Abraxane

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Abraxane 5 mg/ml pulveris infūziju suspensijas pagatavošanai.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrs flakons satur 100 mg paklitaksela (paclitaxel) ar albumīnu saistītu nanodaļiņu formā. Katrs flakons satur 250 mg paklitaksela (paclitaxel) ar albumīnu saistītu nanodaļiņu formā.
Pēc sagatavošanas katrs suspensijas mililitrs satur 5 mg paklitaksela ar albumīnu saistītu nanodaļiņu formā.
Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katrs ml koncentrāta satur 0,183 mmol nātrija, kas atbilst 4,2 mg nātrija. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Pulveris infūziju suspensijas pagatavošanai. Sagatavotajai suspensijai pH ir 6-7,5 un osmolalitāte ir apmēram 300-360 mOsm/kg. Pulveris ir no baltas līdz dzeltenai krāsai.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Abraxane monoterapija ir paredzēta metastātiska krūts vēža ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem metastātiskās slimības pirmās izvēles terapija ir bijusi neveiksmīga un kuriem standarta, antraciklīnu saturoša terapija nav piemērota (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Abraxane kombinācijā ar gemcitabīnu ir paredzēts pirmās izvēles terapijai pieaugušiem pacientiem ar metastātisku aizkuņģa dziedzera adenokarcinomu.
Abraxane kombinācijā ar karboplatīnu ir paredzēts nesīkšūnu plaušu vēža pirmās izvēles terapijai pieaugušiem pacientiem, kuri nav potenciāli radikālas ķirurģiskas un/vai staru terapijas kandidāti.
4.2. Devas un lietošanas veids
Abraxane jāievada tikai kvalificēta onkologa uzraudzībā nodaļās, kas ir specializējušās citotoksisko līdzekļu ievadīšanā. To nedrīkst aizstāt ar kādu citu paklitaksela zāļu formu.
Devas
Krūts vēzis Ieteicamā Abraxane deva ir 260 mg/m2, ievadot intravenozi 30 minūšu laikā ik pēc 3 nedēļām.
Devas pielāgošana krūts vēža ārstēšanas laikā Pacientiem, kuriem Abraxane terapijas laikā novērota smagi izteikta neitropēnija (neitrofilo leikocītu skaits <500 šūnas/mm3 nedēļu vai ilgāk) vai smaga sensorā neiropātija, deva nākamajos terapijas kursos jāsamazina līdz 220 mg/m2. Ja atkārtoti vērojama smaga neitropēnija vai smaga sensora neiropātija, atkārtoti jāsamazina deva līdz 180 mg/m2. Abraxane nedrīkst ievadīt, kamēr neitrofilo leikocītu skaits nav sasniedzis >1 500 šūnas/mm3. 3. pakāpes sensoras neiropātijas gadījumā pārtrauciet ārstēšanu, līdz sasniegta 1. vai 2. pakāpe, un samaziniet devu visos nākamajos kursos.
2

Aizkuņģa dziedzera adenokarcinoma Abraxane ieteicamā deva kombinācijā ar gemcitabīnu ir 125 mg/m2, ko ievada intravenozi 30 minūtēs katra 28 dienu cikla 1., 8. un 15. dienā. Vienlaikus lietotā gemcitabīna ieteicamā deva ir 1 000 mg/m2,
ko tūlīt pēc Abraxane ievadīšanas ievada intravenozi 30 minūtēs katra 28 dienu cikla 1., 8. un 15. dienā.

Devas pielāgošana aizkuņģa dziedzera adenokarcinomas ārstēšanas laikā

1. tabula. Devas līmeņa pazemināšana pacientiem ar aizkuņģa dziedzera adenokarcinomu

Devas līmenis

Abraxane deva (mg/m2) Gemcitabīna deva (mg/m2)

Pilna deva

125

1 000

1. devas līmeņa pazemināšana

100

800

2. devas līmeņa pazemināšana

75

600

Ja nepieciešama devas papildu samazināšana

Pārtraukt ārstēšanu

Pārtraukt ārstēšanu

2. tabula. Devas pielāgošana neitropēnijas un/vai trombocitopēnijas gadījumā cikla sākumā vai

cikla laikā pacientiem ar aizkuņģa dziedzera adenokarcinomu

Cikla

ANS skaits

Trombocītu skaits

Abraxane

Gemcitabīna

diena

(šūnas/mm3)

(šūnas/mm3)

deva

deva

1. diena <1 500

VAI <100 000

Atlikt devu ievadīšanu, līdz skaits atjaunojas

8. diena ≥500, bet <1 000 VAI ≥50 000, bet <75 000 Devas samazināt par 1 devas līmeni

<500

VAI <50 000

Devas neievadīt

15. diena: ja 8. dienas devas ievadītas, tās nepielāgojot:

Lietot 8. dienas devas līmeni un tad

WBC augšanas faktorus

15. diena ≥500, bet <1 000 VAI ≥50 000, bet <75 000

VAI

Devas samazināt par 1 devas

līmeni no 8. dienas devām

<500

VAI <50 000

Devas neievadīt

15. diena: ja 8. dienas devas samazinātas:

Atgriezties pie 1. dienas devu

līmeņiem un tad lietot WBC

15. diena ≥1 000

UN ≥75 000

augšanas faktorus

VAI

Lietot tādas pašas devas kā 8. dienā

Lietot 8. dienas devu līmeņus un

tad WBC augšanas faktorus

≥500, bet <1 000 VAI ≥50 000, bet <75 000

VAI

Devas samazināt par 1 devas līmeni

no 8. dienas devām

<500

VAI <50 000

Devas neievadīt

15. diena: ja 8. dienas devas netika ievadītas:

15. diena ≥1 000

UN ≥75 000

≥500, bet <1 000 VAI ≥50 000, bet <75 000

Atgriezties pie 1. dienas devu līmeņiem un tad lietot WBC
augšanas faktorus VAI
Devas samazināt par 1 devas līmeni no 1. dienas devām
Samazināt par 1 devas līmeni un tad lietot WBC augšanas faktorus
VAI Devas samazināt par 2 devas līmeņiem no 1. dienas devām

3

15. diena: ja 8. dienas devas netika ievadītas:

<500

VAI <50 000

Devas neievadīt

Saīsinājumi: ANS = absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC = Absolute Neutrophil Count); WBC = leikocīti (WBC = white blood cell).

3. tabula. Devas pielāgošana citu blakusparādību gadījumā pacientiem ar aizkuņģa dziedzera

adenokarcinomu

Blakusparādība (BP)

Abraxane deva

Gemcitabīna deva

Febrīlā neitropēnija: 3. vai 4. pakāpe

Devas neievadīt, līdz pāriet drudzis un ANS ≥1 500; atsākt ievadīšanu nākamajā zemākajā devas līmenīa

Perifēriskā neiropātija: 3. vai 4. pakāpe

Devu neievadīt, līdz uzlabojas līdz ≤1. pakāpei;
atsākt ievadīšanu nākamajā zemākajā devas līmenīa

Lietot tādu pašu devu

Ādas toksicitāte: 2. vai 3. pakāpe

Samazināt līdz nākamam zemākajam devas līmenima; ārstēšanu pārtraukt, ja BP saglabājas

Kuņģa-zarnu trakta toksicitāte:
3. pakāpes mukozīts vai caureja
a Devas līmeņu pazemināšanu skatīt 1. tabulā.

Devas neievadīt, līdz uzlabojas līdz ≤1. pakāpei; atsākt ievadīšanu nākamā zemākajā devas līmenīa

Nesīkšūnu plaušu vēzis Ieteicamā Abraxane deva ir 100 mg/m2, ko intravenozas infūzijas veidā 30 minūtēs ievada katra 21 dienas cikla 1., 8. un 15. dienā. Ieteicamā karboplatīna deva ir AUC = 6 mg•min/ml katra 21 dienas cikla 1. dienā, sākot uzreiz pēc Abraxane ievadīšanas pabeigšanas.

Devas pielāgošana nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanas laikā
Cikla 1. dienā Abraxane nedrīkst ievadīt līdz brīdim, kad absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS) ir ≥1500 šūnas/mm3 un trombocītu skaits ir ≥100 000 šūnas/mm3. Katrā nākamajā Abraxane nedēļas devas saņemšanas reizē pacientu ANS jābūt ≥500 šūnas/mm3 un trombocītu skaitam >50 000 šūnas/mm3, vai arī devas ievadīšana jāatliek līdz brīdim, kad šūnu skaits atjaunojies. Kad
šūnu skaits atjaunojies, nākamajā nedēļā dozēšanu atsāk atbilstoši 4. tabulā norādītajiem kritērijiem. Nākamo devu samazina tikai tad, ja sasniegti 4. tabulā norādītie kritēriji.

4. tabula. Devu samazināšana hematoloģisku toksicitāšu gadījumā pacientiem ar nesīkšūnu

plaušu vēzi

Hematoloģiska toksicitāte

Sastopamība Abraxane deva Karboplatīna deva

(mg/m2)1

(AUC mg•min/ml)1

Viszemākais ANS <500/mm3 ar

Pirmoreiz

75

4,5

neitropēnisku drudzi > 38 °C

Otrreiz

50

3,0

VAI

Trešoreiz

Pārtraukt ārstēšanu

Nākamā cikla atlikšana pastāvīgas

neitropēnijas dēļ2 (viszemākais

ANS <1500/mm3)

VAI

Viszemākais ANS <500/mm3

> 1 nedēļu

Viszemākais trombocītu skaits

Pirmoreiz

75

4,5

<50 000/mm3

Otrreiz

Pārtraukt ārstēšanu

1 21 dienas cikla 1. dienā vienlaikus samaziniet Abraxane un karboplatīna devu. 21 dienas cikla 8. vai 15. dienā samaziniet Abraxane devu;
nākamajā ciklā samaziniet karboplatīna devu. 2 Ne vairāk kā 7 dienas pēc ieplānotā nākamā cikla 1. dienas devas.

2. vai 3. pakāpes ādas toksicitātes, 3. pakāpes caurejas vai 3. pakāpes mukozīta gadījumā ārstēšanu pārtrauc, līdz sasniegta ≤ 1. pakāpe, tad ārstēšanu atsāk saskaņā ar vadlīnijām 5. tabulā. ≥ 3. pakāpes perifēriskās neiropātijas gadījumā ārstēšanu pārtrauc līdz stāvoklis uzlabojas līdz ≤ 1. pakāpei.

4

Ārstēšanu var atsākt ar nākamā zemākā līmeņa devu sekojošajos ciklos saskaņā ar vadlīnijām 5. tabulā. Jebkuras citas 3. vai 4. pakāpes nehematoloģiskas toksicitātes gadījumā ārstēšanu pārtrauc, līdz toksicitāte uzlabojas līdz ≤ 2. pakāpei, tad ārstēšanu atsāk saskaņā ar vadlīnijām 5. tabulā.

5. tabula. Devu samazināšana nehematoloģisku toksicitāšu gadījumā pacientiem ar nesīkšūnu

plaušu vēzi

Nehematoloģiska toksicitāte

Sastopamība Abraxane deva Karboplatīna deva

(mg/m2)1

(AUC mg•min/ml)1

2. vai 3. pakāpes ādas toksicitāte

Pirmoreiz

75

4,5

3. pakāpes caureja

Otrreiz

50

3,0

3. pakāpes mukozīts

Trešoreiz

Pārtraukt ārstēšanu

≥ 3. pakāpes perifēriska neiropātija

Jebkura cita 3. vai 4. pakāpes

nehematoloģiska toksicitāte

4. pakāpes ādas toksicitāte, caureja vai Pirmoreiz

Pārtraukt ārstēšanu

mukozīts

1 21 dienas cikla 1. dienā vienlaikus samaziniet Abraxane un karboplatīna devu. 21 dienas cikla 8. vai 15. dienā samaziniet Abraxane devu; nākamajā ciklā samaziniet karboplatīna devu.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (kopējais bilirubīns no >1 līdz ≤1,5 x NAR (normas augšējā robeža) un aspartātaminotransferāze [ASAT] ≤10 x NAR) neatkarīgi no indikācijas devu pielāgošana nav nepieciešama. Ārstēt ar tādām pašām devām kā pacientus ar normālu aknu darbību.

Pacientiem ar metastātisku krūts vēzi un nesīkšūnu plaušu vēža pacientiem ar vidēji smagiem līdz smagiem aknu darbības traucējumiem (kopējais bilirubīns no >1,5 līdz ≤5 x NAR un ASAT ≤10 x NAR) ieteicama devas samazināšana par 20%. Samazināto devu var palielināt līdz tādai devai, kāda paredzēta pacientiem ar normālu aknu darbību, ja pacients ārstēšanu panes vismaz divus ciklus (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar metastātisku aizkuņģa dziedzera adenokarcinomu, kuriem ir vidēji smagi līdz smagi aknu darbības traucējumi, dati devu ieteikšanai nav pietiekami (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem kopējais bilirubīns >5 x NAR vai ASAT >10 x NAR, neatkarīgi no indikācijas dati devu ieteikšanai nav pietiekami (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (aprēķinātais kreatinīna klīrenss no ≥30 līdz <90 ml/min) Abraxane sākuma deva nav jāpielāgo. Dati, lai varētu ieteikt Abraxane devu pielāgošanu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību terminālā stadijā (aprēķinātais kreatinīna klīrenss <30 ml/min) nav pietiekami (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki Pacientiem no 65 gadu vecuma nav citu ieteikumu devu papildu samazināšanai, kā vien tie paši, kas visiem pacientiem.

Randomizētajā pētījumā no 229 pacientiem, kas saņēma Abraxane monoterapijā krūts vēža ārstēšanai, 13% bija vismaz 65 gadus veci un <2% bija 75 gadus veci un vecāki. Pacientiem, kuru vecums bija vismaz 65 gadi un kuri saņēma Abraxane, toksiskā iedarbība nebija ievērojami biežāka. Tomēr turpmākā datu analīze par 981 pacientu, kas saņēma Abraxane monoterapijā metastātiska krūts vēža ārstēšanai, no kuriem 15% bija ≥65 gadus veci un 2% bija ≥75 gadus veci, liecināja, ka ≥65 gadus veciem pacientiem epistakses, caurejas, dehidratācijas, noguruma un perifēras tūskas sastopamība bija lielāka.

5

Randomizētajā pētījumā no 421 pacienta ar aizkuņģa dziedzera adenokarcinomu, kas saņēma Abraxane kombinācijā ar gemcitabīnu, 41% bija vismaz 65 gadus veci un 10% bija 75 gadus veci un vecāki. Vismaz 75 gadus veciem pacientiem, kas saņēma Abraxane un gemcitabīnu, nopietnu blakusparādību un blakusparādību, kuru dēļ bija jāpārtrauc ārstēšana, sastopamība bija lielāka (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pirms ārstēšanas apsvēršanas 75 gadus veci un vecāki pacienti ar aizkuņģa dziedzera adenokarcinomu ir rūpīgi jānovērtē (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Randomizētā pētījumā no 514 pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri saņēma Abraxane kombinācijā ar karboplatīnu, 31% bija 65 gadus veci vai vecāki un 3,5% bija 75 gadus veci vai vecāki. Pacientiem, kas bija 65 gadus veci vai vecāki, mielosupresijas gadījumi, perifēriskās neiropātijas gadījumi un artralģija bija biežāk nekā pacientiem, kas bija jaunāki par 65 gadiem. Pieredze par Abraxane/karboplatīna lietošanu pacientiem no 75 gadu vecuma ir ierobežota.
Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā modelēšana, izmantojot datus par 125 pacientiem ar progresējošiem norobežotiem audzējiem, liecina, ka ≥65 gadus veciem pacientiem pirmajā terapijas ciklā var vieglāk veidoties neitropēnija.
Pediatriskā populācija Abraxane drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā no 0 līdz 17 gadiem, nav pierādīta. Abraxane nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā metastātiska krūts vēža vai aizkuņģa dziedzera adenokarcinomas, vai nesīkšūnu plaušu vēža indikācijas gadījumā.
Lietošanas veids Sagatavoto Abraxane suspensiju ievada intravenozi, izmantojot infūzijas komplektu ar iestrādātu 15 µm filtru. Pēc ievadīšanas intravenozo sistēmu ieteicams izskalot ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām, lai nodrošinātu visas devas ievadīšanu.
Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Bērna barošanas ar krūti periods (skatīt 4.6. apakšpunktu). Pacienti, kuriem sākotnējais neitrofilo leikocītu skaits ir <1 500 šūnas/mm3.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Abraxane ir ar albumīnu saistīta paklitaksela nanodaļiņu zāļu forma, kurai var būt ievērojami atšķirīgas farmakoloģiskās īpašības, salīdzinot ar citām paklitakselu saturošām zāļu formām (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu). To nedrīkst aizstāt ar kādu citu paklitaksela zāļu formu.
Paaugstināta jutība Ir ziņots par retām smagas pakāpes paaugstinātas jutības reakcijām, tostarp ļoti retiem anafilaktisko reakciju gadījumiem ar letālu iznākumu. Ja rodas paaugstinātas jutības reakcija, zāļu ievadīšana nekavējoties jāpārtrauc, jāuzsāk simptomātiska ārstēšana, un atkārtota paklitaksela lietošana šim pacientam ir aizliegta.
Hematoloģija Lietojot Abraxane, bieži rodas kaula smadzeņu supresija (galvenokārt neitropēnija). Neitropēnija ir no devas atkarīga un devu ierobežojoša toksicitāte. Abraxane terapijas laikā bieži jākontrolē asinsaina. Pacientiem nedrīkst uzsākt nākamos Abraxane ārstēšanas kursus, līdz neitrofilo leikocītu skaits nav sasniedzis >1 500 šūnas/mm3 un trombocītu skaits nav sasniedzis >100 000 šūnas/mm3 (skatīt 4.2. apakšpunktu).
6

Neiropātija Lietojot Abraxane, bieži rodas sensora neiropātija, kaut gan smagi simptomi rodas retāk. 1. vai 2. pakāpes sensoras neiropātijas gadījumā parasti nav vajadzīga devas samazināšana. Ja Abraxane lieto monoterapijā un attīstās 3. pakāpes sensora neiropātija, ārstēšana jāpārtrauc, līdz tiek sasniegta 1. vai 2. pakāpe, un turpmāk ieteicams samazināt Abraxane devu visos nākamajos kursos (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja Abraxane lieto kombinācijā ar gemcitabīnu un attīstās vismaz 3. pakāpes perifēriskā neiropātija, neievadīt Abraxane; turpināt ārstēšanu ar gemcitabīnu tādā pašā devā. Abraxane ievadīšanu mazākā devā atsākt, kad perifēriskā neiropātija uzlabojusies līdz 0. vai 1. pakāpei (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja kombinētas Abraxane un karboplatīna lietošanas gadījumā rodas 3. vai augstākas pakāpes perifēriskā neiropātija, ārstēšana jāpārtrauc līdz stāvoklis uzlabojas līdz 0. vai 1. pakāpei, kam seko devas samazināšana visos sekojošajos Abraxane un karboplatīna kursos (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Sepse Pacientiem ar neitropēniju vai bez tās, kas saņēma Abraxane kombinācijā ar gemcitabīnu, ziņotais sepses rādītājs bija 5%. Aizkuņģa dziedzera vēža pamatslimības izraisītas komplikācijas, īpaši žultsvadu nosprostojums vai ievietots žults stents, atzītas par nozīmīgiem veicinošiem faktoriem. Ja pacientam paaugstinās temperatūra (neatkarīgi no neitrofilo leikocītu skaita), sākt ārstēšanu ar plaša spektra antibiotikām. Ja ir febrīlā neitropēnija, jāpārtrauc Abraxane un gemcitabīna lietošana, līdz pāriet drudzis un ANS ≥1 500 šūnas/mm3, tad jāatsāk ārstēšana ar pazeminātu devu līmeni (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pneimonīts Pneimonīts radās 1% pacientu, ja Abraxane lietoja monoterapijā, un 4% pacientu, ja Abraxane lietoja kombinācijā ar gemcitabīnu. Rūpīgi novērojiet visus pacientus, vai nerodas pneimonīta pazīmes un simptomi. Pēc infekciozā izraisītāja izslēgšanas un pneimonīta diagnozes noteikšanas pilnībā jāpārtrauc ārstēšana ar Abraxane un gemcitabīnu un nekavējoties jāuzsāk piemērota ārstēšana un atbilstoši pasākumi (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Tā kā paklitaksela toksicitāte aknu darbības traucējumu gadījumā pieaug, pacientiem ar aknu darbības traucējumiem Abraxane jāordinē piesardzīgi. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ir iespējams paaugstināts toksicitātes risks, īpaši mielosupresijas risks; šādi pacienti ir rūpīgi jānovēro, lai novērstu izteiktas mielosupresijas veidošanos.
Abraxane nav ieteicams pacientiem, kuriem kopējais bilirubīns >5 x NAR vai ASAT >10 x NAR. Turklāt Abraxane nav ieteicams pacientiem ar metastātisku aizkuņģa dziedzera adenokarcinomu, kuriem ir vidēji smagi un smagi aknu darbības traucējumi (kopējais bilirubīns >1,5 x NAR un ASAT ≤10 x NAR) (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Kardiotoksicitāte Ir saņemti atsevišķi ziņojumi par sastrēguma sirds mazspēju un kreisā kambara disfunkciju pacientiem, kas saņem Abraxane. Lielākā daļa šo pacientu iepriekš ir bijuši pakļauti kardiotoksisku zāļu, piemēram, antraciklīnu, iedarbībai vai arī ir slimojuši ar sirds slimībām. Tāpēc ārstiem rūpīgi jānovēro pacienti, kuri saņem Abraxane, sekojot, vai neattīstīsies sirds funkcijas traucējumi.
Metastāzes CNS Abraxane efektivitāte un drošums pacientiem ar metastāzēm centrālajā nervu sistēmā (CNS) nav noteikts. Parasti sistēmiska ķīmijterapija nenodrošina labu CNS metastāžu kontroli.
Kuņģa-zarnu trakta simptomi Ja pacientiem pēc Abraxane lietošanas novēro sliktu dūšu, vemšanu un caureju, ārstēšanai var lietot parasti izmantotās zāles pret vemšanu un caureju.
75 gadus veci un vecāki pacienti 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem nav konstatēts Abraxane un gemcitabīna kombinētās terapijas ieguvums salīdzinājumā ar gemcitabīna monoterapiju. Gados ļoti veciem pacientiem
7

(≥75 gadus veciem), kas saņēma Abraxane un gemcitabīnu, nopietnu blakusparādību un blakusparādību, kuru dēļ bija jāpārtrauc ārstēšana, ieskaitot hematoloģiskas toksicitātes, perifēro neiropātiju, samazinātu ēstgribu un dehidratāciju, sastopamība bija lielāka. 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem ar aizkuņģa dziedzera adenokarcinomu rūpīgi jānovērtē viņu Abraxane kombinācijas ar gemcitabīnu panesības spējas, īpaši ņemot vērā funkcionālo stāvokli, blakusslimības un paaugstinātu infekciju risku (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Citi Lai gan ir pieejami ierobežoti dati, pacientiem ar aizkuņģa dziedzera adenokarcinomu, kuriem CA 19-9 līmenis pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Abraxane un gemcitabīnu bija normāls, skaidrs ieguvums attiecībā uz kopējās dzīvildzes pagarināšanos nav pierādīts (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Erlotinibu nedrīkst lietot vienlaikus ar Abraxane plus gemcitabīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Palīgvielas Pēc sagatavošanas katrs ml Abraxane koncentrāta satur 0,183 mmol nātrija, kas atbilst 4,2 mg nātrija. Tas jāņem vērā, ievadot zāles pacientiem, kuri ievēro diētu ar ierobežotu nātrija daudzumu.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Paklitaksela metabolismu daļēji katalizē citohroma P450 izoenzīmi CYP2C8 un CYP3A4 (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tāpēc, tā kā nav farmakokinētiska zāļu–zāļu mijiedarbības pētījuma, jāievēro piesardzība, lietojot paklitakselu vienlaikus ar zālēm, kas ir vai nu CYP2C8, vai CYP3A4 inhibitori (piemēram, ketokonazols un citi imidazola grupas pretsēnīšu līdzekļi, eritromicīns, fluoksetīns, gemfibrozils, klopidogrels, cimetidīns, ritonavīrs, sahinavīrs, indinavīrs un nelfinavīrs), jo paklitaksela iedarbības dēļ var paaugstināties paklitaksela toksicitāte. Nav ieteicama paklitaksela lietošana vienlaikus ar zālēm, kas ir vai nu CYP2C8, vai CYP3A4 induktori (piemēram, rifampicīns, karbamazepīns, fenitoīns, efavirenzs, nevirapīns), jo zemākas paklitaksela iedarbības dēļ var pasliktināties efektivitāte.
Paklitakselam un gemcitabīnam nav kopīgu metabolisko ceļu. Paklitaksela klīrensu galvenokārt nosaka CYP2C8 un CYP3A4 mediēts metabolisms, kam seko izdalīšanās ar žulti, bet gemcitabīnu inaktivē citidīna deamināze, kam seko izdalīšanās ar urīnu. Abraxane un gemcitabīna farmakokinētiskā mijiedarbība cilvēkiem nav vērtēta.
Pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi tika veikts farmakokinētikas pētījums ar Abraxane un karboplatīnu. Klīniski nozīmīgas farmakokinētiskas Abraxane un karboplatīna mijiedarbības nebija.
Abraxane ir paredzēts monoterapijā krūts vēža ārstēšanai, kombinācijā ar gemcitabīnu – aizkuņģa dziedzera adenokarcinomas ārstēšanai vai kombinācijā ar karboplatīnu – nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai (skatīt 4.1. apakšpunktu). Abraxane nedrīkst lietot kopā ar citiem pretvēža preparātiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Kontracepcija vīriešiem un sievietēm Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu ārstēšanas laikā un 1 mēnesi pēc ārstēšanas ar Abraxane jālieto efektīva kontracepcijas metode. Vīriešu dzimuma pacientiem, kuri saņem Abraxane, ir ieteicams lietot efektīvu kontracepcijas metodi un izvairīties kļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un sešus mēnešus pēc tās.
Grūtniecība Ir pieejami ļoti ierobežoti dati par paklitaksela lietošanu cilvēkiem grūtniecības laikā. Paklitaksels, ja to lieto grūtniecības laikā, iespējams, izraisa nopietnus iedzimtus defektus. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Abraxane ir jāveic grūtniecības tests. Abraxane nedrīkst lietot grūtniecības laikā un sievietes ar reproduktīvo potenciālu, kuras neizmanto efektīvu kontracepciju, ja vien mātes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana ar paklitakselu.
8

Barošana ar krūti Paklitaksels un/vai tā metabolīti izdalījās laktējošu žurku mātīšu pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nav zināms, vai paklitaksels izdalās cilvēka pienā. Tā kā pastāv nopietnu blakusparādību risks ar krūti barotiem zīdaiņiem, Abraxane ir kontrindicēts krūts barošanas laikā. Paklitaksela terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Fertilitāte Abraxane izraisīja neauglību žurku tēviņiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pamatojoties uz atradēm dzīvniekiem, var būt nevēlama ietekme uz vīriešu un sieviešu fertilitāti. Vīriešu dzimuma pacientiem pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas konservāciju, jo pēc Abraxane terapijas iespējama neatgriezeniska neauglība.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Abraxane maz ietekmē vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Abraxane var izraisīt tādas nevēlamas blakusparādības kā nogurums (ļoti bieži) un reibonis (bieži), kas var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti ir jābrīdina, ka viņi nedrīkst vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, ja izjūt nogurumu vai reiboni.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums Visbiežākās klīniski nozīmīgās ar Abraxane lietošanu saistītās blakusparādības bija neitropēnija, perifēriskā neiropātija, artralģija/mialģija un kuņģa-zarnu trakta traucējumi.

Ar Abraxane lietošanu saistīto blakusparādību sastopamības biežums norādīts 6. tabulā (Abraxane monoterapijā), 7. tabulā (Abraxane kombinācijā ar gemcitabīnu) un 9. tabulā (Abraxane kombinācijā ar karboplatīnu).

Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/ 1 000); ļoti reti (<1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Krūts vēzis (Abraxane lietots monoterapijā)

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulā 6. tabulā norādītas nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar Abraxane ievadīšanu pacientiem pētījumos, kuru laikā Abraxane lietoja monoterapijā (N = 789) jebkādā devā un jebkuras indikācijas gadījumā.

6. tabula. Blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot Abraxane monoterapijā jebkurā devā klīnisko pētījumu laikā
Bieži: infekcija, urīnceļu infekcija, folikulīts, augšējo elpceļu infekcija, kandidoze, sinusīts

Infekcijas un infestācijas Retāk: mutes kandidoze, nazofaringīts, celulīts, herpes simplex, vīrusu

infekcija, pneimonija, ar katetru saistīta infekcija, sēnīšu infekcija, herpes

zoster, infekcija injekcijas vietā, sepse2, neitropēniska sepse2

Labdabīgi, ļaundabīgi un

neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un

Retāk: metastātiskas sāpes, audzēja nekroze

polipus)

9

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: neitropēnija, anēmija, leikopēnija, trombocitopēnija, limfopēnija, kaulu smadzeņu nomākums
Bieži: febrīlā neitropēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti: pancitopēnija Retāk1: paaugstināta jutība
Reti: smagas pakāpes paaugstināta jutība Ļoti bieži: anoreksija

Vielmaiņas un uztures traucējumi
Psihiskie traucējumi

Bieži: dehidratācija, samazināta ēstgriba, hipokaliēmija
Retāk: hipofosfatēmija, šķidruma aizture, hipoalbuminēmija, polidipsija, hiperglikēmija, hipokalcēmija, hipoglikēmija, hiponatriēmija Bieži: bezmiegs, depresija, satraukums
Retāk: nemiers Ļoti bieži: perifēra neiropātija, neiropātija, hipestēzija, parestēzija

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži: perifēra sensora neiropātija, galvassāpes, disgeizija, reibonis, perifēra motoriska neiropātija, ataksija, sensori traucējumi, miegainība
Retāk: polineiropātija, arefleksija, diskinēzija, hiporefleksija, neiralģija, jutības zudums, sinkope, ar ķermeņa stāvokli saistīts reibonis, neiropātiskas sāpes, trīce Bieži: pastiprināta asarošana, miglaina redze, sausās acs sindroms, keratoconjunctivitis sicca, madaroze

Acu bojājumi

Retāk: acs kairinājums, sāpes acī, redzes traucējumi, samazināts redzes asums, konjunktivīts, vizuāli traucējumi, niezoša sajūta acī, keratīts

Ausu un labirinta bojājumi
Sirds funkcijas traucējumi

Reti: cistoīda makulas tūska2 Bieži: vertigo
Retāk: sāpes ausī, tinnīts (troksnis ausīs) Bieži: tahikardija, aritmija, supraventrikulāra tahikardija
Reti: bradikardija, sirds blokāde, kreisā kambara disfunkcija, sastrēguma sirds mazspēja, atrioventrikulāra blokāde2 Bieži: sejas piesarkums, karstuma viļņi, hipertensija, limfas tūska

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk: hipotensija, ķermeņa perifēro daļu salšana, ortostātiska hipotensija

Reti: tromboze

Bieži: intersticiāls pneimonīts3, aizdusa, epistakse (deguna asiņošana),

sāpes rīklē un balsenē, klepus, rinīts, rinoreja

Elpošanas sistēmas

traucējumi, krūšu kurvja Retāk: produktīvs klepus, aizdusa pēc slodzes, aizlikti deguna

un videnes slimības

blakusdobumi, novājināta elpošana, izsvīdums pleirā, alerģisks rinīts,

aizsmakums, aizlikts deguns, deguna gļotādas sausums, sēkšana, plaušu

emboli, plaušu trombembolija

10

Ļoti bieži: slikta dūša, caureja, vemšana, aizcietējums, stomatīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži: sāpes vēderā, vēdera uzpūšanās, sāpes vēdera augšdaļā, dispepsija, gastroezofageālā atviļņa slimība, mutes dobuma hipestēzija
Retāk: disfāgija, meteorisms, sāpīga mēle, sausa mute, sāpīgas smaganas, šķidra vēdera izeja, ezofagīts, sāpes vēdera lejasdaļā, izčūlojumi mutē, sāpīga mutes gļotāda, asiņošana no taisnās zarnas
Retāk: hepatomegālija
Ļoti bieži: alopēcija, izsitumi

Bieži: nagu bojājumi, nieze, sausa āda, eritēma, nagu pigmentācija/krāsas izmaiņas, ādas hiperpigmentācija, oniholīze, nagu izmaiņas

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk: naga gultnes sāpīgums, nātrene, ādas sāpīgums, fotosensitivitāte, pigmentācijas traucējumi, niezoši izsitumi, ādas bojājumi, hiperhidroze, onihomadēze, eritematozi izsitumi, ģeneralizēti izsitumi, dermatīts, nakts svīšana, makulopapulozi izsitumi, vitiligo, hipotrihoze, nagu diskomforts, ģeneralizēta nieze, makulāri izsitumi, papulozi izsitumi, ādas bojājumi, sejas tūska

Ļoti reti: Stīvensa–Džonsona sindroms 2, toksiska epidermas nekrolīze 2 Ļoti bieži: artralģija, mialģija

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži: sāpes ekstremitātēs, kaulu sāpes, muguras sāpes, muskuļu krampji, locekļu sāpes
Retāk: sāpes krūškurvja sienā, muskuļu vājums, sāpes kaklā, sāpes cirkšņos, muskuļu spazmas, skeleta-muskuļu sāpes, sāpes sānos, diskomforta sajūta locekļos, muskuļu vājums Retāk: dizūrija, polakiūrija, hematūrija, niktūrija, poliūrija, urīna nesaturēšana
Retāk: sāpes krūtīs
Ļoti bieži: vājums, astēnija, pireksija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži: perifēra tūska, gļotādas iekaisums, sāpes, drebuļi, tūska, vājums, samazinātas funkcionālās spējas, sāpes krūtīs, gripai līdzīgi simptomi, nespēks, letarģija, hiperpireksija
Retāk: diskomforts krūtīs, gaitas traucējumi, pietūkums, reakcija injekcijas vietā

Izmeklējumi

Reti: ekstravazācija Bieži: svara samazināšanās, paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis, paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis, samazināts hematokrīts, samazināts eritrocītu skaits, ķermeņa temperatūras paaugstināšanās, paaugstināts gammaglutamiltransferāzes līmenis, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs
Retāk: paaugstināts asinsspiediens, svara pieaugums, paaugstināts laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, paaugstināts glikozes līmenis asinīs, paaugstināts fosfora līmenis asinīs, pazemināts kālija līmenis asinīs, paaugstināts bilirubīna līmenis

11

Traumas, saindēšanās un Retāk: kontūzija ar manipulācijām saistītas komplikācijas Reti: radiācijas izraisīts fenomens, starojuma izraisīts pneimonīts
MedDRA = Medicīniskā vārdnīca reglamentējošo pasākumu īstenošanai. SMQ = standartizēts MedDRA vaicājums (Standardized MedDRA Query); SMQ ir vairāku MedDRA ieteikto terminu grupēšana medicīniska jēdziena uztveršanai. 1 Paaugstinātas jutības reakciju biežums ir aprēķināts no viena noteikti saistīta gadījuma 789 pacientu populācijā. 2 Saskaņā ar ziņojumiem Abraxane pēcreģistrācijas uzraudzības laikā. 3 Pneimonīta sastopamības biežums aprēķināts, pamatojoties uz apkopotajiem datiem par 1 310 pacientiem, kas klīniskos pētījumos saņēma Abraxane monoterapijā krūts vēža un citu indikāciju gadījumā, izmantojot MedDRA SMQ „intersticiāla plaušu slimība”. Skatīt 4.4. apakšpunktu.
Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts Tālāk norādītas visbiežāk sastopamās un klīniski nozīmīgākās blakusparādības III fāzes pivotālajā klīniskā pētījumā 229 pacientiem ar metastātisku krūts vēzi, kurus ārstēja ar Abraxane 260 mg/m2 reizi trīs nedēļās.
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Neitropēnija bija svarīgākā novērotā hematoloģiskā toksicitāte (ziņota 79% pacientu), kas bija atgriezeniska īsā laikā un atkarīga no devas; leikopēnija tika ziņota 71% pacientu. 4. pakāpes neitropēniju (<500 šūnas/mm3) novēroja 9% pacientu, kurus ārstēja ar Abraxane. Febrīlā neitropēnija radās četriem pacientiem, kuri lietoja Abraxane. Anēmiju (Hb <10 g/dl) novēroja 46% pacientu, kas lietoja Abraxane, un trijos gadījumos tā bija smaga (Hb <8 g/dl). Limfopēniju novēroja 45% pacientu.
Nervu sistēmas traucējumi Kopumā pacientiem, kuri saņēma Abraxane, neirotoksicitātes biežums un smagums bija atkarīgs no devas. Perifēro neiropātiju (galvenokārt 1. vai 2. pakāpes sensoro neiropātiju) novēroja 68% pacientu, kuri saņēma Abraxane, savukārt 10% novēroja 3. pakāpes neiropātiju, bet 4. pakāpes gadījumu nebija.
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Slikta dūša radās 29% pacientu, un caureja - 25% pacientu.
Ādas un zemādas audu bojājumi Alopēciju novēroja > 80% pacientu, kurus ārstēja ar Abraxane. Vairākums alopēcijas gadījumu radās nepilnu mēnesi pēc Abraxane lietošanas uzsākšanas. Lielākai daļai pacientu, kuriem ir alopēcija, paredzama izteikta (≥50%) matu izkrišana.
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Artralģija radās 32% pacientu, kuri lietoja Abraxane, un 6% gadījumu tā bija smaga. Mialģija radās 24% pacientu, kuri lietoja Abraxane, un bija smaga 7% gadījumu. Simptomi parasti bija pārejoši, parasti parādījās trīs dienas pēc Abraxane ievadīšanas un izzuda nedēļas laikā.
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Astēnija/nogurums tika ziņots 40% pacientu.
Aizkuņģa dziedzera adenokarcinoma (Abraxane lietots kombinācijā ar gemcitabīnu)
Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulā Blakusparādības novērtēja 421 pacientam, ko ārstēja ar Abraxane kombinācijā ar gemcitabīnu, un 402 pacientiem, ko ārstēja ar gemcitabīnu monoterapijā; ārstētie pacienti saņēma pirmās izvēles sistēmisku terapiju metastātiskas aizkuņģa dziedzera adenokarcinomas ārstēšanai III fāzes randomizētā, kontrolētā, atklātā pētījumā. 7. tabulā norādītas blakusparādības, ko novērtēja pacientiem ar aizkuņģa dziedzera adenokarcinomu, kurus ārstēja ar Abraxane kombinācijā ar gemcitabīnu.
12

7. tabula. Blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot Abraxane kombinācijā ar gemcitabīnu (N = 421) Infekcijas un infestācijas Bieži: sepse, pneimonija, mutes kandidoze

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: neitropēnija, anēmija, trombocitopēnija Bieži: pancitopēnija Retāk: trombotiskā trombocitopēniskā purpura

Vielmaiņas un uztures traucējumi Psihiskie traucējumi
Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi

Ļoti bieži: dehidratācija, samazināta ēstgriba, hipokaliēmija
Ļoti bieži: bezmiegs, depresija Bieži: satraukums Ļoti bieži: perifēriskā neiropātija1, disgeizija, galvassāpes, reibonis Retāk: VII nerva paralīze
Bieži: pastiprināta asarošana Retāk: cistoīda makulas tūska

Sirds funkcijas

Bieži: sastrēguma sirds mazspēja, tahikardija

traucējumi

Asinsvadu sistēmas

Bieži: hipotensija, hipertensija

traucējumi

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži: aizdusa, epistakse (deguna asiņošana), klepus Bieži: pneimonīts2, aizlikts deguns
Retāk: sausa rīkle, deguna gļotādas sausums

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži: slikta dūša, caureja, vemšana, aizcietējums, sāpes vēderā, sāpes vēdera augšdaļā Bieži: stomatīts, zarnu nosprostojums, kolīts, sausa mute

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži: holangīts
Ļoti bieži: alopēcija, izsitumi Bieži: nieze, sausa āda, nagu bojājumi, pietvīkums

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: sāpes ekstremitātēs, artralģija, mialģija Bieži: muskuļu vājums, kaulu sāpes
Bieži: akūta nieru mazspēja Retāk: hemolītiski urēmiskais sindroms

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti bieži: nogurums, perifēra tūska, pireksija, astēnija, drebuļi Bieži: reakcija infūzijas vietā
Ļoti bieži: svara samazināšanās, paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis Bieži: paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis, paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

MedDRA = Medicīniskā vārdnīca reglamentējošo pasākumu īstenošanai; SMQ = standartizēts MedDRA vaicājums (Standardized MedDRA
Query) (vairāku MedDRA ieteikto terminu grupēšana medicīniska jēdziena uztveršanai). 1 Perifēriskā neiropātija novērtēta atbilstoši SMQ (plaša spektra). 2 Pneimonīts ir novērtēts, izmantojot SMQ par intersticiālu plaušu slimību (plaša spektra).

Šajā III fāzes randomizētā, kontrolētā, atklātā pētījumā par blakusparādībām, kuru iznākums bija letāls 30 dienās pēc pēdējās pētījuma zāļu devas, ziņots 4% pacientu, kas saņēma Abraxane kombinācijā ar gemcitabīnu, un 4% pacientu, kas saņēma gemcitabīnu monoterapijā.
13

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts Tālāk norādīta visbiežāko un svarīgāko blakusparādību sastopamība attiecībā uz 421 pacientu ar metastātisku aizkuņģa dziedzera adenokarcinomu, kuri III fāzes klīniskā pētījumā saņēma Abraxane 125 mg/m2 kombinācijā ar gemcitabīnu 1 000 mg/m2 katra 28 dienu cikla 1., 8. un 15. dienā.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi 8. tabulā norādīts laboratorijā konstatētu patoloģisku hematoloģisko rādītāju sastopamības biežums un smaguma pakāpe pacientiem, kas ārstēti ar Abraxane kombinācijā ar gemcitabīnu vai ar gemcitabīnu.

8. tabula. Laboratorijā konstatētie patoloģiskie hematoloģiskie rādītāji aizkuņģa dziedzera

adenokarcinomas pētījumā

Abraxane (125 mg/m2)/gemcitabīns

Gemcitabīns

1.–4. pakāpe 3.–4. pakāpe 1.–4. pakāpe 3.–4. pakāpe

(%)

(%)

(%)

(%)

Anēmijaa,b

97

13

96

12

Neitropēnijaa,b

73

38

58

27

Trombocitopēnijab,c

74

13

70

9

a 405 pacienti, kas novērtēti ar Abraxane/gemcitabīnu ārstētā grupā. b 388 pacienti, kas novērtēti ar gemcitabīnu ārstētā grupā. c 404 pacienti, kas novērtēti ar Abraxane/gemcitabīnu ārstētā grupā.

Perifēriskā neiropātija Pacientiem, ko ārstēja ar Abraxane kombinācijā ar gemcitabīnu, mediānais laiks līdz 3. pakāpes perifēriskās neiropātijas pirmajai epizodei bija 140 dienas. Mediānais laiks līdz uzlabojumam par vismaz 1 pakāpi bija 21 diena, un mediānais laiks līdz uzlabojumam no 3. pakāpes perifēriskās neiropātijas uz 0. vai 1. pakāpi bija 29 dienas. No pacientiem, kuriem ārstēšanu pārtrauca perifēriskās neiropātijas dēļ, 44% (31/70 pacientiem) varēja atsākt Abraxane lietošanu samazinātā devā. Nevienam pacientam, ko ārstēja ar Abraxane kombinācijā ar gemcitabīnu, nebija 4. pakāpes perifēriskās neiropātijas.

Sepse Pētījumā aizkuņģa dziedzera adenokarcinomu pacientiem ar neitropēniju vai bez tās, kuri saņēma Abraxane kombinācijā ar gemcitabīnu, ziņotais sepses rādītājs bija 5%. Aizkuņģa dziedzera vēža pamatslimības izraisītas komplikācijas, īpaši žultsvadu nosprostojums vai ievietots žults stents, atzītas par nozīmīgiem veicinošiem faktoriem. Ja pacientam paaugstinās temperatūra (neatkarīgi no neitrofilo leikocītu skaita), jāsāk ārstēšana ar plaša spektra antibiotikām. Ja ir febrīlā neitropēnija, jāpārtrauc Abraxane un gemcitabīna lietošana, līdz pāriet drudzis un ANS ≥1 500 šūnas/mm3, tad jāatsāk ārstēšana ar pazeminātu devu līmeni (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pneimonīts Lietojot Abraxane kombinācijā ar gemcitabīnu, ziņotais pneimonīta rādītājs bija 4%. No 17 ziņotajiem pneimonīta gadījumiem pacientiem, ko ārstēja ar Abraxane kombinācijā ar gemcitabīnu, 2 gadījumos iznākums bija letāls. Rūpīgi novērojiet pacientus, vai nerodas pneimonīta pazīmes un simptomi. Pēc infekciozā izraisītāja izslēgšanas un pneimonīta diagnozes noteikšanas pilnībā jāpārtrauc ārstēšana ar Abraxane un gemcitabīnu un nekavējoties jāuzsāk piemērota ārstēšana un atbilstoši pasākumi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nesīkšūnu plaušu vēzis (Abraxane ievadīšana kombinācijā ar karboplatīnu)

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulā 9. tabulā norādītas nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar Abraxane ievadīšanu kombinācijā ar karboplatīnu.

14

9. tabula. Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots pēc Abraxane ievadīšanas kombinācijā ar karboplatīnu (N = 514) Infekcijas un infestācijas Bieži: pneimonija, bronhīts, augšējo elpceļu infekcija, urīnceļu infekcija

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi1

Retāk: sepse, mutes dobuma kandidoze Ļoti bieži: neitropēnija1, trombocitopēnija1, anēmija1, leikopēnija1
Bieži: febrīla neitropēnija, limfopēnija

Retāk: pancitopēnija

Imūnās sistēmas

Retāk: paaugstināta jutība pret zālēm, paaugstināta jutība

traucējumi

Vielmaiņas un uztures Ļoti bieži: samazināta ēstgriba

traucējumi

Bieži: dehidratācija

Psihiskie traucējumi Bieži: bezmiegs

Nervu sistēmas

Ļoti bieži: perifēriska neiropātija2

traucējumi

Bieži: disgeizija, galvassāpes, reibonis

Acu bojājumi

Bieži: neskaidra redze

Asinsvadu sistēmas

Bieži: hipotensija, hipertensija

traucējumi

Retāk: piesarkums

Elpošanas sistēmas

Ļoti bieži: aizdusa

traucējumi, krūšu kurvja

un videnes slimības

Bieži: hemoptoja, deguna asiņošana, klepus

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk: pneimonīts3 Ļoti bieži: caureja, vemšana, slikta dūša, aizcietējums Bieži: stomatīts, dispepsija, sāpes vēderā, disfāgija Bieži: hiperbilirubinēmija
Ļoti bieži: izsitumi, alopēcija Bieži: nieze, nagu bojājumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk: ādas eksfoliācija, alerģisks dermatīts, nātrene Ļoti bieži: artralģija, mialģija
Bieži: muguras sāpes, sāpes ekstremitātēs, skeleta-muskuļu sāpes Ļoti bieži: nogurums, astēnija, perifēra tūska
Bieži: pireksija, sāpes krūtīs

Retāk: gļotādu iekaisums, ekstravazācija infūzijas vietā, iekaisums

infūzijas vietā, izsitumi infūzijas vietā

Izmeklējumi

Bieži: paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis, paaugstināts

aspartātaminotransferāzes līmenis, paaugstināts sārmainās fosfatāzes

līmenis asinīs, samazināts svars

MedDRA = Medicīniskā vārdnīca reglamentējošo pasākumu īstenošanai: SMQ = MedDRA vaicājums (Standardized MedDRA Query). 1 Pamatojoties uz laboratoriskiem novērtējumiem: maksimālā mielosupresijas pakāpe (ārstētajā populācijā). 2 Perifēriskā neiropātija ir novērtēta, izmantojot SMQ par neiropātiju (plaša spektra). 3 Pneimonīts ir novērtēts, izmantojot SMQ par intersticiālu plaušu slimību (plaša spektra).

Pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi, kurus ārstēja ar Abraxane un karboplatīnu, mediānais laiks līdz pirmajai 3. pakāpes perifēriskās neiropātijas izpausmei, kas saistīta ar ārstēšanu, bija 121 diena, un
15

mediānais laiks no 3. pakāpes perifēriskās neiropātijas, kas saistīta ar ārstēšanu, līdz uzlabojumam 1. pakāpes līmenī bija 38 dienas. Nevienam pacientam, ko ārstēja ar Abraxane un karboplatīnu, nebija 4. pakāpes perifēriskās neiropātijas.
Par anēmiju un trombocitopēniju biežāk ziņoja Abraxane grupā nekā Taxol grupā (attiecīgi 54%, salīdzinot ar 28% un 45%, salīdzinot ar 27%).
Pacientu ziņotā taksānu toksicitāte tika novērtēta, izmantojot Vēža terapijas funkcionālā novērtējuma – taksāna (Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) – Taxane) anketas 4 apakšskalas. Izmantojot atkārtoto mērījumu analīzi, 3 apakšskalas (perifēriskā neiropātija, sāpes rokās/pēdās un dzirde) no 4 apakšskalām liecināja par labu Abraxane un karboplatīnam (p ≤ 0,002). Citā apakšskalā (tūska) atšķirības ārstēšanas grupu rādītājos nebija.
Pēcreģistrācijas pieredze Abraxane pēcreģistrācijas uzraudzības ziņojumi norāda uz kraniālo nervu paralīzēm, balss saišu parēzi un retos gadījumos arī uz smagi izteiktām paaugstinātas jutības reakcijām.
Ārstēšanas laikā ar Abraxane ir bijuši reti ziņojumi par redzes asuma pasliktināšanos, ko izraisījusi cistoīda makulas tūska. Ja diagnosticē cistoīdu makulas tūsku, ārstēšana ar Abraxane jāpārtrauc.
Ārstēšanas laikā ar Abraxane ir bijuši ziņojumi par audzēja sabrukšanas sindromu.
Dažiem pacientiem, kuri iepriekš lietojuši kapecitabīnu, pēc ilgstošas Abraxane lietošanas novērošanas ziņots par palmāri-plantāru eritrodizestēziju. Tā kā blakusparādību ziņošana bija brīvprātīga klīniskās prakses laikā, patiesais sastopamības biežums nav zināms un cēlonisku saikni ar blakusparādībām nav iespējams noteikt.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Antidots paklitaksela pārdozēšanas gadījumā nav zināms. Pārdozēšanas gadījumā pacients ir rūpīgi jānovēro. Ārstēšana jāvērš pret nozīmīgākajām paredzamām toksicitātēm, kas ir kaula smadzeņu supresija, mukozīts un perifēra neiropātija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, augu alkaloīdi un citi dabas produkti, taksāni, ATĶ kods: L01CD01
Darbības mehānisms Paklitaksels ir antimikrotubulu līdzeklis, kas veicina mikrotubulu veidošanos no tubulīna dimēriem un stabilizē mikrotubulus, aizkavējot depolimerizāciju. Šī stabilitāte rada mikrotubulu tīkla normālās dinamiskās reorganizācijas kavēšanu, kas nepieciešama vitālai interfāzei un mitotiskām šūnas funkcijām. Turklāt paklitaksels inducē mikrotubulu patoloģisku izkārtojumu jeb „kūlīšus” visā šūnas dzīves cikla laikā un dažādus mikrotubulu kopojumus mitozes laikā.
Abraxane satur apmēram 130 nm lielas cilvēka seruma albumīna-paklitaksela nanodaļiņas, kurās paklitaksels ir nekristāliskā, amorfā formā. Pēc intravenozas ievadīšanas nanodaļiņas ātri disociējas apmēram 10 nm lielos šķīstošos, ar albumīnu saistītos paklitaksela kompleksos. Ir zināms, ka albumīns
16

veicina plazmas sastāvdaļu endoteliālo kaveolu transcitozi, un in vitro pētījumos tika konstatēts, ka albumīna klātbūtne Abraxane uzlabo paklitaksela transportu cauri endotēlija šūnām. Pastāv hipotēze, ka transendoteliālais kaveolu transports notiek ar gp-60 albumīna receptora starpniecību un ka notiek paklitaksela pastiprināta akumulācija audzēja apvidū, ko veicina albumīnu-saistošais proteīns (sekretētais skābes proteīns ar lielu cisteīna daudzumu (SPARC).

Klīniskā efektivitāte un drošums

Krūts vēzis Ir pieejami dati, kas savākti divos vienas grupas atklātos pētījumos par 106 pacientiem, un dati par 454 pacientiem, kuri piedalījās randomizētā III fāzes salīdzinošā pētījumā, lai noskaidrotu sīkāku informāciju par Abraxane lietošanu pacientiem ar metastātisku krūts vēzi. Šī informācija ir norādīta turpmāk.

Vienas grupas atklātie pētījumi Vienā no pētījumiem 43 pacientiem ar metastātisku krūts vēzi Abraxane tika ievadīts 30 minūšu ilgas infūzijas veidā, lietojot devu 175 mg/m2. Otrā pētījumā izmantotā deva bija 300 mg/m2 30 minūšu ilgas infūzijas veidā 63 pacientiem ar metastātisku krūts vēzi. Pacientiem netika pielietota premedikācija ar steroīdiem vai ieplānota ārstēšana ar G-CSF. Ārstēšanas kursi notika ar 3 nedēļu intervālu. Kopējā pacientu atbildes reakcija bija atbilstoši 39,5% (95% TI: 24,9–54,2%) un 47,6% (95% TI: 35,3–60,0%). Mediānais laiks līdz slimības progresēšanai bija 5,3 mēneši (175 mg/m2; 95% TI: 4,6–6,2 mēneši) un 6,1 mēneši (300 mg/m2; 95% TI: 4,2–9,8 mēneši).

Randomizēts salīdzinošais pētījums Šajā daudzcentru pētījumā piedalījās pacienti ar metastātisku krūts vēzi, kuri ik pēc 3 nedēļām saņēma paklitakselu monoterapijā vai nu kā paklitakselu uz šķīdinātāja bāzes 175 mg/m2 devā 3 stundu ilgas infūzijas veidā ar premedikāciju, lai novērstu paaugstinātas jutības reakciju (N = 225), vai arī kā Abraxane 260 mg/m2 devā 30 minūšu ilgas infūzijas veidā bez premedikācijas (N = 229).

Sešdesmit četriem procentiem pacientu pētījuma sākumā bija samazinātas funkcionālās spējas (ECOG 1 vai 2); 79% bija viscerālas metastāzes; un 76% metastāzes bija > nekā 3 vietās. Četrpadsmit procenti pacientu iepriekš nebija saņēmuši ķīmijterapiju; 27% bija saņēmuši ķīmijterapiju tikai adjuvantas terapijas shēmā, 40% saņēma tikai metastāžu ārstēšanai un 19% saņēma gan metastāžu ārstēšanai, gan kā adjuvantas terapijas shēmu. Piecdesmit deviņi procenti saņēma pētījuma zāles kā otrās vai tālākas izvēles terapiju. Septiņdesmit septiņi procenti no pacientiem iepriekš ir saņēmuši antraciklīnus.

Turpmāk norādīti vispārējās atbildes reakcijas un laika līdz slimības progresēšanai rezultāti, kā arī dzīvildzes bez slimības progresēšanas un dzīvildzes pacientiem, kas ir saņēmuši > 1 izvēles terapiju, rezultāti.

10. tabula. Pētnieka novērtētie vispārējās atbildes reakcijas, mediānā laika līdz slimības

progresēšanai un dzīvildzes bez slimības progresēšanas rezultāti

Efektivitātes rādītājs Abraxane

Paklitaksels uz šķīdinātāja p vērtība

(260 mg/m2)

bāzes

(175 mg/m2)

Atbildes reakcijas rādītājs [95% TI] (%)

>1. izvēles terapija 26,5 [18,98; 34,05] (n = 132) 13,2 [7,54; 18,93] (n = 136) 0,006a

17

10. tabula. Pētnieka novērtētie vispārējās atbildes reakcijas, mediānā laika līdz slimības

progresēšanai un dzīvildzes bez slimības progresēšanas rezultāti

Efektivitātes rādītājs Abraxane

Paklitaksels uz šķīdinātāja p vērtība

(260 mg/m2)

bāzes

(175 mg/m2)

*Mediānais laiks līdz slimības progresēšanai [95% TI] (nedēļas)

>1. izvēles terapija 20,9 [15,7; 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0; 19,3] (n = 135) 0,011b

*Mediānā dzīvildze bez slimības progresēšanas [95% TI] (nedēļas) >1. izvēles terapija 20,6 [15,6; 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0; 18,3] (n = 135)

0,010b

*Dzīvildze [95% TI] (nedēļas) >1. izvēles terapija 56,4 [45,1; 76,9] (n = 131)

46,7 [39,0; 55,3] (n = 136)

0,020b

* Šie dati pamatojas uz klīniskā pētījuma ziņojumu: CA012-0 pielikums, kas datēts kā galīgā versija (2005. gada 23. marts). a Hī kvadrāta tests. b Log-rank novērtējuma tests.
Abraxane drošums tika izvērtēts divsimt divdesmit deviņiem pacientiem randomizētā kontrolētā klīniskā pētījumā. Paklitaksela neirotoksicitāte tika izvērtēta, novērojot uzlabošanos par vienu pakāpi pacientiem, kuriem jebkurā terapijas laikā bija 3. pakāpes perifēriskā neiropātija. Perifēriskās neiropātijas dabiskā izzušanas gaita līdz sākotnējam līmenim netika izvērtēta un joprojām nav zināma sakarā ar Abraxane kumulatīvo toksicitāti pēc >6 ārstēšanas kursiem.
Aizkuņģa dziedzera adenokarcinoma Daudzcentru, starptautisks, randomizēts, atklāts pētījums tika veikts, iesaistot 861 pacientu, lai salīdzinātu terapiju ar Abraxane/gemcitabīnu un monoterapiju ar gemcitabīnu kā pirmās izvēles terapiju pacientiem ar metastātisku aizkuņģa dziedzera adenokarcinomu. Abraxane devā 125 mg/m2 pacientiem (N = 431) ievadīja intravenozas infūzijas veidā 30–40 minūtēs katra 28 dienu cikla 1., 8. un 15. dienā, tad intravenozas infūzijas veidā 30–40 minūtēs ievadīja gemcitabīnu devā 1 000 mg/m2. Terapijas salīdzināšanas grupā pacienti (N = 430) saņēma gemcitabīna monoterapiju saskaņā ar ieteicamo devu un shēmu. Ārstēšanu turpināja līdz slimības progresēšanai vai līdz brīdim, kad toksicitāte kļuva nepieņemama. No 431 pacienta ar aizkuņģa dziedzera adenokarcinomu, kas tika randomizēti, lai saņemtu Abraxane kombinācijā ar gemcitabīnu, lielākā daļa (93%) bija baltās rases, 4% – melnās rases un 2% – aziāti. 16% pacientu funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska (KVS −Karnofsky Performance Status) skalas bija 100; 42% KVS bija 90; 35% KVS bija 80; 7% KVS bija 70 un <1% pacientu KVS bija mazāk par 70. Pacientus ar augstu kardiovaskulāro risku, perifēro artēriju slimību un/vai saistaudu bojājumiem, un/vai intersticiālu plaušu slimību anamnēzē izslēdza no pētījuma.
Abraxane/gemcitabīna grupā pacientu ārstēšanas mediānais ilgums bija 3,9 mēneši un gemcitabīna grupā – 2,8 mēneši. 32% pacientu Abraxane/gemcitabīna grupā salīdzinājumā ar 15% pacientu gemcitabīna grupā tika ārstēti 6 mēnešus vai ilgāk. Ārstētajiem pacientiem mediānā relatīvā gemcitabīna devas intensitāte bija 75% Abraxane/gemcitabīna grupā un gemcitabīna grupā – 85%. Mediānā relatīvā Abraxane devas intensitāte bija 81%. Lielāka mediānā gemcitabīna kumulatīvā deva tika lietota Abraxane/gemcitabīna grupā (11 400 mg/m2), salīdzinot ar gemcitabīna grupu (9 000 mg/m2).
18

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze (overall survival – OS). Galvenie sekundārie mērķa kritēriji bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression-free survival – PFS) un kopējās atbildes reakcijas rādītājs (overall response rate – ORR) – abus šos kritērijus novērtēja neatkarīgā, centrālā, maskētā radioloģiskā pārbaudē atbilstoši RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) vadlīnijām (1.0. versija).

11. tabula. Randomizētā pētījuma efektivitātes rezultāti pacientiem ar aizkuņģa dziedzera

adenokarcinomu (terapijai paredzēto pacientu grupa)

Abraxane

Gemcitabīns

(125 mg/m2)/gemcitabīns

(N = 430)

(N = 431)

Kopējā dzīvildze

Letālu iznākumu skaits (%)

333 (77)

359 (83)

Mediānā kopējā dzīvildze, mēneši (95% TI)

8,5 (7,89; 9,53)

6,7 (6,01; 7,23)

RAA+G/G (95% TI)a P vērtībab

0,72 (0,617; 0,835) <0,0001

Dzīvildzes rādītājs, %

(95% TI) pēc

1 gada

35% (29,7; 39,5)

22% (18,1; 26,7)

2 gadiem

9% (6,2; 13,1)

4% (2,3; 7,2)

75. procentīles kopējā dzīvildze (mēneši)

14,8

11,4

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

Letāls iznākums vai

progresēšana, n (%)

277 (64)

265 (62)

Mediānā dzīvildze bez

progresēšanas, mēneši

5,5 (4,47; 5,95)

3,7 (3,61; 4,04)

(95% TI)

RAA+G/G (95% TI)a P vērtībab

0,69 (0,581; 0,821) <0,0001

Kopējās atbildes reakcijas rādītājs

Apstiprināta pilnīga vai

daļēja kopējā atbildes

99 (23)

31 (7)

reakcija, n (%)

95 % TI

19,1; 27,2

5,0; 10,1

pA+G/pG (95% TI)

3,19 (2,178; 4,662)

P vērtība (Hī kvadrāta

tests)

<0,0001

TI = ticamības intervāls, RAA+G/G = Abraxane+gemcitabīna/gemcitabīna riska attiecība, pA+G/pG = Abraxane+gemcitabīna/gemcitabīna atbildes reakcijas rādītājs. a stratificēts Koksa (Cox) proporcionālā riska modelis. b stratificēts mediānais log–rank tests, stratificēts pēc ģeogrāfiskā reģiona (Ziemeļamerika salīdzinājumā ar citiem), KFS skalas (70–80 vai
90–100) un metastāzes aknās (jā vai nē).

OS uzlabošanās pacientiem, ko ārstēja ar Abraxane/gemcitabīnu, salīdzinot ar vienu pašu gemcitabīnu, bija statistiski nozīmīga, ar mediānās OS palielināšanos par 1,8 mēnešiem, nāves riska kopējo samazināšanos par 28%, 1 gada dzīvildzes uzlabošanos par 59% un 2 gadu dzīvildzes rādītāju uzlabošanos par 125%.

19

1. attēls. Kaplana-Meijera kopējās dzīvildzes līkne (terapijai paredzēto pacientu grupa)

1,0
ABRAXANE+gemcitabīns

0,9

Gemcitabīns

0,8

0,7

Dzīvildzes attiecība

0,6
Survival
of
0,5
0,4
Proportion
0,3

0,2

0,1 0,0

(Pac. ar risku)
ABX/GEM : GEM :

Laiks (mēneši)

Ārstēšanas ietekme uz OS bija labāka Abraxane/gemcitabīna grupā lielākajā daļā iepriekš noteikto apakšgrupu (ieskaitot dzimumu, KFS, ģeogrāfisko reģionu, aizkuņģa dziedzera vēža primāro lokalizāciju, stadiju diagnozes noteikšanas laikā, metastāzes aknās, peritoneālo karcinomatozi, Vipla (Whipple) operāciju anamnēzē, jau pētījuma sākumā ievietotu žults stentu, metastāzes plaušās un vairākas metastātiskas vietas). Pacientiem ≥75 gadu vecumā Abraxane/gemcitabīna un gemcitabīna grupā dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,08 (95% TI 0,653; 1,797). Pacientiem ar normālu sākotnējo CA 19-9 līmeni dzīvildzes RA bija 1,07 (95% TI 0,692; 1,661).
PFS uzlabošanās pacientiem, ko ārstēja ar Abraxane/gemcitabīnu, salīdzinot ar vienu pašu gemcitabīnu, bija statistiski nozīmīga, mediānā PFS pagarinājās par 1,8 mēnešiem.
Nesīkšūnu plaušu vēzis 1052 ķīmijterapiju nesaņēmušiem pacientiem ar IIIb/IV stadijas nesīkšūnu plaušu vēzi tika veikts daudzcentru, randomizēts, atklāts pētījums. Pētījumā salīdzināja Abraxane kombinācijā ar karboplatīnu un šķīdinātāju saturošu paklitakselu kombinācijā ar karboplatīnu kā pirmās izvēles ārstēšanu pacientiem ar progresējušu nesīkšūnu plaušu vēzi. Vairāk nekā 99% pacientu ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group – Austrumu kooperatīvās onkoloģijas grupas) funkcionālā stāvokļa novērtējums bija 0 vai 1. Pacienti ar jau esošu ≥ 2. pakāpes neiropātiju vai nopietniem medicīniskiem riska faktoriem kādā no galvenajām orgānu sistēmām tika izslēgti. Pacientiem (N = 521) katra 21 dienas cikla 1., 8. un 15. dienā ievadīja Abraxane 100 mg/m2 devā intravenozas infūzijas veidā 30 minūtēs, iepriekš neordinējot nedz steroīdus, nedz profilaktiski granulocītu koloniju stimulējošo faktoru. Sākot ievadīšanu uzreiz pēc Abraxane infūzijas pabeigšanas, karboplatīnu intravenozi ievadīja devā AUC = 6 mg•min/ml tikai katra 21 dienas cikla 1. dienā. Šķīdinātāju saturošu paklitakselu pacientiem (N = 531) ievadīja 200 mg/m2 devā intravenozas infūzijas veidā 3 stundās līdz ar iepriekšēju standarta ārstēšanu, kam uzreiz sekoja intravenoza karboplatīna ievadīšana devā AUC = 6 mg•min/ml. Katras zāles tika ievadītas katra 21 dienas cikla 1. dienā. Abās pētījuma grupās zāles tika ievadītas līdz slimības progresēšanai vai nevēlamai toksicitātei. Abās pētījuma grupās pacienti saņēma mediāni 6 ārstēšanas ciklus.

20

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija kopējās atbildes reakcijas rādītājs, definēts kā pacientu procentuālai īpatsvars, kas sasniedza objektīvi apstiprinātu pilnīgu atbildes reakciju vai daļēju atbildes reakciju, pamatojoties uz neatkarīgu, centralizētu, maskētu radioloģisku pārskatu, izmantojot RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, versiju 1.0). Pacientiem Abraxane/karboplatīna grupā bija nozīmīgi lielāks kopējais atbildes reakcijas rādītājs, salīdzinot ar pacientiem kontroles grupā: 33%, salīdzinot ar 25%, p = 0,005 (12. tabula). Pacientiem Abraxane/karboplatīna grupā bija nozīmīga kopējās atbildes reakcijas rādītāja atšķirība salīdzinājumā ar kontroles grupas pacientiem ar plakanšūnu histoloģijas nesīkšūnu plaušu vēzi (N = 450, 41% salīdzinājumā ar 24%, p < 0,001), taču šī atšķirība neizpaudās kā PFS vai OS atšķirība. Pacientiem ar audzēja neplakanšūnu histoloģiju ORR atšķirību ārstēšanas grupās nebija (N=602; 26% salīdzinājumā ar 25%, p=0,808).

12. tabula. Kopējās atbildes reakcijas rādītājs randomizētā nesīkšūnu plaušu vēža pētījumā

(terapijai paredzēto pacientu grupa)

Abraxane (100 mg/m2/nedēļā)
+ karboplatīns

Šķīdinātāju saturošs
paklitaksels (200 mg/m2 ik pēc

(N = 521)

3 nedēļām)

+ karboplatīns

Efektivitātes rādītājs

(N = 531)

Kopējās atbildes reakcijas rādītājs (neatkarīgs pārskats)

Apstiprināta pilna vai daļēja kopējā atbildes reakcija,

n (%)

170 (33%)

132 (25%)

95% TI (%)

28,6; 36,7

21,2; 28,5

pA/pT (95,1% TI) P vērtībaa

1,313 (1,082; 1,593) 0,005

TI = ticamības intervāls; RAA/T = Abraxane/karboplatīna un šķīdinātāju saturoša paklitaksela/karboplatīna riska attiecība;
pA/pT = Abraxane/karboplatīna un šķīdinātāju saturoša paklitaksela/karboplatīna atbildes reakcijas rādītāju attiecība. a P vērtība, pamatojoties uz hī kvadrāta testu.

Statistiski nozīmīgas dzīvildzes bez slimības progresēšanas (pēc radiologa maskēta novērtējuma) un kopējās dzīvildzes atšķirības starp divām terapijas grupām nebija. PFS un OS tika veikta līdzvērtības analīze, iepriekš nosakot 15% līdzvērtības robežu. Līdzvērtības kritēriju sasniedza gan PFS, gan OS ar saistīto riska attiecību 95% ticamības intervāla augšējo robežu mazāku par 1,176 (13. tabula).

13. tabula. Dzīvildzes bez slimības progresēšanas un kopējās dzīvildzes līdzvērtības analīze

randomizētā nesīkšūnu plaušu vēža pētījumā (terapijai paredzēto pacientu grupa)

Abraxane (100 mg/m2/nedēļā)
+ karboplatīns

Šķīdinātāju saturošs
paklitaksels (200 mg/m2 ik pēc

(N = 521)

3 nedēļām)

+ karboplatīns

Efektivitātes rādītājs

(N = 531)

Dzīvildze bez slimības progresēšanasa (neatkarīgs pārskats)

Nāve vai slimības progresēšana, n (%)

429 (82%)

442 (83%)

Vidējā PFS (95% TI) (mēneši)

6,8 (5,7; 7,7)

6,5 (5,7; 6,9)

RAA/T (95% TI)

0,949 (0,830; 1,086)

Kopējā dzīvildze

Nāves gadījumi, n (%)

360 (69%)

384 (72%)

Mediānā OS (95% TI) (mēneši)

12,1 (10,8; 12,9)

11,2 (10,3; 12,6)

RAA/T (95,1% TI)

0,922 (0,797; 1,066)

TI = ticamības intervāls; RAA/T = Abraxane/karboplatīna un šķīdinātāju saturoša paklitaksela/karboplatīna riska attiecība;

pA/pT = Abraxane/karboplatīna un šķīdinātāju saturoša paklitaksela/karboplatīna atbildes reakcijas rādītāju attiecība. a Pēc EMA metodoloģiskajiem apsvērumiem PFS mērķa kritērija cenzēšanai netika izmantoti izlaisti novērojumi vai turpmākās jaunas

terapijas uzsākšana.

Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Abraxane visās pediatriskās populācijas apakšgrupās metastātiska krūts vēža, aizkuņģa dziedzera adenokarcinomas un nesīkšūnu plaušu vēža indikācijai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

21

5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Klīniskos pētījumos tika noteikta kopējā paklitaksela farmakokinētika pēc 30 un 180 minūšu ilgām Abraxane infūzijām, izmantojot devu no 80 līdz 375 mg/m2. Paklitaksela iedarbība (AUC), lietojot devas no 80 līdz 300 mg/m2, pieauga lineāri no 2 653 līdz 16 736 ng.stundā/ml.
Pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar progresējošiem norobežotiem audzējiem, paklitaksela farmakokinētiskais raksturojums pēc intravenozi ievadīta Abraxane 260 mg/m2 devā 30 minūšu laikā tika salīdzināts ar rādītājiem pēc 175 mg/m2 paklitaksela uz šķīdinātāja bāzes injekcijas, kas tika veikta 3 stundu laikā. Pamatojoties uz nenodalījumu farmakokinētikas analīzi, lietojot Abraxane, paklitaksela plazmas klīrenss bija lielāks (43%) nekā pēc paklitaksela injekcijas uz šķīdinātāja bāzes, turklāt arī izkliedes tilpums bija lielāks (53%). Terminālais eliminācijas pusperiods neatšķīrās. Atkārtotas devas pētījumā, kur 12 pacienti intravenozi saņēma 260 mg/m2 Abraxane, AUC variabilitāte starp pacientiem bija 19% (robežās no 3,21% līdz 37,70%). Vairākkārtēju ārstēšanas kursu laikā paklitaksela uzkrāšanos nenovēroja.
Izkliede Pēc Abraxane ievadīšanas pacientiem ar norobežotiem audzējiem paklitaksels vienmērīgi izkliedējas asins šūnās un plazmā un izteikti saistās ar plazmas olbaltumvielām (94%).
Paklitaksela saistīšanos ar olbaltumvielām pēc Abraxane lietošanas novērtēja ar ultrafiltrācijas palīdzību salīdzinājuma pētījumā katram pacientam. Brīvā paklitaksela frakcija bija ievērojami lielāka Abraxane lietošanas gadījumā (6,2%), salīdzinot ar paklitaksela uz šķīdinātāja bāzes lietošanu (2,3%). Tas radīja ievērojami lielāku nesaistītā paklitaksela iedarbību Abraxane lietošanas gadījumā, salīdzinot ar paklitakselu uz šķīdinātāja bāzes, lai gan kopējā iedarbība bija līdzīga. Iespējams, tas ir tādēļ, ka paklitaksels netiek saistīts Cremophor EL micellās, kā tas notiek paklitaksela uz šķīdinātāja bāzes gadījumā. Pamatojoties uz publicētās literatūras datiem, in vitro pētījumi par piesaistīšanos cilvēka seruma proteīniem (izmantojot paklitaksela koncentrāciju no 0,1 līdz 50 μg/ml) liecina, ka cimetidīna, ranitidīna, deksametazona vai difenhidramīna klātbūtne neietekmē paklitaksela piesaistīšanos proteīniem.
Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, kopējais izkliedes tilpums ir apmēram 1 741 l; lielais izkliedes tilpums liecina par izteiktu ekstravaskulāru izkliedi un/vai paklitaksela piesaistīšanos audiem.
Biotransformācija un eliminācija Pamatojoties uz publicētās literatūras datiem, in vitro pētījumi ar cilvēka aknu mikrosomām un audu paraugiem liecina, ka paklitaksels galvenokārt metabolizējas par 6-hidroksipaklitakselu; un vēl diviem mazākiem metabolītiem, 3’-p-hidroksipaklitakselu un 6-3’-p-dihidroksipaklitakselu. Šo hidroksilēto metabolītu veidošanos katalizē attiecīgi CYP2C8, CYP3A4 un gan CYP2C8, gan CYP3A4 izoenzīmi.
Pacientiem ar metastātisku krūts vēzi pēc Abraxane 260 mg/m2 30 minūšu ilgas infūzijas neizmainītas aktīvās vielas kumulatīvās urīna ekskrēcijas vidējā vērtība bija 4% no kopējās ievadītās devas un metabolītu, 6-hidroksipaklitaksela un 3’-p-hidroksipaklitaksela, bija mazāk nekā 1%, liecinot par izteiktu klīrensu, kas nenotiek caur nierēm. Paklitaksels galvenokārt eliminējas aknu metabolisma un žults ekskrēcijas ceļā.
Klīniskās devas diapazonā no 80 līdz 300 mg/m2 vidējais paklitaksela plazmas klīrenss ir no 13 līdz 30 l/h/m2, un vidējais terminālais eliminācijas pusperiods ir no 13 līdz 27 stundām.
Aknu darbības traucējumi Aknu darbības traucējumu ietekmi uz Abraxane populācijas farmakokinētiku pētīja pacientiem ar progresējošiem norobežotiem audzējiem. Šajā analīzē ietilpa pacienti ar normālu aknu darbību (n = 130) un ar iepriekšējiem viegliem (n = 8), vidēji smagiem (n = 7) vai smagiem (n = 5) aknu darbības traucējumiem (saskaņā ar NCI (National Cancer Institute) Orgānu darbības traucējumu darba grupas kritērijiem). Rezultāti liecina, ka viegliem aknu darbības traucējumiem (kopējais bilirubīns
22

no >1 līdz ≤1,5 x NAR) nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz paklitaksela farmakokinētiku. Pacientiem ar vidēji smagiem (kopējais bilirubīns no >1,5 līdz ≤3 x NAR) vai smagiem (kopējais bilirubīns no >3 līdz ≤5 x NAR) aknu darbības traucējumiem maksimālais paklitaksela eliminācijas ātrums ir par 22%26% mazāks, un vidējais paklitaksela AUC ir apmēram par 20% lielāks nekā pacientiem ar normālu aknu darbību. Aknu darbības traucējumiem nav ietekmes uz vidējo paklitaksela Cmax. Turklāt paklitaksela eliminācija liecina par apgrieztu korelāciju ar kopējo bilirubīnu un pozitīvu korelāciju ar seruma albumīnu.
Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā modelēšana liecina, ka starp aknu darbību (par ko liecina albumīna vai kopējā bilirubīna līmeņa sākotnējie rādītāji) un neitropēniju pēc pielāgošanās Abraxane iedarbībai nav korelācijas.
Farmakokinētikas dati pacientiem ar kopējo bilirubīnu >5 x NAR vai pacientiem ar metastātisku aizkuņģa dziedzera adenokarcinomu nav pieejami (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Populācijas farmakokinētikas analīzē ietilpa pacienti ar normālu nieru darbību (n = 65) un ar iepriekšējiem viegliem (n = 61), vidēji smagiem (n = 23) vai smagiem (n = 1) nieru darbības traucējumiem (saskaņā ar FDA (Food and Drug Administration) 2010. gada vadlīniju kritērijiem). Viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss no ≥30 līdz <90 ml/min) nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz paklitaksela maksimālo eliminācijas ātrumu un sistēmisko iedarbību (AUC un Cmax). Farmakokinētikas dati pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav pietiekami un pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā nav pieejami.
Gados vecāki cilvēki Abraxane populācijas farmakokinētikas analīzē ietilpa pacienti vecumā no 24 līdz 85 gadiem, un tā liecina, ka vecumam nav nozīmīgas ietekmes uz paklitaksela maksimālo eliminācijas ātrumu un sistēmisko iedarbību (AUC un Cmax) nozīmīgi.
Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā modelēšana, izmantojot datus par 125 pacientiem ar progresējošiem norobežotiem audzējiem, liecina, ka ≥65 gadus veciem pacientiem pirmajā terapijas ciklā var vieglāk veidoties neitropēnija, lai gan vecums neietekmē paklitaksela koncentrāciju plazmā.
Citi būtiski faktori Populācijas Abraxane farmakokinētikas analīze liecina, ka dzimums, rase (aziātu salīdzinājumā ar balto) un norobežotu audzēju veids klīniski nozīmīgi neietekmē paklitaksela sistēmisko iedarbību (AUC un Cmax). Pacientiem ar 50 kg ķermeņa masu paklitaksela AUC bija apmēram par 25% mazāks nekā pacientiem ar 75 kg ķermeņa masu. Šīs atrades klīniskā nozīme nav skaidra.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Paklitaksela kancerogenitātes potenciāls nav pētīts. Tomēr literatūras dati liecina, ka, ņemot vērā paklitaksela farmakodinamisko darbības mehānismu, paklitaksels klīniskās devās ir potenciāli kancerogēns un genotoksisks līdzeklis. Paklitakselam ir konstatēta klastogēna iedarbība in vitro (hromosomu aberācijas cilvēka limfocītos) un in vivo (mikrokodoliņu tests pelēm). Konstatēta paklitaksela genotoksicitāte in vivo (mikrokodoliņu tests pelēm), bet tam nav atklāta mutagēna ietekme Eimsa testā vai Ķīnas kāmja olnīcu/hipoksantīna-guanīna fosforiboziltransferāzes (CHO/HGPRT) gēnu mutāciju raudzē.
Paklitaksels devās, kas bija mazākas nekā cilvēka terapeitiskā deva, tika saistīts ar žurku zemo auglību, kad to ievadīja žurku tēviņiem un mātītēm pirms pārošanās un tās laikā, un toksisku iedarbību uz augli. Abraxane pētījumi ar dzīvniekiem liecina par neatgriezenisku toksisku ietekmi uz tēviņu dzimumorgāniem, lietojot klīniski nozīmīgas iedarbības devas.
Paklitaksels un/vai tā metabolīti izdalījās laktējošu žurku mātīšu pienā. Pēc radioaktīvi iezīmēta paklitaksela intravenozas ievadīšanas žurkām 9. un 10. dienā pēc dzemdībām radioaktivitātes koncentrācija pienā bija lielāka nekā plazmā un samazinājās līdztekus tās koncentrācijai plazmā.
23

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Cilvēka albumīna šķīdums (satur nātriju, nātrija kaprilātu un N-acetil-DL-triptofanātu).
6.2. Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērti flakoni 3 gadi.
Sagatavotas suspensijas stabilitāte flakonā Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta 24 stundas 2°C - 8°C temperatūrā oriģinālā iepakojumā, kas pasargāts no gaismas.
Sagatavotas suspensijas stabilitāte infūzijas maisā Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta 24 stundas 2°C - 8°C temperatūrā, pēc tam to drīkst uzglabāt 4 stundas 25°C, sargājot no gaismas.
Tomēr no mikrobioloģiskā viedokļa, ja vien infūzijas maisu sagatavošanas un uzpildīšanas metode neizslēdz mikrobioloģiskā piesārņojuma risku, zāles jāizlieto nekavējoties pēc sagatavošanas un infūzijas maisu uzpildīšanas.
Ja to neizlieto nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem lietošanas laikā atbild lietotājs.
Kopējais sagatavoto zāļu uzglabāšanas laiks flakonā un infūzijas maisā, ja tās atdzesētas un pasargātas no gaismas, ir 24 stundas. Pēc tam drīkst uzglabāt infūzijas maisā 4 stundas līdz 25°C.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Neatvērti flakoni Flakonu uzglabāt ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Ne sasaldēšana, ne atdzesēšana ledusskapī negatīvi neietekmē zāļu stabilitāti. Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra.
Sagatavota suspensija Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
50 ml flakons (1. klases stikls) ar aizbāzni (butilkaučuka) un aizsargvāciņu (alumīnija), kas satur 100 mg paklitaksela ar albumīnu saistītu nanodaļiņu formā.
100 ml flakons (1. klases stikls) ar aizbāzni (butilkaučuka) un aizsargvāciņu (alumīnija), kas satur 250 mg paklitaksela ar albumīnu saistītu nanodaļiņu formā.
Iepakojumā ir viens flakons.
24

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Norādījumi par sagatavošanu un ievadīšanu Paklitaksels ir citotoksiskas pretvēža zāles, un, tāpat kā citu potenciāli toksisku līdzekļu gadījumā, rīkojoties ar Abraxane, ir jāievēro piesardzība. Ieteicams izmantot cimdus, aizsargbrilles un aizsargtērpu. Ja suspensija nonāk saskarē ar ādu, nekavējoties rūpīgi nomazgājiet ādu ar ziepēm un ūdeni. Ja tā nonāk saskarē ar gļotādām, tās rūpīgi jānoskalo ar ūdeni. Abraxane var sagatavot un ievadīt tikai personāls, kas ir īpaši apmācīts, lai rīkotos ar citotoksiskiem līdzekļiem. Ar Abraxane nedrīkst rīkoties darbinieces, kuras ir grūtniecības stāvoklī.
Ņemot vērā ekstravazācijas iespēju, ieteicams rūpīgi kontrolēt infūzijas vietu, lai konstatētu iespējamo infiltrāciju zāļu ievadīšanas laikā. Ja saskaņā ar norādījumiem Abraxane infūziju ierobežo līdz 30 minūtēm, ar infūziju saistītu reakciju iespējamība samazinās.
Zāļu sagatavošana un ievadīšana Abraxane ir pieejams kā sterils liofilizēts pulveris, kas pirms lietošanas jāizšķīdina. Pēc izšķīdināšanas katrs suspensijas mililitrs satur 5 mg paklitaksela ar albumīnu saistītu nanodaļiņu formā.
100 mg flakons: Izmantojot sterilu šļirci, lēni injicējiet 20 ml nātrija hlorīda infūziju šķīduma 9 mg/ml (0,9%) Abraxane flakonā ne ātrāk kā 1 minūtes laikā.
250 mg flakons: Izmantojot sterilu šļirci, lēni injicējiet 50 ml nātrija hlorīda infūziju šķīduma 9 mg/ml (0,9%) Abraxane flakonā ne ātrāk kā 1 minūtes laikā.
Šķīdums jāievada, virzot to uz flakona iekšējo sieniņu. Šķīdumu nedrīkst injicēt tieši pulverī, jo tas izraisīs putošanos.
Kad pievienošana pabeigta, flakonam jāļauj pastāvēt vismaz 5 minūtes, lai nodrošinātu pilnīgu cietvielu saslapināšanu. Pēc tam saudzīgi un lēni groziet un/vai apvērsiet flakonu vismaz 2 minūtes, līdz pulveris ir pilnīgi suspendējies. Nedrīkst pieļaut putu veidošanos. Ja notikusi putošanās vai saķepšana, ļaujiet šķīdumam pastāvēt vismaz 15 minūtes, līdz putas ir izzudušas.
Sagatavotajai suspensijai jābūt pienainai un homogēnai bez redzamām nogulsnēm. Sagatavotajai suspensijai var būt neliela noslāņošanās. Ja redzamas nogulsnes vai noslāņošanās, flakons vēlreiz saudzīgi jāpagroza, lai nodrošinātu pilnīgu suspendēšanos pirms lietošanas.
Pārbaudiet, vai suspensiju flakonā nav sīku daļiņu. Ja flakonā pamanāt sīkas daļiņas, neievadiet sagatavoto suspensiju.
Jāaprēķina precīzs kopējais 5 mg/ml suspensijas dozēšanas tilpums, kas nepieciešams pacientam, un atbilstošs sagatavotā Abraxane daudzums jāinjicē tukšā, sterilā polivinilhlorīda vai nepolivinilhlorīda tipa i.v. maisiņā.
Ja Abraxane sagatavošanai un ievadīšanai izmanto medicīniskas ierīces (t.i., šļirces un i/v maisus), kas kā ziežvielu satur silikona eļļu, var veidoties olbaltumvielu pavedieni. Lai izvairītos no šo pavedienu ievadīšanas, Abraxane jāievada, izmantojot infūzijas komplektu ar iestrādātu 15 µm filtru. Ar 15 µm filtru pavedieni tiek atdalīti, bet sagatavoto zāļu fizikālās un ķīmiskās īpašības nemainās.
Ja lieto filtrus, kuru poras ir mazākas par 15 µm, filtrs var aizsprostoties.
Lai sagatavotu vai lietotu Abraxane infūzijas, nav nepieciešami īpaši di(2-etilheksil)ftalātu (DEHP) nesaturoši šķīdumu trauki vai ievadīšanas komplekti.
Pēc ievadīšanas intravenozo sistēmu ieteicams izskalot ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām, lai nodrošinātu visas devas ievadīšanu.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
25

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Celgene Europe B.V. Winthontlaan 6 N 3526 KV Utrecht Nīderlande 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/07/428/001 EU/1/07/428/002 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2008. gada 11. janvāris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. gada 14. janvāris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
26

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
27

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Celgene Distribution B.V. Winthontlaan 6 N 3526 KV Utrecht Nīderlande
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi atbilstoši Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstam (EURD sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un publicēts Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā. Ja PADZ un atjauninātā RPP iesniegšanas termiņš sakrīt, abus minētos dokumentus var iesniegt vienlaicīgi.
28

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
29

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
30

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Kastīte
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Abraxane 5 mg/ml pulveris infūziju suspensijas pagatavošanai paclitaxel
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs flakons satur 100 mg paklitaksela ar albumīnu saistītu nanodaļiņu formā. Pēc sagatavošanas katrs suspensijas mililitrs satur 5 mg paklitaksela ar albumīnu saistītu nanodaļiņu formā.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: cilvēka albumīna šķīdums (satur nātriju, nātrija kaprilātu un N-acetil-DL-triptofanātu) Satur nātriju, sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju suspensijas pagatavošanai 1 flakons 100 mg/20 ml
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Abraxane nedrīkst aizstāt ar kādu citu paklitaksela zāļu formu.
31

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Neatvērti flakoni: flakonu uzglabāt ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Sagatavotā suspensija: to var uzglabāt atdzesētu 2°C - 8°C temperatūrā līdz 24 stundām flakonā vai infūzijas maisā, sargājot no gaismas. Kopējais sagatavoto zāļu uzglabāšanas laiks flakonā un infūzijas maisā, ja tās atdzesētas un pasargātas no gaismas, ir 24 stundas. Pēc tam to drīkst uzglabāt infūzijas maisā 4 stundas līdz 25°C.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Celgene Europe B.V. Winthontlaan 6 N 3526 KV Utrecht Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/07/428/001
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
32

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
33

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA Flakons
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Abraxane 5 mg/ml pulveris infūziju suspensijas pagatavošanai paclitaxel
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs flakons satur 100 mg paklitaksela ar albumīnu saistītu nanodaļiņu formā. Pēc sagatavošanas katrs suspensijas mililitrs satur 5 mg paklitaksela.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: cilvēka albumīna šķīdums (satur nātriju, nātrija kaprilātu un N-acetil-DL-triptofanātu). Satur nātriju, sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju suspensijas pagatavošanai 1 flakons 100 mg/20 ml
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
34

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Neatvērti flakoni: flakonu uzglabāt ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Celgene Europe B.V. Winthontlaan 6 N 3526 KV Utrecht Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/07/428/001
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
35

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Kastīte
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Abraxane 5 mg/ml pulveris infūziju suspensijas pagatavošanai paclitaxel
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs flakons satur 250 mg paklitaksela ar albumīnu saistītu nanodaļiņu formā. Pēc sagatavošanas katrs suspensijas mililitrs satur 5 mg paklitaksela ar albumīnu saistītu nanodaļiņu formā.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: cilvēka albumīna šķīdums (satur nātriju, nātrija kaprilātu un N-acetil-DL-triptofanātu) Satur nātriju, sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju suspensijas pagatavošanai 1 flakons 250 mg/50 ml
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Abraxane nedrīkst aizstāt ar kādu citu paklitaksela zāļu formu.
36

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Neatvērti flakoni: flakonu uzglabāt ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Sagatavotā suspensija: to var uzglabāt atdzesētu 2°C - 8°C temperatūrā līdz 24 stundām flakonā vai infūzijas maisā, sargājot no gaismas. Kopējais sagatavoto zāļu uzglabāšanas laiks flakonā un infūzijas maisā, ja tās atdzesētas un pasargātas no gaismas, ir 24 stundas. Pēc tam to drīkst uzglabāt infūzijas maisā 4 stundas līdz 25°C.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Celgene Europe B.V. Winthontlaan 6 N 3526 KV Utrecht Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/07/428/002
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
37

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
38

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA Flakons
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Abraxane 5 mg/ml pulveris infūziju suspensijas pagatavošanai paclitaxel
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs flakons satur 250 mg paklitaksela ar albumīnu saistītu nanodaļiņu formā. Pēc sagatavošanas katrs suspensijas mililitrs satur 5 mg paklitaksela.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: cilvēka albumīna šķīdums (satur nātriju, nātrija kaprilātu un N-acetil-DL-triptofanātu). Satur nātriju, sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju suspensijas pagatavošanai 1 flakons 250 mg/50 ml
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
39

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Neatvērti flakoni: flakonu uzglabāt ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Celgene Europe B.V. Winthontlaan 6 N 3526 KV Utrecht Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/07/428/002
13 SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
40

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
41

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Abraxane 5 mg/ml pulveris infūziju suspensijas pagatavošanai paclitaxel
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
- Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Abraxane un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Abraxane lietošanas 3. Kā lietot Abraxane 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Abraxane 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Abraxane un kādam nolūkam to lieto
Kas ir Abraxane Abraxane kā aktīvo vielu satur paklitakselu, kas ir piesaistīts cilvēka proteīnam albumīnam sīku, par nanodaļiņām sauktu daļiņu formā. Paklitaksels pieder zāļu grupai, ko sauc par taksāniem, kurus izmanto vēža ārstēšanai. • Paklitaksels ir tā zāļu daļa, kas ietekmē vēzi, tas darbojas, apturot vēža šūnu dalīšanos – tas
nozīmē, ka šūnas iet bojā. • Albumīns ir tā zāļu daļa, kas palīdz paklitakselam izšķīst asinīs un šķērsot asinsvadu sieniņas, lai
iekļūtu audzējā. Tas nozīmē, ka citas ķīmiskās vielas, kas var izraisīt blakusparādības, kuras var būt dzīvībai bīstamas, nav nepieciešamas. Lietojot Abraxane, šādas blakusparādības rodas daudz retāk.
Kādam nolūkam Abraxane lieto Abraxane lieto šādu vēžu veidu ārstēšanai.
Krūts vēzis • Krūts vēzis, kas ir izplatījies uz citām ķermeņa daļām (to sauc par metastātisku krūts vēzi). • Abraxane lieto metastātiska krūts vēža ārstēšanai, ja ir izmēģināta vismaz viena cita terapija, bet
tā ir bijusi neefektīva un Jums nav piemērota ārstēšana ar zāļu grupu, ko sauc par antraciklīniem. • Cilvēkiem ar metastātisku krūts vēzi, kas saņēma Abraxane, kad cita terapija izrādījās
neveiksmīga, audzēja izmēra samazināšanās iespējamība bija lielāka, un viņi dzīvoja ilgāk nekā cilvēki, kas saņēma alternatīvu terapiju.
Aizkuņģa dziedzera vēzis • Ja ir metastātisks aizkuņģa dziedzera vēzis, Abraxane lieto kopā ar zālēm, ko sauc par
gemcitabīnu. Cilvēki ar metastātisku aizkuņģa dziedzera vēzi (aizkuņģa dziedzera vēzis, kas izplatījies uz citām organisma daļām), kuri klīniskā pētījumā saņēma Abraxane kopā ar gemcitabīnu, dzīvoja ilgāk nekā cilvēki, kas saņēma tikai gemcitabīnu.
Plaušu vēzis • Visizplatītākā plaušu vēža veida, ko sauc par nesīkšūnu plaušu vēzi, gadījumā Abraxane lieto arī
kopā ar zālēm, ko sauc par karboplatīnu.
42

• Abraxane lieto nesīkšūnu plaušu vēža gadījumā, kad slimības ārstēšanai nav piemērota ne operācija, ne staru terapija.
2. Kas Jums jāzina pirms Abraxane lietošanas
Nelietojiet Abraxane šādos gadījumos: • ja Jums ir alerģija pret paklitakselu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu, • ja barojat bērnu ar krūti, • ja Jums ir zems leikocītu skaits (sākotnējais neitrofilo leikocītu skaits <1 500 šūnas/mm3 – Jūsu
ārsts to noteiks un sniegs par to atbilstošu padomu).
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Abraxane lietošanas konsultējieties ar ārstu vai medmāsu: • ja Jums ir slikta nieru darbība, • ja Jums ir smagi aknu darbības traucējumi, • ja Jums ir sirdsdarbības traucējumi.
Konsultējieties ar ārstu vai medmāsu, ja ārstēšanas laikā ar Abraxane Jums rodas kāds no šiem stāvokļiem; ārsts varētu lemt par ārstēšanas pārtraukšanu vai devas samazināšanu: • ja Jums rodas neparasti zilumi, asiņošana vai infekciju pazīmes, piemēram, sāpīga rīkle vai
drudzis, • ja Jums ir tirpšana, durstīšanas sajūta, pastiprināta jutība pret pieskārieniem vai muskuļu vājums, • ja Jums rodas elpošanas traucējumi, piemēram, elpas trūkums vai sauss klepus.
Bērni un pusaudži Šīs zāles nav pētītas bērniem un pusaudžiem, jo šajās vecuma grupās krūts vēzis, aizkuņģa dziedzera vēzis un plaušu vēzis nav sastopams.
Citas zāles un Abraxane Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis. Tas attiecas arī uz zālēm, ko var iegādāties bez receptes, tostarp augu izcelsmes zālēm. Tas jādara tāpēc, ka Abraxane var ietekmēt citu zāļu iedarbību. Arī dažas citas zāles var ietekmēt Abraxane iedarbību.
Ievērojiet piesardzību un konsultējieties ar ārstu, ja lietojat Abraxane vienlaicīgi ar kādu no šādām zālēm: • zāles infekciju ārstēšanai (t.i., antibiotikas, piemēram, eritromicīns, rifampicīns u.c.; ja nav
skaidrs, vai lietotās zāles ir antibiotikas, jautājiet ārstam, medmāsai vai farmaceitam), kā arī zāles sēnīšu infekciju ārstēšanai (piemēram, ketokonazols); • zāles, kas palīdz stabilizēt garastāvokli un ko dažkārt sauc par antidepresantiem (piemēram, fluoksetīns); • zāles, ko lieto krampju (epilepsijas) ārstēšanai (piemēram, karbamazepīns, fenitoīns); • zāles, kas palīdz pazemināt lipīdu līmeni asinīs (piemēram, gemfibrozils); • zāles, ko lieto grēmu vai kuņģa čūlu ārstēšanai (piemēram, cimetidīns); • zāles, ko lieto HIV un AIDS ārstēšanai (piemēram, ritonavīrs, sahinavīrs, indinavīrs, nelfinavīrs, efavirenzs, nevirapīns); • zāles, ko sauc par klopidogrelu un ko lieto, lai novērstu trombu veidošanos.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Paklitaksels var izraisīt nopietnus iedzimtus defektus, tāpēc to nedrīkst lietot grūtniecības laikā. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Abraxane Jūsu ārsts liks veikt grūtniecības testu.
Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu Abraxane lietošanas laikā un 1 mēnesi pēc ārstēšanas ar Abraxane jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Ja lietojat Abraxane, nebarojiet bērnu ar krūti, jo nav zināms, vai aktīvā viela paklitaksels izdalās mātes pienā.
43

Vīriešu dzimuma pacientiem ir ieteicams lietot efektīvu kontracepcijas metodi un izvairīties kļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un līdz sešiem mēnešiem pēc tās, un pirms ārstēšanas ir ieteicams konsultēties par spermas konservāciju, jo pēc Abraxane terapijas ir iespējama neatgriezeniska neauglība.
Pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Dažiem cilvēkiem pēc Abraxane lietošanas var būt nogurums vai reibonis. Ja tā notiek ar Jums, nevadiet transportlīdzekli, nelietojiet darbarīkus un neapkalpojiet mehānismus.
Ja Jūs kā daļu no ārstēšanas saņemat arī citas zāles, Jums jākonsultējas ar ārstu par spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus.
Abraxane satur nātriju Katrs ml Abraxane satur apmēram 4,2 mg nātrija. Tas būtu jāņem vērā, ja ievērojat diētu ar ierobežotu nātrija daudzumu.
3. Kā lietot Abraxane
Abraxane Jums vēnā ievadīs ārsts vai medmāsa ar intravenozās pilienveida infūzijas sistēmas palīdzību. Jūsu deva būs atkarīga no ķermeņa virsmas laukuma un asins analīžu rezultātiem. Parastā deva krūts vēža ārstēšanai ir 260 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, ko ievada 30 minūtēs. Parastā deva progresējoša aizkuņģa dziedzera vēža ārstēšanai ir 125 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, ko ievada 30 minūtēs. Parastā deva nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai ir 100 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, ko ievada 30 minūtēs.
Cik bieži es saņemšu Abraxane? Metastātiska krūts vēža ārstēšanai Abraxane parasti ievada vienu reizi ik pēc trim nedēļām (21 dienas cikla 1. dienā).
Progresējuša aizkuņģa dziedzera vēža ārstēšanai Abraxane ievada katra 28 dienu terapijas cikla 1., 8. un 15. dienā; tūlīt pēc Abraxane ievada gemcitabīnu.
Nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai Abraxane ievada vienreiz nedēļā (t.i., katra 21 dienas cikla 1., 8. un 15. dienā), karboplatīnu ievadot vienreiz ik pēc trim nedēļām (t.i., tikai katra 21 dienas cikla 1. dienā) uzreiz pēc Abraxane devas ievadīšanas.
Ja jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ļoti biežas blakusparādības; var novērot vairāk nekā 1 cilvēkam no 10: • matu izkrišana (lielākā daļā gadījumu mati izkrita agrāk par mēnesi pēc Abraxane lietošanas
uzsākšanas. Ja tā notiek, lielākai daļai pacientu ir izteikta (vairāk nekā 50%) matu izkrišana), • izsitumi, • patoloģiska balto asins šūnu (neitrofilo leikocītu, limfocītu vai leikocītu) skaita samazināšanās
asinīs, • nepietiekams eritrocītu skaits asinīs, • trombocītu skaita samazināšanās asinīs, • iedarbība uz perifērajiem nerviem (sāpes, nejutīgums, tirpšana vai jušanas zudums), • sāpes vienā vai vairākās locītavās,
44

• sāpes muskuļos, • slikta dūša, caureja, aizcietējums, sāpes mutes dobumā, ēstgribas zudums, • vemšana, • vājums un nogurums, drudzis, • dehidratācija, garšas sajūtas izmaiņas, svara zudums, • zems kālija līmenis asinīs, • depresija, miega traucējumi, • galvassāpes, • drebuļi, • apgrūtināta elpošana, • reibonis, • gļotādu un mīksto audu tūska, • paaugstināti aknu funkcionālo testu rādītāji, • sāpes ekstremitātēs, • klepus, • sāpes vēderā, • deguna asiņošana.
Biežas blakusparādības; var novērot ne vairāk kā 1 cilvēkam no 10: • nieze, sausa āda, nagu bojājumi, • infekcija, drudzis ar balto asins šūnu (neitrofilo leikocītu) skaita samazināšanos asinīs,
pietvīkums, piena sēnīte, smaga asins infekcija, ko var izraisīt samazināts balto asins šūnu skaits, • visu asins šūnu skaita samazināšanās, • sāpes krūšu kurvī vai rīklē, • gremošanas traucējumi, diskomforta sajūta vēderā, • aizlikts deguns, • sāpes mugurā, kaulu sāpes, • samazināta muskuļu koordinācija vai grūtības lasīt, palielināts vai samazināts asaru daudzums,
skropstu izkrišana, • sirdsdarbības ātruma vai ritma izmaiņas, sirds mazspēja, • pazemināts vai paaugstināts asinsspiediens, • apsārtums vai pietūkums vietā, kur adata tika iedurta ķermenī, • trauksme, • plaušu infekcija, • urīnceļu infekcija, • zarnu nosprostojums, resnās zarnas iekaisums, žultsvadu iekaisums, • akūta nieru mazspēja, • paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs, • asiņu atklepošana, • sausa mute, apgrūtināta rīšana, • muskuļu vājums, • neskaidra redze.
Retākas blakusparādības; var novērot ne vairāk kā 1 cilvēkam no 100: • svara pieaugums, laktātdehidrogenāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs, nieru funkcijas
pavājināšanās, cukura līmeņa paaugstināšanās asinīs, fosfora līmeņa paaugstināšanās asinīs, • refleksu samazināšanās vai izzušana, neapzinātas kustības, sāpes pa nerva gaitu, samaņas
zaudēšana, reibonis pieceļoties, drebēšana, sejas nerva paralīze, • iekaisušas acis, sāpošas acis, piesarkušas acis, niezošas acis, redzes dubultošanās, vai mirgojošu
gaismas avotu redzēšana, neskaidra redze, ko izraisa tīklenes pietūkums (cistiska makulas tūska), • sāpes ausīs, džinkstēšana ausīs, • klepus ar gļotām, aizdusa, staigājot vai kāpjot pa kāpnēm, iesnas vai sausums degunā, elpas
trūkuma trokšņi, ūdens plaušās, aizsmakums, asins receklis plaušās, sausa rīkle, • gāzu izdalīšanās, vēdera krampji, sāpīgas vai jēlas smaganas, asiņošana no taisnās zarnas,
45

• sāpīga urinācija, bieža urinācija, asinis urīnā, urīna nesaturēšana, • sāpīgi nagi, nepatīkamas sajūtas nagos, nagu zaudēšana, nātrene, sāpīga āda, apsārtusi āda no
saules gaismas, ādas krāsas izmaiņas, pastiprināta svīšana, svīšanā naktī, balti plankumi uz ādas, jēlumi, pietūkusi seja, • samazināts fosfora daudzums asinīs, šķidruma uzkrāšanās, zems albumīna līmenis asinīs, pastiprinātas slāpes, kalcija daudzuma samazināšanās asinīs, cukura līmeņa pazemināšanās asinīs, nātrija daudzuma samazināšanās asinīs, • sāpes un tūska degunā, ādas infekcijas, infekcija no katetra, • zilumi, • sāpes audzēja apvidū, audzēja atmiršana, • pazemināts asinsspiediens pieceļoties, aukstas rokas un kājas, • grūtības staigāt, pietūkums, • alerģiskas reakcijas, • aknu funkciju pasliktināšanās, aknu palielināšanās, • sāpēs krūtīs, • nemiers, • neliela ādas asiņošana asins trombu dēļ, • stāvoklis, kas saistīts ar sarkano asins šūnu sairšanu, un akūta nieru mazspēja.
Retas blakusparādības; var novērot ne vairāk kā 1 cilvēkam no 1 000: • ādas reakcija uz citu vielu vai plaušu iekaisums pēc apstarošanas, • asins trombi, • ļoti lēns pulss, sirdslēkme, • zāļu noplūde no vēnas, • sirds elektrisko impulsu vadītājsistēmas traucējums (atrioventrikulāra blokāde).
Ļoti retas blakusparādības; var novērot ne vairāk kā 1 cilvēkam no 10 000: • smags ādas un gļotādu iekaisums/izsitumi (Stīvensa–Džonsona sindroms, toksiska epidermas
nekrolīze).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Abraxane
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un flakona pēc „ EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Neatvērti flakoni: flakonu uzglabāt ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Pēc pirmās sagatavošanas suspensija ir nekavējoties jāizlieto. Ja suspensija netiek tūlīt izlietota, to var uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C) līdz 24 stundām, ja flakons tiek uzglabāts ārējā iepakojumā, lai pasargātu to no gaismas.
Sagatavotu suspensiju intravenozās ievadīšanas iekārtā var uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C) līdz 24 stundām, sargājot no gaismas.
Kopējais sagatavoto zāļu uzglabāšanas laiks flakonā un infūzijas maisā, ja tās atdzesētas un pasargātas no gaismas, ir 24 stundas. Pēc tam drīkst uzglabāt infūzijas maisā 4 stundas līdz 25°C.
46

Ārsts vai farmaceits ir atbildīgs par neizlietotā Abraxane pareizu iznīcināšanu.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Abraxane satur Aktīvā viela ir paklitaksels. Katrs flakons satur 100 mg vai 250 mg paklitaksela ar albumīnu saistītu nanodaļiņu formā. Pēc sagatavošanas katrs suspensijas mililitrs satur 5 mg paklitaksela ar albumīnu saistītu nanodaļiņu formā.
Cita sastāvdaļa ir cilvēka albumīns (satur nātriju, nātrija kaprilātu un N-acetil-DL-triptofanātu).
Abraxane ārējais izskats un iepakojums Abraxane ir balts līdz dzeltens pulveris infūziju suspensiju pagatavošanai. Abraxane ir pieejams stikla flakonos, kuri satur 100 mg vai 250 mg paklitaksela ar albumīnu saistītu nanodaļiņu formā.
Katrā iepakojumā ir 1 flakons.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Celgene Europe B.V. Winthontlaan 6 N 3526 KV Utrecht Nīderlande
Ražotājs
Celgene Distribution B.V. Winthontlaan 6 N 3526 KV Utrecht Nīderlande
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieku.
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Medicīnas vai veselības aprūpes speciālistiem
Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai medicīnas vai veselības aprūpes speciālistiem:
Norādījumi par lietošanu, rīkošanos ar šīm zālēm un to likvidēšanu
Norādījumi par sagatavošanu un ievadīšanu Paklitaksels ir citotoksiskas pretvēža zāles, un, tāpat kā citu potenciāli toksisku līdzekļu gadījumā, rīkojoties ar Abraxane, ir jāievēro piesardzība. Ir jālieto aizsargcimdi, aizsargbrilles un aizsargtērps. Ja Abraxane suspensija nonāk saskarē ar ādu, nekavējoties rūpīgi nomazgājiet ādu ar ziepēm un ūdeni. Ja Abraxane nonāk saskarē ar gļotādām, tās rūpīgi jānoskalo ar ūdeni. Abraxane var sagatavot un ievadīt tikai personāls, kas īpaši apmācīts, lai rīkotos ar citotoksiskiem līdzekļiem. Ar Abraxane nedrīkst rīkoties darbinieces, kuras ir grūtnieces.
47

Ņemot vērā ekstravazācijas iespēju, ieteicams rūpīgi kontrolēt infūzijas vietu, lai konstatētu iespējamo infiltrāciju zāļu ievadīšanas laikā. Ja saskaņā ar norādījumiem Abraxane infūziju ierobežo līdz 30 minūtēm, ar infūziju saistītu reakciju iespējamība samazinās.
Zāļu sagatavošana un ievadīšana Abraxane jāievada kvalificēta onkologa uzraudzībā nodaļās, kas ir specializējušās citotoksisko līdzekļu ievadīšanā.
Abraxane ir pieejams kā sterils liofilizēts pulveris, kas pirms lietošanas jāizšķīdina. Pēc izšķīdināšanas katrs suspensijas mililitrs satur 5 mg paklitaksela ar albumīnu saistītu nanodaļiņu formā. Sagatavoto Abraxane suspensiju ievada intravenozi, izmantojot infūzijas komplektu ar iestrādātu 15 µm filtru.
100 mg sagatavošana Izmantojot sterilu šļirci, lēni injicējiet 20 ml nātrija hlorīda infūziju šķīduma 9 mg/ml (0,9%) 100 mg Abraxane flakonā ne ātrāk kā 1 minūtes laikā.
250 mg sagatavošana Izmantojot sterilu šļirci, lēni injicējiet 50 ml nātrija hlorīda infūziju šķīduma 9 mg/ml (0,9%) 250 mg Abraxane flakonā ne ātrāk kā 1 minūtes laikā.
Šķīdums jāievada, virzot to uz flakona iekšējo sieniņu. Šķīdumu nedrīkst injicēt tieši pulverī, jo tas izraisīs putošanos.
Kad pievienošana pabeigta, flakonam jāļauj pastāvēt vismaz 5 minūtes, lai nodrošinātu pilnīgu cietvielu saslapināšanu. Pēc tam saudzīgi un lēni groziet un/vai apvērsiet flakonu vismaz 2 minūtes, līdz pulveris ir pilnīgi suspendējies. Nedrīkst pieļaut putu veidošanos. Ja notikusi putošanās vai saķepšana, ļaujiet šķīdumam pastāvēt vismaz 15 minūtes, līdz putas ir izzudušas.
Sagatavotajai suspensijai jābūt pienainai un homogēnai bez redzamām nogulsnēm. Sagatavotajai suspensijai var būt neliela noslāņošanās. Ja redzamas nogulsnes vai noslāņošanās, flakons vēlreiz saudzīgi jāpagroza, lai nodrošinātu pilnīgu suspendēšanos pirms lietošanas.
Pārbaudiet, vai suspensiju flakonā nav sīku daļiņu. Ja flakonā pamanāt sīkas daļiņas, neievadiet sagatavoto suspensiju.
Jāaprēķina precīzs kopējais 5 mg/ml suspensijas dozēšanas tilpums, kas nepieciešams pacientam, un atbilstošs sagatavotā Abraxane daudzums jāinjicē tukšā, sterilā polivinilhlorīda vai nepolivinilhlorīda tipa i.v. maisiņā.
Ja Abraxane sagatavošanai un ievadīšanai izmanto medicīniskas ierīces (t.i., šļirces un i/v maisus), kas kā ziežvielu satur silikona eļļu, var veidoties olbaltumvielu pavedieni. Lai izvairītos no šo pavedienu ievadīšanas, Abraxane jāievada, izmantojot infūzijas komplektu ar iestrādātu 15 µm filtru. Ar 15 µm filtru pavedieni tiek atdalīti, bet sagatavoto zāļu fizikālās un ķīmiskās īpašības nemainās.
Ja lieto filtrus, kuru poras ir mazākas par 15 µm, filtrs var aizsprostoties.
Lai sagatavotu vai lietotu Abraxane infūzijas, nav nepieciešami īpaši DEHP nesaturoši šķīdumu trauki vai ievadīšanas komplekti.
Pēc ievadīšanas intravenozo sistēmu ieteicams skalot ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām, lai nodrošinātu visas devas ievadīšanu.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
48

Stabilitāte Neatvērti Abraxane flakoni ir stabili līdz datumam, kas norādīts uz iepakojuma, ja flakons tiek glabāts ārējā iepakojumā, kas pasargā no gaismas. Ne sasaldēšana, ne atdzesēšana ledusskapī negatīvi neietekmē zāļu stabilitāti. Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra. Sagatavotās suspensijas stabilitāte flakonā Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta 24 stundas 2°C - 8°C temperatūrā oriģinālā iepakojumā, kas pasargāts no gaismas. Sagatavotās suspensijas stabilitāte infūzijas maisā Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta 24 stundas 2°C−8°C temperatūrā, pēc tam to drīkst uzglabāt 4 stundas 25°C, sargājot no gaismas. Tomēr no mikrobioloģiskā viedokļa, ja vien infūzijas maisu sagatavošanas un uzpildīšanas metode neizslēdz mikrobioloģiskā piesārņojuma risku, zāles jāizlieto nekavējoties pēc sagatavošanas un infūzijas maisu uzpildīšanas. Ja to neizlieto nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem lietošanas laikā atbild lietotājs. Kopējais sagatavoto zāļu uzglabāšanas laiks flakonā un infūzijas maisā, ja tās atdzesētas un pasargātas no gaismas, ir 24 stundas. Pēc tam drīkst uzglabāt infūzijas maisā 4 stundas līdz 25°C.
49