Vfend

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS VFEND 50 mg apvalkotās tabletes VFEND 200 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra tablete satur 50 vai 200 mg vorikonazola (voriconazole). Palīgviela ar zināmu iedarbību VFEND 50 mg apvalkotās tabletes Katra tablete satur 63,42 mg laktozes monohidrāta. VFEND 200 mg apvalkotās tabletes Katra tablete satur 253,675 mg laktozes monohidrāta. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA VFEND 50 mg apvalkotās tabletes Balta vai gandrīz balta, apaļa tablete ar uzrakstu “Pfizer” vienā pusē un “VOR50”otrā pusē. VFEND 200 mg apvalkotās tabletes Balta vai gandrīz balta kapsulas formas tablete ar uzrakstu “Pfizer” vienā pusē un “VOR200”otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas VFEND ir plaša spektra triazola atvasinājumu grupas pretsēnīšu līdzeklis un indicēts pieaugušajiem un bērniem vecumā no 2 gadiem un vecākiem šādos gadījumos: Invazīvas aspergillozes ārstēšanai. Kandidēmijas ārstēšanai pacientiem bez neitropēnijas. Pret flukonazolu rezistentu, smagi norisošu invazīvu Candida (to skaitā C. krusei) infekciju ārstēšanai. Smagi norisošu Scedosporium ģints un Fusarium ģints sēnīšu ierosinātu infekciju ārstēšanai. VFEND galvenokārt lietojams pacientiem, kuri slimo ar progresējošām un potenciāli dzīvībai bīstamām infekcijām. Invazīvo sēnīšu infekciju profilaksei paaugstināta riska grupas alogēno hematopoētisko cilmes šūnu transplantāta (hematopoietic steam cell transplant – HSCT) saņēmējiem. 4.2. Devas un lietošanas veids Devas Pirms terapijas sākšanas un vorikonazola terapijas laikā jāpārbauda un, ja nepieciešams, jākoriģē
2

elektrolītu disbalanss, piemēram, hipokaliēmija, hipomagnēmija un hipokalcēmija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

VFEND ir pieejams arī kā 200 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai, 200 mg pulveris un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai un 40 mg/ml pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai.

Terapija Pieaugušie Terapija jāuzsāk piesātinošā devu režīmā ar atbilstošu iv vai perorālu VFEND devu, lai 1. dienā sasniegtu zāļu koncentrāciju plazmā, kas ir tuvu līdzsvara koncentrācijai. Tā kā perorālā biopieejamība ir augsta (96%; skatīt 5.2. apakšpunktu), tad var pāriet no iv ievadīšanas uz perorālu dozēšanu, ja tas klīniski nepieciešams.

Sīkāka informācija par ieteicamām devām sniegta tabulā:

Piesātinošo devu režīms (pirmās 24 stundas)

Intravenozi
6 mg/kg ik pēc 12 stundām

Perorāli

Pacientiem ar 40 kg un Pacientiem ar svaru līdz

lielāku ķermeņa svaru*

40 kg*

400 mg ik pēc

200 mg ik pēc

12 stundām

12 stundām

Balstdeva (pēc 24 stundām)

4 mg/kg divas reizes dienā

200 mg divas reizes dienā

100 mg divas reizes dienā

*Tas attiecas arī uz 15 gadus veciem un vecākiem pacientiem.

Terapijas ilgums Atkarībā no pacienta klīniskās un mikoloģiskās atbildes reakcijas, terapijas ilgumam ir jābūt iespējami īsākam. Lietojot vorikonazolu ilgtermiņā, ilgāk nekā 180 dienas (6 mēnešus), ir jāveic rūpīgs ieguvumu un risku novērtējums (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Devu pielāgošana (pieaugušajiem) Ja pacienta atbildes reakcija uz terapiju ir nepietiekama, balstdevu var palielināt līdz 300 mg divas reizes dienā per os. Pacientiem ar ķermeņa svaru mazāku par 40 kg, perorāli ievadāmo devu var palielināt līdz 150 mg divas reizes dienā.

Ja pacients nepanes ārstēšanu ar lielu devu, tad pakāpeniski pa 50 mg samazina perorālo devu līdz balstdevai 200 mg divas reizes dienā (vai 100 mg divas reizes dienā, ja pacienta svars ir mazāks par 40 kg).

Lietojot profilaksei, izlasiet informāciju tālāk tekstā.

Lietošana bērniem (vecumā no 2 līdz <12 gadiem) un gados jaunākiem pusaudžiem ar mazu ķermeņa svaru (vecumā no 12 līdz 14 gadiem ar ķermeņa svaru <50 kg) Vorikonazola devas jāpiemēro kā bērniem, jo šie gados jaunākie pusaudži vorikonazolu var metabolizēt līdzīgāk bērniem, nevis pieaugušajiem.

3

Ieteicamās devas ir sekojošas:

Piesātinošo devu režīms (pirmās 24 stundas)

Intravenozi 9 mg/kg ik pēc 12 stundām

Perorāli Nav ieteicams

Balstdeva (pēc 24 stundām)

8 mg/kg divas reizes dienā 9 mg/kg divas reizes dienā

(maksimālā deva ir 350 mg

divas reizes dienā)

Piezīme: Balstīts uz populācijas farmakokinētisko analīzi 112 pediatriskiem pacientiem ar nomāktu

imunitāti vecumā no 2 līdz <12 gadiem un 26 pusaudžiem ar nomāktu imunitāti vecumā no 12 līdz

<17 gadiem.

Ieteicams terapiju uzsākt ar intravenozu zāļu ievadīšanu, un perorāla lietošana jāapsver tikai pēc nozīmīgas klīniskās uzlabošanās. Jāpiezīmē, ka intravenozi ievadīta 8 mg/kg zāļu deva nodrošina 2 reizes lielāku vorikonazola iedarbību nekā iekšķīgi lietota deva 9 mg/kg.

Šie perorālo devu ieteikumi bērniem ir balstīti uz pētījumu datiem, kur vorikonazolu lietoja iekšķīgi lietojamas suspensijas veidā. Bioekvivalence starp iekšķīgi lietojamu suspensiju un tabletēm bērniem nav pētīta. Ņemot vērā pieņēmumu par ierobežoto kuņģa-zarnu trakta tranzīta laiku bērniem, tablešu absorbcija pediatriskiem pacientiem var atšķirties salīdzinājumā ar pieaugušiem pacientiem. Tādēļ bērniem vecumā no 2 līdz <12 gadiem ieteicams zāles lietot iekšķīgi lietojamas suspensijas veidā.

Visi pārējie pusaudži (12 līdz 14 gadus veci ar ķermeņa svaru ≥ 50 kg; 15 līdz 17 gadus veci, neatkarīgi no ķermeņa svara) Vorikonazola devas jānozīmē kā pieaugušajiem.

Devu pielāgošana (bērniem [no 2 līdz <12 gadiem] un jaunākiem pusaudžiem ar samazinātu ķermeņa svaru [no 12 līdz 14 gadiem un <50 kg]) Ja pacienta atbildes reakcija uz terapiju nav pietiekama, devu var palielināt ar soli 1 mg/kg (vai ar soli 50 mg, ja sākumā tika lietota maksimālā perorālā deva 350 mg). Ja pacients terapiju nepanes, devu samazina ar soli 1 mg/kg (vai ar soli 50 mg, ja sākumā tika lietota maksimālā perorālā deva 350 mg).

Lietošana pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz <12 gadiem ar aknu vai nieru mazspēju nav pētīta (skatīt 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

Profilakse pieaugušajiem un bērniem Profilakse jāuzsāk transplantācijas dienā, un to var veikt līdz 100 dienām. Atkarībā no invazīvās sēnīšu infekcijas (ISI) attīstības riska, profilaksei ir jābūt iespējami īsākai, ņemot vērā neitropēniju vai imūnsupresiju. Pēc transplantācijas profilaksi līdz 180 dienām drīkst turpināt tikai gadījumā, ja ir ilgstoša imūnsupresija vai transplantāta reakcija pret saimnieku (graft-versus-host-disease – GvHD) (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Devas Profilaksei ieteicamais devu režīms ir tāds pats kā ārstēšanai attiecīgajās vecuma grupās. Lūdzu, skatīt terapijas tabulas iepriekš tekstā.

Profilakses ilgums Vorikonazola lietošanas drošums un efektivitāte periodā, kas ilgst vairāk nekā 180 dienas, klīniskajos pētījumos nav pienācīgi izpētīti.

Lietojot vorikonazolu profilaksei ilgāk nekā 180 dienas (6 mēnešus), ir jāveic rūpīgs ieguvumu un risku novērtējums (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Turpmākie norādījumi attiecas gan uz ārstēšanu, gan profilaksi.

4

Devu pielāgošana Ja, lietojot profilaksei, zāles nav efektīvas vai ja parādās ar terapiju saistītas nevēlamas blakusparādības, devu pielāgošana nav ieteicama. Ja parādās ar terapiju saistītas nevēlamas blakusparādības, ir jāapsver vorikonazola lietošanas pārtraukšana un alternatīvu pretsēnīšu līdzekļu lietošana (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
Devu pielāgošana, lietojot ar citām zālēm Fenitoīnu var lietot kopā ar vorikonazolu, ja vorikonazola balstdevu palielina no 200 mg līdz 400 mg un lieto perorāli divas reizes dienā (no 100 mg līdz 200 mg perorāli divas reizes dienā pacientiem, kuru ķermeņa svars nepārsniedz 40 kg), skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu.
Ja ir iespējams, jāizvairās no vorikonazola lietošanas kombinācijā ar rifabutīnu. Taču, ja šāda kombinācija ir absolūti nepieciešama, vorikonazola balstdevu var palielināt no 200 mg līdz 350 mg un lietot perorāli divas reizes dienā (no 100 mg līdz 200 mg perorāli divas reizes dienā pacientiem, kuru ķermeņa svars nepārsniedz 40 kg), skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu.
Efavirenzu var lietot kopā ar vorikonazolu, ja vorikonazola balstdevu palielina līdz 400 mg un lieto ik pēc 12 stundām un ja efavirenza devu samazina par 50%, t. i., līdz 300 mg vienu reizi dienā. Kad vorikonazola lietošanu pārtrauc, ir jāatjauno efavirenza sākotnējā deva (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti Devu pielāgošana gados vecākiem pacientiem nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Nieru darbības traucējumi neietekmē perorāli ievadītā vorikonazola farmakokinētiku. Tādēļ pacientiem ar viegli vai mēreni izteiktiem nieru darbības traucējumiem perorālo devu pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Hemodializējot vorikonazola klīrenss ir 121 ml/min. 4 stundas ilgs hemodialīzes seanss neizvada tik daudz vorikonazola, lai rastos nepieciešamība pielāgot devu.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar vieglas vai mērenas pakāpes aknu cirozi (A un B klase pēc Child-Pugh), kuri lieto vorikonazolu, ieteicams izmantot standarta piesātināšanas režīmu, bet balstdevu samazināt uz pusi (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Vorikonazola lietošana pacientiem ar smagas pakāpes aknu cirozi (C klase pēc Child-Pugh) nav pētīta.
Informācija par VFEND lietošanas drošību pacientiem, kuru aknu funkcionālo testu rādītāji ir ārpus normas robežas (aspartāta transamināze [ASAT], alanīna transamināze [ALAT], sārmainā fosfatāze [SF] vai kopējais bilirubīna līmenis > 5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu), ir ierobežota.
Vorikonazola lietošanas laikā novērota aknu funkcionālo rādītāju paaugstināšanās un aknu bojājuma klīniskās pazīmes kā dzelte, tādēļ pacientiem ar smagiem aknu funkciju traucējumiem tas lietojams vienīgi tad, ja sagaidāmais ieguvums atsver potenciālo risku. Ārstējot pacientus ar smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem, rūpīgi jāseko, vai neparādās medikamentozās toksicitātes izpausmes (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija VFEND drošums un efektivitāte bērniem līdz 2 gadu vecumam nav noteikta. Pašlaik pieejamie dati ir aprakstīti 4.8. un 5.1. apakšpunktā, bet ieteikumi devām nav izstrādāti.
Lietošanas veids VFEND apvalkotās tabletes jālieto vismaz vienu stundu pirms vai vienu stundu pēc ēšanas.
5

4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Vienlaikus lietošana ar CYP3A4 substrātu, terfenadīnu, astemizolu, cisaprīdu, pimozīdu vai hinidīnu, jo šo līdzekļu koncentrācijas pieaugums plazmā var izraisīt QTc pagarināšanos un retos gadījumos torsades de pointes (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Vienlaikus lietošana ar rifampicīnu, karbamazepīnu un fenobarbitālu, jo sagaidāms, ka šie līdzekļi ievērojami samazinās vorikonazola koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Vorikonazola standarta devu vienlaikus lietošana ar efavirenzu 400 mg vai lielākā devā vienu reizi dienā ir kontrindicēta, jo efavirenzs šādās devās veseliem cilvēkiem ievērojami samazina vorikonazola koncentrāciju plazmā. Vorikonazols arī ievērojami paaugstina efavirenza koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu, par mazākām devām skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vienlaikus lietošana ar ritonavīru lielā devā (400 mg un vairāk divas reizes dienā), jo ritonavīrs šādā devā veseliem cilvēkiem ievērojami samazina vorikonazola koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu, par mazākām devām skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vienlaikus lietošana ar melnā rudzu grauda alkaloīdiem (ergotamīnu, dihidroergotamīnu), kas ir CYP3A4 substrāti, jo to koncentrācijas paaugstināšanās plazmā var izraisīt ergotismu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Vienlaikus lietošana ar sirolimu, jo vorikonazola klātbūtnē sagaidāma būtiska sirolima koncentrācijas paaugstināšanās plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Vienlaikus lietošana ar asinszāli (Hypericum perforatum) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Hipersensitivitāte Jābūt piesardzīgiem, parakstot VFEND pacientiem ar paaugstinātu jutību pret citiem azolu atvasinājumiem (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).
Kardiovaskulārā sistēma Vorikonazols var izraisīt QTc intervāla pagarināšanos. Novēroti reti torsades de pointes gadījumi vorikonazola terapijas laikā pacientiem, kuriem bija tādi riska faktori kā kardiotoksiska ķīmijterapija, kardiomiopātija, hipokaliēmija vai līdztekus lietotas zāles, kas varētu veicināt šīs aritmijas rašanos. Vorikonazols jālieto piesardzīgi, ja pacientam ir stāvoklis, kurš potenciāli var kļūt par aritmijas cēloni, piemēram:
 iedzimts vai iegūts QTc pagarinājums,  kardiomiopātija, sevišķi tad, ja attīstījusies sirds mazspēja,  sinusa bradikardija  simptomātiskas aritmijas,  tādu zāļu lietošana, kas pagarina QTc intervālu. Pirms terapijas uzsākšanas un vorikonazola
lietošanas laikā jāpārbauda un, ja nepieciešams, jākoriģē elektrolītu disbalanss, piemēram, hipokaliēmija, hipomagnēmija un hipokalcēmija (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ar veseliem brīvprātīgiem veikts pētījums nolūkā noskaidrot vorikonazola ietekmi uz QTc intervālu, ievadot vienu, atsevišķu devu, kas 4 reizes pārsniedz parasti lietoto devu. Nevienam no pētījuma dalībniekiem QT intervāls nesasniedza potenciālo klīnisko sliekšņa lielumu 500 ms (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Toksisks aknu bojājums Klīniskos pētījumos vorikonazola lietošana izraisīja smagas hepatotoksiskas reakcijas (to skaitā hepatītu, holestāzi un strauji progresējošu aknu mazspēju, arī letālus gadījumus). Toksiska ietekme uz
6

aknām novērota galvenokārt pacientiem ar nopietnām pamatslimībām (pārsvarā tās bija ļaundabīgas asins slimības). Pārejošas hepatotoksiskas reakcijas, arī hepatīts un dzelte, radās pacientiem, kuriem nebija identificējami nekādi citi riska faktori. Aknu disfunkcija parasti bija atgriezeniska pārtraucot terapiju, aknu funkcija normalizējās (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Aknu funkcijas uzraudzība Pacienti, kuri tiek ārstēti ar VFEND, ir uzmanīgi jāuzrauga, lai viņiem nerastos toksisks aknu bojājums. Klīniskajā uzraudzībā ir jāiekļauj aknu darbības laboratorisks izvērtējums (sevišķi ASAT un ALAT), uzsākot ārstēšanu ar VFEND, un tas ir jāveic vismaz reizi nedēļā pirmā ārstēšanās mēneša laikā. Terapijas kursam ir jābūt iespējami īsākam, taču, ja, pamatojoties uz ieguvumu–riska novērtējumu, ārstēšanās tiek turpināta (skatīt 4.2. apakšpunktu), uzraudzības biežumu var samazināt līdz vienai reizei mēnesī, ja nav izmaiņu aknu funkcionālajos rādītājos.
Ja aknu funkcionālie rādītāji ievērojami paaugstinās, VFEND lietošana ir jāpārtrauc, ja vien pacienta ārstēšanas riska–ieguvumu medicīniskais novērtējums neattaisno zāļu lietošanas turpināšanu.
Aknu funkcijas uzraudzība ir jāveic gan bērniem, gan pieaugušajiem.
Nopietnas dermatoloģiskas blakusparādības
 Fototoksicitāte Bez tam VFEND lietošana tiek saistīta ar fototoksicitāti, tostarp tādām reakcijām kā vasaras raibumi, pigmentācija un aktīniskā keratoze, un pseidoporfīriju. VFEND terapijas laikā visiem pacientiem, ieskaitot bērnus, tiek rekomendēts izvairīties no atrašanās tiešos saules staros un izmantot tādus līdzekļus kā aizsargājošs apģērbs un saules aizsargkrēms ar augstu saules aizsargfaktoru (sun protection factor – SPF).
 Ādas plakanšūnu vēzis (ĀPV) Dažiem pacientiem, kuriem iepriekš ziņots par fototoksiskām reakcijām, ziņots par ādas plakanšūnu vēža (ĀPV) gadījumiem. Ja rodas fototoksiskas reakcijas, nepieciešams vairāku specialitāšu ārstu ieteikums, jāapsver VFEND lietošanas pārtraukšana un alternatīvu pretsēnīšu līdzekļu lietošana, un pacients jānosūta pie dermatologa. Ja VFEND tomēr turpina lietot, sistemātiski un regulāri ir jāveic dermatoloģiska izvērtēšana, lai nodrošinātu pirmsvēža bojājumu agrīnu noteikšanu un ārstēšanu. Ja tiek diagnosticēts pirmsvēža ādas bojājums vai plakanšūnu vēzis, VFEND lietošana ir jāpārtrauc (skatīt zemāk “Ilgstoša ārstēšana”).
 Eksfoliatīvas ādas reakcijas Vorikonazola lietošanas laikā tika ziņots par tādām smagām nevēlamām ādas reakcijām (SCAR) kā Stīvensa-Džonsona sindroms (SJS), toksiska epidermas nekrolīze (TEN), kā arī zāļu izraisīta reakcija ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS), kas var būt dzīvību apdraudošas vai letālas. Ja pacientam parādās izsitumi, viņš uzmanīgi jānovēro, un, ja ādas bojājums progresē, vorikonazola lietošana jāpārtrauc.
Ilgstoša ārstēšana Lietojot ilgtermiņā (terapijai vai profilaksei), ilgāk nekā 180 dienas (6 mēnešus), ir jāveic rūpīgs ieguvumu un risku novērtējums, un tādēļ ārstiem būtu jāapsver nepieciešamība ierobežot VFEND iedarbību (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
Saņemti ziņojumi par ādas plakanšūnu vēža (ĀPV) gadījumiem, kas saistīti ar ilgstošu VFEND lietošanu.
Transplantācijas pacientiem ziņots par neinfekciozu periostītu ar paaugstinātu fluorīdu un sārmainās fosfatāzes līmeni. Ja pacientam attīstās skeleta sāpes un radioloģiska atradne vienlaikus ar periostītu, VFEND lietošanas pārtraukšana jāapsver pēc vairāku specialitāšu ārstu konsīlija ieteikuma.
7

Ar redzi saistītas nevēlamas blakusparādības Ir saņemti ziņojumi par ilgstošām ar redzi saistītām blakusparādībām, ieskaitot neskaidru redzi, optisko neirītu un redzes nerva diska tūsku (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ar nieru bojājumu saistītas nevēlamas blakusparādības Smagi slimiem pacientiem, ārstējoties ar VFEND, novēroti akūtas nieru mazspējas gadījumi. Ar vorikonazolu ārstētie pacienti mēdz vienlaikus saņemt ārstēšanu ar nefrotoksiskām zālēm, turklāt nereti viņiem vienlaikus ir medicīniski stāvokļi, kas izraisa nieru funkcijas pavājināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Nieru funkcijas uzraudzība Regulāri jāpārbauda, vai pacientam nerodas nieru funkcijas traucējumi. Jāseko laboratoriskajiem rādītājiem, sevišķi kreatinīna līmenim serumā.
Aizkuņģa dziedzera funkcijas uzraudzība Pacientiem, īpaši bērniem, kuriem ir akūta pankreatīta riska faktori (piemēram, nesen veikta ķīmijterapija, asinsrades cilmes šūnu transplantācija [HSTC- hematopoietic stem cell transplantation]), ir jāveic rūpīga kontrole VFEND terapijas laikā. Šajā klīniskajā situācijā jāapsver amilāzes un lipāzes līmeņa noteikšana serumā.
Pediatriskā populācija Vorikonazola lietošanas drošums un efektivitāte bērniem, jaunākiem par 2 gadiem, pagaidām nav pētīts (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Vorikonazols ir indicēts pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 gadiem un vecākiem. Pediatriskajā populācijā biežāk tika novērota aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkciju jānovēro gan bērniem, gan pieaugušajiem. Lietojot iekšķīgi, biopieejamība bērniem vecumā no 2 līdz <12 gadiem var būt ierobežota malabsorbcijas un vecumam ļoti maza ķermeņa svara dēļ. Šajā gadījumā ieteicams vorikonazolu lietot intravenozi.
 Nopietnas dermatoloģiskas blakusparādības (ieskaitot ĀPV) Lielāks fototoksicitātes reakciju biežums ir pediatriskajā populācijā. Tā kā ir ziņots par noslieci uz ĀPV attīstību, šai pacientu populācijai jāpiemēro nopietnāki fotoaizsardzības pasākumi. Bērniem, kuriem ir fotonovecošanās pazīmes, piemēram, pigmentācijas vai vasaras raibumi, iesaka neuzturēties saulē un apmeklēt dermatologu pat pēc terapijas pārtraukšanas.
Profilakse Ja parādās ar terapiju saistītas nevēlamas blakusparādības (hepatotoksicitāte, nopietnas ādas reakcijas, ieskaitot fototoksicitāti un ĀPV, nopietni vai ilgstoši redzes traucējumi un periostīts), jāapsver vorikonazola lietošanas pārtraukšana un alternatīvu pretsēnīšu līdzekļu lietošana.
Fenitoīns (CYP2C9 substrāts un spēcīgs CYP450 inducētājs) Ja fenitoīnu lieto līdztekus vorikonazolam, tad vērīgi jāseko fenitoīna līmenim asinīs. No vorikonazola un fenitoīna vienlaikus lietošanas jāizvairās, izņemot gadījumus, kad ieguvums atsver risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Efavirenzs (CYP450 inducētājs; CYP3A4 inhibitors un substrāts) Ja vorikonazols tiek nozīmēts vienlaicīgi ar efavirenzu, tad vorikonazola deva ir jāpalielina līdz 400 mg ik pēc 12 stundām un efavirenza deva jāsamazina līdz 300 mg ik pēc 24 stundām (skatīt 4.2., 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
Rifabutīns (spēcīgs CYP450 inducētājs) Ja līdztekus vorikonazolam lieto rifabutīnu, rūpīgi jāseko asins ainai un iespējamām rifabutīna blakusparādībām (kā uveīts). No vorikonazola un rifabutīna vienlaikus lietošanas jāizvairās, izņemot gadījumus, kad ieguvums atsver risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).
8

Ritonavīrs (spēcīgs CYP450 inducētājs; CYP3A4 inhibitors un substrāts) Būtu jāizvairās no vorikonazola vienlaicīgas lietošanas ar ritonavīru mazā devā (100 mg divas reizes dienā), ja vien nav pamatota vorikonazola lietošana, izvērtējot pacienta ieguvuma/riska attiecību (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
Everolims (CYP3A4 substrāts, P-gp substrāts) Vienlaicīga vorikonazola un everolima nozīmēšana nav ieteicama, jo sagaidāms, ka vorikonazols ievērojami paaugstinās everolima koncentrāciju. Šobrīd nav pietiekamu datu par ieteicamām devām šo zāļu vienlaicīgas lietošanas gadījumā (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Metadons (CYP3A4 substrāts) Lietojot vienlaikus vorikonazolu, ieteicams patstāvīgi sekot ar metadonu saistītajām blakusparādībām un toksicitātei, ieskaitot QTc pagarināšanos, jo pēc vorikonazola līdztekus lietošanas uzsākšanas paaugstinās metadona līmenis. Var būt nepieciešama metadona devas samazināšana (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Īsas darbības opiāti (CYP3A4 substrāts) Lietojot vienlaikus vorikonazolu, jāapsver alfentanila, fentanila un citu īsas darbības opiātu ar alfentanilam līdzīgu struktūru, un kuri tiek metabolizēti ar CYP3A4 (piemēram, sufentanils), devas samazināšana (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tā kā lietojot alfentanilu līdztekus vorikonazolam, alfentanila izdalīšanās pusperiods pagarinās 4 reizes, un neatkarīgā publicētā pētījumā vorikonazola un fentanila vienlaikus lietošanas rezultātā palielinājās fentanila vidējais AUC 0-∞, var būt nepieciešama regulāra ar opiātu lietošanu saistīto blakusparādību (ieskaitot ilgāku elpošanas sistēmas uzraudzības periodu) uzraudzība.
Ilgstošas darbības opiāti (CYP3A4 substrāts) Lietojot līdztekus vorikonazolu, jāapsver oksikodona un citu ilgstošas darbības opiātu, kuri tiek metabolizēti ar CYP3A4 (piemēram, hidrokodona), devas samazināšana. Var būt nepieciešama regulāra ar opiātu lietošanu saistīto blakusparādību uzraudzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Flukonazols (CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4 inhibitors) Veseliem subjektiem vienlaikus perorāla vorikonazola un perorāla flukonazola lietošana ievērojami paaugstināja vorikonazola Cmax un AUCτ. Vorikonazola un flukonazola devas vai lietošanas biežuma samazināšana, kas varētu novērst šo efektu, netika izvērtēta. Tiek rekomendēta ar vorikonazolu lietošanu saistīto blakusparādību uzraudzība, ja vorikonazolu lieto uzreiz pēc flukonazola (skatīt 4.5. apakšpunktu).
VFEND tabletes satur laktozi, tādēļ tās nedrīkst parakstīt pacientiem ar tādiem reti sastopamiem pārmantotiem traucējumiem kā galaktozes nepanesība, Lapp laktāzes deficīts, glikozes un galaktozes malabsorbcija.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Vorikonazols metabolizējas ar citohroma P450 izoenzīmu CYP2C19, CYP2C9 un CYP3A4 starpniecību un inhibē to aktivitāti. Šo izoenzīmu ierosinātāji vai inhibitori var paaugstināt vai pazemināt vorikonazola plazmas koncentrāciju, bet vorikonazols savukārt var paaugstināt plazmas koncentrāciju substancēm, kuras metabolizē šie CYP450 izoenzīmi.
Ja vien nav norādīts citādi, zāļu mijiedarbības pētījumi tika veikti pieaugušiem veseliem vīriešu dzimuma brīvprātīgajiem, izmantojot atkārtotas perorāli lietojama vorikonazola devas pa 200 mg divreiz dienā, līdz tika sasniegta līdzsvara koncentrācija. Rezultāti attiecināmi arī uz citām populācijām un citiem ievadīšanas veidiem.
Ja pacients vorikonazolu lieto vienlaikus ar zālēm, kas pagarina QTc intervālu, jāievēro piesardzība. Ja pastāv iespēja, ka vorikonazols varētu paaugstināt plazmas koncentrāciju substancēm, kas metabolizējas ar CYP3A4 izoenzīmu starpniecību (noteikti prethistamīna līdzekļi, hinidīns, cisaprīds, pimozīds), vienlaikus lietošana ir kontrindicēta (skatīt zemāk un 4.3. apakšpunktu).
9

Mijiedarbības tabula Mijiedarbība starp vorikonazolu un citām zālēm norādīta zemāk redzamajā tabulā. Bultas rādītāja virziens pie katra farmakokinētiskā rādītāja pamatots ar vidējā ģeometriskā rādītāja 90% ticamības intervālu, kas atrodas 80-125% robežās (↔), zem šīm robežām (↓) vai virs tām (↑). Zvaigznīte (*) norāda uz divpusēju mijiedarbību. AUC, AUCt un AUC0- atspoguļo zemlīknes laukumu dozēšanas intervāla ietvaros, no laika punkta 0 līdz laika punktam ar nosakāmu mērījumu rezultātu un attiecīgi no 0 līdz bezgalībai.

Mijiedarbība tabulā atspoguļota šādā secībā: kontrindikācijas, nepieciešama devas pielāgošana un rūpīga klīniska un/vai bioloģiska uzraudzība un, visbeidzot, nav nozīmīgas farmakokinētiskas mijiedarbības, bet varētu būt klīniska interese šajā terapijas jomā.

Zāles

Mijiedarbība

[Mijiedarbības mehānisms] Vidējās ģeometriskās izmaiņas

(%)

Astemizols, cisaprīds, pimozīds, Kaut arī pētījumi nav veikti,

hinidīns un terfenadīns

paaugstināta šo zāļu plazmas

[CYP3A4 substrāti]

koncentrācija var izraisīt QTc

intervāla pagarināšanos un retos

gadījumos – torsades de pointes.

Karbamazepīns un ilgstošas Kaut arī pētījumi nav veikti,

iedarbības barbiturāti

karbamazepīns un ilgstošas

(piemēram, fenobarbitāls,

iedarbības barbiturāti var būtiski

mefobarbitāls)

samazināt vorikonazola plazmas

[spēcīgs CYP450 inducētājs] koncentrāciju.

Efavirenzs (nenukleozīdu

reversās transkriptāzes

inhibitors) [CYP450 inducētājs;

CYP3A4

inhibitors un substrāts]

Efavirenzs 400 mg vienreiz dienā, vienlaikus ar vorikonazolu 200 mg divreiz dienā*

Efavirenzs Cmax  38% Efavirenzs AUC  44% Vorikonazols Cmax  61% Vorikonazols AUC  77%

Ieteikumi par vienlaikus lietošanu
Kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Vorikonazola standarta devas lietošana ar efavirenzu 400 mg vai augstākās devās vienreiz dienā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Efavirenzs 300 mg vienreiz dienā, vienlaikus ar vorikonazolu 400 mg divreiz dienā*
Ergotamīna alkaloīdi (piemēram, ergotamīns un dihidroergotamīns) [CYP3A4 substrāts]

Vorikonazolu drīkst lietot

Salīdzinot ar efavirenzu 600 mg vienreiz dienā, Efavirenzs Cmax ↔ Efavirenzs AUC  17%

vienlaikus ar efavirenzu, ja vorikonazola balstdevu palielina līdz 400 mg divreiz dienā, bet efavirenza devu samazina līdz 300 mg vienreiz

Salīdzinot ar vorikonazolu 200 mg divreiz dienā, Vorikonazols Cmax  23% Vorikonazols AUC  7%

dienā. Pēc vorikonazola pārtraukšanas jāatsāk lietot efavirenza sākotnējo devu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Kaut arī pētījumi nav veikti,

vorikonazols var paaugstināt

Kontrindicēts

ergotamīna alkaloīdu plazmas

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

koncentrāciju un izraisīt ergotismu.

10

Zāles [Mijiedarbības mehānisms]
Rifabutīns [spēcīgs CYP450 inducētājs]
300 mg vienreiz dienā
300 mg vienreiz dienā (vienlaikus ar vorikonazolu 350 mg divreiz dienā)*
300 mg vienreiz dienā (vienlaikus ar vorikonazolu 400 mg divreiz dienā)*

Mijiedarbība Vidējās ģeometriskās izmaiņas (%)
Vorikonazols Cmax  69% Vorikonazols AUC  78%
Salīdzinot ar vorikonazolu 200 mg divreiz dienā Vorikonazols Cmax  4% Vorikonazols AUC  32%
Rifabutīns Cmax  195% Rifabutīns AUC  331% Salīdzinot ar vorikonazolu 200 mg divreiz dienā, Vorikonazols Cmax  104% Vorikonazols AUC  87%

Ieteikumi par vienlaikus lietošanu
Jāizvairās no vorikonazola un rifabutīna vienlaikus lietošanas, ja vien ieguvums neatsver risku. Vorikonazola balstdevu var palielināt līdz 5 mg/kg intravenozi divas reizes dienā vai no 200 mg līdz 350 mg perorāli divas reizes dienā (no 100 mg līdz 200 mg iekšķīgi divreiz dienā pacientiem ar svaru līdz 40 kg) (skatīt 4.2. apakšpunktu). Rifabutīna un vorikonazola vienlaikus lietošanas gadījumā ieteicams veikt rūpīgu pilnas asinsainas kontroli un rifabutīna izraisīto blakusparādību (piemēram, uveīta) uzraudzību.

Rifampicīns (600 mg vienreiz dienā) [spēcīgs CYP450 inducētājs]

Vorikonazols Cmax  93% Vorikonazols AUC  96%

Ritonavīrs (proteāzes inhibitors)

[spēcīgs CYP450 inducētājs;

CYP3A4 inhibitors un

substrāts]

Augsta deva (400 mg divreiz dienā)

Ritonavīrs Cmax un AUC ↔ Vorikonazols Cmax  66% Vorikonazols AUC  82%

Kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Vorikonazola un augstas devas ritonavīra (400 mg un augstāk divreiz dienā) vienlaikus lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Zema deva (100 mg divreiz dienā) *
Asinszāle [CYP450 inducētājs; P-gp inducētājs]
300 mg trīsreiz dienā (vienlaikus ar vorikonazolu 400 mg viena deva) Everolims [CYP3A4 substrāts, P-gp substrāts]

Ritonavīrs Cmax  25% Ritonavīrs AUC 13% Vorikonazols Cmax  24% Vorikonazols AUC  39%

Jāizvairās no vorikonazola un zemas devas ritonavīra (100 mg divreiz dienā) vienlaikus lietošanas, ja vien sagaidāmā ieguvuma un riska analīze neapstiprina vorikonazola lietošanas lietderību.

Neatkarīgā publicētā pētījumā, Vorikonazols AUC  59%

Kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Kaut arī pētījumi nav veikti,

Vorikonazolu un everolimu

vorikonazols var būtiski paaugstināt vienlaikus lietot nav ieteicams,

everolima plazmas koncentrāciju. jo sagaidāms, ka vorikonazols

ievērojami paaugstinās

everolima plazmas

koncentrāciju (skatīt 4.4.

apakšpunktu).

11

Zāles [Mijiedarbības mehānisms]
Flukonazols (200 mg vienreiz dienā) [CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4 substrāts]

Mijiedarbība Vidējās ģeometriskās izmaiņas (%) Vorikonazols Cmax  57% Vorikonazols AUC  79% Flukonazols Cmax nav noteikts. Flukonazols AUC nav noteikts.

Fenitoīns [CYP2C9 substrāts un spēcīgs CYP450 inducētājs]

300 mg vienreiz dienā

Vorikonazols Cmax  49% Vorikonazols AUC  69%

Ieteikumi par vienlaikus lietošanu
Vorikonazola un flukonazola devas un/vai biežuma samazināšana, kas varētu novērst šo efektu, nav noteikta. Ja vorikonazolu lieto uzreiz pēc flukonazola, ieteicama ar vorikonazolu saistītu blakusparādību uzraudzība. Jāizvairās no vorikonazola un fenitoīna vienlaikus lietošanas, ja vien sagaidāmais ieguvums neatsver risku. Ieteicama rūpīga fenitoīna plazmas līmeņa uzraudzība.

300 mg vienreiz dienā
(vienlaikus ar vorikonazolu 400 mg divreiz dienā) *

Fenitoīns Cmax  67% Fenitoīns AUC  81% Salīdzinot ar vorikonazolu 200 mg divreiz dienā, Vorikonazols Cmax 34% Vorikonazols AUC 39%

Antikoagulanti

Fenitoīnu var lietot vienlaikus ar vorikonazolu, ja vorikonazola balstdeva tiek palielināta līdz 5 mg/kg IV divreiz dienā vai no 200 mg līdz 400 mg iekšķīgi divreiz dienā (pacientiem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 40 kg – 100 mg līdz 200 mg iekšķīgi divreiz dienā) (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Varfarīns (viena 30 mg deva, vienlaikus ar vorikonazolu 300 mg divreiz dienā) [CYP2C9 substrāts]
Citi perorālie kumarīni (piemēram, fenprokumons, acenokumarols) [CYP2C9 un CYP3A4 substrāts] Benzodiazepīni (piemēram, midazolāms, triazolāms, alprazolāms) [CYP3A4 substrāts]

Protrombīna laiks maksimāli

Ieteicama rūpīga protrombīna

palielinājās apmēram 2 reizes.

laika vai citu piemērotu

antikoagulācijas testu kontrole,

antikoagulantu deva attiecīgi

jāpielāgo.

Kaut arī pētījumi nav veikti,

vorikonazols var paaugstināt

kumarīnu plazmas koncentrāciju,

kas var paaugstināt protrombīna

laiku.

Kaut arī klīniski pētījumi nav veikti, Jāapsver benzodiazepīnu devas

vorikonazols var paaugstināt ar samazināšana.

CYP3A4 starpniecību metabolizētu

benzodiazepīnu plazmas

koncentrāciju un izraisīt ilgstošu

sedatīvu efektu.

12

Zāles [Mijiedarbības mehānisms]
Imūnsupresanti [CYP3A4 substrāts]
Sirolims (viena 2 mg deva)

Mijiedarbība Vidējās ģeometriskās izmaiņas (%)
Neatkarīgā publicētā pētījumā, Sirolims Cmax  6,6 – kārtīgi Sirolims AUC  11 – kārtīgi

Ieteikumi par vienlaikus lietošanu
Vorikonazola un sirolima vienlaikus lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ciklosporīns (pacientiem ar stabilu nieres transplantātu, kas ilgstoši lieto ciklosporīnus)

Ciklosporīns Cmax  13% Ciklosporīns AUC  70%

Takrolims (viena 0,1 mg/kg deva)

Takrolims Cmax  117% Takrolims AUCt  221%

Pacientiem, kas jau lieto ciklosporīnu, uzsākot vorikonazola lietošanu, ieteicams ciklosporīna devu samazināt uz pusi un rūpīgi kontrolēt ciklosporīna plazmas līmeni. Paaugstināts ciklosporīna līmenis ir saistīts ar nefrotoksicitāti. Pārtraucot vorikonazola lietošanu, ciklosporīna līmenis rūpīgi jākontrolē un jāpaaugstina deva, ja nepieciešams. Pacientiem, kas jau lieto takrolimu, uzsākot vorikonazola lietošanu ieteicams takrolima devu samazināt līdz trešdaļai no oriģinālās devas un rūpīgi kontrolēt takrolima plazmas līmeni. Paaugstināts takrolima līmenis ir saistīts ar nefrotoksicitāti. Pārtraucot vorikonazola lietošanu, takrolima līmenis rūpīgi jākontrolē un jāpaaugstina deva, ja nepieciešams.

Ilgstošas darbības opiāti [CYP3A4 substrāts]
Oksikodons (viena 10 mg deva)
Metadons (32-100 mg vienreiz dienā) [CYP3A4 substrāts]

Neatkarīgā publicētā pētījumā, Oksikodons Cmax  1,7-kārtīgi Oksikodons AUC  3,6- kārtīgi
R- metadons (aktīvs) Cmax  31% R- metadons (aktīvs) AUC  47% S- metadons Cmax  65% S- metadons AUC  103%

Jāapsver oksikodona un citu ilgstošas darbības opiātu, kas tiek metabolizēti ar CYP3A4 starpniecību (piemēram, hidrokodons) devas samazināšana. Var būt nepieciešama bieža ar opiātiem saistīto blakusparādību kontrole. Ieteicama bieža ar metadonu saistītu blakusparādību un toksicitātes (tai skaitā pagarināta QTc intervāla) kontrole. Var būt nepieciešams samazināt metadona devu.

13

Zāles

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaikus

[Mijiedarbības mehānisms] Vidējās ģeometriskās izmaiņas lietošanu

(%)

Nesteroīdie pretiekaisuma

līdzekļi (NSPIL)

[CYP2C9 substrāts]

Ieteicama bieža ar NSPIL

Ibuprofēns (viena 400 mg deva)

S- Ibuprofēns Cmax  20% S- Ibuprofēns AUC  100%

saistītu blakusparādību un toksicitātes kontrole. Var būt nepieciešams samazināt

Diklofenaks (viena 50 mg deva)

Diklofenaks Cmax  114% Diklofenaks AUC  78%

NSPIL devu.

Omeprazols (40 mg vienreiz dienā)*

Omeprazols Cmax  116% Omeprazols AUC  280%

Nav nepieciešama vorikonazola devas

[CYP2C19 inhibitors; CYP2C19 un CYP3A4 substrāts]

Vorikonazols Cmax  15% Vorikonazols AUC  41%

pielāgošana. Pacientiem, kas jau lieto

Vorikonazols var inhibēt citus protonu sūkņa inhibitorus, kas ir CYP2C19 substrāti, var paaugstināties šo zāļu plazmas koncentrācija.

omeprazolu 40 mg vai vairāk, uzsākot vorikonazola lietošanu, ieteicams omeprazola devu samazināt uz pusi.

Perorālie kontraceptīvie līdzekļi*

Etinilestradiols Cmax  36% Etinilestradiols AUC  61%

Papildus ar vorikonazolu saistīto blakusparādību

[CYP3A4 substrāts; CYP2C19 inhibitors]
Noretisterons/etinilestradiols (1 mg/0,035 mg vienreiz dienā)

Noretisterons Cmax  15% Noretisterons AUC  53% Vorikonazols Cmax  14% Vorikonazols AUC  46%

uzraudzībai ieteicama ar perorālajiem kontraceptīvajiem līdzekļiem saistīto blakusparādību uzraudzība.

Īsas darbības opiāti

Jāapsver alfentanila, fentanila

[CYP3A4 substrāts]

un citu alfentanilam pēc

struktūras līdzīgu īsas darbības

Alfentanils

Neatkarīgā publicētā pētījumā, opiātu, kas metabolizējas ar

(viena 20 mikrogrami/kg deva, Alfentanils AUC  6-kārtīgi ar vienlaikus naloksonu)

CYP3A4 starpniecību (piemēram, sufentanils), devas

samazināšana. Ieteicama

Fentanils

Neatkarīgā publicētā pētījumā, plašāka un biežāka elpošanas

(5 mikrogrami/kg viena deva) Fentanils AUC  1,34- kārtīgi nomākuma un citu, ar opioīdu lietošanu saistītu,

blakusparādību uzraudzība.

Statīni (piemēram, lovastatīns) Kaut arī klīniski pētījumi nav veikti, Jāapsver statīnu devas

[CYP3A4 substrāts]

vorikonazols var paaugstināt ar samazināšana.

CYP3A4 starpniecību metabolizētu

statīnu plazmas koncentrāciju un

izraisīt rabdomiolīzi.

Sulfonilurīnvielas atvasinājumi Kaut arī pētījumi nav veikti,

Ieteicama rūpīga glikozes

(piemēram, tolbutamīds,

vorikonazols var paaugstināt

koncentrācijas kontrole asinīs.

glipizīds, gliburīds)

sulfonilurīnvielas atvasinājumu Jāapsver sulfonilurīnvielas

[CYP2C9 substrāts]

plazmas koncentrāciju un izraisīt atvasinājumu devas

hipoglikēmiju.

samazināšana.

Vinca alkaloīdi (piemēram, Kaut arī pētījumi nav veikti,

Jāapsver vinca alkaloīdu devas

vinkristīns un vinblastīns)

vorikonazols var paaugstināt vinca samazināšana.

[CYP3A4 substrāts]

alkaloīdu plazmas koncentrāciju un

izraisīt neirotoksisku iedarbību.

14

Zāles

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaikus

[Mijiedarbības mehānisms] Vidējās ģeometriskās izmaiņas lietošanu

(%)

Citi HIV proteāzes inhibitori Klīniski pētījumi nav veikti.

Nepieciešama rūpīga

(piemēram, sahinavīrs,

Pētījumi in vitro liecina, ka

amprenavīrs un nelfinavīrs)* vorikonazols var inhibēt HIV

novērošana attiecībā uz jebkādu iespējamu zāļu

[CYP3A4 substrāts un

proteāzes inhibitoru metabolismu, toksicitāti un/vai efektivitātes

inhibitors]

savukārt HIV proteāzes inhibitori trūkumu, iespējams, ka būs

var inhibēt vorikonazola

nepieciešams pielāgot devu.

metabolismu.

Citi nenukleozīdu reversās

Klīniski pētījumi nav veikti.

Nepieciešama rūpīga

transkriptāzes inhibitori

Pētījumi in vitro liecina, ka NNRTI novērošana attiecībā uz

(NNRTI) (piemēram, delavirdīns, nevirapīns)*

var inhibēt vorikonazola

jebkādu iespējamu zāļu

metabolismu, bet vorikonazols var toksicitāti un/vai efektivitātes

[CYP3A4 substrāts, inhibitors inhibēt NNRTI metabolismu.

trūkumu, iespējams, ka būs

vai CYP450 inducētājs]

Konstatētā efavirenza ietekme uz nepieciešams pielāgot devu.

vorikonazolu liek domāt, ka

NNRTI var ierosināt vorikonazola

metabolismu.

Cimetidīns

Vorikonazols Cmax  18%

(400 mg divreiz dienā)

Vorikonazols AUC  23%

[nespecifisks CYP450 inhibitors

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

un paaugstina kuņģa pH]

Digoksīns (0,25 mg vienreiz dienā) [P-gp substrāts]

Digoksīns Cmax ↔ Digoksīns AUC ↔

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Indinavīrs (800 mg trīsreiz dienā) [CYP3A4 inhibitors un substrāts]

Indinavīrs Cmax ↔ Indinavīrs AUC ↔ Vorikonazols Cmax ↔ Vorikonazols AUC ↔

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Makrolīdu grupas antibiotikas

Devas pielāgošana nav

Eritromicīns (1 g divreiz dienā)

Vorikonazols Cmax un AUC ↔ nepieciešama.

[CYP3A4 inhibitors]

Azitromicīns

Vorikonazols Cmax un AUC ↔

(500 mg vienreiz dienā)

Vorikonazola ietekme uz

eritromicīnu vai azitromicīnu nav

zināma.

Mikofenolskābe (viena 1 g deva) [UDPglikuronisltransferāzes

Mikofenolskābe Cmax ↔ Mikofenolskābe AUCt ↔

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

substrāts]

Prednizolons (viena 60 mg deva) [CYP3A4 substrāts]

Prednizolons Cmax  11% Prednizolons AUC  34%

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Ranitidīns (150 mg divreiz dienā)

Vorikonazols Cmax un AUC ↔

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

[paaugstina kuņģa pH]

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība Pietiekami dati par VFEND lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami.

15

Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms.
Grūtniecības laikā nedrīkst lietot VFEND, izņemot gadījumus, kad sagaidāmais pozitīvais efekts mātei noteikti ir lielāks par potenciālo risku auglim.
Sievietes reproduktīvā vecumā Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā noteikti jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Barošana ar krūti Vorikonazola ekskrēcija mātes pienā nav pētīta. Sākot ārstēšanu ar VFEND, mātei jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.
Fertilitāte Pētījumā ar dzīvniekiem žurku mātītēm un tēviņiem fertilitātes traucējumi netika konstatēti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
VFEND ir vidēji izteikta ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tas var radīt pārejošus un atgriezeniskus redzes traucējumus, to skaitā attēla izplūšanu, mainītu/paasinātu redzes uztveri un/vai fotofobiju. Šo simptomu gadījumā pacientam jāizvairās no tādām potenciāli riskantām darbībām kā transportlīdzekļa vadīšana un mehānismu apkalpošana.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Zāļu lietošanas drošuma profila kopsavilkums Vorikonazola lietošanas drošuma profils pieaugušajiem pamatojas uz integrētu drošuma datu bāzi, kurā apkopota informācija par vairāk nekā 2000 subjektiem (ieskaitot 1603 pieaugušos, kuri novēroti terapeitiskos pētījumos) un vēl 270 pieaugušajiem, kuri novēroti profilakses pētījumos. Tā ir heterogēna populācija, kas ietver pacientus ar ļaundabīgām asins slimībām, HIV inficētus pacientus ar barības vada kandidozi un refraktārām sēnīšinfekcijām, pacientus bez neitropēnijas, kuriem konstatēta kandidēmija vai aspergilloze, un veselus brīvprātīgos.
Visbiežāk ziņotās blakusparādības bija redzes traucējumi, drudzis, izsitumi, vemšana, slikta dūša, caureja, galvassāpes, perifēra tūska, izmaiņas aknu funkcionālajos rādītājos, respiratorais distress un sāpes vēderā.
Blakusparādības kopumā bija viegli vai mēreni izteiktas. Analizējot drošuma datus pēc pacientu vecuma, rases un dzimuma, netika konstatētas nekādas klīniski nozīmīgas atšķirības. Tabulārs blakusparādību uzskaitījums Tā kā lielākā daļa pētījumu tika veikti atklāti, tad tabulā iekļautas visas blakusparādības, kurām varētu būt kāda cēloniska saistība ar terapiju un kas novērotas kopumā 1873 pieaugušajiem terapeitiskos (1603) un profilakses (270) pētījumos, un to biežuma kategorijas. Blakusparādības ir klasificētas pēc orgānu sistēmām.
Sastopamības biežums tiek apzīmēts kā: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības uzskaitītas to smaguma pakāpes samazinājuma secībā. Vorikonazola lietošanas laikā reģistrētās nevēlamās blakusparādības:
16

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži ≥ 1/10

Infekcijas un infestācijas
Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Imūnās sistēmas traucējumi
Endokrīnās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Psihiskie traucējumi

perifēra tūska

Nervu sistēmas traucējumi

galvassāpes

Acu bojājumi redzes traucējumi6
Ausu un labirinta bojājumi

Bieži ≥ 1/100 līdz < 1/10
sinusīts

Retāk ≥ 1/1000 līdz <
1/100

Reti ≥ 1/10000 līdz
< 1/1000

Biežums nav zināms (nevar
noteikt pēc pieejamiem
datiem)

pseidomembranozs kolīts

ādas plakanšūnu vēzis*

agranulocitoze1, pancitopēnija, trombocitopēnija2, leikopēnija, anēmija

kaulu smadzeņu nomākums, limfadenopātija, eozinofīlija
paaugstināta jutība

diseminēta intravazāla koagulācija
anafilaktoīdas reakcijas

virsnieru mazspēja, hipertireoze hipotireoze

hipoglikēmija, hipokaliēmija, hiponatriēmija depresija, halucinācijas, nemiers, bezmiegs, trauksmainība, apjukums konvulsijas, sinkope, trīce, hipertonija3, parestēzija, miegainība, reibonis
hemorāģija tīklenē

smadzeņu tūska, encefalopātija4, ekstrapiramidālie traucējumi5, perifēra neiropātija, ataksija, hipoestēzija, disgeizija
redzes nerva bojājums7, redzes nerva diska tūska8, okulogīriska krīze, diplopija, sklerīts, blefarīts
hipoakūzija, reibonis, tinnīts

aknu encefalopātija, Guillan-Barré sindroms, nistagms
redzes nerva atrofija, radzenes apduļķojumi

17

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži ≥ 1/10

Bieži ≥ 1/100 līdz < 1/10

Retāk ≥ 1/1000 līdz <
1/100

Reti ≥ 1/10000 līdz
< 1/1000

Biežums nav zināms (nevar
noteikt pēc pieejamiem
datiem)

Sirds funkcijas traucējumi
Asinsvadu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi

respirators distress9
caureja, vemšana, sāpes vēderā, slikta dūša
paaugstināti aknu funkcionālie rādītāji izsitumi

supraventrikulāra aritmija, tahikardija, bradikardija
hipotensija, flebīts
akūts respiratorā distresa sindroms, plaušu tūska
heilīts, dispepsija, aizcietējums, gingivīts
dzelte, holestātiska dzelte, hepatīts10
eksfoliatīvs dermatīts, alopēcija, makulopapulozi izsitumi, nieze, eritēma

ventrikulāra fibrillācija, ventrikulāra ekstrasistole, ventrikulāra tahikardija, pagarināts QT intervāls elektrokardiogram mā, supraventrikulāra tahikardija tromboflebīts, limfangīts
peritonīts, pankreatīts, mēles tūska, duodenīts, gastroenterīts, glosīts aknu mazspēja, hepatomegālija, holecistīts, holelitiāze Stīvensa-Džonsona sindroms8, fototoksicitāte, purpura, nātrene, alerģiskais dermatīts, papulozi izsitumi, makulozi izsitumi, ekzēma

Torsades de pointes, pilna atrioventrikulār a blokāde, Hisa kūlīša kājiņu blokāde, nodāla aritmija

toksiska epidermas nekrolīze8, zāļu izraisīta reakcija ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS)8, angioedēma, aktīniskā keratoze*, pseidoporfīrija, daudzformu eritēma, psoriāze, zāļu izraisīti izsitumi

norobežota (ādas) sarkanā vilkēde*, vasaras raibumi*, pigmentācija *

18

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži ≥ 1/10

Bieži ≥ 1/100 līdz < 1/10

Retāk ≥ 1/1000 līdz <
1/100

Reti ≥ 1/10000 līdz
< 1/1000

Biežums nav zināms (nevar
noteikt pēc pieejamiem
datiem)

Skeletamuskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

muguras sāpes

artrīts

periostīts*

Nieru un

akūta nieru

nieru tubulāra

urīnizvades

mazspēja,

nekroze,

sistēmas

hematūrija

proteīnūrija, nefrīts

traucējumi

Vispārēji

drudzis

traucējumi un

sāpes krūškurvī, sejas tūska11,

reakcija ievadīšanas vietā,

reakcijas

astēnija, drebuļi gripai līdzīgi

ievadīšanas

simptomi

vietā

Izmeklējumi

kreatinīna līmeņa urīnvielas līmeņa

paaugstināšanās paaugstināšanās

asinīs

asinīs, holesterīna

līmeņa

paaugstināšanās

asinīs

*Nevēlamās blakusparādības identificētas pēcreģistrācijas periodā 1 Ietver febrilo neitropēniju un neitropēniju. 2 Ietver imūntrombocitopēnisku purpuru. 3 Ietver sprandas stīvumu un tetāniju. 4 Ietver hipoksisku išēmisku encefalopātiju un metabolisko encefalopātiju. 5 Ietver akatīziju un parkinsonismu. 6 Skatīt 4.8. apakšpunktā sadaļu “Redzes traucējumi”. 7 Pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par ilgstošu optisko neirītu. Skatīt 4.4. apakšpunktu. 8 Skatīt 4.4. apakšpunktu. 9 Ietver aizdusu un aizdusu slodzes laikā. 10 Ietver zāļu izraisītus aknu bojājumus, toksisko hepatītu, hepatocelulārus bojājumus un hepatotoksicitāti. 11 Ietver periorbitālo tūsku, lūpu tūsku un mutes tūsku.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Redzes traucējumi Klīniskajos pētījumos ar vorikonazola terapiju saistītie redzes traucējumi (tostarp neskaidra redze, fotofobija, hloropsija, hromatopsija, daltonisms, cianopsija, acu bojājumi, šķietami tumši oreoli, slikta redze tumsā, oscilopsija, fotopsija, ņirbošā skotoma, samazināts redzes asums, gaismas uzplaiksnījumi, redzes lauka defekti, izgulsnējumi stiklveida ķermenī un ksantopsija) tika novēroti ļoti bieži. Šie redzes traucējumi bija pārejoši un pilnībā atgriezeniski, vairākumā gadījumu tie spontāni izzuda 60 minūšu laikā un netika novērota ilgtermiņa klīniski nozīmīga ietekme uz redzi. Novērots, ka pēc atkārtotām vorikonazola devām traucējumi kļuva mazāk izteikti. Redzes traucējumi parasti bija viegli, to dēļ reti tika pārtraukta ārstēšanās, un tie neatstāja ilgstošas seku parādības. Redzes traucējumu iestāšanās var būt saistīta ar paaugstinātu koncentrāciju plazmā un/vai lielākām devām.

Rašanās mehānisms nav zināms, taču jādomā, ka šo blakusparādību rašanās vieta ir tīklene. Pētījumā par vorikonazola ietekmi uz tīklenes funkciju, kurā piedalījās veseli brīvprātīgie, vorikonazols samazināja elektroretinogrammas (ERG) viļņu amplitūdu. ERG ir tīklenes elektropotenciālu pieraksts. ERG pārmaiņas 29 dienas ilgas terapijas laikā neprogresēja un pilnībā

19

izzuda, beidzot lietot vorikonazolu.
Pēcreģistrācijas periodā ir aprakstītas ilgstošas ar redzi saistītas blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ādas reakcijas Klīniskos pētījumos pacientiem, kas saņēma vorikonazolu, ļoti bieži novērotas ādas reakcijas, taču šie pacienti slimoja ar smagām pamatslimībām un vienlaikus saņēma daudzas zāles. Lielākoties izsitumi bija viegli vai mēreni izteikti. Pacientiem, ārstējoties ar VFEND, attīstījās tādas smagas nevēlamas ādas reakcijas (SCAR) kā Stīvensa-Džonsona sindroms (SJS) (retāk), toksiskā epidermas nekrolīze (TEN) (reti), zāļu izraisīta reakcija ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS) (reti) vai daudzformu eritēma (reti) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Parādoties izsitumiem, pacients uzmanīgi jānovēro, un, ja izsitumi progresē, jāpārtrauc VFEND lietošana. Saņemti ziņojumi par fotosensibilizācijas reakcijām, piemēram, vasaras raibumiem, pigmentāciju un aktīnisko keratozi, sevišķi ilgstošas terapijas gaitā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ir bijuši ziņojumi par ādas plakanšūnu vēzi pacientiem, kuri VFEND saņēma ilgstoši; rašanās mehānisms nav noteikts (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu funkcionālie rādītāji Vorikonazola klīniskās programmas ietvaros transamināžu līmeņa paaugstināšanās >3 x ANR (ne vienmēr kā nevēlama blakusparādība) kopumā reģistrēta 18,0% (319/1768) pieaugušo un 25,8% (73/283) pediatrisko pacientu, kas saņēma vorikonazolu apkopotās terapeitiskās un profilakses ārstēšanās ietvaros. Patoloģiskās novirzes aknu funkcionālajos testos var būt sakarā ar paaugstinātu koncentrāciju plazmā un/vai lielākām devām. Vairākumā gadījumu aknu testi normalizējās, vai nu turpinot terapiju bez devu pielāgošanas, vai arī pēc devu pielāgošanas, ieskaitot terapijas pārtraukšanu.
Saistībā ar vorikonazolu novērots smags toksisks aknu bojājums pacientiem ar citu iemeslu izraisītiem smagiem stāvokļiem. Tajos ietilpa dzeltes gadījumi, kā arī hepatīta un aknu mazspējas gadījumi ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Profilakse Atklātā, salīdzinošā daudzcentru pētījumā, salīdzinot vorikonazolu ar itrakonazolu kā primārās profilakses zāles pieaugušiem un pusaudžu alogēnu HSCT saņēmējiem bez iepriekšēji pierādītas vai iespējamas ISI, zāļu lietošanas pilnīga pārtraukšana nevēlamu blakusparādību dēļ ir ziņota 39,3% subjektu vorikonazola grupā, salīdzinot ar 39,6% subjektu itrakonazola grupā. Terapijas laikā parādījušos aknu darbību ietekmējošo nevēlamo blakusparādību dēļ 50 subjektiem (21,4%), kuri tika ārstēti ar vorikonazolu, un 18 subjektiem (7,1%), kuri tika ārstēti ar itrakonazolu, bija pilnībā jāpārtrauc pētījuma zāļu lietošana.
Pediatriskā populācija Vorikonazola drošums tika pētīts 288 pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz <12 gadiem (169) un no 12 līdz <18 gadiem (119), kuri klīniskajos pētījumos saņēma vorikonazolu profilakses (183) un terapeitiskās (105) ārstēšanas ietvaros. Vorikonazola drošums tika arī pētīts vēl 158 pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz <12 gadiem līdzcietīgas zāļu lietošanas programmu ietvaros. Kopumā vorikonazola drošuma profils pediatriskajā populācijā bija līdzīgs drošuma profilam pieaugušo populācijā. Tomēr klīniskajos pētījumos pediatriskajiem pacientiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem tika novērota aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās tendence, un par to tika ziņots kā par nevēlamu blakusparādību (transamināžu līmenis paaugstinājās 14,2% pediatrisko pacientu salīdzinājumā ar 5,3% pieaugušo). Pēcreģistrācijas pieredze vedina domāt, ka pediatriskā populācijā biežāk nekā pieaugušajiem iespējamas ādas reakcijas (īpaši eritēma). 22 pacienti jaunāki par 2 gadiem saņēma vorikonazolu līdzcietīgas zāļu lietošanas programmā un tika ziņots par sekojošām blakusparādībām (kuru saistība ar vorikonazolu nevar tikt izslēgta): fotosensitivitātes reakcija (1), aritmija (1), pankreatīts (1), paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs (1), paaugstināti aknu enzīmi (1), izsitumi (1) un redzes nerva diska tūska (1). Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ziņots par pankreatīta gadījumiem pediatriskiem pacientiem.
20

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Klīniskos pētījumos notikuši 3 nejaušas pārdozēšanas gadījumi. Tie visi gadījušies pediatrijas praksē, kad bērni saņēmuši līdz piecām reizēm lielāku devu nekā vorikonazola ieteicamā i.v. deva. Ziņots tikai par vienu blakusparādību – 10 minūtes ilgu fotofobiju.
Antidots pret vorikonazolu nav zināms.
Vorikonazols izdalās hemodialīzes ceļā ar klīrensu 121 ml/min. Pārdozēšanas gadījumā var izmantot hemodialīzi, lai paātrinātu vorikonazola izdalīšanos no organisma.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretsēnīšu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, triazola atvasinājumi, ATĶ kods: J02A C03
Darbības mehānisms Vorikonazols ir triazolu grupas pretsēnīšu līdzeklis. Vorikonazola primārais darbības mehānisms ir sēnīšu citohroma P450 mediētā 14 alfa-lanosterola demetilācijas inhibīcija. Tas ir nozīmīgs sēnīšu ergosterola biosintēzes posms. 14 alfa-metilsterolu akumulācija korelē ar sekojošu ergosterola zudumu sēnīšu šūnu membrānās un, iespējams, nodrošina vorikonazola pretsēnīšu iedarbību. Vorikonazols izrādījies daudz selektīvāks pret sēnīšu citohroma P450 enzīmiem, nekā pret vairākām zīdītāju citohroma P450 enzīmu sistēmām.
Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība 10 terapijas pētījumos caurmēra un maksimālās plazmas koncentrācijas vidējie rādītāji individuāliem subjektiem bija 2425 ng/ml (starpkvartiles diapazons 1193 līdz 4380 ng/ml) un attiecīgi 3742 ng/ml (starpkvartiles diapazons 2027 līdz 6302 ng/ml). Pozitīva korelācija starp vidējo, maksimālo un minimālo plazmas vorikonazola koncentrāciju un efektivitāti terapijas pētījumos netika atrasta, un šī attiecība nav pētīta profilakses pētījumos.
Klīnisko pētījumu datu farmakokinētiskā-farmakodinamiskā analīzē tika identificēta pozitīva korelācija starp vorikonazola plazmas koncentrāciju un aknu funkcijas testu rādītājiem, un vizuāliem traucējumiem. Devu pielāgošana profilakses pētījumos nav pētīta.
Klīniskā efektivitāte un drošums In vitro vorikonazolam piemita plaša spektra pretsēnīšu aktivitāte un potenciāla pretsēnīšu iedarbība pret Candida sugām (ieskaitot pret flukonazolu rezistentu C. krusei, C. glabrata un C. albicans rezistentus celmus) un fungicīda aktivitāte pret visām testētām Aspergillus sugām. Bez tam, vorikonazolam in vitro piemīt fungicīda aktivitāte pret topošām patogēnām sēnītēm, ieskaitot Scedosporium vai Fusarium, kurām ir ierobežota jutība pret eksistējošiem pretsēnīšu līdzekļiem.
Klīniski konstatēta efektivitāte definēta kā pilnīgs vai daļējs efekts pret Aspergillus spp., ieskaitot A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; pret Candida spp., ieskaitot C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis un C. tropicalis un ierobežotu skaitu C.dubliniensis, C. inconspicua un C. guilliermondii; Scedosporium spp. , ieskaitot S. apiospermum, S. prolificans un Fusarium spp.
21

Citas ārstētās sēnīšinfekcijas (bieži ar daļēju vai pilnīgu efektu) aptver šādu sēnīšinfekciju atsevišķus gadījumus: Alternaria spp. , Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp. , Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. , ieskaitot P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis un Trichosporon spp. , ieskaitot T. beigelii infekciju.

In vitro klīniskos izolātos novērota aktivitāte pret Acremonium spp. , Alternaria spp. , Bipolaris spp. , Cladophialophora spp. un Histoplasma capsulatum, pie tam vairums ģinšu tika inhibētas pie vorikonazola koncentrācijas no 0,05 līdz 2 g/ml.

In vitro aktivitāte konstatēta pret šādiem patogēniem: Curvularia spp. un Sporothrix spp. , taču tās klīniskā nozīme nav zināma.

Robežkoncentrācijas Pirms terapijas jāpaņem paraugi sēnīškultūrām un citiem nepieciešamiem laboratoriskiem izmeklējumiem (seroloģija, histopatoloģija), lai izolētu un identificētu ierosinātājus mikroorganismus. Terapiju var sākt pirms kļūst zināmi kultūru un pārējo laboratorisko analīžu rezultāti; bet pēc rezultātu saņemšanas terapija attiecīgi jāpielāgo.

Cilvēkiem infekciju izraisīšanā visbiežāk iesaistītās sugas ietver C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata un C. krusei, no kurām parasti visas pret vorikonazolu izrāda minimālās inhibīcijas koncentrāciju (MIK) mazāk kā 1 mg/l.

Tomēr in vitro vorikonazola aktivitāte pret Candida sugas sēnītēm nav viennozīmīga. Īpaši pret C.glabrata vorikonazola MIK ir proporcionāli augstāka attiecībā pret flukonazolu rezistentiem izolātiem, nekā pret flukonazolu jutīgiem izolātiem. Tādēļ ikviens izmēģinājums jāveic, nosakot Candida sugas līmeni. Ja ir iespējama pretsēnīšu jutīguma noteikšana, MIK rezultātus var interpretēt, izmantojot Eiropas Antibakteriālās uzņēmības testēšanas komitejas (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST)) izstrādātās robežkoncentrācijas.

EUCAST robežkoncentrācijas

Candida sugas

MIK robežpunkts (mg/l)

≤S (Jutīgs)

>R (Rezistents)

Candida albicans1

0,125

0,125

Candida tropicalis1

0,125

0,125

Candida parapsilosis1

0,125

0,125

Candida glabrata2

Nav pietiekamu pierādījumu

Candida krusei3

Nav pietiekamu pierādījumu

Other Candida spp.4

Nav pietiekamu pierādījumu

1 Ģintis ar MIK lielumu virs jutīguma (S) robežpunkta ir retas vai nav

ziņotas. Jebkura izolāta pretmikrobu identifikācijas un jutīguma noteikšanas

testi jāatkārto, un apstiprināta rezultāta gadījumā izolāts jānosūta uz

kontroles laboratoriju. 2 Klīniskos pētījumos pacientiem ar C. glabrata infekcijām atbilde uz

vorikonazolu bija par 21% zemāka, salīdzinot ar C. albicans, C. parapsilosis

un C. tropicalis. In vitro pētījumu dati uzrādīja nedaudz palielinātu

C.glabrata rezistenci pret vorikonazolu. 3 Klīniskos pētījumos atbilde uz vorikonazolu C. krusei infekcijām bija

līdzīga kā ar C. albicans, C. parapsilosis un C. tropicalis. Tomēr, tā kā

EUCAST izvērtēšanai bija pieejami tikai 9 gadījumi, nav pietiekamu

pierādījumu, lai noteiktu C. krusei klīnisko robežpunktu. 4 EUCAST vorikonazolam nenoteica robežpunktus, kas ir ar sugām

nesaistīti.

22

Klīniskie pētījumi Šajā sadaļā veiksmīgs iznākums definēts kā pilnīgs vai daļējs efekts.
Aspergillus infekcijas – iedarbīgums aspergillozes pacientiem ar sliktu prognozi Vorikonazolam in vitro piemīt fungicīda aktivitāte pret Aspergillus spp. Vorikonazola iedarbīgums un labvēlīgā ietekme uz dzīves ilgumu salīdzinājumā ar parasti izmantoto amfotericīnu B akūtas invazīvas aspergillozes primārai terapijai pierādīta atklātā, randomizētā, vairākcentru pētījumā, kura gaitā 12 nedēļas ilgu terapiju saņēma 277 pacienti ar nomāktu imunitāti.
Vorikonazols tika ievadīts intravenozi ar piesātinošo devu 6 mg/kg ik pēc 12 stundām pirmo 24 stundu laikā, ārstēšanu turpinot ar uzturošo devu 4 mg/kg ik pēc 12 stundām vismaz 7 dienas. Vēlāk terapiju varēja turpināt ar iekšķīgi lietojamām zāļu formām pa 200 mg ik pēc 12 stundām. Vidējais intravenozā vorikonazola lietošanas ilgums bija 10 dienas (robežās no 2 līdz 85 dienām). Pēc intravenozā vorikonazola lietošanas vidējais perorālā vorikonazola lietošanas ilgums bija 76 dienas (robežās no 2 līdz 232 dienām).
Labs kopējais efekts (visu sākumstāvoklī konstatēto, ar aspergillozi saistīto simptomu, pazīmju, RTG/bronhoskopiskās patoloģijas pilnīga vai daļēja izzušana) novērots 53% ar vorikonazolu ārstēto pacientu, kamēr kontrolgrupā – 31% pacientu. 84 dienas izdzīvojušo skaits vorikonazola grupā bija statistiski pārliecinoši augstāks nekā kontrolgrupā, turklāt gan pēc dzīves ilguma, gan pēc laika intervāla līdz terapijas pārtraukšanai toksicitātes dēļ vorikonazola terapijai kā klīniski, tā statistiski bija labāki rezultāti.
Šis pētījums apstiprina rezultātus, kas iegūti agrāk veiktā prospektīvā pētījumā, kurā novērots pozitīvs iznākums pacientiem ar sliktas prognozes riska faktoriem, to skaitā ar transplantāta reakciju pret saimnieku (graft versus host disease) un, jo īpaši, ar cerebrālu infekciju (kas parasti saistīta ar gandrīz 100% mirstību).
Pētījumos novēroti pacienti pēc kaulu smadzeņu vai iekšējo orgānu transplantācijas, kā arī ļaundabīgu asins slimību, vēža un AIDS slimnieki ar cerebrālas, sinusālas, pulmonālas un diseminētas aspergillozes formām.
Kandidēmija pacientiem bez neitropēnijas Atklātā salīdzinošā pētījumā tika novērota vorikonazola efektivitāte kandidēmijas primārā terapijā salīdzinājumā ar režīmu, kur pēc amfotericīna B lietoja flukonazolu. Pētījumā tika iekļauti trīs simti septiņdesmit pacienti bez neitropēnijas (vecumā virs 12 gadiem) ar dokumentētu kandidēmiju, no tiem 248 tika ārstēti ar vorikonazolu. Deviņiem subjektiem vorikonazola grupā un 5 amfotericīna B, kam sekoja flukonazols, grupā tika pierādīta arī mikoloģiska dziļo audu infekcija. Pacienti ar nieru mazspēju no pētījuma tika izslēgti. Vidējais ārstēšanas ilgums abās grupās bija 15 dienas. Primārajās analīzēs, pēc Datu Izvērtēšanas Komitejas (DIK) novērtējuma, tika sasniegta izārstēšanās/uzlabošanās visām klīniskajām infekcijas pazīmēm un simptomiem, ar Candida iznīdēšanu asinīs un dziļo audu infekcijas skartajās vietās 12 nedēļas pēc terapijas beigām. Pacienti, kuriem netika veikts novērtējums 12 nedēļās pēc terapijas beigām, tika uzskatīti kā nesekmīgi. Šajā analīzē sekmīga atbilde tika saņemta no 41% pacientu abās terapijas grupās.
Sekundārajā analīzē, kas tika vērtēta pēc DIK novērtējuma pēdējā izvērtējamā laika punktā (terapijas beigās, vai 2, vai 6 vai 12 nedēļas pēc terapijas beigām) vorikonazola un režīmā, kur pēc amfotericīna B seko flukonazols, veiksmīgas atbildes rādītāji bija attiecīgi 65% un 71%.
Pētnieku novērtējumā veiksmīgais iznākums katrā no šiem laika punktiem attēlots sekojošā tabulā.
23

Laika punkts
Terapijas beigas 2 nedēļas pēc terapijas beigām 6 nedēļas pēc terapijas beigām 12 nedēļas pēc terapijas beigām

vorikonazols (N=248)
178 (72%) 125 (50%)
104 (42%)
104 (42%)

amfotericīns B → flukonazols (N=122)
88 (72%) 62 (51%)
55 (45%)
51 (42%)

Smagas refraktāras Candida infekcijas Pētījumā ar 55 pacientiem, kuriem bija smagas refraktāras sistēmiskas Candida infekcijas (to skaitā kandidēmija, diseminēta un cita veida invazīva kandidoze), kas līdz tam nepadevās terapijai ar flukonazolu, pozitīva atbildes reakcija uz ārstēšanu bija 24 pacientiem (15 gadījumos daļējs un 9  pilnīgs efekts). Flukonazola rezistentu ne-albicans štammu gadījumā pozitīvs iznākums bija 3 no 3 C. krusei (pilnīga atbilde uz terapiju) un 6 no 8 C. glabrata gadījumiem (5 pilnīga, 1gadījumā daļēja atbilde uz terapiju). Klīniskās efektivitātes datus pa daļai apstiprina mikrobioloģiskās jutības dati.

Scedosporium un Fusarium infekcijas Vorikonazolam konstatēts iedarbīgums pret sekojošiem retiem fungāliem patogēniem.

Scedosporium spp. Pozitīva reakcija uz vorikonazola terapiju iegūta 16 no 28 pacientiem ar S. apiospermum (6 gadījumos pilnīgs, 10 – daļējs efekts) un 2 no 7 pacientiem ar S. prolificans infekciju (abos gadījumos daļēja reakcija). Bez tam pozitīvs efekts novērots 1 no 3 pacientiem, kuriem bija vairāki infekcijas ierosinātāji, to skaitā Scedosporium spp.

Fusarium spp. Sekmīgi ar vorikonazolu ārstēti septiņi no 17 pacientiem (3 ar pilnīgu un 4 ar daļēju efektu). No šiem 7 pacientiem 3 bija acu, 1 – sinusu un 3 – diseminēta infekcija. Citiem četriem pacientiem ar fuzariozi bija vairāku mikroorganismu ierosināta infekcija; 2 no viņiem iegūts labs rezultāts. Lielākā daļa pacientu ar šeit minētām retajām infekcijām, kuri saņēma vorikonazola terapiju, vai nu nepanesa, vai bija rezistenti pret iepriekš veikto antimikotisko terapiju.

Invazīvu sēnīšu infekciju primārā profilakse – efektivitāte HSCT saņēmējiem bez iepriekš pierādītas vai iespējamas ISI Vorikonazols tika salīdzināts ar itrakonazolu kā primārās profilakses zāles atvērtā, salīdzinošā daudzcentru pētījumā pieaugušiem un pusaudžu alogēnu HSCT saņēmējiem bez iepriekš pierādītas vai iespējamas ISI. Par panākumu noteica spēju turpināt pētījuma zāļu lietošanu profilaksei 100 dienas pēc HSCT (bez pārtraukuma, kas ilgst >14 dienas) un izdzīvošanu 180 dienas pēc HSCT bez pierādītas vai iespējamas ISI. Modificētā ārstēšanai paredzētās populācijas grupā (modified-intent-to-treat – MITT) iekļāva 465 alogēnu HSCT saņēmējus, no kuriem 45% bija akūta mieloleikoze (AML). 58% pacientu no visiem ievēroja mieloablatīvas terapijas shēmas. Profilakse ar pētījuma zālēm tika uzsākta uzreiz pēc HSCT: 224 pacienti saņēma vorikonazolu un 241 pacients saņēma itrakonazolu. MITT grupā mediānais pētījuma zāļu lietošanas ilgums profilaksei bija 96 dienas vorikonazolam un 68 dienas itrakonazolam.

Panākumu rādītāji un citi sekundārie gala rādītāji ir uzskaitīti tabulā.

Pētījuma gala rādītāji

Vorikonazols Itrakonazols

N=224

N=241

Panākumi 180. dienā* 109 (48,7%) 80 (33,2%)

Attiecību atšķirība un 95% ticamības intervāls (TI) 16,4 (7,7%; 25,1%)**

P vērtība 0,0002**

24

Pētījuma gala

Vorikonazols Itrakonazols

Attiecību

P vērtība

rādītāji

N=224

N=241

atšķirība un 95%

ticamības

intervāls (TI)

Panākumi 100. dienā 121 (54,0%) 96 (39,8%)

15,4% (6,6%;

0,0006**

24,2%)**

Pētījuma zāles lietotas 120 (53,6%) 94 (39,0%)

14,6 (5,6%;

0,0015

profilaksei vismaz

23,5%)

100 dienas

Izdzīvojušie līdz

184 (82,1%) 197 (81,7%)

0,4% (-6,6%;

0,9107

180. dienai

7,4%)

Pierādītas vai

3 (1,3%)

5 (2,1%)

-0,7% (-3,1%;

0,5390

iespējamas ISI

1,6%)

attīstība līdz

180. dienai

Pierādītas vai

2 (0,9%)

4 (1,7%)

-0,8 (-2,8%;

0,4589

iespējamas ISI

1,3%)

attīstība līdz

100. dienai

Pierādītas vai

0

3 (1,2%)

-1,2% (-2,6;

0,0813

iespējamas ISI

0,2%)

attīstība pētījuma zāļu

lietošanas laikā

* Primārais pētījuma gala rādītājs

** Attiecību atšķirība, 95% TI un p vērtības, kas iegūtas pēc pielāgošanas randomizācijai.

Pēc zāļu ievadīšanas attīstījušās ISI rādītājs līdz 180. dienai un primārais pētījuma gala rādītājs, kas ir panākums 180. dienā pacientiem ar AML un attiecīgi mieloablatīvas terapijas shēmām, ir uzskaitīti tabulā.

AML

Pētījuma gala rādītāji Vorikonazols (N=98) Itrakonazols (N=109)

Pēc zāļu ievadīšanas attīstījusies ISI – 180. diena Panākums 180. dienā*

1 (1,0%) 55 (56,1%)

2 (1,8%) 45 (41,3%)

* Primārais pētījuma gala rādītājs ** Izmantojot 5% robežu, neparādās mazāka efektivitāte. *** Attiecību atšķirība, 95% TI, kas iegūta pēc pielāgošanas randomizācijai.

Attiecību atšķirība un 95% ticamības intervāls (TI) -0,8% (-4,0%; 2,4%)**
14,7% (1,7%; 27,7%)***

Mieloablatīvās terapijas shēmas

Pētījuma gala rādītāji Vorikonazols (N=125) Itrakonazols (N=143)

Pēc zāļu ievadīšanas attīstījusies ISI – 180. diena Panākums 180. dienā*

2 (1,6%) 70 (56,0%)

3 (2,1%) 53 (37,1%)

* Primārais pētījuma gala rādītājs ** Izmantojot 5% robežu, neparādās mazāka efektivitāte.

Attiecību atšķirība un 95% ticamības intervāls (TI) -0,5 (-3,7%; 2,7%)**
20,1% (8,5%; 31,7%)***

25

*** Attiecību atšķirība, 95% TI, kas iegūta pēc pielāgošanas randomizācijai.
Sekundārā ISI profilakse – efektivitāte HSCT saņēmējiem ar iepriekš pierādītu vai iespējamu ISI Vorikonazols kā sekundārās profilakses līdzeklis ir izpētīts atklātā, nesalīdzinošā daudzcentru pētījumā pieaugušiem alogēna HSCT saņēmējiem ar iepriekš pierādītu vai iespējamu ISI. Primārais gala rādītājs bija pierādītas vai iespējamas ISI sastopamības biežums pirmā gada laikā pēc HSCT. MITT grupā iekļāva 40 pacientus ar iepriekšēju ISI, no kuriem 31 – ar aspergillozi, 5 – ar kandidozi un 4 – ar citām ISI. MITT grupā vidējais pētījuma zāļu lietošanas ilgums profilaksei bija 95,5 dienas.
Pirmā gada laikā pēc HSCT pierādīta vai iespējama ISI attīstījās 7,5% (3/40) pacientu, ieskaitot vienu kandidēmijas, vienu scedosporiozes (abas kā iepriekšējās ISI recidīvs) un vienu zigomikozes gadījumu. Izdzīvojušo pacientu rādītājs 180. dienā bija 80,0% (32/40) un gadā laikā – 70,0% (28/40).
Terapijas ilgums Klīniskos pētījumos 705 pacienti saņēma vorikonazola terapiju ilgāk par 12 nedēļām, bet 164 no viņiem – ilgāk par 6 mēnešiem.
Pediatriskā populācija Piecdesmit trīs pediatriskie pacienti vecumā no 2 līdz <18 gadiem saņēma vorikonazolu divos prospektīvos, atklātos, nesalīdzinošos daudzcentru klīniskajos pētījumos. Vienā pētījumā piedalījās 31 pacients ar iespējamu, pierādītu vai varbūtēju invazīvo aspergilozi (IA), kur 14 no šiem pacientiem bija pierādīta vai varbūtēja IA, un šie pacienti tika ietverti MITT efektivitātes analīzē. Otrajā pētījumā piedalījās 22 pacienti ar invazīvu kandidozi, tostarp kandidēmiju (ICC) un barības vada kandidozi (EC), kam bija nepieciešama primārā vai glābjošā terapija, un 17 no šiem pacientiem tika ietverti MITT efektivitātes analīzē. Pacientiem ar IA Kopējā efekta vispārīgie rādītāji 6. nedēļā bija 64,3% (9/14), kopējā efekta rādītājs pacientiem vecumā no 2 līdz <12 gadiem bija 40% (2/5), savukārt pacientiem vecumā no 12 līdz <18 gadiem – 77,8% (7/9). Pacientiem ar ICC kopējā efekta rādītājs terapijas beigās bija 85,7% (6/7), bet pacientiem ar EC kopējā efekta rādītājs terapijas beigās bija 70% (7/10). Efekta vispārīgie rādītāji (ICC un EC kopā) pacientiem vecumā no 2 līdz <12 gadiem bija 88,9% (8/9), savukārt pacientiem vecumā no 12 līdz <18 gadiem – 62,5% (5/8).
Klīniskie pētījumi QTc intervāla novērtēšanai Placebo kontrolēts, randomizēts, atsevišķu devu krustots pētījums nolūkā noskaidrot ietekmi uz QTc intervālu veseliem brīvprātīgiem veikts ar trim vorikonazola devām un vienu ketokonazola devu per os. Pret placebo attiecinātais maksimālais QTc pagarinājums salīdzinājumā ar sākumstāvokli pēc 800 mg vorikonazola bija 5,1 ms, pēc 1200 mg  4,8 ms un pēc 1600 mg  8,2 ms, bet pēc 800 mg ketokonazola  7,0 ms. Nevienam subjektam nevienā no grupām netika konstatēts QTc pagarinājums par 60 ms salīdzinājumā ar sākumstāvokli. Nevienam no subjektiem netika sasniegts potenciālais klīniskais slieksnis, proti, 500 ms.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Vispārējais farmakokinētiskais raksturojums Vorikonazola farmakokinētika pētīta veseliem cilvēkiem, atsevišķās populācijās un slimniekiem. Pacientiem ar aspergillozes risku (tie galvenokārt bija pacienti ar limfatisko vai hemopoētisko audu ļaundabīgām neoplazmām), 14 dienas lietojot 200 mg vai 300 mg divas reizes dienā per os, novērotie farmakokinētiskie raksturlielumi, proti, straujas un pastāvīgas absorbcijas, akumulācijas un nelineārās farmakokinētikas rādītāji saskanēja ar veseliem cilvēkiem konstatētiem lielumiem.
Vorikonazola farmakokinētika ir nelineāra tā metabolisma piesātināšanās dēļ. Devu paaugstinot, iedarbības pieaugums pārsniedz proporcionāla pieauguma lielumu. Noskaidrots, ka, perorālo devu paaugstinot no 200 mg divas reizes dienā līdz 300 mg divas reizes dienā, iedarbība (AUCτ) pieaug 2,5 reizes. 200 mg perorālā uzturošā deva (vai 100 mg pacientiem ar svaru, mazāku par 40 kg) nodrošināja vorikonazola iedarbību, kas atbilst intravenozai devai 3 mg/kg. 300 mg perorālā uzturošā deva (vai 150 mg pacientiem ar svaru, mazāku par 40 kg) nodrošināja vorikonazola iedarbību, kas atbilst intravenozai devai 4 mg/kg. Izmantojot ieteicamo iv vai perorālo piesātinājuma devu režīmu, līdzsvara koncentrācijai tuva koncentrācija plazmā tiek sasniegta 24 stundu laikā. Ja neizmanto
26

piesātinājuma devu, bet divas reizes dienā ievada multiplas devas, akumulācija un vorikonazola līdzsvara koncentrācija plazmā lielākai daļai pacientu tiek sasniegts 6. dienā.
Uzsūkšanās Vorikonazols, ievadīts per os, strauji un gandrīz pilnībā uzsūcas, maksimālo koncentrāciju plazmā (Cmax) sasniedzot 12 stundas pēc devas uzņemšanas. Perorāli ievadītā vorikonazola absolūtā biopieejamība ir 96%. Ja multiplas vorikonazola devas tiek uzņemtas kopā ar treknu uzturu, tad Cmax samazinās par 34% un AUCτ  par 24%. Kuņģa pH maiņa neietekmē vorikonazola uzsūkšanos.
Sadalījums Līdzsvara koncentrācijā vorikonazola izkliedes tilpums ir 4,6 l/kg, kas norāda uz ekstensīvu izplatīšanos audos. 58% saistās ar plazmas olbaltumvielām.
Paralēli veiktas programmas ietvaros astoņiem pacientiem tika paņemti cerebrospinālā šķidruma paraugi, un tajos visiem šiem pacientiem bija nosakāms vorikonazola saturs.
Biotransformācija In vitro pētījumi liecina, ka vorikonazolu metabolizē aknu citohroma P450 izoenzīmi CYP2C19, CYP2C9 un CYP3A4.
Vorikonazola farmakokinētikai piemīt izteiktas individuālas atšķirības.
In vivo pētījumi liecina, ka CYP2C19 ir ievērojama loma vorikonazola metabolismā. Šim enzīmam piemīt ģenētisks polimorfisms. Tā, 15-20% Āzijas tautību cilvēkiem sagaidāma vāja metabolizēšanās. No baltai vai melnai rasei piederīgiem vāji metabolizētāji varētu būt 35%. Pētījumos ar veseliem eiropiešiem un japāņiem konstatēts, ka cilvēki ar vāju spēju metabolizēt vorikonazolu pakļauti caurmērā četras reizes lielākai iedarbībai (AUCτ) nekā viņu tautieši homozigoti, kuri metabolizē intensīvi. Cilvēkiem, kuriem ir heterozigoti pārmantots ekstensīvs metabolisms, vorikonazola iedarbība vidēji ir 2 reizes lielāka nekā viņu homozigotiem ekstensīvi metabolizējošiem līdziniekiem. Vorikonazola galvenais metabolīts ir N-oksīds, kas veido 72% no iezīmētiem, plazmā cirkulējošiem metabolītiem. Tam piemīt niecīga antimikotiska aktivitāte, kam vorikonazola iedarbībā nav nozīmes.
Eliminācija Vorikonazols tiek eliminēts ar aknu metabolisma starpniecību, nepārveidotā formā ar urīnu izdalās mazāk par 2%.
Ja izmanto iezīmētu vorikonazolu, pēc atkārtotām iv devām urīnā konstatē ap 80% radioaktivitātes un pēc atkārtotām perorālām devām – ap 83%. Lielākā daļa kopējās radioaktivitātes (>94%) kā pēc perorālām, tā iv devām tiek izvadīta pirmo 96 stundu laikā.
Vorikonazola terminālais eliminācijas pusperiods ir atkarīgs no devas, 200 mg devai (per os) tas ir aptuveni 6 stundas. Nelineārās farmakokinētikas dēļ terminālās eliminācijas pusperiodu nevar izmantot, lai prognozētu vorikonazola akumulāciju vai elimināciju.
Farmakokinētika atsevišķās pacientu grupās Dzimums Pēc multiplu perorālu devu pētījuma datiem, jaunām veselām sievietēm Cmax bija par 83% un AUCτ – par 113% lielāks nekā veseliem jauniem vīriešiem (18–45 gadu vecumā). Tajā pašā pētījumā, salīdzinot veselus gados vecākus vīriešus un sievietes ( 65 gadi), netika novērotas nozīmīgas Cmax un AUCτ atšķirības.
Šajā klīniskajā pētījumā devas atkarībā no pacientu dzimuma netika pielāgotas. Vīriešu un sieviešu dzimuma pacientiem novērots līdzīgs lietošanas drošuma profils un koncentrācijas plazmā. Tādēļ devu pielāgošana dzimumam nav nepieciešama.
27

Gados vecāki cilvēki Multiplu perorālu devu pētījumā Cmax un AUCτ veseliem gados vecākiem ( 65 gadi) vīriešiem bija attiecīgi par 61% un 86% lielāks nekā jauniem (18–45 gadus veciem) veseliem vīriešiem. Nozīmīgas Cmax un AUCτ atšķirības starp veselām gados vecākām ( 65 gadi) sievietēm un jaunām (18–45 gadus vecām) veselām sievietēm netika novērotas.
Šajā klīniskajā pētījumā devas atkarībā no pacientu dzimuma netika pielāgotas. Novērota sakarība starp koncentrācijām plazmā un vecumu. Jauniem un gados vecākiem pacientiem bija līdzīgs vorikonazola drošuma profils, tādēļ gados vecākiem cilvēkiem nav nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Ieteicamās devas bērniem un pusaudžiem ir balstītas uz populācijas farmakokinētisko datu analīzi, kas apkopota no 112 pediatriskiem pacientiem ar nomāktu imunitāti vecumā no 2 līdz <12 gadiem un 26 pusaudžiem ar nomāktu imunitāti vecumā no 12 līdz <17 gadiem. 3 pediatriskos farmakokinētikas pētījumos tika izvērtēta atkārtotu intravenozu devu ievadīšana pa 3, 4, 6, 7 un 8 mg/kg divas reizes dienā un atkārtotu iekšķīgu devu (izmantojot pulveri iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai) lietošana pa 4 mg/kg, 6 mg/kg un 200 mg divas reizes dienā. Vienā farmakokinētikas pētījumā pusaudžiem tika izvērtēta intravenozas piesātinājuma devas lietošana pa 6 mg/kg divas reizes dienā 1. dienā, kam sekoja intravenoza 4 mg/kg devas ievadīšana divas reizes dienā un perorāla tablešu lietošana pa 300 mg divas reizes dienā. Lielākas atšķirības grupas ietvaros tika novērotas pediatriskiem pacientiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem.
Farmakokinētisko datu salīdzinājums pediatriskā un pieaugušo populācijā liecina, ka prognozētā kopējā iedarbība (AUC ) bērniem pēc intravenozas piesātinājuma devas 9 mg/kg ievadīšanas bija līdzīga kā intravenozas piesātinājuma devas 6 mg/kg ievadīšanas pieaugušajiem. Prognozētā kopējā iedarbība bērniem pēc intravenozas balstdevas ievadīšanas pa 4 un 8 mg/kg divas reizes dienā bija līdzīga kā pēc i.v. zāļu ievadīšanas pieaugušiem attiecīgi pa 3 un 4 mg/kg divas reizes dienā. Prognozētā kopējā iedarbība bērniem pēc iekšķīgas balstdevas lietošanas pa 9 mg/kg (maksimāli 350 mg) divas reizes dienā bija līdzīga kā pieaugušajiem pēc 200 mg iekšķīgas devas lietošanas divas reizes dienā. Intravenozi ievadīta deva 8 mg/kg nodrošinās aptuveni 2 reizes lielāku vorikonazola iedarbību nekā iekšķīgi lietota 9 mg/kg deva.
Augstāka intravenozā balstdeva pediatriskiem pacientiem, salīdzinājumā ar pieaugušajiem, atspoguļo augstāku eliminācijas kapacitāti pediatriskiem pacientiem, kas ir saistīta ar lielāku aknu masas un ķermeņa masas attiecību. Lietojot iekšķīgi, biopieejamība bērniem tomēr var būt ierobežota malabsorbcijas un vecumam ļoti maza ķermeņa svara dēļ. Šajā gadījumā ieteicams vorikonazolu lietot intravenozi.
Vorikonazola iedarbība vairumam pacientu pusaudžu vecumā bija salīdzināma ar iedarbību tiem pieaugušajiem, kuri saņēma tādas pašas devas. Tomēr vājāka vorikonazola iedarbība tika novērota dažiem gados jaunākiem pusaudžiem ar mazu ķermeņa svaru, salīdzinot ar pieaugušajiem. Iespējams, ka šiem pacientiem vorikonazols metabolizējas līdzīgāk bērniem nekā pieaugušajiem. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, 12 līdz 14 gadus veciem pusaudžiem ar ķermeņa svaru līdz 50 kg, jālieto bērnu devas (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Atsevišķas perorālas (200 mg) devas pētījumā, kas aptvēra pacientus ar normālu nieru funkciju un pacientus ar nieru funkcijas traucējumiem no vieglas (kreatinīna klīrenss 41–60 ml/min) līdz smagai pakāpei (kreatinīna klīrenss <20 ml/min), nieru mazspēja būtiski neietekmēja vorikonazola farmakokinētiku. Pacientiem ar dažādām nieru mazspējas pakāpēm vorikonazola saistīšanās ar olbaltumvielām bija līdzīga (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Pēc vienas atsevišķas devas (200 mg) per os pacientiem ar vieglas vai mērenas pakāpes aknu cirozi (A un B klase pēc Child-Pugh) AUCτ bija par 233% lielāks nekā pacientiem ar normālām aknu funkcijām. Aknu mazspēja neietekmēja vorikonazola saistīšanos ar proteīniem.
28

Multiplu perorālu devu pētījumā mēreni izteiktas aknu cirozes (B klase pēc Child-Pugh) pacientiem, kuriem balstdeva bija 100 mg divas reizes dienā, AUCτ bija tāds pats kā pacientiem ar normālām aknu funkcijām, kas balstdevā saņēma 200 mg divas reizes dienā. Par farmakokinētiku pacientiem ar smagas pakāpes aknu cirozi (C klase pēc Child-Pugh) nav datu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Vorikonazola atkārtotu devu toksicitātes pētījumos konstatēts, ka mērķorgāns ir aknas. Hepatotoksiskā ietekme radās pie tādas pašas iedarbības plazmā kāda tiek panākta ar terapeitiskām devām cilvēkam, kas ir ar citiem antimikotiskiem līdzekļiem kopīga īpatnība. Žurkām, pelēm un suņiem vorikonazols izraisīja arī minimālas pārmaiņas virsnierēs. Preklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Reprodukcijas pētījumos konstatēts, ka vorikonazols ir teratogēns žurkām un embriotoksisks trušiem sistēmiskas iedarbības apstākļos, kas atbilst iedarbībai cilvēkam, lietojot terapeitiskas devas. Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumos ar žurkām vorikonazols pie iedarbības, kas bija mazāka par terapeitisko devu radīto iedarbību cilvēkam, pagarināja gestācijas laiku, paildzināja dzemdības, izraisīja distociju ar mātīšu nobeigšanos un samazināja perinatāli izdzīvojušo mazuļu skaitu. Iespējams, ka vorikonazola efekti uz dzemdību norisi saistīti ar sugai specifiskiem mehānismiem, kas ietver estradiola līmeņa kritumu, un tie neatšķiras no efektiem, kas novērojami citiem azolgrupas antimikotiskajiem līdzekļiem. Vorikonazola lietošana neietekmēja žurku tēviņu vai mātīšu auglību pie iedarbības, kas līdzīga, lietojot to cilvēkiem terapeitiskās devās.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols: Laktozes monohidrāts Preželatinizēta ciete Nātrija kroskarmeloze Povidons Magnija stearāts
Apvalks: Hipromeloze Titāna dioksīds (E171) Laktozes monohidrāts Glicerīna triacetāts
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
29

6.5. Iepakojuma veids un saturs ABPE pudelītes ar 2, 30 vai 100 apvalkotām tabletēm. PVH/ alumīnija folijas blisteri kartona kastītēs ar 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 vai 100 apvalkotām tabletēm. PVH/alumīnija/PVH/PVDH blisteri kartona kastītēs kastītēs ar 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 vai 100 apvalkotām tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) VFEND 50 mg apvalkotās tabletes EU/1/02/212/001-012 EU/1/02/212/028-036 VFEND 200 mg apvalkotās tabletes EU/1/02/212/013-024 EU/1/02/212/037-045
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2002. gada 19. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 21. februāris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
30

1. ZĀĻU NOSAUKUMS VFEND 200 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai VFEND 200 mg pulveris un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS VFEND 200 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai Katrs flakons satur 200 mg vorikonazola (voriconazole). Pēc izšķīdināšanas katrs mililitrs šķīduma satur 10 mg vorikonazola. Pēc izšķīdināšanas nepieciešama tālāka atšķaidīšana. Palīgviela ar zināmu iedarbību Katrs flakons satur 217,6 mg nātrija. VFEND 200 mg pulveris un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai Katrs 50 ml polipropilēna maiss satur 0,9% nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām. Palīgviela ar zināmu iedarbību Katrs maiss satur 177,02 mg nātrija. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA VFEND 200 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai: balts liofilizēts pulveris. VFEND 200 mg pulveris un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai: balts liofilizēts pulveris. Šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai: dzidrs šķīdinātājs.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas VFEND ir plaša spektra triazola atvasinājumu grupas pretsēnīšu līdzeklis un indicēts pieaugušajiem un bērniem vecumā no 2 gadiem un vecākiem šādos gadījumos: Invazīvas aspergillozes ārstēšanai. Kandidēmijas ārstēšanai pacientiem bez neitropēnijas. Pret flukonazolu rezistentu, smagi norisošu invazīvu Candida (to skaitā C. krusei) infekciju ārstēšanai. Smagi norisošu Scedosporium ģints un Fusarium ģints sēnīšu ierosinātu infekciju ārstēšanai. VFEND galvenokārt lietojams pacientiem, kuri slimo ar progresējošām un potenciāli dzīvībai bīstamām infekcijām.
31

Invazīvo sēnīšu infekciju profilaksei paaugstināta riska grupas alogēno hematopoētisko cilmes šūnu transplantāta (hematopoietic steam cell transplant – HSCT) saņēmējiem.

4.2. Devas un lietošanas veids
Devas Pirms terapijas sākšanas un vorikonazola terapijas laikā jāpārbauda un, ja nepieciešams, jākoriģē elektrolītu disbalanss, piemēram, hipokaliēmija, hipomagnēmija un hipokalcēmija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ieteicams VFEND ievadīt ne ātrāk kā 3 mg/kg stundā 1 līdz 3 stundu ilgas infūzijas veidā.

VFEND ir pieejams arī kā 50 mg un 200 mg apvalkotās tabletes un 40 mg/ml pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai.

Terapija Pieaugušie Terapija jāuzsāk piesātinošā devu režīmā ar atbilstošu iv vai perorālu VFEND devu, lai 1.dienā sasniegtu zāļu koncentrācijai plazmā, kas ir tuvu līdzsvara koncentrācijai. Tā kā perorālā biopieejamība ir augsta (96%; skatīt 5.2. apakšpunktu), tad var pāriet no iv ievadīšanas uz perorālu dozēšanu, ja tas klīniski nepieciešams.

Sīkāka informācija par ieteicamām devām sniegta tabulā:

Piesātinošo devu režīms (pirmās 24 stundas)

Intravenozi
6 mg/kg ik pēc 12 stundām

Perorāli

Pacientiem ar 40 kg un Pacientiem ar svaru

lielāku ķermeņa

līdz 40 kg*

svaru*

400 mg ik pēc

200 mg ik pēc

12 stundām

12 stundām

Balstdeva (pēc 24 stundām)

4 mg/kg divas reizes dienā

200 mg divas reizes dienā

100 mg divas reizes dienā

*Tas attiecas arī uz 15 gadus veciem un vecākiem pacientiem.

Terapijas ilgums Atkarībā no pacienta klīniskās un mikoloģiskās atbildes reakcijas, terapijas ilgumam ir jābūt iespējami īsākam. Lietojot vorikonazolu ilgtermiņā, ilgāk nekā 180 dienas (6 mēnešus), ir jāveic rūpīgs ieguvumu un risku novērtējums (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Devu pielāgošana (pieaugušajiem) Ja pacients nespēj panest intravenozu ārstēšanu ar devu 4 mg/kg divas reizes dienā, deva jāsamazina līdz 3 mg/kg divas reizes dienā.

Ja pacienta atbildes reakcija uz terapiju ir nepietiekama, balstdevu var palielināt līdz 300 mg divas reizes dienā per os. Pacientiem ar ķermeņa svaru mazāku par 40 kg, perorāli ievadāmo devu var palielināt līdz 150 mg divas reizes dienā.

Ja pacients nepanes ārstēšanu ar lielu devu, tad pakāpeniski pa 50 mg samazina perorālo devu līdz balstdevai 200 mg divas reizes dienā (vai 100 mg divas reizes dienā, ja pacienta svars ir mazāks par 40 kg).

Lietojot profilaksei, izlasiet informāciju tālāk tekstā. Lietošana bērniem (vecumā no 2 līdz <12 gadiem) un gados jaunākiem pusaudžiem ar mazu ķermeņa svaru (vecumā no 12 līdz 14 gadiem ar ķermeņa svaru <50 kg)
32

Vorikonazola devas jāpiemēro kā bērniem, jo šie gados jaunākie pusaudži vorikonazolu var metabolizēt līdzīgāk bērniem, nevis pieaugušajiem.
Ieteicamās devas ir sekojošas:

Piesātinošo devu režīms (pirmās 24 stundas)

Intravenozi 9 mg/kg ik pēc 12 stundām

Perorāli Nav ieteicams

Balstdeva (pēc 24 stundām)

8 mg/kg divas reizes dienā 9 mg/kg divas reizes dienā

(maksimālā deva ir 350 mg

divas reizes dienā)

Piezīme: Balstīts uz populācijas farmakokinētisko analīzi 112 pediatriskiem pacientiem ar nomāktu

imunitāti vecumā no 2 līdz <12 gadiem un 26 pusaudžiem ar nomāktu imunitāti vecumā no 12 līdz

<17 gadiem.

Ieteicams terapiju uzsākt ar intravenozu zāļu ievadīšanu, un perorāla lietošana jāapsver tikai pēc nozīmīgas klīniskās uzlabošanās. Jāpiezīmē, ka intravenozi ievadīta 8 mg/kg zāļu deva nodrošina 2 reizes lielāku vorikonazola iedarbību nekā iekšķīgi lietota deva 9 mg/kg.

Visi pārējie pusaudži (12 līdz 14 gadus veci ar ķermeņa svaru ≥ 50 kg; 15 līdz 17 gadus veci, neatkarīgi no ķermeņa svara) Vorikonazola devas jānozīmē kā pieaugušajiem.

Devu pielāgošana (bērniem [no 2 līdz <12 gadiem] un jaunākiem pusaudžiem ar samazinātu ķermeņa svaru [no 12 līdz 14 gadiem un <50 kg]) Ja pacienta atbildes reakcija uz terapiju nav pietiekama, intravenozo devu var palielināt ar soli 1 mg/kg. Ja pacients terapiju nepanes, intravenozo devu samazina ar soli 1 mg/kg.

Lietošana pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz <12 gadiem ar aknu vai nieru mazspēju nav pētīta (skatīt 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

Profilakse pieaugušajiem un bērniem Profilakse jāuzsāk transplantācijas dienā, un to var veikt līdz 100 dienām. Atkarībā no invazīvās sēnīšu infekcijas (ISI) attīstības riska, profilaksei ir jābūt iespējami īsākai, ņemot vērā neitropēniju vai imūnsupresiju. Pēc transplantācijas profilaksi līdz 180 dienām drīkst turpināt tikai gadījumā, ja ir ilgstoša imūnsupresija vai transplantāta reakcija pret saimnieku (graft-versus-host-disease – GvHD) (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Devas Profilaksei ieteicamais devu režīms ir tāds pats kā ārstēšanai attiecīgajās vecuma grupās. Lūdzu, skatīt terapijas tabulas iepriekš tekstā.
Profilakses ilgums Vorikonazola lietošanas drošums un efektivitāte periodā, kas ilgst vairāk nekā 180 dienas, klīniskajos pētījumos nav pienācīgi izpētīti.
Lietojot vorikonazolu profilaksei ilgāk nekā 180 dienas (6 mēnešus), ir jāveic rūpīgs ieguvumu un risku novērtējums (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Turpmākie norādījumi attiecas gan uz ārstēšanu, gan profilaksi.
Devu pielāgošana Ja, lietojot profilaksei, zāles nav efektīvas vai ja parādās ar terapiju saistītas nevēlamas blakusparādības, devu pielāgošana nav ieteicama. Ja parādās ar terapiju saistītas nevēlamas blakusparādības, ir jāapsver vorikonazola lietošanas pārtraukšana un alternatīvu pretsēnīšu līdzekļu lietošana (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

33

Devu pielāgošana, lietojot ar citām zālēm Rifabutīnu vai fenitoīnu var lietot kopā ar vorikonazolu, ja vorikonazola balstdevu palielina līdz 5 mg/kg un lieto intravenozi divas reizes dienā, skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu.
Efavirenzu var lietot kopā ar vorikonazolu, ja vorikonazola balstdevu palielina līdz 400 mg un lieto ik pēc 12 stundām un ja efavirenza devu samazina par 50%, t. i., līdz 300 mg vienu reizi dienā. Kad vorikonazola lietošanu pārtrauc, ir jāatjauno efavirenza sākotnējā deva (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti Devu pielāgošana gados vecākiem pacientiem nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar mērenas vai smagas pakāpes nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss <50 ml/min) notiek šķīdinātāja SBECD akumulācija. Šiem pacientiem jāizvēlas vorikonazola perorālā forma, izņemot gadījumus, kad ir pamats uzskatīt, ka efekts no iv infūzijām pārsniegs risku. Tad vērīgi jāseko kreatinīna līmenim serumā, un, ja tas pieaug, jāapsver iespēja pāriet uz perorālu terapiju ar vorikonazolu (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Hemodializējot vorikonazola klīrenss ir 121 ml/min. 4 stundas ilgs hemodialīzes seanss neizvada tik daudz vorikonazola, lai rastos nepieciešamība pielāgot devu.
Infūzijas šķīduma SBECD klīrenss hemodialīzes laikā ir 55 ml/min.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar vieglas vai mērenas pakāpes aknu cirozi (A un B klase pēc Child-Pugh), kuri lieto vorikonazolu, ieteicams izmantot standarta piesātināšanas režīmu, bet balstdevu samazināt uz pusi (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Vorikonazola lietošana pacientiem ar smagas pakāpes aknu cirozi (C klase pēc Child-Pugh) nav pētīta.
Informācija par VFEND lietošanas drošību pacientiem, kuru aknu funkcionālo testu rādītāji ir ārpus normas robežas (aspartāta transamināze [ASAT], alanīna transamināze [ALAT], sārmainā fosfatāze [SF] vai kopējais bilirubīna līmenis > 5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu), ir ierobežota.
Vorkonazola lietošanas laikā novērota aknu funkcionālo rādītāju paaugstināšanās un aknu bojājuma klīniskās pazīmes kā dzelte, tādēļ pacientiem ar smagiem aknu funkciju traucējumiem tas lietojams vienīgi tad, ja sagaidāmais ieguvums atsver potenciālo risku. Ārstējot pacientus ar smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem, rūpīgi jāseko, vai neparādās medikamentozās toksicitātes izpausmes (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija VFEND drošums un efektivitāte bērniem līdz 2 gadu vecumam nav noteikta. Pašlaik pieejamie dati ir aprakstīti 4.8. un 5.1. apakšpunktos, bet ieteikumi devām nav izstrādāti.
Lietošanas veids VFEND jāšķīdina un jāatšķaida (skatīt 6.6. apakšpunktu) pirms ievadīšanas iv infūzijas veidā. Tas nav paredzēts bolus injekcijai.
4.3. Kontrindikācijas Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Vienlaikus lietošana ar CYP3A4 substrātu, terfenadīnu, astemizolu, cisaprīdu, pimozīdu vai hinidīnu, jo šo līdzekļu koncentrācijas pieaugums plazmā var izraisīt QTc pagarināšanos un retos gadījumos torsades de pointes (skatīt 4.5. apakšpunktu).
34

Vienlaikus lietošana ar rifampicīnu, karbamazepīnu un fenobarbitālu, jo sagaidāms, ka šie līdzekļi ievērojami samazinās vorikonazola koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Vorikonazola standarta devu vienlaikus lietošana ar efavirenzu 400 mg vai lielākā devā vienu reizi dienā ir kontrindicēta, jo efavirenzs šādās devās veseliem cilvēkiem ievērojami samazina vorikonazola koncentrāciju plazmā. Vorikonazols arī ievērojami paaugstina efavirenza koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu, par mazākām devām skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vienlaikus lietošana ar ritonavīru lielā devā (400 mg un vairāk divas reizes dienā), jo ritonavīrs šādā devā veseliem cilvēkiem ievērojami samazina vorikonazola koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu, par mazākām devām skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vienlaikus lietošana ar melnā rudzu grauda alkaloīdiem (ergotamīnu, dihidroergotamīnu), kas ir CYP3A4 substrāti, jo to koncentrācijas paaugstināšanās plazmā var izraisīt ergotismu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Vienlaikus lietošana ar sirolimu, jo vorikonazola klātbūtnē sagaidāma būtiska sirolima koncentrācijas paaugstināšanās plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Vienlaikus lietošana ar asinszāli (Hypericum perforatum) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Hipersensitivitāte Jābūt piesardzīgiem, parakstot VFEND pacientiem ar paaugstinātu jutību pret citiem azolu atvasinājumiem (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).
Terapijas ilgums Terapijas ilgums ar intravenozo zāļu formu nedrīkst būt ilgāks par 6 mēnešiem (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Kardiovaskulārā sistēma Vorikonazols var izraisīt QTc intervāla pagarināšanos. Novēroti reti torsades de pointes gadījumi vorikonazola terapijas laikā pacientiem, kuriem bija tādi riska faktori kā kardiotoksiska ķīmijterapija, kardiomiopātija, hipokaliēmija vai līdztekus lietotas zāles, kas varētu veicināt šīs aritmijas rašanos. Vorikonazols jālieto piesardzīgi, ja pacientam ir stāvoklis, kurš potenciāli var kļūt par aritmijas cēloni, piemēram:
 iedzimts vai iegūts QTc pagarinājums,  kardiomiopātija, sevišķi tad, ja attīstījusies sirds mazspēja,  sinusa bradikardija,  simptomātiskas aritmijas  tādu zāļu lietošana, kas pagarina QTc intervālu. Pirms terapijas uzsākšanas un vorikonazola
lietošanas laikā jāpārbauda un, ja nepieciešams, jākoriģē elektrolītu disbalanss, piemēram, hipokaliēmija, hipomagnēmija un hipokalcēmija (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ar veseliem brīvprātīgiem veikts pētījums nolūkā noskaidrot vorikonazola ietekmi uz QTc intervālu, ievadot vienu, atsevišķu devu, kas 4 reizes pārsniedz parasti lietoto devu. Nevienam no pētījuma dalībniekiem QTc intervāls nesasniedza potenciālo klīnisko sliekšņa lielumu 500 ms (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ar infūziju saistītās reakcijas Vorikonazola ievadīšanas laikā vēnā novērotas ar infūziju saistītas reakcijas, visbiežāk pietvīkums un slikta dūša. Atkarībā no simptomu smaguma pakāpes jāapsver nepieciešamība pārtraukt terapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).
35

Toksisks aknu bojājums Klīniskos pētījumos vorikonazola lietošana izraisīja smagas hepatotoksiskas reakcijas (to skaitā hepatītu, holestāzi un strauji progresējošu aknu mazspēju, arī letālus gadījumus). Toksiska ietekme uz aknām novērota galvenām kārtām pacientiem ar nopietnām pamatslimībām (pārsvarā tās bija ļaundabīgas asins slimības). Pārejošas hepatotoksiskas reakcijas, arī hepatīts un dzelte, radās pacientiem, kuriem nebija identificējami nekādi citi riska faktori. Aknu disfunkcija parasti bija atgriezeniska  pārtraucot terapiju,funkcija normalizējās
Aknu funkcijas uzraudzība Pacienti, kuri tiek ārstēti ar VFEND, ir uzmanīgi jāuzrauga, lai viņiem nerastos toksisks aknu bojājums. Klīniskajā uzraudzībā ir jāiekļauj aknu darbības laboratorisks izvērtējums (sevišķi ASAT un ALAT), uzsākot ārstēšanu ar VFEND, un tas ir jāveic vismaz reizi nedēļā pirmā ārstēšanās mēneša laikā. Terapijas kursam ir jābūt iespējami īsākam, taču, ja, pamatojoties uz ieguvumu–riska novērtējumu, ārstēšanās tiek turpināta (skatīt 4.2. apakšpunktu), uzraudzības biežumu var samazināt līdz vienai reizei mēnesī, ja nav izmaiņu aknu funkcionālajos rādītājos.
Ja aknu funkcionālie rādītāji ievērojami paaugstinās, VFEND lietošana ir jāpārtrauc, ja vien pacienta ārstēšanas riska–ieguvumu medicīniskais novērtējums neattaisno zāļu lietošanas turpināšanu.
Aknu funkcijas uzraudzība ir jāveic gan bērniem, gan pieaugušajiem.
Nopietnas dermatoloģiskas blakusparādības
 Fototoksicitāte Bez tam VFEND lietošana tiek saistīta ar fototoksicitāti, tostarp tādām reakcijām kā vasaras raibumi, pigmentācija un aktīniskā keratoze, un pseidoporfīriju. VFEND terapijas laikā visiem pacientiem, ieskaitot bērnus, tiek rekomendēts izvairīties no atrašanās tiešos saules staros un izmantot tādus līdzekļus kā aizsargājošs apģērbs un saules aizsargkrēms ar augstu saules aizsargfaktoru (sun protection factor – SPF).
 Ādas plakanšūnu vēzis (ĀPV) Dažiem pacientiem, kuriem iepriekš ziņots par fototoksiskām reakcijām, ziņots par ādas plakanšūnu vēža (ĀPV) gadījumiem. Ja rodas fototoksiskas reakcijas, nepieciešams vairāku specialitāšu ārstu ieteikums, jāapsver VFEND lietošanas pārtraukšana un alternatīvu pretsēnīšu līdzekļu lietošana, un pacients jānosūta pie dermatologa. Ja VFEND tomēr turpina lietot, sistemātiski un regulāri ir jāveic dermatoloģiska izvērtēšana, lai nodrošinātu pirmsvēža bojājumu agrīnu noteikšanu un ārstēšanu. Ja tiek diagnosticēts pirmsvēža ādas bojājums vai plakanšūnu vēzis, VFEND lietošana ir jāpārtrauc (skatīt zemāk “Ilgstoša ārstēšana”).
 Eksfoliatīvas ādas reakcijas Vorikonazola lietošanas laikā tika ziņots par tādām smagām nevēlamām ādas reakcijām (SCAR) kā Stīvensa-Džonsona sindroms (SJS), toksiska epidermas nekrolīze (TEN), kā arī zāļu izraisīta reakcija ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS), kas var būt dzīvību apdraudošas vai letālas. Ja pacientam parādās izsitumi, viņš uzmanīgi jānovēro, un, ja ādas bojājums progresē, vorikonazola lietošana jāpārtrauc.
Ilgstoša ārstēšana Lietojot ilgtermiņā (terapijai vai profilaksei), ilgāk nekā 180 dienas (6 mēnešus), ir jāveic rūpīgs ieguvumu un risku novērtējums, un tādēļ ārstiem būtu jāapsver nepieciešamība ierobežot VFEND iedarbību (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
Saņemti ziņojumi par ādas plakanšūnu vēža (ĀPV) gadījumiem, kas saistīti ar ilgstošu VFEND lietošanu.
Transplantācijas pacientiem ziņots par neinfekciozu periostītu ar paaugstinātu fluorīdu un sārmainās fosfatāzes līmeni. Ja pacientam attīstās skeleta sāpes un radioloģiska atradne
36

vienlaikus ar periostītu, VFEND lietošanas pārtraukšana jāapsver pēc vairāku specialitāšu ārstu konsīlija ieteikuma.
Ar redzi saistītas nevēlamas blakusparādības Ir saņemti ziņojumi par ilgstošām ar redzi saistītām blakusparādībām, ieskaitot neskaidru redzi, optisko neirītu un redzes nerva diska tūsku (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ar nieru bojājumu saistītas nevēlamas blakusparādības Smagi slimiem pacientiem, ārstējoties ar VFEND, novēroti akūtas nieru mazspējas gadījumi. Ar vorikonazolu ārstētie pacienti mēdz vienlaikus saņemt ārstēšanu ar nefrotoksiskām zālēm, turklāt nereti viņiem vienlaikus ir medicīniski stāvokļi, kas izraisa nieru funkcijas pavājināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Nieru funkcijas uzraudzība Regulāri jāpārbauda, vai pacientam nerodas nieru funkcijas traucējumi. Jāseko laboratoriskajiem rādītājiem, sevišķi kreatinīna līmenim serumā.
Aizkuņģa dziedzera funkcijas uzraudzība Pacientiem, īpaši bērniem, kuriem ir akūta pankreatīta riska faktori (piemēram, nesen veikta ķīmijterapija, asinsrades cilmes šūnu transplantācija [HSTC- hematopoietic stem cell transplantation]), ir jāveic rūpīga kontrole VFEND terapijas laikā. Šajā klīniskajā situācijā jāapsver amilāzes un lipāzes līmeņa noteikšana serumā.
Pediatriskā populācija Vorikonazola lietošanas drošums un efektivitāte bērniem, jaunākiem par 2 gadiem, pagaidām nav pētīts (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktus). Vorikonazols ir indicēts pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 gadiem un vecākiem. Pediatriskajā populācijā biežāk tika novērota aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkciju jānovēro gan bērniem, gan pieaugušajiem. Lietojot iekšķīgi, biopieejamība bērniem vecumā no 2 līdz <12 gadiem var būt ierobežota malabsorbcijas un vecumam ļoti maza ķermeņa svara dēļ. Šajā gadījumā ieteicams vorikonazolu lietot intravenozi.
 Nopietnas dermatoloģiskas blakusparādības (ieskaitot ĀPV) Lielāks fototoksicitātes reakciju biežums ir pediatriskajā populācijā. Tā kā ir ziņots par noslieci uz ĀPV attīstību, šai pacientu populācijai jāpiemēro nopietnāki fotoaizsardzības pasākumi. Bērniem, kuriem ir fotonovecošanās pazīmes, piemēram, pigmentācijas vai vasaras raibumi, iesaka neuzturēties saulē un apmeklēt dermatologu pat pēc terapijas pārtraukšanas.
Profilakse Ja parādās ar terapiju saistītas nevēlamas blakusparādības (hepatotoksicitāte, nopietnas ādas reakcijas, ieskaitot fototoksicitāti un ĀPV, nopietni vai ilgstoši redzes traucējumi un periostīts), jāapsver vorikonazola lietošanas pārtraukšana un alternatīvu pretsēnīšu līdzekļu lietošana.
Fenitoīns (CYP2C9 substrāts un spēcīgs CYP450 inducētājs) Ja fenitoīnu lieto līdztekus vorikonazolam, tad vērīgi jāseko fenitoīna līmenim asinīs. No vorikonazola un fenitoīna vienlaikus lietošanas jāizvairās, izņemot gadījumus, kad ieguvums atsver risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Efavirenzs (CYP450 inducētājs; CYP3A4 inhibitors un substrāts) Ja vorikonazols tiek nozīmēts vienlaicīgi ar efavirenzu, tad vorikonazola deva ir jāpalielina līdz 400 mg ik pēc 12 stundām un efavirenza deva jāsamazina līdz 300 mg ik pēc 24 stundām (skatīt 4.2., 4.3. un 4.5. apakšpunktus).
Rifabutīns (spēcīgs CYP450 inducētājs) Ja līdztekus vorikonazolam lieto rifabutīnu, rūpīgi jāseko asins ainai un iespējamām rifabutīna blakusparādībām (kā uveīts). No vorikonazola un rifabutīna vienlaikus lietošanas jāizvairās, izņemot
37

gadījumus, kad ieguvums atsver risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Ritonavīrs (spēcīgs CYP450 inducētājs; CYP3A4 inhibitors un substrāts) Būtu jāizvairās no vorikonazola vienlaicīgas lietošanas ar ritonavīru mazā devā (100 mg divas reizes dienā), ja vien nav pamatota vorikonazola lietošana, izvērtējot pacienta ieguvuma/riska attiecību (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktus).
Everolims (CYP3A4 substrāts, P-gp substrāts) Vienlaicīga vorikonazola un everolima nozīmēšana nav ieteicama, jo sagaidāms, ka vorikonazols ievērojami paaugstinās everolima koncentrāciju. Šobrīd nav pietiekamu datu par ieteicamām devām šo zāļu vienlaicīgas lietošanas gadījumā (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Metadons (CYP3A4 substrāts) Lietojot vienlaikus vorikonazolu, ieteicams patstāvīgi sekot ar metadonu saistītajām blakusparādībām un toksicitātei, ieskaitot QTc pagarināšanos, jo pēc vorikonazola līdztekus lietošanas uzsākšanas paaugstinās metadona līmenis. Var būt nepieciešama metadona devas samazināšana (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Īsas darbības opiāti (CYP3A4 substrāts) Lietojot vienlaikus vorikonazolu, jāapsver alfentanila, fentanila un citu īsas darbības opiātu ar alfentanilam līdzīgu struktūru, un kuri tiek metabolizēti ar CYP3A4 (piemēram, sufentanils), devas samazināšana (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tā kā lietojot alfentanilu līdztekus vorikonazolam, alfentanila izdalīšanās pusperiods pagarinās 4 reizes, un neatkarīgā publicētā pētījumā vorikonazola un fentanila vienlaikus lietošanas rezultātā palielinājās fentanila vidējais AUC 0-∞, var būt nepieciešama regulāra ar opiātu lietošanu saistīto blakusparādību (ieskaitot ilgāku elpošanas sistēmas uzraudzības periodu) uzraudzība.
Ilgstošas darbības opiāti (CYP3A4 substrāts) Lietojot līdztekus vorikonazolu, jāapsver oksikodona un citu ilgstošas darbības opiātu, kuri tiek metabolizēti ar CYP3A4 (piemēram, hidrokodona), devas samazināšana. Var būt nepieciešama regulāra ar opiātu lietošanu saistīto blakusparādību uzraudzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Flukonazols (CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4 inhibitors) Veseliem subjektiem vienlaikus perorāla vorikonazola un perorāla flukonazola lietošana ievērojami paaugstināja vorikonazola Cmax un AUCτ. Vorikonazola un flukonazola devas vai lietošanas biežuma samazināšana, kas varētu novērst šo efektu, netika izvērtēta. Tiek rekomendēta ar vorikonazolu lietošanu saistīto blakusparādību uzraudzība, ja vorikonazolu lieto uzreiz pēc flukonazola (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Nātrija saturs Katrs VFEND flakons satur 217,6 mg nātrija. Tas jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Vorikonazols metabolizējas ar citohroma P450 izoenzīmu CYP2C19, CYP2C9 un CYP3A4 starpniecību un inhibē to aktivitāti. Šo izoenzīmu ierosinātāji vai inhibitori var paaugstināt vai pazemināt vorikonazola plazmas koncentrāciju, bet vorikonazols savukārt var paaugstināt plazmas koncentrāciju substancēm, kuras metabolizē šie CYP450 izoenzīmi. Ja vien nav norādīts citādi, zāļu mijiedarbības pētījumi tika veikti pieaugušiem veseliem vīriešu dzimuma brīvprātīgajiem, izmantojot atkārtotas perorāli lietojama vorikonazola devas pa 200 mg divreiz dienā, līdz tika sasniegta līdzsvara koncentrācija. Rezultāti attiecināmi arī uz citām populācijām un citiem ievadīšanas veidiem.
Ja pacients vorikonazolu lieto vienlaikus ar zālēm, kas pagarina QTc intervālu, jāievēro piesardzība. Ja pastāv iespēja, ka vorikonazols varētu paaugstināt plazmas koncentrāciju substancēm, kas metabolizējas ar CYP3A4 izoenzīmu starpniecību (noteikti prethistamīna līdzekļi, hinidīns, cisaprīds, pimozīds), vienlaikus lietošana ir kontrindicēta (skatīt zemāk un 4.3. apakšpunktu).
38

Mijiedarbības tabula Mijiedarbība starp vorikonazolu un citām zālēm norādīta zemāk redzamajā tabulā. Bultas rādītāja virziens pie katra farmakokinētiskā rādītāja pamatots ar vidējā ģeometriskā rādītāja 90% ticamības intervālu, kas atrodas 80-125% robežās (↔), zem šīm robežām (↓) vai virs tām (↑). Zvaigznīte (*) norāda uz divpusēju mijiedarbību. AUC, AUCt un AUC0- atspoguļo zemlīknes laukumu dozēšanas intervāla ietvaros, no laika punkta 0 līdz laika punktam ar nosakāmu mērījumu rezultātu un attiecīgi no 0 līdz bezgalībai.

Mijiedarbība tabulā atspoguļota šādā secībā: kontrindikācijas, nepieciešama devas pielāgošana un rūpīga klīniska un/vai bioloģiska uzraudzība un, visbeidzot, nav nozīmīgas farmakokinētiskas mijiedarbības, bet varētu būt klīniska interese šajā terapijas jomā.

Zāles [Mijiedarbības mehānisms]
Astemizols, cisaprīds, pimozīds, hinidīns un terfenadīns [CYP3A4 substrāti]
Karbamazepīns un ilgstošas iedarbības barbiturāti (piemēram, fenobarbitāls, mefobarbitāls) [spēcīgs CYP450 inducētājs] Efavirenzs (nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitors) [CYP450 inducētājs; CYP3A4 inhibitors un substrāts]

Mijiedarbība Vidējās ģeometriskās izmaiņas (%) Kaut arī pētījumi nav veikti, paaugstināta šo zāļu plazmas koncentrācija var izraisīt QTc intervāla pagarināšanos un retos gadījumos – torsades de pointes. Kaut arī pētījumi nav veikti, karbamazepīns un ilgstošas iedarbības barbiturāti var būtiski samazināt vorikonazola plazmas koncentrāciju.

Efavirenzs 400 mg vienreiz dienā, vienlaikus ar vorikonazolu 200 mg divreiz dienā*

Efavirenzs Cmax  38% Efavirenzs AUC  44% Vorikonazols Cmax  61% Vorikonazols AUC  77%

Ieteikumi par vienlaikus lietošanu
Kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Vorikonazola standarta devas lietošana ar efavirenzu 400 mg vai augstākās devās vienreiz dienā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Efavirenzs 300 mg vienreiz
dienā, vienlaikus ar
vorikonazolu 400 mg divreiz dienā*

Salīdzinot ar efavirenzu 600 mg vienreiz dienā, Efavirenzs Cmax ↔ Efavirenzs AUC  17%
Salīdzinot ar vorikonazolu 200 mg divreiz dienā, Vorikonazols Cmax  23% Vorikonazols AUC  7%

Ergotamīna alkaloīdi (piemēram, ergotamīns un dihidroergotamīns) [CYP3A4 substrāts]

Kaut arī pētījumi nav veikti, vorikonazols var paaugstināt ergotamīna alkaloīdu plazmas koncentrāciju un izraisīt ergotismu.

Vorikonazolu drīkst lietot vienlaikus ar efavirenzu, ja vorikonazola balstdevu palielina līdz 400 mg divreiz dienā, bet efavirenza devu samazina līdz 300 mg vienreiz dienā. Pēc vorikonazola pārtraukšanas jāatsāk lietot efavirenza sākotnējo devu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).

39

Zāles [Mijiedarbības mehānisms]
Rifabutīns [spēcīgs CYP450 inducētājs]
300 mg vienreiz dienā
300 mg vienreiz dienā (vienlaikus ar vorikonazolu 350 mg divreiz dienā)*
300 mg vienreiz dienā (vienlaikus ar vorikonazolu 400 mg divreiz dienā)*

Mijiedarbība Vidējās ģeometriskās izmaiņas (%)
Vorikonazols Cmax  69% Vorikonazols AUC  78%
Salīdzinot ar vorikonazolu 200 mg divreiz dienā Vorikonazols Cmax  4% Vorikonazols AUC  32%
Rifabutīns Cmax  195% Rifabutīns AUC  331% Salīdzinot ar vorikonazolu 200 mg divreiz dienā, Vorikonazols Cmax  104% Vorikonazols AUC  87%

Ieteikumi par vienlaikus lietošanu
Jāizvairās no vorikonazola un rifabutīna vienlaikus lietošanas, ja vien ieguvums neatsver risku. Vorikonazola balstdevu var palielināt līdz 5 mg/kg intravenozi divas reizes dienā vai no 200 mg līdz 350 mg perorāli divas reizes dienā (no 100 mg līdz 200 mg iekšķīgi divreiz dienā pacientiem ar svaru līdz 40 kg) (skatīt 4.2. apakšpunktu). Rifabutīna un vorikonazola vienlaikus lietošanas gadījumā ieteicams veikt rūpīgu pilnas asinsainas kontroli un rifabutīna izraisīto blakusparādību (piemēram, uveīta) uzraudzību.

Rifampicīns (600 mg vienreiz dienā) [spēcīgs CYP450 inducētājs] Ritonavīrs (proteāzes inhibitors) [spēcīgs CYP450 inducētājs; CYP3A4 inhibitors un substrāts]
Augsta deva (400 mg divreiz dienā)

Vorikonazols Cmax  93% Vorikonazols AUC  96%
Ritonavīrs Cmax un AUC ↔ Vorikonazols Cmax  66% Vorikonazols AUC  82%

Zema deva (100 mg divreiz dienā) *

Ritonavīrs Cmax  25% Ritonavīrs AUC 13% Vorikonazols Cmax  24% Vorikonazols AUC  39%

Asinszāle [CYP450 inducētājs; P-gp ierosinātājs]
300 mg trīsreiz dienā (vienlaikus ar vorikonazolu 400 mg viena deva)

Neatkarīgā publicētā pētījumā, Vorikonazols AUC  59%

Kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Vorikonazola un augstas devas ritonavīra (400 mg un augstāk divreiz dienā) vienlaikus lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Jāizvairās no vorikonazola un zemas devas ritonavīra (100 mg divreiz dienā) vienlaikus lietošanas, ja vien sagaidāmā ieguvuma un riska analīze neapstiprina vorikonazola lietošanas lietderību.
Kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).

40

Zāles [Mijiedarbības mehānisms]
Everolims [CYP3A4 substrāts, P-gp substrāts]

Mijiedarbība Vidējās ģeometriskās izmaiņas (%) Kaut arī pētījumi nav veikti, vorikonazols var būtiski paaugstināt everolima plazmas koncentrāciju.

Flukonazols (200 mg vienreiz dienā) [CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4 substrāts]

Vorikonazols Cmax  57% Vorikonazols AUC  79% Flukonazols Cmax nav noteikts. Flukonazols AUC nav noteikts.

Fenitoīns [CYP2C9 substrāts un spēcīgs CYP450 inducētājs]

300 mg vienreiz dienā

Vorikonazols Cmax  49% Vorikonazols AUC  69%

Ieteikumi par vienlaikus lietošanu
Vorikonazolu un everolimu vienlaikus lietot nav ieteicams, jo sagaidāms, ka vorikonazols ievērojami paaugstinās everolima plazmas koncentrāciju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Vorikonazola un flukonazola devas un/vai biežuma samazināšana, kas varētu novērst šo efektu, nav noteikta. Ja vorikonazolu lieto uzreiz pēc flukonazola, ieteicama ar vorikonazolu saistītu blakusparādību uzraudzība. Jāizvairās no vorikonazola un fenitoīna vienlaikus lietošanas, ja vien sagaidāmais ieguvums neatsver risku. Ieteicama rūpīga fenitoīna plazmas līmeņa uzraudzība.

300 mg vienreiz dienā
(vienlaikus ar vorikonazolu 400 mg divreiz dienā) *

Fenitoīns Cmax  67% Fenitoīns AUC  81% Salīdzinot ar vorikonazolu 200 mg divreiz dienā, Vorikonazols Cmax 34% Vorikonazols AUC 39%

Antikoagulanti

Fenitoīnu var lietot vienlaikus ar vorikonazolu, ja vorikonazola balstdeva tiek palielināta līdz 5 mg/kg IV divreiz dienā vai no 200 mg līdz 400 mg iekšķīgi divreiz dienā (Pacientiem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 40 kg – 100 mg līdz 200 mg iekšķīgi divreiz dienā) (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Varfarīns (viena 30 mg deva, vienlaikus ar vorikonazolu 300 mg divreiz dienā) [CYP2C9 substrāts]

Protrombīna laiks maksimāli palielinājās apmēram 2 reizes.

Citi perorālie kumarīni (piemēram, fenprokumons, acenokumarols) [CYP2C9 un CYP3A4 substrāts]

Kaut arī pētījumi nav veikti, vorikonazols var paaugstināt kumarīnu plazmas koncentrāciju, kas var paaugstināt protrombīna laiku.

Ieteicama rūpīga protrombīna laika vai citu piemērotu antikoagulācijas testu kontrole, antikoagulantu deva attiecīgi jāpielāgo.

41

Zāles [Mijiedarbības mehānisms]
Benzodiazepīni (piemēram, midazolāms, triazolāms, alprazolāms) [CYP3A4 substrāts]
Imūnsupresanti [CYP3A4 substrāts]
Sirolims (viena 2 mg deva)

Mijiedarbība Vidējās ģeometriskās izmaiņas (%) Kaut arī klīniski pētījumi nav veikti, vorikonazols var paaugstināt ar CYP3A4 starpniecību metabolizētu benzodiazepīnu plazmas koncentrāciju un izraisīt ilgstošu sedatīvu efektu.
Neatkarīgā publicētā pētījumā, Sirolims Cmax  6,6 – kārtīgi Sirolims AUC  11 – kārtīgi

Ieteikumi par vienlaikus lietošanu Jāapsver benzodiazepīnu devas samazināšana.
Vorikonazola un sirolima vienlaikus lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ciklosporīns (pacientiem ar stabilu nieres transplantātu, kas ilgstoši lieto ciklosporīnus)

Ciklosporīns Cmax  13% Ciklosporīns AUC  70%

Takrolims (viena 0,1 mg/kg deva)

Takrolims Cmax  117% Takrolims AUCt  221%

Pacientiem, kas jau lieto ciklosporīnu, uzsākot vorikonazola lietošanu, ieteicams ciklosporīna devu samazināt uz pusi un rūpīgi kontrolēt ciklosporīna plazmas līmeni. Paaugstināts ciklosporīna līmenis ir saistīts ar nefrotoksicitāti. Pārtraucot vorikonazola lietošanu, ciklosporīna līmenis rūpīgi jākontrolē un jāpaaugstina deva, ja nepieciešams. Pacientiem, kas jau lieto takrolimu, uzsākot vorikonazola lietošanu ieteicams takrolima devu samazināt līdz trešdaļai no oriģinālās devas un rūpīgi kontrolēt takrolima plazmas līmeni. Paaugstināts takrolima līmenis ir saistīts ar nefrotoksicitāti. Pārtraucot vorikonazola lietošanu, takrolima līmenis rūpīgi jākontrolē un jāpaaugstina deva, ja nepiecie ams.

Ilgstošas darbības opiāti [CYP3A4 substrāts]
Oksikodons (viena 10 mg deva)

Neatkarīgā publicētā pētījumā, Oksikodons Cmax  1,7-kārtīgi Oksikodons AUC  3,6- kārtīgi

Jāapsver oksikodona un citu ilgstošas darbības opiātu, kas tiek metabolizēti ar CYP3A4 starpniecību (piemēram, hidrokodons) devas samazināšana. Var būt nepieciešama bieža ar opiātiem saistīto blakusparādību kontrole.

42

Zāles [Mijiedarbības mehānisms]
Metadons (32-100 mg vienreiz dienā) [CYP3A4 substrāts]

Mijiedarbība Vidējās ģeometriskās izmaiņas (%) R- metadons (aktīvs) Cmax  31% R- metadons (aktīvs) AUC  47% S- metadons Cmax  65% S- metadons AUC  103%

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NSPIL) [CYP2C9 substrāts]
Ibuprofēns (viena 400 mg deva)
Diklofenaks (viena 50 mg deva) Omeprazols (40 mg vienreiz dienā)* [CYP2C19 inhibitors; CYP2C19 un CYP3A4 substrāts]
Perorālie kontraceptīvie līdzekļi* [CYP3A4 substrāts; CYP2C19 inhibitors]
Noretisterons/etinilestradiols (1 mg/0,035 mg vienreiz dienā) Īsas darbības opiāti [CYP3A4 substrāts]

S- Ibuprofēns Cmax  20% S- Ibuprofēns AUC  100%
Diklofenaks Cmax  114% Diklofenaks AUC  78%
Omeprazols Cmax  116% Omeprazols AUC  280% Vorikonazols Cmax  15% Vorikonazols AUC  41%
Vorikonazols var inhibēt citus protonu sūkņa inhibitorus, kas ir CYP2C19 substrāti, var paaugstināties šo zāļu plazmas koncentrācija. Etinilestradiols Cmax  36% Etinilestradiols AUC  61% Noretisterons Cmax  15% Noretisterons AUC  53% Vorikonazols Cmax  14% Vorikonazols AUC  46%

Alfentanils (viena 20 mikrogrami/kg deva, ar vienlaikus naloksonu)
Fentanils (5 mikrogrami/kg viena deva)

Neatkarīgā publicētā pētījumā, Alfentanils AUC  6-kārtīgi
Neatkarīgā publicētā pētījumā, Fentanils AUC  1,34- kārtīgi

Statīni (piemēram, lovastatīns) [CYP3A4 substrāts]

Kaut arī klīniski pētījumi nav veikti, vorikonazols var paaugstināt ar CYP3A4 starpniecību metabolizētu statīnu plazmas koncentrāciju un izraisīt rabdomiolīzi.

Ieteikumi par vienlaikus lietošanu
Ieteicama bieža ar metadonu saistītu blakusparādību un toksicitātes (tai skaitā pagarināta QTc intervāla) kontrole. Var būt nepieciešams samazināt metadona devu.
Ieteicama bieža ar NSPIL saistītu blakusparādību un toksicitātes kontrole. Var būt nepieciešams samazināt NSPIL devu.
Nav nepieciešama vorikonazola devas pielāgošana.
Pacientiem, kas jau lieto omeprazolu 40 mg vai vairāk, uzsākot vorikonazola lietošanu, ieteicams omeprazola devu samazināt uz pusi.
Papildus ar vorikonazolu saistīto blakusparādību uzraudzībai ieteicama ar perorālajiem kontraceptīvajiem līdzekļiem saistīto blakusparādību uzraudzība. Jāapsver alfentanila, fentanila un citu alfentanilam pēc struktūras līdzīgu īsas darbības opiātu, kas metabolizējas ar CYP3A4 starpniecību (piemēram, sufentanils), devas samazināšana. Ieteicama plašāka un biežāka elpošanas nomākuma un citu, ar opioīdu lietošanu saistītu, blakusparādību uzraudzība. Jāapsver statīnu devas samazināšana.

43

Zāles [Mijiedarbības mehānisms]
Sulfonilurīnvielas atvasinājumi (piemēram, tolbutamīds, glipizīds, gliburīds) [CYP2C9 substrāts]
Vinca alkaloīdi (piemēram, vinkristīns un vinblastīns) [CYP3A4 substrāts]
Citi HIV proteāzes inhibitori (piemēram, sahinavīrs, amprenavīrs un nelfinavīrs)* [CYP3A4 substrāts un inhibitors]
Citi nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI) (piemēram, delavirdīns, nevirapīns)* [CYP3A4 substrāts, inhibitors vai CYP450 inducētājs]
Cimetidīns (400 mg divreiz dienā) [nespecifisks CYP450 inhibitors un paaugstina kuņģa pH] Digoksīns (0,25 mg vienreiz dienā) [P-gp substrāts] Indinavīrs (800 mg trīsreiz dienā) [CYP3A4 inhibitors un substrāts] Makrolīdu grupas antibiotikas
Eritromicīns (1 g divreiz dienā) [CYP3A4 inhibitors]
Azitromicīns (500 mg vienreiz dienā)
Mikofenolskābe (viena 1 g deva) [UDPglikuronisltransferāzes substrāts]

Mijiedarbība Vidējās ģeometriskās izmaiņas (%) Kaut arī pētījumi nav veikti, vorikonazols var paaugstināt sulfonilurīnvielas atvasinājumu plazmas koncentrāciju un izraisīt hipoglikēmiju.
Kaut arī pētījumi nav veikti, vorikonazols var paaugstināt vinca alkaloīdu plazmas koncentrāciju un izraisīt neirotoksisku iedarbību. Klīniski pētījumi nav veikti. Pētījumi in vitro liecina, ka vorikonazols var inhibēt HIV proteāzes inhibitoru metabolismu, savukārt HIV proteāzes inhibitori var inhibēt vorikonazola metabolismu. Klīniski pētījumi nav veikti. Pētījumi in vitro liecina, ka NNRTI var inhibēt vorikonazola metabolismu, bet vorikonazols var inhibēt NNRTI metabolismu. Konstatētā efavirenza ietekme uz vorikonazolu liek domāt, ka NNRTI var ierosināt vorikonazola metabolismu. Vorikonazols Cmax  18% Vorikonazols AUC  23%

Ieteikumi par vienlaikus lietošanu
Ieteicama rūpīga glikozes koncentrācijas kontrole asinīs. Jāapsver sulfonilurīnvielas atvasinājumu devas samazināšana. Jāapsver vinca alkaloīdu devas samazināšana.
Nepieciešama rūpīga novērošana attiecībā uz jebkādu iespējamu zāļu toksicitāti un/vai efektivitātes trūkumu, iespējams, ka būs nepieciešams pielāgot devu.
Nepieciešama rūpīga novērošana attiecībā uz jebkādu iespējamu zāļu toksicitāti un/vai efektivitātes trūkumu, iespējams, ka būs nepieciešams pielāgot devu.
Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Digoksīns Cmax ↔ Digoksīns AUC ↔
Indinavīrs Cmax ↔ Indinavīrs AUC ↔ Vorikonazols Cmax ↔ Vorikonazols AUC ↔
Vorikonazols Cmax un AUC ↔

Devas pielāgošana nav nepieciešama. Devas pielāgošana nav nepieciešama.
Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Vorikonazols Cmax un AUC ↔

Vorikonazola ietekme uz eritromicīnu vai azitromicīnu nav zināma. Mikofenolskābe Cmax ↔ Mikofenolskābe AUCt ↔

Devas pielāgošana nav nepieciešama

44

Zāles [Mijiedarbības mehānisms]
Prednizolons (viena 60 mg deva) [CYP3A4 substrāts] Ranitidīns (150 mg divreiz dienā) [paaugstina kuņģa pH]

Mijiedarbība Vidējās ģeometriskās izmaiņas (%) Prednizolons Cmax  11% Prednizolons AUC  34%
Vorikonazols Cmax un AUC ↔

Ieteikumi par vienlaikus lietošanu
Devas pielāgošana nav nepieciešama.
Devas pielāgošana nav nepieciešama.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība Pietiekami dati par VFEND lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami.

Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms.

Grūtniecības laikā nedrīkst lietot VFEND, izņemot gadījumus, kad sagaidāmais pozitīvais efekts mātei noteikti ir lielāks par potenciālo risku auglim.

Sievietes reproduktīvā vecumā Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā noteikti jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Barošana ar krūti Vorikonazola ekskrēcija mātes pienā nav pētīta. Sākot ārstēšanu ar VFEND, mātei jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.

Fertilitāte Pētījumā ar dzīvniekiem žurku mātītēm un tēviņiem fertilitātes traucējumi netika konstatēti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

VFEND ir vidēji izteikta ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tas var radīt pārejošus un atgriezeniskus redzes traucējumus, to skaitā attēla izplūšanu, mainītu/paasinātu redzes uztveri un/vai fotofobiju. Šo simptomu gadījumā pacientam jāizvairās no tādām potenciāli riskantām darbībām kā transportlīdzekļa vadīšana un mehānismu apkalpošana.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Zāļu lietošanas drošuma profila kopsavilkums Vorikonazola lietošanas drošuma profils pieaugušajiem pamatojas uz integrētu drošuma datu bāzi, kurā apkopota informācija par vairāk nekā 2000 subjektiem (ieskaitot 1603 pieaugušos, kuri novēroti terapeitiskos pētījumos) un vēl 270 pieaugušajiem, kuri novēroti profilakses pētījumos. Tā ir heterogēna populācija, kas ietver pacientus ar ļaundabīgām asins slimībām, HIV inficētus pacientus ar barības vada kandidozi un refraktārām sēnīšinfekcijām, pacientus bez neitropēnijas, kuriem konstatēta kandidēmija vai aspergilloze, un veselus brīvprātīgos.

Visbiežāk ziņotās blakusparādības bija redzes traucējumi, drudzis, izsitumi, vemšana, slikta dūša, caureja, galvassāpes, perifēra tūska, izmaiņas aknu funkcionālajos rādītājos, respiratorais distress un sāpes vēderā.

Blakusparādības kopumā bija viegli vai mēreni izteiktas. Analizējot drošuma datus pēc pacientu vecuma, rases un dzimuma, netika konstatētas nekādas klīniski nozīmīgas atšķirības.

45

Tabulārs blakusparādību uzskaitījums Tā kā lielākā daļa pētījumu tika veikti atklāti, tad tabulā iekļautas visas blakusparādības, kurām varētu būt kāda cēloniska saistība ar terapiju un kas novērotas kopumā 1873 pieaugušajiem terapeitiskos (1603) un profilakses (270) pētījumos, un to biežuma kategorijas. Blakusparādības ir klasificētas pēc orgānu sistēmām.

Sastopamības biežums tiek apzīmēts kā: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības uzskaitītas to smaguma pakāpes samazinājuma secībā.

Vorikonazola lietošanas laikā reģistrētās nevēlamās blakusparādības:

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži ≥ 1/10

Bieži ≥ 1/100 līdz < 1/10

Retāk ≥ 1/1000 līdz <
1/100

Reti ≥ 1/10000 līdz
< 1/1000

Biežums nav zināms (nevar
noteikt pēc pieejamiem
datiem)

Infekcijas un infestācijas
Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Imūnās sistēmas traucējumi
Endokrīnās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Psihiskie traucējumi

perifēra tūska

Nervu sistēmas traucējumi

galvassāpes

sinusīts

pseidomembranozs kolīts

agranulocitoze1, pancitopēnija, trombocitopēnija2, leikopēnija, anēmija

kaulu smadzeņu nomākums, limfadenopātija, eozinofīlija
paaugstināta jutība

diseminēta intravazāla koagulācija
anafilaktoīdas reakcijas

virsnieru mazspēja, hipertireoze hipotireoze

hipoglikēmija, hipokaliēmija, hiponatriēmija
depresija, halucinācijas, nemiers, bezmiegs, trauksmainība, apjukums konvulsijas, sinkope, trīce, hipertonija3, parestēzija, miegainība, reibonis

smadzeņu tūska, encefalopātija4,
ekstrapiramidālie traucējumi5,
perifēra neiropātija,
ataksija,

aknu encefalopātija, Guillan-Barré sindroms, nistagms

ādas plakanšūnu vēzis*

46

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži ≥ 1/10

Bieži ≥ 1/100 līdz < 1/10

Retāk ≥ 1/1000 līdz <
1/100

Reti ≥ 1/10000 līdz
< 1/1000

Biežums nav zināms (nevar
noteikt pēc pieejamiem
datiem)

hipoestēzija, disgeizija

Acu bojājumi
Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi
Asinsvadu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

redzes traucējumi6

hemorāģija tīklenē

supraventrikulāra aritmija, tahikardija, bradikardija

hipotensija, flebīts

respirators distress9

akūts respiratorā distresa sindroms, plaušu tūska

caureja, vemšana, sāpes vēderā, slikta dūša

heilīts, dispepsija, aizcietējums, gingivīts

paaugstināti aknu funkcionālie rādītāji

dzelte, holestātiska dzelte, hepatīts10

redzes nerva bojājums7, redzes nerva diska tūska8, okulogīriska krīze, diplopija, sklerīts, blefarīts hipoakūzija, reibonis, tinnīts
ventrikulāra fibrillācija, ventrikulāra ekstrasistole, ventrikulāra tahikardija, pagarināts QT intervāls elektrokardiogram mā, supraventrikulāra tahikardija tromboflebīts, limfangīts
peritonīts, pankreatīts, mēles tūska, duodenīts, gastroenterīts, glosīts aknu mazspēja, hepatomegālija, holecistīts, holelitiāze

redzes nerva atrofija, radzenes apduļķojumi
Torsades de pointes, pilna atrioventrikulār a blokāde, Hisa kūlīša kājiņu blokāde, nodāla aritmija

47

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži ≥ 1/10

Bieži ≥ 1/100 līdz < 1/10

Retāk ≥ 1/1000 līdz <
1/100

Reti ≥ 1/10000 līdz
< 1/1000

Biežums nav zināms (nevar
noteikt pēc pieejamiem
datiem)

Ādas un

izsitumi

zemādas audu

bojājumi

Skeletamuskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

eksfoliatīvs dermatīts, alopēcija, makulopapulozi izsitumi, nieze, eritēma
muguras sāpes

Stīvensa-Džonsona sindroms8, fototoksicitāte, purpura, nātrene, alerģiskais dermatīts, papulozi izsitumi, makulozi izsitumi, ekzēma
artrīts

toksiska epidermas nekrolīze8, zāļu izraisīta reakcija ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS)8, angioedēma, aktīniskā keratoze*, pseidoporfīrija, daudzformu eritēma, psoriāze, zāļu izraisīti izsitumi

Nieru un

akūta nieru

nieru tubulāra

urīnizvades

mazspēja,

nekroze,

sistēmas

hematūrija

proteīnūrija, nefrīts

traucējumi

Vispārēji

drudzis

traucējumi un

sāpes krūškurvī, sejas tūska11,

reakcija ievadīšanas vietā,

reakcijas

astēnija, drebuļi gripai līdzīgi

ievadīšanas

simptomi

vietā

Izmeklējumi

kreatinīna līmeņa urīnvielas līmeņa

paaugstināšanās paaugstināšanās

asinīs

asinīs, holesterīna

līmeņa

paaugstināšanās

asinīs

*Nevēlamās blakusparādības identificētas pēcreģistrācijas periodā 1 Ietver febrilo neitropēniju un neitropēniju. 2 Ietver imūntrombocitopēnisku purpuru. 3 Ietver sprandas stīvumu un tetāniju. 4 Ietver hipoksisku išēmisku encefalopātiju un metabolisko encefalopātiju. 5 Ietver akatīziju un parkinsonismu. 6 Skatīt 4.8. apakšpunktā sadaļu “Redzes traucējumi”. 7 Pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par ilgstošu optisko neirītu. Skatīt 4.4. apakšpunktu. 8 Skatīt 4.4. apakšpunktu. 9 Ietver aizdusu un aizdusu slodzes laikā. 10 Ietver zāļu izraisītus aknu bojājumus, toksisko hepatītu, hepatocelulārus bojājumus un

hepatotoksicitāti. 11 Ietver periorbitālo tūsku, lūpu tūsku un mutes tūsku.

norobežota (ādas) sarkanā vilkēde*, vasaras raibumi*, pigmentācija *
periostīts*

48

Atsevišķu blakusparādību apraksts
Redzes traucējumi Klīniskajos pētījumos ar vorikonazola terapiju saistītie redzes traucējumi (tostarp neskaidra redze, fotofobija, hloropsija, hromatopsija, daltonisms, cianopsija, acu bojājumi, šķietami tumši oreoli, slikta redze tumsā, oscilopsija, fotopsija, ņirbošā skotoma, samazināts redzes asums, gaismas uzplaiksnījumi, redzes lauka defekti, izgulsnējumi stiklveida ķermenī un ksantopsija) tika novēroti ļoti bieži. Šie redzes traucējumi bija pārejoši un pilnībā atgriezeniski, vairākumā gadījumu tie spontāni izzuda 60 minūšu laikā un netika novērota ilgtermiņa klīniski nozīmīga ietekme uz redzi. Novērots, ka pēc atkārtotām vorikonazola devām traucējumi kļuva mazāk izteikti. Redzes traucējumi parasti bija viegli, to dēļ reti tika pārtraukta ārstēšanās, un tie neatstāja ilgstošas seku parādības. Redzes traucējumu iestāšanās var būt saistīta ar paaugstinātu koncentrāciju plazmā un/vai lielākām devām.
Rašanās mehānisms nav zināms, taču jādomā, ka šo blakusparādību rašanās vieta ir tīklene. Pētījumā par vorikonazola ietekmi uz tīklenes funkciju, kurā piedalījās veseli brīvprātīgie, vorikonazols samazināja elektroretinogrammas (ERG) viļņu amplitūdu. ERG ir tīklenes elektropotenciālu pieraksts. ERG pārmaiņas 29 dienas ilgas terapijas laikā neprogresēja un pilnībā izzuda, beidzot lietot vorikonazolu.
Pēcreģistrācijas periodā ir aprakstītas ilgstošas ar redzi saistītas blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ādas reakcijas Klīniskos pētījumos pacientiem, kas saņēma vorikonazolu, ļoti bieži novērotas ādas reakcijas, taču šie pacienti slimoja ar smagām pamatslimībām un vienlaikus saņēma daudzas zāles. Lielākoties izsitumi bija viegli vai mēreni izteikti. Pacientiem, ārstējoties ar VFEND, attīstījās tādas smagas nevēlamas ādas reakcijas (SCAR) kā Stīvensa-Džonsona sindroms (SJS) (retāk), toksiskā epidermas nekrolīze (TEN) (reti), zāļu izraisīta reakcija ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS) (reti) vai daudzformu eritēma (reti) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Parādoties izsitumiem, pacients uzmanīgi jānovēro, un, ja izsitumi progresē, jāpārtrauc VFEND lietošana. Saņemti ziņojumi par fotosensibilizācijas reakcijām, piemēram, vasaras raibumiem, pigmentāciju un aktīnisko keratozi, sevišķi ilgstošas terapijas gaitā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ir bijuši ziņojumi par ādas plakanšūnu vēzi pacientiem, kuri VFEND saņēma ilgstoši; rašanās mehānisms nav noteikts (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu funkcionālie rādītāji Vorikonazola klīniskās programmas ietvaros transamināžu līmeņa paaugstināšanās >3 x ANR (ne vienmēr kā nevēlama blakusparādība) kopumā reģistrēta 18,0% (319/1768) pieaugušo un 25,8% (73/283) pediatrisko pacientu, kas saņēma vorikonazolu apkopotās terapeitiskās un profilakses ārstēšanās ietvaros. Patoloģiskās novirzes aknu funkcionālajos testos var būt sakarā ar paaugstinātu koncentrāciju plazmā un/vai lielākām devām. Vairākumā gadījumu aknu testi normalizējās, vai nu turpinot terapiju bez devu pielāgošanas, vai arī pēc devu pielāgošanas, ieskaitot terapijas pārtraukšanu.
Saistībā ar vorikonazolu novērots smags toksisks aknu bojājums pacientiem ar citu iemeslu izraisītiem smagiem stāvokļiem. Tajos ietilpa dzeltes gadījumi, kā arī hepatīta un aknu mazspējas gadījumi ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ar infūziju saistītās reakcijas Vorikonazola iv infūzijas laikā veseliem cilvēkiem novērotas tādas anafilaktoīda tipa reakcijas kā pietvīkums, drudzis, svīšana, tahikardija, žņaugšanas sajūta krūtīs, dispnoja, ģībonis, slikta dūša, nieze un izsitumi. Simptomi parādījās uzreiz pēc infūzijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
49

Profilakse Atklātā, salīdzinošā daudzcentru pētījumā, salīdzinot vorikonazolu ar itrakonazolu kā primārās profilakses zāles pieaugušiem un pusaudžu alogēnu HSCT saņēmējiem bez iepriekšēji pierādītas vai iespējamas ISI, zāļu lietošanas pilnīga pārtraukšana nevēlamu blakusparādību dēļ ir ziņota 39,3% subjektu vorikonazola grupā, salīdzinot ar 39,6% subjektu itrakonazola grupā. Terapijas laikā parādījušos aknu darbību ietekmējošo nevēlamo blakusparādību dēļ 50 subjektiem (21,4%), kuri tika ārstēti ar vorikonazolu, un 18 subjektiem (7,1%), kuri tika ārstēti ar itrakonazolu, bija pilnībā jāpārtrauc pētījuma zāļu lietošana.
Pediatriskā populācija Vorikonazola drošums tika pētīts 288 pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz <12 gadiem (169) un no 12 līdz <18 gadiem (119), kuri klīniskajos pētījumos saņēma vorikonazolu profilakses (183) un terapeitiskās (105) ārstēšanas ietvaros. Vorikonazola drošums tika arī pētīts vēl 158 pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz <12 gadiem līdzcietīgas zāļu lietošanas programmu ietvaros. Kopumā vorikonazola drošuma profils pediatriskajā populācijā bija līdzīgs drošuma profilam pieaugušo populācijā. Tomēr klīniskajos pētījumos pediatriskajiem pacientiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem tika novērota aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās tendence, un par to tika ziņots kā par nevēlamu blakusparādību (transamināžu līmenis paaugstinājās 14,2% pediatrisko pacientu salīdzinājumā ar 5,3% pieaugušo). Pēcreģistrācijas pieredze vedina domāt, ka bērniem biežāk nekā pieaugušajiem iespējamas ādas reakcijas (īpaši eritēma). 22 pacienti jaunāki par 2 gadiem saņēma vorikonazolu līdzcietīgas zāļu lietošanas programmā, tika ziņotas sekojošas blakusparādības (kuru saistība ar vorikonazolu nevar tikt izslēgta): fotosensitivitātes reakcija (1), aritmija (1), pankreatīts (1), paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs (1), paaugstināti aknu enzīmi (1), izsitumi (1) un redzes nerva diska tūska (1). Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ziņots par pankreatīta gadījumiem pediatriskiem pacientiem.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Klīniskos pētījumos notikuši 3 nejaušas pārdozēšanas gadījumi. Tie visi gadījušies pediatrijas praksē, kad bērni saņēmuši līdz piecām reizēm lielāku devu nekā vorikonazola ieteicamā iv deva. Ziņots tikai par vienu blakusparādību – 10 minūtes ilgu fotofobiju.
Antidots pret vorikonazolu nav zināms.
Vorikonazols izdalās hemodialīzes ceļā ar klīrensu 121 ml/min. Iv infūza šķīdums SBECD hemodialīzes ceļā izvadās ar klīrensu 55 ml/min. Pārdozēšanas gadījumā var izmantot hemodialīzi, lai paātrinātu vorikonazola un SBECD izdalīšanos no organisma.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretsēnīšu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, triazola atvasinājumi, ATĶ kods: J02A C03
Darbības mehānisms Vorikonazols ir triazolu grupas pretsēnīšu līdzeklis. Vorikonazola primārais darbības mehānisms ir sēnīšu citohroma P450 mediētā 14 alfa-lanosterola demetilācijas inhibīcija. Tas ir nozīmīgs sēnīšu ergosterola biosintēzes posms. 14 alfa-metilsterolu akumulācija korelē ar sekojošu ergosterola zudumu sēnīšu šūnu membrānās un, iespējams, nodrošina vorikonazola pretsēnīšu iedarbību. Vorikonazols izrādījies daudz selektīvāks pret sēnīšu citohroma P450 enzīmiem, nekā pret vairākām zīdītāju
50

citohroma P450 enzīmu sistēmām.
Farmakokinētiskā/ farmakodinamiskā attiecība 10 terapijas pētījumos caurmēra un maksimālās plazmas koncentrācijas vidējie rādītāji individuāliem subjektiem bija 2425 ng/ml (starpkvartiles diapazons 1193 līdz 4380 ng/ml) un attiecīgi 3742 ng/ml (starpkvartiles diapazons 2027 līdz 6302 ng/ml). Pozitīva korelācija starp vidējo, maksimālo un minimālo plazmas vorikonazola koncentrāciju un efektivitāti terapijas pētījumos netika atrasta, un šī attiecība nav pētīta profilakses pētījumos.
Klīnisko pētījumu datu farmakokinētiskā-farmakodinamiskā analīzē tika identificēta pozitīva korelācija starp vorikonazola plazmas koncentrāciju un aknu funkcijas testu rādītājiem, un vizuāliem traucējumiem. Devu pielāgošana profilakses pētījumos nav pētīta.
Klīniskā efektivitāte un drošība
In vitro vorikonazolam piemita plaša spektra pretsēnīšu aktivitāte un potenciāla pretsēnīšu iedarbība pret Candida sugām (ieskaitot pret flukonazolu rezistentu C. krusei, C. glabrata un C. albicans rezistentus celmus) un fungicīda aktivitāte pret visām testētām Aspergillus sugām. Bez tam, vorikonazolam in vitro piemīt fungicīda aktivitāte pret topošām patogēnām sēnītēm, ieskaitot Scedosporium vai Fusarium, kurām ir ierobežota jutība pret eksistējošiem pretsēnīšu līdzekļiem.
Klīniski konstatēta efektivitāte definēta kā pilnīgs vai daļējs efekts pret Aspergillus spp. , ieskaitot A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; pret Candida spp., ieskaitot C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis un C. tropicalis un ierobežotu skaitu C.dubliniensis, C. inconspicua un C. guilliermondii; Scedosporium spp. , ieskaitot S. apiospermum, S. prolificans un Fusarium spp.
Citas ārstētās sēnīšinfekcijas (bieži ar daļēju vai pilnīgu efektu; skatīt tālāk sadaļu par klīnisko pieredzi) aptver šādu sēnīšinfekciju atsevišķus gadījumus: Alternaria spp. , Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp. , Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. , ieskaitot P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis un Trichosporon spp. , ieskaitot T. beigelii infekciju.
In vitro klīniskos izolātos novērota aktivitāte pret Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. un Histoplasma capsulatum, pie tam vairums ģinšu tika inhibētas pie vorikonazola koncentrācijas no 0,05 līdz 2 g/ml.
In vitro aktivitāte konstatēta pret šādiem patogēniem: Curvularia spp. un Sporothrix spp. , taču tās klīniskā nozīme nav zināma.
Robežkoncentrācijas Pirms terapijas jāpaņem paraugi sēnīškultūrām un citiem nepieciešamiem laboratoriskiem izmeklējumiem (seroloģija, histopatoloģija), lai izolētu un identificētu ierosinātājus mikroorganismus. Terapiju var sākt pirms kļūst zināmi kultūru un pārējo laboratorisko analīžu rezultāti; bet pēc rezultātu saņemšanas terapija attiecīgi jāpielāgo.
Cilvēkiem infekciju izraisīšanā visbiežāk iesaistītās sugas ietver C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata un C. krusei, no kurām parasti visas pret vorikonazolu izrāda minimālās inhibīcijas koncentrāciju (MIK) mazāk kā 1 mg/l.
Tomēr in vitro vorikonazola aktivitāte pret Candida sugas sēnītēm nav viennozīmīga. Īpaši pret C.glabrata vorikonazola MIK ir proporcionāli augstāka attiecībā pret flukonazolu rezistentiem izolātiem, nekā pret flukonazolu jutīgiem izolātiem. Tādēļ ikviens izmēģinājums jāveic, nosakot Candida sugas līmeni. Ja ir iespējama pretsēnīšu jutīguma noteikšana, MIK rezultātus var interpretēt, izmantojot Eiropas Antibakteriālās uzņēmības testēšanas komitejas (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST)) izstrādātās robežkoncentrācijas.
51

EUCAST robežkoncentrācijas

Candida sugas

MIK robežpunkts (mg/l)

≤S (Jutīgs)

>R (Rezistents)

Candida albicans1

0,125

0,125

Candida tropicalis1

0,125

0,125

Candida parapsilosis1

0,125

0,125

Candida glabrata2

Nav pietiekamu pierādījumu

Candida krusei3

Nav pietiekamu pierādījumu

Other Candida spp.4

Nav pietiekamu pierādījumu

1 Ģintis ar MIK lielumu virs jutīguma (S) robežpunkta ir retas vai nav

ziņotas. Jebkura izolāta pretmikrobu identifikācijas un jutīguma noteikšanas

testi jāatkārto, un apstiprināta rezultāta gadījumā izolāts jānosūta uz

kontroles laboratoriju. 2 Klīniskos pētījumos pacientiem ar C. glabrata infekcijām atbilde uz

vorikonazolu bija par 21% zemāka, salīdzinot ar C. albicans, C. parapsilosis

un C. tropicalis. In vitro pētījumu dati uzrādīja nedaudz palielinātu

C.glabrata rezistenci pret vorikonazolu. 3 Klīniskos pētījumos atbilde uz vorikonazolu C. krusei infekcijām bija

līdzīga kā ar C. albicans, C. parapsilosis un C. tropicalis.Tomēr, tā kā

EUCAST izvērtēšanai bija pieejami tikai 9 gadījumi, nav pietiekamu

pierādījumu, lai noteiktu C. krusei klīnisko robežpunktu. 4 EUCAST vorikonazolam nenoteica robežpunktus, kas ir ar sugām

nesaistīti.

Klīniskie pētījumi Šajā sadaļā veiksmīgs iznākums definēts kā pilnīgs vai daļējs efekts.

Aspergillus infekcijas – iedarbīgums aspergillozes pacientiem ar sliktu prognozi Vorikonazolam in vitro piemīt fungicīda aktivitāte pret Aspergillus spp. Vorikonazola iedarbīgums un labvēlīgā ietekme uz dzīves ilgumu salīdzinājumā ar parasti izmantoto amfotericīnu B akūtas invazīvas aspergillozes primārai terapijai pierādīta atklātā, randomizētā, vairākcentru pētījumā, kura gaitā 12 nedēļas ilgu terapiju saņēma 277 pacienti ar nomāktu imunitāti. Vorikonazols tika ievadīts intravenozi ar piesātinošo devu 6 mg/kg ik pēc 12 stundām pirmo 24 stundu laikā, ārstēšanu turpinot ar uzturošo devu 4 mg/kg ik pēc 12 stundām vismaz 7 dienas. Vēlāk terapiju varēja turpināt ar iekšķīgi lietojamām zāļu formām pa 200 mg ik pēc 12 stundām.Vidējais intravenozā vorikonazola lietošanas ilgums bija 10 dienas (robežās no 2 līdz 85 dienām). Pēc intravenozā vorikonazola lietošanas vidējais perorālā vorikonazola lietošanas ilgums bija 76 dienas (robežās no 2 līdz 232 dienām).

Labs kopējais efekts (visu sākumstāvoklī konstatēto, ar aspergillozi saistīto simptomu, pazīmju, RTG/bronhoskopiskās patoloģijas pilnīga vai daļēja izzušana) novērots 53% ar vorikonazolu ārstēto pacientu, kamēr kontrolgrupā – 31% pacientu. 84 dienas izdzīvojušo skaits vorikonazola grupā bija statistiski pārliecinoši augstāks nekā kontrolgrupā, turklāt gan pēc dzīves ilguma, gan pēc laika intervāla līdz terapijas pārtraukšanai toksicitātes dēļ vorikonazola terapijai kā klīniski, tā statistiski bija labāki rezultāti.

Šis pētījums apstiprina rezultātus, kas iegūti agrāk veiktā prospektīvā pētījumā, kurā novērots pozitīvs iznākums pacientiem ar sliktas prognozes riska faktoriem, to skaitā ar transplantāta reakciju pret saimnieku (graft versus host disease) un, jo īpaši, ar cerebrālu infekciju (kas parasti saistīta ar gandrīz 100% mirstību).

Pētījumos novēroti pacienti pēc kaulu smadzeņu vai iekšējo orgānu transplantācijas, kā arī ļaundabīgu asins slimību, vēža un AIDS slimnieki ar cerebrālas, sinusālas, pulmonālas un diseminētas aspergillozes formām.

52

Kandidēmija pacientiem bez neitropēnijas Atklātā salīdzinošā pētījumā tika novērota vorikonazola efektivitāte kandidēmijas primārā terapijā salīdzinājumā ar režīmu, kur pēc amfotericīna B lietoja flukonazolu. Pētījumā tika iekļauti trīs simti septiņdesmit pacienti bez neitropēnijas (vecumā virs 12 gadiem) ar dokumentētu kandidēmiju, no tiem 248 tika ārstēti ar vorikonazolu. Deviņiem subjektiem vorikonazola grupā un 5 amfotericīna B, kam sekoja flukonazols, grupā tika pierādīta arī mikoloģiska dziļo audu infekcija. Pacienti ar nieru mazspēju no pētījuma tika izslēgti. Vidējais ārstēšanas ilgums abās grupās bija 15 dienas. Primārajās analīzēs, pēc Datu Izvērtēšanas Komitejas (DIK) novērtējuma, tika sasniegta izārstēšanās/uzlabošanās visām klīniskajām infekcijas pazīmēm un simptomiem, ar Candida iznīdēšanu asinīs un dziļo audu infekcijas skartajās vietās 12 nedēļas pēc terapijas beigām. Pacienti, kuriem netika veikts novērtējums 12 nedēļās pēc terapijas beigām, tika uzskatīti kā nesekmīgi. Šajā analīzē sekmīga atbilde tika saņemta no 41% pacientu abās terapijas grupās.
Sekundārajā analīzē, kas tika vērtēta pēc DIK novērtējuma pēdējā izvērtējamā laika punktā (terapijas beigās, vai 2, vai 6 vai 12 nedēļas pēc terapijas beigām) vorikonazola un režīmā, kur pēc amfotericīna B seko flukonazols, veiksmīgas atbildes rādītāji bija attiecīgi 65% un 71%. Pētnieku novērtējumā veiksmīgais iznākums katrā no šiem laika punktiem attēlots sekojošā tabulā.

Laika punkts

vorikonazols (N=248)

amfotericīns B → flukonazols (N=122)

Terapijas beigas

178 (72%)

88 (72%)

2 nedēļas pēc terapijas beigām

125 (50%)

62 (51%)

6 nedēļas pēc terapijas beigām

104 (42%)

55 (45%)

12 nedēļas pēc terapijas beigām

104 (42%)

51 (42%)

Smagas refraktāras Candida infekcijas Pētījumā ar 55 pacientiem, kuriem bija smagas refraktāras sistēmiskas Candida infekcijas (to skaitā kandidēmija, diseminēta un cita veida invazīva kandidoze), kas līdz tam nepadevās terapijai ar flukonazolu, pozitīva atbildes reakcija uz ārstēšanu bija 24 pacientiem (15 gadījumos daļējs un 9  pilnīgs efekts). Flukonazola rezistentu ne-albicans štammu gadījumā pozitīvs iznākums bija 3 no 3 C. krusei (pilnīga atbilde uz terapiju) un 6 no 8 C. glabrata gadījumiem (5 pilnīga, 1gadījumā daļēja atbilde uz terapiju). Klīniskās efektivitātes datus pa daļai apstiprina mikrobioloģiskās jutības dati.

Scedosporium un Fusarium infekcijas Vorikonazolam konstatēts iedarbīgums pret sekojošiem retiem fungāliem patogēniem.

Scedosporium spp. Pozitīva reakcija uz vorikonazola terapiju iegūta 16 no 28 pacientiem ar S. apiospermum (6 gadījumos pilnīgs, 10 – daļējs efekts) un 2 no 7 pacientiem ar S. prolificans infekciju (abos gadījumos daļēja reakcija). Bez tam pozitīvs efekts novērots 1 no 3 pacientiem, kuriem bija vairāki infekcijas ierosinātāji, to skaitā Scedosporium spp.

Fusarium spp. Sekmīgi ar vorikonazolu ārstēti septiņi no 17 pacientiem (3 ar pilnīgu un 4 ar daļēju efektu). No šiem 7 pacientiem 3 bija acu, 1 – sinusu un 3 – diseminēta infekcija. Citiem četriem pacientiem ar fuzariozi bija vairāku mikroorganismu ierosināta infekcija; 2 no viņiem iegūts labs rezultāts.

Lielākā daļa pacientu ar šeit minētām retajām infekcijām, kuri saņēma vorikonazola terapiju, vai nu nepanesa, vai bija rezistenti pret iepriekš veikto antimikotisko terapiju.

53

Invazīvu sēnīšu infekciju primārā profilakse – efektivitāte HSCT saņēmējiem bez iepriekš pierādītas vai iespējamas ISI Vorikonazols tika salīdzināts ar itrakonazolu kā primārās profilakses zāles atvērtā, salīdzinošā daudzcentru pētījumā pieaugušiem un pusaudžu alogēnu HSCT saņēmējiem bez iepriekš pierādītas vai iespējamas ISI. Par panākumu noteica spēju turpināt pētījuma zāļu lietošanu profilaksei 100 dienas pēc HSCT (bez pārtraukuma, kas ilgst >14 dienas) un izdzīvošanu 180 dienas pēc HSCT bez pierādītas vai iespējamas ISI. Modificētā ārstēšanai paredzētās populācijas grupā (modified-intent-to-treat – MITT) iekļāva 465 alogēnu HSCT saņēmējus, no kuriem 45% bija akūta mieloleikoze (AML). 58% pacientu no visiem ievēroja mieloablatīvas terapijas shēmas. Profilakse ar pētījuma zālēm tika uzsākta uzreiz pēc HSCT: 224 pacienti saņēma vorikonazolu un 241 pacients saņēma itrakonazolu. MITT grupā mediānais pētījuma zāļu lietošanas ilgums profilaksei bija 96 dienas vorikonazolam un 68 dienas itrakonazolam.

Panākumu rādītāji un citi sekundārie gala rādītāji ir uzskaitīti tabulā.

Pētījuma gala Vorikonazols

Itrakonazols

Attiecību

P vērtība

rādītāji

N=224

N=241

atšķirība un 95%

ticamības

intervāls (TI)

Panākumi

109 (48,7%)

80 (33,2%)

16,4 (7,7%;

0,0002**

180. dienā*

25,1%)**

Panākumi

121 (54,0%)

96 (39,8%)

15,4% (6,6%;

0,0006**

100. dienā

24,2%)**

Pētījuma zāles 120 (53,6%)

94 (39,0%)

14,6 (5,6%;

0,0015

lietotas profilaksei

23,5%)

vismaz 100 dienas

Izdzīvojušie līdz 184 (82,1%)

197 (81,7%)

0,4% (-6,6%;

0,9107

180. dienai

7,4%)

Pierādītas vai

3 (1,3%)

5 (2,1%)

-0,7% (-3,1%;

0,5390

iespējamas ISI

1,6%)

attīstība līdz

180. dienai

Pierādītas vai

2 (0,9%)

4 (1,7%)

-0,8 (-2,8%;

0,4589

iespējamas ISI

1,3%)

attīstība līdz

100. dienai

Pierādītas vai

0

3 (1,2%)

-1,2% (-2,6;

0,0813

iespējamas ISI

0,2%)

attīstība pētījuma

zāļu lietošanas

laikā

* Primārais pētījuma gala rādītājs

** Attiecību atšķirība, 95% TI un p vērtības, kas iegūtas pēc pielāgošanas randomizācijai.

Pēc zāļu ievadīšanas attīstījušās ISI rādītājs līdz 180. dienai un primārais pētījuma gala rādītājs, kas ir panākumus 180. dienā pacientiem ar AML un attiecīgi mieloablatīvas terapijas shēmām, ir uzskaitīti tabulā.

54

AML

Pētījuma gala rādītāji Vorikonazols (N=98) Itrakonazols (N=109)

Pēc zāļu ievadīšanas attīstījusies ISI – 180. diena Panākums 180. dienā*

1 (1,0%) 55 (56,1%)

2 (1,8%) 45 (41,3%)

* Primārais pētījuma gala rādītājs ** Izmantojot 5% robežu, neparādās mazāka efektivitāte. *** Attiecību atšķirība, 95% TI, kas iegūta pēc pielāgošanas randomizācijai.

Attiecību atšķirība un 95% ticamības intervāls (TI) -0,8% (-4,0%; 2,4%)**
14,7% (1,7%; 27,7%)***

Mieloablatīvās terapijas shēmas

Pētījuma gala rādītāji Vorikonazols (N=125) Itrakonazols (N=143)

Pēc zāļu ievadīšanas attīstījusies ISI – 180. diena Panākums 180. dienā*

2 (1,6%) 70 (56,0%)

3 (2,1%) 53 (37,1%)

* Primārais pētījuma gala rādītājs ** Izmantojot 5% robežu, neparādās mazāka efektivitāte. *** Attiecību atšķirība, 95% TI, kas iegūta pēc pielāgošanas randomizācijai.

Attiecību atšķirība un 95% ticamības intervāls (TI) -0,5 (-3,7%; 2,7%)**
20,1% (8,5%; 31,7%)***

Sekundārā ISI profilakse – efektivitāte HSCT saņēmējiem ar iepriekš pierādītu vai iespējamu ISI Vorikonazols kā sekundārās profilakses līdzeklis ir izpētīts atklātā, nesalīdzinošā daudzcentru pētījumā pieaugušiem alogēna HSCT saņēmējiem ar iepriekš pierādītu vai iespējamu ISI. Primārais gala rādītājs bija pierādītas vai iespējamas ISI sastopamības biežums pirmā gada laikā pēc HSCT. MITT grupā iekļāva 40 pacientus ar iepriekšēju ISI, no kuriem 31 – ar aspergillozi, 5 – ar kandidozi un 4 – ar citām ISI. MITT grupā vidējais pētījuma zāļu lietošanas ilgums profilaksei bija 95,5 dienas.

Pirmā gada laikā pēc HSCT pierādīta vai iespējama ISI attīstījās 7,5% (3/40) pacientu, ieskaitot vienu kandidēmijas, vienu scedosporiozes (abas kā iepriekšējās ISI recidīvs) un vienu zigomikozes gadījumu. Izdzīvojušo pacientu rādītājs 180. dienā bija 80,0% (32/40) un gadā laikā – 70,0% (28/40).

Terapijas ilgums Klīniskos pētījumos 705 pacienti saņēma vorikonazola terapiju ilgāk par 12 nedēļām, bet 164 no viņiem – ilgāk par 6 mēnešiem.

Pediatriskā populācija Piecdesmit trīs pediatriski pacienti vecumā no 2 līdz <18 gadiem saņēma vorikonazolu divos prospektīvos, atklātos, nesalīdzinošos daudzcentru klīniskajos pētījumos. Vienā pētījumā piedalījās 31 pacients ar iespējamu, pierādītu vai varbūtēju invazīvo aspergilozi (IA), kur 14 no šiem pacientiem bija pierādīta vai varbūtēja IA, un šie pacienti tika ietverti MITT efektivitātes analīzē. Otrajā pētījumā piedalījās 22 pacienti ar invazīvu kandidozi, tostarp kandidēmiju (ICC) un barības vada kandidozi (EC), kam bija nepieciešama primārā vai glābjošā terapija, un 17 no šiem pacientiem tika ietverti MITT efektivitātes analīzē. Pacientiem ar IA Kopējā efekta vispārīgie rādītāji 6. nedēļā bija 64,3% (9/14), kopējā efekta rādītājs pacientiem vecumā no 2 līdz <12 gadiem bija 40% (2/5), savukārt pacientiem vecumā no 12 līdz <18 gadiem – 77,8% (7/9). Pacientiem ar ICC kopējā efekta rādītājs terapijas beigās bija 85,7% (6/7), bet pacientiem ar EC kopējā efekta rādītājs terapijas beigās bija 70% (7/10). Efekta vispārīgie rādītāji (ICC un EC kopā) pacientiem vecumā no 2 līdz <12 gadiem bija 88,9% (8/9), savukārt pacientiem vecumā no 12 līdz <18 gadiem – 62,5% (5/8).

55

Klīniskie pētījumi QTc intervāla novērtēšanai Placebo kontrolēts, randomizēts, atsevišķu devu krustots pētījums nolūkā noskaidrot ietekmi uz QTc intervālu veseliem brīvprātīgiem veikts ar trim vorikonazola devām un vienu ketokonazola devu per os. Pret placebo attiecinātais maksimālais QTc pagarinājums salīdzinājumā ar sākumstāvokli pēc 800 mg vorikonazola bija 5,1 ms, pēc 1200 mg  4,8 ms un pēc 1600 mg  8,2 ms, bet pēc 800 mg ketokonazola  7,0 ms. Nevienam subjektam nevienā no grupām netika konstatēts QTc pagarinājums par 60 ms salīdzinājumā ar sākumstāvokli. Nevienam no subjektiem netika sasniegts potenciālais klīniskais slieksnis, proti, 500 ms.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Vispārējais farmakokinētiskais raksturojums Vorikonazola farmakokinētika pētīta veseliem cilvēkiem, atsevišķās populācijās un slimniekiem. Pacientiem ar aspergillozes risku (tie galvenokārt bija pacienti ar limfatisko vai hemopoētisko audu ļaundabīgām neoplazmām), 14 dienas lietojot 200 mg vai 300 mg divas reizes dienā per os, novērotie farmakokinētiskie raksturlielumi, proti, straujas un pastāvīgas absorbcijas, akumulācijas un nelineārās farmakokinētikas rādītāji saskanēja ar veseliem cilvēkiem konstatētiem lielumiem.
Vorikonazola farmakokinētika ir nelineāra tā metabolisma piesātināšanās dēļ. Devu paaugstinot, iedarbības pieaugums pārsniedz proporcionāla pieauguma lielumu. Noskaidrots, ka, perorālo devu paaugstinot no 200 mg divas reizes dienā līdz 300 mg divas reizes dienā, iedarbība (AUC τ) pieaug 2,5 reizes. 200 mg perorālā uzturošā deva (vai 100 mg pacientiem ar svaru, mazāku par 40 kg) nodrošināja vorikonazola iedarbību, kas atbilst intravenozai devai 3 mg/kg. 300 mg perorālā uzturošā deva (vai 150 mg pacientiem ar svaru, mazāku par 40 kg) nodrošināja vorikonazola iedarbību, kas atbilst intravenozai devai 4 mg/kg. Izmantojot ieteicamo iv vai perorālo piesātinājuma devu režīmu, līdzsvara koncentrācijai tuva koncentrācija plazmā tiek sasniegta 24 stundu laikā. Ja neizmanto piesātinājuma devu, bet divas reizes dienā ievada multiplas devas, akumulācija un vorikonazola līdzsvara koncentrācija plazmā lielākai daļai pacientu tiek sasniegts 6. dienā.
Uzsūkšanās Vorikonazols, ievadīts per os, strauji un gandrīz pilnībā uzsūcas, maksimālo koncentrāciju plazmā (Cmax) sasniedzot 12 stundas pēc devas uzņemšanas. Perorāli ievadītā vorikonazola absolūtā biopieejamība ir 96%. Ja multiplas vorikonazola devas tiek uzņemtas kopā ar treknu uzturu, tad Cmax samazinās par 34% un AUC τ  par 24%. Kuņģa pH maiņa neietekmē vorikonazola uzsūkšanos.
Sadalījums Līdzsvara koncentrācijā vorikonazola izkliedes tilpums ir 4,6 l/kg, kas norāda uz ekstensīvu izplatīšanos audos. 58 % saistās ar plazmas olbaltumvielām.
Paralēli veiktas programmas ietvaros astoņiem pacientiem tika paņemti cerebrospinālā šķidruma paraugi, un tajos visiem šiem pacientiem bija nosakāms vorikonazola saturs.
Biotransformācija In vitro pētījumi liecina, ka vorikonazolu metabolizē aknu citohroma P450 izoenzīmi CYP2C19, CYP2C9 un CYP3A4.
Vorikonazola farmakokinētikai piemīt izteiktas individuālas atšķirības.
In vivo pētījumi liecina, ka CYP2C19 ir ievērojama loma vorikonazola metabolismā. Šim enzīmam piemīt ģenētisks polimorfisms. Tā, 15-20% Āzijas tautību cilvēkiem sagaidāma vāja metabolizēšanās. No baltai vai melnai rasei piederīgiem vāji metabolizētāji varētu būt 35%. Pētījumos ar veseliem eiropiešiem un japāņiem konstatēts, ka cilvēki ar vāju spēju metabolizēt vorikonazolu pakļauti caurmērā četras reizes lielākai iedarbībai (AUC τ) nekā viņu tautieši homozigoti, kuri metabolizē intensīvi. Cilvēkiem, kuriem ir heterozigoti pārmantots ekstensīvs metabolisms, vorikonazola iedarbība vidēji ir 2 reizes lielāka nekā viņu homozigotiem ekstensīvi metabolizējošiem līdziniekiem.
56

Vorikonazola galvenais metabolīts ir N-oksīds, kas veido 72% no iezīmētiem, plazmā cirkulējošiem metabolītiem. Tam piemīt niecīga antimikotiska aktivitāte, kam vorikonazola iedarbībā nav nozīmes.
Eliminācija Vorikonazols tiek eliminēts ar aknu metabolisma starpniecību, nepārveidotā formā ar urīnu izdalās mazāk par 2%.
Ja izmanto iezīmētu vorikonazolu, pēc atkārtotām iv devām urīnā konstatē ap 80% radioaktivitātes un pēc atkārtotām perorālām devām – ap 83%. Lielākā daļa kopējās radioaktivitātes (>94%) kā pēc perorālām, tā iv devām tiek izvadīta pirmo 96 stundu laikā.
Vorikonazola terminālais eliminācijas pusperiods ir atkarīgs no devas, 200 mg devai (per os) tas ir aptuveni 6 stundas. Nelineārās farmakokinētikas dēļ terminālās eliminācijas pusperiodu nevar izmantot, lai prognozētu vorikonazola akumulāciju vai elimināciju.
Farmakokinētika atsevišķās pacientu grupās Dzimums Pēc multiplu perorālu devu pētījuma datiem, jaunām veselām sievietēm Cmax bija par 83% un AUC τ – par 113% lielāks nekā veseliem jauniem vīriešiem (18–45 gadu vecumā). Tajā pašā pētījumā, salīdzinot veselus gados vecākus vīriešus un sievietes ( 65 gadi), netika novērotas nozīmīgas Cmax un AUC τ atšķirības.
Šajā klīniskajā pētījumā devas atkarībā no pacientu dzimuma netika pielāgotas. Vīriešu un sieviešu dzimuma pacientiem novērots līdzīgs lietošanas drošuma profils un koncentrācijas plazmā. Tādēļ devu pielāgošana dzimumam nav nepieciešama.
Gados vecāki cilvēki Multiplu perorālu devu pētījumā Cmax un AUC τ veseliem gados vecākiem ( 65 gadi) vīriešiem bija attiecīgi par 61% un 86% lielāks nekā jauniem (18–45 gadus veciem) veseliem vīriešiem. Nozīmīgas Cmax un AUC τ atšķirības starp veselām gados vecākām ( 65 gadi) sievietēm un jaunām (18–45 gadus vecām) veselām sievietēm netika novērotas.
Šajā klīniskajā pētījumā devas atkarībā no pacientu dzimuma netika pielāgotas. Novērota sakarība starp koncentrācijām plazmā un vecumu. Jauniem un gados vecākiem pacientiem bija līdzīgs vorikonazola drošuma profils, tādēļ gados vecākiem cilvēkiem nav nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Ieteicamās devas bērniem un pusaudžiem ir balstītas uz populācijas farmakokinētisko datu analīzi, kas apkopota no 112 pediatriskiem pacientiem ar nomāktu imunitāti vecumā no 2 līdz <12 gadiem un 26 pusaudžiem ar nomāktu imunitāti vecumā no 12 līdz <17 gadiem. ) bērniem pēc intravenozas piesātinājuma devas 9 mg/kg ievadīšanas bija līdzīga kā intravenozas piesātinājuma devas 6 mg/kg ievadīšanas pieaugušajiem. Prognozētā kopējā iedarbība bērniem pēc intravenozas balstdevas ievadīšanas pa 4 un 8 mg/kg divas reizes dienā bija līdzīga kā pēc i.v. zāļu ievadīšanas pieaugušiem attiecīgi pa 3 un 4 mg/kg divas reizes dienā. Prognozētā kopējā iedarbība bērniem pēc iekšķīgas balstdevas lietošanas pa 9 mg/kg (maksimāli 350 mg) divas reizes dienā bija līdzīga kā pieaugušajiem pēc 200 mg iekšķīgas devas lietošanas divas reizes dienā. Intravenozi ievadīta deva 8 mg/kg nodrošinās aptuveni 2 reizes lielāku vorikonazola iedarbību nekā iekšķīgi lietota 9 mg/kg deva.
Augstāka intravenozā balstdeva pediatriskiem pacientiem, salīdzinājumā ar pieaugušajiem, atspoguļo augstāku eliminācijas kapacitāti pediatriskiem pacientiem, kas ir saistīta ar lielāku aknu masas un ķermeņa masas attiecību. Lietojot iekšķīgi, biopieejamība bērniem tomēr var būt ierobežota malabsorbcijas un vecumam ļoti maza ķermeņa svara dēļ. Šajā gadījumā ieteicams vorikonazolu lietot intravenozi.
Vorikonazola iedarbība vairumam pacientu pusaudžu vecumā bija salīdzināma ar iedarbību tiem pieaugušajiem, kuri saņēma tādas pašas devas. Tomēr vājāka vorikonazola iedarbība tika novērota
57

dažiem gados jaunākiem pusaudžiem ar mazu ķermeņa svaru, salīdzinot ar pieaugušajiem. Iespējams, ka šiem pacientiem vorikonazols metabolizējas līdzīgāk bērniem nekā pieaugušajiem. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, 12 līdz 14 gadus veciem pusaudžiem ar kermeņa svaru līdz 50 kg, jālieto bērnu devas (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar mērenas vai smagas pakāpes nieru mazspēju (kreatinīna līmenis serumā >25 mg/dl) notiek šķīdinātāja SBECD akumulācija (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktus).
Aknu darbības traucējumi Pēc vienas atsevišķas devas (200 mg) per os pacientiem ar vieglas vai mērenas pakāpes aknu cirozi (A un B klase pēc Child-Pugh) AUC τ bija par 233% lielāks nekā pacientiem ar normālām aknu funkcijām. Aknu mazspēja neietekmēja vorikonazola saistīšanos ar proteīniem.
Multiplu perorālu devu pētījumā mēreni izteiktas aknu cirozes (B klase pēc Child-Pugh) pacientiem, kuriem balstdeva bija 100 mg divas reizes dienā, AUC τ bija tāds pats kā pacientiem ar normālām aknu funkcijām, kas balstdevā saņēma 200 mg divas reizes dienā. Par farmakokinētiku pacientiem ar smagas pakāpes aknu cirozi (C klase pēc Child-Pugh) nav datu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktus).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Vorikonazola atkārtotu devu toksicitātes pētījumos konstatēts, ka mērķorgāns ir aknas. Hepatotoksiskā ietekme radās pie tādas pašas iedarbības plazmā kāda tiek panākta ar terapeitiskām devām cilvēkam, kas ir ar citiem antimikotiskiem līdzekļiem kopīga īpatnība. Žurkām, pelēm un suņiem vorikonazols izraisīja arī minimālas pārmaiņas virsnierēs. Preklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Reprodukcijas pētījumos konstatēts, ka vorikonazols ir teratogēns žurkām un embriotoksisks trušiem sistēmiskas iedarbības apstākļos, kas atbilst iedarbībai cilvēkam, lietojot terapeitiskas devas. Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumos ar žurkām vorikonazols pie iedarbības, kas bija mazāka par terapeitisko devu radīto iedarbību cilvēkam, pagarināja gestācijas laiku, paildzināja dzemdības, izraisīja distociju ar mātīšu nobeigšanos un samazināja perinatāli izdzīvojušo mazuļu skaitu. Iespējams, ka vorikonazola efekti uz dzemdību norisi saistīti ar sugai specifiskiem mehānismiem, kas ietver estradiola līmeņa kritumu, un tie neatšķiras no efektiem, kas novērojami citiem azolgrupas antimikotiskajiem līdzekļiem. Vorikonazola lietošana neietekmēja žurku tēviņu vai mātīšu auglību pie iedarbības, kas līdzīga, lietojot to cilvēkiem terapeitiskās devās.
Iv infūzijas šķīduma SBECD preklīniskā izpētē atkārtotu devu toksiskuma pētījumos novēroti divi galvenie toksiskie efekti – urīnceļu epitēlija vakuolizācija un makrofāgu aktivācija aknās un plaušās. Tā kā JCMT (jūras cūciņu maksimizācijas tests) bija pozitīvs, parakstot vorikonazola iv formu, jāņem vērā, ka tai piemīt hipersensibilizācijas potenciāls. Genotoksiskuma un reprodukcijas standartpētījumos ar šķīdinātāju SBECD īpašs risks cilvēkam netika atklāts. Kancerogenitātes pētījumi ar SBECD nav veikti. Konstatēts, ka SBECD esošais piemaisījums ir alkilējošs mutagēns aģents, kam pierādīts kancerogēns efekts grauzējiem. Piemaisījums jāuzskata par vielu ar kancerogēnu potenciālu cilvēkam. Ņemot vērā šos datus, ārstēšanās ar vorikonazola iv formu nedrīkst ilgt vairāk par 6 mēnešiem.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai: Sulfobutilētera beta ciklodekstrīna nātrija sāls (SBECD)
58

Šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai: 0,9% nātrija hlorīda šķīdums injekcijām
6.2. Nesaderība
VFEND nedrīkst ievadīt vienā infūzijā vai pa vienu kanili ar citiem intravenoziem preparātiem. Maiss jāpārbauda, lai pārliecinātos, ka infūzija ir pabeigta. Kad VFEND infūzija ir pabeigta, sistēmu var izmantot citu intravenozo produktu ievadīšanai.
Asins preparāti un koncentrēti elektrolītu šķīdumi īslaicīgām infūzijām: Tādi elektrolītu traucējumi, kā hipokalēmija, hipomagnezēmija un hipokalcēmija jākoriģē pirms vorikonazola terapijas uzsākšanas (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktus). VFEND nedrīkst ievadīt vienlaikus ar asins preparātiem vai koncentrētu elektrolītu šķīdumu īslaicīgām infūzijām, pat ja infūzijām tiek izmantotas atsevišķas sistēmas.
Parenterālās barošanas šķīdumi (PBŠ): Parenterālās barošanas šķīdumu ievadīšana nav jāpārtrauc pēc VFEND parakstīšanas, tikai to ievadīšanai jāizmanto cita sistēma. Ja infūzija tiek veikta pa daudzlūmenu katetru, PBŠ ievadīšanai jāizmanto cita ievades vieta nekā VFEND. VFEND nedrīkst atšķaidīt ar 4.2% nātrija bikarbonāta šķīdumu. Nesaderība ar citām koncentrācijām nav zināma.
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).
6.3. Uzglabāšanas laiks
VFEND 200 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai un VFEND 200 mg pulveris un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai:
3 gadi.
Mikrobioloģisku apsvērumu dēļ izšķīdinātās zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tas netiek tūliņ izmantots, tad glabāšanas laiku un apstākļus līdz ievadīšanai izvēlas lietotājs, uzņemoties par to atbildību. Parasti uzglabāšanas laiks nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām temperatūrā 2C – 8°C (ledusskapī), ja pagatavošana ir veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.
Šķīdums saglabā ķīmisku un fizikālu stabilitāti 24 stundas temperatūrā 2C – 8C.
Šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai:
VFEND šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai ir iepildīts sterilā vienreiz izmantojamā polipropilēna infūzijas maisā. Tāpēc, tiklīdz šķīdinātājs ir izņemts no maisa, lai izšķīdinātu VFEND pulveri infūziju šķīduma pagatavošanai, un tad ievadīts atpakaļ maisā, mikrobioloģisku apsvērumu dēļ zāles ir jāizlieto nekavējoties. Ja tās neizlieto nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz izlietošanai atbild lietotājs; parasti tās neglabā ilgāk par 24 stundām 2–8 °C temperatūrā, ja vien izšķīdināšana netika veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Izšķīdinātu zāļu uzglabāšanas nosacījumus skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
VFEND 200 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai: Caurspīdīgs, 30 ml tilpuma flakons, kas izgatavots no I klases stikla. Tam ir gumijas aizbāznis un alumīnija vāciņš ar plastmasas pārklājumu.
59

VFEND 200 mg pulveris un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai: VFEND pulveris un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai ir pieejams iepakojumā, kas satur:
1 vienreiz izmantojamu, caurspīdīgu 30 ml tilpuma flakonu, kas izgatavots no I klases stikla, kam ir gumijas aizbāznis un alumīnija vāciņš ar plastmasas pārklājumu un kas satur VFEND 200 mg pulveri injekciju šķīduma pagatavošani;
1 sterilu vienreiz izmantojamu polipropilēna maisu, kam ir folijas aizsargpārklājums un kas vienā (50 ml) nodalījumā satur VFEND šķīdinātāju infūziju šķīduma pagatavošanai;
1 sterilu vienreiz izmantojamu flakona adapteru;
1 sterilu vienreiz izmantojamu šļirci.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
VFEND 200 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai: Pulverim pievieno vai nu 19 ml sterila ūdens injekcijām vai 19 ml 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma infūzijām, tā iegūstot 20 ml koncentrēta, caurspīdīga šķīduma, kas satur 10 mg/ml vorikonazola. Ja flakonā nav pietiekama vakuuma un šķīdinātājs netiek ievilkts flakonā, tad šāds vorikonazola flakons jāiznīcina. Ieteicams izmantot 20 ml standarta (neautomātisko) šļirci, lai garantētu, ka sākotnējai šķīdināšanai tiek izmantots precīzs tilpums (19,0 ml) ūdens injekcijām vai (9 mg/ml [0,9%]) nātrija hlorīda šķīdums infūzijām. Šīs zāles paredzētas vienai ievadīšanas reizei, tādēļ neizlietotā daļa jālikvidē. Ievadāmam šķīdumam jābūt caurspīdīgam, bez saskatāmām daļiņām.
Pirms ievadīšanas pacientam vajadzīgo tilpumu koncentrētā šķīduma pievieno kādam no ieteiktiem saderīgiem infūzijas šķīdumiem (skatīt tabulā tālāk) tādā tilpumā, lai ievadīšanai sagatavotā vorikonazola iv infūzijas šķīduma koncentrācija būtu 0,55 mg/ml.
Izšķīdināto šķīdumu pirms ievadīšanas var atšķaidīt ar šādiem šķīdumiem:
9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdums injekcijām; nātrija laktātu saturoši šķīdumi intravenozām infūzijām; 5% glikozes un Ringera laktāta šķīdums intravenozām infūzijām; 5% glikozes un 0,45% nātrija hlorīda šķīdums intravenozām infūzijām; 5% glikozes šķīdums intravenozām infūzijām; 5% glikoze 20 mEq kālija hlorīda šķīdumā intravenozām infūzijām; 0,45% nātrija hlorīda šķīdums intravenozām infūzijām; 5% glikozes un 0,9% nātrija hlorīda šķīdums intravenozām infūzijām.
Vorikonazola saderība ar šķīdinātājiem, kas nav minēti šeit vai 6.2. apakšpunktā, nav zināma.
VFEND 200 mg pulveris un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai: Infūzijas pagatavošanai izmantojiet tikai sastāvdaļas, kas iekļautas iepakojumā kopā ar VFEND pulveri un šķīdinātāju infūziju šķīduma pagatavošanai.
Norādījumi šķīdināšanai un lietošanai
 Šīs zāles ir paredzētas tikai vienreizējai lietošanai, un neizlietotais šķīdums ir jāiznīcina.  Lai sagatavotu VFEND flakonu šķīdināšanai, no flakona noņemiet plastmasas vāciņu un
noslaukiet augšdaļu ar antiseptisku tamponu. Turiet flakona adapteru virs flakona un stingri spiediet uz leju, līdz flakons nofiksējas. Flakona adaptera smailais gals iedursies flakona aizbāznī.  Izņemiet no folijas aizsargpārklājuma (neizmantojiet ne šķēres, ne kādu citu asu rīku) maisu ar VFEND šķīdinātāju infūziju šķīduma pagatavošanai. Nolaužot atveriet infūzijas maisa zilo
60

savienojuma vietu.  VFEND pulveri izšķīdina, izmantojot speciāli graduētu iepakojumā iekļauto šļirci, lai no
infūzijas maisa caur zilo savienojuma vietu paņemtu 19 ml VFEND šķīdinātāja infūziju šķīduma pagatavošanai (nātrija hlorīda šķīdums (0,9%)).  VFEND šķīdinātāju injekciju šķīduma pagatavošanai iepilda flakonā – vispirms noskrūvē šļirci no maisa, pēc tam savieno to ar flakona adapteru un iepilda šļirces saturu flakonā.  Šādi tiks iegūti 20 ml dzidra koncentrāta, kas satur 10 mg/ml vorikonazola. Savienotā šļirce un flakons saudzīgi jāpavirpina (nekratiet), lai nodrošinātu, ka VFEND pulveris pilnībā izšķīst un nav redzamas daļiņas.  Lai atšķaidītu, lēnām apgrieziet savienotos flakonu, flakona adapteru un šļirci un ievelciet šļircē nepieciešamo pagatavotā koncentrāta daudzumu (skatīt tabulu zemāk). Lietot drīkst tikai dzidru šķīdumu bez daļiņām. Neievadiet to pacientam bolus injekcijas veidā.  Kad šļirce ir pievienota atpakaļ pie infūzijas maisa zilās savienojuma vietas, šļirces saturs ir jāiepilda infūzijas maisā, lai iegūtu galīgo vorikonazola šķīdumu, kas satur 0,5–5 mg/ml.  Pēc tam šļirci var atvienot un infūzijas maisā var samaisīt saturu, apgriežot maisu vairākas reizes. Maiss rūpīgi jāpārbauda, lai pārliecinātos, ka nav redzamas daļiņas. Šļirce, flakons un flakona adapters pēc tam jāizmet.

Ja nepieciešamā VFEND koncentrāta daudzuma (norādīts tabulā zemāk) pagatavošanai ir vajadzīgi vairāki flakoni, ir jāizmanto vairāki infūzijas komplekti, lai nodrošinātu ķermeņa masai atbilstošu devu. Jāievēro norādījumi katra komplekta šķīdināšanai, atšķaidīšanai un ievadīšanai. Katrs komplekts ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai.

Ja nepieciešami vairāki flakoni, katra flakona ievadīšanai jāizmanto atsevišķs sterils nātrija hlorīda maiss.

Zāļu ievadīšanai ir jāatver atskrūvējamā savienojuma vieta infūzijas maisa apakšdaļā, tad ir jāpievieno un jāpiepilda infūzijas sistēma. Tagad infūzijas maisa saturs ir sagatavots infūzijas ievadīšanai pacientam.

Infūzijas maiss jāpārbauda, lai pārliecinātos, ka viss maisa saturs ir ievadīts, īpaši gadījumā, kad to pašu intravenozo sistēmu izmanto citu zāļu secīgai ievadīšanai. Infūzijas maisā nedrīkst iepildīt citus līdzekļus.

Ievadāmais VFEND koncentrāta 10 mg/ml daudzums

Ķermeņa masa (kg)
10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85

3 mg/kg devai (flakonu skaits) 9,0 ml (1) 10,5 ml (1) 12,0 ml (1) 13,5 ml (1) 15,0 ml (1) 16,5 ml (1) 18,0 ml (1) 19,5 ml (1) 21,0 ml (2) 22,5 ml (2) 24,0 ml (2) 25,5 ml (2)

VFEND koncentrāta (10 mg/ml) tilpums, kāds nepieciešams:

4 mg/kg devai 6 mg/kg devai 8 mg/kg devai

9 mg/kg devai

(flakonu skaits) (flakonu skaits) (flakonu skaits) (flakonu skaits)

4,0 ml (1) 6,0 ml (1) 8,0 ml (1) 10,0 ml (1) 12,0 ml (1) 14,0 ml (1) 16,0 ml (1) 18,0 ml (1) 20,0 ml (1) 22,0 ml (2) 24,0 ml (2) 26,0 ml (2) 28,0 ml (2) 30,0 ml (2) 32,0 ml (2) 34,0 ml (2)

18,0 ml (1) 21,0 ml (2) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2) 30,0 ml (2) 33,0 ml (2) 36,0 ml (2) 39,0 ml (2) 42,0 ml (3) 45,0 ml (3) 48,0 ml (3) 51,0 ml (3)

8,0 ml (1) 12,0 ml (1) 16,0 ml (1) 20,0 ml (1) 24,0 ml (2) 28,0 ml (2) 32,0 ml (2) 36,0 ml (2) 40,0 ml (2) 44,0 ml (3) 48,0 ml (3) 52,0 ml (3)
-

9.0 ml (1) 13.5 ml (1) 18.0 ml (1) 22.5 ml (2) 27.0 ml (2) 31.5 ml (2) 36.0 ml (2) 40.5 ml (3) 45.0 ml (3) 49.5 ml (3) 54.0 ml (3) 58.5 ml (3)
-

61

Ķermeņa masa (kg)
90 95 100

3 mg/kg devai (flakonu skaits) 27,0 ml (2) 28,5 ml (2) 30,0 ml (2)

VFEND koncentrāta (10 mg/ml) tilpums, kāds nepieciešams:

4 mg/kg devai 6 mg/kg devai 8 mg/kg devai

9 mg/kg devai

(flakonu skaits) (flakonu skaits) (flakonu skaits) (flakonu skaits)

36,0 ml (2)

54,0 ml (3)

-

-

38,0 ml (2)

57,0 ml (3)

-

-

40,0 ml (2)

60,0 ml (3)

-

-

Medicīnas un veselības aprūpes speciālistiem šīs lietošanas instrukcijas beigās ir sniegta plašāka informācija.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
VFEND 200 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai EU/1/02/212/025
VFEND 200 mg pulveris un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai EU/1/02/212/027

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2002. gada 19. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012.gada 21. februāris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

62

1. ZĀĻU NOSAUKUMS VFEND 40 mg/ml pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Pēc izšķīdināšanas ūdenī katrs mililitrs iekšķīgi lietojamas suspensijas satur 40 mg vorikonazola (voriconazole). Katra pudele satur 3 g vorikonazola. Palīgviela ar zināmu iedarbību Katrs mililitrs suspensijas satur 0,54 g saharozes. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai Balts vai gandrīz balts pulveris
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas VFEND ir plaša spektra triazola atvasinājumu grupas pretsēnīšu līdzeklis un indicēts pieaugušajiem un bērniem vecumā no 2 gadiem šādos gadījumos: Invazīvas aspergillozes ārstēšanai. Kandidēmijas ārstēšanai pacientiem bez neitropēnijas. Pret flukonazolu rezistentu, smagi norisošu invazīvu Candida (to skaitā C. krusei) infekciju ārstēšanai. Smagi norisošu Scedosporium ģints un Fusarium ģints sēnīšu ierosinātu infekciju ārstēšanai. VFEND galvenokārt lietojams pacientiem, kuri slimo ar progresējošām un potenciāli dzīvībai bīstamām infekcijām. Invazīvo sēnīšu infekciju profilaksei paaugstināta riska grupas alogēno hematopoētisko cilmes šūnu transplantāta (hematopoietic steam cell transplant – HSCT) saņēmējiem. 4.2. Devas un lietošanas veids Devas Pirms terapijas sākšanas un vorikonazola terapijas laikā jāpārbauda un, ja nepieciešams, jākoriģē elektrolītu disbalanss, piemēram, hipokaliēmija, hipomagnēmija un hipokalcēmija (skatīt 4.4. apakšpunktu). VFEND ir pieejams arī kā 50 mg un 200 mg apvalkotās tabletes, 200 mg pulveris infūzijas šķīduma pagatavošanai un 200 mg pulveris un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai.
63

Terapija Pieaugušie Terapija jāuzsāk piesātinošā devu režīmā ar atbilstošu iv vai perorālu VFEND devu, lai 1.dienā sasniegtu zāļu koncentrāciju plazmā, kas ir tuvu līdzsvara koncentrācijai. Tā kā perorālā biopieejamība ir augsta (96%; skatīt 5.2. apakšpunktu), tad var pāriet no iv ievadīšanas uz perorālu dozēšanu, ja tas klīniski nepieciešams.

Sīkāka informācija par ieteicamām devām sniegta tabulā:

Piesātinošo devu režīms (pirmās 24 stundas)

Intravenozi
6 mg/kg ik pēc 12 stundām

Iekšķīgi lietojama suspensija

Pacientiem ar 40 kg un Pacientiem ar svaru

lielāku ķermeņa

līdz 40 kg*

svaru*

400 mg (10 ml) ik pēc 200 mg (5 ml) ik pēc

12 stundām

12 stundām

Balstdeva (pēc 24 stundām)

4 mg/kg divas reizes 200 mg (5 ml) divas 100 mg (2,5 ml) divas

dienā

reizes dienā

reizes dienā

*Tas attiecas arī uz 15 gadus veciem un vecākiem pacientiem.

Terapijas ilgums Atkarībā no pacienta klīniskās un mikoloģiskās atbildes reakcijas, terapijas ilgumam ir jābūt iespējami īsākam. Lietojot vorikonazolu ilgtermiņā, ilgāk nekā 180 dienas (6 mēnešus), ir jāveic rūpīgs ieguvumu un risku bilances novērtējums (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Devu pielāgošana (pieaugušajiem) Ja pacienta atbildes reakcija uz terapiju ir nepietiekama, balstdevu var palielināt līdz 300 mg divas reizes dienā per os. Pacientiem ar ķermeņa svaru mazāku par 40 kg, perorāli ievadāmo devu var palielināt līdz 150 mg divas reizes dienā.

Ja pacients nepanes ārstēšanu ar lielu devu, tad pakāpeniski pa 50 mg samazina perorālo devu līdz balstdevai 200 mg divas reizes dienā (vai 100 mg divas reizes dienā, ja pacienta svars ir mazāks par 40 kg).

Lietojot profilaksei, izlasiet informāciju tālāk tekstā.

Lietošana bērniem (vecumā no 2 līdz <12 gadiem) un pusaudžiem (vecumā no 12 līdz 14 gadiem ar ķermeņa svaru <50 kg) Vorikonazola devas jāpiemēro kā bērniem, jo šie gados jaunākie pusaudži vorikonazolu var metabolizēt līdzīgāk bērniem, nevis pieaugušajiem.

Ieteicamās devas ir sekojošas:

Intravenozi

Perorāli

Piesātinošo devu režīms

9 mg/kg ik pēc 12 stundām

Nav ieteicams

(pirmās 24 stundas)

Balstdeva (pēc 24 stundām)

8 mg/kg divas reizes dienā 9 mg/kg divas reizes dienā

(maksimālā deva ir 350 mg

divas reizes dienā)

Piezīme: Balstīts uz populācijas farmakokinētisko analīzi 112 pediatriskiem pacientiem ar nomāktu

imunitāti vecumā no 2 līdz <12 gadiem un 26 pusaudžiem ar nomāktu imunitāti vecumā no 12 līdz

<17 gadiem.

64

Ieteicams terapiju uzsākt ar intravenozu zāļu ievadīšanu, un perorāla lietošana jāapsver tikai pēc nozīmīgas klīniskās uzlabošanās. Jāpiezīmē, ka intravenozi ievadīta 8 mg/kg zāļu deva nodrošina 2 reizes lielāku vorikonazola iedarbību nekā iekšķīgi lietota deva 9 mg/kg.
Šie perorālo devu ieteikumi bērniem ir balstīti uz pētījumu datiem, kur vorikonazolu lietoja iekšķīgi lietojamas suspensijas veidā. Bioekvivalence starp iekšķīgi lietojamu suspensiju un tabletēm bērniem nav pētīta. Ņemot vērā pieņēmumu par ierobežoto kuņģa-zarnu trakta tranzīta laiku bērniem, tablešu absorbcija pediatriskiem pacientiem var atšķirties salīdzinājumā ar pieaugušiem pacientiem. Tādēļ bērniem vecumā no 2 līdz <12 gadiem ieteicams zāles lietot iekšķīgi lietojamas suspensijas veidā.
Visi pārējie pusaudži (12 līdz 14 gadus veci ar ķermeņa svaru ≥ 50 kg; 15 līdz 17 gadus veci, neatkarīgi no ķermeņa svara) Vorikonazola devas jānozīmē kā pieaugušajiem.
Devu pielāgošana (bērniem [no 2 līdz < 12 gadiem] un jaunākiem pusaudžiem ar samazinātu ķermeņa svaru [no 12 līdz 14 gadiem un <50 kg]) Ja pacienta atbildes reakcija uz terapiju nav pietiekama, devu var palielināt ar soli 1 mg/kg (vai ar soli 50 mg, ja sākumā tika lietota maksimālā perorālā deva 350 mg). Ja pacients terapiju nepanes, devu samazina ar soli 1 mg/kg (vai ar soli 50 mg, ja sākumā tika lietota maksimālā perorālā deva 350 mg).
Lietošana pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz <12 gadiem ar aknu vai nieru mazspēju nav pētīta (skatīt 4.8. un 5.2. apakšpunktu).
Profilakse pieaugušajiem un bērniem Profilakse jāuzsāk transplantācijas dienā, un to var veikt līdz 100 dienām. Atkarībā no invazīvās sēnīšu infekcijas (ISI) attīstības riska, profilaksei ir jābūt iespējami īsākai, ņemot vērā neitropēniju vai imūnsupresiju. Pēc transplantācijas profilaksi līdz 180 dienām drīkst turpināt tikai gadījumā, ja ir ilgstoša imūnsupresija vai transplantāta reakcija pret saimnieku (graft-versus-host-disease – GvHD) (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Devas Profilaksei ieteicamais devu režīms ir tāds pats kā ārstēšanai attiecīgajās vecuma grupās. Lūdzu, skatiet terapijas tabulas iepriekš tekstā.
Profilakses ilgums Vorikonazola lietošanas drošums un efektivitāte periodā, kas ilgst vairāk nekā 180 dienas, klīniskajos pētījumos nav pienācīgi izpētīti.
Lietojot vorikonazolu profilaksei ilgāk nekā 180 dienas (6 mēnešus), ir jāveic rūpīgs ieguvumu un risku novērtējums (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Turpmākie norādījumi attiecas gan uz ārstēšanu, gan profilaksi.
Devu pielāgošana Ja, lietojot profilaksei, zāles nav efektīvas vai ja parādās ar terapiju saistītas nevēlamas blakusparādības, devu pielāgošana nav ieteicama. Ja parādās ar terapiju saistītas nevēlamas blakusparādības, ir jāapsver vorikonazola lietošanas pārtraukšana un alternatīvu pretsēnīšu līdzekļu lietošana (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
Devu pielāgošana, lietojot ar citām zālēm Fenitoīnu var lietot kopā ar vorikonazolu, ja vorikonazola balstdevu palielina no 200 mg līdz 400 mg un lieto perorāli divas reizes dienā (no 100 mg līdz 200 mg perorāli divas reizes dienā pacientiem, kuru ķermeņa svars nepārsniedz 40 kg), skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu.
Ja ir iespējams, jāizvairās no vorikonazola lietošanas kombinācijā ar rifabutīnu. Taču, ja šāda kombinācija ir absolūti nepieciešama, vorikonazola balstdevu var palielināt no 200 mg līdz 350 mg un
65

lietot perorāli divas reizes dienā (no 100 mg līdz 200 mg perorāli divas reizes dienā pacientiem, kuru ķermeņa svars nepārsniedz 40 kg), skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu.
Efavirenzu var lietot kopā ar vorikonazolu, ja vorikonazola balstdevu palielina līdz 400 mg un lieto ik pēc 12 stundām un ja efavirenza devu samazina par 50%, t. i., līdz 300 mg vienu reizi dienā. Kad vorikonazola lietošanu pārtrauc, ir jāatjauno efavirenza sākotnējā deva (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti Devu pielāgošana gados vecākiem pacientiem nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Nieru darbības traucējumi neietekmē perorāli ievadītā vorikonazola farmakokinētiku. Tādēļ pacientiem ar viegli vai mēreni izteiktiem nieru nieru darbības traucējumiem perorālo devu pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Hemodializējot vorikonazola klīrenss ir 121 ml/min. 4 stundas ilgs hemodialīzes seanss neizvada tik daudz vorikonazola, lai rastos nepieciešamība pielāgot devu.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar vieglas vai mērenas pakāpes aknu cirozi (A un B klase pēc Child-Pugh), kuri lieto vorikonazolu, ieteicams izmantot standarta piesātināšanas režīmu, bet balstdevu samazināt uz pusi (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Vorikonazola lietošana pacientiem ar smagas pakāpes aknu cirozi (C klase pēc Child-Pugh) nav pētīta.
Informācija par VFEND lietošanas drošību pacientiem, kuru aknu funkcionālo testu rādītāji ir ārpus normas robežas (aspartāta transamināze [ASAT], alanīna transamināze [ALAT], sārmainā fosfatāze [SF] vai kopējais bilirubīna līmenis > 5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu), ir ierobežota.
Vorikonazola lietošanas laikā novērota aknu funkcionālo rādītāju paaugstināšanās un aknu bojājuma klīniskās pazīmes kā dzelte, tādēļ pacientiem ar smagiem aknu funkciju traucējumiem tas lietojams vienīgi tad, ja sagaidāmais ieguvums atsver potenciālo risku. Ārstējot pacientus ar smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem, rūpīgi jāseko, vai neparādās medikamentozās toksicitātes izpausmes (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija VFEND drošums un efektivitāte bērniem līdz 2 gadu vecumam nav noteikta. Pašlaik pieejamie dati ir aprakstīti 4.8. un 5.1. apakšpunktos, bet ieteikumi devām nav izstrādāti.
Lietošanas veids VFEND suspensija iekšķīgai lietošanai jālieto vismaz vienu stundu pirms vai divas stundas pēc ēšanas.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Vienlaikus lietošana ar CYP3A4 substrātu, terfenadīnu, astemizolu, cisaprīdu, pimozīdu vai hinidīnu, jo šo līdzekļu koncentrācijas pieaugums plazmā var izraisīt QTc pagarināšanos un retos gadījumos torsades de pointes (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Vienlaikus lietošana ar rifampicīnu, karbamazepīnu un fenobarbitālu, jo sagaidāms, ka šie līdzekļi ievērojami samazinās vorikonazola koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Vorikonazola standarta devu vienlaikus lietošana ar efavirenzu 400 mg vai lielākā devā vienu reizi dienā ir kontrindicēta, jo efavirenzs šādās devās veseliem cilvēkiem ievērojami samazina vorikonazola
66

koncentrāciju plazmā. Vorikonazols arī ievērojami paaugstina efavirenza koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu, par mazākām devām skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vienlaikus lietošana ar ritonavīru lielā devā (400 mg un vairāk divas reizes dienā), jo ritonavīrs šādā devā veseliem cilvēkiem ievērojami samazina vorikonazola koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu, par mazākām devām skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vienlaikus lietošana ar melnā rudzu grauda alkaloīdiem (ergotamīnu, dihidroergotamīnu), kas ir CYP3A4 substrāti, jo to koncentrācijas paaugstināšanās plazmā var izraisīt ergotismu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Vienlaikus lietošana ar sirolimu, jo vorikonazola klātbūtnē sagaidāma būtiska sirolima koncentrācijas paaugstināšanās plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Vienlaikus lietošana ar asinszāli (Hypericum perforatum) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Hipersensitivitāte Jābūt piesardzīgiem, parakstot VFEND pacientiem ar paaugstinātu jutību pret citiem azolu atvasinājumiem (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).
Kardiovaskulārā sistēma Vorikonazols var izraisīt QTc intervāla pagarināšanos. Novēroti reti torsades de pointes gadījumi vorikonazola terapijas laikā pacientiem, kuriem bija tādi riska faktori kā kardiotoksiska ķīmijterapija, kardiomiopātija, hipokaliēmija vai līdztekus lietotas zāles, kas varētu veicināt šīs aritmijas rašanos. Vorikonazols jālieto piesardzīgi, ja pacientam ir stāvoklis, kurš potenciāli var kļūt par aritmijas cēloni, piemēram:
 iedzimts vai iegūts QTc pagarinājums  kardiomiopātija, sevišķi tad, ja attīstījusies sirds mazspēja  sinusa bradikardija  simptomātiskas aritmijas  tādu zāļu lietošana, kas pagarina QTc intervālu. Pirms terapijas uzsākšanas un vorikonazola
lietošanas laikā jāpārbauda un, ja nepieciešams, jākoriģē elektrolītu disbalanss, piemēram, hipokaliēmija, hipomagnēmija un hipokalcēmija (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ar veseliem brīvprātīgiem veikts pētījums nolūkā noskaidrot vorikonazola ietekmi uz QTc intervālu, ievadot vienu, atsevišķu devu, kas 4 reizes pārsniedz parasti lietoto devu. Nevienam no pētījuma dalībniekiem QTc intervāls nesasniedza potenciālo klīnisko sliekšņa lielumu 500 ms (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Toksisks aknu bojājums Klīniskos pētījumos vorikonazola lietošana izraisīja smagas hepatotoksiskas reakcijas (to skaitā hepatītu, holestāzi un strauji progresējošu aknu mazspēju, arī letālus gadījumus). Toksiska ietekme uz aknām novērota galvenokārt pacientiem ar nopietnām pamatslimībām (pārsvarā tās bija ļaundabīgas asins slimības). Pārejošas hepatotoksiskas reakcijas, arī hepatīts un dzelte, radās pacientiem, kuriem nebija identificējami nekādi citi riska faktori. Aknu disfunkcija parasti bija atgriezeniska pārtraucot terapiju, aknu funkcija normalizējās (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Aknu funkcijas uzraudzība Pacienti, kuri tiek ārstēti ar VFEND, ir uzmanīgi jāuzrauga, lai viņiem nerastos toksisks aknu bojājums. Klīniskajā uzraudzībā ir jāiekļauj aknu darbības laboratorisks izvērtējums (sevišķi ASAT un ALAT), uzsākot ārstēšanu ar VFEND, un tas ir jāveic vismaz reizi nedēļā pirmā ārstēšanās mēneša laikā. Terapijas kursam ir jābūt iespējami īsākam, taču, ja, pamatojoties uz ieguvumu–riska novērtējumu, ārstēšanās tiek turpināta (skatīt 4.2. apakšpunktu), uzraudzības biežumu var samazināt līdz vienai reizei mēnesī, ja nav izmaiņu aknu funkcionālajos rādītājos.
67

Ja aknu funkcionālie rādītāji ievērojami paaugstinās, VFEND lietošana ir jāpārtrauc, ja vien pacienta ārstēšanas riska–ieguvumu medicīniskais novērtējums neattaisno zāļu lietošanas turpināšanu.
Aknu funkcijas uzraudzība ir jāveic gan bērniem, gan pieaugušajiem.
Nopietnas dermatoloģiskas blakusparādības
 Fototoksicitāte Bez tam VFEND lietošana tiek saistīta ar fototoksicitāti, tostarp tādām reakcijām kā vasaras raibumi, pigmentācija un aktīniskā keratoze, un pseidoporfīriju. VFEND terapijas laikā visiem pacientiem, ieskaitot bērnus, tiek rekomendēts izvairīties no atrašanās tiešos saules staros un izmantot tādus līdzekļus kā aizsargājošs apģērbs un saules aizsargkrēms ar augstu saules aizsargfaktoru (sun protection factor – SPF).
 Ādas plakanšūnu vēzis (ĀPV) Dažiem pacientiem, kuriem iepriekš ziņots par fototoksiskām reakcijām, ziņots par ādas plakanšūnu vēža (ĀPV) gadījumiem. Ja rodas fototoksiskas reakcijas, nepieciešams vairāku specialitāšu ārstu konsīlija ieteikums, jāapsver VFEND lietošanas pārtraukšana un alternatīvu pretsēnīšu līdzekļu lietošana, un pacients jānosūta pie dermatologa. Ja VFEND tomēr turpina lietot, sistemātiski un regulāri ir jāveic dermatoloģiska izvērtēšana, lai nodrošinātu pirmsvēža bojājumu agrīnu noteikšanu un ārstēšanu. Ja tiek diagnosticēts pirmsvēža ādas bojājums vai plakanšūnu vēzis, VFEND lietošana ir jāpārtrauc (skatīt zemāk “Ilgstoša ārstēšana”).
 Eksfoliatīvas ādas reakcijas Vorikonazola lietošanas laikā tika ziņots par tādām smagām nevēlamām ādas reakcijām (SCAR) kā Stīvensa-Džonsona sindroms (SJS), toksiska epidermas nekrolīze (TEN), kā arī zāļu izraisīta reakcija ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS), kas var būt dzīvību apdraudošas vai letālas. Ja pacientam parādās izsitumi, viņš uzmanīgi jānovēro, un, ja ādas bojājums progresē, vorikonazola lietošana jāpārtrauc.
Ilgstoša ārstēšana Lietojot ilgtermiņā (terapijai vai profilaksei), ilgāk nekā 180 dienas (6 mēnešus), ir jāveic rūpīgs ieguvumu un risku novērtējums, un tādēļ ārstiem būtu jāapsver nepieciešamība ierobežot VFEND iedarbību (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
Saņemti ziņojumi par ādas plakanšūnu vēža (ĀPV) gadījumiem, kas saistīti ar ilgstošu VFEND lietošanu.
Transplantācijas pacientiem ziņots par neinfekciozu periostītu ar paaugstinātu fluorīdu un sārmainās fosfatāzes līmeni. Ja pacientam attīstās skeleta sāpes un radioloģiska atradne vienlaikus ar periostītu, VFEND lietošanas pārtraukšana jāapsver pēc vairāku specialitāšu ārstu konsīlija ieteikuma.
Ar redzi saistītas nevēlamas blakusparādības Ir saņemti ziņojumi par ilgstošām ar redzi saistītām blakusparādībām, ieskaitot neskaidru redzi, optisko neirītu un redzes nerva diska tūsku (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ar nieru bojājumu saistītas nevēlamas blakusparādības Smagi slimiem pacientiem, ārstējoties ar VFEND, novēroti akūtas nieru mazspējas gadījumi. Ar vorikonazolu ārstētie pacienti mēdz vienlaikus saņemt ārstēšanu ar nefrotoksiskām zālēm, turklāt nereti viņiem vienlaikus ir medicīniskie stāvokļi, kas izraisa nieru funkcijas pavājināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Nieru funkcijas uzraudzība Regulāri jāpārbauda, vai pacientam nerodas nieru funkcijas traucējumi. Jāseko laboratoriskajiem rādītājiem, sevišķi kreatinīna līmenim serumā.
68

Aizkuņģa dziedzera funkcijas uzraudzība Pacientiem, īpaši bērniem, kuriem ir akūta pankreatīta riska faktori (piemēram, nesen veikta ķīmijterapija, asinsrades cilmes šūnu transplantācija [HSTC- hematopoietic stem cell transplantation]), ir jāveic rūpīga kontrole VFEND terapijas laikā. Šajā klīniskajā situācijā jāapsver amilāzes un lipāzes līmeņa noteikšana serumā.
Pediatriskā populācija Vorikonazola lietošanas drošums un efektivitāte bērniem, jaunākiem par 2 gadiem, pagaidām nav pētīts (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktus). Vorikonazols ir indicēts pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 gadiem un vecākiem. Pediatriskajā populācijā biežāk tika novērota aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkciju jānovēro gan bērniem, gan pieaugušajiem. Lietojot iekšķīgi, biopieejamība bērniem vecumā no 2 līdz <12 gadiem var būt ierobežota malabsorbcijas un vecumam ļoti maza ķermeņa svara dēļ. Šajā gadījumā ieteicams vorikonazolu lietot intravenozi.
 Nopietnas dermatoloģiskas blakusparādības (ieskaitot ĀPV) Lielāks fototoksicitātes reakciju biežums ir pediatriskajā populācijā. Tā kā ir ziņots par noslieci uz ĀPV attīstību, šai pacientu populācijai jāpiemēro nopietnāki fotoaizsardzības pasākumi. Bērniem, kuriem ir fotonovecošanās pazīmes, piemēram, pigmentācijas vai vasaras raibumi, iesaka neuzturēties saulē un apmeklēt dermatologu pat pēc terapijas pārtraukšanas.
Profilakse Ja parādās ar terapiju saistītas nevēlamas blakusparādības (hepatotoksicitāte, nopietnas ādas reakcijas, ieskaitot fototoksicitāti un ĀPV, nopietni vai ilgstoši redzes traucējumi un periostīts), jāapsver vorikonazola lietošanas pārtraukšana un alternatīvu pretsēnīšu līdzekļu lietošana.
Fenitoīns (CYP2C9 substrāts un spēcīgs CYP450 inducētājs) Ja fenitoīnu lieto līdztekus vorikonazolam, tad vērīgi jāseko fenitoīna līmenim asinīs. No vorikonazola un fenitoīna vienlaikus lietošanas jāizvairās, izņemot gadījumus, kad ieguvums atsver risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Efavirenzs (CYP450 inducētājs; CYP3A4 inhibitors un substrāts) Ja vorikonazols tiek nozīmēts vienlaicīgi ar efavirenzu, tad vorikonazola deva ir jāpalielina līdz 400 mg ik pēc 12 stundām un efavirenza deva jāsamazina līdz 300 mg ik pēc 24 stundām (skatīt 4.2., 4.3. un 4.5. apakšpunktus).
Rifabutīns (spēcīgs CYP450 inducētājs) Ja līdztekus vorikonazolam lieto rifabutīnu, rūpīgi jāseko asins ainai un iespējamām rifabutīna blakusparādībām (kā uveīts). No vorikonazola un rifabutīna vienlaikus lietošanas jāizvairās, izņemot gadījumus, kad ieguvums atsver risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Ritonavīrs (spēcīgs CYP450 inducētājs; CYP3A4 inhibitors un substrāts) Būtu jāizvairās no vorikonazola vienlaicīgas lietošanas ar ritonavīru mazā devā (100 mg divas reizes dienā), ja vien nav pamatota vorikonazola lietošana, izvērtējot pacienta ieguvuma/riska attiecību (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktus).
Everolims (CYP3A4 substrāts, P-gp substrāts) Vienlaicīga vorikonazola un everolima nozīmēšana nav ieteicama, jo sagaidāms, ka vorikonazols ievērojami paaugstinās everolima koncentrāciju. Šobrīd nav pietiekamu datu par ieteicamām devām šo zāļu vienlaicīgas lietošanas gadījumā (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Metadons (CYP3A4 substrāts) Lietojot vienlaikus vorikonazolu, ieteicams patstāvīgi sekot ar metadonu saistītajām blakusparādībām un toksicitātei, ieskaitot QTc pagarināšanos, jo pēc vorikonazola līdztekus lietošanas uzsākšanas paaugstinās metadona līmenis. Var būt nepieciešama metadona devas samazināšana (skatīt 4.5. apakšpunktu).
69

Īsas darbības opiāti (CYP3A4 substrāts) Lietojot vienlaikus vorikonazolu, jāapsver alfentanila, fentanila un citu īsas darbības opiātu ar alfentanilam līdzīgu struktūru, un kuri tiek metabolizēti ar CYP3A4 (piemēram, sufentanils), devas samazināšana (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tā kā lietojot alfentanilu līdztekus vorikonazolam, alfentanila izdalīšanās pusperiods pagarinās 4 reizes, un neatkarīgā publicētā pētījumā vorikonazola un fentanila vienlaikus lietošanas rezultātā palielinājās fentanila vidējais AUC 0-∞, var būt nepieciešama regulāra ar opiātu lietošanu saistīto blakusparādību (ieskaitot ilgāku elpošanas sistēmas uzraudzības periodu) uzraudzība.
Ilgstošas darbības opiāti (CYP3A4 substrāts) Lietojot līdztekus vorikonazolu, jāapsver oksikodona un citu ilgstošas darbības opiātu, kuri tiek metabolizēti ar CYP3A4 (piemēram, hidrokodona), devas samazināšana. Var būt nepieciešama regulāra ar opiātu lietošanu saistīto blakusparādību uzraudzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Flukonazols (CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4 inhibitors) Veseliem subjektiem vienlaikus perorāla vorikonazola un perorāla flukonazola lietošana ievērojami paaugstināja vorikonazola Cmax un AUCτ. Vorikonazola un flukonazola devas vai lietošanas biežuma samazināšana, kas varētu novērst šo efektu, netika izvērtēta. Tiek rekomendēta ar vorikonazolu lietošanu saistīto blakusparādību uzraudzība, ja vorikonazolu lieto uzreiz pēc flukonazola (skatīt 4.5. apakšpunktu).
VFEND suspensija iekšķīgai lietošanai satur saharozi, tādēļ to nedrīkst parakstīt pacientiem ar tādiem reti sastopamiem pārmantotiem traucējumiem kā fruktozes intolerance, saharozes-izomaltozes nepietiekamība vai glikozes-galaktozes malabsorbcija.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Vorikonazols metabolizējas ar citohroma P450 izoenzīmu CYP2C19, CYP2C9 un CYP3A4 starpniecību un inhibē to aktivitāti. Šo izoenzīmu ierosinātāji vai inhibitori var paaugstināt vai pazemināt vorikonazola plazmas koncentrāciju, bet vorikonazols savukārt var paaugstināt plazmas koncentrāciju substancēm, kuras metabolizē šie CYP450 izoenzīmi.
Ja vien nav norādīts citādi, zāļu mijiedarbības pētījumi tika veikti pieaugušiem veseliem vīriešu dzimuma brīvprātīgajiem, izmantojot atkārtotas perorāli lietojama vorikonazola devas pa 200 mg divreiz dienā, līdz tika sasniegta līdzsvara koncentrācija. Rezultāti attiecināmi arī uz citām populācijām un citiem ievadīšanas veidiem.
Ja pacients vorikonazolu lieto vienlaikus ar zālēm, kas pagarina QTc intervālu, jāievēro piesardzība. Ja pastāv iespēja, ka vorikonazols varētu paaugstināt plazmas koncentrāciju substancēm, kas metabolizējas ar CYP3A4 izoenzīmu starpniecību (noteikti prethistamīna līdzekļi, hinidīns, cisaprīds, pimozīds), vienlaikus lietošana ir kontrindicēta (skatīt zemāk un 4.3. apakšpunktu).
Mijiedarbības tabula Mijiedarbība starp vorikonazolu un citām zālēm norādīta zemāk redzamajā tabulā. Bultas rādītāja virziens pie katra farmakokinētiskā rādītāja pamatots ar vidējā ģeometriskā rādītāja 90% ticamības intervālu, kas atrodas 80-125% robežās (↔), zem šīm robežām (↓) vai virs tām (↑). Zvaigznīte (*) norāda uz divpusēju mijiedarbību. AUC, AUCt un AUC0- atspoguļo zemlīknes laukumu dozēšanas intervāla ietvaros, no laika punkta 0 līdz laika punktam ar nosakāmu mērījumu rezultātu un attiecīgi no 0 līdz bezgalībai.
Mijiedarbība tabulā atspoguļota šādā secībā: kontrindikācijas, nepieciešama devas pielāgošana un rūpīga klīniska un/vai bioloģiska uzraudzība un, visbeidzot, nav nozīmīgas farmakokinētiskas mijiedarbības, bet varētu būt klīniska interese šajā terapijas jomā.
70

Zāles [Mijiedarbības mehānisms]
Astemizols, cisaprīds, pimozīds, hinidīns un terfenadīns [CYP3A4 substrāti]
Karbamazepīns un ilgstošas iedarbības barbiturāti (piemēram, fenobarbitāls, mefobarbitāls) [spēcīgs CYP450 inducētājs] Efavirenzs (nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitors) [CYP450 inducētājs; CYP3A4 inhibitors un substrāts]

Mijiedarbība Vidējās ģeometriskās izmaiņas (%) Kaut arī pētījumi nav veikti, paaugstināta šo zāļu plazmas koncentrācija var izraisīt QTc intervāla pagarināšanos un retos gadījumos - torsades de pointes. Kaut arī pētījumi nav veikti, karbamazepīns un ilgstošas iedarbības barbiturāti var būtiski samazināt vorikonazola plazmas koncentrāciju.

Efavirenzs 400 mg vienreiz dienā, vienlaikus ar vorikonazolu 200 mg divreiz dienā*

Efavirenzs Cmax  38% Efavirenzs AUC  44% Vorikonazols Cmax  61% Vorikonazols AUC  77%

Ieteikumi par vienlaikus lietošanu
Kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Vorikonazola standarta devas lietošana ar efavirenzu 400 mg vai augstākās devās vienreiz dienā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Efavirenzs 300 mg vienreiz
dienā, vienlaikus ar
vorikonazolu 400 mg divreiz dienā*

Salīdzinot ar efavirenzu 600 mg vienreiz dienā, Efavirenzs Cmax ↔ Efavirenzs AUC  17%
Salīdzinot ar vorikonazolu 200 mg divreiz dienā, Vorikonazols Cmax  23% Vorikonazols AUC  7%

Ergotamīna alkaloīdi (piemēram, ergotamīns un dihidroergotamīns) [CYP3A4 substrāts]

Kaut arī pētījumi nav veikti, vorikonazols var paaugstināt ergotamīna alkaloīdu plazmas koncentrāciju un izraisīt ergotismu.

Vorikonazolu drīkst lietot vienlaikus ar efavirenzu, ja vorikonazola balstdevu palielina līdz 400 mg divreiz dienā, bet efavirenza devu samazina līdz 300 mg vienreiz dienā. Pēc vorikonazola pārtraukšanas jāatsāk lietot efavirenza sākotnējo devu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).

71

Zāles [Mijiedarbības mehānisms]
Rifabutīns [spēcīgs CYP450 inducētājs]
300 mg vienreiz dienā
300 mg vienreiz dienā (vienlaikus ar vorikonazolu 350 mg divreiz dienā)*
300 mg vienreiz dienā (vienlaikus ar vorikonazolu 400 mg divreiz dienā)*

Mijiedarbība Vidējās ģeometriskās izmaiņas (%)
Vorikonazols Cmax  69% Vorikonazols AUC  78%
Salīdzinot ar vorikonazolu 200 mg divreiz dienā Vorikonazols Cmax  4% Vorikonazols AUC  32%
Rifabutīns Cmax  195% Rifabutīns AUC  331% Salīdzinot ar vorikonazolu 200 mg divreiz dienā, Vorikonazols Cmax  104% Vorikonazols AUC  87%

Ieteikumi par vienlaikus lietošanu
Jāizvairās no vorikonazola un rifabutīna vienlaikus lietošanas, ja vien ieguvums neatsver risku. Vorikonazola balstdevu var palielināt līdz 5 mg/kg intravenozi divas reizes dienā vai no 200 mg līdz 350 mg perorāli divas reizes dienā (no 100 mg līdz 200 mg iekšķīgi divreiz dienā pacientiem ar svaru līdz 40 kg) (skatīt 4.2. apakšpunktu). Rifabutīna un vorikonazola vienlaikus lietošanas gadījumā ieteicams veikt rūpīgu pilnas asinsainas kontroli un rifabutīna izraisīto blakusparādību (piemēram, uveīta) uzraudzību.

Rifampicīns (600 mg vienreiz dienā) [spēcīgs CYP450 inducētājs] Ritonavīrs (proteāzes inhibitors) [spēcīgs CYP450 inducētājs; CYP3A4 inhibitors un substrāts]
Augsta deva (400 mg divreiz dienā)

Vorikonazols Cmax  93% Vorikonazols AUC  96%
Ritonavīrs Cmax un AUC ↔ Vorikonazols Cmax  66% Vorikonazols AUC  82%

Zema deva (100 mg divreiz dienā) *

Ritonavīrs Cmax  25% Ritonavīrs AUC 13% Vorikonazols Cmax  24% Vorikonazols AUC  39%

Asinszāle [CYP450 inducētājs; P-gp inducētājs]
300 mg trīsreiz dienā (vienlaikus ar vorikonazolu 400 mg viena deva)

Neatkarīgā publicētā pētījumā, Vorikonazols AUC  59%

Kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Vorikonazola un augstas devas ritonavīra (400 mg un augstāk divreiz dienā) vienlaikus lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Jāizvairās no vorikonazola un zemas devas ritonavīra (100 mg divreiz dienā) vienlaikus lietošanas, ja vien sagaidāmā ieguvuma un riska analīze neapstiprina vorikonazola lietošanas lietderību.
Kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).

72

Zāles [Mijiedarbības mehānisms]
Everolims [CYP3A4 substrāts, P-gp substrāts]

Mijiedarbība Vidējās ģeometriskās izmaiņas (%) Kaut arī pētījumi nav veikti, vorikonazols var būtiski paaugstināt everolima plazmas koncentrāciju.

Flukonazols (200 mg vienreiz dienā) [CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4 substrāts]

Vorikonazols Cmax  57% Vorikonazols AUC  79% Flukonazols Cmax nav noteikts. Flukonazols AUC nav noteikts.

Fenitoīns [CYP2C9 substrāts un spēcīgs CYP450 inducētājs]

300 mg vienreiz dienā

Vorikonazols Cmax  49% Vorikonazols AUC  69%

Ieteikumi par vienlaikus lietošanu
Vorikonazolu un everolimu vienlaikus lietot nav ieteicams, jo sagaidāms, ka vorikonazols ievērojami paaugstinās everolima plazmas koncentrāciju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Vorikonazola un flukonazola devas un/vai biežuma samazināšana, kas varētu novērst šo efektu, nav noteikta. Ja vorikonazolu lieto uzreiz pēc flukonazola, ieteicama ar vorikonazolu saistītu blakusparādību uzraudzība. Jāizvairās no vorikonazola un fenitoīna vienlaikus lietošanas, ja vien sagaidāmais ieguvums neatsver risku. Ieteicama rūpīga fenitoīna plazmas līmeņa uzraudzība.

300 mg vienreiz dienā
(vienlaikus ar vorikonazolu 400 mg divreiz dienā) *

Fenitoīns Cmax  67% Fenitoīns AUC  81% Salīdzinot ar vorikonazolu 200 mg divreiz dienā, Vorikonazols Cmax 34% Vorikonazols AUC 39%

Antikoagulanti

Fenitoīnu var lietot vienlaikus ar vorikonazolu, ja vorikonazola balstdeva tiek palielināta līdz 5 mg/kg IV divreiz dienā vai no 200 mg līdz 400 mg iekšķīgi divreiz dienā (Pacientiem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 40 kg – 100 mg līdz 200 mg iekšķīgi divreiz dienā) (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Varfarīns (viena 30 mg deva, vienlaikus ar vorikonazolu 300 mg divreiz dienā) [CYP2C9 substrāts]

Protrombīna laiks maksimāli palielinājās apmēram 2 reizes.

Citi perorālie kumarīni (piemēram, fenprokumons, acenokumarols) [CYP2C9 un CYP3A4 substrāts]

Kaut arī pētījumi nav veikti, vorikonazols var paaugstināt kumarīnu plazmas koncentrāciju, kas var paaugstināt protrombīna laiku.

Ieteicama rūpīga protrombīna laika vai citu piemērotu antikoagulācijas testu kontrole, antikoagulantu deva attiecīgi jāpielāgo.

73

Zāles [Mijiedarbības mehānisms]
Benzodiazepīni (piemēram, midazolāms, triazolāms, alprazolāms) [CYP3A4 substrāts]
Imūnsupresanti [CYP3A4 substrāts]
Sirolims (viena 2 mg deva)

Mijiedarbība Vidējās ģeometriskās izmaiņas (%) Kaut arī klīniski pētījumi nav veikti, vorikonazols var paaugstināt ar CYP3A4 starpniecību metabolizētu benzodiazepīnu plazmas koncentrāciju un izraisīt ilgstošu sedatīvu efektu.
Neatkarīgā publicētā pētījumā, Sirolims Cmax  6,6 - kārtīgi Sirolims AUC  11 - kārtīgi

Ieteikumi par vienlaikus lietošanu Jāapsver benzodiazepīnu devas samazināšana.
Vorikonazola un sirolima vienlaikus lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ciklosporīns (pacientiem ar stabilu nieres transplantātu, kas ilgstoši lieto ciklosporīnus)

Ciklosporīns Cmax  13% Ciklosporīns AUC  70%

Takrolims (viena 0,1 mg/kg deva)

Takrolims Cmax  117% Takrolims AUCt  221%

Pacientiem, kas jau lieto ciklosporīnu, uzsākot vorikonazola lietošanu, ieteicams ciklosporīna devu samazināt uz pusi un rūpīgi kontrolēt ciklosporīna plazmas līmeni. Paaugstināts ciklosporīna līmenis ir saistīts ar nefrotoksicitāti. Pārtraucot vorikonazola lietošanu, ciklosporīna līmenis rūpīgi jākontrolē un jāpaaugstina deva, ja nepieciešams. Pacientiem, kas jau lieto takrolimu, uzsākot vorikonazola lietošanu ieteicams takrolima devu samazināt līdz trešdaļai no oriģinālās devas un rūpīgi kontrolēt takrolima plazmas līmeni. Paaugstināts takrolima līmenis ir saistīts ar nefrotoksicitāti. Pārtraucot vorikonazola lietošanu, takrolima līmenis rūpīgi jākontrolē un jāpaaugstina deva, ja nepieciešams.

Ilgstošas darbības opiāti [CYP3A4 substrāts]
Oksikodons (viena 10 mg deva)

Neatkarīgā publicētā pētījumā, Oksikodons Cmax  1,7-kārtīgi Oksikodons AUC  3,6- kārtīgi

Jāapsver oksikodona un citu ilgstošas darbības opiātu, kas tiek metabolizēti ar CYP3A4 starpniecību (piemēram, hidrokodons) devas samazināšana. Var būt nepieciešama bieža ar opiātiem saistīto blakusparādību kontrole.

74

Zāles [Mijiedarbības mehānisms]
Metadons (32-100 mg vienreiz dienā) [CYP3A4 substrāts]

Mijiedarbība Vidējās ģeometriskās izmaiņas (%) R- metadons (aktīvs) Cmax  31% R- metadons (aktīvs) AUC  47% S- metadons Cmax  65% S- metadons AUC  103%

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NSPIL) [CYP2C9 substrāts]
Ibuprofēns (viena 400 mg deva)
Diklofenaks (viena 50 mg deva) Omeprazols (40 mg vienreiz dienā)* [CYP2C19 inhibitors; CYP2C19 un CYP3A4 substrāts]
Perorālie kontraceptīvie līdzekļi* [CYP3A4 substrāts; CYP2C19 inhibitors]
Noretisterons/etinilestradiols (1 mg/0,035 mg vienreiz dienā) Īsas darbības opiāti [CYP3A4 substrāts]

S- Ibuprofēns Cmax  20% S- Ibuprofēns AUC  100%
Diklofenaks Cmax  114% Diklofenaks AUC  78%
Omeprazols Cmax  116% Omeprazols AUC  280% Vorikonazols Cmax  15% Vorikonazols AUC  41%
Vorikonazols var inhibēt citus protonu sūkņa inhibitorus, kas ir CYP2C19 substrāti, var paaugstināties šo zāļu plazmas koncentrācija. Etinilestradiols Cmax  36% Etinilestradiols AUC  61% Noretisterons Cmax  15% Noretisterons AUC  53% Vorikonazols Cmax  14% Vorikonazols AUC  46%

Alfentanils (viena 20 mikrogrami/kg deva, ar vienlaikus naloksonu)
Fentanils (5 mikrogrami/kg viena deva)

Neatkarīgā publicētā pētījumā, Alfentanils AUC  6-kārtīgi
Neatkarīgā publicētā pētījumā, Fentanils AUC  1,34- kārtīgi

Statīni (piemēram, lovastatīns) [CYP3A4 substrāts]

Kaut arī klīniski pētījumi nav veikti, vorikonazols var paaugstināt ar CYP3A4 starpniecību metabolizētu statīnu plazmas koncentrāciju un izraisīt rabdomiolīzi.

Ieteikumi par vienlaikus lietošanu
Ieteicama bieža ar metadonu saistītu blakusparādību un toksicitātes (tai skaitā pagarināta QTc intervāla) kontrole. Var būt nepieciešams samazināt metadona devu.
Ieteicama bieža ar NSPIL saistītu blakusparādību un toksicitātes kontrole. Var būt nepieciešams samazināt NSPIL devu.
Nav nepieciešama vorikonazola devas pielāgošana.
Pacientiem, kas jau lieto omeprazolu 40 mg vai vairāk, uzsākot vorikonazola lietošanu, ieteicams omeprazola devu samazināt uz pusi.
Papildus ar vorikonazolu saistīto blakusparādību uzraudzībai ieteicama ar perorālajiem kontraceptīvajiem līdzekļiem saistīto blakusparādību uzraudzība. Jāapsver alfentanila, fentanila un citu alfentanilam pēc struktūras līdzīgu īsas darbības opiātu, kas metabolizējas ar CYP3A4 starpniecību (piemēram, sufentanils), devas samazināšana. Ieteicama plašāka un biežāka elpošanas nomākuma un citu, ar opioīdu lietošanu saistītu, blakusparādību uzraudzība. Jāapsver statīnu devas samazināšana.

75

Zāles [Mijiedarbības mehānisms]
Sulfonilurīnvielas atvasinājumi (piemēram, tolbutamīds, glipizīds, gliburīds) [CYP2C9 substrāts]
Vinca alkaloīdi (piemēram, vinkristīns un vinblastīns) [CYP3A4 substrāts]
Citi HIV proteāzes inhibitori (piemēram, sahinavīrs, amprenavīrs un nelfinavīrs)* [CYP3A4 substrāts un inhibitors]
Citi nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI) (piemēram, delavirdīns, nevirapīns)* [CYP3A4 substrāts, inhibitors vai CYP450 inducētājs]
Cimetidīns (400 mg divreiz dienā) [nespecifisks CYP450 inhibitors un paaugstina kuņģa pH] Digoksīns (0,25 mg vienreiz dienā) [P-gp substrāts] Indinavīrs (800 mg trīsreiz dienā) [CYP3A4 inhibitors un substrāts] Makrolīdu grupas antibiotikas
Eritromicīns (1 g divreiz dienā) [CYP3A4 inhibitors]
Azitromicīns (500 mg vienreiz dienā)
Mikofenolskābe (viena 1 g deva) [UDPglikuronisltransferāzes substrāts]

Mijiedarbība Vidējās ģeometriskās izmaiņas (%) Kaut arī pētījumi nav veikti, vorikonazols var paaugstināt sulfonilurīnvielas atvasinājumu plazmas koncentrāciju un izraisīt hipoglikēmiju.
Kaut arī pētījumi nav veikti, vorikonazols var paaugstināt vinca alkaloīdu plazmas koncentrāciju un izraisīt neirotoksisku iedarbību. Klīniski pētījumi nav veikti. Pētījumi in vitro liecina, ka vorikonazols var inhibēt HIV proteāzes inhibitoru metabolismu, savukārt HIV proteāzes inhibitori var inhibēt vorikonazola metabolismu. Klīniski pētījumi nav veikti. Pētījumi in vitro liecina, ka NNRTI var inhibēt vorikonazola metabolismu, bet vorikonazols var inhibēt NNRTI metabolismu. Konstatētā efavirenza ietekme uz vorikonazolu liek domāt, ka NNRTI var ierosināt vorikonazola metabolismu. Vorikonazols Cmax  18% Vorikonazols AUC  23%

Ieteikumi par vienlaikus lietošanu
Ieteicama rūpīga glikozes koncentrācijas kontrole asinīs. Jāapsver sulfonilurīnvielas atvasinājumu devas samazināšana. Jāapsver vinca alkaloīdu devas samazināšana.
Nepieciešama rūpīga novērošana attiecībā uz jebkādu iespējamu zāļu toksicitāti un/vai efektivitātes trūkumu, iespējams, ka būs nepieciešams pielāgot devu.
Nepieciešama rūpīga novērošana attiecībā uz jebkādu iespējamu zāļu toksicitāti un/vai efektivitātes trūkumu, iespējams, ka būs nepieciešams pielāgot devu.
Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Digoksīns Cmax ↔ Digoksīns AUC ↔
Indinavīrs Cmax ↔ Indinavīrs AUC ↔ Vorikonazols Cmax ↔ Vorikonazols AUC ↔
Vorikonazols Cmax un AUC ↔

Devas pielāgošana nav nepieciešama. Devas pielāgošana nav nepieciešama.
Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Vorikonazols Cmax un AUC ↔

Vorikonazola ietekme uz eritromicīnu vai azitromicīnu nav zināma. Mikofenolskābe Cmax ↔ Mikofenolskābe AUCt ↔

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

76

Zāles [Mijiedarbības mehānisms]
Prednizolons (viena 60 mg deva) [CYP3A4 substrāts] Ranitidīns (150 mg divreiz dienā) [paaugstina kuņģa pH]

Mijiedarbība Vidējās ģeometriskās izmaiņas (%) Prednizolons Cmax  11% Prednizolons AUC  34%
Vorikonazols Cmax un AUC ↔

Ieteikumi par vienlaikus lietošanu
Devas pielāgošana nav nepieciešama.
Devas pielāgošana nav nepieciešama.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība Pietiekami dati par VFEND lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami.

Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms.

Grūtniecības laikā nedrīkst lietot VFEND, izņemot gadījumus, kad sagaidāmais pozitīvais efekts mātei noteikti ir lielāks par potenciālo risku auglim.

Sievietes reproduktīvā vecumā Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā noteikti jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Barošana ar krūti Vorikonazola ekskrēcija mātes pienā nav pētīta. Sākot ārstēšanu ar VFEND, mātei jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.

Fertilitāte Pētījumā ar dzīvniekiem žurku mātītēm un tēviņiem fertilitātes traucējumi netika konstatēti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

VFEND ir vidēji izteikta ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tas var radīt pārejošus un atgriezeniskus redzes traucējumus, to skaitā attēla izplūšanu, mainītu/paasinātu redzes uztveri un/vai fotofobiju. Šo simptomu gadījumā pacientam jāizvairās no tādām potenciāli riskantām darbībām kā transportlīdzekļa vadīšana un mehānismu apkalpošana.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Zāļu lietošanas drošuma profila kopsavilkums Vorikonazola lietošanas drošuma profils pieaugušajiem pamatojas uz integrētu drošuma datu bāzi, kurā apkopota informācija par vairāk nekā 2000 subjektiem (ieskaitot 1603 pieaugušos, kuri novēroti terapeitiskos pētījumos) un 270 pieaugušajiem, kuri novēroti profilakses pētījumos. Tā ir heterogēna populācija, kas ietver pacientus ar ļaundabīgām asins slimībām, HIV inficētus pacientus ar barības vada kandidozi un refraktārām sēnīšinfekcijām, pacientus bez neitropēnijas, kuriem konstatēta kandidēmija vai aspergilloze, un veselus brīvprātīgos.

Visbiežāk ziņotās blakusparādības bija redzes traucējumi, drudzis, izsitumi, vemšana, slikta dūša, caureja, galvassāpes, perifēra tūska, izmaiņas aknu funkcionālajos rādītājos, respiratorais distress un sāpes vēderā.

Blakusparādības kopumā bija viegli vai mēreni izteiktas. Analizējot drošuma datus pēc pacientu vecuma, rases un dzimuma, netika konstatētas nekādas klīniski nozīmīgas atšķirības.

77

Tabulārs blakusparādību uzskaitījums Tā kā lielākā daļa pētījumu tika veikti atklāti, tad tabulā iekļautas visas blakusparādības, kurām varētu būt kāda cēloniska saistība ar terapiju un kas novērotas kopumā 1873 pieaugušajiem terapeitiskos (1603) un profilakses (270) pētījumos, un to biežuma kategorijas. Blakusparādības ir klasificētas pēc orgānu sistēmām.

Sastopamības biežums tiek apzīmēts kā: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības uzskaitītas to smaguma pakāpes samazinājuma secībā.

Vorikonazola lietošanas laikā reģistrētās nevēlamās blakusparādības:

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži ≥ 1/10

Bieži ≥ 1/100 līdz < 1/10

Retāk ≥ 1/1000 līdz <
1/100

Reti ≥ 1/10000 līdz
< 1/1000

Biežums nav zināms (nevar
noteikt pēc pieejamiem
datiem)

Infekcijas un infestācijas
Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Imūnās sistēmas traucējumi
Endokrīnās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Psihiskie traucējumi

perifēra tūska

sinusīts

pseidomembranozs kolīts

agranulocitoze1, pancitopēnija, trombocitopēnija2, leikopēnija, anēmija

kaulu smadzeņu nomākums, limfadenopātija, eozinofīlija
paaugstināta jutība

diseminēta intravazāla koagulācija
anafilaktoīdas reakcijas

virsnieru mazspēja, hipertireoze hipotireoze

hipoglikēmija, hipokaliēmija, hiponatriēmija
depresija, halucinācijas, nemiers, bezmiegs, trauksmainība, apjukums

ādas plakanšūnu vēzis*

78

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži ≥ 1/10

Bieži ≥ 1/100 līdz < 1/10

Retāk ≥ 1/1000 līdz <
1/100

Reti ≥ 1/10000 līdz
< 1/1000

Biežums nav zināms (nevar
noteikt pēc pieejamiem
datiem)

Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi
Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi
Asinsvadu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

galvassāpes

konvulsijas, sinkope, trīce, hipertonija3, parestēzija, miegainība, reibonis

redzes traucējumi6

hemorāģija tīklenē

supraventrikulāra aritmija, tahikardija, bradikardija

hipotensija, flebīts

respirators distress9

akūts respiratorā distresa sindroms, plaušu tūska

caureja, vemšana, sāpes vēderā, slikta dūša

heilīts, dispepsija, aizcietējums, gingivīts

paaugstināti aknu funkcionālie rādītāji

dzelte, holestātiska dzelte, hepatīts10

smadzeņu tūska, encefalopātija4, ekstrapiramidālie traucējumi5, perifēra neiropātija, ataksija, hipoestēzija, disgeizija
redzes nerva bojājums7, redzes nerva diska tūska8, okulogīriskā krīze, diplopija, sklerīts, blefarīts
hipoakūzija, reibonis, tinnīts

aknu encefalopātija, Guillan-Barré sindroms, nistagms
redzes nerva atrofija, radzenes apduļķojumi

ventrikulāra fibrillācija, ventrikulāra ekstrasistole, ventrikulāra tahikardija, pagarināts QT intervāls elektrokardiogram mā, supraventrikulāra tahikardija tromboflebīts, limfangīts

Torsades de pointes, pilna atrioventrikulār a blokāde, Hisa kūlīša kājiņu blokāde, nodāla aritmija

peritonīts, pankreatīts, mēles tūska, duodenīts, gastroenterīts, glosīts aknu mazspēja, hepatomegālija, holecistīts, holelitiāze

79

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži ≥ 1/10

Bieži ≥ 1/100 līdz < 1/10

Retāk ≥ 1/1000 līdz <
1/100

Reti ≥ 1/10000 līdz
< 1/1000

Biežums nav zināms (nevar
noteikt pēc pieejamiem
datiem)

Ādas un

izsitumi

zemādas audu

bojājumi

Skeletamuskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

eksfoliatīvs dermatīts, alopēcija, makulopapulozi izsitumi, nieze, eritēma
muguras sāpes

Stīvensa-Džonsona sindroms8, fototoksicitāte, purpura, nātrene, alerģiskais dermatīts, papulozi izsitumi, makulozi izsitumi, ekzēma
artrīts

toksiska epidermas nekrolīze8, zāļu izraisīta reakcija ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS)8, angioedēma, aktīniskā keratoze*, pseidoporfīrija, daudzformu eritēma, psoriāze, zāļu izraisīti izsitumi

Nieru un

akūta nieru

nieru tubulāra

urīnizvades

mazspēja,

nekroze,

sistēmas

hematūrija

proteīnūrija, nefrīts

traucējumi

Vispārēji

drudzis

traucējumi un

sāpes krūškurvī, sejas tūska11,

reakcija ievadīšanas vietā,

reakcijas

astēnija, drebuļi gripai līdzīgi

ievadīšanas

simptomi

vietā

Izmeklējumi

kreatinīna līmeņa urīnvielas līmeņa

paaugstināšanās paaugstināšanās

asinīs

asinīs, holesterīna

līmeņa

paaugstināšanās

asinīs

*Nevēlamās blakusparādības identificētas pēcreģistrācijas periodā 1 Ietver febrilo neitropēniju un neitropēniju. 2 Ietver imūntrombocitopēnisku purpuru. 3 Ietver sprandas stīvumu un tetāniju. 4 Ietver hipoksisku išēmisku encefalopātiju un metabolisko encefalopātiju. 5 Ietver akatīziju un parkinsonismu. 6 Skatīt 4.8. apakšpunktā sadaļu “Redzes traucējumi”. 7 Pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par ilgstošu optisko neirītu. Skatīt 4.4. apakšpunktu. 8 Skatīt 4.4. apakšpunktu. 9 Ietver aizdusu un aizdusu slodzes laikā. 10 Ietver zāļu izraisītus aknu bojājumus, toksisko hepatītu, hepatocelulārus bojājumus un

hepatotoksicitāti. 11 Ietver periorbitālo tūsku, lūpu tūsku un mutes tūsku.

norobežota (ādas) sarkanā vilkēde*, vasaras raibumi*, pigmentācija *
periostīts*

80

Atsevišķu blakusparādību apraksts Izmainīta garšas sajūta Apkopotajos datos, kas iegūti trijos bioekvivalences pētījumos, kuros izmantots pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai, ar terapiju saistīta izmainīta garšas sajūta konstatēta 12 subjektiem (14%).
Redzes traucējumi Klīniskajos pētījumos ar vorikonazola terapiju saistītie redzes traucējumi (tostarp neskaidra redze, fotofobija, hloropsija, hromatopsija, daltonisms, cianopsija, acu bojājumi, šķietami tumši oreoli, slikta redze tumsā, oscilopsija, fotopsija, ņirbošā skotoma, samazināts redzes asums, gaismas uzplaiksnījumi, redzes lauka defekti, izgulsnējumi stiklveida ķermenī un ksantopsija) tika novēroti ļoti bieži. Šie redzes traucējumi bija pārejoši un pilnībā atgriezeniski, vairākumā gadījumu tie spontāni izzuda 60 minūšu laikā un netika novērota ilgtermiņa klīniski nozīmīga ietekme uz redzi. Novērots, ka pēc atkārtotām vorikonazola devām traucējumi kļuva mazāk izteikti. Redzes traucējumi parasti bija viegli, to dēļ reti tika pārtraukta ārstēšanās, un tie neatstāja ilgstošas seku parādības. Redzes traucējumu iestāšanās var būt saistīta ar paaugstinātu koncentrāciju plazmā un/vai lielākām devām.
Rašanās mehānisms nav zināms, taču jādomā, ka šo blakusparādību rašanās vieta ir tīklene. Pētījumā par vorikonazola ietekmi uz tīklenes funkciju, kurā piedalījās veseli brīvprātīgie, vorikonazols samazināja elektroretinogrammas (ERG) viļņu amplitūdu. ERG ir tīklenes elektropotenciālu pieraksts. ERG pārmaiņas 29 dienas ilgas terapijas laikā neprogresēja un pilnībā izzuda, beidzot lietot vorikonazolu.
Pēcreģistrācijas periodā ir aprakstītas ilgstošas ar redzi saistītas blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ādas reakcijas Klīniskos pētījumos pacientiem, kas saņēma vorikonazolu, ļoti bieži novērotas ādas reakcijas, taču šie pacienti slimoja ar smagām pamatslimībām un vienlaikus saņēma daudzas zāles. Lielākoties izsitumi bija viegli vai mēreni izteikti. Pacientiem, ārstējoties ar VFEND, attīstījās tādas smagas nevēlamas ādas reakcijas (SCAR) kā Stīvensa-Džonsona sindroms (retāk), toksiskā epidermas nekrolīze (TEN) (reti), zāļu izraisīta reakcija ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS) (reti) vai daudzformu eritēma (reti) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Parādoties izsitumiem, pacients uzmanīgi jānovēro, un, ja izsitumi progresē, jāpārtrauc VFEND lietošana. Saņemti ziņojumi par fotosensibilizācijas reakcijām, piemēram, vasaras raibumiem, pigmentāciju un aktīnisko keratozi, sevišķi ilgstošas terapijas gaitā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ir bijuši ziņojumi par ādas plakanšūnu vēzi pacientiem, kuri VFEND saņēma ilgstoši; rašanās mehānisms nav noteikts (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu funkcionālie rādītāji Vorikonazola klīniskās programmas ietvaros transamināžu līmeņa paaugstināšanās >3 x ANR (ne vienmēr kā nevēlama blakusparādība) kopumā reģistrēta 18,0% (319/1768) pieaugušo un 25,8% (73/283) pediatrisko pacientu, kas saņēma vorikonazolu apkopotās terapeitiskās un profilakses ārstēšanās ietvaros. Patoloģiskās novirzes aknu funkcionālajos testos var būt sakarā ar paaugstinātu koncentrāciju plazmā un/vai lielākām devām. Vairākumā gadījumu aknu testi normalizējās, vai nu turpinot terapiju bez devu pielāgošanas, vai arī pēc devu pielāgošanas, ieskaitot terapijas pārtraukšanu.
Saistībā ar vorikonazolu novērots smags toksisks aknu bojājums pacientiem ar citu iemeslu izraisītiem smagiem stāvokļiem. Tajos ietilpa dzeltes gadījumi, kā arī hepatīta un aknu mazspējas gadījumi ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Profilakse Atklātā, salīdzinošā daudzcentru pētījumā, salīdzinot vorikonazolu ar itrakonazolu kā primārās profilakses zāles pieaugušiem un pusaudžu alogēnu HSCT saņēmējiem bez iepriekšēji pierādītas vai iespējamas ISI, zāļu lietošanas pilnīga pārtraukšana nevēlamu blakusparādību dēļ ir ziņota 39,3%
81

subjektu vorikonazola grupā, salīdzinot ar 39,6% subjektu itrakonazola grupā. Terapijas laikā parādījušos aknu darbību ietekmējošo nevēlamo blakusparādību dēļ 50 subjektiem (21,4%), kuri tika ārstēti ar vorikonazolu, un 18 subjektiem (7,1%), kuri tika ārstēti ar itrakonazolu, bija pilnībā jāpārtrauc pētījuma zāļu lietošana.
Pediatriskā populācija Vorikonazola drošums tika pētīts 288 pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz <12 gadiem (169) un no 12 līdz <18 gadiem (119), kuri klīniskajos pētījumos saņēma vorikonazolu profilakses (183) un terapeitiskās (105) ārstēšanas ietvaros. Vorikonazola drošums tika arī pētīts vēl 158 pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz <12 gadiem līdzcietīgas zāļu lietošanas programmu ietvaros. Kopumā vorikonazola drošuma profils pediatriskajā populācijā bija līdzīgs drošuma profilam pieaugušo populācijā. Tomēr klīniskajos pētījumos pediatriskajiem pacientiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem tika novērota aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās tendence, un par to tika ziņots kā par nevēlamu blakusparādību (transamināžu līmenis paaugstinājās 14,2% pediatrisko pacientu salīdzinājumā ar 5,3% pieaugušo). Pēcreģistrācijas pieredze vedina domāt, ka bērniem biežāk nekā pieaugušajiem iespējamas ādas reakcijas (īpaši eritēma). 22 pacienti jaunāki par 2 gadiem saņēma vorikonazolu līdzcietīgas zāļu lietošanas programmā, tika ziņotas sekojošas blakusparādības (kuru saistība ar vorikonazolu nevar tikt izslēgta): fotosensitivitātes reakcija (1), aritmija (1), pankreatīts (1), paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs (1), paaugstināti aknu enzīmi (1), izsitumi (1) un redzes nerva diska tūska (1). Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ziņots par pankreatīta gadījumiem pediatriskiem pacientiem.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Klīniskos pētījumos notikuši 3 nejaušas pārdozēšanas gadījumi. Tie visi gadījušies pediatrijas praksē, kad bērni saņēmuši līdz piecām reizēm lielāku devu nekā vorikonazola ieteicamā iv deva. Ziņots tikai par vienu blakusparādību – 10 minūtes ilgu fotofobiju.
Antidots pret vorikonazolu nav zināms.
Vorikonazols izdalās hemodialīzes ceļā ar klīrensu 121 ml/min. Pārdozēšanas gadījumā var izmantot hemodialīzi, lai paātrinātu vorikonazola izdalīšanos no organisma.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretsēnīšu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, triazola atvasinājumi, ATĶ kods: J02A C03
Darbības mehānisms Vorikonazols ir triazolu grupas pretsēnīšu līdzeklis. Vorikonazola primārais darbības mehānisms ir sēnīšu citohroma P450 mediētā 14 alfa-lanosterola demetilācijas inhibīcija. Tas ir nozīmīgs sēnīšu ergosterola biosintēzes posms. 14 alfa-metilsterolu akumulācija korelē ar sekojošu ergosterola zudumu sēnīšu šūnu membrānās un, iespējams, nodrošina vorikonazola pretsēnīšu iedarbību. Vorikonazols izrādījies daudz selektīvāks pret sēnīšu citohroma P450 enzīmiem, nekā pret vairākām zīdītāju citohroma P450 enzīmu sistēmām.
Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība 10 terapijas pētījumos caurmēra un maksimālās plazmas koncentrācijas vidējie rādītāji individuāliem subjektiem bija 2425 ng/ml (starpkvartiles diapazons 1193 līdz 4380 ng/ml) un attiecīgi 3742 ng/ml
82

(starpkvartiles diapazons 2027 līdz 6302 ng/ml). Pozitīva korelācija starp vidējo, maksimālo un minimālo plazmas vorikonazola koncentrāciju un efektivitāti terapijas pētījumos netika atrasta, un šī attiecība nav pētīta profilakses pētījumos.
Klīnisko pētījumu datu farmakokinētiskā-farmakodinamiskā analīzē tika identificēta pozitīva korelācija starp vorikonazola plazmas koncentrāciju un aknu funkcijas testu rādītājiem, un vizuāliem traucējumiem. Devu pielāgošana profilakses pētījumos nav pētīta.
Klīniskā efektivitāte un drošums
In vitro, vorikonazolam piemita plaša spektra pretsēnīšu aktivitāte un potenciāla pretsēnīšu iedarbība pret Candida sugām (ieskaitot pret flukonazolu rezistentu C. krusei, C. glabrata un C. albicans rezistentus celmus) un fungicīda aktivitāte pret visām testētām Aspergillus sugām. Bez tam, vorikonazolam in vitro piemīt fungicīda aktivitāte pret topošām patogēnām sēnītēm, ieskaitot Scedosporium vai Fusarium, kurām ir ierobežota jutība pret eksistējošiem pretsēnīšu līdzekļiem.
Klīniski konstatēta efektivitāte definēta kā pilnīgs vai daļējs efekts pret Aspergillus spp. , ieskaitot A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; pret Candida spp., ieskaitot C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis un C. tropicalis un ierobežotu skaitu C.dubliniensis, C. inconspicua un C. guilliermondii; Scedosporium spp. , ieskaitot S. apiospermum, S. prolificans un Fusarium spp.
Citas ārstētās sēnīšinfekcijas (bieži ar daļēju vai pilnīgu efektu) aptver šādu sēnīšinfekciju atsevišķus gadījumus: Alternaria spp. , Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp. , Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. , ieskaitot P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis un Trichosporon spp. , ieskaitot T. beigelii infekciju.
In vitro klīniskos izolātos novērota aktivitāte pret Acremonium spp. , Alternaria spp. , Bipolaris spp. , Cladophialophora spp. un Histoplasma capsulatum, pie tam vairums ģinšu tika inhibētas pie vorikonazola koncentrācijas no 0,05 līdz 2 g/ml.
In vitro aktivitāte konstatēta pret šādiem patogēniem: Curvularia spp. un Sporothrix spp. , taču tās klīniskā nozīme nav zināma.
Robežkoncentrācijas Pirms terapijas jāpaņem paraugi sēnīškultūrām un citiem nepieciešamiem laboratoriskiem izmeklējumiem (seroloģija, histopatoloģija), lai izolētu un identificētu ierosinātājus mikroorganismus. Terapiju var sākt pirms kļūst zināmi kultūru un pārējo laboratorisko analīžu rezultāti; bet pēc rezultātu saņemšanas terapija attiecīgi jāpielāgo.
Cilvēkiem infekciju izraisīšanā visbiežāk iesaistītās sugas ietver C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata un C. krusei, no kurām parasti visas pret vorikonazolu izrāda minimālās inhibīcijas koncentrāciju (MIK) mazāk kā 1 mg/l.
Tomēr in vitro vorikonazola aktivitāte pret Candida sugas sēnītēm nav viennozīmīga. Īpaši pret C.glabrata vorikonazola MIK ir proporcionāli augstāka attiecībā pret flukonazolu rezistentiem izolātiem, nekā pret flukonazolu jutīgiem izolātiem. Tādēļ ikviens izmēģinājums jāveic, nosakot Candida sugas līmeni. Ja ir iespējama pretsēnīšu jutīguma noteikšana, MIK rezultātus var interpretēt, izmantojot Eiropas Antibakteriālās uzņēmības testēšanas komitejas (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST)) izstrādātās robežkoncentrācijas.
83

EUCAST robežkritēriji

Candida sugas

MIK robežpunkts (mg/l)

≤S (Jutīgs)

>R (Rezistents)

Candida albicans1

0,125

0,125

Candida tropicalis1

0,125

0,125

Candida parapsilosis1

0,125

0,125

Candida glabrata2

Nav pietiekamu pierādījumu

Candida krusei3

Nav pietiekamu pierādījumu

Other Candida spp.4

Nav pietiekamu pierādījumu

1 Ģintis ar MIK lielumu virs jutīguma (S) robežpunkta ir retas vai nav

ziņotas. Jebkura izolāta pretmikrobu identifikācijas un jutīguma noteikšanas

testi jāatkārto, un apstiprināta rezultāta gadījumā izolāts jānosūta uz

kontroles laboratoriju. 2 Klīniskos pētījumos pacientiem ar C. glabrata infekcijām atbilde uz

vorikonazolu bija par 21% zemāka, salīdzinot ar C. albicans, C. parapsilosis

un C. tropicalis. In vitro pētījumu dati uzrādīja nedaudz palielinātu

C.glabrata rezistenci pret vorikonazolu. 3 Klīniskos pētījumos atbilde uz vorikonazolu C. krusei infekcijām bija

līdzīga kā ar C. albicans, C. parapsilosis un C. tropicalis.Tomēr, tā kā

EUCAST izvērtēšanai bija pieejami tikai 9 gadījumi, nav pietiekamu

pierādījumu, lai noteiktu C. krusei klīnisko robežpunktu. 4 EUCAST vorikonazolam nenoteica robežpunktus, kas ir ar sugām

nesaistīti.

Klīniskie pētījumi Šajā sadaļā veiksmīgs iznākums definēts kā pilnīgs vai daļējs efekts.

Aspergillus infekcijas – iedarbīgums aspergillozes pacientiem ar sliktu prognozi Vorikonazolam in vitro piemīt fungicīda aktivitāte pret Aspergillus spp. Vorikonazola iedarbīgums un labvēlīgā ietekme uz dzīves ilgumu salīdzinājumā ar parasti izmantoto amfotericīnu B akūtas invazīvas aspergillozes primārai terapijai pierādīta atklātā, randomizētā, vairākcentru pētījumā, kura gaitā 12 nedēļas ilgu terapiju saņēma 277 pacienti ar nomāktu imunitāti. Vorikonazols tika ievadīts intravenozi ar piesātinošo devu 6 mg/kg ik pēc 12 stundām pirmo 24 stundu laikā, ārstēšanu turpinot ar uzturošo devu 4 mg/kg ik pēc 12 stundām vismaz 7dienas. Vēlāk terapiju varēja turpināt ar iekšķīgi lietojamām zāļu formām pa 200 mg ik pēc 12 stundām.Vidējais intravenozā vorikonazola lietošanas ilgums bija 10 dienas (robežās no 2 līdz 85 dienām). Pēc intravenozā vorikonazola lietošanas vidējais perorālā vorikonazola lietošanas ilgums bija 76 dienas (robežās no 2 līdz 232 dienām).

Labs kopējais efekts (visu sākumstāvoklī konstatēto, ar aspergillozi saistīto simptomu, pazīmju, RTG/bronhoskopiskās patoloģijas pilnīga vai daļēja izzušana) novērots 53% ar vorikonazolu ārstēto pacientu, kamēr kontrolgrupā – 31% pacientu. 84 dienas izdzīvojušo skaits vorikonazola grupā bija statistiski pārliecinoši augstāks nekā kontrolgrupā, turklāt gan pēc dzīves ilguma, gan pēc laika intervāla līdz terapijas pārtraukšanai toksicitātes dēļ vorikonazola terapijai kā klīniski, tā statistiski bija labāki rezultāti.

Šis pētījums apstiprina rezultātus, kas iegūti agrāk veiktā prospektīvā pētījumā, kurā novērots pozitīvs iznākums pacientiem ar sliktas prognozes riska faktoriem, to skaitā ar transplantāta reakciju pret saimnieku (graft versus host disease) un, jo īpaši, ar cerebrālu infekciju (kas parasti saistīta ar gandrīz 100% mirstību).

Pētījumos novēroti pacienti pēc kaulu smadzeņu vai iekšējo orgānu transplantācijas, kā arī ļaundabīgu asins slimību, vēža un AIDS slimnieki ar cerebrālas, sinusālas, pulmonālas un diseminētas aspergillozes formām.

Kandidēmija pacientiem bez neitropēnijas Atklātā salīdzinošā pētījumā tika novērota vorikonazola efektivitāte kandidēmijas primārā terapijā

84

salīdzinājumā ar režīmu, kur pēc amfotericīna B lietoja flukonazolu. Pētījumā tika iekļauti trīs simti septiņdesmit pacienti bez neitropēnijas (vecumā virs 12 gadiem) ar dokumentētu kandidēmiju, no tiem 248 tika ārstēti ar vorikonazolu. Deviņiem subjektiem vorikonazola grupā un 5 amfotericīna B, kam sekoja flukonazols, grupā tika pierādīta arī mikoloģiska dziļo audu infekcija. Pacienti ar nieru mazspēju no pētījuma tika izslēgti. Vidējais ārstēšanas ilgums abās grupās bija 15 dienas. Primārajās analīzēs, pēc Datu Izvērtēšanas Komitejas (DIK) novērtējuma, tika sasniegta izārstēšanās/uzlabošanās visām klīniskajām infekcijas pazīmēm un simptomiem, ar Candida iznīdēšanu asinīs un dziļo audu infekcijas skartajās vietās 12 nedēļas pēc terapijas beigām. Pacienti, kuriem netika veikts novērtējums 12 nedēļās pēc terapijas beigām, tika uzskatīti kā nesekmīgi. Šajā analīzē sekmīga atbilde tika saņemta no 41% pacientu abās terapijas grupās.
Sekundārajā analīzē, kas tika vērtēta pēc DIK novērtējuma pēdējā izvērtējamā laika punktā (terapijas beigās, vai 2, vai 6 vai 12 nedēļas pēc terapijas beigām) vorikonazola un režīmā, kur pēc amfotericīna B seko flukonazols, veiksmīgas atbildes rādītāji bija attiecīgi 65% un 71%. Pētnieku novērtējumā veiksmīgais iznākums katrā no šiem laika punktiem attēlots sekojošā tabulā.

Laika punkts

vorikonazols (N=248)

amfotericīns B → flukonazols (N=122)

Terapijas beigas

178 (72%)

88 (72%)

2 nedēļas pēc terapijas beigām

125 (50%)

62 (51%)

6 nedēļas pēc terapijas beigām

104 (42%)

55 (45%)

12 nedēļas pēc terapijas beigām

104 (42%)

51 (42%)

Smagas refraktāras Candida infekcijas Pētījumā ar 55 pacientiem, kuriem bija smagas refraktāras sistēmiskas Candida infekcijas (to skaitā kandidēmija, diseminēta un cita veida invazīva kandidoze), kas līdz tam nepadevās terapijai ar flukonazolu, pozitīva atbildes reakcija uz ārstēšanu bija 24 pacientiem (15 gadījumos daļējs un 9  pilnīgs efekts). Flukonazola rezistentu ne-albicans štammu gadījumā pozitīvs iznākums bija 3 no 3 C. krusei (pilnīga atbilde uz terapiju) un 6 no 8 C. glabrata gadījumiem (5 pilnīga, 1gadījumā daļēja atbilde uz terapiju). Klīniskās efektivitātes datus pa daļai apstiprina mikrobioloģiskās jutības dati.

Scedosporium un Fusarium infekcijas Vorikonazolam konstatēts iedarbīgums pret sekojošiem retiem fungāliem patogēniem.

Scedosporium spp. Pozitīva reakcija uz vorikonazola terapiju iegūta 16 no 28 pacientiem ar S. apiospermum (6 gadījumos pilnīgs, 10 – daļējs efekts) un 2 no 7 pacientiem ar S. prolificans infekciju (abos gadījumos daļēja reakcija). Bez tam pozitīvs efekts novērots 1 no 3 pacientiem, kuriem bija vairāki infekcijas ierosinātāji, to skaitā Scedosporium spp.

Fusarium spp. Sekmīgi ar vorikonazolu ārstēti septiņi no 17 pacientiem (3 ar pilnīgu un 4 ar daļēju efektu). No šiem 7 pacientiem 3 bija acu, 1 – sinusu un 3 – diseminēta infekcija. Citiem četriem pacientiem ar fuzariozi bija vairāku mikroorganismu ierosināta infekcija; 2 no viņiem iegūts labs rezultāts.

Lielākā daļa pacientu ar šeit minētām retajām infekcijām, kuri saņēma vorikonazola terapiju, vai nu nepanesa, vai bija rezistenti pret iepriekš veikto antimikotisko terapiju.

Invazīvu sēnīšu infekciju primārā profilakse – efektivitāte HSCT saņēmējiem bez iepriekš pierādītas vai iespējamas ISI

Vorikonazols tika salīdzināts ar itrakonazolu kā primārās profilakses zāles atvērtā, salīdzinošā daudzcentru pētījumā pieaugušiem un pusaudžu alogēnu HSCT saņēmējiem bez iepriekš pierādītas vai

85

iespējamas ISI. Par panākumu noteica spēju turpināt pētījuma zāļu lietošanu profilaksei 100 dienas pēc HSCT (bez pārtraukuma, kas ilgst >14 dienas) un izdzīvošanu 180 dienas pēc HSCT bez pierādītas vai iespējamas ISI. Modificētā ārstēšanai paredzētās populācijas grupā (modified-intent-to-treat – MITT) iekļāva 465 alogēnu HSCT saņēmējus, no kuriem 45% bija akūta mieloleikoze (AML). 58% pacientu no visiem ievēroja mieloablatīvas terapijas shēmas. Profilakse ar pētījuma zālēm tika uzsākta uzreiz pēc HSCT: 224 pacienti saņēma vorikonazolu un 241 pacients saņēma itrakonazolu. MITT grupā mediānais pētījuma zāļu lietošanas ilgums profilaksei bija 96 dienas vorikonazolam un 68 dienas itrakonazolam.

Panākumu rādītāji un citi sekundārie gala rādītāji ir uzskaitīti tabulā.

Pētījuma gala Vorikonazols

Itrakonazols

Attiecību

P vērtība

rādītāji

N=224

N=241

atšķirība un 95%

ticamības

intervāls (TI)

Panākumi

109 (48,7%)

80 (33,2%)

16,4 (7,7%;

0,0002**

180. dienā*

25,1%)**

Panākumi

121 (54,0%)

96 (39,8%)

15,4% (6,6%;

0,0006**

100. dienā

24,2%)**

Pētījuma zāles 120 (53,6%)

94 (39,0%)

14,6 (5,6%;

0,0015

lietotas profilaksei

23,5%)

vismaz 100 dienas

Izdzīvojušie līdz 184 (82,1%)

197 (81,7%)

0,4% (-6,6%;

0,9107

180. dienai

7,4%)

Pierādītas vai

3 (1,3%)

5 (2,1%)

-0,7% (-3,1%;

0,5390

iespējamas ISI

1,6%)

attīstība līdz

180. dienai

Pierādītas vai

2 (0,9%)

4 (1,7%)

-0,8 (-2,8%;

0,4589

iespējamas ISI

1,3%)

attīstība līdz

100. dienai

Pierādītas vai

0

3 (1,2%)

-1,2% (-2,6;

0,0813

iespējamas ISI

0,2%)

attīstība pētījuma

zāļu lietošanas

laikā

*Primārais pētījuma gala rādītājs

**Attiecību atšķirība, 95% TI un p vērtības, kas iegūtas pēc pielāgošanas randomizācijai.

Pēc zāļu ievadīšanas attīstījušās ISI rādītājs līdz 180. dienai un primārais pētījuma gala rādītājs, kas ir panākums 180. dienā pacientiem ar AML un attiecīgi mieloablatīvas terapijas shēmām, ir uzskaitīti tabulā.

AML

Pētījuma gala rādītāji Vorikonazols (N=98) Itrakonazols (N=109)

Pēc zāļu ievadīšanas attīstījusies ISI – 180. diena Panākums 180. dienā*

1 (1,0%) 55 (56,1%)

2 (1,8%) 45 (41,3%)

* Primārais pētījuma gala rādītājs ** Izmantojot 5% robežu, neparādās mazāka efektivitāte. *** Attiecību atšķirība, 95% TI, kas iegūta pēc pielāgošanas randomizācijai.

Attiecību atšķirība un 95% ticamības intervāls (TI) -0,8% (-4,0%; 2,4%)**
14,7% (1,7%; 27,7%)***

86

Mieloablatīvās terapijas shēmas

Pētījuma gala rādītāji Vorikonazols (N=125) Itrakonazols (N=143)

Pēc zāļu ievadīšanas attīstījusies ISI – 180. diena Panākums 180. dienā*

2 (1,6%) 70 (56,0%)

3 (2,1%) 53 (37,1%)

* Primārais pētījuma gala rādītājs ** Izmantojot 5% robežu, neparādās mazāka efektivitāte. *** Attiecību atšķirība, 95% TI, kas iegūta pēc pielāgošanas randomizācijai.

Attiecību atšķirība un 95% ticamības intervāls (TI) -0,5 (-3,7%; 2,7%)**
20,1% (8,5%; 31,7%)***

Sekundārā ISI profilakse – efektivitāte HSCT saņēmējiem ar iepriekš pierādītu vai iespējamu ISI Vorikonazols kā sekundārās profilakses līdzeklis ir izpētīts atklātā, nesalīdzinošā daudzcentru pētījumā pieaugušiem alogēna HSCT saņēmējiem ar iepriekš pierādītu vai iespējamu ISI. Primārais gala rādītājs bija pierādītas vai iespējamas ISI sastopamības biežums pirmā gada laikā pēc HSCT. MITT grupā iekļāva 40 pacientus ar iepriekšēju ISI, no kuriem 31 – ar aspergillozi, 5 – ar kandidozi un 4 – ar citām ISI. MITT grupā vidējais pētījuma zāļu lietošanas ilgums profilaksei bija 95,5 dienas.

Pirmā gada laikā pēc HSCT pierādīta vai iespējama ISI attīstījās 7,5% (3/40) pacientu, ieskaitot vienu kandidēmijas, vienu scedosporiozes (abas kā iepriekšējās ISI recidīvs) un vienu zigomikozes gadījumu. Izdzīvojušo pacientu rādītājs 180. dienā bija 80,0% (32/40) un gadā laikā – 70,0% (28/40).

Terapijas ilgums Klīniskos pētījumos 705 pacienti saņēma vorikonazola terapiju ilgāk par 12 nedēļām, bet 164 no viņiem – ilgāk par 6 mēnešiem.

Pediatriskā populācija Piecdesmit trīs pediatriskie pacienti vecumā no 2 līdz <18 gadiem saņēma vorikonazolu divos prospektīvos, atklātos, nesalīdzinošos daudzcentru klīniskajos pētījumos. Vienā pētījumā piedalījās 31 pacients ar iespējamu, pierādītu vai varbūtēju invazīvo aspergilozi (IA), kur 14 no šiem pacientiem bija pierādīta vai varbūtēja IA, un šie pacienti tika ietverti MITT efektivitātes analīzē. Otrajā pētījumā piedalījās 22 pacienti ar invazīvu kandidozi, tostarp kandidēmiju (ICC) un barības vada kandidozi (EC), kam bija nepieciešama primārā vai glābjošā terapija, un 17 no šiem pacientiem tika ietverti MITT efektivitātes analīzē. Pacientiem ar IA Kopējā efekta vispārīgie rādītāji 6. nedēļā bija 64,3% (9/14) kopējā efekta rādītājs pacientiem vecumā no 2 līdz <12 gadiem bija 40% (2/5), savukārt pacientiem vecumā no 12 līdz <18 gadiem – 77,8% (7/9). Pacientiem ar ICC kopējā efekta rādītājs terapijas beigās bija 85,7% (6/7), bet pacientiem ar EC kopējā efekta rādītājs terapijas beigās bija 70% (7/10). Efekta vispārīgie rādītāji (ICC un EC kopā) pacientiem vecumā no 2 līdz <12 gadiem bija 88,9% (8/9), savukārt pacientiem vecumā no 12 līdz <18 gadiem – 62,5% (5/8).

Klīniskie pētījumi QTc intervāla novērtēšanai Placebo kontrolēts, randomizēts, atsevišķu devu krustots pētījums nolūkā noskaidrot ietekmi uz QTc intervālu veseliem brīvprātīgiem veikts ar trim vorikonazola devām un vienu ketokonazola devu per os. Pret placebo attiecinātais maksimālais QTc pagarinājums salīdzinājumā ar sākumstāvokli pēc 800 mg vorikonazola bija 5,1 ms, pēc 1200 mg  4,8 ms un pēc 1600 mg  8,2 ms, bet pēc 800 mg ketokonazola  7,0 ms. Nevienam subjektam nevienā no grupām netika konstatēts QTc pagarinājums par 60ms salīdzinājumā ar sākumstāvokli. Nevienam no subjektiem netika sasniegts potenciālais klīniskais slieksnis, proti, 500 ms.

87

5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Vispārējais farmakokinētiskais raksturojums Vorikonazola farmakokinētika pētīta veseliem cilvēkiem, atsevišķās populācijās un slimniekiem. Pacientiem ar aspergillozes risku (tie galvenokārt bija pacienti ar limfatisko vai hemopoētisko audu ļaundabīgām neoplazmām), 14 dienas lietojot 200 mg vai 300 mg divas reizes dienā per os, novērotie farmakokinētiskie raksturlielumi, proti, straujas un pastāvīgas absorbcijas, akumulācijas un nelineārās farmakokinētikas rādītāji saskanēja ar veseliem cilvēkiem konstatētiem lielumiem.
Vorikonazola farmakokinētika ir nelineāra tā metabolisma piesātināšanās dēļ. Devu paaugstinot, iedarbības pieaugums pārsniedz proporcionāla pieauguma lielumu. Noskaidrots, ka, perorālo devu paaugstinot no 200 mg divas reizes dienā līdz 300 mg divas reizes dienā, iedarbība (AUC τ) pieaug 2,5 reizes. 200 mg perorālā uzturošā deva (vai 100 mg pacientiem ar svaru, mazāku par 40 kg) nodrošināja vorikonazola iedarbību, kas atbilst intravenozai devai 3 mg/kg. 300 mg perorālā uzturošā deva (vai 150 mg pacientiem ar svaru, mazāku par 40 kg) nodrošināja vorikonazola iedarbību, kas atbilst intravenozai devai 4 mg/kg. Izmantojot ieteicamo iv vai perorālo piesātinājuma devu režīmu, līdzsvara koncentrācijai tuva koncentrācija plazmā tiek sasniegta 24 stundu laikā. Ja neizmanto piesātinājuma devu, bet divas reizes dienā ievada multiplas devas, akumulācija un vorikonazola līdzsvara koncentrācija plazmā lielākai daļai pacientu tiek sasniegts 6. dienā.
Uzsūkšanās Vorikonazols, ievadīts per os, strauji un gandrīz pilnībā uzsūcas, maksimālo koncentrāciju plazmā (Cmax) sasniedzot 12 stundas pēc devas uzņemšanas. Perorāli ievadītā vorikonazola absolūtā biopieejamība ir 96%. Bioekvivalence bija noteikta starp 200 mg tabletēm un 40 mg/ml iekšķīgi lietojamu suspensiju, nozīmējot 200 mg lielu devu. Kad daudzkārtīgas vorikonazola iekšķīgi lietojamas suspensijas devas nozīmētas ar uzturu, kam augsts tauku saturs, Cmax un AUC τ tika samazināts attiecīgi līdz 58% un 37%. Ja multiplas vorikonazola devas tiek uzņemtas kopā ar treknu uzturu, tad Cmax samazinās par 34% un AUC τ  par 24%. Kuņģa pH maiņa neietekmē vorikonazola uzsūkšanos.
Sadalījums Līdzsvara koncentrācijā vorikonazola izkliedes tilpums ir 4,6 l/kg, kas norāda uz ekstensīvu izplatīšanos audos. 58% saistās ar plazmas olbaltumvielām. Paralēli veiktas programmas ietvaros astoņiem pacientiem tika paņemti cerebrospinālā šķidruma paraugi, un tajos visiem šiem pacientiem bija nosakāms vorikonazola saturs.
Biotransformācija In vitro pētījumi liecina, ka vorikonazolu metabolizē aknu citohroma P450 izoenzīmi CYP2C19, CYP2C9 un CYP3A4.
Vorikonazola farmakokinētikai piemīt izteiktas individuālas atšķirības.
In vivo pētījumi liecina, ka CYP2C19 ir ievērojama loma vorikonazola metabolismā. Šim enzīmam piemīt ģenētisks polimorfisms. Tā, 15-20% Āzijas tautību cilvēkiem sagaidāma vāja metabolizēšanās. No baltai vai melnai rasei piederīgiem vāji metabolizētāji varētu būt 35%. Pētījumos ar veseliem eiropiešiem un japāņiem konstatēts, ka cilvēki ar vāju spēju metabolizēt vorikonazolu pakļauti caurmērā četras reizes lielākai iedarbībai (AUC τ) nekā viņu tautieši homozigoti, kuri metabolizē intensīvi. Cilvēkiem, kuriem ir heterozigoti pārmantots ekstensīvs metabolisms, vorikonazola iedarbība vidēji ir 2 reizes lielāka nekā viņu homozigotiem ekstensīvi metabolizējošiem līdziniekiem.
Vorikonazola galvenais metabolīts ir N-oksīds, kas veido 72% no iezīmētiem, plazmā cirkulējošiem metabolītiem. Tam piemīt niecīga antimikotiska aktivitāte, kam vorikonazola iedarbībā nav nozīmes.
Eliminācija Vorikonazols tiek eliminēts ar aknu metabolisma starpniecību, nepārveidotā formā ar urīnu izdalās mazāk par 2%.
88

Ja izmanto iezīmētu vorikonazolu, pēc atkārtotām iv devām urīnā konstatē ap 80% radioaktivitātes un pēc atkārtotām perorālām devām – ap 83%. Lielākā daļa kopējās radioaktivitātes (>94%) kā pēc perorālām, tā iv devām tiek izvadīta pirmo 96 stundu laikā.
Vorikonazola terminālais eliminācijas pusperiods ir atkarīgs no devas, 200 mg devai (per os) tas ir aptuveni 6 stundas. Nelineārās farmakokinētikas dēļ terminālās eliminācijas pusperiodu nevar izmantot, lai prognozētu vorikonazola akumulāciju vai elimināciju.
Farmakokinētika atsevišķās pacientu grupās Dzimums Pēc multiplu perorālu devu pētījuma datiem, jaunām veselām sievietēm Cmax bija par 83% un AUC τ – par 113% lielāks nekā veseliem jauniem vīriešiem (18–45 gadu vecumā). Tajā pašā pētījumā, salīdzinot veselus gados vecākus vīriešus un sievietes (65 gadi), netika novērotas nozīmīgas Cmax un AUCτ atšķirības.
Šajā klīniskajā pētījumā devas atkarībā no pacientu dzimuma netika pielāgotas. Vīriešu un sieviešu dzimuma pacientiem novērots līdzīgs lietošanas drošuma profils un koncentrācijas plazmā. Tādēļ devu pielāgošana dzimumam nav nepieciešama.
Gados vecāki cilvēki Multiplu perorālu devu pētījumā Cmax un AUC τ veseliem gados vecākiem ( 65 gadi) vīriešiem bija attiecīgi par 61% un 86% lielāks nekā jauniem (18–45 gadus veciem) veseliem vīriešiem. Nozīmīgas Cmax un AUC τ atšķirības starp veselām gados vecākām ( 65 gadi) sievietēm un jaunām (18–45 gadus vecām) veselām sievietēm netika novērotas.
Šajā klīniskajā pētījumā devas atkarībā no pacientu dzimuma netika pielāgotas. Novērota sakarība starp koncentrācijām plazmā un vecumu. Jauniem un gados vecākiem pacientiem bija līdzīgs vorikonazola drošuma profils, tādēļ gados vecākiem cilvēkiem nav nepieciešama devas pielāgošana.
Pediatriskā populācija Ieteicamās devas bērniem un pusaudžiem ir balstītas uz populācijas farmakokinētisko datu analīzi, kas apkopota no 112 pediatriskiem pacientiem ar nomāktu imunitāti vecumā no 2 līdz <12 gadiem un 26 pusaudžiem ar nomāktu imunitāti vecumā no 12 līdz <17 gadiem. 3 pediatriskos farmakokinētikas pētījumos tika izvērtēta atkārtotu intravenozu devu ievadīšana pa 3, 4, 6, 7 un 8 mg/kg divas reizes dienā un atkārtotu iekšķīgu devu (izmantojot pulveri iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai) lietošana pa 4 mg/kg, 6 mg/kg un 200 mg divas reizes dienā. Vienā farmakokinētikas pētījumā pusaudžiem tika izvērtēta intravenozas piesātinājuma devas lietošana pa 6 mg/kg divas reizes dienā 1. dienā, kam sekoja intravenoza 4 mg/kg devas ievadīšana divas reizes dienā un perorāla tablešu lietošana pa 300 mg divas reizes dienā. Lielākas atšķirības grupas ietvaros tika novērotas pediatriskiem pacientiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem.
Farmakokinētisko datu salīdzinājums pediatriskā un pieaugušo populācijā liecina, ka prognozētā kopējā iedarbība (AUC ) bērniem pēc intravenozas piesātinājuma devas 9 mg/kg ievadīšanas bija līdzīga kā intravenozas piesātinājuma devas 6 mg/kg ievadīšanas pieaugušajiem. Prognozētā kopējā iedarbība bērniem pēc intravenozas balstdevas ievadīšanas pa 4 un 8 mg/kg divas reizes dienā bija līdzīga kā pēc i.v. zāļu ievadīšanas pieaugušiem attiecīgi pa 3 un 4 mg/kg divas reizes dienā. Prognozētā kopējā iedarbība bērniem pēc iekšķīgas balstdevas lietošanas pa 9 mg/kg (maksimāli 350 mg) divas reizes dienā bija līdzīga kā pieaugušajiem pēc 200 mg iekšķīgas devas lietošanas divas reizes dienā. Intravenozi ievadīta deva 8 mg/kg nodrošinās aptuveni 2 reizes lielāku vorikonazola iedarbību nekā iekšķīgi lietota 9 mg/kg deva.
Augstāka intravenozā balstdeva pediatriskiem pacientiem, salīdzinājumā ar pieaugušajiem, atspoguļo augstāku eliminācijas kapacitāti pediatriskiem pacientiem, kas ir saistīta ar lielāku aknu masas un ķermeņa masas attiecību. Lietojot iekšķīgi, biopieejamība bērniem tomēr var būt ierobežota malabsorbcijas un vecumam ļoti maza ķermeņa svara dēļ. Šajā gadījumā ieteicams vorikonazolu lietot intravenozi.
89

Vorikonazola iedarbība vairumam pacientu pusaudžu vecumā bija salīdzināma ar iedarbību tiem pieaugušajiem, kuri saņēma tādas pašas devas. Tomēr vājāka vorikonazola iedarbība tika novērota dažiem gados jaunākiem pusaudžiem ar mazu ķermeņa svaru, salīdzinot ar pieaugušajiem. Iespējams, ka šiem pacientiem vorikonazols metabolizējas līdzīgāk bērniem nekā pieaugušajiem. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, 12 līdz 14 gadus veciem pusaudžiem ar ķermeņa svaru līdz 50 kg, jālieto bērnu devas (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Atsevišķas perorālas (200 mg) devas pētījumā, kas aptvēra pacientus ar normālu nieru funkciju un pacientus ar nieru funkcijas traucējumiem no vieglas (kreatinīna klīrenss 41–60 ml/min) līdz smagai pakāpei (kreatinīna klīrenss <20 ml/min), nieru mazspēja būtiski neietekmēja vorikonazola farmakokinētiku. Pacientiem ar dažādām nieru mazspējas pakāpēm vorikonazola saistīšanās ar olbaltumvielām bija līdzīga (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktus).
Aknu darbības traucējumi Pēc vienas atsevišķas devas (200 mg) per os pacientiem ar vieglas vai mērenas pakāpes aknu cirozi (A un B klase pēc Child-Pugh) AUC τ bija par 233% lielāks nekā pacientiem ar normālām aknu funkcijām. Aknu mazspēja neietekmēja vorikonazola saistīšanos ar proteīniem.
Multiplu perorālu devu pētījumā mēreni izteiktas aknu cirozes (B klase pēc Child-Pugh) pacientiem, kuriem balstdeva bija 100 mg divas reizes dienā, AUC AUCτ bija tāds pats kā pacientiem ar normālām aknu funkcijām, kas balstdevā saņēma 200 mg divas reizes dienā. Par farmakokinētiku pacientiem ar smagas pakāpes aknu cirozi (C klase pēc Child-Pugh) nav datu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktus).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Vorikonazola atkārtotu devu toksicitātes pētījumos konstatēts, ka mērķorgāns ir aknas. Hepatotoksiskā ietekme radās pie tādas pašas iedarbības plazmā kāda tiek panākta ar terapeitiskām devām cilvēkam, kas ir ar citiem antimikotiskiem līdzekļiem kopīga īpatnība. Žurkām, pelēm un suņiem vorikonazols izraisīja arī minimālas pārmaiņas virsnierēs. Preklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Reprodukcijas pētījumos konstatēts, ka vorikonazols ir teratogēns žurkām un embriotoksisks trušiem sistēmiskas iedarbības apstākļos, kas atbilst iedarbībai cilvēkam, lietojot terapeitiskas devas. Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumos ar žurkām vorikonazols pie iedarbības, kas bija mazāka par terapeitisko devu radīto iedarbību cilvēkam, pagarināja gestācijas laiku, paildzināja dzemdības, izraisīja distociju ar mātīšu nobeigšanos un samazināja perinatāli izdzīvojušo mazuļu skaitu. Iespējams, ka vorikonazola efekti uz dzemdību norisi saistīti ar sugai specifiskiem mehānismiem, kas ietver estradiola līmeņa kritumu, un tie neatšķiras no efektiem, kas novērojami citiem azolgrupas antimikotiskajiem līdzekļiem. Vorikonazola lietošana neietekmēja žurku tēviņu vai mātīšu auglību pie iedarbības, kas līdzīga, lietojot to cilvēkiem terapeitiskās devās.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Saharoze Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds Titāna dioksīds (E 171) Ksantāna sveķi Nātrija citrāts Bezūdens citronskābe Nātrija benzoāts (E211) Dabīgs apelsīnu aromāts
90

6.2. Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi. Pagatavotas suspensijas uzglabāšanas laiks ir 14 dienas. Pagatavota suspensija: uzglabāt temperatūrā līdz 30°C, neatdzesēt vai nesasaldēt.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī 2°C – 8°C. Pagatavotas suspensijas uzglabāšanas nosacījumus skatīt 6.3. apakšpunktā. Uzglabāt cieši noslēgtā iepakojumā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Viena 100 ml augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele (ar polipropilēna, bērniem neatveramu vāciņu) satur 45 g pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai. Mērtrauciņš (graduēts, lai norādītu 23 ml), 5 ml šļirce iekšķīgai zāļu ievadīšanai un iespiežams pudeles adapters.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
Norādījumi suspensijas pagatavošanai:
1. Sakratīt pudeli, lai atbrīvotu pulveri. 2. Pievienot 2 mērtrauciņus ūdens, kas nodrošina kopējo tilpumu 46 ml. 3. Aizvērtu pudeli enerģiski kratīt 1 minūti. 4. Noņemt bērniem neatveramo vāciņu. Pudeles kaklā iespiest pudeles adapteru. 5. Uzlikt vāciņu. 6. Uz pagatavotās suspensijas pudeles etiķetes uzrakstīt datumu līdz kuram tā derīga (atšķaidītas
suspensijas derīguma termiņš ir 14 dienas).
Pēc atšķaidīšanas tiek iegūti 75 ml suspensijas, kas nodrošina lietošanai 70 ml tilpumu.
Lietošanas norādījumi:
Pirms katras lietošanas sakratīt aizvērtu pagatavotās suspensijas pudeli apmēram 10 sekundes.
Pēc atšķaidīšanas VFEND suspensija iekšķīgai lietošanai jālieto tikai ar šļirci iekšķīgai ievadīšanai, kas pievienota katram iepakojumam. Sīkāka informācija norādīta lietošanas instrukcijā.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija
91

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/02/212/026 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2002. gada 19. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 21. februāris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
92

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
93

A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Tabletes R-Pharm Germany GmbH Heinrich-Mack-Str. 35, 89257 Illertissen Vācija
Pfizer Italia S.r.l. Località Marino del Tronto 63100 Ascoli Piceno (AP) Itālija
Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai un pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai Fareva Amboise Zone Industrielle 29 route des Industries 37530 Pocé-sur-Cisse Francija
Zāļu lietošanas instrukcijā jāuzrāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Recepšu zāles.
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.
Papildināts RPP jāiesniedz:
 pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
94

 Riska mazināšanas papildu pasākumi  Jautājumu un atbilžu brošūra veselības aprūpes speciālistiem (VAS) par fototoksicitāti, ĀPV un aknu toksicitāti: - informē VAS par fototoksicitātes, ĀPV un aknu toksicitātes riskiem, kas saistīti ar vorikonazola lietošanu; - nodrošina VAS ar rekomendācijām, lai uzraudzītu un pārvaldītu šos riskus; - atgādina VAS izmantot VAS kontrollapu un zāļu drošuma informācijas kartīti pacientam un skaidro, kā iegūt papildu kopijas.  Kontrollapa par fototoksicitāti, ĀPV un aknu toksicitāti veselības aprūpes speciālistiem (VAS): - atgādina VAS par fototoksicitātes, ĀPV un aknu toksicitātes riskiem, kas ziņoti saistībā ar vorikonazola lietošanu; - nodrošina VAS ar rekomendācijām, lai uzraudzītu un pārvaldītu šos riskus; - atgādina VAS pārrunāt ar pacientu/aprūpētāju fototoksicitātes /ĀPV un aknu toksicitātes riskus, kā arī to, kam būtu jāpievērš uzmanība, kā un kad meklēt neatliekamo medicīnisko palīdzību; - atgādina VAS izsniegt pacientam zāļu drošuma informācijas kartīti.  Zāļu drošuma informācijas kartīte pacientiem par fototoksicitāti un ĀPV: - atgādina pacientiem par fototoksicitātes un ĀPV risku; - atgādina pacientiem, kad un kā ziņot par būtiskām fototoksicitātes un ādas vēža pazīmēm un simptomiem; - atgādina pacientiem rīkoties atbilstoši, lai samazinātu ādas reakciju un ĀPV risku (neuzturēties tiešos saules staros, izmantot saules aizsargkrēmus un aizsargapģērbu), un informēt VAS, ja viņi cieš no būtiskiem ādas bojājumiem.
95

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
96

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
97

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Blisteru iepakojumi 50 mg apvalkotām tabletēm  2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 100 tablešu iepakojumi
1. ZĀĻU NOSAUKUMS VFEND 50 mg apvalkotās tabletes voriconazole
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 50 mg vorikonazola.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozes monohidrātu. Papildus informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 2 apvalkotās tabletes 10 apvalkotās tabletes 14 apvalkotās tabletes 20 apvalkotās tabletes 28 apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes 50 apvalkotās tabletes 56 apvalkotās tabletes 100 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Iepakojums slēgts Jūsu drošībai. Nelietot, ja iepakojums bijis atvērts.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
98

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ
Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM ,JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/02/212/001 2 apvalkotās tabletes EU/1/02/212/002 10 apvalkotās tabletes EU/1/02/212/003 14 apvalkotās tabletes EU/1/02/212/004 20 apvalkotās tabletes EU/1/02/212/005 28 apvalkotās tabletes EU/1/02/212/006 30 apvalkotās tabletes EU/1/02/212/007 50 apvalkotās tabletes EU/1/02/212/008 56 apvalkotās tabletes EU/1/02/212/009 100 apvalkotās tabletes EU/1/02/212/028 2 apvalkotās tabletes EU/1/02/212/029 10 apvalkotās tabletes EU/1/02/212/030 14 apvalkotās tabletes EU/1/02/212/031 20 apvalkotās tabletes EU/1/02/212/032 28 apvalkotās tabletes EU/1/02/212/033 30 apvalkotās tabletes EU/1/02/212/034 50 apvalkotās tabletes EU/1/02/212/035 56 apvalkotās tabletes EU/1/02/212/036 100 apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS
Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
99

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ VFEND 50 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2 D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
100

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES Blistera folija 50 mg apvalkotām tabletēm (visiem blisteru iepakojumiem) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS VFEND 50 mg apvalkotās tabletes voriconazole 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Pfizer Europe MA EEIG (RA īpašnieka logo veidā) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. CITA
101

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA Kartona kastīte pudelītēm un pudeles etiķete 50 mg apvalkotām tabletēm  iepakojumā 2, 30, 100 tabletes
1. ZĀĻU NOSAUKUMS VFEND 50 mg apvalkotās tabletes voriconazole
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 50 mg vorikonazola.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozes monohidrātu. Papildus informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 2 apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes 100 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
102

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/02/212/010 2 apvalkotās tabletes EU/1/02/212/011 30 apvalkotās tabletes EU/1/02/212/012 100 apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ VFEND 50 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2 D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
103

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Blisteru iepakojumi 200 mg apvalkotām tabletēm  2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 100 tablešu iepakojumi
1. ZĀĻU NOSAUKUMS VFEND 200 mg apvalkotās tabletes voriconazole
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 200 mg vorikonazola.
3. PALĪGVIELU SATURS Satur laktozes monohidrātu. Papildus informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 2 apvalkotās tabletes 10 apvalkotās tabletes 14 apvalkotās tabletes 20 apvalkotās tabletes 28 apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes 50 apvalkotās tabletes 56 apvalkotās tabletes 100 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Iepakojums slēgts Jūsu drošībai. Nelietojiet, ja iepakojums bijis atvērts.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
104

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ
Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/02/212/013 2 apvalkotās tabletes EU/1/02/212/014 10 apvalkotās tabletes EU/1/02/212/015 14 apvalkotās tabletes EU/1/02/212/016 20 apvalkotās tabletes EU/1/02/212/017 28 apvalkotās tabletes EU/1/02/212/018 30 apvalkotās tabletes EU/1/02/212/019 50 apvalkotās tabletes EU/1/02/212/020 56 apvalkotās tabletes EU/102/212/021 100 apvalkotās tabletes EU/1/02/212/037 2 apvalkotās tabletes EU/1/02/212/038 10 apvalkotās tabletes EU/1/02/212/039 14 apvalkotās tabletes EU/1/02/212/040 20 apvalkotās tabletes EU/1/02/212/041 28 apvalkotās tabletes EU/1/02/212/042 30 apvalkotās tabletes EU/1/02/212/043 50 apvalkotās tabletes EU/1/02/212/044 56 apvalkotās tabletes EU/1/02/212/045 100 apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS
Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
105

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ VFEND 200 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2 D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
106

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES Blistera folija 200 mg apvalkotām tabletēm (visiem blisteru iepakojumiem) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS VFEND 200 mg apvalkotās tabletes voriconazole 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Pfizer Europe MA EEIG (RA īpašnieka logo veidā) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. CITA
107

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA Kartona kastīte pudelītēm un pudeles etiķete 200 mg apvalkotām tabletēm  iepakojumā 2, 30, 100 tabletes
1. ZĀĻU NOSAUKUMS VFEND 200 mg apvalkotās tabletes voriconazole
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I Katra tablete satur 200 mg vorikonazola.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozes monohidrātu. Papildus informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 2 apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes 100 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
108

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/02/212/022 2 apvalkotās tabletes EU/1/02/212/023 30 apvalkotās tabletes EU/1/02/212/024 100 apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ VFEND 200 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2 D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
109

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Kartona kastīte
1. ZĀĻU NOSAUKUMS VFEND 200 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai voriconazole
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs flakons satur 200 mg vorikonazola. Pēc izšķīdināšanas katrs mililitrs šķīduma satur 10 mg vorikonazola.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgviela: sulfobutilētera beta ciklodekstrīna nātrija sāls. Papildus informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Pirms lietošanas jāšķīdina un jāatšķaida. Tikai intravenozai lietošanai. Nav paredzēts bolus injekcijai. Vienreiz izmantojams flakons. Maksimālais ievadīšanas ātrums ir 3 mg/kg stundā.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz Uzglabāšanas laiks pēc šķīdināšanas: 24 stundas temperatūrā 2C– 8C.
110

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI 10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI
IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/02/212/025 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2 D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
111

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Kartona kastīte
1. ZĀĻU NOSAUKUMS VFEND 200 mg pulveris un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai voriconazole
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Flakons satur 200 mg vorikonazola. Pēc izšķīdināšanas katrs mililitrs šķīduma satur 10 mg vorikonazola.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS 50 ml infūziju maiss satur 0,9% nātrija hlorīda šķīdumu.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai Katrs iepakojums satur: 1 flakonu VFEND pulvera infūziju šķīduma pagatavošanai (flakonu lietošanai vienu reizi) 1 aizsargpārklājumu 1 flakona adapteru 1 šļirci
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Pirms lietošanas jāšķīdina un jāatšķaida. Intravenozai lietošanai. Nav paredzēts bolus injekcijai. Nelietot kopā ar citiem līdzekļiem. Maksimālais ievadīšanas ātrums ir 3 mg/kg stundā.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
112

Uzglabāšanas laiks pēc šķīdināšanas: 24 stundas 2C– 8C temperatūrā.
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/02/212/027
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU Norādījumi par lietošanu - lūdzu sekot zīmējumiem, lai saprastu šo zāļu lietošanu.
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2 D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
113

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA Flakona etiķete 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS (-I) VFEND 200 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai voriconazole Intravenozai lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas jāšķīdina un jāatšķaida  skatīt lietošanas instrukciju. Maksimālais ievadīšanas ātrums ir 3 mg/kg stundā. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 200 mg (10 mg/ml) 6. CITA
114

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA Etiķete uz aizsargpārklājuma 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Šķīdinātājs VFEND pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai 0,9% nātrija hlorīda šķīdums ūdenī injekcijām Intravenozai lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS Nav paredzēts bolus injekcijai. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz: 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr.: 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 50 ml 6. CITA Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
115

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Kartona kastīte
1. ZĀĻU NOSAUKUMS VFEND 40 mg/ml pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai voriconazole
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 ml pagatavotas suspensijas satur 40 mg vorikonazola.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī saharozi. Papildus informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai 1 pudele satur 45 g Mērtrauciņš (ar atzīmi 23 ml), 5 ml šļirce iekšķīgai zāļu ievadīšanai un iespiežams pudeles adapters.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai pēc atšķaidīšanas . Pirms lietošanas pudeli sakratīt apmēram 10 sekundes. Pareizas devas noteikšanai izmantot iepakojumā pievienoto šļirci iekšķīgai zāļu ievadīšanai. Norādījumi suspensijas pagatavošanai: Sakratīt pudeli, lai atbrīvotu pulveri. Pievienot 46 ml ūdens un enerģiski kratīt aptuveni 1 minūti.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 14 dienas pēc atšķaidīšanas jebkura atlikusī suspensijas daļa ir jāiznīcina.
116

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Pulveris: pirms izšķīdināšanas uzglabāt ledusskapī. Pagatavota suspensija: Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Neatdzesēt un nesasaldēt. Uzglabāt cieši noslēgtā iepakojumā.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/02/212/026
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ VFEND 40 mg/ml
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2 D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
117

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA Pudele
1. ZĀĻU NOSAUKUMS VFEND 40 mg/ml pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai voriconazole
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 ml pagatavotas suspensijas satur 40 mg vorikonazola.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī saharozi. Papildus informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai 45 g
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai pēc atšķaidīšanas. Pirms lietošanas pudeli sakratīt apmēram 10 sekundes. Pareizas devas noteikšanai izmantot iepakojumam pievienoto šļirci iekšķīgai zāļu ievadīšanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 14 dienas pēc atšķaidīšanas jebkura atlikusī suspensijas daļa ir jāiznīcina. Pagatavotas suspensijas derīguma termiņš:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Pulveris: pirms izšķīdināšanas uzglabāt ledusskapī. Pagatavota suspensija: Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
118

Neatdzesēt un nesasaldēt. Uzglabāt cieši noslēgtā iepakojumā. 10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETĀS ZĀLES VAI
IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/02/212/026 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
119

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
120

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
VFEND 50 mg apvalkotās tabletes VFEND 200 mg apvalkotās tabletes
Voriconazole
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
 Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.  Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.  Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.  Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir VFEND un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms VFEND lietošanas 3. Kā lietot VFEND 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt VFEND 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir VFEND un kādam nolūkam tās lieto
VFEND satur aktīvo vielu vorikonazolu. VFEND ir pretsēnīšu līdzeklis. Tas iedarbojas tādējādi, ka infekciju izraisījušās sēnītes tiek iznīcinātas vai to augšana tiek pārtraukta.
Tas tiek izmantots, lai ārstētu pacientus (pieaugušos un bērnus vecumā no 2 gadiem) ar:
 invazīvu aspergilozi (Aspergillus ģints sēnīšu izraisīta sēnīšu infekcija),  kandidēmiju (cits sēnīšu infekcijas veids, ko ierosina Candida ģinšu sēnītes) pacientiem bez
neitropēnijas (pacientiem, kuriem nav samazināts balto asinsķermenīšu skaits),  nopietnām invazīvām Candida ģints sēnīšu izraisītām infekcijām gadījumos, kad sēnītes ir
rezistentas pret flukonazolu (citu pretsēnīšu līdzekli),  nopietnām sēnīšu infekcijām, ko izraisa Scedosporium vai Fusarium ģintis (divi citi sēnīšu
veidi).
VFEND ir paredzēts lietošanai pacientiem ar progresējošām, potenciāli dzīvībai bīstamām sēnīšu infekcijām.
Sēnīšu infekciju profilaksei paaugstināta riska grupas kaulu smadzeņu transplantāta saņēmējiem.
Šīs zāles drīkst lietot tikai ārsta uzraudzībā.
2. Kas Jums jāzina pirms VFEND lietošanas
Nelietojiet VFEND šādos gadījumos:
Ja Jums ir alerģija pret vorikonazolu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Ļoti svarīgi pastāstīt ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai esat lietojuši, arī tām, kas iegādātas bez receptes, kā arī ārstniecības augu līdzekļiem.
121

Šīs zāles nedrīkst lietot laikā, kad ārstējaties ar VFEND:
 terfenadīns (lieto alerģijas ārstēšanai),  astemizols (lieto alerģijas ārstēšanai),  cisaprīds (lieto kuņģa darbības traucējumu novēršanai),  pimozīds (lieto garīgu slimību ārstēšanai),  hinidīns (lieto sirds aritmijas ārstēšanai),  rifampicīns (lieto tuberkulozes ārstēšanai),  efavirenzs (lieto HIV ārstēšanai) devās 400 mg un vairāk vienu reizi dienā,  karbamazepīns (lieto krampju novēršanai),  fenobarbitāls (lieto izteikta bezmiega un krampju novēršanai),  melnā rudzu grauda alkaloīdi (piemēram, ergotamīns, dihidroergotamīns; lieto migrēnas
ārstēšanai),  sirolims (lieto pēc orgānu transplantācijas),  ritonavīrs (lieto HIV ārstēšanai) devās 400 mg un vairāk divas reizes dienā,  asinszāle (Hypericum perforatum) (ārstniecības augs).
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms VFEND lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, ja:
 Jums bijusi alerģiska reakcija pret citiem azolu grupas līdzekļiem;  Jums ir vai kādreiz agrāk bijusi aknu slimība. Ja Jums ir slimas aknas, ārsts, iespējams, parakstīs
mazāku VFEND devu. Bez tam ārstam jāseko Jūsu aknu stāvoklim, kamēr ārstējaties ar VFEND, izdarot asins analīzes; Ja Jums ir kardiomiopātija, neregulāra sirdsdarbība, palēnināta sirdsdarbība vai ja Jums ir bijušas elektrokardiogrammas (EKG) izmaiņas, kuras sauc par „garā QTc sindromu”.
Terapijas laikā jāizvairās no jebkādas saules gaismas un saules iedarbības. Svarīgi apklāt saules iedarbībai pakļautos ādas rajonus un lietot saules aizsargkrēmu ar augstu saules aizsargfaktoru (sun protection factor – SPF), jo var palielināties ādas jutība pret saules UV stariem. Šī piesardzība lietošanā ir jāievēro arī bērniem.
VFEND lietošanas laikā:
 nekavējoties informējiet ārstu, ja Jums rodas:
- saules apdegums - izteikti izsitumi vai pūslīši uz ādas - kaulu sāpes
Ja Jums rodas augstāk aprakstītie ādas bojājumi, ārsts var nozīmēt dermatologa konsultāciju, kurš pēc konsultācijas var izlemt, ka Jums būs nepieciešama regulāra novērošana. Pastāv neliela iespēja, ka, lietojot VFEND ilgstoši, var attīstīties ādas vēzis.
Jūsu ārstam jāseko Jūsu aknu un nieru darbībai, veicot asins analīzes.
Bērni un pusaudži
VFEND nedrīkst nozīmēt bērniem līdz 2 gadu vecumam.
Citas zāles un VFEND
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes.
122

Dažas zāles, lietotas vienlaikus ar VFEND, var ietekmēt VFEND iedarbību vai arī VFEND var mainīt šo zāļu darbību.
Pastāstiet ārstam, ja lietojat sekojošas zāles, jo, ja iespējams, būtu jāizvairās no šo zāļu vienlaicīgas lietošanas ar VFEND:
 ritonavīrs (lieto HIV ārstēšanai) devās 100 mg divas reizes dienā.
Pastāstiet ārstam, ja lietojat kādu no sekojošām zālēm, jo tad, ja iespējams, jāizvairās vienlaikus ārstēties ar VFEND vai jāapsver nepieciešamība pielāgot vorikonazola devu:
 rifabutīns (lieto tuberkulozes ārstēšanai). Ja Jūs jau lietojat rifabutīnu, jākontrolē asinsķermenīšu skaits un jāveic rifabutīna izraisīto blakusparādību uzraudzība;
 fenitoīns (lieto epilepsijas ārstēšanai). Ja Jūs jau lietojat fenitoīnu, VFEND terapijas laikā jākontrolē fenitoīna koncentrācija asinīs un Jums var tikt veikta devas pielāgošana.
Pastāstiet ārstam, ja lietojat kādu no tālāk minētajām zālēm, jo tad var būt nepieciešama devas pielāgošana vai rūpīga novērošana nolūkā pārliecināties, ka zālēm un/ vai VFEND saglabājas vēlamais efekts:
 varfarīns un citi antikoagulanti (piemēram., fenprokumons, acenokumarols; lieto, lai palēninātu asins recēšanu),
 ciklosporīns (lieto pēc orgānu transplantācijas),  takrolims (lieto pēc orgānu transplantācijas),  sulfonilurīnvielas atvasinājumi (piemēram, tolbutamīds, glipizīds un gliburīds) (lieto diabēta
kontrolei),  statīni (piemēram, atorvastatīns, simvastatīns) (lieto holesterīna līmeņa pazemināšanai),  benzodiazepīni (piemēram, midazolāms, triazolāms) (lieto izteikta bezmiega un spriedzes
novēršanai),  omeprazols (lieto čūlu ārstēšanai gastroenteroloģijā),  pretapaugļošanās tabletes (ja Jūs lietojat VFEND pretapaugļošanās tablešu lietošanas laikā,
Jums var parādīties tādas blakusparādības kā slikta dūša un menstruālā cikla traucējumi),  Vinca alkaloīdi (piemēram, vinkristīns un vinblastīns) (lieto vēža ārstēšanai),  indinavīrs un citi HIV proteāžu inhibitori (lieto HIV ārstēšanai),  nenukleozīdu reversijas transkriptāzes inhibitori (piemēram, efavirenzs, delavirdīns, nevirapīns)
(lieto HIV ārstēšanai) (dažas efavirenza devas NEDRĪKST lietot vienlaikus ar VFEND),  metadons (lieto heroīna atkarības ārstēšanai),  alfentanils un fentanils, un citi īsas darbības opiāti, tādi kā sufentanils (pretsāpju līdzekļi, ko
lieto ķirurģiskās procedūrās),  oksikodons un citi ilgstošas darbības opiāti, tādi kā hidrokodons (vidēji spēcīgu un spēcīgu
sāpju ārstēšanai),  nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (piem., ibuprofēns, diklofenaks) (lieto sāpju un iekaisuma
ārstēšanai),  flukonazols (sēnīšu infekciju ārstēšanai),  everolims (lieto progresējoša nieru vēža ārstēšanai un pacientiem pēc transplantācijas).
Grūtniecība un barošana ar krūti
VFEND nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien ārsts nav ieteicis to darīt. Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto droša kontracepcijas metode. Ja VFEND lietošanas laikā Jums iestājas grūtniecība, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu.
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
123

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
VFEND var izraisīt neskaidru redzi vai radīt nepatīkami saasinātu jutīgumu pret gaismu. Tādos brīžos nevadiet transportlīdzekli un nestrādājiet ar darbmašīnām. Ja rodas redzes traucējumi, sazinieties ar ārstu.
VFEND satur laktozi
Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms VFEND lietošanas konsultējieties ar ārstu.

3. Kā lietot VFEND
Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ārsts izvēlēsies vajadzīgo devu atkarībā no Jūsu ķermeņa svara un infekcijas veida.

Ieteicamā deva pieaugušiem (arī gados vecākiem pacientiem) ir šāda:

Deva pirmajās 24 stundās (piesātinošā deva)

Tabletes

Pacientiem ar 40 kg un lielāku Pacientiem ar svaru līdz 40 kg

ķermeņa svaru

400 mg ik pēc 12 stundām pirmajās 24 stundās

200 mg ik pēc 12 stundām pirmajās 24 stundās

Pēc 24 stundām (balstdeva)

200 mg divas reizes dienā

100 mg divas reizes dienā

Ārsts var palielināt dienas devu līdz 300 mg divas reizes dienā, atkarībā no Jūsu atbildes reakcijas uz ārstēšanu.

Ārsts var izlemt samazināt devu, ja Jums ir viegla līdz vidēji smaga ciroze.

Lietošana bērniem un pusaudžiem

Ieteicamā deva bērniem un pusaudžiem ir sekojoša:

Tabletes

Bērni vecumā no 2 līdz Pusaudži vecumā no 12

<12 gadiem un pusaudži līdz 14 gadiem ar

vecumā no 12 līdz 14

ķermeņa svaru 50 kg

gadiem ar ķermeņa svaru vai vairāk; visi pusaudži

līdz 50 kg

vecumā no 14 gadiem

Deva pirmajās 24 stundās Jūsu ārstēšana tiks

(piesātinošā deva)

uzsākta ar infūzijām

400 mg ik pēc 12 stundām pirmo 24
stundu laikā

Pēc 24 stundām (balstdeva)

9 mg/kg divas reizes dienā (maksimālā deva ir
350 mg divas reizes dienā)

200 mg divas reizes dienā

124

Ārsts var palielināt vai samazināt dienas devu atkarībā no Jūsu atbildes reakcijas uz ārstēšanu.
 Tabletes dod tikai tādiem bērniem, kuri spēj norīt veselu tableti.
Tablete jālieto vai nu stundu pirms ēšanas, vai stundu pēc ēšanas. Tablete jānorij vesela, uzdzerot ūdeni.
Ja Jūs vai Jūsu bērns lieto VFEND sēnīšu infekciju profilaksei, ārsts var likt pārtraukt VFEND lietošanu, ja Jums vai Jūsu bērnam parādās ar terapiju saistītas blakusparādības.
Ja esat lietojis VFEND vairāk nekā noteikts
Ja esat lietojis vairāk tablešu nekā Jums parakstīts (vai kāds cits lietojis Jūsu zāles), nekavējoties sazinieties ar savu ārstu vai dodieties uz tuvākās slimnīcas uzņemšanas nodaļu. Paņemiet līdzi kastīti ar savām VFEND tabletēm. Jūs varat izjust patoloģisku gaismas nepanesību, ko izraisa VFEND lietošana lielākās devās nekā rekomendēts.
Ja esat aizmirsis lietot VFEND
Ļoti svarīgi regulāri lietot VFEND tabletes katru dienu vienā un tajā pašā laikā. Ja Jūs aizmirstat iedzert vienu devu, iedzeriet nākamo devu kārtējā lietošanas reizē. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jūs pārtraucat lietot VFEND
Pierādīts, ka tad, ja visas devas lieto paredzētajā laikā, Jūsu zāles iedarbojas daudz efektīvāk. Tādēļ svarīgi VFEND lietot pareizi  kā šajā instrukcijā iepriekš aprakstīts.
Turpiniet lietot VFEND tik ilgi, kamēr ārsts liek Jums beigt ārstēšanos. Nepārtrauciet ārstēšanos ātrāk, jo Jūsu infekcija var nebūt pilnībā izārstēta. Pacientiem ar novājinātu imūno sistēmu vai pacientiem ar grūti ārstējamām infekcijām var būt nepieciešama ilgstoša zāļu lietošana, lai novērstu infekcijas atkārtošanos.
Kad pēc ārsta norādījuma ārstēšanos beigsiet, Jūs nekādas pārmaiņas nesajutīsiet.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ja blakusparādības rodas, tās parasti ir vieglas un pārejošas. Tomēr dažas var būt nopietnas, un tad vajadzīga medicīniska palīdzība.
Nopietnas blakusparādības - pārtrauciet VFEND lietošanu un nekavējoties sazinieties ar ārstu - Izsitumi - Dzelte, izmaiņas asinsanalīžu rezultātos, kas nosaka aknu funkciju - Pankreatīts
Citas blakusparādības
Ļoti bieži: var rasties biežāk nekā 1 pacientam no 10
- Redzes traucējumi (izmaiņas redzē, tostarp neskaidra redze, izmaiņas krāsu uztverē, patoloģiska gaismas nepanesamība, daltonisms, acu bojājumi, šķietami tumši oreoli, slikta redze tumsā, ņirboņa,
125

šķietamas dzirksteles, vizuāls starojums, samazināts redzes asums, gaismas uzplaiksnījumi, daļējs ierastā redzes lauka zudums, šķietami punkti acu priekšā) - Drudzis - Izsitumi - Slikta dūša, vemšana, caureja - Galvassāpes - Ekstremitāšu tūska - Sāpes vēderā - Apgrūtināta elpošana - Paaugstināts aknu enzīmu līmenis
Bieži: var rasties retāk nekā 1 pacientam no 10
- Deguna blakusdobumu iekaisums, smaganu iekaisums, drebuļi, nespēks - Zems dažu veidu, tostarp smagu, sarkano (var būt saistīts ar imunitāti) un/vai balto (var būt
vienlaikus ar drudzi) asins šūnu skaits, zems trombocītu (veicina asins recēšanu) skaits - Zems cukura līmenis asinīs, zems kālija līmenis asinīs, zems nātrija līmenis asinīs - Trauksme, depresija, apjukums, satraukums, bezmiegs, halucinācijas - Krampji, tremors vai nekontrolētas muskuļu kustības, durstošas sajūtas vai izmainījies ādas
jutīgums, paaugstināts muskuļu tonuss, miegainība, reibonis - Asiņošana acī - Sirdsdarbības traucējumi, tostarp ļoti ātra sirdsdarbība, ļoti lēna sirdsdarbība, ģībonis - Zems asinsspiediens, vēnu iekaisums (var būt saistīts ar trombu veidošanos) - Akūta apgrūtināta elpošana, sāpes krūškurvī, sejas tūska (mutē, uz lūpām un ap acīm), šķidruma
uzkrāšanās plaušās - Aizcietējums, gremošanas traucējumi, lūpu iekaisums - Dzelte, aknu iekaisums un aknu bojājumi - Ādas izsitumi, kas var izraisīt nopietnus pūslīšveida izsitumus un ādas lobīšanos, kam raksturīgs
līdzens, apsārtis, ar maziem saplūdušiem mezgliņiem klāts ādas laukums, ādas apsārtums - Nieze - Matu izkrišana - Sāpes mugurā - Nieru mazspēja, asinis urīnā, izmaiņas nieru funkcionālajos rādītājos
Retāk: var rasties retāk nekā 1 pacientam no 100
- Gripai līdzīgi simptomi, kuņģa-zarnu trakta kairinājums un iekaisums, kuņģa-zarnu trakta iekaisums, kas izraisa ar antibiotikām saistītu caureju, limfvadu iekaisums - Vēderplēves iekaisums - Palielināti limfmezgli (dažreiz sāpīgi), kaulu smadzeņu nomākums, paaugstināts eozinofīlu
skaits - Pavājināta virsnieru dziedzera darbība, pavājināta vairogdziedzera darbība - Izmaiņas smadzeņu darbībā, Parkinsona sindromam līdzīgi simptomi, nerva bojājuma izraisīts
nejutīgums, sāpes, durstošas vai dedzinošas sajūtas rokās un kājās - Koordinācijas vai līdzsvara traucējumi - Smadzeņu tūska - Redzes dubultošanās, nopietni patoloģiski acs stāvokļi, ieskaitot acu un plakstiņu iekaisumu un
sāpes, patoloģiskas acs kustības, redzes nerva bojājumu, kā rezultātā pasliktinās redze, rodas redzes nerva diska tūska - Samazināta taktīlā jutība - Izmainīta garšas sajūta - Dzirdes traucējumi, džinkstēšana ausīs, reibonis - Noteiktu iekšējo orgānu – aizkuņģa dziedzera un divpadsmitpirkstu zarnas – iekaisums, mēles pietūkums un iekaisums - Palielinātas aknas, aknu mazspēja, žultspūšļa darbības traucējumi, žultsakmeņi - Locītavu iekaisums, zemādas vēnu iekaisums (var būt saistīts ar asins recekļa veidošanos) - Nieru iekaisums, olbaltumvielas urīnā, nieru bojājums
126

- Ļoti ātra sirdsdarbība vai izlaisti sirdspuksti, dažkārt ar nevienmērīgiem elektriskiem impulsiem - Novirzes elektrokardiogrammā (EKG) - Paaugstināts holesterīna līmenis asinīs, paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs - Alerģiskas ādas reakcijas (reizēm smagas), ieskaitot dzīvībai bīstamus ādas bojājumus, kas
izraisa sāpīgas ādas un gļotādas čūlas un jēlumus (it īpaši mutē), ādas iekaisums, nātrene, saules radīti apdegumi vai nopietna ādas reakcija pēc atrašanās saulē vai gaismā, ādas apsārtums un kairinājums, ādas krāsas izmaiņas (uz sarkanu vai purpursarkanu), ko var izraisīt zems trombocītu skaits, ekzēma - Reakcija zāļu ievadīšanas vietā - Alerģiska reakcija vai pārmērīga imūnās atbildes reakcija
Reti:var rasties retāk nekā 1 pacientam no 1000
- Pastiprināta vairogdziedzera darbība - Smadzeņu darbības pasliktināšanās, kas ir nopietna aknu slimības komplikācija - Lielākās daļas šķiedru zudums redzes nervā, radzenes apduļķošanās, nekontrolējamas acs
kustības - Bulloza fotosensitivitāte - Slimība, kas izpaužas kā organisma imūnsistēmas kaitējums perifērās nervu sistēmas daļai - Sirdsdarbības ritma vai sirds pārvades traucējumi (reizēm dzīvībai bīstami) - Dzīvībai bīstama alerģiska reakcija - Traucējumi asins recēšanas sistēmā - Alerģiskas ādas reakcijas (reizēm smagas), ieskaitot strauju dermas, zemādas audu, gļotādas un
zemgļotādas uztūkumu (tūsku), niezoši vai jēli biezas, sarkanas ādas apgabali ar sudrabkrāsas plēksnēm, ādas un gļotādas kairinājums, dzīvībai bīstami ādas bojājumi, kas izraisa epidermas (ādas ārējā slāņa) atdalīšanos no zemādas slāņiem plašos ādas laukumos. - Nelieli sausi, plēkšņaini ādas apgabali, var būt ar asumiem un izaugumiem
Blakusparādības, kuru biežums nav zināms: - Vasaras raibumi un pigmentācijas plankumi
Citas būtiskas blakusparādības, kuru sastopamības biežums nav zināms, taču par tām nekavējoties ir jāziņo ārstam:
- Ādas vēzis - Kaulam apkārtesošo audu iekaisums - Sarkani, plēkšņaini vai apļveida ādas bojājumi, kas var būt autoimūnās slimības (sarkanās
vilkēdes) simptomi
Zināms, ka VFEND var ietekmēt aknu un nieru darbību, tādēļ ārstam jāseko Jūsu aknu un nieru stāvoklim, veicot asins analīzes. Lūdzu, konsultējieties ar ārstu, ja Jums rodas sāpes vēderā vai mainās izkārnījumu konsistence.
Ir bijuši ziņojumi par ādas vēža gadījumiem pacientiem, kuri VFEND lietoja ilgstoši. Saules izraisīti apdegumi vai nopietnas ādas reakcijas pēc uzturēšanās saulē vai gaismā biežāk bija sastopamas bērniem. Ja Jums vai Jūsu bērnam parādās ādas bojājumi, ārsts var nozīmēt apmeklējumu pie dermatologa, kurš pēc konsultācijas izlems, vai Jums vai Jūsu bērnam ir svarīgi viņu apmeklēt regulāri. Bērniem biežāk tika novērota arī aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās.
Ja kāda no blakusparādībām nepāriet vai stipri traucē, pastāstiet par to savam ārstam.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas
127

kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt VFEND
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko VFEND satur
 Aktīvā viela ir vorikonazols. Katra tablete satur 50 mg vorikonazola (VFEND 50 mg apvalkotās tabletes) vai 200 mg vorikonazola (VFEND 200 mg apvalkotās tabletes).
 Citas sastāvdaļas ir laktozes monohidrāts, preželatinizēta ciete, nātrija kroskarmeloze, povidons, magnija stearāts (tabletes kodolā) un hipromeloze, titāna dioksīds (E171), laktozes monohidrāts, glicerīna triacetāts (tabletes apvalkā).
VFEND ārējais izskats un iepakojums
VFEND 50 mg apvalkotās tabletes ir baltas vai gandrīz baltas, apaļas apvalkotās tabletes ar uzrakstu “Pfizer” vienā pusē un “VOR50”otrā pusē.
VFEND 200 mg apvalkotās tabletes ir baltas vai gandrīz baltas, kapsulas formas apvalkotās tabletes ar uzrakstu “Pfizer” vienā pusē un „VOR200” otrā pusē.
VFEND 50 mg apvalkotās tabletes un 200 mg apvalkotās tabletes ir pieejamas iepakojumos pa 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 un 100 tabletēm.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Pfizer Europe MA EEIG, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Beļģija.
Ražotāji
R-Pharm Germany GmbH Heinrich-Mack-Str. 35, 89257 Illertissen, Vācija
Pfizer Italia S.r.l. Località Marino del Tronto 63100 Ascoli Piceno (AP) Itālija
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.
128

België /Belgique/Belgien Pfizer S.A./N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL Filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000

България

Luxembourg/Luxemburg

Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Pfizer S.A.

Tел.: +359 2 970 4333

Tél: +32 (0)2 554 62 11

Česká republika Pfizer s.r.o. Tel: +420-283-004-111

Magyarország Pfizer Kft. Tel. + 36 1 488 37 00

Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 20 11 00

Malta V.J. Salomone Pharma Ltd. Tel : +356 21 22 01 74

Deutschland Pfizer Pharma PFE GmbH Tel: +49 (0)800 8535555

Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)10 406 43 01

Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500

Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00

Ελλάδα Pfizer ΕΛΛΑΣ A.E. Τηλ.: +30 210 6785 800

Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0

España Pfizer, S.L. Tel: +34 91 490 99 00

Polska Pfizer Polska Sp. z o.o., Tel.: +48 22 335 61 00

France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 214 235 500

Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: +385 1 3908 777

România Pfizer România S.R.L. Tel: +40 (0)21 207 28 00

Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: 1800 633 363 (toll free) +44 (0)1304 616161

Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 (0)152 11 400

Ísland Icepharma hf., Sími: + 354 540 8000

Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421–2–3355 5500

Italia Pfizer Italia S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21

Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358(0)9 43 00 40

129

Kύπρος Pfizer ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (Cyprus Branch) Τηλ: +357 22 817690
Latvija Pfizer Luxembourg SARL Filiāle Latvijā Tel: +371 670 35 775

Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 5505 2000
United Kingdom Pfizer Limited Tel: +44 (0)1304 616161

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

130

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
VFEND 200 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai Voriconazole
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
 Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.  Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.  Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.  Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir VFEND un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms VFEND lietošanas 3. Kā lietot VFEND 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt VFEND 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir VFEND un kādam nolūkam tās lieto
VFEND satur aktīvo vielu vorikonazolu. VFEND ir pretsēnīšu līdzeklis. Tas iedarbojas tādējādi, ka infekciju izraisījušās sēnītes tiek iznīcinātas vai to augšana tiek pārtraukta.
Tas tiek izmantots, lai ārstētu pacientus (pieaugušos un bērnus vecumā no 2 gadiem) ar:
 invazīvu aspergilozi (Aspergillus ģints sēnīšu izraisīta sēnīšu infekcija),  kandidēmiju (cits sēnīšu infekcijas veids, ko ierosina Candida ģinšu sēnītes) pacientiem bez
neitropēnijas (pacientiem, kuriem nav samazināts balto asinsķermenīšu skaits),  nopietnām invazīvām Candida ģints sēnīšu izraisītām infekcijām gadījumos, kad sēnītes ir
rezistentas pret flukonazolu (citu pretsēnīšu līdzekli),  nopietnām sēnīšu infekcijām, ko izraisa Scedosporium vai Fusarium ģintis (divi citi sēnīšu
veidi).
VFEND ir paredzēts lietošanai pacientiem ar progresējošām, potenciāli dzīvībai bīstamām sēnīšu infekcijām.
Sēnīšu infekciju profilaksei paaugstināta riska grupas kaulu smadzeņu transplantāta saņēmējiem.
Šīs zāles drīkst lietot tikai ārsta uzraudzībā.
2. Kas Jums jāzina pirms VFEND lietošanas
Nelietojiet VFEND šādos gadījumos:
- Ja Jums ir alerģija pret vorikonazolu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Ļoti svarīgi pastāstīt ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai esat lietojuši, arī tām, kas iegādātas bez receptes, kā arī ārstniecības augu līdzekļiem.
131

Šīs zāles nedrīkst lietot laikā, kad ārstējaties ar VFEND:
 terfenadīns (lieto alerģijas ārstēšanai),  astemizols (lieto alerģijas ārstēšanai),  cisaprīds (lieto kuņģa darbības traucējumu novēršanai),  pimozīds (lieto garīgu slimību ārstēšanai),  hinidīns (lieto sirds aritmijas ārstēšanai),  rifampicīns (lieto tuberkulozes ārstēšanai),  efavirenzs (lieto HIV ārstēšanai) devās 400 mg un vairāk vienu reizi dienā,  karbamazepīns (lieto krampju novēršanai),  fenobarbitāls (lieto izteikta bezmiega un krampju novēršanai),  melnā rudzu grauda alkaloīdi (piemēram, ergotamīns, dihidroergotamīns; lieto migrēnas
ārstēšanai),  sirolims (lieto pēc orgānu transplantācijas),  ritonavīrs (lieto HIV ārstēšanai) devās 400 mg un vairāk divas reizes dienā,  asinszāle (Hypericum perforatum) (ārstniecības augs).
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms VFEND lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, ja:
 Jums bijusi alerģiska reakcija pret citiem azolu grupas līdzekļiem;  Jums ir vai kādreiz agrāk bijusi aknu slimība. Ja Jums ir slimas aknas, ārsts, iespējams, parakstīs
mazāku VFEND devu. Bez tam ārstam jāseko Jūsu aknu stāvoklim, kamēr ārstējaties ar VFEND, izdarot asins analīzes;  Ja Jums ir kardiomiopātija, neregulāra sirdsdarbība, palēnināta sirdsdarbība vai, ja Jums ir bijušas elektrokardiogrammas (EKG) izmaiņas, kuras sauc par „garā QTc sindromu”.
Terapijas laikā jāizvairās no jebkādas saules gaismas un saules iedarbības. Svarīgi apklāt saules iedarbībai pakļautos ādas rajonus un lietot saules aizsargkrēmu ar augstu saules aizsargfaktoru (sun protection factor – SPF), jo var palielināties ādas jutība pret saules UV stariem. Šī piesardzība lietošanā ir jāievēro arī bērniem.
VFEND lietošanas laikā:
 nekavējoties informējiet ārstu, ja Jums rodas:
- saules apdegums - izteikti izsitumi vai pūslīši uz ādas - kaulu sāpes
Ja Jums rodas augstāk aprakstītie ādas bojājumi, ārsts var nozīmēt dermatologa konsultāciju, kurš pēc konsultācijas var izlemt, ka Jums būs nepieciešama regulāra novērošana. Pastāv neliela iespēja, ka, lietojot VFEND ilgstoši, var attīstīties ādas vēzis.
Jūsu ārstam jāseko Jūsu aknu un nieru darbībai, veicot asins analīzes.
Bērni un pusaudži
VFEND nedrīkst nozīmēt bērniem līdz 2 gadu vecumam.
Citas zāles un VFEND
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes.
132

Dažas zāles, lietotas vienlaikus ar VFEND, var ietekmēt VFEND iedarbību vai arī VFEND var mainīt šo zāļu darbību.
Pastāstiet ārstam, ja lietojat sekojošas zāles, jo, ja iespējams, būtu jāizvairās no šo zāļu vienlaicīgas lietošanas ar VFEND:
 ritonavīrs (lieto HIV ārstēšanai) devās 100 mg divas reizes dienā
Pastāstiet ārstam, ja lietojat kādu no sekojošām zālēm, jo tad, ja iespējams, jāizvairās vienlaikus ārstēties ar VFEND vai jāapsver nepieciešamība pielāgot vorikonazola devu:
 rifabutīns (lieto tuberkulozes ārstēšanai). Ja Jūs jau lietojat rifabutīnu, jākontrolē asinsķermenīšu skaits un jāveic rifabutīna izraisīto blakusparādību uzraudzība;
 fenitoīns (lieto epilepsijas ārstēšanai). Ja Jūs jau lietojat fenitoīnu, VFEND terapijas laikā jākontrolē fenitoīna koncentrācija asinīs un Jums var tikt veikta devas pielāgošana.
Pastāstiet ārstam, ja lietojat kādu no tālāk minētajām zālēm, jo var būt nepieciešama devas pielāgošana vai rūpīga novērošana nolūkā pārliecināties, ka zālēm un/ vai VFEND saglabājas vēlamais efekts:
 varfarīns un citi antikoagulanti (piemēram, fenprokumons, acenokumarols; lieto, lai palēninātu asins recēšanu),
 ciklosporīns (lieto pēc orgānu transplantācijas),  takrolims (lieto pēc orgānu transplantācijas),  sulfonilurīnvielas atvasinājumi (piemēram, tolbutamīds, glipizīds un gliburīds) (lieto diabēta
kontrolei),  statīni (piemēram, atorvastatīns, simvastatīns) (lieto holesterīna līmeņa pazemināšanai),  benzodiazepīni (piemēram, midazolāms, triazolāms) (lieto izteikta bezmiega un spriedzes
novēršanai),  omeprazols (lieto čūlu ārstēšanai gastroenteroloģijā),  pretapaugļošanās tabletes (ja Jūs lietojat VFEND pretapaugļošanās tablešu lietošanas laikā,
Jums var parādīties tādas blakusparādības kā slikta dūša un menstruālā cikla traucējumi),  Vinca alkaloīdi (piemēram, vinkristīns un vinblastīns) (lieto vēža ārstēšanai),  indinavīrs un citi HIV proteāžu inhibitori (lieto HIV ārstēšanai),  nenukleozīdu reversijas transkriptāzes inhibitori (piemēram, efavirenzs, delavirdīns, nevirapīns)
(lieto HIV ārstēšanai) (dažas efavirenza devas NEDRĪKST lietot vienlaikus ar VFEND),  metadons (lieto heroīna atkarības ārstēšanai),  alfentanils un fentanils, un citi īsas darbības opiāti, tādi kā sufentanils (pretsāpju līdzekļi, ko
lieto ķirurģiskās procedūrās),  oksikodons un citi ilgstošas darbības opiāti, tādi kā hidrokodons (vidēji spēcīgu un spēcīgu
sāpju ārstēšanai),  nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (piem., ibuprofēns, diklofenaks) (lieto sāpju un iekaisuma
ārstēšanai),  flukonazols (sēnīšu infekciju ārstēšanai),  everolims (lieto progresējoša nieru vēža ārstēšanai un pacientiem pēc transplantācijas).
Grūtniecība un barošana ar krūti
VFEND nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien ārsts nav ieteicis to darīt. Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto droša kontracepcijas metode. Ja VFEND lietošanas laikā Jums iestājas grūtniecība, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu.
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
133

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
VFEND var izraisīt neskaidru redzi vai radīt nepatīkami saasinātu jutīgumu pret gaismu. Tādos brīžos nevadiet transportlīdzekli un nestrādājiet ar darbmašīnām. Ja rodas redzes traucējumi, sazinieties ar ārstu.
VFEND satur nātriju
Katrs VFEND flakons satur 217,6 mg nātrija. Tas jāievēro, ja Jums ir stingri kontrolēta nātrija diēta.

3. Kā lietot VFEND
Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

Ārsts izvēlēsies vajadzīgo devu atkarībā no Jūsu ķermeņa svara un infekcijas veida.

Ārsts var mainīt devu, vadoties pēc Jūsu veselības stāvokļa.

Ieteicamā deva pieaugušiem (arī gados vecākiem pacientiem) ir šāda:

Deva pirmajās 24 stundās (piesātinošā deva)

Intravenozi 6 mg/kg ik pēc 12 stundām pirmajās 24 stundās

Deva pēc pirmajām 24 stundām (balstdeva)

4 mg/kg divas reizes dienā

Ārsts var samazināt devu līdz 3 mg/kg divas reizes dienā, atkarībā no Jūsu atbildes reakcijas uz ārstēšanu. Ārsts var izlemt samazināt devu, ja Jums ir viegla līdz vidēji smaga ciroze. Lietošana bērniem un pusaudžiem Ieteicamā deva bērniem un pusaudžiem ir sekojoša:

Intravenozi

Bērni vecumā no 2 līdz Pusaudži vecumā no 12

<12 gadiem un pusaudži līdz 14 gadiem ar

vecumā no 12 līdz 14

ķermeņa svaru 50 kg

gadiem ar ķermeņa svaru vai vairāk; visi pusaudži

līdz 50 kg

vecumā no 14 gadiem

9 mg/kg ik pēc 12 Deva pirmajās 24 stundās
stundām pirmo 24 stundu (piesātinošā deva)
laikā

6 mg/kg ik pēc 12 stundām pirmo 24
stundu laikā

Pēc 24 stundām (balstdeva)

8 mg/kg divas reizes dienā

4 mg/kg divas reizes dienā

134

Ārsts var palielināt vai samazināt dienas devu atkarībā no Jūsu atbildes reakcijas uz ārstēšanu.
VFEND pulveri infūzijai izšķīdinās un līdz vajadzīgai koncentrācijai atšķaidīs slimnīcas farmaceits vai medmāsa. (Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijas beigās.)
Jums to ievadīs intravenozas infūzijas veidā (vēnā), nepārsniedzot ievades ātrumu 3 mg/kg stundā, 1 līdz 3 stundu laikā.
Ja Jūs vai Jūsu bērns lieto VFEND sēnīšu infekciju profilaksei, ārsts var likt pārtraukt VFEND lietošanu, ja Jums vai Jūsu bērnam parādās ar terapiju saistītas blakusparādības.
Ja esat aizmirsis lietot VFEND
Tā kā Jūs zāles saņemsiet stingrā mediķu uzraudzībā, maz ticams, ka kāda deva tiks izlaista. Tomēr, ja Jums šķiet, ka aizmirsts devu ievadīt, pasakiet to ārstam vai farmaceitam.
Ja pārtraucat ārstēšanos ar VFEND
Ārstēšana ar VFEND turpināsies tik ilgi, cik ārsts ieteiks, tomēr terapijas ilgums ar VFEND pulveri infūziju šķīduma pagatavošanai nedrīkst pārsniegt 6 mēnešus.
Pacientiem ar novājinātu imūnsistēmu un pacientiem ar grūti ārstējamām infekcijām nereti jāārstējas ilgstoši, lai novērstu infekcijas atkārtošanos. Jūsu stāvoklim uzlabojoties, intravenozo infūziju vietā var tikt nozīmētas tabletes.
Kad pēc ārsta norādījuma ārstēšanos beigsiet, Jūs nekādas pārmaiņas nesajutīsiet.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ja blakusparādības rodas, tās parasti ir vieglas un pārejošas. Tomēr dažas var būt nopietnas, un tad vajadzīga medicīniska palīdzība.
Nopietnas blakusparādības - pārtrauciet VFEND lietošanu un nekavējoties sazinieties ar ārstu
- Izsitumi - Dzelte, izmaiņas asinsanalīžu rezultātos, kas nosaka aknu funkciju - Pankreatīts
Citas blakusparādības
Ļoti bieži: var rasties biežāk nekā 1 pacientam no 10
- Redzes traucējumi (izmaiņas redzē, tostarp neskaidra redze, izmaiņas krāsu uztverē, patoloģiska gaismas nepanesamība, daltonisms, acu bojājumi, šķietami tumši oreoli, slikta redze tumsā, ņirboņa, šķietamas dzirksteles, vizuāls starojums, samazināts redzes asums, gaismas uzplaiksnījumi, daļējs ierastā redzes lauka zudums, šķietami punkti acu priekšā) - Drudzis - Izsitumi - Slikta dūša, vemšana, caureja - Galvassāpes - Ekstremitāšu tūska - Sāpes vēderā
135

- Apgrūtināta elpošana - Paaugstināts aknu enzīmu līmenis
Bieži: var rasties retāk nekā 1 pacientam no 10
- Deguna blakusdobumu iekaisums, smaganu iekaisums, drebuļi, nespēks - Zems dažu veidu, tostarp smagu, sarkano (var būt saistīts ar imunitāti) un/vai balto (var būt
vienlaikus ar drudzi) asins šūnu skaits, zems trombocītu (veicina asinīm recēšanu) skaits - Zems cukura līmenis asinīs, zems kālija līmenis asinīs, zems nātrija līmenis asinīs - Trauksme, depresija, apjukums, satraukums, bezmiegs, halucinācijas - Krampji, tremors vai nekontrolētas muskuļu kustības, durstošas sajūtas vai izmainījies ādas
jutīgums, paaugstināts muskuļu tonuss, miegainība, reibonis - Asiņošana acī - Sirdsdarbības traucējumi, tostarp ļoti ātra sirdsdarbība, ļoti lēna sirdsdarbība, ģībonis - Zems asinsspiediens, vēnu iekaisums (var būt saistīts ar trombu veidošanos) - Akūta apgrūtināta elpošana, sāpes krūškurvī, sejas tūska (mutē, uz lūpām un ap acīm), šķidruma
uzkrāšanās plaušās - Aizcietējums, gremošanas traucējumi, lūpu iekaisums - Dzelte, aknu iekaisums un aknu bojājumi - Ādas izsitumi, kas var izraisīt nopietnus pūslīšveida izsitumus un ādas lobīšanos, kam raksturīgs
līdzens, apsārtis, ar maziem saplūdušiem mezgliņiem klāts ādas laukums, ādas apsārtums - Nieze - Matu izkrišana - Sāpes mugurā - Nieru mazspēja, asinis urīnā, izmaiņas nieru funkcionālajos rādītājos
Retāk: var rasties retāk nekā 1 pacientam no 100
- Gripai līdzīgi simptomi, kuņģa-zarnu trakta kairinājums un iekaisums, kuņģa-zarnu trakta iekaisums, kas izraisa ar antibiotikām saistītu caureju, limfvadu iekaisums - Vēderplēves iekaisums - Palielināti limfmezgli (dažreiz sāpīgi), kaulu smadzeņu nomākums, paaugstināts eozinofīlu
skaits - Pavājināta virsnieru dziedzera darbība, pavājināta vairogdziedzera darbība - Izmaiņas smadzeņu darbībā, Parkinsona sindromam līdzīgi simptomi, nerva bojājuma izraisīts
nejutīgums, sāpes, durstošas vai dedzinošas sajūtas rokās un kājās - Koordinācijas vai līdzsvara traucējumi - Smadzeņu tūska - Redzes dubultošanās, nopietni patoloģiski acs stāvokļi, ieskaitot acu un plakstiņu iekaisumu un
sāpes, patoloģiskas acs kustības, redzes nerva bojājumu, kā rezultātā pasliktinās redze, rodas redzes nerva diska tūska - Samazināta taktīlā jutība - Izmainīta garšas sajūta - Dzirdes traucējumi, džinkstēšana ausīs, reibonis - Noteiktu iekšējo orgānu – aizkuņģa dziedzera un divpadsmitpirkstu zarnas – iekaisums, mēles pietūkums un iekaisums - Palielinātas aknas, aknu mazspēja, žultspūšļa darbības traucējumi, žultsakmeņi - Locītavu iekaisums, zemādas vēnu iekaisums (var būt saistīts ar asins recekļa veidošanos) - Nieru iekaisums, olbaltumvielas urīnā, nieru bojājums - Ļoti ātra sirdsdarbība vai izlaisti sirdspuksti, dažkārt ar nevienmērīgiem elektriskiem impulsiem - Novirzes elektrokardiogrammā (EKG) - Paaugstināts holesterīna līmenis asinīs, paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs - Alerģiskas ādas reakcijas (reizēm smagas), ieskaitot dzīvībai bīstamus ādas bojājumus, kas izraisa sāpīgas ādas un gļotādas čūlas un jēlumus (it īpaši mutē), ādas iekaisums, nātrene, saules radīti apdegumi vai nopietna ādas reakcija pēc atrašanās saulē vai gaismā, ādas apsārtums un kairinājums, ādas krāsas izmaiņas (uz sarkanu vai purpursarkanu), ko var izraisīt zems trombocītu skaits, ekzēma
136

- Reakcija zāļu ievadīšanas vietā - Alerģiska reakcija vai pārmērīga imūnās atbildes reakcija
Reti: var rasties retāk nekā 1 pacientam no 1000
- Pastiprināta vairogdziedzera darbība - Smadzeņu darbības pasliktināšanās, kas ir nopietna aknu slimības komplikācija - Lielākās daļas šķiedru zudums redzes nervā, radzenes apduļķošanās, nekontrolējamas acs
kustības - Bulloza fotosensitivitāte - Slimība, kas izpaužas kā organisma imūnsistēmas kaitējums perifērās nervu sistēmas daļai - Sirdsdarbības ritma vai sirds pārvades traucējumi (reizēm dzīvībai bīstami) - Dzīvībai bīstama alerģiska reakcija - Traucējumi asins recēšanas sistēmā - Alerģiskas ādas reakcijas (reizēm smagas), ieskaitot strauju dermas, zemādas audu, gļotādas un
zemgļotādas uztūkumu (tūsku), niezoši vai jēli biezas, sarkanas ādas apgabali ar sudrabkrāsas plēksnēm, ādas un gļotādas kairinājums, dzīvībai bīstami ādas bojājumi, kas izraisa epidermas (ādas ārējā slāņa) atdalīšanos no zemādas slāņiem plašos ādas laukumos. - Nelieli sausi, plēkšņaini ādas apgabali, var būt ar asumiem un izaugumiem
Blakusparādības, kuru biežums nav zināms: - Vasaras raibumi un pigmentācijas plankumi
Citas būtiskas blakusparādības, kuru sastopamības biežums nav zināms, taču par tām nekavējoties ir jāziņo ārstam:
- Ādas vēzis - Kaulam apkārtesošo audu iekaisums - Sarkani, plēkšņaini vai apļveida ādas bojājumi, kas var būt autoimūnās slimības (sarkanās
vilkēdes) simptomi
VFEND ievadīšanas laikā vēnā nereti novērotas ar infūziju saistītas reakcijas (tostarp pietvīkums, drudzis, svīšana, sirdsklauves un elpas trūkums). Ja tas atgadās, ārsts var pārtraukt infūziju.
Zināms, ka VFEND var ietekmēt aknu un nieru darbību, tādēļ ārstam jāseko Jūsu aknu un nieru stāvoklim, veicot asins analīzes. Lūdzu, konsultējieties ar ārstu, ja Jums rodas sāpes vēderā vai mainās izkārnījumu konsistence.
Ir bijuši ziņojumi par ādas vēža gadījumiem pacientiem, kuri VFEND lietoja ilgstoši.
Saules izraisīti apdegumi vai nopietnas ādas reakcijas pēc uzturēšanās saulē vai gaismā biežāk bija sastopamas bērniem. Ja Jums vai Jūsu bērnam parādās ādas bojājumi, ārsts var nozīmēt apmeklējumu pie dermatologa, kurš pēc konsultācijas izlems, vai Jums vai Jūsu bērnam ir svarīgi viņu apmeklēt regulāri. Bērniem biežāk tika novērota arī aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās.
Ja kāda no blakusparādībām nepāriet vai stipri traucē, pastāstiet par to savam ārstam.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
137

5. Kā uzglabāt VFEND
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Pagatavotais VFEND šķīdums jāizlieto nekavējoties, tomēr, ja nepieciešams, līdz 24 stundām to var uzglabāt temperatūrā 2C  8C (ledusskapī). Izšķīdinātais VFEND pirms ievadīšanas jāatšķaida ar saderīgu infūzijas šķīdumu. (Sīkāka informācija norādīta šīs instrukcijas beigās).
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko VFEND satur

- Aktīvā viela ir vorikonazols. - Pārējās sastāvdaļas ir sulfobutilētera beta ciklodekstrīna nātrija sāls (SBECD). Katrs flakons satur 200 mg vorikonazola, kas pēc šķīdināšanas ekvivalents 10 mg/ml vorikonazola šķīduma, ko pagatavo slimnīcas farmaceits vai medmāsa (skatīt informāciju lietošanas instrukcijas beigās).

VFEND ārējais izskats un iepakojums

VFEND ir pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai, kas iepildīts vienreizlietojamos stikla flakonos.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Pfizer Europe MA EEIG, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Beļģija.

Ražotājs

Fareva Amboise, Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Pocé-sur-Cisse, Francija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.

België /Belgique/Belgien Pfizer S.A./N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL Filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000

България

Luxembourg/Luxemburg

Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Pfizer S.A.

Tел.: +359 2 970 4333

Tél: +32 (0)2 554 62 11

Česká republika Pfizer s.r.o. Tel: +420-283-004-111

Magyarország Pfizer Kft. Tel. + 36 1 488 37 00

Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 20 11 00

Malta V.J. Salomone Pharma Ltd. Tel : +356 21 22 01 74

138

Deutschland Pfizer Pharma PFE GmbH Tel: +49 (0)800 8535555
Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500
Ελλάδα Pfizer ΕΛΛΑΣ A.E. Τηλ.: +30 210 6785 800
España Pfizer, S.L. Tel: +34 91 490 99 00
France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: +385 1 3908 777
Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: 1800 633 363 (toll free) +44 (0)1304 616161
Ísland Icepharma hf., Sími: + 354 540 8000
Italia Pfizer Italia S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21
Kύπρος Pfizer ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (Cyprus Branch) Τηλ: +357 22 817690
Latvija Pfizer Luxembourg SARL Filiāle Latvijā Tel: +371 670 35 775

Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00
Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska Pfizer Polska Sp. z o.o., Tel.: +48 22 335 61 00
Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 214 235 500
România Pfizer România S.R.L. Tel: +40 (0)21 207 28 00
Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 (0)152 11 400
Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421–2–3355 5500
Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358(0)9 43 00 40
Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 5505 2000
United Kingdom Pfizer Limited Tel: +44 (0)1304 616161

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu. -----------------------------------------------------------------------------------------------------Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai medicīnas vai veselības aprūpes profesionāļiem

139

Norādījumi šķīdināšanai un atšķaidīšanai
 VFEND pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai vispirms jāšķīdina vai nu 19 ml ūdens injekcijām vai 19 ml 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma infūzijām, tā iegūstot 20 ml koncentrēta, caurspīdīga šķīduma, kas satur 10 mg/ml vorikonazola.
 Ja flakonā nav pietiekama vakuuma un šķīdinātājs netiek ievilkts flakonā, tad šāds VFEND flakons jāiznīcina.
 Ieteicams izmantot 20 ml standarta (neautomātisko) šļirci, lai garantētu, ka sākotnējai šķīdināšanai tiek izmantots precīzs tilpums (19,0 ml) ūdens injekcijām vai 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdums infūzijām.
 Pirms ievadīšanas pacientam vajadzīgo tilpumu koncentrētā šķīduma pievieno kādam no ieteiktiem saderīgiem infūzijas šķīdumiem (skatīt tālāk) tādā tilpumā, lai ievadīšanai sagatavotais VFEND iv infūzijas šķīdums saturētu 0,55 mg/ml vorikonazola.
 Šīs zāles paredzētas vienai ievadīšanas reizei, tādēļ neizlietotā daļa jāiznīcina. Ievadāmam šķīdumam jābūt caurspīdīgam, bez saskatāmām daļiņām.
 Nedrīkst ievadīt bolusa injekcijas veidā.  Par uzglabāšanu skatīt 5. punktā “Kā uzglabāt VFEND”.
Ievadāmais VFEND koncentrāta 10 mg/ml daudzums

Ķermeņa masa (kg)
10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100

VFEND koncentrāta (10 mg/ml) tilpums, kāds nepieciešams:

3 mg/kg devai

8 mg/kg devai

4 mg/kg devai 6 mg/kg devai

9 mg/kg devai

(flakonu

(flakonu skaits)

(flakonu skaits) (flakonu skaits)

(flakonu skaits)

skaits)

-

4,0 ml (1)

-

8,0 ml (1)

9,0 ml (1)

-

6,0 ml (1)

-

12,0 ml (1)

13,5 ml (1)

-

8,0 ml (1)

-

16,0 ml (1)

18,0 ml (1)

-

10,0 ml (1)

-

20,0 ml (1)

22,5 ml (2)

9,0 ml (1)

12,0 ml (1)

18,0 ml (1)

24,0 ml (2)

27,0 ml (2)

10,5 ml (1)

14,0 ml (1)

21,0 ml (2)

28,0 ml (2)

31,5 ml (2)

12,0 ml (1)

16,0 ml (1)

24,0 ml (2)

32,0 ml (2)

36,0 ml (2)

13,5 ml (1)

18,0 ml (1)

27,0 ml (2)

36,0 ml (2)

40,5 ml (3)

15,0 ml (1)

20,0 ml (1)

30,0 ml (2)

40,0 ml (2)

45,0 ml (3)

16,5 ml (1)

22,0 ml (2)

33,0 ml (2)

44,0 ml (3)

49,5 ml (3)

18,0 ml (1)

24,0 ml (2)

36,0 ml (2)

48,0 ml (3)

54,0 ml (3)

19,5 ml (1)

26,0 ml (2)

39,0 ml (2)

52,0 ml (3)

58,5 ml (3)

21,0 ml (2)

28,0 ml (2)

42,0 ml (3)

-

-

22,5 ml (2)

30,0 ml (2)

45,0 ml (3)

-

-

24,0 ml (2)

32,0 ml (2)

48,0 ml (3)

-

-

25,5 ml (2)

34,0 ml (2)

51,0 ml (3)

-

-

27,0 ml (2)

36,0 ml (2)

54,0 ml (3)

-

-

28,5 ml (2)

38,0 ml (2)

57,0 ml (3)

-

-

30,0 ml (2)

40,0 ml (2)

60,0 ml (3)

-

-

VFEND ir viena deva sterila liofilizēta pulvera bez konservantiem. Tādēļ mikrobioloģisku apsvērumu dēļ izšķīdinātais preparāts nekavējoties jāizlieto. Ja tas netiek tūliņ izmantots, tad glabāšanas laiku un apstākļus līdz ievadīšanai izvēlas lietotājs, uzņemoties par to atbildību. Parasti uzglabāšanas laiks nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām temperatūrā 2°C - 8°C, ja pagatavošana ir veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.

Saderīgi infūzijas šķīdumi

Izšķīdināto vorikonazolu pirms ievadīšanas var atšķaidīt ar šādiem šķīdumiem:

9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdums injekcijām, Nātrija laktātu saturoši šķīdumi intravenozām infūzijām,
140

5% glikozes un Ringera-laktāta šķīdums intravenozām infūzijām, 5% glikozes un 0,45% nātrija hlorīda šķīdums intravenozām infūzijām, 5% glikozes šķīdums intravenozām infūzijām, 5% glikoze 20 mEq kālija hlorīda šķīdumā intravenozām infūzijām, 0,45% nātrija hlorīda šķīdums intravenozām infūzijām, 5% glikozes un 0,9% nātrija hlorīda šķīdums intravenozām infūzijām. Nav zināms, ka VFEND būtu saderīgs ar citiem šeit neminētiem (vai tālāk sadaļā “Nesaderība” minētiem) šķīdinātājiem. Nesaderība: VFEND nedrīkst ievadīt vienā infūzijā vai pa vienu kanili ar citiem preparātiem, ieskaitot šķīdumus parenterālai barošanai (piem., Aminofusin 10% Plus). Asins preparātu infūzijas nedrīkst veikt vienlaikus ar VFEND infūziju. Vienlaicīgi ar VFEND drīkst ievadīt parenterālās barošanas šķīdumus tādā gadījumā, ja tam tiek izmantota cita sistēma vai atsevišķa kanile. VFEND nedrīkst šķīdināt 4,2% nātrija bikarbonāta šķīdumā.
141

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
VFEND 200 mg pulveris un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai Voriconazole
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
 Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.  Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.  Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.  Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir VFEND un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms VFEND lietošanas 3. Kā lietot VFEND 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt VFEND 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir VFEND un kādam nolūkam tās lieto
VFEND satur aktīvo vielu vorikonazolu. VFEND ir pretsēnīšu līdzeklis. Tas iedarbojas tādējādi, ka infekciju izraisījušās sēnītes tiek iznīcinātas vai to augšana tiek pārtraukta.
Tas tiek izmantots, lai ārstētu pacientus (pieaugušos un bērnus vecumā no 2 gadiem) ar:
 invazīvu aspergilozi (Aspergillus ģints sēnīšu izraisīta sēnīšu infekcija),  kandidēmiju (cits sēnīšu infekcijas veids, ko ierosina Candida ģinšu sēnītes) pacientiem bez
neitropēnijas (pacientiem, kuriem nav samazināts balto asinsķermenīšu skaits),  nopietnām invazīvām Candida ģints sēnīšu izraisītām infekcijām gadījumos, kad sēnītes ir
rezistentas pret flukonazolu (citu pretsēnīšu līdzekli),  nopietnām sēnīšu infekcijām, ko izraisa Scedosporium vai Fusarium ģintis (divi citi sēnīšu
veidi).
VFEND ir paredzēts lietošanai pacientiem ar progresējošām, potenciāli dzīvībai bīstamām sēnīšu infekcijām.
Sēnīšu infekciju profilaksei paaugstināta riska grupas kaulu smadzeņu transplantāta saņēmējiem.
Šīs zāles drīkst lietot tikai ārsta uzraudzībā.
2. Kas Jums jāzina pirms VFEND lietošanas
Nelietojiet VFEND šādos gadījumos:
Ja Jums ir alerģija pret vorikonazolu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Ļoti svarīgi pastāstīt ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai esat lietojuši, arī tām, kas iegādātas bez receptes, kā arī ārstniecības augu līdzekļiem. Šīs zāles nedrīkst lietot laikā, kad ārstējaties ar VFEND:
142

 terfenadīns (lieto alerģijas ārstēšanai),  astemizols (lieto alerģijas ārstēšanai),  cisaprīds (lieto kuņģa darbības traucējumu novēršanai),  pimozīds (lieto garīgu slimību ārstēšanai),  hinidīns (lieto sirds aritmijas ārstēšanai),  rifampicīns (lieto tuberkulozes ārstēšanai),  efavirenzs (lieto HIV ārstēšanai) devās 400 mg un vairāk vienu reizi dienā,  karbamazepīns (lieto krampju novēršanai),  fenobarbitāls (lieto izteikta bezmiega un krampju novēršanai),  melnā rudzu grauda alkaloīdi (piemēram, ergotamīns, dihidroergotamīns; lieto migrēnas
ārstēšanai),  sirolims (lieto pēc orgānu transplantācijas),  ritonavīrs (lieto HIV ārstēšanai) devās 400 mg un vairāk divas reizes dienā,  asinszāle (Hypericum perforatum) (ārstniecības augs).
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms VFEND lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, ja:
 Jums bijusi alerģiska reakcija pret citiem azolu grupas līdzekļiem;  Jums ir vai kādreiz agrāk bijusi aknu slimība. Ja Jums ir slimas aknas, ārsts, iespējams, parakstīs
mazāku VFEND devu. Bez tam ārstam jāseko Jūsu aknu stāvoklim, kamēr ārstējaties ar VFEND, izdarot asins analīzes;  Ja Jums ir kardiomiopātija, neregulāra sirdsdarbība, palēnināta sirdsdarbība vai, ja Jums ir bijušas elektrokardiogrammas (EKG) izmaiņas, kuras sauc par „garā QTc sindromu”.
Terapijas laikā jāizvairās no jebkādas saules gaismas un saules iedarbības. Svarīgi apklāt saules iedarbībai pakļautos ādas rajonus un lietot saules aizsargkrēmu ar augstu saules aizsargfaktoru (sun protection factor – SPF), jo var palielināties ādas jutība pret saules UV stariem. Šī piesardzība lietošanā ir jāievēro arī bērniem.
VFEND lietošanas laikā:
 nekavējoties informējiet ārstu, ja Jums rodas: - saules apdegums - izteikti izsitumi vai pūslīši uz ādas - kaulu sāpes
Ja Jums rodas augstāk aprakstītie ādas bojājumi, ārsts var nozīmēt dermatologa konsultāciju, kurš pēc konsultācijas var izlemt, ka Jums būs nepieciešama regulāra novērošana. Pastāv neliela iespēja, ka, lietojot VFEND ilgstoši, var attīstīties ādas vēzis.
Jūsu ārstam jāseko Jūsu aknu un nieru darbībai, veicot asins analīzes.
Bērni un pusaudži
VFEND nedrīkst nozīmēt bērniem līdz 2 gadu vecumam.
Citas zāles un VFEND
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes.
Dažas zāles, lietotas vienlaikus ar VFEND, var ietekmēt VFEND iedarbību vai arī VFEND var mainīt šo zāļu darbību.
143

Pastāstiet ārstam, ja lietojat sekojošas zāles, jo, ja iespējams, būtu jāizvairās no šo zāļu vienlaicīgas lietošanas ar VFEND:
 ritonavīrs (lieto HIV ārstēšanai) devās 100 mg divas reizes dienā.
Pastāstiet ārstam, ja lietojat kādu no sekojošām zālēm, jo tad, ja iespējams, jāizvairās vienlaikus ārstēties ar VFEND vai jāapsver nepieciešamība pielāgot vorikonazola devu:
 rifabutīns (lieto tuberkulozes ārstēšanai). Ja Jūs jau lietojat rifabutīnu, jākontrolē asinsķermenīšu skaits un jāveic rifabutīna izraisīto blakusparādību uzraudzība;
 fenitoīns (lieto epilepsijas ārstēšanai). Ja Jūs jau lietojat fenitoīnu, VFEND terapijas laikā jākontrolē fenitoīna koncentrācija asinīs un Jums var tikt veikta devas pielāgošana.
Pastāstiet ārstam, ja lietojat kādu no tālāk minētajām zālēm, jo tad var būt nepieciešama devas pielāgošana vai rūpīga novērošana nolūkā pārliecināties, ka zālēm un/ vai VFEND saglabājas vēlamais efekts:
 varfarīns un citi antikoagulanti (piemēram, fenprokumons, acenokumarols; lieto, lai palēninātu asins recēšanu),
 ciklosporīns (lieto pēc orgānu transplantācijas),  takrolims (lieto pēc orgānu transplantācijas),  sulfonilurīnvielas atvasinājumi (piemēram, tolbutamīds, glipizīds un gliburīds) (lieto diabēta
kontrolei),  statīni (piemēram, atorvastatīns, simvastatīns) (lieto holesterīna līmeņa pazemināšanai),  benzodiazepīni (piemēram, midazolāms, triazolāms) (lieto izteikta bezmiega un spriedzes
novēršanai),  omeprazols (lieto čūlu ārstēšanai gastroenteroloģijā),  pretapaugļošanās tabletes (ja Jūs lietojat VFEND pretapaugļošanās tablešu lietošanas laikā,
Jums var parādīties tādas blakusparādības kā slikta dūša un menstruālā cikla traucējumi),  Vinca alkaloīdi (piemēram, vinkristīns un vinblastīns) (lieto vēža ārstēšanai),  indinavīrs un citi HIV proteāžu inhibitori (lieto HIV ārstēšanai),  nenukleozīdu reversijas transkriptāzes inhibitori (piemēram, efavirenzs, delavirdīns, nevirapīns)
(lieto HIV ārstēšanai) (dažas efavirenza devas NEDRĪKST lietot vienlaikus ar VFEND),  metadons (lieto heroīna atkarības ārstēšanai),  alfentanils un fentanils, un citi īsas darbības opiāti, tādi kā sufentanils (pretsāpju līdzekļi, ko
lieto ķirurģiskās procedūrās),  oksikodons un citi ilgstošas darbības opiāti, tādi kā hidrokodons (vidēji spēcīgu un spēcīgu
sāpju ārstēšanai),  nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (piem., ibuprofēns, diklofenaks) (lieto sāpju un iekaisuma
ārstēšanai),  flukonazols (sēnīšu infekciju ārstēšanai),  everolims (lieto progresējoša nieru vēža ārstēšanai un pacientiem pēc transplantācijas).
Grūtniecība un barošana ar krūti
VFEND nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien ārsts nav ieteicis to darīt. Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto droša kontracepcijas metode. Ja VFEND lietošanas laikā Jums iestājas grūtniecība, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu.
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
VFEND var izraisīt neskaidru redzi vai radīt nepatīkami saasinātu jutīgumu pret gaismu. Tādos brīžos nevadiet transportlīdzekli un nestrādājiet ar darbmašīnām. Ja rodas redzes traucējumi, sazinieties ar
144

ārstu. VFEND satur nātriju Katrs VFEND flakons satur 217,6 mg nātrija. Tas jāievēro, ja Jums ir stingri kontrolēta nātrija diēta.

3. Kā lietot VFEND

Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ārsts izvēlēsies vajadzīgo devu atkarībā no Jūsu ķermeņa svara un infekcijas veida.
Ārsts var mainīt devu, vadoties pēc Jūsu veselības stāvokļa.

Ieteicamā deva pieaugušiem (arī gados vecākiem pacientiem) ir šāda:

Deva pirmajās 24 stundās (piesātinošā deva)

Intravenozi 6 mg/kg ik pēc 12 stundām pirmajās 24 stundās

Deva pēc pirmajām 24 stundām (balstdeva)

4 mg/kg divas reizes dienā

Ārsts var samazināt devu līdz 3 mg/kg divas reizes dienā, atkarībā no Jūsu atbildes reakcijas uz ārstēšanu. Ārsts var izlemt samazināt devu, ja Jums ir viegla līdz vidēji smaga ciroze. Lietošana bērniem un pusaudžiem Ieteicamā deva bērniem un pusaudžiem ir sekojoša:

Intravenozi

Bērni vecumā no 2 līdz Pusaudži vecumā no

<12 gadiem un pusaudži 12 līdz 14 gadiem ar

vecumā no 12 līdz

ķermeņa svaru 50 kg

14 gadiem ar ķermeņa vai vairāk; visi pusaudži

svaru līdz 50 kg

vecumā no 14 gadiem

Deva pirmajās 24 stundās (piesātinošā deva)

9 mg/kg ik pēc 12 stundām pirmo
24 stundu laikā

6 mg/kg ik pēc 12 stundām pirmo
24 stundu laikā

Pēc 24 stundām (balstdeva)

8 mg/kg divas reizes dienā

4 mg/kg divas reizes dienā

Ārsts var palielināt vai samazināt dienas devu atkarībā no Jūsu atbildes reakcijas uz ārstēšanu.

VFEND pulveri un šķīdinātāju infūziju šķīduma pagatavošanai izšķīdinās un līdz vajadzīgai koncentrācijai atšķaidīs slimnīcas farmaceits vai medmāsa. (Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijas beigās).
145

Jums to ievadīs intravenozas infūzijas veidā (vēnā), nepārsniedzot ievades ātrumu 3 mg/kg stundā, 1 līdz 3 stundu laikā.
Ja Jūs vai Jūsu bērns lieto VFEND sēnīšu infekciju profilaksei, ārsts var likt pārtraukt VFEND lietošanu, ja Jums vai Jūsu bērnam parādās ar terapiju saistītas blakusparādības.
Ja esat aizmirsis lietot VFEND
Tā kā Jūs zāles saņemsiet stingrā mediķu uzraudzībā, maz ticams, ka kāda deva tiks izlaista. Tomēr, ja Jums šķiet, ka aizmirsts devu ievadīt, pasakiet to ārstam vai farmaceitam.
Ja pārtraucat ārstēšanos ar VFEND
Ārstēšana ar VFEND turpināsies tik ilgi, cik ārsts ieteiks, tomēr terapijas ilgums ar VFEND pulveri infūziju šķīduma pagatavošanai nedrīkst pārsniegt 6 mēnešus.
Pacientiem ar novājinātu imūnsistēmu un pacientiem ar grūti ārstējamām infekcijām nereti jāārstējas ilgstoši, lai novērstu infekcijas atkārtošanos. Jūsu stāvoklim uzlabojoties, intravenozo infūziju vietā var tikt nozīmētas tabletes.
Kad pēc ārsta norādījuma ārstēšanos beigsiet, Jūs nekādas pārmaiņas nesajutīsiet.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ja blakusparādības rodas, tās parasti ir vieglas un pārejošas. Tomēr dažas var būt nopietnas, un tad vajadzīga medicīniska palīdzība.
Nopietnas blakusparādības - pārtrauciet VFEND lietošanu un nekavējoties sazinieties ar ārstu
- Izsitumi - Dzelte, izmaiņas asinsanalīžu rezultātos, kas nosaka aknu funkciju - Pankreatīts
Citas blakusparādības
Ļoti bieži: var rasties biežāk nekā 1 pacientam no 10
- Redzes traucējumi (izmaiņas redzē, tostarp neskaidra redze, izmaiņas krāsu uztverē, patoloģiska gaismas nepanesamība, daltonisms, acu bojājumi, šķietami tumši oreoli, slikta redze tumsā, ņirboņa, šķietamas dzirksteles, vizuāls starojums, samazināts redzes asums, gaismas uzplaiksnījumi, daļējs ierastā redzes lauka zudums, šķietami punkti acu priekšā) - Drudzis - Izsitumi - Slikta dūša, vemšana, caureja - Galvassāpes - Ekstremitāšu tūska - Sāpes vēderā - Apgrūtināta elpošana - Paaugstināts aknu enzīmu līmenis
146

Bieži:var rasties retāk nekā 1 pacientam no 10
- Deguna blakusdobumu iekaisums, smaganu iekaisums, drebuļi, nespēks - Zems dažu veidu, tostarp smagu, sarkano (var būt saistīts ar imunitāti) un/vai balto (var būt
vienlaikus ar drudzi) asins šūnu skaits, zems trombocītu (veicina asins recēšanu) skaits - Zems cukura līmenis asinīs, zems kālija līmenis asinīs, zems nātrija līmenis asinīs - Trauksme, depresija, apjukums, satraukums, bezmiegs, halucinācijas - Krampji, tremors vai nekontrolētas muskuļu kustības, durstošas sajūtas vai izmainījies ādas
jutīgums, paaugstināts muskuļu tonuss, miegainība, reibonis - Asiņošana acī - Sirdsdarbības traucējumi, tostarp ļoti ātra sirdsdarbība, ļoti lēna sirdsdarbība, ģībonis - Zems asinsspiediens, vēnu iekaisums (var būt saistīts ar trombu veidošanos) - Akūta apgrūtināta elpošana, sāpes krūškurvī, sejas tūska (mutē, uz lūpām un ap acīm), šķidruma
uzkrāšanās plaušās - Aizcietējums, gremošanas traucējumi, lūpu iekaisums - Dzelte, aknu iekaisums un aknu bojājumi - Ādas izsitumi, kas var izraisīt nopietnus pūslīšveida izsitumus un ādas lobīšanos, kam raksturīgs
līdzens, apsārtis, ar maziem saplūdušiem mezgliņiem klāts ādas laukums, ādas apsārtums - Nieze - Matu izkrišana - Sāpes mugurā - Nieru mazspēja, asinis urīnā, izmaiņas nieru funkcionālajos rādītājos
Retāk: var rasties retāk nekā 1 pacientam no 100
- Gripai līdzīgi simptomi, kuņģa-zarnu trakta kairinājums un iekaisums, kuņģa-zarnu trakta iekaisums, kas izraisa ar antibiotikām saistītu caureju, limfvadu iekaisums - Vēderplēves iekaisums - Palielināti limfmezgli (dažreiz sāpīgi), kaulu smadzeņu nomākums, paaugstināts eozinofīlu
skaits - Pavājināta virsnieru dziedzera darbība, pavājināta vairogdziedzera darbība - Izmaiņas smadzeņu darbībā, Parkinsona sindromam līdzīgi simptomi, nerva bojājuma izraisīts
nejutīgums, sāpes, durstošas vai dedzinošas sajūtas rokās un kājās - Koordinācijas vai līdzsvara traucējumi - Smadzeņu tūska - Redzes dubultošanās, nopietni patoloģiski acs stāvokļi, ieskaitot acu un plakstiņu iekaisumu un
sāpes, patoloģiskas acs kustības, redzes nerva bojājumu, kā rezultātā pasliktinās redze, rodas redzes nerva diska tūska - Samazināta taktīlā jutība - Izmainīta garšas sajūta - Dzirdes traucējumi, džinkstēšana ausīs, reibonis - Noteiktu iekšējo orgānu – aizkuņģa dziedzera un divpadsmitpirkstu zarnas – iekaisums mēles pietūkums un iekaisums - Palielinātas aknas, aknu mazspēja, žultspūšļa darbības traucējumi, žultsakmeņi - Locītavu iekaisums, zemādas vēnu iekaisums (var būt saistīts ar asins recekļa veidošanos) - Nieru iekaisums, olbaltumvielas urīnā, nieru bojājums - Ļoti ātra sirdsdarbība vai izlaisti sirdspuksti, dažkārt ar nevienmērīgiem elektriskiem impulsiem - Novirzes elektrokardiogrammā (EKG) - Paaugstināts holesterīna līmenis asinīs, paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs - Alerģiskas ādas reakcijas (reizēm smagas), ieskaitot dzīvībai bīstamus ādas bojājumus, kas izraisa sāpīgas ādas un gļotādas čūlas un jēlumus (it īpaši mutē), ādas iekaisums, nātrene, saules radīti apdegumi vai nopietna ādas reakcija pēc atrašanās saulē vai gaismā, ādas apsārtums un kairinājums, ādas krāsas izmaiņas (uz sarkanu vai purpursarkanu), ko var izraisīt zems trombocītu skaits, ekzēma - Reakcija zāļu ievadīšanas vietā - Alerģiska reakcija vai pārmērīga imūnās atbildes reakcija
147

Reti:var rasties retāk nekā 1 pacientam no 1000
- Pastiprināta vairogdziedzera darbība - Smadzeņu darbības pasliktināšanās, kas ir nopietna aknu slimības komplikācija - Lielākās daļas šķiedru zudums redzes nervā, radzenes apduļķošanās, nekontrolējamas acs
kustības - Bulloza fotosensitivitāte - Slimība, kas izpaužas kā organisma imūnsistēmas kaitējums perifērās nervu sistēmas daļai - Sirdsdarbības ritma vai sirds pārvades traucējumi (reizēm dzīvībai bīstami) - Dzīvībai bīstama alerģiska reakcija - Traucējumi asins recēšanas sistēmā - Alerģiskas ādas reakcijas (reizēm smagas), ieskaitot strauju dermas, zemādas audu, gļotādas un
zemgļotādas uztūkumu (tūsku), niezoši vai jēli biezas, sarkanas ādas apgabali ar sudrabkrāsas plēksnēm, ādas un gļotādas kairinājums, dzīvībai bīstami ādas bojājumi, kas izraisa epidermas (ādas ārējā slāņa) atdalīšanos no zemādas slāņiem plašos ādas laukumos. - Nelieli sausi, plēkšņaini ādas apgabali, kas var būt ar asumiem un izaugumiem
Blakusparādības, kuru biežums nav zināms: - Vasaras raibumi un pigmentācijas plankumi
Citas būtiskas blakusparādības, kuru sastopamības biežums nav zināms, taču par tām nekavējoties ir jāziņo ārstam:
- Ādas vēzis - Kaulam apkārtesošo audu iekaisums - Sarkani, plēkšņaini vai apļveida ādas bojājumi, kas var būt autoimūnās slimības (sarkanās
vilkēdes) simptomi
VFEND ievadīšanas laikā vēnā nereti novērotas ar infūziju saistītas reakcijas (tostarp pietvīkums, drudzis, svīšana, sirdsklauves un elpas trūkums). Ja tas atgadās, ārsts var pārtraukt infūziju.
Zināms, ka VFEND var ietekmēt aknu un nieru darbību, tādēļ ārstam jāseko Jūsu aknu un nieru stāvoklim, veicot asins analīzes. Lūdzu, konsultējieties ar ārstu, ja Jums rodas sāpes vēderā vai mainās izkārnījumu konsistence.
Ir bijuši ziņojumi par ādas vēža gadījumiem pacientiem, kuri VFEND lietoja ilgstoši.
Saules izraisīti apdegumi vai nopietnas ādas reakcijas pēc uzturēšanās saulē vai gaismā biežāk bija sastopamas bērniem. Ja Jums vai Jūsu bērnam parādās ādas bojājumi, ārsts var nozīmēt apmeklējumu pie dermatologa, kurš pēc konsultācijas izlems, vai Jums vai Jūsu bērnam ir svarīgi viņu apmeklēt regulāri. Bērniem biežāk tika novērota arī aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās.
Ja kāda no blakusparādībām nepāriet vai stipri traucē, pastāstiet par to savam ārstam.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt VFEND
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
148

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
VFEND jāizlieto tiklīdz pulveris flakonā ir izšķīdināts, tomēr, ja nepieciešams, līdz 24 stundām to var uzglabāt infūzijas maisā 2C  8C temperatūrā (ledusskapī). Pirms infūzijas ievadīšanas pagatavotais VFEND koncentrāts jāatšķaida ar infūzijas maisā esošo nātrija hlorīda (0,9%) šķīdumu infūzijām. Infūzijas maiss ar izšķīdināto un atšķaidīto VFEND jāizlieto nekavējoties, tomēr, ja nepieciešams, līdz 24 stundām to var uzglabāt 2C  8C temperatūrā (ledusskapī) vai istabas temperatūrā. (Sīkāka informācija norādīta šīs instrukcijas beigās.)
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko VFEND satur

- Aktīvā viela ir vorikonazols. - Pārējās sastāvdaļas ir sulfobutilētera beta ciklodekstrīna nātrija sāls (SBECD).

Katrs flakons satur 200 mg vorikonazola, kas pēc šķīdināšanas ekvivalents 10 mg/ml vorikonazola šķīduma, ko pagatavo slimnīcas farmaceits vai medmāsa (skatīt informāciju lietošanas instrukcijas beigās).

Katrs maiss satur 50 ml nātrija hlorīda 0,9% šķīduma (ūdenī injekcijām).

VFEND ārējais izskats un iepakojums

VFEND pulveris un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai tiek piegādāts kā zāļu ievadīšanas komplekts, kas sastāv no:

 VFEND pulvera infūziju šķīduma pagatavošanai vienreiz izmantojamā stikla flakonā  VFEND šķīdinātāja infūziju šķīduma pagatavošanai sterilā vienreiz izmantojamā polipropilēna
infūzijas maisā ar folijas aizsargpārklājumu  Sterilas vienreiz izmantojamas šļirces  Sterila vienreiz izmantojama flakona adaptera

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Pfizer Europe MA EEIG, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Beļģija.

Ražotājs

Fareva Amboise, Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Pocé-sur-Cisse, Francija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.

België /Belgique/Belgien Pfizer S.A./N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL Filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000

149

България

Luxembourg/Luxemburg

Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Pfizer S.A.

Tел.: +359 2 970 4333

Tél: +32 (0)2 554 62 11

Česká republika Pfizer s.r.o. Tel: +420-283-004-111

Magyarország Pfizer Kft. Tel. + 36 1 488 37 00

Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 20 11 00

Malta V.J. Salomone Pharma Ltd. Tel : +356 21 22 01 74

Deutschland Pfizer Pharma PFE GmbH Tel: +49 (0)800 8535555

Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)10 406 43 01

Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500

Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00

Ελλάδα Pfizer ΕΛΛΑΣ A.E. Τηλ.: +30 210 6785 800

Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0

España Pfizer, S.L. Tel: +34 91 490 99 00

Polska Pfizer Polska Sp. z o.o., Tel.: +48 22 335 61 00

France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 214 235 500

Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: +385 1 3908 777

România Pfizer România S.R.L. Tel: +40 (0)21 207 28 00

Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: 1800 633 363 (toll free) +44 (0)1304 616161

Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 (0)152 11 400

Ísland Icepharma hf., Sími: + 354 540 8000

Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421–2–3355 5500

Italia Pfizer Italia S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21

Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358(0)9 43 00 40

Kύπρος Pfizer ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (Cyprus Branch) Τηλ: +357 22 817690

Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 5505 2000

150

Latvija Pfizer Luxembourg SARL Filiāle Latvijā Tel: +371 670 35 775

United Kingdom Pfizer Limited Tel: +44 (0)1304 616161

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu. ------------------------------------------------------------------------------------------------------
Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai medicīnas vai veselības aprūpes profesionāļiem

Ievadāmais VFEND koncentrāta 10 mg/ml daudzums

Ķermeņa masa (kg)
10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100

VFEND koncentrāta (10 mg/ml) tilpums, kāds nepieciešams:

6 mg/kg devai 8 mg/kg devai

3 mg/kg devai 4 mg/kg devai

9 mg/kg devai

(flakonu (flakonu skaits)

(flakonu skaits) (flakonu skaits)

(flakonu skaits)

skaits)

-

4,0 ml (1)

-

8,0 ml (1)

9,0 ml (1)

-

6,0 ml (1)

-

12,0 ml (1)

13,5 ml (1)

-

8,0 ml (1)

-

16,0 ml (1)

18,0 ml (1)

-

10,0 ml (1)

-

20,0 ml (1)

22,5 ml (2)

9,0 ml (1)

12,0 ml (1)

18,0 ml (1)

24,0 ml (2)

27,0 ml (2)

10,5 ml (1)

14,0 ml (1)

21,0 ml (2)

28,0 ml (2)

31,5 ml (2)

12,0 ml (1)

16,0 ml (1)

24,0 ml (2)

32,0 ml (2)

36,0 ml (2)

13,5 ml (1)

18,0 ml (1)

27,0 ml (2)

36,0 ml (2)

40,5 ml (3)

15,0 ml (1)

20,0 ml (1)

30,0 ml (2)

40,0 ml (2)

45,0 ml (3)

16,5 ml (1)

22,0 ml (2)

33,0 ml (2)

44,0 ml (3)

49,5 ml (3)

18,0 ml (1)

24,0 ml (2)

36,0 ml (2)

48,0 ml (3)

54,0 ml (3)

19,5 ml (1)

26,0 ml (2)

39,0 ml (2)

52,0 ml (3)

58,5 ml (3)

21,0 ml (2)

28,0 ml (2)

42,0 ml (3)

-

-

22,5 ml (2)

30,0 ml (2)

45,0 ml (3)

-

-

24,0 ml (2)

32,0 ml (2)

48,0 ml (3)

-

-

25,5 ml (2)

34,0 ml (2)

51,0 ml (3)

-

-

27,0 ml (2)

36,0 ml (2)

54,0 ml (3)

-

-

28,5 ml (2)

38,0 ml (2)

57,0 ml (3)

-

-

30,0 ml (2)

40,0 ml (2)

60,0 ml (3)

-

-

VFEND ir viena deva sterila liofilizēta pulvera bez konservantiem. Tādēļ mikrobioloģisku apsvērumu dēļ izšķīdinātais preparāts nekavējoties jāizlieto.

Ja tas netiek tūliņ izmantots, tad izšķīdināta flakona glabāšanas laiku un apstākļus līdz ievadīšanai izvēlas lietotājs, uzņemoties par to atbildību. Parasti uzglabāšanas laiks nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām temperatūrā 2°C – 8°C, ja pagatavošana ir veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.

Nesaderība:

VFEND nedrīkst ievadīt vienā infūzijā vai pa vienu kanili ar citiem preparātiem, ieskaitot šķīdumus parenterālai barošanai (piem., Aminofusin 10% Plus).

Asins preparātu infūzijas nedrīkst veikt vienlaikus ar VFEND infūziju.

151

Vienlaicīgi ar VFEND drīkst ievadīt parenterālās barošanas šķīdumus tādā gadījumā, ja tam tiek izmantota cita sistēma vai atsevišķa kanile. VFEND nedrīkst šķīdināt 4,2% nātrija bikarbonāta šķīdumā.
152

Komplekta lietošanas instrukcija: VFEND pulveris un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai
Infūziju komplekta sastāvs

0,9% nātrija hlorīda šķīdums ūdenī injekcijām
Šķīdinātājs VFEND pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai Intravenozai lietošanai 50ml
Nav paredzēts bolus injekcijai Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā
Infūzijas maiss
Zilā savienojuma vieta
Atskrūvējamā savienojuma vieta

Iekšējā smaile
Flakona adapters
Flakons 20ml Luer-lokTM šļirce

Svarīga informācija drošai un efektīvai infūzijas komplekta lietošanai
Komplekta lietošanas laikā jāievēro aseptiski apstākļi Izšķīdinātā vorikonazola pievienošanas brīdī maisam jābūt apgrieztam otrādi 1. solis
1a Noņemiet pārklājumu no flakona adaptera. Vāciņu atstājiet. 1b Lai sagatavotu i.v. flakonu zāļu izšķīdināšanai, no flakona noņemiet plastmasas vāciņu un
notīriet virsmu ar antiseptisku salveti. Novietojiet flakonu uz līdzenas virsmas. Pārliecinieties, ka flakona adaptera iekšējā smaile atrodas flakona centrā un stingri iespiediet adapteru flakonā, līdz tas iespiežas vietā.

153

2. solis 2a Atveriet zilo savienojuma vietu (Blue port). Salieciet ārējo caurulīti 90° leņķī abos virzienos, lai
to pilnībā pārlauztu. 2b Nospiediet šļirces virzuli līdz galam. Piespiediet un pieskrūvējiet šļirci zilajai savienojuma
vietai. 2c Precīzi nomēriet 19 ml šķīduma un atskrūvējiet šļirci.
3. solis 3a Noņemiet flakona adaptera aizsargvāciņu un izmetiet. 3b Pieskrūvējiet šļirci flakona adapteram. Turot flakonu stāvus, pievienojiet šļircē esošo saturu
flakonam. 3c Flakonu rūpīgi pagroziet, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Pārbaudiet flakonu. Ja ir redzamas
daļiņas, pagroziet vēlreiz un veiciet atkārtotu pārbaudi.
154

4. solis 4 Uzmanīgi apgrieziet flakonu otrādi. Lēnām nomēriet nepieciešamo šķīduma daudzumu. Ja tiek
injicēts liels daudzums gaisa vai zāļu laikā, kad flakons ir apgriezts otrādi, pastāv iespēja nobloķēt ventilāciju. Ja tā notiek, pagrieziet flakonu atpakaļ stāvus un pavelciet virzuli uz augšu. Kad gaisa pieplūde atjaunota, rīkojieties, kā iepriekš norādīts. Noskrūvējiet šļirci un izmetiet flakona adapteru un flakonu.
5. solis 5a Apgrieziet infūzijas maisu otrādi un pievienojiet šļirci zilajai savienojuma vietai. 5b Ievadiet šļirces saturu infūzijas maisā. Noņemiet šļirci. Uzmanīgi samaisiet saturu infūzijas
maisā. Ja redzamas jebkādas daļiņas, infūzijas maiss jāiznīcina.
6. solis 6a Apgrieziet infūzijas maisu otrādi. Atveriet atskrūvējamo savienojuma vietu (Twist-off port). 6b Turot infūzijas maisu otrādi, pievienojiet infūzijas sistēmu. 6c Pievienojiet infūzijas sistēmu, atbilstoši ražotāja ieteikumiem. Uzkariniet infūzijas maisu.
155

7.solis 7a Pievienojiet infūzijas sistēmu pacientam injekcijas vietā. Precīzi noregulējiet infūzijas
ātrumu. 7b Kad sākas infūzijas ievadīšana pacientam, maisu nesaspiest, jo tas var traucēt devas piegādi
pacientam un var izraisīt gaisa iekļūšanu infūzijas sistēmā.
156

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
VFEND 40 mg/ml pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai Voriconazole
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
 Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.  Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.  Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.  Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir VFEND un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms VFEND lietošanas 3. Kā lietot VFEND 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt VFEND 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir VFEND un kādam nolūkam tās lieto
VFEND satur aktīvo vielu vorikonazolu. VFEND ir pretsēnīšu līdzeklis. Tas iedarbojas tādējādi, ka infekciju izraisījušās sēnītes tiek iznīcinātas vai to augšana tiek pārtraukta.
Tas tiek izmantots, lai ārstētu pacientus (pieaugušos un bērnus vecumā no 2 gadiem) ar:
 invazīvu aspergilozi (Aspergillus ģints sēnīšu izraisīta sēnīšu infekcija),  kandidēmiju (cits sēnīšu infekcijas veids, ko ierosina Candida ģinšu sēnītes) pacientiem bez
neitropēnijas (pacientiem, kuriem nav samazināts balto asinsķermenīšu skaits),  nopietnām invazīvām Candida ģints sēnīšu izraisītām infekcijām gadījumos, kad sēnītes ir
rezistentas pret flukonazolu (citu pretsēnīšu līdzekli),  nopietnām sēnīšu infekcijām, ko izraisa Scedosporium vai Fusarium ģintis (divi citi sēnīšu
veidi).
VFEND ir paredzēts lietošanai pacientiem ar progresējošām, potenciāli dzīvībai bīstamām sēnīšu infekcijām.
Sēnīšu infekciju profilaksei paaugstināta riska grupas kaulu smadzeņu transplantāta saņēmējiem.
Šīs zāles drīkst lietot tikai ārsta uzraudzībā.
2. Kas Jums jāzina pirms VFEND lietošanas
Nelietojiet VFEND šādos gadījumos:
Ja Jums ir alerģija pret vorikonazolu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Ļoti svarīgi pastāstīt ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai esat lietojuši, arī tām, kas iegādātas bez receptes, kā arī ārstniecības augu līdzekļiem. Šīs zāles nedrīkst lietot laikā, kad ārstējaties ar VFEND:
157

 terfenadīns (lieto alerģijas ārstēšanai),  astemizols (lieto alerģijas ārstēšanai),  cisaprīds (lieto kuņģa darbības traucējumu novēršanai),  pimozīds (lieto garīgu slimību ārstēšanai),  hinidīns (lieto sirds aritmijas ārstēšanai),  rifampicīns (lieto tuberkulozes ārstēšanai),  efavirenzs (lieto HIV ārstēšanai) devās 400 mg un vairāk vienu reizi dienā,  karbamazepīns (lieto krampju novēršanai),  fenobarbitāls (lieto izteikta bezmiega un krampju novēršanai),  melnā rudzu grauda alkaloīdi (piemēram, ergotamīns, dihidroergotamīns; lieto migrēnas
ārstēšanai),  sirolims (lieto pēc orgānu transplantācijas),  ritonavīrs (lieto HIV ārstēšanai) devās 400 mg un vairāk divas reizes dienā,  asinszāle (Hypericum perforatum) (ārstniecības augs).
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms VFEND lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, ja:
 Jums bijusi alerģiska reakcija pret citiem azolu grupas līdzekļiem;  Jums ir vai kādreiz agrāk bijusi aknu slimība. Ja Jums ir slimas aknas, ārsts, iespējams, parakstīs
mazāku VFEND devu. Bez tam ārstam jāseko Jūsu aknu stāvoklim, kamēr ārstējaties ar VFEND, izdarot asins analīzes;  Ja Jums ir kardiomiopātija, neregulāra sirdsdarbība, palēnināta sirdsdarbība vai, ja Jums ir bijušas elektrokardiogrammas (EKG) izmaiņas, kuras sauc par „garā QTc sindromu”.
Terapijas laikā jāizvairās no jebkādas saules gaismas un saules iedarbības. Svarīgi apklāt saules iedarbībai pakļautos ādas rajonus un lietot saules aizsargkrēmu ar augstu saules aizsargfaktoru (sun protection factor – SPF), jo var palielināties ādas jutība pret saules UV stariem. Šī piesardzība lietošanā ir jāievēro arī bērniem.
VFEND lietošanas laikā:
 nekavējoties informējiet ārstu, ja Jums rodas: - saules apdegums - izteikti izsitumi vai pūslīši uz ādas - kaulu sāpes
Ja Jums rodas augstāk aprakstītie ādas bojājumi, ārsts var nozīmēt dermatologa konsultāciju, kurš pēc konsultācijas var izlemt, ka Jums būs nepieciešama regulāra novērošana. Pastāv neliela iespēja, ka, lietojot VFEND ilgstoši, var attīstīties ādas vēzis.
Ārstam jāseko Jūsu aknu un nieru darbībai, veicot asins analīzes.
Bērni un pusaudži
VFEND nedrīkst nozīmēt bērniem līdz 2 gadu vecumam.
Citas zāles un VFEND
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes.
Dažas zāles, lietotas vienlaikus ar VFEND, var ietekmēt VFEND iedarbību vai arī VFEND var mainīt šo zāļu darbību.
158

Pastāstiet ārstam, ja lietojat sekojošas zāles, jo, ja iespējams, būtu jāizvairās no šo zāļu vienlaicīgas lietošanas ar VFEND:
 ritonavīrs (lieto HIV ārstēšanai) devās 100 mg divas reizes dienā.
Pastāstiet ārstam, ja lietojat kādu no sekojošām zālēm, jo tad, ja iespējams, jāizvairās vienlaikus ārstēties ar VFEND vai jāapsver nepieciešamība pielāgot vorikonazola devu:
 rifabutīns (lieto tuberkulozes ārstēšanai). Ja Jūs jau lietojat rifabutīnu, jākontrolē asinsķermenīšu skaits un jāveic rifabutīna izraisīto blakusparādību uzraudzība;
 fenitoīns (lieto epilepsijas ārstēšanai). Ja Jūs jau lietojat fenitoīnu, VFEND terapijas laikā jākontrolē fenitoīna koncentrācija asinīs un Jums var tikt veikta devas pielāgošana.
Pastāstiet ārstam, ja lietojat kādu no tālāk minētajām zālēm, jo tad var būt nepieciešama devas pielāgošana vai rūpīga novērošana nolūkā pārliecināties, ka zālēm un/ vai VFEND saglabājas vēlamais efekts:
 varfarīns un citi antikoagulanti (piemēram, fenprokumons, acenokumarols; lieto, lai palēninātu asins recēšanu),
 ciklosporīns (lieto pēc orgānu transplantācijas),  takrolims (lieto pēc orgānu transplantācijas),  sulfonilurīnvielas atvasinājumi (piemēram, tolbutamīds, glipizīds un gliburīds) (lieto diabēta
kontrolei),  statīni (piemēram, atorvastatīns, simvastatīns) (lieto holesterīna līmeņa pazemināšanai),  benzodiazepīni (piemēram, midazolāms, triazolāms) (lieto izteikta bezmiega un spriedzes
novēršanai),  omeprazols (lieto čūlu ārstēšanai gastroenteroloģijā),  pretapaugļošanās tabletes (ja Jūs lietojat VFEND pretapaugļošanās tablešu lietošanas laikā,
Jums var parādīties tādas blakusparādības kā slikta dūša un menstruālā cikla traucējumi),  Vinca alkaloīdi (piemēram, vinkristīns un vinblastīns) (lieto vēža ārstēšanai),  indinavīrs un citi HIV proteāžu inhibitori (lieto HIV ārstēšanai),  nenukleozīdu reversijas transkriptāzes inhibitori (piemēram, efavirenzs, delavirdīns, nevirapīns)
(lieto HIV ārstēšanai) (dažas efavirenza devas NEDRĪKST lietot vienlaikus ar VFEND),  metadons (lieto heroīna atkarības ārstēšanai),  alfentanils un fentanils, un citi īsas darbības opiāti, tādi kā sufentanils (pretsāpju līdzekļi, ko
lieto ķirurģiskās procedūrās),  oksikodons un citi ilgstošas darbības opiāti, tādi kā hidrokodons (vidēji spēcīgu un spēcīgu
sāpju ārstēšanai),  nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (piemēram, ibuprofēns, diklofenaks) (lieto sāpju un iekaisuma
ārstēšanai),  flukonazols (sēnīšu infekciju ārstēšanai),  everolims (lieto progresējoša nieru vēža ārstēšanai un pacientiem pēc transplantācijas).
Grūtniecība un barošana ar krūti
VFEND nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien ārsts nav ieteicis to darīt. Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto droša kontracepcijas metode. Ja VFEND lietošanas laikā jums iestājas grūtniecība, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu.
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
VFEND var izraisīt neskaidru redzi vai radīt nepatīkami saasinātu jutīgumu pret gaismu. Tādos brīžos nevadiet transportlīdzekli un nestrādājiet ar darbmašīnām. Ja rodas redzes traucējumi, sazinieties ar
159

ārstu.
VFEND satur saharozi
VFEND suspensija iekšķīgai lietošanai satur saharozi 0,54 g/ml. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms VFEND lietošanas konsultējieties ar ārstu.

3. Kā lietot VFEND

Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

Ārsts izvēlēsies vajadzīgo devu atkarībā no Jūsu ķermeņa svara un infekcijas veida.

Ieteicamā deva pieaugušiem (arī gados vecākiem pacientiem) ir šāda:

Deva pirmajās 24 stundās (piesātinošā deva)

Suspensija iekšķīgai lietošanai

Pacientiem ar 40 kg un lielāku Pacientiem ar svaru līdz 40 kg ķermeņa svaru

400 mg (10 ml) ik pēc 12 200 mg (5 ml) ik pēc 12 stundām

stundām

pirmajās 24 stundās

pirmajās 24 stundās

Pēc 24 stundām (balstdeva)

200 mg (5 ml) divas reizes dienā

100 mg (2,5 ml) divas reizes dienā

Ārsts var palielināt dienas devu līdz 300 mg divas reizes dienā, atkarībā no Jūsu atbildes reakcijas uz ārstēšanu.

Ārsts var izlemt samazināt devu, ja Jums ir viegla līdz vidēji smaga ciroze.

Lietošana bērniem un pusaudžiem

Ieteicamā deva bērniem un pusaudžiem ir sekojoša:

Suspensija iekšķīgai lietošanai

Bērni vecumā no 2 līdz Pusaudži vecumā no 12

<12 gadiem un pusaudži līdz 14 gadiem ar

vecumā no 12 līdz 14

ķermeņa svaru 50 kg

gadiem ar ķermeņa svaru vai vairāk; visi pusaudži

līdz 50 kg

vecumā no 14 gadiem

Deva pirmajās 24 stundās Jūsu ārstēšana tiks

(piesātinošā deva)

uzsākta ar infūzijām

400 mg ik pēc 12 stundām pirmo 24
stundu laikā

Pēc 24 stundām (balstdeva)

9 mg/kg divas reizes dienā (maksimālā deva ir
350 mg divas reizes dienā)

200 mg divas reizes dienā

Ārsts var palielināt vai samazināt dienas devu atkarībā no Jūsu atbildes reakcijas uz ārstēšanu.

Suspensija jālieto vai nu stundu pirms ēšanas, vai divas stundas pēc ēšanas.
160

Ja Jūs vai Jūsu bērns lieto VFEND sēnīšu infekciju profilaksei, ārsts var likt pārtraukt VFEND lietošanu, ja Jums vai Jūsu bērnam parādās ar terapiju saistītas blakusparādības.
VFEND suspensiju nedrīkst jaukt kopā ar citām zālēm. Nav nepieciešams suspensiju papildus atšķaidīt ar ūdeni vai citiem šķīdumiem.
Norādījumi suspensijas pagatavošanai: Ieteicams, lai farmaceits VFEND suspensiju atšķaidītu, pirms to iedotu Jums. Ja VFEND suspensija ir šķidrā veidā, tā ir atšķaidīta. Ja tā ir sausa pulvera veidā, tad Jums iekšķīgi lietojama suspensija jāatšķaida, sekojot zemāk norādītajai instrukcijai.
1. Sakratīt pudeli, lai atbrīvotu pulveri. 2. Noņemt vāciņu. 3. Pudelē ieliet 2 mērtrauciņus (mērtrauciņš atrodams iepakojuma iekšpusē) ūdens (kopā 46 ml).
Piepildīt mērtrauciņu līdz augšējai atzīmes līnijai un ieliet ūdeni pudelē. Jums vienmēr jāpievieno kopumā 46 ml ūdens neatkarīgi no tās devas, kuru Jūs lietojat. 4. Uzlikt vāciņu un pudeli enerģiski kratīt 1 minūti. Pēc pagatavošanas suspensijas kopējam tilpumam jābūt 75 ml. 5. Noņemt vāciņu. Pudeles kaklā iespiest pudeles adapteru (kā norādīts zemāk esošajā attēlā). Adapters nodrošinās iespēju zāles no pudeles iepildīt šļircē zāļu iekšķīgai ievadīšanai. Uzlikt pudelei vāciņu. 6. Uz pagatavotās suspensijas pudeles etiķetes uzrakstīt datumu, līdz kuram tā ir derīga (atšķaidītas suspensijas derīguma termiņš ir 14 dienas). Jebkura suspensijas atlikusī daļa pēc šī datuma ir jāiznīcina.
Oral syringe = Šļirce iekšķīgai zāļu ievadīšanai Bottle adaptor = Pudeles adapters Bottle cap = Pudeles vāciņš Bottle = Pudele Lietošanas norādījumi:
Farmaceitam jādod padoms, kā nomērīt zāļu devu, izmantojot šļirci iekšķīgai zāļu ievadīšanai, kas ir atrodama iepakojuma iekšpusē. Pirms VFEND suspensijas lietošanas, lūdzu, sekojiet zemāk norādītajai instrukcijai.
1. Pirms katras lietošanas sakratīt aizvērtu pagatavotās suspensijas pudeli apmēram 10 sekundes. Noņemt vāciņu.
2. Kad pudele atrodas stāvus uz līdzenas virsmas, ievietot šļirces galu adapterī. 3. Apgriezt pudeli otrādi, turot šļirci adapterī. Lēnām atvilkt šļirces virzuli līdz atzīmei, kur būs
Jūsu deva. Precīzi nomēriet devu, melnā riņķa augšējai maliņai jābūt vienā līmenī ar šļirces iedaļas atzīmi.
161

4. Ja ir redzami lieli burbuļi, tad lēnām iespiediet virzuli atpakaļ šļircē. Tas zāles iespiedīs atpakaļ pudelē. Atkārtot 3. punktā minēto darbību.
5. Apgriezt pudeli atpakaļ stāvus, atstājot šļirci iekšķīgai zāļu ievadīšanai tajā pašā vietā. No pudeles izņemt šļirci.
6. Ievietot šļirces galu mutē. Pagrieziet šļirces galu pret vaigu. LĒNI izspiediet šļirces virzuli. Neizšļākt zāles ātri. Ja zāles tiek dotas bērnam, pirms tam pārliecinieties, vai bērns atrodas sēdus stāvoklī vai tiek pieturēts stāvus.
7. Uzlikt pudeles vāciņu, neizņemot adapteri. Izmazgāt šļirci iekšķīgai zāļu ievadīšanai, kā norādīts zemāk.

1

2

3/4

5

6

Šļirces tīrīšana un uzglabāšana:

1. Šļirce ir jāmazgā pēc katras devas. No šļirces izņemt virzuli un abas daļas mazgāt siltā ziepju ūdenī. Pēc tam noskalot ar ūdeni.
2. Žāvēt katru daļu atsevišķi. Ielikt virzuli atpakaļ šļircē. Uzglabāt to sausā un drošā vietā kopā ar zālēm.

Ja esat lietojis VFEND vairāk nekā noteikts

Ja esat lietojis vairāk suspensijas nekā Jums parakstīts (vai kāds cits lietojis Jūsu zāles), nekavējoties sazinieties ar savu ārstu vai dodieties uz tuvākās slimnīcas uzņemšanas nodaļu. Paņemiet līdzi pudeli ar savu VFEND suspensiju. Jūs varat izjust patoloģisku gaismas nepanesību, ko izraisa VFEND lietošana lielākās devās nekā rekomendēts.

Ja esat aizmirsis lietot VFEND

Ļoti svarīgi regulāri lietot VFEND suspensiju katru dienu vienā un tajā pašā laikā. Ja Jūs aizmirstat iedzert vienu devu, iedzeriet nākamo devu kārtējā lietošanas reizē. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.

Ja Jūs pārtraucat lietot VFEND

Pierādīts, ka tad, ja visas devas lieto paredzētajā laikā, Jūsu zāles iedarbojas daudz efektīvāk. Tādēļ svarīgi VFEND lietot pareizi kā šajā instrukcijā iepriekš aprakstīts– līdz brīdim, kad Jūsu ārsts liek Jums beigt ārstēšanos.

Turpiniet lietot VFEND tik ilgi, kamēr ārsts liek Jums beigt ārstēšanos. Nepārtrauciet ārstēšanos ātrāk, jo Jūsu infekcija var nebūt pilnībā izārstēta. Pacientiem ar novājinātu imūno sistēmu vai pacientiem ar grūti ārstējamām infekcijām var būt nepieciešama ilgstoša zāļu lietošana, lai novērstu infekcijas atkārtošanos.

Kad pēc ārsta norādījuma ārstēšanos beigsiet, Jūs nekādas pārmaiņas nesajutīsiet.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam vai medmāsai.

162

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ja blakusparādības rodas, tās parasti ir vieglas un pārejošas. Tomēr dažas var būt nopietnas, un tad vajadzīga medicīniska palīdzība.
Nopietnas blakusparādības - pārtrauciet VFEND lietošanu un nekavējoties sazinieties ar ārstu
- Izsitumi - Dzelte, izmaiņas asinsanalīžu rezultātos, kas nosaka aknu funkciju - Pankreatīts
Citas blakusparādības
Ļoti bieži: var rasties biežāk nekā 1 pacientam no 10
- Redzes traucējumi (izmaiņas redzē, tostarp neskaidra redze, izmaiņas krāsu uztverē, patoloģiska gaismas nepanesamība, daltonisms, acu bojājumi, šķietami tumši oreoli, slikta redze tumsā, ņirboņa, šķietamas dzirksteles, vizuāls starojums, samazināts redzes asums, gaismas uzplaiksnījumi, daļējs ierastā redzes lauka zudums, šķietami punkti acu priekšā) - Drudzis - Izsitumi - Slikta dūša, vemšana, caureja - Galvassāpes - Ekstremitāšu tūska - Sāpes vēderā - Apgrūtināta elpošana - Paaugstināts aknu enzīmu līmenis
Bieži:var rasties retāk nekā 1 pacientam no 10
Deguna blakusdobumu iekaisums, smaganu iekaisums, drebuļi, nespēks - Zems dažu veidu, tostarp smagu, sarkano (var būt saistīts ar imunitāti) un/vai balto (var būt
vienlaikus ar drudzi) asins šūnu skaits, zems trombocītu (veicina asins recēšanu) skaits - Zems cukura līmenis asinīs, zems kālija līmenis asinīs, zems nātrija līmenis asinīs - Trauksme, depresija, apjukums, satraukums, bezmiegs, halucinācijas - Krampji, tremors vai nekontrolētas muskuļu kustības, durstošas sajūtas vai izmainījies ādas
jutīgums, paaugstināts muskuļu tonuss, miegainība, reibonis - Asiņošana acī - Sirdsdarbības traucējumi, tostarp ļoti ātra sirdsdarbība, ļoti lēna sirdsdarbība, ģībonis - Zems asinsspiediens, vēnu iekaisums (var būt saistīts ar trombu veidošanos) - Akūta apgrūtināta elpošana, sāpes krūškurvī, sejas tūska (mutē, uz lūpām un ap acīm), šķidruma
uzkrāšanās plaušās - Aizcietējums, gremošanas traucējumi, lūpu iekaisums - Dzelte, aknu iekaisums un aknu bojājumi - Ādas izsitumi, kas var izraisīt nopietnus pūslīšveida izsitumus un ādas lobīšanos, kam raksturīgs
līdzens, apsārtis, ar maziem saplūdušiem mezgliņiem klāts ādas laukums, ādas apsārtums - Nieze - Matu izkrišana - Sāpes mugurā - Nieru mazspēja, asinis urīnā, izmaiņas nieru funkcionālajos rādītājos
Retāk: var rasties retāk nekā 1 pacientam no 100
163

- Gripai līdzīgi simptomi, kuņģa-zarnu trakta kairinājums un iekaisums, kuņģa-zarnu trakta iekaisums, kas izraisa ar antibiotikām saistītu caureju, limfvadu iekaisums - Vēderplēves iekaisums - Palielināti limfmezgli (dažreiz sāpīgi), kaulu smadzeņu nomākums, paaugstināts eozinofīlu
skaits - Pavājināta virsnieru dziedzera darbība, pavājināta vairogdziedzera darbība - Izmaiņas smadzeņu darbībā, Parkinsona sindromam līdzīgi simptomi, nerva bojājuma izraisīts
nejutīgums, sāpes, durstošas vai dedzinošas sajūtas rokās un kājās - Koordinācijas vai līdzsvara traucējumi - Smadzeņu tūska - Redzes dubultošanās, nopietni patoloģiski acs stāvokļi, ieskaitot acu un plakstiņu iekaisumu un
sāpes, patoloģiskas acs kustības, redzes nerva bojājumu, kā rezultātā pasliktinās redze, rodas redzes nerva diska tūska - Samazināta taktīlā jutība - Izmainīta garšas sajūta - Dzirdes traucējumi, džinkstēšana ausīs, reibonis - Noteiktu iekšējo orgānu – aizkuņģa dziedzera un divpadsmitpirkstu zarnas – iekaisums mēles pietūkums un iekaisums - Palielinātas aknas, aknu mazspēja, žultspūšļa darbības traucējumi, žultsakmeņi - Locītavu iekaisums, zemādas vēnu iekaisums (var būt saistīts ar asins recekļa veidošanos) - Nieru iekaisums, olbaltumvielas urīnā, nieru bojājums - Ļoti ātra sirdsdarbība vai izlaisti sirdspuksti, dažkārt ar nevienmērīgiem elektriskiem impulsiem - Novirzes elektrokardiogrammā (EKG) - Paaugstināts holesterīna līmenis asinīs, paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs - Alerģiskas ādas reakcijas (reizēm smagas), ieskaitot dzīvībai bīstamus ādas bojājumus, kas izraisa sāpīgas ādas un gļotādas čūlas un jēlumus (īpaši mutē), ādas iekaisums, nātrene, saules radīti apdegumi vai nopietna ādas reakcija pēc atrašanās saulē vai gaismā, ādas apsārtums un kairinājums, ādas krāsas izmaiņas (uz sarkanu vai purpursarkanu), ko var izraisīt zems trombocītu skaits, ekzēma - Reakcija zāļu ievadīšanas vietā - Alerģiska reakcija vai pārmērīga imūnās atbildes reakcija
Reti: var rasties retāk nekā 1 pacientam no 1000
- Pastiprināta vairogdziedzera darbība - Smadzeņu darbības pasliktināšanās, kas ir nopietna aknu slimības komplikācija - Lielākās daļas šķiedru zudums redzes nervā, radzenes apduļķošanās, nekontrolējamas acs
kustības - Bulloza fotosensitivitāte - Slimība, kas izpaužas kā organisma imūnsistēmas kaitējums perifērās nervu sistēmas daļai - Sirdsdarbības ritma vai sirds pārvades traucējumi (reizēm dzīvībai bīstami) - Dzīvībai bīstama alerģiska reakcija - Traucējumi asins recēšanas sistēmā - Alerģiskas ādas reakcijas (reizēm smagas), ieskaitot strauju dermas, zemādas audu, gļotādas un
zemgļotādas uztūkumu (tūsku), niezoši vai jēli biezas, sarkanas ādas apgabali ar sudrabkrāsas plēksnēm, ādas un gļotādas kairinājums, dzīvībai bīstamas ādas problēmas, kas izraisa epidermas (ādas ārējā slāņa) atdalīšanos no zemādas slāņiem plašos ādas laukumos. - Nelieli sausi, plēkšņaini ādas apgabali, var būt ar asumiem un izaugumiem
Blakusparādības, kuru biežums nav zināms: - Vasaras raibumi un pigmentācijas plankumi
Citas būtiskas blakusparādības, kuru sastopamības biežums nav zināms, taču par tām nekavējoties ir jāziņo ārstam:
- Ādas vēzis - Kaulam apkārtesošo audu iekaisums
164

- Sarkani, plēkšņaini vai apļveida ādas bojājumi, kas var būt autoimūnās slimības (sarkanās vilkēdes) simptomi
Zināms, ka VFEND var ietekmēt aknu un nieru darbību, tādēļ ārstam jāseko Jūsu aknu un nieru stāvoklim, veicot asins analīzes. Lūdzu, konsultējieties ar ārstu, ja Jums rodas sāpes vēderā vai mainās izkārnījumu konsistence.
Ir bijuši ziņojumi par ādas vēža gadījumiem pacientiem, kuri VFEND lietoja ilgstoši.
Saules izraisīti apdegumi vai nopietnas ādas reakcijas pēc uzturēšanās saulē vai gaismā biežāk bija sastopamas bērniem. Ja Jums vai Jūsu bērnam parādās ādas bojājumi, ārsts var nozīmēt apmeklējumu pie dermatologa, kurš pēc konsultācijas izlems, vai Jums vai Jūsu bērnam ir svarīgi viņu apmeklēt regulāri. Bērniem biežāk tika novērota arī aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās.
Ja kāda no blakusparādībām nepāriet vai stipri traucē, pastāstiet par to savam ārstam.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt VFEND
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai: pirms izšķīdināšanas uzglabāt ledusskapī 2°C 8°C. Pagatavota suspensija: Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Neatdzesēt un nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Uzglabāt cieši noslēgtā iepakojumā. 14 dienas pēc atšķaidīšanas jebkura suspensijas atlikusī daļa ir jāiznīcina.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko VFEND satur:
- Aktīvā viela ir vorikonazols. Katra pudele satur 45 g pulvera, ko atšķaidot ar ūdeni kā rekomendēts, iegūst 70 ml suspensijas. Viens mililitrs pagatavotās suspensijas satur 40 mg vorikonazola. (Skatīt 3. punktu „Kā lietot VFEND”).
- Pārējās sastāvdaļas ir saharoze, koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, titāna dioksīds, ksantāna sveķi, nātrija citrāts, nātrija benzoāts, citronskābe, dabīgs apelsīnu aromāts.
165

VFEND ārējais izskats un iepakojums

VFEND ir balts vai gandrīz balts pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai, to atšķaidot ar ūdeni iegūst baltu vai gandrīz baltu suspensiju ar apelsīnu aromātu.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Pfizer Europe MA EEIG, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Beļģija.

Ražotājs

Fareva Amboise, Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Pocé-sur-Cisse, Francija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.

België /Belgique/Belgien Pfizer S.A./N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL Filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000

България

Luxembourg/Luxemburg

Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Pfizer S.A.

Tел.: +359 2 970 4333

Tél: +32 (0)2 554 62 11

Česká republika Pfizer s.r.o. Tel: +420-283-004-111

Magyarország Pfizer Kft. Tel. + 36 1 488 37 00

Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 20 11 00

Malta V.J. Salomone Pharma Ltd. Tel : +356 21 22 01 74

Deutschland Pfizer Pharma PFE GmbH Tel: +49 (0)800 8535555

Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)10 406 43 01

Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500

Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00

Ελλάδα Pfizer ΕΛΛΑΣ A.E. Τηλ.: +30 210 6785 800

Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0

España Pfizer, S.L. Tel: +34 91 490 99 00

Polska Pfizer Polska Sp. z o.o., Tel.: +48 22 335 61 00

France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 214 235 500

Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: +385 1 3908 777

România Pfizer România S.R.L. Tel: +40 (0)21 207 28 00

166

Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: 1800 633 363 (toll free) +44 (0)1304 616161
Ísland Icepharma hf., Sími: + 354 540 8000
Italia Pfizer Italia S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21
Kύπρος Pfizer ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (Cyprus Branch) Τηλ: +357 22 817690
Latvija Pfizer Luxembourg SARL Filiāle Latvijā Tel: +371 670 35 775

Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 (0)152 11 400
Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421–2–3355 5500
Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358(0)9 43 00 40
Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 5505 2000
United Kingdom Pfizer Limited Tel: +44 (0)1304 616161

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

167