Valdoxan

Apvalkotā tablete

Valdoxan

PVH/Al blisteris, N84
Agomelatinum

UZMANĪBU!
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI

Maks. cenu diapazons

€ ar PVN

129.53 €

Zāļu produkta identifikators

EU/1/08/499/006

Zāļu reģistrācijas numurs

EU/1/08/499/006

Ražotājs

Les Laboratoires Servier Industries, France; Servier (Ireland) Industries Ltd, Ireland; Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne ANPHARM S.A., Poland

Zāļu reģ. apliecības izd. datums

19-FEB-09

Reģ. apliecības derīguma termiņš

Uz neierobežotu laiku

Zāļu izsniegšanas kārtība

Recepšu zāles

Zāļu stiprums/koncentrācija

25 mg

Zāļu forma

Apvalkotā tablete

Lietošana bērniem

Ir apstiprināta

Reģ. apliecības īpašnieks, valsts

Les Laboratoires Servier, France

Informācija atjaunota

03.09.2019 14:58

Papildus informācija

Latvijas Zāļu reģistrs

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Valdoxan 25 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 25 mg agomelatīna (agomelatinum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katra apvalkotā tablete satur 61,8 mg laktozes (monohidrāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete). Oranži-dzeltena, iegarena, 9,5 mm gara, 5,1 mm plata apvalkotā tablete ar zilu kompānijas logo uzdruku vienā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Valdoxan indicēts depresijas epizožu ārstēšanai pieaugušajiem.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas Ieteicamā deva ir 25 mg vienu reizi dienā, lietojot iekšķīgi pirms naktsmiera. Pēc 2 nedēļām, ja nav simptomātiskās uzlabošanās, devu var palielināt līdz 50 mg vienu reizi dienā, t.i. divas 25 mg tabletes, lietojot vienā reizē pirms naktsmiera.
Pieņemot lēmumu par devas palielināšanu, ir jāapsver augstāks transamināžu līmeņa paaugstināšanās risks. Jebkura devas palielināšana līdz 50 mg ir jāveic, izvērtējot katra pacienta ieguvumu / riska attiecību individuāli un veicot stingru aknu funkcionālo testu kontroli.
Pirms ārstēšanas uzsākšanas visiem pacientiem jāveic aknu funkcionālie testi. Ārstēšanu nedrīkst uzsākt, ja transamināžu līmenis pārsniedz normas augšējo robežvērtību vairāk nekā 3 reižu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Ārstēšanas laikā ir jāveic transamināžu līmeņa uzraudzība: periodiski jānosaka transamināžu līmenis pēc apmēram trīs nedēļām, sešām nedēļām (akūtā perioda beigās), pēc divpadsmit un divdesmit četrām nedēļām (uzturošā perioda beigās), kā arī tad, ja ir klīniski nepieciešams (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ārstēšana jāpārtrauc, ja transamināžu līmenis pārsniedz normas augšējo robežvērtību vairāk nekā 3 reižu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Palielinot devu, aknu funkcionālie testi ir atkal jāveic tikpat bieži kā ārstēšanas sākumā.
2

Ārstēšanas ilgums Pacienti ar depresiju jāārstē pietiekami ilgi – vismaz 6 mēnešus līdz depresijas simptomi ir izzuduši.
Pāreja no terapijas ar SSAI/SNAI antidepresantiem uz agomelatīnu Pēc SSAI/ SNAI antidepresantu lietošanas pārtraukšanas pacientiem var būt terapijas atcelšanas simptomi. Lai no tiem izvairītos terapijas pārtraukšana jāveic saskaņā ar lietotā SSAI/SNAI zāļu aprakstu. Agomelatīnu var sākt lietot nekavējoties, vienlaicīgi pakāpeniski samazinot SSAI/SNAI devu (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Terapijas pārtraukšana Pārtraucot terapiju, deva nav jāsamazina pakāpeniski.
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki Agomelatīna (25 – 50 mg dienā) efektivitāte un drošums gados vecākiem pacientiem ar depresiju (< 75 gadi) ir pierādīta. Pacientiem vecumā ≥75 gadiem efektivitāte nav pierādīta. Tādēļ agomelatīnu nedrīkst lietot pacientiem šajā vecuma grupā (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). Deva atkarībā no vecuma nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem agomelatīna farmakokinētikas rādītāju nozīmīgas izmaiņas netika novērotas. Tomēr par agomelatīna lietošanu depresijas slimniekiem ar smagiem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ir maz klīnisko datu. Tāpēc, ordinējot agomelatīnu šiem pacientiem, ir jāievēro piesardzība.
Aknu darbības traucējumi Agomelatīns ir kontrindicēts pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Agomelatīna drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 2 gadiem depresijas epizožu ārstēšanai, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami (skatīt 4.4. apakšpunktu). Agomelatīns nav piemērots lietošanai bērniem no dzimšanas līdz 2 gadu vecumam depresijas epizožu ārstēšanai.
Lietošanas veids Iekšķīgai lietošanai. Valdoxan apvalkotās tabletes var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Aknu darbības traucējumi (t.i., ciroze vai aktīva aknu slimība) vai paaugstināts transamināžu līmenis, vairāk kā 3 reizes virs normas augšējās robežvērtības (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Spēcīgu CYP1A2 inhibitoru (piemēram, fluvoksamīna, ciprofloksacīna) vienlaicīga lietošana (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
3

Aknu darbības uzraudzība Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā pacientiem, kuri lietojuši agomelatīnu, novēroti aknu bojājuma gadījumi, arī aknu mazspēja (ir ziņots par dažiem izņēmuma gadījumiem, kad pacientiem ar aknu bojājuma riska faktoriem bijis letāls iznākums vai aknu transplantācija), aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās, normas augšējo robežvērtību pārsniedzot 10 reižu, hepatīts un dzelte (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pārsvarā traucējumi radās pirmajos ārstēšanas mēnešos. Aknu bojājuma veids pārsvarā ir hepatocelulārs ar paaugstinātu seruma transamināžu līmeni, kad šiem pacientiem agomelatīna lietošanu pārtrauc, seruma transamināžu līmenis parasti normalizējas.
Visiem pacientiem pirms ārstēšanas uzsākšanas jāievēro piesardzība un ārstēšanas laikā jānodrošina rūpīga uzraudzība, īpaši gadījumā, ja ir aknu bojājuma riska faktori vai ja vienlaicīgi tiek lietotas zāles, kas ir saistītas ar aknu bojājuma risku.
• Pirms ārstēšanas uzsākšanas Pacientiem ar aknu bojājuma riska faktoriem, piemēram:
- aptaukošanos, lieko ķermeņa masu, nealkohola taukaino hepatozi, cukura diabētu - alkoholismu un/vai ievērojamu alkohola lietošanu un pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto zāles, kas saistītas ar aknu bojājuma risku, ārstēšanu ar Valdoxan drīkst ordinēt tikai pēc rūpīgas ieguvuma un riska izvērtēšanas. Pirms ārstēšanas uzsākšanas visiem pacientiem ir jāveic aknu funkcionālie testi, un pacientiem, kuriem sākotnējais AlAT un/vai AsAT rādītājs >3 reižu pārsniedz normas augšējo robežvērtību, ārstēšanu nedrīkst uzsākt (skatīt 4.3. apakšpunktu). Lietojot Valdoxan pacientiem, kuriem pirms ārstēšanas bijis paaugstināts transamināžu līmenis (pārsniedzot normas augšējo robežvērtību ≤3 reižu), jāievēro piesardzība.
• Aknu funkcionālo testu biežums - Pirms ārstēšanas uzsākšanas - Turpmāk:
- apmēram pēc 3 nedēļām, - apmēram pēc 6 nedēļām (akūtā perioda beigās), - apmēram pēc 12 un 24 nedēļām (uzturošā perioda beigās), - un turpmāk atbilstoši klīniskajām indikācijām. - Palielinot devu, aknu funkcionālie testi ir jāveic tikpat bieži, kā uzsākot ārstēšanu.
Visiem pacientiem, kuriem konstatē paaugstinātu transamināžu līmeni serumā, 48 stundu laikā atkārtoti ir jāveic aknu funkcionālie testi.
• Ārstēšanas laikā Ārstēšana ar Valdoxan nekavējoties jāpārtrauc, ja:
‐ pacientam rodas iespējama aknu bojājuma simptomi vai pazīmes (piemēram, tumšas krāsas urīns, gaišas krāsas izkārnījumi, dzeltena āda vai acis, sāpes vēdera labajā pusē augšdaļā, pastāvīgs no jauna radies vai neizskaidrojams nogurums);
‐ transamināžu līmenis serumā vairāk nekā 3 reižu pārsniedz normas augšējo robežvērtību.
Pēc Valdoxan terapijas pārtraukšanas aknu funkcionālie testi jāveic atkārtoti līdz atjaunojas normāls transamināžu līmenis serumā.
Lietošana pediatriskā populācijā Valdoxan nav ieteicams lietot, ārstējot depresiju pacientiem, kas ir jaunāki par 18 gadiem, jo Valdoxan lietošanas drošība un efektivitāte šai vecuma grupai nav noteikta. Uzvedības pazīmes, kas liecina par
4

tieksmi uz pašnāvību (pašnāvības mēģinājumiem un domām par pašnāvību), kā arī naidīgumu (galvenokārt agresivitāti, opozicionāru uzvedību un dusmām) biežāk novēroja klīniskajos pētījumos ar bērniem un pusaudžiem, kas tika ārstēti ar citiem antidepresantiem, salīdzinot ar tiem, kurus ārstēja, izmantojot placebo (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki Agomelatīna efektivitāte pacientiem no 75 gadu vecuma nav pamatota, tādēļ šīs vecuma grupas pacientiem lietot agomelatīnu nav atļauts (skatīt arī 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
Lietošana gados vecākiem cilvēkiem ar demenci Valdoxan nedrīkst lietot depresijas epizožu ārstēšanai gados vecākiem pacientiem ar demenci, jo Valdoxan lietošanas drošība un efektivitāte šiem pacientiem nav noteikta.
Bipolāri traucējumi/mānija/hipomānija Valdoxan jālieto piesardzīgi pacientiem ar bipolāriem traucējumiem, māniju vai hipomāniju anamnēzē un terapija jāpārtrauc, ja pacientam attīstās mānijas simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pašnāvība/domas par pašnāvību Depresija ir saistīta ar domām par pašnāvību, paškaitējumu un pašnāvības (pašnāvniecisku notikumu) paaugstinātu risku. Šis risks pastāv, iekams nav sasniegta nozīmīga remisija. Uzlabošanās var neiestāties terapijas dažu pirmo nedēļu vai pat ilgākā laikā, tāpēc pacienti līdz nozīmīgas remisijas sasniegšanai rūpīgi jāuzrauga. Vispārējā klīniskā pieredze liecina, ka agrīnā atveseļošanās posmā pašnāvības risks var palielināties. Pacientiem, kuriem anamnēzē ir pašnāvnieciski notikumi vai pirms terapijas sākšanas bijušas izteiktas pašnāvības domas, ir lielāks pašnāvības domu vai pašnāvības mēģinājumu risks, un tāpēc ārstēšanas laikā viņi rūpīgi jāuzrauga. Placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos tika pētīta antidepresantu lietošana psihisku traucējumu ārstēšanai pieaugušiem pacientiem. Šo pētījumu metaanalīze uzrādīja paaugstinātu pašnāvnieciskas uzvedības risku pacientiem, kas bija jaunāki par 25 gadiem un lietoja antidepresantus, salīdzinot ar placebo lietotājiem. Ārstēšanas laikā, īpaši terapijas sākumā un pēc devas maiņas, pacienti (īpaši augstas riska grupas pacienti) rūpīgi jāuzrauga. Pacienti (un viņu aprūpētāji) jābrīdina par nepieciešamību uzraudzīt, vai nenotiek klīniska pasliktināšanās, nerodas pašnāvnieciska uzvedība vai pašnāvības domas un neparastas uzvedības pārmaiņas. Viņi ir jābrīdina, ka minēto simptomu rašanās gadījumā nekavējoties jāvēršas pie ārsta.
Kombinācija ar spēcīgiem CYP1A2 inhibitoriem (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu) Jāievēro piesardzība, nozīmējot Valdoxan kopā ar mēreniem CYP1A2 inhibitoriem (piemēram, propranololu, enoksacīnu), kas var izraisīt agomelatīna iedarbības palielināšanos.
Laktozes nepanesība Valdoxan satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
Nātrija līmenis Valdoxan viena tablete satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija, proti, tās praktiski nesatur nātriju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Iespējamā mijiedarbība, kas ietekmē agomelatīnu Agomelatīnu metabolizē galvenokārt citohroms P450 1A2 (CYP1A2) (90%) un CYP2C9/19 (10%). Zāles, kas mijiedarbojas ar šiem izoenzīmiem, var samazināt vai paaugstināt agomelatīna biopieejamību.
5

Spēcīgais CYP1A2 un mērenais CYP2C9 inhibitors fluvoksamīns nozīmīgi inhibē agomelatīna metabolismu, izraisot agomelatīna iedarbības palielināšanos 60 reizes (intervālā no 12 līdz 412), tādēļ vienlaicīga Valdoxan lietošana ar spēcīgiem CYP1A2 inhibitoriem (piemēram, fluvoksamīnu un ciprofloksacīnu) ir kontrindicēta. Agomelatīna kombinācija ar estrogēniem (mēreni CYP1A2 inhibitori) palielina agomelatīna iedarbību vairākas reizes. Kaut arī nav bijuši specifiski drošības signāli 800 pacientiem, kas ārstēti kombinācijā ar estrogēniem, ir jāievēro piesardzība, nozīmējot agomelatīnu kombinācijā ar citiem mēreniem CYP1A2 inhibitoriem (piemēram, propranololu, enoksacīnu) līdz tiek iegūta lielāka pieredze (skatīt 4.4. apakšpunktu). Rifampicīns – visu triju agomelatīna metabolismā iesaistīto citohromu induktors – var samazināt agomelatīna biopieejamību. Smēķēšana inducē CYP1A2, un pierādīts, ka tā mazina agomelatīna biopieejamību, īpaši kaislīgiem smēķētājiem (> 15 cigaretēm dienā) (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Agomelatīna spēja ietekmēt citas zāles Agomelatīns in vivo neinducē CYP 450 izoenzīmus. Agomelatīns neinhibē ne CYP1A2 in vivo, ne citus CYP450 in vitro. Tādēļ agomelatīns nevar izmainīt tādu zāļu iedarbību, kuras metabolizē CYP 450.
Citas zāles Pirmās fāzes klīniskajos pētījumos netika konstatētas nekādas farmakokinētiskas vai farmakodinamiskas mijiedarbības pazīmes ar zālēm, kuras varētu parakstīt vienlaikus ar Valdoxan mērķa pacientu grupai: benzodiazepīni, litijs, paroksetīns, flukonazols un teofilīns.
Alkohols Agomelatīna kombinācija ar alkoholu nav ieteicama.
Elektrokonvulsijas terapija (EKT) Nav pieredzes par agomelatīna vienlaicīgu lietošanu ar EKT. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrādīja prokonvulsanta īpašības (skatīt 5.3. apakšpunktu). Līdz ar to klīniskas sekas, lietojot EKT vienlaicīgi ar agomelatīna terapiju, ir maz ticamas.
Pediatriskā populācija Mijiedarbības pētījumi veikti tikai ar pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Datu par agomelatīna lietošanu grūtniecēm nav vai to ir maz (mazāk nekā 300 grūtniecību iznākumu). Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda (skatīt 5.3. apakšpunktu). Piesardzības dēļ grūtniecības laikā no Valdoxan lietošanas vēlams izvairīties.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai agomelatīns/tā metabolīti izdalās mātes pienā. Par dzīvniekiem pieejamie farmakodinamiskie/toksikoloģiskie dati liecina, ka agomelatīns/tā metabolīti izdalās pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt risku jaundzimušajam/zīdainim. Ir jāpieņem lēmums vai nu pārtraukt barošanu ar krūti, vai pārtraukt ārstēšanu ar Valdoxan, ņemot vērā barošanas ar krūti sniegto ieguvumu bērnam un terapijas sniegto ieguvumu sievietei.
Fertilitāte
6

Reproduktīvajos pētījumos ar žurkām un trušiem agomelatīnam nav konstatēta ietekme uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Agomelatīnam ir neliela ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ņemot vērā, ka reibonis un miegainība ir bieži sastopamas blakusparādības, pacienti jābrīdina novērtēt savas spējas vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma raksturojuma kopsavilkums Parasti blakusparādības bija vieglas vai vidēji smagas, un tās novēroja terapijas pirmajās divās nedēļās. Biežāk novērotās blakusparādības bija galvassāpes, slikta dūša un reibonis. Šīs blakusparādības parasti bija pārejošas un pārtraukt terapiju nebija nepieciešams.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā Tabulā norādītas zāļu blakusparādības, kas novērotas ar placebo kontrolētos un aktīvi kontrolētos pētījumos. Tālāk uzskaitītas blakusparādības, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 - <1/10); retāk (≥1/1000 - <1/100); reti (≥1/10 000 - <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem). Sastopamības biežums nav koriģēts pēc placebo.

Orgānu sistēmas klase Psihiskie traucējumi

Biežums Bieži
Retāk

Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Ausu un labirinta bojājumi Kuņģa-zarnu trakta

Reti Ļoti bieži Bieži
Retāk
Reti Retāk Retāk Bieži

Ieteiktais termins Trauksme Patoloģiski sapņi* Pašnāvnieciskas domas vai uzvedība (skatīt 4.4. apakšpunktu) Uzbudinājums un ar to saistītie simptomi* (piemēram, aizkaitināmība un trauksme) Agresija* Nakts murgi* Mānija/ hipomānija* Šos simptomus var izraisīt arī slimība (skatīt 4.4. apakšpunktu) Apmulsuma stāvoklis* Halucinācijas*
Galvassāpes Reibonis Miegainība Bezmiegs Migrēna Parestēzija Nemierīgo kāju sindroms* Akatīzija* Neskaidra redze Troksnis ausīs*
Slikta dūša

7

traucējumi

Caureja

Aizcietējums

Sāpes vēderā

Vemšana*

Aknu un/vai žults izvades Bieži

Paaugstināts ALT un/vai AST līmenis

sistēmas traucējumi

(klīniskos pētījumos ALT un/vai AST līmeņa

paaugstinājumu > 3 reizes virs normas

augšējās robežvērtības novēroja 1,2%

pacientu, kas lietoja agomelatīnu pa 25 mg

dienā, un 2,6% pacientu, kas agomelatīnu

lietoja pa 50 mg dienā, salīdzinot ar 0,5%

placebo grupā).

Retāk

Paaugstināts gamma-glutamiltransferāzes*

(GGT) līmenis (>3 reizes virs normas

augšējās robežvērtības)

Reti

Hepatīts

Paaugstināts sārmainās fosfatāzes* līmenis

(>3 reizes virs normas augšējās

robežvērtības)

Aknu mazspēja*(1)

Dzelte*

Ādas un zemādas audu Retāk

Hiperhidroze

bojājumi

Ekzēma

Nieze*

Nātrene*

Reti

Eritematozi izsitumi

Sejas tūska un angioedēma*

Skeleta-muskuļu un

Bieži

Muguras sāpes

saistaudu sistēmas

bojājumi

Nieru un

Reti

Urīna aizture*

urīnizvadsistēmas

darbības traucējumi

Vispārēji traucējumi un Bieži

Nespēks

reakcijas ievadīšanas

vietā

Izmeklējumi

Bieži

Palielināta ķermeņa masa*

Retāk

Samazināta ķermeņa masa*

* Biežums vērtēts pēc klīniskajos pētījumos novērotām blakusparādībām, kas atklātas spontānos

ziņojumos.

(1) Ir ziņots par dažiem izņēmuma gadījumiem, kad pacientiem ar aknu bojājuma riska faktoriem bijis

letāls iznākums vai aknu transplantācija.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/risku attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālo ziņošanas sistēmu.

8

4.9. Pārdozēšana
Simptomi Agomelatīna pārdozēšanas pieredze ir ierobežota. Pieredze par agomelatīna pārdozēšanu norāda, ka ir ziņots par sāpēm epigastrijā, miegainību, nespēku, uzbudinājumu, trauksmi, spriedzi, reiboni, cianozi vai savārgumu. Viena persona, iedzerot 2,450 mg agomelatīna, atlaba spontāni un bez kardiovaskulāriem un bioloģiskiem traucējumiem.
Terapija Specifiski agomelatīna antidoti nav zināmi. Pārdozēšanas ārstēšana ietver klīnisko simptomu kontroli un uzraudzību parastā kārtībā. Medicīnisko uzraudzību ieteicams veikt specializētā iestādē.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: psihoanaleptiskie līdzekļi, citi antidepresanti. ATĶ kods: N06AX22
Darbības mehānisms
Agomelatīns ir melatonīnerģisks agonists (MT1 un MT2 receptori) un 5-HT2C antagonists. Piesaistes pētījumi parādīja, ka agomelatīnam nav ietekmes uz monoamīna saistīšanos un nav afinitātes pret α, β adrenerģiskiem, histamīnerģiskiem, holinerģiskiem, dopamīnerģiskiem un benzodiazepīnu receptoriem. Agomelatīns resinhronizē izjaukto diennakts ritmu dzīvnieku modeļos. Agomelatīns paaugstina dopamīna un noradrenalīna atbrīvošanos, sevišķi smadzeņu garozas frontālajā daļā, un neietekmē ekstracelulāro serotonīna līmeni.
Farmakodinamiskā iedarbība
Agomelatīns uzrāda antidepresantiem līdzīgu iedarbību dzīvnieku depresijas modeļos [intelektuālās bezpalīdzības tests (learned helplessness test), izmisuma tests (despair test), hronisks viegls stress], kā arī modeļos ar diennakts ritma desinhronizāciju un modeļos, kas saistāmi ar stresu un trauksmi. Cilvēka organismā agomelatīnam piemīt īpašība pozitīvi izmainīt aizkavēto diennakts ritma fāzi: tas inducē agrīnāku miega, ķermeņa temperatūras pazemināšanās un melatonīna fāzes iestāšanos.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Agomelatīna efektivitāte un drošums depresijas epizožu gadījumā tika pētīta klīniskās programmas ietvaros, iekļaujot 7900 pacientu, kas tika ārstēti ar agomelatīnu. Veikti desmit placebo kontrolēti pētījumi, lai noskaidrotu īstermiņa agomelatīna efektivitāti depresijas epizožu gadījumā pieaugušajiem, ar fiksētu devu un/vai augšupejošu devas titrēšanu. Ārstēšanas beigās (pēc 6 vai 8 nedēļām) nozīmīga agomelatīna 25-50 mg efektivitāte tika pierādīta 6 no desmit īslaicīgajiem, dubultmaskētajiem, placebo kontrolētajiem pētījumiem. Primārais mērķa kritērijs bija HAMD-17 rādītāju izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem. Divos pētījumos, kuros aktīvās kontroles līdzeklim paroksetīnam vai fluoksetīnam konstatēja pārbaudes sensitivitāti, agomelatīns neatšķīrās no placebo. Agomelatīns netika tieši salīdzināts ar paroksetīnu un fluoksetīnu, jo šīs salīdzinošās zāles tika pievienotas, lai pētījumos nodrošinātu lielāku pārbaudes jutīgumu. Divos citos pētījumos nebija iespējams izdarīt secinājumus, jo aktīvās kontroles līdzekļi paroksetīns vai fluoksetīns neatšķīrās no placebo. Tomēr
9

šajos pētījumos nebija atļauta agomelatīna, paroksetīna vai fluoksetīna sākumdevas palielināšana, pat atbilstošas atbildreakcijas iztrūkuma apstākļos. Visos pozitīvajos placebo kontrolētajos pētījumos efektivitāte novērota arī pacientiem ar smagāku depresiju (sākotnējais HAM-D ≥ 25). Agomelatīna atbildes reakcijas rādītāji, salīdzinot ar placebo, bija statistiski ticami labāki. Sešos no septiņiem efektivitātes pētījumiem heterogēnās ar depresiju slimojošu pieaugušu pacientu populācijās tika pierādīts pārākums (2 pētījumi) vai vismaz līdzvērtīga iedarbība (4 pētījumi), salīdzinot ar SSAI/SNAI (sertralīns, escitaloprams, fluoksetīns, venlafaksīns vai duloksetīns). Antidepresanta iedarbība tika vērtēta pēc HAMD-17 skalas vērtības vai nu kā primārais, vai sekundārais mērķa kritērijs. Recidīvu profilakses pētījumā tika pierādīta antidepresīvās iedarbības saglabāšanās. Pacienti, kuriem 8/10 nedēļu akūta ārstēšana ar atklātu agomelatīnu 25-50 mg vienu reizi dienā bija efektīva, tika nejaušināti iedalīti saņemt vai nu agomelatīnu 25-50 mg vienu reizi dienā, vai placebo vēl 6 mēnešus. Agomelatīns 25-50 mg, lietots vienu reizi dienā, bija statistiski ticami labāks nekā placebo (p=0,0001) primārā iznākuma, depresijas recidīva profilakses ziņā, kas izteikta ar laiku līdz recidīvam. Recidīvu biežums 6 mēnešu dubultmaskētā novērošanas perioda laikā bija 22% un 47% attiecīgi agomelatīna un placebo lietotājiem.
Agomelatīns neietekmē modrību dienā un atmiņu veseliem brīvprātīgajiem. Pacientiem ar depresiju ārstēšana ar agomelatīnu 25 mg palielināja lēno viļņu fāzes miegu, nemainot REM (ātro acu kustību) miega ilgumu vai REM latentumu. Agomelatīns 25 mg arī inducēja agrīnāku miega un minimālā sirdsdarbības ātruma iestāšanos. No pirmās ārstēšanas nedēļas miega iestāšanās un tā kvalitāte uzlabojās nozīmīgi, neradot neveiklumu dienā, kā novērtēja pacienti.
Tika veikts specifisks seksuālas disfunkcijas salīdzinošs pētījums depresijas pacientiem remisijas fāzē, kurā agomelatīns uzrādīja skaitlisku tendenci (nav statistiski ticama) uz mazāk pēkšņu seksuālu disfunkciju nekā venlafaksīns, novērtējot seksuālās tieksmes parādīšanos vai orgasmu pēc Seksuālās Disfunkcijas Skalas (Sex Effects Scale – SEXFX). Pētījumu apkopoto rezultātu analīze, lietojot Arizonas Seksuālās Pieredzes Skalu (Arizona Sexual Experience Scale –ASEX), neuzrādīja agomelatīna saistību ar seksuālo disfunkciju. Veseliem brīvprātīgajiem agomelatīns atšķirībā no paroksetīna saglabā seksuālās funkcijas.
Klīniskajos pētījumos agomelatīns neietekmēja sirdsdarbības ātrumu un asinsspiedienu.
Pētījumā, kas veikts atcelšanas simptomu novērtēšanai ar Strauju Zāļu Atcelšanas Sindromu (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms – DESS) pārbaudes sarakstu depresijas pacientiem reimisijas fāzē, agomelatīns neinducēja atcelšanas sindromu pēc pēkšņas terapijas pārtraukšanas. Agomelatīns nerada pierašanu, kā noskaidrots pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem, lietojot specifisko vizuālās analoģijas skalu vai Atkarības izpētes centra aptaujas lapu (ARCI) 49. Placebo kontrolētā, 8 nedēļas ilgā pētījumā ar agomelatīnu 25-50 mg dienā gados vecākiem pacientiem ar depresiju (vecums ≥ 65 gadi, N=222, no tiem 151 pacients lietoja agomelatīnu) pierādīja primārā mērķa kritērija – HAM-D kopējā punktu skaita – statistiski ticamu atšķirību par 2,67 punktiem. Uz terapiju reaģējušo pacientu skaita analīze liecināja par agomelatīna pārākumu. Ļoti vecu pacientu (vecums ≥ 75 gadi, N = 69, no tiem 48 pacienti lietoja agomelatīnu) stāvokļa uzlabošanās netika novērota.Agomelatīna panesība gados vecākiem pacientiem bija salīdzināma ar tā panesību jaunākiem pieaugušajiem.
Tika veikts specifisks kontrolēts 3 nedēļas ilgs pētījums ar depresijas pacientiem, kuriem netika panākts pietiekams uzlabojums ar paroksetīnu (SSAI) vai venlafaksīnu (SNAI). Kad terapija tika nomainīta no šiem antidepresantiem uz agomelatīnu, pēc SSAI vai SNAI terapijas pārtraukšanas radās atcelšanas
10

simptomi — gan pēc straujas, gan pakāpeniskas iepriekšējās terapijas pārtraukšanas. Šos atcelšanas simptomus var kļūdaini novērtēt kā agomelatīna agrīnās efektivitātes trūkumu. Tādu pacientu procentuālais daudzums, kuriem vienu nedēļu pēc SSAI/SNAI terapijas pārtraukšanas bija vismaz viens atcelšanas simptoms, ilgstošas pakāpeniskas devas samazināšanas grupā (iepriekš lietotā SSAI/SNAI pakāpeniska pārtraukšana 2 nedēļu laikā) bija mazāks nekā īslaicīgas pakāpeniskas devas samazināšanas grupā (iepriekš lietotā SSAI/SNAI pakāpeniska pārtraukšana 1 nedēļas laikā) un straujas aizvietošanas grupā (strauja pārtraukšana): attiecīgi 56,1 %, 62,6 % un 79,8 %.
Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt agomelatīna pētījumu rezultātus vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās depresijas epizožu ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās un biopieejamība Pēc perorālas lietošanas agomelatīns ātri un labi (≥ 80%) absorbējas. Absolūtā biopieejamība ir zema (< 5% pēc terapeitiskas perorālas devas) un starpindividuālās atšķirības ir nozīmīgas. Sievietēm biopieejamība ir lielāka nekā vīriešiem. Biopieejamību palielina perorālo pretapaugļošanās līdzekļu lietošana, bet samazina smēķēšana. Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc 1 – 2 stundām.
Terapeitisko devu robežās agomelatīna sistēmiskā iedarbība palielinās proporcionāli devai. Augstāku devu gadījumā novēro pirmā loka efekta piesātinājumu. Pārtikas uzņemšana (standarta maltīte vai augsta tauku satura maltīte) neizmaina biopieejamību vai absorbcijas apjomu. Atšķirības palielina uzturs ar augstu tauku saturu.
Izkliede Izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijas stāvoklī ir apmēram 35 l. Saistīšanās ar plazmas proteīniem ir 95% neatkarīgi no koncentrācijas un nemainās ar vecumu un pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, bet pacientiem ar aknu darbības traucējumiem brīvās frakcijas ir divas reizes vairāk.
Biotransformācija Pēc iekšķīgas lietošanas agomelatīns ātri metabolizējas, galvenokārt ar aknu CYP1A2 palīdzību. Metabolisma mazāko daļu pārstāv CYP2C9 un CYP2C19 izoenzīmi. Galvenie metabolīti, kas rodas agomelatīnam hidroksilējoties un demetilējoties, nav aktīvi un ātri konjugējas un izdalās ar urīnu.
Eliminācija Eliminācija ir ātra. Vidējais plazmas eliminācijas pusperiods ir starp 1 un 2 stundām. Klīrenss ir augsts (apmēram 1100 ml/min) un galvenokārt metabolisks. Ekskrēcija galvenokārt (80%) notiek ar urīnu metabolītu veidā. Aktīvās vielas izvadīšana urīnā nemainītā veidā ir nenozīmīga. Pēc atkārtotas ievadīšanas kinētika nemainās.
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (n=8, vienreizēja deva 25 mg) netika novērotas nozīmīgas farmakokinētikas rādītāju pārmaiņas, taču pacientiem ar smagiem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ir jāievēro piesardzība, jo par šiem pacientiem ir maz klīnisko datu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
11

Aknu darbības traucējumi Īpašā pētījumā, kurā tika iekļauti cirotiski pacienti ar hroniskiem viegliem (pēc Child-Pugh klasifikācijas A tips) un vidēji smagiem (pēc Child-Pugh klasifikācijas B tips) aknu darbības traucējumiem, 25 mg agomelatīna iedarbība ievērojami palielinājās (attiecīgi 70 un 140 reižu), salīdzinot ar saderīgiem brīvprātīgajiem (vecums, ķermeņa masa un smēķēšanas paradums) bez aknu mazspējas (skatīt 4.2., 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki Farmakokinētikas pētījumā, kurā piedalījās gados vecāki pacienti (≥ 65 gadiem), pierādīja, ka 25 mg devas gadījumā vidējais AUC un vidējā Cmax≥ 75 gadus veciem pacientiem bija attiecīgi aptuveni 4 reizes un 13 reizes lielāki nekā pacientiem vecumā < 75 gadiem. Pacientu kopējais skaits, kuri lietoja 50 mg devu, bija pārāk mazs, lai varētu izdarīt secinājumus. Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo.
Etniskās grupas Nav ziņu par rases ietekmi uz agomelatīna farmakokinētiku.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Pelēm, žurkām un pērtiķiem pēc vienreizējas un atkārtotas lielu devu ievadīšanas novēroja sedatīvu iedarbību. Grauzējiem ievērojama CYP2B indukcija un vidēji izteikta CYP1A un CYP3A indukcija novērota pie devām, sākot no 125 mg/kg dienā, turpretī pērtiķiem pie devām 375 mg/kg dienā CYP2B un CYP3A indukcija bija neliela. Grauzējiem un pērtiķiem hepatotoksicitāti atkārtotu devu toksicitātes pētījumos nenovēroja. Agomelatīns šķērso placentu un iekļūst grūsnu žurku embrijos. Reproduktivitātes pētījumi ar žurkām un trušiem neuzrādīja agomelatīna ietekmi uz fertilitāti, embriofetālo attīstību un pre- un postnatālo attīstību. Genotoksicitātes in vitro un in vivo standartpētījumos netika konstatēts ne mutagēnisks, ne klastogēnisks agomelatīna potenciāls.
Kancerogenitātes pētījumos agomelatīns inducēja aknu audzēju biežuma palielināšanos žurkām un pelēm pie devām, kas vismaz 110 reižu pārsniedza terapeitisko devu. Aknu audzēji visticamāk jākvalificē kā enzīmu indukcijas rezultāts, kas ir specifiski grauzējiem. Labdabīgu krūšu dziedzeru fibroadenomu biežums, kas novērots žurkām, palielinājās izteiktas iedarbības gadījumā (60 reizes lielāka iedarbība nekā lietojot terapeitisko devu), bet saglabājas kontroles grupas līmenī.
Pētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību agomelatīns neuzrādīja iedarbību uz hERG (cilvēka Ether à-go-go saistīto gēnu) plūsmu vai uz suņu Purkinjē šūnu darbības potenciālu. Agomelatīnam nepiemīt prokonvulsīvas īpašības pie i.p. devām līdz 128 mg/kg pelēm un žurkām.
Agomelatīna ietekme uz jaunu dzīvnieku uzvedību, redzi un reproduktīvo spēju nav novērota. Tika novērota neliela, no devas neatkarīga, ar zāļu farmakoloģiskajām īpašībām saistīta ķermeņa masas samazināšanās, kā arī neliela ietekme uz vīrišķajiem reprodukcijas orgāniem, kas neizraisa reproduktīvās spējas traucējumus.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
12

Tabletes kodols: - Laktozes monohidrāts - Kukurūzas ciete - Povidons (K30) - Nātrija cietes glikolāta A tips - Stearīnskābe - Magnija stearāts - Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds
Apvalks: - Hipromeloze - Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) - Glicerīns - Makrogols (6000) - Magnija stearāts - Titāna dioksīds (E171)
Iespiedtinte satur šellaku, propilēnglikolu un indigo karmīna alumīnija laku (E132).
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Alumīnija/PVH blisteri, iepakoti kartona kastītēs. Kalendārie iepakojumi satur 14, 28, 56, 84 un 98 apvalkotās tabletes. Kalendārie iepakojumi pa 100 apvalkotajām tabletēm lietošanai slimnīcā. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex Francija
13

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/08/499/002 EU/1/08/499/003 EU/1/08/499/005 EU/1/08/499/006 EU/1/08/499/007 EU/1/08/499/008 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2009. gada 19. februāris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2018. gada 12. decembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS MM/GGGG Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
14

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI
VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU
UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
15

A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Les Laboratoires Servier Industrie, 905, route de Saran - 45520 Gidy, Francija Servier (Ireland) Industries Ltd, Gorey Road - Arklow- Co. Wicklow, Īrija Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne ANPHARM S.A., ul. Annopol 6B-03-236 Warszawa, Polija Laboratorios Servier, S.L, Avda. de los Madroños, 33 -28043 Madrid, Spānija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Recepšu zāles.
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2 modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.
Papildināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija,
kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
• Riska mazināšanas papildu pasākumi Pirms zāļu tirdzniecības uzsākšanas Reģistrācijas Apliecības īpašniekam nacionālajā kompetentajā iestādē ir jāsaskaņo Izrakstīšanas norādījumu saturs un formāts.
Reģistrācijas Apliecības īpašniekam pirms zāļu nonākšanas tirgū un zāļu tirdzniecības laikā jānodrošina visiem veselības aprūpes speciālistiem, kas varētu nozīmēt/ lietot Valdoxan, aktualizēti izglītojošie materiāli, kas satur sekojošo:
16



Zāļu aprakstu;



Izrakstīšanas norādījumus ārstiem, kas ietver aknu darbības uzraudzības shēmu.

Izrakstīšanas norādījumos ārstiem ir jāietver sekojoša galvenā informācija:



Par nepieciešamību informēt pacientus par potenciālajiem riskiem - transamināžu līmeņa

paaugstināšanos, aknu bojājumu un mijiedarbību ar spēcīgiem CYP 1A2 inhibitoriem (piemēram,

fluvoksamīnu, ciprofloksacīnu).



Par nepieciešamību veikt aknu funkcionālos testus visiem pacientiem pirms terapijas uzsākšanas

un periodiski pēc apmēram trīs nedēļām, sešām nedēļām (akūtā perioda beigās), pēc divpadsmit un

divdesmit četrām nedēļām (uzturošā perioda beigās), kā arī tad, ja ir klīniski nepieciešams;



Par nepieciešamību veikt aknu funkcionālos testus, palielinot devu, tikpat bieži, kā uzsākot

ārstēšanu;



Ieteikumi aknu disfunkcijas klīnisko simptomu gadījumos;



Ieteikumi aknu funkcionālo rādītāju izmaiņu gadījumos;



Jāievēro piesardzība, ja terapija tiek ordinēta pacientiem, kam pirms ārstēšanas ir paaugstināts

aknu transamināžu līmenis (virs augšējās normas robežas un ≤ 3 reizes virs augšējās normas robežas);



Jāievēro piesardzība, ja ārstēšana ordinēta pacientiem ar aknu bojājuma riska faktoriem,

piemēram, aptaukošanos/ palielinātu ķermeņa masu/ nealkoholisku taukaino hepatozi, cukura diabētu,

alkoholismu un/ vai nozīmīgu alkohola patēriņu vai vienlaicīgu zāļu, kas rada aknu bojājuma risku,

lietošanu;



Kontrindikācija pacientiem ar aknu bojājumu (piemēram, cirozi vai akūtu aknu slimību);



Kontrindikācija pacientiem, kuriem transamināžu līmenis vairāk kā 3 reižu pārsniedz normas

augšējo robežvērtību;



Kontrindikācija pacientiem, kas vienlaicīgi lieto spēcīgus CYP1A2 inhibitorus.

Reģistrācijas apliecības īpašniekam katrā dalībvalstī ar attiecīgās valsts kompetento iestādi jāsaskaņo pacientu bukleta formāts un saturs.
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jānodrošina, lai visi ārsti, kuri varētu parakstīt vai izmantot Valdoxan, būtu saņēmuši pacientu bukletus, kas jāizplata pacientiem, kuriem paraksta šīs zāles.
Pacientu bukletā jābūt ietvertiem šādai galvenajai informācijai: • informācija par aknu reakciju risku un aknu darbības traucējumu klīniskajām pazīmēm; • norādījumi par aknu darbības uzraudzības shēmu; • atgādinājums par veicamajām asins analīzēm.

17

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
18

A. MARĶĒJUMA TEKSTS 19

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Ārējais iepakojums
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Valdoxan 25 mg apvalkotās tabletes Agomelatinum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 25 mg agomelatīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Papildu informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 apvalkotās tabletes 28 apvalkotās tabletes 56 apvalkotās tabletes 84 apvalkotās tabletes 98 apvalkotās tabletes 100 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI 20

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) [EU/1/08/499/002] 14 apvalkotās tabletes [EU/1/08/499/003] 28 apvalkotās tabletes [EU/1/08/499/005] 56 apvalkotās tabletes [EU/1/08/499/006] 84 apvalkotās tabletes [EU/1/08/499/007] 98 apvalkotās tabletes [EU/1/08/499/008] 100 apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Valdoxan 25 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
21

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Valdoxan 25 mg tabletes Agomelatinum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Les Laboratoires Servier 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA P O T C Pt S Sv
22

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA 23

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Valdoxan 25 mg apvalkotās tabletes Agomelatinum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Valdoxan un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Valdoxan lietošanas 3. Kā lietot Valdoxan 4. Iespējamās blakusparādības 5 Kā uzglabāt Valdoxan 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Valdoxan un kādam nolūkam tās lieto
Valdoxan satur aktīvo vielu agomelatīnu. Tas pieder pie zāļu grupas, ko sauc par antidepresantiem. Valdoxan Jums ir nozīmēts depresijas ārstēšanai. Valdoxan lieto pieaugušajiem.
Depresija ir ilgstošas garastāvokļa pārmaiņas, kas ietekmē ikdienas dzīvi. Katram cilvēkam depresijas simptomi ir atšķirīgi, bet bieži novēro grūtsirdību, mazvērtības sajūtu, intereses zudumu par iemīļotām aktivitātēm, miega traucējumus, kavēšanas sajūtu, trauksmes sajūtu, ķermeņa masas pārmaiņas. Paredzamais ieguvums no Valdoxan ir ar depresiju saistīto simptomu mazināšana un pakāpeniska izzušana.
2. Kas jāzina pirms Valdoxan lietošanas
Nelietojiet Valdoxan šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret agomelatīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - ja Jūsu aknas nedarbojas pienācīgi (aknu darbības traucējumi); - ja lietojat fluvoksamīnu (citas zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai) vai ciprofloksacīnu
(antibiotika).
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Var būt daži iemesli, kāpēc Valdoxan Jums var nebūt piemērots: - Ja Jūs lietojat zāles, kas, kā zināms, ietekmē aknas. Lūdziet padomu ārstam, kuras zāles tās ir. - Ja Jums ir aptaukošanās vai liekā ķermeņa masa, lūdziet padomu savam ārstam. - Ja Jums ir cukura diabēts, lūdziet padomu savam ārstam. - Ja Jums pirms ārstēšanas ir paaugstināts aknu enzīmu līmenis, Jūsu ārsts nolems, vai Valdoxan
ir Jums piemērots. - Ja Jums ir bipolāri traucējumi, bijuši vai parādās mānijas simptomi (patoloģiski augsta
uzbudināmība un emocionalitāte), pirms Jūs uzsākat vai turpināt šo zāļu lietošanu, aprunājieties ar savu ārstu (skatīt “Iespējamās blakusparādības” 4. punktā). - Ja Jums ir demence, Jūsu ārsts individuāli izvērtēs, vai Valdoxan lietošana Jums ir piemērota.
Ārstēšanas laikā ar Valdoxan:
24

Kā rīkoties, lai izvairītos no iespējamiem smagiem aknu darbības traucējumiem - Pirms ārstēšanas uzsākšanas ārstam jāpārbauda, kā darbojas Jūsu aknas. Dažiem pacientiem,
lietojot Valdoxan, var paaugstināties aknu enzīmu līmenis asinīs. Tāpēc šādos laikos jāveic aknu darbības pārbaudes:

Asins analīzes

Pirms
ārstēšanas uzsākšanas vai
devas
palielināšanas 

Apmēram pēc
3 nedēļām


Apmēram pēc
6 nedēļām


Apmēram pēc
12 nedēļām


Apmēram pēc
24 nedēļām


Pamatojoties uz šo pārbaužu rezultātiem, Jūsu ārsts izlems, vai Jums jāsāk vai jāturpina lietot Valdoxan (skatīt arī “Kā lietot Valdoxan” 3. punktā).
Esiet piesardzīgs, ja novērojat aknu darbības traucējumu pazīmes un simptomus - Ja Jūs novērojat kādu no tālāk minētajiem aknu darbības traucējumu simptomiem:
neparasti tumšs urīns, gaiši izkārnījumi, dzeltena āda/acu āboli, sāpes vēdera labajā pusē augšdaļā, neparasts nogurums (īpaši saistībā ar citiem iepriekš minētajiem simptomiem), nekavējoties konsultējieties ar ārstu, kurš var likt Jums pārtraukt lietot Valdoxan.
Valdoxan efektivitāte pacientiem no 75 gadu vecuma nav noteikta, tādēļ šiem pacientiem lietot Valdoxan nav atļauts.

Domas par pašnāvību un depresijas pastiprināšanās Ja Jums ir depresija, reizēm var būt domas par paškaitējumu vai pašnāvību. Šīs domas var pastiprināties, ja antidepresantus sākat lietot pirmo reizi, jo nepieciešams laiks, parasti apmēram divas nedēļas, bet dažkārt vēl vairāk, līdz zāles sāk iedarboties.
Šādas domas biežāk var rasties: - ja jau iepriekš Jums ir bijušas domas par paškaitējumu vai pašnāvību; - ja Jūs esat gados jauns cilvēks. Klīniski pētījumi sniedz informāciju, ka palielināts
pašnāvnieciskas uzvedības risks ir jauniem pieaugušajiem, kas jaunāki par 25 gadiem, un kuri psihisku traucējumu ārstēšanai lieto antidepresantus. Ja Jums ir domas par paškaitējumu vai pašnāvību, jebkurā diennakts laikā nekavējoties sazinieties ar savu ārstu vai dodieties uz slimnīcu.
Jums var palīdzēt tas, ka savam radiniekam vai tuvam draugam izstāstāt par depresiju un lūdzat izlasīt šo lietošanas instrukciju, Jums vajadzētu viņiem lūgt, lai viņi Jums pasaka, ja viņiem šķiet, ka Jūsu depresīvie traucējumi pastiprinās, vai arī viņiem rodas bažas par pārmaiņām Jūsu uzvedībā.
Bērni un pusaudži Valdoxan nedrīkst lietot bērni un pusaudži (vecumā līdz 18 gadiem).
Citas zāles un Valdoxan Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Jūs nedrīkstat lietot Valdoxan kopā ar noteiktām zālēm (skatīt arī „Nelietojiet Valdoxan šādos gadījumos” 2. punktā): fluvoksamīnu (citām zālēm depresijas ārstēšanai), ciprofloksacīnu (antibiotiku), jo tās var mainīt sagaidāmo agomelatīna daudzumu Jūsu asinīs.
Noteikti pastāstiet ārstam, ja lietojat kādas no tālāk minētajām zālēm: propranololu (bēta blokators, kuru izmanto paaugstināta asinsspiediena ārstēšanā) vai enoksacīnu (antibiotika).
Noteikti pastāstiem ārstam, ja dienā izsmēķējat vairāk par 15 cigaretēm.

25

Valdoxan kopā ar alkoholu Valdoxan lietošanas laikā nav ieteicams lietot alkoholu.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Valdoxan lietošanas laikā barošana ar krūti ir jāpārtrauc.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Jūs varat izjust reiboni vai miegainību, kas var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus. Pirms transportlīdzekļa vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas pārliecinieties, ka Jūsu reakcija ir normāla.
Valdoxan satur laktozi Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zālēs, sazinieties ar ārstu.
Valdoxan satur nātriju Valdoxan viena tablete satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija, proti, tās praktiski nesatur nātriju.
3. Kā lietot Valdoxan
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis . Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ieteicamā Valdoxan deva ir viena tablete (25 mg) pirms naktsmiera. Dažos gadījumos ārsts var parakstīt Jums lielāku devu (50 mg), kas ir divas tabletes pirms naktsmiera.
Lietošanas veids Valdoxan ir paredzēts iekšķīgai lietošanai. Tablete ir jānorij vesela, uzdzerot ūdeni. Valdoxan var lietot ēdienreižu laikā vai neatkarīgi no tām.
Ārstēšanas ilgums Vairumam cilvēku ar depresiju Valdoxan sāk mazināt depresijas simptomus divu nedēļu laikā pēc ārstēšanas sākšanas. Depresija Jums jāārstē pietiekami ilgi - vismaz 6 mēnešus, lai panāktu simptomu izzušanu. Ārsts var turpināt Jūs ārstēt ar Valdoxan, arī kad jau jūtaties labāk, lai nepieļautu depresijas atjaunošanos.
Ja Jums ir nieru darbības traucējumi, ārsts novērtēs, vai Valdoxan lietošana Jums ir droša.
Aknu darbības uzraudzība (skatīt arī 2. punktu) Jūsu ārsts veiks Jums laboratoriskās pārbaudes, lai pārbaudītu, vai Jūsu aknas darbojas pienācīgi, pirms ārstēšanas uzsākšanas un pēc tam periodiski ārstēšanas laikā, parasti pēc 3 nedēļām, 6 nedēļām, 12 nedēļām un 24 nedēļām. Ja ārsts palielinās devu līdz 50 mg, ir jāveic laboratoriskās pārbaudes tajā brīdī un pēc tam periodiski ārstēšanas laikā, parasti pēc 3 nedēļām, 6 nedēļām, 12 nedēļām un 24 nedēļām. Kā arī pārbaudes tiks veiktas, ja ārsts to uzskatīs par nepieciešamu. Jūs nedrīkstat lietot Valdoxan, ja Jūsu aknas nedarbojas pienācīgi labi.
Kā pāriet no cita antidepresanta (SSAI/SNAI) uz Valdoxan lietošanu? Ja Jūsu ārsts Jūsu iepriekš lietoto antidepresantu no SSAI vai SNAI grupas nomainīs uz Valdoxan, viņš ieteiks Jums, kā pārtraukt iepriekšējo zāļu lietošanu, uzsākot Valdoxan lietošanu. Jums dažas nedēļas var būt terapijas atcelšanas simptomi, kas saistīti ar Jūsu iepriekš lietoto zāļu lietošanas pārtraukšanu, pat, ja iepriekš lietotā antidepresanta deva ir samazināta pakāpeniski.
26

Atcelšanas simptomi ir šādi: reibonis, notirpums, miega traucējumi, uzbudinājumsvai trauksme, galvassāpes, slikta dūša, vemšana un trīce. Parasti šie efekti ir viegli līdz vidēji izteikti un spontāni izzūd dažu dienu laikā. Ja Valdoxan sāk lietot, vienlaicīgi pakāpeniski samazinot iepriekš lieto zāļu devu, iespējamos zāļu atcelšanas simptomus nedrīkst kļūdaini novērtēt kā Valdoxan agrīnās efektivitātes trūkumu. Jums jāpārrunā ar savu ārstu labākais veids, kā pārtraukt iepriekšējā antidepresanta lietošanu, uzsākot Valdoxan lietošanu.
Ja esat lietojis Valdoxan vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis lielāku Valdoxan daudzumu nekā vajadzētu vai ja, piemēram, bērns ir nejauši apēdis zāles, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu. Pieredze par Valdoxan pārdozēšanu ir ierobežota, bet ir ziņots par sāpēm vēdera augšdaļā, miegainību, nespēku, uzbudinājumu, nemieru, spriedzi, reiboni, cianozi vai savārgumu.
Ja esat aizmirsis lietot Valdoxan Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Turpiniet ar nākamo devu parastā laikā. Uz tablešu blistera iespiestais kalendārs palīdzēs Jums atcerēties, kad esat lietojis pēdējo Valdoxan tableti.
Ja pārtraucat lietot Valdoxan Nepārtrauciet zāļu lietošanu bez konsultēšanās ar ārstu, pat ja Jūs jūtaties labāk.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Vairums blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagas. Parasti tās rodas pirmajās divās ārstēšanas nedēļās un ir pārejošas.
Blakusparādības var būt šādas: - Ļoti biežas blakusparādības (var skart vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem): galvassāpes. - Biežas blakusparādības (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): reibonis, miegainība, miega
traucējumi (bezmiegs), slikta dūša, caureja, aizcietējums, sāpes vēderā, muguras sāpes, nogurums, trauksme, neparasti sapņi, paaugstināts aknu enzīmu līmenis asinīs, vemšana, ķermeņa masas palielināšanās. - Retākas blakusparādības (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem): migrēna, “skudriņu skraidīšana” roku un kāju pirkstos (parestēzija), redzes miglošanās, nemierīgo kāju sindroms (traucējums, kam raksturīga nekontrolējama vajadzība kustināt kājas), troksnis ausīs, pastiprināta svīšana (hiperhidroze), ekzēma, nieze, nātrene, uzbudinājums, aizkaitināmība, trauksme, agresīva uzvedība, nakts murgi, mānija/ hipomānija (skatīt arī „Brīdinājumi un piesardzība lietošanā” 2. apakšpunktā), pašnāvnieciskas domas vai uzvedība, apmulsums, ķermeņa masas samazināšanās. - Retas blakusparādības (var skart līdz 1 no 1000 cilvēkiem): stipri ādas izsitumi (eritematozi izsitumi), sejas tūska (pietūkums) un angioedēma (sejas, lūpu, mēles un/ vai rīkles tūska, kas var radīt elpošanas vai rīšanas traucējumus), hepatīts, ādas vai acu ābolu iekrāsošanās dzeltenā krāsā (dzelte), aknu mazspēja*, halucinācijas, nespēja būt mierīgam (fizisku un garīgu traucējumu dēļ), nespēja pilnībā iztukšot urīnpūsli. * Ir ziņots par dažiem gadījumiem, kuru rezultātā bijusi nepieciešama aknu transplantācija vai iestājusies nāve.
Ziņošana par blakusparādībām
27

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas. Par blakusparādībām Jūs varat ziņot arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālo ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt sniegt vairāk informācijas par šo zāļu drošumu.

5. Kā uzglabāt Valdoxan
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Valdoxan satur - Aktīvā viela ir agomelatīns. Katra apvalkotā tablete satur 25 mg agomelatīna. - Citas sastāvdaļas ir:
• laktozes monohidrāts, kukurūzas ciete, povidons (K30), nātrija cietes glikolāta A tips, stearīnskābe, magnija stearāts, koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, hipromeloze, glicerīns, makrogols (6000), dzeltenais dzelzs oksīds (E172) un titāna dioksīds (E171);
• apdrukas tintē: šellaks, propilēnglikols un indigo karmīna alumīnija laka (E132).

Valdoxan ārējais izskats un iepakojums

Valdoxan 25 mg apvalkotās tabletes (tablete) ir iegarenas, oranži-dzeltenas, ar zilu tinti uzdrukātu

„kompānijas logo”

vienā pusē.

Valdoxan 25 mg apvalkotās tabletes ir pieejamas kalendāriepakojumā (blisteros) pa 14, 28, 56, 84 vai

98 tabletēm. Ir pieejams arī iepakojums lietošanai slimnīcā pa 100 apvalkotajām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex Francija

Ražotājs Les Laboratoires Servier Industrie 905, route de Saran 45520 Gidy Francija

Servier (Ireland) Industries Ltd Gorey road Arklow – Co. Wicklow – Īrija

Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A. 03-236 Warszawa
28

ul. Annopol 6B Polija

Laboratorios Servier, S.L. Avda. de los Madroños, 33 28043 Madrid Spānija

Lai iegūtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien S.A. Servier Benelux N.V. Tel: +32 (0)2 529 43 11

Lietuva UAB “SERVIER PHARMA” Tel: +370 (5) 2 63 86 28

България Сервие Медикал ЕООД Тел.: +359 2 921 57 00

Luxembourg/Luxemburg S.A. Servier Benelux N.V. Tel: +32 (0)2 529 43 11

Česká republika Servier s.r.o. Tel: +420 222 118 111

Magyarország Servier Hungaria Kft. Tel: +36 1 238 7799

Danmark Servier Danmark A/S Tlf: +45 36 44 22 60

Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland Servier Deutschland GmbH Tel: +49 (0)89 57095 01

Nederland Servier Nederland Farma B.V. Tel: +31 (0)71 5246700

Eesti Servier Laboratories OÜ Tel:+ 372 664 5040

Norge Servier Danmark A/S Tlf: +45 36 44 22 60

Eλλάδα ΣΕΡΒΙΕ ΕΛΛΑΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΕΠΕ Τηλ: +30 210 939 1000

Österreich Servier Austria GmbH Tel: +43 (1) 524 39 99

España Laboratorios Servier S.L. Tel: +34 91 748 96 30

Polska Servier Polska Sp. z o.o. Tel: +48 (0) 22 594 90 00

France Les Laboratoires Servier Tel: +33 (0)1 55 72 60 00

Portugal Servier Portugal, Lda Tel.: +351 21 312 20 00

Hrvatska Servier Pharma, d. o. o. Tel.: +385 (0)1 3016 222

România Servier Pharma SRL Tel: +4 021 528 52 80

Ireland Servier Laboratories (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0)1 663 8110

Slovenija Servier Pharma d. o. o. Tel.: +386 (0)1 563 48 11

Ísland

Slovenská republika 29

Servier Laboratories c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000
Italia Servier Italia S.p.A. Tel: +39 06 669081
Κύπρος C.A. Papaellinas Ltd. Τηλ: +357 22741741
Latvija SIA Servier Latvia Tel: +371 67502039

Servier Slovensko spol. s r.o. Tel.:+421 (0) 2 5920 41 11
Suomi/Finland Servier Finland Oy P. /Tel: +358 (0)9 279 80 80
Sverige Servier Sverige AB Tel : +46 (0)8 522 508 00
United Kingdom Servier Laboratories Ltd Tel: +44 (0)1753 666409

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

30

Lejupielādēt zāļu aprakstu

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Valdoxan 25 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 25 mg agomelatīna (agomelatinum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katra apvalkotā tablete satur 61,8 mg laktozes (monohidrāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete). Oranži-dzeltena, iegarena, 9,5 mm gara, 5,1 mm plata apvalkotā tablete ar zilu kompānijas logo uzdruku vienā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Valdoxan indicēts depresijas epizožu ārstēšanai pieaugušajiem.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas Ieteicamā deva ir 25 mg vienu reizi dienā, lietojot iekšķīgi pirms naktsmiera. Pēc 2 nedēļām, ja nav simptomātiskās uzlabošanās, devu var palielināt līdz 50 mg vienu reizi dienā, t.i. divas 25 mg tabletes, lietojot vienā reizē pirms naktsmiera.
Pieņemot lēmumu par devas palielināšanu, ir jāapsver augstāks transamināžu līmeņa paaugstināšanās risks. Jebkura devas palielināšana līdz 50 mg ir jāveic, izvērtējot katra pacienta ieguvumu / riska attiecību individuāli un veicot stingru aknu funkcionālo testu kontroli.
Pirms ārstēšanas uzsākšanas visiem pacientiem jāveic aknu funkcionālie testi. Ārstēšanu nedrīkst uzsākt, ja transamināžu līmenis pārsniedz normas augšējo robežvērtību vairāk nekā 3 reižu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Ārstēšanas laikā ir jāveic transamināžu līmeņa uzraudzība: periodiski jānosaka transamināžu līmenis pēc apmēram trīs nedēļām, sešām nedēļām (akūtā perioda beigās), pēc divpadsmit un divdesmit četrām nedēļām (uzturošā perioda beigās), kā arī tad, ja ir klīniski nepieciešams (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ārstēšana jāpārtrauc, ja transamināžu līmenis pārsniedz normas augšējo robežvērtību vairāk nekā 3 reižu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Palielinot devu, aknu funkcionālie testi ir atkal jāveic tikpat bieži kā ārstēšanas sākumā.
2

Ārstēšanas ilgums Pacienti ar depresiju jāārstē pietiekami ilgi – vismaz 6 mēnešus līdz depresijas simptomi ir izzuduši.
Pāreja no terapijas ar SSAI/SNAI antidepresantiem uz agomelatīnu Pēc SSAI/ SNAI antidepresantu lietošanas pārtraukšanas pacientiem var būt terapijas atcelšanas simptomi. Lai no tiem izvairītos terapijas pārtraukšana jāveic saskaņā ar lietotā SSAI/SNAI zāļu aprakstu. Agomelatīnu var sākt lietot nekavējoties, vienlaicīgi pakāpeniski samazinot SSAI/SNAI devu (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Terapijas pārtraukšana Pārtraucot terapiju, deva nav jāsamazina pakāpeniski.
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki Agomelatīna (25 – 50 mg dienā) efektivitāte un drošums gados vecākiem pacientiem ar depresiju (< 75 gadi) ir pierādīta. Pacientiem vecumā ≥75 gadiem efektivitāte nav pierādīta. Tādēļ agomelatīnu nedrīkst lietot pacientiem šajā vecuma grupā (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). Deva atkarībā no vecuma nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem agomelatīna farmakokinētikas rādītāju nozīmīgas izmaiņas netika novērotas. Tomēr par agomelatīna lietošanu depresijas slimniekiem ar smagiem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ir maz klīnisko datu. Tāpēc, ordinējot agomelatīnu šiem pacientiem, ir jāievēro piesardzība.
Aknu darbības traucējumi Agomelatīns ir kontrindicēts pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Agomelatīna drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 2 gadiem depresijas epizožu ārstēšanai, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami (skatīt 4.4. apakšpunktu). Agomelatīns nav piemērots lietošanai bērniem no dzimšanas līdz 2 gadu vecumam depresijas epizožu ārstēšanai.
Lietošanas veids Iekšķīgai lietošanai. Valdoxan apvalkotās tabletes var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Aknu darbības traucējumi (t.i., ciroze vai aktīva aknu slimība) vai paaugstināts transamināžu līmenis, vairāk kā 3 reizes virs normas augšējās robežvērtības (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Spēcīgu CYP1A2 inhibitoru (piemēram, fluvoksamīna, ciprofloksacīna) vienlaicīga lietošana (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
3

Aknu darbības uzraudzība Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā pacientiem, kuri lietojuši agomelatīnu, novēroti aknu bojājuma gadījumi, arī aknu mazspēja (ir ziņots par dažiem izņēmuma gadījumiem, kad pacientiem ar aknu bojājuma riska faktoriem bijis letāls iznākums vai aknu transplantācija), aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās, normas augšējo robežvērtību pārsniedzot 10 reižu, hepatīts un dzelte (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pārsvarā traucējumi radās pirmajos ārstēšanas mēnešos. Aknu bojājuma veids pārsvarā ir hepatocelulārs ar paaugstinātu seruma transamināžu līmeni, kad šiem pacientiem agomelatīna lietošanu pārtrauc, seruma transamināžu līmenis parasti normalizējas.
Visiem pacientiem pirms ārstēšanas uzsākšanas jāievēro piesardzība un ārstēšanas laikā jānodrošina rūpīga uzraudzība, īpaši gadījumā, ja ir aknu bojājuma riska faktori vai ja vienlaicīgi tiek lietotas zāles, kas ir saistītas ar aknu bojājuma risku.
• Pirms ārstēšanas uzsākšanas Pacientiem ar aknu bojājuma riska faktoriem, piemēram:
- aptaukošanos, lieko ķermeņa masu, nealkohola taukaino hepatozi, cukura diabētu - alkoholismu un/vai ievērojamu alkohola lietošanu un pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto zāles, kas saistītas ar aknu bojājuma risku, ārstēšanu ar Valdoxan drīkst ordinēt tikai pēc rūpīgas ieguvuma un riska izvērtēšanas. Pirms ārstēšanas uzsākšanas visiem pacientiem ir jāveic aknu funkcionālie testi, un pacientiem, kuriem sākotnējais AlAT un/vai AsAT rādītājs >3 reižu pārsniedz normas augšējo robežvērtību, ārstēšanu nedrīkst uzsākt (skatīt 4.3. apakšpunktu). Lietojot Valdoxan pacientiem, kuriem pirms ārstēšanas bijis paaugstināts transamināžu līmenis (pārsniedzot normas augšējo robežvērtību ≤3 reižu), jāievēro piesardzība.
• Aknu funkcionālo testu biežums - Pirms ārstēšanas uzsākšanas - Turpmāk:
- apmēram pēc 3 nedēļām, - apmēram pēc 6 nedēļām (akūtā perioda beigās), - apmēram pēc 12 un 24 nedēļām (uzturošā perioda beigās), - un turpmāk atbilstoši klīniskajām indikācijām. - Palielinot devu, aknu funkcionālie testi ir jāveic tikpat bieži, kā uzsākot ārstēšanu.
Visiem pacientiem, kuriem konstatē paaugstinātu transamināžu līmeni serumā, 48 stundu laikā atkārtoti ir jāveic aknu funkcionālie testi.
• Ārstēšanas laikā Ārstēšana ar Valdoxan nekavējoties jāpārtrauc, ja:
‐ pacientam rodas iespējama aknu bojājuma simptomi vai pazīmes (piemēram, tumšas krāsas urīns, gaišas krāsas izkārnījumi, dzeltena āda vai acis, sāpes vēdera labajā pusē augšdaļā, pastāvīgs no jauna radies vai neizskaidrojams nogurums);
‐ transamināžu līmenis serumā vairāk nekā 3 reižu pārsniedz normas augšējo robežvērtību.
Pēc Valdoxan terapijas pārtraukšanas aknu funkcionālie testi jāveic atkārtoti līdz atjaunojas normāls transamināžu līmenis serumā.
Lietošana pediatriskā populācijā Valdoxan nav ieteicams lietot, ārstējot depresiju pacientiem, kas ir jaunāki par 18 gadiem, jo Valdoxan lietošanas drošība un efektivitāte šai vecuma grupai nav noteikta. Uzvedības pazīmes, kas liecina par
4

tieksmi uz pašnāvību (pašnāvības mēģinājumiem un domām par pašnāvību), kā arī naidīgumu (galvenokārt agresivitāti, opozicionāru uzvedību un dusmām) biežāk novēroja klīniskajos pētījumos ar bērniem un pusaudžiem, kas tika ārstēti ar citiem antidepresantiem, salīdzinot ar tiem, kurus ārstēja, izmantojot placebo (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki Agomelatīna efektivitāte pacientiem no 75 gadu vecuma nav pamatota, tādēļ šīs vecuma grupas pacientiem lietot agomelatīnu nav atļauts (skatīt arī 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
Lietošana gados vecākiem cilvēkiem ar demenci Valdoxan nedrīkst lietot depresijas epizožu ārstēšanai gados vecākiem pacientiem ar demenci, jo Valdoxan lietošanas drošība un efektivitāte šiem pacientiem nav noteikta.
Bipolāri traucējumi/mānija/hipomānija Valdoxan jālieto piesardzīgi pacientiem ar bipolāriem traucējumiem, māniju vai hipomāniju anamnēzē un terapija jāpārtrauc, ja pacientam attīstās mānijas simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pašnāvība/domas par pašnāvību Depresija ir saistīta ar domām par pašnāvību, paškaitējumu un pašnāvības (pašnāvniecisku notikumu) paaugstinātu risku. Šis risks pastāv, iekams nav sasniegta nozīmīga remisija. Uzlabošanās var neiestāties terapijas dažu pirmo nedēļu vai pat ilgākā laikā, tāpēc pacienti līdz nozīmīgas remisijas sasniegšanai rūpīgi jāuzrauga. Vispārējā klīniskā pieredze liecina, ka agrīnā atveseļošanās posmā pašnāvības risks var palielināties. Pacientiem, kuriem anamnēzē ir pašnāvnieciski notikumi vai pirms terapijas sākšanas bijušas izteiktas pašnāvības domas, ir lielāks pašnāvības domu vai pašnāvības mēģinājumu risks, un tāpēc ārstēšanas laikā viņi rūpīgi jāuzrauga. Placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos tika pētīta antidepresantu lietošana psihisku traucējumu ārstēšanai pieaugušiem pacientiem. Šo pētījumu metaanalīze uzrādīja paaugstinātu pašnāvnieciskas uzvedības risku pacientiem, kas bija jaunāki par 25 gadiem un lietoja antidepresantus, salīdzinot ar placebo lietotājiem. Ārstēšanas laikā, īpaši terapijas sākumā un pēc devas maiņas, pacienti (īpaši augstas riska grupas pacienti) rūpīgi jāuzrauga. Pacienti (un viņu aprūpētāji) jābrīdina par nepieciešamību uzraudzīt, vai nenotiek klīniska pasliktināšanās, nerodas pašnāvnieciska uzvedība vai pašnāvības domas un neparastas uzvedības pārmaiņas. Viņi ir jābrīdina, ka minēto simptomu rašanās gadījumā nekavējoties jāvēršas pie ārsta.
Kombinācija ar spēcīgiem CYP1A2 inhibitoriem (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu) Jāievēro piesardzība, nozīmējot Valdoxan kopā ar mēreniem CYP1A2 inhibitoriem (piemēram, propranololu, enoksacīnu), kas var izraisīt agomelatīna iedarbības palielināšanos.
Laktozes nepanesība Valdoxan satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
Nātrija līmenis Valdoxan viena tablete satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija, proti, tās praktiski nesatur nātriju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Iespējamā mijiedarbība, kas ietekmē agomelatīnu Agomelatīnu metabolizē galvenokārt citohroms P450 1A2 (CYP1A2) (90%) un CYP2C9/19 (10%). Zāles, kas mijiedarbojas ar šiem izoenzīmiem, var samazināt vai paaugstināt agomelatīna biopieejamību.
5

Spēcīgais CYP1A2 un mērenais CYP2C9 inhibitors fluvoksamīns nozīmīgi inhibē agomelatīna metabolismu, izraisot agomelatīna iedarbības palielināšanos 60 reizes (intervālā no 12 līdz 412), tādēļ vienlaicīga Valdoxan lietošana ar spēcīgiem CYP1A2 inhibitoriem (piemēram, fluvoksamīnu un ciprofloksacīnu) ir kontrindicēta. Agomelatīna kombinācija ar estrogēniem (mēreni CYP1A2 inhibitori) palielina agomelatīna iedarbību vairākas reizes. Kaut arī nav bijuši specifiski drošības signāli 800 pacientiem, kas ārstēti kombinācijā ar estrogēniem, ir jāievēro piesardzība, nozīmējot agomelatīnu kombinācijā ar citiem mēreniem CYP1A2 inhibitoriem (piemēram, propranololu, enoksacīnu) līdz tiek iegūta lielāka pieredze (skatīt 4.4. apakšpunktu). Rifampicīns – visu triju agomelatīna metabolismā iesaistīto citohromu induktors – var samazināt agomelatīna biopieejamību. Smēķēšana inducē CYP1A2, un pierādīts, ka tā mazina agomelatīna biopieejamību, īpaši kaislīgiem smēķētājiem (> 15 cigaretēm dienā) (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Agomelatīna spēja ietekmēt citas zāles Agomelatīns in vivo neinducē CYP 450 izoenzīmus. Agomelatīns neinhibē ne CYP1A2 in vivo, ne citus CYP450 in vitro. Tādēļ agomelatīns nevar izmainīt tādu zāļu iedarbību, kuras metabolizē CYP 450.
Citas zāles Pirmās fāzes klīniskajos pētījumos netika konstatētas nekādas farmakokinētiskas vai farmakodinamiskas mijiedarbības pazīmes ar zālēm, kuras varētu parakstīt vienlaikus ar Valdoxan mērķa pacientu grupai: benzodiazepīni, litijs, paroksetīns, flukonazols un teofilīns.
Alkohols Agomelatīna kombinācija ar alkoholu nav ieteicama.
Elektrokonvulsijas terapija (EKT) Nav pieredzes par agomelatīna vienlaicīgu lietošanu ar EKT. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrādīja prokonvulsanta īpašības (skatīt 5.3. apakšpunktu). Līdz ar to klīniskas sekas, lietojot EKT vienlaicīgi ar agomelatīna terapiju, ir maz ticamas.
Pediatriskā populācija Mijiedarbības pētījumi veikti tikai ar pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Datu par agomelatīna lietošanu grūtniecēm nav vai to ir maz (mazāk nekā 300 grūtniecību iznākumu). Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda (skatīt 5.3. apakšpunktu). Piesardzības dēļ grūtniecības laikā no Valdoxan lietošanas vēlams izvairīties.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai agomelatīns/tā metabolīti izdalās mātes pienā. Par dzīvniekiem pieejamie farmakodinamiskie/toksikoloģiskie dati liecina, ka agomelatīns/tā metabolīti izdalās pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt risku jaundzimušajam/zīdainim. Ir jāpieņem lēmums vai nu pārtraukt barošanu ar krūti, vai pārtraukt ārstēšanu ar Valdoxan, ņemot vērā barošanas ar krūti sniegto ieguvumu bērnam un terapijas sniegto ieguvumu sievietei.
Fertilitāte
6

Reproduktīvajos pētījumos ar žurkām un trušiem agomelatīnam nav konstatēta ietekme uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Agomelatīnam ir neliela ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ņemot vērā, ka reibonis un miegainība ir bieži sastopamas blakusparādības, pacienti jābrīdina novērtēt savas spējas vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma raksturojuma kopsavilkums Parasti blakusparādības bija vieglas vai vidēji smagas, un tās novēroja terapijas pirmajās divās nedēļās. Biežāk novērotās blakusparādības bija galvassāpes, slikta dūša un reibonis. Šīs blakusparādības parasti bija pārejošas un pārtraukt terapiju nebija nepieciešams.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā Tabulā norādītas zāļu blakusparādības, kas novērotas ar placebo kontrolētos un aktīvi kontrolētos pētījumos. Tālāk uzskaitītas blakusparādības, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 - <1/10); retāk (≥1/1000 - <1/100); reti (≥1/10 000 - <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem). Sastopamības biežums nav koriģēts pēc placebo.

Orgānu sistēmas klase Psihiskie traucējumi

Biežums Bieži
Retāk

Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Ausu un labirinta bojājumi Kuņģa-zarnu trakta

Reti Ļoti bieži Bieži
Retāk
Reti Retāk Retāk Bieži

Ieteiktais termins Trauksme Patoloģiski sapņi* Pašnāvnieciskas domas vai uzvedība (skatīt 4.4. apakšpunktu) Uzbudinājums un ar to saistītie simptomi* (piemēram, aizkaitināmība un trauksme) Agresija* Nakts murgi* Mānija/ hipomānija* Šos simptomus var izraisīt arī slimība (skatīt 4.4. apakšpunktu) Apmulsuma stāvoklis* Halucinācijas*
Galvassāpes Reibonis Miegainība Bezmiegs Migrēna Parestēzija Nemierīgo kāju sindroms* Akatīzija* Neskaidra redze Troksnis ausīs*
Slikta dūša

7

traucējumi

Caureja

Aizcietējums

Sāpes vēderā

Vemšana*

Aknu un/vai žults izvades Bieži

Paaugstināts ALT un/vai AST līmenis

sistēmas traucējumi

(klīniskos pētījumos ALT un/vai AST līmeņa

paaugstinājumu > 3 reizes virs normas

augšējās robežvērtības novēroja 1,2%

pacientu, kas lietoja agomelatīnu pa 25 mg

dienā, un 2,6% pacientu, kas agomelatīnu

lietoja pa 50 mg dienā, salīdzinot ar 0,5%

placebo grupā).

Retāk

Paaugstināts gamma-glutamiltransferāzes*

(GGT) līmenis (>3 reizes virs normas

augšējās robežvērtības)

Reti

Hepatīts

Paaugstināts sārmainās fosfatāzes* līmenis

(>3 reizes virs normas augšējās

robežvērtības)

Aknu mazspēja*(1)

Dzelte*

Ādas un zemādas audu Retāk

Hiperhidroze

bojājumi

Ekzēma

Nieze*

Nātrene*

Reti

Eritematozi izsitumi

Sejas tūska un angioedēma*

Skeleta-muskuļu un

Bieži

Muguras sāpes

saistaudu sistēmas

bojājumi

Nieru un

Reti

Urīna aizture*

urīnizvadsistēmas

darbības traucējumi

Vispārēji traucējumi un Bieži

Nespēks

reakcijas ievadīšanas

vietā

Izmeklējumi

Bieži

Palielināta ķermeņa masa*

Retāk

Samazināta ķermeņa masa*

* Biežums vērtēts pēc klīniskajos pētījumos novērotām blakusparādībām, kas atklātas spontānos

ziņojumos.

(1) Ir ziņots par dažiem izņēmuma gadījumiem, kad pacientiem ar aknu bojājuma riska faktoriem bijis

letāls iznākums vai aknu transplantācija.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/risku attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālo ziņošanas sistēmu.

8

4.9. Pārdozēšana
Simptomi Agomelatīna pārdozēšanas pieredze ir ierobežota. Pieredze par agomelatīna pārdozēšanu norāda, ka ir ziņots par sāpēm epigastrijā, miegainību, nespēku, uzbudinājumu, trauksmi, spriedzi, reiboni, cianozi vai savārgumu. Viena persona, iedzerot 2,450 mg agomelatīna, atlaba spontāni un bez kardiovaskulāriem un bioloģiskiem traucējumiem.
Terapija Specifiski agomelatīna antidoti nav zināmi. Pārdozēšanas ārstēšana ietver klīnisko simptomu kontroli un uzraudzību parastā kārtībā. Medicīnisko uzraudzību ieteicams veikt specializētā iestādē.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: psihoanaleptiskie līdzekļi, citi antidepresanti. ATĶ kods: N06AX22
Darbības mehānisms
Agomelatīns ir melatonīnerģisks agonists (MT1 un MT2 receptori) un 5-HT2C antagonists. Piesaistes pētījumi parādīja, ka agomelatīnam nav ietekmes uz monoamīna saistīšanos un nav afinitātes pret α, β adrenerģiskiem, histamīnerģiskiem, holinerģiskiem, dopamīnerģiskiem un benzodiazepīnu receptoriem. Agomelatīns resinhronizē izjaukto diennakts ritmu dzīvnieku modeļos. Agomelatīns paaugstina dopamīna un noradrenalīna atbrīvošanos, sevišķi smadzeņu garozas frontālajā daļā, un neietekmē ekstracelulāro serotonīna līmeni.
Farmakodinamiskā iedarbība
Agomelatīns uzrāda antidepresantiem līdzīgu iedarbību dzīvnieku depresijas modeļos [intelektuālās bezpalīdzības tests (learned helplessness test), izmisuma tests (despair test), hronisks viegls stress], kā arī modeļos ar diennakts ritma desinhronizāciju un modeļos, kas saistāmi ar stresu un trauksmi. Cilvēka organismā agomelatīnam piemīt īpašība pozitīvi izmainīt aizkavēto diennakts ritma fāzi: tas inducē agrīnāku miega, ķermeņa temperatūras pazemināšanās un melatonīna fāzes iestāšanos.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Agomelatīna efektivitāte un drošums depresijas epizožu gadījumā tika pētīta klīniskās programmas ietvaros, iekļaujot 7900 pacientu, kas tika ārstēti ar agomelatīnu. Veikti desmit placebo kontrolēti pētījumi, lai noskaidrotu īstermiņa agomelatīna efektivitāti depresijas epizožu gadījumā pieaugušajiem, ar fiksētu devu un/vai augšupejošu devas titrēšanu. Ārstēšanas beigās (pēc 6 vai 8 nedēļām) nozīmīga agomelatīna 25-50 mg efektivitāte tika pierādīta 6 no desmit īslaicīgajiem, dubultmaskētajiem, placebo kontrolētajiem pētījumiem. Primārais mērķa kritērijs bija HAMD-17 rādītāju izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem. Divos pētījumos, kuros aktīvās kontroles līdzeklim paroksetīnam vai fluoksetīnam konstatēja pārbaudes sensitivitāti, agomelatīns neatšķīrās no placebo. Agomelatīns netika tieši salīdzināts ar paroksetīnu un fluoksetīnu, jo šīs salīdzinošās zāles tika pievienotas, lai pētījumos nodrošinātu lielāku pārbaudes jutīgumu. Divos citos pētījumos nebija iespējams izdarīt secinājumus, jo aktīvās kontroles līdzekļi paroksetīns vai fluoksetīns neatšķīrās no placebo. Tomēr
9

šajos pētījumos nebija atļauta agomelatīna, paroksetīna vai fluoksetīna sākumdevas palielināšana, pat atbilstošas atbildreakcijas iztrūkuma apstākļos. Visos pozitīvajos placebo kontrolētajos pētījumos efektivitāte novērota arī pacientiem ar smagāku depresiju (sākotnējais HAM-D ≥ 25). Agomelatīna atbildes reakcijas rādītāji, salīdzinot ar placebo, bija statistiski ticami labāki. Sešos no septiņiem efektivitātes pētījumiem heterogēnās ar depresiju slimojošu pieaugušu pacientu populācijās tika pierādīts pārākums (2 pētījumi) vai vismaz līdzvērtīga iedarbība (4 pētījumi), salīdzinot ar SSAI/SNAI (sertralīns, escitaloprams, fluoksetīns, venlafaksīns vai duloksetīns). Antidepresanta iedarbība tika vērtēta pēc HAMD-17 skalas vērtības vai nu kā primārais, vai sekundārais mērķa kritērijs. Recidīvu profilakses pētījumā tika pierādīta antidepresīvās iedarbības saglabāšanās. Pacienti, kuriem 8/10 nedēļu akūta ārstēšana ar atklātu agomelatīnu 25-50 mg vienu reizi dienā bija efektīva, tika nejaušināti iedalīti saņemt vai nu agomelatīnu 25-50 mg vienu reizi dienā, vai placebo vēl 6 mēnešus. Agomelatīns 25-50 mg, lietots vienu reizi dienā, bija statistiski ticami labāks nekā placebo (p=0,0001) primārā iznākuma, depresijas recidīva profilakses ziņā, kas izteikta ar laiku līdz recidīvam. Recidīvu biežums 6 mēnešu dubultmaskētā novērošanas perioda laikā bija 22% un 47% attiecīgi agomelatīna un placebo lietotājiem.
Agomelatīns neietekmē modrību dienā un atmiņu veseliem brīvprātīgajiem. Pacientiem ar depresiju ārstēšana ar agomelatīnu 25 mg palielināja lēno viļņu fāzes miegu, nemainot REM (ātro acu kustību) miega ilgumu vai REM latentumu. Agomelatīns 25 mg arī inducēja agrīnāku miega un minimālā sirdsdarbības ātruma iestāšanos. No pirmās ārstēšanas nedēļas miega iestāšanās un tā kvalitāte uzlabojās nozīmīgi, neradot neveiklumu dienā, kā novērtēja pacienti.
Tika veikts specifisks seksuālas disfunkcijas salīdzinošs pētījums depresijas pacientiem remisijas fāzē, kurā agomelatīns uzrādīja skaitlisku tendenci (nav statistiski ticama) uz mazāk pēkšņu seksuālu disfunkciju nekā venlafaksīns, novērtējot seksuālās tieksmes parādīšanos vai orgasmu pēc Seksuālās Disfunkcijas Skalas (Sex Effects Scale – SEXFX). Pētījumu apkopoto rezultātu analīze, lietojot Arizonas Seksuālās Pieredzes Skalu (Arizona Sexual Experience Scale –ASEX), neuzrādīja agomelatīna saistību ar seksuālo disfunkciju. Veseliem brīvprātīgajiem agomelatīns atšķirībā no paroksetīna saglabā seksuālās funkcijas.
Klīniskajos pētījumos agomelatīns neietekmēja sirdsdarbības ātrumu un asinsspiedienu.
Pētījumā, kas veikts atcelšanas simptomu novērtēšanai ar Strauju Zāļu Atcelšanas Sindromu (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms – DESS) pārbaudes sarakstu depresijas pacientiem reimisijas fāzē, agomelatīns neinducēja atcelšanas sindromu pēc pēkšņas terapijas pārtraukšanas. Agomelatīns nerada pierašanu, kā noskaidrots pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem, lietojot specifisko vizuālās analoģijas skalu vai Atkarības izpētes centra aptaujas lapu (ARCI) 49. Placebo kontrolētā, 8 nedēļas ilgā pētījumā ar agomelatīnu 25-50 mg dienā gados vecākiem pacientiem ar depresiju (vecums ≥ 65 gadi, N=222, no tiem 151 pacients lietoja agomelatīnu) pierādīja primārā mērķa kritērija – HAM-D kopējā punktu skaita – statistiski ticamu atšķirību par 2,67 punktiem. Uz terapiju reaģējušo pacientu skaita analīze liecināja par agomelatīna pārākumu. Ļoti vecu pacientu (vecums ≥ 75 gadi, N = 69, no tiem 48 pacienti lietoja agomelatīnu) stāvokļa uzlabošanās netika novērota.Agomelatīna panesība gados vecākiem pacientiem bija salīdzināma ar tā panesību jaunākiem pieaugušajiem.
Tika veikts specifisks kontrolēts 3 nedēļas ilgs pētījums ar depresijas pacientiem, kuriem netika panākts pietiekams uzlabojums ar paroksetīnu (SSAI) vai venlafaksīnu (SNAI). Kad terapija tika nomainīta no šiem antidepresantiem uz agomelatīnu, pēc SSAI vai SNAI terapijas pārtraukšanas radās atcelšanas
10

simptomi — gan pēc straujas, gan pakāpeniskas iepriekšējās terapijas pārtraukšanas. Šos atcelšanas simptomus var kļūdaini novērtēt kā agomelatīna agrīnās efektivitātes trūkumu. Tādu pacientu procentuālais daudzums, kuriem vienu nedēļu pēc SSAI/SNAI terapijas pārtraukšanas bija vismaz viens atcelšanas simptoms, ilgstošas pakāpeniskas devas samazināšanas grupā (iepriekš lietotā SSAI/SNAI pakāpeniska pārtraukšana 2 nedēļu laikā) bija mazāks nekā īslaicīgas pakāpeniskas devas samazināšanas grupā (iepriekš lietotā SSAI/SNAI pakāpeniska pārtraukšana 1 nedēļas laikā) un straujas aizvietošanas grupā (strauja pārtraukšana): attiecīgi 56,1 %, 62,6 % un 79,8 %.
Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt agomelatīna pētījumu rezultātus vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās depresijas epizožu ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās un biopieejamība Pēc perorālas lietošanas agomelatīns ātri un labi (≥ 80%) absorbējas. Absolūtā biopieejamība ir zema (< 5% pēc terapeitiskas perorālas devas) un starpindividuālās atšķirības ir nozīmīgas. Sievietēm biopieejamība ir lielāka nekā vīriešiem. Biopieejamību palielina perorālo pretapaugļošanās līdzekļu lietošana, bet samazina smēķēšana. Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc 1 – 2 stundām.
Terapeitisko devu robežās agomelatīna sistēmiskā iedarbība palielinās proporcionāli devai. Augstāku devu gadījumā novēro pirmā loka efekta piesātinājumu. Pārtikas uzņemšana (standarta maltīte vai augsta tauku satura maltīte) neizmaina biopieejamību vai absorbcijas apjomu. Atšķirības palielina uzturs ar augstu tauku saturu.
Izkliede Izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijas stāvoklī ir apmēram 35 l. Saistīšanās ar plazmas proteīniem ir 95% neatkarīgi no koncentrācijas un nemainās ar vecumu un pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, bet pacientiem ar aknu darbības traucējumiem brīvās frakcijas ir divas reizes vairāk.
Biotransformācija Pēc iekšķīgas lietošanas agomelatīns ātri metabolizējas, galvenokārt ar aknu CYP1A2 palīdzību. Metabolisma mazāko daļu pārstāv CYP2C9 un CYP2C19 izoenzīmi. Galvenie metabolīti, kas rodas agomelatīnam hidroksilējoties un demetilējoties, nav aktīvi un ātri konjugējas un izdalās ar urīnu.
Eliminācija Eliminācija ir ātra. Vidējais plazmas eliminācijas pusperiods ir starp 1 un 2 stundām. Klīrenss ir augsts (apmēram 1100 ml/min) un galvenokārt metabolisks. Ekskrēcija galvenokārt (80%) notiek ar urīnu metabolītu veidā. Aktīvās vielas izvadīšana urīnā nemainītā veidā ir nenozīmīga. Pēc atkārtotas ievadīšanas kinētika nemainās.
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (n=8, vienreizēja deva 25 mg) netika novērotas nozīmīgas farmakokinētikas rādītāju pārmaiņas, taču pacientiem ar smagiem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ir jāievēro piesardzība, jo par šiem pacientiem ir maz klīnisko datu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
11

Aknu darbības traucējumi Īpašā pētījumā, kurā tika iekļauti cirotiski pacienti ar hroniskiem viegliem (pēc Child-Pugh klasifikācijas A tips) un vidēji smagiem (pēc Child-Pugh klasifikācijas B tips) aknu darbības traucējumiem, 25 mg agomelatīna iedarbība ievērojami palielinājās (attiecīgi 70 un 140 reižu), salīdzinot ar saderīgiem brīvprātīgajiem (vecums, ķermeņa masa un smēķēšanas paradums) bez aknu mazspējas (skatīt 4.2., 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki Farmakokinētikas pētījumā, kurā piedalījās gados vecāki pacienti (≥ 65 gadiem), pierādīja, ka 25 mg devas gadījumā vidējais AUC un vidējā Cmax≥ 75 gadus veciem pacientiem bija attiecīgi aptuveni 4 reizes un 13 reizes lielāki nekā pacientiem vecumā < 75 gadiem. Pacientu kopējais skaits, kuri lietoja 50 mg devu, bija pārāk mazs, lai varētu izdarīt secinājumus. Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo.
Etniskās grupas Nav ziņu par rases ietekmi uz agomelatīna farmakokinētiku.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Pelēm, žurkām un pērtiķiem pēc vienreizējas un atkārtotas lielu devu ievadīšanas novēroja sedatīvu iedarbību. Grauzējiem ievērojama CYP2B indukcija un vidēji izteikta CYP1A un CYP3A indukcija novērota pie devām, sākot no 125 mg/kg dienā, turpretī pērtiķiem pie devām 375 mg/kg dienā CYP2B un CYP3A indukcija bija neliela. Grauzējiem un pērtiķiem hepatotoksicitāti atkārtotu devu toksicitātes pētījumos nenovēroja. Agomelatīns šķērso placentu un iekļūst grūsnu žurku embrijos. Reproduktivitātes pētījumi ar žurkām un trušiem neuzrādīja agomelatīna ietekmi uz fertilitāti, embriofetālo attīstību un pre- un postnatālo attīstību. Genotoksicitātes in vitro un in vivo standartpētījumos netika konstatēts ne mutagēnisks, ne klastogēnisks agomelatīna potenciāls.
Kancerogenitātes pētījumos agomelatīns inducēja aknu audzēju biežuma palielināšanos žurkām un pelēm pie devām, kas vismaz 110 reižu pārsniedza terapeitisko devu. Aknu audzēji visticamāk jākvalificē kā enzīmu indukcijas rezultāts, kas ir specifiski grauzējiem. Labdabīgu krūšu dziedzeru fibroadenomu biežums, kas novērots žurkām, palielinājās izteiktas iedarbības gadījumā (60 reizes lielāka iedarbība nekā lietojot terapeitisko devu), bet saglabājas kontroles grupas līmenī.
Pētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību agomelatīns neuzrādīja iedarbību uz hERG (cilvēka Ether à-go-go saistīto gēnu) plūsmu vai uz suņu Purkinjē šūnu darbības potenciālu. Agomelatīnam nepiemīt prokonvulsīvas īpašības pie i.p. devām līdz 128 mg/kg pelēm un žurkām.
Agomelatīna ietekme uz jaunu dzīvnieku uzvedību, redzi un reproduktīvo spēju nav novērota. Tika novērota neliela, no devas neatkarīga, ar zāļu farmakoloģiskajām īpašībām saistīta ķermeņa masas samazināšanās, kā arī neliela ietekme uz vīrišķajiem reprodukcijas orgāniem, kas neizraisa reproduktīvās spējas traucējumus.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
12

Tabletes kodols: - Laktozes monohidrāts - Kukurūzas ciete - Povidons (K30) - Nātrija cietes glikolāta A tips - Stearīnskābe - Magnija stearāts - Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds
Apvalks: - Hipromeloze - Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) - Glicerīns - Makrogols (6000) - Magnija stearāts - Titāna dioksīds (E171)
Iespiedtinte satur šellaku, propilēnglikolu un indigo karmīna alumīnija laku (E132).
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Alumīnija/PVH blisteri, iepakoti kartona kastītēs. Kalendārie iepakojumi satur 14, 28, 56, 84 un 98 apvalkotās tabletes. Kalendārie iepakojumi pa 100 apvalkotajām tabletēm lietošanai slimnīcā. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex Francija
13

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/08/499/002 EU/1/08/499/003 EU/1/08/499/005 EU/1/08/499/006 EU/1/08/499/007 EU/1/08/499/008 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2009. gada 19. februāris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2018. gada 12. decembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS MM/GGGG Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
14

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI
VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU
UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
15

A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Les Laboratoires Servier Industrie, 905, route de Saran - 45520 Gidy, Francija Servier (Ireland) Industries Ltd, Gorey Road - Arklow- Co. Wicklow, Īrija Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne ANPHARM S.A., ul. Annopol 6B-03-236 Warszawa, Polija Laboratorios Servier, S.L, Avda. de los Madroños, 33 -28043 Madrid, Spānija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Recepšu zāles.
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2 modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.
Papildināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija,
kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
• Riska mazināšanas papildu pasākumi Pirms zāļu tirdzniecības uzsākšanas Reģistrācijas Apliecības īpašniekam nacionālajā kompetentajā iestādē ir jāsaskaņo Izrakstīšanas norādījumu saturs un formāts.
Reģistrācijas Apliecības īpašniekam pirms zāļu nonākšanas tirgū un zāļu tirdzniecības laikā jānodrošina visiem veselības aprūpes speciālistiem, kas varētu nozīmēt/ lietot Valdoxan, aktualizēti izglītojošie materiāli, kas satur sekojošo:
16



Zāļu aprakstu;



Izrakstīšanas norādījumus ārstiem, kas ietver aknu darbības uzraudzības shēmu.

Izrakstīšanas norādījumos ārstiem ir jāietver sekojoša galvenā informācija:



Par nepieciešamību informēt pacientus par potenciālajiem riskiem - transamināžu līmeņa

paaugstināšanos, aknu bojājumu un mijiedarbību ar spēcīgiem CYP 1A2 inhibitoriem (piemēram,

fluvoksamīnu, ciprofloksacīnu).



Par nepieciešamību veikt aknu funkcionālos testus visiem pacientiem pirms terapijas uzsākšanas

un periodiski pēc apmēram trīs nedēļām, sešām nedēļām (akūtā perioda beigās), pēc divpadsmit un

divdesmit četrām nedēļām (uzturošā perioda beigās), kā arī tad, ja ir klīniski nepieciešams;



Par nepieciešamību veikt aknu funkcionālos testus, palielinot devu, tikpat bieži, kā uzsākot

ārstēšanu;



Ieteikumi aknu disfunkcijas klīnisko simptomu gadījumos;



Ieteikumi aknu funkcionālo rādītāju izmaiņu gadījumos;



Jāievēro piesardzība, ja terapija tiek ordinēta pacientiem, kam pirms ārstēšanas ir paaugstināts

aknu transamināžu līmenis (virs augšējās normas robežas un ≤ 3 reizes virs augšējās normas robežas);



Jāievēro piesardzība, ja ārstēšana ordinēta pacientiem ar aknu bojājuma riska faktoriem,

piemēram, aptaukošanos/ palielinātu ķermeņa masu/ nealkoholisku taukaino hepatozi, cukura diabētu,

alkoholismu un/ vai nozīmīgu alkohola patēriņu vai vienlaicīgu zāļu, kas rada aknu bojājuma risku,

lietošanu;



Kontrindikācija pacientiem ar aknu bojājumu (piemēram, cirozi vai akūtu aknu slimību);



Kontrindikācija pacientiem, kuriem transamināžu līmenis vairāk kā 3 reižu pārsniedz normas

augšējo robežvērtību;



Kontrindikācija pacientiem, kas vienlaicīgi lieto spēcīgus CYP1A2 inhibitorus.

Reģistrācijas apliecības īpašniekam katrā dalībvalstī ar attiecīgās valsts kompetento iestādi jāsaskaņo pacientu bukleta formāts un saturs.
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jānodrošina, lai visi ārsti, kuri varētu parakstīt vai izmantot Valdoxan, būtu saņēmuši pacientu bukletus, kas jāizplata pacientiem, kuriem paraksta šīs zāles.
Pacientu bukletā jābūt ietvertiem šādai galvenajai informācijai: • informācija par aknu reakciju risku un aknu darbības traucējumu klīniskajām pazīmēm; • norādījumi par aknu darbības uzraudzības shēmu; • atgādinājums par veicamajām asins analīzēm.

17

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
18

A. MARĶĒJUMA TEKSTS 19

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Ārējais iepakojums
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Valdoxan 25 mg apvalkotās tabletes Agomelatinum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 25 mg agomelatīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Papildu informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 apvalkotās tabletes 28 apvalkotās tabletes 56 apvalkotās tabletes 84 apvalkotās tabletes 98 apvalkotās tabletes 100 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI 20

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) [EU/1/08/499/002] 14 apvalkotās tabletes [EU/1/08/499/003] 28 apvalkotās tabletes [EU/1/08/499/005] 56 apvalkotās tabletes [EU/1/08/499/006] 84 apvalkotās tabletes [EU/1/08/499/007] 98 apvalkotās tabletes [EU/1/08/499/008] 100 apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Valdoxan 25 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
21

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Valdoxan 25 mg tabletes Agomelatinum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Les Laboratoires Servier 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA P O T C Pt S Sv
22

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA 23

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Valdoxan 25 mg apvalkotās tabletes Agomelatinum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Valdoxan un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Valdoxan lietošanas 3. Kā lietot Valdoxan 4. Iespējamās blakusparādības 5 Kā uzglabāt Valdoxan 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Valdoxan un kādam nolūkam tās lieto
Valdoxan satur aktīvo vielu agomelatīnu. Tas pieder pie zāļu grupas, ko sauc par antidepresantiem. Valdoxan Jums ir nozīmēts depresijas ārstēšanai. Valdoxan lieto pieaugušajiem.
Depresija ir ilgstošas garastāvokļa pārmaiņas, kas ietekmē ikdienas dzīvi. Katram cilvēkam depresijas simptomi ir atšķirīgi, bet bieži novēro grūtsirdību, mazvērtības sajūtu, intereses zudumu par iemīļotām aktivitātēm, miega traucējumus, kavēšanas sajūtu, trauksmes sajūtu, ķermeņa masas pārmaiņas. Paredzamais ieguvums no Valdoxan ir ar depresiju saistīto simptomu mazināšana un pakāpeniska izzušana.
2. Kas jāzina pirms Valdoxan lietošanas
Nelietojiet Valdoxan šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret agomelatīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - ja Jūsu aknas nedarbojas pienācīgi (aknu darbības traucējumi); - ja lietojat fluvoksamīnu (citas zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai) vai ciprofloksacīnu
(antibiotika).
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Var būt daži iemesli, kāpēc Valdoxan Jums var nebūt piemērots: - Ja Jūs lietojat zāles, kas, kā zināms, ietekmē aknas. Lūdziet padomu ārstam, kuras zāles tās ir. - Ja Jums ir aptaukošanās vai liekā ķermeņa masa, lūdziet padomu savam ārstam. - Ja Jums ir cukura diabēts, lūdziet padomu savam ārstam. - Ja Jums pirms ārstēšanas ir paaugstināts aknu enzīmu līmenis, Jūsu ārsts nolems, vai Valdoxan
ir Jums piemērots. - Ja Jums ir bipolāri traucējumi, bijuši vai parādās mānijas simptomi (patoloģiski augsta
uzbudināmība un emocionalitāte), pirms Jūs uzsākat vai turpināt šo zāļu lietošanu, aprunājieties ar savu ārstu (skatīt “Iespējamās blakusparādības” 4. punktā). - Ja Jums ir demence, Jūsu ārsts individuāli izvērtēs, vai Valdoxan lietošana Jums ir piemērota.
Ārstēšanas laikā ar Valdoxan:
24

Kā rīkoties, lai izvairītos no iespējamiem smagiem aknu darbības traucējumiem - Pirms ārstēšanas uzsākšanas ārstam jāpārbauda, kā darbojas Jūsu aknas. Dažiem pacientiem,
lietojot Valdoxan, var paaugstināties aknu enzīmu līmenis asinīs. Tāpēc šādos laikos jāveic aknu darbības pārbaudes:

Asins analīzes

Pirms
ārstēšanas uzsākšanas vai
devas
palielināšanas 

Apmēram pēc
3 nedēļām


Apmēram pēc
6 nedēļām


Apmēram pēc
12 nedēļām


Apmēram pēc
24 nedēļām


Pamatojoties uz šo pārbaužu rezultātiem, Jūsu ārsts izlems, vai Jums jāsāk vai jāturpina lietot Valdoxan (skatīt arī “Kā lietot Valdoxan” 3. punktā).
Esiet piesardzīgs, ja novērojat aknu darbības traucējumu pazīmes un simptomus - Ja Jūs novērojat kādu no tālāk minētajiem aknu darbības traucējumu simptomiem:
neparasti tumšs urīns, gaiši izkārnījumi, dzeltena āda/acu āboli, sāpes vēdera labajā pusē augšdaļā, neparasts nogurums (īpaši saistībā ar citiem iepriekš minētajiem simptomiem), nekavējoties konsultējieties ar ārstu, kurš var likt Jums pārtraukt lietot Valdoxan.
Valdoxan efektivitāte pacientiem no 75 gadu vecuma nav noteikta, tādēļ šiem pacientiem lietot Valdoxan nav atļauts.

Domas par pašnāvību un depresijas pastiprināšanās Ja Jums ir depresija, reizēm var būt domas par paškaitējumu vai pašnāvību. Šīs domas var pastiprināties, ja antidepresantus sākat lietot pirmo reizi, jo nepieciešams laiks, parasti apmēram divas nedēļas, bet dažkārt vēl vairāk, līdz zāles sāk iedarboties.
Šādas domas biežāk var rasties: - ja jau iepriekš Jums ir bijušas domas par paškaitējumu vai pašnāvību; - ja Jūs esat gados jauns cilvēks. Klīniski pētījumi sniedz informāciju, ka palielināts
pašnāvnieciskas uzvedības risks ir jauniem pieaugušajiem, kas jaunāki par 25 gadiem, un kuri psihisku traucējumu ārstēšanai lieto antidepresantus. Ja Jums ir domas par paškaitējumu vai pašnāvību, jebkurā diennakts laikā nekavējoties sazinieties ar savu ārstu vai dodieties uz slimnīcu.
Jums var palīdzēt tas, ka savam radiniekam vai tuvam draugam izstāstāt par depresiju un lūdzat izlasīt šo lietošanas instrukciju, Jums vajadzētu viņiem lūgt, lai viņi Jums pasaka, ja viņiem šķiet, ka Jūsu depresīvie traucējumi pastiprinās, vai arī viņiem rodas bažas par pārmaiņām Jūsu uzvedībā.
Bērni un pusaudži Valdoxan nedrīkst lietot bērni un pusaudži (vecumā līdz 18 gadiem).
Citas zāles un Valdoxan Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Jūs nedrīkstat lietot Valdoxan kopā ar noteiktām zālēm (skatīt arī „Nelietojiet Valdoxan šādos gadījumos” 2. punktā): fluvoksamīnu (citām zālēm depresijas ārstēšanai), ciprofloksacīnu (antibiotiku), jo tās var mainīt sagaidāmo agomelatīna daudzumu Jūsu asinīs.
Noteikti pastāstiet ārstam, ja lietojat kādas no tālāk minētajām zālēm: propranololu (bēta blokators, kuru izmanto paaugstināta asinsspiediena ārstēšanā) vai enoksacīnu (antibiotika).
Noteikti pastāstiem ārstam, ja dienā izsmēķējat vairāk par 15 cigaretēm.

25

Valdoxan kopā ar alkoholu Valdoxan lietošanas laikā nav ieteicams lietot alkoholu.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Valdoxan lietošanas laikā barošana ar krūti ir jāpārtrauc.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Jūs varat izjust reiboni vai miegainību, kas var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus. Pirms transportlīdzekļa vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas pārliecinieties, ka Jūsu reakcija ir normāla.
Valdoxan satur laktozi Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zālēs, sazinieties ar ārstu.
Valdoxan satur nātriju Valdoxan viena tablete satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija, proti, tās praktiski nesatur nātriju.
3. Kā lietot Valdoxan
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis . Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ieteicamā Valdoxan deva ir viena tablete (25 mg) pirms naktsmiera. Dažos gadījumos ārsts var parakstīt Jums lielāku devu (50 mg), kas ir divas tabletes pirms naktsmiera.
Lietošanas veids Valdoxan ir paredzēts iekšķīgai lietošanai. Tablete ir jānorij vesela, uzdzerot ūdeni. Valdoxan var lietot ēdienreižu laikā vai neatkarīgi no tām.
Ārstēšanas ilgums Vairumam cilvēku ar depresiju Valdoxan sāk mazināt depresijas simptomus divu nedēļu laikā pēc ārstēšanas sākšanas. Depresija Jums jāārstē pietiekami ilgi - vismaz 6 mēnešus, lai panāktu simptomu izzušanu. Ārsts var turpināt Jūs ārstēt ar Valdoxan, arī kad jau jūtaties labāk, lai nepieļautu depresijas atjaunošanos.
Ja Jums ir nieru darbības traucējumi, ārsts novērtēs, vai Valdoxan lietošana Jums ir droša.
Aknu darbības uzraudzība (skatīt arī 2. punktu) Jūsu ārsts veiks Jums laboratoriskās pārbaudes, lai pārbaudītu, vai Jūsu aknas darbojas pienācīgi, pirms ārstēšanas uzsākšanas un pēc tam periodiski ārstēšanas laikā, parasti pēc 3 nedēļām, 6 nedēļām, 12 nedēļām un 24 nedēļām. Ja ārsts palielinās devu līdz 50 mg, ir jāveic laboratoriskās pārbaudes tajā brīdī un pēc tam periodiski ārstēšanas laikā, parasti pēc 3 nedēļām, 6 nedēļām, 12 nedēļām un 24 nedēļām. Kā arī pārbaudes tiks veiktas, ja ārsts to uzskatīs par nepieciešamu. Jūs nedrīkstat lietot Valdoxan, ja Jūsu aknas nedarbojas pienācīgi labi.
Kā pāriet no cita antidepresanta (SSAI/SNAI) uz Valdoxan lietošanu? Ja Jūsu ārsts Jūsu iepriekš lietoto antidepresantu no SSAI vai SNAI grupas nomainīs uz Valdoxan, viņš ieteiks Jums, kā pārtraukt iepriekšējo zāļu lietošanu, uzsākot Valdoxan lietošanu. Jums dažas nedēļas var būt terapijas atcelšanas simptomi, kas saistīti ar Jūsu iepriekš lietoto zāļu lietošanas pārtraukšanu, pat, ja iepriekš lietotā antidepresanta deva ir samazināta pakāpeniski.
26

Atcelšanas simptomi ir šādi: reibonis, notirpums, miega traucējumi, uzbudinājumsvai trauksme, galvassāpes, slikta dūša, vemšana un trīce. Parasti šie efekti ir viegli līdz vidēji izteikti un spontāni izzūd dažu dienu laikā. Ja Valdoxan sāk lietot, vienlaicīgi pakāpeniski samazinot iepriekš lieto zāļu devu, iespējamos zāļu atcelšanas simptomus nedrīkst kļūdaini novērtēt kā Valdoxan agrīnās efektivitātes trūkumu. Jums jāpārrunā ar savu ārstu labākais veids, kā pārtraukt iepriekšējā antidepresanta lietošanu, uzsākot Valdoxan lietošanu.
Ja esat lietojis Valdoxan vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis lielāku Valdoxan daudzumu nekā vajadzētu vai ja, piemēram, bērns ir nejauši apēdis zāles, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu. Pieredze par Valdoxan pārdozēšanu ir ierobežota, bet ir ziņots par sāpēm vēdera augšdaļā, miegainību, nespēku, uzbudinājumu, nemieru, spriedzi, reiboni, cianozi vai savārgumu.
Ja esat aizmirsis lietot Valdoxan Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Turpiniet ar nākamo devu parastā laikā. Uz tablešu blistera iespiestais kalendārs palīdzēs Jums atcerēties, kad esat lietojis pēdējo Valdoxan tableti.
Ja pārtraucat lietot Valdoxan Nepārtrauciet zāļu lietošanu bez konsultēšanās ar ārstu, pat ja Jūs jūtaties labāk.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Vairums blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagas. Parasti tās rodas pirmajās divās ārstēšanas nedēļās un ir pārejošas.
Blakusparādības var būt šādas: - Ļoti biežas blakusparādības (var skart vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem): galvassāpes. - Biežas blakusparādības (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): reibonis, miegainība, miega
traucējumi (bezmiegs), slikta dūša, caureja, aizcietējums, sāpes vēderā, muguras sāpes, nogurums, trauksme, neparasti sapņi, paaugstināts aknu enzīmu līmenis asinīs, vemšana, ķermeņa masas palielināšanās. - Retākas blakusparādības (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem): migrēna, “skudriņu skraidīšana” roku un kāju pirkstos (parestēzija), redzes miglošanās, nemierīgo kāju sindroms (traucējums, kam raksturīga nekontrolējama vajadzība kustināt kājas), troksnis ausīs, pastiprināta svīšana (hiperhidroze), ekzēma, nieze, nātrene, uzbudinājums, aizkaitināmība, trauksme, agresīva uzvedība, nakts murgi, mānija/ hipomānija (skatīt arī „Brīdinājumi un piesardzība lietošanā” 2. apakšpunktā), pašnāvnieciskas domas vai uzvedība, apmulsums, ķermeņa masas samazināšanās. - Retas blakusparādības (var skart līdz 1 no 1000 cilvēkiem): stipri ādas izsitumi (eritematozi izsitumi), sejas tūska (pietūkums) un angioedēma (sejas, lūpu, mēles un/ vai rīkles tūska, kas var radīt elpošanas vai rīšanas traucējumus), hepatīts, ādas vai acu ābolu iekrāsošanās dzeltenā krāsā (dzelte), aknu mazspēja*, halucinācijas, nespēja būt mierīgam (fizisku un garīgu traucējumu dēļ), nespēja pilnībā iztukšot urīnpūsli. * Ir ziņots par dažiem gadījumiem, kuru rezultātā bijusi nepieciešama aknu transplantācija vai iestājusies nāve.
Ziņošana par blakusparādībām
27

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas. Par blakusparādībām Jūs varat ziņot arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālo ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt sniegt vairāk informācijas par šo zāļu drošumu.

5. Kā uzglabāt Valdoxan
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Valdoxan satur - Aktīvā viela ir agomelatīns. Katra apvalkotā tablete satur 25 mg agomelatīna. - Citas sastāvdaļas ir:
• laktozes monohidrāts, kukurūzas ciete, povidons (K30), nātrija cietes glikolāta A tips, stearīnskābe, magnija stearāts, koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, hipromeloze, glicerīns, makrogols (6000), dzeltenais dzelzs oksīds (E172) un titāna dioksīds (E171);
• apdrukas tintē: šellaks, propilēnglikols un indigo karmīna alumīnija laka (E132).

Valdoxan ārējais izskats un iepakojums

Valdoxan 25 mg apvalkotās tabletes (tablete) ir iegarenas, oranži-dzeltenas, ar zilu tinti uzdrukātu

„kompānijas logo”

vienā pusē.

Valdoxan 25 mg apvalkotās tabletes ir pieejamas kalendāriepakojumā (blisteros) pa 14, 28, 56, 84 vai

98 tabletēm. Ir pieejams arī iepakojums lietošanai slimnīcā pa 100 apvalkotajām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex Francija

Ražotājs Les Laboratoires Servier Industrie 905, route de Saran 45520 Gidy Francija

Servier (Ireland) Industries Ltd Gorey road Arklow – Co. Wicklow – Īrija

Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A. 03-236 Warszawa
28

ul. Annopol 6B Polija

Laboratorios Servier, S.L. Avda. de los Madroños, 33 28043 Madrid Spānija

Lai iegūtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien S.A. Servier Benelux N.V. Tel: +32 (0)2 529 43 11

Lietuva UAB “SERVIER PHARMA” Tel: +370 (5) 2 63 86 28

България Сервие Медикал ЕООД Тел.: +359 2 921 57 00

Luxembourg/Luxemburg S.A. Servier Benelux N.V. Tel: +32 (0)2 529 43 11

Česká republika Servier s.r.o. Tel: +420 222 118 111

Magyarország Servier Hungaria Kft. Tel: +36 1 238 7799

Danmark Servier Danmark A/S Tlf: +45 36 44 22 60

Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland Servier Deutschland GmbH Tel: +49 (0)89 57095 01

Nederland Servier Nederland Farma B.V. Tel: +31 (0)71 5246700

Eesti Servier Laboratories OÜ Tel:+ 372 664 5040

Norge Servier Danmark A/S Tlf: +45 36 44 22 60

Eλλάδα ΣΕΡΒΙΕ ΕΛΛΑΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΕΠΕ Τηλ: +30 210 939 1000

Österreich Servier Austria GmbH Tel: +43 (1) 524 39 99

España Laboratorios Servier S.L. Tel: +34 91 748 96 30

Polska Servier Polska Sp. z o.o. Tel: +48 (0) 22 594 90 00

France Les Laboratoires Servier Tel: +33 (0)1 55 72 60 00

Portugal Servier Portugal, Lda Tel.: +351 21 312 20 00

Hrvatska Servier Pharma, d. o. o. Tel.: +385 (0)1 3016 222

România Servier Pharma SRL Tel: +4 021 528 52 80

Ireland Servier Laboratories (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0)1 663 8110

Slovenija Servier Pharma d. o. o. Tel.: +386 (0)1 563 48 11

Ísland

Slovenská republika 29

Servier Laboratories c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000
Italia Servier Italia S.p.A. Tel: +39 06 669081
Κύπρος C.A. Papaellinas Ltd. Τηλ: +357 22741741
Latvija SIA Servier Latvia Tel: +371 67502039

Servier Slovensko spol. s r.o. Tel.:+421 (0) 2 5920 41 11
Suomi/Finland Servier Finland Oy P. /Tel: +358 (0)9 279 80 80
Sverige Servier Sverige AB Tel : +46 (0)8 522 508 00
United Kingdom Servier Laboratories Ltd Tel: +44 (0)1753 666409

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

30