Paclitaxel Ebewe

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Paclitaxel Ebewe 6 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Aktīvā viela ir paklitaksels (paclitaxelum).

Viens 5 ml flakons satur 30 mg paklitaksela (atbilst 6 mg paklitaksela vienā ml).

Viens 16,7 ml flakons satur 100 mg paklitaksela (atbilst 6 mg paklitaksela vienā ml).

Viens 25 ml flakons satur 150 mg paklitaksela (atbilst 6 mg paklitaksela vienā ml).

Viens 35 ml flakons satur 210 mg paklitaksela (atbilst 6 mg paklitaksela vienā ml).

Viens 50 ml flakons satur 300 mg paklitaksela (atbilst 6 mg paklitaksela vienā ml).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

Dzidrs, bezkrāsains, viegli dzeltens, viskozs šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Olnīcu vēzis

Olnīcu vēža pirmās rindas ķīmijterapijā paklitaksels kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts ārstēšanai pacientēm ar progresējošu slimību vai ar atlieku audzēju (>1 cm) pēc laparatomijas.

Olnīcu vēža otrās rindas ķīmijterapijā paklitaksels ir indicēts metastatiska olnīcu vēža ārstēšanai pēc neveiksmīgas platīnu saturošu preparātu standarta terapijas.

Krūts vēzis

Paklitaksels adjuvantas terapijas veidā ir indicēts, ārstējot pacientes ar mezglu pozitīvu krūts vēzi pēc antraciklīna un ciklofosfamīda (AC) terapijas. Adjuvanta terapija ar paklitakselu ir uzskatāma par alternatīvu paildzinātai AC terapijai.

Paklitaksels ir indicēts lokāli progresējoša vai metastatiska krūts vēža sākotnējai ārstēšanai vai nu kombinācijā ar antraciklīnu pacientēm, kurām antraciklīna terapija ir piemērota, vai arī kombinācijā ar trastuzumabu pacientēm, kurām imūnhistoķīmiski noteikta HER-2 hiperekspresija 3+ pakāpē un kurām nav piemērota antraciklīna terapija (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Paklitaksels monoterapijā ir indicēts metastatiska krūts vēža ārstēšanai pacientēm pēc neveiksmīgas standarta antraciklīna terapijas vai pacientēm, kurām antraciklīna terapija nav piemērota.

Progresējošs nesīkšūnu plaušu vēzis

Paklitaksels kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts nesīkšūnu plaušu vēža (NSŠPV) ārstēšanai pacientiem, kas nepretendē uz potenciāli dziedinošu ķirurģisku un/vai staru terapiju.

Ar AIDS saistīta Kapoši sarkoma

Paklitaksels ir indicēts pacientiem ar progresējošu Kapoši sarkomu (KS) saistībā ar AIDS, kam iepriekš bijusi nesekmīga liposomāla antraciklīna terapija.

Šo indikāciju atbalsta ierobežoti dati par efektivitāti; attiecīgo pētījumu kopsavilkums sniegts 5.1 apakšpunktā.

4.2. Devas un lietošanas veids

Paklitaksels jāievada tikai kvalificēta onkologa uzraudzībā nodaļā, kas specializējies citotoksisku līdzekļu ievadīšanā (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Pirms paklitaksela lietošanas visiem pacientiem jāveic premedikācija ar kortikosteroīdiem, antihistamīna līdzekļiem un H₂ antagonistiem:

Zāles

Deva

Lietošana pirms paklitaksela

Deksametazons

20 mg perorāli* vai i/v

Perorāli: aptuveni 12 un 6 stundas, i/v: 30 – 60 minūtes

Difenhidramīns**

50 mg i.v.

30 - 60 minūtes

Cimetidīns vai ranitidīns

300 mg i.v. 50 mg i.v.

30 - 60 minūtes

*pacientiem ar KS – 8-20 mg.

**vai ekvivalents antihistamīna līdzeklis, piemēram, hlorfeniramīns.

Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā. Paklitaksels jāievada caur ievadīšanas sistēmā ievietotu mikroporu filtru ar ≤ 0,22 µm membrānu (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Olnīcu vēža pirmās rindas ķīmijterapija

Lai gan tiek pētītas arī citas lietošanas shēmas, ieteicama kombinēta paklitaksela un cisplatīna lietošana.

Atkarībā no infūzijas ilguma iesaka izmantot divas paklitaksela devas: paklitaksels 175 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL) intravenozi 3 stundās, kam seko cisplatīns 75 mg/m² ĶVL ik pēc trīs nedēļām vai paklitaksels 135 mg/m² ĶVL 24 stundu infūzijā, kam seko cisplatīns 75 mg/m² ĶVL, ievērojot 3 nedēļu starplaiku starp kursiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Olnīcu vēža otrās rindas ķīmijterapija

Ieteicamā paklitaksela deva ir 175 mg/m² ĶVL, ievadot infūziju 3 stundās, ievērojot 3 nedēļu starplaiku starp kursiem.

Krūts vēža adjuvanta ķīmijterapija

Ieteicamā paklitaksela deva ir 175 mg/m² ĶVL, ievadot infūziju 3 stundās, ievērojot 3 nedēļu starplaiku starp kursiem, pēc AC terapijas.

Krūts vēža pirmās rindas ķīmijterapija

Lietojot kopā ar doksorubicīnu (50 mg/m² ĶVL), paklitaksels jāievada 24 stundas pēc doksorubicīna. Ieteicamā paklitaksela deva ir 220 mg/m² ĶVL, ievadot intravenozi 3 stundu laikā, ievērojot 3 nedēļu starplaiku starp kursiem (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Lietojot kopā ar trastuzumabu, ieteicamā paklitaksela deva ir 175 mg/m² ĶVL intravenozi 3 stundās, ievērojot 3 nedēļu starplaiku starp kursiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Paklitaksela infūziju var sākt nākamajā dienā pēc pirmās trastuzumaba devas vai tūlīt pēc kārtējās trastuzumaba devas, ja iepriekšējo trastuzumaba devu paciente panesa labi (sīkāku informāciju par trastuzumaba devām skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā).

Krūts vēža otrās rindas ķīmijterapija

Ieteicamā paklitaksela deva ir 175 mg/m² ĶVL 3 stundās, ievērojot 3 nedēļu starplaiku starp kursiem.

Progresējoša NSPV ārstēšana

Ieteicamā paklitaksela deva ir 175 mg/m² ĶVL 3 stundās, kam seko cisplatīns 80 mg/m² ĶVL, ievērojot 3 nedēļu starplaiku starp kursiem.

Ar AIDS saistītas KS ārstēšana

Ieteicamā paklitaksela deva ir 100 mg/m² ĶVL 3 stundas ilgas infūzijas veidā ik pēc divām nedēļām.

Paklitaksela turpmākās devas jāievada atbilstoši individuālajai zāļu panesībai.

Paklitakselu nedrīkst ievadīt atkārtoti, līdz neitrofilo leikocītu skaits nav ≥ 1500/mm³ (pacientiem ar KS - ≥ 1000/mm³) un trombocītu skaits nav ≥ 100 000/mm³ (pacientiem ar KS -≥ 75 000/mm³).

Pacientiem, kam rodas izteikta neitropēnija (neitrofilo leikocītu skaits ir < 500/mm³ 7 dienas vai ilgāk) vai izteikta perifēriska neiropātija, sekojošos kursos deva jāsamazina par 20 % (pacientiem ar KS – par 25 %) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar pavājinātu aknu darbību

Dati, lai sniegtu ieteikumus par devām pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, nav pietiekami (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Pacientus ar smagiem aknu darbības traucējumiem nedrīkst ārstēt ar paklitakselu.

Pediatriskā populācija

Paklitakselu nav ieteicams lietot bērniem, kuri jaunāki par 18 gadiem, jo nav datu par efektivitāti un drošumu.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret paklitakselu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām, īpaši pret polioksietilēta rīcineļļu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Paklitakselu nedrīkst lietot pacienti, kuriem sākotnējais neitrofilo leikocītu skaits ir < 1500/mm³ (pacientiem ar KS - < 1000/mm³).

Paklitaksels ir kontrindicēts bērna barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

KS gadījumā paklitaksels ir kontrindicēts arī pacientiem ar konkurējošām, smagām, nekontrolētām infekcijām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Paklitaksels jālieto ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze pretvēža ķīmijterapeitisko līdzekļu lietošanā. Tā kā iespējamas izteiktas paaugstinātas jutības reakcijas, jābūt pieejamam atbilstošam aprīkojumam dzīvībai svarīgo funkciju uzturēšanai.

Tā kā pastāv ekstravazācijas iespējamība, tad ir ieteicams rūpīgi novērot infūzijas vietu, vai zāļu ievadīšanas laikā neveidojas infiltrāts.

Pacientiem jānozīmē premedikācija ar kortikosteroīdiem, antihistamīna līdzekļiem un H₂ antagonistiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Lietojot paklitakselu kombinācijā ar cisplatīnu, tas jāievada pirms cisplatīna (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Mazāk nekā 1 % pacientu, kas saņem paklitakselu pēc adekvātas premedikācijas, novērotas izteiktas paaugstinātas jutības reakcijas, kam raksturīga aizdusa un hipotensija (kas jāārstē), angioneirotiskā tūska un ģeneralizēta nātrene. Iespējams, ka šo reakciju mediators ir histamīns. Izteiktu paaugstinātas jutības reakciju gadījumā nekavējoties jāpārtrauc paklitaksela infūzija un jāuzsāk simptomātiska ārstēšana. Pacientam nedrīkst atkārtoti ievadīt šīs zāles.

Kaulu smadzeņu darbības nomākums (galvenokārt neitropēnija) ir devu ierobežojoša toksicitāte. Bieži jākontrolē asinsaina. Paklitakselu nedrīkst ievadīt atkārtoti, līdz neitrofilo leikocītu skaits nav ≥ 1500/mm³ (pacientiem ar KS - ≥ 1000/mm³) un trombocītu skaits nav ≥ 100 000/mm³ (pacientiem ar KS - ≥ 75 000/mm³). KS klīniskā pētījuma laikā lielākā daļa pacientu saņēma granulocītu koloniju stimulējošo faktoru (G-KSF).

Pacientiem ar pavājinātu aknu darbību iespējams paaugstināts toksicitātes risks, īpaši III – IV pakāpes mielosupresijas risks. Pierādījumu par paklitaksela toksicitātes palielināšanos, ievadot to 3 stundas ilgas infūzijas veidā pacientiem ar nedaudz pavājinātu aknu darbību, nav. Ievadot paklitakselu ilgākas infūzijas veidā, pacientiem ar mēreni līdz izteikti pavājinātu aknu darbību var novērot pastiprinātu mielosupresiju. Pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz izteiktas mielosupresijas rašanos (skatīt 4.2. apakšpunktu). Dati, lai sniegtu ieteikumus par devām pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu bojājumiem, nav pietiekami (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Informācija par pacientiem ar izteiktu sākotnēju holestāzi nav pieejama. Pacienti ar smagiem aknu bojājumiem nedrīkst lietot paklitakselu.

Paklitaksela monoterapijas laikā retos gadījumos ir ziņots par izteiktiem sirds vadīšanas traucējumiem. Ja pacientiem paklitaksela lietošanas laikā rodas izteikti sirds vadīšanas traucējumi, jāveic atbilstoša ārstēšana un turpmākas Paklitaksela terapijas laikā nepārtraukti jākontrolē sirdsdarbība. Paklitaksela lietošanas laikā ir novērota hipotensija, hipertensija un bradikardija; pacientiem parasti simptomu nav, un ārstēšana nav nepieciešama. Ieteicama bieža organisma stāvokļa galveno rādītāju kontrole, īpaši pirmajā paklitaksela infūzijas stundā. Pacientiem ar NSPV biežāk nekā pacientēm ar krūts vai olnīcu audzēju novēroti smagi kardiovaskulāri traucējumi. AIDS-KS klīniskajā pētījumā novērots viens sirds mazspējas gadījums, kas saistīts ar paklitakselu.

Ja paklitakselu lieto kombinācijā ar doksorubicīnu vai trastuzumabu metastatiska krūts vēža sākotnējai ārstēšanai, jāpievērš uzmanība sirdsdarbības kontrolēšanai. Ja paciente pretendē uz paklitaksela terapiju šādā kombinācijā, viņai jāveic pamata sirdsdarbības pārbaudes, kas ietver anamnēzes novērtēšanu, fizikālu izmeklēšanu, EKG, ehokardiogrammu un/vai MUGA skenēšanu. Sirdsdarbība jākontrolē arī terapijas laikā (piemēram, ik pēc trīs mēnešiem). Sirdsdarbības kontrole var palīdzēt apzināt pacientes, kam rodas kardiāla disfunkcija, un ārstējošam ārstam rūpīgi jānovērtē ievadītā antraciklīna kumulatīvā deva (mg/m²), izlemjot par ventrikulārās funkcijas novērtēšanas biežumu. Ja pārbaude liecina par sirds funkcijas pasliktināšanos, kaut arī tā ir asimptomātiska, ārstējošam ārstam rūpīgi jāizvērtē turpmākās terapijas lietderība attiecībā pret iespējamo sirds bojājuma attīstību, tai skaitā potenciāli neatgriezenisku bojājumu. Ja zāļu ievadīšanu turpina, sirds funkcija jākontrolē biežāk (piemēram, ik pēc 1 – 2 cikliem). Sīkāku informāciju skatīt trastuzumaba vai doksorubicīna zāļu aprakstā.

Lai gan perifēru neiropātiju novēro bieži, smagi simptomi rodas reti. Smagos gadījumos visos turpmākos paklitaksela terapijas kursos devu ieteicams samazināt par 20 % (pacientiem ar KS – par 25 %). Pacientiem ar NSPV un pacientēm ar olnīcu vēzi, kam tiek veikta pirmās rindas ārstēšana, paklitaksela ievadīšana trīs stundas ilgas infūzijas veidā kombinācijā ar cisplatīnu izteiktu neirotoksicitāti izraisīja biežāk nekā tikai paklitaksela un ciklofosfamīda ievadīšana, kam sekoja cisplatīns.

Īpaša piesardzība jāievēro, lai izvairītos no intraarteriālas paklitaksela ievadīšanas, jo lokālas panesības pētījumos ar dzīvniekiem pēc intraarteriālas ievadīšanas novērotas smagas audu reakcijas.

Paklitaksels kombinācijā ar plaušu apstarošanu, neatkarīgi no hronoloģiskās secības, var veicināt intersticiāla pneimonīta rašanos.

Retos gadījumos ir ziņots par pseidomembranozu kolītu, tai skaitā pacientiem, kam nav veikta vienlaicīga antibiotiku terapija. Šī reakcija jāņem vērā, nosakot diferenciāldiagnozi smagas vai ilgstošas caurejas gadījumā, kas radusies paklitaksela terapijas laikā vai neilgi pēc tās.

KS pacientiem retos gadījumos rodas izteikts mukozīts. Rodoties smagām reakcijām, paklitaksela deva jāsamazina par 25 %.

Tā kā Paclitaxel Ebewe satur etilspirtu (396 mg/ml), jāņem vērā iespējamā iedarbība uz CNS un cita ietekme.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ieteicamā shēma paklitaksela lietošanai olnīcu vēža pirmās rindas ķīmijterapijā ir ievadīt to pirms cisplatīna. Ja paklitakselu lieto pirms cisplatīna, paklitaksela drošuma profils ir tāds pats kā paklitaksela monoterapijas gadījumā. Ja paklitakselu lieto pēc cisplatīna, pacientēm novēroja izteiktāku mielosupresiju un paklitaksela klīrensa samazināšanos par aptuveni 20%. Ar paklitakselu un cisplatīnu ārstētiem pacientiem nieru mazspējas risks var būt paaugstināts, salīdzinot ar cisplatīna monoterapiju ginekoloģiska vēža ārstēšanai.

Tā kā doksorubicīna un tā aktīvo metabolītu eliminācija var samazināties, ja paklitakselu un doksorubicīnu ievada ar īsākiem starplaikiem, metastatiska krūts vēža terapijai paklitaksels jāievada 24 stundas pēc doksorubicīna (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Paklitaksela metabolismu daļēji katalizē citohroma P450 izoenzīmi CYP2C8 un CYP3A4. Tādēļ zāļu savstarpējās mijiedarbības FK pētījumu trūkuma dēļ ir jāievēro piesardzība, ievadot paklitakselu vienlaicīgi ar zālēm, par kurām zināms, ka tās inhibē CYP2C8 vai CYP3A4 (piem., ketokonazols un citi imidazola pretsēnīšu līdzekļi, eritromicīns, fluoksetīns, gemfibrozils, klopidogrels, cimetidīns, ritonavīrs, sahinavīrs, indinavīrs un nelfinavīrs), jo paklitaksela toksicitāte var palielināties augstākas paklitaksela iedarbības dēļ. Paklitaksela lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kas inducē CYP2C8 vai CYP3A4 (piem., rifampicīnu, karbamazepīnu, fenitoīnu, efavirenzu, nevirapīnu), nav ieteicama, jo var pasliktināties tā efektivitāte zemākas paklitaksela iedarbības dēļ.

Paklitaksela klīrensu neietekmē premedikācija ar cimetidīnu.

Pētījumi, kuros piedalījušies pacienti ar KS, kas vienlaikus lieto vairākus medikamentus, liecina, ka nelfinavīra un ritonavīra (bet ne indinavīra) klātbūtnē paklitaksela sistēmiskais klīrenss bija daudz zemāks. Informācija par paklitaksela mijiedarbību ar citiem proteāžu inhibitoriem nav pietiekama, tāpēc pacientiem, kas vienlaikus saņem proteāžu inhibitorus, paklitaksels jāordinē piesardzīgi.

4.6. Grūtniecība un barošana ar krūti

Informācija par paklitaksela lietošanu grūtniecēm nav pietiekama. Paklitakselam ir pierādīta embriotoksiska un fetotoksiska iedarbība uz trušiem, un tas samazina auglību žurkām.

Tāpat kā citas citotoksiskas zāles, paklitaksels var radīt kaitējumu auglim, tādēļ grūtniecības laikā to drīkst lietot tikai absolūtas nepieciešamības gadījumā. Sievietēm ārstēšanas laikā jāiesaka izsargāties no grūtniecības un nekavējoties informēt ārstējošo ārstu, ja grūtniecība iestājusies.

Seksuāli aktīvām sievietēm un vīriešiem reproduktīvā vecumā un/vai viņu partneriem vismaz 6 mēnešus pēc ārstēšanas ar paklitakselu jālieto kontracepcijas līdzekļi. Vīriešiem pirms paklitaksela terapijas jākonsultējas par spermas kriokonservācijas iespējām, jo terapija var radīt neauglību.

Paklitaksels bērna barošanas ar krūti laikā ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu). Nav zināms, vai paklitaksels izdalās mātes pienā. Terapijas laikā bērna barošana ar krūti jāpārtrauc.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Paklitaksels neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr jāatceras, ka preparāts satur alkoholu (skatīt 4.4. un 6.1. apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Ja vien nav norādīts citādi, turpmākais izklāsts attiecināms uz vispārējās drošības datiem, kas apkopoti par 812 pacientiem ar norobežotiem audzējiem, kuri klīniskajos pētījumos tika ārstēti ar paklitaksela monoterapiju. Tā kā KS populācija ir ļoti specifiska, šī apakšpunkta beigās ir īpaša sadaļa, kas pamatojas uz klīniskā pētījuma datiem, kurā piedalījās 107 pacienti.

Pacientiem, kas saņem paklitakselu olnīcu vēža, krūts vēža un NSPV ārstēšanai, nevēlamo blakusparādību biežums un smaguma pakāpe kopumā ir līdzīgi, ja vien nav minēts savādāk. Nevienu no novērotajām toksicitātes reakcijām acīmredzami neietekmēja vecums.

Diviem pacientiem (< 1 %) bija izteiktas paaugstinātas jutības reakcijas ar iespējamu letālu iznākumu (tās raksturo hipotensija, kad nepieciešama ārstēšana, angioneirotiskā tūska, elpošanas nomākums, kad nepieciešama bronhodilatatoru terapija, vai ģeneralizēta nātrene). Trīsdesmit četriem procentiem pacientu (17 % no visiem kursiem) bija viegli izteiktas paaugstinātas jutības reakcijas. Šo viegli izteikto reakciju gadījumā (galvenokārt piesārtums un izsitumi) nebija vajadzīga ne terapeitiska iejaukšanās, ne paklitaksela terapijas pārtraukšana.

Visbiežāk novērotā būtiskā blakusparādība bija kaulu smadzeņu darbības nomākums. 28 % pacientu radās izteikta neitropēnija (< 500 šūnas/mm³), taču tā nebija saistīta ar drudža epizodēm. Tikai 1% pacientu bija izteikta neitropēnija 7 dienas un ilgāk.

11% pacientu novēroja trombocitopēniju. Trīs procentiem pacientu vismaz vienu reizi pētījuma laikā mazākais trombocītu skaits bija < 50 000/mm³). 64 % pacientu tika novērota anēmija, taču izteikta anēmija (Hb < 5 mmol/l) bija tikai 6 % pacientu. Anēmijas biežums un smaguma pakāpe ir atkarīga no sākotnējā hemoglobīna līmeņa.

Neirotoksicitāte, galvenokārt perifēra neiropātija, biežāk un smagākā formā radās, ievadot 175 mg/m² infūziju 3 stundās (neirotoksicitāte 85 % gadījumu, 15 % - smaga), salīdzinot ar 135 mg/m² infūziju 24 stundās (neirotoksicitāte 25 % gadījumu, 3 % - smaga), kad paklitaksels tika kombinēts ar cisplatīnu. Pacientiem ar NSPV un olnīcu vēzi, kam trīs stundas ievadīja paklitakselu ar sekojošu cisplatīna ievadīšanu, būtiski palielinājās smagas neirotoksicitātes sastopamība. Perifēra neiropātija var rasties pēc pirmā kursa un pastiprināties līdz ar pieaugošu paklitaksela lietošanu. Dažos gadījumos perifēra neiropātija bija iemesls paklitaksela lietošanas pārtraukšanai. Jušanas traucējumi parasti mazinās vai izzūd dažu mēnešu laikā pēc paklitaksela lietošanas pārtraukšanas. Neiropātijas, kas radušās iepriekšējas terapijas rezultātā, nav kontrindikācija paklitaksela terapijai.

60 % pacientu bija artralģija vai mialģija, un 13 % pacientu šie traucējumi bija smagā formā.

Reakcijas injekcijas vietā intravenozas ievadīšanas laikā var izraisīt lokalizētu tūsku, sāpes, apsārtumu un sacietējumu; dažreiz ekstravazācija var izraisīt celulītu. Ir ziņots par ādas nekrotizēšanos un/vai lobīšanos, kas dažos gadījumos bija saistīta ar ekstravazāciju. Iespējamas arī ādas krāsas izmaiņas. Retos gadījumos ir ziņots par atkārtotām ādas reakcijām iepriekšējās ekstravazācijas vietā pēc paklitaksela ievadīšanas citā vietā - t.s. "atcerēšanos". Specifiska metode ekstravāzijas reakciju ārstēšanai šobrīd nav zināma.

Dažos gadījumos reakcija injekcijas vietā radās ilgstošas infūzijas laikā vai arī parādījās pēc nedēļas līdz pat pēc 10 dienām.

Alopēcija: alopēciju novēroja 87 % pacientu, un tā parādījās pēkšņi. Vairumam pacientu, kuriem rodas alopēcija, paredzama izteikta ≥50% matu izkrišana.

Zemāk esošajā tabulā apkopotas nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar paklitaksela monoterapiju, ievadot to trīs stundas ilgas infūzijas veidā metastatiskas slimības gadījumā (apmēram 812 pacienti, kas ārstēti klīniskajos pētījumos), un blakusparādības, par kurām ziņots pēcreģistrācijas novērošanas ietvaros*.

Turpmāk aprakstīto nevēlamo blakusparādību biežums ir noteikts, izmantojot šādu iedalījumu:

ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katras grupas ietvaros nevēlamās blakusparādības norādītas to smaguma pakāpes samazināšanās virzienā.

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži: infekcijas (galvenokārt urīnceļu infekcijas un augšējo elpceļu infekcijas) ar ziņojumiem par letālu iznākumu.

Retāk: septisks šoks.

Reti: pneimonija*, peritonīts*, sepse*.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: mielosupresija, neitropēnija, anēmija, trombocitopēnija, leikopēnija, asiņošana.

Reti: febrila neitropēnija*.

Ļoti reti: akūta mieloleikoze*, mielodisplastiskais sindroms*.

Nav zināmi: diseminēta intravazālā koagulācija (DIK).

Ziņots par diseminētu intravazālu koagulāciju (DIK), bieži saistībā ar sepsi vai vairāku orgānu mazspēju.

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: viegli izteiktas paaugstinātas jutības reakcijas (galvenokārt piesārtums un izsitumi).

Retāk: izteiktas paaugstinātas jutības reakcijas, kad vajadzīga ārstēšana (piemēram, hipotensija, angioneirotiskā tūska, elpošanas nomākums, ģeneralizēta nātrene, drebuļi, sāpes mugurā, sāpes krūtīs, tahikardija, sāpes vēderā, sāpes ekstremitātēs, diaforēze un hipertensija).

Reti: anafilaktiskas reakcijas*.

Ļoti reti: anafilaktiskais šoks*.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti reti: anoreksija*.

Nav zināmi: audzēja līzes sindroms*.

Psihiskie traucējumi

Ļoti reti: apjukuma stāvoklis*.

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: neirotoksicitāte (galvenokārt perifēra neiropātija).

Reti: motora neiropātija (kā rezultātā rodas viegli izteikts distāls nespēks)*.

Ļoti reti: grand mal lēkmes*, veģetatīva neiropātija (kā rezultātā rodas paralītisks ileuss un ortostatiska hipotensija)*, encefalopātija*, krampji*, reibonis*, ataksija*, galvassāpes*.

Acu bojājumi

Ļoti reti: traucēta redzes nerva darbība un/vai redzes traucējumi (ņirbošā skotoma)*, īpaši pacientiem, kas saņēmuši lielākas devas nekā ieteicams.

Nav zināmi: makulas tūska*, fotopsija*, stiklveida ķermeņa apduļķojumi*.

Ausu un labirinta bojājumi

Ļoti reti: dzirdes zudums*, ototoksicitāte*, džinkstēšana ausīs*, vertigo*.

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži: bradikardija.

Retāk: miokarda infarkts, atrioventrikulāra blokāde un sinkope, kardiomiopātija, asimptomātiska kambaru tahikardija, tahikardija ar bigeminiju.

Reti: sirds mazspēja.

Ļoti reti: priekškambaru mirdzēšana*, supraventrikulāra tahikardija*.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: hipotensija.

Retāk: hipertensija, tromboflebīts.

Ļoti reti: šoks*.

Nav zināmi: flebīts*.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Reti: elpošanas mazspēja*, plaušu embolija*, plaušu fibroze*, intersticiāla pneimonija*, aizdusa*, izsvīdums pleiras dobumā*.

Ļoti reti: klepus*.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži: caureja, vemšana, slikta dūša, gļotādas iekaisums.

Reti: zarnu nosprostošanās*, zarnu perforācija*, išēmisks kolīts*, pankreatīts*.

Ļoti reti: apzarņa tromboze*, pseidomembranozs kolīts*, neitropēnisks kolīts*, ascīts*, ezofagīts*, aizcietējums*.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti reti: aknu nekroze*, hepātiska encefalopātija* (abos gadījumos ziņots par gadījumiem ar letālu iznākumu).

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži: alopēcija.

Bieži: pārejošas un viegli izteiktas nagu un ādas izmaiņas.

Reti: nieze*, izsitumi*, apsārtums*.

Ļoti reti: Stīvensa-Džonsona sindroms*, epidermas nekrolīze*, erythema multiforme*, eksfoliatīvs dermatīts*, nātrene*, oniholīze (pacientiem, kuriem tiek veikta terapija, jāizmanto saules aizsarglīdzekļi uz rokām un kājām*).

Nav zināms*: sklerodermija*.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: artralģija, mialģija.

Nav zināmi: sistēmiskā vilkēde*.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži: reakcijas injekcijas vietā (tai skaitā lokalizēta tūska, sāpes, apsārtums, sacietējums; dažkārt ekstravazācijas rezultātā var rasties celulīts, ādas fibroze un nekroze).

Reti: pireksija*, dehidratācija*, astēnija, tūska*, savārgums*.

Izmeklējumi

Bieži: izteikta ASAT līmeņa paaugstināšanās, izteikta sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanās.

Retāk: izteikta bilirubīna līmeņa paaugstināšanās.

Reti: paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs*.

Pacientēm ar krūts vēzi, kuras saņēma paklitakselu adjuvantā terapijā pēc AC, neirosensora toksicitāte, paaugstinātas jutības reakcijas, artralģija/mialģija, anēmija, infekcijas, drudzis, slikta dūša/vemšana un caureja radās biežāk nekā pacientēm, kuras saņēma AC vienu pašu. Tomēr šīs reakcijas atbilda paklitaksela lietošanai monoterapijā, kā aprakstīts iepriekš.

Kombinēta terapija

Turpmākais izklāsts pamatojas uz diviem lieliem pētījumiem par olnīcu vēža pirmās rindas ķīmijterapiju (paklitaksels + cisplatīns: vairāk nekā 1050 pacienšu), metastatiska krūts vēža pirmās rindas terapijas diviem III fāzes pētījumiem: vienā tika pētīta kombinācija ar doksorubicīnu (paklitaksels + doksorubicīns: 267 pacientes), otrā tika pētīta kombinācija ar trastuzumabu (plānota apakšgrupu analīze - paklitaksels + trastuzumabs: 188 pacientes) un diviem III fāzes pētījumiem par progresējošu NSPV (paklitaksels + cisplatīns: vairāk nekā 360 pacienti) (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pacientēm, kam olnīcu vēža pirmās rindas ķīmijterapijai trīs stundas ilgas infūzijas veidā tika ievadīts paklitaksels, pēc tā ievadot cisplatīnu, bija biežāka un smagāka neirotoksicitāte, artralģija/mialģija un paaugstinātas jutības reakcijas, salīdzinot ar pacientēm, kas tika ārstētas ar ciklofosfamīdu, pēc tā ievadot cisplatīnu. Mielosupresiju novēroja retāk un vieglākā formā, ja paklitakselu ievadīja trīs stundas ilgas infūzijas veidā un pēc tam lietoja cisplatīnu, nekā lietojot ciklofosfamīdu un pēc tam cisplatīnu.

Metastatiska krūts vēža pirmās rindas ķīmijterapijas laikā par neitropēniju, anēmiju, perifēru neiropātiju, artralģiju/mialģiju, astēniju, drudzi un caureju tika ziņots biežāk un smagākā pakāpē, ja paklitaksels (220 mg/m²) tika ievadīts 3 stundu infūzijā 24 stundas pēc doksorubicīna (50 mg/m²), salīdzinot ar standarta FAC terapiju (5-FU 500 mg/m², doksorubicīna 50 mg/m², ciklofosfamīds 500 mg/m²). Slikta dūša un vemšana radās retāk un bija vieglāka, lietojot paklitaksela (220 mg/m² / doksorubicīna (50 mg/m²) shēmu, salīdzinot ar standarta FAC shēmu. Kortikosteroīdu lietošana varēt būt saistīta ar sliktas dūšas un vemšanas mazāku biežumu un intensitāti paklitaksela/doksorubicīna grupā.

Ja pacientēm ar metastatisku krūts vēzi pirmās rindas terapijā paklitakselu ievadīja 3 stundas ilgas infūzijas veidā kombinācijā ar trastuzumabu, biežāk nekā lietojot tikai paklitakselu, tika ziņots par turpmāk minētajiem traucējumiem (neatkarīgi no tā, vai tie bija saistīti ar paklitaksela vai trastuzumaba lietošanu): sirds mazspēja (8 %, salīdzinot ar 1 %), infekcija (46 %, salīdzinot ar 27 %), drebuļi (42 %, salīdzinot ar 4 %), drudzis (47 %, salīdzinot ar 23 %), klepus (42 %, salīdzinot ar 22 %), izsitumi (39 %, salīdzinot ar 18 %), artralģija (37 %, salīdzinot ar 21 %), tahikardija (12 %, salīdzinot ar 4 %), caureja (45 %, salīdzinot ar 30 %), hipertensija (11 %, salīdzinot ar 3 %), deguna asiņošana (18 %, salīdzinot ar 4 %), pinnes (11 %, salīdzinot ar 3 %), herpes simplex (12 %, salīdzinot ar 3 %), gadījuma rakstura ievainojumi (13 %, salīdzinot ar 3 %), bezmiegs (25 %, salīdzinot ar 13 %), rinīts (22 %, salīdzinot ar 5 %), sinusīts (21 %, salīdzinot ar 7 %) un reakcijas injekcijas vietā (7 %, salīdzinot ar 1 %). Iespējams, dažas no šīm biežuma atšķirībām rodas tāpēc, ka paklitaksela un trastuzumaba kombināciju lieto biežāk un ilgāku laiku nekā tikai paklitakselu. Par nopietnām blakusparādībām, lietojot paklitakselu un trastuzumabu un tikai paklitakselu, tika ziņots vienlīdz bieži.

Ievadot doksorubicīnu kombinācijā ar paklitakselu metastatiska krūts vēža slimniecēm, sirds kontrakciju patoloģija (kreisā kambara izsviedes frakcijas samazināšanās par ≥20 %) tika novērota 15 % pacienšu, salīdzinot ar 10 % pacienšu, kas saņēma standarta FAC terapijas shēmu. Sastrēguma sirds mazspēja tika novērota < 1 % gan paklitaksela/doksorubicīna, gan standarta FAC grupās.

Trastuzumaba un paklitaksela lietošana pacientiem, kas iepriekš saņēmuši antraciklīnu terapiju, izraisīja sirds disfunkcijas biežuma un smaguma palielināšanos, salīdzinot ar pacientiem, kas lietoja tikai paklitakselu (NYHA I/II klase - 10 %, salīdzinot ar 0 %; NYHA III/IV klase - 2 %, salīdzinot ar 1 %); retos gadījumos šie traucējumi bija saistīti ar nāvi (skatīt trastuzumaba zāļu aprakstu). Visos gadījumos, izņemot šos retos gadījumus, pacienti reaģēja uz atbilstošu medikamentozu ārstēšanu.

Pacientiem, kas vienlaikus saņēma apstarošanas terapiju, novērots apstarošanas pneimonīts.

Ar AIDS saistīta Kapoši sarkoma

Saskaņā ar klīniskā pētījuma rezultātiem, kurā piedalījās 107 pacienti, nevēlamo blakusparādību biežums un smagums pacientiem ar KS un pacientiem, kas saņem paklitakselu citu norobežotu audzēju ārstēšanai, ir līdzīgs. Izņēmums ir hematoloģiskās un aknu blakusparādības (skatīt tālāk tekstā).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Kaulu smadzeņu darbības nomākums bija galvenā devu ierobežojošā toksicitāte. Nozīmīgākā hematoloģiskā toksicitāte ir neitropēnija. Pirmā terapijas kursa laikā izteikta neitropēnija (< 500 šūnas/mm³) radās 20 % pacientu. Visa ārstēšanas perioda laikā izteikta neitropēnija novērota 39 % pacientu. 41 % pacientu neitropēnija bija ilgāk nekā 7 dienas, un 8 % pacientu – 30 - 35 dienas. Visiem novērotajiem pacientiem neitropēnija izzuda 35 dienu laikā. 4. pakāpes neitropēnija, kas ilga 7 dienas un vairāk, bija 22 % pacientu.

14 % pacientu un 1,3 % terapijas ciklu novērots ar paklitaksela lietošanu saistīts neitropēnisks drudzis. Paklitaksela lietošanas laikā bija 3 ar zāļu lietošanu saistīti sepses gadījumi (2,8 %), kas izrādījās letāli.

50 % pacientu novērota trombocitopēnija; 9 % pacientu bija smaga trombocitopēnija (< 50 000 šūnas/mm³). Tikai 14 % pacientu terapijas laikā trombocītu skaits vismaz vienreiz samazinājās līdz < 75 000 šūnām/mm³. Mazāk nekā 3 % pacientu tika ziņots par asiņošanu saistībā ar paklitaksela lietošanu, bet asiņošana bija lokalizēta.

61 % pacientu novēroja anēmiju (Hb < 6,9 mmol/l); smaga anēmija (Hb < 5 mmol/l) bija 10 % pacientu. 21 % pacientu bija nepieciešama eritrocītu masas pārliešana.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

28 %, 43 % un 44 % pacientu, kam sākotnēji bija normāli aknu parametri (> 50 %   šo pacientu lietoja proteāžu inhibitorus), paaugstinājās attiecīgi bilirubīna, sārmainās fosfatāzes un ASAT līmenis. Attiecībā uz katru no šiem parametriem izteikta paaugstināšanās bija vērojama 1 % gadījumu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā15, Rīgā, LV 1003.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Antidots paklitaksela pārdozēšanas gadījumā nav zināms.

Pārdozēšanas gadījumā pacients rūpīgi jānovēro. Ārstēšanai jābūt vērstai pret primāri sagaidāmo toksicitāti, kas ietver kaulu smadzeņu darbības nomākumu, perifēru neirotoksicitāti un mukozītu.

Pārdozēšana bērniem var būt saistīta ar akūtu etilspirta toksicitāti.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzeklis.

ATĶ kods: L01CD01.

Paklitaksels ir antimikrotubulu līdzeklis, kas veicina mikrotubulu veidošanos no tubulīna dimēriem un stabilizē mikrotubulus, aizkavējot depolimerizāciju. Šī stabilitāte rada mikrotubulu tīkla normālās dinamiskās reorganizācijas kavēšanu, kas nepieciešama vitālai interfāzei un mitotiskām šūnas funkcijām. Bez tam paklitaksels inducē mikrotubulu nenormālu izkārtojumu jeb „kūlīšus” visā šūnas dzīves cikla laikā un dažādus mikrotubulu kopojumus mitozes laikā.

Olnīcu vēzis

Olnīcu vēža pirmās rindas ķīmijterapijā paklitaksela drošība un efektivitāte tika novērtēta divos lielos, randomizētos, kontrolētos (salīdzinot ar ciklofosfamīdu 750 mg/m²/cisplatīnu 75 mg/m²) klīniskajos pētījumos. Intergroup pētījumā (B-MS CA139-209) vairāk nekā 650 pacientes ar II_b-c, III vai IV stadijas primāru olnīcu vēzi saņēma maksimāli 9 paklitaksela terapijas kursus (175 mg/m² 3 stundās), pēc tam ievadot cisplatīnu (75 mg/m²) vai kontrolpreparātu.

Otrā liela mēroga pētījumā (GOG-111/B-MS CA139-022) vērtēja vai nu maksimāli 6 paklitaksela terapijas kursus (135 mg/m² 24 stundās), pēc tam lietojot cisplatīnu (75 mg/m²) vai kontrolpreparātu vairāk nekā 400 pacientēm ar III/IV stadijas primāru olnīcu vēzi un > 1 cm audzēja atliekām pēc laparatomijas vai distālām metastāzēm. Lai gan abi atšķirīgie paklitaksela devu režīmi tiešā veidā netika salīdzināti, abos pētījumos pacientēm, ko ārstēja ar paklitakselu kombinācijā ar cisplatīnu, bija daudz labāki atbildes reakcijas rādītāji, ilgāks laiks līdz slimības progresēšanai un labāki dzīves ilguma rādītāji, salīdzinot ar standarta terapiju.

Pacientēm ar progresējošu olnīcu vēzi, kam ievadīja paklitakselu/cisplatīnu 3 stundas ilgas infūzijas veidā, novērota pastiprināta neirotoksicitāte un artralģija/mialģija, bet samazināta mielosupresija, salīdzinot ar pacientēm, kas saņēma ciklofosfamīdu/cisplatīnu.

Krūts vēzis

Krūts vēža adjuvantā terapijā 3121 paciente ar mezglu pozitīvu krūts vēzi tika ārstēta ar paklitaksela adjuvantu terapiju vai bez ķīmijterapijas pēc četriem doksorubicīna un ciklofosfamīda kursiem (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Vidējais kontroles ilgums bija 69 mēneši. Paklitaksels kopumā ievērojami – par 18 % – samazināja slimības recidīva risku pacientēm, kuras saņēma AC vienu pašu (p=0,0014) un ievērojami – par 19 % – samazināja mirstības risku (p= 0,0044) pacientēm, kuras saņēma AC vienu pašu.

Retrospektīva analīze liecināja par pozitīvu ietekmi visās pacienšu apakšgrupās. Pacientēm ar hormonu receptoru negatīviem / nezināmiem audzējiem slimības recidīva riska samazināšanās bija 28 % (95 % TI: 0,59-0,86). Pacienšu apakšgrupā ar hormonu receptoru pozitīviem audzējiem slimības recidīva riska samazināšanās bija 9 % (95% TI: 0,78-1,07). Tomēr pētījuma veida dēļ netika pētīta paplašinātas AC terapijas ietekme 4 ciklu laikā. Pamatojoties tikai uz šo pētījumu vien, nevar izslēgt, ka novērotie efekti daļēji varētu būt radušies sakarā ar ķīmijterapijas ilguma atšķirībām abās grupās (AC 4 cikli; AC + paklitaksels 8 cikli). Tādēļ palīgterapija ar paklitakselu būtu uzskatāma par alternatīvu paplašinātai AC terapijai.

Otrā lielā, tāda paša veida klīniskā pētījumā par mezglu pozitīva krūts vēža adjuvantu terapiju 3060 pacientes tika randomizētas, lai saņemtu vai nesaņemtu četrus kursus ar paklitakselu lielākās devās – 225 mg/m² pēc četriem kursiem AC (NSABP B-28, BMS CA 139-270). Ar vidējo kontroles ilgumu 64 mēneši paklitaksela grupas pacientēm ievērojami – par 17 % samazinājās slimības recidīva risks salīdzinājumā ar pacientēm, kuras saņēma AC vienu pašu (p=0,006); paklitaksela terapija bija saistīta ar mirstības riska samazināšanos par 7 % (95 % TI: 0,78-1,12). Visu apakšgrupu analīzes rezultāti liecināja par labu paklitakselam. Šajā pētījumā pacientēm ar hormonu receptoru pozitīvu audzēju slimības recidīva risks samazinājās par 23 % (95 % TI: 0,6-0,92); pacienšu apakšgrupā ar hormonu receptoru negatīvu audzēju slimības recidīva risks samazinājās par 10 % (95 % TI: 0,7-1,11).

Metastatiska krūts vēža pirmās rindas terapijā paklitaksela efektivitāte tika novērtēta divos centrālos III fāzes, randomizētos, kontrolētos, atvērtos pētījumos.

Pirmajā pētījumā (BMS CA 139-278), kombinācija ar doksorubicīna bolus devu (50 mg/m²), kurai pēc 24 stundām sekoja paklitaksels (220 mg/m² 3 stundu ilgā infūzijā) (AT), tika salīdzināta ar standarta FAC terapijas shēmu (5-FU 500 mg/m², doksorubicīns 50 mg/m², ciklofosfamīds 500 mg/m²), abus ievadot ik pēc 3 nedēļām astoņos kursos. Randomizētajā pētījumā tika iekļautas 267 pacientes ar metastatisku krūts vēzi, kuras iepriekš bija saņēmušas vai nu ķīmijterapiju vai arī tikai neantraciklīnu ķīmijterapiju papildu shēmā. Rezultāti liecināja par ievērojami atšķirīgu progresēšanas laiku pacientēm, kuras saņēma AT, salīdzinot ar tām, kuras saņēma FAC (8,2, salīdzinot ar 6,2 mēnešiem; p=0,029). Vidējais dzīves ilgums liecināja par labu paklitakselam/doksorubicīnam salīdzinājumā ar FAC (23,0, salīdzinot ar 18,3 mēnešiem; p=0,004). AT un FAC terapijas grupās attiecīgi 44 % un 48 % saņēma papildu ķīmijterapiju, kurā tika iekļauti taksāni attiecīgi 7 % un 50 %. Vispārējā atbildes reakcija arī ievērojami augstāka bija AT grupā salīdzinājumā ar FAC grupu (68 %, salīdzinot ar 55 %). Pilnīga atbildes reakcija tika novērota 19 % pacienšu paklitaksela/doksorubicīna grupā, salīdzinot ar 8 % pacienšu FAC grupā. Visi efektivitātes rezultāti pēc tam tika apstiprināti aklā, neatkarīgā kontroles pārbaudē.

Otrā centrālajā pētījumā paklitaksela un trastuzumaba kombinācijas efektivitāte un drošība tika novērtēta plānotā apakšgrupu analīzē (metastatiska krūts vēža slimnieces, kuras iepriekš papildus bija saņēmušas antraciklīnus) pētījumā HO648g. Trastuzumaba efektivitāte kombinācijā ar paklitakselu pacientēm, kas iepriekš nav saņēmušas adjuvantu antraciklīnu terapiju, nav apstiprināta. Trastuzumaba (4 mg/kg piesātinošā deva, tad 2 mg/kg katru nedēļu) lietošana kombinācijā ar paklitakselu (175 mg/m²) 3 stundu infūzijā ik pēc trim nedēļām tika salīdzināta ar paklitaksela monoterapiju (175 mg/m²) 3 stundu infūzijā ik pēc trim nedēļām 188 pacientēm ar metastatisku krūts vēzi un HER-2 hiperekspresiju (2+ vai 3+ stadija saskaņā ar imūnhistoķīmisku novērtējumu), kas iepriekš bija ārstētas ar antraciklīniem. Paklitakselu ievadīja ik pēc 3 nedēļām vismaz 6 kursus, bet trastuzumabs tika lietots katru nedēļu, līdz slimības progresēšanai. Pētījums parādīja ievērojamu paklitaksela un trastuzumaba kombinācijas pārākumu salīdzinājumā ar paklitaksela monoterapiju attiecībā uz laiku līdz slimības progresēšanai (6,9, salīdzinot ar 3,0 mēnešiem) atbildes reakcijas rādītāju (41 %, salīdzinot ar 17 %) un atbildes reakcijas ilgumu (10,5, salīdzinot ar 4,5 mēnešiem). Nozīmīgākā novērotā toksicitāte, lietojot paklitaksela un trastuzumaba kombināciju, bija sirdsdarbības traucējumi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Progresējošs nesīkšūnu plaušu vēzis

Progresējoša NSPV ārstēšanā paklitaksels 175 mg/m² ĶVL, pēc tam lietojot cisplatīnu 80 mg/m² ĶVL, tika novērtēts divos III fāzes pētījumos (367 pacienti, kas saņēma paklitakselu saturošu terapiju). Abi pētījumi bija randomizēti; vienā salīdzināja ar cisplatīna 100 mg/m² ĶVL terapiju, otrā kā salīdzinājumu izmantoja tenipozīdu 100 mg/m² ĶVL, pēc tam lietojot cisplatīnu 80 mg/m² ĶVL (salīdzinošo terapiju saņēma 367 pacienti).

Rezultāti abos pētījumos bija līdzīgi. Primārās ietekmes ziņā uz mirstību nebija būtisku atšķirību starp paklitakselu saturošu terapiju un salīdzināšanai izmantoto terapiju (vidējais dzīves ilgums, lietojot paklitakselu saturošu terapiju, bija 8,1 un 9,5 mēneši, bet lietojot salīdzināšanai izmantoto terapiju – 8,6 un 9,9 mēneši). Tāpat terapijas būtiski neatšķīrās arī ilguma ziņā līdz slimības progresēšanas sākumam. Būtisks pārākums bija vērojams attiecībā uz klīnisko atbildreakciju. Dzīves kvalitātes rādītāji liecina, ka paklitakselu saturošas shēmas ir pārākas apetītes zuduma ziņā, un tie skaidri apstiprina paklitakselu saturošu shēmu trūkumus attiecībā uz perifēru neiropātiju (p<0,008).

Ar AIDS saistīta Kapoši sarkoma

Paklitaksela drošība un efektivitāte, ārstējot ar AIDS saistītu KS, tika novērtēta nesalīdzinošā pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar progresējošu KS, kas iepriekš bija ārstēti ar sistēmisku ķīmijterapiju. Primārais rezultāts bija labāka audzēja atbildes reakcija. Tika uzskatīts, ka 63 no 107 pacientiem ir rezistenti pret liposomālajiem antraciklīniem. Domājams, ka šī apakšgrupa veido pamata efektivitātes populāciju. Kopumā terapijas sekmīgums (pilnīga/daļēja atbildes reakcija) pret liposomālajiem antraciklīniem rezistentiem pacientiem pēc 15 terapijas cikliem bija 57 % (95 % TI 44 - 70 %). Vairāk nekā 50 % gadījumu atbildes reakcija bija vērojama pēc pirmajiem 3 cikliem. Atbildes reakcijas rādītāji pacientiem, kas bija rezistenti pret liposomālajiem antraciklīniem, bija līdzīgi kā pacientiem, kas iepriekš nekad nebija saņēmuši proteāžu inhibitorus (55,6 %) un pacientiem, kas lietoja kādu no proteāžu inhibitoriem vismaz 2 mēnešus pirms paklitaksela terapijas (60,9 %). Vidējais laiks līdz slimības progresēšanas sākumam pamata populācijā bija 468 dienas (95 %, TI 257-NE). Vidējo dzīves ilgumu aprēķināt nav iespējams, taču pamata populācijā zemākā robeža 95 % gadījumu bija 617 dienas.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Pēc intravenozas ievadīšanas novērojama bifāziska paklitaksela koncentrācijas plazmā samazināšanās.

Paklitaksela farmakokinētika tika noteikta pēc 135 mg/m² un 175 mg/m² ĶVL lielu devu ievadīšanas 3 un 24 stundas ilgu infūziju veidā. Vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija 3,0 - 52,7 stundas, un kopējā klīrensa vidējās, nesadalītās vērtības bija no 11,6 līdz 24,0 l/h/m²; paaugstinoties paklitaksela koncentrācijai plazmā, kopējais klīrenss samazinājās. Vidējais izkliedes tilpums miera stāvoklī bija 198 – 688 l/m², kas liecina par plašu ekstravaskulāru izplatīšanos un/vai saistīšanos ar audiem. 3 stundas ilgas infūzijas gadījumā lielākas devas izraisa nelineāru farmakokinētiku. Devai palielinoties par 30 % (no 135 mg/m² ĶVL līdz 175 mg/m² ĶVL), C_max un AUC_0-∞ palielinājās attiecīgi par 75 % un 81 %.

Pēc 100 mg/m² lielas devas ievadīšanas intravenozi 3 stundas ilgas infūzijas veidā 19 pacientiem ar KS vidējā C_max bija 1530 ng/ml (robežās no 761 – 2860 ng/ml), bet vidējais AUC bija 5619 ng x h/ml (robežās no 2609 – 9428 ng.h/ml). Klīrenss bija 20,6 l/h/m² (robežās no 11 – 38), un izplatīšanās tilpums bija 291 l/m² (robežās no 121 - 638 l/m²). Terminālais eliminācijas pusperiods bija vidēji 23,7 stundas (robežās no 12 – 33 stundām).

Paklitaksela sistēmiskā līmeņa individuālās variācijas vienam pacientam bija minimālas. Atkārtotu ārstēšanas kursu laikā netika novērotas nekādas paklitaksela uzkrāšanās pazīmes.

In vitro pētījumi par saistīšanos ar cilvēka plazmas olbaltumvielām liecina, ka ar olbaltumvielām saistās 89 - 98 % preparāta. Paklitaksela saistīšanos ar olbaltumvielām neietekmēja cimetidīns, ranitidīns, deksametazons vai difenhidramīns.

Paklitaksela izplatīšanās cilvēka organismā vēl nav pilnībā izzināta. Vidēji 1,3-12,6 % no devas izdalās ar urīnu neizmainītā veidā, kas norāda uz plašu nerenālu klīrensu. Metabolisms aknās un biliārais klīrenss varētu būt paklitaksela izplatīšanās galvenais mehānisms. Paklitakselu primāri metabolizē citohroma P450 enzīmi. Pēc radioaktīvi iezīmēta paklitaksela ievadīšanas attiecīgi 26, 2 un 6 % no radioaktivitātes tika izvadīti izkārnījumos attiecīgi 6α-hidroksipaklitaksela, 3’-p-hidroksipaklitaksela un 6α-3’p-dihidropaklitaksela veidā. Šo hidroksilēto metabolītu veidošanos katalizē attiecīgi CYP2C8, CYP3A4, kā arī gan CYP2C8, gan CYP3A4 kopā. Nieru vai aknu disfunkcijas ietekme uz paklitaksela izplatīšanos pēc 3 stundas ilgas infūzijas formāli nav izpētīta.

Farmakokinētiskie rādītāji, kas iegūti no viena pacienta, kam tika veikta hemodialīze un kas bija saņēmis paklitakselu 135 mg/m² ĶVL 3 stundas ilgas infūzijas veidā, bija tādās pašās robežās kā farmakokinētiskie rādītāji pacientiem, kam netiek veikta dialīze.

Klīniskos pētījumos, kuros paklitaksels un doksorubicīns tika ievadīti vienlaikus, doksorubicīna un tā metabolītu izkliede un eliminācija bija aizkavēta. Kopējā plazmas ekspozīcija pret doksorubicīnu bija par 30 % lielāka, ja paklitakselu ievadīja uzreiz pēc doksorubicīna, nekā tad, ja zāles ievadīja ar 24 stundu starplaiku.

Attiecībā uz paklitaksela lietošanu kombinācijā ar citiem līdzekļiem lūdzam skatīt cisplatīna un trastuzumaba zāļu aprakstus, lai iegūtu informāciju par šo medikamentu lietošanu.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Paklitaksela kancerogenitātes potenciāls nav pētīts. Tomēr, ņemot vērā paklitaksela farmakodinamisko darbības mehānismu, šis līdzeklis ir potenciāli kancerogēns un genotoksisks. Izmantojot in vitro un in vivo zīdītāju testa sistēmas, paklitakselam ir konstatēta mutagēna iedarbība.

Paklitakselam ir pierādīta embriotoksiska un fetotoksiska iedarbība uz trušiem, un tas samazina auglību žurkām.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Makrogolglicerīna ricinoleāts un bezūdens etilspirts

6.2. Nesaderība

Makrogolglicerīna ricinoleāts var izraisīt DEHP [di-(2-etilheksil)ftalāta] izdalīšanos no plastmasas polivinilhorīda (PVH) iepakojumiem, kas palielinās līdz ar laiku un koncentrāciju, tāpēc paklitaksela šķīdumu pagatavošanai, uzglabāšanai un ievadīšanai jāizmanto aprīkojums, kas nesatur PVH.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Uzglabājot temperatūrā līdz 25°C, šķīdums ir ķīmiski un fizikāli stabils 28 dienas pēc vairākkārtējas adatas ievadīšanas un izņemšanas.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Nesasaldēt.

Paclitaxel Ebewe nedrīkst sasaldēt, jo var veidoties nogulsnes. Šīs nogulsnes var izšķīdināt, uzsildot flakonu līdz 25°C (istabas temperatūrai). Iepriekš sasaldēts flakons ir jāiznīcina, ja šķīdums joprojām ir duļķains vai neskaidrs un nogulsnes nevar izšķīdināt.

Lietošanai sagatavots šķīdums infūzijām nav jāsargā no gaismas.

No mikrobioloģiskā viedokļa pagatavotais šķīdums ir jāizlieto nekavējoties. Ja tas nav izlietots nekavējoties, lietošanai sagatavotā šķīduma uzglabāšanas laiks un apstākļi pirms lietošanas ir lietotāja atbildība.

Pagatavotā šķīduma, kas atšķaidīts ar 0,9% nātrija hlorīda šķīduma infūzijām un 5% glikozes šķīduma infūzijām ķīmiskā un fizikālā stabilitāte ir pierādīta, to uzglabājot pie temperatūras 5°C- 51 stunda un pie temperatūras 25°C- 14 dienas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Baltas krāsas I tipa stikla flakoni. Katrs flakons iepakots kartona kastītē.

Paclitaxel Ebewe 30 mg/5 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai: 1 flakons.

Paclitaxel Ebewe 100 mg/16,7 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai: 1 flakons.

Paclitaxel Ebewe 150 mg/25 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai: 1 flakons.

Paclitaxel Ebewe 210 mg/35 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai: 1 flakons.

Paclitaxel Ebewe 300 mg/50 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai: 1 flakons.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Rīkošanās

Tāpat kā ar citiem pretvēža līdzekļiem, arī ar paklitakselu jārīkojas piesardzīgi.

Grūtnieces vai sievietes reproduktīvā vecumā ir jābrīdina par izvairīšanos no saskarsmes ar citotoksiskiem līdzekļiem.

Atšķaidīšana jāveic apmācītam personālam tam paredzētā telpā aseptiskos apstākļos. Jāvalkā piemēroti aizsargcimdi. Jāizvairās no saskares ar ādu un gļotādām. Ja šķīdums nonāk kontaktā ar ādu, tā nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Pēc ārīgas saskares novērota durstoša, dedzinoša sajūta un apsārtums. Ja preparāts nonāk saskarē ar gļotādu, tā rūpīgi jānoskalo ar ūdeni. Ieelpošanas gadījumā ziņots par aizdusu, sāpēm krūtīs, dedzinošu sajūtu kaklā un sliktu dūšu.

Ja neatvērti iepakojumi tiek uzglabāti ledusskapī, var veidoties nogulsnes, kas, viegli sakratot vai vispār nekratot, var atkal izšķīst pēc tam, kad šķīdums ir sasilis līdz istabas temperatūrai. Tas neietekmē preparāta kvalitāti. Ja šķīdums paliek duļķains vai redzamas nešķīstošas nogulsnes, flakons jāiznīcina.

Pēc vairākkārtējas adatas ievadīšanas un preparāta atsūkšanas flakoni saglabā mikrobioloģisku, ķīmisku un fizikālu stabilitāti 28 dienas 25°C temperatūrā. Piemērojot citu uzglabāšanas laiku un apstākļus, atbildību uzņemas lietotājs.

Sagatavošana i.v. ievadīšanai

Pirms infūzijas paklitaksels aseptiski jāatšķaida ar 0,9 % nātrija hlorīda šķīdumu infūzijām vai 5 % glikozes šķīdumu infūzijām vai 0,9% nātrija hlorīda šķīduma infūzijām un 5% glikozes šķīduma infūzijām maisījumu, vai 5% glikozes šķīdumu Ringera šķīdumā infūzijām, lai galīgā koncentrācija būtu 0,3 līdz 1,2 mg/ml.

Pagatavotā šķīduma, kas atšķaidīts ar 0,9 % nātrija hlorīda šķīdumu infūzijām un 5% glikozes šķīdumu infūzijām ķīmiskā un fizikālā stabilitāte ir pierādīta, to uzglabājot pie temperatūras 5°C - 51 stunda un pie temperatūras 25°C - 14 dienas. No mikrobioloģiskā viedokļa pagatavotais šķīdums ir jāizlieto nekavējoties. Ja tas nav izlietots nekavējoties, lietošanai sagatavotā šķīduma uzglabāšanas laiks un apstākļi pirms lietošanas ir lietotāja atbildība un parasti nedrīkst pārsniegt 24 stundas, uzglabājot temperatūrā no 2°C līdz 8°C, izņemot gadījumus, kad atšķaidīšana ir notikusi kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.

Pēc atšķaidīšanas šķīdums ir paredzēts vienreizējai lietošanai.

Gatavošanas laikā šķīdumi var būt nedzidri, ko nosaka sastāvā esošie šķīdinātāji un ko nevar likvidēt filtrējot. Paklitakselu jāievada caur ievadīšanas sistēmā ievietotu mikroporu filtru ar ≤ 0,22 µm membrānu. Būtiska aktivitātes samazināšanās pēc imitējošas šķīduma ievadīšanas caur i.v. sistēmu ar iekšējo filtru nav novērota.

Dažkārt ir ziņots par izgulsnēšanos paklitaksela infūzijas laikā, parasti neilgi pirms 24 stundu infūzijas beigām. Lai gan šādas izgulsnēšanās iemesls nav noskaidrots, domājams, ka tas saistīts ar atšķaidītā šķīduma pārsātināšanos. Lai samazinātu izgulsnēšanās risku, paklitakselu jālieto iespējami ātrāk pēc atšķaidīšanas un jāizvairās no pārmērīgas skalināšanas, vibrācijas un sakratīšanas. Pirms lietošanas infūzijas sistēma rūpīgi jāizskalo. Infūzijas laikā regulāri jāpārbauda šķīduma izskats un, ja redzamas nogulsnes, infūzija jāpārtrauc.

Lai samazinātu pacienta saskari ar DEHP, kas var izdalīties no plastmasas PVH infūziju aprīkojuma, atšķaidītos paklitaksela šķīdumus nedrīkst uzglabāt PVH pudelēs (jāizmanto stikla vai polipropilēna pudeles) vai plastmasas maisos (jāizmanto polipropilēna un poliolefīna maisi), un tie jāievada caur sistēmu, kas izklāta ar polietilēnu. Izmantojot filtrēšanas iekārtas (piemēram, IVEC-2^®), kam ir īsa ieplūdes un/vai izplūdes caurulīte no PVH plastmasas, neradās vērā ņemama DEHP noplūde.

Iznīcināšana

Visi priekšmeti, kas izmantoti atšķaidīšanai, ievadīšanai vai citādā veidā bijuši saskarē ar paklitakselu, jāiznīcina saskaņā ar vietējiem norādījumiem par rīkošanos ar citotoksiskiem savienojumiem.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

03-0395

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2003. gada 24. oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. gada 24. oktobris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

07/2018

SASKAŅOTS ZVA 04-10-2018

PAGE

PAGE 1