Voriconazole Sciecure

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

ZĀĻU NOSAUKUMS

Voriconazole Sciecure 200 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur 200 mg vorikonazola (voriconazole).

Pēc izšķīdināšanas katrs mililitrs šķīduma satur 10 mg vorikonazola.

Pēc izšķīdināšanas nepieciešama tālāka atšķaidīšana.

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katrs flakons satur 222 mg nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

ZĀĻU FORMA

Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai.

Balts līdz pelēkbalts liofilizēts pulveris vai masa.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

Terapeitiskās indikācijas

Vorikonazols ir plaša spektra triazola atvasinājumu grupas pretsēnīšu līdzeklis un indicēts pieaugušajiem un bērniem vecumā no 2 gadiem un vecākiem šādos gadījumos:

Invazīvas aspergillozes ārstēšanai.

Kandidēmijas ārstēšanai pacientiem bez neitropēnijas.

Pret flukonazolu rezistentu, smagi norisošu invazīvu Candida (to skaitā C. krusei) infekciju ārstēšanai.

Smagi norisošu Scedosporium ģints un Fusarium ģints sēnīšu ierosinātu infekciju ārstēšanai.

Voriconazole Sciecure galvenokārt lietojams pacientiem, kuri slimo ar progresējošām un potenciāli dzīvībai bīstamām infekcijām.

Invazīvo sēnīšu infekciju profilaksei paaugstināta riska grupas alogēno hematopoētisko cilmes šūnu transplantāta (hematopoietic steam cell transplant – HSCT) saņēmējiem.

Devas un lietošanas veids

Devas

Pirms terapijas sākšanas un vorikonazola terapijas laikā jāpārbauda un, ja nepieciešams, jākoriģē elektrolītu disbalanss, piemēram, hipokaliēmija, hipomagnēmija un hipokalcēmija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ieteicams Voriconazole Sciecure ievadīt ne ātrāk kā 3 mg/kg stundā 1 līdz 3 stundu ilgas infūzijas veidā.

Terapija

Pieaugušie

Terapija jāuzsāk piesātinošā devu režīmā ar atbilstošu iv vai perorālu vorikonazola devu, lai 1.dienā sasniegtu zāļu koncentrācijai plazmā, kas ir tuvu līdzsvara koncentrācijai.

Sīkāka informācija par ieteicamām devām sniegta tabulā:

Intravenozi

Piesātinošo devu režīms

(pirmās 24 stundas)

6 mg/kg ik pēc

12 stundām

Balstdeva

(pēc 24 stundām)

4 mg/kg divas reizes dienā

Terapijas ilgums

Atkarībā no pacienta klīniskās un mikoloģiskās atbildes reakcijas, terapijas ilgumam ir jābūt iespējami īsākam. Lietojot vorikonazolu ilgtermiņā, ilgāk nekā 180 dienas (6 mēnešus), ir jāveic rūpīgs ieguvumu un risku novērtējums (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Devu pielāgošana (pieaugušajiem)

Ja pacients nespēj panest intravenozu ārstēšanu ar devu 4 mg/kg divas reizes dienā, deva jāsamazina līdz 3 mg/kg divas reizes dienā.

Lietojot profilaksei, izlasiet informāciju tālāk tekstā.

Lietošana bērniem (vecumā no 2 līdz <12 gadiem) un gados jaunākiem pusaudžiem ar mazu ķermeņa svaru (vecumā no 12 līdz 14 gadiem ar ķermeņa svaru <50 kg) Vorikonazola devas jāpiemēro kā bērniem, jo šie gados jaunākie pusaudži vorikonazolu var metabolizēt līdzīgāk bērniem, nevis pieaugušajiem.

Ieteicamās devas ir sekojošas:

Intravenozi

Piesātinošo devu režīms

(pirmās 24 stundas)

9 mg/kg ik pēc 12 stundām

Balstdeva (pēc 24 stundām)

8 mg/kg divas reizes dienā

Piezīme: Balstīts uz populācijas farmakokinētisko analīzi 112 pediatriskiem pacientiem ar nomāktu

imunitāti vecumā no 2 līdz <12 gadiem un 26 pusaudžiem ar nomāktu imunitāti vecumā no 12 līdz

<17 gadiem.

Ieteicams terapiju uzsākt ar intravenozu zāļu ievadīšanu. Jāpiezīmē, ka intravenozi ievadīta 8 mg/kg zāļu deva nodrošina 2 reizes lielāku vorikonazola iedarbību nekā iekšķīgi lietota deva 9 mg/kg.

Visi pārējie pusaudži (12 līdz 14 gadus veci ar ķermeņa svaru ≥ 50 kg; 15 līdz 17 gadus veci, neatkarīgi no ķermeņa svara)

Vorikonazola devas jānozīmē kā pieaugušajiem.

Devu pielāgošana (bērniem [no 2 līdz <12 gadiem] un jaunākiem pusaudžiem ar samazinātu ķermeņa svaru [no 12 līdz 14 gadiem un <50 kg])

Ja pacienta atbildes reakcija uz terapiju nav pietiekama, intravenozo devu var palielināt ar soli 1 mg/kg. Ja pacients terapiju nepanes, intravenozo devu samazina ar soli 1 mg/kg.

Lietošana pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz <12 gadiem ar aknu vai nieru mazspēju nav pētīta (skatīt 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

Profilakse pieaugušajiem un bērniem

Profilakse jāuzsāk transplantācijas dienā, un to var veikt līdz 100 dienām. Atkarībā no invazīvās sēnīšu infekcijas (ISI) attīstības riska, profilaksei ir jābūt iespējami īsākai, ņemot vērā neitropēniju vai imūnsupresiju. Pēc transplantācijas profilaksi līdz 180 dienām drīkst turpināt tikai gadījumā, ja ir ilgstoša imūnsupresija vai transplantāta reakcija pret saimnieku (graft-versus-host-disease – GvHD) (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Devas

Profilaksei ieteicamais devu režīms ir tāds pats kā ārstēšanai attiecīgajās vecuma grupās. Lūdzu, skatīt terapijas tabulas iepriekš tekstā.

Profilakses ilgums

Vorikonazola lietošanas drošums un efektivitāte periodā, kas ilgst vairāk nekā 180 dienas, klīniskajos pētījumos nav pienācīgi izpētīti.

Lietojot vorikonazolu profilaksei ilgāk nekā 180 dienas (6 mēnešus), ir jāveic rūpīgs ieguvumu un risku novērtējums (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Turpmākie norādījumi attiecas gan uz ārstēšanu, gan profilaksi.

Devu pielāgošana

Ja, lietojot profilaksei, zāles nav efektīvas vai ja parādās ar terapiju saistītas nevēlamas blakusparādības, devu pielāgošana nav ieteicama. Ja parādās ar terapiju saistītas nevēlamas blakusparādības, ir jāapsver vorikonazola lietošanas pārtraukšana un alternatīvu pretsēnīšu līdzekļu lietošana (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Devu pielāgošana, lietojot ar citām zālēm

Rifabutīnu vai fenitoīnu var lietot kopā ar vorikonazolu, ja vorikonazola balstdevu palielina līdz 5 mg/kg un lieto intravenozi divas reizes dienā, skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu.

Efavirenzu var lietot kopā ar vorikonazolu, ja vorikonazola balstdevu palielina līdz 400 mg un lieto ik pēc 12 stundām un ja efavirenza devu samazina par 50%, t. i., līdz 300 mg vienu reizi dienā. Kad vorikonazola lietošanu pārtrauc, ir jāatjauno efavirenza sākotnējā deva (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Devu pielāgošana gados vecākiem pacientiem nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar mērenas vai smagas pakāpes nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss <50 ml/min) notiek šķīdinātāja SBECD akumulācija. Šiem pacientiem jāizvēlas vorikonazola perorālā forma, izņemot gadījumus, kad ir pamats uzskatīt, ka efekts no iv infūzijām pārsniegs risku. Tad vērīgi jāseko kreatinīna līmenim serumā, un, ja tas pieaug, jāapsver iespēja pāriet uz perorālu terapiju ar vorikonazolu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Hemodializējot vorikonazola klīrenss ir 121 ml/min. 4 stundas ilgs hemodialīzes seanss neizvada tik daudz vorikonazola, lai rastos nepieciešamība pielāgot devu.

Infūzijas šķīduma SBECD klīrenss hemodialīzes laikā ir 55 ml/min.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar vieglas vai mērenas pakāpes aknu cirozi (A un B klase pēc Child-Pugh), kuri lieto vorikonazolu, ieteicams izmantot standarta piesātināšanas režīmu, bet balstdevu samazināt uz pusi (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Vorikonazola lietošana pacientiem ar smagas pakāpes aknu cirozi (C klase pēc Child-Pugh) nav pētīta.

Informācija par vorikonazola lietošanas drošumu pacientiem, kuru aknu funkcionālo testu rādītāji ir ārpus normas robežas (aspartāta transamināze [ASAT], alanīna transamināze [ALAT], sārmainā fosfatāze [SF] vai kopējais bilirubīna līmenis > 5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu), ir ierobežota.

Vorkonazola lietošanas laikā novērota aknu funkcionālo rādītāju paaugstināšanās un aknu bojājuma klīniskās pazīmes kā dzelte, tādēļ pacientiem ar smagiem aknu funkciju traucējumiem tas lietojams vienīgi tad, ja sagaidāmais ieguvums atsver potenciālo risku. Ārstējot pacientus ar smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem, rūpīgi jāseko, vai neparādās medikamentozās toksicitātes izpausmes (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Vorikonazola drošums un efektivitāte bērniem līdz 2 gadu vecumam nav noteikta. Pašlaik pieejamie dati ir aprakstīti 4.8. un 5.1. apakšpunktos, bet ieteikumi devām nav izstrādāti.

Lietošanas veids

Voriconazole Sciecure jāšķīdina un jāatšķaida (skatīt 6.6. apakšpunktu) pirms ievadīšanas iv infūzijas veidā. Tas nav paredzēts bolus injekcijai.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Vienlaikus lietošana ar CYP3A4 substrātu, terfenadīnu, astemizolu, cisaprīdu, pimozīdu vai hinidīnu, jo šo līdzekļu koncentrācijas pieaugums plazmā var izraisīt QTc pagarināšanos un retos gadījumos torsades de pointes (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaikus lietošana ar rifampicīnu, karbamazepīnu un fenobarbitālu, jo sagaidāms, ka šie līdzekļi ievērojami samazinās vorikonazola koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vorikonazola standarta devu vienlaikus lietošana ar efavirenzu 400 mg vai lielākā devā vienu reizi dienā ir kontrindicēta, jo efavirenzs šādās devās veseliem cilvēkiem ievērojami samazina vorikonazola koncentrāciju plazmā. Vorikonazols arī ievērojami paaugstina efavirenza koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu, par mazākām devām skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaikus lietošana ar ritonavīru lielā devā (400 mg un vairāk divas reizes dienā), jo ritonavīrs šādā devā veseliem cilvēkiem ievērojami samazina vorikonazola koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu, par mazākām devām skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaikus lietošana ar melnā rudzu grauda alkaloīdiem (ergotamīnu, dihidroergotamīnu), kas ir CYP3A4 substrāti, jo to koncentrācijas paaugstināšanās plazmā var izraisīt ergotismu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaikus lietošana ar sirolimu, jo vorikonazola klātbūtnē sagaidāma būtiska sirolima koncentrācijas paaugstināšanās plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaikus lietošana ar asinszāli (Hypericum perforatum) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Hipersensitivitāte

Jābūt piesardzīgiem, parakstot vorikonazolu pacientiem ar paaugstinātu jutību pret citiem azolu atvasinājumiem (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).

Terapijas ilgums

Terapijas ilgums ar intravenozo zāļu formu nedrīkst būt ilgāks par 6 mēnešiem (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Kardiovaskulārā sistēma

Vorikonazols var izraisīt QTc intervāla pagarināšanos. Novēroti reti torsades de pointes gadījumi vorikonazola terapijas laikā pacientiem, kuriem bija tādi riska faktori kā kardiotoksiska ķīmijterapija, kardiomiopātija, hipokaliēmija vai līdztekus lietotas zāles, kas varētu veicināt šīs aritmijas rašanos. Vorikonazols jālieto piesardzīgi, ja pacientam ir stāvoklis, kurš potenciāli var kļūt par aritmijas cēloni, piemēram:

iedzimts vai iegūts QTc pagarinājums,

kardiomiopātija, sevišķi tad, ja attīstījusies sirds mazspēja,

sinusa bradikardija,

simptomātiskas aritmijas

tādu zāļu lietošana, kas pagarina QTc intervālu. Pirms terapijas uzsākšanas un vorikonazola lietošanas laikā jāpārbauda un, ja nepieciešams, jākoriģē elektrolītu disbalanss, piemēram, hipokaliēmija, hipomagnēmija un hipokalcēmija (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ar veseliem brīvprātīgiem veikts pētījums nolūkā noskaidrot vorikonazola ietekmi uz QTc intervālu, ievadot vienu, atsevišķu devu, kas 4 reizes pārsniedz parasti lietoto devu. Nevienam no pētījuma dalībniekiem QTc intervāls nesasniedza potenciālo klīnisko sliekšņa lielumu 500 ms (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ar infūziju saistītās reakcijas

Vorikonazola ievadīšanas laikā vēnā novērotas ar infūziju saistītas reakcijas, visbiežāk pietvīkums un slikta dūša. Atkarībā no simptomu smaguma pakāpes jāapsver nepieciešamība pārtraukt terapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Toksisks aknu bojājums

Klīniskos pētījumos vorikonazola lietošana izraisīja smagas hepatotoksiskas reakcijas (to skaitā hepatītu, holestāzi un strauji progresējošu aknu mazspēju, arī letālus gadījumus). Toksiska ietekme uz aknām novērota galvenām kārtām pacientiem ar nopietnām pamatslimībām (pārsvarā tās bija ļaundabīgas asins slimības). Pārejošas hepatotoksiskas reakcijas, arī hepatīts un dzelte, radās pacientiem, kuriem nebija identificējami nekādi citi riska faktori. Aknu disfunkcija parasti bija atgriezeniska pārtraucot terapiju, funkcija normalizējās (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Aknu funkcijas uzraudzība

Pacienti, kuri tiek ārstēti ar vorikonazolu, ir uzmanīgi jāuzrauga, lai viņiem nerastos toksisks aknu bojājums. Klīniskajā uzraudzībā ir jāiekļauj aknu darbības laboratorisks izvērtējums (sevišķi ASAT un ALAT), uzsākot ārstēšanu ar vorikonazolu, un tas ir jāveic vismaz reizi nedēļā pirmā ārstēšanās mēneša laikā. Terapijas kursam ir jābūt iespējami īsākam, taču, ja, pamatojoties uz ieguvumu–riska novērtējumu, ārstēšanās tiek turpināta (skatīt 4.2. apakšpunktu), uzraudzības biežumu var samazināt līdz vienai reizei mēnesī, ja nav izmaiņu aknu funkcionālajos rādītājos.

Ja aknu funkcionālie rādītāji ievērojami paaugstinās, vorikonazola lietošana ir jāpārtrauc, ja vien pacienta ārstēšanas riska–ieguvumu medicīniskais novērtējums neattaisno zāļu lietošanas turpināšanu.

Aknu funkcijas uzraudzība ir jāveic gan bērniem, gan pieaugušajiem.

Ar redzi saistītas nevēlamas blakusparādības

Ir saņemti ziņojumi par ilgstošām ar redzi saistītām blakusparādībām, ieskaitot neskaidru redzi, optisko neirītu un redzes nerva diska tūsku (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ar nieru bojājumu saistītas nevēlamas blakusparādības

Smagi slimiem pacientiem, ārstējoties ar vorikonazolu, novēroti akūtas nieru mazspējas gadījumi. Ar vorikonazolu ārstētie pacienti mēdz vienlaikus saņemt ārstēšanu ar nefrotoksiskām zālēm, turklāt nereti viņiem vienlaikus ir medicīniski stāvokļi, kas izraisa nieru funkcijas pavājināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Nieru funkcijas uzraudzība

Regulāri jāpārbauda, vai pacientam nerodas nieru funkcijas traucējumi. Jāseko laboratoriskajiem rādītājiem, sevišķi kreatinīna līmenim serumā.

Aizkuņģa dziedzera funkcijas uzraudzība

Pacientiem, īpaši bērniem, kuriem ir akūta pankreatīta riska faktori (piemēram, nesen veikta ķīmijterapija, asinsrades cilmes šūnu transplantācija [HSTC- hematopoietic stem cell transplantation]), ir jāveic rūpīga kontrole vorikonazola terapijas laikā. Šajā klīniskajā situācijā jāapsver amilāzes un lipāzes līmeņa noteikšana serumā.

Dermatoloģiskās blakusparādības

Pacientiem vorikonazola terapijas laikā ir attīstījušās eksfoliatīvas ādas reakcijas, piemēram, Stīvensa–Džonsona sindroms. Ja pacientam rodas ādas izsitumi, viņš rūpīgi jānovēro, un, ja ādas bojājumi progresē, vorikonazola lietošana jāpārtrauc.

Bez tam vorikonazola lietošana tiek saistīta ar fototoksicitāti, tostarp tādām reakcijām kā vasaras raibumi, pigmentācija, aktīniskā keratoze un pseidoporfīrija. Vorikonazola terapijas laikā visiem pacientiem, ieskaitot bērnus, tiek rekomendēts izvairīties no atrašanās tiešos saules staros un izmantot tādus līdzekļus kā aizsargājošs apģērbs un saules aizsargkrēms ar augstu saules aizsargfaktoru (sun protection factor – SPF).

Ilgstoša ārstēšana

Lietojot ilgtermiņā (terapijai vai profilaksei), ilgāk nekā 180 dienas (6 mēnešus), ir jāveic rūpīgs ieguvumu un risku novērtējums, un tādēļ ārstiem būtu jāapsver nepieciešamība ierobežot vorikonazola iedarbību (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu). Ziņots par turpmāk minētām smagām blakusparādībām saistībā ar ilglaicīgu vorikonazola terapiju:

Ziņots par ādas plakanšūnu vēža (skvamozo šūnu karcinoma, SCC) gadījumiem dažiem pacientiem, kuriem iepriekš ziņots par fototoksiskām reakcijām. Ja rodas fototoksiskas reakcijas, nepieciešams vairāku specialitāšu ārstu ieteikums, un pacients jānosūta pie dermatologa. Jāapsver vorikonazola lietošanas pārtraukšana un alternatīvu pretsēnīšu līdzekļu lietošana. Ja, neskatoties uz fototoksicitātes izraisītiem bojājumiem, vorikonazolu turpina lietot, sistemātiski un regulāri jāveic dermatoloģiska izvērtēšana, lai nodrošinātu pirmsvēža bojājumu agrīnu noteikšanu un ārstēšanu. Vorikonazola lietošana jāpārtrauc, ja tiek atklāti pirmsvēža ādas bojājumi vai ādas plakanšūnu vēzis.

Transplantācijas pacientiem ziņots par neinfekciozu periostītu ar paaugstinātu fluorīdu un sārmainās fosfatāzes līmeni. Ja pacientam attīstās skeleta sāpes un radioloģiska atradne vienlaikus ar periostītu, vorikonazola lietošanas pārtraukšana jāapsver pēc vairāku specialitāšu ārstu konsīlija ieteikuma.

Pediatriskā populācija

Vorikonazola lietošanas drošums un efektivitāte bērniem, jaunākiem par 2 gadiem, pagaidām nav pētīts (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktus). Vorikonazols ir indicēts pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 gadiem un vecākiem. Pediatriskajā populācijā biežāk tika novērota aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkciju jānovēro gan bērniem, gan pieaugušajiem. Lietojot iekšķīgi, biopieejamība bērniem vecumā no 2 līdz <12 gadiem var būt ierobežota malabsorbcijas un vecumam ļoti maza ķermeņa svara dēļ. Šajā gadījumā ieteicams vorikonazolu lietot intravenozi.

Lielāks fototoksicitātes reakciju biežums ir pediatriskajā populācijā. Tā kā ir ziņots par noslieci uz ĀPV attīstību, šai pacientu populācijai jāpiemēro nopietnāki fotoaizsardzības pasākumi. Bērniem, kuriem ir fotonovecošanās pazīmes, piemēram, pigmentācijas vai vasaras raibumi, iesaka neuzturēties saulē un apmeklēt dermatologu pat pēc terapijas pārtraukšanas.

Profilakse

Ja parādās ar terapiju saistītas nevēlamas blakusparādības (hepatotoksicitāte, nopietnas ādas reakcijas, ieskaitot fototoksicitāti un ĀPV, nopietni vai ilgstoši redzes traucējumi un periostīts), jāapsver vorikonazola lietošanas pārtraukšana un alternatīvu pretsēnīšu līdzekļu lietošana.

Fenitoīns (CYP2C9 substrāts un spēcīgs CYP450 inducētājs)

Ja fenitoīnu lieto līdztekus vorikonazolam, tad vērīgi jāseko fenitoīna līmenim asinīs. No vorikonazola un fenitoīna vienlaikus lietošanas jāizvairās, izņemot gadījumus, kad ieguvums atsver risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Efavirenzs (CYP450 inducētājs; CYP3A4 inhibitors un substrāts)

Ja vorikonazols tiek nozīmēts vienlaicīgi ar efavirenzu, tad vorikonazola deva ir jāpalielina līdz 400 mg ik pēc 12 stundām un efavirenza deva jāsamazina līdz 300 mg ik pēc 24 stundām (skatīt 4.2., 4.3. un 4.5. apakšpunktus).

Rifabutīns (spēcīgs CYP450 inducētājs)

Ja līdztekus vorikonazolam lieto rifabutīnu, rūpīgi jāseko asins ainai un iespējamām rifabutīna blakusparādībām (kā uveīts). No vorikonazola un rifabutīna vienlaikus lietošanas jāizvairās, izņemot gadījumus, kad ieguvums atsver risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ritonavīrs (spēcīgs CYP450 inducētājs; CYP3A4 inhibitors un substrāts)

Būtu jāizvairās no vorikonazola vienlaicīgas lietošanas ar ritonavīru mazā devā (100 mg divas reizes dienā), ja vien nav pamatota vorikonazola lietošana, izvērtējot pacienta ieguvuma/riska attiecību (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktus).

Everolims (CYP3A4 substrāts, P-gp substrāts)

Vienlaicīga vorikonazola un everolima nozīmēšana nav ieteicama, jo sagaidāms, ka vorikonazols ievērojami paaugstinās everolima koncentrāciju. Šobrīd nav pietiekamu datu par ieteicamām devām šo zāļu vienlaicīgas lietošanas gadījumā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Metadons (CYP3A4 substrāts)

Lietojot vienlaikus vorikonazolu, ieteicams patstāvīgi sekot ar metadonu saistītajām blakusparādībām un toksicitātei, ieskaitot QTc pagarināšanos, jo pēc vorikonazola līdztekus lietošanas uzsākšanas paaugstinās metadona līmenis. Var būt nepieciešama metadona devas samazināšana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Īsas darbības opiāti (CYP3A4 substrāts)

Lietojot vienlaikus vorikonazolu, jāapsver alfentanila, fentanila un citu īsas darbības opiātu ar alfentanilam līdzīgu struktūru, un kuri tiek metabolizēti ar CYP3A4 (piemēram, sufentanils), devas samazināšana (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tā kā lietojot alfentanilu līdztekus vorikonazolam, alfentanila izdalīšanās pusperiods pagarinās 4 reizes, un neatkarīgā publicētā pētījumā vorikonazola un fentanila vienlaikus lietošanas rezultātā palielinājās fentanila vidējais AUC_0-∞, var būt nepieciešama regulāra ar opiātu lietošanu saistīto blakusparādību (ieskaitot ilgāku elpošanas sistēmas uzraudzības periodu) uzraudzība.

Ilgstošas darbības opiāti (CYP3A4 substrāts)

Lietojot līdztekus vorikonazolu, jāapsver oksikodona un citu ilgstošas darbības opiātu, kuri tiek metabolizēti ar CYP3A4 (piemēram, hidrokodona), devas samazināšana. Var būt nepieciešama regulāra ar opiātu lietošanu saistīto blakusparādību uzraudzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Flukonazols (CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4 inhibitors)

Veseliem subjektiem vienlaikus perorāla vorikonazola un perorāla flukonazola lietošana ievērojami paaugstināja vorikonazola C_max un AUC_τ. Vorikonazola un flukonazola devas vai lietošanas biežuma samazināšana, kas varētu novērst šo efektu, netika izvērtēta. Tiek rekomendēta ar vorikonazolu lietošanu saistīto blakusparādību uzraudzība, ja vorikonazolu lieto uzreiz pēc flukonazola (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nātrija saturs

Katrs zāļu flakons satur 222 mg nātrija. Tas jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vorikonazols metabolizējas ar citohroma P450 izoenzīmu CYP2C19, CYP2C9 un CYP3A4 starpniecību un inhibē to aktivitāti. Šo izoenzīmu ierosinātāji vai inhibitori var paaugstināt vai pazemināt vorikonazola plazmas koncentrāciju, bet vorikonazols savukārt var paaugstināt plazmas koncentrāciju substancēm, kuras metabolizē šie CYP450 izoenzīmi.

Ja vien nav norādīts citādi, zāļu mijiedarbības pētījumi tika veikti pieaugušiem veseliem vīriešu dzimuma brīvprātīgajiem, izmantojot atkārtotas perorāli lietojama vorikonazola devas pa 200 mg divreiz dienā, līdz tika sasniegta līdzsvara koncentrācija. Rezultāti attiecināmi arī uz citām populācijām un citiem ievadīšanas veidiem.

Ja pacients vorikonazolu lieto vienlaikus ar zālēm, kas pagarina QTc intervālu, jāievēro piesardzība. Ja pastāv iespēja, ka vorikonazols varētu paaugstināt plazmas koncentrāciju substancēm, kas metabolizējas ar CYP3A4 izoenzīmu starpniecību (noteikti prethistamīna līdzekļi, hinidīns, cisaprīds, pimozīds), vienlaikus lietošana ir kontrindicēta (skatīt zemāk un 4.3. apakšpunktu).

Mijiedarbības tabula

Mijiedarbība starp vorikonazolu un citām zālēm norādīta zemāk redzamajā tabulā. Bultas rādītāja virziens pie katra farmakokinētiskā rādītāja pamatots ar vidējā ģeometriskā rādītāja 90% ticamības intervālu, kas atrodas 80-125% robežās (↔︎), zem šīm robežām (↓) vai virs tām (↑). Zvaigznīte (*) norāda uz divpusēju mijiedarbību. AUC_τ, AUC_t un AUC_0- atspoguļo zemlīknes laukumu dozēšanas intervāla ietvaros, no laika punkta 0 līdz laika punktam ar nosakāmu mērījumu rezultātu un attiecīgi no 0 līdz bezgalībai.

Mijiedarbība tabulā atspoguļota šādā secībā: kontrindikācijas, nepieciešama devas pielāgošana un rūpīga klīniska un/vai bioloģiska uzraudzība un, visbeidzot, nav nozīmīgas farmakokinētiskas mijiedarbības, bet varētu būt klīniska interese šajā terapijas jomā.

Zāles

[Mijiedarbības mehānisms]

Mijiedarbība

Vidējās ģeometriskās izmaiņas

(%)

Ieteikumi par vienlaikus lietošanu

Astemizols, cisaprīds, pimozīds, hinidīns un terfenadīns

[CYP3A4 substrāti]

Kaut arī pētījumi nav veikti, paaugstināta šo zāļu plazmas koncentrācija var izraisīt QTc intervāla pagarināšanos un retos gadījumos – torsades de pointes.

Kontrindicēts

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

Karbamazepīns un ilgstošas iedarbības barbiturāti (piemēram, fenobarbitāls, mefobarbitāls)

[spēcīgs CYP450 inducētājs]

Kaut arī pētījumi nav veikti, karbamazepīns un ilgstošas iedarbības barbiturāti var būtiski samazināt vorikonazola plazmas koncentrāciju.

Kontrindicēts

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

Zāles

[Mijiedarbības mehānisms]

Mijiedarbība

Vidējās ģeometriskās izmaiņas

(%)

Ieteikumi par vienlaikus lietošanu

Efavirenzs (nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitors) [CYP450 inducētājs; CYP3A4 inhibitors un substrāts]

Efavirenzs 400 mg vienreiz dienā, vienlaikus ar vorikonazolu 200 mg divreiz dienā*

Efavirenzs 300 mg vienreiz dienā, vienlaikus ar vorikonazolu 400 mg divreiz dienā*

Efavirenzs Cmax ↑ 38% Efavirenzs AUC_τ ↑ 44% Vorikonazols Cmax ↓ 61% Vorikonazols AUC_τ ↓ 77%

Salīdzinot ar efavirenzu

600 mg vienreiz dienā,

Efavirenzs Cmax ↔︎

Efavirenzs AUC_τ ↑ 17%

Salīdzinot ar vorikonazolu

200 mg divreiz dienā,

Vorikonazols Cmax ↑ 23% Vorikonazols AUC_τ ↓ 7%

Vorikonazola standarta

devas lietošana ar efavirenzu

400 mg vai augstākās devās vienreiz dienā ir kontrindicēta

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vorikonazolu drīkst lietot vienlaikus ar efavirenzu, ja vorikonazola balstdevu palielina līdz 400 mg divreiz dienā, bet efavirenza devu samazina līdz 300 mg vienreiz dienā. Pēc vorikonazola pārtraukšanas jāatsāk lietot efavirenza sākotnējo devu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Ergotamīna alkaloīdi (piemēram, ergotamīns un dihidroergotamīns) [CYP3A4 substrāts]

Kaut arī pētījumi nav veikti, vorikonazols var paaugstināt ergotamīna alkaloīdu plazmas koncentrāciju un izraisīt ergotismu.

Kontrindicēts

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

Rifabutīns

[spēcīgs CYP450 inducētājs]

300 mg vienreiz dienā

300 mg vienreiz dienā

(vienlaikus ar vorikonazolu

350 mg divreiz dienā)*

300 mg vienreiz dienā

(vienlaikus ar vorikonazolu

400 mg divreiz dienā)*

Vorikonazols Cmax ↓ 69% Vorikonazols AUC_τ ↓ 78%

Salīdzinot ar vorikonazolu 200 mg divreiz dienā

Vorikonazols Cmax ↓ 4% Vorikonazols AUC_τ ↓ 32%

Rifabutīns Cmax ↑ 195% Rifabutīns AUC_τ ↑ 331%

Salīdzinot ar vorikonazolu

200 mg divreiz dienā,

Vorikonazols Cmax ↑ 104% Vorikonazols AUC_τ ↑ 87%

Jāizvairās no vorikonazola un rifabutīna vienlaikus lietošanas, ja vien ieguvums neatsver risku. Vorikonazola balstdevu var palielināt līdz 5 mg/kg intravenozi divas reizes dienā vai no 200 mg līdz 350 mg perorāli divas reizes dienā (no 100 mg līdz 200 mg iekšķīgi divreiz dienā pacientiem ar svaru līdz 40 kg) (skatīt 4.2. apakšpunktu). Rifabutīna un vorikonazola vienlaikus lietošanas gadījumā ieteicams veikt rūpīgu pilnas asinsainas kontroli un rifabutīna izraisīto blakusparādību (piemēram, uveīta) uzraudzību.

Rifampicīns

(600 mg vienreiz dienā)

[spēcīgs CYP450 inducētājs]

Vorikonazols Cmax ↓ 93% Vorikonazols AUC_τ ↓ 96%

Kontrindicēts

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

Zāles

[Mijiedarbības mehānisms]

Mijiedarbība

Vidējās ģeometriskās izmaiņas

(%)

Ieteikumi par vienlaikus lietošanu

Ritonavīrs (proteāzes inhibitors)

[spēcīgs CYP450 inducētājs; CYP3A4 inhibitors un substrāts]

Augsta deva

(400 mg divreiz dienā)

Zema deva

(100 mg divreiz dienā) *

Ritonavīrs Cmax and AUC_τ ↔︎ Vorikonazols Cmax ↓ 66% Vorikonazols AUC_τ ↓ 82%

Ritonavīrs Cmax ↓ 25% Ritonavīrs AUC_τ ↓13% Vorikonazols Cmax ↓ 24% Vorikonazols AUC_τ ↓ 39%

Vorikonazola un augstas devas ritonavīra (400 mg un augstāk divreiz dienā) vienlaikus lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Jāizvairās no vorikonazola un zemas devas ritonavīra (100 mg divreiz dienā) vienlaikus lietošanas, ja vien sagaidāmā ieguvuma un riska analīze neapstiprina vorikonazola lietošanas lietderību.

Asinszāle

[CYP450 inducētājs; P-gp ierosinātājs]

300 mg trīsreiz dienā

(vienlaikus ar vorikonazolu

400 mg viena deva)

Neatkarīgā publicētā pētījumā, Vorikonazols AUC0-∞ ↓ 59%

Kontrindicēts

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

Everolims

[CYP3A4 substrāts, P-gp substrāts]

Kaut arī pētījumi nav veikti, vorikonazols var būtiski paaugstināt everolima plazmas koncentrāciju.

Vorikonazolu un everolimu vienlaikus lietot nav ieteicams, jo sagaidāms, ka vorikonazols ievērojami paaugstinās everolima plazmas koncentrāciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Flukonazols

(200 mg vienreiz dienā) [CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4 substrāts]

Vorikonazols Cmax ↑ 57% Vorikonazols AUC_τ ↑ 79%

Flukonazols Cmax ND Flukonazols AUC_τ ND

Vorikonazola un flukonazola devas un/vai biežuma samazināšana, kas varētu novērst šo efektu, nav noteikta. Ja vorikonazolu lieto uzreiz pēc flukonazola, ieteicama ar vorikonazolu saistītu blakusparādību uzraudzība.

Zāles

[Mijiedarbības mehānisms]

Mijiedarbība

Vidējās ģeometriskās izmaiņas

(%)

Ieteikumi par vienlaikus lietošanu

Fenitoīns

[CYP2C9 substrāts un spēcīgs

CYP450 inducētājs]

300 mg vienreiz dienā

300 mg vienreiz dienā

(vienlaikus ar vorikonazolu

400 mg divreiz dienā) *

Vorikonazols Cmax ↓ 49% Vorikonazols AUC_τ ↓ 69%

Fenitoīns Cmax ↑ 67% Fenitoīns AUC_τ ↑ 81%

Salīdzinot ar vorikonazolu

200 mg divreiz dienā,

Vorikonazols Cmax ↑ 34% Vorikonazols AUC_τ ↑ 39%

Jāizvairās no vorikonazola un fenitoīna vienlaikus lietošanas, ja vien sagaidāmais ieguvums neatsver risku. Ieteicama rūpīga fenitoīna plazmas līmeņa uzraudzība.

Fenitoīnu var lietot vienlaikus ar vorikonazolu, ja vorikonazola balstdeva tiek palielināta līdz 5 mg/kg IV divreiz dienā vai no 200 mg līdz 400 mg iekšķīgi divreiz dienā (Pacientiem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 40 kg – 100 mg līdz 200 mg iekšķīgi divreiz dienā) (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Antikoagulanti

Varfarīns (viena 30 mg deva, vienlaikus ar vorikonazolu

300 mg divreiz dienā)

[CYP2C9 substrāts]

Citi perorālie kumarīni

(piemēram, fenprokumons,

acenokumarols)

[CYP2C9 un CYP3A4 substrāts]

Protrombīna laiks maksimāli palielinājās apmēram 2 reizes.

Kaut arī pētījumi nav veikti, vorikonazols var paaugstināt kumarīnu plazmas koncentrāciju, kas var paaugstināt protrombīna laiku.

Ieteicama rūpīga protrombīna laika vai citu piemērotu antikoagulācijas testu kontrole, antikoagulantu deva attiecīgi jāpielāgo.

Benzodiazepīni (piemēram, midazolāms, triazolāms, alprazolāms)

[CYP3A4 substrāts]

Kaut arī klīniski pētījumi nav veikti, vorikonazols var paaugstināt ar CYP3A4 starpniecību metabolizētu benzodiazepīnu plazmas koncentrāciju un izraisīt ilgstošu sedatīvu efektu.

Jāapsver benzodiazepīnu devas samazināšana.

Zāles

[Mijiedarbības mehānisms]

Mijiedarbība

Vidējās ģeometriskās izmaiņas

(%)

Ieteikumi par vienlaikus lietošanu

Imūnsupresanti

[CYP3A4 substrāts]

Sirolims (viena 2 mg deva)

Ciklosporīns (pacientiem ar stabilu nieres transplantātu, kas ilgstoši lieto ciklosporīnus)

Takrolims

(viena 0,1 mg/kg deva)

Neatkarīgā publicētā pētījumā, Sirolims Cmax ↑ 6.6-kārtīgi

Sirolims AUC0-∞ ↑ 11-kārtīgi

Ciklosporīns Cmax ↑ 13% Ciklosporīns AUC_τ ↑ 70%

Takrolims Cmax ↑ 117% Takrolims AUCt ↑ 221%

Vorikonazola un sirolima vienlaikus lietošana ir kontrindicēta

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pacientiem, kas jau lieto ciklosporīnu, uzsākot vorikonazola lietošanu, ieteicams ciklosporīna devu samazināt uz pusi un rūpīgi kontrolēt ciklosporīna plazmas līmeni. Paaugstināts ciklosporīna līmenis ir saistīts ar nefrotoksicitāti. Pārtraucot vorikonazola lietošanu, ciklosporīna līmenis rūpīgi jākontrolē un jāpaaugstina deva, ja nepieciešams.

Pacientiem, kas jau lieto takrolimu, uzsākot vorikonazola lietošanu ieteicams takrolima devu samazināt līdz trešdaļai no oriģinālās devas un rūpīgi kontrolēt takrolima plazmas līmeni. Paaugstināts takrolima līmenis ir saistīts ar nefrotoksicitāti. Pārtraucot vorikonazola lietošanu, takrolima līmenis rūpīgi jākontrolē un jāpaaugstina deva, ja nepieciešams.

Ilgstošas darbības opiāti

[CYP3A4 substrāts]

Oksikodons

(viena 10 mg deva)

Neatkarīgā publicētā pētījumā, Oksikodons Cmax ↑ 1.7-kārtīgi Oksikodons AUC0-∞ ↑ 3.6-kārtīgi

Jāapsver oksikodona un citu ilgstošas darbības opiātu, kas tiek metabolizēti ar CYP3A4 starpniecību (piemēram, hidrokodons) devas samazināšana. Var būt nepieciešama bieža ar opiātiem saistīto blakusparādību kontrole.

Metadons

(32-100 mg vienreiz dienā)

[CYP3A4 substrāts]

R-metadons (active) Cmax ↑ 31%

R-metadons (active) AUC_τ ↑ 47%

S-metadons Cmax ↑ 65%

S-metadons AUC_τ ↑ 103%

Ieteicama bieža ar metadonu saistītu blakusparādību un toksicitātes (tai skaitā pagarināta QTc intervāla) kontrole. Var būt nepieciešams samazināt metadona devu.

Zāles

[Mijiedarbības mehānisms]

Mijiedarbība

Vidējās ģeometriskās izmaiņas

(%)

Ieteikumi par vienlaikus lietošanu

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NSPIL)

[CYP2C9 substrāts]

Ibuprofēns

(viena 400 mg deva)

Diklofenaks

(viena 50 mg deva)

S-Ibuprofēns Cmax ↑ 20%

S-Ibuprofēns AUC0-∞ ↑ 100%

Diklofenaks Cmax ↑ 114% Diklofenaks AUC0-∞ ↑ 78%

Ieteicama bieža ar NSPIL saistītu blakusparādību un toksicitātes kontrole. Var būt nepieciešams samazināt NSPIL devu.

Omeprazols

(40 mg vienreiz dienā)* [CYP2C19 inhibitors; CYP2C19 un CYP3A4 substrāts]

Omeprazols Cmax ↑ 116% Omeprazols AUC_τ ↑ 280% Vorikonazols Cmax ↑ 15% Vorikonazols AUC_τ ↑ 41%

Vorikonazols var inhibēt citus protonu sūkņa inhibitorus, kas ir CYP2C19 substrāti, var paaugstināties šo zāļu plazmas koncentrācija.

Nav nepieciešama vorikonazola devas pielāgošana.

Pacientiem, kas jau lieto omeprazolu 40 mg vai vairāk, uzsākot vorikonazola lietošanu, ieteicams omeprazola devu samazināt uz pusi.

Perorālie kontraceptīvie līdzekļi*

[CYP3A4 substrāts; CYP2C19 inhibitors]

Noretisterons/etinilestradiols (1 mg/0,035 mg vienreiz dienā)

Etinilestradiols Cmax ↑ 36% Etinilestradiols AUC_τ ↑ 61% Noretisterons Cmax ↑ 15% Noretisterons AUC_τ ↑ 53%

Vorikonazols Cmax ↑ 14% Vorikonazols AUC_τ ↑ 46%

Papildus ar vorikonazolu saistīto blakusparādību uzraudzībai ieteicama ar perorālajiem kontraceptīvajiem līdzekļiem saistīto blakusparādību uzraudzība.

Īsas darbības opiāti

[CYP3A4 substrāts]

Alfentanils

(viena 20 mikrogrami/kg deva, ar vienlaikus naloksonu)

Fentanils

(5 mikrogrami/kg viena deva)

Neatkarīgā publicētā pētījumā, Alfentanils AUC0-∞   ↑ 6-kārtīgi

Neatkarīgā publicētā pētījumā, Fentanils AUC0-∞   ↑ 1.34-kārtīgi

Jāapsver alfentanila, fentanila un citu alfentanilam pēc struktūras līdzīgu īsas darbības opiātu, kas metabolizējas ar CYP3A4 starpniecību (piemēram, sufentanils), devas samazināšana. Ieteicama plašāka un biežāka elpošanas nomākuma un citu, ar opioīdu lietošanu saistītu, blakusparādību uzraudzība.

Statīni (piemēram, lovastatīns)

[CYP3A4 substrāts]

Kaut arī klīniski pētījumi nav veikti, vorikonazols var paaugstināt ar CYP3A4 starpniecību metabolizētu statīnu plazmas koncentrāciju un izraisīt rabdomiolīzi.

Jāapsver statīnu devas samazināšana.

Sulfonilurīnvielas atvasinājumi (piemēram, tolbutamīds, glipizīds, gliburīds)

[CYP2C9 substrāts]

Kaut arī pētījumi nav veikti, vorikonazols var paaugstināt sulfonilurīnvielas atvasinājumu plazmas koncentrāciju un izraisīt hipoglikēmiju.

Ieteicama rūpīga glikozes koncentrācijas kontrole asinīs. Jāapsver sulfonilurīnvielas atvasinājumu devas samazināšana.

Vinca alkaloīdi (piemēram, vinkristīns un vinblastīns) [CYP3A4 substrāts]

Kaut arī pētījumi nav veikti, vorikonazols var paaugstināt vinca alkaloīdu plazmas koncentrāciju

un izraisīt neirotoksisku iedarbību.

Jāapsver vinca alkaloīdu devas samazināšana.

Zāles

[Mijiedarbības mehānisms]

Mijiedarbība

Vidējās ģeometriskās izmaiņas

(%)

Ieteikumi par vienlaikus lietošanu

Citi HIV proteāzes inhibitori (piemēram, sahinavīrs, amprenavīrs un nelfinavīrs)* [CYP3A4 substrāts un inhibitors]

Klīniski pētījumi nav veikti. Pētījumi in vitro liecina, ka vorikonazols var inhibēt HIV proteāzes inhibitoru metabolismu, savukārt HIV proteāzes inhibitori var inhibēt vorikonazola metabolismu.

Nepieciešama rūpīga novērošana attiecībā uz jebkādu iespējamu zāļu toksicitāti un/vai efektivitātes trūkumu, iespējams, ka būs nepieciešams pielāgot devu.

Citi nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI) (piemēram, delavirdīns, nevirapīns)* [CYP3A4 substrāts, inhibitors vai CYP450 inducētājs]

Klīniski pētījumi nav veikti. Pētījumi in vitro liecina, ka NNRTI var inhibēt vorikonazola metabolismu, bet vorikonazols var inhibēt NNRTI metabolismu. Konstatētā efavirenza ietekme uz vorikonazolu liek domāt, ka NNRTI var ierosināt vorikonazola metabolismu.

Nepieciešama rūpīga novērošana attiecībā uz jebkādu iespējamu zāļu toksicitāti un/vai efektivitātes trūkumu, iespējams, ka būs nepieciešams pielāgot devu.

Cimetidīns

(400 mg divreiz dienā) [nespecifisks CYP450 inhibitors un paaugstina kuņģa pH]

Vorikonazols Cmax ↑ 18% Vorikonazols AUC_τ ↑ 23%

Devas pielāgošana nav nepieciešama

Digoksīns

(0,25 mg vienreiz dienā)

[P-gp substrāts]

Digoksīns Cmax ↔︎ Digoksīns AUCτ ↔︎

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Indinavīrs

(800 mg trīsreiz dienā) [CYP3A4 inhibitors un substrāts]

Indinavīrs Cmax ↔︎ Indinavīrs AUC_τ ↔︎

Vorikonazols Cmax ↔︎ Vorikonazols AUC_τ ↔︎

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Makrolīdu grupas antibiotikas

Eritromicīns

(1 g divreiz dienā)

[CYP3A4 inhibitors]

Azitromicīns

(500 mg vienreiz dienā)

Vorikonazols Cmax un AUC_τ ↔︎ Vorikonazols Cmax un AUC_τ ↔︎

Vorikonazola ietekme uz eritromicīnu vai azitromicīnu nav zināma.

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Mikofenolskābe (viena 1 g deva) [UDP- glikuronisltransferāzes substrāts]

Mikofenolskābe Cmax ↔︎ Mikofenolskābe AUCt ↔︎

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Prednizolons

(viena 60 mg deva)

[CYP3A4 substrāts]

Prednizolons Cmax ↑ 11% Prednizolons AUC0-∞ ↑ 34%

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Ranitidīns

(150 mg divreiz dienā)

[paaugstina kuņģa pH]

Vorikonazols Cmax un AUC_τ ↔︎

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pietiekami dati par vorikonazola lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami.

Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms.

Grūtniecības laikā nedrīkst lietot vorikonazolu, izņemot gadījumus, kad sagaidāmais pozitīvais efekts mātei noteikti ir lielāks par potenciālo risku auglim.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā noteikti jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Barošana ar krūti

Vorikonazola ekskrēcija mātes pienā nav pētīta. Sākot ārstēšanu ar vorikonazolu, mātei jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.a

Fertilitāte

Pētījumā ar dzīvniekiem žurku mātītēm un tēviņiem fertilitātes traucējumi netika konstatēti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Vorikonazolam ir vidēji izteikta ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tas var radīt pārejošus un atgriezeniskus redzes traucējumus, to skaitā attēla izplūšanu, mainītu/paasinātu redzes uztveri un/vai fotofobiju. Šo simptomu gadījumā pacientam jāizvairās no tādām potenciāli riskantām darbībām kā transportlīdzekļa vadīšana un mehānismu apkalpošana.

Nevēlamās blakusparādības

Zāļu lietošanas drošuma profila kopsavilkums

Vorikonazola lietošanas drošuma profils pieaugušajiem pamatojas uz integrētu drošuma datu bāzi, kurā apkopota informācija par vairāk nekā 2000 subjektiem (ieskaitot 1603 pieaugušos, kuri novēroti terapeitiskos pētījumos) un vēl 270 pieaugušajiem, kuri novēroti profilakses pētījumos. Tā ir heterogēna populācija, kas ietver pacientus ar ļaundabīgām asins slimībām, HIV inficētus pacientus ar barības vada kandidozi un refraktārām sēnīšinfekcijām, pacientus bez neitropēnijas, kuriem konstatēta kandidēmija vai aspergilloze, un veselus brīvprātīgos.

Visbiežāk ziņotās blakusparādības bija redzes traucējumi, drudzis, izsitumi, vemšana, slikta dūša, caureja, galvassāpes, perifēra tūska, izmaiņas aknu funkcionālajos rādītājos, respiratorais distress un sāpes vēderā.

Blakusparādības kopumā bija viegli vai mēreni izteiktas. Analizējot drošuma datus pēc pacientu vecuma, rases un dzimuma, netika konstatētas nekādas klīniski nozīmīgas atšķirības.

Tabulārs blakusparādību uzskaitījums

Tā kā lielākā daļa pētījumu tika veikti atklāti, tad tabulā iekļautas visas blakusparādības, kurām varētu būt kāda cēloniska saistība ar terapiju un kas novērotas kopumā 1873 pieaugušajiem terapeitiskos (1603) un profilakses (270) pētījumos, un to biežuma kategorijas. Blakusparādības ir klasificētas pēc orgānu sistēmām.

Sastopamības biežums tiek apzīmēts kā: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības uzskaitītas to smaguma pakāpes samazinājuma secībā.

Vorikonazola lietošanas laikā reģistrētās nevēlamās blakusparādības:

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži

≥ 1/10

Bieži

≥ 1/100

līdz < 1/10

Retāk

Reti

Biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

≥ 1/1,000 līdz <

≥ 1/10,000 līdz <

1/100

1/1,000

Infekcijas un infestācijas

sinusīts

pseidomembranozs kolīts

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

ādas plakanšūnu vēzis*

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

agranulocitoze1,

pancitopēnija, trombocitopēnija2, leikopēnija, anēmija

kaulu smadzeņu nomākums, limfadenopātija, eozinofīlija

diseminēta intravazāla koagulācija

Imūnās sistēmas traucējumi

paaugstināta jutība

anafilaktoīdas reakcijas

Endokrīnās sistēmas traucējumi

virsnieru mazspēja, hipotireoze

hipertireoze

Vielmaiņas un uztures traucējumi

perifēra tūska

hipoglikēmija, hipokaliēmija, hiponatriēmija

Psihiskie traucējumi

depresija, halucinācijas, nemiers, bezmiegs, trauksmainība, apjukums

Nervu sistēmas traucējumi

galvassāpes

konvulsijas, sinkope, trīce, hipertonija³, parestēzija, miegainība, reibonis

smadzeņu tūska, encefalopātija4, ekstrapiramidālie traucējumi5,

perifēra neiropātija, ataksija, hipoestēzija, disgeizija

aknu encefalopātija, Guillan-Barré sindroms, nistagms

Acu bojājumi

redzes traucējumi6

hemorāģija tīklenē

redzes nerva bojājums7, redzes nerva diska tūska8, okulogīriska krīze, diplopija, sklerīts, blefarīts

redzes nerva atrofija, radzenes apduļķojumi

Ausu un labirinta bojājumi

hipoakūzija, reibonis, tinnīts

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1,000 līdz <

≥ 1/10,000 līdz <

līdz < 1/10

1/100

1/1,000

Sirds funkcijas traucējumi

supraventrikulāra aritmija, tahikardija, bradikardija

ventrikulāra fibrillācija, ventrikulāra ekstrasistole, ventrikulāra tahikardija, pagarināts QT intervāls elektrokardiogram mā, supraventrikulāra tahikardija

Torsades de pointes, pilna atrioventrikulāra blokāde, Hisa kūlīša kājiņu blokāde, nodāla aritmija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

hipotensija, flebīts

tromboflebīts, limfangīts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

respirators distress9

akūts respiratorā distresa sindroms, plaušu tūska

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

caureja, vemšana, sāpes vēderā, slikta dūša

heilīts, dispepsija, aizcietējums, gingivīts

peritonīts, pankreatīts, mēles tūska, duodenīts, gastroenterīts, glosīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

paaugstināti aknu funkcionālie rādītāji

dzelte, holestātiska dzelte, hepatīts10

aknu mazspēja, hepatomegālija, holecistīts, holelitiāze

Ādas un zemādas audu bojājumi

izsitumi

eksfoliatīvs dermatīts, alopēcija, makulopapulozi izsitumi, nieze, eritēma

Stīvensa-Džonsona sindroms, fototoksicitāte, purpura, nātrene, alerģiskais dermatīts, papulozi izsitumi, makulozi izsitumi, ekzēma

toksiska epidermas nekrolīze, angioedēma, aktīniskā keratoze*, pseidoporfīrija, multiformā eritēma, psoriāze, zāļu izraisīti izsitumi

norobežota (ādas) sarkanā vilkēde*, vasaras raibumi*, pigmentācija*

Skeleta- muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

muguras sāpes

artrīts

periostīts*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

akūta nieru mazspēja, hematūrija

nieru tubulāra nekroze, proteīnūrija, nefrīts

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

drudzis

sāpes krūškurvī, sejas tūska11, astēnija, drebuļi

reakcija ievadīšanas vietā, gripai līdzīgi simptomi

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži

≥ 1/10

Bieži

≥ 1/100 līdz < 1/10

Retāk

≥ 1/1,000 līdz < 1/100

Rare

≥ 1/10,000 līdz < 1/1,000

Biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

Izmeklējumi

kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs

urīnvielas līmeņa paaugstināšanās asinīs, holesterīna līmeņa paaugstināšanās asinīs

*Nevēlamās blakusparādības identificētas pēcreģistrācijas periodā

¹ Ietver febrilo neitropēniju un neitropēniju.

² Ietver imūntrombocitopēnisku purpuru.

³ Ietver sprandas stīvumu un tetāniju.

⁴ Ietver hipoksisku išēmisku encefalopātiju un metabolisko encefalopātiju.

⁵ Ietver akatīziju un parkinsonismu.

⁶ Skatīt 4.8. apakšpunktā sadaļu “Redzes traucējumi”.

⁷ Pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par ilgstošu optisko neirītu. Skatīt 4.4. apakšpunktu.

⁸ Skatīt 4.4. apakšpunktu.

⁹ Ietver aizdusu un aizdusu slodzes laikā.

¹⁰ Ietver zāļu izraisītus aknu bojājumus, toksisko hepatītu, hepatocelulārus bojājumus un hepatotoksicitāti.

¹¹ Ietver periorbitālo tūsku, lūpu tūsku un mutes tūsku.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Redzes traucējumi

Klīniskajos pētījumos ar vorikonazola terapiju saistītie redzes traucējumi (tostarp neskaidra redze, fotofobija, hloropsija, hromatopsija, daltonisms, cianopsija, acu bojājumi, šķietami tumši oreoli, slikta redze tumsā, oscilopsija, fotopsija, ņirbošā skotoma, samazināts redzes asums, gaismas uzplaiksnījumi, redzes lauka defekti, izgulsnējumi stiklveida ķermenī un ksantopsija) tika novēroti ļoti bieži. Šie redzes traucējumi bija pārejoši un pilnībā atgriezeniski, vairākumā gadījumu tie spontāni izzuda 60 minūšu laikā un netika novērota ilgtermiņa klīniski nozīmīga ietekme uz redzi. Novērots, ka pēc atkārtotām vorikonazola devām traucējumi kļuva mazāk izteikti. Redzes traucējumi parasti bija viegli, to dēļ reti tika pārtraukta ārstēšanās, un tie neatstāja ilgstošas seku parādības. Redzes traucējumu iestāšanās var būt saistīta ar paaugstinātu koncentrāciju plazmā un/vai lielākām devām.

Rašanās mehānisms nav zināms, taču jādomā, ka šo blakusparādību rašanās vieta ir tīklene. Pētījumā par vorikonazola ietekmi uz tīklenes funkciju, kurā piedalījās veseli brīvprātīgie, vorikonazols samazināja elektroretinogrammas (ERG) viļņu amplitūdu. ERG ir tīklenes elektropotenciālu pieraksts. ERG pārmaiņas 29 dienas ilgas terapijas laikā neprogresēja un pilnībā izzuda, beidzot lietot vorikonazolu.

Pēcreģistrācijas periodā ir aprakstītas ilgstošas ar redzi saistītas blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ādas reakcijas

Klīniskos pētījumos pacientiem, kas saņēma vorikonazolu, ļoti bieži novērotas ādas reakcijas, taču šie pacienti slimoja ar smagām pamatslimībām un vienlaikus saņēma daudzas zāles. Lielākoties izsitumi bija viegli vai mēreni izteikti. Pacientiem, ārstējoties ar vorikonazolu, attīstījās smagas ādas reakcijas, kā Stīvensa-Džonsona sindroms (retāk), toksiskā epidermas nekrolīze (reti) vai multiformā eritēma (reti).

Parādoties izsitumiem, pacients uzmanīgi jānovēro, un, ja izsitumi progresē, jāpārtrauc vorikonazola lietošana. Saņemti ziņojumi par fotosensibilizācijas reakcijām, piemēram, vasaras raibumiem, pigmentāciju un aktīnisko keratozi, sevišķi ilgstošas terapijas gaitā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ir bijuši ziņojumi par ādas plakanšūnu vēzi pacientiem, kuri vorikonazolu saņēma ilgstoši; rašanās mehānisms nav noteikts (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu funkcionālie rādītāji

Vorikonazola klīniskās programmas ietvaros transamināžu līmeņa paaugstināšanās >3 x ANR (ne vienmēr kā nevēlama blakusparādība) kopumā reģistrēta 18,0% (319/1768) pieaugušo un 25,8% (73/283) pediatrisko pacientu, kas saņēma vorikonazolu apkopotās terapeitiskās un profilakses ārstēšanās ietvaros. Patoloģiskās novirzes aknu funkcionālajos testos var būt sakarā ar paaugstinātu koncentrāciju plazmā un/vai lielākām devām. Vairākumā gadījumu aknu testi normalizējās, vai nu turpinot terapiju bez devu pielāgošanas, vai arī pēc devu pielāgošanas, ieskaitot terapijas pārtraukšanu.

Saistībā ar vorikonazolu novērots smags toksisks aknu bojājums pacientiem ar citu iemeslu izraisītiem smagiem stāvokļiem. Tajos ietilpa dzeltes gadījumi, kā arī hepatīta un aknu mazspējas gadījumi ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ar infūziju saistītās reakcijas

Vorikonazola iv infūzijas laikā veseliem cilvēkiem novērotas tādas anafilaktoīda tipa reakcijas kā pietvīkums, drudzis, svīšana, tahikardija, žņaugšanas sajūta krūtīs, dispnoja, ģībonis, slikta dūša, nieze un izsitumi. Simptomi parādījās uzreiz pēc infūzijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Profilakse

Atklātā, salīdzinošā daudzcentru pētījumā, salīdzinot vorikonazolu ar itrakonazolu kā primārās profilakses zāles pieaugušiem un pusaudžu alogēnu HSCT saņēmējiem bez iepriekšēji pierādītas vai iespējamas ISI, zāļu lietošanas pilnīga pārtraukšana nevēlamu blakusparādību dēļ ir ziņota 39,3% subjektu vorikonazola grupā, salīdzinot ar 39,6% subjektu itrakonazola grupā. Terapijas laikā parādījušos aknu darbību ietekmējošo nevēlamo blakusparādību dēļ 50 subjektiem (21,4%), kuri tika ārstēti ar vorikonazolu, un 18 subjektiem (7,1%), kuri tika ārstēti ar itrakonazolu, bija pilnībā jāpārtrauc pētījuma zāļu lietošana.

Pediatriskā populācija

Vorikonazola drošums tika pētīts 288 pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz <12 gadiem (169) un no 12 līdz <18 gadiem (119), kuri klīniskajos pētījumos saņēma vorikonazolu profilakses (183) un terapeitiskās (105) ārstēšanas ietvaros. Vorikonazola drošums tika arī pētīts vēl 158 pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz <12 gadiem līdzcietīgas zāļu lietošanas programmu ietvaros. Kopumā vorikonazola drošuma profils pediatriskajā populācijā bija līdzīgs drošuma profilam pieaugušo populācijā. Tomēr klīniskajos pētījumos pediatriskajiem pacientiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem tika novērota aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās tendence, un par to tika ziņots kā par nevēlamu blakusparādību (transamināžu līmenis paaugstinājās 14,2% pediatrisko pacientu salīdzinājumā ar 5,3% pieaugušo). Pēcreģistrācijas pieredze vedina domāt, ka bērniem biežāk nekā pieaugušajiem iespējamas ādas reakcijas (īpaši eritēma). 22 pacienti jaunāki par 2 gadiem saņēma vorikonazolu līdzcietīgas zāļu lietošanas programmā, tika ziņotas sekojošas blakusparādības (kuru saistība ar vorikonazolu nevar tikt izslēgta): fotosensitivitātes reakcija (1), aritmija (1), pankreatīts (1), paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs (1), paaugstināti aknu enzīmi (1), izsitumi (1) un redzes nerva diska tūska (1). Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ziņots par pankreatīta gadījumiem pediatriskiem pacientiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV-1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

Pārdozēšana

Klīniskos pētījumos notikuši 3 nejaušas pārdozēšanas gadījumi. Tie visi gadījušies pediatrijas praksē, kad bērni saņēmuši līdz piecām reizēm lielāku devu nekā vorikonazola ieteicamā iv deva. Ziņots tikai par vienu blakusparādību – 10 minūtes ilgu fotofobiju.

Antidots pret vorikonazolu nav zināms.

Vorikonazols izdalās hemodialīzes ceļā ar klīrensu 121 ml/min. Iv infūza šķīdums SBECD hemodialīzes ceļā izvadās ar klīrensu 55 ml/min. Pārdozēšanas gadījumā var izmantot hemodialīzi, lai paātrinātu vorikonazola un SBECD izdalīšanos no organisma.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretsēnīšu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, triazola atvasinājumi, ATĶ kods: J02A C03

Darbības mehānisms

Vorikonazols ir triazolu grupas pretsēnīšu līdzeklis. Vorikonazola primārais darbības mehānisms ir sēnīšu citohroma P450 mediētā 14 alfa-lanosterola demetilācijas inhibīcija. Tas ir nozīmīgs sēnīšu ergosterola biosintēzes posms. 14 alfa-metilsterolu akumulācija korelē ar sekojošu ergosterola zudumu sēnīšu šūnu membrānās un, iespējams, nodrošina vorikonazola pretsēnīšu iedarbību. Vorikonazols izrādījies daudz selektīvāks pret sēnīšu citohroma P450 enzīmiem, nekā pret vairākām zīdītāju citohroma P450 enzīmu sistēmām.

Farmakokinētiskā/ farmakodinamiskā attiecība

10 terapijas pētījumos caurmēra un maksimālās plazmas koncentrācijas vidējie rādītāji individuāliem subjektiem bija 2425 ng/ml (starpkvartiles diapazons 1193 līdz 4380 ng/ml) un attiecīgi 3742 ng/ml (starpkvartiles diapazons 2027 līdz 6302 ng/ml). Pozitīva korelācija starp vidējo, maksimālo un minimālo plazmas vorikonazola koncentrāciju un efektivitāti terapijas pētījumos netika atrasta, un šī attiecība nav pētīta profilakses pētījumos.

Klīnisko pētījumu datu farmakokinētiskā-farmakodinamiskā analīzē tika identificēta pozitīva korelācija starp vorikonazola plazmas koncentrāciju un aknu funkcijas testu rādītājiem, un vizuāliem traucējumiem. Devu pielāgošana profilakses pētījumos nav pētīta.

Klīniskā efektivitāte un drošums

In vitro vorikonazolam piemita plaša spektra pretsēnīšu aktivitāte un potenciāla pretsēnīšu iedarbība pret Candida sugām (ieskaitot pret flukonazolu rezistentu C. krusei, C. glabrata un C. albicans rezistentus celmus) un fungicīda aktivitāte pret visām testētām Aspergillus sugām. Bez tam, vorikonazolam in vitro piemīt fungicīda aktivitāte pret topošām patogēnām sēnītēm, ieskaitot Scedosporium vai Fusarium, kurām ir ierobežota jutība pret eksistējošiem pretsēnīšu līdzekļiem.

Klīniski konstatēta efektivitāte definēta kā pilnīgs vai daļējs efekts pret Aspergillus spp. , ieskaitot A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; pret Candida spp., ieskaitot C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis un C. tropicalis un ierobežotu skaitu C.dubliniensis, C. inconspicua un C. guilliermondii; Scedosporium spp. , ieskaitot S. apiospermum, S. prolificans un Fusarium spp.

Citas ārstētās sēnīšinfekcijas (bieži ar daļēju vai pilnīgu efektu; skatīt tālāk sadaļu par klīnisko pieredzi) aptver šādu sēnīšinfekciju atsevišķus gadījumus: Alternaria spp. , Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp. , Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. , ieskaitot P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis un Trichosporon spp. , ieskaitot T. beigelii infekciju.

In vitro klīniskos izolātos novērota aktivitāte pret Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. un Histoplasma capsulatum, pie tam vairums ģinšu tika inhibētas pie vorikonazola koncentrācijas no 0,05 līdz 2 µg/ml.

In vitro aktivitāte konstatēta pret šādiem patogēniem: Curvularia spp. un Sporothrix spp., taču tās klīniskā nozīme nav zināma.

Robežkoncentrācijas

Pirms terapijas jāpaņem paraugi sēnīškultūrām un citiem nepieciešamiem laboratoriskiem izmeklējumiem (seroloģija, histopatoloģija), lai izolētu un identificētu ierosinātājus mikroorganismus. Terapiju var sākt pirms kļūst zināmi kultūru un pārējo laboratorisko analīžu rezultāti; bet pēc rezultātu saņemšanas terapija attiecīgi jāpielāgo.

Cilvēkiem infekciju izraisīšanā visbiežāk iesaistītās sugas ietver C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata un C. krusei, no kurām parasti visas pret vorikonazolu izrāda minimālās inhibīcijas koncentrāciju (MIK) mazāk kā 1 mg/l.

Tomēr in vitro vorikonazola aktivitāte pret Candida sugas sēnītēm nav viennozīmīga. Īpaši pret C. glabrata vorikonazola MIK ir proporcionāli augstāka attiecībā pret flukonazolu rezistentiem izolātiem, nekā pret flukonazolu jutīgiem izolātiem. Tādēļ ikviens izmēģinājums jāveic, nosakot Candida sugas līmeni. Ja ir iespējama pretsēnīšu jutīguma noteikšana, MIK rezultātus var interpretēt, izmantojot Eiropas Antibakteriālās uzņēmības testēšanas komitejas (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST)) izstrādātās robežkoncentrācijas.

EUCAST robežkoncentrācijas

Candida sugas

MIK robežpunkts (mg/l)

≤S (Jutīgs)

>R (Rezistents)

Candida albicans1

0,125

0,125

Candida tropicalis1

0,125

0,125

Candida parapsilosis1

0,125

0,125

Candida glabrata2

Nav pietiekamu pierādījumu

Candida krusei3

Nav pietiekamu pierādījumu

Other Candida spp.4

Nav pietiekamu pierādījumu

1 Ģintis ar MIK lielumu virs jutīguma (S) robežpunkta ir retas vai nav ziņotas. Jebkura izolāta pretmikrobu identifikācijas un jutīguma noteikšanas testi jāatkārto, un apstiprināta rezultāta gadījumā izolāts jānosūta uz kontroles laboratoriju.

2 Klīniskos pētījumos pacientiem ar C. glabrata infekcijām atbilde uz vorikonazolu bija par 21% zemāka, salīdzinot ar C. albicans, C. parapsilosis un C. tropicalis. In vitro pētījumu dati uzrādīja nedaudz palielinātu C. glabrata rezistenci pret vorikonazolu.

3 Klīniskos pētījumos atbilde uz vorikonazolu C. krusei infekcijām bija līdzīga kā ar C. albicans, C. parapsilosis un C. tropicalis. Tomēr, tā kā EUCAST izvērtēšanai bija pieejami tikai 9 gadījumi, nav pietiekamu pierādījumu, lai noteiktu C. krusei klīnisko robežpunktu.

4 EUCAST vorikonazolam nenoteica robežpunktus, kas ir ar sugām nesaistīti.

Klīniskie pētījumi

Šajā sadaļā veiksmīgs iznākums definēts kā pilnīgs vai daļējs efekts.

Aspergillus infekcijas – iedarbīgums aspergillozes pacientiem ar sliktu prognozi

Vorikonazolam in vitro piemīt fungicīda aktivitāte pret Aspergillus spp. Vorikonazola iedarbīgums un labvēlīgā ietekme uz dzīves ilgumu salīdzinājumā ar parasti izmantoto amfotericīnu B akūtas invazīvas aspergillozes primārai terapijai pierādīta atklātā, randomizētā, vairākcentru pētījumā, kura gaitā 12 nedēļas ilgu terapiju saņēma 277 pacienti ar nomāktu imunitāti. Vorikonazols tika ievadīts intravenozi ar piesātinošo devu 6 mg/kg ik pēc 12 stundām pirmo 24 stundu laikā, ārstēšanu turpinot ar uzturošo devu 4 mg/kg ik pēc 12 stundām vismaz 7 dienas. Vēlāk terapiju varēja turpināt ar iekšķīgi lietojamām zāļu formām pa 200 mg ik pēc 12 stundām. Vidējais intravenozā vorikonazola lietošanas ilgums bija 10 dienas (robežās no 2 līdz 85 dienām). Pēc intravenozā vorikonazola lietošanas vidējais perorālā vorikonazola lietošanas ilgums bija 76 dienas (robežās no 2 līdz 232 dienām).

Labs kopējais efekts (visu sākumstāvoklī konstatēto, ar aspergillozi saistīto simptomu, pazīmju, RTG/bronhoskopiskās patoloģijas pilnīga vai daļēja izzušana) novērots 53% ar vorikonazolu ārstēto pacientu, kamēr kontrolgrupā – 31% pacientu. 84 dienas izdzīvojušo skaits vorikonazola grupā bija statistiski pārliecinoši augstāks nekā kontrolgrupā, turklāt gan pēc dzīves ilguma, gan pēc laika intervāla līdz terapijas pārtraukšanai toksicitātes dēļ vorikonazola terapijai kā klīniski, tā statistiski bija labāki rezultāti.

Šis pētījums apstiprina rezultātus, kas iegūti agrāk veiktā prospektīvā pētījumā, kurā novērots pozitīvs iznākums pacientiem ar sliktas prognozes riska faktoriem, to skaitā ar transplantāta reakciju pret saimnieku (graft versus host disease) un, jo īpaši, ar cerebrālu infekciju (kas parasti saistīta ar gandrīz 100% mirstību).

Pētījumos novēroti pacienti pēc kaulu smadzeņu vai iekšējo orgānu transplantācijas, kā arī ļaundabīgu asins slimību, vēža un AIDS slimnieki ar cerebrālas, sinusālas, pulmonālas un diseminētas aspergillozes formām.

Kandidēmija pacientiem bez neitropēnijas

Atklātā salīdzinošā pētījumā tika novērota vorikonazola efektivitāte kandidēmijas primārā terapijā salīdzinājumā ar režīmu, kur pēc amfotericīna B lietoja flukonazolu. Pētījumā tika iekļauti trīs simti septiņdesmit pacienti bez neitropēnijas (vecumā virs 12 gadiem) ar dokumentētu kandidēmiju, no tiem 248 tika ārstēti ar vorikonazolu. Deviņiem subjektiem vorikonazola grupā un 5 amfotericīna B, kam sekoja flukonazols, grupā tika pierādīta arī mikoloģiska dziļo audu infekcija. Pacienti ar nieru mazspēju no pētījuma tika izslēgti. Vidējais ārstēšanas ilgums abās grupās bija 15 dienas. Primārajās analīzēs, pēc Datu Izvērtēšanas Komitejas (DIK) novērtējuma, tika sasniegta izārstēšanās/uzlabošanās visām klīniskajām infekcijas pazīmēm un simptomiem, ar Candida iznīdēšanu asinīs un dziļo audu infekcijas skartajās vietās 12 nedēļas pēc terapijas beigām. Pacienti, kuriem netika veikts novērtējums 12 nedēļās pēc terapijas beigām, tika uzskatīti kā nesekmīgi. Šajā analīzē sekmīga atbilde tika saņemta no 41% pacientu abās terapijas grupās.

Sekundārajā analīzē, kas tika vērtēta pēc DIK novērtējuma pēdējā izvērtējamā laika punktā (terapijas beigās, vai 2, vai 6 vai 12 nedēļas pēc terapijas beigām) vorikonazola un režīmā, kur pēc amfotericīna B seko flukonazols, veiksmīgas atbildes rādītāji bija attiecīgi 65% un 71%.

Pētnieku novērtējumā veiksmīgais iznākums katrā no šiem laika punktiem attēlots sekojošā tabulā.

Laika punkts

vorikonazols

(N=248)

amfotericīns B → flukonazols (N=122)

Terapijas beigas

178 (72%)

88 (72%)

2 nedēļas pēc terapijas beigām

125 (50%)

62 (51%)

6 nedēļas pēc terapijas beigām

104 (42%)

55 (45%)

12 nedēļas pēc terapijas beigām

104 (42%)

51 (42%)

Smagas refraktāras Candida infekcijas

Pētījumā ar 55 pacientiem, kuriem bija smagas refraktāras sistēmiskas Candida infekcijas (to skaitā kandidēmija, diseminēta un cita veida invazīva kandidoze), kas līdz tam nepadevās terapijai ar flukonazolu, pozitīva atbildes reakcija uz ārstēšanu bija 24 pacientiem (15 gadījumos daļējs un 9 pilnīgs efekts). Flukonazola rezistentu ne-albicans štammu gadījumā pozitīvs iznākums bija 3 no 3 C. krusei (pilnīga atbilde uz terapiju) un 6 no 8 C. glabrata gadījumiem (5 pilnīga, 1gadījumā daļēja atbilde uz terapiju). Klīniskās efektivitātes datus pa daļai apstiprina mikrobioloģiskās jutības dati.

Scedosporium un Fusarium infekcijas

Vorikonazolam konstatēts iedarbīgums pret sekojošiem retiem fungāliem patogēniem.

Scedosporium spp. Pozitīva reakcija uz vorikonazola terapiju iegūta 16 no 28 pacientiem ar S. apiospermum (6 gadījumos pilnīgs, 10 – daļējs efekts) un 2 no 7 pacientiem ar S. prolificans infekciju (abos gadījumos daļēja reakcija). Bez tam pozitīvs efekts novērots 1 no 3 pacientiem, kuriem bija vairāki infekcijas ierosinātāji, to skaitā Scedosporium spp.

Fusarium spp. Sekmīgi ar vorikonazolu ārstēti septiņi no 17 pacientiem (3 ar pilnīgu un 4 ar daļēju efektu). No šiem 7 pacientiem 3 bija acu, 1 – sinusu un 3 – diseminēta infekcija. Citiem četriem pacientiem ar fuzariozi bija vairāku mikroorganismu ierosināta infekcija; 2 no viņiem iegūts labs rezultāts.

Lielākā daļa pacientu ar šeit minētām retajām infekcijām, kuri saņēma vorikonazola terapiju, vai nu nepanesa, vai bija rezistenti pret iepriekš veikto antimikotisko terapiju.

Invazīvu sēnīšu infekciju primārā profilakse – efektivitāte HSCT saņēmējiem bez iepriekš pierādītas vai iespējamas ISI

Vorikonazols tika salīdzināts ar itrakonazolu kā primārās profilakses zāles atvērtā, salīdzinošā daudzcentru pētījumā pieaugušiem un pusaudžu alogēnu HSCT saņēmējiem bez iepriekš pierādītas vai iespējamas ISI. Par panākumu noteica spēju turpināt pētījuma zāļu lietošanu profilaksei 100 dienas pēc HSCT (bez pārtraukuma, kas ilgst >14 dienas) un izdzīvošanu 180 dienas pēc HSCT bez pierādītas vai iespējamas ISI. Modificētā ārstēšanai paredzētās populācijas grupā (modified-intent-to-treat – MITT) iekļāva 465 alogēnu HSCT saņēmējus, no kuriem 45% bija akūta mieloleikoze (AML). 58% pacientu no visiem ievēroja mieloablatīvas terapijas shēmas. Profilakse ar pētījuma zālēm tika uzsākta uzreiz pēc HSCT: 224 pacienti saņēma vorikonazolu un 241 pacients saņēma itrakonazolu. MITT grupā mediānais pētījuma zāļu lietošanas ilgums profilaksei bija 96 dienas vorikonazolam un 68 dienas itrakonazolam.

Panākumu rādītāji un citi sekundārie gala rādītāji ir uzskaitīti tabulā.

Pētījuma gala rādītāji

Vorikonazols

N=224

Itrakonazols

N=241

Attiecību atšķirība un

95% ticamības intervāls (TI)

P vērtība

Panākumi

180. dienā*

109 (48,7%)

80 (33,2%)

16,4 (7,7%; 25,1%)**

0,0002**

Panākumi 100. dienā

121 (54,0%)

96 (39,8%)

15,4% (6,6%; 24,2%)**

0,0006**

Pētījuma zāles lietotas profilaksei vismaz 100 dienas

120 (53,6%)

94 (39,0%)

14,6 (5,6%; 23,5%)

0,0015

Izdzīvojušie līdz 180. dienai

184 (82,1%)

197 (81,7%)

0,4% (-6,6%; 7,4%)

0,9107

Pierādītas vai iespējamas ISI attīstība līdz 180. dienai

3 (1,3%)

5 (2,1%)

-0,7% (-3,1%; 1,6%)

0,5390

Pierādītas vai iespējamas ISI attīstība līdz 100. dienai

2 (0,9%)

4 (1,7%)

-0,8 (-2,8%; 1,3%)

0,4589

Pierādītas vai iespējamas ISI attīstība pētījuma zāļu lietošanas laikā

0

3 (1,2%)

-1,2% (-2,6; 0,2%)

0,0813

* Primārais pētījuma gala rādītājs

** Attiecību atšķirība, 95% TI un p vērtības, kas iegūtas pēc pielāgošanas randomizācijai.

Pēc zāļu ievadīšanas attīstījušās ISI rādītājs līdz 180. dienai un primārais pētījuma gala rādītājs, kas ir panākumus 180. dienā pacientiem ar AML un attiecīgi mieloablatīvas terapijas shēmām, ir uzskaitīti tabulā.

AML

Pētījuma gala rādītāji

Vorikonazols (N=98)

Itrakonazols (N=109)

Attiecību atšķirība un

95% ticamības intervāls (TI)

Pēc zāļu ievadīšanas attīstījusies ISI –

180. diena

1 (1.0%)

2 (1.8%)

-0.8% (-4.0%, 2.4%) **

Panākums 180. dienā*

55 (56.1%)

45 (41.3%)

14.7% (1.7%, 27.7%)***

* Primārais pētījuma gala rādītājs

** Izmantojot 5% robežu, neparādās mazāka efektivitāte.

*** Attiecību atšķirība, 95% TI, kas iegūta pēc pielāgošanas randomizācijai.

Mieloablatīvās terapijas shēmas

Pētījuma gala rādītāji

Vorikonazols (N=125)

Itrakonazols (N=143)

Attiecību atšķirība un

95% ticamības intervāls (TI)

Pēc zāļu ievadīšanas attīstījusies ISI –

180. diena

2 (1.6%)

3 (2.1%)

-0.5% (-3.7%, 2.7%) **

Panākums 180. dienā*

70 (56.0%)

53 (37.1%)

20.1% (8.5%, 31.7%)***

Primārais pētījuma gala rādītājs

** Izmantojot 5% robežu, neparādās mazāka efektivitāte.

*** Attiecību atšķirība, 95% TI, kas iegūta pēc pielāgošanas randomizācijai.

Sekundārā ISI profilakse – efektivitāte HSCT saņēmējiem ar iepriekš pierādītu vai iespējamu ISI

Vorikonazols kā sekundārās profilakses līdzeklis ir izpētīts atklātā, nesalīdzinošā daudzcentru pētījumā pieaugušiem alogēna HSCT saņēmējiem ar iepriekš pierādītu vai iespējamu ISI. Primārais gala rādītājs bija pierādītas vai iespējamas ISI sastopamības biežums pirmā gada laikā pēc HSCT. MITT grupā iekļāva 40 pacientus ar iepriekšēju ISI, no kuriem 31 – ar aspergillozi, 5 – ar kandidozi un 4 – ar citām ISI. MITT grupā vidējais pētījuma zāļu lietošanas ilgums profilaksei bija 95,5 dienas.

Pirmā gada laikā pēc HSCT pierādīta vai iespējama ISI attīstījās 7,5% (3/40) pacientu, ieskaitot vienu kandidēmijas, vienu scedosporiozes (abas kā iepriekšējās ISI recidīvs) un vienu zigomikozes gadījumu. Izdzīvojušo pacientu rādītājs 180. dienā bija 80,0% (32/40) un gadā laikā – 70,0% (28/40).

Terapijas ilgums

Klīniskos pētījumos 705 pacienti saņēma vorikonazola terapiju ilgāk par 12 nedēļām, bet 164 no viņiem – ilgāk par 6 mēnešiem.

Pediatriskā populācija

Piecdesmit trīs pediatriski pacienti vecumā no 2 līdz <18 gadiem saņēma vorikonazolu divos prospektīvos, atklātos, nesalīdzinošos daudzcentru klīniskajos pētījumos. Vienā pētījumā piedalījās 31 pacients ar iespējamu, pierādītu vai varbūtēju invazīvo aspergilozi (IA), kur 14 no šiem pacientiem bija pierādīta vai varbūtēja IA, un šie pacienti tika ietverti MITT efektivitātes analīzē. Otrajā pētījumā piedalījās 22 pacienti ar invazīvu kandidozi, tostarp kandidēmiju (ICC) un barības vada kandidozi (EC), kam bija nepieciešama primārā vai glābjošā terapija, un 17 no šiem pacientiem tika ietverti MITT efektivitātes analīzē. Pacientiem ar IA Kopējā efekta vispārīgie rādītāji 6. nedēļā bija 64,3% (9/14), kopējā efekta rādītājs pacientiem vecumā no 2 līdz <12 gadiem bija 40% (2/5), savukārt pacientiem vecumā no 12 līdz <18 gadiem – 77,8% (7/9). Pacientiem ar ICC kopējā efekta rādītājs terapijas beigās bija 85,7% (6/7), bet pacientiem ar EC kopējā efekta rādītājs terapijas beigās bija 70% (7/10). Efekta vispārīgie rādītāji (ICC un EC kopā) pacientiem vecumā no 2 līdz <12 gadiem bija 88,9% (8/9), savukārt pacientiem vecumā no 12 līdz <18 gadiem – 62,5% (5/8).

Klīniskie pētījumi QTc intervāla novērtēšanai

Placebo kontrolēts, randomizēts, atsevišķu devu krustots pētījums nolūkā noskaidrot ietekmi uz QTc intervālu veseliem brīvprātīgiem veikts ar trim vorikonazola devām un vienu ketokonazola devu per os. Pret placebo attiecinātais maksimālais QTc pagarinājums salīdzinājumā ar sākumstāvokli pēc 800 mg vorikonazola bija 5,1 ms, pēc 1200 mg 4,8 ms un pēc 1600 mg 8,2 ms, bet pēc 800 mg ketokonazola 7,0 ms. Nevienam subjektam nevienā no grupām netika konstatēts QTc pagarinājums par 60 ms salīdzinājumā ar sākumstāvokli. Nevienam no subjektiem netika sasniegts potenciālais klīniskais slieksnis, proti, 500 ms.

Farmakokinētiskās īpašības

Vispārējais farmakokinētiskais raksturojums

Vorikonazola farmakokinētika pētīta veseliem cilvēkiem, atsevišķās populācijās un slimniekiem. Pacientiem ar aspergillozes risku (tie galvenokārt bija pacienti ar limfatisko vai hemopoētisko audu ļaundabīgām neoplazmām), 14 dienas lietojot 200 mg vai 300 mg divas reizes dienā per os, novērotie farmakokinētiskie raksturlielumi, proti, straujas un pastāvīgas absorbcijas, akumulācijas un nelineārās farmakokinētikas rādītāji saskanēja ar veseliem cilvēkiem konstatētiem lielumiem.

Vorikonazola farmakokinētika ir nelineāra tā metabolisma piesātināšanās dēļ. Devu paaugstinot, iedarbības pieaugums pārsniedz proporcionāla pieauguma lielumu. Noskaidrots, ka, perorālo devu paaugstinot no 200 mg divas reizes dienā līdz 300 mg divas reizes dienā, iedarbība (AUC_τ) pieaug 2,5 reizes. 200 mg perorālā uzturošā deva (vai 100 mg pacientiem ar svaru, mazāku par 40 kg) nodrošināja vorikonazola iedarbību, kas atbilst intravenozai devai 3 mg/kg. 300 mg perorālā uzturošā deva (vai 150 mg pacientiem ar svaru, mazāku par 40 kg) nodrošināja vorikonazola iedarbību, kas atbilst intravenozai devai 4 mg/kg. Izmantojot ieteicamo iv vai perorālo piesātinājuma devu režīmu, līdzsvara koncentrācijai tuva koncentrācija plazmā tiek sasniegta 24 stundu laikā. Ja neizmanto piesātinājuma devu, bet divas reizes dienā ievada multiplas devas, akumulācija un vorikonazola līdzsvara koncentrācija plazmā lielākai daļai pacientu tiek sasniegts 6. dienā.

Uzsūkšanās

Vorikonazols, ievadīts per os, strauji un gandrīz pilnībā uzsūcas, maksimālo koncentrāciju plazmā (C_max) sasniedzot 12 stundas pēc devas uzņemšanas. Perorāli ievadītā vorikonazola absolūtā biopieejamība ir 96%. Ja multiplas vorikonazola devas tiek uzņemtas kopā ar treknu uzturu, tad C_max samazinās par 34% un AUC_τ par 24%. Kuņģa pH maiņa neietekmē vorikonazola uzsūkšanos.

Sadalījums

Līdzsvara koncentrācijā vorikonazola izkliedes tilpums ir 4,6 l/kg, kas norāda uz ekstensīvu izplatīšanos audos. 58 % saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Paralēli veiktas programmas ietvaros astoņiem pacientiem tika paņemti cerebrospinālā šķidruma paraugi, un tajos visiem šiem pacientiem bija nosakāms vorikonazola saturs.

Biotransformācija

In vitro pētījumi liecina, ka vorikonazolu metabolizē aknu citohroma P450 izoenzīmi CYP2C19, CYP2C9 un CYP3A4.

Vorikonazola farmakokinētikai piemīt izteiktas individuālas atšķirības.

In vivo pētījumi liecina, ka CYP2C19 ir ievērojama loma vorikonazola metabolismā. Šim enzīmam piemīt ģenētisks polimorfisms. Tā, 15-20% Āzijas tautību cilvēkiem sagaidāma vāja metabolizēšanās. No baltai vai melnai rasei piederīgiem vāji metabolizētāji varētu būt 35%. Pētījumos ar veseliem eiropiešiem un japāņiem konstatēts, ka cilvēki ar vāju spēju metabolizēt vorikonazolu pakļauti caurmērā četras reizes lielākai iedarbībai (AUC τ) nekā viņu tautieši homozigoti, kuri metabolizē intensīvi. Cilvēkiem, kuriem ir heterozigoti pārmantots ekstensīvs metabolisms, vorikonazola iedarbība vidēji ir 2 reizes lielāka nekā viņu homozigotiem ekstensīvi metabolizējošiem līdziniekiem.

Vorikonazola galvenais metabolīts ir N-oksīds, kas veido 72% no iezīmētiem, plazmā cirkulējošiem metabolītiem. Tam piemīt niecīga antimikotiska aktivitāte, kam vorikonazola iedarbībā nav nozīmes.

Eliminācija

Vorikonazols tiek eliminēts ar aknu metabolisma starpniecību, nepārveidotā formā ar urīnu izdalās mazāk par 2%.

Ja izmanto iezīmētu vorikonazolu, pēc atkārtotām iv devām urīnā konstatē ap 80% radioaktivitātes un pēc atkārtotām perorālām devām – ap 83%. Lielākā daļa kopējās radioaktivitātes (>94%) kā pēc perorālām, tā iv devām tiek izvadīta pirmo 96 stundu laikā.

Vorikonazola terminālais eliminācijas pusperiods ir atkarīgs no devas, 200 mg devai (per os) tas ir aptuveni 6 stundas. Nelineārās farmakokinētikas dēļ terminālās eliminācijas pusperiodu nevar izmantot, lai prognozētu vorikonazola akumulāciju vai elimināciju.

Farmakokinētika atsevišķās pacientu grupās

Dzimums

Pēc multiplu perorālu devu pētījuma datiem, jaunām veselām sievietēm C_max bija par 83% un AUC_τ – par 113% lielāks nekā veseliem jauniem vīriešiem (18–45 gadu vecumā). Tajā pašā pētījumā, salīdzinot veselus gados vecākus vīriešus un sievietes (65 gadi), netika novērotas nozīmīgas C_max un AUC_τ atšķirības.

Šajā klīniskajā pētījumā devas atkarībā no pacientu dzimuma netika pielāgotas. Vīriešu un sieviešu dzimuma pacientiem novērots līdzīgs lietošanas drošuma profils un koncentrācijas plazmā. Tādēļ devu pielāgošana dzimumam nav nepieciešama.

Gados vecāki cilvēki

Multiplu perorālu devu pētījumā C_max un AUC_τ veseliem gados vecākiem (≥65 gadi) vīriešiem bija attiecīgi par 61% un 86% lielāks nekā jauniem (18–45 gadus veciem) veseliem vīriešiem. Nozīmīgas C_max un AUC_τ atšķirības starp veselām gados vecākām (≥65 gadi) sievietēm un jaunām (18–45 gadus vecām) veselām sievietēm netika novērotas.

Šajā klīniskajā pētījumā devas atkarībā no pacientu dzimuma netika pielāgotas. Novērota sakarība starp koncentrācijām plazmā un vecumu. Jauniem un gados vecākiem pacientiem bija līdzīgs vorikonazola drošuma profils, tādēļ gados vecākiem cilvēkiem nav nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Ieteicamās devas bērniem un pusaudžiem ir balstītas uz populācijas farmakokinētisko datu analīzi, kas apkopota no 112 pediatriskiem pacientiem ar nomāktu imunitāti vecumā no 2 līdz <12 gadiem un 26 pusaudžiem ar nomāktu imunitāti vecumā no 12 līdz <17 gadiem.) bērniem pēc intravenozas piesātinājuma devas 9 mg/kg ievadīšanas bija līdzīga kā intravenozas piesātinājuma devas 6 mg/kg ievadīšanas pieaugušajiem. Prognozētā kopējā iedarbība bērniem pēc intravenozas balstdevas ievadīšanas pa 4 un 8 mg/kg divas reizes dienā bija līdzīga kā pēc i.v. zāļu ievadīšanas pieaugušiem attiecīgi pa 3 un 4 mg/kg divas reizes dienā. Prognozētā kopējā iedarbība bērniem pēc iekšķīgas balstdevas lietošanas pa 9 mg/kg (maksimāli 350 mg) divas reizes dienā bija līdzīga kā pieaugušajiem pēc 200 mg iekšķīgas devas lietošanas divas reizes dienā. Intravenozi ievadīta deva 8 mg/kg nodrošinās aptuveni 2 reizes lielāku vorikonazola iedarbību nekā iekšķīgi lietota 9 mg/kg deva.

Augstāka intravenozā balstdeva pediatriskiem pacientiem, salīdzinājumā ar pieaugušajiem, atspoguļo augstāku eliminācijas kapacitāti pediatriskiem pacientiem, kas ir saistīta ar lielāku aknu masas un ķermeņa masas attiecību. Lietojot iekšķīgi, biopieejamība bērniem tomēr var būt ierobežota malabsorbcijas un vecumam ļoti maza ķermeņa svara dēļ. Šajā gadījumā ieteicams vorikonazolu lietot intravenozi.

Vorikonazola iedarbība vairumam pacientu pusaudžu vecumā bija salīdzināma ar iedarbību tiem pieaugušajiem, kuri saņēma tādas pašas devas. Tomēr vājāka vorikonazola iedarbība tika novērota dažiem gados jaunākiem pusaudžiem ar mazu ķermeņa svaru, salīdzinot ar pieaugušajiem. Iespējams, ka šiem pacientiem vorikonazols metabolizējas līdzīgāk bērniem nekā pieaugušajiem. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, 12 līdz 14 gadus veciem pusaudžiem ar kermeņa svaru līdz 50 kg, jālieto bērnu devas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar mērenas vai smagas pakāpes nieru mazspēju (kreatinīna līmenis serumā >25 mg/dl) notiek šķīdinātāja SBECD akumulācija (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktus).

Aknu darbības traucējumi

Pēc vienas atsevišķas devas (200 mg) per os pacientiem ar vieglas vai mērenas pakāpes aknu cirozi (A un B klase pēc Child-Pugh) AUC τ bija par 233% lielāks nekā pacientiem ar normālām aknu funkcijām. Aknu mazspēja neietekmēja vorikonazola saistīšanos ar proteīniem.

Multiplu perorālu devu pētījumā mēreni izteiktas aknu cirozes (B klase pēc Child-Pugh) pacientiem, kuriem balstdeva bija 100 mg divas reizes dienā, AUC τ bija tāds pats kā pacientiem ar normālām aknu funkcijām, kas balstdevā saņēma 200 mg divas reizes dienā. Par farmakokinētiku pacientiem ar smagas pakāpes aknu cirozi (C klase pēc Child-Pugh) nav datu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktus).

Preklīniskie dati par drošumu

Vorikonazola atkārtotu devu toksicitātes pētījumos konstatēts, ka mērķorgāns ir aknas. Hepatotoksiskā ietekme radās pie tādas pašas iedarbības plazmā kāda tiek panākta ar terapeitiskām devām cilvēkam, kas ir ar citiem antimikotiskiem līdzekļiem kopīga īpatnība. Žurkām, pelēm un suņiem vorikonazols izraisīja arī minimālas pārmaiņas virsnierēs. Preklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Reprodukcijas pētījumos konstatēts, ka vorikonazols ir teratogēns žurkām un embriotoksisks trušiem sistēmiskas iedarbības apstākļos, kas atbilst iedarbībai cilvēkam, lietojot terapeitiskas devas. Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumos ar žurkām vorikonazols pie iedarbības, kas bija mazāka par terapeitisko devu radīto iedarbību cilvēkam, pagarināja gestācijas laiku, paildzināja dzemdības, izraisīja distociju ar mātīšu nobeigšanos un samazināja perinatāli izdzīvojušo mazuļu skaitu. Iespējams, ka vorikonazola efekti uz dzemdību norisi saistīti ar sugai specifiskiem mehānismiem, kas ietver estradiola līmeņa kritumu, un tie neatšķiras no efektiem, kas novērojami citiem azolgrupas antimikotiskajiem līdzekļiem. Vorikonazola lietošana neietekmēja žurku tēviņu vai mātīšu auglību pie iedarbības, kas līdzīga, lietojot to cilvēkiem terapeitiskās devās.

Iv infūzijas šķīduma SBECD preklīniskā izpētē atkārtotu devu toksiskuma pētījumos novēroti divi galvenie toksiskie efekti – urīnceļu epitēlija vakuolizācija un makrofāgu aktivācija aknās un plaušās. Tā kā JCMT (jūras cūciņu maksimizācijas tests) bija pozitīvs, parakstot vorikonazola iv formu, jāņem vērā, ka tai piemīt hipersensibilizācijas potenciāls. Genotoksiskuma un reprodukcijas standartpētījumos ar šķīdinātāju SBECD īpašs risks cilvēkam netika atklāts. Kancerogenitātes pētījumi ar SBECD nav veikti. Konstatēts, ka SBECD esošais piemaisījums ir alkilējošs mutagēns aģents, kam pierādīts kancerogēns efekts grauzējiem. Piemaisījums jāuzskata par vielu ar kancerogēnu potenciālu cilvēkam. Ņemot vērā šos datus, ārstēšanās ar vorikonazola iv formu nedrīkst ilgt vairāk par 6 mēnešiem.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

Palīgvielu saraksts

Sulfobutilētera bēta ciklodekstrīna nātrija sāls (SBECD)

Nesaderība

Voriconazole Sciecure nedrīkst ievadīt vienā infūzijā vai pa vienu kanili ar citiem intravenoziem preparātiem. Kad Voriconazole Sciecure infūzija ir pabeigta, sistēmu var izmantot citu intravenozo produktu ievadīšanai.

Asins preparāti un koncentrēti elektrolītu šķīdumi īslaicīgām infūzijām:

Tādi elektrolītu traucējumi, kā hipokalēmija, hipomagnezēmija un hipokalcēmija jākoriģē pirms vorikonazola terapijas uzsākšanas (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktus). Voriconazole Sciecure nedrīkst ievadīt vienlaikus ar asins preparātiem vai koncentrētu elektrolītu šķīdumu īslaicīgām infūzijām, pat ja infūzijām tiek izmantotas atsevišķas sistēmas.

Parenterālās barošanas šķīdumi (PBŠ):

Parenterālās barošanas šķīdumu ievadīšana nav jāpārtrauc pēc Voriconazole Sciecure parakstīšanas, tikai to ievadīšanai jāizmanto cita sistēma. Ja infūzija tiek veikta pa daudzlūmenu katetru, PBŠ ievadīšanai jāizmanto cita ievades vieta nekā Voriconazole Sciecure. Voriconazole Sciecure nedrīkst atšķaidīt ar 4,2% nātrija hidrogēnkarbonāta šķīdumu. Nesaderība ar citām koncentrācijām nav zināma

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

Uzglabāšanas laiks

3 gadi

Mikrobioloģisku apsvērumu dēļ izšķīdinātās zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek izmantotas nekavējoties, tad par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz ievadīšanai atbild lietotājs. Parasti uzglabāšanas laiks nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām temperatūrā 2°C – 8°C (ledusskapī).

Šķīdums saglabā ķīmisku un fizikālu stabilitāti 24 stundas temperatūrā 2°C – 8°C.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

Iepakojuma veids un saturs

50 ml caurspīdīgs I klases stikla flakons, kas ir aizvākots ar brombutilgumijas aizbāzni un aizzīmogots ar alumīnija pārklājumu, kuram ir noņemams zils plastmasas vāciņš.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Pulverim pievieno vai nu 19 ml sterila ūdens injekcijām vai 19 ml 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma infūzijām, tā iegūstot 20 ml koncentrēta, caurspīdīga šķīduma, kas satur 10 mg/ml vorikonazola. Ja flakonā nav pietiekama vakuuma un šķīdinātājs netiek ievilkts flakonā, tad šāds Voriconazole Sciecure flakons jāiznīcina. Ieteicams izmantot 20 ml standarta (neautomātisko) šļirci, lai garantētu, ka sākotnējai šķīdināšanai tiek izmantots precīzs tilpums (19,0 ml) ūdens injekcijām vai (9 mg/ml [0,9%]) nātrija hlorīda šķīduma infūzijām. Šīs zāles paredzētas vienai ievadīšanas reizei, tādēļ neizlietotā daļa jālikvidē. Ievadāmam šķīdumam jābūt caurspīdīgam, bez saskatāmām daļiņām.

Pirms ievadīšanas pacientam vajadzīgo tilpumu koncentrētā šķīduma pievieno kādam no ieteiktiem saderīgiem infūzijas šķīdumiem (skatīt tabulā tālāk) tādā tilpumā, lai ievadīšanai sagatavotā vorikonazola iv infūzijas šķīduma koncentrācija būtu 0,5 līdz 5 mg/ml.

Izšķīdināto šķīdumu pirms ievadīšanas var atšķaidīt ar šādiem šķīdumiem:

9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdums injekcijām;

nātrija laktātu saturoši šķīdumi intravenozām infūzijām;

5% glikozes un Ringera laktāta šķīdums intravenozām infūzijām;

5% glikozes un 0,45% nātrija hlorīda šķīdums intravenozām infūzijām;

5% glikozes šķīdums intravenozām infūzijām;

5% glikoze 20 mEq kālija hlorīda šķīdumā intravenozām infūzijām;

0,45% nātrija hlorīda šķīdums intravenozām infūzijām;

5% glikozes un 0,9% nātrija hlorīda šķīdums intravenozām infūzijām.

Vorikonazola saderība ar šķīdinātājiem, kas nav minēti šeit vai 6.2. apakšpunktā, nav zināma.

Ievadāmais 10 mg/ml vorikonazola koncentrāta daudzums

Ķermeņa masa (kg)

Vorikonazola koncentrāta (10 mg/ml) tilpums, kāds nepieciešams:

3 mg/kg devai (flakonu skaits)

4 mg/kg devai

(flakonu skaits)

6 mg/kg devai

(flakonu skaits)

8 mg/kg devai

(flakonu skaits)

9 mg/kg devai

(flakonu skaits)

10

-

4,0 ml (1)

-

8,0 ml (1)

9,0 ml (1)

15

-

6,0 ml (1)

-

12,0 ml (1)

13,5 ml (1)

20

-

8,0 ml (1)

-

16,0 ml (1)

18,0 ml (1)

25

-

10,0 ml (1)

-

20,0 ml (1)

22,5 ml (2)

30

9,0 ml (1)

12,0 ml (1)

18,0 ml (1)

24,0 ml (2)

27,0 ml (2)

35

10,5 ml (1)

14,0 ml (1)

21,0 ml (2)

28,0 ml (2)

31,5 ml (2)

40

12,0 ml (1)

16,0 ml (1)

24,0 ml (2)

32,0 ml (2)

36,0 ml (2)

45

13,5 ml (1)

18,0 ml (1)

27,0 ml (2)

36,0 ml (2)

40,5 ml (3)

50

15,0 ml (1)

20,0 ml (1)

30,0 ml (2)

40,0 ml (2)

45,0 ml (3)

55

16,5 ml (1)

22,0 ml (2)

33,0 ml (2)

44,0 ml (3)

49,5 ml (3)

60

18,0 ml (1)

24,0 ml (2)

36,0 ml (2)

48,0 ml (3)

54,0 ml (3)

65

19,5 ml (1)

26,0 ml (2)

39,0 ml (2)

52,0 ml (3)

58,5 ml (3)

70

21,0 ml (2)

28,0 ml (2)

42,0 ml (3)

-

-

75

22,5 ml (2)

30,0 ml (2)

45,0 ml (3)

-

-

80

24,0 ml (2)

32,0 ml (2)

48,0 ml (3)

-

-

85

25,5 ml (2)

34,0 ml (2)

51,0 ml (3)

-

-

90

27,0 ml (2)

36,0 ml (2)

54,0 ml (3)

-

-

95

28,5 ml (2)

38,0 ml (2)

57,0 ml (3)

-

-

100

30,0 ml (2)

40,0 ml (2)

60,0 ml (3)

-

-

Medicīnas un veselības aprūpes speciālistiem lietošanas instrukcijas beigās ir sniegta plašāka informācija.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sciecure Pharma Limited

3000 Cathedral Hill

Guildford, Surrey

GU2 7YB

Lielbritānija

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

<[Aizpilda nacionāli]>

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

04/10/2018

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

<[Aizpilda nacionāli]>

SASKAŅOTS ZVA 15-11-2018

PAGE \* MERGEFORMAT 12

PAGE \* MERGEFORMAT 31

PAGE \* MERGEFORMAT 32

PAGE \* MERGEFORMAT 32

PAGE 1

PAGE 13