Tadalafil Accord

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

ZĀĻU NOSAUKUMS

Tadalafil Accord 20 mg apvalkotās tabletes

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 20 mg tadalafila (Tadalafilum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:laktoze (monohidrāta veidā).

Katra apvalkotā tablete satur 367,584 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Dzeltenas, kapsulas formas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar noapaļotām malām, garums apmēram 14,3 mm, platums 7 mm. Tabletēm vienā pusē ir iespiests “T 20”, bet otra puse gluda.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

Terapeitiskās indikācijas

Erektilās disfunkcijas ārstēšanai pieaugušiem vīriešiem.

Lai tadalafils darbotos erektilās disfunkcijas ārstēšanai, nepieciešama seksuālā stimulēšana.

Tas ir indicēts II un III smaguma pakāpes (pēc PVO klasifikācijas) plaušu artēriju hipertensijas

(PAH) ārstēšanai pieaugušajiem, lai uzlabotu slodzes toleranci(skatīt 5.1. apakšpunktu).

Efektivitāte pierādīta idiopātiskas PAH (IPAH) un ar kolagēnu asinsvadu slimību saistītas PAH

gadījumos.

Devas un lietošanas veids

Devas

Erektilā disfunkcija pieaugušiem vīriešiem

Vispārīgi ieteicamā deva ir 10 mg pirms gaidāmā dzimumakta kopā ar ēdienu vai bez tā.

Pacientiem, kuriem 10 mg tadalafila nerada pietiekamu ietekmi, var mēģināt lietot 20 mg.

To var lietot vēlākais 30 minūtes pirms dzimumakta.

Maksimālais lietošanas biežums ir vienu reizi dienā.

Tadalafila 10 mg un 20 mg tabletes ir paredzētas lietošanai pirms paredzētā dzimumakta, un tās nav ieteicams lietot regulāri katru dienu.

Plaušu artēriju hipertensija

Ārstēšana jāsāk un jāuzrauga PAH ārstēšanā pieredzējušam ārstam.

Devas

Ieteicamā deva ir 40 mg (2 x 20 mg), kas jāieņem vienu reizi dienā kopā ar ēdienu vai bez tā.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem nav nepieciešams pielāgot devu.

Nieru darbības traucējumi

Pieauguši vīrieši ar erektilo disfunkciju: Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem maksimālā ieteicamā deva ir 10 mg pēc nepieciešamības.

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem tadalafila lietošana vienu reizi dienā katru dienu nav ieteicama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktus).

Plaušu artēriju hipertensija: Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicama 20 mg liela sākumdeva vienu reizi dienā. Pamatojoties uz individuālo efektivitāti un panesamību, šo devu var palielināt līdz 40 mg vienu reizi dienā. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem tadalafila lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktus).

Aknu darbības traucējumi

Pieauguši vīrieši ar erektilo disfunkciju: Ieteicamā Tadalafil Accord deva pēc nepieciešamības ir 10 mg pirms gaidāmā dzimumakta neatkarīgi no ēšanas. Nav pietiekami daudz klīnisko datu par tadalafila drošumu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh klase C); ordinējot, ārstam rūpīgi jāizvērtē ieguvumu un risku attiecība katram konkrētajam pacientam. Nav informācijas par tadalafila lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem devās, kuras pārsniedz 10 mg.

Lietošana vienu reizi dienā pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav vērtēta, un tāpēc, ja zāles tiek ordinētas, ārstam rūpīgi individuāli jāizvērtē ieguvumu un riska attiecība (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktus).

Plaušu artēriju hipertensija: Tā kā klīniskā pieredze pacientiem ar vieglu līdz vidēji smagu aknu cirozi (A un B smaguma pakāpi (pēc Child-Pugh klasifikācijas) ir ierobežota, pēc vienreizējas 10 mg devas var apsvērt iespēju lietot 20 mg lielu sākumdevu vienu reizi dienā. Ja ordinēts tadalafils, ārstam, kurš nozīmējis preparātu, rūpīgi jāvērtē attiecīgā pacienta ieguvuma un riska attiecība. Pacienti ar smagu aknu cirozi (C

smaguma pakāpi pēc Child-Pugh klasifikācijas) nav pētīti un tādēļ tadalafila lietošana nav ieteicama

(skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktus).

Vīrieši ar cukura diabētu

Pieauguši vīrieši ar erektilo disfunkciju: Pacientiem ar cukura diabētu nav nepieciešams pielāgot devu.

Pediatriskā populācija

Tadalafil Accord nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā erektilās disfunkcijas ārstēšanai.

Tadalafila drošums un efektivitāte, lietojot pediatriskajā populācijā, līdz šim nav pierādīta. Šobrīd pieejamie dati ir izskaidroti 5.1. apakšpunktā.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Klīniskos pētījumos pierādīts, ka tadalafils palielina nitrātu hipotensīvo ietekmi. Tiek uzskatīts, ka to izraisa nitrātu un tadalafila kombinēta ietekme uz slāpekļa oksīda/cGMF metabolismu. Tādēļ Tadalafil Accord ir kontrindicēts pacientiem, kas lieto organiskos nitrātus jebkādā zāļu formā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Tadalafil Accord nedrīkst lietot vīrieši ar sirds slimību, kam nav ieteicama dzimumdzīve. Ārstam jāapsver iespējamo kardiālo risku, ko rada dzimumdzīve pacientiem ar iepriekš diagnosticētu kardiovaskulāru slimību.

Klīniskos pētījumos netika iekļautas turpmāk norādītās pacientu grupas ar kardiovaskulārām slimībām, tādēļ tām tadalafila lietošana ir kontrindicēta:

pacienti ar miokarda infarktu, kas radies pēdējo 90 dienu laikā;

pacienti ar nestabilu stenokardiju vai stenokardiju, kas rodas dzimumakta laikā;

pacienti ar 2. pakāpes sirds mazspēju (pēc Ņujorkas Sirds asociācijas klasifikācijas) vai smagākas pakāpes sirds mazspēju pēdējo 6 mēnešu laikā;

pacienti ar nekontrolētu aritmiju, hipotensiju (< 90/50 mm Hg) vai nekontrolētu hipertensiju;

pacienti ar insultu, kas radies pēdējo 6 mēnešu laikā.

Tadalafil Accord ir kontrindicēts pacientiem, kuriem sakarā ar ne-arterītisku išēmisku priekšējo optisko neiropātiju (NAION) ir redzes zudums vienā acī, neskatoties uz to, vai šī epizode ir vai nav bijusi saistībā ar FDE-5 (fosfodiesterāzes-5) inhibitoru lietošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Guanilātciklāzes stimulatoru, kā riociguāts, vienlaicīga lietošana kopā ar FDE-5 inhibitoriem, tajā

skaitā tadalafilu, ir kontrindicēta, jo pastāv simptomātiskas hipotensijas rašanās iepējamība (skatīt 4.5.

apakšpunktu).

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms ārstēšanas ar Tadalafil Accord

Pirms apsvērt farmakoterapijas uzsākšanu, jāapkopo medicīniskā anamnēze un jāveic fizikāla izmeklēšana erektilās disfunkcijas diagnosticēšanai un tās iespējamā iemesla noteikšanai.

Pirms jebkāda veida erektilās disfunkcijas terapijas uzsākšanas ārstam jānovērtē pacientu kardiovaskulārās sistēmas stāvoklis, jo dzimumdzīve rada zināmu risku sirds – asinsvadu sistēmai. Tadalafilam piemīt vazodilatatora īpašības, kas izraisa vieglu un pārejošu asinsspiediena pazemināšanos (skatīt 5.1. apakšpunktu) un šādi pastiprina nitrātu hipotensīvo darbību (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Erektilās disfunkcijas vērtēšanā jāietver iespējamo iemeslu noteikšana un atbilstošas terapijas izvēle pēc attiecīgas medicīniskas izmeklēšanas. Nav zināms, vai tadalafils ir efektīvs pacientiem, kam veikta iegurņa operācija vai radikāla inervāciju nesaudzējoša prostatektomija.

Sirds un asinsvadu sistēma

Pēcreģistrācijas periodā un/vai klīniskajos pētījumos ir ziņots par nopietniem kardiovaskulāriem traucējumiem, piemēram, miokarda infarktu, pēkšņu sirds apstāšanos, nestabilu stenokardiju, ventrikulāru aritmiju, insultu, pārejošiem išēmiskiem traucējumiem, sāpēm krūšu apvidū, sirdsklauvēm un tahikardiju. Lielākajai daļai pacientu, kuriem tika novēroti šie traucējumi, bija iepriekš konstatēti kardiovaskulāri riska faktori. Tomēr nav iespējams precīzi noteikt, vai šie gadījumi ir tieši saistīti ar šiem riska faktoriem, ar tadalafilu, ar dzimumattiecībām, vai arī ar dažādām šo vai citu faktoru kombinācijām.

PAH klīniskajos pētījumos netika iekļautas šādas pacientu grupas ar sirds–asinsvadu sistēmas

slimībām:

pacienti ar klīniski nozīmīgām aortālā un mitrālā vārstuļa slimībām;

pacienti ar perikarda saaugumiem;

pacienti ar restriktīvu vai sastrēguma kardiomiopātiju;

pacienti ar nozīmīgiem sirds kreisā kambara darbības traucējumiem;

pacienti ar dzīvībai bīstamām aritmijām;

pacienti ar simptomātisku koronāro sirds slimību;

pacienti ar nekontrolētu hipertensiju.

Tā kā klīnisko datu par tadalafila lietošanu šādiem pacientiem nav, tadalafila lietošana nav ieteicama.

Plaušu asinsvadus paplašinošie līdzekļi var ievērojami pasliktināt sirds–asinsvadu sistēmas stāvokli

pacientiem ar okluzīvu plaušu vēnu slimību (pulmonary veno-occlusive disease; PVOD). Tā kā nav

klīnisko datu par tadalafila lietošanu pacientiem ar okluzīvu vēnu slimību, šādiem pacientiem

tadalafila lietošana nav ieteicama. Ja pēc tadalafila lietošanas parādās plaušu tūskas pazīmes, jāapsver

ar to saistītas PVOD iespēja.

Tadalafilam ir raksturīga sistēmiska asinsvadus paplašinoša iedarbība, kā rezultātā iespējama pārejoša

asinsspiediena pazemināšanās. Ārstiem rūpīgi jāapsver, vai šāda asinsvadus paplašinoša iedarbība

nevēlami neietekmēs viņu pacientus ar noteiktiem fona stāvokļiem, piemēram, smagu sirds kreisā

kambara izplūdes trakta obstrukciju, cirkulējošā šķidruma deficītu, autonomu hipotensiju vai

hipotensiju miera stāvoklī.

Dažiem pacientiem, kas lieto alfa₁ blokatorus, vienlaicīga tadalafila lietošana var izraisīt

simptomātisku hipotensiju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tādēļ tadalafila lietošana kombinācijā ar

doksazosīnu nav ieteicama.

Redze

Ir saņemti ziņojumi par redzes defektiem un ne-arterītisku priekšēju optisko neiropātiju (NAION), kas tika saistīta ar tadalafila un citu FDE-5 inhibitoru lietošanu. Novērošanas datu analīze liecina par paaugstinātu nearterītiskās išēmiskās priekšējās optiskās neiropātrijas (non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy, NAION) risku vīriešiem ar erektīlo disfunkciju pēc tadalafila un citu PDE5 inhibitoru lietošanas. Tā kā tas var būt svarīgi visiem pacientiem, kuri lieto tadalafilu, pacientiem jāpaskaidro, ka pēkšņu redzes traucējumu gadījumā jāpārtrauc Tadalafil Accord lietošana un nekavējoties jākonsultējas ar ārstu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Dzirdes pasliktināšanās vai pēkšņs kurlums

Pēc tadalafila lietošanas ziņots par pēkšņa kurluma gadījumiem. Lai gan dažos gadījumos pastāvēja arī citu riska faktoru klātbūtne (piemēram, vecums, cukura diabēts, hipertensija un dzirdes pasliktināšanās anamnēzē), pacientiem ir jānorāda, ka dzirdes pasliktināšanās vai pēkšņa kurluma gadījumā, tadalafila lietošana ir jāpārtrauc un jāgriežas pēc medicīniskās palīdzības.

Nieru un aknu darbības traucējumi

Intensīvākas tadalafila iedarbības (AUC), ierobežotas klīniskās pieredzes un nespējas ietekmēt klīrensu ar dialīzi dēļ, Tadalafil Accord lietošana vienu reizi dienā nav ieteicama pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem.

Ir ierobežoti klīniskie dati par vienas tadalafila devas lietošanas drošumu pacientiem ar smagu aknu mazspēju (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas). Ja Tadalafil Accord tiek ordinēts, ārstam rūpīgi jāizvērtē ieguvumu un riska attiecība konkrētam pacientam.

Priapisms un dzimumlocekļa anatomiska deformācija

Pacientiem, kam erekcija ilgst 4 stundas vai vairāk, jāiesaka nekavējoties meklēt ārsta palīdzību. Ja priapisms netiek ārstēts nekavējoties, var rasties dzimumlocekļa audu bojājums un paliekoša dzimumnespēja.

Tadalafil Accord piesardzīgi jālieto pacientiem ar anatomisku dzimumlocekļa deformāciju (piemēram, angulācija, kavernozo ķermeņu fibroze vai Peirona slimība) vai pacientiem ar klīniskiem stāvokļiem, kas var veicināt priapisma rašanos (piemēram, sirpjveida šūnu anēmija, multiplā mieloma vai leikoze).

Lietošana kopā ar CYP3A4 induktoriem vai inhibitoriem

Jāievēro piesardzība, ordinējot Tadalafil Accord pacientiem, kas lieto spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (ritonavīru, sakvinavīru, ketokonazolu, itrakonazolu un eritromicīnu), jo šo zāļu kombinētas lietošanas gadījumā novērota palielināta tadalafila iedarbība (AUC) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Tadalafil Accord un citi līdzekļi erektilās disfunkcijas ārstēšanai

Tadalafila lietošanas drošums un efektivitāte kombinētā terapijā ar citiem FDE-5 inhibitoriem vai citām zālēm erektilās disfunkcijas ārstēšanai nav pētīta. Pacienti jāinformē, ka Tadalafil Accord nedrīkst lietot šādu kombināciju veidā.

Prostaciklīns un tā analogi

Kontrolētu klīnisku pētījumu laikā nav pētīta tadalafila efektivitāte un lietošanas drošums, lietojot

vienlaikus ar prostaciklīniem vai to analogiem. Tādēļ vienlaicīgas lietošanas gadījumā jāievēro

piesardzība.

Bosentāns

Nav viennozīmīgi pierādīta tadalafila efektivitāte pacientiem, kurus jau ārstē ar bosentānu (skatīt 4.5.

un 5.1. apakšpunktus).

Laktoze

Tadalafil Accord sastāvā ir laktoze. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar reti sastopamu pārmantotu galaktozes nepanesamību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes - galaktozes malabsorbciju.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti ar 10 mg un/vai 20 mg tadalafila, kā norādīts tālāk. Apskatot mijiedarbības pētījumus, kur tika lietota tikai 10 mg tadalafila deva, nevar pilnīgi izslēgt klīniski nozīmīgu mijiedarbību ar lielāku devu.

Citu vielu ietekme uz tadalafilu

Citohroma P450 inhibitori

Tadalafils tiek metabolizēts galvenokārt ar CYP3A4. Selektīvs CYP3A4 inhibitors ketokonazols (200 mg dienā) palielināja tadalafila (10 mg) iedarbību (AUC) divkārtīgi un C_max par 15%, salīdzinot ar AUC un C_max, lietojot tikai tadalafilu. Ketokonazols (400 mg dienā) palielināja tadalafila (20 mg) iedarbību (AUC) četrkārtīgi un C_max par 22%. Ritonavīrs – proteāzes inhibitors (200 mg divreiz dienā), kas ir CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 un CYP2D6 inhibitors – palielināja tadalafila (20 mg) iedarbību (AUC) divkārtīgi, nemainoties C_max. Ritonavīrs (500 mg vai 600 mg divas reizes dienā) vienreizējas 20 mg lielas

tadalafila devas iedarbību (AUC) palielināja par 32%, bet C_max samazināja par 30%. Lai gan nav pētīta specifiska mijiedarbība, citi proteāzes inhibitori, piemēram, sakvinavīrs, un citi CYP3A4 inhibitori, piemēram, eritromicīns, klaritromicīns, itrakonazols un greipfrūtu sula, vienlaikus jālieto piesardzīgi, jo iespējama tadalafila koncentrācijas palielināšanās plazmā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Līdz ar to var palielināties 4.8. apakšpunktā norādīto blakusparādību rašanās biežums.

Nesējvielas

Nav zināma nesējvielu (piemēram, p–glikoproteīna) nozīme tadalafila sadalē. Tādēļ pastāv zāļu mijiedarbības iespēja, ko izraisa nesējvielu inhibēšana.

P-glikoproteīna substrāti (piemēram, digoksīns)

Tadalafils (40 mg reizi dienā) klīniski nozīmīgi neietekmēja digoksīna farmakokinētiku.

Citohroma P450 induktori

CYP3A4 induktors rifampicīns mazināja tadalafila AUC par 88%, salīdzinot ar AUC pēc tadalafila

(10 mg) lietošanas monoterapijā. Šī samazinātā iedarbība var mazināt tadalafila efektivitāti; samazinātās efektivitātes apjoms nav zināms. Citu CYP3A4 induktoru, piemēram, fenobarbitāla, fenitoīna un karbamazepīna, lietošana arī var samazināt tadalafila koncentrāciju plazmā.

Endotelīna-1 receptoru antagonisti (piemēram, bosentāns)

Bosentāns (125 mg divas reizes dienā), kas ir CYP2C9 un CYP3A4 substrāts un vidēji spēcīgs

CYP3A4, CYP2C9 un, iespējams, CYP2C19 induktors, pēc atkārtotām vienlaikus lietotām devām

tadalafila (40 mg vienu reizi dienā) sistēmiskās iedarbības intensitāti samazināja par 42%, bet _Cmax

– par 27%. Tadalafila efektivitāte pacientiem, kurus jau ārstē ar bosentānu, nav viennozīmīgi pierādīta

(skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktus). Bosentāna vai tā metabolītu iedarbības intensitāti (AUC un C_max)

tadalafils neietekmē.

Tadalafila un citu endotelīna-1 receptoru antagonistu kombināciju efektivitāte un lietošanas drošums

nav pētīta.

Tadalafila ietekme uz citām zālēm

Nitrāti

Klīniskos pētījumos pierādīts, ka tadalafils (5 mg, 10 mg un 20 mg) palielina nitrātu hipotensīvo iedarbību. Tādējādi Tadalafil Accord kontrindicēts pacientiem, kas lieto organiskos nitrātus jebkādā zāļu formā (skatīt

4.3. apakšpunktu). Ņemot vērā klīniskā pētījuma, kurā 150 dalībnieki saņēma tadalafila 20 mg dienas devu 7 dienas un 0,4 mg sublingvāli nitroglicerīnu dažādā laikā, rezultātus, šī mijiedarbība ilga vairāk nekā 24 stundas un 48 stundas pēc pēdējās tadalafila devas lietošanas nebija vairs nosakāma. Tāpēc pacientiem, kam tiek izrakstīta jebkāda Tadalafil Accord deva (no 2,5 mg līdz 20 mg), dzīvību apdraudošā situācijā, kad nitrātu lietošana tiek uzskatīta par medicīniski pamatotu, jābūt pagājušām vismaz 48 stundām pēc pēdējās Tadalafil Accord devas lietošanas, lai varētu lietot nitrātus. Šādā gadījumā nitrātus drīkst lietot tikai stingrā medicīniskā uzraudzībā, veicot atbilstošu hemodinamikas kontroli.

Antihipertensīvās zāles (tostarp kalcija kanālu blokatori)

Vienlaikus lietojot doksazosīnu (4 un 8 mg dienā) un tadalafilu (5 mg dienas devu un 20 mg vienreizējas devas veidā) ievērojami pastiprinās šī alfa blokatora asinsspiedienu pazeminošā iedarbība. Šī ietekme saglabājas vismaz divpadsmit stundas, un tā var būt ar simptomiem, tostarp samaņas zudumu. Tādēļ šāda kombinācija nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Mijiedarbības pētījumos, kuros piedalījies ierobežots skaits veselu brīvprātīgo, saistībā ar alfuzosīna vai tamsulosīna lietošanu šāda ietekme nav novērota. Tomēr, lietojot tadalafilu pacientiem, kuri tiek ārstēti ar alfa blokatoriem, jāievēro piesardzība, jo īpaši, ja pacienti ir gados vecāki. Ārstēšana jāsāk ar minimālo devu, ko pakāpeniski pielāgo.

Klīniskās farmakoloģijas pētījumos tika vērtēta tadalafila spēja pastiprināt antihipertensīvo zāļu

hipotensīvo ietekmi. Tika pētītas galvenās antihipertensīvo zāļu grupas, piemēram, kalcija kanālu blokatori (amlodipīns), angiotenzīna konvertējošā enzīma (AKE) inhibitori (enalaprils), bēta adrenerģisko receptoru blokatori (metoprolols), tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi (bendrofluazīds) un angiotenzīna II

receptoru blokatori (dažādi veidi un devas, monoterapijā vai kombinētā terapijā ar tiazīdiem, kalcija kanālu blokatoriem, beta blokatoriem un/vai alfa blokatoriem). Tadalafilam (10 mg devai, izņemot pētījumos ar angiotenzīna II receptoru blokatoriem un amlodipīnu, kuros lietoja 20 mg devu) neradās klīniski nozīmīga mijiedarbība ne ar vienu no šīm grupām. Citā klīniskā farmakoloģijas pētījumā tadalafils (20 mg) tika pētīts kombinācijā ar 4 grupu antihipertensīviem līdzekļiem. Indivīdiem, kas lietoja vairākus antihipertensīvos līdzekļus, ambulatorās asinsspiediena pārmaiņas atbilda asinsspiediena kontroles pakāpei. Šai ziņā pētījuma dalībniekiem, kam asinsspiediens bija labi kontrolēts, pazemināšanās bija niecīga un līdzīga tai, kāda novērota veseliem indivīdiem. Pētījuma dalībniekiem, kam asinsspiediens nebija kontrolēts, pazemināšanās bija izteiktāka, kaut gan vairumam pacientu tā nebija saistīta ar hipotensīviem simptomiem. Pacientiem, kas vienlaikus lieto citus antihipertensīvus medikamentus, 20 mg tadalafila var izraisīt asinsspiediena pazemināšanos, kas (izņemot alfa blokatoru lietošanas gadījumus – skatīt iepriekš) parasti ir neliela un nav uzskatāma par klīniski nozīmīgu. 3. fāzes klīniskā pētījuma rezultāti liecināja, ka pacientiem, kas lietoja tadalafilu kopā ar antihipertensīviem medikamentiem vai atsevišķi, blakusparādību biežums neatšķiras.

Tomēr pacienti atbilstoši jābrīdina par iespējamu asinsspiediena pazemināšanos, ja viņi lieto antihipertensīvus medikamentus.

Riociguāts

Preklīniskie pētījumi liecināja par aditīvu sistēmiska asinsspiediena samazināšanās efektu, FDE-5 inhibitorus lietojot kopā ar riociguātu. Klīniskajos pētījumos, riociguāts apliecināja spēju palielināt FDE-5 inhibitoru hipotensīvo iedarbību. Lietojot šo kombināciju, pētāmajā populācijā labvēlīga klīniskā iedarbība netika novērota. Riociguāta vienlaicīga lietošana kopā ar PDE5 inhibitoriem, tajā skaitā, tadalafilu, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

5-alfa reduktāzes inhibitori

Klīniskā pētījumā, kura laikā tika salīdzināta vienlaicīga 5 mg tadalafila un 5 mg finasterīda devu lietošana ar placebo plus 5 mg finasterīda lietošanu, lai atvieglotu LPH simptomus, jaunas nevēlamas blakusparādības netika novērotas. Tomēr oficiāls zāļu mijiedarbības pētījums, lai novērtētu tadalafila un 5- alfa reduktāzes inhibitoru (5-ARI) iedarbību, nav veikts, tādēļ, vienlaikus lietojot tadalafilu un 5-ARI, jāievēro piesardzība.

CYP1A2 substrāti (piemēram, teofilīns)

Klīniskās farmakoloģijas pētījumā 10 mg tadalafila lietojot kopā ar teofilīnu (neselektīvais fosfodiesterāzes inhibitors), farmakokinētisku mijiedarbību nenovēroja. Vienīgā farmakodinamiskā ietekme bija neliels sirdsdarbības ātruma pieaugums (par 3,5 sitieniem minūtē). Lai gan šī ietekme ir nebūtiska un šajā pētījumā nebija klīniski nozīmīga, šādu zāļu vienlaicīgas lietošanas gadījumā tā jāņem vērā.

Perorālās kontracepcijas tabletes

Stabilas koncentrācijas apstākļos tadalafils (40 mg reizi dienā) etinilestradiola iedarbības intensitāti

(AUC) palielināja par 26%, bet C_max – par 70% salīdzinot ar placebo. Statistiski nozīmīgas tadalafila ietekmes uz levonorgestrelu nebija, kas liecina, ka ietekme uz etinilestradiolu ir saistīta ar tadalafila izraisītu sulfatācijas procesu inhibīciju zarnu traktā. Šī fakta klīniskā nozīme nav zināma.

Terbutalīns

Pēc iekšķīgas terbutalīna lietošanas paredzamā AUC un C_max palielināšanās ir līdzīga tai, kas novērota

etinilestradiola gadījumā, iespējams, ka sakarā ar tadalafila izraisītu sulfatācijas procesu inhibīciju

zarnu traktā. Šī fakta klīniskā nozīme nav skaidra.

Alkohols

Vienlaicīga tadalafila (10 mg un 20 mg) lietošana neietekmēja alkohola koncentrāciju (maksimālā koncentrācija asinīs vidēji 0,08%). Turklāt 3 stundas pēc vienlaikus tadalafila un alkohola lietošanas tadalafila koncentrācijas pārmaiņas netika novērotas. Alkohols tika lietots tā, lai maksimāli pastiprinātu tā uzsūkšanos (badošanās visu nakti un vēl 2 stundas pēc alkohola lietošanas).

Tadalafils (20 mg) nepastiprināja vidējo alkohola (0,7 g/kg vai aptuveni 180 ml 40% etilspirta [degvīna] 80 kg smagam vīrietim) izraisīto asinsspiediena pazemināšanos, bet dažiem pētījuma dalībniekiem novēroja ortostatisku hipotensiju un reiboni. Lietojot tadalafilu kopā ar mazākām alkohola devām (0,6 g/kg), hipotensiju nenovēroja un reibonis radās tikpat bieži kā lietojot alkoholu vienu pašu. Tadalafils (10 mg) nepastiprināja alkohola ietemi uz kognitīvajām funkcijām.

Zāles, ko metabolizē citohroms P450

Nav paredzams, ka tadalafils izraisīs klīniski nozīmīgu zāļu, ko metabolizē CYP450 izoformas, klīrensa inhibīciju vai indukciju. Pētījumos apstiprināts, ka tadalafils neinhibē un neinducē CYP450 izoformas, piemēram, CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 un CYP2C19.

CYP2C9 substrāti (piemēram, R-varfarīns)

Tadalafilam (10 mg un 20 mg) netika noteikta klīniski nozīmīga ietekme uz S–varfarīna vai R–varfarīna (CYP2C9 substrāts) iedarbību (AUC), tas neietekmēja arī varfarīna izraisītās protrombīna laika pārmaiņas.

Aspirīns

Tadalafils (10 mg un 20 mg) nepastiprina tecēšanas laika palielināšanos, ko izraisa acetilsalicilskābe.

Zāles diabēta ārstēšanai

Nav veikti specifiski mijiedarbības pētījumi ar pretdiabēta zālēm.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par tadalafila lietošanu grūtniecēm ir ierobežoti. Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda (skatīt

5.3. apakšpunktu). Piesardzības nolūkā grūtniecības laikā no Tadalafil Accord lietošanas vēlams izvairīties.

Barošana ar krūti

Pieejamie farmakodinamikas/toksikoloģijas dati par dzīvniekiem liecina, ka tadalafils izdalās pienā. Nevar izslēgt risku zīdainim. Tadalafil Accord nedrīkst lietot zīdīšanas periodā.

Fertilitāte

Suņiem ir novērota ietekme, kas varētu izraisīt fertilitātes traucējumus. Divi vēlāk veikti klīniskie pētījumi ļauj domāt, ka cilvēkiem šāda ietekme ir maz ticama, tomēr dažiem vīriešiem ir novērota samazināta spermatozoīdu koncentrācija (skatīt 5.1. un 5.3. apakšpunktus).

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Tadalafils nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Lai gan klīniskos pētījumos novērotais reiboņu rašanās biežums placebo un tadalafila grupās bija līdzīgs, pacientiem pirms transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu apkalpošanas jāpārliecinās par Tadalafil Accord ietekmi.

Nevēlamās blakusparādības

Tadalafila drošuma profila kopsavilkums erektilās disfunkcijas ārstēšanā

Pacientiem, kuri tadalafilu lieto erektilās disfunkcijas vai labdabīgas prostatas hiperplāzijas ārstēšanai, visbiežāk aprakstītās blakusparādības ir galvassāpes, dispepsija, muguras sāpes un mialģija. To sastopamība palielinās līdz ar tadalafila devas palielināšanu. Blakusparādības bija pārejošas un visumā vāji vai vidēji izteiktas. Lietojot tadalafilu vienu reizi dienā, vairumā gadījumu galvassāpes ir bijušas pirmajās 10–30 dienās pēc ārstēšanas sākšanas.

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā

Zemāk esošajā tabulā minētas blakusparādības, par kurām saņemti spontāni ziņojumi un kas novērotas ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos (pavisam 8022 pacientiem, kuri saņēma tadalafilu, un 4422pacientiem, kuri saņēma placebo), lietojot pēc nepieciešamības vai vienu reizi dienā erektilās disfunkcijas ārstēšanai vai lietojot vienu reizi dienā, lai ārstētu labdabīgu prostatas hiperplāziju.

Biežuma iedalījums: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Bieži

(≥1/100 līdz <1/10)

(≥1/100 līdz <1/10)

Retāk

(≥1/1000 līdz <1/100)

Reti

(≥1/10 000 līdz <1/1000)

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstinātas jutības reakcijas

Angioedēma²

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Reibonis

Insults¹ (tostarp, asiņošanas

gadījumi), ģībonis, pārejoši išēmiski traucējumi¹,

migrēna², krampji², pārejoša amnēzija

Acu bojājumi

Redzes miglošanās,

sajūtas, kuras raksturotas kā acu sāpes

Redzes lauka defekts,

plakstiņu pietūkums, konjunktīvas hiperēmija, nearterītiska priekšēja išēmiska optiskā neiropātija (NAION)², tīklenes asinsvada nosprostojums²

Ausu un labirinta bojājumi

Tinnīts

Pēkšņs kurlums

Sirds funkcijas traucējumi1

Tahikardija, sirdsklauves

Miokarda infarkts, nestabila stenokardija², ventrikulāra aritmija²

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Pietvīkums

Hipotensija³, hipertensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Aizlikts deguns

Dispnoja, deguna asiņošana

Kuņģa - zarnu trakta traucējumi

Dispepsija

Sāpes vēderā, vemšana, slikta dūša, gastroezofageāls atvilnis

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi

Nātrene, Stīvensa- Džonsona sindroms², eksfoliatīvais dermatīts²,

hiperhidroze (svīšana)

Skeleta-muskuļu unsaistaudu sistēmas bojājumi

Sāpes mugurā, mialģija, sāpes ekstremitātēs

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Hematūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Paildzināta erekcija

Priapisms,

dzimumlocekļa asiņošana, hematospermija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Sāpes krūtīs1, perifēra tūska, nespēks

Sejas tūska²,

pēkšņa kardiāla nave ^1,2

¹ Lielākajai daļai pacientu bija iepriekš konstatēti kardiovaskulāri riska faktori (skatīt 4.4. apakšpunktu). ²Nevēlamās blakusparādības, par ko ziņots pēcreģistrācijas novērošanas laikā, bet kuras nav novērotas placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos.

³ Biežāk ziņots, kad tadalafils lietots pacientiem, kuri jau lieto antihipertensīvās zāles.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Salīdzinot ar placebo grupu, pacientiem, kuri lietoja tadalafilu vienu reizi dienā, nedaudz biežāk ziņots par EKG izmaiņām, galvenokārt sinusa bradikardiju. Vairums šo EKG izmaiņu nebija saistītas ar blakusparādībām.

Citas īpašas populācijas

Dati par pacientiem vecākiem par 65 gadiem, kuri tadalafilu klīnisko pētījumu laikā saņēmuši vai nu erektilās disfunkcijas, vai labdabīgas prostatas hiperplāzijas ārstēšanai, ir ierobežoti. Klīniskajos pētījumos, kuros tadalafilu pēc vajadzības lietoja erektilās disfunkcijas ārstēšanai, par caureju biežāk ziņots pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem . Klīniskajos pētījumos pacientiem vecākiem par 75 gadiem pēc 5 mg tadalafila devu lietošanas labdabīgas prostatas hiperplāzijas ārstēšanai biežāk novērots reibonis un caureja.

Tadalafila drošuma profila kopsavilkums plaušu artēriju hipertensijas ārstēšanā

Visbiežāk aprakstītās nevēlamās blakusparādības, kas novērotas ≥ 10 % 40 mg tadalafila terapijas

grupā iekļauto pacientu, bija galvassāpes, slikta dūša, muguras sāpes, dispepsija, pietvīkums, mialģija, nazofaringīts un sāpes ekstremitātēs. Aprakstītās nevēlamās blakusparādības bija pārejošas un

parasti vieglas vai vidēji smagas. Dati par nevēlamajām blakusparādībām pacientiem, kuri vecāki par

75 gadiem, ir ierobežoti.

Pivotālā, placebo kontrolētā pētījumā par tadalafila lietošanu PAH ārstēšanai pavisam 323 pacientus

ārstēja ar 2,5 – 40 mg lielām tadalafila devām vienu reizi dienā, bet 82 pacienti saņēma placebo.

Ārstēšanas ilgums bija 16 nedēļas. Kopumā nevēlamo blakusparādību dēļ terapiju pārtrauca reti (11%

gadījumu, lietojot tadalafilu un 16 % gadījumu, lietojot placebo). 357 pacientus, kas pabeidza

pivotālo pētījumu, iekļāva ilgstošā pētījuma pagarinājumā. Pētīja 20 un 40 mg lielu devu lietošanu

vienu reizi dienā.

Nevēlamo blakusparādību apkopojuma tabula

Turpmākajā tabulā ir uzskaitītas ar placebo kontrolēta pētījuma laikā ar tadalafilu ārstētajiem

pacientiem ar PAH aprakstītās nevēlamās blakusparādības. Tabulā iekļautas arī dažas nevēlamās

blakusparādības, kas aprakstītas klīniskajos pētījumos un/vai pēcreģistrācijas ziņojumos, tadalafilu

lietojot vīriešiem erektilās disfunkcijas ārstēšanai. Šo gadījumu sastopamība apzīmēta kā „nav

zināma”, jo sastopamību pacientiem ar PAH pēc pieejamiem datiem aprēķināt nav iespējams vai

piešķirt sastopamības apzīmējumu, pamatojoties uz klīnisko pētījumu datiem, kas iegūti pivotālo, ar

placebo kontrolēto tadalafila pētījumu laikā.

Biežuma vērtējums: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz <1/100), reti

(≥ 1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000) un nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Ļoti bieži (≥ 1/10)

Bieži

(≥1/100 līdz <1/10)

(≥1/100 līdz <1/10)

Retāk

(≥1/1000 līdz <1/100)

Reti

(≥1/10 000 līdz <1/1000)

Nav zināms¹

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstinātas jutības reakcijas

Angioedēma

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes⁶

Ģībonis, migrēna⁵

Krampji⁵, pārejoša amnēzija⁵

Insults² (tostarp, asiņošanas

gadījumi)

Acu bojājumi

Redzes miglošanās

Nearterītiska priekšēja išēmiska optiskā neiropātija (NAION), tīklenes asinsvada nosprostojums,

Redzes lauka defekts

Ausu un labirinta bojājumi

Tinnīts

Pēkšņs kurlums

Sirds funkcijas traucējumi

Sirdsklauves^2,5

Pēkšņa sirds apstāšanās^2,5,

Tahikardija^2,5,

Nestabila stenokardija, ventrikulāra aritmija, miokarda infarkts²

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Pietvīkums

Hipotensija

Hipertensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Nazofaringīts (ieskaitot aizliktu degunu, sinusa aizlikumu un rinītu)

Deguna asiņošana

Kuņģa - zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša, dispepsija (ieskaitot sāpes vēderā/diskomfor-tu³⁾

Vemšana, gastroezofage-āls reflukss

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi

Nātrene⁵,

hiperhidroze (svīšana)⁵

Stīvensa- Džonsona sindroms, eksfoliatīvais dermatīts

Skeleta - muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Sāpes mugurā, mialģija, sāpes ekstremitātēs (ieskaitot diskomfortu kājās)

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Hematūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Pastiprināta dzemdes asiņošana⁴

Priapisms⁵, Dzimumlocekļa asiņošana, hematospermija

Paildzināta erekcija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Sejas tūska, sāpes krūtīs²

¹ Reģistrācijas pētījumu laikā šādi gadījumi nav aprakstīti un pēc pieejamiem datiem sastopamību

nav iespējams aprēķināt. Šīs nevēlamās blakusparādības tabulā iekļautas pamatojoties uz

pēcreģistrācijas vai klīnisko pētījumu laikā iegūtajiem datiem, tadalafilu lietojot erektilās disfunkcijas

ārstēšanai.

² Lielākajai daļai šo pacientu, kuriem aprakstītas minētās parādības, jau bija kardiovaskulāri riska

faktori.

³ Faktiski iekļautie MedDRA termini ir diskomforta sajūta vēderā, sāpes vēderā, sāpes vēdera

apakšdaļā, sāpes vēdera augšdaļā un diskomforta sajūta kuņģī.

⁴ Klīniskie ne-MedDRA termini, kas jāiekļauj ziņojumos stāvokļiem, kas saistīti ar

patoloģisku/pārāk izteiktu menstruālo asiņošanu, piemēram, menorāģija, metrorāģija,

menometrorāģija vai maksts asiņošana.

⁵ Šīs nevēlamās blakusparādības tabulā iekļautas pamatojoties uz pēcreģistrācijas vai klīnisko

pētījumu laikā iegūtajiem datiem, tadalafilu lietojot erektilās disfunkcijas ārstēšanai. Turklāt šī

sastopamības aprēķina pamatā ir dati tikai par vienu vai diviem pacientiem, kuriem šīs nevēlamās

blakusparādības tika novērotas pivotālā, ar placebo kontrolētā tadalafila pētījuma laikā.

⁶ Visbiežāk aprakstītā nevēlamā blakusparādība bija galvassāpes. Galvassāpes iespējamas terapijas

sākumā, tās laika gaitā kļūst vājākas pat tad, ja terapiju turpina.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/" \h www.zva.gov.lv

Pārdozēšana

Veselām personām tika ordinētas vienreizējas devas līdz 500 mg, un daudzkārtējas devas līdz 100 mg dienā. Blakusparādību biežums bija līdzīgs tam, kādu novēroja, lietojot mazākas devas.

Pārdozēšanas gadījumā jāizmanto parastie uzturošas terapijas pasākumi, kad tas nepieciešams. Hemodialīze tadalafila izvadīšanai ir maz noderīga.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Uroloģiski līdzekļi; zāles erektilās disfunkcijas ārstēšanai; ATĶ kods: G04BE08.

Darbības mehānisms

Tadalafils ir selektīvs, atgriezenisks cikliskā guanozīnmonofosfāta (cGMF) – specifiskās 5. tipa fosfodiesterāzes (FDE5) – inhibitors.

Erektilā disfunkcija

Laikā, kad seksuālā stimulācija izraisa vietēju slāpekļa oksīda atbrīvošanos, tadalafils inhibē FDE-5, radot palielinātu cGMF koncentrāciju kavernozajā ķermenī. Tas izraisa gludo muskuļu atslābināšanu un asins ieplūšanu dzimumlocekļa audos, līdz ar to izraisot erekciju. Tadalafils nedarbojas bez seksuālās stimulācijas.

Plaušu artēriju hipertensija

Plaušu artēriju hipertensija ir saistīta ar slāpekļa oksīda atbrīvošanās traucējumiem no asinsvadu endotēlija, kam seko cGMF koncentrācijas pazemināšanās plaušu asinsvadu gludajos muskuļos. FDE-5 ir galvenā fosfodiesterāze plaušu asinsvadu sistēmā. Tadalafila izraisītā FDE-5 inhibīcija paaugstina cGMF koncentrāciju, kā rezultātā atslābinās plaušu asinsvadu gludās muskulatūras šūnas un paplašinās plaušu asinsvadi.

Farmakodinamiskā iedarbība

Pētījumos in vitro pierādīts, ka tadalafils ir selektīvs FDE5 inhibitors. FDE5 ir ferments, ko atrod kavernozā ķermeņa gludajā muskulatūrā, asinsvadu un viscerālo audu gludajā muskulatūrā, skeleta muskulatūrā, trombocītos, nierēs, plaušās un smadzenītēs. Tadalafilam piemīt daudz spēcīgāka ietekme uz FDE5 nekā uz citām fosfodiesterāzēm. Tadalafils vairāk nekā 10 000 reižu spēcīgāk ietekmē FDE5 nekā fermentus FDE1, FDE2 un FDE4, kas atrodas sirdī, smadzenēs, asinsvados, aknās un citos orgānos.

Tadalafils vairāk nekā 10 000 reižu stiprāk ietekmē FDE5 nekā FDE3 – fermentu, kas atrodas sirdī un asinsvados. Šīs selektīvās ietekmes uz FDE5 pārsvars salīdzinājumā ar FDE3 ir būtisks, jo ferments FDE3 piedalās sirds kontraktilitātes funkcijā. Turklāt tadalafilam ir aptuveni 700 reižu stiprāka ietekme uz FDE5 nekā uz FDE6, kas atrodas tīklenē un atbild par gaismas uztveršanu un pārvadi. Tadalafils arī vairāk nekā 10 000 reižu stiprāk ietekmē FDE5, salīdzinot ar FDE7 ar FDE10 starpniecību.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Erektilā disfunkcija

Tika veikti trīs klīniskie pētījumi ar 1054 pacientiem mājas apstākļos, lai noteiktu organisma atbildes reakcijas rašanās laiku pret tadalafilu. Lietojot tadalafilu, pierādīta statistiski nozīmīga erektilās spējas uzlabošana un veiksmīga dzimumakta iespēja līdz 36 stundu laikā pēc zāļu lietošanas, kā arī pacienta spēja sasniegt un saglabāt erekciju veiksmīgam dzimumaktam jau 16 minūtes pēc lietošanas, salīdzinot ar placebo.

2 – 100 mg tadalafila devas vērtētas 16 klīniskos pētījumos ar 3250 pacientiem, arī pacientiem ar dažādas smaguma pakāpes (vieglas, vidēji smagas, smagas) erektilo disfunkciju, atšķirīgu etioloģiju, vecumu (21 − 86 g.v.) un etnisko piederību. Vairumam pacientu erektilā disfunkcija bija vismaz gadu ilgi. Primārās efektivitātes pētījumos kopējai populācijai 81% pacientu pēc tadalafila lietošanas novēroja erektilās spējas uzlabošanos, salīdzinot ar 35% placebo grupā. Līdzīgi tam, pēc tadalafila lietošanas pacientiem ar erektilo disfunkciju jebkurā smaguma pakāpē, novēroja erekcijas uzlabošanos (par 86%, 83% un 72% attiecīgi vieglas, vidēji smagas un smagas pakāpes gadījumā, salīdzinot ar 45%, 42% un 19% placebo grupā).

Primārās efektivitātes pētījumos pacientiem, kas lietoja tadalafilu, 75% dzimumakta mēģinājumu bija veiksmīgi, salīdzinot ar 32% placebo grupā.

12 nedēļu ilgā pētījumā 186 pacientiem (142 tadalafila grupā un 44 placebo grupā) ar sekundāriem erekcijas traucējumiem pēc muguras smadzeņu traumas, tadalafils būtiski uzlaboja erekciju, un, rēķinot uz vienu indivīdu, vidējais sekmīgo mēģinājumu īpatsvars pacientiem, kuri tika ārstēti ar 10 vai 20 mg tadalafila (elastīga deva, pēc nepieciešamības), bija 48%, salīdzinot ar 17% placebo grupā.

Efektivitāte pacientiem ar plaušu artēriju hipertensiju (PAH)

Tika veikts randomizēts, dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts pētījums ar 405 pacientiem ar plaušu

artēriju hipertensiju. Atļautā fona terapija ietvēra bosentānu (divas reizes dienā lietojot stabilu, līdz

125 mg lielu balstdevu) un ilgstošu antikoagulantu lietošanu, kā arī digoksīnu, diurētiskos līdzekļus un

skābekļa terapiju. Vairāk par pusi (53,3%) pacientu vienlaikus saņēma bosentānu.

Pacientus randomizēti iedalīja vienā no piecām terapijas grupām (2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg

tadalafila vai placebo). Pacienti bija vismaz 12 gadus veci un ar diagnosticētu PAH, kas bija

idiopātiska, saistīta ar kolagēnu slimību, saistīta ar anoreksigēnu līdzekļu lietošanu, saistīta ar cilvēka

imūndeficīta vīrusa (HIV) infekciju, saistīta ar sirds priekškambaru starpsienas defektu vai saistīta ar

vismaz vienu gadu ilga iedzimta sistēmiska šunta uz plaušām (piemēram, sirds kambaru starpsienas

defekta vai atvērta ductus arteriosus) ķirurģisku korekciju. Visu pacientu vidējais vecums bija 54 gadi

(no 14 līdz 90 gadiem) un lielākā daļa pacientu bija baltās rases pārstāvji (80,5%) un sieviešu

dzimuma (78,3%). Plaušu artēriju hipertensijas (PAH) etioloģija galvenokārt bija idiopātiska (61,0%)

un saistīta ar kolagēnu asinsvadu slimību (23,5%). Lielākajai daļai pacientu bija III (65,2%) vai II

(32,1%) slimības smaguma pakāpe pēc Pasaules Veselības organizācijas (PVO) klasifikācijas. Pirms

terapijas sākuma vidējais 6 minūtēs noietais attālums (6-minute-walk-distance; 6MWD) bija

343,6 metri.

Primārais efektivitāti raksturojošais parametrs bija 16. nedēļā novērotās 6 minūtēs noietā attāluma

(6MWD) izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli. Tikai lietojot 40 mg lielas tadalafila devas, tika

sasniegtas protokolā definētās nozīmīgās pēc placebo koriģētās vidējās 6MWD izmaiņas – 26 metri (p

= 0,0004; 95% TI: 9,5, 44,0; pēc iepriekš definētās Hodges-Lehman metodes) (vidēji 33 metri,

95% TI: 15,2, 50,3). Noietā attāluma palielināšanās parādījās, sākot ar ārstēšanas 8. nedēļu. Nozīmīga

6MWD palielināšanās (p < 0,01) tika pierādīta 12. nedēļā, kad pacientiem lūdza atlikt pētījuma zāļu

lietošanu, lai atainotu aktīvās vielas minimālo koncentrāciju. Apakšgrupu rezultāti visumā bija

konsekventi atbilstoši pacienta vecumam un dzimumam, kā arī PAH etioloģijai, funkciju stāvoklim

pēc PVO klasifikācijas un 6MWD pirms terapijas sākuma. Pacientiem (n = 39), kuri 40 mg lielas

tadalafila devas saņēma papildus vienlaikus lietotajam bosentānam, pēc placebo koriģētā 6MWD

palielināšanās bija 17 metri (p = 0,09; 95% TI: -7,1, 43,0; pēc iepriekš definētās Hodges-Lehman

metodes) (vidēji 23 metri, 95% TI : -2,4, 47,8), bet pacientiem (n = 37), kuri saņēma tikai 40 mg lielas

tadalafila devas, tā bija 39 metri (p < 0,01, 95% TI: 13,0, 66,0; pēc iepriekš definētās Hodges-Lehman

metodes) (vidēji 44 metri, 95% TI: 19,7, 69,0).

Pacientu, kuru funkcijas pēc PVO klasifikācijas uzlabojās līdz terapijas 16. nedēļai, daļa 40 mg

tadalafila grupā un placebo grupā bija līdzīga (23%, salīdzinot ar 21%). Klīniskā stāvokļa

pasliktināšanās gadījumu biežums līdz 16. nedēļai, lietojot 40 mg tadalafila, bija mazāks (5%

gadījumu jeb 4 no 79 pacientiem) nekā lietojot placebo (16% jeb 13 no 82 pacientiem). Gan lietojot

placebo, gan 40 mg tadalafila, izmaiņas pēc Borg elpas trūkuma vērtējuma bija nelielas un

nenozīmīgas.

Pediatriskā populācija

Tika veikts viens pētījums ar pediatrijas pacientiem, kuriem bija Dišēna muskuļu distrofija (DMD), tomēr šajā pētījumā netika iegūti pierādījumi par zāļu lietošanas efektivitāti. Randomizēts, dubultakls, placebo kontrolēts, paralēls 3 grupu pētījums par tadalafila lietošanu tika veikts ar 331 zēnu, vecumā no 7 līdz 14 gadiem, kuriem bija DMD, kurā tie vienlaicīgi saņēma kortikosteroīdu terapiju. Pētījums sastāvēja no 48 nedēļu ilga dubultmaskētās ārstēšanas perioda, kurā pacientus randomizēja ikdienas 0,3 mg/kg tadalafila, 0,6 mg/kg tadalafila vai placebo terapijai. Rezultātā tadalafils neuzrādīja efektivitāti pārvietošanās spēju samazināšanās novēršanā, nosakot pēc 6 minūtēs noietā attāluma (6MWD) primārā mērķa kritērija: mazāko kvadrātu (least squares, LS) vidējās izmaiņas 6MWD 48 nedēļā bija -51,0 metri (m) placebo grupā, salīdzinot ar -64,7 m tadalafila 0,3 mg/kg devas grupā (p = 0,307) un -59,1 m tadalafila 0,6 mg/kg devas grupā (p = 0,538). Turklāt netika iegūti nekādi pierādījumi par efektivitāti nevienā no sekundārajām analīzēm, kas tika veiktas šajā pētījumā. Vispārējie rezultāti par drošumu šajā pētījumā kopumā atbilda jau zināmajam tadalafila drošuma profilam, un apstiprināja, ka pacientiem ar DMD pediatriskajā populācijā ir sagaidāmas nevēlamas blakusparādības (NBP), ja tiek lietoti kortikosteroīdi.

Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās erektilās disfunkcijas ārstēšanas gadījumā un par lietošanu vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās plaušu artēriju hipertensijas ārstēšanai. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Tadalafils viegli uzsūcas pēc iekšķīgas lietošanas, sasniedzot maksimālo koncentrāciju plazmā (C_max) vidēji 2 stundas pēc lietošanas. Nav noteikta tadalafila absolūtā bioloģiskā pieejamība pēc iekšķīgas lietošanas.

Uzturs neietekmē tadalafila uzsūkšanās ātrumu un apjomu, tādēļ Tadalafil Accord var lietot neatkarīgi no ēšanas. Lietošanas laikam (no rīta vai vakarā) nebija klīniski nozīmīga ietekme uz uzsūkšanās ātrumu un apjomu.

Izkliede

Vidējais sadales tilpums ir aptuveni 63 l, kas liecina, ka tadalafils izplatās audos. Terapeitiskā koncentrācijā ar plazmas olbaltumiem saistās 94% tadalafila. Nieru darbības traucējumi neietekmē saistīšanos ar olbaltumiem. Veselām personām spermā nokļuva mazāk par 0,0005% devas.

Biotransformācija

Tadalafilu galvenokārt metabolizē citohroma P450 (CYP) 3A4 izoforma. Galvenais asinsritē cirkulējošais metabolīts ir metilkateholglikuronīds. Šim metabolītam ir vismaz 13 000 reižu mazāka ietekme uz FDE5 nekā tadalafilam. Tādēļ nav gaidāms, ka tas novērotā metabolīta koncentrācijā būtu klīniski aktīvs.

Eliminācija

Veselām personām vidējais tadalafila klīrenss pēc iekšķīgas lietošanas ir 2,5 l/h un vidējais eliminācijas pusperiods ir 17,5 stundas. Tadalafils galvenokārt izdalās neaktīvu metabolītu veidā, lielākoties ar izkārnījumiem (aptuveni 61% devas) un mazākā daudzumā ar urīnu (aptuveni 36% devas).

Linearitāte/nelinearitāte

Ja tadalafila deva ir robežās no 2,5 mg līdz 20 mg, tā iedarbības intensitāte (AUC) veseliem cilvēkiem

palielinās proporcionāli devas lielumam. Starp 20 mg un 40 mg novēro intensitātes palielināšanos, kas

mazāka par proporcionālu. Vienu reizi dienā lietojot 20–40 mg lielas tadalafila devas, stabila vielas

koncentrācija plazmā tiek sasniegta 5 dienu laikā un iedarbības intensitāte ir aptuveni 1,5 reizes lielāka

nekā pēc vienreizējas devas.

Farmakokinētika populācijā

Farmakokinētikas atrades izmantojot populācijas pieeju, pacientiem ar erektilo disfunkciju ir līdzīgas farmakokinētikai pacientiem, kam nav erektilās disfunkcijas.

Pacientiem ar pulmonālu hipertensiju, kuri vienlaikus nesaņem bosentānu, pēc 40 mg lielu tadalafila

devu lietošanas tā vidējā iedarbības intensitāte stabilas koncentrācijas apstākļos ir par 26% lielāka

nekā veseliem brīvprātīgajiem. Salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem, klīniski nozīmīgas C_max

atšķirības nav konstatētas. Šie rezultāti liecina, ka pacientiem ar pulmonālu hipertensiju tadalafila

klīrenss ir lēnāks nekā veseliem brīvprātīgajiem.

Īpašas pacientu grupas

Vecāka gadagājuma pacienti

Veseliem gados veciem vīriešiem (≥ 65 g.v.) pēc iekšķīgas lietošanas bija mazāks tadalafila klīrenss, radot par 25% lielāku zāļu ietekmi (AUC), salīdzinot ar veseliem vīriešiem 19 – 45 gadu vecumā. Šī vecuma ietekme nav klīniski nozīmīga un tās dēļ deva nav jāpielāgo.

Nieru mazspēja

Klīniskās farmakoloģijas pētījumos, lietojot vienu tadalafila devu (5 – 20 mg), personām ar vieglas pakāpes (kreatinīna klīrenss 51 – 80 ml/min) vai vidēji smagas pakāpes (kreatinīna klīrenss 31 – 50 ml/min) nieru mazspēju, kā arī pacientiem ar terminālu nieru slimību, kam tiek veikta dialīze, tadalafila ietekme (AUC) bija aptuveni divreiz lielāka. Pacientiem, kam tiek veikta hemodialīze, C_max bija par 41% lielāka nekā veseliem indivīdiem. Hemodialīzē tadalafils tiek izvadīts nenozīmīgā daudzumā.

Sakarā ar palielinātu tadalafila iedarbības intensitāti (AUC), ierobežotu klīnisko pieredzi un nespēju

ietekmēt vielas klīrensu ar dialīzes palīdzību, pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem

tadalafils nav ieteicams.

Aknu mazspēja

Tadalafila ietekme (AUC) pēc 10 mg devas lietošanas personām ar vieglu vai vidēji smagu aknu bojājumu (A vai B pakāpe pēc Child–Pugh klasifikācijas) bija līdzīga tai, kādu novēro veselām personām. Ir maz klīnisko datu par tadalafila lietošanas drošumu pacientiem ar smagu aknu mazspēju (C pakāpe pēc Child–Pugh klasifikācijas). Nav pieejama informācija par tadalafila lietošanu vienu reizi dienā pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Ja tadalafils tiek ordinēts lietošanai vienu reizi dienā, ārstam rūpīgi jāizvērtē katra pacienta ieguvuma un riska attiecība.

Pacienti ar cukura diabētu

Tadalafila ietekme (AUC) pacientiem ar cukura diabētu bija par aptuveni 19% mazāka nekā AUC veselām personām. Šī atšķirība nav klīniski nozīmīga un tās dēļ deva nav jāpielāgo.

Rase

Farmakokinētikas pētījumos tika iekļauti dažādu etnisko grupu cilvēki un pacienti, tomēr parastās

tadalafila iedarbības intensitātes atšķirības netika konstatētas. Deva nav jāpielāgo.

Dzimums

Veselām sievietēm un veseliem vīriešiem pēc vienreizējām un atkārtotām tadalafila devām klīniski

nozīmīgas iedarbības intensitātes atšķirības netika novērotas. Deva nav jāpielāgo.

Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskie dati, kas iegūti pamatpētījumos par zāļu drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktīvo funkciju, par īpašu risku cilvēkam neliecina.

Žurkām un pelēm, kas saņēma līdz 1000 mg/kg tadalafila dienā, netika novērota teratogēna, embriotoksiska vai fetotoksiska ietekme. Pētījumos par žurku prenatālu un postnatālu attīstību, traucējumus nenovēroja, lietojot 30 mg/kg devu dienā. Grūsnām žurkām šai devai aprēķināto nesaistīto zāļu AUC bija aptuveni 18 reizes lielāks nekā cilvēkam pēc 20 mg lietošanas.

Žurku tēviņiem un mātītēm netika novēroti auglības traucējumi. Suņiem, kas saņēma tadalafilu katru dienu 6 – 12 mēnešus pa 25 mg/kg dienā (kas izraisīja vismaz 3 reizes lielāku zāļu ietekmi (AUC) [3,7 – 18,6 robežās] nekā pēc 20 mg reizes devas lietošanas cilvēkam) un lielākas devas, radās sēklinieku kanāliņu epitēlija regresija, kas dažiem suņiem izraisīja spermatoģenēzes mazināšanos. Skatīt arī 5.1. apakšpunktu.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Laktozes monohidrāts

Kroskarmelozes nātrija sāls

Hipromeloze

Mikrokristāliskā celuloze

Sorbīta stearāts

Magnija stearāts

Apvalks

Laktozes monohidrāts

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Triacetīns

Talks

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Nesaderība

Nav piemērojama.

Uzglabāšanas laiks

3 gadi

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Iepakojuma veids un saturs

Apvalkotās tabletes ir pieejamas PVH/PE/PVDH alumīnija blisteros.

Iepakojuma lielumi: 2, 4, 8, 12, 14, 28, 30, 56 vai 60 tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Nīderlande

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Reg. Nr.16-0137

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2016. gada 14. jūlijs

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

12/2018

SASKAŅOTS ZVA 21-03-2019

PAGE 1