Apealea

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Apealea 60 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viens pulvera flakons satur 60 mg paklitaksela (Paclitaxel)
Pēc sagatavošanas katrs ml šķīduma satur 1 mg paklitaksela (micelārs).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību
Katrs flakons satur 3,77 mg (0,164 mmol) nātrija. Pēc sagatavošanas katrs ml šķīduma satur apmēram 3,06 mg (0,133 mmol) nātrija.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai.
Pulveris zaļgani dzeltenā līdz dzeltenā krāsā.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Apealea kombinācijā ar karboplatīnu indicētas tādu pieaugušu pacientu ārstēšanai, kuriem ir pret platīnu terapiju jutīga epiteliāla olnīcu, primāra peritoneāla vai olvadu vēža pirmais recidīvs (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Apealea jālieto tikai kvalificēta onkologa uzraudzībā nodaļās, kas specializējas citotoksisko līdzekļu lietošanā. Tās nedrīkst aizstāt ar citām paklitaksela zāļu formām.
Devas
Ieteicamā Apealea deva ir 250 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL), kas ievadīta intravenozas infūzijas veidā 1 stundas laikā, kam seko seši ārstēšanas cikli ar karboplatīnu – ik pēc trim nedēļām. Ieteicamā karboplatīna deva ir AUC = 5-6 mg/ml × min.
Devas pielāgošana un ārstēšanas atlikšana Pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā rodas neitropēnija (neitrofilo leikocītu skaits < 1,5 × 109/l), febrilā neitropēnija vai trombocitopēnija (trombocītu skaits < 100 × 109/l), nākamais ārstēšanas cikls ir jāatliek, līdz neitrofilo leikocītu skaits atjaunojas līdz ≥ 1,5 × 109/l un trombocītu skaits atjaunojas līdz ≥ 100 × 109/l. Attiecībā uz Apealea turpmākajos kursos jāapsver devas samazināšana sākotnēji par 50 mg/m2 un pēc tam papildus par 25 mg/m2 (skatīt 1. tabulu). Febrilās neitropēnijas vai samazināta trombocītu skaita (< 75 × 109/l) gadījumā karboplatīna deva nākamajos ārstēšanas ciklos pēc rādītāju normalizēšanās ir jāsamazina par 1 AUC vienību. Lai pareizi lietotu karboplatīnu, zāļu parakstītājam ieteicams iepazīties arī ar karboplatīna izrakstīšanas informāciju.
2

Devas samazināšana un/vai ārstēšanas atlikšana jāapsver klīniski nozīmīgu blakusparādību rezultātā, kā parādīts 1. tabulā.

1. tabula. Ārstēšanas atlikšana un devas samazināšana zāļu nevēlamu blakusparādību gadījumā

Novērošanaa

Nākamā Apealea/karboplatīna cikla atlikšana

Apealea deva nākamajiem kursiem (mg/m2)b

Hematoloģiska toksicitāteb

neitrofilo leikocītu skaits < 1,5 × 109/l
vai
trombocītu skaits < 100 × 109/l
vai
febrilā neitropēnija

Atlikt ārstēšanu līdz rādītāju normalizācijai

Standarta deva:

250

Iespējamā devas samazināšana:

pirmā līmeņa devas

200

samazināšana:

otrā līmeņa devas

175

samazināšana:

Nervu sistēmas traucējumi

≥ 2. pakāpes perifēra sensorā neiropātija
vai
≥ 2. pakāpes motorā neiropātija

Atlikt ārstēšanu līdz normalizācijai < 2. pakāpei

Devas samazināšana:

pirmā līmeņa devas

200

samazināšana:

Iespējamā devas samazināšana:

otrā līmeņa devas

175

samazināšana:

Visas citas nevēlamās blakusparādības

Jebkura 4. pakāpes toksicitāte Pārtraukt ārstēšanu

Jebkura 3. pakāpes toksicitāte, izņemot sliktu dūšu, vemšanu un caureju

Atlikt ārstēšanu, līdz simptomi samazinās līdz < 1. pakāpei

Iespējamā devas samazināšana:

pirmā līmeņa devas

200

samazināšana:

otrā līmeņa devas

175

samazināšana:

a Nevēlamās blakusparādības pakāpe ir noteikta saskaņā ar Nevēlamo blakusparādību vispārējiem
terminoloģijas kritērijiem (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE). b Karboplatīna deva jāsamazina par 1 AUC vienību ārstēšanas cikliem pēc febrilās neitropēnijas vai samazināta trombocītu skaita (< 75 × 109/l) rašanās.

Īpašas pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi Pacientus ar viegliem aknu darbības traucējumiem (kopējais bilirubīna līmenis no > 1 līdz ≤ 1,5 × normas augšējā robeža (NAR) un aspartāta aminotransferāzes (ASAT) līmenis ≤ 10 × NAR) var ārstēt ar tādām pašām devām kā pacienti ar normālu aknu darbību.

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem traucējumiem (kopējais bilirubīna līmenis no > 1,5 līdz ≤ 5 × NAR un ASAT ≤ 10 × NAR) ieteicams samazināt devu par 20 %. Pacientiem ar normālu aknu darbību samazināto devu var palielināt līdz devai, kas paredzēta pacientiem ar normālu aknu darbību, ja pacients vismaz divus ciklus panes ārstēšanu (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Attiecībā uz pacientiem, kuriem kopējais bilirubīna līmenis pārsniedz > 5 × NAR vai ASAT > 10 × NAR, dati nav pietiekami, lai sniegtu ieteikumus par devām (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

3

Nieru darbības traucējumi Pacientus ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (glomerulārās filtrācijas ātrums (GFĀ) attiecīgi 89-60 ml/min vai GFĀ 59-30 ml/min) var ārstēt ar Apealea bez devas pielāgošanas. Pacientus ar smagiem nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 30 ml/min) nedrīkst ārstēt ar paklitakselu (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem nav ieteicams papildus samazināt devu, izņemot tajos gadījumos, kas attiecas uz visiem pacientiem.
No 391 pacienta ar olnīcu vēzi randomizētā pētījumā, kas saņēma Apealea kombinācijā ar karboplatīnu, 13 % pacientu bija vecumā no 65 līdz 74 gadiem. Šim ierobežotajam pacientu skaitam anoreksiju, nogurumu, mialģiju, artralģiju, perifēru sensoro neiropātiju un caureju novēroja biežāk, salīdzinot ar pacientiem, kuri bija jaunāki par 65 gadiem. Pieejami ierobežoti dati par lietošanu pacientiem vecumā ≥ 75 gadiem (2 % no pētījumā iekļautajiem pacientiem).
Pacienti, kas nepieder baltajai rasei Pieejami ierobežoti dati par Apealea lietošanu pacientiem, kas nepieder baltajai rasei, un pašreizējie dati nav pietiekami, lai ieteiktu devu papildu pielāgošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja novēro neiropātiju, jāievēro 1. tabulā minētie ieteikumi par devas samazināšanu.
Pediatriskā populācija Paklitaksels nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā epiteliāla olnīcu vēža, primāra peritoneāla vēža un olvadu vēža indikācijā. Apealea drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā no 0 līdz 17 gadiem, nav pierādīti.
Lietošanas veids
Apealea ir paredzētas intravenozai lietošanai.
Pēc pulvera atšķaidīšanas šķīdums infūzijām ir dzidrs, zaļgani dzeltens šķīdums. Šķīdums jāievada intravenozas infūzijas veidā aptuveni vienas stundas laikā (120-140 pilieni minūtē). Jāizmanto ievadīšanas sistēmas, kas satur 15 μm poliamīda šķīduma filtru. Lai izvairītos no nejaušas ievadīšanas apkārtējos audos un nodrošinātu pilnīgu devas ievadīšanu, ir svarīgi pirms un pēc lietošanas izskalot infūzijas sistēmu un katetru/kanili, izmantojot sagatavošanas šķīdumu.
Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Smaga paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Bērna barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Neitrofilo leikocītu skaits sākotnējā stāvoklī < 1,5 × 109/l.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Hematoloģija
Paklitaksels izraisa mielosupresiju (galvenokārt neitropēniju). Neitropēnija ir no devas atkarīga un devu ierobežojoša nevēlama blakusparādība. Tādēļ Apealea terapijas laikā bieži jāpārbauda pilna asins aina. Pivotālā pētījumā apmēram trešdaļa pacientu saņēma granulocītu kolonijas stimulējošo faktoru (GCSF), lai ārstētu neitropēniju, un ārstiem jāapsver, vai atsevišķos gadījumos GCSF nevarētu dot ieguvumu. Pacienti nedrīkst saņemt nākamo ārstēšanas ciklu, kamēr neitrofilo leikocītu skaits
4

neatjaunojas līdz ≥ 1,5 × 109/l un trombocītu skaits neatjaunojas līdz ≥ 100 × 109/l. Pacientus ar mazu neitrofilo leikocītu skaitu jāinformē par paaugstinātu infekciju risku. Mielosupresijas risks paaugstinās, lietojot kombinācijā ar karboplatīnu. Mielosupresijas gadījumā ir jāievēro ieteikumi par Apealea un karboplatīna devām (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Neiropātija
Perifēra sensorā neiropātija un perifēra neiropātija ir ļoti bieži sastopamas nevēlamās blakusparādības. CTCAE ≥ 2. pakāpes sensorās vai motorās neiropātijas gadījumā ārstēšana jāatliek, līdz stāvoklis uzlabojas līdz < 2. pakāpei, bet pēc tam visos turpmākajos kursos deva ir jāsamazina (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem Apealea lietošanas gadījumā nav pētīti, bet viņiem var būt paaugstināts toksicitātes risks, īpaši attiecībā uz mielosupresiju. Tādēļ, lietojot zāles pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, kuriem kopējā bilirubīna koncentrācija ir no > 1 līdz ≤ 5 × NAR un ASAT ≤ 10 × NAR (skatīt 4.2. apakšpunktu), ir jāievēro piesardzība, un šādi pacienti ir rūpīgi jākontrolē, vai nepastiprinās darbības traucējumi un mielosupresija. Pacientus, kuriem kopējais bilirubīna līmenis ir > 5 × NAR vai ASAT > 10 × NAR, nedrīkst ārstēt ar paklitakselu.
Ar kuņģa un zarnu traktu saistīti simptomi
Ar kuņģa un zarnu traktu saistītas nevēlamās blakusparādības tiek novērotas ļoti bieži. Pacientus, kuriem pēc Apealea lietošanas rodas slikta dūša, vemšana un caureja, var ārstēt ar pretvemšanas līdzekļiem un/vai pretcaurejas līdzekļiem. Premedikāciju var apsvērt pacientiem, kuriem iepriekš ir bijuši ar kuņģa un zarnu traktu saistīti simptomi, saņemot ārstēšanu ar citotoksiskām zālēm.
Ar infūziju saistītas reakcijas
Vietējas reakcijas infūzijas vietā Apealea infūziju laikā ir ļoti bieži. Novērotās reakcijas infūzijas vietā ir sāpes, flebīts, krāsas izmaiņas, apsārtums, tūska un izsitumi. Šīs reakcijas ir biežāk sastopamas pirmajā infūzijas reizē, un tās var mazināt, samazinot infūzijas ātrumu. Pacientiem, kuriem ir stipras sāpes vai citas reakcijas uz Apealea infūziju, ir ieteicams apsvērt centrālā venozā katetra izmantošanu. Intravenozās ievadīšanas laikā jāizvairās no nejaušas zāļu ievadīšanas apkārtējos audos. Ja rodas jebkādas ekstravazālas injekcijas pazīmes, nekavējoties jārīkojas: jāpārtrauc infūzija, jāaspirē šķīdums no katetra/kaniles pirms adata tiek izņemta, skartajā apvidū jāievada sterils fizioloģiskais šķīdums vai laktātu vai acetātu Ringera šķīdums un rūpīgi jānovēro skartais apvidus. Lai izvairītos no zāļu nejaušas ievadīšanas apkārtējos audos un lai nodrošinātu pilnīgu devas ievadīšanu intravenozi, pirms un pēc ievadīšanas jāizskalo infūzijas sistēma un katetrs/kanile.
Paaugstināta jutība
Vairums paaugstinātas jutības reakciju, kas saistītas ar Apealea, ir vieglas vai vidēji smagas, un tās galvenokārt izpaužas kā ādas un zemādas audu bojājumi, vispārēji traucējumi un traucējumi ievadīšanas vietā, bet ir ziņots arī par nopietnām paaugstinātas jutības reakcijām, ieskaitot anafilaktisko šoku. Vieglu simptomu, piemēram, apsārtuma vai ādas reakcijas, gadījumā terapija nav jāpārtrauc. Vidēji smagos gadījumos nākamajos ārstēšanas ciklos var būt nepieciešama premedikācija ar kortikosteroīdiem, antihistamīna līdzekļiem un/vai H2 antagonistiem. Ja tiek novērotas smagas reakcijas, piemēram, hipotensija, kuras gadījumā nepieciešama ārstēšana, aizdusa, kuras gadījumā nepieciešami bronhodilatatori, angioneirotiskā tūska vai vispārēja nātrene, nekavējoties jāpārtrauc paklitaksela lietošana un jāuzsāk simptomātiska ārstēšana. Pacientiem, kuriem ir smagas reakcijas, ārstēšanu ar paklitakselu nedrīkst atkārtot. Ārstēšanas laikā pacienti ir rūpīgi jānovēro, it īpaši tie pacienti, kuriem iepriekš bijusi paaugstinātas jutības reakcija uz jebkādām taksānus saturošām zālēm.
Klīniskās izstrādes laikā nebija iespējams noteikt patieso Apealea izraisīto paaugstinātas jutības reakciju sastopamību, smagumu un parādīšanās laiku, jo ārstēšana tika veikta kombinācijā ar
5

karboplatīnu. Nevar izslēgt vēlīnas ar paklitakselu saistītas reakcijas karboplatīna infūzijas laikā vai pēc tās.
Alopēcija
Alopēcija ir ļoti bieži sastopama nevēlama blakusparādība, un tā sākas ārstēšanas sākumā. Tai var būt ievērojama ietekme uz pacienta paštēlu un dzīves kvalitāti, un pacienti jākonsultē par šīs nevēlamās blakusparādības varbūtību un par iespējamiem pasākumiem, lai to mazinātu, piemēram, lietojot atvēsinošas cepures. Apealea pētījumos 45 % pacientu ziņoja par alopēciju terapijas laikā.
Kardiotoksicitāte
Dažiem pacientiem, kuri saņēma Apealea, ir novērota sirds mazspēja. Dažos gadījumos pacienti iepriekš bija pakļauti kardiotoksisku zāļu iedarbībai, piemēram, doksorubicīnam, vai pacientiem anamnēzē ir bijuši sirdsdarbības traucējumi. Ārstiem rūpīgi jākontrolē šie pacienti, vai nerodas sirdsdarbības traucējumi.
65 gadus veci un vecāki pacienti
Nozīmīgas atšķirības kopējā panesamībā starp 65-74 veciem un jaunākiem pacientiem nebija. Pieejami ierobežoti dati par lietošanu pacientiem ≥ 75 gadu vecumā. Ņemot vērā šo informāciju, kā arī vājuma un blakusslimību iespējamību, gados vecāki pacienti ir rūpīgi jākontrolē.
Rase
Dati par Apealea lietošanu pacientiem, kas nepieder pie baltās rases, ir ierobežoti. Tomēr krūts vēža pacienšu, kuras tika ārstētas ar paklitakselu saturošām shēmām, pētījumi liecina par iespējamu paaugstinātu neiropātijas risku pacientiem, kas nepieder pie baltās rases (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Palīgvielas
Pēc sagatavošanas šīs zāles satur aptuveni 1,4 g nātrija vienā devā (0,77 g/m2 ĶVL, 3,06 mg/ml), kas atbilst 70 % PVO ieteicamās maksimālās dienas devas (2 g nātrija) pieaugušajiem.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Pētījumi, lai novērtētu Apealea mijiedarbību ar citām zālēm, nav veikti.
Paklitaksela metabolismu daļēji katalizē citohroma P450 izoenzīmi CYP2C8 un CYP3A4 (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ, lietojot paklitakselu vienlaicīgi ar zālēm, kas inhibē CYP2C8 vai CYP3A4 (piemēram, ketokonazols un citi imidazola grupas pretsēnīšu līdzekļi, eritromicīns, fluoksetīns, gemfibrozils, klopidogrels, cimetidīns, ritonavīrs, sakvinavīrs, indinavīrs un nelfinavīrs), ir jāievēro piesardzība, jo paklitaksela toksicitāte var paaugstināties lielākas paklitaksela iedarbības dēļ. Paklitaksela lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kas inducē vai nu CYP2C8, vai CYP3A4 (piemēram, rifampicīns karbamazepīns, fenitoīns, efavirenzs, nevirapīns), nav ieteicama, jo paklitaksela vājākas iedarbības dēļ efektivitāte var samazināties.
Apealea kā palīgvielas satur divu retīnskābes atvasinājumu maisījumu. In vitro pētījumos, izmantojot cilvēka mikrosomas, šie atvasinājumi inhibēja CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 un mazākā mērā arī CYP2D6 darbību. Tā kā nav pieejami CYP2B6 un CYP2C9 inhibīcijas in vivo pētījumi, lietojot vienlaicīgi Apealea un vielas, ko galvenokārt metabolizē šie CYP enzīmi, ir jāievēro piesardzība.
Apealea ir indicēts lietošanai kombinācijā ar karboplatīnu (skatīt 4.1. apakšpunktu). Vispirms jāievada Apealea, pēc tam karboplatīns. Pamatojoties uz literatūras datiem, nav paredzama klīniski nozīmīga paklitaksela un karboplatīna farmakokinētiska mijiedarbība.
6

Klīniski nozīmīga farmakokinētiska mijiedarbība ir novērota paklitakselam ar cisplatīnu. Ja paklitakselu lieto pirms cisplatīna, paklitaksela uz šķīdinātāja bāzes drošuma profils atbilst tam, kas ziņots monoterapijas gadījumā. Ja pēc cisplatīna tika ievadīts paklitaksels uz šķīdinātāja bāzes, pacientiem novēroja daudz izteiktāku mielosupresiju, un paklitaksela klīrenss samazinājās par aptuveni 20 %. Līdzīgu iedarbību var sagaidīt Apealea (micelārais paklitaksels) gadījumā. Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar paklitakselu un cisplatīnu, var būt paaugstināts nieru mazspējas risks, salīdzinot ar cisplatīna monoterapiju ginekoloģiskā vēža gadījumā.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija
Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā un sešus mēnešus pēc tam ir jāizmanto efektīva kontracepcijas metode.
Grūtniecība
Dati par paklitaksela lietošanu grūtniecības laikā ir ļoti ierobežoti. Lietojot grūtniecības laikā, paklitaksels var izraisīt nopietnus iedzimtus defektus. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par reproduktīvu toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Paklitakselu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien klīniskā stāvokļa dēļ šāda ārstēšana nav nepieciešama.
Barošana ar krūti
Paklitaksels izdalās mātes pienā. Tā kā bērniem, kas tiek baroti ar krūti, ir iespējamas nopietnas nevēlamās blakusparādības, Apealea ir kontrindicētas bērna barošanas ar krūti laikā. Terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.
Fertilitāte
Pētījumos ar dzīvniekiem, kuri tika ārstēti ar paklitakselu, ir novērota samazināta fertilitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Apealea mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Apealea var izraisīt tādas blakusparādības kā nogurums (ļoti bieži) un reibonis (bieži), kas var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Pacientiem jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, ja viņi jūt nogurumu vai reiboni.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Visbiežāk novērotās klīniski nozīmīgās blakusparādības, kas saistītas ar Apealea lietošanu, ir neitropēnija, kuņģa-zarnu trakta traucējumi, perifēra neiropātija, artralģija/mialģija un reakcijas infūzijas vietā. Nevēlamas blakusparādības radās aptuveni 86 % pacientu.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
2. tabulā uzskaitīto nevēlamo blakusparādību biežums ir definēts, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (no ≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (no ≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (no ≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir norādītas to nopietnības samazinājuma secībā.
7

2. tabulā uzskaitītas klīniskajā pētījumā novērotās blakusparādības, kas saistītas ar Apealea lietošanu kombinācijā ar karboplatīnu (N = 391).

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību saraksts

Orgānu sistēmas klasifikācija Biežums

Infekcijas un infestācijas

Retāk:

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (tostarp cistas un polipi)
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk:
Ļoti bieži: Bieži:

Retāk:

Imūnās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži: Retāk: Ļoti bieži: Retāk:

Psihiskie traucējumi Nervu sistēmas traucējumi

Retāk: Ļoti bieži: Bieži:

Retāk:

Acu bojājumi Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi

Retāk:
Retāk: Bieži: Retāk:

Ieteiktais termins
sepse, abscess, pneimonija, gripa, elpceļu vīrusu infekcija, herpes simplex, celulīts infūzijas vietā, tonsilīts, urīnceļu infekcija, ādas infekcija, cistīts
metastātiskās sāpes
neitropēnijaa febrilā neitropēnijaa, leikopēnijaa, trombocitopēnijaa, granulocitopēnija, anēmijaa diseminēta intravazāla koagulācijaa, pancitopēnija, hematotoksicitāte, koagulopātija
paaugstināta jutība
anafilaktiskais šoks, paaugstināta jutība pret zālēm
anoreksija
hiponatriēmija, hipokaliēmija, hipomagniēmija, dehidratācija, samazināta ēstgriba
depresija, bezmiegs, trauksme
perifēra sensorā neiropātijaa, perifēra neiropātijaa
hipoestēzija, reibonis, parestēzija, perifēra motorā neiropātija, disgeizija, galvassāpes
epileptiskais stāvoklis, koma, cerebrovaskulāri notikumi, perifēra sensomotorā neiropātija, letarģija, hipotonija, neirotoksicitāte, polineiropātija, polineiropātija ļaundabīgas slimības gadījumā, dedzināšanas sajūta, miegainība, kognitīvi traucējumi, sejas paralīze, encefalopātija, hidrocefālija
neskaidra redze, acu kairinājums, diskomforta sajūta acīs, pastiprināta asarošana
vertigo, kurlums, iekšējās auss traucējumi, troksnis ausīs
stenokardija, tahikardija
sirdsdarbības apstāšanās, hroniska sirds mazspēja, cianoze, priekškambaru mirdzēšana, sinusa tahikardija, sirdsklauves, sinusa bradikardija

8

Orgānu sistēmas klasifikācija
Asinsvadu sistēmas traucējumi

Biežums Bieži:
Retāk:

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūškurvja un videnes slimības

Bieži: Retāk:

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži: Bieži:
Retāk:

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk:
Ļoti bieži: Bieži: Retāk:

Skeleta-muskuļu un saistaudu Ļoti bieži:

sistēmas bojājumi

Bieži:

Retāk:

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk: Retāk:

Ieteiktais termins
hipotensija, pietvīkums, flebīts, vēnu sāpes, hiperēmija
cirkulatorais kolapss, vēnu tromboze, vaskulīts, tromboze, hipertensija, dziļo vēnu tromboze, limfedēma, virspusējs flebīts, tromboflebīts, asinsspiediena svārstības, hemorāģija, angiopātija, karstuma viļņi, bālums
aizdusa, aizlikts deguns
elpošanas mazspēja, asiņošana no deguna, klepus, rinoreja, mutes dobuma un rīkles sāpes, rīkles bojājumi, asfiksija, bronhospazmas, disfonija, alerģisks rinīts, alerģisks klepus, diskomforta sajūta mutes dobumā un rīklē caurejaa, slikta dūšaa, vemšanaa
sāpes vēderā, aizcietējums, sāpes vēdera augšdaļā, meteorisms, sausuma sajūta mutē, stomatīts
vēdera uzpūšanās, gastrīts, diskomforta sajūta vēderā, sāpes vēdera apakšdaļā, dispepsija, fekaloma, zarnu darbības traucējumi, smaganu asiņošana, hematohēzija, orāla parestēzija
hepatīts, aknu darbības traucējumi
alopēcijaa
Eritēma, izsitumi, nieze, nātrene
angioedēma, vispārēji izsitumi, ādas krāsas maiņa, hiperhidroze, papulozi izsitumi, bulozais dermatīts, sejas pietūkums, pigmentācijas traucējumi, sausa āda, auksti sviedri, livedo reticularis, nagu bojājumi, alerģiska nieze, ādas bojājumi artralģijaa, mialģijaa
muguras sāpes, kaulu sāpes, muskuļu un skeleta sāpes, muskuļu vājums, sāpes ekstremitātēs
hemartroze, diskomforta sajūta muskuļos un kaulos, smaguma sajūta
azotēmija
vagināla asiņošana, iegurņa sāpes, sāpes krūtīs

9

Orgānu sistēmas klasifikācija Biežums Ieteiktais termins

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži: Bieži:

astēnijaa, nogurumsa, reakcija infūzijas vietāa,b
perifēra tūska, sāpes, pireksija, diskomforta sajūta krūtīs, hipertermija, sejas tūska

Retāk:

nāve, vairāku orgānu mazspēja, tūska, sāpes ievadīšanas vietā, hemorāģija katetra ievadīšanas vietā, tūska katetra ievadīšanas vietā, lokāls pietūkums, ģeneralizēta tūska, trūce, sāpes krūtīs, gripai līdzīga slimība, lokalizēta tūska, hipotermija, drebuļi, karstuma sajūta

Izmeklējumi

Retāk:

paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis

a Skatīt “Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”. b Ietver šādus ieteicamos terminus: sāpes infūzijas vietā, flebīts infūzijas vietā, reakcija infūzijas vietā, krāsas maiņa infūzijas vietā, eritēma infūzijas vietā, ekstravazācija infūzijas vietā, iekaisums infūzijas vietā, tūska infūzijas vietā, parestēzija infūzijas vietā, kairinājums infūzijas vietā un izsitumi infūzijas
vietā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Pivotālā klīniskajā pētījumā pacienti tika ārstēti ar Apealea (micelārais paklitaksels) 250 mg/m2 devu kombinācijā ar karboplatīnu, vai arī ar paklitakselu uz šķīdinātāja bāzes, lietojot devu 175 mg/m2 kombinācijā ar karboplatīnu (N = 391 katrā grupā). Kopumā pacientiem, kas tika ārstēti ar micelāro paklitakselu tika novērots lielāks nopietnu nevēlamu blakusparādību rādītājs (41 %) nekā pacientiem, kas tika ārstēti ar paklitakselu uz šķīdinātāja bāzes (27 %). Abās grupās lielākā daļa nopietno nevēlamo blakusparādību bija hematoloģiska toksicitāte. Austrumu onkoloģiskās sadarbības grupas (Eastern Cooperative Oncology Group – ECOG) funkcionālā stāvokļa rādītājs abās pētījumu grupās visu ārstēšanas laiku un pēc ārstēšanas beigām bija līdzīgs (galvenokārt 0 vai 1).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Gandrīz visiem ar Apealea ārstētajiem pacientiem bija dažādas pakāpes neitropēnija, 79 % pacientu – 3. vai 4. pakāpes neitropēnija. Neitropēnija kā nopietna nevēlama blakusparādība bija 29 % pacientu, bet febrilā neitropēnija – 3 % pacientu. Pirms nākamā ārstēšanas kursa neitropēnija samazinājās līdz ≥ 1,5 × 109/l. Gandrīz visiem pacientiem ārstēšanas periodā bija anēmija, dažādas pakāpes samazināts trombocītu skaits un samazināts balto asins šūnu skaits (attiecīgi 98 %, 93 % un 98 %). Anēmija kā nopietna nevēlama blakusparādība bija 5 % pacientu, bet trombocitopēnija un leikopēnija attiecīgi 3 % un 6 % pacientu.

Pacientiem, kuri saņēma micelāro paklitakselu, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma paklitakselu uz šķīdinātāja bāzes, biežāk bija 3. un 4. pakāpes hematoloģiskā toksicitāte. Neitropēnija radās 79 % un 66 %, leikopēnija 53 % un 34 %, trombocitopēnija 18 % un 10 %, bet anēmija 24 % un 14 % pacientu ārstēšanas grupās, kas attiecīgi saņēma vai nu micelāro paklitakselu, vai paklitakselu uz šķīdinātāja bāzes.

Ir ziņots par diseminētu intravazālu koagulāciju (DIK), kas bieži saistīta ar sepsi vai vairāku orgānu mazspēju.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Slikta dūša (38 %), vemšana (22 %) un caureja (15 %) bija pētījumā visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības.

Nervu sistēmas traucējumi Par perifērām neiropātijām (ieskaitot ieteicamos terminus perifēra neiropātija, perifēra motorā neiropātija, perifēra sensomotorā neiropātija, perifēra sensorā neiropātija, polineiropātija un polineiropātija ļaundabīgas slimības gadījumā) ziņoja 29 % pacientu, un galvenokārt (98 %) tās bija

10

vieglas vai vidēji smagas (CTCAE ≤ 2. pakāpe). Tās parādījās vidēji 53 dienas pēc pirmās zāļu devas. Visbiežāk sastopamā nevēlamā blakusparādība bija perifēra sensorā neiropātija, un par to ziņoja 16 % pacientu. Par citām saistītām reakcijām ziņoja 10 % pacientu, un tās lielākoties (98 %) bija vieglas vai vidēji smagas (CTCAE ≤ 2. pakāpe). Parestēzija un hipoestēzija bija visbiežāk sastopamās reakcijas. Pivotālā pētījumā 46 % perifēro neiropātiju, kā arī vairums (78 %) saistīto reakciju izzuda. Apealea neirotoksicitātes biežuma un smaguma atkarība no devas netika pētīta, bet tā ir novērota citu paklitakselu zāļu formu gadījumā, lietojot citām indikācijām.
Paaugstinātas jutības reakcijas Vairums paaugstinātas jutības reakciju, kas saistītas ar Apealea, bija vieglas vai vidēji smagas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Paklitaksela izraisītu paaugstinātas jutības reakciju biežums abās grupās bija līdzīgs (5 % pacientu, kas saņēma micelāro paklitakselu, un 7 % pacientu, kas saņēma paklitakselu uz šķīdinātāja bāzes), bet pacientiem, kuri saņēma micelāro paklitakselu, biežāk novēroja karboplatīna izraisītas paaugstinātas jutības reakcijas (12 %, salīdzinot ar 7 %). Kombinētās ārstēšanas dēļ nav iespējams noteikt, vai šis novērojums ir saistīts ar Apealea vai citiem faktoriem, un nevar izslēgt ar paklitakselu saistītas vēlīnas reakcijas.
Ādas un zemādas audu bojājumi Alopēciju novēroja 45 % pacientu, un tā sākās pēkšņi. Lielākajai daļai pacientu, kuriem ir alopēcija, paredzama izteikta ≥ 50 % matu izkrišana.
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Artralģija radās 19 % pacientu, bet mialģija 10 % pacientu.
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Astēnija un nogurums bija ļoti bieži, un tos novēroja attiecīgi 23 % un 11 % pacientu. Reakcijas infūzijas vietā, piemēram, sāpes, flebīts un eritēma, tika novērotas 12 % pacientu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Grupā, kas saņēma micelāro paklitakselu, tika biežāk ziņots par sāpēm infūzijas vietā, salīdzinot ar grupu, kas tika ārstēta ar paklitakselu uz šķīdinātāja bāzes (attiecīgi 8 % un 1 %).
Papildu pieredze, kas gūta klīniskajos pētījumos
Apealea monoterapija kopumā tika izmantota 132 pacientiem, lietojot devās no 90 mg/m2 trīs nedēļu shēmā līdz 250 mg/m2 nedēļā dažādām indikācijām. Pamatojoties uz apvienotajiem monoterapijas pētījumu datiem, tika novērotas šādas ļoti biežas un īpaši nozīmīgas blakusparādības: neitropēnija (45 %), nogurums (37 %), leikopēnija (33 %), alopēcija (30 %), slikta dūša (27 %), reakcijas infūzijas vietāa (23 %), perifēra sensorā neiropātija (20 %), caureja (17 %), astēnija (15 %), drudzis (12 %), aizcietējums (12 %), artralģija (12 %), parestēzija (11 %), sāpes (11 %), vemšana (9 %), mialģija (9 %), perifēra motorā neiropātija (5 %), neiropātija (5 %), perifēra neiropātija (5 %), trombocitopēnija (4 %) febrilā neitropēnija (2 %), sepse (2 %), tahikardija (2 %), flebīts (2 %), tromboze (2 %).
a Iekļauj šādus ieteicamos terminus: flebīts infūzijas vietā, sāpes infūzijas vietā, reakcijas injekcijas vietā, iekaisums injekcijas vietā, eritēma infūzijas vietā, ekstravazācija injekcijas vietā, reakcija infūzijas vietā, tūska injekcijas vietā.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
11

4.9. Pārdozēšana
Paklitaksela pārdozēšanai antidots nav zināms. Pārdozēšanas gadījumā pacients ir rūpīgi jānovēro. Ārstēšana jāvērš pret nozīmīgākajām paredzamajām toksicitātēm, kas ir slikta dūša, vemšana, caureja, mielosupresija, perifēra sensorā neiropātija un perifēra neiropātija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, taksāni, ATĶ kods: L01CD01
Darbības mehānisms
Paklitaksels ir antimikrotubulu līdzeklis, kas veicina mikrotubulu veidošanos no tubulīna dimēriem un stabilizē mikrotubulus, aizkavējot depolimerizāciju. Šī stabilitāte rada mikrotubulu tīkla normālās dinamiskās reorganizācijas kavēšanu, kas nepieciešama vitālai interfāzei un mitotiskām šūnas funkcijām. Tāpat paklitaksels inducē mikrotubulu patoloģisku izkārtojumu jeb “kūlīšus” visā šūnas dzīves cikla laikā un dažādus mikrotubulu kopojumus mitozes laikā.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Tika veikts atklāts, randomizēts, daudzcentru pētījums, kurā piedalījās 789 sievietes ar recidivējošu epiteliālu olnīcu vēzi, primāro peritoneālo vēzi un olvadu vēzi, lai salīdzinātu Apealea (micelārais paklitaksels), lietojot zāles kombinācijā ar karboplatīnu, ar paklitakselu uz šķīdinātāja bāzes kombinācijā ar karboplatīnu. Pacienti tika ārstēti ik pēc trim nedēļām sešus ciklus vai nu ar Apealea devu 250 mg/m2 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā (N = 391), vai ar paklitaksela uz šķīdinātāja bāzes devu 175 mg/m2 trīs stundu ilgas infūzijas veidā (N = 391). Paklitaksela infūzijai abās ārstēšanas grupās pēc 30 minūšu intervāla sekoja karboplatīna terapija.
Pacienti tika stratificēti, pamatojoties uz recidīvu (pirmo vai otro) un CA125 vērtībām. Tad pacientu ar pirmo vai otro recidīvu procentuālais īpatsvars abās ārstēšanas grupās bija vienāds (76 % ārstēja pirmajā recidīvā, bet 24 % – otrajā recidīvā). Pētījumos netika iekļauti pacienti, kam iepriekš bija ≥ 2. pakāpes neiropātija vai smagi medicīniski riska faktori, kas skāra kādu no galvenajām orgānu sistēmām. Abās ārstēšanas grupās vidējais vecums bija 56 gadi (diapazons 26-81 gads). Lielākajai daļai pētījumā iesaistīto pacientu ECOG funkcionālā stāvokļa rādītājs bija 0 vai 1 (≥ 96 %), līdzīgā proporcijā abās ārstēšanas grupās. Tikai dažiem pacientiem ECOG funkcionālā stāvokļa rādītājs bija 2.
Klīniskajā pētījumā to pacientu procentuālais īpatsvars, kuri saņēma sešus ārstēšanas ciklus, grupā, kas saņēma micelāro paklitakselu, bija 81 %, bet grupā, kas saņēma paklitakselu uz šķīdinātāja bāzes – 87 %. Attiecīgi ciklu skaita mediāna (min.; maks.) abās grupās bija attiecīgi 6 (1;12) un 6 (1;9).
Pirms paklitaksela uz šķīdinātāja bāzes, micelārā paklitaksela un karboplatīna infūzijas pacienti saņēma premedikāciju, kā norādīts turpmāk 3. tabulā. Premedikācija nebija obligāta pirms micelārā paklitaksela infūzijas.
12

3. tabula. Pacientu procentuālais īpatsvars, kuri saņēma premedikāciju pirms paklitaksela vai karboplatīna infūzijas vai vispārīgi (drošuma populācijā)

Apealea (N = 391)

Paklitaksels (uz šķīdinātāja bāzes) (N = 391)

Premedikācijas veids Kopā Paklitaksels Karboplatīns Kopā Paklitaksels Karboplatīns

Kortikosteroīdi

43 %

6%

39 %

99 %

97 %

15 %

Antihistamīni

19 %

4%

16 %

85 %

85 %

9%

H2 antagonisti

5%

2%

Līdzekļi pret vemšanu un sliktu dūšu

87 %

8%

2% 81 %

90 % 92 %

90 % 38 %

1% 63 %

Pētījumā 35 % pacientu micelārā paklitaksela grupā un 30 % pacientu paklitaksela uz šķīdinātāja bāzes grupā saņēma GCSF neitropēnijas ārstēšanai. Paklitaksela/karboplatīna ciklu skaita mediāna pacientiem, kuri saņēma GCSF, abās grupās bija seši. GCSF ciklu skaita mediāna bija 3 (1;6), un vidējā vērtība bija 3,1 katrā no abām grupām.
Galvenie efektivitātes rādītāji bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression-free survival – PFS) un kopējā dzīvildze (overall survival – OS). PFS kā primārais mērķa kritērijs tika novērtēts, aklināti novērtējot datortomogrāfijas uzņēmumus, izmantojot Norobežotu audzēju atbildes reakcijas izvērtēšanas kritērijus (RECIST) 1.0.
Statistiski nozīmīgas atšķirības starp abām ārstēšanas grupām nebija ne attiecībā uz PFS, ne OS. Attiecībā uz PFS protokolam atbilstošajā populācijā (PP) tika veikta līdzvērtības analīze ar noteiktu līdzvērtības robežu. Līdzvērtības kritērijs tika sasniegts attiecībā uz PFS ar attiecīgās riska attiecības vienpusējā 97,5 % ticamības intervāla (TI) augšējo robežu mazāku par 1,2. Līdzvērtības kritērijs tika sasniegts attiecībā uz OS ar attiecīgās riska attiecības vienpusējā 97,5 % TI augšējo robežu PP grupā mazāk par 1,185 (4. tabula, 1. un 2. attēls). Terapijai paredzēto pacientu (intention-to-treat – ITT) (n = 789) grupā PFS un OS riska attiecības bija attiecīgi 0,85 (95 % TI: 0,72; 1,00) un 1,02 (95 % TI: 0,85; 1,22). Tādējādi līdzvērtība attiecībā uz PFS tika pierādīta ITT grupā, bet ne attiecībā uz OS. OS datu analīzes laikā nāve iestājās 56 % pacientu grupā, ko ārstēja ar micelāro paklitakselu, salīdzinājumā ar 60 % pacientu grupā, ko ārstēja ar paklitakselu uz šķīdinātāja bāzes (ITT grupā).

13

4. tabula. Līdzvērtības analīzes attiecībā uz PFS un OS randomizētā pētījumā pacientiem ar recidivējoša epiteliāla olnīcu vēža, primārā peritoneālā vēža un olvadu vēža gadījumā (PP populācija)a

Apealea 250 mg/m2 + karboplatīns
1 x 3 ned.
(N = 311)

Paklitaksels uz šķīdinātāja bāzes 175 mg/m2 + karboplatīns
1 x 3 ned.
(N = 333)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (neatkarīgs novērtējums):

Nāve vai progresēšana, n (%)

239 (77 %)

270 (81 %)

Laika līdz nāvei vai slimības progresēšanai mediāna [mēneši] (95 % TI)

10,3 (10,1; 10,7)

10,1 (9,9; 10,2)

Riska attiecība (95 % TI)

0,86 (0,72; 1,03)

Kopējā dzīvildze:

Nāves gadījumu skaits, n (%)

179 (58 %)

206 (62 %)

Laika līdz nāvei mediāna [mēneši] (95 % TI) 25,7 (22,9; 28,1)

24,8 (21,7; 27,1)

Riska attiecība (95 % TI)

0,95 (0,78; 1,16)

a Līdzvērtības analīzē primārā populācija tika iepriekš definēta kā PP populācija

1. attēls. Kaplana-Meijera līkne attiecībā uz PFS (PP populācija)

Pacienti Notikumi

Apealea:

311

239

Paklitaksels uz šķīdinātāja bāzes: 333

270

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas varbūtība

Apealea: Paklitaksels uz šķīdinātāja bāzes:

Mēneši Riskam pakļauto pacientu skaits

14

2. attēls. Kaplana-Meijera līkne attiecībā uz OS (PP populācija)

Pacienti Notikumi

Apealea:

311

179

Paklitaksels uz šķīdinātāja bāzes: 333

206

Izdzīvošanas varbūtība

Apealea: Paklitaksels uz šķīdinātāja bāzes:

Mēneši Riskam pakļauto pacientu skaits

Post-hoc apakšgrupas analīze atbilstoši recidīvam Tika veiktas papildu apakšgrupu analīzes, lai pētītu efektivitāti PP un ITT populācijā atkarībā no recidīva (pirmā vai otrā). PFS un OS rezultāti PP populācijā ir apkopoti 3. un 4. attēlā.

3. attēls. Grafiskais attēlojums attiecībā uz PFS atbilstoši recidīvam (PP populācija)

Recidīvs

Apealea
n Notiku Mediānais mi (%) mēnešu skaits (95 % TI)

Paklitaksels uz šķīdinātāja bāzes
n Notiku Mediānais mi (%) mēnešu skaits (95 % TI)

līdzvērtības robeža (1,2)

Riska attiecība (95 % TI)

Visi

311 239

10,3

(77 %) (10,1;10,7)

Pirmais 240 180

10,3

(75 %) (10,2;11,3)

Otrais

71 59

9,9

(83 %) (8,6;10,6)

333 270

10,1

(81 %) (9,9;10,2)

257 209

10,1

(81 %) (9,8;10,3)

76 61

10,1

(80 %) (9,7;10,4)

0,86 (0,72;1,03) 0,82 (0,67;1,00) 1,01 (0,69;1,46)

labāks rezultāts labāks rezultāts Apealea paklitakselam uz šķīdinātāja bāzes

15

4. attēls. Grafiskais attēlojums attiecībā uz OS atbilstoši recidīvam (PP populācija)

Recidīvs

Apealea
n Notiku Mediānais mi (%) mēnešu skaits (95 % TI)

Paklitaksels uz šķīdinātāja bāzes
n Notiku Mediānais mi (%) mēnešu skaits (95 % TI)

līdzvērtības robeža (1,185)

Riska attiecība (95 % TI)

Visi

311 179

25,7

(58 %) (22,9;28,1)

Pirmais 240 139

26,1

(58 %) (23,0;28,4)

Otrais

71 40

23,2

(56 %) (18,3;28,9)

333 206

24,8

(62 %) (21,7;27,1)

257 162

23,6

(63 %) (21,3;27,1)

76 44

24,8

(58 %) (19,2;30,0)

0,95 (0,78;1,16) 0,92 (0,73;1,16) 1,07 (0,68;1,68)

labāks rezultāts labāks rezultāts Apealea paklitakselam uz šķīdinātāja bāzes
ITT populācijā PFS riska attiecība pacientu apakšgrupās ar pirmo recidīvu un otro recidīvu bija attiecīgi 0,80 (95 % TI: 0,66;0,97) un 1,04 (95 % TI: 0,74;1,47). Pacientiem ar pirmo un otro recidīvu OS riska attiecība bija attiecīgi 0,98 (95 % TI: 0,79;1,21) un 1,18 (95 % TI: 0,79;1,75).Tādējādi rezultāti pacientu apakšgrupā ar pirmo recidīvu atbilst rezultātiem, kas tika iegūti kopējā populācijā, kā arī izvērtējums liecina par Apealea terapijas ieguvumu attiecībā uz PFS.
Drošuma datus, kuros salīdzināti kombinētās terapijas ar Apealea (micelārais paklitaksels)/karboplatīnu un ar paklitakselu uz šķīdinātāja bāzes/karboplatīnu rezultāti, skatīt 4.8. apakšpunktā.
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt Apealea pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās, ārstējot olnīcu vēzi (izņemot rabdomiosarkomu un cilmes šūnu audzēju), peritoneālo vēzi (izņemot blastomas un sarkomas) un olvadu vēzi (izņemot rabdomiosarkomu un cilmes šūnu audzēju) (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Ievadot Apealea (micelārais paklitaksels) intravenozi, tā farmakokinētiskais profils liecina, ka preparāts nekavējoties izdala paklitakselu asinīs. Paklitaksela farmakokinētika tika pētīta 22 pacientiem ar norobežotiem audzējiem pēc 1 stundu ilgām Apealea infūzijām (devas līmenis bija no 90 līdz 275 mg/m2). Turklāt krusteniska plānojuma pētījumā tika salīdzināta kopējā un nesaistītā paklitaksela koncentrācija plazmā pēc 1 stundas Apealea 260 mg/m2 infūzijas ar rādītāju pēc 1 stundas ilgas ar albumīnu saistīta paklitaksela infūzijas tajā pašā devā. Pēc abu preparātu infūzijas kopējais paklitaksela līmenis plazmā bija līdzīgs. Pēc ar albumīnu saistītā paklitaksela un Apealea ievadīšanas nesaistītā paklitaksela līmenis plazmā (t.i., farmakoloģiski aktīvā paklitaksela koncentrācija organismā) tika pierādīts kā bioekvivalents (Cmax un AUC). Pamatojoties uz ierobežotiem datiem, pēc 1 stundu ilgām Apealea infūzijām, lietojot devas robežās no 150 līdz 275 mg/m2, Cmax un AUC palielinājās līdz ar devu. Devu linearitāti nevarēja noskaidrot, jo tika novērotas lielas atšķirības starp indivīdiem.
Izkliede
Kā aprakstīts publicētajos in vitro pētījumos, paklitaksels izplatās vienmērīgi plazmā un asinīs. Laika gaitā pēc Apealea infūzijas vidējā paklitaksela nesaistītā frakcija (fu) svārstījās no 5,2 % līdz 4,3 %.
16

Tā bija vienāda ar vidējo fu pēc ar albumīnu saistītā paklitaksela infūzijas, kas laika gaitā svārstījās no 5,5 % līdz 4,5 %.
Ir ziņots par paklitaksela saistīšanos gan ar albumīnu, gan ar α1-skābes glikoproteīnu, bet citi saistoši proteīni, piemēram, lipoproteīni, arī var būt nozīmīgi. Ziņojumu par aktīvajām vielām, kas spēj aizvietot ar olbaltumvielām saistīto paklitakselu nav , tāpat paklitaksels tā zemās molārās koncentrācijas plazmā dēļ netiek apsvērts kā iespējams citu aktīvo vielu aizvietotājs. Pamatojoties uz publicētās literatūras datiem, in vitro pētījumi liecina, ka cimetidīna, ranitidīna, deksametazona un difenhidramīna klātbūtne neietekmē paklitaksela saistīšanos ar olbaltumvielām. Paklitaksels in vitro ir pierādīts kā influksa transportolbaltumvielu OATP1B3 un OATP1A2 substrāts.
Apealea infūzijas laikā un pēc tam paklitaksels ātri tiek izvadīts no plazmas nodalījuma ar aptuveni 0,6 stundu ilgu izkliedes pusperiodu. Tādējādi izkliedes fāze būtībā ir pabeigta 2 stundas pēc infūzijas beigām. Izkliede audos ir plaša, un vidēja pacienta ar ķermeņa virsmas laukumu 1,8 m2 izkliedes tilpums terminālajā eliminācijas fāzē ir apmēram 155 l/m2, kas atbilst aptuveni 280 l. Tādējādi eliminācijas fāzē plazmā atrodas tikai apmēram 1 % no organismā esošā paklitaksela.
Biotransformācija un eliminācija
Paklitaksela terminālais eliminācijas pusperiods pēc Apealea infūzijas pētāmajām personām atšķīrās 5 reizes un ilga no 5 līdz 23 stundām. Tāpat arī plazmas klīrenss atšķīrās 5 reizes – no 8 līdz 41 l/h. Tiek uzskatīts, ka lielas klīrensa atšķirības starp indivīdiem ir aknu enzīmu aktivitātes dažādības sekas.
Publicētajos pētījumos ziņots par paklitaksela biotransformāciju un elimināciju. Paklitaksels galvenokārt izdalās ar aknu metabolismu un žults ekskrēciju. Galvenais paklitaksela metabolīts ir 6α-hidroksipaklitaksels. Citi metabolīti ir 3'-p-hidroksipaklitaksels un 6α,3'-p-dihidroksipaklitaksels. Šo metabolītu veidošanos katalizē CYP2C8 un CYP3A4. Farmakoloģiski aktīvs metabolīts nav atrasts. In vitro un in vivo pētījumi liecina, ka paklitaksels ir efluksa olbaltumvielas P-glikoproteīna substrāts. Nozīmīgākais paklitaksela atvasinātā materiāla izdalīšanās ceļš cilvēkiem ir fēces, kurās 6α-hidroksipaklitaksels ir galvenais materiāls. Izdalīšanās caur nierēm ir neliela daļa, kas ir mazāka par 15 % no devas.
Īpašas pacientu grupas
Aknu darbības traucējumi Apealea klīniskie pētījumi pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav veikti (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Populācijas farmakokinētikas pētījumā, kurā pētīja ar albumīnu saistīto paklitakselu, pierādīja, ka pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (kopējais bilirubīna līmenis no > 1 līdz ≤ 1,5 × NAR) eliminācijas ātrums ir normālā diapazonā. Turpretim pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (kopējais bilirubīna līmenis no > 1,5 līdz ≤ 3 × NAR) un smagiem aknu darbības traucējumiem (kopējais bilirubīna līmenis no > 3 līdz ≤ 5 × NAR) paklitaksela eliminācijas ātrums bija attiecīgi par 22 % vai 26 % zemāks. Salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību, pacientiem ar pavājinātu aknu darbību, kuru kopējais bilirubīna līmenis ir > 1,5 × NAR, vidējā paklitaksela AUC palielināšanās ir aptuveni 20 %. Aknu darbības traucējumi neietekmē paklitaksela vidējo Cmax. Farmakokinētikas dati pacientiem, kuriem kopējais bilirubīna līmenis pārsniedz > 5 × NAR, nav pieejami.
Nieru darbības traucējumi Apealea klīniskie pētījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikti (ieteikumus par devām skatīt 4.2. apakšpunktā). Tā kā izvadīšana caur nierēm ir maznozīmīgs paklitaksela izvadīšanas ceļš, šai pacientu grupai nav sagaidāms paaugstināts līmenis plazmā. Populācijas farmakokinētikas pētījumā, kurā pētīja ar albumīnu saistīto paklitakselu, pierādīja, ka pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss no ≥ 30 līdz < 90 ml/min) eliminācijas ātrums ir līdzīgs kā pacientiem ar normālu nieru darbību. Trūkst informācijas par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 30 ml/min).
17

Vecuma, dzimuma, rases un ķermeņa lieluma ietekme Vecuma, dzimuma vai ķermeņa lieluma ietekmes uz Apealea elimināciju analīze nav veikta. Tomēr ir ziņots par populācijas farmakokinētikas pētījumu 168 pacientiem (86 vīrieši un 82 sievietes), kuri tika ārstēti ar paklitakselu uz šķīdinātāja bāzes. Vidēji paklitaksela eliminācijas ātrums vīriešiem bija par 20 % lielāks nekā sievietēm. Attiecībā uz vecumu populācijas modelis liecināja, ka paklitaksela eliminācijas ātrums samazinās par aptuveni 5 % katrus 10 dzīves gadus salīdzinājumā ar vecuma mediānu pētījumā – 56 gadi. 86 gadu vecumā tas bija par 14 % lēnāks nekā 56 gadu vecumā. Turpmāk ir parādīts, kā līdz ar ķermeņa lieluma palielināšanos palielinājās paklitaksela eliminācijas ātrums. Modelis liecināja, ka ĶVL palielināšanās par 0,2 m2 izraisa eliminācijas ātruma palielināšanos par 9 %. Ir pieejams ļoti maz informācijas par to, vai paklitaksela eliminācija atšķiras starp rasēm.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Mutaģenēze, kanceroģenēze, fertilitātes traucējumi
In vitro pētījumi, izmantojot dažādas šūnu sistēmas, liecināja, ka paklitaksels ir klastogēns, izraisot hromosomu aberācijas, mikrokodolu un DNS bojājumus. In vivo pētījumos ar pelēm un pērtiķiem tika atklātas arī hromosomu aberācijas. Paklitakselam nav mutagēnas ietekmes ne Eimsa testā, ne Ķīnas kāmja olnīcu/hipoksantīna-guanīna fosforiboziltransferāzes (CHO/HGPRT) gēnu mutāciju testā. Paklitaksela kancerogēnā aktivitāte nav pētīta. Tomēr, pamatojoties uz darbības mehānismu un pierādīto genotoksisko iedarbību, paklitaksels potenciāli ir kancerogēns. Paklitaksels devās, kas bija mazākas par cilvēka terapeitisko devu, žurkām izraisīja auglības samazināšanos un toksisku iedarbību uz augli. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumā atklāja neatgriezenisku toksisku ietekmi uz tēviņu dzimumorgāniem.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
N-(all-trans-retinola)-L-cisteīnskābes metilestera nātrija sāls N-(13-cis-retinola)-L-cisteīnskābes metilestera nātrija sāls Nātrija hidroksīds (lai koriģētu pH)
6.2. Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm, izņemot 6.6. apakšpunktā minētās.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērts flakons
2 gadi.
Pēc sagatavošanas
Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta 24 stundas temperatūrā 2 °C-8 °C ar nosacījumu, ka zāles ir pasargātas no gaismas. No mikrobioloģiskā viedokļa, ja vien atvēršanas un sagatavošanas metode nenovērš mikrobu piesārņojuma risku, zāles jālieto nekavējoties. Ja tās nelieto nekavējoties, uzglabāšanas laiks lietošanas laikā un uzglabāšanas apstākļi ir lietotāja atbildība.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2 °C–8 °C). Flakonu uzglabāt ārējā kārbā, lai pasargātu no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
18

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Caurspīdīgs I klases stikla flakons ar butilgumijas aizbāzni ar silikona pārklājumu, alumīnija aizsargvāciņu un noņemamu plastikāta vāciņu. Flakons satur pulveri, kas ir līdzvērtīgs 60 mg paklitaksela.

Iepakojumā: 1 flakons.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Piesardzības pasākumi lietošanas laikā

Paklitaksels ir pretaudzēju zāles, un, tāpat kā citu potenciāli toksisku savienojumu gadījumā, Apealea lietošanas laikā jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus, aizsargbrilles un aizsargtērpu. Ja šķīdums saskaras ar ādu, nekavējoties un rūpīgi jānomazgā āda ar ziepēm un ūdeni. Ja tas saskaras ar gļotādu, gļotāda rūpīgi jāskalo ar ūdeni. Apealea drīkst sagatavot un ievadīt tikai personāls, kas ir atbilstoši apmācīts rīkoties ar citotoksiskiem līdzekļiem. Grūtnieces vai sievietes, kuras baro bērnu ar krūti, nedrīkst rīkoties ar Apealea. Pēc sagatavošanas zāles nedrīkst atšķaidīt.

Zāļu sagatavošana lietošanai

Apealea tiek piegādātas kā sterils pulveris, kas pirms lietošanas ir jāsagatavo. Sagatavotais šķīdums satur 1 mg/ml paklitaksela micelāru nanodaļiņu veidā. Sagatavotais infūzijas šķīdums ir dzidrs, zaļgani dzeltens šķīdums.

Sagatavošanas laikā sargāt no tiešas un/vai spilgtas gaismas. Ja nav nodrošināta aizsardzība pret gaismu, ar (sagatavotām) zālēm var rīkoties tikai īslaicīgi.

Sagatavošanai izmantojiet tikai komerciāli pieejamus laktāta vai acetāta Ringera šķīdumus, kas piemēroti infūzijām. Sagatavošanas šķīduma pH jābūt robežās no 5,0 līdz 7,5, un pieļaujamās kalcija un magnija jonu koncentrācijas ir norādītas tālāk (5. tabula).

5. tabula. Pieļaujamās kalcija un magnija jonu koncentrācija laktāta vai acetāta Ringera šķīdumos, kas piemēroti sagatavošanai

Jons Ca2+ Mg2+

Diapazons (mmol/l) 1,0–3,5* 0,0-2,5*

* Šķīdumiem, kas satur gan Mg2+, gan Ca2+, Mg2+ un Ca2+ kopējai (kombinētajai) koncentrācijai ir jābūt no 1,0 līdz 3,5 mmol/l.

a. Izņemiet vēlamo flakonu skaitu no ledusskapja. Pulverim jābūt zaļgani dzeltenā līdz dzeltenā krāsā. Ja ir mainījusies krāsa (oranža-sarkanīga), izmetiet flakonu. Lai sasniegtu istabas temperatūru, uz 20-30 minūtēm novietojiet flakonus no gaismas aizsargātā vietā, nepārsniedzot 25 °C.
b. Tā kā flakonā ir negatīvs spiediens, pirms šķīduma injekcijas spiediens jālīdzsvaro ar adatu vai smailu uzgali. Izmantojot sterilu šļirci, ievadiet flakonā 60 ml šķīduma atšķaidīšanai. Šķīdums jāievada lēni, virzot to uz flakona iekšējo sienu, nevis tieši uz pulvera, jo tas izraisīs putošanu.
c. Viegli manuāli pavirpiniet šķīdumu, aptuveni 20 līdz 30 sekundes, sargājot to no gaismas, pēc tam ļaujiet flakonam netraucēti pastāvēt trīs līdz piecas minūtes.
d. Pēc tam flakonu viegli un lēni jāpavirpina un/vai jāapgriež, līdz pulveris ir pilnībā izšķīdis. Lai izvairītos no putu veidošanās, nekratiet flakonu. Ja veidojas cietās daļiņas, flakonu ievieto kratītājā un rotē līdz 15 minūtēm, vienlaikus sargājot flakonu no gaismas (orbitālās kratīšanas modelis; 200-250 apgr./min). c. un d. posms nedrīkst būt ilgāks par 30 minūtēm.

19

e. Šķīdumam jābūt dzidram un zaļgani dzeltenam, bez redzamām daļiņām vai nogulsnēm. Ja novēro daļiņas, nogulsnes vai krāsas izmaiņas (oranžsarkans), šķīdums jāiznīcina.
f. Injicējiet atbilstošu daudzumu izšķīdināta Apealea tukšā sterilā etilēna-vinilacetāta (EVA) maisā. Pārklājiet gaismas aizsargpārsegu pāri EVA infūzijas maisam.
Tika pierādīta saderība ar ievadīšanas sistēmām, kas izgatavotas no DEHF nesaturoša PVH (t.i., polivinilhlorīda bez plastifikatora di-(2-etilheksil) ftalāta). Tomēr nav pierādīta saderība ar DEHF saturošām ievadīšanas sistēmām. Jāizmanto ievadīšanas sistēmas, kas satur 15 μm poliamīda šķīduma filtru. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Oasmia Pharmaceutical AB Vallongatan 1 SE-752 28 Uppsala Zviedrija Tālr.: +46 18 50 54 40 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1292/001 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2018. gada 20. novembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
20

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI
VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU
UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
21

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Oasmia Pharmaceutical AB Vallongatan 1 SE-752 28 Uppsala Zviedrija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
• pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvuma/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
22

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
23

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
24

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Apealea 60 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai paclitaxel
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viens pulvera flakons satur 60 mg paklitaksela. Pēc sagatavošanas katrs ml šķīduma satur 1 mg paklitaksela (micelārs).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: N-(all-trans-retinola)-L-cisteīnskābes metilestera nātrija sāls, N-(13-cis-retinola)-L-cisteīnskābes metilestera nātrija sāls, nātrija hidroksīds. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks līdzeklis: lietot piesardzīgi. Apealea nedrīkst aizstāt ar citiem paklitaksela preparātiem.
25

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: Pēc sagatavošanas: lietot nekavējoties.
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Flakonu uzglabāt ārējā kārbā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Vienreiz lietojams flakons
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Oasmia Pharmaceutical AB Vallongatan 1 752 28 Uppsala Zviedrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1292/001
13. SĒRIJAS NUMURS Lot:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
26

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KO VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
27

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Apealea 60 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai paclitaxel
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viens pulvera flakons satur 60 mg paklitaksela. Pēc sagatavošanas katrs ml šķīduma satur 1 mg paklitaksela (micelārs).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: N-(all-trans-retinola)-L-cisteīnskābes metilestera nātrija sāls, N-(13-cis-retinola)-L-cisteīnskābes metilestera nātrija sāls, nātrija hidroksīds. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks līdzeklis Apealea nedrīkst aizstāt ar citiem paklitaksela preparātiem.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP:
28

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Flakonu uzglabāt ārējā kārbā, lai pasargātu no gaismas. 10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI
IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Oasmia Pharmaceutical AB Uppsala, Zviedrija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1292/001 13. SĒRIJAS NUMURS Lot: 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts. 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KO VAR NOLASĪT PERSONA
29

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
30

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Apealea 60 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai paclitaxel
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
• Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. • Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai medmāsai. • Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Apealea un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Apealea lietošanas 3. Kā lietot Apealea 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Apealea 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Apealea un kādam nolūkam tās lieto
Apealea ir pretvēža zāles, kas satur aktīvo vielu paklitakselu un kas pieder zāļu grupai, ko sauc par taksāniem. Paklitaksels ietekmē vai aptur strauji dalošos šūnu, piemēram, audzēja šūnu, augšanu.
Apealea kombinācijā ar citām zālēm, ko sauc par karboplatīnu, lieto šādu vēža veidu ārstēšanai pieaugušajiem: • epiteliāls olnīcu vēzis – olnīcu (orgāna, kas ražo olšūnas) vēzis; • primārs peritoneāls vēzis – šūnu, kas izklāj telpu starp vēdera sienu un iekšējiem orgāniem,
vēzis; • olvadu (savienojuma starp olnīcām un dzemdi) vēzis. Šīs zāles lieto, ja citi ārstēšanas veidi neiedarbojas.
2. Kas Jums jāzina pirms Apealea lietošanas
Nelietojiet Apealea, ja:
• Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret paklitakselu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;
• Jūs barojat bērnu ar krūti; • pirms ārstēšanas sākuma balto asins šūnu, ko sauc par neitrofiliem leikocītiem, skaits ir zem
1,5 × 109/l.
Konsultējieties ar ārstu vai medmāsu, ja neesat pārliecināts, vai kāds no iepriekš minētajiem gadījumiem attiecas uz Jums.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Apealea saņemšanas konsultējieties ar ārstu vai medmāsu, ja Jums ir • pavājināta aknu, nieru vai sirds darbība;
Apealea nav ieteicamas pacientiem ar smagiem aknu vai nieru darbības traucējumiem. • Iepriekš vēža ārstēšanas laikā ir bijusi slikta dūša, vemšana un caureja.
31

Nekavējoties sazinieties ar savu ārstu, ja ārstēšanas laikā Jums rodas: • drudzis, sāpes, drebuļi, vājums vai citas infekcijas pazīmes; • ļoti izteikta slikta dūša, vemšana vai caureja; • smagas reakcijas infūzijas vietā; • alerģiska reakcija; • nejutīgums, tirpšana, dedzinoša sajūta, jutība pret pieskārienu vai muskuļu vājums. Ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem, Jums var būt nepieciešamas papildu zāles. Ārsts var lemt atlikt turpmāku ārstēšanu ar Apealea vai samazināt devu.
Jautājiet ārstam vai medmāsai par matu izkrišanu un ko var darīt, lai no tās izvairītos.
Ārstēšanas laikā Jūs rūpīgi novēros: • regulāri tiks veiktas asins analīzes, lai pārliecinātos, ka Jums ir droši turpināt ārstēšanu; • alerģiskas reakcijas simptomi infūzijas laikā, piemēram:
− apsārtums un pietūkums infūzijas vietā; − pazemināts asinsspiediens; − apgrūtināta elpošana; − sejas pietūkums.
Bērni un pusaudži
Nedodiet Apealea bērniem vai pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo tās nav pētītas šajā vecuma grupā.
Citas zāles un Apealea
Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Jo īpaši pirms Apealea lietošanas konsultējieties ar ārstu vai medmāsu, ja Jūs lietojat: • ketokonazolu vai citas zāles sēnīšu infekciju ārstēšanai; • eritromicīnu, rifampicīnu – zāles bakteriālu infekciju ārstēšanai; • fluoksetīnu –zāles depresijas ārstēšanai; • gemfibrozilu – zāles, ko lieto tauku līmeņa samazināšanai asinīs; • klopidogrelu – zāles, kas samazina trombu veidošanās risku; • cimetidīnu – zāles kuņģa skābes samazināšanai; • efavirenzu, nevirapīnu, ritonavīru, sakvinavīru, indinavīru, nelfinavīru – zāles HIV infekcijas
ārstēšanai; • karbamazepīnu, fenitoīnu – zāles epilepsijas ārstēšanai un lai mazinātu noteiktu veidu sāpes; • cisplatīnu – zāles vēža ārstēšanai.
Grūtniecība un barošana ar krūti
Ja Jūs esat grūtniece, domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība vai Jūs barojat bērnu ar krūti, pirms ārstēšanas informējiet savu ārstu.
Apealea nav ieteicamas grūtniecības laikā, jo paklitaksels var izraisīt nopietnus iedzimtus defektus. Pacientēm, kurām var iestāties grūtniecība, Apealea terapijas laikā un sešus mēnešus pēc tam ir jāizmanto efektīva kontracepcijas metode.
Ārstēšanas laikā pārtrauciet bērna barošanu ar krūti, jo paklitaksels izdalās mātes pienā un var kaitēt bērnam.
32

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Apealea var izraisīt tādas blakusparādības kā nogurums vai reibonis, kas var samazināt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ja Jums ir šie simptomi, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus.
Apealea satur nātriju
Pēc sagatavošanas šīs zāles satur aptuveni 1,4 g nātrija (vārāmā sāls sastāvdaļa) vienā devā. Tas atbilst 70 % no ieteicamās maksimālās ar uzturu uzņemamās nātrija dienas devas pieaugušajiem.
3. Kā lietot Apealea
Apealea Jums ievadīs ārsts vai medmāsa, lēni zāles pilinot (infūzijas veidā) vēnā. Tas aizņems apmēram vienu stundu. Deva ir atkarīga no ķermeņa virsmas laukuma (aprēķināts pēc Jūsu auguma un ķermeņa masas) un asins analīžu rezultātiem. Parastā deva ir 250 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, kas tiek ievadīta ik pēc trim nedēļām līdz sešiem kursiem.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nekavējoties pastāstiet ārstam vai medmāsai, ja Jums rodas kaut kas no turpmāk minētā: • Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):
− nervu traucējumi rokās un kājās, kas izraisa tirpšanu, nejutīgumu vai dedzinošas sāpes. • Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):
− drudzis; − muskuļu vājums, krampji vai spazmas; − alerģiskas reakcijas, piemēram, apgrūtināta elpošana, ģībonis, sejas pietūkums, nieze,
karstuma sajūta, drebuļi, it īpaši infūzijas laikā. Retos gadījumos tas var izraisīt smagu alerģisku šoku.
Citas blakusparādības un to biežums: Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): • samazināts balto asins šūnu, ko sauc par neitrofiliem leikocītiem, skaits; • ēstgribas trūkums; • caureja, slikta dūša, vemšana; • matu izkrišana; • sāpes vai diskomforta sajūta locītavās vai muskuļos; • vājums, nogurums; • reakcijas infūzijas vietā, piemēram, sāpes, iekaisums, krāsas maiņa, apsārtums, pietūkums,
tirpšana, izsitumi, asiņošana.
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): • samazināts balto asins šūnu, ko sauc par leikocītiem, un granulocītu skaits; • samazināts trombocītu vai sarkano asins šūnu skaits; • pavājināta taustes sajūta vai maņas; • patoloģiska sajūta, piemēram, tirpšana, dedzināšana, durstoša sajūta vai nejutīgums ādā vai
mutē; • reibonis vai griešanās sajūta; • garšas traucējumi; • galvassāpes;
33

• paātrināta sirdsdarbība; • sāpes vai diskomforta sajūta krūtīs; • pazemināts asinsspiediens, pietvīkums, vēnu iekaisums, vēnu sāpes, palielināta asins plūsma
dažās ķermeņa daļās; • apgrūtināta elpošana, aizlikts deguns; • sāpes vēderā, aizcietējums, gāzu uzkrāšanās; • sausa mute, mutes iekšējās gļotādas iekaisums; • ādas apsārtums, izsitumi, nieze, nātrene; • sāpes, piemēram, rokās, kājās, krūtīs vai audzēja vietā; • muguras sāpes, kaulu sāpes; • potīšu, kāju, sejas vai pirkstu pietūkums.
Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem): • asins saindēšanās; • strutas ķermeņa audos; • plaušu iekaisums, gripa, mandeļu iekaisums; • herpes simplex (vīrusu infekcija), elpceļu vīrusinfekcijas; • urīnceļu infekcija, urīnpūšļa iekaisums; • ādas infekcijas, ieskaitot infekcijas infūzijas vietā; • traucēti asinsreces mehānismi organismā; • balto un sarkano asins šūnu, kā arī trombocītu trūkums asinīs; • pazemināts kālija, magnija vai nātrija līmenis asinīs; • pārmērīgs ūdens zudums (dehidratācija); • alerģiskas reakcijas pret citām zālēm, piemēram, penicilīnu; • depresija, bezmiegs, trauksme; • epilepsijas lēkmes, kas ilgst vairāk nekā piecas minūtes, vai vairāk nekā viena lēkme piecu
minūšu laikā; • koma, izteikta miegainības sajūta, miegainums un/vai izteikta reakcijas samazināšanās; • pazemināts muskuļu tonuss, sejas paralīze; • nervu sistēmas toksicitāte; • kognitīvi traucējumi (apgrūtināta domāšana, grūtības atcerēties); • smadzeņu bojājums, patoloģiska šķidruma uzkrāšanās smadzenēs; • insults; • neskaidra redze, diskomforta sajūta vai kairinājums acīs, pastiprināta asarošana; • kurlums, iekšējās auss bojājumi, zvanīšana ausīs; • asinsvadu slimības, piemēram:
− asins recekļu veidošanās; − asinsvadu iekaisums; − ūdens uzkrāšanās audos bloķētu limfvadu dēļ; − karstuma viļņi; − asiņošana; • sirdsdarbības apstāšanās, sirds mazspēja; • zilganas lūpas vai āda; • sirds ritma traucējumi, kas izraisa sirds kambaru augšējās daļas neregulāru strauju darbību; • labi jūtama sirdsdarbība (sirdsklauves), lēna sirdsdarbība; • asinsrites mazspēja; • paaugstināts asinsspiediens, asinsspiediena izmaiņas, bālums; • plaušu mazspēja, elpceļu sašaurināšanās; • izteikts skābekļa trūkums, ko izraisa patoloģiska elpošana; • grūtības veidot balss skaņas; • deguna asiņošana, alerģisks iekaisums deguna iekšpusē, iesnas; • klepus; • sāpes vai diskomforta sajūta mutē un kaklā, rīkles bojājumi, asiņošana no smaganām;
34

• kuņģa gļotādas iekaisums, diskomforta sajūta vēderā vai vēdera uzpūšanās, sāpes vēdera lejasdaļā;
• gremošanas traucējumi, zarnu darbības traucējumi, ļoti cietas fēces, asiņainas fēces; • aknu iekaisums vai darbības traucējumi, paaugstināts aknu enzīmu līmenis asinīs; • sāpīgs smags ādas dziļo slāņu pietūkums, galvenokārt sejā; • ādas krāsas maiņa, pigmentācijas traucējumi; • ādas iekaisums ar čūlām; • pastiprināta svīšana, auksti sviedri; • sausa āda, nagu bojājumi; • asiņošana locītavā; • smaguma sajūta kājās; • vairāku orgānu mazspēja, kas var izraisīt nāvi; • audu pietūkums, ko izraisa liekais šķidrums; • trūce; • karstuma sajūta; • pazemināta ķermeņa temperatūra; • asiņošana no maksts; • patoloģiski augsts slāpekli saturošu savienojumu līmenis asinīs.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Apealea
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz marķējuma un flakona pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Neatvērti flakoni: Uzglabāt ledusskapī (2 °C–8 °C). Flakonu uzglabāt ārējā kārbā, lai pasargātu no gaismas.
Pēc atvēršanas Apealea ieteicams nekavējoties izlietot.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Apealea satur
• Aktīvā viela ir paklitaksels. Viens flakons satur 60 mg paklitaksela. Pēc sagatavošanas katrs ml šķīduma satur 1 mg paklitaksela (micelārs).
• Citas sastāvdaļas ir: − N-(all-trans-retinola)-L-cisteīnskābes metilestera nātrija sāls − N-(13-cis-retinola)-L-cisteīnskābes metilestera nātrija sāls − Nātrija hidroksīds (lai koriģētu pH)
Skatīt 2. punktu “Apealea satur nātriju”.
35

Apealea ārējais izskats un iepakojums

Apealea tiek piegādātas kā zaļgani dzeltenas līdz dzeltenas krāsas pulveris stikla flakonā ar gumijas aizbāzni un alumīnija apvalkojumu.

Katrā kastītē ir 1 stikla flakons ar pulveri, kas atbilst 60 mg paklitaksela.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs

Oasmia Pharmaceutical AB Vallongatan 1 SE-752 28 Uppsala Zviedrija Tālr.: +46 18 50 54 40 E-pasts: med-info@oasmia.com

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieku.

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem.

Piesardzības pasākumi lietošanas laikā Paklitaksels ir pretaudzēju zāles, un, tāpat kā citu potenciāli toksisku savienojumu gadījumā, Apealea lietošanas laikā jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus, aizsargbrilles un aizsargtērpu. Ja šķīdums saskaras ar ādu, nekavējoties un rūpīgi jānomazgā āda ar ziepēm un ūdeni. Ja tas saskaras ar gļotādu, gļotāda rūpīgi jāskalo ar ūdeni. Apealea drīkst sagatavot un ievadīt tikai personāls, kas ir atbilstoši apmācīts rīkoties ar citotoksiskiem līdzekļiem. Grūtnieces un sievietes, kuras baro bērnu ar krūti, nedrīkst rīkoties ar Apealea. Pēc sagatavošanas zāles nedrīkst atšķaidīt.

Zāļu sagatavošana lietošanai Apealea tiek piegādātas kā sterils pulveris, kas pirms lietošanas ir jāsagatavo. Sagatavotais šķīdums satur 1 mg/ml paklitaksela micelāru nanodaļiņu veidā. Sagatavotais infūzijas šķīdums ir dzidrs, zaļgani dzeltens šķīdums.

Sagatavošanas laikā sargāt no tiešas un/vai spilgtas gaismas. Ja nav nodrošināta aizsardzība pret gaismu, ar (sagatavotām) zālēm var rīkoties tikai īslaicīgi.

Sagatavošanai izmantojiet tikai komerciāli pieejamus laktāta vai acetāta Ringera šķīdumus, kas piemēroti infūzijām. Sagatavotā šķīduma pH jābūt robežās no 5,0 līdz 7,5, un pieļaujamās kalcija un magnija jonu koncentrācijas ir norādītas tālāk (1. tabula).

1. tabula. Pieļaujamās kalcija un magnija jonu koncentrācija laktāta vai acetāta Ringera šķīdumos, kas piemēroti sagatavošanai

Jons Ca2+ Mg2+

Diapazons (mmol/l) 1,0–3,5* 0,0-2,5*

* Šķīdumiem, kas satur gan Mg2+, gan Ca2+, Mg2+ un Ca2+ kopējai (kombinētajai) koncentrācijai ir jābūt no 1,0 līdz 3,5 mmol/l.

36

1. Izņemiet vēlamo flakonu skaitu no ledusskapja. Pulverim jābūt zaļgani dzeltenā līdz dzeltenā krāsā. Ja ir mainījusies krāsa (oranža-sarkanīga), izmetiet flakonu. Lai sasniegtu istabas temperatūru, uz 20-30 minūtēm novietojiet flakonus no gaismas aizsargātā vietā, nepārsniedzot 25 °C.
2. Tā kā flakonā ir negatīvs spiediens, pirms šķīduma injekcijas spiediens jālīdzsvaro ar adatu vai smailu uzgali. Izmantojot sterilu šļirci, ievadiet flakonā 60 ml šķīduma atšķaidīšanai. Šķīdums jāievada lēni, virzot to uz flakona iekšējo sienu, nevis tieši uz pulvera, jo tas izraisīs putošanu.
3. Viegli manuāli pavirpiniet šķīdumu, aptuveni 20 līdz 30 sekundes, sargājot to no gaismas, pēc tam ļaujiet flakonam netraucēti pastāvēt trīs līdz piecas minūtes.
4. Pēc tam flakonu viegli un lēni jāpavirpina un/vai jāapgriež, līdz pulveris ir pilnībā izšķīdis. Lai izvairītos no putu veidošanās, nekratiet flakonu. Ja veidojas cietās daļiņas, flakonu ievieto kratītājā un rotē līdz 15 minūtēm, vienlaikus sargājot flakonu no gaismas (orbitālās kratīšanas modelis; 200-250 apgr./min). 3. un 4. posms nedrīkst būt ilgāks par 30 minūtēm.
5. Šķīdumam jābūt dzidram un zaļgani dzeltenam, bez redzamām daļiņām vai nogulsnēm. Ja novēro daļiņas, nogulsnes vai krāsas izmaiņas (oranžsarkans), šķīdums jāiznīcina.
6. Injicējiet atbilstošu daudzumu izšķīdināta Apealea tukšā sterilā etilēna-vinilacetāta (EVA) maisā. Pārklājiet gaismas aizsargpārsegu pāri EVA infūzijas maisam.
Derīgums pēc sagatavošanas Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta 24 stundas temperatūrā 2 °C-8 °C ar nosacījumu, ka zāles ir pasargātas no gaismas. No mikrobioloģiskā viedokļa, ja vien atvēršanas un sagatavošanas metode nenovērš mikrobu piesārņojuma risku, zāles jālieto nekavējoties. Ja tās nelieto nekavējoties, uzglabāšanas laiks lietošanas laikā un uzglabāšanas apstākļi ir lietotāja atbildība. Intravenoza ievadīšana Tika pierādīta saderība ar ievadīšanas sistēmām, kas izgatavotas no DEHF nesaturoša PVH (t.i., polivinilhlorīda bez plastifikatora di-(2-etilheksil) ftalāta). Tomēr nav pierādīta saderība ar DEHF saturošām ievadīšanas sistēmām. Jāizmanto ievadīšanas sistēmas, kas satur 15 μm poliamīda šķīduma filtru. Lai izvairītos no nejaušas nokļūšanas apkārtējos audos un nodrošinātu pilnīgu devas ievadīšanu, ir svarīgi pirms un pēc lietošanas izskalot infūzijas sistēmu un katetru/kanili ar sagatavošanas šķīdumu. Atkritumu likvidēšana Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
37