Voriconazole Teva

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

ZĀĻU NOSAUKUMS

Voriconazole Teva 200 mg apvalkotās tabletes

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 200 mg vorikonazola (Voriconazolum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra tablete satur 250 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Balta, iegarena apvalkotā tablete (izmērs aptuveni 17,2 mm x 7,2 mm) ar uzrakstu „V” vienā pusē un „200”otrā pusē.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

Terapeitiskās indikācijas

Vorikonazols ir plaša spektra triazolu grupas pretsēnīšu līdzeklis un indicēts pieaugušajiem un bērniem vecumā no 2 gadiem šādos gadījumos:

invazīvas aspergillozes ārstēšanai;

kandidēmijas ārstēšanai pacientiem bez neitropēnijas;

pret flukonazolu rezistentu, smagi noritošu invazīvu Candida (to skaitā C. krusei) infekciju ārstēšanai;

smagi norisošu Scedosporium ģints un Fusarium ģints sēnīšu ierosinātu infekciju ārstēšanai.

Voriconazole Teva jālieto galvenokārt pacientiem, kuri slimo ar progresējošām un potenciāli dzīvībai bīstamām infekcijām.

Invazīvo sēnīšu infekciju profilaksei paaugstināta riska grupas alogēno hematopoētisko cilmes šūnu

transplantāta (Hematopoietic Steam Cell Transplant – HSCT) saņēmējiem.

Devas un lietošanas veids

Devas

Pirms terapijas sākšanas un vorikonazola terapijas laikā jāpārbauda un, ja nepieciešams, jākoriģē elektrolītu līdzsvara traucējumi, piemēram, hipokaliēmija, hipomagnēmija un hipokalcēmija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Voriconazole Teva pieejams kā 200 mg apvalkotās tabletes. Tirgū ir pieejamas citas vorikonazolu saturošas zāļu formas, piemēram, pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai un pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai.

Terapija

Pieaugušie

Terapija jāuzsāk piesātinošā devu režīmā ar atbilstošu intravenozi vai iekšķīgi lietojamu zāļu formu, lai 1. dienā sasniegtu tādu zāļu koncentrāciju plazmā, kas ir tuvu līdzsvara koncentrācijai. Tā kā perorāli lietojamas zāļu formas biopieejamība ir augsta (96%; skatīt 5.2. apakšpunktu), tad var pāriet no intravenozas lietošanas uz perorālu lietošanu, ja tas klīniski nepieciešams.

Sīkāka informācija par ieteicamām devām sniegta tabulā:

Intravenozi

Perorāli

Pacientiem ar 40 kg un lielāku ķermeņa masu*

Pacientiem ar ķermeņa

masu līdz 40 kg*

Piesātinošo devu režīms

(pirmās 24 stundas)

6 mg/kg ik pēc 12 stundām

400 mg ik pēc 12

stundām

200 mg ik pēc 12 stundām

Balstdeva

(pēc 24 stundām)

4 mg/kg divas reizes

dienā

200 mg divas reizes

dienā

100 mg divas reizes dienā

*Tas attiecas arī uz 15 gadus veciem un vecākiem pacientiem.

Terapijas ilgums

Atkarībā no pacienta klīniskās un mikoloģiskās atbildes reakcijas, terapijas ilgumam ir jābūt

iespējami īsākam. Lietojot vorikonazolu ilgtermiņā, ilgāk nekā 180 dienas (6 mēnešus), ir jāveic

rūpīgs ieguvumu un risku novērtējums (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Devu pielāgošana (pieaugušajiem)

Ja pacienta atbildes reakcija uz terapiju ir nepietiekama, balstdevu var palielināt līdz 300 mg divas reizes dienā perorāli. Pacientiem ar ķermeņa masu mazāku par 40 kg, perorāli ievadāmo devu var palielināt līdz 150 mg divas reizes dienā.

Ja pacients nepanes ārstēšanu ar lielu devu, tad pakāpeniski pa 50 mg samazina perorālo devu līdz balstdevai 200 mg divas reizes dienā (vai 100 mg divas reizes dienā, ja pacienta ķermeņa masa ir mazāka par 40 kg).

Lietojot profilaksei, izlasiet informāciju tālāk tekstā.

Lietošana bērniem (vecumā no 2 līdz <12 gadiem) un gados jaunākiem pusaudžiem ar mazu ķermeņa masu (vecumā no 12 līdz 14 gadiem ar ķermeņa masu <50 kg)

Vorikonazola devas jāpiemēro kā bērniem, jo šie gados jaunākie pusaudži vorikonazolu var

metabolizēt līdzīgāk bērniem, nevis pieaugušajiem.

Ieteicamās devas ir šādas:

Intravenozi

Perorāli

Piesātinošo devu režīms (pirmās 24 stundas)

9 mg/kg ik pēc 12 stundām

Nav ieteicams

Balstdeva (pēc 24 stundām)

8 mg/kg divas reizes dienā

9 mg/kg divas reizes dienā (maksimālā deva ir 350 mg divas reizes dienā)

Piezīme: balstīts uz populācijas farmakokinētisko analīzi 112 pediatrijas pacientiem ar nomāktu imunitāti vecumā no 2 līdz <12 gadiem un 26 pusaudžiem ar nomāktu imunitāti vecumā no 12 līdz <17 gadiem.

Ieteicams terapiju uzsākt ar intravenozu zāļu ievadīšanu, un perorāla lietošana jāapsver tikai pēc nozīmīgas klīniskās uzlabošanās. Jāpiezīmē, ka intravenozi ievadīta 8 mg/kg zāļu deva nodrošina 2 reizes lielāku vorikonazola iedarbību nekā iekšķīgi lietota deva 9 mg/kg.

Šie perorālo devu ieteikumi bērniem ir balstīti uz pētījumu datiem, kur vorikonazolu lietoja iekšķīgi lietojamas suspensijas veidā. Bioekvivalence starp iekšķīgi lietojamu suspensiju un tabletēm pediatriskā populācijā nav pētīta. Ņemot vērā pieņēmumu par ierobežoto kuņģa-zarnu trakta tranzīta laiku bērniem, tablešu absorbcija bērniem var atšķirties salīdzinājumā ar pieaugušiem pacientiem. Tādēļ bērniem vecumā no 2 līdz <12 gadi ieteicams zāles lietot iekšķīgi lietojamas suspensijas veidā.

Visi pārējie pusaudži (12 līdz 14 gadus veci ar ķermeņa masu ≥ 50 kg; 15 līdz 17 gadus veci,

neatkarīgi no ķermeņa masas)

Vorikonazols jādozē tāpat kā pieaugušajiem.

Devu pielāgošana (bērniem [no 2 līdz <12 gadiem] un jaunākiem pusaudžiem ar samazinātu ķermeņa

masu [no 12 līdz 14 gadiem un <50 kg])

Ja pacienta atbildes reakcija uz terapiju nav pietiekama, devu var palielināt ar soli 1 mg/kg (vai ar soli 50 mg, ja sākumā tika lietota maksimālā perorālā deva 350 mg). Ja pacients terapiju nepanes, devu samazina ar soli 1 mg/kg (vai ar soli 50 mg, ja sākumā tika lietota maksimālā perorālā deva 350 mg).

Lietošana pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz <12 gadiem ar aknu vai nieru mazspēju nav

pētīta (skatīt 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

Profilakse pieaugušajiem un bērniem

Profilakse jāuzsāk transplantācijas dienā, un to var veikt līdz 100 dienām. Atkarībā no invazīvās

sēnīšu infekcijas (ISI) attīstības riska, profilaksei ir jābūt iespējami īsākai, ņemot vērā neitropēniju vai

imūnsupresiju. Pēc transplantācijas profilaksi līdz 180 dienām drīkst turpināt tikai gadījumā, ja ir

ilgstoša imūnsupresija vai transplantāta reakcija pret saimnieku (Graft-versus-Host-Disease – GvHD)

(skatīt 5.1. apakšpunktu).

Devas

Profilaksei ieteicamais devu režīms ir tāds pats kā ārstēšanai attiecīgajās vecuma grupās. Lūdzu, skatīt

terapijas tabulas iepriekš tekstā.

Profilakses ilgums

Vorikonazola lietošanas drošums un efektivitāte periodā, kas ilgst vairāk nekā 180 dienas, klīniskajos

pētījumos nav pienācīgi izpētīti.

Lietojot vorikonazolu profilaksei ilgāk nekā 180 dienas (6 mēnešus), ir jāveic rūpīgs ieguvumu un

risku novērtējums (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Turpmākie norādījumi attiecas gan uz ārstēšanu, gan profilaksi

Devu pielāgošana

Ja, lietojot profilaksei, zāles nav efektīvas vai ja parādās ar terapiju saistītas nevēlamas

blakusparādības, devu pielāgošana nav ieteicama. Ja parādās ar terapiju saistītas nevēlamas

blakusparādības, ir jāapsver vorikonazola lietošanas pārtraukšana un alternatīvu pretsēnīšu līdzekļu

lietošana (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Devu pielāgošana, lietojot vienlaicīgi ar citām zālēm

Fenitoīnu var lietot kopā ar vorikonazolu, ja vorikonazola balstdevu palielina no 200 mg līdz 400 mg

un lieto perorāli divas reizes dienā (no 100 mg līdz 200 mg perorāli divas reizes dienā pacientiem,

kuru ķermeņa svars nepārsniedz 40 kg), skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu.

Ja ir iespējams, jāizvairās no vorikonazola lietošanas kombinācijā ar rifabutīnu. Taču, ja šāda

kombinācija ir absolūti nepieciešama, vorikonazola balstdevu var palielināt no 200 mg līdz 350 mg un

lietot perorāli divas reizes dienā (no 100 mg līdz 200 mg perorāli divas reizes dienā pacientiem, kuru

ķermeņa masa nepārsniedz 40 kg), skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu.

Efavirenzu var lietot kopā ar vorikonazolu, ja vorikonazola balstdevu palielina līdz 400 mg un lieto ik

pēc 12 stundām un ja efavirenza devu samazina par 50%, t. i., līdz 300 mg vienu reizi dienā. Kad

vorikonazola lietošanu pārtrauc, ir jāatjauno efavirenza sākotnējā deva (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Devu pielāgošana gados vecākiem pacientiem nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Nieru darbības traucējumi neietekmē perorāli ievadītā vorikonazola farmakokinētiku. Tādēļ pacientiem ar viegli vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem perorālo devu pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Hemodializējot vorikonazola klīrenss ir 121 ml/min. Četras stundas ilgs hemodialīzes seanss neizvada tik daudz vorikonazola, lai rastos nepieciešamība pielāgot devu.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar vieglas vai vidējas pakāpes aknu cirozi (A un B klase pēc Child-Pugh), kuri lieto vorikonazolu, ieteicams izmantot standarta piesātināšanas režīmu, bet balstdevu samazināt uz pusi (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Vorikonazola lietošana pacientiem ar smagas pakāpes aknu cirozi (C klase pēc Child-Pugh) nav pētīta.

Informācija par vorikonazola lietošanas drošību pacientiem, kuru aknu funkcionālo testu rādītāji ir ārpus normas robežas (aspartāta transamināze [ASAT], alanīna transamināze [ALAT], sārmainā fosfatāze [SF] vai kopējais bilirubīna līmenis > 5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu), ir ierobežota.

Vorikonazola lietošanas laikā novērota aknu funkcionālo rādītāju paaugstināšanās un aknu bojājuma klīniskās pazīmes, piemēram, dzelte. Tādēļ pacientiem ar smagiem aknu funkciju traucējumiem to drīkst lietot vienīgi tad, ja sagaidāmais ieguvums atsver potenciālo risku. Ārstējot pacientus ar smagiem aknu darbības traucējumiem, rūpīgi jāseko, vai neparādās medikamentozās toksicitātes izpausmes (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Vorikonazola lietošanas drošums un efektivitāte bērniem līdz 2 gadu vecumam nav noteikta. Pašlaik pieejamie dati ir aprakstīti 4.8. un 5.1. apakšpunktā, bet nevar sniegt ieteikumus par devām.

Lietošanas veids

Voriconazole Teva jālieto vismaz vienu stundu pirms vai vienu stundu pēc ēšanas.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Vienlaikus lietošana ar CYP3A4 substrātu, terfenadīnu, astemizolu, cisaprīdu, pimozīdu vai hinidīnu, jo koncentrācijas palielināšanās plazmā var izraisīt QTc pagarināšanos un, retos gadījumos, torsades de pointes (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaikus lietošana ar rifampicīnu, karbamazepīnu un fenobarbitālu, jo sagaidāms, ka šie līdzekļi ievērojami samazinās vorikonazola koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vorikonazola standarta devu vienlaikus lietošana ar efavirenzu 400 mg vai lielākā devā vienu reizi dienā ir kontrindicēta, jo efavirenzs šādās devās veseliem cilvēkiem ievērojami samazina vorikonazola koncentrāciju plazmā. Vorikonazols arī ievērojami paaugstina efavirenza koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu, par mazākām devām skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaikus lietošana ar ritonavīru lielā devā (400 mg un vairāk divas reizes dienā), jo ritonavīrs šādā devā veseliem cilvēkiem ievērojami samazina vorikonazola koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu, par mazākām devām skatīt 4.4. apakšpunktā).

Vienlaikus lietošana ar melnā rudzu grauda alkaloīdiem (ergotamīnu, dihidroergotamīnu), kas ir CYP3A4 substrāti, jo to koncentrācijas paaugstināšanās plazmā var izraisīt ergotismu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaikus lietošana ar sirolimu, jo vorikonazola klātbūtnē sagaidāma būtiska sirolima koncentrācijas paaugstināšanās plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaikus lietošana ar asinszāli (Hypericum perforatum) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Paaugstināta jutība

Jābūt piesardzīgiem, parakstot vorikonazolu pacientiem ar paaugstinātu jutību pret citiem azolu atvasinājumiem (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).

Kardiovaskulārā sistēma

Vorikonazols var izraisīt QTc intervāla pagarināšanos. Novēroti atsevišķi torsades de pointes gadījumi vorikonazola terapijas laikā pacientiem, kuriem bija tādi riska faktori kā kardiotoksiska ķīmijterapija, kardiomiopātija, hipokaliēmija vai līdztekus lietotas zāles, kas varētu veicināt šīs aritmijas rašanos. Vorikonazols jālieto piesardzīgi, ja pacientam ir stāvoklis, kurš potenciāli var kļūt par aritmijas cēloni, piemēram:

iedzimts vai iegūts QTc pagarinājums,

kardiomiopātija, it īpaši tad, ja attīstījusies sirds mazspēja,

sinusa bradikardija,

simptomātiskas aritmijas,

tādu zāļu lietošana, kas pagarina QTc intervālu. Pirms terapijas uzsākšanas un vorikonazola lietošanas laikā jāpārbauda un, ja nepieciešams, jākoriģē elektrolītu līdzsvara traucējumi, piemēram, hipokaliēmija, hipomagnēmija un hipokalcēmija (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ar veseliem brīvprātīgiem veikts pētījums, lai noskaidrotu vorikonazola ietekmi uz QTc intervālu, ievadot vienu, atsevišķu devu, kas 4 reizes pārsniedz parasti lietoto devu. Nevienam no pētījuma dalībniekiem intervāls nesasniedza potenciālo klīnisko sliekšņa lielumu 500 ms (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Toksisks aknu bojājums

Klīniskajos pētījumos ir bijuši gadījumi, kad vorikonazola lietošana izraisīja smagas hepatotoksiskas reakcijas (tostarp klīniskas hepatīta pazīmes, holestāzi un strauji progresējošu aknu mazspēju, arī letālus gadījumus). Toksiska ietekme uz aknām novērota galvenokārt pacientiem ar nopietnām pamatslimībām (pārsvarā tās bija ļaundabīgas asins slimības). Pārejošas hepatotoksiskas reakcijas, arī hepatīts un dzelte, radās pacientiem, kuriem nebija identificējami nekādi citi riska faktori. Aknu disfunkcija parasti bija atgriezeniska, pārtraucot terapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Aknu funkcijas uzraudzība

Pacienti, kuri tiek ārstēti ar vorikonazolu, ir uzmanīgi jāuzrauga, lai viņiem nerastos toksisks aknu

bojājums. Klīniskajā uzraudzībā ir jāiekļauj aknu darbības laboratorisks izvērtējums (sevišķi ASAT

un ALAT), uzsākot ārstēšanu ar vorokonazolu, un pirmā ārstēšanās mēneša laikā tas ir jāveic vismaz reizi nedēļā. Terapijas kursam ir jābūt iespējami īsākam, taču, ja, pamatojoties uz ieguvumu–riska

novērtējumu, ārstēšanās tiek turpināta (skatīt 4.2. apakšpunktu), uzraudzības biežumu var samazināt

līdz vienai reizei mēnesī, ja nav izmaiņu aknu funkcionālajos rādītājos.

Ja aknu funkcionālie rādītāji ievērojami paaugstinās, vorikonazola lietošana ir jāpārtrauc, ja vien pacienta ārstēšanas riska–ieguvumu medicīniskais novērtējums neattaisno zāļu lietošanas turpināšanu.

Aknu funkcijas uzraudzība ir jāveic gan bērniem, gan pieaugušajiem.

Ar redzi saistītas nevēlamas blakusparādības

Ir saņemti ziņojumi par ilgstošām ar redzi saistītām blakusparādībām, ieskaitot neskaidru redzi, redzes nerva neirītu un redzes nerva diska tūsku (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ar nieru bojājumiem saistītas nevēlamas blakusparādības

Smagi slimiem pacientiem, ārstējoties ar vorikonazolu, novēroti akūtas nieru mazspējas gadījumi. Ar vorikonazolu ārstētie pacienti mēdz vienlaikus saņemt ārstēšanu ar nefrotoksiskām zālēm, turklāt nereti viņiem vienlaikus ir medicīniski stāvokļi, kas izraisa nieru funkcijas pavājināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Nieru funkcijas uzraudzība

Regulāri jāpārbauda, vai pacientam nerodas nieru funkcijas traucējumi. Jāseko laboratoriskajiem rādītājiem, sevišķi kreatinīna līmenim serumā.

Aizkuņģa dziedzera funkcijas uzraudzība

Pacientiem, īpaši bērniem, kuriem ir akūta pankreatīta riska faktori (piemēram, nesen veikta ķīmijterapija, asinsrades cilmes šūnu transplantācija [HSTC- Hematopoietic Stem Cell Transplantation]), ir jāveic rūpīga kontrole vorikonazola terapijas laikā. Šajā klīniskajā situācijā jāapsver amilāzes un lipāzes līmeņa kontrole serumā.

Dermatoloģiskas blakusparādības

Lietojot vorikonazolu, ziņots par smagām ādas blakusparādībām (SĀB), piemēram, Stīvensa-Džonsona sindromu (SJS), toksisku epidermas nekrolīzi (TEN) un reakcijām ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS), kas var būt dzīvībai bīstamas vai letālas. Ja pacientam parādās izsitumi, viņu uzmanīgi jānovēro, un, ja ādas bojājums progresē, Voriconazole Teva lietošana jāpārtrauc.

Bez tam, vorikonazola lietošana tiek saistīta ar fototoksicitāti, ieskaitot tādas reakcijas kā vasaras raibumus, lentigo, akatīnisko keratozi un pseidoporfīriju. Vorikonazola terapijas laikā visiem pacientiem, ieskaitot bērnus, ieteicams izvairīties no atrašanās tiešos saules staros un izmantot tādus līdzekļus kā aizsargājošs apģērbs un saules aizsargkrēms ar augstu aizsardzības faktoru (Sun Protection Factor – SPF).

Ilgstoša ārstēšana

Lietojot ilgtermiņā (terapijai vai profilaksei), ilgāk nekā 180 dienas (6 mēnešus), ir jāveic rūpīgs

ieguvumu un risku novērtējums, un tādēļ ārstiem būtu jāapsver nepieciešamība ierobežot Voriconazole Teva iedarbības laiku (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu). Lietojot Voriconazole Teva ilgtermiņā, ir ziņots par smagām nevēlamām blakusparādībām, kas minētas tālāk.

Dažiem pacientiem, kuriem iepriekš ziņots par fototoksiskām reakcijām, ziņots par ādas plakanšūnu

vēža (ĀPV) gadījumiem. Ja rodas fototoksiskas reakcijas, nepieciešams vairāku specialitāšu ārstu

konsīlija ieteikums, un pacients jānosūta pie dermatologa. Jāapsver vorikonazola lietošanas pārtraukšana un alternatīvu pretsēnīšu līdzekļu lietošana. Ja vorikonazolu turpina lietot fototoksiskas reakcijas gadījumā, sistemātiski un regulāri ir jāveic dermatoloģiska izvērtēšana, lai nodrošinātu pirmsvēža bojājumu agrīnu noteikšanu un ārstēšanu. Ja tiek diagnosticēts pirmsvēža ādas bojājums vai plakanšūnu vēzis, vorikonazola lietošana ir jāpārtrauc.

Transplantācijas pacientiem ziņots par neinfekciozu periostītu ar paaugstinātu fluorīdu un sārmainās fosfatāzes līmeni. Ja pacientam rodas skeleta sāpes un radioloģiska atrade vienlaikus ar periostītu, Voriconazole Teva lietošanas pārtraukšana jāapsver pēc vairāku specialitāšu ārstu konsīlija ieteikuma.

Pediatriskā populācija

Vorikonazola lietošanas drošums un efektivitāte bērniem jaunākiem par 2 gadiem pagaidām nav pētīts (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Vorikonazols ir indicēts pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 gadiem un vecākiem. Pediatriskajā populācijā biežāk tika novērota aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu darbība jānovēro gan bērniem, gan pieaugušajiem. Lietojot iekšķīgi, biopieejamība bērniem vecumā no 2 līdz <12 gadiem var būt ierobežota malabsorbcijas un vecumam ļoti maza ķermeņa svara dēļ. Šajā gadījumā ieteicams vorikonazolu lietot intravenozi.

Lielāks fototoksicitātes reakciju biežums ir pediatriskajā populācijā. Tā kā ir ziņots par noslieci uz

ĀPV attīstību, šai pacientu populācijai jāpiemēro nopietnāki fotoaizsardzības pasākumi. Bērniem,

kuriem ir fotonovecošanās pazīmes, piemēram, pigmentācijas vai vasaras raibumi, iesaka neuzturēties

saulē un apmeklēt dermatologu pat pēc terapijas pārtraukšanas.

Profilakse

Ja parādās ar terapiju saistītas nevēlamas blakusparādības (hepatotoksicitāte, smagas ādas reakcijas,

ieskaitot fototoksicitāti un ĀPV, smagi vai ilgstoši redzes traucējumi un periostīts), jāapsver vorikonazola lietošanas pārtraukšana un alternatīvu pretsēnīšu līdzekļu lietošana.

Fenitoīns (CYP2C9 substrāts un spēcīgs CYP450 inducētājs)

Ja fenitoīnu lieto vienlaikus ar vorikonazolu, vērīgi jāseko fenitoīna līmenim asinīs. No vorikonazola un fenitoīna vienlaikus lietošanas jāizvairās, izņemot gadījumus, kad ieguvums atsver risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Efavirenzs (CYP450 inducētājs; CYP3A4 inhibitors un substrāts)

Ja vorikonazols tiek lietots vienlaikus ar efavirenzu, tad vorikonazola deva ir jāpalielina līdz

400 mg ik pēc 12 stundām, bet efavirenza deva jāsamazina līdz 300 mg ik pēc 24 stundām (skatīt 4.2., 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Rifabutīns (spēcīgs CYP450 inducētājs)

Ja vienlaikus ar vorikonazolu lieto rifabutīnu, rūpīgi jāseko asins ainai un iespējamām rifabutīna blakusparādībām (piemēram, uveīts). No vorikonazola un rifabutīna vienlaikus lietošanas jāizvairās, izņemot gadījumus, kad ieguvums atsver risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ritonavīrs (spēcīgs CYP450 inducētājs; CYP3A4 inhibitors un substrāts)

Jāizvairās no vorikonazola vienlaikus lietošanas ar ritonavīru mazā devā (100 mg divas reizes dienā), ja vien vorikonazola lietošana ir pamatota, izvērtējot pacienta ieguvuma/riska attiecību (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Everolims (CYP3A4 substrāts, P-gp substrāts)

Vienlaikus vorikonazola un everolima lietošana nav ieteicama, jo sagaidāms, ka vorikonazols ievērojami paaugstinās everolima koncentrāciju. Šobrīd nav pietiekamu datu par ieteicamām devām šo zāļu vienlaikus lietošanas gadījumā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Metadons (CYP3A4 substrāts)

Lietojot vienlaikus ar vorikonazolu, ieteicams patstāvīgi sekot ar metadonu saistītajām blakusparādībām un toksicitātei, ieskaitot QTc pagarināšanos, jo pēc vorikonazola vienlaikus lietošanas uzsākšanas paaugstinās metadona līmenis. Var būt nepieciešama metadona devas samazināšana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Īsas darbības opiāti (CYP3A4 substrāts)

Lietojot vienlaikus vorikonazolu, jāapsver alfentanila, fentanila un citu īsas darbības opiātu ar alfentanilam līdzīgu struktūru, un kuri tiek metabolizēti ar CYP3A4 (piemēram, sufentanils), devas samazināšana (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tā kā lietojot alfentanilu vienlaikus ar vorikonazolu alfentanila eliminācijas pusperiods pagarinās 4 reizes, un neatkarīgā publicētā pētījumā vorikonazola un fentanila vienlaikus lietošanas rezultātā palielinājās fentanila vidējais AUC_0-∞, var būt nepieciešama regulāra ar opiātu lietošanu saistīto blakusparādību (ieskaitot ilgāku elpošanas sistēmas uzraudzības periodu) uzraudzība.

Ilgstošas darbības opiāti (CYP3A4 substrāts)

Lietojot vienlaikus vorikonazolu, jāapsver oksikodona un citu ilgstošas darbības opiātu, kuri tiek metabolizēti ar CYP3A4 (piemēram, hidrokodona), devas samazināšana. Var būt nepieciešama regulāra ar opiātu lietošanu saistīto blakusparādību uzraudzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Flukonazols (CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4 inhibitors)

Veseliem subjektiem vienlaikus vorikonazola un flukonazola perorāla lietošana ievērojami paaugstināja vorikonazola C_max un AUC_τ. Vorikonazola un flukonazola devas vai lietošanas biežuma samazināšana, kas varētu novērst šo efektu, netika izvērtēta. Tiek rekomendēta ar vorikonazolu lietošanu saistīto blakusparādību uzraudzība, ja vorikonazolu lieto uzreiz pēc flukonazola (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Voriconazole Teva satur laktozi, tādēļ tās nedrīkst parakstīt pacientiem ar tādiem reti sastopamiem pārmantotiem traucējumiem kā galaktozes nepanesība, Lapp laktāzes deficīts, glikozes un galaktozes malabsorbcija.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vorikonazols metabolizējas ar citohroma P450 izoenzīmu CYP2C19, CYP2C9 un CYP3A4 starpniecību un inhibē to aktivitāti. Šo izoenzīmu ierosinātāji vai inhibitori var attiecīgi paaugstināt vai pazemināt vorikonazola plazmas koncentrāciju, bet vorikonazols savukārt var paaugstināt plazmas koncentrāciju substancēm, kuras metabolizē šie CYP450 izoenzīmi.

Ja vien nav norādīts citādi, zāļu mijiedarbības pētījumi tika veikti pieaugušiem veseliem vīriešu dzimuma brīvprātīgajiem, izmantojot atkārtotas perorāli lietojama vorikonazola devas pa 200 mg divreiz dienā, līdz tika sasniegta līdzsvara koncentrācija. Rezultāti attiecināmi arī uz citām populācijām un citiem ievadīšanas veidiem.

Ja pacients vorikonazolu lieto vienlaikus ar zālēm, kas pagarina QTc intervālu, jāievēro piesardzība. Ja pastāv iespēja, ka vorikonazols varētu paaugstināt plazmas koncentrāciju substancēm, kas metabolizējas ar CYP3A4 izoenzīmu starpniecību (noteikti prethistamīna līdzekļi, hinidīns, cisaprīds, pimozīds), vienlaikus lietošana ir kontrindicēta (skatīt zemāk un 4.3. apakšpunktu).

Mijiedarbības tabula

Mijiedarbība starp vorikonazolu un citām zālēm norādīta zemāk redzamajā tabulā („QD” – vienu reizi dienā, „BID” – divas reizes dienā, „TID” – trīs reizes dienā un „ND” – nav noteikta).

Bultas rādītāja virziens pie katra farmakokinētiskā rādītāja pamatots ar vidējā ģeometriskā rādītāja 90% ticamības intervālu, kas atrodas 80-125% robežās (↔︎), zem šīm robežām (↓) vai virs tām (↑). Zvaigznīte (*) norāda uz divpusēju mijiedarbību. AUCτ, AUCt un AUC_0-∞ atspoguļo zemlīknes laukumu dozēšanas intervāla ietvaros, no laika punkta 0 līdz laika punktam ar nosakāmu mērījumu rezultātu un attiecīgi no 0 līdz bezgalībai.

Mijiedarbība tabulā atspoguļota šādā secībā: kontrindikācijas, nepieciešama devas pielāgošana un rūpīga klīniska un/vai bioloģiska uzraudzība un, visbeidzot, nav nozīmīgas farmakokinētiskas mijiedarbības, bet varētu būt klīniska interese šajā terapijas jomā.

Zāles

[Mijiedarbības mehānisms]

Mijiedarbība

Vidējās ģeometriskās izmaiņas (%)

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu

Astemizols, cisaprīds, pimozīds, hinidīns un terfenadīns

[CYP3A4 substrāti]

Kaut arī pētījumi nav veikti, paaugstināta šo zāļu plazmas koncentrācija var izraisīt QTc intervāla pagarināšanos un retos gadījumos - torsades de pointes.

Kontrindicēts

(skatīt 4.3. apakšpunktu)

Karbamazepīns un ilgstošas iedarbības barbiturāti (piemēram, fenobarbitāls, mefobarbitāls)

[spēcīgs CYP450 inducētājs]

Kaut arī pētījumi nav veikti, karbamazepīns un ilgstošas iedarbības barbiturāti var būtiski samazināt vorikonazola plazmas koncentrāciju.

Kontrindicēts

(skatīt 4.3. apakšpunktu)

Efavirenzs (nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitors) [CYP450 inducētājs; CYP3A4

inhibitors un substrāts]

Efavirenzs 400 mg vienu reizi

dienā, vienlaikus ar

vorikonazolu 200 mg divas reizes

dienā*

Efavirenzs 300 mg vienu reizi dienā, vienlaikus ar vorikonazolu 400 mg BID *

Efavirenzs Cmax ↑38%

Efavirenzs AUC τ ↑44%

Vorikonazols Cmax ↓61% Vorikonazols AUC τ ↓77%

Salīdzinot ar efavirenzu 600 mg QD,

Efavirenzs Cmax ↔︎

Efavirenzs AUC τ ↑7%

Salīdzinot ar vorikonazolu 200 mg BID,

Vorikonazols Cmax ↑23% Vorikonazols AUC τ ↓7%

Vorikonazola standarta devas lietošana ar efavirenzu (400 mg vienu reizi dienā vai augstāka) ir kontrindicēta

(skatīt 4.3. apakšpunktu)

Vorikonazolu drīkst lietot vienlaikus ar efavirenzu, ja vorikonazola balstdevu palielina līdz 400 mg BID, bet efavirenza devu samazina līdz 300 mg QD. Pēc vorikonazola terapijas pārtraukšanas jāatsāk lietot efavirenza sākotnējo devu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu)

Ergotamīna alkaloīdi (piemēram, ergotamīns un dihidroergotamīns)

[CYP3A4 substrāts]

Kaut arī pētījumi nav veikti, vorikonazols var paaugstināt ergotamīna alkaloīdu plazmas koncentrāciju un izraisīt ergotismu.

Kontrindicēts

(skatīt 4.3. apakšpunktu)

Rifabutīns

[spēcīgs CYP450 inducētājs]

300 mg QD

300 mg QD (vienlaikus ar vorikonazolu 350 mg BID)*

300 mg QD (vienlaikus ar vorikonazolu 400 mg BID)*

Vorikonazols Cmax ↓69% Vorikonazols AUCτ ↓78%

Salīdzinot ar vorikonazolu 200 mg BID

Vorikonazols Cmax ↓4% Vorikonazols AUC τ ↓32%

Rifabutīns Cmax ↑195%

Rifabutīns AUC τ ↓331%

Salīdzinot ar vorikonazolu 200 mg BID, Vorikonazols Cmax ↑104% Vorikonazols AUC τ ↑87%

Jāizvairās no vorikonazola un rifabutīna vienlaikus lietošanas, ja vien ieguvums neatsver risku. Vorikonazola balstdevu var palielināt līdz

5 mg/kg intravenozi divas reizes dienā vai no 200 mg līdz 350 mg perorāli divas reizes dienā (no 100 mg līdz 200 mg iekšķīgi divas reizes dienā pacientiem ar svaru līdz 40 kg) (skatīt 4.2. apakšpunktu). Rifabutīna un vorikonazola vienlaikus lietošanas gadījumā ieteicams veikt rūpīgu pilnas asinsainas kontroli un rifabutīna izraisīto blakusparādību (piemēram, uveīta) uzraudzību.

Rifampicīns (600 mg QD)

[spēcīgs CYP450 inducētājs]

Vorikonazols Cmax ↓93% Vorikonazols AUC τ ↓96%

Kontrindicēts

(skatīt 4.3. apakšpunktu)

Ritonavīrs (proteāzes inhibitors) [spēcīgs CYP450 inducētājs; CYP3A4 inhibitors un substrāts]

Augsta deva (400 mg BID)

Zema deva (100 mg BID) *

Ritonavīrs Cmax un AUC τ ↔︎ Vorikonazols Cmax ↓66% Vorikonazols AUC τ ↓82%

Ritonavīrs Cmax ↓25%

Ritonavīrs AUC τ ↓13%

Vorikonazols Cmax ↓24% Vorikonazols AUC τ ↓39%

Vorikonazola un augstas devas ritonavīra (400 mg un augstāk BID) vienlaikus lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu)

Jāizvairās no vorikonazola un zemas devas ritonavīra

(100 mg BID) vienlaikus lietošanas, ja vien sagaidāmā ieguvuma un riska analīze neapstiprina vorikonazola lietošanas lietderību.

Asinszāle

[CYP450 inducētājs; P-gp inducētājs]

300 mg TID (vienlaikus ar vorikonazolu 400 mg viena deva)

Neatkarīgā publicētā pētījumā, Vorikonazols AUC0−∞ ↓59%

Kontrindicēts

(skatīt 4.3. apakšpunktu)

Everolims

[CYP3A4 substrāts, P-gp substrāts]

Kaut arī pētījumi nav veikti, vorikonazols var būtiski paaugstināt everolima plazmas koncentrāciju.

Vorikonazolu un everolimu vienlaikus lietot nav ieteicams, jo sagaidāms, ka vorikonazols ievērojami paaugstinās everolima plazmas koncentrāciju (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Flukonazols (200 mg QD)

[CYP2C9, CYP2C19 un

CYP3A4 substrāts]

Vorikonazols Cmax ↑57% Vorikonazols AUC τ ↑79%

Flukonazols Cmax ND.

Flukonazols AUC τ ND.

Vorikonazola un flukonazola devas un/vai biežuma samazināšana, kas varētu novērst šo efektu, nav noteikta. Ja vorikonazolu lieto uzreiz pēc flukonazola, ieteicama ar vorikonazolu saistītu blakusparādību uzraudzība.

Fenitoīns

[CYP2C9 substrāts un spēcīgs CYP450 inducētājs]

300 mg QD

300 mg QD (vienlaikus ar vorikonazolu 400 mg BID) *

Vorikonazols Cmax ↓49% Vorikonazols AUC τ ↓69%

Fenitoīns Cmax ↑67%

Fenitoīns AUC τ ↑81%

Salīdzinot ar vorikonazolu 200 mg BID,

Vorikonazols Cmax ↑34%

Vorikonazols AUC τ ↑39%

Jāizvairās no vorikonazola un fenitoīna vienlaikus lietošanas, ja vien sagaidāmais ieguvums neatsver risku. Ieteicama rūpīga fenitoīna plazmas līmeņa uzraudzība.

Fenitoīnu var lietot vienlaikus ar vorikonazolu, ja vorikonazola balstdeva tiek palielināta līdz 5 mg/kg IV BID vai no 200 mg līdz 400 mg iekšķīgi BID (Pacientiem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 40 kg – 100 mg līdz 200 mg iekšķīgi BID) (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Antikoagulanti

Varfarīns (viena 30 mg deva, vienlaikus ar vorikonazolu 300 mg BID)

[CYP2C9 substrāts]

Citi perorālie kumarīni (piemēram, fenprokumons, acenokumarols)

[CYP2C9 un CYP3A4

substrāts]

Protrombīna laiks maksimāli palielinājās apmēram 2 reizes.

Kaut arī pētījumi nav veikti, vorikonazols var paaugstināt kumarīnu plazmas koncentrāciju, kas var paaugstināt protrombīna laiku.

Ieteicama rūpīga protrombīna laika vai citu piemērotu antikoagulācijas testu kontrole, antikoagulantu deva attiecīgi jāpielāgo.

Benzodiazepīni (piemēram, midazolāms, triazolāms, alprazolāms)

[CYP3A4 substrāts]

Kaut arī klīniski pētījumi nav veikti, vorikonazols var paaugstināt ar CYP3A4 starpniecību metabolizētu benzodiazepīnu plazmas koncentrāciju un izraisīt ilgstošu sedatīvu efektu.

Jāapsver benzodiazepīnu devas samazināšana.

Imūnsupresanti

[CYP3A4 substrāts]

Sirolims (viena 2 mg deva)

Ciklosporīns (pacientiem ar stabilu nieres transplantātu, kas ilgstoši lieto ciklosporīnus)

Takrolims

(viena 0,1 mg/kg deva)

Neatkarīgā publicētā pētījumā, Sirolims Cmax ↑ 6,6 - kārtīgi

Sirolims AUC_0−∞ ↑11 - kārtīgi

Ciklosporīns Cmax ↑13% Ciklosporīns AUC τ ↑70%

Takrolims Cmax ↑117%

Takrolims AUCt ↑221%

Vorikonazola un sirolima vienlaikus lietošana ir kontrindicēta

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri jau lieto ciklosporīnu, uzsākot vorikonazola lietošanu, ieteicams ciklosporīna devu samazināt uz pusi un rūpīgi kontrolēt ciklosporīna plazmas līmeni. Paaugstināts ciklosporīna līmenis ir saistīts ar nefrotoksicitāti. Pārtraucot vorikonazola lietošanu, ciklosporīna līmenis rūpīgi jākontrolē un jāpaaugstina deva, ja nepieciešams.

Pacientiem, kas jau lieto takrolimu, uzsākot vorikonazola lietošanu ieteicams takrolima devu samazināt līdz trešdaļai no oriģinālās devas un rūpīgi kontrolēt takrolima plazmas līmeni. Paaugstināts takrolima līmenis ir saistīts ar nefrotoksicitāti. Pārtraucot vorikonazola lietošanu, takrolima līmenis rūpīgi jākontrolē un jāpaaugstina deva, ja nepieciešams.

Ilgstošas darbības opiāti

[CYP3A4 substrāts]

Oksikodons

(viena 10 mg deva)

Neatkarīgā publicētā pētījumā, Oksikodons Cmax ↑1,7-kārtīgi Oksikodons AUC0−∞ ↑3,6- kārtīgi

Jāapsver oksikodona un citu ilgstošas darbības opiātu, kas tiek metabolizēti ar CYP3A4 starpniecību (piemēram, hidrokodons) devas samazināšana. Var būt nepieciešama bieža ar opiātiem saistīto blakusparādību kontrole.

Metadons

(32-100 mg QD)

[CYP3A4 substrāts]

metadons (aktīvs)

Cmax ↑31%

R- metadons (aktīvs) AUC τ ↑47%

S- metadons Cmax ↑65%

S-metadons AUC τ ↑103%

Ieteicama bieža ar metadonu saistītu blakusparādību un toksicitātes (tai skaitā pagarināta QTc intervāla) kontrole. Var būt nepieciešams samazināt metadona devu.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NSPIL)

[CYP2C9 substrāts]

Ibuprofēns (viena 400 mg deva)

Diklofenaks (viena 50 mg deva)

S- Ibuprofēns Cmax ↑20%

S- Ibuprofēns AUC0−∞ ↑100%

Diklofenaks Cmax ↑114% Diklofenaks AUC0−∞ ↑78%

Ieteicama bieža ar NSPIL saistītu blakusparādību un toksicitātes kontrole. Var būt nepieciešams samazināt NSPIL devu.

Omeprazols (40 mg QD)*

[CYP2C19 inhibitors;

CYP2C19 un CYP3A4

substrāts]

Omeprazols Cmax ↑116% Omeprazols AUC τ ↑280% Vorikonazols Cmax ↑15% Vorikonazols AUC τ ↑41%

Vorikonazols var inhibēt citus protonu sūkņa inhibitorus, kas ir CYP2C19 substrāti, var paaugstināties šo zāļu plazmas koncentrācija.

Nav nepieciešama vorikonazola devas pielāgošana.

Pacientiem, kas jau lieto omeprazolu 40 mg vai vairāk, uzsākot vorikonazola lietošanu, ieteicams omeprazola devu samazināt uz pusi.

Perorālie kontraceptīvie līdzekļi*

[CYP3A4 substrāts; CYP2C19 inhibitors]

Noretisterons/etinilestradiols (1 mg/0,035 mg vienreiz dienā)

Etinilestradiols Cmax ↑36% Etinilestradiols AUC τ ↑61% Noretisterons Cmax ↑ 5% Noretisterons AUC τ ↑53% Vorikonazols Cmax ↑14% Vorikonazols AUC τ ↑46%

Papildus ar vorikonazolu saistīto blakusparādību uzraudzībai ieteicama ar perorālajiem kontraceptīvajiem līdzekļiem saistīto blakusparādību uzraudzība.

Īsas darbības opiāti

[CYP3A4 substrāts]

Alfentanils

((viena 20 mikrogrami/kg deva, ar vienlaikus naloksonu)

Fentanils

(5 mikrogrami/kg viena deva)

Neatkarīgā publicētā pētījumā, Alfentanils AUC0−∞ ↑6-kārtīgi

Neatkarīgā publicētā pētījumā, Fentanils AUC0−∞ ↑1,34- kārtīgi

Jāapsver alfentanila, fentanila un citu alfentanilam pēc struktūras līdzīgu īsas darbības opiātu, kas metabolizējas ar CYP3A4 starpniecību (piemēram, sufentanils), devas samazināšana. Ieteicama plašāka un biežāka elpošanas nomākuma un citu, ar opioīdu

lietošanu saistītu,

blakusparādību uzraudzība.

Statīni (piemēram, lovastatīns)

[CYP3A4 substrāts]

Kaut arī klīniski pētījumi nav veikti, vorikonazols var paaugstināt ar CYP3A4 starpniecību metabolizētu statīnu plazmas koncentrāciju un izraisīt rabdomiolīzi.

Jāapsver statīnu devas samazināšana.

Sulfonilurīnvielas atvasinājumi (piemēram, tolbutamīds, glipizīds, gliburīds)

[CYP2C9 substrāts]

Kaut arī pētījumi nav veikti, vorikonazols var paaugstināt sulfonilurīnvielas atvasinājumu plazmas koncentrāciju un izraisīt hipoglikēmiju.

Ieteicama rūpīga glikozes koncentrācijas kontrole asinīs. Jāapsver sulfonilurīnvielas atvasinājumu devas samazināšana.

Vinca alkaloīdi (piemēram,

Kaut arī pētījumi nav veikti,

Jāapsver Vinca alkaloīdu devas

vinkristīns un vinblastīns)

vorikonazols var paaugstināt vinca

samazināšana.

[CYP3A4 substrāts]

alkaloīdu plazmas koncentrāciju un

izraisīt neirotoksisku iedarbību.

Citi HIV proteāzes inhibitori (piemēram, sahinavīrs, amprenavīrs un nelfinavīrs)* [CYP3A4 substrāts un inhibitors]

Klīniski pētījumi nav veikti. Pētījumi in vitro liecina, ka vorikonazols var inhibēt HIV proteāzes inhibitoru metabolismu, savukārt HIV proteāzes inhibitori var inhibēt vorikonazola metabolismu.

Nepieciešama rūpīga novērošana attiecībā uz jebkādu iespējamu zāļu toksicitāti un/vai efektivitātes trūkumu, iespējams, ka būs nepieciešams pielāgot devu.

Citi nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI) (piemēram, delavirdīns, nevirapīns)* [CYP3A4 substrāts, inhibitors vai CYP450 inducētājs]

Klīniski pētījumi nav veikti. Pētījumi in vitro liecina, ka NNRTI var inhibēt vorikonazola metabolismu, bet vorikonazols var inhibēt NNRTI metabolismu. Konstatētā efavirenza ietekme uz vorikonazolu liek domāt, ka NNRTI var ierosināt vorikonazola metabolismu.

Nepieciešama rūpīga novērošana attiecībā uz jebkādu iespējamu zāļu toksicitāti un/vai efektivitātes trūkumu, iespējams, ka būs nepieciešams pielāgot devu.

Cimetidīns (400 mg BID) [nespecifisks CYP450 inhibitors un paaugstina kuņģa pH]

Vorikonazols Cmax ↑18% Vorikonazols AUC τ ↑23%

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Digoksīns (0,25 mg QD)

[P-gp substrāts]

Digoksīns Cmax ↔︎

Digoksīns AUC τ ↔︎

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Indinavīrs (800 mg TID) [CYP3A4 inhibitors un substrāts]

Indinavīrs Cmax ↔︎

Indinavīrs AUC τ ↔︎

Vorikonazols Cmax ↔︎

Vorikonazols AUC τ ↔︎

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Makrolīdu grupas antibiotikas

Eritromicīns (1 g BID)

[CYP3A4 inhibitors]

Azitromicīns (500 mg QD)

Vorikonazols Cmax un AUC τ ↔︎

Vorikonazols Cmax un AUC τ ↔︎

Vorikonazola ietekme uz eritromicīnu vai azitromicīnu nav zināma.

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Mikofenolskābe (viena 1 g deva) [UDP- glikuroniltransferāzes substrāts]

Mikofenolskābe Cmax ↔︎

Mikofenolskābe AUCt ↔︎

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Prednizolons (viena 60 mg deva)

[CYP3A4 substrāts]

Prednizolons Cmax ↑11% Prednizolons AUC0−∞ ↑ 34%

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Ranitidīns(150 mg BID)

[paaugstina kuņģa pH]

Vorikonazols Cmax un AUCτ ↔︎

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pietiekami dati par vorikonazola lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami.

Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms.

Grūtniecības laikā nedrīkst lietot Voriconazole Teva, izņemot gadījumus, kad sagaidāmais pozitīvais efekts mātei noteikti ir lielāks par potenciālo risku auglim.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā noteikti jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Barošana ar krūti

Vorikonazola ekskrēcija mātes pienā nav pētīta. Sākot ārstēšanu ar Voriconazole Teva, bērna barošana ar krūti jāpārtrauc.

Fertilitāte

Pētījumā ar dzīvniekiem žurku mātītēm un tēviņiem fertilitātes traucējumi netika konstatēti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Vorikonazolam ir vidēji izteikta ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tas var radīt pārejošus un atgriezeniskus redzes traucējumus, tostarp attēla izplūšanu, mainītu/paasinātu redzes uztveri un/vai fotofobiju. Šo simptomu gadījumā pacientam jāizvairās no tādām potenciāli riskantām darbībām kā transportlīdzekļa vadīšana un mehānismu apkalpošana.

Nevēlamās blakusparādības

Zāļu lietošanas drošuma profila kopsavilkums

Vorikonazola lietošanas drošuma profils pieaugušajiem pamatojas uz integrētu drošuma datu bāzi, kurā apkopota informācija par vairāk nekā 2000 subjektiem (ieskaitot 1603 pacientus, kuri novēroti terapeitiskos pētījumos), un papildus vēl 270 pieaugušiem pacientiem, kuri novēroti profilakses pētījumos. Tā ir heterogēna populācija, kas ietver pacientus ar ļaundabīgām asins slimībām, HIV inficētus pacientus ar barības vada kandidozi un refraktārām sēnīšinfekcijām, pacientus bez neitropēnijas, kuriem konstatēta kandidēmija vai aspergilloze, un veselus brīvprātīgos.

Visbiežāk ziņotās blakusparādības bija redzes bojājumi, drudzis, izsitumi, vemšana, slikta dūša, caureja, galvassāpes, perifēra tūska, izmaiņas aknu funkcionālajos rādītājos, respiratorais distress un sāpes vēderā.

Blakusparādības kopumā bija viegli vai mēreni izteiktas. Analizējot drošuma datus pēc pacientu vecuma, rases un dzimuma, netika konstatētas nekādas klīniski nozīmīgas atšķirības.

Blakusparādību uzskaitījums tabulā

Tā kā lielākā daļa pētījumu tika veikti atklāti, tad tabulā iekļautas visas blakusparādības, kurām varētu būt kāda cēloniska saistība ar terapiju un to biežuma kategorijas noteiktas 1873 pieaugušajiem no apkopotiem terapeitiskiem (1603) un profilaktiskiem (270) pētījumiem atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai.

Sastopamības biežums tiek apzīmēts kā: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības uzskaitītas to smaguma pakāpes samazinājuma secībā.

Vorikonazola lietošanas laikā reģistrētās nevēlamās blakusparādības:

Orgānu sistēma

Ļoti bieži

≥ 1/10

Bieži

≥ 1/100 līdz

< 1/10

Retāk

≥ 1/1000 līdz

< 1/100

Reti

≥ 1/10000 līdz

< 1/1000

Biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

Infekcijas un infestācijas

sinusīts

pseidomembranozais kolīts

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

ādas plakanšūnu vēzis*

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

agranulocitoze¹, pancitopēnija, trombocitopēnija², anēmija

kaulu smadzeņu nomākums, limfadenopātija, eozinofīlija

diseminētā intravazālā koagulācija

Imūnās sistēmas traucējumi

paaugstināta jutība

anafilaktoīda reakcija

Endokrīnās sistēmas traucējumi

virsnieru mazspēja, hipotireoze

hipertireoze

Vielmaiņas un uztures traucējumi

perifēra tūska

hipoglikēmija, hipokaliēmija, hiponatriēmija

Psihiskie traucējumi

depresija, halucinācijas, nemiers, bezmiegs, trauksmainība,

apjukums

Nervu sistēmas traucējumi

galvassāpes

krampji, ģībonis, trīce, hipertonija³ parestēzija, miegainība, reibonis

smadzeņu tūska, encefalopātija⁴, ekstrapiramidālie simptomi⁵, perifēra neiropātija, ataksija, hipoestēzija, disgeizija

aknu encefalopātija, Guillan-Barre sindroms, nistagms

Acu bojājumi

Redzes traucējumi⁶

tīklenes asiņošana

redzes nerva traucējumi⁷, papillas tūska⁸ , okulogīriskā krīze, diplopija, sklerīts, blefarīts

redzes nerva atrofija, radzenes apduļķošanās

Ausu un labirinta bojājumi

hipoakūzija, vertigo, tinnīts

Sirds funkcijas traucējumi

aritmija, supraventrikulāra tahikardija, bradikardija

ventrikulu fibrillācija, ventrikulāra ekstrasistole, ventrikulāra tahikardija, elektrokardiogrammā pagarināts QT, supraventrikulāra tahikardija

Torsades de pointes, pilna atrioventrikulāra blokāde, Hisa kūlīša blokāde, nodāla aritmija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

hipotensija, flebīts

tromboflebīts, limfangīts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

respiratorais distress⁹

akūts respiratorā distresa sindroms, plaušu tūska

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

caureja, vemšana, sāpes vēderā, slikta dūša

heilīts, dispepsija, aizcietējums, gingivīts

peritonīts, pankreatīts, mēles pietūkums, duodenīts, gastroenterīts, glosīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

aknu funkcionālo rādītāju izmaiņas

dzelte, holestātiska dzelte, hepatīts¹⁰

aknu mazspēja, hepatomegālija, holecistīts, holelitiāze

Ādas un zemādas audu bojājumi

izsitumi

eksfoliatīvais dermatīts, alopēcija, makulopapulozi izsitumi, nieze, eritēma

Stīvensa-Džonsona sindroms, fototoksicitāte, purpura, nātrene, alerģisks dermatīts, papulozi izsitumu, makulozi izsitumi, ekzēma

toksiska epidermas nekrolīze, ādas reakcija ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS), angioedēma, akatīniskā keratoze*, pseidoporfīrija, daudzformu eritēma, psoriāze, zāļu radīti izsitumi

ādas sarkanā vilkēde*, vasaras raibumi*, lentigo*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

muguras sāpes

artrīts

periostīts*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

akūta nieru mazspēja, hematūrija

nieru tubulārā nekroze, proteīnūrija, nefrīts

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

drudzis

sāpes krūtīs, sejas tūska¹¹, astēnija, drebuļi

gripai līdzīga slimība

Izmeklējumi

paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

urīnvielas līmeņa paaugstināšanās asinīs, holesterīna līmeņa paaugstināšanās asinīs

*Blakusparādības identificētas pēcreģistrācijas periodā

1 – ieskaitot febrilu neitropēniju un neitropēniju

2 – ieskaitot imūno trombocitopēnisko purpuru

3 – ieskaitot skausta rigiditāti un tetāniju

4 – ieskaitot hipoksiski-išēmisku encefalopātiju un metabolisku encefalopātiju

5 – ieskaitot akatīziju un parkinsonismu

6 – skatīt sadaļu “Acu bojājumi” 4.8.apakšpunktā

7 – pēcreģistrācijas periodā ziņots par ilgstošu redzes nerva neirītu. Skatīt 4.4.apakšpunktu

8 – skatīt 4.4.apakšpunktu

9 – ieskaitot aizdusu un slodzes aizdusu

10 – ieskaitot zāļu izraisītu aknu bojājumu, toksisku hepatītu, hepatocelulāru bojājumu un hepatotoksicitāti

11 – ieskaitot periorbitālu tūsku, lūpu tūsku un mutes tūsku

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Redzes bojājumi

Klīniskajos pētījumos ar vorikonazola terapiju saistītie redzes bojājumi (tai skaitā redzes miglošanās, fotofobija, hloropsija, hromatopsija, krāsu aklums, cianopsija, acu bojājumi, “varavīksne” ap gaismas avotiem, nakts aklums, oscilopsija, fotopsija, mirgojošā skotoma, samazināts redzes asums un redzes spilgtums, redzes lauka defekti, izgulsnējumi stiklveida ķermenī un ksantopsija) tika novēroti ļoti bieži. Šie redzes bojājumi bija pārejoši un pilnībā atgriezeniski, vairākumā gadījumu tie spontāni izzuda 60 minūšu laikā un netika novērota ilgtermiņa klīniski nozīmīga ietekme uz redzi. Novērots, ka pēc atkārtotām vorikonazola devām bojājumi kļuva mazāk izteikti. Redzes bojājumi parasti bija viegli, to dēļ reti tika pārtraukta ārstēšanās, un tie neatstāja ilgstošas seku parādības. Redzes bojājumu rašanās var būt saistīta ar paaugstinātu koncentrāciju plazmā un/vai lielākām devām.

Rašanās mehānisms nav zināms, taču jādomā, ka šo blakusparādību rašanās vieta ir tīklene. Pētījumā par vorikonazola ietekmi uz tīklenes funkciju, kurā piedalījās veseli brīvprātīgie, vorikonazols samazināja elektroretinogrammas (ERG) viļņu amplitūdu. ERG ir tīklenes elektropotenciālu pieraksts. ERG pārmaiņas 29 dienas ilgas terapijas laikā neprogresēja un pilnībā izzuda, beidzot lietot vorikonazolu.

Pēcreģistrācijas periodā ir aprakstītas ilgstošas ar redzi saistītas blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ādas reakcijas

Klīniskajos pētījumos pacientiem, kuri saņēma vorikonazolu, ļoti bieži bija ādas reakcijas, taču šie pacienti slimoja ar smagām pamatslimībām un vienlaicīgi saņēma daudzas zāles. Lielākoties izsitumi bija viegli vai vidēji izteikti. Pacientiem, ārstējoties ar vorikonazolu, radās smagas ādas reakcijas (SĀB), ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindromu (SJS) (retāk), toksisko epidermas nekrolīzi (TEN) (reti), ādas reakcijas ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS) (ret) vai daudzformu eritēmu (reti) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Parādoties izsitumiem, pacients uzmanīgi jānovēro, un, ja izsitumi progresē, jāpārtrauc Voriconazole Teva lietošana. Saņemti ziņojumi par fotosensitivitātes reakcijām, piemēram, vasaras raibumiem, lentigo un akatīnisko keratozi, it īpaši ilgstošas terapijas gaitā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ir bijuši ziņojumi par ādas plakanšūnu vēzi pacientiem, kuri vorikonazolu saņēma ilgstoši; rašanās

mehānisms nav noteikts (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu funkcionālie rādītāji

Vorikonazola klīniskās programmas ietvaros transamināžu līmenis kopumā paaugstinājās vairāk nekā 3 reizes, salīdzinot ar normas augstāko robežu (ne vienmēr ar nelabvēlīgu notikumu) 18,0% (319/1768) pieaugušo un 25,8 % (73/283) pediatrisko pacientu, kuri saņēma vorikonazolu gan terapeitiskos, gan profilakses nolūkos. Patoloģiskās novirzes aknu funkcionālajos testos var būt sakarā ar paaugstinātu koncentrāciju plazmā un/vai lielākām devām.

Vairākumā gadījumu aknu testi normalizējās vai nu turpinot terapiju bez devu pielāgošanas, vai arī pēc devu pielāgošanas, ieskaitot terapijas pārtraukšanu.

Saistībā ar vorikonazolu novērots smags toksisks aknu bojājums pacientiem ar citu iemeslu izraisītiem smagiem stāvokļiem. Tajos ietilpa dzeltes gadījumi, kā arī hepatīta un aknu mazspējas gadījumi ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Profilakse

Atklātā, salīdzinošā daudzcentru pētījumā, salīdzinot vorikonazolu ar itrakonazolu kā primārās

profilakses zāles pieaugušajiem un pusaudžu alogēnu HSCT saņēmējiem bez iepriekšēji pierādītas vai iespējamas ISI, zāļu lietošanas pilnīga pārtraukšana nevēlamu blakusparādību dēļ ir ziņota 39,3%

subjektu vorikonazola grupā, salīdzinot ar 39,6% subjektu itrakonazola grupā. Terapijas laikā

parādījušos aknu darbību ietekmējošo nevēlamo blakusparādību dēļ 50 subjektiem (21,4%), kuri tika

ārstēti ar vorikonazolu, un 18 subjektiem (7,1%), kuri tika ārstēti ar itrakonazolu, bija pilnībā

jāpārtrauc pētījuma zāļu lietošana.

Pediatriskā populācija

Vorikonazola drošums tika pētīts 288 pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz <12 gadiem (169) un 12 līdz <18 gadus veciem pacientiem (119), kuri saņēma vorikonazolu klīniskajos pētījumos profilaksei (183) vai ārstēšanai (105). Vorikonazola drošums papildus tika pētīts arī 158 pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz <12 gadiem eksperimentālās lietošanas programmās. Kopumā vorikonazola drošuma profils pediatriskajā populācijā bija līdzīgs pieaugušajiem. Tomēr tika novērota biežāka aknu enzīmu paaugstināšanās tendence pediatriskajai populācijai salīdzinot ar pieaugušajiem (14,2% transamināžes pieauga pediatriskajai populācijai, salīdzinot ar 5,3% pieaugušajiem).

Pēcreģistrācijas pieredze vedina domāt, ka pediatriskā populācijā biežāk nekā pieaugušajiem iespējamas ādas reakcijas (īpaši eritēma). 22 pacienti jaunāki par 2 gadiem saņēma vorikonazolu līdzcietīgas zāļu lietošanas programmā un tika ziņots par sekojošām blakusparādībām (kuru saistība ar vorikonazolu nevar tikt izslēgta): fotosensitivitātes reakcija (1), aritmija (1), pankreatīts (1), paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs (1), paaugstināti aknu enzīmi (1), izsitumi (1) un redzes nerva diska tūska (1). Pēcreģistrācijas periodā ziņots par pankreatīta gadījumiem pediatriskiem pacientiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15,

Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos notikuši 3 nejaušas pārdozēšanas gadījumi. Tie visi gadījušies pediatrijas praksē, kad bērni saņēmuši līdz piecām reizēm lielāku devu nekā vorikonazola ieteicamā intravenozā deva. Ziņots tikai par vienu blakusparādību – 10 minūtes ilgu fotofobiju.

Antidots pret vorikonazolu nav zināms.

Vorikonazols izdalās hemodialīzes ceļā ar klīrensu 121 ml/min. Pārdozēšanas gadījumā var izmantot hemodialīzi, lai paātrinātu vorikonazola izdalīšanos no organisma.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretsēnīšu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, triazola atvasinājumi,

ATĶ kods: J02A C03

Darbības mehānisms

Vorikonazols ir triazolu grupas pretsēnīšu līdzeklis. Vorikonazola primārais darbības mehānisms ir sēnīšu citohroma P450 mediētā 14 alfa-lanosterola demetilācijas inhibīcija. Tas ir nozīmīgs sēnīšu ergosterola biosintēzes posms. 14 alfa-metilsterolu akumulācija korelē ar sekojošu ergosterola zudumu sēnīšu šūnu membrānās un, iespējams, nodrošina vorikonazola pretsēnīšu iedarbību. Vorikonazols izrādījies daudz selektīvāks pret sēnīšu citohroma P450 enzīmiem, nekā pret vairākām zīdītāju citohroma P450 enzīmu sistēmām.

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība

10 terapijas pētījumos caurmēra un maksimālās plazmas koncentrācijas vidējie rādītāji individuāliem subjektiem attiecīgi bija 2425 ng/ml (starpkvartiles diapazons 1193 līdz 4380 ng/ml) un 3742 ng/ml (starpkvartiles diapazons 2027 līdz 6302 ng/ml). Pozitīva korelācija starp vidējo, maksimālo un minimālo plazmas vorikonazola koncentrāciju un efektivitāti terapijas pētījumos netika atrasta un šī

attiecība nav pētīta profilakses pētījumos.

Klīnisko pētījumu datu farmakokinētiskā-farmakodinamiskā analīzē tika identificēta pozitīva korelācija starp vorikonazola plazmas koncentrāciju un aknu funkcijas testu rādītājiem, un vizuāliem traucējumiem. Devu pielāgošana profilakses pētījumos nav pētīta.

Klīniskā efektivitāte un drošums

In vitro vorikonazolam piemita plaša spektra pretsēnīšu aktivitāte un potenciāla pretsēnīšu iedarbība pret Candida sugām (ieskaitot pret flukonazolu rezistentu C. krusei, C. glabrata un C. albicans rezistentus celmus) un fungicīda aktivitāte pret visām testētām Aspergillus sugām. Bez tam, vorikonazolam in vitro piemīt fungicīda aktivitāte pret topošām patogēnām sēnītēm, ieskaitot Scedosporium vai Fusarium, kurām ir ierobežota jutība pret eksistējošiem pretsēnīšu līdzekļiem.

Klīniski konstatēta efektivitāte definēta kā daļējs vai pilnīgs efekts pret Aspergillus spp. , ieskaitot A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; pret Candida spp., ieskaitot C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis un C. tropicalis un ierobežotu skaitu C.dubliniensis, C. inconspicua un C. guilliermondii; Scedosporium spp. , ieskaitot S. apiospermum, S. prolificans un Fusarium spp.

Citas ārstētās sēnīšinfekcijas (bieži ar daļēju vai pilnīgu efektu) aptver šādu sēnīšinfekciju atsevišķus gadījumus: Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., ieskaitot P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis un Trichosporon spp., ieskaitot T. beigelii infekciju.

In vitro klīniskos izolātos novērota aktivitāte pret Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp.un Histoplasma capsulatum, pie tam vairums ģinšu tika inhibētas pie vorikonazola koncentrācijas no 0,05 līdz 2 µg/ml.

In vitro aktivitāte konstatēta pret šādiem patogēniem: Curvularia spp. un Sporothrix spp., taču tās klīniskā nozīme nav zināma.

Robežkoncentrācijas

Pirms terapijas jāpaņem paraugi sēnīškultūrām un citiem nepieciešamiem laboratoriskiem izmeklējumiem (seroloģija, histopatoloģija), lai izolētu un identificētu ierosinātājus mikroorganismus. Terapiju var sākt pirms kļūst zināmi kultūru un pārējo laboratorisko analīžu rezultāti; bet pēc rezultātu saņemšanas terapija attiecīgi jāpielāgo.

Cilvēkiem infekciju izraisīšanā visbiežāk iesaistītās sugas ietver C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata un C. krusei, no kurām parasti visas pret vorikonazolu izrāda minimālās inhibīcijas koncentrāciju (MIK) mazāk kā 1 mg/l.

Tomēr in vitro vorikonazola aktivitāte pret Candida sugas sēnītēm nav viennozīmīga. Īpaši pret C.glabrata vorikonazola MIK ir proporcionāli augstāka attiecībā pret flukonazolu rezistentiem izolātiem, nekā pret flukonazolu jutīgiem izolātiem. Tādēļ ikviens izmēģinājums jāveic, nosakot Candida sugas līmeni. Ja ir iespējama pretsēnīšu jutīguma noteikšana, MIK rezultātus var interpretēt, izmantojot Eiropas Antibakteriālās jutības testēšanas komitejas (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST)) izstrādātās robežkoncentrācijas.

EUCAST robežkoncentrācijas

Candida sugas

MIK robežpunkts (mg/L)

≤S (Jutīgs)

>R (Rezistents)

Candida albicans¹

0,125

0,125

Candida tropicalis¹

0,125

0,125

Candida parapsilosis¹

0,125

0,125

Candida glabrata²

Nav pietiekamu pierādījumu

Candida krusei³

Nav pietiekamu pierādījumu

Other Candida spp.⁴

Nav pietiekamu pierādījumu

Ģintis ar MIK lielumu virs jutīguma (S) robežpunkta ir retas vai par tām nav ziņots. Jebkura izolāta pretmikrobu identifikācijas un jutīguma noteikšanas testi jāatkārto, un apstiprināta rezultāta gadījumā izolāts jānosūta uz kontroles laboratoriju.

Klīniskajos pētījumos pacientiem ar C. glabrata infekcijām atbilde uz vorikonazolu bija par 21% zemāka, salīdzinot ar C. albicans, C. parapsilosis un C. tropicalis. In vitro dati uzrāda nelielu C.glabrata rezistences pieaugumu pret vorikonazolu.

Klīniskos pētījumos atbilde uz vorikonazolu C. krusei infekcijām bija līdzīga kā ar C. albicans, C. parapsilosis un C. tropicalis. Tomēr, tā kā EUCAST izvērtēšanai bija pieejami tikai 9 gadījumi, nav pietiekamu pierādījumu, lai noteiktu C. krusei klīnisko robežpunktu.

EUCAST vorikonazolam nenoteica robežpunktus, kas ir ar sugām nesaistīti.

Klīniskie pētījumi

Šajā sadaļā veiksmīgs iznākums definēts kā pilnīgs vai daļējs efekts.

Aspergillus infekcijas – iedarbīgums aspergillozes pacientiem ar sliktu prognozi

Vorikonazolam in vitro piemīt fungicīda aktivitāte pret Aspergillus spp. Vorikonazola iedarbīgums un labvēlīgā ietekme uz dzīves ilgumu salīdzinājumā ar parasti izmantoto amfotericīnu B akūtas invazīvas aspergillozes primārai terapijai pierādīta atklātā, randomizētā, daudzcentru pētījumā, kura gaitā 12 nedēļas ilgu terapiju saņēma 277 pacienti ar nomāktu imunitāti. Vorikonazols tika ievadīts intravenozi ar piesātinošo devu 6 mg/kg ik pēc 12 stundām pirmo 24 stundu laikā, ārstēšanu turpinot ar uzturošo devu 4 mg/kg ik pēc 12 stundām vismaz 7 dienas. Vēlāk terapiju varēja turpināt ar iekšķīgi lietojamām zāļu formām pa 200 mg ik pēc 12 stundām. Vidējais intravenozā vorikonazola lietošanas ilgums bija 10 dienas (robežās no 2 līdz 85 dienām). Pēc intravenozā vorikonazola lietošanas vidējais perorālā vorikonazola lietošanas ilgums bija 76 dienas (robežās no 2 līdz 232 dienām).

Labs kopējais efekts (visu sākumstāvoklī konstatēto, ar aspergillozi saistīto simptomu, pazīmju, RTG/bronhoskopiskās patoloģijas pilnīga vai daļēja izzušana) novērots 53% ar vorikonazolu ārstēto pacientu, kamēr kontrolgrupā – 31% pacientu. 84 dienas izdzīvojušo skaits vorikonazola grupā bija statistiski pārliecinoši augstāks nekā kontrolgrupā, turklāt gan pēc dzīves ilguma, gan pēc laika intervāla līdz terapijas pārtraukšanai toksicitātes dēļ vorikonazola terapijai kā klīniski, tā statistiski bija labāki rezultāti.

Šis pētījums apstiprina rezultātus, kas iegūti agrāk veiktā prospektīvā pētījumā, kurā novērots pozitīvs iznākums pacientiem ar sliktas prognozes riska faktoriem, to skaitā ar transplantāta reakciju pret saimnieku (graft versus host disease) un, jo īpaši, ar cerebrālu infekciju (kas parasti saistīta ar gandrīz 100% mirstību).

Pētījumos novēroti pacienti pēc kaulu smadzeņu vai iekšējo orgānu transplantācijas, kā arī ļaundabīgu asins slimību, vēža un AIDS slimnieki ar cerebrālas, sinusālas, pulmonālas un diseminētas aspergillozes formām.

Kandidēmija pacientiem bez neitropēnijas

Atklātā salīdzinošā pētījumā tika novērota vorikonazola efektivitāte kandidēmijas primārā terapijā salīdzinājumā ar režīmu, kur pēc amfotericīna B lietoja flukonazolu. Pētījumā tika iekļauti trīs simti septiņdesmit pacienti bez neitropēnijas (vecumā virs 12 gadiem) ar dokumentētu kandidēmiju, no tiem 248 tika ārstēti ar vorikonazolu. Deviņiem subjektiem vorikonazola grupā un pieciem amfotericīna B, kam sekoja flukonazols, grupā tika pierādīta arī mikoloģiska dziļo audu infekcija. Pacienti ar nieru mazspēju no pētījuma tika izslēgti. Vidējais ārstēšanas ilgums abās grupās bija 15 dienas. Primārajās analīzēs, pēc Datu Izvērtēšanas Komitejas (DIK) novērtējuma, tika sasniegta izārstēšanās/uzlabošanās visām klīniskajām infekcijas pazīmēm un simptomiem, ar Candida eradikāciju asinīs un dziļo audu infekcijas skartajās vietās 12 nedēļas pēc terapijas beigām. Pacienti, kuriem netika veikts novērtējums 12 nedēļās pēc terapijas beigām, tika uzskatīti kā nesekmīgi. Šajā analīzē sekmīga atbilde tika saņemta no 41% pacientu abās terapijas grupās.

Sekundārajā analīzē, kas tika vērtēta pēc DIK novērtējuma pēdējā izvērtējamā laika punktā (terapijas beigās vai 2, vai 6 vai 12 nedēļas pēc terapijas beigām) vorikonazola un režīmā, kur pēc amfotericīna B seko flukonazols, veiksmīgas atbildes rādītāji bija attiecīgi 65% un 71%.

Pētnieku novērtējumā veiksmīgais iznākums katrā no šiem laika punktiem attēlots turpmāk tabulā.

Laika punkts

vorikonazols (N=248)

amfotericīns B → flukonazols (N=122)

Terapijas beigas

178 (72%)

88 (72%)

2 nedēļas pēc terapijas beigām

125 (50%)

62 (51%)

6 nedēļas pēc terapijas beigām

104 (42%)

55 (45%)

12 nedēļas pēc terapijas beigām

104 (42%)

51 (42%)

Smagas refraktāras Candida infekcijas

Pētījumā ar 55 pacientiem, kuriem bija smagas refraktāras sistēmiskas Candida infekcijas (to skaitā kandidēmija, diseminēta un cita veida invazīva kandidoze), kas līdz tam nepadevās terapijai ar flukonazolu, pozitīva atbildes reakcija uz ārstēšanu bija 24 pacientiem (15 gadījumos daļējs un 9 − pilnīgs efekts). Flukonazola rezistentu ne-albicans štammu gadījumā pozitīvs iznākums bija 3 no 3 C. krusei (pilnīga atbilde uz terapiju) un 6 no 8 C. glabrata gadījumiem (5 pilnīga, 1 gadījumā daļēja atbilde uz terapiju). Klīniskās efektivitātes datus pa daļai apstiprina mikrobioloģiskās jutības dati.

Scedosporium un Fusarium infekcijas

Vorikonazolam konstatēts iedarbīgums pret sekojošiem retiem fungāliem patogēniem.

Scedosporium spp. Pozitīva reakcija uz vorikonazola terapiju iegūta 16 no 28 pacientiem ar

S. apiospermum (6 gadījumos pilnīgs, 10 – daļējs efekts) un 2 no 7 pacientiem ar S. prolificans infekciju (abos gadījumos daļēja reakcija). Bez tam pozitīvs efekts novērots 1 no 3 pacientiem, kuriem bija vairāki infekcijas ierosinātāji, to skaitā Scedosporium spp.

Fusarium spp. Sekmīgi ar vorikonazolu ārstēti septiņi no 17 pacientiem (3 ar pilnīgu un 4 ar daļēju efektu). No šiem 7 pacientiem 3 bija acu, 1 – sinusu un 3 – diseminēta infekcija. Citiem četriem pacientiem ar fuzariozi bija vairāku mikroorganismu ierosināta infekcija; diviem no viņiem iegūts labs rezultāts.

Lielākā daļa pacientu ar šeit minētām retajām infekcijām, kuri saņēma vorikonazola terapiju, vai nu nepanesa, vai bija rezistenti pret iepriekš veikto antimikotisko terapiju.

Invazīvu sēnīšu infekciju primārā profilakse – efektivitāte HSCT saņēmējiem bez iepriekš pierādītas

vai iespējamas ISI

Vorikonazols tika salīdzināts ar itrakonazolu kā primārās profilakses zāles atvērtā, salīdzinošā

daudzcentru pētījumā pieaugušiem un pusaudžu alogēnu HSCT saņēmējiem bez iepriekš pierādītas vai

iespējamas ISI.

Par panākumu noteica spēju turpināt pētījuma zāļu lietošanu profilaksei 100 dienas pēc HSCT (bez pārtraukuma, kas ilgst >14 dienas) un izdzīvošanu 180 dienas pēc HSCT bez pierādītas vai iespējamas ISI. Modificētā ārstēšanai paredzētās populācijas grupā (modified-intent-to-treat –MITT) iekļāva 465 alogēnu HSCT saņēmējus, no kuriem 45% bija akūta mieloleikoze (AML). 58% pacientu no visiem ievēroja mieloablatīvas terapijas shēmas. Profilakse ar pētījuma zālēm tika uzsākta uzreiz pēc HSCT: 224 pacienti saņēma vorikonazolu un 241 pacients saņēma itrakonazolu. MITT grupā mediānais pētījuma zāļu lietošanas ilgums profilaksei bija 96 dienas vorikonazolam un 68 dienas itrakonazolam.

Panākumu rādītāji un citi sekundārie gala rādītāji ir uzskaitīti tabulā.

Pētījuma gala

rādītāji

Vorikonazols

N=224

Itrakonazols

N=241

Attiecību atšķirība un

95% ticamības

intervāls (TI)

P vērtība

Panākumi 180. dienā*

109 (48,7%)

80 (33,2%)

16,4% (7,7%; 25,1%)**

0,0002**

Panākumi 100. dienā

121 (54,0%)

96 (39,8%)

15,4% (6,6%; 24,2%)**

0,0006**

Pētījuma zāles lietotas

profilaksei vismaz 100 dienas

120 (53,6%)

94 (39,0%)

14,6% (5,6%; 23,5%)

0,0015

Izdzīvojušie līdz 180. dienai

184 (82,1%)

197 (81,7%)

0,4% (-6,6%; 7,4%)

0,9107

Pierādītas vai iespējamas ISI

attīstība līdz 180. dienai

3 (1,3%)

5 (2,1%)

-0,7% (-3,1%; 1,6%)

0,5390

Pierādītas vai iespējamas ISI

attīstība līdz 100. dienai

2 (0,9%)

4 (1,7%)

-0,8% (-2,8%; 1,3%)

0,4589

Pierādītas vai iespējamas ISI

attīstība pētījuma zāļu lietošanas laikā

0

3 (1,2%)

-1,2% (-2,6%; 0,2%)

0,0813

* Primārais pētījuma gala rādītājs

** Attiecību atšķirība, 95% TI un p vērtības, kas iegūtas pēc pielāgošanas randomizācijai

Pēc zāļu ievadīšanas attīstījušās ISI rādītājs līdz 180. dienai un primārais pētījuma gala rādītājs, kas ir

panākums 180. dienā pacientiem ar AML un attiecīgi mieloablatīvas terapijas shēmām, ir uzskaitīti

tabulā.

AML

Pētījuma gala

rādītāji

Vorikonazols

(N=98)

Itrakonazols

(N=109)

Attiecību atšķirība un 95% ticamības intervāls (TI)

Pēc zāļu ievadīšanas attīstījusies ISI –180. diena

1 (1,0%)

2 (1,8%)

-0,8% (-40%; 2,4%) **

Panākums 180. dienā*

55 (56,1%)

45 (41,3%)

14,7% (1,7%; 27,7%)***

* Primārais pētījuma gala rādītājs

** Izmantojot 5% robežu, neparādās mazāka efektivitāte

*** Attiecību atšķirība, 95% TI, kas iegūta pēc pielāgošanas randomizācijai

Mieloablatīvās terapijas shēmas

Pētījuma gala

rādītāji

Vorikonazols

(N=125)

Itrakonazols

(N=143)

Attiecību atšķirība un 95% ticamības intervāls (TI)

Pēc zāļu ievadīšanas attīstījusies ISI –180. diena

2 (1,6%)

3 (2,1%)

-0,5% (-3,7%; 2,7%) **

Panākums 180. dienā*

70 (56,0%)

53 (37,1%)

20,1% (8,5%; 31,7%)***

* Primārais pētījuma gala rādītājs

** Izmantojot 5% robežu, neparādās mazāka efektivitāte.

*** Attiecību atšķirība, 95% TI, kas iegūta pēc pielāgošanas randomizācijai.

Sekundārā ISI profilakse – efektivitāte HSCT saņēmējiem ar iepriekš pierādītu vai iespējamu ISI

Vorikonazols kā sekundārās profilakses līdzeklis ir izpētīts atklātā, nesalīdzinošā daudzcentru

pētījumā pieaugušiem alogēna HSCT saņēmējiem ar iepriekš pierādītu vai iespējamu ISI. Primārais

gala rādītājs bija pierādītas vai iespējamas ISI sastopamības biežums pirmā gada laikā pēc HSCT.

MITT grupā iekļāva 40 pacientus ar iepriekšēju ISI, no kuriem 31 – ar aspergillozi, 5 – ar kandidozi

un 4 – ar citām ISI. MITT grupā vidējais pētījuma zāļu lietošanas ilgums profilaksei bija 95,5 dienas.

Pirmā gada laikā pēc HSCT pierādīta vai iespējama ISI attīstījās 7,5% (3/40) pacientu, ieskaitot vienu

kandidēmijas, vienu scedosporiozes (abas kā iepriekšējās ISI recidīvs) un vienu zigomikozes

gadījumu. Izdzīvojušo pacientu rādītājs 180. dienā bija 80,0% (32/40) un gadā laikā – 70,0% (28/40).

Terapijas ilgums

Klīniskajos pētījumos 705 pacienti saņēma vorikonazola terapiju ilgāk par 12 nedēļām, bet 164 no viņiem – ilgāk par 6 mēnešiem.

Pediatriskā populācija

Piecdesmit trīs pediatriski pacienti vecumā no 2 līdz <18 gadiem, tika ārstēti ar vorikonazolu divos prospektīvos, atklātos, nesalīdzinošos daudzcentru klīniskajos pētījumos. Vienā pētījumā iekļāva 31 pacientu ar iespējamu, pierādītu vai ticamu invazīvo aspergilozi (IA), no kuriem 14 pacientiem bija pierādīta vai iespējama IA un kuri tika iekļauti MITT efektivitātes analīzēs. Otrajā pētījumā tika iesaistīti 22 pacienti ar invazīvo kandidozi, ieskaitot kandidēmijas (IKK), un barības vada kandidozi (BK), kas prasīja vai nu primāru vai glābjošu terapiju, no kuriem 17 tika iekļauti MITT efektivitātes analīzēs. Pacientiem ar IA kopējās atbildes reakcijas vidējie rādītāji 6 nedēļu laikā bija 64,3% (9/14); kopējās atbildes reakcijas rādītājs bija 40% (2/5) pacientiem no 2 līdz <12 gadiem un 77,8% (7/9) pacientiem no 12 līdz <18 gadu vecumam. Pacientiem ar IKK kopējā atbildes reakcija ārstēšanās beigās bija 85,7% (6/7) un pacientiem ar BK kopējā atbildes reakcija ārstēšanas perioda beigās bija 70% (7/10). Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (IKK un BK apvienojumā) bija 88,9% (8/9) no 2 līdz <12 gadiem un 62,5% (5/8) no12 līdz <18 gadiem.

Klīniskie pētījumi QTc intervāla novērtēšanai

Placebo kontrolēts, randomizēts, atsevišķu devu krustots pētījums nolūkā noskaidrot ietekmi uz QTc intervālu veseliem brīvprātīgiem veikts ar trim vorikonazola devām un vienu ketokonazola devu per os. Pret placebo attiecinātais maksimālais QTc pagarinājums salīdzinājumā ar sākumstāvokli pēc 800, 1200 un 1600 mg vorikonazola bija attiecīgi 5,1 ms, 4,8 ms un 8,2 ms, bet pēc 800 mg ketokonazola 7,0 ms. Nevienam subjektam nevienā no grupām netika konstatēts QTc pagarinājums par ≥60ms salīdzinājumā ar sākumstāvokli. Nevienam no subjektiem netika sasniegts potenciālais klīniskais slieksnis, proti, 500 ms.

Farmakokinētiskās īpašības

Vispārējais farmakokinētiskais raksturojums

Vorikonazola farmakokinētika pētīta veseliem cilvēkiem, atsevišķās populācijās un slimniekiem. Pacientiem ar aspergillozes risku (tie galvenokārt bija pacienti ar limfātisko vai hemopoētisko audu ļaundabīgām neoplazmām), 14 dienas lietojot 200 mg vai 300 mg divas reizes dienā per os, novērotie farmakokinētiskie raksturlielumi, proti, straujas un pastāvīgas absorbcijas, akumulācijas un nelineārās farmakokinētikas rādītāji saskanēja ar veseliem cilvēkiem konstatētiem lielumiem.

Vorikonazola farmakokinētika ir nelineāra tā metabolisma piesātināšanās dēļ. Devu paaugstinot, iedarbības pieaugums pārsniedz proporcionāla pieauguma lielumu. Noskaidrots, ka, perorālo devu paaugstinot no 200 mg divas reizes dienā līdz 300 mg divas reizes dienā, iedarbība (AUCτ) pieaug 2,5 reizes. 200 mg perorālā uzturošā deva (vai 100 mg pacientiem ar svaru, mazāku par 40 kg) nodrošināja vorikonazola iedarbību, kas atbilst intravenozai devai 3 mg/kg. 300 mg perorālā uzturošā deva (vai 150 mg pacientiem ar svaru, mazāku par 40 kg) nodrošināja vorikonazola iedarbību, kas atbilst intravenozai devai 4 mg/kg. Izmantojot ieteicamo i.v. vai perorālo piesātinājuma devu režīmu, līdzsvara koncentrācijai tuva koncentrācija plazmā tiek sasniegta 24 stundu laikā. Ja neizmanto piesātinājuma devu, bet divas reizes dienā ievada multiplas devas, akumulācija un vorikonazola līdzsvara koncentrācija plazmā lielākai daļai pacientu tiek sasniegts 6. dienā.

Uzsūkšanās

Vorikonazols, ievadīts per os, strauji un gandrīz pilnībā uzsūcas, maksimālo koncentrāciju plazmā (C_max) sasniedzot 1-2 stundas pēc devas uzņemšanas. Perorāli ievadītā vorikonazola absolūtā biopieejamība ir 96%. Ja multiplas vorikonazola devas tiek uzņemtas kopā ar treknu uzturu, tad C_max un AUCτ samazinās attiecīgi par 34% un par 24%. Kuņģa pH maiņa neietekmē vorikonazola uzsūkšanos.

Izkliede

Līdzsvara koncentrācijā vorikonazola izkliedes tilpums ir 4,6 l/kg, kas norāda uz ekstensīvu izplatīšanos audos. 58% saistās ar plazmas olbaltumvielām. Paralēli veiktas programmas ietvaros astoņiem pacientiem tika paņemti cerebrospinālā šķidruma paraugi, un tajos visiem šiem pacientiem bija nosakāms vorikonazola saturs.

Biotransformācija

In vitro pētījumi liecina, ka vorikonazolu metabolizē aknu citohroma P450 izoenzīmi CYP2C19, CYP2C9 un CYP3A4.

Vorikonazola farmakokinētikai piemīt izteiktas individuālas atšķirības.

In vivo pētījumi liecina, ka CYP2C19 ir ievērojama loma vorikonazola metabolismā. Šim enzīmam piemīt ģenētisks polimorfisms. Tā, 15-20% Āzijas tautību cilvēkiem sagaidāma vāja metabolizēšanās. No baltai vai melnai rasei piederīgiem vāji metabolizētāji varētu būt 3-5%. Pētījumos ar veseliem eiropiešiem un japāņiem konstatēts, ka cilvēki ar vāju spēju metabolizēt vorikonazolu pakļauti caurmērā četras reizes lielākai iedarbībai (AUCτ) nekā viņu tautieši homozigoti, kuri metabolizē intensīvi. Cilvēkiem, kuriem ir heterozigoti pārmantots ekstensīvs metabolisms, vorikonazola iedarbība vidēji ir 2 reizes lielāka nekā viņu homozigotiem ekstensīvi metabolizējošiem līdziniekiem.

Vorikonazola galvenais metabolīts ir N-oksīds, kas veido 72% no iezīmētiem, plazmā cirkulējošiem metabolītiem. Tam piemīt niecīga antimikotiska aktivitāte, kam vorikonazola iedarbībā nav nozīmes.

Eliminācija

Vorikonazols tiek eliminēts ar aknu metabolisma starpniecību, nepārveidotā formā ar urīnu izdalās mazāk par 2%.

Ja izmanto iezīmētu vorikonazolu, pēc atkārtotām i.v. devām urīnā konstatē ap 80% radioaktivitātes un pēc atkārtotām perorālām devām – ap 83%. Lielākā daļa kopējās radioaktivitātes (>94%) kā pēc perorālām, tā intravenozām devām tiek izvadīta pirmo 96 stundu laikā.

Vorikonazola terminālais eliminācijas pusperiods ir atkarīgs no devas, 200 mg devai (per os) tas ir aptuveni 6 stundas. Nelineārās farmakokinētikas dēļ terminālais eliminācijas pusperiodu nevar izmantot, lai prognozētu vorikonazola akumulāciju vai elimināciju.

Farmakokinētika atsevišķās pacientu grupās

Dzimums

Pēc multiplu perorālu devu pētījuma datiem, jaunām veselām sievietēm C_max bija par 83% un AUCτ – par 113% lielāks nekā veseliem jauniem vīriešiem (18–45 gadu vecumā). Tajā pašā pētījumā, salīdzinot veselus gados vecākus vīriešus un sievietes (≥65 gadi), netika novērotas nozīmīgas C_max un AUCτ atšķirības.

Šajā klīniskajā pētījumā devas atkarībā no pacientu dzimuma netika pielāgotas. Vīriešu un sieviešu dzimuma pacientiem novērots līdzīgs lietošanas drošuma profils un koncentrācijas plazmā. Tādēļ devu pielāgošana dzimumam nav nepieciešama.

Gados vecāki cilvēki

Multiplu perorālu devu pētījumā C_max un AUCτ veseliem gados vecākiem (≥65 gadi) vīriešiem bija attiecīgi par 61% un 86% lielāks nekā jauniem (18–45 gadus veciem) veseliem vīriešiem. Nozīmīgas Cmax un AUCτ atšķirības starp veselām gados vecākām (≥65 gadi) sievietēm un jaunām (18–45 gadus vecām) veselām sievietēm netika novērotas.

Šajā klīniskajā pētījumā devas atkarībā no pacientu dzimuma netika pielāgotas. Novērota sakarība starp koncentrāciju plazmā un vecumu. Jauniem un gados vecākiem pacientiem bija līdzīgs vorikonazola drošuma profils, tādēļ gados vecākiem cilvēkiem nav nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Ieteicamās devas bērniem un pusaudžiem ir balstītas uz populācijas farmakokinētisko datu analīzi, kas apkopota no 112 pediatriskiem pacientiem ar nomāktu imunitāti vecumā no 2 līdz <12 gadiem un 26 pusaudžiem ar nomāktu imunitāti vecumā no 12 līdz <17 gadiem. 3 pediatriskos farmakokinētikas pētījumos tika izvērtēta atkārtotu intravenozu devu ievadīšana pa 3, 4, 6, 7 un 8 mg/kg divas reizes dienā un atkārtotu iekšķīgu devu (izmantojot pulveri iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai) lietošana pa 4 mg/kg, 6 mg/kg un 200 mg divas reizes dienā. Vienā farmakokinētikas pētījumā pusaudžiem tika izvērtēta intravenozas piesātinājuma devas lietošana pa 6 mg/kg divas reizes dienā 1. dienā, kam sekoja intravenoza 4 mg/kg devas ievadīšana divas reizes dienā un perorāla tablešu lietošana pa 300 mg divas reizes dienā. Lielākas atšķirības grupas ietvaros tika novērotas pediatriskiem pacientiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem.

Farmakokinētisko datu salīdzinājums pediatriskā un pieaugušo populācijā liecina, ka prognozētā kopējā iedarbība (AUCτ) bērniem pēc intravenozas piesātinājuma devas 9 mg/kg ievadīšanas bija līdzīga kā intravenozas piesātinājuma devas 6 mg/kg ievadīšanas pieaugušajiem. Prognozētā kopējā iedarbība bērniem pēc intravenozas balstdevas ievadīšanas pa 4 un 8 mg/kg divas reizes dienā bija līdzīga kā pēc i.v. zāļu ievadīšanas pieaugušiem attiecīgi pa 3 un 4 mg/kg divas reizes dienā. Prognozētā kopējā iedarbība bērniem pēc iekšķīgas balstdevas lietošanas pa 9 mg/kg (maksimāli 350 mg) divas reizes dienā bija līdzīga kā pieaugušajiem pēc 200 mg iekšķīgas devas lietošanas divas reizes dienā. Intravenozi ievadīta deva 8 mg/kg nodrošinās aptuveni 2 reizes lielāku vorikonazola iedarbību nekā iekšķīgi lietota 9 mg/kg deva.

Augstāka intravenozā balstdeva pediatriskiem pacientiem, salīdzinājumā ar pieaugušajiem, atspoguļo augstāku eliminācijas kapacitāti pediatriskiem pacientiem, kas ir saistīta ar lielāku aknu masas un ķermeņa masas attiecību. Lietojot iekšķīgi, biopieejamība bērniem tomēr var būt ierobežota malabsorbcijas un vecumam ļoti maza ķermeņa svara dēļ. Šajā gadījumā ieteicams vorikonazolu lietot intravenozi.

Vorikonazola iedarbība vairumam pacientu pusaudžu vecumā bija salīdzināma ar iedarbību tiem pieaugušajiem, kuri saņēma tādas pašas devas. Tomēr vājāka vorikonazola iedarbība tika novērota dažiem gados jaunākiem pusaudžiem ar mazu ķermeņa svaru, salīdzinot ar pieaugušajiem. Iespējams, ka šiem pacientiem vorikonazols metabolizējas līdzīgāk bērniem nekā pieaugušajiem. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, 12 līdz 14 gadus veciem pusaudžiem ar ķermeņa svaru līdz 50 kg, jālieto bērnu devas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Atsevišķas perorālas (200 mg) devas pētījumā, kas aptvēra pacientus ar normālu nieru funkciju un pacientus ar nieru funkcijas traucējumiem no vieglas (kreatinīna klīrenss 41–60 ml/min) līdz smagai pakāpei (kreatinīna klīrenss <20 ml/min), nieru mazspēja būtiski neietekmēja vorikonazola farmakokinētiku. Pacientiem ar dažādām nieru mazspējas pakāpēm vorikonazola saistīšanās ar olbaltumvielām bija līdzīga (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pēc vienas atsevišķas devas (200 mg) per os pacientiem ar vieglas vai mērenas pakāpes aknu cirozi (A un B klase pēc Child-Pugh) AUC bija par 233% lielāks nekā pacientiem ar normālām aknu funkcijām. Aknu mazspēja neietekmēja vorikonazola saistīšanos ar proteīniem.

Multiplu perorālu devu pētījumā mēreni izteiktas aknu cirozes (B klase pēc Child-Pugh) pacientiem, kuriem balstdeva bija 100 mg divas reizes dienā, AUCτ bija tāds pats kā pacientiem ar normālām aknu funkcijām, kas balstdevā saņēma 200 mg divas reizes dienā. Par farmakokinētiku pacientiem ar smagas pakāpes aknu cirozi (C klase pēc Child-Pugh) nav datu. Ieteikumus dozēšanai un monitorēšanai skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktā.

Preklīniskie dati par drošumu

Vorikonazola atkārtotu devu toksicitātes pētījumos konstatēts, ka mērķorgāns ir aknas. Hepatotoksiskā ietekme radās pie tādas pašas iedarbības plazmā, kāda tiek panākta ar terapeitiskām devām cilvēkam, kas ir ar citiem antimikotiskiem līdzekļiem kopīga īpatnība. Žurkām, pelēm un suņiem vorikonazols izraisīja arī minimālas pārmaiņas virsnierēs. Preklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Reprodukcijas pētījumos konstatēts, ka vorikonazols ir teratogēns žurkām un embriotoksisks trušiem sistēmiskas iedarbības apstākļos, kas atbilst iedarbībai cilvēkam, lietojot terapeitiskas devas. Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumos ar žurkām vorikonazols pie iedarbības, kas bija mazāka par terapeitisko devu radīto iedarbību cilvēkam, pagarināja gestācijas laiku, paildzināja dzemdības, izraisīja distociju ar mātīšu nobeigšanos un samazināja perinatāli izdzīvojušo mazuļu skaitu. Iespējams, ka vorikonazola efekti uz dzemdību norisi saistīti ar sugai specifiskiem mehānismiem, kas ietver estradiola līmeņa kritumu, un tie neatšķiras no efektiem, kas novērojami citiem azolu grupas antimikotiskajiem līdzekļiem. Vorikonazola lietošana neietekmēja žurku tēviņu vai mātīšu auglību pie iedarbības, kas līdzīga, lietojot to cilvēkiem terapeitiskās devās.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Laktozes monohidrāts

Kroskarmelozes nātrija sāls

Povidons K25

Preželatinizēta kukurūzas ciete

Magnija stearāts

Apvalks

Hipromeloze 5 mPa∙s

Glicerīns 85%

Titāna dioksīds (E171)

Nesaderība

Nav piemērojama.

Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Iepakojuma veids un saturs

PVH/Al blisteri iepakojumos pa 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98 vai 100 tabletēm.

PVH/Al blisteri iepakojumos pa 2x1, 10x1, 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 98x1 vai

100x1 tabletei.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nīderlande

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

13-0171

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 15. augusts.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2018. gada 9. oktobris

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

01/2019

SASKAŅOTS ZVA 11-04-2019

PAGE \* MERGEFORMAT 2 Version: 2019-01-15_var010_4.1