturs, taču koncentrācijas maksimums plazmā un serumā var būt aizkavēts.
Zonisamīda AUC un Cmax vērtība pieaug gandrīz lineāri pēc vienas devas devu diapazonā no 100 līdz 800 mg un pēc daudzkārtējām devām devu diapazonā no 100 līdz 400 mg vienreiz dienā. Palielināšanās līdzsvara koncentrācijā bija nedaudz lielāka, nekā tika gaidīta, pamatojoties uz devu, iespējams, ka tas ir saistāms ar piesātināmo zonisamīda saistīšanos ar eritrocītiem. Līdzsvara koncentrācija tika sasniegts 13 dienu laikā. Nedaudz lielāka akumulācija, nekā tas tika gaidīts, notika attiecībā uz vienreizēju devu.
Izkliede
Zonisamīds no 40 līdz 50% saistās ar cilvēka plazmas proteīniem; in vitro pētījumi parādīja, ka to neietekmē dažādo pretepilepsijas zāļu klātbūtne (piemēram, fenitoīns, fenobarbitāls, karbamazepīns un nātrija valproāts). Šķietamais izkliedes tilpums ir aptuveni 1,1–1,7 l/kg pieaugušajiem, kas norāda, ka zonisamīds plaši izkliedējas audos. Eritrocītu/plazmas attiecība ir aptuveni 15 pie zemas koncentrācijas un aptuveni 3 pie augstākas koncentrācijas.
Biotransformācija
Zonisamīds tiek metabolizēts galvenokārt ar tā primāro zāļu benzizoksazola gredzena reducējošu šķelšanu ar CYP3A4, izveidojot 2-sulfamoilacetilfenolu (SMAP), kā arī ar N-acetilēšanu. Primārās zāles un SMAP var tikt papildus glukuronizētas. Tiem metabolītiem, kurus plazmā nevar noteikt, nepiemīt pretkrampju darbība. Nav pierādījumu, ka zonisamīds inducē pats savu metabolismu.
Eliminācija
Šķietamais zonisamīda klīrenss līdzsvara koncentrācijā pēc iekšķīgas lietošanas ir aptuveni 0,70 l/st., un beigu eliminācijas pusperiods ir aptuveni 60 stundas bez CYP3A4 inducētāju klātbūtnes. Eliminācijas pusperiods nebija atkarīgs no devas, un to neietekmēja atkārtota lietošana. Koncentrācijas svārstīšanās serumā vai plazmā dozēšanas intervālā ir zema (< 30%). Galvenais zonisamīda metabolītu un neizmainītu zāļu izvadīšanas ceļš ir ar urīnu. Neizmainīta zonisamīda nieru klīrenss ir relatīvi zems (aptuveni 3,5 ml/min); aptuveni 15–30% no devas tiek izvadīti neizmainītā veidā.
Linearitāte/nelinearitāte
Zonisamīda iedarbība laika gaitā palielinās, līdz pēc apmēram 8 nedēļām tiek sasniegta līdzsvara koncentrācija. Salīdzinot vienādas devas līmeni, pacientiem ar lielāku kopējo ķermeņa masu ir mazāka līdzsvara koncentrācija serumā, taču šāda ietekme ir relatīvi neliela. Pēc devas pielāgošanas ar ķermeņa svaru saistītai ietekmei līdzsvara koncentrācijas dozēšanas laikā epilepsijas pacientiem nav acīmredzamas ar vecumu ( 12 gadi) un dzimumu saistītas ietekmes uz zonisamīda iedarbību. Citu pretepilepsijas līdzekļu (PEL), tostarp CYP3A4 induktoru, deva nav jāpielāgo.
Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība
Zonisamīds samazina lēkmju vidējo biežumu 28 dienu ciklā, šis samazinājums ir proporcionāls (logaritmiski lineārs) vidējai zonisamīda koncentrācijai.
Īpašas pacientu grupas
Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem zonisamīda vienas devas nieru klīrenss pozitīvi korelēja ar kreatinīna klīrensu. Zonisamīda plazmas AUC bija paaugstināts par 35% pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 20 ml/min (skatīt arī 4.2. apakšpunktu).
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem: zonisamīda farmakokinētika pacientiem ar pavājinātu aknu darbību nav pietiekami pētīta.
37

Gados vecāki cilvēki: netika novērotas klīniski nozīmīgas atšķirības farmakokinētikā starp jauniem (vecumā no 21 līdz 40 gadiem) un gados vecākiem (65–75 gadi) cilvēkiem.
Bērni un pusaudži (5–18 gadi): nelielais datu daudzums parādīja, ka farmakokinētika bērniem un pusaudžiem, dozējot līdz līdzsvara koncentrācijai ar 1, 7 vai 12 mg/kg dienā, lietojot dalītās devās, ir līdzīga pieaugušajiem novērotajai pēc korekcijas atbilstoši ķermeņa svaram.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atrades, kas nav novērotas klīniskajos pētījumos, bet ir novērotas pētījumos ar suņiem, izmantojot klīniskajā praksē lietotajām līdzīgas devas un iedarbības ilgumu, ir izmaiņas aknās (palielināšanās, tumši brūnās krāsas zudums, viegla hepatocītu palielināšanās ar koncentriskiem slāņainiem ķermenīšiem citoplazmā un citoplazmas vakuolizācija), kas tika saistītas ar paātrinātu metabolismu.
Zonisamīds nebija genotoksisks, un tam nav iespējamas kancerogenitātes.
Zonisamīds izraisīja attīstības anomālijas pelēm, žurkām un suņiem, un bija embrioletāls pērtiķiem, lietojot organoģenēzes periodā, pie zonisamīda devām un līmeņiem mātes plazmā, kuri bija līdzīgi vai zemāki nekā terapeitiskie līmeņi cilvēkiem.
Atkārtotu devu iekšķīgas toksicitātes pētījumā jaunām žurkām novēroja ķermeņa masas samazināšanos un nieru histopatoloģijas un klīniskās patoloģijas rādītāju izmaiņas, kā arī izmaiņas uzvedībā, ja devas bija līdzvērtīgas maksimālajai ieteicamajai devai pediatriskajiem pacientiem. Nieru histopatoloģijas un klīniskās patoloģijas rādītāju izmaiņas uzskatīja par saistītām ar zonisamīda radīto oglekļa anhidrāzes inhibīciju. Atveseļošanās periodā šāda devu līmeņa ietekme bija atgriezeniska. Lietojot lielāku devu (kas 2–3 reizes pārsniedza sistēmisko iedarbību, salīdzinot ar terapeitisko iedarbību), histopatoloģiskā ietekme uz nierēm bija izteiktāka un tikai daļēji atgriezeniska. Lielākā daļa jaunajām žurkām novēroto nevēlamo blakusparādību bija līdzīgas blakusparādībām, ko novēroja atkārtotu zonisamīda devu toksicitātes pētījumos pieaugušām žurkām, bet stiklveidīgus pilienus nieru kanāliņos un pārejošu hiperplāziju novēroja tikai jaunajām žurkām. Lietojot šo lielāko devu, jaunām žurkām pazeminājās augšanas, zināšanu apguves un attīstības rādītāji. Šo ietekmi uzskatīja par iespējami saistītu ar ķermeņa svara samazināšanos un pārspīlēto zonisamīda farmakoloģisko iedarbību, saņemot maksimālo panesamo devu.
Žurkām, saņemot cilvēka maksimālajai terapeitiskajai devai līdzvērtīgu devu, samazinājās corpora lutea (dzelteno ķermeņu) un implantācijas vietu skaits; saņemot trīs reizes lielāku devu, novēroja neregulārus meklēšanās ciklus un dzīvo augļu skaita samazināšanos.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs Mikrokristāliskā celuloze Hidrogenēta augu eļļa (no sojas pupām) Nātrija laurilsulfāts
Kapsulas apvalks Želatīns Titāna dioksīds (E171) Šellaka Propilēnglikols Kālija hidroksīds Melnais dzelzs oksīds (E172)
38

6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. 6.5. Iepakojuma veids un saturs PVH/PVDH/alumīnija blisters, iepakojumā 14, 28, 56 un 84 cietās kapsulas. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Eisai GmbH Lyoner Straße 36 60528 Frankfurt am Main Vācija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/04/307/010 EU/1/04/307/009 EU/1/04/307/003 EU/1/04/307/012

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10/03/2005

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 21/12/2009

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

39

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zonegran 100 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra cietā kapsula satur 100 mg zonisamīda (zonisamide). Palīgvielas: 0,002 mg saulrieta dzeltenā FCF (E110) un 0,147 mg alūra sarkanā AC (E129). Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra cietā kapsula satur 3 mg hidrogenētas augu eļļas (no sojas pupām) Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Cietās kapsulas. Balts necaurspīdīgs korpuss ar sarkanu necaurspīdīgu vāciņu un ar melnu tinti uzdrukāts logotips un uzraksts „ZONEGRAN 100”.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Zonegran ir paredzēts:  kā monoterapija pieaugušajiem ar pirmreizēji diagnosticētu epilepsiju: parciālu krampju lēkmju –
ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās – ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu);  kā papildu terapija pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem no 6 gadu vecuma: parciālu krampju
lēkmju – ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās – ārstēšanai. 4.2. Devas un lietošanas veids Devas – pieaugušie Devas palielināšana un uzturošā terapija Zonegran var lietot monoterapijā vai pievienot pašreizējai terapijai pieaugušajiem. Deva jātitrē, pamatojoties uz klīniskajiem efektiem. Ieteicamā eskalācija un uzturošās devas apkopotas 1. tabulā. Daži pacienti, īpaši tie, kuri nelieto CYP3A4 inducējošus līdzekļus, var reaģēt uz mazākām devām. Atcelšana Ja ārstēšana ar Zonegran ir jāpārtrauc, tā lietošana jāatceļ pakāpeniski (skatīt 4.4. apakšpunktu). Klīniskos pētījumos pieaugušiem pacientiem deva ik pēc vienas nedēļas tika samazināta par 100 mg, līdztekus koriģējot citu pretepilepsijas zāļu devas (kad tas bija nepieciešams).
40

1. tabula

Pieaugušie – ieteicamā devas palielināšana un uzturošais režīms

Ārstēšanas režīms

Titrēšanas fāze

Parastā uzturošā deva

Monoterapija – pirmreizēji gnosticēti pieauguši pacienti

1. un 2. nedēļa 3. un 4. nedēļa 5. un 6. nedēļa

100 mg/dienā 200 mg/dienā 300 mg/dienā

(vienreiz dienā)

(vienreiz dienā) (vienreiz dienā)

300 mg dienā (vienreiz dienā). Ja nepieciešama lielāka deva: palielina pa 100 mg ik pēc divām nedēļām līdz maksimumam 500 mg

Papildu terapija – ar CYP3A4 inducējošiem līdzekļiem
(skatīt 4.5. apakšpunktu)

1. nedēļa
50 mg/dienā (dalot divās devās)

2. nedēļa
100 mg/dienā (dalot divās devās)

3.–5. nedēļa
Ar palielinājumu par 100 mg ik pēc nedēļas

300–500 mg dienā (vienreiz dienā vai dalot divās devās)

– bez CYP3A4 inducējošiem līdzekļiem; vai ar nieru vai aknu darbības traucējumiem

1. un 2. nedēļa 3. un 4. nedēļa

50 mg/dienā (dalot divās devās)

100 mg/dienā (dalot divās devās)

5.–10. nedēļa
Ar palielinājumu ne vairāk par 100 mg ik pēc divām nedēļām

300–500 mg dienā (vienreiz dienā vai dalot divās devās). Dažiem pacientiem var pietikt ar mazāku devu.

Vispārēji ieteikumi par Zonegran dozēšanu īpašām pacientu grupām
Pediatriskā populācija (no 6 gadu vecuma)
Devas palielināšana un uzturošā terapija Pediatriskajiem pacientiem no 6 gadu vecuma Zonegran jāpievieno pašreizējai terapijai. Deva jātitrē, pamatojoties uz klīniskajiem efektiem. Ieteicamā eskalācija un uzturošās devas apkopotas 2. tabulā. Daži pacienti, īpaši tie, kuri nelieto CYP3A4 inducējošus līdzekļus, var reaģēt uz mazākām devām.
Ārstiem jāpievērš pediatrisko pacientu un viņu vecāku/aprūpētāju uzmanība rāmītim ar brīdinājumu pacientiem (lietošanas instrukcijā) par karstuma dūriena nepieļaušanu (skatīt sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā).

2. tabula

Pediatriskā populācija (no 6 gadu vecuma) – ieteicamā devas palielināšana un

uzturošais režīms

Ārstēšanas režīms

Titrēšanas fāze

Parastā uzturošā deva

Papildu terapija – ar CYP3A4 inducējošiem līdzekļiem (skatīt 4.5. apakšpunktu)

1. nedēļa
1 mg/kg/dienā (vienreiz dienā)

2.–8. nedēļa
Ar palielinājumu 1 mg/kg ik pēc nedēļas

Pacienti ar ķermeņa masu
20–55 kga
6–8 mg/kg/dienā (vienreiz dienā)

Pacienti ar ķermeņa masu
> 55 kg
300– 500 mg/dienā (vienreiz dienā)

– bez CYP3A4 inducējošiem līdzekļiem

1. un 2. nedēļa 1 mg/kg/dienā (vienreiz dienā)

≥ 3. nedēļa
Ar palielinājumu 1 mg/kg ik pēc divām nedēļām

6–8 mg/kg/dienā (vienreiz dienā)

300– 500 mg/dienā (vienreiz dienā)

Piezīme. a. Lai nodrošinātu terapeitiskās devas uzturēšanu, jākontrolē bērna ķermeņa masa un, ķermeņa
masai līdz 55 kg mainoties, jāpārskata deva. Deva ir 6–8 mg/kg/dienā, taču tā nedrīkst pārsniegt 500 mg/dienā.

41

Zonegran drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 6 gadiem vai ar ķermeņa masu līdz 20 kg, līdz šim nav pierādīta.

Klīnisko pētījumu dati par pacientiem ar ķermeņa masu mazāku par 20 kg ir ierobežoti. Tāpēc bērnu no 6 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa nesasniedz 20 kg, ārstēšanā jāievēro piesardzība.

Ne vienmēr ir iespējams precīzi panākt aprēķināto devu ar nopērkamā stipruma Zonegran kapsulām. Tāpēc šādos gadījumos Zonegran kopējo devu ieteicams noapaļot uz augšu vai leju līdz tuvākajai iegūstamajai devai, kādu var panākt ar nopērkamā stipruma (25 mg, 50 mg un 100 mg) Zonegran kapsulām.

Atcelšana Ja ārstēšana ar Zonegran ir jāpārtrauc, tā lietošana jāatceļ pakāpeniski (skatīt 4.4. apakšpunktu). Klīniskos pētījumos pediatriskajiem pacientiem deva ik pēc vienas nedēļas tika samazināta par apmēram 2 mg/kg (proti, atbilstīgi grafikam 3. tabulā).

3. tabula Pediatriskā populācija (no 6 gadu vecuma) – ieteicamais devas samazināšanas grafiks
Ķermeņa masa Samazinājums ik pēc nedēļas

20–28 kg

25–50 mg/dienā*

29–41 kg

50–75 mg/dienā*

42–55 kg

100 mg/dienā*

> 55 kg

100 mg/dienā*

Piezīme. * Visas devas ir vienreiz dienā.

Gados vecāki cilvēki

Ierosinot gados vecāku pacientu ārstēšanu, ir jāievēro piesardzība, jo informācija par Zonegran lietojumu šiem pacientiem ir ierobežota. Tāpat, parakstot zāles, jāņem vērā Zonegran drošuma profils (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Ārstējot pacientus ar nieru darbības traucējumiem, ir jāievēro piesardzība, jo informācija par zāļu lietošanu šādiem pacientiem ir ierobežota, un var būt nepieciešama lēnāka Zonegran devu titrēšana. Tā kā zonisamīds un tā metabolīti izdalās caur nierēm, tā lietošana jāpārtrauc pacientiem, kam attīstās akūta nieru mazspēja, vai gadījumā, ja novēro klīniski nozīmīgu ilgstošu kreatinīna līmeņa serumā palielināšanos.

Indivīdiem ar nieru darbības traucējumiem nieru klīrenss vienai devai zonisamīda pozitīvi korelēja ar kreatinīna klīrensu. Zonisamīda plazmas AUC indivīdiem ar kreatinīna klīrensu < 20 ml/min bija palielināts par 35%.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Lietošana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta. Tāpēc lietošana pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav ieteicama. Ārstējot pacientus ar viegliem līdz mēreniem aknu darbības traucējumiem, ir jāievēro piesardzība, un var būt nepieciešama lēnāka Zonegran devu titrēšana.

42

Lietošanas veids
Zonegran cietās kapsulas ir paredzētas perorālai lietošanai.
Uztura ietekme
Zonegran var lietot kopā ar uzturu vai bez tā (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām vai sulfanilamīdiem.
Zonegran satur hidrogenētu augu eļļu (no sojas pupām). Pacienti nedrīkst lietot šīs zāles, ja viņiem ir alerģija pret zemesriekstiem vai soju.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Neizskaidrojami izsitumi
Saistībā ar Zonegran terapiju novēroti smagu izsitumu gadījumi, tostarp daži Stīvensa– Džonsona sindroma gadījumi.
Ir jāapsver Zonegran lietošanas pārtraukšana pacientiem, kuriem parādās citādi neizskaidrojami izsitumi. Visi pacienti, kam izsitumi radušies Zonegran lietošanas laikā, ir rūpīgi jānovēro, īpašu uzmanību pievēršot tiem pacientiem, kuri līdztekus saņem pretepilepsijas zāles, kas neatkarīgi var izraisīt izsitumus uz ādas.
Krampju lēkmes atcelšanas dēļ
Saskaņā ar pašreizējo klīnisko praksi Zonegran lietošana pacientiem ar epilepsiju pārtraucama, pakāpeniski samazinot devu, lai mazinātu krampju lēkmju iespējamību atcelšanas dēļ. Nav pietiekami daudz datu par citu vienlaikus lietotu pretepilepsijas zāļu atcelšanu, lai uzsāktu Zonegran monoterapiju, ja krampju kontrole ar Zonegran bija panākta terapijas papildinājuma situācijā. Tāpēc citu vienlaikus lietoto pretepilepsijas zāļu atcelšana jāsāk piesardzīgi.
Reakcija uz sulfanilamīdu
Zonegran ir benzizoksazola atvasinājums, kas satur sulfanilamīda grupu. Imunitātes dēļ var būt smagas blakusparādības (piemēram, izsitumi, alerģiskas reakcijas un nozīmīgi hematoloģiski traucējumi, tostarp aplastiskā anēmija, kuru iznākums ļoti reti var būt letāls), kas saistītas ar tādu zāļu lietošanu, kuras satur sulfanilamīda grupu.
Saņemti ziņojumi par agranulocitozes, trombocitopēnijas, leikopēnijas, aplastiskās anēmijas, pancitopēnijas un leikocitozes gadījumiem. Informācija nav pietiekama, lai izvērtētu šo gadījumu saistību, ja tāda ir, ar devu un ārstēšanas ilgumu.
Akūta miopija un sekundāra slēgta leņķa glaukoma
Pieaugušajiem un bērniem, kuri lieto zonisamīdu, konstatēts sindroms, kas ietver akūtu miopiju, kas saistīta ar sekundāru slēgta leņķa glaukomu. Simptomi ir, piemēram, redzes asuma samazināšanās un/vai acs sāpju akūts sākums. Oftalmoloģiskās atrades var būt miopija, acs priekšējās kameras paseklināšanās, acs hiperēmija (apsārtums) un acs iekšējā spiediena paaugstināšanās. Šis sindroms var būt saistīts ar supraciliāru izsvīdumu, kas izraisa lēcas un varavīksnenes nobīdi uz priekšu, ar sekundāru slēgta leņķa glaukomu. Simptomi var rasties dažu stundu vai nedēļu laikā pēc ārstēšanās sākuma. Ārstēšana ietver zonisamīda lietošanas pārtraukšanu, cik drīz vien iespējams pēc ārstējošā ārsta ieskatiem, un piemērotus pasākumus acs iekšējā spiediena mazināšanai. Ja jebkādas etioloģijas
43

paaugstinātu acs iekšējo spiedienu neārstē, sekas var būt nopietnas, tostarp paliekošs redzes zudums. Ar zonisamīdu ārstējot pacientus, kam agrāk bijuši acu bojājumi, jāievēro piesardzība.
Pašnāvnieciskas domas un uzvedība
Pacientiem, kas dažādu indikāciju dēļ bija jāārstē ar pretepilepsijas zālēm, tika konstatētas pašnāvnieciskas domas un uzvedība. Tāpat nejaušināta iedalījuma placebo kontrolētu pretepilepsijas zāļu pētījumu meta-analīzes dati liecināja, ka nedaudz paaugstinās pašnāvniecisku domu un uzvedības riska līmenis. Šī apdraudējuma mehānisms nav zināms, bet pieejamie dati neizslēdz iespēju, ka Zonegran lietošana paaugstina riska līmeni.
Tātad, lai konstatētu pazīmes, kas liecina par pašnāvnieciskām domām un uzvedību, pacienti jānovēro, un jāapsver piemērota ārstēšana. Pacientiem (un pacientu aprūpētājiem) jāiesaka, ka pašnāvniecisku domu un uzvedības izpausmju gadījumā jāmeklē medicīniska palīdzība.
Nierakmeņi
Dažiem pacientiem, īpaši tiem, kas ir predisponēti nefrolitiāzei, var būt palielināta nierakmeņu veidošanās iespējamība un tādas ar to saistītas pazīmes un simptomi kā nieru kolikas, nieru sāpes vai sāpes sānos. Nefrolitiāze var radīt hroniskus nieru bojājumus. Nefrolitiāzes riska faktori ir, piemēram, akmeņu veidošanās anamnēzē vai nefrolitiāze un hiperkalciūrija ģimenes anamnēzē. Pēc neviena no šiem riska faktoriem nevar nekļūdīgi paredzēt akmeņu veidošanos ārstēšanās ar zonisamīdu laikā. Vēl paaugstināts riska līmenis var būt pacientiem, kas lieto ar nefrolitiāzi saistītas citas zāles. Pastiprināta šķidruma lietošana un urīna producēšana var palīdzēt samazināt nierakmeņu veidošanās risku – īpaši tiem, kam ir predisponējoši riska faktori.
Metaboliskā acidoze
Ārstēšana ar Zonegran var izraisīt hiperhlorēmisku ne-anjonu intervālu, metabolisko acidozi (t. i., seruma bikarbonātu līmeņa pazemināšanos zem normas robežas bez hroniskas respiratoras alkalozes). Šo metabolisko acidozi izraisa bikarbonātu zudums caur nierēm, kas rodas zonisamīda inhibējošās ietekmes uz oglekļa anhidrāzi dēļ. Šādu elektrolītu disbalansu novēroja, lietojot Zonegran placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos un laikā pēc reģistrācijas. Parasti zonisamīda izraisīta metaboliskā acidoze rodas agrīnā ārstēšanas periodā, tomēr tā var attīstīties jebkurā brīdī ārstēšanas laikā. Parasti bikarbonātu līmenis samazinās nedaudz – vidēji daudz (vidējā samazināšanās ir apmēram 3,5 mEq/l pieaugušajiem, lietojot devu 300 mg dienā); reti kad pacientiem var konstatēt daudz lielāku samazinājumu. Apstākļi vai ārstēšanas veidi, kas var veicināt acidozes attīstību (piemēram, nieru slimība, smagi elpošanas traucējumi, epileptisks stāvoklis, caureja, operācija, ketonu līmeni paaugstinoša diēta vai zāles), var pastiprināt zonisamīda ietekmi uz bikarbonātu līmeņa pazemināšanos.
Zonisamīda veicinātas metaboliskās acidozes attīstības risks biežāk novērojams jaunākiem pacientiem, un tas izpaužas smagāk. Pacientiem, kuri lieto zonisamīdu un kuriem ir stāvokļi, kas varētu palielināt acidozes iespējamību, pacientiem ar paaugstinātu metaboliskās acidozes nelabvēlīgu seku attīstības risku un pacientiem ar simptomiem, kas varētu liecināt par metabolisko acidozi, attiecīgi jānovērtē un jākontrolē seruma bikarbonātu līmenis. Ja metaboliskā acidoze attīstās un turpinās, jāapsver Zonegran devas samazināšana vai lietošanas pārtraukšana (pārtraucot lietot pamazām vai samazinot terapeitisko devu), jo var attīstīties osteopēnija. Ja tiek pieņemts lēmums turpināt pacientu ārstēšanu ar Zonegran, lai gan ir nepārejoša acidoze, jāapsver sārmainību paaugstinošas ārstēšanas iespēja.
Zonegran piesardzīgi jālieto pieaugušiem pacientiem, ko līdztekus ārstē ar tādiem oglekļa anhidrāzes inhibitoriem kā topiramāts vai acetazolamīds, jo nav pietiekamu datu, kas izslēgtu farmakodinamisko mijiedarbību (skatīt arī sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā un 4.5. apakšpunktā).
44

Karstuma dūriens
Gadījumi, kad pacients maz svīda un viņam bija paaugstināta ķermeņa temperatūra, tika novēroti lielākoties pediatriskajiem pacientiem (pilnu brīdinājuma tekstu skatīt sadaļā „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā). Piesardzība pieaugušajiem jāievēro tad, ja Zonegran parakstīts kopā ar citām zālēm, kas pacientus predisponē termoregulācijas traucējumiem; tādas zāles ir oglekļa anhidrāzes inhibitori un zāles ar antiholīnerģisko aktivitāti (skatīt arī sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā).
Pankreatīts
Pacientiem, kas lieto Zonegran un kam attīstās pankreatīta klīniskās pazīmes un simptomi, ieteicams kontrolēt aizkuņģa dziedzera lipāzes un amilāzes līmeni. Ja nepārprotami ir pankreatīts: citu skaidru iemeslu trūkuma gadījumā ieteicams apsvērt Zonegran lietošanas pārtraukšanu un adekvātas terapijas sākšanu.
Rabdomiolīze
Pacientiem, kas lieto Zonegran un kam parādās stipras muskuļu sāpes un/vai vājums ar drudzi vai bez tā, ieteicams noteikt muskuļu bojājuma marķierus, tostarp seruma kreatīna fosfokināzes un aldolāzes līmeni. Ja tie ir paaugstināti – un nav cita skaidra iemesla, piemēram, traumas vai tonisko–klonisko krampju –, ieteicams apsvērt Zonegran lietošanas pārtraukšanu un adekvātas terapijas sākšanu.
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas ar Zonegran laikā un vienu mēnesi pēc tās pārtraukšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.6. apakšpunktu). Sievietes reproduktīvā vecumā nedrīkst lietot Zonegran, ja viņas nelieto efektīvu kontracepcijas metodi, izņemot gadījumus, kad tas nepārprotami nepieciešams, un tikai tad, ja ir pamats uzskatīt, ka iespējamais ieguvums attaisno auglim radīto apdraudējumu. Sievietēm reproduktīvā vecumā jāsaņem speciālista padoms par iespējamo Zonegran iedarbību uz augli, un pirms ārstēšanas sākšanas ar pacienti jāizrunā iespējamie riski un ieguvumi. Sievietēm, kuras plāno grūtniecību, jātiekas ar speciālistiem, lai atkārtoti izvērtētu ārstēšanu ar Zonegran un apsvērtu citas ārstēšanas iespējas. Ārstiem, kas pacientēm ordinē Zonegran, jāpārliecinās, ka pacientes ir pilnībā informētas par vajadzību lietot atbilstošu, efektīvu kontracepcijas metodi, un klīniski jānovērtē, vai perorālie kontracepcijas (PK) līdzekļi vai PK līdzekļu komponentu devas ir atbilstošas, pamatojoties uz konkrētās pacientes klīnisko ainu.
Ķermeņa masa
Zonegran var izraisīt ķermeņa masas zudumu. Ja zāļu lietošanas laikā pacients zaudē ķermeņa masu vai viņa ķermeņa masa ir pārmērīgi maza, var apsvērt uztura bagātinātāju lietošanu vai ēdiena porciju palielināšanu. Ja nevēlamais ķermeņa masas zudums ir būtisks, jāapsver Zonegran lietošanas pārtraukšana. Bērniem ķermeņa masas zudums var būt nopietnāks (skatīt sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā).
Pediatriskā populācija
Iepriekšējie brīdinājumi un piesardzības pasākumi attiecas arī uz pusaudžiem un pediatriskajiem pacientiem. Tālākie brīdinājumi un piesardzības pasākumi vairāk attiecas uz pediatriskajiem pacientiem un pusaudžiem.
45

Karstuma dūriens un dehidratācija Pārkaršanas un dehidratācijas nepieļaušana bērniem
Zonegran var izraisīt bērna mazāku svīšanu un pārkaršanu, un, ja bērnu neārstē, var rasties smadzeņu bojājumi un iestāties nāve. Vislielākais risks ir bērniem, īpaši karstā laikā.
Ja bērns lieto Zonegran:  bērnam jāuzturas vēsumā, īpaši karstā laikā;  bērnam jāizvairās no intensīvām fiziskām nodarbībām, īpaši karstā laikā;  bērnam jādzer daudz auksta ūdens;  bērns nedrīkst lietot šādas zāles: oglekļa anhidrāzes inhibitorus (piemēram, topiramātu un acetazolamīdu) un antiholīnerģiskus līdzekļus (piemēram, klomipramīnu, hidroksizīnu, difenhidramīnu, haloperidolu, imipramīnu un oksibutinīnu).
JA RODAS KĀDS NO TĀLĀK APRAKSTĪTAJIEM STĀVOKĻIEM, BĒRNAM NEPIECIEŠAMA NEATLIEKAMA ĀRSTĒŠANA. Ja ir sajūta, ka āda ir ļoti karsta, bet bērns svīst maz vai vispār nesvīst, bērnam rodas apjukums vai ir muskuļu krampji, vai paātrinās bērna sirdsdarbība vai elpošana.
 Aizvediet bērnu uz vēsu, ēnainu vietu.  Bērna ādu uzturiet vēsu, izmantojot ūdeni.  Dodiet bērnam dzert aukstu ūdeni.
Gadījumi, kad pacients maz svīda un viņam bija paaugstināta ķermeņa temperatūra, tika novēroti lielākoties pediatriskajiem pacientiem. Dažos gadījumos diagnosticēts karstuma dūriens, kura dēļ bija nepieciešama ārstēšana slimnīcā. Ir ziņots par karstuma dūrienu, kura dēļ bija nepieciešama ārstēšana slimnīcā un kas beidzās letāli. Lielākā daļa ziņojumu tika saņemti siltos laikapstākļos. Ārstiem ar pacientiem un viņu aprūpētājiem jāizrunā karstuma dūriena iespējamā nopietnība, situācijas, kādās tas var rasties, kā arī veicamā darbība, ja ir pazīmes vai simptomi. Pacienti vai to aprūpētāji jābrīdina, ka jārūpējas par nepieciešamā šķidruma daudzuma uzņemšanu, jāizvairās no uzturēšanās pārmērīgi karstās vietās un atbilstīgi pacienta stāvoklim no intensīvām fiziskām nodarbībām. Zāļu parakstītājiem jāpievērš pediatrisko pacientu un viņu vecāku/aprūpētāju uzmanība padomam lietošanas instrukcijā par karstuma dūriena un pārkaršanas nepieļaušanu bērniem. Ja ir dehidratācijas, oligohidrozes pazīmes vai simptomi vai paaugstināta ķermeņa temperatūra, jāapsver Zonegran lietošanas pārtraukšana.
Pediatriskajiem pacientiem Zonegran nedrīkst lietot kopā ar citām zālēm, kas pacientus predisponē termoregulācijas traucējumiem; tādas zāles ir oglekļa anhidrāzes inhibitori un zāles ar antiholīnerģisko aktivitāti.
Ķermeņa masa Ķermeņa masas zudums, kas izraisa vispārējā stāvokļa pasliktināšanos, un pretepilepsijas zāļu nelietošana ir saistīta ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Zonegran nav ieteicams pediatriskiem pacientiem, kuru ķermeņa masa ir pārmērīgi maza (definīcija saskaņā ar PVO noteiktajām vecumam pielāgotā ĶMI kategorijām) vai kam ir pasliktināta ēstgriba.
Ķermeņa masas samazināšanās sastopamība ir konsekventa visās vecuma grupās (skatīt 4.8. apakšpunktu); taču, ņemot vērā iespējamo ķermeņa masas zuduma nopietnību bērniem, šajā grupā jākontrolē ķermeņa masa. Ja pacients nepieņemas svarā atbilstīgi augšanas tabulai, jāapsver uztura bagātinātāju lietošana vai ēdiena porciju palielināšana, vai arī jāpārtrauc Zonegran lietošana.
Klīnisko pētījumu dati par pacientiem, kuru ķermeņa masa ir zem 20 kg, ir ierobežoti. Tāpēc bērnu no 6 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa nesasniedz 20 kg, ārstēšanā jāievēro piesardzība. Pediatriskajā populācijā ķermeņa masas zuduma ietekme ilgtermiņā uz augšanu un attīstību nav zināma.
46

Metaboliskā acidoze Zonisamīda veicinātas metaboliskās acidozes attīstības risks biežāk novērojams pediatriskajiem pacientiem un pusaudžiem, un tā izpaužas smagāk. Šai pacientu grupai attiecīgi jānovērtē un jākontrolē seruma bikarbonātu līmenis (pilnu brīdinājuma tekstu skatīt sadaļā „Metaboliskā acidoze” 4.4. apakšpunktā; informāciju par zemo bikarbonātu līmeni skatīt 4.8. apakšpunktā). Zema bikarbonātu līmeņa ietekme ilgtermiņā uz augšanu un attīstību nav zināma.
Pediatriskajiem pacientiem Zonegran nedrīkst lietot kopā ar citiem oglekļa anhidrāzes inhibitoriem, piemēram, topiramātu un acetazolamīdu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Nierakmeņi Pediatriskajiem pacientiem novērota nierakmeņu veidošanās (pilnu brīdinājuma tekstu skatīt sadaļā „Nierakmeņi” 4.4. apakšpunktā). Dažiem pacientiem, īpaši tiem, kas ir predisponēti nefrolitiāzei, var būt palielināta nierakmeņu veidošanās iespējamība un tādas ar to saistītas pazīmes un simptomi kā nieru kolikas, nieru sāpes vai sāpes sānos. Nefrolitiāze var radīt hroniskus nieru bojājumus. Nefrolitiāzes riska faktori ir, piemēram, akmeņu veidošanās anamnēzē vai nefrolitiāze un hiperkalciūrija ģimenes anamnēzē. Pēc neviena no šiem riska faktoriem nevar nekļūdīgi paredzēt akmeņu veidošanos ārstēšanās ar zonisamīdu laikā. Pastiprināta šķidruma lietošana un urīna producēšana var palīdzēt samazināt nierakmeņu veidošanās risku – īpaši tiem, kam ir predisponējoši riska faktori. Pēc ārsta ieskatiem jāveic nieru izmeklēšana ar ultraskaņu. Ja konstatēti nierakmeņi, Zonegran lietošana jāpārtrauc.
Aknu darbības traucējumi Pediatriskajiem pacientiem un pusaudžiem novērots paaugstināts aknu un žults izvades sistēmas rādītāju, piemēram, alanīnaminotransferāzes (AlAT), aspartātaminotransferāzes (AsAT), gamma glutamiltransferāzes (GGT) un bilirubīna, līmenis; normas augšējo robežu pārsniegušajām novērotajām vērtībām nebija konsekventa modeļa. Tomēr, ja ir aizdomas par aknu darbības traucējumu, aknu darbība jānovērtē un jāapsver Zonegran lietošanas pārtraukšana.
Kognīcija Kognitīvie traucējumi pacientiem ar epilepsiju ir saistīti ar pamatpatoloģiju un/vai pretepilepsijas līdzekļu lietošanu. Ar placebo kontrolētā pētījumā par zonisamīda lietošanu pediatriskajiem pacientiem un pusaudžiem pacientu īpatsvars, kam bija kognitīvi traucējumi, bija lielāks zonisamīda grupā nekā placebo grupā.
Palīgvielas
Zonegran 100 mg cietās kapsulas satur dzelteno krāsvielu, ko sauc par saulrieta dzelteno FCF (E110), un sarkano krāsvielu, ko sauc par alūra sarkano AC (E129), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Zonegran ietekme uz citohroma P450 enzīmiem
Pētījumi in vitro, izmantojot cilvēka aknu mikrosomas, neuzrādīja vai uzrādīja nelielu (< 25%) citohroma P450 izoenzīmu 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 vai 3A4 inhibīciju pie aptuveni divkāršas vai lielākas zonisamīda koncentrācijas, nekā pie klīniski nozīmīgas nesaistītās vielas koncentrācijas serumā. Tāpēc nav gaidāma Zonegran ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku ar citohroma P450 mehānismu starpniecību, kā tika parādīts karbamazepīnam, fenitoīnam, etinilestradiolam un dezipramīnam in vivo.
Zonegran iespējas ietekmēt citas zāles
Pretepilepsijas zāles Epilepsijas pacientiem Zonegran dozēšana līdzsvara koncentrācijā neradīja klīniski nozīmīgu farmakokinētisku iedarbību uz karbamazepīnu, lamotrigīnu, fenitoīnu vai nātrija valproātu.
47

Perorālie kontracepcijas līdzekļi Klīniskos pētījumos veseliem cilvēkiem Zonegran dozēšana līdzsvara koncentrācijā neietekmēja kombinēta perorālā kontracepcijas līdzekļa etinilestradiola vai noretisterona koncentrāciju serumā.
Oglekļa anhidrāzes inhibitori Zonegran jālieto piesardzīgi pieaugušiem pacientiem, kas paralēli tiek ārstēti ar oglekļa anhidrāzes inhibitoriem, piemēram, topiramātu un acetazolamīdu, jo nav pietiekamu datu, kas ļautu izslēgt iespējamu farmakodinamisku mijiedarbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskajiem pacientiem Zonegran nedrīkst lietot kopā ar citiem oglekļa anhidrāzes inhibitoriem, piemēram, topiramātu un acetazolamīdu (skatīt sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā).
P-gp substrāts In vitro pētījums rāda, ka zonisamīds ir vājš P-gp (MDR1) inhibitors ar IC50 267 µmol/l, un ka teorētiski zonisamīds var ietekmēt to vielu farmakokinētiku, kuras ir P-gp substrāti. Ieteicama piesardzība, sākot vai beidzot ārstēšanu ar zonisamīdu vai mainot zonisamīda devu pacientiem, kuri jau saņem zāles, kas ir P-gp substrāti (piemēram, digoksīns, hinidīns).
Iespējamā zāļu mijiedarbība, kas ietekmē Zonegran
Klīniskos pētījumos lamotrigīna lietošana neuzrādīja redzamu ietekmi uz zonisamīda farmakokinētiku. Zonegran kombinācija ar citām zālēm, kas var izraisīt urolitiāzi, var palielināt nierakmeņu veidošanās risku, tāpēc jāizvairās no šādu zāļu līdztekus lietošanas.
Zonisamīds tiek metabolizēts daļēji ar CYP3A4 (reducējoša šķelšana), kā arī ar N-acetil-transferāzēm un konjugāciju ar glikuronskābi; tāpēc vielas, kuras spēj inducēt vai kavēt šos enzīmus, var ietekmēt zonisamīda farmakokinētiku.
- Enzīma indukcija: zonisamīda iedarbība ir vājāka epilepsijas pacientiem, kuri saņem CYP3A4 inducējošus līdzekļus, tādus kā fenitoīns, karbamazepīns un fenobarbitāls. Maz ticams, ka šiem efektiem būs klīniska nozīme pēc Zonegran pievienošanas tā brīža terapijai. Tomēr zonisamīda koncentrācijas izmaiņas var notikt, ja pārtrauc, pielāgo devu vai uzsāk līdztekus lietot CYP3A4 inducējošu pretepilepsijas līdzekli vai kādas citas zāles, kā rezultātā var būt nepieciešama Zonegran devas koriģēšana. Rifampicīns ir spēcīgs CYP3A4 inducētājs. Ja līdztekus lietošana ir nepieciešama, pacients rūpīgi jākontrolē, bet Zonegran un citu CYP3A4 substrātu devas atbilstoši jākoriģē.
- CYP3A4 inhibīcija: pamatojoties uz klīniskiem datiem, zināmiem specifiskiem un nespecifiskiem CYP3A4 inhibitoriem nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz zonisamīda farmakokinētikas parametriem. Ne ketokonazola (400 mg/dienā), ne cimetidīna (1200 mg/dienā) līdzsvara koncentrācijas devām nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz zonisamīda vienreizējas devas farmakokinētiku, lietojot veseliem cilvēkiem. Tāpēc Zonegran devu modifikācija nav nepieciešama, lietojot to kopā ar zināmiem CYP3A4 inhibitoriem.
Pediatriskā populācija Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās ar Zonegran laikā un vienu mēnesi pēc tā lietošanas pārtraukšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Sievietes reproduktīvā vecumā nedrīkst lietot Zonegran, ja viņas nelieto efektīvu kontracepcijas metodi, izņemot gadījumus, kad tas nepārprotami nepieciešams, un tikai tad, ja ir pamats uzskatīt, ka iespējamais ieguvums attaisno auglim radīto apdraudējumu. Sievietēm reproduktīvā vecumā jāsaņem
48

ārsta speciālista padoms, ja viņas tiek ārstētas ar zonisamīdu. Sievietēm, kuras plāno grūtniecību, jātiekas ar speciālistiem, lai atkārtoti izvērtētu ārstēšanu ar zonisamīdu un apsvērtu citas ārstēšanas iespējas.
Tāpat kā visu citu pretepilepsijas zāļu gadījumā, arī zonisamīda lietošanu nedrīkst pārtraukt pēkšņi, jo tas var izraisīt krampju lēkmju saasināšanos, kas var nopietni kaitēt sievietei un nedzimušajam bērnam. Iedzimto defektu risks 2–3 reizes palielinās bērniem, kuru mātes saņēmušas pretepilepsijas zāles. Visbiežāk ziņots par lūpas šķeltni, kardiovaskulāriem defektiem un nervu caurulītes defektiem. Vienlaicīga vairāku pretepilepsijas zāļu terapija var būt saistīta ar lielāku iedzimtu defektu risku nekā monoterapija.
Grūtniecība
Dati par Zonegran lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms.
Reģistra pētījuma dati liecina, ka ir palielināta tādu jaundzimušo proporcionālā daļa, kas dzimuši ar mazu svaru (mazs dzimšanas svars, MDS), dzimuši priekšlaicīgi vai kas ir mazi gestācijas vecumam (MGV). Salīdzinājumā ar mātēm, kas ārstētas ar lamotrigīna monoterapiju, vērojams aptuveni 5–8% MDS gadījumu skaita pieaugums, aptuveni 8–10% priekšlaicīgi dzimušo skaita pieaugums un aptuveni 7–12% MGV gadījumu pieaugums.
Zonegran grūtniecības laikā nedrīkst lietot, izņemot gadījumus, kad tas nepārprotami nepieciešams, un tikai tad, ja ir pamats uzskatīt, ka iespējamais ieguvums attaisno auglim radīto apdraudējumu. Ja Zonegran tiek izrakstīts grūtniecības laikā, pacientēm jāsaņem pilnīga informācija par iespējamo augļa apdraudējumu un rūpīgas uzraudzības apstākļos ieteicams lietot minimālo efektīvo devu.
Barošana ar krūti
Zonisamīds izdalās cilvēka pienā; koncentrācija krūts pienā ir līdzīga koncentrācijai mātes plazmā. Jāpieņem lēmums – pārtraukt bērna barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar Zonegran. Sakarā ar zonisamīda ilgo saglabāšanās laiku organismā, bērna barošanu ar krūti drīkst atsākt vienu mēnesi pēc Zonegran terapijas beigām.
Fertilitāte
Klīniski dati par zonisamīda ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda fertilitātes rādītāju izmaiņas (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus nav veikti. Tomēr, ņemot vērā, ka daži pacienti var izjust miegainību vai koncentrēšanās grūtības, īpaši ārstēšanās sākumā vai pēc devas palielināšanas, pacientiem jāiesaka ievērot piesardzību tādu aktivitāšu laikā, kurās nepieciešama augstas pakāpes modrība, piemēram, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Klīnisko pētījumu laikā Zonegran lietoja vairāk nekā 1200 pacientu, vairāk nekā 400 no tiem Zonegran saņēma vismaz 1 gadu. Turklāt ir iegūta plaša pēcreģistrācijas pieredze zonisamīda lietošanā Japānā kopš 1989. gada un ASV kopš 2000. gada.
Zonegran ir benzizoksazola atvasinājums, kas satur sulfanilamīda grupu. Imunitātes dēļ var būt smagas blakusparādības (piemēram, izsitumi, alerģiskas reakcijas un nozīmīgi hematoloģiski
49

traucējumi, tostarp aplastiskā anēmija, kuru iznākums ļoti reti var būt letāls), kas saistītas ar tādu zāļu lietošanu, kuras satur sulfanilamīda grupu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Visbiežākās blakusparādības kontrolētajos papildu terapijas pētījumos bija miegainība, reibonis un anoreksija. Visbiežākās blakusparādības nejaušināta iedalījuma kontrolētā monoterapijas pētījumā, kur zonisamīdu salīdzināja ar ilgstošās darbības karbamazepīnu, bija pazemināts bikarbonātu līmenis, ēstgribas samazināšanās un ķermeņa masas samazināšanās. Zema bikarbonātu līmeņa serumā gadījumi, kas klasificējami kā nozīmīgi patoloģiski, bija 3,8% (pazeminājums līdz rādītājam zem 17 mEq/l un par vairāk nekā 5 mEq/l). Nozīmīga ķermeņa masas samazināšanās par 20% un vairāk bija 0,7% gadījumu.

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulā

Ar Zonegran saistītās blakusparādības, par kurām liecina klīniskie pētījumi un pēcreģistrācijas novērojumi, ir apkopotas tabulās. To biežums klasificēts pēc šādas shēmas:

Ļoti bieži Bieži Retāk Reti Ļoti reti Nav zināmi

≥ 1/10 ≥ 1/100 līdz < 1/10 ≥ 1/1000 līdz < 1/100 ≥ 1/10 000 līdz < 1/1000 < 1/10 000 nevar noteikt pēc pieejamiem datiem

4. tabula Nevēlamās blakusparādības, kas par Zonegran konstatētas klīniskajos pētījumos un

pēcreģistrācijas novērojumos par papildu lietošanu

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Ļoti reti

klasifikācija

(MedDRA

terminoloģija)

Infekcijas un

Pneimonija

infestācijas

Urīnceļu

iekaisums

Asins un

Ekhimoze

Agranulocitoze

limfātiskās sistēmas

Aplastiska anēmija

traucējumi

Leikocitoze

Leikopēnija

Limfadenopātija

Pancitopēnija

Trombocitopēnija

Imūnās sistēmas

Paaugstināta

Zāļu izraisīts paaugstinātas

traucējumi

jutība

jutības sindroms

Zāļu lietošanas izraisīti

izsitumi ar eozinofīliju un

sistēmiskiem simptomiem

Vielmaiņas un

Anoreksija

Hipokaliēmija Metaboliskā acidoze

uztures traucējumi

Renāla tubulāra acidoze

Psihiskie

Uzbudinājums Afekta labilitāte Dusmas

Halucinācijas

traucējumi

Aizkaitināmība Trauksme

Agresija

Apjukuma

Bezmiegs

Pašnāvības

stāvoklis

Psihotiski

domas

Depresija

traucējumi

Pašnāvības

mēģinājums

50

Orgānu sistēmu klasifikācija (MedDRA terminoloģija) Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži
Ataksija Reibonis Atmiņas pasliktināšanās Miegainība

Acu bojājumi

Redzes dubultošanās

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Izmeklējumi

Pazemināts bikarbonātu līmenis

Bieži

Retāk

Bradifrēnija Uzmanības traucējumi Nistagms Parestēzija Runas traucējumi Trīce

Konvulsijas

Sāpes vēderā Aizcietējums Caureja Dispepsija Slikta dūša
Izsitumi Nieze Alopēcija

Vemšana
Holecistīts Holelitiāze

Nefrolitiāze

Urīnceļu akmeņi

Nogurums Gripai līdzīga slimība Drudzis Perifēra tūska Ķermeņa masas samazināšanās

Ļoti reti
Amnēzija Koma Toniskie–kloniskie krampji Miastēnijas sindroms Neiroleptiskais ļaundabīgais sindroms Status epilepticus Slēgta leņķa glaukoma Sāpes acī Miopija Neskaidra redze Redzes asuma pasliktināšanās Elpas trūkums Aspirācijas pneimonija Elpošanas traucējumi Paaugstinātas jutības pneimonīts Pankreatīts
Aknu šūnu bojājums
Anhidroze Multiforma eritēma Stīvensa–Džonsona sindroms Toksiska epidermāla nekrolīze Rabdomiolīze
Hidronefroze Nieru mazspēja Izmaiņas urīnā
Paaugstināts kreatīna fosfokināzes līmenis asinīs Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs Paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs Novirzes aknu funkcionālajos rādītājos

51

Orgānu sistēmu klasifikācija (MedDRA terminoloģija) Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Ļoti reti Karstuma dūriens

Turklāt notikuši atsevišķi neizskaidrojami epilepsijas pacientu pēkšņas nāves gadījumi (SUDEP), lietojot Zonegran.

5. tabula

Nevēlamās blakusparādības nejaušināta iedalījuma kontrolētā monoterapijas

pētījumā par zonisamīda salīdzinājumu ar ilgstošās darbības karbamazepīnu

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

klasifikācija

(MedDRA

terminoloģija †)

Infekcijas un infestācijas

Urīnceļu iekaisums Pneimonija

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Leikopēnija Trombocitopēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ēstgribas samazināšanās

Hipokaliēmija

Psihiskie traucējumi

Uzbudinājums Depresija

Apjukuma stāvoklis

Bezmiegs

Akūta psihoze

Garastāvokļa svārstības

Agresija

Nemiers

Pašnāvības domas

Halucinācijas

Nervu sistēmas traucējumi

Ataksija Reibonis Atmiņas pasliktināšanās Miegainība

Nistagms Runas traucējumi Trīce Konvulsijas

Bradifrēnija Uzmanības traucējumi

Parestēzija

Acu bojājumi

Redzes dubultošanās

Elpošanas sistēmas

Elpošanas

traucējumi, krūšu

traucējumi

kurvja un videnes

slimības

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Aizcietējums Caureja Dispepsija

Sāpes vēderā

Slikta dūša

Vemšana

Aknu un/vai žults

Akūts holecistīts

izvades sistēmas

traucējumi

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi

Nieze Ekhimoze

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Nogurums Drudzis Jutīgums

52

Orgānu sistēmu klasifikācija (MedDRA terminoloģija †) Izmeklējumi

Ļoti bieži
Pazemināts bikarbonātu līmenis

† MedDRA 13.1. versija.

Bieži
Ķermeņa masas samazināšanās Paaugstināts kreatinīna fosfokināzes līmenis asinīs Paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis Paaugstināts aspartāta aminotransferāzes līmenis

Retāk
Novirzes urīnanalīžu rādītājos

Papildu informācija par īpašām grupām

Gados vecāki cilvēki Analizējot apkopotos datus par drošumu, kas iegūti par 95 gados vecākiem pacientiem, secināts, ka viņiem perifērā tūska un nieze novērota relatīvi biežāk nekā pieaugušo populācijai.

Pārskats par datiem pēc reģistrācijas rāda, ka 65 gadus veci un vecāki pacienti biežāk nekā vispārējā populācija ziņo par šādiem notikumiem: Stīvensa–Džonsona sindroms (SJS) un zāļu izraisīts paaugstinātas jutības sindroms (DIHS).

Pediatriskā populācija Ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos novērots, ka zonisamīda izraisītu blakusparādību profils 6-17 gadu veciem pediatriskajiem pacientiem ir tāds pats kā pieaugušajiem. No 465 pacientiem pediatriskā drošuma datubāzē (tostarp papildu 67 pacienti no kontrolētā klīniskā pētījuma pagarinājuma fāzes) 7 iznākums bija letāls (1,5%; 14,6/1000 cilvēkgadiem): 2 epileptiska stāvokļa gadījumi, no kuriem viens bija saistīts ar lielu ķermeņa masas zudumu (10% 3 mēnešu laikā) pacientam ar pārmērīgi mazu ķermeņa masu, kurš pēc tam nelietoja zāles; 1 galvas traumas/hematomas gadījums un 4 tādu pacientu nāves gadījumi, kam bija dažādu iemeslu izraisīti funkcionāli neiroloģiski deficīti (2 gadījumos pneimonijas izraisīta sepse/orgānu mazspēja, 1 SUDEP un 1 galvas trauma). Pavisam 70,4% pediatrisko pacientu, kas kontrolētā pētījumā vai tā atklātajā pagarinājuma fāzē saņēma ZNS, vismaz vienu reizi ārstēšanas izraisīts bikarbonātu mērījums bija zem 22 mmol/l. Zemi bikarbonātu mērījumi bija arī ilgstoši (vidēji 188 dienas). Analizējot apkopotos datus par drošumu, kas iegūti par 420 pediatriskajiem pacientiem (183 pacientiem vecumā no 6 līdz 11 gadiem un 237 pacientiem vecumā no 12 līdz 16 gadiem ar vidējo lietošanas ilgumu apmēram 12 mēneši), secināts, ka viņiem pneimonija, dehidratācija, maza svīšana, novirzes aknu funkcionālajos rādītājos, vidusauss iekaisums, faringīts, sinusīts un augšējo elpceļu infekcija, klepus, deguna asiņošana un rinīts, sāpes vēderā, vemšana, izsitumi un ekzēma, kā arī drudzis novērots relatīvi biežāk nekā pieaugušajiem (īpaši pacientiem līdz 12 gadu vecumam), bet amnēzija, paaugstināts kreatinīna līmenis, limfadenopātija un trombocitopēnija novērota reti. Ķermeņa masas samazināšanās par vismaz 10% bija 10,7% (skatīt 4.4. apakšpunktu). Dažos ķermeņa masas samazināšanās gadījumos novēroja pārejas uz nākamo Tannera skalas (Tanner) stadiju un kaulu nobriešanas aizkavēšanos.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Ir bijuši nejaušas un apzinātas pārdozēšanas gadījumi pieaugušajiem un pediatriskajiem pacientiem. Dažos gadījumos pārdozēšana bija asimptomātiska, īpaši tad, kad bija tūlītēja vemšana vai kuņģa

53

skalošana. Citos gadījumos pārdozēšanai sekoja tādi simptomi kā miegainība, slikta dūša, gastrīts, nistagms, mioklonija, koma, bradikardija, nieru funkcijas pavājināšanās, hipotensija un elpošanas nomākums. Ļoti liela zonisamīda koncentrācija plazmā 100,1 μg/ml tika novērota apmēram 31 stundu pēc tam, kad pacients bija pārdozējis Zonegran un klonazepāmu; pacients kļuva komatozs, viņam bija nomākta elpošana, bet pēc piecām dienām atguva samaņu, komplikāciju nebija.
Ārstēšana
Zonegran pārdozēšanas gadījumā nav specifisku antidotu. Ja ir aizdomas par nesenu pārdozēšanu, līdz ar parastajiem elpceļu aizsardzības pasākumiem var būt indicēta tūlītēja kuņģa iztukšošana ar kuņģa skalošanu vai vemšanas izraisīšanu. Ir indicēta vispārēja atbalstošā aprūpe, tostarp bieža dzīvībai svarīgo rādītāju kontrole un rūpīga novērošana. Zonisamīdam ir garš eliminācijas pusperiods, tāpēc tā iedarbība var būt ilgstoša. Lai gan nav oficiālu pārdozēšanas ārstēšanas pētījumu, zonisamīda koncentrācija plazmā pacientam ar pavājinātu nieru funkciju pazeminājās pēc hemodialīzes, un, ja ir klīniskas indikācijas, to var izmantot arī pārdozēšanas ārstēšanā.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas zāles, citas pretepilepsijas zāles, ATĶ kods: N03AX15
Zonisamīds ir benzizoksazola atvasinājums. Tās ir pretepilepsijas zāles ar vāju oglekļa anhidrāzes aktivitāti in vitro. Ķīmiski tās nav radnieciskas citām pretepilepsijas zālēm.
Darbības mehānisms
Zonisamīda darbības mehānisms nav pilnībā izskaidrots, bet šķiet, ka tas darbojas uz sprieguma jutīgiem nātrija un kalcija kanāliem, tādējādi pārtraucot sinhronizētu neironu darbību, samazinot krampju izplatīšanos un pārtraucot sekojošu epileptisko aktivitāti. Zonisamīdam piemīt arī modulatora ietekme uz GABA izraisīto neironu inhibīciju.
Farmakodinamiskā iedarbība
Zonisamīda pretkrampju aktivitāte tika izvērtēta dažādos modeļos vairākām sugām ar inducētiem vai iedzimtiem krampjiem, un tie parādīja, ka zonisamīds darbojās kā plaša spektra pretepilepsijas zāles. Zonisamīds novērš maksimālā elektrošoka krampjus un ierobežo krampju izplatību, kā arī to izplatīšanos no smadzeņu garozas uz zemgarozas struktūrām un nomāca epileptogēno perēkļu aktivitāti. Tomēr atšķirībā no fenitoīna un karbamazepīna zonisamīds galvenokārt iedarbojas uz krampjiem, kuru izcelsme ir smadzeņu garozā.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Monoterapija parciālu krampju lēkmju gadījumā ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās
Zonisamīda iedarbīgums monoterapijā tika noteikts dubultaklā paralēlu grupu līdzvērtīguma salīdzinājumā ar ilgstošās darbības (PR) karbamazepīnu 583 pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētām parciālām lēkmēm ar vai bez sekundāri ģeneralizētām tonisku–klonisku krampju lēkmēm. Pacienti nejaušināti tika iedalīti karbamazepīna un zonisamīda saņēmējos ar ārstēšanas ilgumu līdz 24 mēnešiem atbilstīgi atbildes reakcijai. Devas pacientiem titrēja līdz sākuma mērķa devai 600 mg karbamazepīna vai 300 mg zonisamīda. Pacientiem, kam bija lēkme, devu titrēja līdz nākamajai mērķa devai, proti, 800 mg karbamazepīna vai 400 mg zonisamīda. Pacientiem, kam arī vēl pēc tam bija lēkme, devu titrēja līdz maksimālajai mērķa devai – 1200 mg karbamazepīna vai 500 mg zonisamīda Pacienti, kam, lietojot mērķa devu, 26 nedēļas nebija nevienas lēkmes, tādu pašu devu saņēma arī nākamās 26 nedēļas. Galvenie šī pētījuma rezultāti apkopoti nākamajā tabulā.
54

6. tabula Iedarbīguma rezultāti monoterapijas pētījumam Nr. 310

Zonisamīds Karbamazepīns

skaits (ITT populācija) 281

300

Sešus mēnešus bez lēkmes

Atšķ.

PP populācija* ITT populācija
< 4 lēkmes 3 mēnešu sākumposmā > 4 lēkmes 3 mēnešu sākumposmā

79,4% 69,4% 71,7%
52,9%

83,7% 74,7% 75,7%
68,9%

-4,5% -6,1% -4,0%
-15,9%

TI 95%
-12,2% ; 3,1% -13,6% ; 1,4% -11,7% ; 3,7%
-37,5% ; 5,6%

Divpadsmit mēnešus bez lēkmes PP populācija ITT populācija
< 4 lēkmes 3 mēnešu sākumposmā > 4 lēkmes 3 mēnešu sākumposmā

67,6% 55,9% 57,4%
44,1%

74,7% 62,3% 64,7%
48,9%

-7,9% -7,7% -7,2%

- 17,2% ; 1,5% - 16,1% ; 0,7% -15,7% ; 1,3%

-4,8% -26,9% ; 17,4%

Lēkmju apakštips (PP populācija 6 mēnešus bez lēkmēm) Visas parciālās Vienkāršas parciālās Komplicētas parciālās Visas ģeneralizētās tonisko– klonisko krampju Sekundārās tonisko–klonisko krampju Ģeneralizētās tonisko–klonisko krampju

76,4% 72,3% 76,9% 78,9%
77,4%
85,7%

86,0% 75,0% 93,0% 81,6%
80,0%
92,0%

-9,6% -2,7% -16,1% -2,8%

-19,2% ; 0,0% -20,0% ; 14,7% -26,3% ; -5,9% -11,5% ; 6,0%

-2,6% -12,4% ; 7,1%

-6,3% -23,1% ; 10,5%

PP = populācija protokolā; ITT = ārstēšanai paredzētā populācija * Primārais mērķa kritērijs

Papildu terapija parciālu lēkmju ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās ārstēšanā pieaugušajiem

Pieaugušajiem Zonegran efektivitāti pierādīja 4 dubultaklos ar placebo kontrolētos pētījumos, kas ilga periodā līdz 24 nedēļām ar dozēšanu vienu vai divas reizes dienā. Šie pētījumi parādīja, ka parciālo krampju lēkmju biežuma samazināšanās mediāna ir saistīta ar Zonegran devu ilgstošu efektivitāti, lietojot devas no 300 līdz 500 mg dienā.

Pediatriskā populācija

Papildu terapija parciālu lēkmju ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās ārstēšanā pusaudžiem un pediatriskajiem pacientiem (no 6 gadu vecuma)

Pediatriskajiem pacientiem (no 6 gadu vecuma) zonisamīda efektivitāti pierādīja dubultaklā, ar placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 207 pacienti, kuru ārstēšanas ilgums bija līdz 24 nedēļām. Lēkmju biežums, salīdzinot ar biežumu sākumā, 12 nedēļu stabilas devas posmā par vismaz 50% samazinājās 50% pacientu, kas saņēma zonisamīdu, bet placebo grupā – 31% pacientu.

Īpaši ar drošumu saistītas parādības, ko novēroja pediatriskajos pētījumos: pasliktināta ēstgribas un ķermeņa masas zudums, pazemināts bikarbonātu līmenis, paaugstināts nierakmeņu veidošanās un

55

dehidratācijas risks. Visas šīs blakusparādības un īpaši ķermeņa masas zudums var kaitīgi ietekmēt augšanu un attīstību, kā arī izraisīt vispārēju veselības pasliktināšanos. Kopumā dati par ietekmi uz augšanu un attīstību ilgtermiņā ir ierobežoti.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Zonisamīds gandrīz pilnīgi absorbējas pēc iekšķīgas lietošanas, parasti sasniedzot koncentrācijas maksimumu serumā vai plazmā 2 līdz 5 stundu laikā pēc devas saņemšanas. Uzskata, ka pirmās aprites metabolisms ir nenozīmīgs. Absolūtā biopieejamība tiek vērtēta kā aptuveni 100%. Perorālo biopieejamību neietekmē uzturs, taču koncentrācijas maksimums plazmā un serumā var būt aizkavēts.
Zonisamīda AUC un Cmax vērtība pieaug gandrīz lineāri pēc vienas devas devu diapazonā no 100 līdz 800 mg un pēc daudzkārtējām devām devu diapazonā no 100 līdz 400 mg vienreiz dienā. Palielināšanās līdzsvara koncentrācijā bija nedaudz lielāka, nekā tika gaidīta, pamatojoties uz devu, iespējams, ka tas ir saistāms ar piesātināmo zonisamīda saistīšanos ar eritrocītiem. Līdzsvara koncentrācija tika sasniegts 13 dienu laikā. Nedaudz lielāka akumulācija, nekā tas tika gaidīts, notika attiecībā uz vienreizēju devu.
Izkliede
Zonisamīds no 40 līdz 50% saistās ar cilvēka plazmas proteīniem; in vitro pētījumi parādīja, ka to neietekmē dažādo pretepilepsijas zāļu klātbūtne (piemēram, fenitoīns, fenobarbitāls, karbamazepīns un nātrija valproāts). Šķietamais izkliedes tilpums ir aptuveni 1,1–1,7 l/kg pieaugušajiem, kas norāda, ka zonisamīds plaši izkliedējas audos. Eritrocītu/plazmas attiecība ir aptuveni 15 pie zemas koncentrācijas un aptuveni 3 pie augstākas koncentrācijas.
Biotransformācija
Zonisamīds tiek metabolizēts galvenokārt ar tā primāro zāļu benzizoksazola gredzena reducējošu šķelšanu ar CYP3A4, izveidojot 2-sulfamoilacetilfenolu (SMAP), kā arī ar N-acetilēšanu. Primārās zāles un SMAP var tikt papildus glukuronizētas. Tiem metabolītiem, kurus plazmā nevar noteikt, nepiemīt pretkrampju darbība. Nav pierādījumu, ka zonisamīds inducē pats savu metabolismu.
Eliminācija
Šķietamais zonisamīda klīrenss līdzsvara koncentrācijā pēc iekšķīgas lietošanas ir aptuveni 0,70 l/st., un beigu eliminācijas pusperiods ir aptuveni 60 stundas bez CYP3A4 inducētāju klātbūtnes. Eliminācijas pusperiods nebija atkarīgs no devas, un to neietekmēja atkārtota lietošana. Koncentrācijas svārstīšanās serumā vai plazmā dozēšanas intervālā ir zema (< 30%). Galvenais zonisamīda metabolītu un neizmainītu zāļu izvadīšanas ceļš ir ar urīnu. Neizmainīta zonisamīda nieru klīrenss ir relatīvi zems (aptuveni 3,5 ml/min); aptuveni 15–30% no devas tiek izvadīti neizmainītā veidā.
Linearitāte/nelinearitāte
Zonisamīda iedarbība laika gaitā palielinās, līdz pēc apmēram 8 nedēļām tiek sasniegta līdzsvara koncentrācija. Salīdzinot vienādas devas līmeni, pacientiem ar lielāku kopējo ķermeņa masu ir mazāka līdzsvara koncentrācija serumā, taču šāda ietekme ir relatīvi neliela. Pēc devas pielāgošanas ar ķermeņa svaru saistītai ietekmei līdzsvara koncentrācijas dozēšanas laikā epilepsijas pacientiem nav acīmredzamas ar vecumu ( 12 gadi) un dzimumu saistītas ietekmes uz zonisamīda iedarbību. Citu pretepilepsijas līdzekļu (PEL), tostarp CYP3A4 induktoru, deva nav jāpielāgo.
Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība
Zonisamīds samazina lēkmju vidējo biežumu 28 dienu ciklā, šis samazinājums ir proporcionāls (logaritmiski lineārs) vidējai zonisamīda koncentrācijai.
56

Īpašas pacientu grupas Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem zonisamīda vienas devas nieru klīrenss pozitīvi korelēja ar kreatinīna klīrensu. Zonisamīda plazmas AUC bija paaugstināts par 35% pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 20 ml/min (skatīt arī 4.2. apakšpunktu).
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem: zonisamīda farmakokinētika pacientiem ar pavājinātu aknu darbību nav pietiekami pētīta.
Gados vecāki cilvēki: netika novērotas klīniski nozīmīgas atšķirības farmakokinētikā starp jauniem (vecumā no 21 līdz 40 gadiem) un gados vecākiem (65–75 gadi) cilvēkiem.
Bērni un pusaudži (5–18 gadi): nelielais datu daudzums parādīja, ka farmakokinētika bērniem un pusaudžiem, dozējot līdz līdzsvara koncentrācijai ar 1, 7 vai 12 mg/kg dienā, lietojot dalītās devās, ir līdzīga pieaugušajiem novērotajai pēc korekcijas atbilstoši ķermeņa svaram.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atrades, kas nav novērotas klīniskajos pētījumos, bet ir novērotas pētījumos ar suņiem, izmantojot klīniskajā praksē lietotajām līdzīgas devas un iedarbības ilgumu, ir izmaiņas aknās (palielināšanās, tumši brūnās krāsas zudums, viegla hepatocītu palielināšanās ar koncentriskiem slāņainiem ķermenīšiem citoplazmā un citoplazmas vakuolizācija), kas tika saistītas ar paātrinātu metabolismu.
Zonisamīds nebija genotoksisks, un tam nav iespējamas kancerogenitātes.
Zonisamīds izraisīja attīstības anomālijas pelēm, žurkām un suņiem, un bija embrioletāls pērtiķiem, lietojot organoģenēzes periodā, pie zonisamīda devām un līmeņiem mātes plazmā, kuri bija līdzīgi vai zemāki nekā terapeitiskie līmeņi cilvēkiem.
Atkārtotu devu iekšķīgas toksicitātes pētījumā jaunām žurkām novēroja ķermeņa masas samazināšanos un nieru histopatoloģijas un klīniskās patoloģijas rādītāju izmaiņas, kā arī izmaiņas uzvedībā, ja devas bija līdzvērtīgas maksimālajai ieteicamajai devai pediatriskajiem pacientiem. Nieru histopatoloģijas un klīniskās patoloģijas rādītāju izmaiņas uzskatīja par saistītām ar zonisamīda radīto oglekļa anhidrāzes inhibīciju. Atveseļošanās periodā šāda devu līmeņa ietekme bija atgriezeniska. Lietojot lielāku devu (kas 2–3 reizes pārsniedza sistēmisko iedarbību, salīdzinot ar terapeitisko iedarbību), histopatoloģiskā ietekme uz nierēm bija izteiktāka un tikai daļēji atgriezeniska. Lielākā daļa jaunajām žurkām novēroto nevēlamo blakusparādību bija līdzīgas blakusparādībām, ko novēroja atkārtotu zonisamīda devu toksicitātes pētījumos pieaugušām žurkām, bet stiklveidīgus pilienus nieru kanāliņos un pārejošu hiperplāziju novēroja tikai jaunajām žurkām. Lietojot šo lielāko devu, jaunām žurkām pazeminājās augšanas, zināšanu apguves un attīstības rādītāji. Šo ietekmi uzskatīja par iespējami saistītu ar ķermeņa svara samazināšanos un pārspīlēto zonisamīda farmakoloģisko iedarbību, saņemot maksimālo panesamo devu.
Žurkām, saņemot cilvēka maksimālajai terapeitiskajai devai līdzvērtīgu devu, samazinājās corpora lutea (dzelteno ķermeņu) un implantācijas vietu skaits; saņemot trīs reizes lielāku devu, novēroja neregulārus meklēšanās ciklus un dzīvo augļu skaita samazināšanos.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs Mikrokristāliskā celuloze Hidrogenēta augu eļļa (no sojas pupām) Nātrija laurilsulfāts
57

Kapsulas apvalks Želatīns Titāna dioksīds (E171) Alūra sarkanais AC (E129) Saulrieta dzeltenais FCF (E110) Šellaka Propilēnglikols Kālija hidroksīds Melnais dzelzs oksīds (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
PVH/PVDH/alumīnija blisters, iepakojumā 28, 56, 84, 98 un 196 cietās kapsulas.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Eisai GmbH Lyoner Straße 36 60528 Frankfurt am Main Vācija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/04/307/006 EU/1/04/307/004 EU/1/04/307/011 EU/1/04/307/007 EU/1/04/307/008

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10/03/2005

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 21/12/2009

58

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
59

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
60

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Zonegran 25 mg cietās kapsulas:
Eisai Manufacturing Ltd European Knowledge Centre Mosquito Way Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN Lielbritānija
Or
Eisai GmbH Lyoner Straße 36 60528 Frankfurt am Main Vācija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Recepšu zāles.
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz: o pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; o ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
61

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
62

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
63

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zonegran 25 mg cietās kapsulas Zonisamide
2. AKTĪVĀS VIELAS NOSAUKUMS UN DAUDZUMS Katra cietā kapsula satur 25 mg zonisamīda
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Hidrogenēta augu eļļa (no sojas pupām)
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 cietās kapsulas 28 cietās kapsulas 56 cietās kapsulas 84 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC.
64

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Eisai GmbH, Lyoner Straße 36, 60528 Frankfurt am Main, Vācija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/04/307/001 EU/1/04/307/005 EU/1/04/307/002 EU/1/04/307/013

14 kapsulas 28 kapsulas 56 kapsulas 84 kapsulas

13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Zonegran 25 mg

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

65

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES Blisteriepakojums 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zonegran 25 mg cietās kapsulas Zonisamide 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Eisai 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot. 5. CITA
66

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zonegran 50 mg cietās kapsulas Zonisamide
2. AKTĪVĀS VIELAS NOSAUKUMS UN DAUDZUMS Katra cietā kapsula satur 50 mg zonisamīda
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Hidrogenēta augu eļļa (no sojas pupām)
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 cietās kapsulas 28 cietās kapsulas 56 cietās kapsulas 84 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC.
67

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Eisai GmbH, Lyoner Straße 36, 60528 Frankfurt am Main, Vācija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/04/307/010 EU/1/04/307/009 EU/1/04/307/003 EU/1/04/307/012

14 kapsulas 28 kapsulas 56 kapsulas 84 kapsulas

13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Zonegran 50 mg

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

68

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES Blisteriepakojums 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zonegran 50 mg cietās kapsulas Zonisamide 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Eisai 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
69

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zonegran 100 mg cietās kapsulas Zonisamide
2. AKTĪVĀS VIELAS NOSAUKUMS UN DAUDZUMS Katra cietā kapsula satur 100 mg zonisamīda
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī hidrogenētu augu eļļu (no sojas pupām), saulrieta dzelteno FCF (E110), un alūra sarkano AC (E129). Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 28 cietās kapsulas 56 cietās kapsulas 84 cietās kapsulas 98 cietās kapsulas 196 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC.
70

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Eisai GmbH, Lyoner Straße 36, 60528 Frankfurt am Main, Vācija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/04/307/006 EU/1/04/307/004 EU/1/04/307/011 EU/1/04/307/007 EU/1/04/307/008

28 kapsulas 56 kapsulas 84 kapsulas 98 kapsulas 196 kapsulas

13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Zonegran 100 mg

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

71

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES Blisteriepakojums 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zonegran 100 mg cietās kapsulas Zonisamide 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Eisai 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
72

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
73

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Zonegran 25 mg, 50 mg un 100 mg cietās kapsulas zonisamide
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Zonegran un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Zonegran lietošanas 3. Kā lietot Zonegran 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Zonegran 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Zonegran un kādam nolūkam to lieto
Zonegran satur aktīvo vielu zonisamīdu, to lieto kā pretepilepsijas zāles.
Zonegran lieto, lai ārstētu krampju lēkmes, kas skar vienu galvas smadzeņu daļu (parciālās krampju lēkmes) un kas var vai nevar izplatīties tālāk, skarot visas galvas smadzenes (sekundāra ģeneralizācija).
Zonegran var lietot:  krampju lēkmju ārstēšanai pieaugušajiem – tikai šīs zāles;  krampju lēkmju ārstēšanai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem no 6 gadu vecuma kopā ar
citām pretepilepsijas zālēm.
2. Kas Jums jāzina pirms Zonegran lietošanas
Nelietojiet Zonegran šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija pret zonisamīdu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;  ja Jums ir alerģija pret citām sulfanilamīdus saturošām zālēm, piemēram, sulfanilamīdu
saturošām antibiotikām, tiazīda diurētiskiem līdzekļiem un sulfonilurīnvielu saturošām pretdiabēta zālēm;  ja Jums ir alerģija pret zemesriekstiem vai soju, nelietojiet šīs zāles.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Zonegran pieder zāļu grupai (sulfanilamīdiem), kas var izraisīt smagas alerģiskas reakcijas, smagus izsitumus uz ādas un izmaiņas asins sastāvā, kas ļoti reti var beigties letāli (skatīt 4. punktu „Iespējamās blakusparādības”).
Saistībā ar Zonegran terapiju rodas nopietni izsitumi, tostarp Stīvensa-Džonsona sindroms.
Pirms Zonegran lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu:  ja esat jaunāks par 12 gadiem, jo Jums var būt lielāks mazas svīšanas, karstuma dūriena, plaušu
karsoņa un aknu darbības traucējumu risks. Ja esat jaunāks par 6 gadiem, Zonegran lietošana nav Jums ieteicama;
74

 ja esat gados vecāks cilvēks, jo Zonegran deva Jums, iespējams, ir jāpielāgo, un Jums, ļoti iespējams, var veidoties alerģiska reakcija, smagi izsitumi uz ādas, pēdu un kāju pietūkums un nieze, lietojot Zonegran (skatīt 4. punktu „Iespējamās blakusparādības”);
 ja Jums ir traucēta aknu darbība, jo Zonegran deva Jums, iespējams, ir jāpielāgo;  ja Jums ir acu bojājumi, piemēram, glaukoma;  ja Jums ir traucēta nieru darbība, jo Zonegran deva Jums, iespējams, ir jāpielāgo;  ja Jums agrāk ir bijuši nierakmeņi, jo Jums varētu pastāvēt paaugstināts nierakmeņu attīstības
risks. Lai mazinātu nierakmeņu attīstības risku, dzeriet pietiekami daudz ūdens;  ja dzīvojat vietā, kur ir karsts, vai esat devies atvaļinājumā uz šādu vietu. Zonegran var
samazināt svīšanu, kā dēļ var paaugstināties ķermeņa temperatūra. Lai mazinātu pārkaršanas risku, atvēsinieties un dzeriet pietiekami daudz ūdens;  ja Jūsu ķermeņa masa ir pārmērīgi maza vai esat izteikti novājējis, jo Zonegran var izraisīt vēl papildu ķermeņa masas zudumu. Pastāstiet to ārstam, jo tas, iespējams, būs jākontrolē;  ja ir iestājusies vai varētu iestāties grūtniecība (sīkāku informāciju skatīt apakšpunktā „Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte”).
Ja uz Jums attiecas kāds no šiem punktiem, pirms Zonegran lietošanas pastāstiet par to ārstam.
Bērni un pusaudži Konsultējieties ar ārstu par šādiem riskiem:
Pārkaršanas un dehidratācijas nepieļaušana bērniem
Zonegran var izraisīt Jūsu bērna mazāku svīšanu un pārkaršanu, un, ja Jūsu bērnu neārstē, var rasties smadzeņu bojājumi un iestāties nāve. Vislielākais risks ir bērniem, īpaši karstā laikā.
Ja Jūsu bērns lieto Zonegran:  Jūsu bērnam jāuzturas vēsumā, īpaši karstā laikā;  Jūsu bērnam jāizvairās no intensīvām fiziskām nodarbībām, īpaši karstā laikā;  dodiet bērnam dzert daudz auksta ūdens;  Jūsu bērns nedrīkst lietot šādas zāles: oglekļa anhidrāzes inhibitorus (piemēram, topiramātu un acetazolamīdu) un antiholīnerģiskus līdzekļus (piemēram, klomipramīnu, hidroksizīnu, difenhidramīnu, haloperidolu, imipramīnu un oksibutinīnu).
Ja ir sajūta, ka Jūsu bērna āda ir ļoti karsta, bet bērns svīst maz vai vispār nesvīst, bērnam rodas apjukums, ir muskuļu krampji vai paātrinās bērna sirdsdarbība vai elpošana:  aizvediet bērnu uz vēsu, ēnainu vietu;  izmantojot sūkli, samitriniet bērna ādu ar vēsu (ne aukstu) ūdeni;  dodiet bērnam dzert aukstu ūdeni;  nekavējoties meklējiet medicīnisko palīdzību.
 ķermeņa masa: Jums katru mēnesi jākontrolē sava bērna ķermeņa masa un, ja bērns pietiekami nepieņemas svarā, iespējami drīzāk jādodas pie ārsta. Zonegran nav ieteicams bērniem, kuru ķermeņa masa ir pārmērīgi maza vai kam ir slikta ēstgriba, tas jālieto piesardzīgi bērniem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 20 kg;
 paaugstināts skābes līmenis asinīs un nierakmeņi: maziniet šos riskus, raugoties, lai Jūsu bērns dzertu pietiekami daudz ūdens un nelietotu kādas citas zāles, kas var veicināt nierakmeņu veidošanos (skatīt sadaļu „Citas zāles”). Ārsts Jūsu bērnam kontrolēs bikarbonātu līmeni asinīs un nieru darbību (skatīt arī 4. punktu).
Nedodiet šīs zāles bērniem līdz 6 gadu vecumam, jo šai vecuma grupai nav zināms, vai iespējamais ieguvums ir lielāks par riskiem.
75

Citas zāles un Zonegran Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes.  Pieaugušajiem Zonegran jālieto piesardzīgi, ja Jūs lietojat zāles, kas var izraisīt nierakmeņu
veidošanos, piemēram, topiramātu un acetazolamīdu. Bērniem šāda kombinācija nav ieteicama.  Zonegran var paaugstināt tādu zāļu kā digoksīna un hinidīna daudzumu asinīs, tāpēc var būt
nepieciešams samazināt šo zāļu devu.  Citas zāles, piemēram, fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitons un rifampicīns, var samazināt
Zonegran daudzumu asinīs, kas var radīt nepieciešamību koriģēt Zonegran devu.
Zonegran kopā ar uzturu un dzērienu Zonegran var lietot ēšanas reizēs vai neatkarīgi no tām.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Ja esat sieviete reproduktīvā vecumā, Zonegran lietošanas laikā un vienu mēnesi pēc tā lietošanas pārtraukšanas Jums jālieto atbilstoša kontracepcijas metode. Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu. Jūs nedrīkstat pārtraukt ārstēšanos bez apspriešanās ar savu ārstu.Jūs drīkstat lietot Zonegran grūtniecības laikā tikai tad, ja Jums to iesaka ārsts. Pētījumi rāda, ka bērniem, kuru mātes saņem pretepilepsijas zāles, ir paaugstināts iedzimto defektu risks. Pētījums liecināja, ka mātēm, kuras grūtniecības laikā bija lietojušas zonisamīdu, dzima mazāki bērni nekā sagaidāms viņu dzimšanas vecumā salīdzinājumā ar bērniem, kas dzima ar lamotrigīna monoterapiju ārstētām mātēm. Pārliecinieties, ka esat pilnībā informēta par riskiem un ieguvumiem, ko rada epilepsijas ārstēšana ar zonisamīdu grūtniecības laikā.
Nebarojiet bērnu ar krūti, kamēr lietojat Zonegran, kā arī vienu mēnesi pēc Zonegran lietošanas pārtraukšanas.
Klīniski dati par zonisamīda ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda fertilitātes rādītāju izmaiņas.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Zonegran var ietekmēt koncentrēšanās spējas, spējas reaģēt/atbildēt un var izraisīt miegainību, īpaši ārstēšanas sākumā vai pēc devas palielināšanas. Ja Zonegran šādi ietekmē Jūs, esiet īpaši piesardzīgi, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus.
Svarīga informācija par kādu no Zonegran sastāvdaļām
Zonegran satur saulrieta dzelteno FCF (E110) un alūra sarkano AC (E129) Zonegran 100 mg cietās kapsulas satur dzeltenu krāsvielu, kuru sauc par saulrieta dzelteno FCF (E110), un sarkanu krāsvielu, kuru sauc par alūra sarkano AC (E129), kuras var izraisīt alerģiskas reakcijas.
Zonegran satur sojas eļļu. Nelietojiet šīs zāles, ja Jums ir alerģija pret zemesriekstiem vai soju.
3. Kā lietot Zonegran
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā jāvaicā ārstam vai farmaceitam.
Ieteicamā deva pieaugušajiem
Ja lieto tikai Zonegran  Sākumdeva ir 100 mg vienu reizi dienā.  Šo devu ik pēc divām nedēļām var palielināt par maksimāli 100 mg.  Ieteicamā deva ir 300 mg vienu reizi dienā.
76

Ja Zonegran lieto kopā ar citām pretepilepsijas zālēm  Sākumdeva ir 50 mg dienā, kas jālieto divās vienādās 25 mg lielās devās.  Šo devu ik pēc vienas līdz divām nedēļām var palielināt par maksimāli 100 mg.  Ieteicamā dienas deva ir diapazonā no 300 mg līdz 500 mg.  Daži cilvēki reaģē uz mazākām devām. Devu var palielināt lēnāk, ja Jums ir blakusparādības,
Jūs esat gados vecāks cilvēks vai ja Jums ir nieru vai aknu darbības traucējumi.
Lietošana bērniem (6–11 gadus veciem) un pusaudžiem (12–17 gadus veciem), kuru ķermeņa masa ir vismaz 20 kg  Sākumdeva ir 1 mg uz kg ķermeņa masas vienu reizi dienā.  Šo devu ik pēc vienas līdz divām nedēļām var palielināt par 1 mg uz kg ķermeņa masas.  Dienas ieteicamā deva ir 6–8 mg uz kg ķermeņa masas bērnam ar ķermeņa masu līdz 55 kg vai
300–500 mg, ja bērna ķermeņa masa ir lielāka par 55 kg (mazākā deva no šīm) vienu reizi dienā.
Piemērs. Ja bērna ķermeņa masa ir 25 kg, viņam pirmo nedēļu jālieto 25 mg vienreiz dienā, pēc tam katras nedēļas sākumā dienas deva jāpalielina par 25 mg, līdz tiek sasniegta dienas deva 150–200 mg.
Ja Jums liekas, ka Zonegran iedarbība ir par stipru vai par vāju, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
 Zonegran kapsulas jānorij veselas, uzdzerot ūdeni.  Nekošļājiet kapsulas.  Zonegran var lietot vienu vai divas reizes dienā, kā norādījis ārsts.  Ja lietojat Zonegran divas reizes dienā, puse no dienas devas ir jāiedzer no rīta un otra puse –
vakarā.
Ja esat lietojis Zonegran vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis Zonegran vairāk nekā noteikts, pasakiet to nekavējoties Jūsu aprūpētājam (radiniekam vai draugam), ārstam vai farmaceitam, vai arī sazinieties ar tuvākās slimnīcas neatliekamās palīdzības nodaļu, ņemot zāles līdzi. Iespējams, ka Jūs sajutīsiet miegainību vai zaudēsiet samaņu. Jums arī var būt slikta dūša, dedzinoša sajūta kuņģī, muskuļu raustīšanās, acu kustības, vājums, var palēnināties sirdsdarbība, kā arī pavājināties elpošana un nieru darbība. Nemēģiniet vadīt transportlīdzekli.
Ja esat aizmirsis lietot Zonegran  Ja esat aizmirsis lietot devu, neuztraucieties: ieņemiet nākamo devu, kad pienāk tās lietošanas
laiks.  Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot Zonegran  Zonegran ir zāles, kas paredzētas ilgstošai lietošanai. Nesamaziniet devu un nepārtrauciet zāļu
lietošanu, ja vien ārsts nav Jums tā teicis.  Ja ārsts iesaka pārtraukt Zonegran lietošanu, deva jāsamazina pakāpeniski, lai mazinātu papildu
krampju lēkmju attīstības risku.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Zonegran pieder zāļu grupai (sulfanilamīdiem), kas var izraisīt smagas alerģiskas reakcijas, smagus izsitumus uz ādas un izmaiņas asins sastāvā, kas ļoti reti var beigties letāli.
77

Nekavējoties sazinieties ar ārstu, ja:  Jums ir grūti elpot, ir pietūkusi seja, lūpas vai mēle vai parādījušies smagi izsitumi uz ādas, jo
šie simptomi var liecināt, ka Jums ir attīstījusies smaga alerģiska reakcija;  Jums ir pārkaršanas pazīmes – augsta ķermeņa temperatūra, bet svīstat maz vai nemaz, ātra
sirdsdarbība un elpošana, muskuļu krampji un apjukums;  Jums rodas vēlēšanās sevi ievainot vai nonāvēt. Nedaudzi cilvēki, kas ir ārstēti ar pretepilepsijas
zālēm, piemēram, Zonegran, ir jutuši vēlmi sevi ievainot vai nonāvēt;  Jums ir sāpes muskuļos vai vājuma sajūta, jo šīs pazīmes var liecināt, ka Jums notiek
patoloģiska muskuļu sabrukšana, kas var izraisīt nieru darbības traucējumus;  Jums pēkšņi parādās sāpes mugurā vai vēderā, ir sāpes urinācijas (čurāšanas) laikā vai Jūs
ievērojat, ka urīnam ir asins piejaukums, jo šīs pazīmes var liecināt, ka Jums ir izveidojušies nierakmeņi;  Zonegran lietošanas laikā Jums attīstās redzes traucējumi, piemēram, sāpes acī vai neskaidra redze.
Pēc iespējas ātrāk sazinieties ar ārstu, ja:  Jums ir parādījušies neizskaidrojami izsitumi uz ādas, jo tie var attīstīties smagākos izsitumos
vai arī var sākties ādas lobīšanās;  Jūs jūtaties neparasti noguris vai Jums ir paaugstināta temperatūra, sāpes kaklā, palielināti
limfmezgli vai arī Jūs ievērojat, ka Jums daudz ātrāk veidojas zilumi, jo tas var nozīmēt, ka Jums ir mainījies asins sastāvs;  Jums ir paaugstināta skābes līmeņa asinīs pazīmes – galvassāpes, miegainība, elpas trūkums, kā arī ēstgribas zudums. Ārstam tas, iespējams, būs jākontrolē vai jāārstē.
Ārsts var izlemt, ka Jums jāpārtrauc Zonegran lietošana.
Biežāk novērotās Zonegran blakusparādības ir vieglā formā. Tās parādās pirmajā ārstēšanas mēnesī un parasti samazinās, turpinot ārstēšanu. 6–17 gadus veciem bērniem blakusparādības bija tādas pašas, kā aprakstītas tālāk, izņemot: plaušu karsoni, dehidratāciju, mazu svīšanu (bieži) un novirzes aknu enzīmu rādītājos (retāk).
Ļoti biežas blakusparādības (var attīstīties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  uzbudinājums, aizkaitināmība, apjukums, depresija;  slikta muskuļu darbības koordinācija, reibonis, atmiņas pavājināšanās, miegainība, redzes
dubultošanās;  ēstgribas zudums, samazināts bikarbonātu (vielas, kas novērš asiņu paskābināšanos) daudzums
asinīs.
Biežas blakusparādības (var attīstīties ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem):  grūtības ar iemigšanu, dīvainas vai neparastas domas, trauksmes sajūta vai emocionāls stāvoklis;  palēnināta domāšana, koncentrēšanās spēju zudums, runas traucējumi, nenormālas sajūtas uz
ādas (tirpšana), trīce, netīšas acu kustības;  nierakmeņi;  izsitumi uz ādas, nieze, alerģiskas reakcijas, drudzis, nogurums, gripai līdzīgi simptomi, matu
izkrišana;  ekhimoze (neliels zilums, kas rodas, asinīm no bojāta asinsvada izplūstot ādā);  ķermeņa masas samazināšanās, slikta dūša, gremošanas traucējumi, sāpes vēderā, caureja (šķidra
vēdera izeja), aizcietējums;  pēdu un kāju pietūkums.
Retākas blakusparādības (var attīstīties ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem):  dusmas, agresija, domas par pašnāvību, pašnāvības mēģinājums;  vemšana;  žultspūšļa iekaisums, žultsakmeņi;  urīnceļu akmeņi;  plaušu infekcija/iekaisums, urīnceļu infekcijas;
78

 zema kālija koncentrācija asinīs, konvulsijas/krampju lēkmes.
Ļoti retas blakusparādības (var attīstīties ne vairāk kā 1 no 10 000 cilvēkiem):  halucinācijas, atmiņas zudums, koma, ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms (nespēja
pakustēties, svīšana, drudzis, urīna nesaturēšana), status epilepticus (ilgstošas vai atkārtotas krampju lēkmes);  elpošanas traucējumi, elpas trūkums, plaušu iekaisums;  aizkuņģa dziedzera iekaisums (stipras sāpes vēderā vai mugurā);  aknu darbības traucējumi, nieru mazspēja, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs (atliekviela, ko nieres parasti izvada);  smagi izsitumi uz ādas vai ādas lobīšanās (vienlaicīgi Jums var būt slikta pašsajūta vai drudzis);  patoloģiska muskuļu sabrukšana (Jums var sāpēt muskuļi vai tiem var nebūt spēka), kas var izraisīt nieru darbības traucējumus;  limfmezglu palielināšanās, izmaiņas asins sastāvā (asins šūnu skaita samazināšanās, kā dēļ var pieaugt infekciju attīstības risks, Jūs varat būt bāls, justies noguris vai Jums var būt drudzis un daudz vieglāk veidojas zilumi);  svīšanas samazināšanās, pārkaršana;  glaukoma – šķidruma nosprostošanās acī, kas izraisa spiediena paaugstināšanos acī. Iespējamas sāpes acī, neskaidra redze vai redzes pasliktināšanās, kas var būt glaukomas pazīmes.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Zonegran
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz blistera un kastītes pēc „Derīgs līdz/EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt kapsulu, blistera vai kastītes bojājumu vai zālēm ir redzamas bojājuma pazīmes. Atdodiet zāļu iepakojumu atpakaļ farmaceitam.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Zonegran satur Zonegran aktīvā viela ir zonisamīds.
Zonegran 25 mg cietās kapsulas satur 25 mg zonisamīda. Zonegran 50 mg cietās kapsulas satur 50 mg zonisamīda. Zonegran 100 mg cietās kapsulas satur 100 mg zonisamīda.
 Citas sastāvdaļas ir: mikrokristāliskā celuloze, hidrogenēta augu eļļa (no sojas pupām) un nātrija laurilsulfāts.
79

 Kapsulas apvalks satur: želatīnu, titāna dioksīdu (E171), šellaku, propilēnglikolu, kālija hidroksīdu, melno dzelzs oksīdu (E172). Papildus 100 mg kapsulas apvalks satur saulrieta dzelteno FCF (E110) un alūra sarkano (E129).

Svarīgu informāciju par sastāvdaļām – saulrieta dzelteno FCF (E110) un alūra sarkano AC (E129), un hidrogenētu augu eļļu (no sojas pupām) – skatīt 2. punktā.

Zonegran ārējais izskats un iepakojums - Zonegran 25 mg cietajām kapsulām ir balts necaurspīdīgs korpuss ar baltu necaurspīdīgu vāciņu
un ar melnu tinti uzdrukāts logotips un uzraksts „ZONEGRAN 25”. - Zonegran 50 mg cietajām kapsulām ir balts necaurspīdīgs korpuss ar pelēku necaurspīdīgu
vāciņu un ar melnu tinti uzdrukāts logotips un uzraksts „ZONEGRAN 50”. - Zonegran 100 mg cietajām kapsulām ir balts necaurspīdīgs korpuss ar sarkanu necaurspīdīgu
vāciņu un ar melnu tinti uzdrukāts logotips un uzraksts „ZONEGRAN 100”.

Zonegran kapsulas ir iepakotas blisteros un kastītēs:

- 25 mg: 14, 28, 56 un 84 kapsulas; - 50 mg: 14, 28, 56 un 84 kapsulas; - 100 mg: 28, 56, 84, 98 un 196 kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Eisai GmbH, Lyoner Straße 36, 60528 Frankfurt am Main, Vācija e-pasts: medinfo_de@eisai.net

Ražotājs Eisai Manufacturing Ltd, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Herts AL10 9SN, Lielbritānija

Or

Eisai GmbH, Lyoner Straße 36, 60528 Frankfurt am Main, Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Eisai SA/NV Tél/Tel: +32 (0)800 158 58

Lietuva Eisai GmbH Tel: + 49 (0) 69 66 58 50 (Vokietija)

България Eisai GmbH Teл.: + 49 (0) 69 66 58 50 (Германия)

Luxembourg/Luxemburg Eisai SA/NV Tél/Tel: +32 (0)800 158 58 (Belgique/Belgien)

Česká republika Eisai GesmbH organizačni složka Tel: + 420 242 485 839

Magyarország Ewopharma Hungary Ltd. Tel: +36 1 200 46 50

Danmark Eisai AB Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600 (Sverige)

Malta Associated Drug Co. Ltd Tel: + 356 2277 8000

80

Deutschland Eisai GmbH Tel: + 49 (0) 69 66 58 50
Eesti Eisai GmbH Tel: + 49 (0) 69 66 58 50 (Saksamaa)
Ελλάδα Arriani Pharmaceutical S.A. Τηλ: + 30 210 668 3000
España Eisai Farmacéutica, S.A. Tel: + (34) 91 455 94 55
France Eisai SAS Tél: + (33) 1 47 67 00 05
Hrvatska Eisai GmbH Tel: + 49 (0) 69 66 58 50 (Njemačka)
Ireland Eisai GmbH Tel: + 49 (0) 69 66 58 50 (Germany)
Ísland Eisai AB Sími: + 46 (0)8 501 01 600 (Svíþjóð)
Italia Eisai S.r.l. Tel: + 39 02 5181401
Κύπρος Arriani Pharmaceuticals S.A. Τηλ: + 30 210 668 3000 (Ελλάδα)
Latvija Eisai GmbH Tel: + 49 (0) 69 66 58 50 (Vācija)

Nederland Eisai B.V. Tel: + 31 (0) 900 575 3340
Norge Eisai AB Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600 (Sverige)
Österreich Eisai GesmbH Tel: + 43 (0) 1 535 1980-0
Polska Eisai GmbH Tel: + 49 (0) 69 66 58 50 (Niemcy)
Portugal Eisai Farmacêtica, Unipessoal Lda Tel: + 351 214 875 540
România Eisai GmbH Tel: + 49 (0) 69 66 58 50 (Germania)
Slovenija Eisai GmbH Tel: + 49 (0) 69 66 58 50 (Nemčija)
Slovenská republika Eisai GesmbH organizačni složka Tel.: + 420 242 485 839 (Česká republika)
Suomi/Finland Eisai AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 501 01 600 (Ruotsi)
Sverige Eisai AB Tel: + 46 (0) 8 501 01 600
United Kingdom Eisai Europe Ltd. Tel: +44 (0)208 600 1400

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
81