Sustiva

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
SUSTIVA 50 mg cietās kapsulas SUSTIVA 100 mg cietās kapsulas SUSTIVA 200 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
SUSTIVA 50 mg cietās kapsulas Katra cietā kapsula satur 50 mg efavirenza (efavirenz).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra cietā kapsula satur 28,5 mg laktozes (monohidrāta veidā).
SUSTIVA 100 mg cietās kapsulas Katra cietā kapsula satur 100 mg efavirenza (efavirenz).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra cietā kapsula satur 57,0 mg laktozes (monohidrāta veidā).
SUSTIVA 200 mg cietās kapsulas Katra cietā kapsula satur 200 mg efavirenza (efavirenz).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra cietā kapsula satur 114 mg laktozes (monohidrāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktu.
3. ZĀĻU FORMA
Cietās kapsulas
SUSTIVA 50 mg cietās kapsulas Tumši dzeltenā un baltā krāsā ar uzrakstu “SUSTIVA” uz tumši dzeltenā vāciņa un "50 mg" uz baltā korpusa.
SUSTIVA 100 mg cietās kapsulas Baltā krāsā ar uzrakstu “SUSTIVA” uz korpusa un "100 mg" uz vāciņa.
SUSTIVA 200 mg cietās kapsulas Tumši dzeltenā krāsā ar uzrakstu “SUSTIVA” uz korpusa un "200 mg" uz vāciņa.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
SUSTIVA ir indicēts kombinētai pretvīrusu ārstēšanai ar cilvēka imūndeficīta vīrusu-1 (HIV-1) inficētiem pieaugušiem, pusaudžiem un bērniem no 3 mēnešu vecuma, kuru ķermeņa masa ir vismaz 3,5 kg.
SUSTIVA nav pietiekoši pētīts pacientiem ar progresējošu HIV slimību, t.i., pacientiem ar CD4 skaitu < 50 šūnām/mm3, vai pēc proteāzes inhibitoru (PI) saturošu shēmu neveiksmes. Lai gan efavirenza krusteniskā rezistence ar PI nav dokumentēta, pašreiz nav pietiekamas informācijas par turpmākas
2

kombinētas terapijas, kurā ietilpst PI, efektivitāti pēc neveiksmīgas terapijas ar shēmu, kas satur SUSTIVA.

Klīniskās un farmakodinamiskās informācijas kopsavilkumu skatīt 5.1. apakšpunktu. 4.2. Devas un lietošanas veids

Terapija jāuzsāk ārstam, kam ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.

Devas

Efavirenzu jālieto kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu preparātiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lai uzlabotu nervu sistēmas blakusparādību panesību, šīs zāles iesaka lietot pirms gulētiešanas (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pieaugušie

Ieteiktā efavirenza deva kombinācijā ar nukleozīdu analogu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTI) ar PI vai bez tā (skatīt 4.5. apakšpunktu) ir 600 mg iekšķīgi vienreiz dienā.

Devas pielāgošana

Ja efavirenzu lieto kopā ar varikonazolu, varikonazola uzturošā deva jāpalielina līdz 400 mg ik pēc 12 stundām un efavirenza deva jāsamazina par 50%, t.i., līdz 300 mg vienu reizi dienā. Ja ārstēšanu ar varikonazolu pārtrauc, jāatjauno efavirenza sākotnējā deva (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ja efavirenzu lieto kopā ar rifampicīnu pacientiem ar ķermeņa masu 50 kg vai vairāk, jāapsver iespēja efavirenza devu palielināt līdz 800 mg/dienā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Bērni un pusaudži (no 3 mēnešu līdz 17 gadu vecumam)

Ieteiktā efavirenza deva kombinācijā ar PI un/vai NRTI pacientiem vecumā no 3 mēnešiem līdz 17 gadiem, ir attēlota 1. tabulā. Veselas efavirenza cietās kapsulas drīkst nozīmēt tikai tiem bērniem, kas noteikti spēj norīt cietās kapsulas.

1. tabula: Devas nozīmēšanai bērniem vienreiz dienā*

Ķermeņa masa kg

Efavirenza deva (mg)

Lietojamo kapsulu vai tablešu skaits un stiprums

3,5 līdz < 5 5 līdz < 7,5
7,5 līdz < 15 15 līdz < 20
20 līdz < 25 25 līdz < 32,5
32,5 līdz < 40 ≥ 40

100

viena 100 mg kapsula

150

viena 100 mg kapsula +

viena 50 mg kapsula

200

viena 200 mg kapsula

250

viena 200 mg kapsula +

viena 50 mg kapsula

300

trīs 100 mg kapsulas

350

trīs 100 mg kapsulas +

viena 50 mg kapsula

400

divas 200 mg kapsulas

600

viena 600 mg tablete VAI

trīs 200 mg kapsulas

*Informācijai par kapsulas satura, kas sajaukts ar ēdienu, biopieejamību skatīt 5.2. apakšpunktu.

3

Īpašās pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi
Efavirenza farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar nieru mazspēju; tomēr mazāk kā 1 % no efavirenza devas izdalās ar urīnu neizmainītā veidā, tādēļ nieru bojājuma ietekmei uz efavirenza elimināciju vajadzētu būt minimālai (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Pacientus ar vieglām aknu slimībām drīkst ārstēt ar parasti rekomendētajām efavirenza devām. Nepieciešams rūpīgi novērot blakusparādības, kas atkarīgas no zāļu devas, īpaši nervu sistēmas simptomus (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Efavirenza drošība un efektivitāte, lietojot bērniem, kuri ir jaunāki par 3 mēnešiem, vai bērniem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 3,5 kg, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Tiek ieteikts lietot efavirenzu tukšā dūšā. Palielinātas efavirenza koncentrācijas novērotas pēc efavirenza lietošanas kopā ar pārtiku, kas var palielināt nevēlamo reakciju sastopamību (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pacienti, kas nespēj norīt
Kapsulas uzkaisīšana: pacientiem, kuri ir vismaz 3 mēnešus veci un sver vismaz 3,5 kg, un nespēj norīt kapsulas, kapsulas saturu var lietot ar nelielu daudzumu uztura, izmantojot kapsulas uzkaisīšanas paņēmienu (skatīt norādījumus 6.6. apakšpunktā). 2 stundas pēc efavirenza nozīmēšanas pacientam nedrīkst papildus dot ēst.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktu uzskaitītajām palīgvielām.
Pacienti ar smagu aknu mazspēju (C grupa pēc Child Pugh) (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Vienlaicīga ordinēšana ar terfenadīna, astemizola, cisaprīda, midazolama, triazolama, pimozīda, bepridila vai melnā rudzu grauda alkaloīdu preparātu (piemēram, ergotamīnu, dihidroergotamīnu, ergonovīnu un metilergonovīnu) standarta devām, jo efavirenza konkurence ar CYP3A4, var inhibēt šo zāļu metabolismu un radīt risku nopietnām un/vai dzīvībai bīstamām nevēlamām reakcijām [piemēram, sirds aritmijām, ilgstošai sedācijai vai elpošanas nomākumam] (skatīt 4.5. apakšpunktu; par pielāgotu varikonazola devu lietošanu kopā ar pielāgotām efavirenza devām skatīt 4.5. apakšpunktu).
Efavirenzu nedrīkst lietot kopā ar elbasvīru un grazoprevīru, jo pastāv iespēja, ka elbasvīra un grazoprevīra koncentrācijas plazmā var nozīmīgi samazināties (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Zāļu līdzekļi, kas satur asinszāli (Hypericum perforatum), jo vienlaicīga lietošana var samazināt efavirenza koncentrāciju plazmā un samazināt terapeitisko iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Pacienti ar: - pēkšņu nāvi vai iedzimtu QTc intervāla pagarināšanos elektrokardiogrammā ģimenes anamnēzē
vai kādu citu klīnisko stāvokli, kas pagarina QTc intervālu. - simptomātiskām sirds aritmijām anamnēzē vai klīniski nozīmīgu bradikardiju, vai sastrēguma
sirds mazspēju ar samazinātu kreisā kambara izsviedes frakciju.
4

- smagiem elektrolītu līdzsvara traucējumiem, piemēram, hipokaliēmiju vai hipomagnēmiju.
Pacienti, kas lieto zāles, par kurām zināms, ka tās pagarina QTc intervālu (proaritmiķi). Šīs zāles ir:
- IA un III klases antiaritmiskie līdzekļi, - neiroleptiskie līdzekļi, antidepresīvie līdzekļi, - dažas antibiotikas, ieskaitot dažus medikamentus no šādām klasēm: makrolīdi,
fluorhinoloni, imidazols un triazola pretsēnīšu līdzekļi, - daži antihistamīni bez sedatīva efekta (terfenadīns, astemizols), - cisaprīds, - flekainīds, - atsevišķi pretmalārijas medikamenti, - metadons.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Efavirenzu nedrīkst lietot kā vienīgo HIV ārstēšanas līdzekli vai tikai vienu pašu pievienot neefektīvai terapijas shēmai. Nozīmējot efavirenzu monoterapijā, strauji attīstās vīrusa rezistence. Izvēloties jauno(s) pretvīrusu līdzekli(–ļus), ko paredzēts lietot kombinācijā ar efavirenzu, jāņem vērā vīrusu krusteniskās rezistences iespējamība (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Efavirenzu neiesaka lietot vienlaikus ar fiksētu devu kombinācijas tableti, kas satur efavirenzu, emtricitabīnu un tenofovīra dizoproksilu, ja vien nav nepieciešama devas pielāgošana (piemēram, ar rifampicīnu).
Efivarenza lietošana vienlaikus ar sofosbuvīru/velpatasvīru nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu). Efivarenza lietošana vienlaikus ar velpastasvīru/sofosbuvīru/voksilaprevīru nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Efivarenza lietošana vienlaikus ar glecaprevīru/pibrentasvīru var nozīmīgi samazināt gleceprevīra un pibrentasvīra koncentrāciju plazmā, izraisot terapeitiskā efekta mazināšanos. Efivarenza lietošana vienlaikus ar glecaprevīru/pibrentasvīru nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Vienlaicīga lietošana kopā ar Ginko biloba ekstrakstu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Izrakstot jebkuras zāles vienlaicīgi ar efavirenzu, ārstam ir jāiepazīstas ar attiecīgo zāļu aprakstu.
Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.
Ja tiek pārtraukta kādu no kombinācijas shēmas pretvīrusu zāļu lietošana iespējamās nepanesības dēļ, nopietni jāapsver visu pretvīrusu zāļu vienlaicīga pārtraukšana. Pretvīrusu zāļu lietošana jāatsāk vienlaicīgi, kad izzūd nepanesības simptomi. Neregulāra monoterapija un sekojoša pretvīrusu zāļu atkārtota nozīmēšana nav ieteicama, jo palielinās pret zālēm rezistentu vīrusu veidošanās.
Izsitumi
Efavirenza klīniskajos pētījumos ir ziņots par viegli līdz mēreni izteiktiem izsitumiem, tie parasti izzūd, turpinot terapiju. Piemēroti antihistamīnie līdzekļi un/vai kortikosteroīdi var uzlabot panesību un paātrināt izsitumu izzušanu. Nopietni izsitumi, ko pavada tulznu veidošanās, mitra ādas lobīšanās vai izčūlojumi, ir ziņoti mazāk nekā 1% ar efavirenzu ārstēto pacientu. Erythema multiforme vai Stīvensa–Džonsona sindromu novēroja aptuveni 0,1% pacientu. Efavirenza terapija ir jāpārtrauc pacientiem ar nopietniem izsitumiem, ko pavada tulznu veidošanās, ādas lobīšanās, gļotādas iesaistīšanās procesā vai drudzis. Ja efavirenza lietošana tiek pārtraukta, jāapsver arī citu pretvīrusu līdzekļu lietošanas pārtraukšana, lai izvairītos no rezistentu vīrusu attīstības (skatīt 4.8. apakšpunktu).
5

Ir ierobežota efevirenza lietošanas pieredze pacientiem, kuri pārtraukuši citu NNRTI grupas pretretrovīrusu līdzekļu lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Efavirenzu neiesaka pacientiem, kuriem bijušas dzīvībai bīstamas ādas reakcijas (piemēram, Stīvensa–Džonsona sindroms) citu NNRTI lietošanas laikā.
Psihiskie simptomi
Pacientiem, kuri ārstēti ar efavirenzu, ir novērotas psihiskas nevēlamas blakusparādības. Pacientiem, kam anamnēzē ir psihiskie traucējumi, ir lielāks nopietnu psihisko blakusparādību risks. Tā, piemēram, smagu depresiju biežāk novēroja pacientiem ar depresiju anamnēzē. Pēcreģistrācijas periodā ir bijuši arī ziņojumi par smagu depresiju, suicīdu izraisītu nāvi, murgiem, psihozei līdzīgu uzvedību un katatoniju. Pacientiem jāiesaka nekavējoties sazināties ar savu ārstu gadījumā, ja parādās tādi simptomi kā smaga depresija, psihoze vai pašnāvības tieksme, lai izvērtētu iespējamo simptomu saistību ar efavirenza lietošanu un terapijas turpināšanas risku un labumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Nervu sistēmas simptomi
Pacientiem, kuri klīniskajos pētījumos saņēma 600mg efavirenza dienā, bieži novēroja tādas un ne tikai tādas nevēlamas reakcijas kā reiboni, bezmiegu, miegainību, traucētas koncentrēšanās spējas un murgainus sapņus (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ar nervu sistēmu saistītie simptomi parasti sākas ārstēšanas pirmajā vai otrajā dienā un izzūd pēc pirmajām 2-4 nedēļām. Pacienti jāinformē, ka, ja šādi simptomi ir parādījušies, tie ar vislielāko varbūtību izzudīs, turpinot ārstēšanu, un tie neliecina par retāk sastopamu psihisku traucējumu sākumu.
Krampji
Pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem, kuri lietoja efavirenzu, krampjus novēroja galvenokārt gadījumos, kad anamnēzē jau bijušas krampju lēkmes. Pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem pretkrampju zāles, kas primāri metabolizējas aknās, kā piemēram, fenitoīnu, karbamazepīnu un fenobarbitālu, nepieciešama periodiska plazmas līmeņa monitorēšana. Zāļu mijiedarbības pētījumā, lietojot karbamazepīnu kopā ar efavirenzu (skatīt 4.5. apakšpunktu), karbamazepīna līmenis plazmā samazinājās. Jāievēro piesardzība, ja pacientam anamnēzē ir krampju lēkmes.
Aknu darbības traucējumi
Pēcreģistrācijas periodā tika saņemti daži ziņojumi par aknu darbības traucējumiem pacientiem bez iepriekš pastāvošas aknu slimības vai citiem nosakāmiem riska faktoriem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu enzīmu kontrole jāapsver pacientiem bez iepriekš pastāvošiem aknu darbības traucējumiem vai citiem riska faktoriem.
QTc pagarināšanās
Lietojot efavirenzu, ir novērota QTc pagarināšanās (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).
Apsveriet efavirenza alternatīvas, ja to lieto kopā ar zālēm ar zināmu Torsade de Pointes risku vai arī pacientiem ar augstāku Torsade de Pointes risku.
Pārtikas ietekme
Ordinējot efavirenzu vienlaicīgi ar pārtiku, var pastiprināties efavirenza iedarbība (skatīt 5.2. apakšpunktu) un var pieaugt nevēlamo blakusparādību biežums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Efavirenzu iesaka lietot tukšā dūšā, vislabāk pirms gulētiešanas.
Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms
HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu, kuriem uzsāka kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātisku vai
6

nenoskaidrotu oportūnistisku infekciju, kura var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un pneimonija, ko izraisa Pneumocystis jiroveci (iepriekš zināma kā Pneumocystis carinii). Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana. Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.
Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi
Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.
Osteonekroze
Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.
Īpašās pacientu grupas
Aknu slimības
Efavirenzs ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3 un 5.2. apakšpunktu) un nav ieteicams pacientiem ar mēreniem aknu darbības traucējumiem, jo nav pietiekamu datu, lai noteiktu vai nepieciešams pielāgot devu. Ņemot vērā citohroma P450 lielo nozīmi efavirenza metabolismā un ierobežoto klīnisko pieredzi pacientiem ar hroniskām aknu slimībām, jāievēro piesardzība, nozīmējot efavirenzu pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem. Rūpīgi jānovēro devas atkarīgās blakusparādības, īpaši nervu sistēmas simptomi. Lai novērtētu aknu slimību, regulāri jāveic laboratoriska izmeklēšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem ar izteikti smagām aknu slimībām efavirenza drošība un efektivitāte nav pētīta. Pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu, kuri vienlaicīgi saņem pretretrovīrusu terapiju, ir paaugstināts smagu un iespējami fatālu nevēlamo blakusparādību risks aknās. Pacientiem ar zināmu vai iespējamu B vai C hepatīta infekciju anamnēzē un pacientiem, kas ārstēti ar zālēm, kas var izraisīt hepatotoksisku iedarbību, ir ieteicama aknu enzīmu kontrole. Pacientiem, kam seruma transamināzes ilgstoši pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 5 reizes, jāizvērtē no efavirenza terapijas gūtais labums salīdzinājumā ar nezināmo ievērojamo hepatotoksicitātes risku. Šādiem pacientiem jāapsver iespēja terapiju uz laiku pārtraukt, vai pavisam pārtraukt zāļu lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri lieto citas zāles, kas izraisa aknu toksicitāti, rekomendē kontrolēt aknu enzīmus. Vienlaicīgas B un C hepatīta pretvīrusu terapijas laikā, lūdzu, skatīt arī informāciju attiecīgo zāļu aprakstā.
Nieru mazspēja
Efavirenza farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar nieru mazspēju; tomēr, tā kā ar urīnu neizmainītā veidā izdalās mazāk par 1% efavirenza devas, nieru bojājuma ietekmei uz efavirenza elimināciju
7

vajadzētu būt minimālai (skatīt 4.2. apakšpunktu). Nav ārstēšanas pieredzes pacientiem ar smagu nieru mazspēju, tādēļ šiem pacientiem ieteicama rūpīga drošības novērošana.
Gados vecāki pacienti
Klīniskajos pētījumos ir iesaistīts nepietiekami daudz gados vecāku pacientu, tādēļ nav iespējams noteikt, vai to atbildes reakcija uz efavirenza terapiju atšķiras no jaunāku pacientu atbildes reakcijas.
Pediatriskā populācija
Efavirenzs nav pētīts par 3 mēnešiem jaunākiem bērniem un bērniem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 3,5 kg. Tādēļ efavirenzu nedrīkst ordinēt bērniem, kuri jaunāki par 3 mēnešiem.
Par izsitumiem bija ziņots 59 no 182 bērniem (32%), kuri lietoja efavirenzu, un sešiem pacientiem tie bija nopietni. Iespējams, ka, pirms efavirenza terapijas uzsākšanas, bērniem ir lietderīgi profilaktiski izmantot piemērotus antihistamīna līdzekļus.
Laktoze
Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Efavirenzs in vivo inducē CYP3A4 un CYP2B6 un UGT1A1. Vielām, kas ir šo enzīmu substrāti, var būt pazemināta koncentrācija plazmā, ja tās tiek nozīmētas vienlaicīgi ar efavirenzu. In vitro efavirenzs ir arī CYP3A4 inhibitors. Tādēļ teorētiski efavirenzs var vispirms palielināt CYP3A4 substrātu iedarbības intensitāti, un, lietojot CYP3A4 substrātus ar šauru terapeitisko indeksu, jāievēro piesardzība (skatīt 4.3. apakšpunktu). Efavirenzs var būt CYP2C19 un CYP2C9 induktors; tomēr in vitro tika novērota arī inhibīcija un tāpēc, lietojot vienlaikus ar šo enzīmu substrātiem, kopējā ietekme nav skaidra (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Efavirenza koncentrācija plazmā var palielināties, ja to lieto kopā ar zālēm (piemēram, ritonavīru) vai uzturu (piemēram, greipfrūtu sulu), kas inhibē CYP3A4 vai CYP2B6 aktivitāti. Vielas vai augu valsts preparāti (piemēram Ginko biloba ekstrakts un asinszāle), kuras inducē šos enzīmus, var izraisīt efavirenza koncentrācijas pazemināšanos plazmā. Vienlaicīga lietošana kopā ar asinszāli ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienlaicīga lietošana kopā ar Ginko biloba ekstrakstu nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
QT pagarinošas zāles
Efavirenzs ir kontrindicēts, ja vienlaicīgi tiek lietotas tādas zāles (tās var pagarināt QTc intervālu un izraisīt Torsade de Pointes) kā: IA un III klases antiaritmiķi, neiroleptiķi un antidepresanti, dažas antibiotikas, ieskaitot dažus medikamentus no šādām klasēm: makrolīdi, fluorhinoloni, imidazola un triazola pretsēnīšu līdzekļi, daži antihistamīni bez sedatīva efekta (terfenadīns, astemizols), cisaprīds, flekainīds, daži pretmalārijas medikamenti un metadons (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Vienlaikus lietošanas kontrindikācijas
Efavirenzu nedrīkst lietot kopā ar terfenadīnu, astemizolu, cisaprīdu, midazolāmu, triazolāmu, pimozīdu, bepridilu vai melnā rudzu grauda alkaloīdu preparātiem (piemēram, ergotamīnu, dihidroergotamīnu, ergonovīnu un metilergonovīnu), jo to metabolisma kavēšana var izraisīt nopietnas, dzīvībai bīstamas reakcijas (skatīt 4.3. apakšpunktu).
8

Elbasvīrs/grazoprevīrs

Efavirenza lietošana vienlaikus ar elbasvīru/grazoprevīru ir kontrindicēta tāpēc, ka tā var izraisīt uz elbasvīru/grazoprevīru vērstās viroloģiskās reakcijas zudumu. Šo zudumu rada nozīmīgs CYP3A4 indukcijas izraisīts elbasvīra un grazoprevīra plazmas koncentrāciju samazinājums (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Asinszāle (Hypericum perforatum)
Efavirenzu nedrīkst lietot kopā ar asinszāli vai augu valsts preparātiem, kas satur asinszāli. Lietojot kopā ar asinszāli, sakarā ar asinszāles izraisīto zāļu metabolizējošo enzīmu un/vai transporta proteīnu aktivāciju var samazināties efavirenza līmenis plazmā. Ja pacients jau lieto asinszāli, asinszāles lietošana jāpārtrauc, jāpārbauda vīrusa slodze un efavirenza līmenis, ja iespējams. Pārtraucot asinszāles lietošanu, efavirenza līmenis var paaugstināties un efavirenza devu iespējams vajadzēs pielāgot. Asinszāles stimulējošā iedarbība var turpināties vismaz 2 nedēļas pēc tās lietošanas pārtraukšanas (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Cita mijiedarbība

Mijiedarbība starp efavirenzu un proteāzes inhibitoriem, pretretrovīrusu līdzekļiem, kas nav proteāzes inhibitori, un citām ne-pretretrovīrusu zālēm uzskaitīta zemāk 2. tabulā (darbības pastiprināšanās apzīmēta ar “↑”, samazināšanās ar “↓”, bez izmaiņām ar “↔” un vienu reizi ik pēc 8 vai 12 stundām ar “q8h” vai “q12h”). Iekavās norādīts 90% vai 95% ticamības intervāls, ja piemērojams. Pētījumi tika veikti veseliem indivīdiem, ja vien nav norādīts citādāk.

2. tabula. Efavirenza mijiedarbība ar citām zālēm pieaugušajiem

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas)
PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI HIV pretvīrusu līdzekļi Proteāzes inhibitori (PI) Atazanavīrs/ritonavīrs/efavirenzs (400 mg vienu reizi dienā/100 mg vienu reizi dienā/600 mg vienu reizi dienā, viss ēdienreizes laikā)
Atazanavīrs/ ritonavīrs /efavirenzs (400 mg vienu reizi dienā/200 mg vienu reizi dienā/600 mg vienu reizi dienā, viss ēdienreizes laikā)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos un ticamības intervāls,
ja piemērojamsa (mehānisms)
Atazanavīrs (pm): AUC: ↔* (↓ 9 līdz ↑ 10) Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 līdz ↑ 27) Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 līdz ↓ 51)
Atazanavīrs (pm): AUC: ↔*/** (↓ 10 līdz ↑ 26) Cmax: ↔*/** (↓ 5 līdz ↑ 26) Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 līdz ↑ 49) (CYP3A4 indukcija). * Salīdzinot ar atazanavīru 300 mg/ritonavīru 100 mg lietojot vienu reizi dienā, vakarā, bez efavirenza. Šī atazanavīra Cmin samazināšanās var negatīvi ietekmēt atazanavīra iedarbību. ** pamatojoties uz vēsturisko datu salīdzinājumu

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu
Efavirenzu neiesaka lietot kopā ar atazanavīru/ritonavīru. Ja nepieciešama atazanavīra lietošana kopā ar NNRTI, reizē ar rūpīgu klīnisko novērošanu jāapsver iespēja palielināt gan atazanavīra, gan ritonavīra devas attiecīgi līdz 400 mg un 200 mg, tos lietojot kopā ar efavirenzu.

9

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas)
Darunavīrs/ritonavīrs/efavirenzs (300 mg divas reizes dienā*/100 mg divas reizes dienā/600 mg vienu reizi dienā)
*mazāk par ieteicamām devām, līdzīgi rezultāti ir sagaidāmi lietojot ieteicamās devas
Fosamprenavīrs/ritonavīrs/efavirenzs (700 mg divas reizes dienā/100 mg divas reizes dienā/600 mg vienu reizi dienā) Fosamprenavīrs/nelfinavīrs/efavirenz s Fosamprenavīrs/sakvinavīrs/efaviren zs
Indinavīrs/efavirenzs (800 mg q8h/200 mg vienu reizi dienā)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos un ticamības intervāls,
ja piemērojamsa (mehānisms)
Darunavīrs: AUC : ↓ 13% Cmin : ↓ 31% Cmax: ↓ 15% (CYP3A4 indukcija) Efavirenzs: AUC : ↑ 21% Cmin: ↑ 17% Cmax: ↑ 15% (CYP3A4 inhibīcija)
Klīniski nozīmīgu farmakokinētisko mijiedarbību nenovēro.
Mijiedarbība nav pētīta.
Mijiedarbība nav pētīta.
Indinavīrs: AUC : ↓ 31% (↓ 8 līdz ↓ 47) Cmin : ↓ 40% Lietojot 1000 mg indinavīra q8h kopā ar 600 mg efavirenza vienu reizi dienā, tika novērota indinavīra iedarbības samazināšanās. (CYP3A4 indukcija) Efavirenzs: Nav klīniski nozīmīgas farmakokinētiskās mijiedarbības.

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu
Efavirenza lietošana kopā ar 800/100 mg darunavīra/ritonavīra vienu reizi dienā var izraisīt suboptimālu darunavīra Cmin. Ja efavirenzs ir jālieto kopā ar darunavīru/ritonavīru, jālieto ārstēšanas shēma ar 600/100 mg darunavīra/ritonavīra divas reizes dienā. Šo kombināciju jālieto piesardzīgi. Skatīt arī informāciju par ritonavīru zemāk. Nevienām no šīm zālēm deva nav jāpielāgo. Par ritonavīru skatīt arī tabulā zemāk.
Nevienām no šīm zālēm deva nav jāpielāgo. Nav ieteicama, jo paredzama abu PI iedarbības būtiska samazināšanās. Tā kā indinavīra koncentrācijas samazināšanās klīniskā nozīme nav noteikta, jāņem vērā novērotās farmakokinētiskās mijiedarbības nozīme, ja izvēlas terapijas shēmu, kas satur gan efavirenzu, gan indinavīru.

Indinavīrs/ritonavīrs/efavirenzs (800 mg divas reizes dienā/100 mg divas reizes dienā/600 mg vienu reizi dienā)

Indinavīrs: AUC: ↓ 25% (↓ 16 līdz ↓ 32) b Cmax: ↓ 17% (↓ 6 līdz ↓ 26)b Cmin: ↓ 50% (↓ 40 līdz ↓ 59)b Efavirenzs: Nav klīniski nozīmīgas farmakokinētiskās mijiedarbības. Indinavīra ģeometriski vidējais Cmin (0,33 mg/l), ja to lieto kopā ar ritonavīru un efavirenzu, bija augstāks kā vidējais iepriekš pētījumos noteiktais Cmin (0,15 mg/l), kur lietoja tikai indinavīru pa 800 mg q8h. Ar HIV– 1 inficētiem pacientiem (n = 6) indinavīra un efavirenza farmakokinētika kopumā bija līdzīga tai, ko novēroja neinficētiem brīvprātīgajiem.

Lietojot kopā ar indinavīru vai indinavīru/ritonavīru, efavirenza deva nav jāpielāgo.
Par ritonavīru skatīt arī zemāk.

10

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas)
Lopinavīrs/ritonavīra mīkstās kapsulas vai šķīdums iekšķīgai lietošanai/efavirenzs Lopinavīrs/ritonavīra tabletes/efavirenzs (400/100 mg divas reizes dienā/600 mg vienu reizi dienā) (500/125 mg divas reizes dienā /600 mg vienu reizi dienā)
Nelfinavīrs/efavirenzs (750 mg q8h/600 mg vienu reizi dienā) Ritonavīrs/efavirenzs (500 mg divas reizes dienā/600 mg vienu reizi dienā)
Sakvinavīrs/ritonavīrs/efavirenzs
CCR5 antagonisti Maraviroks/efavirenzs (100 mg divas reizes dienā /600 mg vienu reizi dienā)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos un ticamības intervāls,
ja piemērojamsa (mehānisms)
Būtiski samazinājās lopinavīra iedarbība.
Lopinavīra koncentrācija: ↓ 30– 40%
Lopinavīra koncentrācija: līdzīgi kā lopinavīrs/ritonavīrs 400/100 mg divas reizes dienā bez efavirenza
Nelfinavīrs: AUC: ↑ 20% (↑ 8 līdz ↑ 34) Cmax: ↑ 21% (↑ 10 līdz ↑ 33) Kombinācija bija visumā labi panesama. Ritonavīrs: AUC no rīta: ↑ 18% (↑ 6 līdz ↑ 33) AUC vakarā: ↔ Cmax no rīta: ↑ 24% (↑ 12 līdz ↑ 38) Cmax vakarā: ↔ Cmin no rīta: ↑ 42% (↑ 9 līdz ↑ 86) b Cmin vakarā: ↑ 24% (↑ 3 līdz ↑ 50) b Efavirenzs: AUC: ↑ 21% (↑ 10 līdz ↑ 34) Cmax: ↑ 14% (↑ 4 līdz ↑ 26) Cmin: ↑ 25% (↑ 7 līdz ↑ 46) b (CYP–mediētā oksidatīvā metabolisma inhibīcija) Ja efavirenzu lietoja kopā ar ritonavīru 500 mg vai 600 mg divas reizes dienā, kombinācija nebija labi panesama (piemēram, novēroja reiboni, sliktu dūšu, parestēziju un aknu enzīmu pieaugumu). Nav pietiekamas informācijas par vienlaikus efavirenza un ritonavīra mazu devu (100 mg vienu vai divas reizes dienā) lietošanas panesību. Mijiedarbība nav pētīta.
Maraviroks: AUC12: ↓ 45% (↓ 38 līdz ↓ 51) Cmax: ↓ 51% (↓ 37 līdz ↓ 62) Efavirenza koncentrācijas netika noteiktas, nav paredzama ietekme.

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu
Jārēķinās, ka, lietojot kopā ar efavirenzu, lopinavīra/ritonavīra mīksto kapsulu vai šķīduma iekšķīgai lietošanai devas jāpalielina par 33% (4 kapsulas/~6,5 ml divas reizes dienā 3 kapsulas/5 ml divas reizes dienā vietā). Jāpievērš uzmanība, ka dažiem pacientiem šāda devu pielāgošana var būt par mazu. Lietojot kopā ar 600 mg efavirenza vienu reizi dienā, lopinavīra/ritonavīra tablešu deva jāpalielina līdz 500/125 mg divas reizes dienā. Par ritonavīru skatīt arī tabulā zemāk. Nevienām no zālēm devas nav jāpielāgo.
Ja efavirenzu lieto kopā ar ritonavīra mazām devām, jārēķinās ar iespēju, ka farmakodinamiskās mijiedarbības dēļ pieaugs efavirenza izraisīto blakusparādību biežums.
Dati devas ieteikšanai nav pieejami. Par ritonavīru skatīt augstāk. Neiesaka lietot efavirenzu kombinācijā ar sakvinavīru kā vienīgo proteāzes inhibitoru.
Skatīt zāļu aprakstu par maraviroku saturošām zālēm.

11

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

(devas)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

procentos un ticamības intervāls, ja piemērojamsa

(mehānisms)

Integrāzes ķēdes pārvietošanas inhibitori

Raltegravīrs/efavirenzs (400 mg reizes deva/ – )

Raltegravīrs: AUC: ↓ 36% C12: ↓ 21% Cmax: ↓ 36% (UGT1A1 indukcija)

NRTI un NNRTI

NRTI/efavirenzs

Speciāli zāļu mijiedarbības pētījumi ar efavirenzu un citiem NRTI,

izņemot lamivudīnu (skatīt

4.4. apakšpunktu), zidovudīnu un

tenofovīra dizoproksilu, nav veikti.

Klīniski nozīmīga mijiedarbība nav

sagaidāma, jo NRTI metabolizējas

citādi nekā efavirenzs, un ir maz

ticams, ka tie varētu konkurēt par vieniem un tiem pašiem

metabolajiem enzīmiem un

eliminācijas ceļiem.

NNRTI/efavirenzs

Mijiedarbība nav pētīta.

C hepatīta pretvīrusu līdzekļi Boceprevīrs/Efavirenzs (800 mg 3 reizes dienā/600 mg vienu reizi dienā)

Boceprevīrs:
AUC: ↔ 19%* Cmax: ↔ 8% Cmin: ↓ 44% Efavirenzs:
AUC: ↔ 20% Cmax: ↔ 11% (CYP3A indukcija – ietekme uz
boceprevīru) *0-8 stundas
Nav ietekmes (↔) vienāds vidējās aprēķinātās vērtības samazinājumu
≤20% vai vidējās aprēķinātās
vērtības palielinājumu ≤25%

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu
Raltegravīra deva nav jāpielāgo.
Tā kā divu NNRTI lietošana nenodrošina papildus efektivitāti vai drošību, efavirenzu neiesaka lietot kopā ar vēl kādu citu NNRTI. Lietojot kopā ar efavirenzu, boceprevīra minimālā koncentrācija plazmā samazinājās. Novērotās boceprevīra minimālās koncentrācijas samazināšanās plazmā klīniskā nozīme tieši nav vērtēta.

Telaprevīrs/Efavirenzs (1125 mg q8h/600 mg vienu reizi
dienā)

Telaprevīrs (attiecībā pret 750 mg q8h): AUC: ↓ 18% (↓ 8 līdz ↓ 27) Cmax: ↓ 14% (↓ 3 līdz ↓ 24) Cmin: ↓ 25% (↓ 14 līdz ↓ 34)% Efavirenzs: AUC: ↓ 18% (↓ 10 līdz ↓ 26) Cmax: ↓ 24% (↓ 15 līdz ↓ 32) Cmin: ↓ 10% (↑ 1 līdz ↓ 19)%
(efavirenza izraisīta CYP3A indukcija)

Ja efavirenzu un telaprevīru lieto vienlaikus, 1125 mg telaprevīra deva jālieto ik pēc 8 stundām.

12

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas)
Simeprevīrs/Efavirenzs (150 mg vienu reizi dienā /600 mg vienu reizi dienā)
Sofosbuvīrs/velpatasvīrs
Velpatasvīrs/sofosbuvīrs/voksilaprev īrs
Proteāzes inhibitors: Elbasvīrs/grazoprevīrs

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos un ticamības intervāls,
ja piemērojamsa (mehānisms)
Simeprevīrs: AUC: ↓ 71% (↓ 67 to ↓ 74) Cmax: ↓ 51% (↓ 46 to ↓ 56) Cmin: ↓ 91% (↓ 88 to ↓ 92) Efavirenzs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Nav ietekmes (↔) vienāds vidējās aprēķinātās vērtības samazinājumu ≤20% vai vidējās aprēķinātās vērtības palielinājumu ≤25% (CYP3A4 enzīmu indukcija) ↔sofosbuvīrs ↓velpatasvīrs ↔efavirenzs
↓velpatasvīrs ↓voksilaprevīrs
↓elbasvīrs ↓grazoprevīrs ↔efavirenzs

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu
Lietojot vienlaicīgi simeprevīru un efavirenzu, efavirenza izraisītas CYP3A indukcijas rezultātā, nozīmīgi samazinās simeprevīra koncentrācija plazmā un var zust simeprevīra terapeitiskā ietekme. Simeprevīra un efavirenza vienlaicīga lietošana nav ieteicama.
Sofosbuvīra/velpatasvīra lietošana vienlaikus ar efavirenzu izraisīja velpatasvīra sistēmiskās iedarbības samazinājumu (aptuveni par 50%). Iedarbības uz velpatasvīru mehānisms ir efavirenza izraisīta CYP3A un CYP2B6 indukcija. Sofosbuvīra/velpatasvīra lietošana vienlaikus ar efavirenzu nav ieteicama. Vairāk informācijas skatīt sofosbuvīra/velpatasvīra produkta informācijā. Velpatasvīra/sofosbuvīra/voksila prevīra lietošana vienlaikus ar efavirenzu nav ieteicama, jo tas var samazināt velpatasvīra un voksilaprevīra koncentrāciju. Vairāk informācijas skatīt velpatasvīra/sofosbuvīra/voksilap revīra produkta informācijā. Efavirenza lietošana vienlaikus ar elbasvīru/grazoprevīru ir kontrindicēta, tāpēc ka tas var izraisīt uz elbasvīru/grazoprevīru vērstās viroloģiskās reakcijas zudumu. Šo zudumu rada CYP3A4 indukcijas izraisīts nozīmīgs elbasvīra un grazoprevīra plazmas koncentrācijas samazinājums. Vairāk informācijas skatīt elbasvīra/grazoprevīra produkta informācijā.

13

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas)
Glecaprevīrs/pibrentasvīrs
Antibiotikas Azitromicīns/efavirenzs (600 mg reizes deva/400 mg vienu reizi dienā) Klaritromicīns/efavirenzs (500 mg q12h/400 mg vienu reizi dienā)
Citas makrolīdu grupas antibiotikas (piemēram, eritromicīns)/efavirenzs Pretmikrobu līdzekļi Rifabutīns/efavirenzs (300 mg vienu reizi dienā/600 mg vienu reizi dienā)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos un ticamības intervāls,
ja piemērojamsa (mehānisms)
↓glecaprevīrs
↓pibrentasvīrs

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu
Gleceprevīra/pibrentasvīra lietošana vienlaikus ar efavirenzu var nozīmīgi samazināt glecaprevīra un pibrentasvīra plazmas koncentrāciju, izraisot terapeitiskā efekta samazināšanos. Glecaprevīra/pibrentasvīra lietošana vienlaikus ar efavirenzu nav ieteicama. Sīkāku informāciju skatīt glecaprevīra/pibrentasvīra produkta informācijā.

Klīniski nozīmīgu farmakokinētisko Nevienām no zālēm deva nav

mijiedarbību nenovēro.

jāpielāgo.

Klaritromicīns: AUC: ↓ 39% (↓ 30 līdz ↓ 46) Cmax: ↓ 26% (↓ 15 līdz ↓ 35) Klaritromicīna
14–hidroksimetabolīts: AUC: ↑ 34% (↑ 18 līdz ↑ 53) Cmax: ↑ 49% (↑ 32 līdz ↑ 69) Efavirenzs:
AUC: ↔ Cmax: ↑ 11% (↑ 3 līdz ↑ 19) (CYP3A4 indukcija) 46% neinficētu brīvprātīgo
parādījās izsitumi, ja viņi lietoja
efavirenzu un klaritromicīnu.
Mijiedarbība nav pētīta.

Klaritromicīna plazmas līmeņa izmaiņu klīniskā nozīme nav zināma. Vajadzētu apsvērt klaritromicīna aizvietošanas iespējas (piemēram, azitromicīns). Efavirenza deva nav jāpielāgo.

Rifabutīns:
AUC: ↓ 38% (↓ 28 līdz ↓ 47) Cmax: ↓ 32% (↓ 15 līdz ↓ 46) Cmin: ↓ 45% (↓ 31 līdz ↓ 56) Efavirenzs:
AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 12% (↓ 24 līdz ↑ 1) (CYP3A4 indukcija)

Rifabutīna dienas deva jāpalielina par 50%, ja to lieto kopā ar efavirenzu. Jāapsver rifabutīna devas dubultošana, ja rifabutīnu lieto 2 vai 3 reizes nedēļā kopā ar efavirenzu. Šīs devas pielāgošanas klīniskā nozīme nav pienācīgi novērtēta. Pielāgojot devu, jāņem vērā individuālā zāļu panesība un virusoloģiskā reakcija (skatīt 5.2. apakšpunktu).

14

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas)
Rifampicīns/efavirenzs (600 mg vienu reizi dienā/600 mg vienu reizi dienā)
Pretsēnīšu līdzekļi Itrakonazols/efavirenzs (200 mg q12h/600 mg vienu reizi dienā)
Posakonazols/efavirenzs ––/400 mg vienu reizi dienā
Vorikonazols/efavirenzs (200 mg divas reizes dienā/400 mg vienu reizi dienā)
Vorikonazols/efavirenzs (400 mg divas reizes dienā/300 mg vienu reizi dienā)
Flukonazols/efavirenzs (200 mg vienu reizi dienā/400 mg vienu reizi dienā)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas
procentos un ticamības intervāls, ja piemērojamsa
(mehānisms) Efavirenzs: AUC: ↓ 26% (↓ 15 līdz ↓ 36) Cmax: ↓ 20% (↓ 11 līdz ↓ 28) Cmin: ↓ 32% (↓ 15 līdz ↓ 46) (CYP3A4 un CYP2B6 indukcija)

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu
Lietojot kopā ar rifampicīnu pacientiem ar ķermeņa masu 50 kg vai vairāk, līdz 800 mg dienā palielinātai efavirenza devai būs līdzīga iedarbība kā 600 mg dienas devai, ja tā lietota bez rifampicīna. Šādas devu pielāgošanas klīniskais efekts nav pilnībā izvērtēts. Veicot devu pielāgošanu, jāņem vērā individuāla panesība un virusoloģiskā atbildes reakcija (skatīt 5.2. apakšpunktu). Rifampicīna deva nav jāpielāgo, ieskaitot 600 mg.

Itrakonazols: AUC: ↓ 39% (↓ 21 līdz ↓ 53) Cmax: ↓ 37% (↓ 20 līdz ↓ 51) Cmin: ↓ 44% (↓ 27 līdz ↓ 58) (itrakonazola koncentrācijas samazināšanās: CYP3A4 indukcija) Hidroksiitrakonazols: AUC: ↓ 37% (↓ 14 līdz ↓ 55) Cmax: ↓ 35% (↓ 12 līdz ↓ 52) Cmin: ↓ 43% (↓ 18 līdz ↓ 60) Efavirenzs: Klīniski nozīmīgas farmakokinētiskās izmaiņas nenovēro. Posakonazols: AUC: ↓ 50% Cmax: ↓ 45% (UDP–G indukcija)
Vorikonazols: AUC: ↓ 77% Cmax: ↓ 61% Efavirenzs: AUC: ↑ 44% Cmax: ↑ 38% Vorikonazols: AUC: ↓ 7% (↓ 23 līdz ↑ 13) * Cmax: ↑ 23% (↓ 1 līdz ↑ 53) * Efavirenzs: AUC: ↑ 17% (↑ 6 līdz ↑ 29) ** Cmax: ↔** *salīdzinot tikai ar 200 mg divas reizes dienā ** salīdzinot tikai ar 600 mg vienu reizi dienā (oksidatīvā metabolisma konkurējošā inhibīcija)
Klīniski nozīmīgu farmakokinētisko mijiedarbību nenovēro.

Tā kā itrakonazolam nav dozēšanas ieteikumu, jāapsver cita pretsēnīšu līdzekļa lietošana.
Jāizvairās no posakonazola lietošanas kopā ar efavirenzu, ja vien paredzamais ieguvums neatsver iespējamo risku pacientam. Ja efavirenzu lieto kopā ar vorikonazolu, vorikonazola uzturošā deva jāpalielina līdz 400 mg divas reizes dienā un efavirenza deva jāsamazina par 50%, t.i., līdz 300 mg vienu reizi dienā. Ja vorikonazola lietošana tiek pārtraukta, jāturpina lietot efavirenza sākuma deva.

15

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas)
Ketokonazols un citi imidazola pretsēnīšu līdzekļi pretmalārijas līdzekļi Artemeters/ Lumefantrīns/ Efavirenzs 20/120 mg 3 dienas/ 600 mg vienu reizi dienā
Atovakvons un proguanila hidrohlorīds/efavirenzs (250/100 mg reizes deva/600 mg vienu reizi dienā)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos un ticamības intervāls,
ja piemērojamsa (mehānisms)
Mijiedarbība nav pētīta.
Artemeters: AUC: ↓ 51% Dihidroartemisinīns: AUC: ↓ 46% Lumefantrīns: AUC: ↓ 21% Efavirenzs: AUC: ↓ 17% (CYP3A4 aktivizēšanai) Atovakvons: AUC: ↓ 75% (↓ 62 līdz ↓ 84) Cmax: ↓ 44% (↓ 20 līdz ↓ 61) Proguanils: AUC: ↓ 43% (↓ 7 līdz ↓ 65) Cmax: ↔

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu
Tā kā artemetera, dihidroartemisinīna vai lumefantrīna koncentrācijas samazināšanās var mazināt pretmalārijas efektivitāti, jāizvairās no lietošanas kopā ar efavirenzu, ja iespējams.
Jāizvairās no atovakvona/proguanila lietošanas kopā ar efavirenzu.

KUŅĢA SKĀBES LĪMENI PAZEMINOŠIE LĪDZEKĻI

Alumīnija hidroksīds–magnija

Ne alumīnija/magnija hidroksīda

hidroksīds–simetikona antacīdie

antacīdie līdzekļi, ne famotidīns

līdzekļi/efavirenzs (30 ml reizes deva/400 mg reizes deva)

efavirenza absorbciju neietekmē.

Famotidīns/efavirenzs (40 mg reizes deva/400 mg reizes deva)

PRETTRAUKSMES LĪDZEKĻI

Lorazepāms/efavirenzs

Lorazepāms:

(2 mg reizes deva/600 mg vienu reizi AUC: ↑ 7% (↑ 1 līdz ↑ 14)

dienā)

Cmax: ↑ 16% (↑ 2 līdz ↑ 32)

Šīs izmaiņas nav uzskatāmas par

ANTIKOAGULANTI

klīniski nozīmīgām.

Varfarīns/efavirenzs Acenokumarols/efavirenzs

Mijiedarbība nav pētīta. Efavirenzs, iespējams, paaugstina vai pazemina

varfarīna vai acenokumarola

koncentrāciju plazmā un iedarbību.

Lietojot efavirenzu kopā ar zālēm, kas izmaina kuņģa pH, nav sagaidāms, ka tas ietekmēs efavirenza absorbciju.
Nevienām no zālēm deva nav jāpielāgo.
Varētu būt iespējams, ka jāpielāgo varfarīna vai acenokumarola deva.

16

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

(devas)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

efavirenzu

procentos un ticamības intervāls, ja piemērojamsa

(mehānisms)

PRETKRAMPJU LĪDZEKĻI

Karbamazepīns/efavirenzs (400 mg vienu reizi dienā/600 mg vienu reizi dienā)

Karbamazepīns: AUC: ↓ 27% (↓ 20 līdz ↓ 33) Cmax: ↓ 20% (↓ 15 līdz ↓ 24) Cmin: ↓ 35% (↓ 24 līdz ↓ 44) Efavirenzs:

Nav dozēšanas ieteikumu. Vajadzētu lietot alternatīvu pretkrampju līdzekli. Periodiski jākontrolē karbamazepīna plazmas līmenis.

AUC: ↓ 36% (↓ 32 līdz ↓ 40) Cmax: ↓ 21% (↓ 15 līdz ↓ 26) Cmin: ↓ 47% (↓ 41 līdz ↓ 53)

(karbamazepīna koncentrācijas

samazināšanās: CYP3A4 indukcija;

efavirenza koncentrācijas

samazināšanās: CYP3A4 un CYP2B6 indukcija)

Aktīvā karbamazepīna epoksīda

metabolīta līdzsvara koncentrācijas AUC, Cmax un Cmin palika

nemainīgs. Lielāku efavirenza vai

karbamazepīna devu vienlaikus

lietošana nav pētīta.

Fenitoīns, fenobarbitāls un citi

Mijiedarbība nav pētīta. Kopā ar Ja efavirenzu lieto kopā ar tādu

pretkrampju līdzekļi, kas ir CYP450 efavirenzu iespējama fenitoīna,

pretkrampju līdzekli, kas ir

izoenzīmu substrāti

fenobarbitāla un citu pretkrampju CYP450 izoenzīma substrāts,

līdzekļu, kas ir CYP450 izoenzīmu periodiski jākontrolē pretkrampju

substrāti, plazmas koncentrācijas līdzekļa līmenis.

samazināšanās vai paaugstināšanās.

Valproiskābe/efavirenzs

Klīniski nozīmīgas ietekmes uz

Efavirenza deva nav jāpielāgo.

(250 mg divas reizes dienā/600 mg efavirenza farmakokinētiku nav. Pacienti jānovēro attiecībā uz

vienu reizi dienā)

Ierobežoti dati liecina, ka klīniski pretkrampju terapijas efektivitāti.

nozīmīgas ietekmes uz

valproiskābes farmakokinētiku nav.

Vigabatrīns/efavirenzs

Mijiedarbība nav pētīta. Nav

Nevienām no zālēm deva nav

Gabapentīns/efavirenzs

sagaidāma klīniski nozīmīga

jāpielāgo.

mijiedarbība, jo vigabatrīns un

gabapentīns izdalās neizmainītā

veidā tikai ar urīnu, un ir maz

ticams, ka tie konkurēs ar tiem

pašiem metabolisma enzīmiem un

ANTIDEPRESANTI

eliminācijas ceļiem kā efavirenzs.

Selektīvie serotonīna atpakaļsaistīšanas inhibitori (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors – SSRIs)

Sertralīns/efavirenzs (50 mg vienu reizi dienā/600 mg vienu reizi dienā)

Sertralīns: AUC: ↓ 39% (↓ 27 līdz ↓ 50) Cmax: ↓ 29% (↓ 15 līdz ↓ 40) Cmin: ↓ 46% (↓ 31 līdz ↓ 58) Efavirenzs:

Atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas jāpalielina seratalīna deva. Efavirenza deva nav jāpielāgo.

AUC: ↔ Cmax: ↑ 11% (↑ 6 līdz ↑ 16) Cmin: ↔ (CYP3A4 indukcija)

Paroksetīns/efavirenzs

Klīniski nozīmīgu farmakokinētisko Nevienām no zālēm deva nav

(20 mg vienu reizi dienā/600 mg

mijiedarbību nenovēro.

jāpielāgo.

vienu reizi dienā)

17

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

(devas)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

efavirenzu

procentos un ticamības intervāls, ja piemērojamsa

(mehānisms)

Fluoksetīns/efavirenzs

Mijiedarbība nav pētīta. Tā kā

Nevienām no zālēm deva nav

fluoksetīnam un paroksetīnam ir jāpielāgo.

līdzīgs metabolisma profils, t.i.,

izteikts CYP2D6 inhibīcijas efekts,

iespējams, ka arī ar fluoksetīnu

mijiedarbību nenovēros.

NORADRENALĪNA UN DOPAMĪNA ATPAKAĻSAISTES INHIBITORI

Bupropions/efavirenzs

Bupropions:

Atkarībā no klīniskās atbildes

[150 mg reizes deva (ilgstošas

AUC: ↓ 55% (↓ 48 līdz ↓ 62)

reakcijas jāpalielina bupropiona

darbības)/600 mg vienu reizi dienā] Cmax: ↓ 34% (↓ 21 līdz ↓ 47)

deva, taču nedrīkst pārsniegt

Hidroksibupropions:

bupropiona maksimālo ieteicamo

AUC: ↔

devu. Efavirenza devas

Cmax: ↑ 50% (↑ 20 līdz ↑ 80)

pielāgošana nav nepieciešama.

(CYP2B6 indukcija)

ANTIHISTAMĪNI

Cetirizīns/efavirenzs (10 mg reizes deva/600 mg vienu reizi dienā)

Cetirizīns:
AUC: ↔ Cmax: ↓ 24% (↓ 18 līdz ↓ 30)

Nevienām no zālēm deva nav jāpielāgo.

Šīs izmaiņas nav klīniski

nozīmīgas. Efavirenzs:

Klīniski nozīmīgu farmakokinētisko

mijiedarbību nenovēro.

KARDIOVASKULĀRIE LĪDZEKĻI

Kalcija kanālu blokatori

Diltiazēms/efavirenzs (240 mg vienu reizi dienā/600 mg vienu reizi dienā)

Diltiazēms: AUC: ↓ 69% (↓ 55 līdz ↓ 79) Cmax: ↓ 60% (↓ 50 līdz ↓ 68) Cmin: ↓ 63% (↓ 44 līdz ↓ 75)

Atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas jāpielāgo diltiazēma deva (skatīt diltiazēma zāļu aprakstu).

Dezacetildiltiazēms: AUC: ↓ 75% (↓ 59 līdz ↓ 84) Cmax: ↓ 64% (↓ 57 līdz ↓ 69) Cmin: ↓ 62% (↓ 44 līdz ↓ 75)

N–monodezmetil diltiazēms: AUC: ↓ 37% (↓ 17 līdz ↓ 52) Cmax: ↓ 28% (↓ 7 līdz ↓ 44) Cmin: ↓ 37% (↓ 17 līdz ↓ 52) Efavirenzs: AUC: ↑ 11% (↑ 5 līdz ↑ 18) Cmax: ↑ 16% (↑ 6 līdz ↑ 26) Cmin: ↑ 13% (↑ 1 līdz ↑ 26) (CYP3A4 indukcija)

Efavirenza farmakokinētikas

rādītāju pieaugums nav klīniski

nozīmīgs.

Verapamils, felodipīns, nifedipīns un Mijiedarbība nav pētīta. Ja

Kalcija kanālu blokatoru deva

nikardipīns

efavirenzu lieto kopā ar kalcija

jāpielāgo atbilstoši klīniskās

kanālu blokatoriem, kas ir CYP3A4 atbildes reakcijai (skatīt kalcija

enzīmu substrāti, iespējama kalcija kanālu blokatoru zāļu aprakstu).

kanālu blokatoru plazmas

koncentrācijas samazināšanās.

18

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

(devas)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

procentos un ticamības intervāls, ja piemērojamsa

(mehānisms)

LIPĪDU LĪMENI PAZEMINOŠĀS ZĀLES

HMG Co–A reduktāzes inhibitori

Atorvastatīns/efavirenzs (10 mg vienu reizi dienā/600 mg vienu reizi dienā)

Atorvastatīns: AUC: ↓ 43% (↓ 34 līdz ↓ 50) Cmax: ↓ 12% (↓ 1 līdz ↓ 26)

2–hidroksi atorvastatīns: AUC: ↓ 35% (↓ 13 līdz ↓ 40) Cmax: ↓ 13% (↓ 0 līdz ↓ 23)

4–hidroksi atorvastatīns:

AUC: ↓ 4% (↓ 0 līdz ↓ 31) Cmax: ↓ 47% (↓ 9 līdz ↓ 51)

Aktīvie HMG Co–A reduktāzes

inhibitori kopā: AUC: ↓ 34% (↓ 21 līdz ↓ 41) Cmax: ↓ 20% (↓ 2 līdz ↓ 26)

Pravastatīns/efavirenzs

Pravastatīns:

(40 mg vienu reizi dienā/600 mg vienu reizi dienā)

AUC: ↓ 40% (↓ 26 līdz ↓ 57) Cmax: ↓ 18% (↓ 59 līdz ↑ 12)

Simvastatīns/efavirenzs (40 mg vienu reizi dienā/600 mg vienu reizi dienā)
Rosuvastatīns/efavirenzs

Simvastatīns: AUC: ↓ 69% (↓ 62 līdz ↓ 73) Cmax: ↓ 76% (↓ 63 līdz ↓ 79) Simvastatīna skābe: AUC: ↓ 58% (↓ 39 līdz ↓ 68) Cmax: ↓ 51% (↓ 32 līdz ↓ 58) Aktīvie HMG Co–A reduktāzes
inhibitori kopā: AUC: ↓ 60% (↓ 52 līdz ↓ 68) Cmax: ↓ 62% (↓ 55 līdz ↓ 78) (CYP3A4 indukcija)
Efavirenza lietošana kopā ar atorvastatīnu, pravastatīnu vai simvastatīnu neietekmēja efavirenza AUC vai Cmax lielumus.
Mijiedarbība nav pētīta.
Rosuvastatīns lielā daudzumā tiek izvadīts ar fēcēm, tāpēc nav paredzama mijiedarbība ar efavirenzu.

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu
Periodiski jākontrolē holesterīna līmenis. Varētu būt nepieciešams pielāgot atorvastatīna devu (skatīt atorvastatīna zāļu aprakstus). Efavirenza deva nav jāpielāgo.
Periodiski jākontrolē holesterīna līmenis. Varētu būt nepieciešams pielāgot pravastatīna devu (skatīt pravastatīna zāļu aprakstus). Efavirenza deva nav jāpielāgo. Periodiski jākontrolē holesterīna līmenis. Varētu būt nepieciešams pielāgot simvastatīna devu (skatīt simvastatīna zāļu aprakstus). Efavirenza deva nav jāpielāgo.
Nevienām no zālēm deva nav jāpielāgo.

19

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

(devas)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

procentos un ticamības intervāls, ja piemērojamsa

(mehānisms)

HORMONĀLĀS KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

Iekšķīgai lietošanai:

Etinlestradiols:

Etinilestradiols+norgestimāts/ efavirenzs (0,035 mg+0,25 mg vienu reizi

AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 8% (↑ 14 līdz ↓ 25)

dienā/600 mg vienu reizi dienā)

Norelgestromīns (aktīvais

metabolīts):

AUC: ↓ 64% (↓ 62 līdz ↓ 67) Cmax: ↓ 46% (↓ 39 līdz ↓ 52) Cmin: ↓ 82% (↓ 79 līdz ↓ 85)

Levonorgestrels (aktīvais

metabolīts): AUC: ↓ 83% (↓ 79 līdz ↓ 87) Cmax: ↓ 80% (↓ 77 līdz ↓ 83) Cmin: ↓ 86% (↓ 80 līdz ↓ 90) (metabolisma indukcija)

Efavirenzs: klīniski nozīmīgu

mijiedarbību nenovēro.

Šo iedarbību klīniskā nozīme nav

zināma.

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu
Papildus hormonālās kontracepcijas līdzekļiem jālieto droša kontracepcijas barjermetode (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Injekcija: Depo– medroksiprogesterona acetāts (DMPA)/efavirenzs (150 mg DMPA reizes deva i.m.)
Implanti: Etonogestrels/efavirenzs
IMŪNSUPRESANTI Imūnsupresanti, kurus metabolizē CYP3A4 (piemēram, ciklosporīns, takrolims, sirolims)/efavirenzs

3 mēnešus ilgā zāļu mijiedarbības pētījumā netika konstatētas būtiskas atšķirības MPA farmakokinētiskajos rādītājos pacientēm, kuras saņēma efavirenzu saturošu pretretrovīrusu terapiju un pacientēm, kuras nesaņēma pretretrovīrusu terapiju. Līdzīgus rezultātus ieguva arī citi pētnieki, lai gan otrajā pētījumā MPA līmeņi plazmā atšķīrās vairāk. Abos pētījumos, pacientēm, kas saņēma efavirenzu un DMPA, progesterona līmenis plazmā saglabājās zems, atbilstoši saglabājot ovulāciju nomācošo iedarbību. Mijiedarbība nav pētīta. Iespējama samazināta etonogestrela iedarbība (CYP3A4 indukcija). Pēcreģistrācijas periodā saņemti atsevišķi ziņojumi par etonogestrela kontraceptīvās iedarbības trūkumu pacientēm, kuras lietoja efavirenzu.

Sakarā ar ierobežoto pieejamo informāciju, papildus hormonālās kontracepcijas līdzekļiem jālieto droša kontracepcijas barjermetode (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Papildus hormonālās kontracepcijas līdzekļiem jālieto droša kontracepcijas barjermetode (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Mijiedarbība nav pētīta. Iespējama samazināta imūnsupresanta iedarbība (CYP3A4 indukcija). Nav paredzams, ka šie imūnsupresanti ietekmēs efavirenza iedarbību.

Iespējams būs nepieciešams pielāgot imūnsupresantu devu. Uzsākot vai pārtraucot terapiju ar efavirenzu, ieteicams vismaz 2 nedēļas rūpīgi kontrolēt imūnsupresanta koncentrāciju (kamēr tiek sasniegta stabila koncentrācija).

20

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni

(devas)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

procentos un ticamības intervāls, ja piemērojamsa

(mehānisms)

OPIOĪDI Metadons/efavirenzs (stabila uzturošā deva, 35–100 mg vienu reizi dienā/600 mg vienu reizi dienā)

Metadons: AUC: ↓ 52% (↓ 33 līdz ↓ 66) Cmax: ↓ 45% (↓ 25 līdz ↓ 59) (CYP3A4 indukcija)

Pētījumā HIV inficētiem

intravenozo zāļu lietotājiem vienlaikus efavirenza un metadona

lietošana izraisīja metadona

plazmas līmeņa pazemināšanos un

opiātu atcelšanas pazīmes. Lai atvieglotu atcelšanas simptomus,

metadona deva tika palielināta par

vidēji 22%. Metadona/efavirenza

mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 indukcija.

Buprenorfīns/naloksons/efavirenzs

Buprenorfīns: AUC: ↓ 50%

Norbuprenorfīns:

AUC: ↓ 71% Efavirenzs:

Klīniski nozīmīgu farmakokinētisko

mijiedarbību nenovēro. a 90% ticamības intervāls, ja vien nav norādīts citādāk. b 95% ticamības intervāls.

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu
Jāizvairās no vienlaicīgas lietošanas ar efavirenzu QTc pagarināšanās riska dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Neskatoties uz buprenorfīnu iedarbības samazināšanos, pacientiem nenovēroja abstinences simptomus. Var nebūt nepieciešama buprenorfīna vai efavirenza devu pielāgošana, tos lietojot kopā.

Citas mijiedarbības: efavirenzs nesaistās ar kanabinoīdu receptoriem. Skrīninga pārbaudēs novēroja viltus pozitīvu urīna kanabionīdu testu HIV neinficētiem un HIV inficētiem pacientiem, kuri saņēma efavirenzu. Šādos gadījumos ieteicama apstiprinoša pārbaude ar precīzākām metodēm, tādām kā gāzu hromatogrāfija/ masas spektrometrija.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Vienmēr vienlaicīgi ar citiem kontracepcijas līdzekļiem (piemēram, perorālajiem vai citiem hormonālās kontracepcijas līdzekļiem, skatīt 4.5. apakšpunktu) jāizmanto kontracepcijas barjermetode. Tā kā efavirenzam ir garš eliminācijas pusperiods, 12 nedēļas pēc efavirenza lietošanas pārtraukšanas iesaka lietot atbilstošus kontracepcijas līdzekļus.

Grūtniecība

Efavirenzu nedrīkst lietot grūtniecības periodā, ja vien šāda terapija ir nepieciešama pacientes klīniskā stāvokļa dēļ. Sievietēm reproduktīvajā vecumā pirms efavirenza terapijas uzsākšanas jāveic grūtniecības tests (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Par nervu caurulītes bojājumiem, tai skaitā meningomielocēli, kopumā bijuši septiņi retrospektīvi ziņojumi no kopējā grūtnieču skaita, kuras saņēma efavirenzu saturošu terapiju pirmā grūtniecības trimestra laikā (izņemot efavirenzu saturošas fiksētas devas kombinācijas tabletes) . Divi papildu gadījumi (1 prospektīvs un 1 retrospektīvs) tajā skaitā gadījumi, kas atbilst nervu caurulītes bojājumiem, ir reģistrēti, saņemot fiksētu devu kombinācijas tabletes, kas satur efavirenzu, emtricitabīnu un tenofovīra dizoproksila fumarātu. Šo gadījumu cēloņsakarība ar efevirenza lietošanu nav noskaidrota, kopsaucējs nav zināms. Tā kā nervu caurulītes bojājumi parādās pirmajās 4 augļa attīstības nedēļās (laikā, kad noslēdzas neirālais vads), tad būtu jāņem vērā potenciālais risks grūtniecēm, kuras efavirenzu saņem pirmā grūtniecības trimestra laikā.
21

Sākot ar 2013. gada jūliju, pretretrovīrusu grūtniecības reģistrā (Antiretroviral Pregnancy Registry– APR) saņemti prospektīvi ziņojumi par efavirenzu saturošu terapiju iedarbību 904 grūtniecēm pirmā trimestra laikā, kur dzimuši 766 dzīvi jaundzimušie. Vienam bērnam tika ziņots par nervu caurulītes bojājumu, un pārējo dzemdību defektu biežums un veids bija līdzīgs tam, ko novēroja bērniem, kuriem bijusi efavirenzu nesaturošu terapiju shēmu iedarbība, kā arī HIV negatīvo bērnu kontroles grupā. Nervu caurulītes bojājumu sastopamība vispārējā populācijā ir no 0,5 līdz 1 gadījumam uz katriem 1000 dzīvi dzimušajiem.
Tika novērotas malformācijas ar efavirenzu ārstētu pērtiķu embrijiem (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Efavirenzs izdalās mātes pienā cilvēkam. Ir nepietiekama informācija par efavirenza ietekmi uz jaundzimušo/ mazuli. Nevar izslēgt risku mazulim. Ārstēšanas laikā ar efavirenzu jāpārtrauc barot bērnu ar krūti. HIV inficētām sievietēm ir ieteicams nekādā gadījumā nebarot savus bērnus ar krūti, lai izvairītos no HIV transmisijas.
Fertilitāte
Efavirenza ietekme uz žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti tika novērtēta tikai lietojot devas, ar kurām tika sasniegta sistēmiskā zāļu iedarbība, kas līdzvērtīga vai zemāka nekā cilvēkiem, kuri lietoja ieteiktās efavirenza devas. Šajos pētījumos efavirenzs nepasliktināja pārošanos vai fertilitāti žurku tēviņiem un mātītēm (lietojot devas līdz 100 mg/kg/divreiz dienā) un neietekmēja ārstēto žurku tēviņu spermu vai pēcnācējus (lietojot devas līdz 200 mg/divreiz dienā). Žurku mātītēm, kurām tika dots efavirenzs, piedzimušo pēcnācēju reproduktīvā funkcija netika ietekmēta.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Efavirenzs var izraisīt reiboni un/vai miegainību, pazemināt koncentrēšanās spējas. Pacientiem ir jānorāda, ka gadījumā, ja parādās šie simptomi, viņiem vajadzētu izvairīties no iespējami bīstamiem uzdevumiem, piemēram, autovadīšanas vai mehānismu apkalpošanas.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Kopsavilkums par drošības profilu
Efavirenzs ir pētīts vairāk nekā 9000 pacientu 1008 pieaugušu pacientu apakšgrupā, kas kontrolētos klīniskajos pētījumos saņēma 600 mg efavirenza dienā kombinācijā ar PI un/vai NRTI, visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības ar vismaz mērenu intensitāti un vismaz 5% pacientu, bija izsitumi (11,6%), reibonis (8,5%), slikta dūša (8,0%), galvassāpes (5,7%) un nogurums (5,5%). Visnopietnākās ar efavirenza lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības ir izsitumi un nervu sistēmas simptomi. Nervu sistēmas simptomi parasti parādās drīz pēc terapijas uzsākšanas, un parasti izzūd pēc pirmajām 2 - 4 nedēļām. Pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma efavirenzu, ziņots par smagas pakāpes ādas blakusparādībām, tādām kā Stīvensa-Džonsona sindromu un erythema multiforme; psihiskām blakusparādībām, ieskaitot smagu depresiju, nāvi pašnāvības gadījumā un psihozei līdzīgu uzvedību; un krampjiem. Ordinējot efavirenzu vienlaicīgi ar pārtiku, var pastiprināties efavirenza iedarbība un var pieaugt nevēlamo blakusparādību biežums (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Kontrolētos klīniskajos pētījumos (006) tika novērtēta efavirenza saturošu terapijas shēmu ilgstošas lietošanas drošības profils, kur pacienti saņēma efavirenzu + zidovudīnu + lamivudīnu (n = 412, vidējais ilgums 180 nedēļas), efavirenzu + indinavīru (n = 415, vidējais ilgums 102 nedēļas), vai indinavīru + zidovudīnu + lamivudīnu (n = 401, vidējais ilgums 76 nedēļas). Ilgstoša efavirenza lietošana šo pētījumu ietvaros neliecināja par jauniem, ar lietošanas drošību saistītiem gadījumiem.
22

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Zemāk uzskaitītas vidēji smagas vai smagākas nevēlamās blakusparādības, par ko ziņots klīniskajos pētījumos ar efavirenza rekomendētajām devām kombinētajā terapijā (n = 1008), un par kurām ir maz ticams, ka tās ir saistītas ar terapiju (pamatojoties uz pētnieku ziņām). Slīprakstā uzskaitītas arī tās nevēlamās blakusparādības, kuras novērotas pēcreģistrācijas periodā un saistītas ar efavirenzu saturošu antiretrovirālo terapiju shēmu lietošanas. Blakusparādību biežuma iedalījums: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000) vai ļoti reti (< 1/10 000) .

Imūnās sistēmas traucējumi retāk
Vielmaiņas un uztures traucējumi bieži

paaugstināta jutība hipertrigliceridēmija*

retāk

hiperholesterolēmija*

Psihiskie traucējumi bieži

patoloģiski sapņi, trauksme, depresija, bezmiegs*

retāk reti

nenosvērtība, agresija, apjukuma stāvoklis, eiforisks garastāvoklis, halucinācijas, mānija, paranoja, psihoze‡, pašnāvības mēģinājumi, domas par pašnāvību, katatonija*
mānija‡‡, neiroze‡‡, pašnāvība‡‡*

Nervu sistēmas traucējumi bieži

koordinācijas un līdzsvara traucējumi‡, uzmanības traucējumi (3,6%), reibonis (8,5%), galvassāpes (5,7%), miegainība (2,0%)*

retāk

uzbudinājums, amnēzija, ataksija, koordinācijas

traucējumi, konvulsijas, domāšanas traucējumi, trīce‡

Acu bojājumi retāk

redzes traucējumi

Ausu un labirinta bojājumi retāk

troksnis ausīs‡, reibonis

Asinsvadu sistēmas traucējumi retāk
Kuņģa–zarnu trakta traucējumi bieži

pietvīkums‡ sāpes vēderā, caureja, slikta dūša, vemšana

retāk

pankreatīts

23

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi bieži

aspartāta aminotransferāzes (AsAT) paaugstināšanās*, alanīna aminotransferāzes (AlAT) paaugstināšanās*, gammaglutamiltransferāzes (GGT) paaugstināšanās*

retāk reti

akūts hepatīts aknu mazspēja‡‡*

Ādas un zemādas audu bojājumi ļoti bieži

izsitumi (11,6%)*

bieži

nieze

retāk

erythema multiforme, Stīvensa–Džonsona sindroms*

reti

fotosensibilizācija un ar to saistītais dermatīts‡

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

retāk

ginekomastija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

bieži

nogurums

*† ‡sīkāku informāciju skatīt sadaļā Atsevišķu blakusparādību apraksts.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Informācija par pēcreģistrācijas laika novērojumiem
†Šīs blakusparādības tika novērotas pēcreģistrācijas laikā; tomēr biežums noteikts, izmantojot datus no 16 klīniskajiem pētījumiem (n=3969).
‡ Šīs blakusparādības tika novērotas pēcreģistrācijas periodā, bet par tām nav ziņotas kā ar zāļu lietošanu saistītām blakusparādībām 16 klīniskajos pētījumos ar efavirenzu ārstētiem pacientiem. Biežuma kategorija "reti" definēta atbilstoši vadlīnijai A par vadlīnijām zāļu aprakstiem (SmPC) (rev. 2, Sept 2009), ko pamato aprēķinātā 95% ticamības intervāla augšējā robeža 0 gadījumiem, novērtējot ar efavirenzu ārstēto indivīdu skaitu šajos klīniskajos pētījumos (n=3969).
Izsitumi

Klīniskajos pētījumos ādas izsitumi parādījās 26 % pacientu, kuri bija ārstēti ar 600 mg efavirenza, salīdzinot ar 17 % kontroles grupā. 18 % pacientu ādas izsitumu izcelsmi saistīja ar efavirenza terapiju. Nopietni izsitumi parādījās mazāk nekā 1 % ar efavirenzu ārstēto pacientu, un 1,7 % pārtrauca terapiju izsitumu dēļ. Erythema multiforme vai Stīvensa-Džonsona sindroma gadījumu biežums bija apmēram 0,1 %.

Izsitumi parasti ir viegli līdz mēreni izteikti makulopapulozi ādas bojājumi, kas parādās pirmo divu efavirenza terapijas nedēļu laikā. Lielākajai daļai pacientu izsitumi izzūd viena mēneša laikā, turpinot terapiju ar efavirenzu. Efavirenzu var atkārtoti uzsākt pacientiem, kuriem terapija pārtraukta izsitumu dēļ. Atsākot efavirenzu, iesaka lietot piemērotus antihistamīnus un/vai kortikosteroīdus.

Pieredze efavirenza lietošanā pacientiem, kas bija pārtraukuši citu NNRTI klases pretvīrusu līdzekļu lietošanu, ir ierobežota. Ziņojumu biežumu par atkārtotiem izsitumiem pēc nevirapīna nomaiņas uz efavirenza terapiju pamato retrospektīvie kohorta dati no publikācijām, un tas ir amplitūdā no 13 līdz
24

18%, salīdzinot ar ziņojumu skaitu, ko novēroja ar efavirenzu ārstētajiem pacientiem klīniskajos pētījumos. (Skatīt 4.4. apakšpunktu).
Psihiskie simptomi

Pacientiem, kuri ārstēšanā saņēmuši efavirenzu, novēroja nopietnas psihiskas nevēlamas blakusparādības. Specifisko smago psihisko blakusparādību biežums kontrolētajos pētījumos bija:

- smaga depresija - pašnāvības tieksme - neveiksmīgi pašnāvības mēģinājumi - agresīva uzvedība - paranoidālas reakcijas - maniakālas reakcijas

Pacientiem, kas saņēma efavirenzu (n=1008): 1,6 % 0,6 % 0,4 % 0,4 % 0,4 % 0,1 %

Pacientiem, kas saņēma
kontroles zāles (n=635): 0,6 % 0,3 % 0% 0,3 % 0,3 % 0%

Pacientiem ar psihiskiem traucējumiem anamnēzē ir lielāks šo nopietno psihisko blakusparādību risks. Katras augstākminētās blakusparādības biežums ir diapazonā no 0,3 % maniakālām reakcijām līdz 2,0 % gan smagai depresijai, gan suicīdām domām. Arī pēcreģistrācijas periodā ir bijuši ziņojumi par suicīdu izraisītu nāvi, murgiem, psihozei līdzīgu uzvedību un katatoniju.

Nervu sistēmas simptomi

Kontrolētos klīniskajos pētījumos ir bieži aprakstītas blakusparādības, pie kurām pieder (bet ne tikai): reibonis, bezmiegs, miegainība, traucētas koncentrēšanās spējas un sapņu traucējumi. Šajā terapijas grupā 19 % (2% smagus) pacientu izjuta vidēji stiprus un stipri izteiktus nervu sistēmas darbības traucējumus, salīdzinājumā – kontroles grupā šādas blakusparādības izjuta 9,0 % (smagus 1%) pacientu. Klīniskajos pētījumos 2 % pacientu, kuri saņēma efavirenzu, pārtrauca ārstēšanos šādu simptomu dēļ.

Nervu sistēmas simptomi parasti parādās pirmajā vai otrajā terapijas dienā, un parasti izzūd pēc pirmajām 2–4 nedēļām. Pētījumā ar neinficētiem brīvprātīgajiem raksturīgo nervu sistēmas simptomu parādīšanās laiks bija vidēji 1 stunda pēc devas un vidējais ilgums bija 3 stundas. Nervu sistēmas simptomi var parādīties biežāk, ja efavirenzu lieto kopā ar ēdienu, to var izskaidrot ar paaugstinātu efavirenza līmeni plazmā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Lietojot pirms gulētiešanas, šķiet, uzlabojas zāļu panesamība, un to ieteic pirmo terapijas nedēļu laikā, kā arī pacientiem, kam šie simptomi nepāriet (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devas samazināšanai vai dienas devas sadalīšanai nav pierādīta labvēlīga iedarbība.

Ilgtermiņa dati liecināja, ka pēc 24 nedēļu terapijas jauna veida nervu sistēmas simptomu biežums ar efavirenzu ārstētiem pacientiem bija līdzīgs kā pacientiem kontroles grupā.

Aknu darbības traucējumi

Dažos aknu darbības traucējumu gadījumos, par kuriem ziņots pēcreģistrācijas periodā, ieskaitot gadījumus pacientiem bez iepriekš pastāvošas aknu slimības vai citiem nosakāmiem riska faktoriem, bija raksturīga zibensveida norise un dažos gadījumos progresēšana līdz transplantācijai vai nāvei.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu, kuriem uzsāka kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātisku vai nenoskaidrotu oportūnistisku. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un
autoimūns hepatīts) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie
notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

25

Osteonekroze
Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai kombinētas pretretrovīrusu terapijas ietekmei (CART). Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Novirzes no normas laboratorijas izmeklējumu rādītājos
Aknu enzīmi: AsAT un AlAT paaugstināšanos, kas vairāk nekā piecas reizes pārsniedza normas augšējo robežu (NAR), konstatēja 3% no 1008 pacientu, kas saņēma 600 mg efavirenza dienā (5–8% pēc ilgtermiņa terapijas klīniskajos pētījumos 006). Līdzīga paaugstināšanās novērota arī pacientiem kontroles grupā (5% pēc ilgtermiņa terapijas). Gamma-glutamiltransferāzesGGT paaugstināšanās vairāk kā piecas reizes virs normas augšējās robežas (NAR) tika novērota 4% visu pacientu, kas saņēma 600 mg efavirenza dienā, un 1,5–2% kontroles grupas pacientu (7% ar efavirenzu ārstētiem pacientiem un 3% pacientu kontroles grupā pēc ilgtermiņa ārstēšanas). Izolēta GGT paaugstināšanās pacientiem, kas saņem efavirenzu, var liecināt par enzīmu indukciju. Ilgtermiņa klīniskajos pētījumos (006) 1% pacientu katrā terapijas grupā ārstēšana tika pārtraukta aknu vai žults sistēmas slimību dēļ.
Amilāze: 10% pacientu, kuri lietoja efavirenzu, un 6% pacientu kontroles grupā no 1008 pacientiem klīnisko pētījumu apakšgrupā tika novērota asimptomātiska seruma amilāzes līmeņa paaugstināšanās vairāk kā 1,5 reizes virs normas robežas. Asimptomātiskā seruma amilāzes pieauguma klīniskā nozīme nav zināma.
Vielmaiņas raksturlielumi
Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Nevēlamās blakusparādības bērniem visumā ir tādas pašas kā pieaugušajiem. Izsitumus bērniem novēro biežāk nekā pieaugušajiem, un tie biežāk ir smagi (izsitumus novēroja 59 no 182 (32%) bērniem, kas lietoja efavirenzu, smagi izsitumi bija 6 no 182 (3,3%) bērniem). Iespējams, ka pirms efavirenza terapijas, ir lietderīgi uzsāk piemērotu antihistamīna līdzekļu lietošanu.
Citas īpašās pacientu grupas
Aknu enzīmi pacientiem ar B vai C hepatīta blakus infekciju: ilgtermiņa pētījuma 006 datos konstatēts, ka 137 pacienti, kuri saņēma efavirenzu saturošas terapijas kursus (vidējais ilgums 68 nedēļas), un 84 pacienti kontroles grupā (vidējais ārstēšanas ilgums 56 nedēļas) bija seropozitīvi pret B (virsmas antigēna pozitīvi) un/vai C hepatītu (C hepatīta antivielu pozitīvi). AsAT paaugstināšanos piecas reizes virs NAR pacientiem ar kombinētu infekciju pētījumā 006 novēroja 13 % ar efavirenzu ārstēto pacientu un 7 % kontroles grupā, un AlAT paaugstināšanos piecas reizes virs NAR novēroja attiecīgi 20 % un 7 %. 3 % no kombinētās infekcijas pacientiem, kuri lietoja efavirenzu, un 2 % kontroles grupas kombinētās infekcijas pacientu pārtrauca zāļu lietošanu aknu slimību dēļ (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
26

4.9. Pārdozēšana
Dažiem pacientiem, kas nejauši ir lietojuši 600 mg efavirenza divas reizes dienā, ir aprakstīta nervu sistēmas traucējumu simptomu palielināšanās. Vienam pacientam attīstījās patvaļīgas muskuļu kontrakcijas.
Efavirenza pārdozēšanas terapijai jāizmanto vispārējie pasākumi, ieskaitot dzīvībai svarīgo pazīmju monitorēšanu un pacienta klīniskā stāvokļa novērošanu. Lai palīdzētu izvadīt neabsorbētās zāles, var izmantot aktīvo ogli. Nav specifisku antidotu pret efavirenza pārdozēšanu. Tā kā efavirenzs sevišķi aktīvi saistās ar proteīniem, nav sagaidāms, ka ar dialīzi var izvadīt no organisma nozīmīgu zāļu daudzumu.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: Pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai. Nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori. ATĶ kods: J05A G03
Darbības mehānisms
Efavirenzs ir HIV-1 NNRTI. Efavirenzs ir nekonkurējošs HIV-1 reversās transkriptāzes (RT) inhibitors, un tas nozīmīgi neinhibē HIV-2 RT vai šūnu DNS polimerāzes (α, β, γ vai δ).
Sirds elektrofizioloģija
Efavirenza ietekme uz QTc intervālu tika vērtēta atklātā, pozitīvās un placebo kontroles, fiksētas vienas secības 3 periodu, 3- krusteniskās ārstēšanas QT pētījumā 58 veseliem dalībniekiem ar augstāku CYP2B6 polimorfismu. Vidējais efavirenza Cmax indivīdiem ar CYP2B6 *6/*6 genotipu pēc 600 mg dienas devas lietošanas 14 dienas bija 2,25 reizes augstāks par vidējo Cmax, ko novēroja pacientiem ar CYP2B6 *1/*1 genotipu. Tika novērota pozitīva saistība starp efavirenza koncentrāciju un QTc intervāla pagarināšanos. Pamatojoties uz koncentrācijas-QTc saistību, vidējais QTc pagarinājums un tā augšējās robežas 90% ticamības intervāls ir 8,7 ms un 11,3 ms indivīdiem ar CYP2B6*6/*6 genotipu pēc 600 mg dienas devas lietošanas 14 dienas (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Pretvīrusu iedarbība
Brīvā efavirenza koncentrācija, kas nepieciešama, lai sasniegtu 90 līdz 95% savvaļas tipa vai zidovudīna-rezistento laboratorijas un klīnisko izolātu inhibīciju in vitro, svārstījās no 0,46 līdz 6,8 limfoblastu šūnu rindā, perifēro asiņu mononukleāro šūnu (PAMŠ) un monocītu/makrofāgu kultūrās.
Rezistence
Efavirenza iedarbīgums šūnu kultūrās pret vīrusu variantiem ar aizvietotām aminoskābēm RT 48., 108., 179., 181. vai 236. pozīcijā vai pret variantiem ar aizvietotām aminoskābēm proteāzē bija līdzīgs tam, ko novēro pret savvaļas tipa celmiem. Vienīgie aizvietojumi, kas radīja augstāko rezistenci pret efavirenzu šūnu kultūrās, atbilst leicīna nomaiņai uz izoleicīnu 100. pozīcijā (L100I, 17 līdz 22 reizes lielāka rezistence) un lizīna nomaiņai uz asparagīnu 103. pozīcijā (K103N, 18 līdz 33 reizes lielāka rezistence). Vairāk kā simtkārtīgu jutīguma zudumu novēroja HIV variantiem, kam papildus citām aminoskābju substitūcijām RT bija K103N.
K103N bija visbiežāk novērotā RT substitūcija vīrusu izolātos tiem pacientiem, kam bija nozīmīgs vīrusu slodzes rikošets klīniskos pētījumos ar efavirenzu kombinācijā ar indinavīiru vai zidovudīnu + lamivudīnu. Šo mutāciju novēroja 90% pacientu, kam efavirenzs nebija efektīvs uz vīrusu slodzi. Tika novērotas arī RT substitūcijas 98.,100., 101., 108., 138., 188.,190. un 225. pozīcijās, tomēr tās bija
27

retākas un bieži tikai kombinācijā ar K103N. K103N substitūcija netika novērota pacientu analīzēs, kas bija ņemtas pirms terapijas ar efavirenzu. RT aminoskābju substitūcijas veids, kas bija saistīts ar rezistenci pret efavirenzu, bija neatkarīgs no citām pretvīrusu zālēm, ko izmantoja kombinācijā ar efavirenzu.
Krusteniskā rezistence
Krusteniskās rezistences profili šūnu kultūrā efavirenzam, nevirapīnam un delavirdīnam pierādīja, ka K103N substitūcija izraisa jutīguma zudumu pret visiem trim NNRTI. Divi no trim pret delavirdīnu rezistentiem klīniskiem izolātiem bija krusteniski rezistenti pret efavirenzu, un tiem novēroja K103N substitūciju. Trešais izolāts, kam bija aizvietota RT 236. pozīcija, nebija krusteniski rezistents pret efavirenzu.
Vīrusu izolātiem, ko ieguva no to pacientu PAMŠ, kuri bija iekļauti efavirenza klīniskajos pētījumos un kuriem terapija nebija efektīva (vīrusu slodzes rikošets), noteica jutīgumu pret NNRTI. Trīspadsmit izolāti, kas iepriekš tika raksturoti kā pret efavirenzu rezistenti, bija rezistenti arī pret nevirapīnu un delavirdīnu. Pieciem no šiem pret NNRTI rezistentiem izolātiem tika konstatēta K103N vai RT substitūcija 108. pozīcijā no valīna uz izoleicīnu (V108I). Trīs no pārbaudītajiem efavirenza terapijas rezistentajiem izolātiem saglabāja jutīgumu pret efavirenzu šūnu kultūrā un bija jutīgi arī pret nevirapīnu un delavirdīnu.
Krusteniskās rezistences iespējamība starp efavirenzu un PI ir maza, jo ir atšķirīgi mērķa enzīmi. Krusteniskās rezistences iespējamība starp efavirenzu un NRTI ir maza, jo ir atšķirīgas saistīšanās vietas pie mērķa un atšķirīgi darbības mehānismi.
Klīniskā efektivitāte
Efavirenzs nav pētīts kontrolētos pētījumos pacientiem ar progresējošu HIV slimību, t.i., ar CD4 skaitu < 50 šūnām/mm3, vai pacientiem, kas iepriekš saņēmuši PI vai NNRTI. Klīniskā pieredze kontrolētos pētījumos ar kombinācijām, ieskaitot didanozīnu vai zalcitabīnu, ir ierobežota.
Divos kontrolētos apmēram gadu ilgos pētījumos (006 unACTG 364) ar efavirenzu kombinācijas ar NRTI un/vai PI, uzrādīja vīrusu slodzes samazināšanos zem raudzes kvantifikācijas robežas un CD4 limfocītu skaita palielināšanos antiretrovirālo terapiju iepriekš nesaņēmušajiem un NRTI saņēmušajiem HIV inficētajiem pacientiem. Pētījums 020 uzrādīja līdzīgus rezultātus NRTI saņēmušiem pacientiem pēc 24 nedēļām. Šajos pētījumos efavirenza deva bija 600 mg dienā; indinavīra deva bija 1000 mg ik pēc 8 stundām kopā ar efavirenzu un 800 mg ik pēc 8 stundām bez efavirenza. Nelfinavīra deva bija 750 mg trīs reizes dienā. Katrā no šiem pētījumiem tika izmantotas NRTI standarta devas, nozīmējot ik pēc 12 stundām.
Klīniskajā pētījumā 006, randomizētā, atklātā pētijumā, 1266 pacientiem, kuriem, uzsākot pētījumus, bija nepieciešama efavirenza-, lamivudīna-, NNRTI-, un PI terapija, tika salīdzināti efavirenzs + zidovudīns + amivudīns vai efavirenzs + indinavīrs ar indinavīru + zidovudīnu + lamivudīnu. Vidējais izejas CD4 šūnu skaits bija 341 šūna/mm3 un vidējais izejas HIV-RNS līmenis bija 60250 kopijas/ml. To 614 pacientu, kuri tika iesaistīti klīniskajā pētījumā 006 vismaz 48 nedēļas, pētījuma efektivitātes rezultāti apkopoti 3. tabulā. Reaģējušo skaita analīzē (nepabeigušie pielīdzināti neveiksmes analīzei [NC = F]) pacientiem, kas jebkāda iemesla dēļ pāragri izstājās no pētījuma, vai kam iztrūka HIV-RNS mērījuma, pirms vai pēc kura sekoja mērījums virs analīzes kvantifikācijas robežas, tika uzskatīti par tādiem, kam trūkstošos laika posmos HIV-RNS bija virs 50 vai virs 400 kopijām/ml.
28

3. tabula. Klīniskā pētījuma 006 efektivitātes rezultāti
Reaģējušo pacientu skaits (NC = F a) HIV RNS plazmā

< 400 kopijām/ml (95% T.I.b)

Terapijas

n

shēmad

48 nedēļas

EFV + ZDV + 202

67%

3TC

(60%, 73%)

EFV + IDV 206

54%

(47%, 61%)

IDV + ZDV + 206

45%

3TC

(38%, 52%)

a NC= F, neveiksme, izstājas no pētījuma b T.I., ticamības intervāls c SEM, vidējā standartkļūda d EFV, efavirenzs; ZDV, zidovudīns; 3TC, lamivudīns; IDV, indinavīrs.

< 50 kopijām/ml (95% T.I.b) 48 nedēļas
62% (55%, 69%)
48% (41%, 55%)
40% (34%, 47%)

CD4 šūnu skaita vidējās izmaiņas,
salīdzinot ar sākumu
šūnas/mm3 SEMc
48 nedēļas
187 (11,8) 177 (11,3) 153 (12,3)

Ilgtermiņa pētījuma 006 rezultāti pēc 168. nedēļām (kur attiecīgi 160 pacienti pabeidza pētījumu, lietojot EFV + IDV, 196 pacienti, lietojot EFV + ZDV + 3TC, un 127 pacienti, lietojot IDV + ZDV + 3TC) liek domāt par atbildes reakcijas noturību, attiecīgi salīdzinot atbildes reakcijas rādītājus pacientiem ar HIV RNS < 400 kopijām/ml, HIV RNS < 50 kopijām/ml un CD4 šūnu skaita izmaiņas, salīdzinot ar sākumu.

Pētījumu ACTG 364 un 020 efektivitātes rezultāti ir atspoguļoti 4. tabulā. Pētījuma ACTG 364 196 pacienti tika ārstēti ar NRTI, bet nesaņēma PI un NNRTI. Pētījuma 020 327 pacienti tika ārstēti ar NRTI, bet nesaņēma PI vai NNRTI. Pēc iesaistīšanās pētījumos ārsts varēja mainīt pacientu NRTI lietošanas shēmu. Augstāki atbildes reakcijas rādītāji bija pacientiem, kuri mainīja NRTI.

4. tabula. Klīnisko pētījumu ACTG 364 un 020 efektivitātes rezultāti

Reaģējušo pacientu skaits (NC = Fa) HIV RNS plazmā

Pētījuma numurs/

n

Terapijas shēmasb

Pētījums ACTG 364

48 nedēļas EFV + NFV + NRTI 65

EFV + NRTI

65

NFV + NRTI

66

% (95% T.I.c)
< 500 kopijām/ml
70 (59, 82) 58 (46, 70) 30 (19, 42)

% (95% T.I.)

< 50 kopijām/ml

---

---

---

---

---

---

CD4 šūnu skaita vidējās
izmaiņas, salīdzinot ar sākumu
šūnas /mm3 (SEMd)

107

(17,9)

114

(21,0)

94

(13,6)

Pētījums 020

< 400 kopijām/ml < 50 kopijām/ml

24 nedēļas

EFV + IDV + NRTI 157 60 (52, 68) 49 (41, 58)

104

(9,1)

IDV + NRTI

170 51 (43, 59) 38 (30, 45)

77

(9,9)

a NC = F, neveiksme, izstājas no pētījuma b EFV, efavirenzs; ZDV, zidovudīns; 3TC, lamivudīns; IDV, indinavīrs; NRTI, nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori,
NFV, nelfinavīrs. c T.I., ticamības intervāls proporcionāli pacientu atbildes reakcijai d SEM, vidējā standartkļūda ---, nav veikts.

29

Pediatriskā populācija
Pētījums AI266922 bija atklāts pētījums SUSTIVA farmakokinētikas, drošuma, panesības un antivirālās aktivitātes novērtēšanai kombinācijā ar didanozīnu un emtricitabīnu pediatriskiem pacientiem, kas nebija un bija saņēmuši antiretrovirālo terapiju. Ar SUSTIVA ārstēja trīsdesmit septiņus pacientus vecumā no 3 mēnešiem līdz 6 gadiem (mediānais vecums 0,7 gadi). Sākumstāvoklī plazmas HIV-1 RNS mediānā vērtība bija 5,88 log10 kopijas/ml, CD4+ šūnu mediānais skaits bija 1144 šūnas/mm3 un mediānais CD4+ procentuālais saturs bija 25%. Mediānais pētāmo zāļu lietošanas ilgums bija 132 nedēļas; 27% pacientu pārtrauca lietot zāles pirms 48. nedēļas. Izmantojot ārstēšanai paredzētās (ITT) grupas analīzi, konstatēja, ka kopējā pacientu daļa ar HIV RNS < 400 kopijām/ml un < 50 kopijām/ml 48. nedēļā bija attiecīgi 57% (21/37) un 46% (17/37). Mediānais pieaugums no sākumstāvokļa CD4+ skaitā 48. nedēļā bija 215 šūnas/mm3, un mediānais CD4+ procentālais pieaugums bija 6%.
Pētījums PACTG 1021 bija atklāts pētījums SUSTIVA farmakokinētikas, drošuma, panesības un antivirālās aktivitātes novērtēšanai kombinācijā ar didanozīnu un emtricitabīnu pediatriskiem pacientiem, kas nebija saņēmuši antiretrovirālo terapiju. Ar SUSTIVA ārstēja četrdesmit trīs pacientus vecumā no 3 mēnešiem līdz 21 gadam (mediānais vecums 9,6 gadi). Sākumstāvoklī plazmas HIV-1 RNS mediānā vērtība bija 4,8 log10 kopijas/ml, CD4+ šūnu mediānais skaits bija 367 šūnas/mm3 un mediānais CD4+ procentuālais saturs bija 18%. Mediānais pētāmo zāļu lietošanas ilgums bija 181 nedēļa; 16% pacientu pārtrauca lietot zāles pirms 48. nedēļas. Izmantojot ārstēšanai paredzētās (ITT) grupas analīzi, konstatēja, ka kopējā pacientu daļa ar HIV RNS < 400 kopijām/ml un < 50 kopijām/ml 48. nedēļā bija attiecīgi 77% (33/43) un 70% (30/43). Mediānais pieaugums no sākumstāvokļa CD4+ skaitā 48. ārstēšanas nedēļā bija 238 šūnas/mm3, un mediānais CD4+ procentālais pieaugums bija 13%.
Pētījums PACTG 382 bija atklāts pētījums SUSTIVA farmakokinētikas, drošuma, panesības un antivirālās aktivitātes novērtēšanai kombinācijā ar nelfinavīru un NRTI pediatriskiem pacientiem, kas nebija saņēmuši antiretrovirālo terapiju un bija saņēmuši NRTI. Ar SUSTIVA ārstēja simt divus pacientus vecumā no 3 mēnešiem līdz 16 gadiem (mediānais vecums 5,7 gadi). Astoņdesmit septiņi procenti pacientu bija iepriekš saņēmuši antiretrovirālo terapiju. Sākumstāvoklī plazmas HIV-1 RNS mediānā vērtība bija 4,57 log10 kopijas/ml, CD4+ šūnu mediānais skaits bija 755 šūnas/mm3 un mediānais CD4+ procentuālais saturs bija 30%. Mediānais pētāmo zāļu lietošanas ilgums bija 118 nedēļas; 25% pacientu pārtrauca lietot zāles pirms 48. nedēļas. Izmantojot ārstēšanai paredzētās (ITT) grupas analīzi, konstatēja, ka kopējā pacientu daļa ar HIV RNS < 400 kopijām/ml un < 50 kopijām/ml 48. nedēļā bija attiecīgi 57% (58/102) un 43% (44/102). Mediānais pieaugums no sākumstāvokļa CD4+ skaitā 48. ārstēšanas nedēļā bija 128 šūnas/mm3, un mediānais CD4+ procentālais pieaugums bija 5%.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Neinficētiem brīvprātīgajiem maksimālās efavirenza koncentrācijas plazmā 1,6-9,1 μM tika sasniegtas 5 stundu laikā pēc vienreizējas iekšķīgas 100 mg līdz 1600 mg devas nozīmēšanas. Ar devu saistītas Cmax un ZLL palielināšanās tika novērotas devām līdz 1600 mg; pieaugums bija mazāk kā proporcionāls, kas liecina par absorbcijas samazināšanos, palielinoties devām. Laiks līdz maksimālai koncentrācijai plazmā (3-5 stundas) nemainījās pēc vairākkārtīgām devām, un stabila koncentrācija plazmā tika sasniegta sešās septiņās dienās.
Ar HIV inficētiem pacientiem stabilā stāvokļa vidējais Cmax, vidējais Cmin un vidējais ZLL bija lineāri 200 mg, 400 mg un 600 mg dienas devām. 35 pacientiem, kas lietoja 600 mg efavirenza vienreiz dienā, vidējais stabila stāvokļa Cmax bija 12,9 ± 3,7 μM (29%) [vidējais ± S.D. (% C.V.), stabila stāvokļa Cmin bija 5,6 ± 3,2 μM (57%) un ZLL bija 184 ± 73 μM h (40%).
30

Pārtikas ietekme
Neinficētiem brīvprātīgajiem lietojot 600 mg efavirenza cietās kapsulas kopā ar augsta tauku satura vai parastu pārtiku, šīs devas bioloģiskā pieejamība paaugstinājās attiecīgi par 22% un 17%, salīdzinājumā ar 600 mg devas bioloģisko pieejamību, lietojot tukšā dūšā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Cietās kapsulas satura, kas sajaukts ar ēdienu, biopieejamība
Veseliem pieaugušajiem subjektiem, lietojot trīs 200 mg efavirenza cieto kapsulu saturu, kas sajaukts ar 2 tējkarotēm noteikta ēdiena (apelsīnu sulu, vīnogu želeju, jogurtu vai zīdaiņu maisījumu), efavirenza AUC atbilda AUC bioekvivalences kritērijiem, kas iegūti, nozīmējot nebojātu kapsulu tukšā dūšā.
Sadalījums
Efavirenzs izteikti saistās (aptuveni 99,5–99,75%) ar cilvēku plazmas olbaltumvielām, galvenokārt ar albumīniem. HIV–1 inficētiem pacientiem (n = 9), kas vismaz vienu mēnesi saņēma efavirenzu devā 200 līdz 600 mg vienreiz dienā, cerebrospinālā likvorā koncentrācija bija 0,26–1,19% (vidēji 0,69%) no attiecīgās koncentrācijas plazmā. Šī proporcija ir aptuveni 3 reizes augstāka nekā ar proteīniem nesaistītā (brīvā) efavirenza frakcija plazmā.
Biotransformācija
Pētījumi ar cilvēkiem un in vitro pētījumi, izmantojot aknu mikrosomas, ir pierādījuši, ka efavirenzu galvenokārt metabolizē citohroma P450 sistēma līdz hidroksilētiem metabolītiem ar sekojošu šo metabolītu glikuronēšanu. Šie metabolīti ir neaktīvi pret HIV-1. In vitro pētījumi liecina, ka CYP3A4 un CYP2B6 ir galvenie izoenzīmi, kas metabolizē efavirenzu, un tas inhibē P450 izoenzīmus 2C9, 2C19 un 3A4. In vitro pētījumos efavirenzs neinhibēja CYP2E1 un inhibēja CYP2D6 un CYP1A2 tikai koncentrācijās, kas krietni pārsniedza klīniski sasniegtās.
Pacientiem ar homozigotisku G516T CYP2B6 izoenzīma ģenētisko variantu varētu palielināties efavirenza aktivitāte plazmā. Šīs saistības klīniskā nozīme nav zināma, tomēr nevar izslēgt iespēju, ka varētu pieaugt ar efavirenza lietošanu saistīto nevēlamo blakusparādību biežums un smaguma pakāpe.
Ir pierādīts, ka efavirenzs inducē CYP3A4 un CYP2B6, izraisot pats sava metabolisma indukciju, kas dažiem pacientiem var būt klīniski būtiska. Neinficētiem brīvprātīgajiem vairākkārtīgas 200–400 mg devas dienā, lietojot 10 dienas, uzkrājās mazāk, nekā paredzēts (mazāk par 22–42%), un terminālais eliminācijas pusperiods, salīdzinot ar reizes devu, bija īsāks (skatīt zemāk). Ir pierādīts arī, ka efavirenzs inducē UGT1A1. Raltegravīra (UGT1A1 substrāts) iedarbība efavirenza klātbūtnē samazinās (skatīt 4.5. apakšpunktu, 1. tabulu). Kaut gan in vitro dati liecina, ka efavirenzs inhibē CYP2C9 un CYP2C19, lietojot vienlaikus ar efavirenzu in vivo, ir saņemti pretrunīgi ziņojumi par šo enzīmu substrātu palielinātu un samazinātu koncentrāciju plazmā. Kopējā ietekme vienlaikus lietošanas gadījumā nav skaidra.
Eliminācija
Efavirenzam ir relatīvi garš terminālais eliminācijas pusperiods, vismaz 52 stundas pēc vienreizējas devas ievadīšanas un 40 līdz 55 stundas pēc vairākkārtīgām devām. Aptuveni 14–34% no radioaktīvi iezīmētas efavirenza devas izdalījās ar urīnu un mazāk nekā 1% no devas izdalījās ar urīnu neizmainīta veidā.
Aknu darbības traucējumi
Vienas devas pētījumā, vienīgajam pacientam, kam bija smags aknu bojājums (C pakāpe pēc Child Pugh), eliminācijas pusperiods dubultojās, liecinot par daudz lielākas uzkrāšanās iespējamību. Vairāku devu pētījumā nekonstatēja būtisku ietekmi uz efavirenza farmakokinētiku pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A pakāpe pēc Child Pugh), salīdzinot ar kontroles grupu. Nebija
31

pietiekami daudz datu, lai noteiktu, vai vidēji smagi vai smagi aknu darbības traucējumi (B vai C pakāpes pēc Child Pugh) ietekmē efavirenza farmakokinētiku.

Dzimums, rase, gados vecāki pacienti

Lai gan ierobežoti dati liecina, ka sievietēm, kā arī Āzijas un Klusā okeāna salu pacientiem var būt lielāka efavirenza koncentrācija plazmā, no tā neizriet, ka viņi sliktāk panestu efavirenzu. Gados vecākiem pacientiem farmakokinētiski pētījumi nav veikti.

Pediatriskā populācija

Efavirenza farmakokinētikas parametri līdzsvara stāvoklī pediatrijas pacientiem tika prognozēti ar populācijas farmakokinētikas modeli un ir apkopoti 5. tabulā pēc ķermeņa masas diapazoniem, kas atbilst ieteicamajām devām.

5. tabula. Efavirenza prognozētā līdzsvara stāvokļa farmakokinētika (kapsulas/uzkaisītas kapsulas) ar HIV inficētiem pediatriskajiem pacientiem

Ķermeņa masa
3,5-5 kg 5-7,5 kg 7,5-10 kg 10-15 kg 15-20 kg 20-25 kg 25-32,5 kg 32,5-40 kg >40 kg

Deva
100 mg 150 mg 200 mg 200 mg 250 mg 300 mg 350 mg 400 mg 600 mg

Vidējais AUC(0-24) µM·h
220,52 262,62 284,28 238,14 233,98 257,56 262,37 259,79 254,78

Vidējais Cmax µg/ml
5,81 7,07 7,75 6,54 6,47 7,04 7,12 6,96 6,57

Vidējais Cmin µg/ml
2,43 2,71 2,87 2,32 2,3 2,55 2,68 2,69 2,82

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Efavirenzs nav mutagēns vai klastogēns parastos genotoksicitātes pētījumos.
Efavirenzs izraisīja augļu uzsūkšanos žurkām. Malformācijas novēroja 3 no 20 cynomolgus pērtiķu augļiem/mazuļiem, kas saņēma efavirenzu devās, ar kurām sasniegtā efavirenza koncentrācija plazmā bija līdzīga kā cilvēkiem. Anencefāliju un vienpusēju anoftalmiju ar sekundāru mēles palielināšanos novēroja vienam auglim, mikroftalmiju novēroja citam auglim un šķeltas aukslējas novēroja trešajam auglim. Ar efavirenzu ārstēto žurku un trušu augļiem nenovēroja nekādas malformācijas.
Macaca fascicularis sugas pērtiķu aknās, kas saņēma efavirenzu gadu vai ilgāk devās, kuru vidējais ZLL apmēram 2 reizes pārsniedza to ZLL, ko sasniedz cilvēkiem, lietojot ieteiktās devās, novēroja biliāro hiperplāziju. Pārtraucot zāļu lietošanu, biliārā hiperplāzija regresēja. Žurkām ir novērota biliāra fibroze. Dažiem pērtiķiem, kuri saņēma efavirenzu vismaz vienu gadu devās, kuru ZLL 4–13 reizes pārsniedza vidējo ZLL cilvēkiem, lietojot ieteiktajās devās, novēroja nepastāvīgus krampjus (skatīt 4.4 un 4.8. apakšpunktu).

Kancerogenitātes pētījumi ir uzrādījuši paaugstinātu aknu un plaušu audzēju sastopamības biežumu sieviešu dzimuma pelēm, bet ne vīriešu dzimuma pelēm. Nav zināms audzēja veidošanās mehānisms un iespējamā saistība ar cilvēka veselību.

Kancerogenitātes pētījumi vīriešu dzimuma pelēm un abu dzimumu žurkām bija negatīvi. Kaut arī nav zināms efavirenza kancerogēnais potenciāls cilvēkiem, šie dati liek domāt, ka efavirenza lietošanas klīniskie ieguvumi ir nozīmīgāki par tā iespējamo kancerogenitātes risku.

32

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
SUSTIVA 50 mg cietās kapsulas Kapsulas kodols: Nātrija laurilsulfāts,, Laktozes monohidrāts, Magnija stearāts, Nātrija cietes glikolāts.
Kapsulas apvalks: Želatīns, Nātrija laurilsulfāts, Dzeltenais dzelzs oksīds (E172), Titāna dioksīds (E171), Silīcija dioksīds (E551).
Drukas tinte: Košeniles karmīnskābe (E120), Indigokarmīns (E132), Titāna dioksīds (E171).
SUSTIVA 100 mg cietās kapsulas Kapsulas kodols: Nātrija laurilsulfāts, Laktozes monohidrāts, Magnija stearāts, Nātrija cietes glikolāts.
Kapsulas apvalks: Želatīns, Nātrija laurilsulfāts, Titāna dioksīds (E171), Silīcija dioksīds.
Drukas tinte: Košeniles karmīnskābe (E120), Indigokarmīns (E132), Titāna dioksīds (E171).
SUSTIVA 200 mg cietās kapsulas Kapsulas kodols: Nātrija laurilsulfāts, Laktozes monohidrāts, Magnija stearāts, Nātrija cietes glikolāts.
Kapsulas apvalks: Želatīns, Nātrija laurilsulfāts, Dzeltenais dzelzs oksīds (E172), Silīcija dioksīds.
Drukas tinte: Košeniles karmīnskābe (E120), Indigokarmīns (E132), Titāna dioksīds (E171).
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
SUSTIVA 50 mg cietās kapsulas SUSTIVA 100 mg cietās kapsulas 3 gadi.
SUSTIVA 200 mg cietās kapsulas Pudelītēs: 3 gadi. Blisteros: 2 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas nosacījumi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs
SUSTIVA 50 mg cietās kapsulas Augsta blīvuma polietilēna pudelītes ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari. Katrā kastītē atrodas 1 pudele ar 30 apvalkotām tabletēm.
SUSTIVA 100 mg cietās kapsulas Augsta blīvuma polietilēna pudelītes ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari. Katrā kastītē atrodas 1 pudele, kas satur 30 cietās kapsulas.
33

SUSTIVA 200 mg cietās kapsulas Augsta blīvuma polietilēna pudelītes ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari. Katrā kastītē atrodas 1 pudele, kas satur 90 cietās kapsulas. Iepakojumi, kas satur 42 x 1 cietās kapsulas perforētos alumīnija/PVH blisteros ar vienu devu kontūrligzdā. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.
Lietošana pediatriskajā populācijā
Pacientiem, kuri ir vismaz 3 mēnešus veci un sver vismaz 3,5 kg, un nespēj norīt kapsulas, kapsulas saturu var lietot, iemaisot to nelielā daudzumā ēdiena (1-2 tējkarotes), izmantojot kapsulas uzkaisīšanas paņēmienu. Pacientiem un aprūpētājiem jānorāda, ka kapsula jāatver uzmanīgi, lai tās saturs neizbirtu vai neizputētu gaisā. Kapsulu ieteicams turēt ar vāciņu uz augšu, un vāciņu vilkt virzienā prom no kapsulas korpusa, un kapsulas saturu ar ēdienu samaisīt nelielā trauciņā. Maisījums jālieto pēc iespējas ātrāk, bet ne vēlāk kā 30 minūtes pēc sajaukšanas. Pēc efavirenza un pārtikas maisījuma izlietošanas tukšajā samaisīšanas trauciņā jāieliek vēl nedaudz (aptuveni 2 tējkarotes) pārtikas un jāsamaisa, lai savāktu visas zāļu atliekas, un pēc tam jānozīmē pacientam. 2 stundas pēc efavirenza nozīmēšanas pacientam nevajadzētu papildus dot ēst.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15 D15 T867 Īrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS (–I) EU/1/99/110/001-004
9. REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 1999. gada 28. maijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 23. aprīlis.
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
34

1. ZĀĻU NOSAUKUMS SUSTIVA 600 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra apvalkotā tablete satur 600 mg efavirenza (efavirenz). Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra apvalkotā tablete satur 249,6 mg laktozes (monohidrāta veidā). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktu.
3. ZĀĻU FORMA Apvalkota tablete Tumši dzeltenā krāsā, tām ir kapsulu forma un abās pusēs uzraksts “SUSTIVA”.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas SUSTIVA ir indicēts kombinētai pretvīrusu ārstēšanai ar cilvēka imūndeficīta vīrusu-1 (HIV-1) inficētiem pieaugušiem, pusaudžiem un bērniem no 3 mēnešu vecuma, kuru ķermeņa masa ir vismaz 3,5 kg. SUSTIVA nav pietiekoši pētīts pacientiem ar progresējošu HIV slimību, t.i., pacientiem ar CD4 skaitu < 50 šūnām/mm3, vai pēc proteāzes inhibitoru (PI) saturošu shēmu neveiksmes. Lai gan efavirenza krusteniskā rezistence ar PI nav dokumentēta, pašreiz nav pietiekamas informācijas par turpmākas kombinētas terapijas, kurā ietilpst PI, efektivitāti pēc neveiksmīgas terapijas ar shēmu, kas satur SUSTIVA. Klīniskās un farmakodinamiskās informācijas kopsavilkumu skatīt 5.1. apakšpunktu. 4.2. Devas un lietošanas veids Terapija jāuzsāk ārstam, kam ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā. Devas Efavirenzu jālieto kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu preparātiem (skatīt 4.5. apakšpunktu). Lai uzlabotu nervu sistēmas blakusparādību panesamību, šīs zāles iesaka lietot pirms gulētiešanas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pieaugušie un pusaudži ar ķermeņa masu virs 40 kg Ieteiktā efavirenza deva kombinācijā ar nukleozīdu analogu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTI) ar PI vai bez tā (skatīt 4.5. apakšpunktu) ir 600 mg iekšķīgi vienreiz dienā. Efavirenz apvalkotās tabletes nav piemērotas pacientiem, kas sver mazāk par 40 kg. Šiem pacientiem ir pieejamas cietās kapsulas.
35

Devas pielāgošana
Ja efavirenzu lieto kopā ar varikonazolu, varikonazola uzturošā deva jāpalielina līdz 400 mg ik pēc 12 stundām un efavirenza deva jāsamazina par 50%, t.i., līdz 300 mg vienu reizi dienā. Ja ārstēšanu ar varikonazolu pārtrauc, jāatjauno efavirenza sākotnējā deva (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Ja efavirenzu lieto kopā ar rifampicīnu, jāapsver iespēja efavirenza devu palielināt līdz 800 mg/dienā (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Īpašās pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi
Efavirenza farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar nieru mazspēju; tomēr mazāk kā 1 % no efavirenza devas izdalās ar urīnu neizmainītā veidā, tādēļ nieru bojājuma ietekmei uz efavirenza elimināciju vajadzētu būt minimālai (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Pacientus ar vieglām aknu slimībām drīkst ārstēt ar parasti rekomendētajām efavirenza devām. Nepieciešams rūpīgi novērot blakusparādības, kas atkarīgas no zāļu devas, īpaši nervu sistēmas simptomus (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Efavirenza drošība un efektivitāte, lietojot bērniem, kuri ir jaunāki par 3 mēnešiem, vai bērniem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 3,5 kg, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Tiek ieteikts lietot efavirenzu tukšā dūšā. Palielinātas efavirenza koncentrācijas novērotas pēc efavirenza lietošanas kopā ar pārtiku, kas var palielināt nevēlamo reakciju sastopamību (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktu uzskaitītajām palīgvielām.
Pacienti ar smagu aknu mazspēju (C grupa pēc Child Pugh) (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Vienlaicīga ordinēšana ar terfenadīna, astemizola, cisaprīda, midazolama, triazolama, pimozīda, bepridila vai melnā rudzu grauda alkaloīdu preparātu (piemēram, ergotamīnu, dihidroergotamīnu, ergonovīnu un metilergonovīnu) standarta devām, jo efavirenza konkurence ar CYP3A4, var inhibēt šo zāļu metabolismu un radīt risku nopietnām un/vai dzīvībai bīstamām nevēlamām blakusparādībām [piemēram, sirds aritmijām, ilgstošai sedācijai vai elpošanas nomākumam] (skatīt 4.5. apakšpunktu; par pielāgotu varikonazola devu lietošanu kopā ar pielāgotām efavirenza devām skatīt 4.5. apakšpunktu).
Efavirenzu nedrīkst lietot kopā ar elbasvīru un grazoprevīru, jo pastāv iespēja, ka nozīmīgi samazināsies elbasvīra un grazoprevīra plazmas koncentrācijas (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Zāļu līdzekļi, kas satur asinszāli (Hypericum perforatum), jo vienlaicīga lietošana var samazināt efavirenza koncentrāciju plazmā un samazināt terapeitisko iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Pacienti ar: - pēkšņu nāvi vai iedzimtu QTc intervāla pagarināšanos elektrokardiogrammā ģimenes anamnēzē
vai kādu citu klīnisko stāvokli, kas pagarina QTc intervālu.
36

- simptomātiskām sirds aritmijām anamnēzē vai klīniski nozīmīgu bradikardiju vai sastrēguma sirds mazspēju ar samazinātu kreisā kambara izsviedes frakciju.
- izteiktiem elektrolītu līdzsvara traucējumiem, piemēram, hipokaliēmiju vai hipomagnēmiju.
Pacienti, kas lieto zāles, par kurām zināms, ka tās pagarina QTc intervālu (proaritmiķi). Šīs zāles ir:
- IA un III klases antiaritmiskie līdzekļi, - neiroleptiskie līdzekļi, antidepresīvie līdzekļi, - dažas antibiotikas, ieskaitot dažus medikamentus no šādām klasēm: makrolīdi,
fluorhinoloni, imidazols un triazola pretsēnīšu līdzekļi, - daži antihistamīni bez sedatīva efekta (terfenadīns, astemizols), - cisaprīds, - flekainīds, - atsevišķi pretmalārijas medikamenti, - metadons.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Efavirenzu nedrīkst lietot kā vienīgo HIV ārstēšanas līdzekli vai tikai vienu pašu pievienot neefektīvai terapijas shēmai. Nozīmējot efavirenzu monoterapijā, strauji attīstās vīrusa rezistence. Izvēloties jauno(s) pretvīrusu līdzekli(–ļus), ko paredzēts lietot kombinācijā ar efavirenzu, jāņem vērā vīrusu krusteniskās rezistences iespējamība (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Efavirenzu neiesaka lietot vienlaikus ar fiksētu devu kombinācijas tableti, kas satur efavirenzu, emtricitabīnu un tenofovīra dizoproksilu, ja vien nav nepieciešama devas pielāgošana (piemēram, ar rifampicīnu).
Efivarenza lietošana vienlaikus ar sofosbuvīru/velpatasvīru nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu). Efivarenza lietošana vienlaikus ar velpastasvīru/sofosbuvīru/voksilaprevīru nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Efivarenza lietošana vienlaikus ar glecaprevīru/pibrentasvīru var nozīmīgi samazināt gleceprevīra un pibrentasvīra koncentrāciju plazmā, izraisot terapeitiskā efekta mazināšanos. Efivarenza lietošana vienlaikus ar glecaprevīru/pibrentasvīru nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Vienlaicīga lietošana kopā ar Ginko biloba ekstrakstu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Izrakstot jebkuras zāles vienlaicīgi ar efavirenzu, ārstam ir jāiepazīstas ar attiecīgo zāļu aprakstu.
Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.
Ja tiek pārtraukta kādu no kombinācijas shēmas pretvīrusu zāļu lietošana iespējamās nepanesības dēļ, nopietni jāapsver visu pretvīrusu zāļu vienlaicīga pārtraukšana. Pretvīrusu zāļu lietošana jāatsāk vienlaicīgi, kad izzūd nepanesības simptomi. Neregulāra monoterapija un sekojoša pretvīrusu zāļu atkārtota nozīmēšana nav ieteicama, jo palielinās pret zālēm rezistentu vīrusu veidošanās.
Izsitumi
Efavirenza klīniskajos pētījumos ir ziņots par viegli līdz mēreni izteiktiem izsitumiem, tie parasti izzūd, turpinot terapiju. Piemēroti antihistamīnie līdzekļi un/vai kortikosteroīdi var uzlabot panesību un paātrināt izsitumu izzušanu. Nopietni izsitumi, ko pavada tulznu veidošanās, mitra ādas lobīšanās vai izčūlojumi, ir ziņoti mazāk nekā 1% ar efavirenzu ārstēto pacientu. Erythema multiforme vai Stīvensa-Džonsona sindromu novēroja aptuveni 0,1% pacientu. Efavirenza terapija ir jāpārtrauc pacientiem ar nopietniem izsitumiem, ko pavada tulznu veidošanās, ādas lobīšanās, gļotādas
37

iesaistīšanās procesā vai drudzis. Ja efavirenza lietošana tiek pārtraukta, jāapsver arī citu pretvīrusu līdzekļu lietošanas pārtraukšana, lai izvairītos no rezistentu vīrusu attīstības (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ir ierobežota efevirenza lietošanas pieredze pacientiem, kuri pārtraukuši citu NNRTI grupas pretretrovīrusu līdzekļu lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Efavirenzu neiesaka pacientiem, kuriem bijušas dzīvībai bīstamas ādas reakcijas (piemēram, Stīvensa–Džonsona sindroms) citu NNRTI lietošanas laikā.
Psihiskie simptomi
Pacientiem, kuri ārstēti ar efavirenzu, ir novērotas psihiskas nevēlamas blakusparādības. Pacientiem, kam anamnēzē ir psihiskie traucējumi, ir lielāks nopietnu psihisko blakusparādību risks. Tā, piemēram, smagu depresiju biežāk novēroja pacientiem ar depresiju anamnēzē. Pēcreģistrācijas periodā ir bijuši arī ziņojumi par smagu depresiju, suicīdu izraisītu nāvi, murgiem, psihozei līdzīgu uzvedību un katatoniju. Pacientiem jāiesaka nekavējoties sazināties ar savu ārstu gadījumā, ja parādās tādi simptomi kā smaga depresija, psihoze vai pašnāvības tieksme, lai izvērtētu iespējamo simptomu saistību ar efavirenza lietošanu un terapijas turpināšanas risku un labumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Nervu sistēmas simptomi
Pacientiem, kuri klīniskajos pētījumos saņēma 600 mg efavirenza dienā, bieži novēroja tādas un ne tikai tādas nelabvēlīgas blakusparādības kā reiboni, bezmiegu, miegainību, traucētas koncentrēšanās spējas un murgainus sapņus (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ar nervu sistēmu saistītie simptomi parasti sākas ārstēšanas pirmajā vai otrajā dienā un izzūd pēc pirmajām 2–4 nedēļām. Pacienti jāinformē, ka, ja šādi simptomi ir parādījušies, tie ar vislielāko varbūtību izzudīs, turpinot ārstēšanu, un tie neliecina par retāk sastopamu psihisku traucējumu sākumu.
Krampji
Pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem, kuri lietoja efavirenzu, krampjus novēroja galvenokārt gadījumos, kad anamnēzē jau bijušas krampju lēkmes. Pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem pretkrampju zāles, kas primāri metabolizējas aknās, kā piemēram, fenitoīnu, karbamazepīnu un fenobarbitālu, nepieciešama periodiska plazmas līmeņa monitorēšana. Zāļu mijiedarbības pētījumā, lietojot karbamazepīnu kopā ar efavirenzu (skatīt 4.5. apakšpunktu), karbamazepīna līmenis plazmā samazinājās. Jāievēro piesardzība, ja pacientam anamnēzē ir krampju lēkmes.
Aknu darbības traucējumi
Pēcreģistrācijas periodā tika saņemti daži ziņojumi par aknu darbības traucējumiem pacientiem bez iepriekš pastāvošas aknu slimības vai citiem nosakāmiem riska faktoriem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu enzīmu kontrole jāapsver pacientiem bez iepriekš pastāvošiem aknu darbības traucējumiem vai citiem riska faktoriem.
QTc pagarināšanās
Lietojot efavirenzu, ir novērota QTc pagarināšanās (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).
Apsveriet efavirenza alternatīvas, ja to lieto kopā ar zālēm ar zināmu Torsade de Pointes risku vai arī pacientiem ar augstāku Torsade de Pointes risku.
Pārtikas ietekme
Ordinējot efavirenzu vienlaicīgi ar pārtiku, var pastiprināties efavirenza iedarbība (skatīt 5.2. apakšpunktu) un var pieaugt nevēlamo blakusparādību biežums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Efavirenzu iesaka lietot tukšā dūšā, vislabāk pirms gulētiešanas.
38

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms
HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu, kuriem uzsāka kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātisku vai nenoskaidrotu oportūnistisku infekciju, kura var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un pneimonija, ko izraisa Pneumocystis jiroveci (iepriekš zināma kā Pneumocystis carinii). Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana. Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.
Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi
Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.
Osteonekroze
Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.
Īpašās pacientu grupas
Aknu slimības
Efavirenzs ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3 un 5.2. apakšpunktu) un nav ieteicams pacientiem ar mēreniem aknu darbības traucējumiem, jo nav pietiekamu datu, lai noteiktu vai nepieciešams pielāgot devu. Ņemot vērā citohroma P450 lielo nozīmi efavirenza metabolismā un ierobežoto klīnisko pieredzi pacientiem ar hroniskām aknu slimībām, jāievēro piesardzība, nozīmējot efavirenzu pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem. Rūpīgi jānovēro devas atkarīgās blakusparādības, īpaši nervu sistēmas simptomi. Lai novērtētu aknu slimību, regulāri jāveic laboratoriska izmeklēšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem ar izteikti smagām aknu slimībām efavirenza drošība un efektivitāte nav pētīta. Pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu, kuri vienlaicīgi saņem pretretrovīrusu terapiju, ir paaugstināts smagu un iespējami fatālu nevēlamo blakusparādību risks aknās. Pacientiem ar zināmu vai iespējamu B vai C hepatīta infekciju anamnēzē un pacientiem, kas ārstēti ar zālēm, kas var izraisīt hepatotoksisku iedarbību, ir ieteicama aknu enzīmu kontrole. Pacientiem, kam seruma transamināzes ilgstoši pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 5 reizes, jāizvērtē no efavirenza terapijas gūtais labums salīdzinājumā ar nezināmo ievērojamo hepatotoksicitātes risku. Šādiem pacientiem jāapsver iespēja terapiju uz laiku pārtraukt, vai pavisam pārtraukt zāļu lietošanu. (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri lieto citas zāles, kas izraisa aknu toksicitāti, rekomendē kontrolēt aknu enzīmus. Vienlaicīgas B un C hepatīta pretvīrusu terapijas laikā, lūdzu, skatīt arī informāciju attiecīgo zāļu aprakstā.
39

Nieru mazspēja
Efavirenza farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar nieru mazspēju; tomēr, tā kā ar urīnu neizmainītā veidā izdalās mazāk par 1% efavirenza devas, nieru bojājuma ietekmei uz efavirenza elimināciju vajadzētu būt minimālai (skatīt 4.2. apakšpunktu). Nav ārstēšanas pieredzes pacientiem ar smagu nieru mazspēju, tādēļ šiem pacientiem ieteicama rūpīga drošības novērošana.
Gados vecāki pacienti
Klīniskajos pētījumos ir iesaistīts nepietiekami daudz gados vecāku pacientu, tādēļ nav iespējams noteikt, vai to atbildes reakcija uz efavirenza terapiju atšķiras no jaunāku pacientu atbildes reakcijas.
Pediatriskā populācija
Efavirenzs nav pētīts par 3 mēnešiem jaunākiem bērniem un bērniem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 3,5 kg. Tādēļ efavirenzu nedrīkst ordinēt bērniem, kuri jaunāki par 3 mēnešiem. Efavirenza apvalkotās tabletes nav piemērotas bērniem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 40 kg.
Par izsitumiem bija ziņots 59 no 182 bērniem (32%), kuri lietoja efavirenzu, un sešiem pacientiem tie bija nopietni. Iespējams, ka, pirms efavirenza terapijas uzsākšanas, bērniem ir lietderīgi profilaktiski izmantot piemērotus antihistamīna līdzekļus.
Laktoze
Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Efavirenzs in vivo inducē CYP3A4 un CYP2B6 un UGT1A1. Vielām, kas ir šo enzīmu substrāti, var būt pazemināta koncentrācija plazmā, ja tās tiek nozīmētas vienlaicīgi ar efavirenzu. In vitro efavirenzs ir arī CYP3A4 inhibitors. Tādēļ teorētiski efavirenzs var vispirms palielināt CYP3A4 substrātu iedarbības intensitāti, un, lietojot CYP3A4 substrātus ar šauru terapeitisko indeksu, jāievēro piesardzība (skatīt 4.3. apakšpunktu). Efavirenzs var būt CYP2C19 un CYP2C9 induktors; tomēr in vitro tika novērota arī inhibīcija un tāpēc, lietojot vienlaikus ar šo enzīmu substrātiem, kopējā ietekme nav skaidra (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Efavirenza koncentrācija plazmā var palielināties, ja to lieto kopā ar zālēm (piemēram, ritonavīru) vai uzturu (piemēram, greipfrūtu sulu), kas inhibē CYP3A4 vai CYP2B6 aktivitāti. Vielas vai augu valsts preparāti (piemēram Ginko biloba ekstrakts un asinszāle), kuras inducē šos enzīmus, var izraisīt efavirenza koncentrācijas pazemināšanos plazmā. Vienlaicīga lietošana kopā ar asinszāli ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienlaicīga lietošana kopā ar Ginko biloba ekstrakstu nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
QT pagarinošas zāles
Efavirenzs ir kontrindicēts, ja vienlaicīgi tiek lietotas tādas zāles (tās var pagarināt QTc intervālu un izraisīt Torsade de Pointes) kā: IA un III klases antiaritmiķi, neiroleptiķi un antidepresanti, dažas antibiotikas, ieskaitot dažus medikamentus no šādām klasēm: makrolīdi, fluorhinoloni, imidazola un triazola pretsēnīšu līdzekļi, daži antihistamīni bez sedatīva efekta (terfenadīns, astemizols), cisaprīds, flekainīds, daži pretmalārijas medikamenti un metadons (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
40

Vienlaikus lietošanas kontrindikācijas Efavirenzu nedrīkst lietot kopā ar terfenadīnu, astemizolu, cisaprīdu, midazolāmu, triazolāmu, pimozīdu, bepridilu vai melnā rudzu grauda alkaloīdu preparātiem (piemēram, ergotamīnu, dihidroergotamīnu, ergonovīnu un metilergonovīnu), jo to metabolisma kavēšana var izraisīt nopietnas, dzīvībai bīstamas reakcijas (skatīt 4.3. apakšpunktu). Elbasvīrs/grazoprevīrs Efavirenza lietošana vienlaikus ar elbasvīru/grazoprevīru ir kontrindicēta tāpēc, ka tā var izraisīt uz elbasvīru/grazoprevīru vērstās viroloģiskās reakcijas zudumu. Šo zudumu rada nozīmīgs CYP3A4 indukcijas izraisīts elbasvīra un grazoprevīra plazmas koncentrāciju samazinājums (skatīt 4.3. apakšpunktu). Asinszāle (Hypericum perforatum) Efavirenzu nedrīkst lietot kopā ar asinszāli vai augu valsts preparātiem, kas satur asinszāli. Lietojot kopā ar asinszāli, sakarā ar asinszāles izraisīto zāļu metabolizējošo enzīmu un/vai transporta proteīnu aktivāciju var samazināties efavirenza līmenis plazmā. Ja pacients jau lieto asinszāli, asinszāles lietošana jāpārtrauc, jāpārbauda vīrusa slodze un efavirenza līmenis, ja iespējams. Pārtraucot asinszāles lietošanu, efavirenza līmenis var paaugstināties un efavirenza devu iespējams vajadzēs pielāgot. Asinszāles stimulējošā iedarbība var turpināties vismaz 2 nedēļas pēc tās lietošanas pārtraukšanas (skatīt 4.3. apakšpunktu). Cita mijiedarbība Mijiedarbība starp efavirenzu un proteāzes inhibitoriem, pretretrovīrusu līdzekļiem, kas nav proteāzes inhibitori, un citām ne-pretretrovīrusu zālēm uzskaitīta zemāk 2. tabulā (darbības pastiprināšanās apzīmēta ar “↑”, samazināšanās ar “↓”, bez izmaiņām ar “↔” un vienu reizi ik pēc 8 vai 12 stundām ar “q8h” vai “q12h”). Iekavās norādīts 90% vai 95% ticamības intervāls, ja piemērojams. Pētījumi tika veikti veseliem indivīdiem, ja vien nav norādīts citādāk. .
41

1. tabula. Efavirenza mijiedarbība ar citām zālēm pieaugušajiem

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas)
PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI HIV pretvīrusu līdzekļi Proteāzes inhibitori (PI) Atazanavīrs/ritonavīrs/efavirenzs (400 mg vienu reizi dienā/100 mg vienu reizi dienā/600 mg vienu reizi dienā, viss ēdienreizes laikā)
Atazanavīrs/ ritonavīrs /efavirenzs (400 mg vienu reizi dienā/200 mg vienu reizi dienā/600 mg vienu reizi dienā, viss ēdienreizes laikā)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos un ticamības intervāls, ja
piemērojamsa (mehānisms)
Atazanavīrs (pm): AUC: ↔* (↓ 9 līdz ↑ 10) Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 līdz ↑ 27) Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 līdz ↓ 51)
Atazanavīrs (pm): AUC: ↔*/** (↓ 10 līdz ↑ 26) Cmax: ↔*/** (↓ 5 līdz ↑ 26) Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 līdz ↑ 49) (CYP3A4 indukcija). * Salīdzinot ar atazanavīru 300 mg/ritonavīru 100 mg lietojot vienu reizi dienā, vakarā, bez efavirenza. Šī atazanavīra Cmin samazināšanās var negatīvi ietekmēt atazanavīra iedarbību. ** pamatojoties uz vēsturisko datu salīdzinājumu

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu
Efavirenzu neiesaka lietot kopā ar atazanavīru/ritonavīru. Ja nepieciešama atazanavīra lietošana kopā ar NNRTI, reizē ar rūpīgu klīnisko novērošanu jāapsver iespēja palielināt gan atazanavīra, gan ritonavīra devas attiecīgi līdz 400 mg un 200 mg, tos lietojot kopā ar efavirenzu.

Darunavīrs/ritonavīrs/efavirenzs (300 mg divas reizes dienā*/100 mg divas reizes dienā/600 mg vienu reizi dienā)
*mazāk par ieteicamām devām, līdzīgi rezultāti ir sagaidāmi lietojot ieteicamās devas
Fosamprenavīrs/ritonavīrs/efavirenzs (700 mg divas reizes dienā/100 mg divas reizes dienā/600 mg vienu reizi dienā) Fosamprenavīrs/nelfinavīrs/efavirenz s Fosamprenavīrs/sakvinavīrs/efaviren zs
Indinavīrs/efavirenzs (800 mg q8h/200 mg vienu reizi dienā)

Darunavīrs: AUC : ↓ 13% Cmin : ↓ 31% Cmax: ↓ 15% (CYP3A4 indukcija) Efavirenzs: AUC : ↑ 21% Cmin: ↑ 17% Cmax: ↑ 15% (CYP3A4 inhibīcija)
Klīniski nozīmīgu farmakokinētisko mijiedarbību nenovēro.
Mijiedarbība nav pētīta.
Mijiedarbība nav pētīta.
Indinavīrs: AUC : ↓ 31% (↓ 8 līdz ↓ 47) Cmin : ↓ 40% Lietojot 1000 mg indinavīra q8h kopā ar 600 mg efavirenza vienu reizi dienā, tika novērota indinavīra iedarbības samazināšanās. (CYP3A4 indukcija) Efavirenzs: Nav klīniski nozīmīgas farmakokinētiskās mijiedarbības.

Efavirenza lietošana kopā ar 800/100 mg darunavīra/ritonavīra vienu reizi dienā var izraisīt suboptimālu darunavīra Cmin. Ja efavirenzs ir jālieto kopā ar darunavīru/ritonavīru, jālieto ārstēšanas shēma ar 600/100 mg darunavīra/ritonavīra divas reizes dienā. Šo kombināciju jālieto piesardzīgi. Skatīt arī informāciju par ritonavīru zemāk. Nevienām no šīm zālēm deva nav jāpielāgo. Par ritonavīru skatīt arī tabulā zemāk.
Nevienām no šīm zālēm deva nav jāpielāgo. Nav ieteicama, jo paredzama abu PI iedarbības būtiska samazināšanās. Tā kā indinavīra koncentrācijas samazināšanās klīniskā nozīme nav noteikta, jāņem vērā novērotās farmakokinētiskās mijiedarbības nozīme, ja izvēlas terapijas shēmu, kas satur gan efavirenzu, gan indinavīru.

42

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas)
Indinavīrs/ritonavīrs/efavirenzs (800 mg divas reizes dienā/100 mg divas reizes dienā/600 mg vienu reizi dienā)
Lopinavīrs/ritonavīra mīkstās kapsulas vai šķīdums iekšķīgai lietošanai/efavirenzs

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos un ticamības intervāls, ja
piemērojamsa (mehānisms)
Indinavīrs: AUC: ↓ 25% (↓ 16 līdz ↓ 32) b Cmax: ↓ 17% (↓ 6 līdz ↓ 26)b Cmin: ↓ 50% (↓ 40 līdz ↓ 59)b Efavirenzs: Nav klīniski nozīmīgas farmakokinētiskās mijiedarbības. Indinavīra ģeometriski vidējais Cmin (0,33 mg/l), ja to lieto kopā ar ritonavīru un efavirenzu, bija augstāks kā vidējais iepriekš pētījumos noteiktais Cmin (0,15 mg/l), kur lietoja tikai indinavīru pa 800 mg q8h. Ar HIV–1 inficētiem pacientiem (n = 6) indinavīra un efavirenza farmakokinētika kopumā bija līdzīga tai, ko novēroja neinficētiem brīvprātīgajiem.
Būtiski samazinājās lopinavīra iedarbība.

Lopinavīrs/ritonavīra tabletes/efavirenzs

(400/100 mg divas reizes dienā/600 mg vienu reizi dienā)

Lopinavīra koncentrācija: ↓ 30–40%

(500/125 mg divas reizes dienā /600 mg vienu reizi dienā)

Lopinavīra koncentrācija: līdzīgi kā lopinavīrs/ritonavīrs 400/100 mg divas reizes dienā bez efavirenza

Nelfinavīrs/efavirenzs (750 mg q8h/600 mg vienu reizi
dienā)

Nelfinavīrs:
AUC: ↑ 20% (↑ 8 līdz ↑ 34) Cmax: ↑ 21% (↑ 10 līdz ↑ 33) Kombinācija bija visumā labi panesama.

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu
Lietojot kopā ar indinavīru vai indinavīru/ritonavīru, efavirenza deva nav jāpielāgo.
Par ritonavīru skatīt arī zemāk.
Jārēķinās, ka, lietojot kopā ar efavirenzu, lopinavīra/ritonavīra mīksto kapsulu vai šķīduma iekšķīgai lietošanai devas jāpalielina par 33% (4 kapsulas/~6,5 ml divas reizes dienā 3 kapsulas/5 ml divas reizes dienā vietā). Jāpievērš uzmanība, ka dažiem pacientiem šāda devu pielāgošana var būt par mazu. Lietojot kopā ar 600 mg efavirenza vienu reizi dienā, lopinavīra/ritonavīra tablešu deva jāpalielina līdz 500/125 mg divas reizes dienā. Par ritonavīru skatīt arī tabulā zemāk. Nevienām no zālēm devas nav jāpielāgo.

43

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas)
Ritonavīrs/efavirenzs (500 mg divas reizes dienā/600 mg vienu reizi dienā)
Sakvinavīrs/ritonavīrs/efavirenzs

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos un ticamības intervāls, ja
piemērojamsa
(mehānisms)
Ritonavīrs:
AUC no rīta: ↑ 18% (↑ 6 līdz ↑ 33) AUC vakarā: ↔ Cmax no rīta: ↑ 24% (↑ 12 līdz ↑ 38) Cmax vakarā: ↔ Cmin no rīta: ↑ 42% (↑ 9 līdz ↑ 86) b Cmin vakarā: ↑ 24% (↑ 3 līdz ↑ 50) b Efavirenzs: AUC: ↑ 21% (↑ 10 līdz ↑ 34) Cmax: ↑ 14% (↑ 4 līdz ↑ 26) Cmin: ↑ 25% (↑ 7 līdz ↑ 46) b (CYP–mediētā oksidatīvā metabolisma
inhibīcija)
Ja efavirenzu lietoja kopā ar ritonavīru 500 mg vai 600 mg divas reizes dienā,
kombinācija nebija labi panesama
(piemēram, novēroja reiboni, sliktu
dūšu, parestēziju un aknu enzīmu pieaugumu). Nav pietiekamas informācijas par vienlaikus efavirenza un ritonavīra mazu devu (100 mg vienu
vai divas reizes dienā) lietošanas
panesību.
Mijiedarbība nav pētīta.

CCR5 antagonisti

Maraviroks/efavirenzs (100 mg divas reizes dienā /600 mg vienu reizi dienā)

Maraviroks: AUC12: ↓ 45% (↓ 38 līdz ↓ 51) Cmax: ↓ 51% (↓ 37 līdz ↓ 62)

Efavirenza koncentrācijas netika noteiktas, nav paredzama ietekme.

Integrāzes ķēdes pārvietošanas inhibitori

Raltegravīrs/efavirenzs (400 mg reizes deva/ – )

Raltegravīrs: AUC: ↓ 36% C12: ↓ 21% Cmax: ↓ 36% (UGT1A1 indukcija)

NRTI un NNRTI

NRTI/efavirenzs

Speciāli zāļu mijiedarbības pētījumi ar

efavirenzu un citiem NRTI, izņemot

lamivudīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu),

zidovudīnu un tenofovīra dizoproksila

fumarātu, nav veikti. Klīniski nozīmīga

mijiedarbība nav sagaidāma, jo NRTI

metabolizējas citādi nekā efavirenzs,

un ir maz ticams, ka tie varētu konkurēt par vieniem un tiem pašiem

metabolajiem enzīmiem un

eliminācijas ceļiem.

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu
Ja efavirenzu lieto kopā ar ritonavīra mazām devām, jārēķinās ar iespēju, ka farmakodinamiskās mijiedarbības dēļ pieaugs efavirenza izraisīto blakusparādību biežums.
Dati devas ieteikšanai nav pieejami. Par ritonavīru skatīt augstāk. Neiesaka lietot efavirenzu kombinācijā ar sakvinavīru kā vienīgo proteāzes inhibitoru. Skatīt zāļu aprakstu par maraviroku saturošām zālēm.
Raltegravīra deva nav jāpielāgo.

44

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas)
NNRTI/efavirenzs
C hepatīta pretvīrusu līdzekļi Boceprevīrs/Efavirenzs (800 mg 3 reizes dienā/600 mg vienu reizi dienā)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos un ticamības intervāls, ja
piemērojamsa (mehānisms) Mijiedarbība nav pētīta.
Boceprevīrs: AUC: ↔ 19%* Cmax: ↔ 8% Cmin: ↓ 44% Efavirenzs: AUC: ↔ 20% Cmax: ↔ 11% (CYP3A indukcija – ietekme uz boceprevīru) *0-8 stundas Nav ietekmes (↔) vienāds vidējās aprēķinātās vērtības samazinājumu ≤20% vai vidējās aprēķinātās vērtības palielinājumu ≤25%

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu
Tā kā divu NNRTI lietošana nenodrošina papildus efektivitāti vai drošību, efavirenzu neiesaka lietot kopā ar vēl kādu citu NNRTI.
Lietojot kopā ar efavirenzu, boceprevīra minimālā koncentrācija plazmā samazinājās. Novērotās boceprevīra minimālās koncentrācijas samazināšanās plazmā klīniskā nozīme tieši nav vērtēta.

Telaprevīrs/Efavirenzs (1125 mg q8h/600 mg vienu reizi dienā)
Simeprevīrs/Efavirenzs (150 mg vienu reizi dienā /600 mg vienu reizi dienā)
Sofosbuvīrs/velpatasvīrs

Telaprevīrs (attiecībā pret 750 mg q8h): AUC: ↓ 18% (↓ 8 līdz ↓ 27) Cmax: ↓ 14% (↓ 3 līdz ↓ 24) Cmin: ↓ 25% (↓ 14 līdz ↓ 34)% Efavirenzs: AUC: ↓ 18% (↓ 10 līdz ↓ 26) Cmax: ↓ 24% (↓ 15 līdz ↓ 32) Cmin: ↓ 10% (↑ 1 līdz ↓ 19)% (efavirenza izraisīta CYP3A indukcija) Simeprevīrs: AUC: ↓ 71% (↓ 67 to ↓ 74) Cmax: ↓ 51% (↓ 46 to ↓ 56) Cmin: ↓ 91% (↓ 88 to ↓ 92) Efavirenzs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Nav ietekmes (↔) vienāds vidējās aprēķinātās vērtības samazinājumu ≤20% vai vidējās aprēķinātās vērtības palielinājumu ≤25% (CYP3A4 enzīmu indukcija) ↔sofosbuvīrs ↓velpatasvīrs ↔efavirenzs
45

Ja efavirenzu un telaprevīru lieto vienlaikus, 1125 mg telaprevīra deva jālieto ik pēc 8 stundām.
Lietojot vienlaicīgi simeprevīru un efavirenzu, efavirenza izraisītas CYP3A indukcijas rezultātā, nozīmīgi samazinās simeprevīra koncentrācija plazmā un var zust simeprevīra terapeitiskā ietekme. Simeprevīra un efavirenza vienlaicīga lietošana nav ieteicama.
Sofosbuvīra/velpatasvīra lietošana vienlaikus ar efavirenzu izraisīja velpatasvīra sistēmiskās iedarbības samazinājumu (aptuveni par 50%). Iedarbības uz velpatasvīru mehānisms ir efavirenza izraisīta CYP3A un CYP2B6 indukcija. Sofosbuvīra/velpatasvīra lietošana vienlaikus ar efavirenzu nav ieteicama. Vairāk informācijas skatīt sofosbuvīra/velpatasvīra produkta informācijā.

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas)
Velpatasvīrs/sofosbuvīrs/voksilaprev īrs
Proteāzes inhibitors: Elbasvīrs/grazoprevīrs
Glecaprevīrs/pibrentasvīrs
Antibiotikas Azitromicīns/efavirenzs (600 mg reizes deva/400 mg vienu reizi dienā) Klaritromicīns/efavirenzs (500 mg q12h/400 mg vienu reizi dienā)
Citas makrolīdu grupas antibiotikas (piemēram, eritromicīns)/efavirenzs

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos un ticamības intervāls, ja
piemērojamsa (mehānisms) ↓velpatasvīrs ↓voksilaprevīrs
↓elbasvīrs ↓grazoprevīrs ↔efavirenzs
↓glecaprevīrs ↓ pibrentasvīrs
Klīniski nozīmīgu farmakokinētisko mijiedarbību nenovēro. Klaritromicīns: AUC: ↓ 39% (↓ 30 līdz ↓ 46) Cmax: ↓ 26% (↓ 15 līdz ↓ 35) Klaritromicīna 14–hidroksimetabolīts: AUC: ↑ 34% (↑ 18 līdz ↑ 53) Cmax: ↑ 49% (↑ 32 līdz ↑ 69) Efavirenzs: AUC: ↔ Cmax: ↑ 11% (↑ 3 līdz ↑ 19) (CYP3A4 indukcija) 46% neinficētu brīvprātīgo parādījās izsitumi, ja viņi lietoja efavirenzu un klaritromicīnu. Mijiedarbība nav pētīta.

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu
Velpatasvīra/sofosbuvīra/voksila prevīra lietošana vienlaikus ar efavirenzu nav ieteicama, jo tas var samazināt velpatasvīra un voksilaprevīra koncentrāciju. Vairāk informācijas skatīt velpatasvīra/sofosbuvīra/voksilap revīra produkta informācijā. Efavirenza lietošana vienlaikus ar elbasvīru/grazoprevīru ir kontrindicēta, tāpēc ka tas var izraisīt uz elbasvīru/grazoprevīru vērstās viroloģiskās reakcijas zudumu. Šo zudumu rada CYP3A4 indukcijas izraisīts nozīmīgs elbasvīra un grazoprevīra plazmas koncentrācijas samazinājums. Vairāk informācijas skatīt elbasvīra/grazoprevīra produkta informācijā. Gleceprevīra/pibrentasvīra lietošana vieblaikus ar efavirenzu var nozīmīgi samazināt glecaprevīra un pibrentasvīra plazmas koncentrāciju, izraisot terapeitiskā efekta samazināšanos. Glecaprevīra/pibrentasvīra lietošana vienlaikus ar efavirenzu nav ieteicama. Sīkāku informāciju skatīt glecaprevīra/pibrentasvīra produkta informācijā.
Nevienām no zālēm deva nav jāpielāgo.
Klaritromicīna plazmas līmeņa izmaiņu klīniskā nozīme nav zināma. Vajadzētu apsvērt klaritromicīna aizvietošanas iespējas (piemēram, azitromicīns). Efavirenza deva nav jāpielāgo.

46

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas)
Pretmikrobu līdzekļi Rifabutīns/efavirenzs (300 mg vienu reizi dienā/600 mg vienu reizi dienā)
Rifampicīns/efavirenzs (600 mg vienu reizi dienā/600 mg vienu reizi dienā)
Pretsēnīšu līdzekļi Itrakonazols/efavirenzs (200 mg q12h/600 mg vienu reizi dienā)
Posakonazols/efavirenzs ––/400 mg vienu reizi dienā

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos un ticamības intervāls, ja
piemērojamsa (mehānisms)
Rifabutīns: AUC: ↓ 38% (↓ 28 līdz ↓ 47) Cmax: ↓ 32% (↓ 15 līdz ↓ 46) Cmin: ↓ 45% (↓ 31 līdz ↓ 56) Efavirenzs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 12% (↓ 24 līdz ↑ 1) (CYP3A4 indukcija)
Efavirenzs: AUC: ↓ 26% (↓ 15 līdz ↓ 36) Cmax: ↓ 20% (↓ 11 līdz ↓ 28) Cmin: ↓ 32% (↓ 15 līdz ↓ 46) (CYP3A4 un CYP2B6 indukcija)
Itrakonazols: AUC: ↓ 39% (↓ 21 līdz ↓ 53) Cmax: ↓ 37% (↓ 20 līdz ↓ 51) Cmin: ↓ 44% (↓ 27 līdz ↓ 58) (itrakonazola koncentrācijas samazināšanās: CYP3A4 indukcija) Hidroksiitrakonazols: AUC: ↓ 37% (↓ 14 līdz ↓ 55) Cmax: ↓ 35% (↓ 12 līdz ↓ 52) Cmin: ↓ 43% (↓ 18 līdz ↓ 60) Efavirenzs: Klīniski nozīmīgas farmakokinētiskās izmaiņas nenovēro. Posakonazols: AUC: ↓ 50% Cmax: ↓ 45% (UDP–G indukcija)

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu
Rifabutīna dienas deva jāpalielina par 50%, ja to lieto kopā ar efavirenzu. Jāapsver rifabutīna devas dubultošana, ja rifabutīnu lieto 2 vai 3 reizes nedēļā kopā ar efavirenzu. Šīs devas pielāgošanas klīniskā nozīme nav pienācīgi novērtēta. Pielāgojot devu, jāņem vērā individuālā zāļu panesība un virusoloģiskā reakcija (skatīt 5.2. apakšpunktu). Lietojot kopā ar rifampicīnu pacientiem ar ķermeņa masu 50 kg vai vairāk, līdz 800 mg dienā palielinātai efavirenza devai būs līdzīga iedarbība kā 600 mg dienas devai, ja tā lietota bez rifampicīna. Šādas devu pielāgošanas klīniskais efekts nav pilnībā izvērtēts. Veicot devu pielāgošanu, jāņem vērā individuāla panesība un virusoloģiskā atbildes reakcija (skatīt 5.2. apakšpunktu). Rifampicīna deva nav jāpielāgo, ieskaitot 600 mg..
Tā kā itrakonazolam nav dozēšanas ieteikumu, jāapsver cita pretsēnīšu līdzekļa lietošana.
Jāizvairās no posakonazola lietošanas kopā ar efavirenzu, ja vien paredzamais ieguvums neatsver iespējamo risku pacientam.

47

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas)
Vorikonazols/efavirenzs (200 mg divas reizes dienā/400 mg vienu reizi dienā)
Vorikonazols/efavirenzs (400 mg divas reizes dienā/300 mg vienu reizi dienā)
Flukonazols/efavirenzs (200 mg vienu reizi dienā/400 mg vienu reizi dienā) Ketokonazols un citi imidazola pretsēnīšu līdzekļi pretmalārijas līdzekļi Artemeters/ Lumefantrīns/ Efavirenzs 20/120 mg 3 dienas/ 600 mg vienu reizi dienā
Atovakvons un proguanila hidrohlorīds/efavirenzs (250/100 mg reizes deva/600 mg vienu reizi dienā)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos un ticamības intervāls, ja
piemērojamsa (mehānisms) Vorikonazols: AUC: ↓ 77% Cmax: ↓ 61% Efavirenzs: AUC: ↑ 44% Cmax: ↑ 38% Vorikonazols: AUC: ↓ 7% (↓ 23 līdz ↑ 13) * Cmax: ↑ 23% (↓ 1 līdz ↑ 53) * Efavirenzs: AUC: ↑ 17% (↑ 6 līdz ↑ 29) ** Cmax: ↔** *salīdzinot tikai ar 200 mg divas reizes dienā ** salīdzinot tikai ar 600 mg vienu reizi dienā (oksidatīvā metabolisma konkurējošā inhibīcija) Klīniski nozīmīgu farmakokinētisko mijiedarbību nenovēro.
Mijiedarbība nav pētīta.
Artemeters: AUC: ↓ 51% Dihidroartemisinīns: AUC: ↓ 46% Lumefantrīns: AUC: ↓ 21% Efavirenzs: AUC: ↓ 17% (CYP3A4 aktivizēšanai) Atovakvons: AUC: ↓ 75% (↓ 62 līdz ↓ 84) Cmax: ↓ 44% (↓ 20 līdz ↓ 61)
Proguanils: AUC: ↓ 43% (↓ 7 līdz ↓ 65) Cmax: ↔

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu
Ja efavirenzu lieto kopā ar vorikonazolu, vorikonazola uzturošā deva jāpalielina līdz 400 mg divas reizes dienā un efavirenza deva jāsamazina par 50%, t.i., līdz 300 mg vienu reizi dienā. Ja vorikonazola lietošana tiek pārtraukta, jāturpina lietot efavirenza sākuma deva.
Tā kā artemetera, dihidroartemisinīna vai lumefantrīna koncentrācijas samazināšanās var mazināt pretmalārijas efektivitāti, jāizvairās no lietošanas kopā ar efavirenzu, ja iespējams. Jāizvairās no atovakvona/proguanila lietošanas kopā ar efavirenzu.

KUŅĢA SKĀBES LĪMENI PAZEMINOŠIE LĪDZEKĻI

Alumīnija hidroksīds–magnija

Ne alumīnija/magnija hidroksīda

hidroksīds–simetikona antacīdie

antacīdie līdzekļi, ne famotidīns

līdzekļi/efavirenzs (30 ml reizes deva/400 mg reizes

efavirenza absorbciju neietekmē.

deva)

Famotidīns/efavirenzs (40 mg reizes deva/400 mg reizes

deva)

PRETTRAUKSMES LĪDZEKĻI

Lorazepāms/efavirenzs

Lorazepāms:

(2 mg reizes deva/600 mg vienu reizi AUC: ↑ 7% (↑ 1 līdz ↑ 14)

dienā)

Cmax: ↑ 16% (↑ 2 līdz ↑ 32)

Šīs izmaiņas nav uzskatāmas par

klīniski nozīmīgām.

Lietojot efavirenzu kopā ar zālēm, kas izmaina kuņģa pH, nav sagaidāms, ka tas ietekmēs efavirenza absorbciju.
Nevienām no zālēm deva nav jāpielāgo.

48

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu

procentos un ticamības intervāls, ja piemērojamsa

ANTIKOAGULANTI

(mehānisms)

Varfarīns/efavirenzs Acenokumarols/efavirenzs

Mijiedarbība nav pētīta. Efavirenzs, iespējams, paaugstina vai pazemina varfarīna vai acenokumarola koncentrāciju plazmā un iedarbību.

Varētu būt iespējams, ka
jāpielāgo varfarīna vai acenokumarola deva.

PRETKRAMPJU LĪDZEKĻI

Karbamazepīns/efavirenzs (400 mg vienu reizi dienā/600 mg vienu reizi dienā)

Karbamazepīns: AUC: ↓ 27% (↓ 20 līdz ↓ 33) Cmax: ↓ 20% (↓ 15 līdz ↓ 24) Cmin: ↓ 35% (↓ 24 līdz ↓ 44) Efavirenzs: AUC: ↓ 36% (↓ 32 līdz ↓ 40) Cmax: ↓ 21% (↓ 15 līdz ↓ 26) Cmin: ↓ 47% (↓ 41 līdz ↓ 53)

Nav dozēšanas ieteikumu. Vajadzētu lietot alternatīvu pretkrampju līdzekli. Periodiski jākontrolē karbamazepīna plazmas līmenis.

(karbamazepīna koncentrācijas

samazināšanās: CYP3A4 indukcija;

efavirenza koncentrācijas

samazināšanās: CYP3A4 un CYP2B6 indukcija)

Aktīvā karbamazepīna epoksīda

metabolīta līdzsvara koncentrācijas AUC, Cmax un Cmin palika nemainīgs.

Lielāku efavirenza vai karbamazepīna

devu vienlaikus lietošana nav pētīta.

Fenitoīns, fenobarbitāls un citi

Mijiedarbība nav pētīta. Kopā ar

Ja efavirenzu lieto kopā ar tādu

pretkrampju līdzekļi, kas ir CYP450 efavirenzu iespējama fenitoīna,

pretkrampju līdzekli, kas ir

izoenzīmu substrāti

fenobarbitāla un citu pretkrampju

CYP450 izoenzīma substrāts,

līdzekļu, kas ir CYP450 izoenzīmu

periodiski jākontrolē pretkrampju

substrāti, plazmas koncentrācijas

līdzekļa līmenis.

samazināšanās vai paaugstināšanās.

Valproiskābe/efavirenzs

Klīniski nozīmīgas ietekmes uz

Efavirenza deva nav jāpielāgo.

(250 mg divas reizes dienā/600 mg efavirenza farmakokinētiku nav.

Pacienti jānovēro attiecībā uz

vienu reizi dienā)

Ierobežoti dati liecina, ka klīniski

pretkrampju terapijas efektivitāti.

nozīmīgas ietekmes uz valproiskābes

farmakokinētiku nav.

Vigabatrīns/efavirenzs

Mijiedarbība nav pētīta. Nav

Nevienām no zālēm deva nav

Gabapentīns/efavirenzs

sagaidāma klīniski nozīmīga

jāpielāgo.

mijiedarbība, jo vigabatrīns un

gabapentīns izdalās neizmainītā veidā

tikai ar urīnu, un ir maz ticams, ka tie

konkurēs ar tiem pašiem metabolisma

enzīmiem un eliminācijas ceļiem kā efavirenzs.

ANTIDEPRESANTI

Selektīvie serotonīna atpakaļsaistīšanas inhibitori (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors – SSRIs)

Sertralīns/efavirenzs

Sertralīns:

Atkarībā no klīniskās atbildes

(50 mg vienu reizi dienā/600 mg vienu reizi dienā)

AUC: ↓ 39% (↓ 27 līdz ↓ 50) Cmax: ↓ 29% (↓ 15 līdz ↓ 40) Cmin: ↓ 46% (↓ 31 līdz ↓ 58) Efavirenzs:

reakcijas jāpalielina seratalīna deva. Efavirenza deva nav
jāpielāgo.

AUC: ↔ Cmax: ↑ 11% (↑ 6 līdz ↑ 16) Cmin: ↔ (CYP3A4 indukcija)

Paroksetīns/efavirenzs

Klīniski nozīmīgu farmakokinētisko Nevienām no zālēm deva nav

(20 mg vienu reizi dienā/600 mg

mijiedarbību nenovēro.

jāpielāgo.

vienu reizi dienā)

49

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

procentos un ticamības intervāls, ja piemērojamsa

(mehānisms)

Fluoksetīns/efavirenzs

Mijiedarbība nav pētīta. Tā kā

fluoksetīnam un paroksetīnam ir līdzīgs metabolisma profils, t.i., izteikts

CYP2D6 inhibīcijas efekts, iespējams,

ka arī ar fluoksetīnu mijiedarbību

nenovēros.

Noradrenalīna un dopamīna atpakaļsaistes inhibitori

Bupropions/efavirenzs

Bupropions:

[150 mg reizes deva (ilgstošas

AUC: ↓ 55% (↓ 48 līdz ↓ 62)

darbības)/600 mg vienu reizi dienā] Cmax: ↓ 34% (↓ 21 līdz ↓ 47)

Hidroksibupropions:

AUC: ↔ Cmax: ↑ 50% (↑ 20 līdz ↑ 80) (CYP2B6 indukcija)

ANTIHISTAMĪNI

Cetirizīns/efavirenzs (10 mg reizes deva/600 mg vienu reizi dienā)

Cetirizīns:
AUC: ↔ Cmax: ↓ 24% (↓ 18 līdz ↓ 30)

Šīs izmaiņas nav klīniski nozīmīgas. Efavirenzs:

Klīniski nozīmīgu farmakokinētisko

mijiedarbību nenovēro.

KARDIOVASKULĀRIE LĪDZEKĻI

Kalcija kanālu blokatori

Diltiazēms/efavirenzs

Diltiazēms:

(240 mg vienu reizi dienā/600 mg vienu reizi dienā)

AUC: ↓ 69% (↓ 55 līdz ↓ 79) Cmax: ↓ 60% (↓ 50 līdz ↓ 68) Cmin: ↓ 63% (↓ 44 līdz ↓ 75)

Dezacetildiltiazēms:

AUC: ↓ 75% (↓ 59 līdz ↓ 84) Cmax: ↓ 64% (↓ 57 līdz ↓ 69) Cmin: ↓ 62% (↓ 44 līdz ↓ 75)

N–monodezmetil diltiazēms:

AUC: ↓ 37% (↓ 17 līdz ↓ 52) Cmax: ↓ 28% (↓ 7 līdz ↓ 44) Cmin: ↓ 37% (↓ 17 līdz ↓ 52) Efavirenzs:

AUC: ↑ 11% (↑ 5 līdz ↑ 18) Cmax: ↑ 16% (↑ 6 līdz ↑ 26) Cmin: ↑ 13% (↑ 1 līdz ↑ 26) (CYP3A4 indukcija)

Efavirenza farmakokinētikas rādītāju

pieaugums nav klīniski nozīmīgs.

Verapamils, felodipīns, nifedipīns un Mijiedarbība nav pētīta. Ja efavirenzu

nikardipīns

lieto kopā ar kalcija kanālu

blokatoriem, kas ir CYP3A4 enzīmu

substrāti, iespējama kalcija kanālu

blokatoru plazmas koncentrācijas

samazināšanās.

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu
Nevienām no zālēm deva nav jāpielāgo.
Atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas jāpalielina bupropiona deva, taču nedrīkst pārsniegt bupropiona maksimālo ieteicamo devu. Efavirenza devas pielāgošana nav nepieciešama. Nevienām no zālēm deva nav jāpielāgo.
Atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas jāpielāgo diltiazēma deva (skatīt diltiazēma zāļu aprakstu).
Kalcija kanālu blokatoru deva jāpielāgo atbilstoši klīniskās atbildes reakcijai (skatīt kalcija kanālu blokatoru zāļu aprakstu).

50

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

procentos un ticamības intervāls, ja piemērojamsa

(mehānisms)

LIPĪDU LĪMENI PAZEMINOŠĀS ZĀLES

HMG Co–A reduktāzes inhibitori

Atorvastatīns/efavirenzs (10 mg vienu reizi dienā/600 mg vienu reizi dienā)

Atorvastatīns: AUC: ↓ 43% (↓ 34 līdz ↓ 50) Cmax: ↓ 12% (↓ 1 līdz ↓ 26)

2–hidroksi atorvastatīns: AUC: ↓ 35% (↓ 13 līdz ↓ 40) Cmax: ↓ 13% (↓ 0 līdz ↓ 23)

4–hidroksi atorvastatīns:

AUC: ↓ 4% (↓ 0 līdz ↓ 31) Cmax: ↓ 47% (↓ 9 līdz ↓ 51)

Aktīvie HMG Co–A reduktāzes

inhibitori kopā: AUC: ↓ 34% (↓ 21 līdz ↓ 41) Cmax: ↓ 20% (↓ 2 līdz ↓ 26)

Pravastatīns/efavirenzs

Pravastatīns:

(40 mg vienu reizi dienā/600 mg vienu reizi dienā)

AUC: ↓ 40% (↓ 26 līdz ↓ 57) Cmax: ↓ 18% (↓ 59 līdz ↑ 12)

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu
Periodiski jākontrolē holesterīna līmenis. Varētu būt nepieciešams pielāgot atorvastatīna devu (skatīt atorvastatīna zāļu aprakstus). Efavirenza deva nav jāpielāgo.
Periodiski jākontrolē holesterīna līmenis. Varētu būt nepieciešams pielāgot pravastatīna devu (skatīt pravastatīna zāļu aprakstus). Efavirenza deva nav jāpielāgo.

Simvastatīns/efavirenzs (40 mg vienu reizi dienā/600 mg vienu reizi dienā)
Rosuvastatīns/efavirenzs

Simvastatīns: AUC: ↓ 69% (↓ 62 līdz ↓ 73) Cmax: ↓ 76% (↓ 63 līdz ↓ 79) Simvastatīna skābe: AUC: ↓ 58% (↓ 39 līdz ↓ 68) Cmax: ↓ 51% (↓ 32 līdz ↓ 58) Aktīvie HMG Co–A reduktāzes
inhibitori kopā: AUC: ↓ 60% (↓ 52 līdz ↓ 68) Cmax: ↓ 62% (↓ 55 līdz ↓ 78) (CYP3A4 indukcija)
Efavirenza lietošana kopā ar atorvastatīnu, pravastatīnu vai simvastatīnu neietekmēja efavirenza AUC vai Cmax lielumus.
Mijiedarbība nav pētīta. Rosuvastatīns lielā daudzumā tiek izvadīts ar fēcēm, tāpēc nav paredzama mijiedarbība ar efavirenzu.

Periodiski jākontrolē holesterīna līmenis. Varētu būt nepieciešams pielāgot simvastatīna devu (skatīt simvastatīna zāļu aprakstus). Efavirenza deva nav jāpielāgo.
Nevienām no zālēm deva nav jāpielāgo.

51

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

procentos un ticamības intervāls, ja piemērojamsa

(mehānisms)

HORMONĀLĀS KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

Iekšķīgai lietošanai:

Etinlestradiols:

Etinilestradiols+norgestimāts/ efavirenzs (0,035 mg+0,25 mg vienu reizi

AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 8% (↑ 14 līdz ↓ 25)

dienā/600 mg vienu reizi dienā)

Norelgestromīns (aktīvais metabolīts):

AUC: ↓ 64% (↓ 62 līdz ↓ 67) Cmax: ↓ 46% (↓ 39 līdz ↓ 52) Cmin: ↓ 82% (↓ 79 līdz ↓ 85)

Levonorgestrels (aktīvais metabolīts):

AUC: ↓ 83% (↓ 79 līdz ↓ 87) Cmax: ↓ 80% (↓ 77 līdz ↓ 83) Cmin: ↓ 86% (↓ 80 līdz ↓ 90) (metabolisma indukcija)

Efavirenzs: klīniski nozīmīgu

mijiedarbību nenovēro.

Šo iedarbību klīniskā nozīme nav

zināma.

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu
Papildus hormonālās kontracepcijas līdzekļiem jālieto droša kontracepcijas barjermetode (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Injekcija: Depo– medroksiprogesterona acetāts (DMPA)/efavirenzs (150 mg DMPA reizes deva i.m.)
Implanti: Etonogestrels/efavirenzs
IMŪNSUPRESANTI Imūnsupresanti, kurus metabolizē CYP3A4 (piemēram, ciklosporīns, takrolims, sirolims)/efavirenzs

3 mēnešus ilgā zāļu mijiedarbības pētījumā netika konstatētas būtiskas atšķirības MPA farmakokinētiskajos rādītājos pacientēm, kuras saņēma efavirenzu saturošu pretretrovīrusu terapiju un pacientēm, kuras nesaņēma pretretrovīrusu terapiju. Līdzīgus rezultātus ieguva arī citi pētnieki, lai gan otrajā pētījumā MPA līmeņi plazmā atšķīrās vairāk. Abos pētījumos, pacientēm, kas saņēma efavirenzu un DMPA, progesterona līmenis plazmā saglabājās zems, atbilstoši saglabājot ovulāciju nomācošo iedarbību. Mijiedarbība nav pētīta. Iespējama samazināta etonogestrela iedarbība (CYP3A4 indukcija). Pēcreģistrācijas periodā saņemti atsevišķi ziņojumi par etonogestrela kontraceptīvās iedarbības trūkumu pacientēm, kuras lietoja efavirenzu.

Sakarā ar ierobežoto pieejamo informāciju, papildus hormonālās kontracepcijas līdzekļiem jālieto droša kontracepcijas barjermetode (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Papildus hormonālās kontracepcijas līdzekļiem jālieto droša kontracepcijas barjermetode (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Mijiedarbība nav pētīta. Iespējama samazināta imūnsupresanta iedarbība (CYP3A4 indukcija). Nav paredzams, ka šie imūnsupresanti ietekmēs efavirenza iedarbību.

Iespējams būs nepieciešams pielāgot imūnsupresantu devu. Uzsākot vai pārtraucot terapiju ar efavirenzu, ieteicams vismaz 2 nedēļas rūpīgi kontrolēt imūnsupresanta koncentrāciju (kamēr tiek sasniegta stabila koncentrācija).

52

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

procentos un ticamības intervāls, ja piemērojamsa

(mehānisms)

OPIOĪDI Metadons/efavirenzs (stabila uzturošā deva, 35–100 mg vienu reizi dienā/600 mg vienu reizi dienā)

Metadons: AUC: ↓ 52% (↓ 33 līdz ↓ 66) Cmax: ↓ 45% (↓ 25 līdz ↓ 59) (CYP3A4 indukcija)

Pētījumā HIV inficētiem intravenozo

zāļu lietotājiem vienlaikus efavirenza

un metadona lietošana izraisīja

metadona plazmas līmeņa

pazemināšanos un opiātu atcelšanas

pazīmes. Lai atvieglotu atcelšanas simptomus, metadona deva tika

palielināta par vidēji 22%.

Metadona/efavirenza mijiedarbības

mehānisms ir CYP3A4 indukcija.

Buprenorfīns/naloksons/efavirenzs Buprenorfīns:

AUC: ↓ 50%

Norbuprenorfīns: AUC: ↓ 71% Efavirenzs:

Klīniski nozīmīgu farmakokinētisko

mijiedarbību nenovēro. a 90% ticamības intervāls, ja vien nav norādīts citādāk. b 95% ticamības intervāls.

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu
Jāizvairās no vienlaicīgas lietošanas ar efavirenzu QTc pagarināšanās riska dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Neskatoties uz buprenorfīnu iedarbības samazināšanos, pacientiem nenovēroja abstinences simptomus. Var nebūt nepieciešama buprenorfīna vai efavirenza devu pielāgošana, tos lietojot kopā.

Citas mijiedarbības: efavirenzs nesaistās ar kanabinoīdu receptoriem. Skrīninga pārbaudēs novēroja viltus pozitīvu urīna kanabionīdu testu HIV neinficētiem un HIV inficētiem pacientiem, kuri saņēma efavirenzu. Šādos gadījumos ieteicama apstiprinoša pārbaude ar precīzākām metodēm, tādām kā gāzu hromatogrāfija/ masas spektrometrija.

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Vienmēr vienlaicīgi ar citiem kontracepcijas līdzekļiem (piemēram, perorālajiem vai citiem hormonālās kontracepcijas līdzekļiem, skatīt 4.5. apakšpunktu) jāizmanto kontracepcijas barjermetode. Tā kā efavirenzam ir garš eliminācijas pusperiods, 12 nedēļas pēc efavirenza lietošanas pārtraukšanas iesaka lietot atbilstošus kontracepcijas līdzekļus.

Grūtniecība

Efavirenzu nedrīkst lietot grūtniecības periodā, ja vien šāda terapija ir nepieciešama pacientes klīniskā stāvokļa dēļ. Sievietēm reproduktīvajā vecumā pirms efavirenza terapijas uzsākšanas jāveic grūtniecības tests (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Par nervu caurulītes bojājumiem, tai skaitā meningomielocēli, kopumā bijuši septiņi retrospektīvi ziņojumi no kopējā grūtnieču skaita, kuras saņēma efavirenzu saturošu terapiju pirmā grūtniecības trimestra laikā (izņemot efavirenzu saturošas fiksētas devas kombinācijas tabletes) . Divi papildu gadījumi (1 prospektīvs un 1 retrospektīvs) tajā skaitā gadījumi, kas atbilst nervu caurulītes bojājumiem, ir reģistrēti, saņemot fiksētu devu kombinācijas tabletes, kas satur efavirenzu, emtricitabīnu un tenofovīra dizoproksila fumarātu. Šo gadījumu cēloņsakarība ar efevirenza lietošanu nav noskaidrota, kopsaucējs nav zināms. Tā kā nervu caurulītes bojājumi parādās pirmajās 4 augļa attīstības nedēļās (laikā, kad noslēdzas neirālais vads), tad būtu jāņem vērā potenciālais risks grūtniecēm, kuras efavirenzu saņem pirmā grūtniecības trimestra laikā.

53

Sākot ar 2013. gada jūliju, pretretrovīrusu grūtniecības reģistrā (Antiretroviral Pregnancy Registry– APR) saņemti prospektīvi ziņojumi par efavirenzu saturošu terapiju iedarbību 904 grūtniecēm pirmā trimestra laikā, kur dzimuši 766 dzīvi jaundzimušie. Vienam bērnam tika ziņots par nervu caurulītes bojājumu, un pārējo dzemdību defektu biežums un veids bija līdzīgs tam, ko novēroja bērniem, kuriem bijusi efavirenzu nesaturošu terapiju shēmu iedarbība, kā arī HIV negatīvo bērnu kontroles grupā. Nervu caurulītes bojājumu sastopamība vispārējā populācijā ir no 0,5 līdz 1 gadījumam uz katriem 1000 dzīvi dzimušajiem.
Tika novērotas malformācijas ar efavirenzu ārstētu pērtiķu embrijiem (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Efavirenzs izdalās mātes pienā cilvēkam. Ir nepietiekama informācija par efavirenza ietekmi uz jaundzimušo/ mazuli. Nevar izslēgt risku mazulim. Ārstēšanas laikā ar efavirenzu jāpārtrauc barot bērnu ar krūti. HIV inficētām sievietēm ir ieteicams nekādā gadījumā nebarot savus bērnus ar krūti, lai izvairītos no HIV transmisijas.
Fertilitāte
Efavirenza ietekme uz žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti tika novērtēta tikai lietojot devas, ar kurām tika sasniegta sistēmiskā zāļu iedarbība, kas līdzvērtīga vai zemāka nekā cilvēkiem, kuri lietoja ieteiktās efavirenza devas. Šajos pētījumos efavirenzs nepasliktināja pārošanos vai fertilitāti žurku tēviņiem un mātītēm (lietojot devas līdz 100 mg/kg/divreiz dienā) un neietekmēja ārstēto žurku tēviņu spermu vai pēcnācējus (lietojot devas līdz 200 mg/divreiz dienā). Žurku mātītēm, kurām tika dots efavirenzs, piedzimušo pēcnācēju reproduktīvā funkcija netika ietekmēta.
4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Efavirenzs var izraisīt reiboni un/vai miegainību, pazemināt koncentrēšanās spējas. Pacientiem ir jānorāda, ka gadījumā, ja parādās šie simptomi, viņiem vajadzētu izvairīties no iespējami bīstamiem uzdevumiem, piemēram, autovadīšanas vai mehānismu apkalpošanas.
4.8 Nevēlamās blakusparādības
Kopsavilkums par drošības profilu
Efavirenzs ir pētīts vairāk nekā 9000 pacientu 1008 pieaugušu pacientu apakšgrupā, kas kontrolētos klīniskajos pētījumos saņēma 600 mg efavirenza dienā kombinācijā ar PI un/vai NRTI, visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības ar vismaz mērenu intensitāti un vismaz 5% pacientu, bija izsitumi (11,6%), reibonis (8,5%), slikta dūša (8,0%), galvassāpes (5,7%) un nogurums (5,5%). Visnopietnākās ar efavirenza lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības ir izsitumi un nervu sistēmas simptomi. Nervu sistēmas simptomi parasti parādās drīz pēc terapijas uzsākšanas, un izzūd pēc pirmajām 2 - 4 nedēļām. Pacientiem, kuriārstēšanā saņēma efavirenzu, ziņots par smagas pakāpes ādas blakusparādībām, tādām kā Stīvensa-Džonsona sindromu un erythema multiforme; psihiskām blakusparādībām, ieskaitot smagu depresiju nāvi pašnāvības gadījumāun psihozei līdzīgu uzvedību; un krampjiem. Ordinējot efavirenzu vienlaicīgi ar pārtiku, var pastiprināties efavirenza iedarbība un var pieaugt nevēlamo blakusparādību biežums (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Kontrolētos klīniskajos pētījumos (006) tika novērtēta efavirenza saturošu terapijas shēmu ilgstošas lietošanas drošības profils, kur pacienti saņēma efavirenzu + zidovudīnu + lamivudīnu (n = 412, vidējais ilgums 180 nedēļas), efavirenzu + indinavīru (n = 415, vidējais ilgums 102 nedēļas), vai indinavīru + zidovudīnu + lamivudīnu (n = 401, vidējais ilgums 76 nedēļas). Ilgstoša efavirenza lietošana šo pētījumu ietvaros neliecināja par jauniem, ar lietošanas drošību saistītiem gadījumiem.
54

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Zemāk uzskaitītas vidēji smagas vai smagākas nevēlamās blakusparādības, par ko ziņots klīniskajos pētījumos ar efavirenza rekomendētajām devām kombinētajā terapijā (n = 1008), un par kurām ir maz ticams, ka tās ir saistītas ar terapiju (pamatojoties uz pētnieku ziņām). Slīprakstā uzskaitītas arī tās nevēlamās blakusparādības, kuras novērotas pēcreģistrācijas periodā un saistītas ar efavirenzu saturošu antiretrovirālo terapiju shēmu lietošanas. Blakusparādību biežuma iedalījums: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000) vai ļoti reti (< 1/10 000).

Imūnās sistēmas traucējumi retāk

paaugstināta jutība

Vielmaiņas un uztures traucējumi bieži

hipertrigliceridēmija*

retāk

hiperholesterolēmija*

Psihiskie traucējumi bieži

patoloģiski sapņi, trauksme, depresija, bezmiegs*

retāk reti

nenosvērtība, agresija, apjukuma stāvoklis, eiforisks garastāvoklis, halucinācijas, mānija, paranoja, psihoze‡, pašnāvības mēģinājumi, domas par pašnāvību, katatonija*
mānija‡‡, neiroze‡‡, pašnāvība‡‡*

Nervu sistēmas traucējumi bieži

koordinācijas un līdzsvara traucējumi‡, uzmanības traucējumi (3,6%), reibonis (8,5%), galvassāpes (5,7%), miegainība (2,0%)*

retāk

uzbudinājums, amnēzija, ataksija, koordinācijas

traucējumi, konvulsijas, domāšanas traucējumi, trīce‡

Acu bojājumi retāk

redzes traucējumi

Ausu un labirinta bojājumi retāk

troksnis ausīs‡, reibonis

Asinsvadu sistēmas traucējumi retāk
Kuņģa–zarnu trakta traucējumi bieži

pietvīkums‡ sāpes vēderā, caureja, slikta dūša, vemšana

retāk

pankreatīts

55

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi bieži

aspartāta aminotransferāzes (AsAT) paaugstināšanās*, alanīna aminotransferāzes (AlAT) paaugstināšanās*, gammaglutamiltransferāzes (GGT) paaugstināšanās*

retāk reti

akūts hepatīts aknu mazspēja‡‡*

Ādas un zemādas audu bojājumi ļoti bieži bieži retāk
reti

izsitumi (11,6%)*
nieze
erythema multiforme, Stīvensa–Džonsona sindroms* fotosensibilizācija un ar to saistītais dermatīts‡

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

retāk

ginekomastija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

bieži

nogurums

*,†,‡ sīkāku informāciju skatīt sadaļā Atsevišķu blakusparādību apraksts.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Informācija par pēcreģistrācijas laika novērojumiem
†Šīs blakusparādības tika novērotas pēcreģistrācijas laikā; tomēr biežums noteikts, izmantojot datus no 16 klīniskajiem pētījumiem (n=3969).
‡ Šīs blakusparādības tika novērotas pēcreģistrācijas periodā, bet par tām nav ziņotas kā ar zāļu lietošanu saistītām blakusparādībām 16 klīniskajos pētījumos ar efavirenzu ārstētiem pacientiem. Biežuma kategorija "reti" definēta atbilstoši vadlīnijai A par vadlīnijām zāļu aprakstiem (SmPC) (rev. 2, Sept 2009), ko pamato aprēķinātā 95% ticamības intervāla augšējā robeža 0 gadījumiem, novērtējot ar efavirenzu ārstēto indivīdu skaitu šajos klīniskajos pētījumos (n=3969).
Izsitumi

Klīniskajos pētījumos ādas izsitumi parādījās 26 % pacientu, kuri bija ārstēti ar 600 mg efavirenza, salīdzinot ar 17 % kontroles grupā. 18 % pacientu ādas izsitumu izcelsmi saistīja ar efavirenza terapiju. Nopietni izsitumi parādījās mazāk nekā 1 % ar efavirenzu ārstēto pacientu, un 1,7 % pārtrauca terapiju izsitumu dēļ. Erythema multiforme vai Stīvensa-Džonsona sindroma gadījumu biežums bija apmēram 0,1 %.

Izsitumi parasti ir viegli līdz mēreni izteikti makulopapulozi ādas bojājumi, kas parādās pirmo divu efavirenza terapijas nedēļu laikā. Lielākajai daļai pacientu izsitumi izzūd viena mēneša laikā, turpinot terapiju ar efavirenzu. Efavirenzu var atkārtoti uzsākt pacientiem, kuriemterapija pārtraukta izsitumu dēļ. Atsākot efavirenzu, iesaka lietot piemērotus antihistamīnus un/vai kortikosteroīdus.

Pieredze efavirenza lietošanā pacientiem, kas bija pārtraukuši citu NNRTI klases pretvīrusu līdzekļu lietošanu, ir ierobežota. Ziņojumu biežumu par atkārtotiem izsitumiem pēc nevirapīna nomaiņas uz efavirenza terapiju pamato retrospektīvie kohorta dati no publikācijām, un tas ir amplitūdā no 13 līdz

56

18%, salīdzinot ar ziņojumu skaitu, ko novēroja ar efavirenzu ārstētajiem pacientiem klīniskajos pētījumos. (Skatīt 4.4. apakšpunktu).
Psihiskie simptomi

Pacientiem, kuri ārstēšanā saņēmuši efavirenzu, novēroja nopietnas psihiskas nevēlamas blakusparādības. Specifisko smago psihisko blakusparādību biežums kontrolētajos pētījumos bija:

- smaga depresija - pašnāvības tieksme - neveiksmīgi pašnāvības mēģinājumi - agresīva uzvedība - paranoidālas reakcijas - maniakālas reakcijas

Pacientiem, kas saņēma efavirenzu (n=1008): 1,6 % 0,6 % 0,4 % 0,4 % 0,4 % 0,1 %

Pacientiem, kas saņēma
kontroles zāles (635): 0,6 % 0,3 % 0% 0,3 % 0,3 % 0%

Pacientiem ar psihiskiem traucējumiem anamnēzē ir lielāks šo nopietno psihisko blakusparādību risks. Katras augstākminētās blakusparādības biežums ir diapazonā no 0,3 % maniakālām reakcijām līdz 2,0 % gan smagai depresijai, gan suicīdām domām. Arī pēcreģistrācijas periodā ir bijuši ziņojumi par suicīdu izraisītu nāvi, murgiem, psihozei līdzīgu uzvedību un katatoniju.

Nervu sistēmas simptomi

Kontrolētos klīniskajos pētījumos ir bieži aprakstītas blakusparādības, pie kurām pieder (bet ne tikai): reibonis, bezmiegs, miegainība, traucētas koncentrēšanās spējas un sapņu traucējumi. Šajā terapijas grupā 19 % (2% smagus) pacientu izjuta vidēji stiprus un stipri izteiktus nervu sistēmas darbības traucējumus, salīdzinājumā – kontroles grupā šādas blakusparādības izjuta 9,0 % (smagus 1%) pacientu. Klīniskajos pētījumos 2 % pacientu, kurisaņēma efavirenzu, pārtrauca ārstēšanos šādu simptomu dēļ.

Nervu sistēmas simptomi parasti parādās pirmajā vai otrajā terapijas dienā, un parasti izzūd pēc pirmajām 2–4 nedēļām. Pētījumā ar neinficētiem brīvprātīgajiem raksturīgo nervu sistēmas simptomu parādīšanās laiks bija vidēji 1 stunda pēc devas un vidējais ilgums bija 3 stundas. Nervu sistēmas simptomi var parādīties biežāk, ja efavirenzu lieto kopā ar ēdienu, to var izskaidrot ar paaugstinātu efavirenza līmeni plazmā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Lietojot pirms gulētiešanas, šķiet, uzlabojas zāļu panesamība, un to ieteic pirmo terapijas nedēļu laikā, kā arī pacientiem, kam šie simptomi nepāriet (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devas samazināšanai vai dienas devas sadalīšanai nav pierādīta labvēlīga iedarbība.

Ilgtermiņa dati liecināja, ka pēc 24 nedēļu terapijas jauna veida nervu sistēmas simptomu biežums ar efavirenzu ārstētiem pacientiem bija līdzīgs kā pacientiem kontroles grupā.

Aknu darbības traucējumi

Dažos aknu darbības traucējumu gadījumos, par kuriem ziņots pēcreģistrācijas periodā, ieskaitot gadījumus pacientiem bez iepriekš pastāvošas aknu slimības vai citiem nosakāmiem riska faktoriem, bija raksturīga zibensveida norise un dažos gadījumos progresēšana līdz transplantācijai vai nāvei.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu, kuriem uzsāka kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy – CART), var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātisku vai nenoskaidrotu oportūnistisku infekciju. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un
autoimūns hepatīts) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie
notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

57

Osteonekroze
Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV–slimību vai pakļautiem ilgstošai kombinētas pretretrovīrusu terapijas ietekmei (CART). Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Novirzes no normas laboratorijas izmeklējumu rādītājos
Aknu enzīmi: AsAT un AlAT paaugstināšanos, kas vairāk nekā piecas reizes pārsniedza normas augšējo robežu (NAR), konstatēja 3% no 1008 pacientu, kas saņēma 600 mg efavirenza dienā (5–8% pēc ilgtermiņa terapijas klīniskajos pētījumos 006). Līdzīga paaugstināšanās novērota arī pacientiem kontroles grupā (5% pēc ilgtermiņa terapijas). Gamma-glutamiltransferāzesGGT paaugstināšanās vairāk kā piecas reizes virs normas augšējās robežas (NAR) tika novērota 4% visu pacientu, kas saņēma 600 mg efavirenza dienā, un 1,5–2 % kontroles grupas pacientu (7% ar efavirenzu ārstētiem pacientiem un 3% pacientu kontroles grupā pēc ilgtermiņa ārstēšanas). Izolēta GGT paaugstināšanās pacientiem, kas saņem efavirenzu, var liecināt par enzīmu indukciju. Ilgtermiņa klīniskajos pētījumos (006) 1% pacientu katrā terapijas grupā ārstēšana tika pārtraukta aknu vai žults sistēmas slimību dēļ.
Amilāze: 10% pacientu, kuri lietoja efavirenzu, un 6% pacientu kontroles grupā no 1008 pacientiem klīnisko pētījumu apakšgrupā tika novērota asimptomātiska seruma amilāzes līmeņa paaugstināšanās vairāk kā 1,5 reizes virs normas robežas. Asimptomātiskā seruma amilāzes pieauguma klīniskā nozīme nav zināma.
Vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Nevēlamās blakusparādības bērniem visumā ir tādas pašas kā pieaugušajiem. Izsitumus bērniem novēro biežāk nekā pieaugušajiem, un tie biežāk ir smagi (izsitumus novēroja 59 no 182 (32%) bērniem, kas lietoja efavirenzu, smagi izsitumi bija 6 no 182 (3,3%) bērniem). Iespējams, ka pirms efavirenza terapijas, ir lietderīgi uzsāk piemērotu antihistamīna līdzekļu lietošanu.
Citas īpašās pacientu grupas
Aknu enzīmi pacientiem ar B vai C hepatīta blakus infekciju: ilgtermiņa pētījuma 006 datos konstatēts, ka 137 pacienti, kuri saņēma efavirenzu saturošas terapijas kursus (vidējais ilgums 68 nedēļas), un 84 pacienti kontroles grupā (vidējais ārstēšanas ilgums 56 nedēļas) bija seropozitīvi pret B (virsmas antigēna pozitīvi) un/vai C hepatītu (C hepatīta antivielu pozitīvi). AsAT paaugstināšanos piecas reizes virs NAR pacientiem ar kombinētu infekciju pētījumā 006 novēroja 13% ar efavirenzu ārstēto pacientu un 7% kontroles grupā, un AlAT paaugstināšanos piecas reizes virs NAR novēroja attiecīgi 20% un 7%. 3% no kombinētās infekcijas pacientiem, kuri lietoja efavirenzu, un 2% kontroles grupas kombinētās infekcijas pacientu pārtrauca zāļu lietošanu aknu slimību dēļ (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Dažiem pacientiem, kas nejauši ir lietojuši 600 mg efavirenza divas reizes dienā, ir aprakstīta nervu sistēmas traucējumu simptomu palielināšanās. Vienam pacientam attīstījās patvaļīgas muskuļu kontrakcijas.
58

Efavirenza pārdozēšanas terapijai jāizmanto vispārējie pasākumi, ieskaitot dzīvībai svarīgo pazīmju monitorēšanu un pacienta klīniskā stāvokļa novērošanu. Lai palīdzētu izvadīt neabsorbētās zāles, var izmantot aktīvo ogli. Nav specifisku antidotu pret efavirenza pārdozēšanu. Tā kā efavirenzs sevišķi aktīvi saistās ar proteīniem, nav sagaidāms, ka ar dialīzi var izvadīt no organisma nozīmīgu zāļu daudzumu.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: Pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai. Nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori. ATĶ kods: J05A G03
Darbības mehānisms
Efavirenzs ir HIV-1 NNRTI. Efavirenzs ir nekonkurējošs HIV-1 reversās transkriptāzes (RT) inhibitors, un tas nozīmīgi neinhibē HIV-2 RT vai šūnu DNS polimerāzes (α, β, γ vai δ).
Sirds elektrofizioloģija
Efavirenza ietekme uz QTc intervālu tika vērtēta atklātā, pozitīvās un placebo kontroles, fiksētas vienas secības 3 periodu, 3- krusteniskās ārstēšanas QT pētījumā 58 veseliem dalībniekiem ar augstāku CYP2B6 polimorfismu. Vidējais efavirenza Cmax indivīdiem ar CYP2B6 *6/*6 genotipu pēc 600 mg dienas devas lietošanas 14 dienas bija 2,25 reizes augstāks par vidējo Cmax, ko novēroja pacientiem ar CYP2B6 *1/*1 genotipu. Tika novērota pozitīva saistība starp efavirenza koncentrāciju un QTc intervāla pagarināšanos. Pamatojoties uz koncentrācijas-QTc saistību, vidējais QTc pagarinājums un tā augšējās robežas 90% ticamības intervāls ir 8,7 ms un 11,3 ms indivīdiem ar CYP2B6*6/*6 genotipu pēc 600 mg dienas devas lietošanas 14 dienas (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Pretvīrusu iedarbība
Brīvā efavirenza koncentrācija, kas nepieciešama, lai sasniegtu 90 līdz 95% savvaļas tipa vai zidovudīna-rezistento laboratorijas un klīnisko izolātu inhibīciju in vitro, svārstījās no 0,46 līdz 6,8 limfoblastu šūnu rindā, perifēro asiņu mononukleāro šūnu (PAMŠ) un monocītu/makrofāgu kultūrās.
Rezistence
Efavirenza iedarbīgums šūnu kultūrās pret vīrusu variantiem ar aizvietotām aminoskābēm RT 48., 108., 179., 181. vai 236. pozīcijā vai pret variantiem ar aizvietotām aminoskābēm proteāzē bija līdzīgs tam, ko novēro pret savvaļas tipa celmiem. Vienīgie aizvietojumi, kas radīja augstāko rezistenci pret efavirenzu šūnu kultūrās, atbilst leicīna nomaiņai uz izoleicīnu 100. pozīcijā (L100I, 17 līdz 22 reizes lielāka rezistence) un lizīna nomaiņai uz asparagīnu 103. pozīcijā (K103N, 18 līdz 33 reizes lielāka rezistence). Vairāk kā simtkārtīgu jutīguma zudumu novēroja HIV variantiem, kam papildus citām aminoskābju substitūcijām RT bija K103N.
K103N bija visbiežāk novērotā RT substitūcija vīrusu izolātos tiem pacientiem, kam bija nozīmīgs vīrusu slodzes rikošets klīniskos pētījumos ar efavirenzu kombinācijā ar indinaviru vai zidovudīnu + lamivudīnu. Šo mutāciju novēroja 90% pacientu, kam efavirenzs nebija efektīvs uz vīrusu slodzi. Tika novērotas arī RT substitūcijas 98.,100., 101., 108., 138., 188.,190. un 225. pozīcijās, tomēr tās bija retākas un bieži tikai kombinācijā ar K103N. K103N substitūcija netika novērota pacientu analīzēs, kas bija ņemtas pirms terapijas ar efavirenzu. RT aminoskābju substitūcijas veids, kas bija saistīts ar rezistenci pret efavirenzu, bija neatkarīgs no citām pretvīrusu zālēm, ko izmantoja kombinācijā ar efavirenzu.
59

Krusteniskā rezistence
Krusteniskās rezistences profili šūnu kultūrā efavirenzam, nevirapīnam un delavirdīnam pierādīja, ka K103N substitūcija izraisa jutīguma zudumu pret visiem trim NNRTI. Divi no trim pret delavirdīnu rezistentiem klīniskiem izolātiem bija krusteniski rezistenti pret efavirenzu, un tiem novēroja K103N substitūciju. Trešais izolāts, kam bija aizvietota RT 236. pozīcija, nebija krusteniski rezistents pret efavirenzu.
Vīrusu izolātiem, ko ieguva no to pacientu PAMŠ, kuri bija iekļauti efavirenza klīniskajos pētījumos un kuriem terapija nebija efektīva (vīrusu slodzes rikošets), noteica jutīgumu pret NNRTI. Trīspadsmit izolāti, kas iepriekš tika raksturoti kā pret efavirenzu rezistenti, bija rezistenti arī pret nevirapīnu un delavirdīnu. Pieciem no šiem pret NNRTI rezistentiem izolātiem tika konstatēta K103N vai RT substitūcija 108. pozīcijā no valīna uz izoleicīnu (V108I). Trīs no pārbaudītajiem efavirenza terapijas rezistentajiem izolātiem saglabāja jutīgumu pret efavirenzu šūnu kultūrā un bija jutīgi arī pret nevirapīnu un delavirdīnu.
Krusteniskās rezistences iespējamība starp efavirenzu un PI ir maza, jo ir atšķirīgi mērķa enzīmi. Krusteniskās rezistences iespējamība starp efavirenzu un NRTI ir maza, jo ir atšķirīgas saistīšanās vietas pie mērķa un atšķirīgi darbības mehānismi.
Klīniskā efektivitāte
Efavirenzs nav pētīts kontrolētos pētījumos pacientiem ar progresējošu HIV slimību, t.i., ar CD4 skaitu < 50 šūnām/mm3, vai pacientiem, kas iepriekš saņēmuši PI vai NNRTI. Klīniskā pieredze kontrolētos pētījumos ar kombinācijām, ieskaitot didanozīnu vai zalcitabīnu, ir ierobežota.
Divos kontrolētos apmēram gadu ilgos pētījumos (006 unACTG 364) ar efavirenzu kombinācijas ar NRTI un/vai PI, uzrādīja vīrusu slodzes samazināšanos zem raudzes kvantifikācijas robežas un CD4 limfocītu skaita palielināšanos antiretrovirālo terapiju iepriekš nesaņēmušajiem un NRTI saņēmušajiem HIV inficētajiem pacientiem. Pētījums 020 uzrādīja līdzīgus rezultātus NRTI saņēmušiem pacientiem pēc 24 nedēļām. Šajos pētījumos efavirenza deva bija 600 mg dienā; indinavīra deva bija 1000 mg ik pēc 8 stundām kopā ar efavirenzu un 800 mg ik pēc 8 stundām bez efavirenza. Nelfinavīra deva bija 750 mg trīs reizes dienā. Katrā no šiem pētījumiem tika izmantotas NRTI standarta devas, nozīmējot ik pēc 12 stundām.
Klīniskajā pētījumā 006, randomizētā, atklātā pētijumā, 1266 pacientiem, kuriem, uzsākot pētījumus, bija nepieciešama efavirenza-, lamivudīna-, NNRTI-, un PI terapija, tika salīdzināti efavirenzs + zidovudīns + amivudīns vai efavirenzs + indinavīrs ar indinavīru + zidovudīnu + lamivudīnu. Vidējais izejas CD4 šūnu skaits bija 341 šūna/mm3 un vidējais izejas HIV-RNS līmenis bija 60250 kopijas/ml. To 614 pacientu, kuri tika iesaistīti klīniskajā pētījumā 006 vismaz 48 nedēļas, pētījuma efektivitātes rezultāti apkopoti 2. tabulā. Reaģējušo skaita analīzē (nepabeigušie pielīdzināti neveiksmes analīzei [NC = F]) pacientiem, kas jebkāda iemesla dēļ pāragri izstājās no pētījuma, vai kam iztrūka HIV-RNS mērījuma, pirms vai pēc kura sekoja mērījums virs analīzes kvantifikācijas robežas, tika uzskatīti par tādiem, kam trūkstošos laika posmos HIV-RNS bija virs 50 vai virs 400 kopijām/ml.
60

2. tabula. Klīniskā pētījuma 006 efektivitātes rezultāti
Reaģējušo pacientu skaits (NC = F a) HIV RNS plazmā

< 400 kopijām/ml (95% T.I.b)

Terapijas

n

shēmad

48 nedēļas

EFV + ZDV + 202

67%

3TC

(60%, 73%)

EFV + IDV 206

54%

(47%, 61%)

IDV + ZDV + 206

45%

3TC

(38%, 52%)

a NC= F, neveiksme, izstājas no pētījuma b T.I., ticamības intervāls c SEM, vidējā standartkļūda d EFV, efavirenzs; ZDV, zidovudīns; 3TC, lamivudīns; IDV, indinavīrs.

< 50 kopijām/ml (95% T.I.b) 48 nedēļas
62% (55%, 69%)
48% (41%, 55%)
40% (34%, 47%)

CD4 šūnu skaita vidējās izmaiņas,
salīdzinot ar sākumu
šūnas/mm3 SEMc
48 nedēļas
187 (11,8) 177 (11,3) 153 (12,3)

Ilgtermiņa pētījuma 006 rezultāti pēc 168. nedēļām (kur attiecīgi 160 pacienti pabeidza pētījumu, lietojot EFV + IDV, 196 pacienti, lietojot EFV + ZDV + 3TC, un 127 pacienti, lietojot IDV + ZDV + 3TC) liek domāt par atbildes reakcijas noturību, attiecīgi salīdzinot atbildes reakcijas rādītājus pacientiem ar HIV RNS < 400 kopijām/ml, HIV RNS < 50 kopijām/ml un CD4 šūnu skaita izmaiņas, salīdzinot ar sākumu.

Pētījumu ACTG 364 un 020 efektivitātes rezultāti ir atspoguļoti 3. tabulā. Pētījuma ACTG 364 196 pacienti tika ārstēti ar NRTI, bet nesaņēma PI un NNRTI. Pētījuma 020 327 pacienti tika ārstēti ar NRTI, bet nesaņēma PI vai NNRTI. Pēc iesaistīšanās pētījumos ārsts varēja mainīt pacientu NRTI lietošanas shēmu. Augstāki atbildes reakcijas rādītāji bija pacientiem, kuri mainīja NRTI.

3. tabula. Klīnisko pētījumu ACTG 364 un 020 efektivitātes rezultāti

Reaģējušo pacientu skaits (NC = Fa) HIV RNS plazmā

Pētījuma numurs/

n

Terapijas shēmasb

Pētījums ACTG 364

48 nedēļas EFV + NFV + NRTI 65

EFV + NRTI

65

NFV + NRTI

66

% (95% T.I.c)
< 500 kopijām/ml
70 (59, 82) 58 (46, 70) 30 (19, 42)

% (95% T.I.)

< 50 kopijām/ml

---

---

---

---

---

---

CD4 šūnu skaita vidējās
izmaiņas, salīdzinot ar sākumu
šūnas /mm3 (SEMd)

107

(17,9)

114

(21,0)

94

(13,6)

Pētījums 020

< 400 kopijām/ml < 50 kopijām/ml

24 nedēļas

EFV + IDV + NRTI 157 60 (52, 68) 49 (41, 58)

104

(9,1)

IDV + NRTI

170 51 (43, 59) 38 (30, 45)

77

(9,9)

a NC = F, neveiksme, izstājas no pētījuma b EFV, efavirenzs; ZDV, zidovudīns; 3TC, lamivudīns; IDV, indinavīrs; NRTI, nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori,
NFV, nelfinavīrs. c T.I., ticamības intervāls proporcionāli pacientu atbildes reakcijai d SEM, vidējā standartkļūda ---, nav veikts.

61

Pediatriskā populācija
Pētījums AI266922 bija atklāts pētījums SUSTIVA farmakokinētikas, drošuma, panesības un antivirālās aktivitātes novērtēšanai kombinācijā ar didanozīnu un emtricitabīnu pediatriskiem pacientiem, kas nebija un bija saņēmuši antiretrovirālo terapiju. Ar SUSTIVA ārstēja trīsdesmit septiņus pacientus vecumā no 3 mēnešiem līdz 6 gadiem (mediānais vecums 0,7 gadi). Sākumstāvoklī plazmas HIV-1 RNS mediānā vērtība bija 5,88 log10 kopijas/ml, CD4+ šūnu mediānais skaits bija 1144 šūnas/mm3 un mediānais CD4+ procentuālais saturs bija 25%. Mediānais pētāmo zāļu lietošanas ilgums bija 132 nedēļas; 27% pacientu pārtrauca lietot zāles pirms 48. nedēļas. Izmantojot ārstēšanai paredzētās (ITT) grupas analīzi, konstatēja, ka kopējā pacientu daļa ar HIV RNS < 400 kopijām/ml un < 50 kopijām/ml 48. nedēļā bija attiecīgi 57% (21/37) un 46% (17/37). Mediānais pieaugums no sākumstāvokļa CD4+ skaitā 48. nedēļā bija 215 šūnas/mm3, un mediānais CD4+ procentālais pieaugums bija 6%.
Pētījums PACTG 1021 bija atklāts pētījums SUSTIVA farmakokinētikas, drošuma, panesības un antivirālās aktivitātes novērtēšanai kombinācijā ar didanozīnu un emtricitabīnu pediatriskiem pacientiem, kas nebija saņēmuši antiretrovirālo terapiju. Ar SUSTIVA ārstēja četrdesmit trīs pacientus vecumā no 3 mēnešiem līdz 21 gadam (mediānais vecums 9,6 gadi). Sākumstāvoklī plazmas HIV-1 RNS mediānā vērtība bija 4,8 log10 kopijas/ml, CD4+ šūnu mediānais skaits bija 367 šūnas/mm3 un mediānais CD4+ procentuālais saturs bija 18%. Mediānais pētāmo zāļu lietošanas ilgums bija 181 nedēļa; 16% pacientu pārtrauca lietot zāles pirms 48. nedēļas. Izmantojot ārstēšanai paredzētās (ITT) grupas analīzi, konstatēja, ka kopējā pacientu daļa ar HIV RNS < 400 kopijām/ml un < 50 kopijām/ml 48. nedēļā bija attiecīgi 77% (33/43) un 70% (30/43). Mediānais pieaugums no sākumstāvokļa CD4+ skaitā 48. ārstēšanas nedēļā bija 238 šūnas/mm3, un mediānais CD4+ procentālais pieaugums bija 13%.
Pētījums PACTG 382 bija atklāts pētījums SUSTIVA farmakokinētikas, drošuma, panesības un antivirālās aktivitātes novērtēšanai kombinācijā ar nelfinavīru un NRTI pediatriskiem pacientiem, kas nebija saņēmuši antiretrovirālo terapiju un bija saņēmuši NRTI. Ar SUSTIVA ārstēja simt divus pacientus vecumā no 3 mēnešiem līdz 16 gadiem (mediānais vecums 5,7 gadi). Astoņdesmit septiņi procenti pacientu bija iepriekš saņēmuši antiretrovirālo terapiju. Sākumstāvoklī plazmas HIV-1 RNS mediānā vērtība bija 4,57 log10 kopijas/ml, CD4+ šūnu mediānais skaits bija 755 šūnas/mm3 un mediānais CD4+ procentuālais saturs bija 30%. Mediānais pētāmo zāļu lietošanas ilgums bija 118 nedēļas; 25% pacientu pārtrauca lietot zāles pirms 48. nedēļas. Izmantojot ārstēšanai paredzētās (ITT) grupas analīzi, konstatēja, ka kopējā pacientu daļa ar HIV RNS < 400 kopijām/ml un < 50 kopijām/ml 48. nedēļā bija attiecīgi 57% (58/102) un 43% (44/102). Mediānais pieaugums no sākumstāvokļa CD4+ skaitā 48. ārstēšanas nedēļā bija 128 šūnas/mm3, un mediānais CD4+ procentālais pieaugums bija 5%.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Neinficētiem brīvprātīgajiem maksimālās efavirenza koncentrācijas plazmā 1,6-9,1 μM tika sasniegtas 5 stundu laikā pēc vienreizējas iekšķīgas 100 mg līdz 1600 mg devas nozīmēšanas. Ar devu saistītas Cmax un ZLL palielināšanās tika novērotas devām līdz 1600 mg; pieaugums bija mazāk kā proporcionāls, kas liecina par absorbcijas samazināšanos, palielinoties devām. Laiks līdz maksimālai koncentrācijai plazmā (3-5 stundas) nemainījās pēc vairākkārtīgām devām, un stabila koncentrācija plazmā tika sasniegta sešās septiņās dienās.
Ar HIV inficētiem pacientiem stabilā stāvokļa vidējais Cmax, vidējais Cmin un vidējais ZLL bija lineāri 200 mg, 400 mg un 600 mg dienas devām. 35 pacientiem, kas lietoja 600 mg efavirenza vienreiz dienā, vidējais stabila stāvokļa Cmax bija 12,9 ± 3,7 μM (29%) [vidējais ± S.D. (% C.V.), stabila stāvokļa Cmin bija 5,6 ± 3,2 μM (57%) un ZLL bija 184 ± 73 μM h (40%).
62

Pārtikas ietekme
Pēc efavirenza apvalkoto tablešu pa 600 mg reizes devas lietošanas neinficētiem brīvprātīgajiem ZZL un Cmax paaugstinājās attiecīgi par 28% (90% TI: 22–33%) un 79% (90% TI: 58–102%), ja tās lietoja kopā ar augsta tauku satura pārtiku, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Sadalījums Efavirenzs izteikti saistās (aptuveni 99,5–99,75%) ar cilvēku plazmas olbaltumvielām, galvenokārt ar albumīniem. HIV–1 inficētiem pacientiem (n=9), kas vismaz vienu mēnesi saņēma efavirenzu devā 200 līdz 600 mg vienreiz dienā, cerebrospinālā likvorā koncentrācija bija 0,26–1,19% (vidēji 0,69%) no attiecīgās koncentrācijas plazmā. Šī proporcija ir aptuveni 3 reizes augstāka nekā ar proteīniem nesaistītā (brīvā) efavirenza frakcija plazmā.
Biotransformācija
Pētījumi ar cilvēkiem un in vitro pētījumi, izmantojot aknu mikrosomas, ir pierādījuši, ka efavirenzu galvenokārt metabolizē citohroma P450 sistēma līdz hidroksilētiem metabolītiem ar sekojošu šo metabolītu glikuronēšanu. Šie metabolīti ir neaktīvi pret HIV-1. In vitro pētījumi liecina, ka CYP3A4 un CYP2B6 ir galvenie izoenzīmi, kas metabolizē efavirenzu, un tas inhibē P450 izoenzīmus 2C9, 2C19 un 3A4. In vitro pētījumos efavirenzs neinhibēja CYP2E1 un inhibēja CYP2D6 un CYP1A2 tikai koncentrācijās, kas krietni pārsniedza klīniski sasniegtās.
Pacientiem ar homozigotisku G516T CYP2B6 izoenzīma ģenētisko variantu varētu palielināties efavirenza aktivitāte plazmā. Šīs saistības klīniskā nozīme nav zināma, tomēr nevar izslēgt iespēju, ka varētu pieaugt ar efavirenza lietošanu saistīto nevēlamo blakusparādību biežums un smaguma pakāpe.
Ir pierādīts, ka efavirenzs inducē CYP3A4 un CYP2B6, izraisot pats sava metabolisma indukciju, kas dažiem pacientiem var būt klīniski būtiska. Neinficētiem brīvprātīgajiem vairākkārtīgas 200–400 mg devas dienā, lietojot 10 dienas, uzkrājās mazāk, nekā paredzēts (mazāk par 22–42 %) un terminālais eliminācijas pusperiods, salīdzinot ar reizes devu, bija īsāks (skatīt zemāk). Ir pierādīts arī, ka efavirenzs inducē UGT1A1. Raltegravīra (UGT1A1 substrāts) iedarbība efavirenza klātbūtnē samazinās (skatīt 4.5. apakšpunktu, 1. tabulu). Kaut gan in vitro dati liecina, ka efavirenzs inhibē CYP2C9 un CYP2C19, lietojot vienlaikus ar efavirenzu in vivo, ir saņemti pretrunīgi ziņojumi par šo enzīmu substrātu palielinātu un samazinātu koncentrāciju plazmā. Kopējā ietekme vienlaikus lietošanas gadījumā nav skaidra.
Eliminācija
Efavirenzam ir relatīvi garš terminālais eliminācijas pusperiods, vismaz 52 stundas pēc vienreizējas devas ievadīšanas un 40 līdz 55 stundas pēc vairākkārtīgām devām. Aptuveni 14–34% no radioaktīvi iezīmētas efavirenza devas izdalījās ar urīnu un mazāk nekā 1% no devas izdalījās ar urīnu neizmainīta veidā.
Aknu darbības traucējumi
Vienas devas pētījumā, vienīgajam pacientam, kam bija smags aknu bojājums (C pakāpe pēc Child Pugh), eliminācijas pusperiods dubultojās, liecinot par daudz lielākas uzkrāšanās iespējamību. Vairāku devu pētījumā nekonstatēja būtisku ietekmi uz efavirenza farmakokinētiku pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A pakāpe pēc Child Pugh), salīdzinot ar kontroles grupu. Nebija pietiekami daudz datu, lai noteiktu, vai vidēji smagi vai smagi aknu darbības traucējumi (B vai C pakāpes pēc Child Pugh) ietekmē efavirenza farmakokinētiku.
Dzimums, rase, gados vecāki pacienti
Lai gan ierobežoti dati liecina, ka sievietēm, kā arī Āzijas un Klusā okeāna salu pacientiem var būt lielāka efavirenza koncentrācija plazmā, no tā neizriet, ka viņi sliktāk panestu efavirenzu. Gados vecākiem pacientiem farmakokinētiski pētījumi nav veikti.
63

Pediatriskā populācija

Efavirenza farmakokinētikas parametri līdzsvara stāvoklī pediatrijas pacientiem tika prognozēti ar populācijas farmakokinētikas modeli, un ir apkopoti 4. tabulā pēc ķermeņa masas diapazoniem, kas atbilst ieteicamajām devām.

4. tabula. Efavirenza prognozētā līdzsvara stāvokļa farmakokinētika (kapsulas/uzkaisītas kapsulas) ar HIV inficētiem pediatriskajiem pacientiem

Ķermeņa masa
3,5-5 kg 5-7,5 kg 7,5-10 kg 10-15 kg 15-20 kg 20-25 kg 25-32,5 kg 32,5-40 kg > 40 kg

Deva
100 mg 150 mg 200 mg 200 mg 250 mg 300 mg 350 mg 400 mg 600 mg

Vidējais AUC(0-24) µM·h
220,52 262,62 284,28 238,14 233,98 257,56 262,37 259,79 254,78

Vidējais Cmax µg/ml
5,81 7,07 7,75 6,54 6,47 7,04 7,12 6,96 6,57

Vidējais Cmin µg/ml
2,43 2,71 2,87 2,32 2,3 2,55 2,68 2,69 2,82

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Efavirenzs nav mutagēns vai klastogēns parastos genotoksicitātes pētījumos.
Efavirenzs izraisīja augļu uzsūkšanos žurkām. Malformācijas novēroja 3 no 20 cynomolgus pērtiķu augļiem/mazuļiem, kas saņēma efavirenzu devās, ar kurām sasniegtā efavirenza koncentrācija plazmā bija līdzīga kā cilvēkiem. Anencefāliju un vienpusēju anoftalmiju ar sekundāru mēles palielināšanos novēroja vienam auglim, mikroftalmiju novēroja citam auglim un šķeltas aukslējas novēroja trešajam auglim. Ar efavirenzu ārstēto žurku un trušu augļiem nenovēroja nekādas malformācijas.
Macaca fascicularis sugas pērtiķu aknās, kas saņēma efavirenzu gadu vai ilgāk devās, kuru vidējais ZLL apmēram 2 reizes pārsniedza to ZLL, ko sasniedz cilvēkiem, lietojot ieteiktās devās, novēroja biliāro hiperplāziju. Pārtraucot zāļu lietošanu, biliārā hiperplāzija regresēja. Žurkām ir novērota biliāra fibroze. Dažiem pērtiķiem, kuri saņēma efavirenzu vismaz vienu gadu devās, kuru ZLL 4–13 reizes pārsniedza vidējo ZLL cilvēkiem, lietojot ieteiktajās devās, novēroja nepastāvīgus krampjus (skatīt 4.4 un 4.8. apakšpunktu).

Kancerogenitātes pētījumi ir uzrādījuši paaugstinātu aknu un plaušu audzēju sastopamības biežumu sieviešu dzimuma pelēm, bet ne vīriešu dzimuma pelēm. Nav zināms audzēja veidošanās mehānisms un iespējamā saistība ar cilvēka veselību.

Kancerogenitātes pētījumi vīriešu dzimuma pelēm un abu dzimumu žurkām bija negatīvi. Kaut arī nav zināms efavirenza kancerogēnais potenciāls cilvēkiem, šie dati liek domāt, ka efavirenza lietošanas klīniskie ieguvumi ir nozīmīgāki par tā iespējamo kancerogenitātes risku.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tablešu kodols Kroskarmelozes nātrija sāls Mikrokristāliskā celuloze Nātrija laurilsulfāts Hidroksipropilceluloze
64

Laktozes monohidrāts Magnija stearāts
Tablešu apvalks Hipromeloze (E464) Titāna dioksīds (E171) Makrogols 400 Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Karnauba vasks
Drukas tinte Hipromeloze (E464) Propilēnglikols Kohineles karmīnskābe (E120) Indigo karmīns (E132) Titāna dioksīds (E171)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas nosacījumi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Augsta blīvuma polietilēna pudelītes ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari. Katra Katrā kastītē ir 1 pudele, kas 30 apvalkotas tabletes. Iepakojumi, kas satur 30 x 1, vai multiiepakojumi, kas satur 90 (3 iepakojumus pa 30 x 1) apvalkotās tabletes perforētos alumīnija/PVH blisteros ar vienu devu kontūrligzdā.Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15 D15 T867 Īrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS (-I)
EU/1/99/110/008 - pudelītēm EU/1/99/110/009 - blistera iepakojumiem
65

EU/1/99/110/0010 - blistera iepakojumiem 9. REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 1999. gada 28. maijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 23. aprīlis. 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
66

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KURŠ(-I) ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
67

A. RAŽOTĀJS(-I), KURŠ(-I) ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Bristol-Myers Squibb S.r.l. Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Itālija
Aesica Queenborough Limited North Road, Queenborough Kent, ME11 5EL Lielbritānija
Aesica Pharmaceuticals GmbH - Monheim, Alfred-Nobel-Straße 10, 40789 Monheim, Vācija
Zāļu lietošanas instrukcijā jāuzrāda ražotāju, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2 modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.
Papildināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
68

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
69

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
70

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN ETIĶETES TEKSTS PUDELĪŠU IEPAKOJUMAM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS SUSTIVA 50 mg cietās kapsulas efavirenz
2. AKTIVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra cietā kapsula satur 50 mg efavirenza
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur: laktozes monohidrātu. Papildus informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
71

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU (JA PIEMĒROJAMS)
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15 D15 T867 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) EU/1/99/110/001
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ SUSTIVA 50 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Ārējais iepakojums: 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA Ārējais iepakojums: PC: SN: NN:
72

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN ETIĶETES TEKSTS PUDELĪŠU IEPAKOJUMAM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS SUSTIVA 100 mg cietās kapsulas efavirenz
2. AKTIVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra cietā kapsula satur 100 mg efavirenza
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur: laktozes monohidrātu. Papildus informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
73

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU (JA PIEMĒROJAMS)
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15 D15 T867 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) EU/1/99/110/002
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ SUSTIVA 100 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Ārējais iepakojums: 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA Ārējais iepakojums: PC: SN: NN:
74

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN ETIĶETES TEKSTS PUDELĪŠU IEPAKOJUMAM ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA TEKSTS BLISTERU IEPAKOJUMAM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS SUSTIVA 200 mg cietās kapsulas efavirenz
2. AKTIVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra cietā kapsula satur 200 mg efavirenza
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur: laktozes monohidrātu. Papildus informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 90 cietās kapsulas: pudelīte 42 x 1 cietās kapsulas: blisteru iepakojumi
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
75

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU (JA PIEMĒROJAMS)
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15 D15 T867 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) EU/1/99/110/003 - pudelītes EU/1/99/110/004 - blisteru iepakojumi
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ SUSTIVA 200 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Ārējais iepakojums: 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA Ārējais iepakojums: PC: SN: NN:
76

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMĀ UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERA PLĀKSNĪTE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS SUSTIVA 200 mg cietās kapsulas efavirenz 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sērija 5. CITA
77

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN ETIĶETES TEKSTS PUDELĪŠU IEPAKOJUMAM ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA TEKSTS BLISTERU IEPAKOJUMAM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS SUSTIVA 600 mg apvalkotās tabletes efavirenz
2. AKTIVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra apvalkotā tablete satur 600 mg efavirenza
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur: laktozes monohidrātu. Papildus informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pudele: 30 apvalkotas tabletes Blisteru iepakojumi: 30 x 1 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
78

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU (JA PIEMĒROJAMS)
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15 D15 T867 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS (I) Pudele: EU/1/99/110/008 Blistera iepakojumi: EU/1/99/110/009
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ SUSTIVA 600 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Ārējais iepakojums: 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA Ārējais iepakojums: PC: SN: NN:
79

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA TEKSTS BLISTERU MULTIIEPAKOJUMAM (IESKAITOT ZILO KĀRBU)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS SUSTIVA 600 mg apvalkotās tabletes efavirenz
2. AKTIVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra apvalkotā tablete satur 600 mg efavirenza.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur: laktozes monohidrātu. Papildu informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Multiiepakojums: 90 (3 iepakojumi pa 30 x 1) apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
80

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15 D15 T867 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS (I) EU/1/99/110/010
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ SUSTIVA 600 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Ārējais iepakojums: 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA Ārējais iepakojums: PC: SN: NN:
81

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ IEPAKOJUMA IEPAKOJUMA TEKSTS BLISTERU VIDĒJAM IEPAKOJUMAM, MULTIIEPAKOJUMA SASTĀVDAĻAI (BEZ ZILĀS KĀRBAS) 30 x 1 TABLETES
1. ZĀĻU NOSAUKUMS SUSTIVA 600 mg apvalkotās tabletes efavirenz
2. AKTIVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra apvalkotā tablete satur 600 mg efavirenza
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur: laktozes monohidrātu. Papildus informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 x 1 apvalkotās tabletes Multipakā iekļautas 3 kastītes, katrā 30 x 1 apvalkotās tabletes. Nepārdot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
82

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU (JA PIEMĒROJAMS)
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15 D15 T867 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS (I) EU/1/99/110/010
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ SUSTIVA 600 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Ārējais iepakojums: 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA Ārējais iepakojums: PC: SN: NN:
83

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMĀ UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERA PLĀKSNĪTE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS SUSTIVA 600 mg apvalkotās tabletes efavirenz 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sērija 5. CITA
84

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
85

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
SUSTIVA 50 mg cietās kapsulas efavirenz
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.  Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.  Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.  Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.  Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt
1. Kas ir SUSTIVA un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas jāzina pirms SUSTIVA lietošanas 3. Kā lietot SUSTIVA 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt SUSTIVA 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir SUSTIVA un kādam nolūkam tās lieto
SUSTIVA, kuras satur aktīvo vielu efavirenzu, pieder pretretrovīrusu zāļu klasei, ko sauc par nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NNRTI). Tās ir pretretrovīrusu zāles, kas darbojas pret cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV-1) infekciju, samazinot vīrusu daudzumu asinīs. Tās ir paredzētas pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem, sākot no 3 mēnešu vecuma, kuru ķermeņa masa ir vismaz 3,5 kg. Ārsts Jums ir izrakstījis SUSTIVA tādēļ, ka Jums ir HIV infekcija. Sustiva lietošana kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm samazina vīrusu daudzumu asinīs. Šīs zāles stiprinās Jūsu imūno sistēmu un samazinās risku saslimt ar slimībām, kas saistītas ar HIV infekciju.
2. Kas jāzina pirms SUSTIVA lietošanas
Nelietojiet SUSTIVA šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija pret efavirenzu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu, kas
minēta šīs lietošanas instrukcijas beigās. Konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu
 ja Jums ir smaga aknu slimība
 ja Jums ir sirds slimība, piemēram, sirdsdarbības ritma vai ātruma izmaiņas, lēna sirdsdarbība vai smaga sirds slimība
 ja kāds no Jūsu ģimenes locekļiem (vecākiem, vecvecākiem, brāļiem vai māsām) ir pēkšņi miris sirds problēmas dēļ vai ir piedzimis ar sirds problēmām
 ja ārsts ir teicis, ka Jums ir paaugstināts vai zems elektrolītu, piemēram, kālija vai magnija, līmenis asinīs
 ja Jūs pašlaik lietojat jebkuras no šādām zālēm(skatīt arī “Citas zāles un Sustiva”): - astemizolu vai terfenadīnu (lieto alerģijas ārstēšanai), - bepridilu (lieto sirds slimības ārstēšanai), - cisaprīdu (lieto kuņģa dedzināšanas gadījumā),
86

- melnā rudzu grauda alkaloīdus (piemēram, ergotamīnu, dihidroergotamīnu, ergonovīnu un metilergonovīnu) (lieto migrēnas un galvassāpju lēkmju ārstēšanai),
- midazolāmu vai triazolāmu (lieto miega traucējumu gadījumā), - pimozīdu, imipramīnu, amitriptilīnu vai klomipramīnu (lieto noteiktu psihisko
slimību ārstēšanai), - elbasvīru vai grazoprevīru (lieto C hepatīta ārstēšanai), - asinszāli (Hypericum perforatum) (augu valsts preparāts, ko lieto depresijas un trauksmes
gadījumā) , - flekainīdu, metoprololu (lieto neregulāras sirdsdarbības ārstēšanai), - dažas antibiotikas (makrolīdus, fluorhinolonus, imidazolu), - triazola pretsēnīšu līdzekļus, - dažas pretmalārijas zāles, - metadonu (lieto opiātu atkarības ārstēšanai).
Ja Jūs lietojat jebkuras no šīm zālēm, nekavējoties informējiet ārstu. Šo zāļu lietošana kopā ar SUSTIVA var izraisīt nopietnas vai dzīvībai bīstamas blakusparādības, vai SUSTIVA var atbilstoši neiedarboties.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms SUSTIVA lietošanas konsultējieties ar ārstu.
 SUSTIVA ir jālieto kopā ar citām zālēm, kas darbojas pret HIV vīrusu. Ja Jūs sākat lietot SUSTIVA tāpēc, ka Jūsu iepriekšējā terapija nav aizkavējusi vīrusa vairošanos, Jums jāsāk lietot vēl kādas pretvīrusu zāles, ko Jūs nekad iepriekš neesat lietojis.
 Jums joprojām var būt HIV, ja lietojat šīs zāles. Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus , lai neinficētu citus cilvēkus. Šīs zāles neizārstē HIV infekciju, un Jums ar joprojām attīstīties infekcijas vai citas ar HIV slimību saistītas saslimšanas.
 Jums jāturpina atrasties ārsta uzraudzībā SUSTIVA lietošanas laikā.
 Pastāstiet savam ārstam:
- ja Jums ir bijušas psihiskās slimības, tai skaitā depresija vai atkarība no narkotiskām vielām vai alkohola. Nekavējoties informējiet ārstu, ja Jums ir depresija, domas par pašnāvību vai savādas domas (skatīt 4. sadaļā, Iespējamās blakusparādības).
- ja Jums ir bijuši krampji (vai krampju lēkmes) vai Jūs pašreiz lietojat pretkrampju līdzekļus, tādus kā karbamazepīnu, fenobarbitālu un fenitoīnu. Ja Jūs lietojat kādu no minētajām zālēm, ārsts vēlēsies pārbaudīt pretkrampju līdzekļa līmeni Jūsu asinīs, lai pārliecinātos, ka to neietekmē SUSTIVA lietošana. Ārsts varētu Jums ieteikt lietot citu pretkrampju līdzekli.
ja Jums ir bijusi aknu slimība, tai skaitā hronisks aktīvs hepatīts. Pacientiem ar aknu slimību, tai skaitā hronisku B vai C hepatītu, kuri tiek ārstēti ar pretretrovīrusu zāļu kombināciju, ir palielināts smagu un potenciāli letālu ar aknu darbību saistītu komplikāciju rašanās risks. Ārsts var Jums veikt asins analīzes, lai pārbaudītu Jūsu aknu darbību vai var nomainīt zāles pret citām. Nelietojiet SUSTIVA, ja Jums ir smaga aknu slimība (skatīt 2. sadaļā, Nelietojiet SUSTIVA šādos gadījumos).
- ja Jums ir sirds slimība, piemēram, sirds ritma traucējumi, ko sauc par pagarinātu QT intervālu.
87

 Ja sākat lietot SUSTIVA, pievērsiet uzmanību:
- reiboņa, miega traucējumu, miegainības, traucētas koncentrēšanās spējas pazīmēm vai murgainiem sapņiem. Šīs blakusparādības var parādīties 1. vai 2. ārstēšanas dienā un parasti pāriet pēc pirmajām 2 līdz 4 ārstēšanas nedēļām;
- jebkāda veida izsitumiem uz ādas. Ja Jūs novērojat jebkādas smagu izsitumu pazīmes ar čūlu veidošanos vai drudzi, pārtrauciet lietot SUSTIVA un nekavējoties informējiet ārstu. Ja lietojot citus NNRTI līdzekļus, Jums ir bijuši izsitumi, tad arī lietojot SUSTIVA, Jums ir paaugstināts izsitumu rašanās risks;
- jebkādām iekaisuma vai infekcijas pazīmēm. Dažiem pacientiem ar progresējošu HIV infekciju (AIDS) un iepriekš zināmu saslimšanu ar kādu oportūnistisko infekciju, drīz pēc tam, kad uzsākta zāļu, kas darbojas pret HIV infekciju, lietošana, var parādīties agrāko infekciju izraisītas iekaisuma pazīmes un simptomi. Pastāv uzskats, ka šos simptomus izraisa organisma imūnās atbildes reakcijas uzlabošanās, kas tādā veidā dod iespēju organismam cīnīties ar infekcijām, kas iepriekš nebija pamanāmas. Ja Jūs ievērojat jebkādas infekcijas pazīmes, lūdzu, nekavējoties informējiet savu ārstu; Pēc Jūsu HIV infekcijas ārstēšanai paredzētās terapijas uzsākšanas, papildus oportūnistiskajām infekcijām, var parādīties arī autoimūni traucējumi (stāvoklis, kad imūnā sistēma uzbrūk organisma veselajiem audiem). Autoimūni traucējumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja Jūs novērojat jebkādas infekcijas pazīmes vai citus simptomus, tādus kā muskuļu vājumu, vājumu, kas rodas plaukstās un pēdās, bet virzās tālāk, pārņemot ķermeni, sirdsklauves, trīci vai hiperaktivitāti, lūdzu informējiet savu ārstu nekavējoties, lai pielāgotu nepieciešamo ārstēšanu.
- kaulu problēmām. Dažiem pacientiem, kuri lieto kombinētās pretretrovīrusu terapijas līdzekļus, var attīstīties kaulu slimība, ko sauc par osteonekrozi (kaulaudu atmiršana, ko izraisa asins apgādes zudums kaulā). Kombinētās pretretrovīrusu terapijas ilgums, kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smags imūnsistēmas nomākums, palielināts ķermeņa masas indekss, var būt daži no daudzajiem šīs slimības riska faktoriem. Osteonekrozes pazīmes ir locītavu stīvums, smeldze un sāpes (īpaši gūžās, ceļos un plecos) un apgrūtinātas kustības. Ja novērojat kādus no šiem simptomiem, lūdzu, informējiet savu ārstu.
Bērni un pusaudži SUSTIVA neiesaka lietot bērniem, kas jaunāki par 3 mēnešiem un sver mazāk par 3,5 kg, jo šie pacienti nav atbilstoši izpētīti.
Citas zāles un SUSTIVA Jūs nedrīkstat lietot SUSTIVA kopā ar noteiktām zālēm. Tās uzskaitītas 2. sadaļas sākumā pēc “Nelietojiet SUSTIVA šādos gadījumos”. Tur minētas dažas pazīstamākās zāles un daži augu izcelsmes preparāti (ieskaitot asinszāli), kas var izraisīt nopietnas mijiedarbības reakcijas.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
SUSTIVA var mijiedarboties ar citām zālēm, ieskaitot tādus augu valsts līdzekļus kā Ginko biloba ekstrakts. Tā rezultātā var mainīties SUSTIVA vai citu zāļu līmenis Jūsu asinīs. Šādā gadījumā Jūsu zāles var neiedarboties atbilstoši, vai var paasināties nevēlamās blakusparādības. Dažos gadījumos ārstam būs nepieciešams pielāgot zāļu devu vai pārbaudīt to līmeni asinīs. Ir svarīgi informēt ārstu vai farmaceitu, ja Jūs lietojat jebko no zemāk uzskaitītā:
 citas zāles, ko lieto HIV infekcijas ārstēšanai: - proteāzes inhibitorus: darunavīru, indinavīru, lopinavīru/ritonavīru, ritonavīru, ar ritonavīru pastiprinātu atazanavīru, sakvinavīru vai fosamprenavīru/ sakvinavīru. Ārsts varētu izlemt par alternatīvu zāļu nozīmēšanu vai proteāzes inhibitoru devas maiņu.
88

- Maraviroks, - kombinētās tabletes, kas satur efavirenzu, emtricitabīnu un tenofovīru nedrīkst lietot kopā
ar SUSTIVA, ja vien ārsts nav Jums rekomendējis, jo tās satur efavirenzu, SUSTIVA aktīvo vielu;
 zāles, ko lieto C hepatīta vīrusa infekcijas ārstēšanai: boceprevīrs, telaprevīrs, elbasvīrs/grazoprevīrs, simeprevīrs, sofosbuvīrs/velpatasvīrs, sofosbuvīrs/velpatasvīrs/voksilaprevīrs, glecaprevīrs/pibrentasvīrs.
 zāles, ko lieto baktēriju izraisītu infekciju, tai skaitā tuberkulozes un ar AIDS–saistīto mikobaktēriju (mycobacterium avium) kompleksa, ārstēšanai: klaritromicīnu, rifabutīnu, rifampicīnu. Ārsts varētu izlemt, ka jāmaina zāļu deva vai jālieto alternatīvs antibiotiskais līdzeklis. Pie tam, ārsts varētu izlemt, ka, lai ārstētu Jūsu HIV infekciju, Jums jālieto lielāka SUSTIVA deva;
 zāles, ko lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai (pretsēnīšu līdzekļi): - vorikonazols. SUSTIVA var samazināt vorikonazola daudzumu Jūsu asinīs un vorikonazols var palielināt SUSTIVA daudzumu Jūsu asinīs. Ja Jūs lietojat šīs zāles kopā, vorikonazola deva jāpalielina un efavirenza deva jāsamazina. Vispirms jākonsultējas ar ārstu. - itrakonazols. Sustiva var samazināt itrakonazola daudzumu Jūsu asinīs, - posakonazols. Sustiva var samazināt posakonazola daudzumu Jūsu asinīs;
 zāles, ko lieto malārijas ārstēšanai: - artemeters un lumefantrīns: SUSTIVA var samazināt artemetera un lumefantrīna daudzumu Jūsu asinīs. - atovakvons un proguanils: SUSTIVA var samazināt atovakvona un proguanila daudzumu Jūsu asinīs.
 zāles, ko lieto krampju ārstēšanai (antikonvulsantus): arbamazepīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu. SUSTIVA var samazināt vai paaugstināt antikonvulsantu daudzumu Jūsu asinīs. Karbamazepīns var samazināt SUSTIVA iedarbību Ārsts varētu izlemt, ka Jums jālieto cits pretkrampju līdzeklis;
 zāles, ko lieto tauku līmeņa samazināšanai asinīs (sauktas arī par statīniem): atorvastatīnu, pravastatīnu, simvastatīnu. SUSTIVA var samazināt statīnu daudzumu Jūsu asinīs. Ārsts pārbaudīs Jūsu holesterīna līmeni un izlems, vai jāmaina statīna deva, ja tas nepieciešams;
 metadonu (zāles, ko lieto atkarības no opiātiem ārstēšanai): ārsts var ieteikt citu ārstēšanu;
 sertralīnu (zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai): ārsts var izlemt mainīt sertralīna devu;
 bupropionu (zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai vai, lai palīdzētu Jums atmest smēķēšanu): ārsts var izlemt mainīt bupropiona devu;
 diltiazēmu vai līdzīgas zāles (ko sauc par kalcija kanālu blokatoriem un kas ir zāles, ko parasti lieto paaugstināta asinsspiediena vai sirds problēmu gadījumā): kad Jūs sākat lietot SUSTIVA, ārstam varētu būt nepieciešams pielāgot Jūsu kalcija kanālu blokatora devu;
 imūnsupresantus, piemēram, ciklosporīnu, sirolimusu vai takrolimusu (zāles, kuras lieto, lai novērstu transplantētu orgānu atgrūšanu): sākot vai pārtraucot lietot SUSTIVA, ārsts regulāri pārbaudīs imūnsupresantu koncentrāciju plazmā un, iespējams, mainīs šo zāļu devu;
 hormonālās kontracepcijas līdzekļi, piemēram, kontracepcijas tabletes, injicējamie kontracepcijas līdzekļi (piemēram, Depo–Provera), vai kontracepcijas implanti (piemēram, Implanon): Jums jālieto arī droša kontracepcijas barjermetode (skatīt Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte). SUSTIVA var mazināt hormonālo kontracepcijas līdzekļu
89

iedarbību. Vienlaicīgi lietojot SUSTIVA un kontracepcijas implantu, konstatēta grūtniecība, lai gan tas nav noteikts, ka SUSTIVA terapija izraisīja kontracepcijas līdzekļa iedarbības mazināšanos;
 varfarīnu vai acenokumarolu (zāles, ko lieto, lai samazinātu asins recēšanu): ārsts var izlemt, ka jāpielāgo varfarīna vai acenokumarola deva.
 Ginko biloba ekstrakts (augu valsts līdzeklis);
 zāles, kas ietekmē sirds ritmu: – zāles, ko lieto sirds ritma traucējumu ārstēšanai, piemēram, flekainīds vai metoprolols; – zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai, piemēram, imipramīns, amitriptilīns vai klomipramīns; – antibiotikas, ieskaitot šādu grupu: makrolīdi, fluorhinoloni vai imidazols.
SUSTIVA kopā ar uzturu un dzērienu Lietojot SUSTIVA tukšā dūšā, var samazināties nevēlamo blakusparādību skaits. Lietojot SUSTIVA, jāizvairās no greipfrūtu sulas lietošanas.
Grūtniecība un barošana ar krūti SUSTIVA lietošanas laikā un vēl 12 nedēļas pēc lietošanas pārtraukšanas sievietēm nedrīkst iestāties grūtniecība. Ārsts varētu Jums lūgt veikt grūtniecības diagnostikas testu, lai pirms SUSTIVA lietošanas uzsākšanas pārliecinātos, ka Jums nav iestājusies grūtniecība.
Ja iespējams, ka SUSTIVA lietošanas laikā Jums varētu iestāties grūtniecība, Jums jāizmanto droša kontracepcijas barjermetode (piemēram, prezervatīvi) kopā ar citām kontracepcijas metodēm, tai skaitā perorāli lietojamiem (tabletes) vai citiem hormonālās kontracepcijas līdzekļiem (piemēram, implanti, injekcijas). Efavirenzs Jūsu asinīs var būt arī pēc terapijas pārtraukšanas. Tādēļ Jums jāturpina lietot iepriekš minētie kontracepcijas līdzekļi 12 nedēļas pēc SUSTIVA lietošanas pārtraukšanas.
Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja Jūs esat stāvoklī vai plānojat grūtniecību. Ja Jūs esat stāvoklī, Jūs drīkstat lietot SUSTIVA tikai tad, ja Jūs kopā ar ārstu izlemjat, ka tas ir noteikti nepieciešams. Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ir novēroti nopietni iedzimti bojājumi nākamajā paaudzē to dzīvnieku un cilvēku mazuļiem, kuru mātes grūtniecības periodā lietoja efavirenzu vai efavirenza, emtricitabīna un tenofovīra fiksētu devu kombināciju. Ja Jūs grūtniecības periodā lietojāt SUSTIVA vai tableti, kas satur efevirenza, emtricitabīna un tenofovīra kombināciju, ārsts varētu Jums lūgt regulāri veikt asins analīzes un citas diagnostiskās pārbaudes, lai kontrolētu Jūsu bērna attīstību.
Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti laikā, kad lietojat SUSTIVA.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana SUSTIVA satur efavirenzu un var izraisīt reiboni, traucēt koncentrēšanās spējas un izraisīt miegainību. Ja Jums parādās kāda no šīm pazīmēm, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet iekārtas un mehānismus.
SUSTIVA satur Katra 600 mg dienas deva satur laktozi.
Ja ārsts Jums ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējaties ar ārstu.
90

3. Kā lietot SUSTIVA

Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta vai farmaceita norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Ārsts sniegs Jums precīzas instrukcijas par pareizu devu.

 Deva pieaugušajiem ir 600 mg vienu reizi dienā.  Var būt nepieciešams palielināt vai samazināt SUSTIVA devu, ja Jūs lietojat arī dažas citas
zāles (skatīt Citas zāles un SUSTIVA).  SUSTIVA lieto iekšķīgi. SUSTIVA iesaka lietot tukšā dūšā, vislabāk pirms gulētiešanas. Tas
varētu atvieglot dažas blakusparādības (piemēram, reiboni, miegainību). Tukša dūša parasti nozīmē 1 stundu pirms vai 2 stundas pēc ēšanas.  Kapsulu iesaka norīt veselu, uzdzerot ūdeni.  SUSTIVA ir jālieto katru dienu.  HIV ārstēšanai nekad nedrīkst izmantot SUSTIVA vienu pašu. SUSTIVA vienmēr ir jālieto kombinācijā ar citām pret-HIV zālēm.

Lietošana bērniem un pusaudžiem  SUSTIVA 50 mg cietās kapsulas var lietot bērni un pusaudži, sākot no 3 mēnešu vecuma, ja
viņu svars ir vismaz 3,5 kg un viņi spēj norīt kapsulas. Bērniem, kas nevar norīt cieto kapsulu, var apsvērt kapsulas atvēršanu un lietošanu kopā ar nelielu ēdiena daudzumu.  Deva bērniem un pusaudžiem tiek aprēķināta pēc svara un tiek lietota vienreiz dienā, atbilstoši zemāk attēlotajai tabulai:

Ķermeņa masa
kg 3,5 līdz < 5 5 līdz < 7,5
7,5 līdz < 15 15 līdz < 20
20 līdz < 25 25 līdz < 32,5
32,5 līdz < 40 ≥ 40

SUSTIVA
deva (mg) 100 150
200 250
300 350
400 600

Lietojamo kapsulu vai tablešu skaits un stiprums
viena 100 mg kapsula viena 100 mg kapsula +
viena 50 mg kapsula viena 200 mg kapsula viena 200 mg kapsula + viena 50 mg kapsula trīs 100 mg kapsulas
trīs 100 mg kapsulas + viena 50 mg kapsula divas 200 mg kapsulas viena 600 mg tablete VAI trīs 200 mg kapsulas

Bērniem, kuri nespēj norīt kapsulas, ārsts var ieteikt atvērt cieto kapsulu un samaisīt tās saturu ar nelielu daudzumu (1-2 tējkarotes) uztura (piemēram, jogurta), Kapsula jāatver uzmanīgi, lai tās saturs neizbirtu vai neizputētu gaisā. Turiet kapsulu ar vāciņu uz augšu, un velciet vāciņu virzienā prom no kapsulas korpusa. Kapsulas saturu ar ēdienu samaisiet nelielā trauciņā. Iedodiet maisījumu bērnam pēc iespējas ātrāk, bet ne vēlāk kā 30 minūtes pēc sajaukšanas. Uzraugiet, lai bērns apēstu visu ēdiena un kapsulas satura maisījumu. Tukšajam trauciņam pievienojiet vēl nelielu daudzumu (aptuveni 2 tējkarotes) ēdiena un sajauciet, lai nodrošinātu, ka trauciņā nepaliek zāļu atliekas, un vēlreiz lieciet bērnam apēst visu ēdiena daudzumu. 2 stundas bērnam nevajadzētu papildus dot ēst. Ārsts var ieteikt šo SUSTIVA lietošanas metodi arī pieaugušajiem, kuri nespēj norīt kapsulu.

Norādījumi par kapsulas uzkaisīšanas paņēmienu:
1. Izvairieties dot SUSTIVA dienas devu 1 stundas laikā pēc barošanas vai maltītes. 2. Pirms sagatavošanās kapsulas uzkaisīšanai un pēc tās nomazgājiet un nosusiniet rokas. 3. Izvēlieties šķidru ēdienu, kas bērnam patīk, piemēram, ābolu biezeni, vīnogu želeju, jogurtu vai
piena maisījumu zīdaiņiem. Garšas izvēles pētījumā pieaugušie vislabāk novērtēja SUSTIVA maisījumu ar vīnogu želeju.

91

4. Ievietojiet 1-2 tējkarotes uztura mazā traukā (a attēls).
5. SUSTIVA kapsulas jāatver uzmanīgi virs ēdiena trauka, kā aprakstīts 6.-7. darbībā, lai saturs neizbirtu.
6. Ar rokām virs trauka, turiet kapsulu ar vāciņu uz augšu (skatiet b attēlu).
7. Uzmanīgi novelciet vāciņu no kapsulas korpusa (c attēls).
8. Uzkaisiet kapsulas saturu uz ēdiena (d attēls).
9. Ja dienas deva sastāv vairāk nekā no vienas kapsulas, atkārtojiet 5.-8. darbību katrai kapsulai. Nepielieciet papildu ēdiena daudzumu.
10. Samaisiet kapsulas saturu ar uzturu (e attēls).
11.-14. darbība jāveic 30 minūšu laikā pēc samaisīšanas: 11. Iedodiet ēdiena un kapsulas satura maisījumu bērnam.
Pārliecinieties, ka bērns apēd visu daudzumu (f attēls).
12. Tukšajā samaisīšanas traukā vēlreiz ielieciet nelielu ēdiena daudzumu (apmēram 2 tējkarotes) (a attēls).
13. Izmaisiet, lai pārliecinātos, ka traukā nepaliek zāļu atliekas (e attēls). 14. Atkal dodiet bērnam apēst visu ēdiena daudzumu (f attēls). 15. Nedodiet bērnam papildus nekādu uzturu 2 stundas. Ja esat lietojis SUSTIVA vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis SUSTIVA vairāk nekā noteikts, sazinieties ar ārstu vai tuvāko ātrās palīdzības nodaļu. Saglabājiet kapsulu pudelīti, tad Jūs viegli varēsiet pastāstīt, kādas zāles esat lietojis.
92

Ja esat aizmirsis lietot SUSTIVA Centieties neizlaist nevienu zāļu devu! Ja Jūs aizmirstat kārtējo devu, iedzeriet nākošo devu cik ātri vien iespējams, bet nedubultojiet nākamo devu. Ja Jums ir nepieciešama palīdzība, lai saplānotu zāļu lietošanas optimālākos laikus, palūdziet to savam ārstam vai farmaceitam.
Ja Jūs pārtraucat lietot SUSTIVA Kad Jūsu SUSTIVA krājumi sāk iet mazumā, iegādājieties to papildus pie ārsta vai farmaceita. Tas ir ļoti svarīgi, jo vīrusa daudzums var palielināties, ja zāļu lietošana tiek pārtraukta pat uz īsu laiku. Vīruss tad var kļūt grūtāk ārstējams.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Ārstējot HIV infekciju, ne vienmēr iespējams noteikt, vai nevēlamās blakusparādības izraisa SUSTIVA vai citas vienlaikus lietotās zāles, vai pati HIV infekcija.
HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
Visbiežāk ziņotās nelabvēlīgās reakcijas, ko novēroja lietojot SUSTIVA kombināciju ar citām pret– HIV zālēm, bija izsitumi uz ādas un nervu sistēmas simptomi.
Jums vajadzētu konsultēties ar savu ārstu, ja Jums ir izsitumi, jo dažiem izsitumiem var būt nopietnas sekas; tomēr vairumā gadījumu izsitumi izzūd, nemainot SUSTIVA terapiju. Izsitumi bija biežāki ar SUSTIVA ārstētiem bērniem nekā pieaugušiem.
Nervu sistēmas simptomiem ir tendence izpausties terapijas sākumā, bet kopumā tie samazinās pirmo dažu nedēļu laikā. Vienā pētījumā nervu sistēmas simptomi bieži tika novēroti pirmo 1–3 stundu laikā pēc devas lietošanas. Ja Jums parādās nervu sistēmas blakusparādības, ārsts var ieteikt lietot SUSTIVA vakarā pirms gulētiešanas un tukšā dūšā. Dažiem pacientiem var būt daudz nopietnāki simptomi, kuri var ietekmēt garastāvokli vai spēju skaidri domāt. Daži pacienti ir izdarījuši pašnāvību. Šādas problēmas biežāk novēro cilvēkiem, kuriem ir bijušas psihiskas slimības. Vienmēr izstāstiet savam ārstam par šiem simptomiem vai jebkādām blakusparādībām SUSTIVA lietošanas laikā!
Pastāstiet savam ārstam, ja Jūs novērojat jebkuru no sekojošām blakusparādībām:
Ļoti biežas (skar vairāk nekā 1 lietotāju no 10) – izsitumi uz ādas
Biežas (skar 1 līdz 10 lietotājus no 100) – murgaini sapņi, traucētas koncentrēšanās spējas, reibonis, galvassāpes, bezmiegs, miegainība,
koordinācijas vai līdzsvara traucējumi – sāpes vēderā, caureja, slikta dūša, vemšana – nieze – nogurums – trauksmes sajūta, nomāktības sajūta Izmeklējumi var uzrādīt: - paaugstinātus aknu enzīmu līmeņus asinīs - paaugstinātu triglicerīdu (taukskābju) līmeni asinīs
Retākas (skar 1 līdz 10 lietotājus no 1 000) - nervozitāte, aizmāršība, apjukums, krampji, domāšanas traucējumi - redzes traucējumi
93

- līdzsvara traucējumi - sāpes vēderā, ko izraisa aizkuņģa dziedzera iekaisums - alerģiska (paaugstinātas jutības) reakcija, kas var izraisīt smagas ādas reakcijas (erythema
multiforme, Stīvensa–Džonsona sindroms) - ādas vai acu dzeltenīga nokrāsa, nieze, vai sāpes vēderā, ko izraisa aknu iekaisums - krūšu palielināšanās vīriešiem - agresīva uzvedība, domāšanas traucējumi, neesošu lietu redzēšana vai dzirdēšana
(halucinācijas), mānija (garīgs stāvoklis, kas raksturojas ar pārmērīgas aktivitātes, pacilātības vai aizkaitināmības epizodēm), paranoja, pašnāvības tieksmes, katatonija (stāvoklis, kurā pacients uz laiku ir nekustīgs un nevar parunāt) – svilpšana, zvanīšana vai cita veida pastāvīgas skaņas ausīs – trīce (drebuļi) – pietvīkums Izmeklējumi var uzrādīt: - paaugstinātu holesterīna līmeni asinīs
Retas (skar 1 līdz 10 lietotājus no 10 000) – niezoši izsitumi, kas rodas kā reakcija uz saules gaismu – lietojot efavirenzu novēroti aknu darbības traucējumi, kas dažos gadījumos izraisīja nāvi vai
nepieciešamību veikt aknu transplantāciju. Vairums gadījumu radās pacientiem, kuriem jau ir bijusi aknu slimība, bet ir bijuši daži ziņojumi pacientiem bez jebkādas esošas aknu slimības. - neizskaidrojama briesmu sajūta, kas nav saistīta ar halucinācijām, taču var rasties grūtības skaidri un saprātīgi domāt - pašnāvība
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu
5. Kā uzglabāt SUSTIVA
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudelītes un kastītes pēc „Derīgs līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko SUSTIVA satur
 Katra SUSTIVA cietā kapsula satur 50 mg aktīvās vielas efavirenza.  Pulveris, kas atrodas cietajās kapsulās, satur šādas palīgvielas: nātrija laurilsulfātu, laktozes
monohidrātu, magnija stearātu un nātrija cietes glikolātu.  Kapsulas apvalks satur: želatīnu, nātrija laurilsulfātu, dzelteno dzelzs oksīdu (E172), titāna
dioksīdu (E171) un silīcija dioksīdu.  Drukas tinte satur košeniles karmīnskābi (E120), indigo karmīnu (E132) un titāna dioksīdu
(E171).
SUSTIVA ārējais izskats un iepakojums SUSTIVA 50 mg cietās kapsulas ir iepakotas pudelītēs pa 30 kapsulām.
94

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15 D15 T867
Īrija

Ražotājs Bristol-Myers Squibb S.r.l. Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR)
Itālija

Aesica Queenborough Limited North Road, Queenborough Kent, ME11 5EL
Lielbritānija

Aesica Pharmaceuticals GmbH - Monheim, Alfred-Nobel-Straße 10, 40789 Monheim,
Vācija

Lai iegūtu papildus informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.

Belgique/België/Belgien MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_belux@merck.com

Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info–msdbg@merck.com

Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@merck.com

Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com

Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com

Danmark MSD Danmark ApS Tlf: +45 44 82 40 00 dkmail@merck.com
Deutschland Bristol–Myers Squibb GmbH & CO. KGaA Tel: +49 89 121 42–0

Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com
Nederland Merck Sharp & Dohme BV Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com

95

Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 6144 200 msdeesti@merck.com
Eλλάδα MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε Τηλ: + 30–210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com
España Bristol–Myers Squibb, S.A. Tel: +34 91 456 53 00
Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com
France Bristol–Myers Squibb Sarl. Tél: +33 (0)1 58 83 84 96
Ireland Bristol–Myers Squibb Pharmaceuticals uc Tel: +353 (0)1 483 3625
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Ιtalia Bristol–Myers Squibb S.r.l. Tel: +39 06 50 39 61
Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 80000 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com

Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no
Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 msd–medizin@merck.com
Polska MSD Polska Sp.z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 clic@merck.com
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd.fi Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0)77 5700488 medicinskinfo@merck.com

Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel: +371 67364 224 msd_lv@merck.com

United Kingdom Bristol–Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd. Tel: +44 (0800) 731 1736

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

96

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
SUSTIVA 100 mg cietās kapsulas efavirenz
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.  Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.  Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.  Šīs zāles rodas parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja
šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.  Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt
1. Kas ir SUSTIVA un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas jāzina pirms SUSTIVA lietošanas 3. Kā lietot SUSTIVA 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt SUSTIVA 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir SUSTIVA un kādam nolūkam tās lieto
SUSTIVA, kuras satur aktīvo vielu efavirenzu, pieder pretretrovīrusu zāļu klasei, ko sauc par nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NNRTI). Tās ir pretretrovīrusu zāles, kas darbojas pret cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV-1) infekciju, samazinot vīrusu daudzumu asinīs. Tās ir paredzētas pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem, sākot no 3 mēnešu vecuma, kuru ķermeņa masa ir vismaz 3,5 kg. Ārsts Jums ir izrakstījis SUSTIVA tādēļ, ka Jums ir HIV infekcija. SUSTIVA lietošana kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm samazina vīrusu daudzumu asinīs. Šīs zāles stiprinās Jūsu imūno sistēmu un samazinās risku saslimt ar slimībām, kas saistītas ar HIV infekciju.
2. Kas jāzina pirms SUSTIVA lietošanas
Nelietojiet SUSTIVA šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija pret efavirenzu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu, kas
minēta šīs lietošanas instrukcijas beigās. Konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu
 ja Jums ir smaga aknu slimība
 ja Jums ir sirds slimība, piemēram, sirdsdarbības ritma vai ātruma izmaiņas, lēna sirdsdarbība vai smaga sirds slimība
 ja kāds no Jūsu ģimenes locekļiem (vecākiem, vecvecākiem, brāļiem vai māsām) ir pēkšņi miris sirds problēmas dēļ vai ir piedzimis ar sirds problēmām
 ja ārsts ir teicis, ka Jums ir paaugstināts vai zems elektrolītu, piemēram, kālija vai magnija, līmenis asinīs
 ja Jūs pašlaik lietojat jebkuras no šādām zālēm (skatīt arī “Citas zāles un SUSTIVA”): - astemizolu vai terfenadīnu (lieto alerģijas ārstēšanai), - bepridilu (lieto sirds slimības ārstēšanai), - cisaprīdu (lieto kuņģa dedzināšanas gadījumā),
97

- melnā rudzu grauda alkaloīdus (piemēram, ergotamīnu, dihidroergotamīnu, ergonovīnu un metilergonovīnu) (lieto migrēnas un galvassāpju lēkmju ārstēšanai),
- midazolāmu vai triazolāmu (lieto miega traucējumu gadījumā), - pimozīdu, imipramīnu, amitriptilīnu vai klomipramīnu (lieto noteiktu psihisko
slimību ārstēšanai), - elbasvīru vai grazoprevīru (lieto C hepatīta ārstēšanai), - asinszāli (Hypericum perforatum) (augu valsts preparāts, ko lieto depresijas un trauksmes
gadījumā), - flekainīdu, metoprololu (lieto neregulāras sirdsdarbības ārstēšanai), - dažas antibiotikas (makrolīdus, fluorhinolonus, imidazolu), - triazola pretsēnīšu līdzekļus, - dažas pretmalārijas zāles, - metadonu (lieto opiātu atkarības ārstēšanai).
Ja Jūs lietojat jebkuras no šīm zālēm, nekavējoties informējiet ārstu. Šo zāļu lietošana kopā ar SUSTIVA var izraisīt nopietnas vai dzīvībai bīstamas blakusparādības, vai SUSTIVA var atbilstoši neiedarboties.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms SUSTIVA lietošanas konsultējieties ar ārstu.
 SUSTIVA ir jālieto kopā ar citām zālēm, kas darbojas pret HIV vīrusu. Ja Jūs sākat lietot SUSTIVA tāpēc, ka Jūsu iepriekšējā terapija nav aizkavējusi vīrusa vairošanos, Jums jāsāk lietot vēl kādas pretvīrusu zāles, ko Jūs nekad iepriekš neesat lietojis.
 Jums joprojām var būt HIV, ja lietojat šīs zāles. Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai neinficētu citus cilvēkus. Šīs zāles neizārstē HIV infekciju, un Jums ar joprojām attīstīties infekcijas vai citas ar HIV slimību saistītas saslimšanas.
 Jums jāturpina atrasties ārsta uzraudzībā SUSTIVA lietošanas laikā.
 Pastāstiet savam ārstam:
- ja Jums ir bijušas psihiskās slimības, tai skaitā depresija vai atkarība no narkotiskām vielām vai alkohola. Nekavējoties informējiet ārstu, ja Jums ir depresija, domas par pašnāvību vai savādas domas (skatīt 4. sadaļā, Iespējamās blakusparādības).
- ja Jums ir bijuši krampji (vai krampju lēkmes) vai Jūs pašreiz lietojat pretkrampju līdzekļus, tādus kā karbamazepīnu, fenobarbitālu un fenitoīnu. Ja Jūs lietojat kādu no minētajām zālēm, ārsts vēlēsies pārbaudīt pretkrampju līdzekļa līmeni Jūsu asinīs, lai pārliecinātos, ka to neietekmē SUSTIVA lietošana. Ārsts varētu Jums ieteikt lietot citu pretkrampju līdzekli.
- ja Jums ir bijusi aknu slimība, tai skaitā hronisks aktīvs hepatīts. Pacientiem ar aknu slimību, tai skaitā hronisku B vai C hepatītu, kuri tiek ārstēti ar pretretrovīrusu zāļu kombināciju, ir palielināts smagu un potenciāli letālu ar aknu darbību saistītu komplikāciju rašanās risks. Ārsts var Jums veikt asins analīzes, lai pārbaudītu Jūsu aknu darbību vai var nomainīt zāles pret citām. Nelietojiet SUSTIVA, ja Jums ir smaga aknu slimība (skatīt 2. sadaļā, Nelietojiet SUSTIVA šādos gadījumos).
- ja Jums ir sirds slimība, piemēram, sirds ritma traucējumi, ko sauc par pagarinātu QT intervālu.
98

 Ja sākat lietot SUSTIVA, pievērsiet uzmanību:
- reiboņa, miega traucējumu, miegainības, traucētas koncentrēšanās spējas pazīmēm vai murgainiem sapņiem. Šīs blakusparādības var parādīties 1. vai 2. ārstēšanas dienā un parasti pāriet pēc pirmajām 2 līdz 4 ārstēšanas nedēļām;
- jebkāda veida izsitumiem uz ādas. Ja Jūs novērojat jebkādas smagu izsitumu pazīmes ar čūlu veidošanos vai drudzi, pārtrauciet lietot SUSTIVA un nekavējoties informējiet ārstu. Ja lietojot citus NNRTI līdzekļus, Jums ir bijuši izsitumi, tad arī lietojot SUSTIVA, Jums ir paaugstināts izsitumu rašanās risks;
- jebkādām iekaisuma vai infekcijas pazīmēm. Dažiem pacientiem ar progresējošu HIV infekciju (AIDS) un iepriekš zināmu saslimšanu ar kādu oportūnistisko infekciju, drīz pēc tam, kad uzsākta zāļu, kas darbojas pret HIV infekciju, lietošana, var parādīties agrāko infekciju izraisītas iekaisuma pazīmes un simptomi. Pastāv uzskats, ka šos simptomus izraisa organisma imūnās atbildes reakcijas uzlabošanās, kas tādā veidā dod iespēju organismam cīnīties ar infekcijām, kas iepriekš nebija pamanāmas. Ja Jūs ievērojat jebkādas infekcijas pazīmes, lūdzu, nekavējoties informējiet savu ārstu; Pēc Jūsu HIV infekcijas ārstēšanai paredzētās terapijas uzsākšanas, papildus oportūnistiskajām infekcijām, var parādīties arī autoimūni traucējumi (stāvoklis, kad imūnā sistēma uzbrūk organisma veselajiem audiem). Autoimūni traucējumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja Jūs novērojat jebkādas infekcijas pazīmes vai citus simptomus, tādus kā muskuļu vājumu, vājumu, kas rodas plaukstās un pēdās, bet virzās tālāk, pārņemot ķermeni, sirdsklauves, trīci vai hiperaktivitāti, lūdzu informējiet savu ārstu nekavējoties, lai pielāgotu nepieciešamo ārstēšanu.
- kaulu problēmām. Dažiem pacientiem, kuri lieto kombinētās pretretrovīrusu terapijas līdzekļus, var attīstīties kaulu slimība, ko sauc par osteonekrozi (kaulaudu atmiršana, ko izraisa asins apgādes zudums kaulā). Kombinētās pretretrovīrusu terapijas ilgums, kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smags imūnsistēmas nomākums, palielināts ķermeņa masas indekss, var būt daži no daudzajiem šīs slimības riska faktoriem. Osteonekrozes pazīmes ir locītavu stīvums, smeldze un sāpes (īpaši gūžās, ceļos un plecos) un apgrūtinātas kustības. Ja novērojat kādus no šiem simptomiem, lūdzu, informējiet savu ārstu.
Bērni un pusaudži SUSTIVA neiesaka lietot bērniem, kas jaunāki par 3 mēnešiem un sver mazāk par 3,5 kg, jo šie pacienti nav atbilstoši izpētīti.
Citas zāles un SUSTIVA Jūs nedrīkstat lietot SUSTIVA kopā ar noteiktām zālēm. Tās uzskaitītas 2. sadaļas sākumā pēc “Nelietojiet SUSTIVA šādos gadījumos”. Tur minētas dažas pazīstamākās zāles un daži augu izcelsmes preparāti (ieskaitot asinszāli), kas var izraisīt nopietnas mijiedarbības reakcijas.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
SUSTIVA var mijiedarboties ar citām zālēm, ieskaitot tādus augu valsts līdzekļus kā Ginko biloba ekstrakts. Tā rezultātā var mainīties SUSTIVA vai citu zāļu līmenis Jūsu asinīs. Šādā gadījumā Jūsu zāles var neiedarboties atbilstoši, vai var paasināties nevēlamās blakusparādības. Dažos gadījumos ārstam būs nepieciešams pielāgot zāļu devu vai pārbaudīt to līmeni asinīs. Ir svarīgi informēt ārstu vai farmaceitu, ja Jūs lietojat jebko no zemāk uzskaitītā:
 citas zāles, ko lieto HIV infekcijas ārstēšanai: - proteāzes inhibitorus: darunavīru, indinavīru, lopinavīru/ritonavīru, ritonavīru, ar ritonavīru pastiprinātu atazanavīru, sakvinavīru vai fosamprenavīru/ sakvinavīru. Ārsts varētu izlemt par alternatīvu zāļu nozīmēšanu vai proteāzes inhibitoru devas maiņu.
99

- Maraviroks, - kombinētās tabletes, kas satur efavirenzu, emtricitabīnu un tenofovīru nedrīkst lietot kopā
ar SUSTIVA, ja vien ārsts nav Jums rekomendējis, jo tās satur efavirenzu, SUSTIVA aktīvo vielu;
 zāles, ko lieto C hepatīta vīrusa infekcijas ārstēšanai: boceprevīrs, telaprevīrs, elbasvīrs/grazoprevīrs, simeprevīrs, sofosbuvīrs/velpatasvīrs, sofosbuvīrs/velpatasvīrs/voksilaprevīrs, glecaprevīrs/pibrentasvīrs.
 zāles, ko lieto baktēriju izraisītu infekciju, tai skaitā tuberkulozes un ar AIDS–saistīto mikobaktēriju (mycobacterium avium) kompleksa, ārstēšanai: klaritromicīnu, rifabutīnu, rifampicīnu. Ārsts varētu izlemt, ka jāmaina zāļu deva vai jālieto alternatīvs antibiotiskais līdzeklis. Pie tam, ārsts varētu izlemt, ka, lai ārstētu Jūsu HIV infekciju, Jums jālieto lielāka SUSTIVA deva;
 zāles, ko lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai (pretsēnīšu līdzekļi): - vorikonazols. SUSTIVA var samazināt vorikonazola daudzumu Jūsu asinīs un vorikonazols var palielināt SUSTIVA daudzumu Jūsu asinīs. Ja Jūs lietojat šīs zāles kopā, vorikonazola deva jāpalielina un efavirenza deva jāsamazina. Vispirms jākonsultējas ar ārstu. - itrakonazols. SUSTIVA var samazināt itrakonazola daudzumu Jūsu asinīs, - posakonazols. SUSTIVA var samazināt posakonazola daudzumu Jūsu asinīs;
 zāles, ko lieto malārijas ārstēšanai: - artemeters un lumefantrīns: SUSTIVA var samazināt artemetera un lumefantrīna daudzumu Jūsu asinīs. - atovakvons un proguanils: SUSTIVA var samazināt atovakvona un proguanila daudzumu Jūsu asinīs.
 zāles, ko lieto krampju ārstēšanai (antikonvulsantus): arbamazepīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu. SUSTIVA var samazināt vai paaugstināt antikonvulsantu daudzumu Jūsu asinīs. Karbamazepīns var samazināt SUSTIVA iedarbību Ārsts varētu izlemt, ka Jums jālieto cits pretkrampju līdzeklis;
 zāles, ko lieto tauku līmeņa samazināšanai asinīs (sauktas arī par statīniem): atorvastatīnu, pravastatīnu, simvastatīnu. SUSTIVA var samazināt statīnu daudzumu Jūsu asinīs. Ārsts pārbaudīs Jūsu holesterīna līmeni un izlems, vai jāmaina statīna deva, ja tas nepieciešams;
 metadonu (zāles, ko lieto atkarības no opiātiem ārstēšanai): ārsts varieteikt citu ārstēšanu;
 sertralīnu (zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai): ārsts var izlemt mainīt sertralīna devu;
 bupropionu (zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai vai, lai palīdzētu Jums atmest smēķēšanu): ārsts var izlemt mainīt bupropiona devu;
 diltiazēmu vai līdzīgas zāles (ko sauc par kalcija kanālu blokatoriem un kas ir zāles, ko parasti lieto paaugstināta asinsspiediena vai sirds problēmu gadījumā): kad Jūs sākat lietot SUSTIVA, ārstam varētu būt nepieciešams pielāgot Jūsu kalcija kanālu blokatora devu;
 imūnsupresantus, piemēram, ciklosporīnu, sirolimusu vai takrolimusu (zāles, kuras lieto, lai novērstu transplantētu orgānu atgrūšanu): sākot vai pārtraucot lietot SUSTIVA, ārsts regulāri pārbaudīs imūnsupresantu koncentrāciju plazmā un, iespējams, mainīs šo zāļu devu;
 hormonālās kontracepcijas līdzekļi, piemēram, kontracepcijas tabletes, injicējamie kontracepcijas līdzekļi (piemēram, Depo–Provera), vai kontracepcijas implanti (piemēram, Implanon): Jums jālieto arī droša kontracepcijas barjermetode (skatīt Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte). SUSTIVA var mazināt hormonālo kontracepcijas līdzekļu
100

iedarbību. Vienlaicīgi lietojot SUSTIVA un kontracepcijas implantu, konstatēta grūtniecība, lai gan tas nav noteikts, ka SUSTIVA terapija izraisīja kontracepcijas līdzekļa iedarbības mazināšanos;
 varfarīnu vai acenokumarolu (zāles, ko lieto, lai samazinātu asins recēšanu): ārsts var izlemt, ka jāpielāgo varfarīna vai acenokumarola deva.
 Ginko biloba ekstrakts (augu valsts līdzeklis);
 zāles, kas ietekmē sirds ritmu: – zāles, ko lieto sirds ritma traucējumu ārstēšanai, piemēram, flekainīds vai metoprolols;
– zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai, piemēram, imipramīns, amitriptilīns vai klomipramīns;
– antibiotikas, ieskaitot šādu grupu: makrolīdi, fluorhinoloni vai imidazols.
SUSTIVA kopā ar uzturu un dzērienu Lietojot SUSTIVA tukšā dūšā, var samazināties nevēlamo blakusparādību skaits. Lietojot SUSTIVA, jāizvairās no greipfrūtu sulas lietošanas.
Grūtniecība un barošana ar krūti SUSTIVA lietošanas laikā un vēl 12 nedēļas pēc lietošanas pārtraukšanas sievietēm nedrīkst iestāties grūtniecība. Ārsts varētu Jums lūgt veikt grūtniecības diagnostikas testu, lai pirms SUSTIVA lietošanas uzsākšanas pārliecinātos, ka Jums nav iestājusies grūtniecība.
Ja iespējams, ka SUSTIVA lietošanas laikā Jums varētu iestāties grūtniecība, Jums jāizmanto droša kontracepcijas barjermetode (piemēram, prezervatīvi) kopā ar citām kontracepcijas metodēm, tai skaitā perorāli lietojamiem (tabletes) vai citiem hormonālās kontracepcijas līdzekļiem (piemēram, implanti, injekcijas). Efavirenzs Jūsu asinīs var būt arī pēc terapijas pārtraukšanas. Tādēļ Jums jāturpina lietot iepriekš minētie kontracepcijas līdzekļi 12 nedēļas pēc SUSTIVA lietošanas pārtraukšanas.
Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja Jūs esat stāvoklī vai plānojat grūtniecību. Ja Jūs esat stāvoklī, Jūs drīkstat lietot SUSTIVA tikai tad, ja Jūs kopā ar ārstu izlemjat, ka tas ir noteikti nepieciešams. Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ir novēroti nopietni iedzimti bojājumi nākamajā paaudzē to dzīvnieku un cilvēku mazuļiem, kuru mātes grūtniecības periodā lietoja efavirenzu vai efavirenza, emtricitabīna un tenofovīra fiksētu devu kombināciju. Ja Jūs grūtniecības periodā lietojāt SUSTIVA vai tableti, kas satur efevirenza, emtricitabīna un tenofovīra kombināciju, ārsts varētu Jums lūgt regulāri veikt asins analīzes un citas diagnostiskās pārbaudes, lai kontrolētu Jūsu bērna attīstību.
Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti laikā, kad lietojat SUSTIVA.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana SUSTIVA satur efavirenzu un var izraisīt reiboni, traucēt koncentrēšanās spējas un izraisīt miegainību. Ja Jums parādās kāda no šīm pazīmēm, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet iekārtas un mehānismus.
SUSTIVA satur Katra 600 mg dienas deva satur laktozi.
Ja ārsts Jums ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējaties ar ārstu.
101

3. Kā lietot SUSTIVA

Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta vai farmaceita norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Ārsts sniegs Jums precīzas instrukcijas par pareizu devu.

 Deva pieaugušajiem ir 600 mg vienu reizi dienā.  Var būt nepieciešams palielināt vai samazināt SUSTIVA devu, ja Jūs lietojat arī dažas citas
zāles (skatīt Citas zāles un SUSTIVA).  SUSTIVA lieto iekšķīgi. SUSTIVA iesaka lietot tukšā dūšā, vislabāk pirms gulētiešanas. Tas
varētu atvieglot dažas blakusparādības (piemēram, reiboni, miegainību). Tukša dūša parasti nozīmē 1 stundu pirms vai 2 stundas pēc ēšanas.  Kapsulu iesaka norīt veselu, uzdzerot ūdeni.  SUSTIVA ir jālieto katru dienu.  HIV ārstēšanai nekad nedrīkst izmantot SUSTIVA vienu pašu. SUSTIVA vienmēr ir jālieto kombinācijā ar citām pret-HIV zālēm.

Lietošana bērniem un pusaudžiem  SUSTIVA 100 mg cietās kapsulas var lietot bērni un pusaudži, sākot no 3 mēnešu vecuma, ja
viņu svars ir vismaz 3,5 kg un viņi spēj norīt kapsulas. Bērniem, kas nevar norīt cieto kapsulu, var apsvērt kapsulas atvēršanu un lietošanu kopā ar nelielu ēdiena daudzumu.  Deva bērniem un pusaudžiem tiek aprēķināta pēc svara un tiek lietota vienreiz dienā, atbilstoši zemāk attēlotajai tabulai:

Ķermeņa masa
kg 3,5 līdz < 5 5 līdz < 7,5
7,5 līdz < 15 15 līdz < 20
20 līdz < 25 25 līdz < 32,5
32,5 līdz < 40 ≥ 40

SUSTIVA
deva (mg) 100 150
200 250
300 350
400 600

Lietojamo kapsulu vai tablešu skaits un stiprums
viena 100 mg kapsula viena 100 mg kapsula +
viena 50 mg kapsula viena 200 mg kapsula viena 200 mg kapsula + viena 50 mg kapsula trīs 100 mg kapsulas
trīs 100 mg kapsulas + viena 50 mg kapsula divas 200 mg kapsulas viena 600 mg tablete VAI trīs 200 mg kapsulas

Bērniem, kuri nespēj norīt kapsulas, ārsts var ieteikt atvērt cieto kapsulu un samaisīt tās saturu ar nelielu daudzumu (1-2 tējkarotes) uztura (piemēram, jogurta). Kapsula jāatver uzmanīgi, lai tās saturs neizbirtu vai neizputētu gaisā. Turiet kapsulu ar vāciņu uz augšu, un velciet vāciņu virzienā prom no kapsulas korpusa. Kapsulas saturu ar ēdienu samaisiet nelielā trauciņā. Iedodiet maisījumu bērnam pēc iespējas ātrāk, bet ne vēlāk kā 30 minūtes pēc sajaukšanas. Uzraugiet, lai bērns apēstu visu ēdiena un kapsulas satura maisījumu. Tukšajam trauciņam pievienojiet vēl nelielu daudzumu (aptuveni 2 tējkarotes) ēdiena un sajauciet, lai nodrošinātu, ka trauciņā nepaliek zāļu atliekas, un vēlreiz lieciet bērnam apēst visu ēdiena daudzumu. 2 stundas bērnam nevajadzētu papildus dot ēst. Ārsts var ieteikt šo SUSTIVA lietošanas metodi arī pieaugušajiem, kuri nespēj norīt kapsulu.

Norādījumi par kapsulas uzkaisīšanas paņēmienu:
1. Izvairieties dot SUSTIVA dienas devu 1 stundas laikā pēc barošanas vai maltītes. 2. Pirms sagatavošanās kapsulas uzkaisīšanai un pēc tās nomazgājiet un nosusiniet rokas. 3. Izvēlieties šķidru ēdienu, kas bērnam patīk, piemēram, ābolu biezeni, vīnogu želeju, jogurtu vai

102

piena maisījumu zīdaiņiem. Garšas izvēles pētījumā pieaugušie vislabāk novērtēja SUSTIVA maisījumu ar vīnogu želeju. 4. Ievietojiet 1-2 tējkarotes uztura mazā traukā (a attēls).
5. SUSTIVA kapsulas jāatver uzmanīgi virs ēdiena trauka, kā aprakstīts 6.-7. darbībā, lai saturs neizbirtu.
6. Ar rokām virs trauka, turiet kapsulu ar vāciņu uz augšu (skatiet b attēlu).
7. Uzmanīgi novelciet vāciņu no kapsulas korpusa (c attēls).
8. Uzkaisiet kapsulas saturu uz ēdiena (d attēls).
9. Ja dienas deva sastāv vairāk nekā no vienas kapsulas, atkārtojiet 5.-8. darbību katrai kapsulai. Nepielieciet papildu ēdiena daudzumu.
10. Samaisiet kapsulas saturu ar uzturu (e attēls).
11.-14. darbība jāveic 30 minūšu laikā pēc samaisīšanas: 11. Iedodiet ēdiena un kapsulas satura maisījumu bērnam.
Pārliecinieties, ka bērns apēd visu daudzumu (f attēls).
12. Tukšajā samaisīšanas traukā vēlreiz ielieciet nelielu ēdiena daudzumu (apmēram 2 tējkarotes) (a attēls).
13. Izmaisiet, lai pārliecinātos, ka traukā nepaliek zāļu atliekas (e attēls). 14. Atkal dodiet bērnam apēst visu ēdiena daudzumu (f attēls). 15. Nedodiet bērnam papildus nekādu uzturu 2 stundas. Ja esat lietojis SUSTIVA vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis SUSTIVA vairāk nekā noteikts, sazinieties ar ārstu vai tuvāko ātrās palīdzības nodaļu. Saglabājiet kapsulu pudelīti, tad Jūs viegli varēsiet pastāstīt, kādas zāles esat lietojis.
103

Ja esat aizmirsis lietot SUSTIVA Centieties neizlaist nevienu zāļu devu! Ja Jūs aizmirstat kārtējo devu, iedzeriet nākošo devu cik ātri vien iespējams, bet nedubultojiet nākamo devu. Ja Jums ir nepieciešama palīdzība, lai saplānotu zāļu lietošanas optimālākos laikus, palūdziet to savam ārstam vai farmaceitam.
Ja Jūs pārtraucat lietot SUSTIVA Kad Jūsu SUSTIVA krājumi sāk iet mazumā, iegādājieties to papildus pie ārsta vai farmaceita. Tas ir ļoti svarīgi, jo vīrusa daudzums var palielināties, ja zāļu lietošana tiek pārtraukta pat uz īsu laiku. Vīruss tad var kļūt grūtāk ārstējams.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Ārstējot HIV infekciju, ne vienmēr iespējams noteikt, vai nevēlamās blakusparādības izraisa SUSTIVA vai citas vienlaikus lietotās zāles, vai pati HIV infekcija.
HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
Visbiežāk ziņotās nelabvēlīgās reakcijas, ko novēroja lietojot SUSTIVA kombināciju ar citām pret– HIV zālēm, bija izsitumi uz ādas un nervu sistēmas simptomi.
Jums vajadzētu konsultēties ar savu ārstu, ja Jums ir izsitumi, jo dažiem izsitumiem var būt nopietnas sekas; tomēr vairumā gadījumu izsitumi izzūd, nemainot SUSTIVA terapiju. Izsitumi bija biežāki ar SUSTIVA ārstētiem bērniem nekā pieaugušiem.
Nervu sistēmas simptomiem ir tendence izpausties terapijas sākumā, bet kopumā tie samazinās pirmo dažu nedēļu laikā. Vienā pētījumā nervu sistēmas simptomi bieži tika novēroti pirmo 1–3 stundu laikā pēc devas lietošanas. Ja Jums parādās nervu sistēmas blakusparādības, ārsts var ieteikt lietot SUSTIVA vakarā pirms gulētiešanas un tukšā dūšā. Dažiem pacientiem var būt daudz nopietnāki simptomi, kuri var ietekmēt garastāvokli vai spēju skaidri domāt. Daži pacienti ir izdarījuši pašnāvību. Šādas problēmas biežāk novēro cilvēkiem, kuriem ir bijušas psihiskas slimības. Vienmēr izstāstiet savam ārstam par šiem simptomiem vai jebkādām blakusparādībām SUSTIVA lietošanas laikā!
Pastāstiet savam ārstam, ja Jūs novērojat jebkuru no sekojošām blakusparādībām:
Ļoti biežas (skar vairāk nekā 1 lietotāju no 10) – izsitumi uz ādas
Biežas (skar 1 līdz 10 lietotājus no 100) – murgaini sapņi, traucētas koncentrēšanās spējas, reibonis, galvassāpes, bezmiegs, miegainība,
koordinācijas vai līdzsvara traucējumi – sāpes vēderā, caureja, slikta dūša, vemšana – nieze – nogurums – trauksmes sajūta, nomāktības sajūta Izmeklējumi var uzrādīt: - paaugstinātus aknu enzīmu līmeņus asinīs - paaugstinātu triglicerīdu (taukskābju) līmeni asinīs
Retākas (skar 1 līdz 10 lietotājus no 1 000) - nervozitāte, aizmāršība, apjukums, krampji, domāšanas traucējumi - redzes traucējumi
104

- līdzsvara traucējumi - sāpes vēderā, ko izraisa aizkuņģa dziedzera iekaisums - alerģiska (paaugstinātas jutības) reakcija, kas var izraisīt smagas ādas reakcijas (erythema
multiforme, Stīvensa–Džonsona sindroms) - ādas vai acu dzeltenīga nokrāsa, nieze, vai sāpes vēderā, ko izraisa aknu iekaisums - krūšu palielināšanās vīriešiem - agresīva uzvedība, domāšanas traucējumi, neesošu lietu redzēšana vai dzirdēšana
(halucinācijas), mānija (garīgs stāvoklis, kas raksturojas ar pārmērīgas aktivitātes, pacilātības vai aizkaitināmības epizodēm), paranoja, pašnāvības tieksmes, katatonija (stāvoklis, kurā pacients uz laiku ir nekustīgs un nevar parunāt) – svilpšana, zvanīšana vai cita veida pastāvīgas skaņas ausīs – trīce (drebuļi) – pietvīkums Izmeklējumi var uzrādīt: - paaugstinātu holesterīna līmeni asinīs
Retas (skar 1 līdz 10 lietotājus no 10 000) – niezoši izsitumi, kas rodas kā reakcija uz saules gaismu – lietojot efavirenzu novēroti aknu darbības traucējumi, kas dažos gadījumos izraisīja nāvi vai
nepieciešamību veikt aknu transplantāciju. Vairums gadījumu radās pacientiem, kuriem jau ir bijusi aknu slimība, bet ir bijuši daži ziņojumi pacientiem bez jebkādas esošas aknu slimības. - neizskaidrojama briesmu sajūta, kas nav saistīta ar halucinācijām, taču var rasties grūtības skaidri un saprātīgi domāt - pašnāvība
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu
5. Kā uzglabāt SUSTIVA
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudelītes un kastītes pēc „Derīgs līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko SUSTIVA satur
 Katra SUSTIVA cietā kapsula satur 100 mg aktīvās vielas efavirenza.  Pulveris, kas atrodas cietajās kapsulās, satur šādas palīgvielas: nātrija laurilsulfātu, laktozes
monohidrātu, magnija stearātu un nātrija cietes glikolātu.  Kapsulas apvalks satur: želatīnu, nātrija laurilsulfātu, titāna dioksīdu (E171) un silīcija dioksīdu.  Drukas tinte satur košeniles karmīnskābi (E120), indigo karmīnu (E132) un titāna dioksīdu
(E171).
SUSTIVA ārējais izskats un iepakojums SUSTIVA 100 mg cietās kapsulas ir iepakotas pudelītēs pa 30 kapsulām.
105

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15 D15 T867
Īrija

Ražotājs Bristol-Myers Squibb S.r.l. Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR)
Itālija

Aesica Queenborough Limited North Road, Queenborough Kent, ME11 5EL
Lielbritānija

Aesica Pharmaceuticals GmbH - Monheim, Alfred-Nobel-Straße 10, 40789 Monheim,
Vācija

Lai iegūtu papildus informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.

Belgique/België/Belgien MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_belux@merck.com

Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info–msdbg@merck.com

Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@merck.com

Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com

Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com

Danmark MSD Danmark ApS Tlf: +45 44 82 40 00 dkmail@merck.com
Deutschland Bristol–Myers Squibb GmbH & CO. KGaA Tel: +49 89 121 42–0
Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 6144 200 msdeesti@merck.com

Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com
Nederland Merck Sharp & Dohme BV Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no

106

Eλλάδα MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε Τηλ: + 30–210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com
España Bristol–Myers Squibb, S.A. Tel: +34 91 456 53 00
Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com
France Bristol–Myers Squibb Sarl. Tél: +33 (0)1 58 83 84 96
Ireland Bristol–Myers Squibb Pharmaceuticals uc Tel: +353 (0)1 483 3625
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Ιtalia Bristol–Myers Squibb S.r.l. Tel: +39 06 50 39 61
Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 80000 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com

Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 msd–medizin@merck.com
Polska MSD Polska Sp.z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 clic@merck.com
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd.fi Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0)77 5700488 medicinskinfo@merck.com

Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel: +371 67364 224 msd_lv@merck.com

United Kingdom Bristol–Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd. Tel: +44 (0800) 731 1736

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

107

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
SUSTIVA 200 mg cietās kapsulas efavirenz
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.  Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.  Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.  Šīs zāles rodas parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja
šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.  Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt
1. Kas ir SUSTIVA un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas jāzina pirms SUSTIVA lietošanas 3. Kā lietot SUSTIVA 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt SUSTIVA 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir SUSTIVA un kādam nolūkam tās lieto
SUSTIVA, kuras satur aktīvo vielu efavirenzu, pieder pretretrovīrusu zāļu klasei, ko sauc par nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NNRTI). Tās ir pretretrovīrusu zāles, kas darbojas pret cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV-1) infekciju, samazinot vīrusu daudzumu asinīs. Tās ir paredzētas pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem, sākot no 3 mēnešu vecuma, kuru ķermeņa masa ir vismaz 3,5 kg. Ārsts Jums ir izrakstījis SUSTIVA tādēļ, ka Jums ir HIV infekcija. SUSTIVA lietošana kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm samazina vīrusu daudzumu asinīs. Šīs zāles stiprinās Jūsu imūno sistēmu un samazinās risku saslimt ar slimībām, kas saistītas ar HIV infekciju
2. Kas jāzina pirms SUSTIVA lietošanas
Nelietojiet SUSTIVA šādos gadījumos  ja Jums ir alerģija pret efavirenzu vai kādu citu (6. sadaļā punktā) šo zāļu sastāvdaļu, kas
minēta šīs lietošanas instrukcijas beigās. Konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu
 ja Jums ir smaga aknu slimība
 ja Jums ir sirds slimība, piemēram, sirdsdarbības ritma vai ātruma izmaiņas, lēna sirdsdarbība vai smaga sirds slimība
 ja kāds no Jūsu ģimenes locekļiem (vecākiem, vecvecākiem, brāļiem vai māsām) ir pēkšņi miris sirds problēmas dēļ vai ir piedzimis ar sirds problēmām
 ja ārsts ir teicis, ka Jums ir paaugstināts vai zems elektrolītu, piemēram, kālija vai magnija, līmenis asinīs
 ja Jūs pašlaik lietojat jebkuras no šādām zālēm (skatīt arī “Citas zāles un SUSTIVA”): - astemizolu vai terfenadīnu (lieto alerģijas ārstēšanai), - bepridilu (lieto sirds slimības ārstēšanai), - cisaprīdu (lieto kuņģa dedzināšanas gadījumā),
108

- melnā rudzu grauda alkaloīdus (piemēram, ergotamīnu, dihidroergotamīnu, ergonovīnu un metilergonovīnu) (lieto migrēnas un galvassāpju lēkmju ārstēšanai),
- midazolāmu vai triazolāmu (lieto miega traucējumu gadījumā), - pimozīdu, imipramīnu, amitriptilīnu vai klomipramīnu (lieto noteiktu psihisko
slimību ārstēšanai), - elbasvīru vai grazoprevīru (lieto C hepatīta ārstēšanai), - asinszāli (Hypericum perforatum) (augu valsts preparāts, ko lieto depresijas un trauksmes
gadījumā), - flekainīdu, metoprololu (lieto neregulāras sirdsdarbības ārstēšanai), - dažas antibiotikas (makrolīdus, fluorhinolonus, imidazolu), - triazola pretsēnīšu līdzekļus, - dažas pretmalārijas zāles, - metadonu (lieto opiātu atkarības ārstēšanai).
Ja Jūs lietojat jebkuras no šīm zālēm, nekavējoties informējiet ārstu. Šo zāļu lietošana kopā ar SUSTIVA var izraisīt nopietnas vai dzīvībai bīstamas blakusparādības, vai SUSTIVA var atbilstoši neiedarboties.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms SUSTIVA lietošanas konsultējieties ar ārstu.
 SUSTIVA ir jālieto kopā ar citām zālēm, kas darbojas pret HIV vīrusu. Ja Jūs sākat lietot SUSTIVA tāpēc, ka Jūsu iepriekšējā terapija nav aizkavējusi vīrusa vairošanos, Jums jāsāk lietot vēl kādas pretvīrusu zāles, ko Jūs nekad iepriekš neesat lietojis.
 Jums joprojām var būt HIV, ja lietojat šīs zāles . Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai neinficētu citus cilvēkus. Šīs zāles neizārstē HIV infekciju, un Jums ar joprojām attīstīties infekcijas vai citas ar HIV slimību saistītas saslimšanas.
 Jums jāturpina atrasties ārsta uzraudzībā SUSTIVA lietošanas laikā.
 Pastāstiet savam ārstam:
- ja Jums ir bijušas psihiskās slimības, tai skaitā depresija vai atkarība no narkotiskām vielām vai alkohola. Nekavējoties informējiet ārstu, ja Jums ir depresija, domas par pašnāvību vai savādas domas (skatīt 4. sadaļā, Iespējamās blakusparādības).
- ja Jums ir bijuši krampji (vai krampju lēkmes) vai Jūs pašreiz lietojat pretkrampju līdzekļus, tādus kā karbamazepīnu, fenobarbitālu un fenitoīnu. Ja Jūs lietojat kādu no minētajām zālēm, ārsts vēlēsies pārbaudīt pretkrampju līdzekļa līmeni Jūsu asinīs, lai pārliecinātos, ka to neietekmē SUSTIVA lietošana. Ārsts varētu Jums ieteikt lietot citu pretkrampju līdzekli.
- ja Jums ir bijusi aknu slimība, tai skaitā hronisks aktīvs hepatīts. Pacientiem ar aknu slimību, tai skaitā hronisku B vai C hepatītu, kuri tiek ārstēti ar pretretrovīrusu zāļu kombināciju, ir palielināts smagu un potenciāli letālu ar aknu darbību saistītu komplikāciju rašanās risks. Ārsts var Jums veikt asins analīzes, lai pārbaudītu Jūsu aknu darbību vai var nomainīt zāles pret citām. Nelietojiet SUSTIVA, ja Jums ir smaga aknu slimība (skatīt 2. sadaļā, Nelietojiet SUSTIVA šādos gadījumos).
- ja Jums ir sirds slimība, piemēram, sirds ritma traucējumi, ko sauc par pagarinātu QT intervālu.
 Ja sākat lietot SUSTIVA, pievērsiet uzmanību:
109

- reiboņa, miega traucējumu, miegainības, traucētas koncentrēšanās spējas pazīmēm vai murgainiem sapņiem. Šīs blakusparādības var parādīties 1. vai 2. ārstēšanas dienā un parasti pāriet pēc pirmajām 2 līdz 4 ārstēšanas nedēļām;
- jebkāda veida izsitumiem uz ādas. Ja Jūs novērojat jebkādas smagu izsitumu pazīmes ar čūlu veidošanos vai drudzi, pārtrauciet lietot SUSTIVA un nekavējoties informējiet ārstu. Ja lietojot citus NNRTI līdzekļus, Jums ir bijuši izsitumi, tad arī lietojot SUSTIVA, Jums ir paaugstināts izsitumu rašanās risks;
- jebkādām iekaisuma vai infekcijas pazīmēm. Dažiem pacientiem ar progresējošu HIV infekciju (AIDS) un iepriekš zināmu saslimšanu ar kādu oportūnistisko infekciju, drīz pēc tam, kad uzsākta zāļu, kas darbojas pret HIV infekciju, lietošana, var parādīties agrāko infekciju izraisītas iekaisuma pazīmes un simptomi. Pastāv uzskats, ka šos simptomus izraisa organisma imūnās atbildes reakcijas uzlabošanās, kas tādā veidā dod iespēju organismam cīnīties ar infekcijām, kas iepriekš nebija pamanāmas. Ja Jūs ievērojat jebkādas infekcijas pazīmes, lūdzu, nekavējoties informējiet savu ārstu; Pēc Jūsu HIV infekcijas ārstēšanai paredzētās terapijas uzsākšanas, papildus oportūnistiskajām infekcijām, var parādīties arī autoimūni traucējumi (stāvoklis, kad imūnā sistēma uzbrūk organisma veselajiem audiem). Autoimūni traucējumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja Jūs novērojat jebkādas infekcijas pazīmes vai citus simptomus, tādus kā muskuļu vājumu, vājumu, kas rodas plaukstās un pēdās, bet virzās tālāk, pārņemot ķermeni, sirdsklauves, trīci vai hiperaktivitāti, lūdzu informējiet savu ārstu nekavējoties, lai pielāgotu nepieciešamo ārstēšanu.
- kaulu problēmām. Dažiem pacientiem, kuri lieto kombinētās pretretrovīrusu terapijas līdzekļus, var attīstīties kaulu slimība, ko sauc par osteonekrozi (kaulaudu atmiršana, ko izraisa asins apgādes zudums kaulā). Kombinētās pretretrovīrusu terapijas ilgums, kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smags imūnsistēmas nomākums, palielināts ķermeņa masas indekss, var būt daži no daudzajiem šīs slimības riska faktoriem. Osteonekrozes pazīmes ir locītavu stīvums, smeldze un sāpes (īpaši gūžās, ceļos un plecos) un apgrūtinātas kustības. Ja novērojat kādus no šiem simptomiem, lūdzu, informējiet savu ārstu.
Bērni un pusaudži SUSTIVA 200 mg cietās kapsulas nav ieteicams lietot bērniem, kas jaunāki par 3 mēnešiem vai sver mazāk par 3,5 kg, jo šīs zāles nav pietiekami pētītas šāda veida pacientiem.
Citas zāles un SUSTIVA Jūs nedrīkstat lietot SUSTIVA kopā ar noteiktām zālēm. Tās uzskaitītas 2. sadaļas sākumā pēc “Nelietojiet SUSTIVA šādos gadījumos”. Tur minētas dažas pazīstamākās zāles un daži augu izcelsmes preparāti (ieskaitot asinszāli), kas var izraisīt nopietnas mijiedarbības reakcijas.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
SUSTIVA var mijiedarboties ar citām zālēm, ieskaitot tādus augu valsts līdzekļus kā Ginko biloba ekstrakts. Tā rezultātā var mainīties SUSTIVA vai citu zāļu līmenis Jūsu asinīs. Šādā gadījumā Jūsu zāles var neiedarboties atbilstoši, vai var paasināties nevēlamās blakusparādības. Dažos gadījumos ārstam būs nepieciešams pielāgot zāļu devu vai pārbaudīt to līmeni asinīs. Ir svarīgi informēt ārstu vai farmaceitu, ja Jūs lietojat jebko no zemāk uzskaitītā:
 citas zāles, ko lieto HIV infekcijas ārstēšanai: - proteāzes inhibitorus: darunavīru, indinavīru, lopinavīru/ritonavīru, ritonavīru, ar ritonavīru pastiprinātu atazanavīru, sakvinavīru vai fosamprenavīru/ sakvinavīru. Ārsts varētu izlemt par alternatīvu zāļu nozīmēšanu vai proteāzes inhibitoru devas maiņu, - Maraviroks,
110

- kombinētās tabletes, kas satur efavirenzu, emtricitabīnu un tenofovīru nedrīkst lietot kopā ar SUSTIVA, ja vien ārsts nav Jums rekomendējis, jo tās satur efavirenzu, SUSTIVA aktīvo vielu;
 zāles, ko lieto C hepatīta vīrusa infekcijas ārstēšanai: boceprevīrs, telaprevīrs, elbasvīrs/grazoprevīrs, simeprevīrs, sofosbuvīrs/velpatasvīrs, sofosbuvīrs/velpatasvīrs/voksilaprevīrs, glecaprevīrs/pibrentasvīrs.
 zāles, ko lieto baktēriju izraisītu infekciju, tai skaitā tuberkulozes un ar AIDS–saistīto mikobaktēriju (mycobacterium avium) kompleksa, ārstēšanai: klaritromicīnu, rifabutīnu, rifampicīnu. Ārsts varētu izlemt, ka jāmaina zāļu deva vai jālieto alternatīvs antibiotiskais līdzeklis. Pie tam, ārsts varētu izlemt, ka, lai ārstētu Jūsu HIV infekciju, Jums jālieto lielāka SUSTIVA deva;
 zāles, ko lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai (pretsēnīšu līdzekļi): - vorikonazols. SUSTIVA var samazināt vorikonazola daudzumu Jūsu asinīs un vorikonazols var palielināt SUSTIVA daudzumu Jūsu asinīs. Ja Jūs lietojat šīs zāles kopā, vorikonazola deva jāpalielina un efavirenza deva jāsamazina. Vispirms jākonsultējas ar ārstu, - itrakonazols. SUSTIVA var samazināt itrakonazola daudzumu Jūsu asinīs, - posakonazols. SUSTIVA var samazināt posakonazola daudzumu Jūsu asinīs;
 zāles, ko lieto malārijas ārstēšanai: - artemeters un lumefantrīns: SUSTIVA var samazināt artemetera un lumefantrīna daudzumu Jūsu asinīs. - atovakvons un proguanils: SUSTIVA var samazināt atovakvona un proguanila daudzumu Jūsu asinīs.
 zāles, ko lieto krampju ārstēšanai (antikonvulsantus): arbamazepīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu. SUSTIVA var samazināt vai paaugstināt antikonvulsantu daudzumu Jūsu asinīs. Karbamazepīns var samazināt SUSTIVA iedarbību Ārsts varētu izlemt, ka Jums jālieto cits pretkrampju līdzeklis;
 zāles, ko lieto tauku līmeņa samazināšanai asinīs (sauktas arī par statīniem): atorvastatīnu, pravastatīnu, simvastatīnu. SUSTIVA var samazināt statīnu daudzumu Jūsu asinīs. Ārsts pārbaudīs Jūsu holesterīna līmeni un izlems, vai jāmaina statīna deva, ja tas nepieciešams;
 metadonu (zāles, ko lieto atkarības no opiātiem ārstēšanai): ārsts varieteikt citu ārstēšanu;
 sertralīnu (zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai) ārsts var izlemt mainīt sertralīna devu;
 bupropionu (zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai vai, lai palīdzētu Jums atmest smēķēšanu): ārsts var izlemt mainīt bupropiona devu;
 diltiazēmu vai līdzīgas zāles (ko sauc par kalcija kanālu blokatoriem un kas ir zāles, ko parasti lieto paaugstināta asinsspiediena vai sirds problēmu gadījumā): kad Jūs sākat lietot SUSTIVA, ārstam varētu būt nepieciešams pielāgot Jūsu kalcija kanālu blokatora devu;
 imūnsupresantus, piemēram, ciklosporīnu, sirolimusu vai takrolimusu (zāles, kuras lieto, lai novērstu transplantētu orgānu atgrūšanu): sākot vai pārtraucot lietot SUSTIVA, ārsts regulāri pārbaudīs imūnsupresantu koncentrāciju plazmā un, iespējams, mainīs šo zāļu devu;
 hormonālās kontracepcijas līdzekļi, piemēram, kontracepcijas tabletes, injicējamie kontracepcijas līdzekļi (piemēram, Depo–Provera), vai kontracepcijas implanti (piemēram, Implanon): Jums jālieto arī droša kontracepcijas barjermetode (skatīt Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte). SUSTIVA var mazināt hormonālo kontracepcijas līdzekļu iedarbību. Vienlaicīgi lietojot SUSTIVA un kontracepcijas implantu, konstatēta grūtniecība, lai
111

gan tas nav noteikts, ka SUSTIVA terapija izraisīja kontracepcijas līdzekļa iedarbības mazināšanos;
 varfarīnu vai acenokumarolu (zāles, ko lieto, lai samazinātu asins recēšanu): ārsts var izlemt, ka jāpielāgo varfarīna vai acenokumarola deva.
 Ginko biloba ekstrakts (augu valsts līdzeklis);
 zāles, kas ietekmē sirds ritmu: - zāles, ko lieto sirds ritma traucējumu ārstēšanai, piemēram, flekainīds vai metoprolols; - zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai, piemēram, imipramīns, amitriptilīns vai klomipramīns; - antibiotikas, ieskaitot šādu grupu: makrolīdi, fluorhinoloni vai imidazols.
SUSTIVA kopā ar uzturu un dzērienu Lietojot SUSTIVA tukšā dūšā, var samazināties nevēlamo blakusparādību skaits. Lietojot SUSTIVA, jāizvairās no greipfrūtu sulas lietošanas.
Grūtniecība un barošana ar krūti SUSTIVA lietošanas laikā un vēl 12 nedēļas pēc lietošanas pārtraukšanas sievietēm nedrīkst iestāties grūtniecība. Ārsts varētu Jums lūgt veikt grūtniecības diagnostikas testu, lai pirms SUSTIVA lietošanas uzsākšanas pārliecinātos, ka Jums nav iestājusies grūtniecība.
Ja iespējams, ka SUSTIVA lietošanas laikā Jums varētu iestāties grūtniecība, Jums jāizmanto droša kontracepcijas barjermetode (piemēram, prezervatīvi) kopā ar citām kontracepcijas metodēm, tai skaitā perorāli lietojamiem (tabletes) vai citiem hormonālās kontracepcijas līdzekļiem (piemēram, implanti, injekcijas). Efavirenzs Jūsu asinīs var būt arī pēc terapijas pārtraukšanas. Tādēļ Jums jāturpina lietot iepriekš minētie kontracepcijas līdzekļi 12 nedēļas pēc SUSTIVA lietošanas pārtraukšanas.
Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja Jūs esat stāvoklī vai plānojat grūtniecību. Ja Jūs esat stāvoklī, Jūs drīkstat lietot SUSTIVA tikai tad, ja Jūs kopā ar ārstu izlemjat, ka tas ir noteikti nepieciešams. Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ir novēroti nopietni iedzimti bojājumi nākamajā paaudzē to dzīvnieku un cilvēku mazuļiem, kuru mātes grūtniecības periodā lietoja efavirenzu vai efavirenza, emtricitabīna un tenofovīra fiksētu devu kombināciju. Ja Jūs grūtniecības periodā lietojāt SUSTIVA vai tableti, kas satur efevirenza, emtricitabīna un tenofovīra kombināciju, ārsts varētu Jums lūgt regulāri veikt asins analīzes un citas diagnostiskās pārbaudes, lai kontrolētu Jūsu bērna attīstību.
Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti laikā, kad lietojat SUSTIVA.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana SUSTIVA satur efavirenzu un var izraisīt reiboni, traucēt koncentrēšanās spējas un izraisīt miegainību. Ja Jums parādās kāda no šīm pazīmēm, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet iekārtas un mehānismus.
SUSTIVA satur Katra 600 mg dienas deva satur laktozi.
Ja ārsts Jums ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējaties ar ārstu.
112

3. Kā lietot SUSTIVA

Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta vai farmaceita norādījumiem. Kapsulu iesaka norīt veselu, uzdzerot ūdeni. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Ārsts sniegs Jums precīzas instrukcijas par pareizu devu.

 Deva pieaugušajiem ir 600 mg vienu reizi dienā.  Var būt nepieciešams palielināt vai samazināt SUSTIVA devu, ja Jūs lietojat arī dažas citas
zāles (skatīt Citas zāles un SUSTIVA).  SUSTIVA lieto iekšķīgi. SUSTIVA iesaka lietot tukšā dūšā, vislabāk pirms gulētiešanas. Tas
varētu atvieglot dažas blakusparādības (piemēram, reiboni, miegainību). Tukša dūša parasti nozīmē 1 stundu pirms vai 2 stundas pēc ēšanas.

 SUSTIVA ir jālieto katru dienu.  HIV ārstēšanai nekad nedrīkst izmantot SUSTIVA vienu pašu. SUSTIVA vienmēr ir jālieto
kombinācijā ar citām pret-HIV zālēm.

Lietošana bērniem un pusaudžiem  SUSTIVA 200 mg cietās kapsulas var lietot bērni un pusaudži, sākot no 3 mēnešu vecuma, ja
viņu svars ir vismaz 3,5 kg un viņi spēj norīt kapsulas. Bērniem, kas nevar norīt cieto kapsulu, var apsvērt kapsulas atvēršanu un lietošanu kopā ar nelielu ēdiena daudzumu.  Deva bērniem un pusaudžiem tiek aprēķināta pēc svara un tiek lietota vienreiz dienā, atbilstoši zemāk attēlotajai tabulai:

Ķermeņa masa
kg 3,5 līdz < 5 5 līdz < 7,5
7,5 līdz < 15 15 līdz < 20
20 līdz < 25 25 līdz < 32,5
32,5 līdz < 40 ≥ 40

SUSTIVA
deva (mg) 100 150
200 250
300 350
400 600

Lietojamo kapsulu vai tablešu skaits un stiprums
viena 100 mg kapsula viena 100 mg kapsula +
viena 50 mg kapsula viena 200 mg kapsula viena 200 mg kapsula + viena 50 mg kapsula trīs 100 mg kapsulas
trīs 100 mg kapsulas + viena 50 mg kapsula divas 200 mg kapsulas viena 600 mg tablete VAI trīs 200 mg kapsulas

Bērniem, kuri nespēj norīt kapsulas, ārsts var ieteikt atvērt cieto kapsulu un samaisīt tās saturu ar nelielu daudzumu (1-2 tējkarotes) uztura (piemēram, jogurta). Kapsula jāatver uzmanīgi, lai tās saturs neizbirtu vai neizputētu gaisā. Turiet kapsulu ar vāciņu uz augšu, un velciet vāciņu virzienā prom no kapsulas korpusa. Kapsulas saturu ar ēdienu samaisiet nelielā trauciņā. Iedodiet maisījumu bērnam pēc iespējas ātrāk, bet ne vēlāk kā 30 minūtes pēc sajaukšanas. Uzraugiet, lai bērns apēstu visu ēdiena un kapsulas satura maisījumu. Tukšajam trauciņam pievienojiet vēl nelielu daudzumu (aptuveni 2 tējkarotes) ēdiena un sajauciet, lai nodrošinātu, ka trauciņā nepaliek zāļu atliekas, un vēlreiz lieciet bērnam apēst visu ēdiena daudzumu. 2 stundas bērnam nevajadzētu papildus dot ēst. Ārsts var ieteikt šo SUSTIVA lietošanas metodi arī pieaugušajiem, kuri nespēj norīt kapsulu.

113

Norādījumi par kapsulas uzkaisīšanas paņēmienu: 1. Izvairieties dot SUSTIVA dienas devu 1 stundas laikā pēc barošanas vai maltītes. 2. Pirms sagatavošanās kapsulas uzkaisīšanai un pēc tās nomazgājiet un nosusiniet rokas. 3. Izvēlieties šķidru uztura, kas bērnam patīk, piemēram, ābolu biezeni, vīnogu želeju, jogurtu vai
piena maisījumu zīdaiņiem. Garšas izvēles pētījumā pieaugušie vislabāk novērtēja SUSTIVA maisījumu ar vīnogu želeju. 4. Ievietojiet 1-2 tējkarotes ēdiena mazā traukā (a attēls).
5. SUSTIVA kapsulas jāatver uzmanīgi virs ēdiena trauka, kā aprakstīts 6.-7. darbībā, lai saturs neizbirtu.
6. Ar rokām virs trauka, turiet kapsulu ar vāciņu uz augšu (skatiet b attēlu).
7. Uzmanīgi novelciet vāciņu no kapsulas korpusa (c attēls).
8. Uzkaisiet kapsulas saturu uz uzturu (d attēls).
9. Ja dienas deva sastāv vairāk nekā no vienas kapsulas, atkārtojiet 5.-8. darbību katrai kapsulai. Nepielieciet papildu ēdiena daudzumu.
10. Samaisiet kapsulas saturu ar ēdienu (e attēls).
11.-14. darbība jāveic 30 minūšu laikā pēc samaisīšanas: 11. Iedodiet ēdiena un kapsulas satura maisījumu bērnam.
Pārliecinieties, ka bērns apēd visu daudzumu (f attēls).
12. Tukšajā samaisīšanas traukā vēlreiz ielieciet nelielu ēdiena daudzumu (apmēram 2 tējkarotes) (a attēls).
13. Izmaisiet, lai pārliecinātos, ka traukā nepaliek zāļu atliekas (e attēls). 14. Atkal dodiet bērnam apēst visu ēdiena daudzumu (f attēls). 15. Nedodiet bērnam papildus nekādu uzturu 2 stundas.
114

Ja esat lietojis SUSTIVA vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis SUSTIVA vairāk nekā noteikts, sazinieties ar ārstu vai tuvāko ātrās palīdzības nodaļu. Saglabājiet kapsulu pudelīti, tad Jūs viegli varēsiet pastāstīt, kādas zāles esat lietojis.
Ja esat aizmirsis lietot SUSTIVA Centieties neizlaist nevienu zāļu devu! Ja Jūs aizmirstat kārtējo devu, iedzeriet nākošo devu cik ātri vien iespējams, bet nedubultojiet nākamo devu. Ja Jums ir nepieciešama palīdzība, lai saplānotu zāļu lietošanas optimālākos laikus, palūdziet to savam ārstam vai farmaceitam.
Ja Jūs pārtraucat lietot SUSTIVA Kad Jūsu SUSTIVA krājumi sāk iet mazumā, iegādājieties to papildus pie ārsta vai farmaceita. Tas ir ļoti svarīgi, jo vīrusa daudzums var palielināties, ja zāļu lietošana tiek pārtraukta pat uz īsu laiku. Vīruss tad var kļūt grūtāk ārstējams.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Ārstējot HIV infekciju, ne vienmēr iespējams noteikt, vai nevēlamās blakusparādības izraisa SUSTIVA vai citas vienlaikus lietotās zāles, vai pati HIV infekcija.
HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
Visbiežāk ziņotās nelabvēlīgās reakcijas, ko novēroja lietojot SUSTIVA kombināciju ar citām pret– HIV zālēm, bija izsitumi uz ādas un nervu sistēmas simptomi.
Jums vajadzētu konsultēties ar savu ārstu, ja Jums ir izsitumi, jo dažiem izsitumiem var būt nopietnas sekas; tomēr vairumā gadījumu izsitumi izzūd, nemainot SUSTIVA terapiju. Izsitumi bija biežāki ar SUSTIVA ārstētiem bērniem nekā pieaugušiem.
Nervu sistēmas simptomiem ir tendence izpausties terapijas sākumā, bet kopumā tie samazinās pirmo dažu nedēļu laikā. Vienā pētījumā nervu sistēmas simptomi bieži tika novēroti pirmo 1–3 stundu laikā pēc devas lietošanas. Ja Jums parādās nervu sistēmas blakusparādības, ārsts var ieteikt lietot SUSTIVA vakarā pirms gulētiešanas un tukšā dūšā. Dažiem pacientiem var būt daudz nopietnāki simptomi, kuri var ietekmēt garastāvokli vai spēju skaidri domāt. Daži pacienti ir izdarījuši pašnāvību. Šādas problēmas biežāk novēro cilvēkiem, kuriem ir bijušas psihiskas slimības. Vienmēr izstāstiet savam ārstam par šiem simptomiem vai jebkādām blakusparādībām SUSTIVA lietošanas laikā!
Pastāstiet savam ārstam, ja Jūs novērojat jebkuru no sekojošām blakusparādībām:
Ļoti biežas (skar vairāk nekā 1 lietotāju no 10) – izsitumi uz ādas
Biežas (skar 1 līdz 10 lietotājus no 100) – murgaini sapņi, traucētas koncentrēšanās spējas, reibonis, galvassāpes, bezmiegs, miegainība,
koordinācijas vai līdzsvara traucējumi – sāpes vēderā, caureja, slikta dūša, vemšana – nieze – nogurums – trauksmes sajūta, nomāktības sajūta Izmeklējumi var uzrādīt: - paaugstinātus aknu enzīmu līmeņus asinīs - paaugstinātu triglicerīdu (taukskābju) līmeni asinīs
115

Retākas (skar 1 līdz 10 lietotājus no 1 000) - nervozitāte, aizmāršība, apjukums, krampji, domāšanas traucējumi - redzes traucējumi - līdzsvara traucējumi - sāpes vēderā, ko izraisa aizkuņģa dziedzera iekaisums - alerģiska (paaugstinātas jutības) reakcija, kas var izraisīt smagas ādas reakcijas (erythema
multiforme, Stīvensa–Džonsona sindroms) - ādas vai acu dzeltenīga nokrāsa, nieze, vai sāpes vēderā, ko izraisa aknu iekaisums - krūšu palielināšanās vīriešiem - agresīva uzvedība, domāšanas traucējumi, neesošu lietu redzēšana vai dzirdēšana
(halucinācijas), mānija (garīgs stāvoklis, kas raksturojas ar pārmērīgas aktivitātes, pacilātības vai aizkaitināmības epizodēm), paranoja, pašnāvības tieksmes, katatonija (stāvoklis, kurā pacients uz laiku ir nekustīgs un nevar parunāt) – svilpšana, zvanīšana vai cita veida pastāvīgas skaņas ausīs – trīce (drebuļi) – pietvīkums Izmeklējumi var uzrādīt: - paaugstinātu holesterīna līmeni asinīs
Retas (skar 1 līdz 10 lietotājus no 10 000) – niezoši izsitumi, kas rodas kā reakcija uz saules gaismu – lietojot efavirenzu novēroti aknu darbības traucējumi, kas dažos gadījumos izraisīja nāvi vai
nepieciešamību veikt aknu transplantāciju. Vairums gadījumu radās pacientiem, kuriem jau ir bijusi aknu slimība, bet ir bijuši daži ziņojumi pacientiem bez jebkādas esošas aknu slimības. - neizskaidrojama briesmu sajūta, kas nav saistīta ar halucinācijām, taču var rasties grūtības skaidri un saprātīgi domāt - pašnāvība
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu
5. Kā uzglabāt SUSTIVA
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudelītes vai blistera un uz kastītes pēc „Derīgs līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko SUSTIVA satur
 Katra SUSTIVA cietā kapsula satur 200 mg aktīvās vielas efavirenza.  Pulveris, kas atrodas cietajās kapsulās, satur šādas palīgvielas: nātrija laurilsulfātu, laktozes
monohidrātu, magnija stearātu un nātrija cietes glikolātu.  Kapsulas apvalks satur: želatīnu, nātrija laurilsulfātu, dzelteno dzelzs oksīdu (E172) un silīcija
dioksīdu.
116

 Drukas tinte satur košeniles karmīnskābi (E120), indigo karmīnu (E132) un titāna dioksīdu (E171).

SUSTIVA ārējais izskats un iepakojums SUSTIVA 200 mg cietās kapsulas ir iepakotas pudelītēs pa 90 kapsulām un iepakojumos, kas satur 42x1 kapsulas perforētos alumīnija blisteros ar vienu devu kontūrligzdā.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15 D15 T867
Īrija

Ražotājs Bristol-Myers Squibb S.r.l. Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Itālija
Aesica Queenborough Limited North Road, Queenborough Kent, ME11 5EL Lielbritānija
Aesica Pharmaceuticals GmbH - Monheim, Alfred-Nobel-Straße 10, 40789 Monheim, Vācija

Lai iegūtu papildus informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.

Belgique/België/Belgien MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_belux@merck.com

Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info–msdbg@merck.com

Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@merck.com

Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com

Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com

Danmark MSD Danmark ApS Tlf: +45 44 82 40 00 dkmail@merck.com

Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com

117

Deutschland Bristol–Myers Squibb GmbH & CO. KGaA Tel: +49 89 121 42–0
Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 6144 200 msdeesti@merck.com
Eλλάδα MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε Τηλ: + 30–210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com
España Bristol–Myers Squibb, S.A. Tel: +34 91 456 53 00
Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com
France Bristol–Myers Squibb Sarl. Tél: +33 (0)1 58 83 84 96
Ireland Bristol–Myers Squibb Pharmaceuticals uc Tel: +353 (0)1 483 3625
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Ιtalia Bristol–Myers Squibb S.r.l. Tel: +39 06 50 39 61
Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 80000 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com
Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel: +371 67364 224 msd_lv@merck.com

Nederland Merck Sharp & Dohme BV Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no
Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 msd–medizin@merck.com
Polska MSD Polska Sp.z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 clic@merck.com
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd.fi Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0)77 5700488 medicinskinfo@merck.com
United Kingdom Bristol–Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd. Tel: +44 (0800) 731 1736

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

118

Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
119

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
SUSTIVA 600 mg apvalkotās tabletes efavirenz
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.  Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.  Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.  Šīs zāles rodas parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja
šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.  Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt
1. Kas ir SUSTIVA un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas jāzina pirms SUSTIVA lietošanas 3. Kā lietot SUSTIVA 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt SUSTIVA 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir SUSTIVA un kādam nolūkam tās lieto
SUSTIVA, kuras satur aktīvo vielu efavirenzu, pieder pretretrovīrusu zāļu klasei, ko sauc par nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NNRTI). Tās ir pretretrovīrusu zāles, kas darbojas pret cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV-1) infekciju, samazinot vīrusu daudzumu asinīs. Tās ir paredzētas pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem, sākot no 3 mēnešu vecuma, kuru ķermeņa masa ir vismaz 3,5 kg. Ārsts Jums ir izrakstījis SUSTIVA tādēļ, ka Jums ir HIV infekcija. SUSTIVA lietošana kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm samazina vīrusu daudzumu asinīs. Šīs zāles stiprinās Jūsu imūno sistēmu un samazinās risku saslimt ar slimībām, kas saistītas ar HIV infekciju.
2. Kas jāzina pirms SUSTIVA lietošanas
Nelietojiet SUSTIVA šādos gadījumos  ja Jums ir alerģija pret efavirenzu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu, kas
minēta šīs lietošanas instrukcijas beigās. Konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu
 ja Jums ir smaga aknu slimība
 ja Jums ir sirds slimība, piemēram, sirdsdarbības ritma vai ātruma izmaiņas, lēna sirdsdarbība vai smaga sirds slimība
 ja kāds no Jūsu ģimenes locekļiem (vecākiem, vecvecākiem, brāļiem vai māsām) ir pēkšņi miris sirds problēmas dēļ vai ir piedzimis ar sirds problēmām
 ja ārsts ir teicis, ka Jums ir paaugstināts vai zems elektrolītu, piemēram, kālija vai magnija, līmenis asinīs
 ja Jūs pašlaik lietojat jebkuras no šādām zālēm (skatīt arī “Citas zāles un Sustiva”): - astemizolu vai terfenadīnu (lieto alerģijas ārstēšanai), - bepridilu (lieto sirds slimības ārstēšanai), - cisaprīdu (lieto kuņģa dedzināšanas gadījumā),
120

- melnā rudzu grauda alkaloīdus (piemēram, ergotamīnu, dihidroergotamīnu, ergonovīnu un metilergonovīnu) (lieto migrēnas un galvassāpju lēkmju ārstēšanai),
- midazolāmu vai triazolāmu (lieto miega traucējumu gadījumā), - pimozīdu, imipramīnu, amitriptilīnu vai klomipramīnu (lieto noteiktu psihisko
slimību ārstēšanai), - elbasvīru vai grazoprevīru (lieto C hepatīta ārstēšanai), - asinszāli (Hypericum perforatum) (augu valsts preparāts, ko lieto depresijas un trauksmes
gadījumā), - flekainīdu, metoprololu (lieto neregulāras sirdsdarbības ārstēšanai), - dažas antibiotikas (makrolīdus, fluorhinolonus, imidazolu), - triazola pretsēnīšu līdzekļus, - dažas pretmalārijas zāles, - metadonu (lieto opiātu atkarības ārstēšanai).
Ja Jūs lietojat jebkuras no šīm zālēm, nekavējoties informējiet ārstu. Šo zāļu lietošana kopā ar SUSTIVA var izraisīt nopietnas vai dzīvībai bīstamas blakusparādības, vai SUSTIVA var atbilstoši neiedarboties.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms SUSTIVA lietošanas konsultējieties ar ārstu.
 SUSTIVA ir jālieto kopā ar citām zālēm, kas darbojas pret HIV vīrusu. Ja Jūs sākat lietot SUSTIVA tāpēc, ka Jūsu iepriekšējā terapija nav aizkavējusi vīrusa vairošanos, Jums jāsāk lietot vēl kādas pretvīrusu zāles, ko Jūs nekad iepriekš neesat lietojis.
 Jums joprojām var būt HIV, ja lietojat šīs zāles . Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai neinficētu citus cilvēkus. Šīs zāles neizārstē HIV infekciju, un Jums ar joprojām attīstīties infekcijas vai citas ar HIV slimību saistītas saslimšanas.
 Jums jāturpina atrasties ārsta uzraudzībā SUSTIVA lietošanas laikā.
 Pastāstiet savam ārstam:
- ja Jums ir bijušas psihiskās slimības, tai skaitā depresija vai atkarība no narkotiskām vielām vai alkohola. Nekavējoties informējiet ārstu, ja Jums ir depresija, domas par pašnāvību vai savādas domas (skatīt 4. sadaļā, Iespējamās blakusparādības).
- ja Jums ir bijuši krampji (vai krampju lēkmes) vai Jūs pašreiz lietojat pretkrampju līdzekļus, tādus kā karbamazepīnu, fenobarbitālu un fenitoīnu. Ja Jūs lietojat kādu no minētajām zālēm, ārsts vēlēsies pārbaudīt pretkrampju līdzekļa līmeni Jūsu asinīs, lai pārliecinātos, ka to neietekmē SUSTIVA lietošana. Ārsts varētu Jums ieteikt lietot citu pretkrampju līdzekli.
- ja Jums ir bijusi aknu slimība, tai skaitā hronisks aktīvs hepatīts. Pacientiem ar aknu slimību, tai skaitā hronisku B vai C hepatītu, kuri tiek ārstēti ar pretretrovīrusu zāļu kombināciju, ir palielināts smagu un potenciāli letālu ar aknu darbību saistītu komplikāciju rašanās risks. Ārsts var Jums veikt asins analīzes, lai pārbaudītu Jūsu aknu darbību vai var nomainīt zāles pret citām. Nelietojiet SUSTIVA, ja Jums ir smaga aknu slimība (skatīt 2. sadaļā, Nelietojiet SUSTIVA šādos gadījumos).
- ja Jums ir sirds slimība, piemēram, sirds ritma traucējumi, ko sauc par pagarinātu QT intervālu.
121

 Ja sākat lietot SUSTIVA, pievērsiet uzmanību:
- reiboņa, miega traucējumu, miegainības, traucētas koncentrēšanās spējas pazīmēm vai murgainiem sapņiem. Šīs blakusparādības var parādīties 1. vai 2. ārstēšanas dienā un parasti pāriet pēc pirmajām 2 līdz 4 ārstēšanas nedēļām;
- jebkāda veida izsitumiem uz ādas. Ja Jūs novērojat jebkādas smagu izsitumu pazīmes ar čūlu veidošanos vai drudzi, pārtrauciet lietot SUSTIVA un nekavējoties informējiet ārstu. Ja lietojot citus NNRTI līdzekļus, Jums ir bijuši izsitumi, tad arī lietojot SUSTIVA, Jums ir paaugstināts izsitumu rašanās risks;
- jebkādām iekaisuma vai infekcijas pazīmēm. Dažiem pacientiem ar progresējošu HIV infekciju (AIDS) un iepriekš zināmu saslimšanu ar kādu oportūnistisko infekciju, drīz pēc tam, kad uzsākta zāļu, kas darbojas pret HIV infekciju, lietošana, var parādīties agrāko infekciju izraisītas iekaisuma pazīmes un simptomi. Pastāv uzskats, ka šos simptomus izraisa organisma imūnās atbildes reakcijas uzlabošanās, kas tādā veidā dod iespēju organismam cīnīties ar infekcijām, kas iepriekš nebija pamanāmas. Ja Jūs ievērojat jebkādas infekcijas pazīmes, lūdzu, nekavējoties informējiet savu ārstu; Pēc Jūsu HIV infekcijas ārstēšanai paredzētās terapijas uzsākšanas, papildus oportūnistiskajām infekcijām, var parādīties arī autoimūni traucējumi (stāvoklis, kad imūnā sistēma uzbrūk organisma veselajiem audiem). Autoimūni traucējumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja Jūs novērojat jebkādas infekcijas pazīmes vai citus simptomus, tādus kā muskuļu vājumu, vājumu, kas rodas plaukstās un pēdās, bet virzās tālāk, pārņemot ķermeni, sirdsklauves, trīci vai hiperaktivitāti, lūdzu informējiet savu ārstu nekavējoties, lai pielāgotu nepieciešamo ārstēšanu.
- kaulu problēmām. Dažiem pacientiem, kuri lieto kombinētās pretretrovīrusu terapijas līdzekļus, var attīstīties kaulu slimība, ko sauc par osteonekrozi (kaulaudu atmiršana, ko izraisa asins apgādes zudums kaulā). Kombinētās pretretrovīrusu terapijas ilgums, kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smags imūnsistēmas nomākums, palielināts ķermeņa masas indekss, var būt daži no daudzajiem šīs slimības riska faktoriem. Osteonekrozes pazīmes ir locītavu stīvums, smeldze un sāpes (īpaši gūžās, ceļos un plecos) un apgrūtinātas kustības. Ja novērojat kādus no šiem simptomiem, lūdzu, informējiet savu ārstu.
Bērni un pusaudži SUSTIVA nav ieteicams lietot bērniem, kas jaunāki par 3 mēnešiem vai sver mazāk par 3,5 kg, jo šīs zāles nav pietiekami pētītas šāda veida pacientiem.
Citas zāles un SUSTIVA Jūs nedrīkstat lietot SUSTIVA kopā ar noteiktām zālēm. Tās uzskaitītas 2. sadaļas sākumā pēc “Nelietojiet SUSTIVA šādos gadījumos”. Tur minētas dažas pazīstamākās zāles un daži augu izcelsmes preparāti (ieskaitot asinszāli), kas var izraisīt nopietnas mijiedarbības reakcijas.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
SUSTIVA var mijiedarboties ar citām zālēm, ieskaitot tādus augu valsts līdzekļus kā Ginko biloba ekstrakts. Tā rezultātā var mainīties SUSTIVA vai citu zāļu līmenis Jūsu asinīs. Šādā gadījumā Jūsu zāles var neiedarboties atbilstoši, vai var paasināties nevēlamās blakusparādības. Dažos gadījumos ārstam būs nepieciešams pielāgot zāļu devu vai pārbaudīt to līmeni asinīs. Ir svarīgi informēt ārstu vai farmaceitu, ja Jūs lietojat jebko no zemāk uzskaitītā:
 citas zāles, ko lieto HIV infekcijas ārstēšanai: - proteāzes inhibitorus: darunavīru, indinavīru, lopinavīru/ritonavīru, ritonavīru, ar ritonavīru pastiprinātu atazanavīru, sakvinavīru vai fosamprenavīru/ sakvinavīru. Ārsts varētu izlemt par alternatīvu zāļu nozīmēšanu vai proteāzes inhibitoru devas maiņu,
122

- Maraviroks, - kombinētās tabletes, kas satur efavirenzu, emtricitabīnu un tenofovīru, nedrīkst lietot
kopā ar SUSTIVA, ja vien ārsts nav Jums rekomendējis, jo tās satur efavirenzu, SUSTIVA aktīvo vielu;
 zāles, ko lieto C hepatīta vīrusa infekcijas ārstēšanai: boceprevīrs, telaprevīrs, elbasvīrs/grazoprevīrs, simeprevīrs, sofosbuvīrs/velpatasvīrs, sofosbuvīrs/velpatasvīrs/voksilaprevīrs, glecaprevīrs/pibrentasvīrs.
 zāles, ko lieto baktēriju izraisītu infekciju, tai skaitā tuberkulozes un ar AIDS–saistīto mikobaktēriju (mycobacterium avium) kompleksa, ārstēšanai: klaritromicīnu, rifabutīnu, rifampicīnu. Ārsts varētu izlemt, ka jāmaina zāļu deva vai jālieto alternatīvs antibiotiskais līdzeklis. Pie tam, ārsts varētu izlemt, ka, lai ārstētu Jūsu HIV infekciju, Jums jālieto lielāka SUSTIVA deva;
 zāles, ko lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai (pretsēnīšu līdzekļi): - vorikonazols. SUSTIVA var samazināt vorikonazola daudzumu Jūsu asinīs un vorikonazols var palielināt SUSTIVA daudzumu Jūsu asinīs. Ja Jūs lietojat šīs zāles kopā, vorikonazola deva jāpalielina un efavirenza deva jāsamazina. Vispirms jākonsultējas ar ārstu, - itrakonazols. SUSTIVA var samazināt itrakonazola daudzumu Jūsu asinīs, - posakonazols. SUSTIVA var samazināt posakonazola daudzumu Jūsu asinīs;
 zāles, ko lieto malārijas ārstēšanai: - artemeters un lumefantrīns: SUSTIVA var samazināt artemetera un lumefantrīna daudzumu Jūsu asinīs. - atovakvons un proguanils: SUSTIVA var samazināt atovakvona un proguanila daudzumu Jūsu asinīs.
 zāles, ko lieto krampju ārstēšanai (antikonvulsantus): arbamazepīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu. SUSTIVA var samazināt vai paaugstināt antikonvulsantu daudzumu Jūsu asinīs. Karbamazepīns var samazināt SUSTIVA iedarbību Ārsts varētu izlemt, ka Jums jālieto cits pretkrampju līdzeklis;
 zāles, ko lieto tauku līmeņa samazināšanai asinīs (sauktas arī par statīniem): atorvastatīnu, pravastatīnu, simvastatīnu. SUSTIVA var samazināt statīnu daudzumu Jūsu asinīs. Ārsts pārbaudīs Jūsu holesterīna līmeni un izlems, vai jāmaina statīna deva, ja tas nepieciešams;
 metadonu (zāles, ko lieto atkarības no opiātiem ārstēšanai): ārsts varieteikt citu ārstēšanu;
 sertralīnu (zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai): var izlemt mainīt sertralīna devu;
 bupropionu (zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai vai, lai palīdzētu Jums atmest smēķēšanu): ārsts var izlemt mainīt bupropiona devu;
 diltiazēmu vai līdzīgas zāles (ko sauc par kalcija kanālu blokatoriem un kas ir zāles, ko parasti lieto paaugstināta asinsspiediena vai sirds problēmu gadījumā): kad Jūs sākat lietot SUSTIVA, ārstam varētu būt nepieciešams pielāgot Jūsu kalcija kanālu blokatora devu;
 imūnsupresantus, piemēram, ciklosporīnu, sirolimusu vai takrolimusu (zāles, kuras lieto, lai novērstu transplantētu orgānu atgrūšanu): sākot vai pārtraucot lietot SUSTIVA, ārsts regulāri pārbaudīs imūnsupresantu koncentrāciju plazmā un, iespējams, mainīs šo zāļu devu;
 hormonālās kontracepcijas līdzekļi, piemēram, kontracepcijas tabletes, injicējamie kontracepcijas līdzekļi (piemēram, Depo–Provera), vai kontracepcijas implanti (piemēram, Implanon): Jums jālieto arī droša kontracepcijas barjermetode (skatīt Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte). SUSTIVA var mazināt hormonālo kontracepcijas līdzekļu
123

iedarbību. Vienlaicīgi lietojot SUSTIVA un kontracepcijas implantu, konstatēta grūtniecība, lai gan tas nav noteikts, ka SUSTIVA terapija izraisīja kontracepcijas līdzekļa iedarbības mazināšanos;
 varfarīnu vai acenokumarolu (zāles, ko lieto, lai samazinātu asins recēšanu): ārsts var izlemt, ka jāpielāgo varfarīna vai acenokumarola deva.
 Ginko biloba ekstrakts (augu valsts līdzeklis);
 zāles, kas ietekmē sirds ritmu: - zāles, ko lieto sirds ritma traucējumu ārstēšanai, piemēram, flekainīds vai metoprolols; - zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai, piemēram, imipramīns, amitriptilīns vai klomipramīns; - antibiotikas, ieskaitot šādu grupu: makrolīdi, fluorhinoloni vai imidazols.
SUSTIVA kopā ar uzturu un dzērienu Lietojot SUSTIVA tukšā dūšā, var samazināties nevēlamo blakusparādību skaits. Lietojot SUSTIVA, jāizvairās no greipfrūtu sulas lietošanas.
Grūtniecība un barošana ar krūti SUSTIVA lietošanas laikā un vēl 12 nedēļas pēc lietošanas pārtraukšanas sievietēm nedrīkst iestāties grūtniecība. Ārsts varētu Jums lūgt veikt grūtniecības diagnostikas testu, lai pirms SUSTIVA lietošanas uzsākšanas pārliecinātos, ka Jums nav iestājusies grūtniecība.
Ja iespējams, ka SUSTIVA lietošanas laikā Jums varētu iestāties grūtniecība, Jums jāizmanto droša kontracepcijas barjermetode (piemēram, prezervatīvi) kopā ar citām kontracepcijas metodēm, tai skaitā perorāli lietojamiem (tabletes) vai citiem hormonālās kontracepcijas līdzekļiem (piemēram, implanti, injekcijas). Efavirenzs Jūsu asinīs var būt arī pēc terapijas pārtraukšanas. Tādēļ Jums jāturpina lietot iepriekš minētie kontracepcijas līdzekļi 12 nedēļas pēc SUSTIVA lietošanas pārtraukšanas.
Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja Jūs esat stāvoklī vai plānojat grūtniecību. Ja Jūs esat stāvoklī, Jūs drīkstat lietot SUSTIVA tikai tad, ja Jūs kopā ar ārstu izlemjat, ka tas ir noteikti nepieciešams. Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ir novēroti nopietni iedzimti bojājumi nākamajā paaudzē to dzīvnieku un cilvēku mazuļiem, kuru mātes grūtniecības periodā lietoja efavirenzu vai efavirenza, emtricitabīna un tenofovīra fiksētu devu kombināciju. Ja Jūs grūtniecības periodā lietojāt SUSTIVA vai tableti, kas satur efevirenza, emtricitabīna un tenofovīra kombināciju, ārsts varētu Jums lūgt regulāri veikt asins analīzes un citas diagnostiskās pārbaudes, lai kontrolētu Jūsu bērna attīstību.
Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti laikā, kad lietojat SUSTIVA.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana SUSTIVA satur efavirenzu un var izraisīt reiboni, traucēt koncentrēšanās spējas un izraisīt miegainību. Ja Jums parādās kāda no šīm pazīmēm, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet iekārtas un mehānismus.
SUSTIVA satur Katra 600 mg dienas deva satur laktozi.
Ja ārsts Jums ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējaties ar ārstu.
124

3. Kā lietot SUSTIVA
Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta vai farmaceita norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Ārsts sniegs Jums precīzas instrukcijas par pareizu devu.
 Deva pieaugušajiem ir 600 mg vienu reizi dienā.  Var būt nepieciešams palielināt vai samazināt SUSTIVA devu, ja Jūs lietojat arī dažas citas
zāles (skatīt Citu zāļu lietošana).  SUSTIVA lieto iekšķīgi. SUSTIVA iesaka lietot tukšā dūšā, vislabāk pirms gulētiešanas. Tas
varētu atvieglot dažas blakusparādības (piemēram, reiboni, miegainību). Tukša dūša parasti nozīmē 1 stundu pirms vai 2 stundas pēc ēšanas.  Tiek ieteikts tableti norīt veselu, uzdzerot ūdeni.  USTIVA ir jālieto katru dienu.  HIV ārstēšanai nekad nedrīkst izmantot SUSTIVA vienu pašu. SUSTIVA vienmēr ir jālieto kombinācijā ar citām pret-HIV zālēm.
Lietošana bērniem un pusaudžiem  SUSTIVA apvalkotās tabletes nav piemērotas bērniem, kas sver mazāk par 40 kg.  deva bērniem ar svaru no 40 kg ir 600 mg vienu reizi dienā,
Ja esat lietojis SUSTIVA vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis SUSTIVA vairāk nekā noteikts, sazinieties ar ārstu vai tuvāko ātrās palīdzības nodaļu. Saglabājiet kapsulu pudelīti, tad Jūs viegli varēsiet pastāstīt, kādas zāles esat lietojis.
Ja esat aizmirsis lietot SUSTIVA Centieties neizlaist nevienu zāļu devu! Ja Jūs aizmirstat kārtējo devu, iedzeriet nākošo devu cik ātri vien iespējams, bet nedubultojiet nākamo devu. Ja Jums ir nepieciešama palīdzība, lai saplānotu zāļu lietošanas optimālākos laikus, palūdziet to savam ārstam vai farmaceitam.
Ja Jūs pārtraucat lietot SUSTIVA Kad Jūsu SUSTIVA krājumi sāk iet mazumā, iegādājieties to papildus pie ārsta vai farmaceita. Tas ir ļoti svarīgi, jo vīrusa daudzums var palielināties, ja zāļu lietošana tiek pārtraukta pat uz īsu laiku. Vīruss tad var kļūt grūtāk ārstējams.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Ārstējot HIV infekciju, ne vienmēr iespējams noteikt, vai nevēlamās blakusparādības izraisa SUSTIVA vai citas vienlaikus lietotās zāles, vai pati HIV infekcija.
HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
Visbiežāk ziņotās nelabvēlīgās reakcijas, ko novēroja lietojot SUSTIVA kombināciju ar citām pret– HIV zālēm, bija izsitumi uz ādas un nervu sistēmas simptomi.
Jums vajadzētu konsultēties ar savu ārstu, ja Jums ir izsitumi, jo dažiem izsitumiem var būt nopietnas sekas; tomēr vairumā gadījumu izsitumi izzūd, nemainot SUSTIVA terapiju. Izsitumi bija biežāki ar SUSTIVA ārstētiem bērniem nekā pieaugušiem.
Nervu sistēmas simptomiem ir tendence izpausties terapijas sākumā, bet kopumā tie samazinās pirmo dažu nedēļu laikā. Vienā pētījumā nervu sistēmas simptomi bieži tika novēroti pirmo 1–3 stundu laikā pēc devas lietošanas. Ja Jums parādās nervu sistēmas blakusparādības, ārsts var ieteikt lietot
125

SUSTIVA vakarā pirms gulētiešanas un tukšā dūšā. Dažiem pacientiem var būt daudz nopietnāki simptomi, kuri var ietekmēt garastāvokli vai spēju skaidri domāt. Daži pacienti ir izdarījuši pašnāvību. Šādas problēmas biežāk novēro cilvēkiem, kuriem ir bijušas psihiskas slimības. Vienmēr izstāstiet savam ārstam par šiem simptomiem vai jebkādām blakusparādībām SUSTIVA lietošanas laikā!
Pastāstiet savam ārstam, ja Jūs novērojat jebkuru no sekojošām blakusparādībām:
Ļoti biežas (skar vairāk nekā 1 lietotāju no 10) – izsitumi uz ādas
Biežas (skar 1 līdz 10 lietotājus no 100) – murgaini sapņi, traucētas koncentrēšanās spējas, reibonis, galvassāpes, bezmiegs, miegainība,
koordinācijas vai līdzsvara traucējumi – sāpes vēderā, caureja, slikta dūša, vemšana – nieze – nogurums – trauksmes sajūta, nomāktības sajūta – pietvīkums Izmeklējumi var uzrādīt: - paaugstinātus aknu enzīmu līmeņus asinīs - paaugstinātu triglicerīdu (taukskābju) līmeni asinīs
Retākas (skar 1 līdz 10 lietotājus no 1 000) - nervozitāte, aizmāršība, apjukums, krampji, domāšanas traucējumi - redzes traucējumi - līdzsvara traucējumi - sāpes vēderā, ko izraisa aizkuņģa dziedzera iekaisums - alerģiska (paaugstinātas jutības) reakcija, kas var izraisīt smagas ādas reakcijas (erythema
multiforme, Stīvensa–Džonsona sindroms) - ādas vai acu dzeltenīga nokrāsa, nieze, vai sāpes vēderā, ko izraisa aknu iekaisums - krūšu palielināšanās vīriešiem - agresīva uzvedība, domāšanas traucējumi, neesošu lietu redzēšana vai dzirdēšana
(halucinācijas), mānija (garīgs stāvoklis, kas raksturojas ar pārmērīgas aktivitātes, pacilātības vai aizkaitināmības epizodēm), paranoja, pašnāvības tieksmes, katatonija (stāvoklis, kurā pacients uz laiku ir nekustīgs un nevar parunāt) – svilpšana, zvanīšana vai cita veida pastāvīgas skaņas ausīs – trīce (drebuļi) – pietvīkums Izmeklējumi var uzrādīt: - paaugstinātu holesterīna līmeni asinīs
Retas (skar 1 līdz 10 lietotājus no 10 000) – niezoši izsitumi, kas rodas kā reakcija uz saules gaismu – lietojot efavirenzu novēroti aknu darbības traucējumi, kas dažos gadījumos izraisīja nāvi vai
nepieciešamību veikt aknu transplantāciju. Vairums gadījumu radās pacientiem, kuriem jau ir bijusi aknu slimība, bet ir bijuši daži ziņojumi pacientiem bez jebkādas esošas aknu slimības. - neizskaidrojama briesmu sajūta, kas nav saistīta ar halucinācijām, taču var rasties grūtības skaidri un saprātīgi domāt - pašnāvība
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu
126

5. Kā uzglabāt SUSTIVA
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudelītes un uz kastītes pēc „Derīgs līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko SUSTIVA satur
 Katra SUSTIVA apvalkotā tablete satur 600 mg aktīvās vielas efavirenza.  Tabletes kodols satur šādas palīgvielas: kroskarmelozes nātrija sāli, mikrokristālisko celulozi,
nātrija laurilsulfātu, hidroksipropilcelulozi, laktozes monohidrātu un magnija stearātu.  Tabletes apvalks satur: hipromelozi (E464), titāna dioksīdu (E171), makrogolu 400, dzelteno
dzelzs oksīdu (E172) un karnauba vasku.  Drukas tinte satur hipromelozi (E464), propilēnglikolu, koheniles karmīnskābi (E120), indigo
karmīnu (E132) un titāna dioksīdu (E171).
SUSTIVA ārējais izskats un iepakojums SUSTIVA 600 mg apvalkotās tabletes ir iepakotas pudelītēs pa 30 tabletēm. SUSTIVA 600 mg apvalkotās tabletes arī tiek piegādātas iepakojumos, kas satur 30 x 1 vai multiiepakojumi, kas satur 90 (3 iepakojumus pa 30 x 1) tabletes perforētos alumīnija blisteros ar vienu devu kontūrligzdā. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15 D15 T867 Īrija
Ražotājs Bristol-Myers Squibb S.r.l. Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Itālija
Aesica Queenborough Limited North Road, Queenborough Kent, ME11 5EL Lielbritānija
Aesica Pharmaceuticals GmbH - Monheim, Alfred-Nobel-Straße 10, 40789 Monheim, Vācija
Lai iegūtu papildus informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.
127

Belgique/België/Belgien MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_belux@merck.com
България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info–msdbg@merck.com
Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark MSD Danmark ApS Tlf: +45 44 82 40 00 dkmail@merck.com
Deutschland Bristol–Myers Squibb GmbH & CO. KGaA Tel: +49 89 121 42–0
Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 6144 200 msdeesti@merck.com
Eλλάδα MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε Τηλ: + 30–210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com
España Bristol–Myers Squibb, S.A. Tel: +34 91 456 53 00
Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com
France Bristol–Myers Squibb Sarl. Tél: +33 (0)1 58 83 84 96
Ireland Bristol–Myers Squibb Pharmaceuticals uc Tel: +353 (0)1 483 3625
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@merck.com
Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com
Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com
Nederland Merck Sharp & Dohme BV Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no
Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 msd–medizin@merck.com
Polska MSD Polska Sp.z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 clic@merck.com
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com
128

Ιtalia Bristol–Myers Squibb S.r.l. Tel: +39 06 50 39 61
Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 80000 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com
Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel: +371 67364 224 msd_lv@merck.com

Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd.fi Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0)77 5700488 medicinskinfo@merck.com
United Kingdom Bristol–Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd. Tel: +44 (0800) 731 1736

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

129

IV PIELIKUMS ZINĀTNISKIE SECINĀJUMI UN REĢISTRĀCIJAS
NOSACĪJUMU IZMAIŅU PAMATOJUMS
130

Zinātniskie secinājumi Ņemot vērā Farmakovigilances riska vērtēšanas komitejas (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee — PRAC) novērtējuma ziņojumu par efavirenza PADZ, Cilvēkiem paredzēto zāļu komitejas (Committee for Medicinal Products for Human Use — CHMP) zinātniskie secinājumi ir šādi: Attiecībā uz zāļu mijiedarbību ar etonogestrela implantu PRAC norādīja uz pieejamiem datiem par 16 gadījumu ziņojumiem un Vieira u.c., 2014. gadā un Chappel u.c., 2017. gadā publicētās literatūras datiem. Pamatojoties uz šiem jaunajiem datiem, PRAC uzskata, ka apgalvojums, ka mijiedarbība starp etonogestrelu un efavirenzu nav pētīta, zaudējis savu nozīmi un tas ir jāsvītro no visu zāļu, kas satur efavirenzu, zāļu aprakstiem. Ņemot vērā pārskatītajā PRAC sniegtos datus, efavirenza kopējā riska un ieguvuma līdzsvars lietošanai apstiprinātajām indikācijām tiek uzskatīta par nemainīgu, ar nosacījumu, ka tiek veiktas attiecīgās izmaiņas reģistrācijas nosacījumos. CHMP piekrīt PRAC izdarītajiem zinātniskajiem secinājumiem. Reģistrācijas nosacījumu izmaiņu pamatojums Pamatojoties uz zinātniskajiem secinājumiem par efavirenzu, CHMP uzskata, ka ieguvuma un riska līdzsvars zālēm, kas satur aktīvo vielu efavirenzu, ir nemainīgs, ja tiek veiktas ieteiktās izmaiņas zāļu informācijā. CHMP iesaka mainīt reģistrācijas nosacījumus.
131