Leflunomide Zentiva

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Leflunomide Zentiva 10 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra tablete satur 10 mg leflunomīda (leflunomidum).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību katra tablete satur 78 mg laktozes monohidrāta.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete.
Balta vai gandrīz balta, apaļa apvalkotā tablete ar uzrakstu ZBN vienā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Leflunomīds indicēts pieaugušajiem: • aktīvā reimatoīdā artrīta ārstēšanai kā “slimību modificējošs antireimatisks medikaments” (SMAM); • aktīvā psoriātiskā artrīta ārstēšanai.
Hepatotoksisko vai hematotoksisko zāļu SMAM (piemēram, metotreksāta) lietošana nesenā pagātnē vai vienlaicīga lietošana var izraisīt pastiprinātas blakusparādības, tādēļ pirms terapijas nozīmēšanas rūpīgi jāizvērtē leflunomīda terapijas riska/ieguvumu aspekti.
Turklāt, pārejot no leflunomīda uz kādu citu SMAM, neveicot procedūras iepriekšējo zāļu izvadei no organisma (skatīt 4.4. apakšpunktu), papildus blakusparādību risks pieaug pat pēc ievērojama laika perioda pēc pārejas uz citu zāļu lietošanu.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšanu jāsāk un jāuzrauga reimatoīdā artrīta un psoriātiskā artrītā ārstēšanā pieredzējušiem speciālistiem.
Vienlaikus un vienādi bieži jāpārbauda alanīnaminotransferāzes (AlAT) jeb seruma glutamīnpiruvāttransferāzes (SGPT) līmenis un pilna asinsaina, tostarp diferencētā leikocītu formula un trombocītu skaits: • pirms leflunomīda lietošanas sākšanas, • ik pēc divām nedēļām pirmos sešus ārstēšanas mēnešus un • ik pēc 8 nedēļām pēc tam (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Devas
● Reimatoīdā artrīta terapija ar leflunomīdu parasti jāsāk ar piesātinošu devu – 3 dienas pa 100 mg vienu reizi dienā. Piesātinošās devas izlaišana var samazināt nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 5.1. apakšpunktu).
2

Ieteicamā uzturošā deva ir 10 līdz 20 mg leflunomīda vienu reizi dienā atkarībā no slimības smaguma (aktivitātes). ● Psoriātiska artrīta terapija ar leflunomīdu jāsāk ar piesātinošu devu – 3 dienas pa 100 mg vienu reizi dienā. Ieteicamā uzturošā deva ir pa 20 mg leflunomīda vienu reizi dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Terapeitiskā darbība parasti sākas pēc 4 – 6 nedēļām un turpmāk stāvoklis var uzlaboties 4 – 6 mēnešu laikā.
Pacientiem ar vieglu nieru mazspēju devu koriģēt nerekomendē.
Pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem, devu koriģēt nav nepieciešams.
Pediatriskā populācija Leflunomide Zentiva nav ieteicams lietošanai bērniem līdz 18 gadu vecumam, jo efektivitāte un drošums juvenila reimatoīdā artrīta (JRA) gadījumā nav noskaidrots (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Leflunomide Zentiva tabletes paredzētas iekšķīgai lietošanai. Tabletes jānorij veselas ar pietiekamu šķidruma daudzumu. Ja leflunomīdu lieto kopā ar pārtiku, tā absorbcijas apjoms nemainās.
4.3. Kontrindikācijas
• Paaugstināta jutība (jo īpaši – pacientiem ar Stīvensa-Džonsona sindromu anamnēzē, toksisku epidermas nekrolīzi un erythema multiforme) pret aktīvo vielu, galveno aktīvo metabolītu teriflunomīdu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
• pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.
•` pacientiem smagā imūndeficīta stāvoklī, piemēram, AIDS slimniekiem.
• pacientiem ar būtiskiem kaulu smadzeņu darbības traucējumiem vai būtisku anēmiju, leikopēniju, neitropēniju vai trombocitopēniju, kā iemesls nav reimatoīdais artrīts.
• pacientiem ar smagām infekcijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).
• pacientiem ar vidēju vai smagu nieru mazspēju, jo šajā pacientu grupā nav pietiekamas klīniskas pieredzes.
• pacientiem ar smagu hipoproteinēmiju, piemēram, ar nefrotisko sindromu.
• grūtniecēm vai fertilām sievietēm, kuras leflunomīda terapijas laikā un periodā, kad aktīvā metabolīta līmenis plazmā ir virs 0,02 mg/l, nelieto efektīvu kontracepcijas metodi (skatīt 4.6. apakšpunktu). Grūtniecība jāizslēdz jau pirms leflunomīda terapijas sākuma.
• sievietes barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Vienlaicīgi lietot hepatotoksiskus vai hematotoksiskus SMAM (piemēram, metotreksātu) nav ieteicams.
Aktīvajam leflunomīda metabolītam A771726 ir garš pusperiods, kas parasti ilgst no 1 līdz 4 nedēļām. Nopietnas nevēlamas blakusparādības (piemēram, hepatotoksicitāte, hematotoksicitāte vai alerģiskas reakcijas, kas minētas turpmāk) iespējamas pat tad, kad leflunomīda terapija ir pārtraukta. Tādēļ, ja
3

parādās šādas toksicitātes izpausmes vai kāda cita iemesla dēļ A771726 ātri jāizvada no organisma, jāveic izvadīšanas procedūra. Procedūru var atkārtot, ja tas klīniski nepieciešams.
Procedūras zāļu izvadei no organisma un citas rekomendācijas plānotas vai nejaušas grūtniecības gadījumā skatīt 4.6. apakšpunktā.
Aknu reakcijas
Leflunomīda terapijas laikā par smagu aknu bojājumu, tai skaitā ar letālu iznākumu, ziņots reti. Vairums gadījumu bija pirmo 6 terapijas mēnešu laikā. Daudzos gadījumos vienlaicīgi tika lietota ārstēšana ar citām hepatotoksiskām zālēm. Uzskata, ka stingri jāizpilda ieteiktie kontroles pasākumi.
AlAT jāpārbauda pirms leflunomīda lietošanas sākšanas un pirmo sešu ārstēšanas mēnešu laikā tikpat bieži kā pilna asinsaina (ik pēc divām nedēļām), pēc tam – ik pēc 8 nedēļām.
Ja AlAT koncentrācija 2 līdz 3 reizes pārsniedz normas augstāko robežu, jāapsver nepieciešamība samazināt devu no 20 mg uz 10 mg un kontrole jāveic ar nedēļas intervālu. Ja AlAT koncentrācija normas augšējo robežu pārsniedz vairāk kā 2 reizes un saglabājas vai, ja AlAT koncentrācija normas augšējo robežu pārsniedz 3 reizes, leflunomīda lietošana jāpārtrauc un jāuzsāk procedūras organisma attīrīšanai no zālēm. Aknu enzīmu kontroli ieteicams turpināt arī pēc leflunomīda terapijas beigām, līdz to koncentrācija normalizējas.
Sakarā ar iespējamu papildinošu hepatotoksisku efektu, leflunomīda terapijas laikā ieteicams izvairīties no alkohola lietošanas.
Tā kā liels leflunomīda aktīvā metabolīta A771726 daudzums saistās ar olbaltumvielām un tiek izvadīts aknu vielmaiņas ceļā un ar žults sekrēciju, pacientiem ar hipoproteinēmiju gaidāms, ka pieaugs A771726 koncentrācija plazmā. Pacientiem ar smagu hipoproteinēmiju vai aknu darbības traucējumiem Leflunomide Zentiva ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Hematoloģiskas reakcijas
Vienlaikus ar AlAT pirms leflunomīda lietošanas sākšanas, kā arī ik pēc 2 nedēļām pirmo 6 ārstēšanas mēnešu laikā un pēc tam ik pēc 8 nedēļām jāpārbauda pilna asinsaina, tostarp diferencētā leikocītu formula un trombocītu skaits.
Pacientiem ar jau esošu anēmiju, leikopēniju un/ vai trombocitopēniju, kā arī pacientiem ar kaulu smadzeņu darbības traucējumiem vai pastāvot kaulu smadzeņu darbības nomākuma riskam, hematoloģiska rakstura traucējumu iespēja pieaug. Parādoties šādiem traucējumiem, lai samazinātu aktīvā metabolīta A771726 koncentrāciju plazmā, jāapsver nepieciešamība veikt organisma attīrīšanas procedūru (skatīt turpmāk).
Parādoties smagiem hematoloģiskiem traucējumiem, ieskaitot pancitopēniju, Leflunomide Zentiva un jebkura vienlaicīgi lietota kaulu smadzeņu darbību nomācoša ārstēšana jāpārtrauc un jāuzsāk izvades procedūra.
Kombinācija ar citiem ārstēšanas veidiem
Līdz šim leflunomīda lietošana kopā ar reimatisko slimību ārstēšanā izmantojamiem pretmalārijas līdzekļiem, (piemēram, hlorohīnu vai hidroksihlorohīnu), intramuskulāri vai perorāli lietojamiem zelta preparātiem, D-penicilamīnu, azatioprīnu un citiem imūnsupresīvajiem līdzekļiem, tostarp audzēja nekrozes faktora alfa inhibitoriem, randomizētos pētījumos nav pietiekami pētīta (izņēmums ir metotreksāts, skatīt 4.5. apakšpunktu). Risks, kas saistīts ar kombinētu terapiju, jo īpaši, ja tā ir ilgstoša, nav zināms. Tā kā šādas terapijas rezultātā iespējama papildus vai pat sinerģiska toksicitāte (piemēram, hepato- vai hematotoksicitāte), izmantot zāļu kombinācijas ar citiem SMAM (piemēram, metotreksātu) nav ieteicams.
4

Nav ieteicams teriflunomīdu lietot vienlaicīgi ar leflunomīdu, jo leflunomīds ir teriflunomīda sākotnējais savienojums.
Pāreja uz citām zālēm
Tā kā leflunomīds organismā saglabājas ilgstoši, pāreja uz citu SMAM (piemēram, metotreksātu) bez zāļu izvades no organisma (skatīt turpmāk) var paaugstināt papildus risku, pat ja laiks kopš pārejas uz citām zālēm ir ilgs (piemēram, kinētiska mijiedarbība, toksiska ietekme uz orgāniem).
Līdzīgā veidā, nesena terapija ar hepatotoksiskām vai hematotoksiskām zālēm (piemēram, metotreksātu) var izraisīt paaugstinātu blakusparādību risku; tādēļ šādiem pacientiem leflunomīda terapijas nepieciešamība jāizvērtē, ievērojot iegūtā efekta un potenciālā riska aspektus. Pēc pārejas uz citām zālēm sākumā nepieciešama stingrāka kontrole.
Ādas reakcijas
Čūlaina stomatīta gadījumā leflunomīda lietošana jāpārtrauc.
Ļoti retos gadījumos pacientiem, kuri lietoja leflunomīdu, ir aprakstīts Stīvensa-Džonsona sindroms vai toksiska epidermas nekrolīze un zāļu izraisīta reakcija ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms – DRESS). Parādoties ādas vai gļotādu reakcijām, kas izraisa aizdomas par smagām reakcijām, Leflunomide Zentiva un cita ar šādām reakcijām iespējami saistīta ārstēšana jāpārtrauc un nekavējoties jāuzsāk pasākumi leflunomīda izvadei no organisma. Šādos gadījumos ir būtiski zāles no organisma izvadīt pilnībā un atkārtota leflunomīda lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pēc leflunomīda lietošanas ir aprakstīta pustuloza psoriāze un psoriāzes saasināšanās. Ņemot vērā pacienta slimību un anamnēzi, var apsvērt nepieciešamību pārtraukt zāļu lietošanu.
Infekcijas
Ir zināms, ka zāles ar imūnsupresīvām īpašībām – līdzīgi leflunomīdam – var paaugstināt pacientu uzņēmību pret infekcijām, tai skaitā oportūnistiskām infekcijām. Infekcijas var būt daudz smagākas, tādēļ var būt nepieciešama agrīna un intensīva terapija. Smagas, nekontrolējamas infekcijas gadījumā, var būt nepieciešams leflunomīda lietošanu pārtraukt un ordinēt turpmāk aprakstīto procedūru zāļu izvadei no organisma.
Pacientiem, kuri leflunomīdu saņēmuši vienlaikus ar citiem imūnsupresantiem, retos gadījumos aprakstīta progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML).
Pirms ārstēšanas sākšanas visi pacienti jāizmeklē uz aktīvu un neaktīvu (latentu) tuberkulozi saskaņā ar vietējām rekomendācijām. Tas var ietvert medicīnisko anamnēzi, iespējamu iepriekšēju saskari ar tuberkulozi un/vai atbilstošu skrīningu, piemēram, plaušu rentgenizmeklēšanu, tuberkulīna testu un/vai gamma interferona atbrīvošanās novērtējumu, ja piemērojams. Ārstiem tiek atgādināts par viltus negatīviem tuberkulīna ādas testa rezultātiem, īpaši pacientiem, kas ir smagi slimi vai kam ir imūnās sistēmas nomākums. Pacienti ar tuberkulozi anamnēzē stingri jākontrolē, jo pastāv infekcijas atkārtotas aktivizēšanās iespēja.
Respiratorās reakcijas
Ir zināms, ka pacientiem, kas terapijā saņem leflunomīdu, var attīstīties intersticiāla plaušu slimība, kā arī reti plaušu hipertensijas gadījumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). To rašanās risks pacientiem ar intersticiālu plaušu slimību anamnēzē ir palielināts. Iespējams, ka intersticiāls plaušu bojājums ir fatāla slimība, kas var akūti attīstīties terapijas laikā. Plaušu simptomi, tādi kā klepus un elpas trūkums, var būt par iemeslu terapijas pārtraukšanai un turpmākiem pētījumiem.
5

Perifēra neiropātija
Pacientiem, kas saņēmuši leflunomīdu, ir aprakstīti perifēras neiropātijas gadījumi. Vairumam pacientu stāvoklis pēc leflunomīda lietošanas pārtraukšanas uzlabojās, tomēr galīgais iznākums bija ļoti dažāds, t.i., dažiem pacientiem neiropātija izzuda, bet dažiem pacientiem simptomi saglabājas. Perifēras neiropātijas risku var palielināt vecums, kas lielāks par 60 gadiem, vienlaicīga neirotoksisku zāļu lietošana un diabēts. Ja pacientam, kas lieto Leflunomide Zentiva, attīstās perifēra neiropātija, jāapsver nepieciešamība pārtraukt ārstēšanu ar Leflunomide Zentiva un veikt zāļu pilnīgas izvadīšanas procedūru (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Kolīts
Ar leflunomīdu ārstētiem pacientiem ir novērots kolīts, arī mikroskopisks. Pacienti, kam leflunomīda terapijas laikā ir neizskaidrojama hroniska caureja, nepieciešamas piemērotas diagnostiskas procedūras.
Asinsspiediens
Asinsspiediens jāpārbauda pirms leflunomīda terapijas sākuma un periodiski arī vēlāk.
Vīriešu reproduktīvā funkcija (ieteikumi vīriešiem)
Vīriešiem jāņem vērā, ka ir iespēja toksiski ietekmēt augli. Tādēļ leflunomīda terapijas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Specifisku datu par vīriešu dzimuma pacientu izraisītu toksisku ietekmi uz augli nav. Tomēr pētījumi ar dzīvniekiem, lai novērtētu šo specifisko risku, nav veikti. Lai mazinātu iespējamo risku, vīriešiem, kuri vēlas kļūt par tēvu, leflunomīda terapija jāpārtrauc un 11 dienas jālieto pa 8 g kolestiramīna 3 reizes dienā vai pa 50 g aktivētās ogles pulvera 4 reizes dienā.
Jebkurā gadījumā pirmo reizi jānosaka A771726 koncentrācija plazmā. Vēlāk, ne mazāk kā pēc 14 dienām A771726 koncentrāciju plazmā nosaka atkārtoti. Ja abos mērījumos noteiktā koncentrācija plazmā ir zemāka par 0,02 mg/l, pēc vismaz 3 mēnešu ilga nogaidīšanas perioda iespējamās ietekmes risks uz augli ir ļoti zems.
Zāļu pilnīgas izvadīšanas procedūra
Nozīmē pa 8 g kolestiramīna 3 reizes dienā. Alternatīvi var nozīmēt pa 50 g aktivētās ogles pulvera 4 reizes dienā. Pilnīgai zāļu izvadei no organisma parasti nepieciešamas 11 dienas. Šis laika posms, atkarīgi no klīnisko un laboratorisko izmeklējumu rezultātiem, var mainīties.
Laktoze
Leflunomide Zentiva satur laktozi. Pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes - galaktozes malabsorbciju, šīs zāles nevajadzētu lietot.
Mijiedarbība, nosakot jonizētā kalcija līmeni Ārstējot ar leflunomīdu un/vai teriflunomīdu (leflunomīda aktīvo metabolītu), jonizētā kalcija līmeņa mērījumos atkarībā no lietotā jonizētā kalcija analizatora veida (piemēram, asins gāzu analizators) var tikt uzrādītas kļūdaini pazeminātas vērtības. Tāpēc novērotā pazeminātā jonizētā kalcija līmeņa ticamība pacientiem, kurus ārstē ar leflunomīdu vai teriflunomīdu, ir apšaubāma. Šaubīgu rezultātu gadījumā ir ieteicams pārbaudīt kopējo atbilstoši albumīnam koriģēto kalcija koncentrāciju serumā.
6

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Paaugstinātas intensitātes blakusparādības var parādīties nesenas vai vienlaicīgas hepatotoksisko vai hematotoksisko zāļu lietošanas laikā, vai arī, ja pēc leflunomīda terapijas šīs zāles lieto bez attīrīšanās perioda (skatīt arī 4.4. apakšpunktu, norādījumus, kas attiecas uz kombinētu terapiju). Tādējādi pēc pārejas uz citām zālēm sākuma periodā ieteicams rūpīgāk kontrolēt aknu enzīmus un hematoloģiskos parametrus.
Metotreksāts
Nelielā (n=30) pētījumā, vienlaicīgi ar leflunomīdu (10 līdz 20 mg dienā) nozīmēja metotreksātu (10 līdz 25 mg nedēļā), 5 no 30 pacientiem 2 līdz 3 reizes pieauga aknu enzīmu līmenis. Visos gadījumos pieaugums izzuda, 2 pacientiem turpinot lietot abas zāles, bet 3 pacientiem tas izzuda, pārtraucot lietot leflunomīdu. Vēl 5 pacientiem aknu enzīmu līmenis pieauga vairāk kā 3 reizes. Arī šajos gadījumos pieaugums izzuda, 2 pacientiem turpinot lietot abas zāles, bet 3 pacientiem tas izzuda, pārtraucot lietot leflunomīdu.
Pacientiem ar reimatoīdo artrītu farmakokinētiska mijiedarbība starp leflunomīdu (10 līdz 20 mg dienā) un metotreksātu (10 līdz 25 mg nedēļā) netika reģistrēta.
Vakcinācija
Klīniski dati par vakcinācijas efektivitāti un drošumu leflunomīda terapijas laikā nav pieejami. Tomēr vakcinācija ar dzīvām vakcīnām nav ieteicama. Pieņemot lēmumu par dzīvas vakcīnas lietošanu pēc Leflunomide Zentiva terapijas beigām, jāņem vērā ilgstošais leflunomīda eliminācijas pusperiods.
Varfarīns un citi kumarīna grupas antikoagulanti
Ziņots par pagarināta protrombīna laika gadījumiem, kad leflunomīds un varfarīns lietoti vienlaicīgi. Klīniskās farmakoloģijas pētījumā ar A771726 tika novērota farmakodinamiska mijiedarbība ar varfarīnu (skatīt turpmāk). Tādēļ, lietojot vienlaikus ar varfarīnu un citiem kumarīna grupas antikoagulantiem, ieteicama stingra starptautiskās normalizētās attiecības (international normalised ratio - INR) novērošana un kontrole.
NPL/kortikosteroīdi
Ja pacients jau lieto nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL) un/vai kortikosteroīdus, tos var turpināt lietot pēc leflunomīda terapijas sākšanas.
Citu zāļu ietekme uz leflunomīda darbību:
Kolestiramīns vai aktivētā ogle
Pacientus, kuri saņem leflunomīdu, nav ieteicams ārstēt ar kolestiramīnu vai aktīvās ogles pulveri, jo rezultātā ātri un nozīmīgi samazinās A771726 (aktīvais leflunomīda metabolīts; skatīt arī 5.2. apakšpunktu) koncentrācija plazmā. Uzskata, ka mehānisma pamatā ir A771726 enterohepatiskās cirkulācijas un/ vai gastrointestinālās dialīzes pārtraukums.
CYP450 inhibitori un induktori
In vitro inhibēšanas pētījumi cilvēka aknu mikrosomās liecina, ka citohroms P450 (CYP) 1A2, 2C19 un 3A4 iesaistās leflunomīda metabolismā. Interaktīvs in vivo pētījums ar leflunomīdu un cimetidīnu (nespecifisks vājš citohroma P450 (CYP) inhibitors) neuzrādīja būtisku ietekmi uz A771726 darbību. Pie sekojošas papildus vienas leflunomīda devas lietošanas pacientiem, kuri saņēma rifampicīnu
7

(nespecifisks citohroma P450 inducētājs) dažādās devas, A771726 maksimālā koncentrācija pieauga par aptuveni 40 %, tomēr būtiskas AUC izmaiņas nekonstatēja. Šī efekta mehānisms ir neskaidrs.
Leflunomīda ietekme uz citām zālēm:
Perorālie kontraceptīvie līdzekļi
Pētījumā, kura laikā veselas brīvprātīgās leflunomīdu lietoja vienlaicīgi ar trifāzisku perorālu kontracepcijas tableti, kas satur 30 μg etinilestradiola, tabletes kontraceptīvā aktivitāte nemazinājās un A771726 farmakokinētikas parametri saglabājās paredzētajās robežās. Ar A771726 un perorāliem kontraceptīviem līdzekļiem tika novērota farmakokinētiska mijiedarbība (skatīt turpmāk).
Turpmāk minēti farmakokinētiskas un farmakodinamiskas mijiedarbības pētījumi tika veikti ar A771726 (galveno leflunomīda aktīvo metabolītu). Tā kā līdzīgu zāļu savstarpējo mijiedarbību nevar izslēgt, lietojot leflunomīdu ieteiktās devās, jāņem vērā šādi pētījuma rezultāti un ieteikumi pacientiem, kas tiek ārstēti ar leflunomīdu:
Ietekme uz repaglinīdu (CYP2C8 substrāts) Repaglinīda vidējā Cmax un AUC vērtība palielinājās (attiecīgi 1,7 un 2,4 reizes) pēc atkārtotām A771726 devām, liecinot, ka A771726 ir CYP2C8 inhibitors in vivo. Tādēļ ieteicams kontrolēt pacientus, kas vienlaicīgi lieto zāles, kuras metabolizē CYP2C8, piemēram, repaglinīdu, paklitakselu, pioglitazonu vai rosiglitazonu, jo to darbība var pastiprināties.
Ietekme uz kofeīnu (CYP1A2 substrāts) Atkārtotas A771726 devas samazināja kofeīna (CYP1A2 substrāta) vidējo Cmax un AUC vērtību attiecīgi par 18% un 55%, liecinot, ka A771726 var būt vājš CYP1A2 induktors in vivo. Tādēļ zāles, ko metabolizē CYP1A2 (piemēram, duloksetīnu, alosetronu, teofilīnu un tizanidīnu) jālieto piesardzīgi ārstēšanas laikā ar leflunomīdu, jo tas var vājināt šo zāļu darbību.
Iekeme uz organiskiem anjonu transportētāja 3 (OAT3) substrātiem Cefaklora vidējā Cmax un AUC vērtība palielinājās (attiecīgi 1,43 un 1,54 reizes) pēc atkārtotu A771726 devu lietošanas, liecinot, ka A771726 ir OAT3 inhibitors in vivo. Tādēļ, lietojot vienlaikus ar OAT3 substrātiem, piemēram, cefakloru, benzilpenicilīnu, ciprofloksacīnu, indometacīnu, ketoprofēnu, furosemīdu, cimetidīnu, metotreksātu, zidovudīnu, ieteicams ievērot piesardzību.
Ietekme uz BCRP (Breast Cancer Resistance Protein – krūts vēža rezistences proteīnu) un /vai organiskiem anjonu transportētājpolipeptīdu B1 un B3 (OATP1B1/B3) substrātiem Rosuvastatīna vidējā Cmax un AUC vērtība palielinājās (attiecīgi 2,65 un 2,51 reizes), lietojot vairākas A771726 devas. Tomēr nebija pilnīgi skaidrs, vai šī rosuvastatīna koncentrācijas plazmā palielināšanās ietekmē HMG-CoA reduktāzes aktivitāti. Lietojot vienlaicīgi, rosuvastatīna deva nedrīkst pārsniegt 10 mg reizi dienā. Attiecībā uz citiem BCRP substrātiem (piemēram, metotreksātu, topotekānu, sulfasalazīnu, daunorubicīnu, doksorubicīnu) un OATP grupu, īpaši HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem (piemēram, simvastatīnu, atorvastatīnu, pravastatīnu, metotreksātu, nateglinīdu, repaglinīdu, rifampicīnu), vienlaicīgi lietojot, jāievēro piesardzība. Pacienti rūpīgi jāuzrauga, vai nerodas zāļu pastiprinātas darbības pazīmes un simptomi, un jāapsver nepieciešamība mazināt šo zāļu devu.
Ietekme uz perorāliem kontraceptīviem līdzekļiem (0,03 mg etinilestradiola un 0,15 mg levonorgestrela) Etinilestradiola vidējā Cmax un AUC0-24 vērtība palielinājās (attiecīgi 1,58 un 1,54 reizes) un levonorgestrela Cmax and AUC0-24 (attiecīgi 1,33 un 1,41 reizes) pēc atkārtotu A771726 devu lietošanas. Lai gan nav sagaidāms, ka šī mijiedarbība nevēlami ietekmēs perorālo kontraceptīvo līdzekļu efektivitāti, jāpievērš uzmanība perorālās kontracepcijas veidam.
Ietekme uz varfarīnu (CYP2C9 substrāts) A771726 atkārtotas devas neietekmē S-varfarīna farmakokinētiku, kas liecina, ka A771726 nav CYP2C9 inhibitors vai induktors. Tomēr novērota par 25% samazināta starptautiskā normalizētā
8

attiecība (INR), A771726 lietojot vienlaikus ar varfarīnu un salīdzinot ar varfarīna monoterapiju. Tādēļ, lietojot vienlaikus ar varfarīnu, ieteicams stingri novērot un kontrolēt INR.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Aktīvais leflunomīda metabolīts A771726, ja to lieto grūtniecības laikā, domājams var izraisīt nopietnus iedzimtus defektus. Leflunomide Zentiva ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā un 2 gadus pēc ārstēšanas beigām (skatīt zemāk “nogaidīšanas periods”) vai 11 dienas pēc terapijas (skatīt zemāk “izvade no organisma”), jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Paciente jāinformē, ka gadījumā, kad menstruācijas aizkavējas vai pastāv citi iemesli, kas izraisa aizdomas par iespējamu grūtniecību, nekavējoties jāinformē ārsts un jāveic pārbaudes. Gadījumā, ja pārbaudes rezultāti izrādās pozitīvi, pacientei un ārstam jāapspriež ar šo grūtniecību saistītais risks. Iespējams, ka pirmajās dienās pēc mēnešreižu aizkavējuma uzsākot zāļu izvades procedūru, kas aprakstīta turpmāk, un ātri samazinot aktīvā metabolīta koncentrāciju, leflunomīda iedarbības radīto risku auglim var samazināt.
Nelielā prospektīvā pētījumā sievietēm (n=64), kurām neplānoti iestājās grūtniecība leflunomīda lietošanas laikā ne vairāk kā trīs nedēļas pēc apaugļošanās un, veicot zāļu eliminācijas procedūru, nenovēroja nozīmīgas (p=0,13) kopējās lielu strukturālu defektu (5,4%) atšķirības, salīdzinot ar kādu no salīdzināmām grupām (4,2% slimībai pielāgotā grupā [n=108] un 4,2% veselām grūtniecēm [n=78]).
Lai nodrošinātu, ka auglis netiks pakļauts toksiskai A771726 koncentrācijai (mērķa koncentrācija zem 0,02 mg/l), sievietēm, kuras lieto leflunomīdu un plāno grūtniecību, ieteicams uzsākt kādu no sekojošām procedūrām.
Nogaidīšanas periods
Gaidāms, ka A771726 koncentrācijas līmenis plazmā ilgstošu laika periodu var pārsniegt 0,02 mg/l. Koncentrācijas samazināšanās zem 0,02 mg/l gaidāms aptuveni 2 gadus pēc leflunomīda terapijas beigām.
Pēc 2 gadu ilga nogaidīšanas perioda pirmo reizi nosaka A771726 koncentrāciju plazmā. Pēc ne mazāk kā 14 dienām A771726 koncentrāciju plazmā nosaka atkārtoti. Ja abos mērījumos vielas koncentrācija plazmā nepārsniedz 0,02 mg/l, teratogenitātes risks nav gaidāms.
Lai iegūtu papildu informāciju par parauga pārbaudi, lūdzam sazināties ar Reģistrācijas apliecības īpašnieku vai tā vietējo pārstāvi (skatīt 7. punktu).
Zāļu pilnīgas izvadīšanas procedūra
Pēc leflunomīda terapijas beigām
• 11 dienas jālieto pa 8 g kolestiramīna 3 reizes dienā;
• alternatīvi, 11 dienas pa 50 g aktivētās ogles pulvera 4 reizes dienā.
Tomēr arī pēc jebkuras no minētajām zāļu izvades procedūrām laika posmā starp pirmo gadījumu, kad aktīvā metabolīta koncentrācija plazmā ir zemāka par 0,02 mg/l, un fertilizāciju nepieciešams pusotra mēneša ilgs nogaidīšanas periods un 2 atsevišķas apstiprinošas pārbaudes ar ne mazāk kā 14 dienu garu intervālu.
9

Sievietes reproduktīvā vecumā jābrīdina, ka pēc leflunomīda terapijas beigām nepieciešams 2 gadus ilgs nogaidīšanas periods, pirms atļauta grūtniecība. Ja līdz 2 gadiem ilgu nogaidīšanas periodu, lietojot efektīvu kontracepcijas metodi uzskata par nepraktisku, profilaksei var būt ieteicams uzsākt zāļu izvades procedūru.
Kolestiramīns un aktivētās ogles pulveris estrogēnu un progestogēnu absorbciju var ietekmēt tādējādi, ka leflunomīda izvades procedūras laikā, izmantojot kolestiramīnu un aktīvās ogles pulveri, efektīva kontracepcija ar perorāli lietotiem pretapaugļošanās līdzekļiem nav droši garantēta. Ieteicams izmantot alternatīvas kontracepcijas metodes.
Barošana ar krūti
Pētījumi ar dzīvniekiem norāda, ka leflunomīds vai tā metabolīti nokļūst mātes pienā. Tādējādi zīdīšanas periodā leflunomīdu lietot nedrīkst.
Fertilitāte
Fertilitātes pētījumu ar dzīvniekiem rezultāti liecina, ka nav nekādas ietekmes uz tēviņu un mātīšu auglību, taču atkārtotu devu toksicitātes pētījumos novērota nevēlama ietekme uz tēviņu reproduktīvajiem orgāniem (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Blakusparādību, kā reiboņu, gadījumā var tikt traucēta pacienta koncentrēšanās un adekvātas reakcijas spēja. Šādos gadījumos pacientam no transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu apkalpošanas jāatturas.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma īpašību apkopojums
Biežākās blakusparādības, lietojot leflunomīdu ir šādas: nedaudz paaugstināts asinsspiediens, leikopēnija, parestēzija, galvassāpes, reibonis, caureja, slikta dūša, vemšana, mutes dobuma gļotādas bojājumi (piemēram, aftozs stomatīts, mutes dobuma čūlas), sāpes vēderā, pastiprināta matu izkrišana, ekzēma, izsitumi (arī makulopapulāri izsitumi), nieze, sausa āda, tendosinovīts, paaugstināts KFK līmenis, anoreksija, ķermeņa masas samazināšanās (parasti nenozīmīga), astēnija, vieglas alerģiskas reakcijas un aknu funkcionālo rādītāju (transamināžu (īpaši AlAT), retāk gamma-GT, sārmainās fosfatāzes, bilirubīna) palielināšanās.
Paredzamā biežuma klasifikācija:
ļoti bieži (1/10); bieži (1/100 līdz <1/10); retāk (1/1000 līdz <1/100); reti (1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem)
Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
Infekcijas un infestācijas Reti: smagas infekcijas, to vidū sepse, kas var būt letāla.
Līdzīgi citiem preparātiem ar imūnās sistēmas darbību nomācošu potenciālu, leflunomīds var paaugstināt uzņēmību pret infekcijām, arī oportūnistiskām infekcijām (skatīt arī 4.4. apakšpunktu). Tādējādi kopējais infekciju (jo īpaši – rinīta, bronhīta un pneimonijas) biežums var palielināties.
10

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Lietojot dažus imūnsupresantus, ļaundabīgu audzēju, īpaši limfoproliferatīvu traucējumu risks ir paaugstināts.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

leikopēnija (leikocītu skaits > 2 G/l).

Retāk:

anēmija, viegla trombocitopēnija (trombocītu skaits < 100 G/l).

Reti:

pancitopēnija (iespējams ar antiproliferatīvu mehānismu), leikopēnija (leikocītu skaits

< 2 G/l), eozinofilija.

Ļoti reti:

agranulocitoze.

Nesena, vienlaicīga vai secīga potenciāli mielotoksisku preparātu lietošana var būt saistīta ar hematoloģiska rakstura parādību riska palielināšanos.

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži:

vieglas alerģiskas reakcijas.

Ļoti reti:

smagas anafilaktiskas/anafilaktoīdas reakcijas, vaskulīts, arī nekrotizējošs ādas

vaskulīts.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži:

paaugstināts KFK līmenis.

Retāk:

hipokaliēmija, hiperlipidēmija, hipofosfatēmija.

Reti:

paaugstināts ZBLH līmenis.

Nezināmi: hipourikēmija.

Psihiskie traucējumi Retāk: nemiers.

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži:

parestēzijas, galvassāpes, reibonis, perifēra neiropātija.

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži:

neliela asinsspiediena paaugstināšanās.

Reti:

ievērojama asinsspiediena paaugstināšanās.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Reti: intersticiāls plaušu bojājums (tai skaitā intersticiāla pneimonija), kas var būt letāls. Nezināmi: plaušu hipertensija.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

kolīts (arī mikroskopisks kolīts, piemēram, limfocītisks un kolagenozs kolīts), caureja,

slikta dūša, vemšana, mutes dobuma gļotādu bojājumi (piemēram, aftozs stomatīts,

čūlas mutes dobumā), sāpes vēderā.

Retāk:

garšas traucējumi.

Ļoti reti:

pankreatīts.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži:

paaugstināti aknu funkcionālie rādītāji (transamināzes [īpaši AlAT], retāk gamma-GT,

sārmainā fosfatāze, bilirubīns).

Reti

hepatīts, dzelte/holestāze.

Ļoti reti:

smags aknu bojājums, piemēram, aknu mazspēja un akūta aknu nekroze, kas var būt

letāla

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

pastiprināta matu izkrišana, ekzēma, izsitumi (tai skaitā makulopapulāri izsitumi),

nieze, sausa āda.

Retāk:

nātrene.

11

Ļoti reti:

toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa-Džonsona sindroms, erythema multiforme.

Nav zināms: ādas sarkanā vilkēde, pustuloza psoriāze vai psoriāzes saasināšanās, zāļu izraisīta

reakcija ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS).

Skeleta–muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

tendosinovīts.

Retāk:

cīpslu plīsumi.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Nezināms: nieru mazspēja.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Nezināmi: margināla (atgriezeniska) spermatozoīdu koncentrācijas, kopējā spermatozoīdu skaita
un ātra progresējoša kustīguma samazināšanās.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži:

anoreksija, ķermeņa masas samazināšanās (parasti nenozīmīga), astēnija.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Saņemti ziņojumi par hronisku pārdozēšanu pacientiem, kuri lietojuši Leflunomide Zentiva pat piecas reizes lielākā dienas devā nekā ieteiktā dienas deva, kā arī par akūtu pārdozēšanu pieaugušajiem un bērniem. Vairumā ziņoto pārdozēšanas gadījumu netika novērotas nekādas nevēlamas blakusparādības. Blakusparādības, kas atbilda leflunomīda drošuma raksturojumam, bija sāpes vēderā, slikta dūša, caureja, paaugstināts aknu enzīmu līmenis, anēmija, leikopēnija, nieze un izsitumi.

Terapija

Pārdozēšanas vai toksisku parādību gadījumā, lai veicinātu izvadi no organisma, ieteicams lietot kolestiramīnu vai aktīvo ogli. Kolestiramīns, ko veseli brīvprātīgie saņēma trīs reizes pa 8 g 24 stundu laikā, A771726 koncentrāciju plazmā samazināja par aptuveni 40 % 24 stundu laikā un par 49 % līdz 65 % 48 stundu laikā.

Aktivētās ogles pulvera suspensijas ievade perorāli vai caur nazogastrālo zondi (pa 50 g ar 6 stundu intervālu 24 stundu ilgā laika posmā) aktīvā metabolīta A771726 koncentrāciju plazmā 24 stundu laikā samazina par 37 % un par 48 % 48 stundu laikā. Ja klīniski nepieciešams, šīs organisma attīrīšanas procedūras var atkārtot.

Pētījumi pacientiem, kam tiek veikta vai nu hemodialīze, vai HAPD (hroniska ambulatoriska peritoneālā dialīze), liecina, ka A7711726 – primārais leflunomīda metabolīts – nav dializējams.

12

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: selektīvi imūnās sistēmas darbību nomācoši līdzekļi, ATĶ kods: L04AA13.
Farmakoloģija cilvēkam
Leflunomīds ir slimības gaitu modificējošs pretreimatisma līdzeklis ar antiproliferatīvām īpašībām.
Farmakoloģija dzīvniekiem
Leflunomīds ir efektīvs artrīta un citu autoimūno slimību modeļos dzīvniekiem, arī transplantāciju gadījumā, galvenokārt, ja to lieto sensibilizācijas fāzē. Tam ir imunomudulējošas/ imunosupresīvas īpašības, antiproliferatīva iedarbība, tas uzrāda pretiekaisuma īpašības. Autoimūno slimību modeļos dzīvniekiem leflunomīda labāko aizsargājošo efektu novēro, ja to lieto slimības progresijas agrīnajā fāzē. In vivo tas ātri un gandrīz pilnīgi metabolizējas par A771726, kas ir aktīvs in vitro. Uzskata, ka tas nodrošina terapeitisko efektu.
Darbības mehānisms
A771726, leflunomīda aktīvais metabolīts inhibē cilvēka fermenta dihidroorotāta dehidrogenāzi (DHODH) un uzrāda antiproliferatīvu aktivitāti.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Reimatoīdais artrīts Leflunomide Zentiva efektivitāte reimatoīdā artrīta ārstēšanā ir apstiprināta 4 kontrolētos pētījumos (viens II fāzes pētījums un trīs III fāzes pētījumi). II fāzes pētījumā YU203 pret placebo grupu (n=102) randomizēja 402 reimatoīda artrīta slimniekus, kuri saņēma leflunomīda 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) vai 25 mg/ dienā (n=104). Ārstēšana ilga 6 mēnešus. III fāzes pētījumos visi pacienti leflunomīda grupā saņēma sākuma devu 100 mg 3 dienās. Pētījumā MN301 randomizēja 358 aktīva reimatoīda artrīta slimniekus, kuri saņēma 20 mg leflunomīda dienā (n=133), 2 g sulfasalazīna dienā (n=133), vai placebo (n=92). Ārstēšana ilga 6 mēnešus. Pētījums MN303 bija fakultatīvs 6 mēnešus ilgs akls pētījuma MN301 turpinājums bez placebo grupas, kura laikā 12 mēnešus salīdzināja leflunomīdu un sulfasalazīnu. Pētījumā MN302 randomizēja 999 aktīvo reimatoīda artrīta slimniekus, kuri saņēma 20 mg leflunomīda dienā (n=501), 7,5 mg metotreksāta nedēļā devu palielināja līdz 15 mg nedēļā (n=498). Papildinājums ar folskābes sāļiem bija fakultatīvs, to izmantoja tikai 10 % pacientu. Ārstēšana ilga 12 mēnešus. Pētījumā US301 randomizēja 482 aktīva reimatoīda artrīta slimniekus, kuri saņēma 20 mg leflunomīda dienā (n=182), 7,5 mg metotreksāta nedēļā devu palielināja līdz 15 mg/ nedēļā (n=182), vai placebo (n=118). Visi pacienti divas reizes dienā saņēma 1 mg folskābes sāļu. Ārstēšana ilga 12 mēnešus.
Leflunomīda efektivitāte reimatoīda artrīta pazīmju un simptomu samazināšanai gadījumā, ja deva nav mazāka par 10 mg dienā (10 līdz 25 mg pētījumā YU203, 20 mg pētījumos MN301 un US301), statistiski bija būtiski augstāka par placebo visos 3 placebo kontrolētajos pētījumos. ARK (Amerikas Reimatoloģijas Kolēģija) atbildes reakcijas koeficients pētījumā YU203 bija 27,7 % saņemot placebo, 31,9 % saņemot 5 mg dienā, 50,5 % saņemot 10 mg dienā un 54,5 %, saņemot 25 mg leflunomīda dienā. III. fāzes pētījumos ARK atbildes reakcijas koeficients uz leflunomīdu 20 mg dienā, salīdzinot ar placebo, bija 54,6 %, salīdzinot ar 28,6 % (pētījums MN301), un 49,4 %, salīdzinot ar 26,3 % (pētījums US301). Pēc 12 mēnešu aktīvas terapijas AKR atbildes reakcijas koeficients leflunomīda grupā bija 52,3 % (pētījumi MN301/303), 50,5 % (pētījums MN302) un 49,4 % (pētījums US301), salīdzinot ar 53,8 % (pētījumi MN301/303) sulfasalazīna grupā, 64,8 % (pētījums MN302), un 43,9 %
13

(pētījums US301) pacientiem metotreksāta grupā. Pētījumā MN302 leflunomīda efektivitāte, salīdzinot ar metotreksātu, bija būtiski zemāka, tomēr pētījumā US301, vērtējot primāros efektivitātes parametrus nav būtiskas atšķirības starp leflunomīdu un metotreksātu. Atšķirības starp leflunomīdu un sulfasalazīnu (pētījums MN301) nenovēroja. Leflunomīda ārstnieciskais efekts apstiprinājās pēc 1 mēneša, stabilizējās 3 līdz 6 mēnešu laikā un turpinājās visā terapijas laikā.
Randomizētā, dubultaklā, paralēlu grupu pētījumā salīdzināja relatīvo efektivitāti divām dažādām leflunomīda uzturošajām dienas devām: 10 mg un 20 mg. Ņemot vērā rezultātus var secināt, ka efektivitātes rezultāti bija labvēlīgāki 20 mg uzturošajai devai, bet no otras puses, drošuma rezultāti bija labvēlīgāki 10 mg uzturošajai devai.
Pediatriskā populācija
Leflunomīdu pētīja vienā daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā pētījumā 94 pacientiem (47 katrā grupā) ar poliartikulāru juvenilā reimatoīdā artrīta norisi. Pacienti bija 3 – 17 gadus veci ar aktīvu poliartikulāru JRA gaitu neatkarīgi no slimības sākuma veida un iepriekš ar metotreksātu vai leflunomīdu neārstēti. Šai pētījumā leflunomīda piesātināšanas un balstdevu noteica trim svara grupām: < 20 kg, 20 – 40 kg un > 40 kg. Pēc 16 nedēļas ilgas ārstēšanas atbildreakcijas atšķirība bija statistiski nozīmīga par labu metotreksātam attiecībā uz JRA uzlabošanās definīciju (UD) ≥ 30% (p=0,02). Pacientiem ar atbildreakciju tā saglabājās 48 nedēļas (skatīt 4.2. apakšpunktu). Leflunomīda un metotreksāta blakusparādību spektrs ir līdzīgs, bet vieglākiem cilvēkiem lietotā deva radīja relatīvi mazu iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šie dati neļauj sniegt ieteikumus par efektīvu un drošu devu.
Psoriātiskais artrīts Leflunomide Zentiva efektivitāte tika pierādīta vienā randomizētā, kontrolētā, dubultaklā pētījumā 3L01 188 pacientiem ar psoriātisku artrītu. Terapeitiskā deva ir 20 mg dienā, terapijas ilgums 6 mēneši.
20 mg leflunomīda dienā bija būtiski pārāks par placebo, samazinot artrīta simptomus pacientiem ar psoriātisku artrītu: psoriātiskā artrīta terapijas atbildes reakcijas kritēriji (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria - PsARC) pēc 6 mēnešu terapijas bija 59 % pacientu leflunomīda grupā un 29,7 % placebo grupa (p < 0,0001). Leflunomīda efekts funkcijas uzlabojumam un ādas bojājumu samazinājumam bija neliels.
Pētījumi pēcreģistrācijas periodā Randomizētā pētījumā tika vērtēts klīniskās efektivitātes atbildes reakcijas koeficients SMAM agrāk nesaņēmušiem pacientiem (n = 121) ar agrīnu RA, kas divās paralēlās grupās trīs dienas ilgā dubultmaskētā sākumperiodā saņēma pa 20 mg vai 100 mg leflunomīda dienā. Šim sākumperiodam sekoja trīs mēnešus ilgs atklāts uzturošas terapijas periods, kurā abas grupas saņēma pa 20 mg leflunomīda dienā. Pētītajā populācijā izmantojot shēmu, kas paredz piesātinošās devas lietošanu, lielāks kopējais ieguvums netika novērots. Abās grupās iegūtie drošuma dati atbilda zināmajām leflunomīda drošuma īpašībām, tomēr pacientiem, kuri saņēma 100 mg lielu leflunomīda piesātinošo devu, bija lielāka ar kuņģa-zarnu traktu saistītu blakusparādību sastopamība, kā arī aknu enzīmu koncentrācijas paaugstināšanās tendence.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Leflunomīds zarnu sieniņās un aknās pirmā loka metabolisma (gredzena šķelšana) laikā ātri pārvēršas par aktīvo metabolītu A771726. Pētījumā ar radioaktīvi iezīmētu 14C-leflunomīdu trijiem veseliem brīvprātīgajiem plazmā, urīnā vai fekālijās neizmainītu leflunomīdu nekonstatēja. Citos pētījumos neizmainīta leflunomīda koncentrāciju plazmā konstatēja retāk un tikai pie ng/ml līmenī. Vienīgais konstatētais radiomarķētais metabolīts bija A771726. Šis metabolīts nodrošina visu Leflunomide Zentiva aktivitāti in vivo.
14

Uzsūkšanās
Ekskrēcijas dati no pētījuma ar 14C apstiprināja, ka vismaz absorbējas ne mazāk kā 82 līdz 95 % zāļu devas. Laiks, līdz iestājas maksimālā A771726 koncentrācija plazmā, ir ļoti atšķirīgs, un pēc vienreizējas devas tas var būt no 1 līdz 24 stundām. Leflunomīdu drīkst uzņemt ar pārtiku, jo absorbcijas pakāpe pirms vai pēc ēšanas ir salīdzināma. Sakarā ar ļoti ilgo A771726 eliminācijas pusperiodu (aptuveni 2 nedēļas), lai paātrinātu stabilas A771726 koncentrācijas sasniegšanu plazmā, klīniskajos pētījumos izmantoja piesātinošu devu – 3 dienas pa 100 mg dienā. Ja piesātinošo devu nelieto, ir gaidāms, ka stabilas koncentrācijas plazmā sasniegšanai zāles būtu jālieto aptuveni divus mēnešus. Atkārtotu devu pētījumos pacientiem ar reimatoīdo artrītu devu robežās no 5 līdz 25 mg A771726 farmakokinētika bija lineāra. Šajos pētījumos klīniskais efekts bija cieši saistīts ar A771726 koncentrāciju plazmā un leflunomīda dienas devas lielumu. Ja deva ir 20 mg/ dienā, A771726 vidējā stabilā koncentrācija plazmā ir aptuveni 35 μg/ml. Koncentrācija pēc kumulācijas ir 33-35 reizes lielāka salīdzinot ar vienreizējās devas koncentrāciju.
Izkliede
Cilvēka plazmā A771726 ievērojamā apjomā saistās ar olbaltumvielām (albumīniem). Nesaistītā A771726 daļa ir aptuveni 0,62 %. Terapeitisko koncentrāciju robežās A771726 saistība ir lineāra. Nedaudz samazinātu un mainīgu A771726 saistību plazmā konstatē reimatoīda artrīta slimniekiem vai pacientiem ar hronisku nieru mazspēju. Izteiktā A771726 proteīna saistība ar olbaltumvielām varētu izraisīt citu zāļu, kam ir augsta saistība ar olbaltumvielām, izspiešanu, tomēr in vitro, pētot plazmas olbaltumvielu saistības mijiedarbību ar varfarīnu, mijiedarbību nenovēroja. Līdzīgi pētījumi apstiprināja, ka ibuprofēns un diklofenaks A771726 neaizvieto, kamēr tolbutamīda klātbūtnē nesaistītā A771726 daļa pieaug no 2 līdz 3 reizēm. A771726 aizvietoja ibuprofēnu, diklofenaku un tolbutamīdu, tomēr šo zāļu nesaistītā daļa pieaug tikai par 10 līdz 50 %. Par šo parādību klīnisko nozīmi liecību nav. A771726 ievērojamai saistībai ar plazmas olbaltumvielām atbilst arī mazais redzamais izkliedes tilpums (aptuveni 11 litri). Atvieglotu saistību ar eritrocītiem nenovēro.
Biotransformācija
Vielmaiņas procesos leflunomīds pārvēršas par vienu galveno (A771726) un daudzos otršķirīgos metabolītos, ieskaitot TFMA (4-trifluorometilanilīns). Leflunomīda metaboliskajā biotransformācijā par A771726 un turpmākajos A771726 vielmaiņas procesos nav iesaistīts tikai viens enzīms, un procesi notiek šūnu mikrosomās un citosomās. Mijiedarbības pētījumi ar cimetidīnu (nespecifisks citohroma P450 inhibitors) un rifampicīnu (nespecifisks P450 induktors) liecina, ka in vivo CYP grupas enzīmi leflunomīda vielmaiņā ir iesaistīti tikai nedaudz.
Eliminācija
A771726 izvade ir lēna, tā redzamais klīrenss ir aptuveni 31 ml/h. Pacientiem eliminācijas pusperiods ir aptuveni 2 nedēļas. Pēc radiomarķētas leflunomīda devas radioaktivitāte vienādā daudzumā izdalījās ar fēcēm, iespējams, biliārās ekskrēcijas ceļā, un urīnu. 36 dienas pēc vienreizējas devas A771726 joprojām bija konstatējams urīnā un fēcēs. Urīnā galvenie metabolīti bija leflunomīda glikuronskābes atvasinājumi (galvenokārt no 0 līdz 24 stundu intervālā ņemtajiem paraugiem) un A771726 oksanilskābes atvasinājumi. Fēcēs galvenais vielmaiņas produkts bija A771726.
Pētījumos ar cilvēkiem konstatēts, ka perorāla aktivētās ogles pulvera suspensijas vai kolestiramīna lietošana izraisa ātru un būtisku A771726 izvades ātruma pieaugumu un tā koncentrācijas plazmā kritumu (skatīt 4.9. apakšpunktu). Uzskata, ka tas saistīts ar gastrointestinālās dialīzes mehānismu un/ vai enterohepatisko vielmaiņas procesu pārtraukumu.
Nieru darbības traucējumi
Vienreizēju 100 mg leflunomīda devu nozīmēja 3 hemodialīzes un 3 hroniskas ambulatoriskas peritoneālas dialīzes (HAPD) pacientiem. A7717726 farmakokinētika pacientiem, kam tiek veikta
15

HAPD, ir tāda pati kā veseliem brīvprātīgajiem. Pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, novēroja straujāku A7717726 elimināciju, kas nebija zāļu izdalīšanās dēļ dializātā.
Aknu darbības traucējumi
Dati par pacientu ar aknu darbības traucējumu ārstēšanu nav pieejami. Aktīvais metabolīts A771726 galvenokārt saistās ar olbaltumvielu, un tiek izvadīts aknu vielmaiņas un žults sekrēcijas ceļā. Iespējama aknu darbības traucējumu ietekme uz šiem procesiem.
Pediatriskā populācija
A771726 farmakokinētika pēc leflunomīda perorālas lietošanas pētīta 73 bērniem ar poliartikulāru juvenilā reimatoīdā artrīta (JRA) norisi 3 – 17 gadu vecumā. Šo pētījumu populācijas farmakokinētikas analīzes rezultāti pierādīja, ka bērniem ar ķermeņa masu  40 kg, ir mazāka A771726 sistēmiskā ietekme (nosakot pēc CSS), salīdzinot ar pieaugušajiem reimatoīdā artrīta pacientiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti Farmakokinētisko pētījumu datu par gados vecākiem pacientiem (> 65 gadi) apjoms ir ierobežots, tomēr tie atbilst gados jaunāku pieaugušo farmakokinētikas datiem.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Leflunomīda akūtās toksicitātes pētījumus veica, to perorāli un intraperitoneāli ievadot pelēm un žurkām. Atkārtoti perorāli ievadot leflunomīdu pelēm līdz 3 mēnešus ilgā laika posmā, žurkām un suņiem līdz 6 mēnešus ilgā laika posmā, pērtiķiem līdz 1 mēnesi ilgā laika posmā, atklāja, ka galvenie toksisko parādību mērķa orgāni ir kaulu smadzenes, asinis, kuņģa – zarnu trakts, āda, liesa, aizkrūts dziedzeris un limfmezgli. Galvenās toksicitātes izpausmes bija anēmija, leikopēnija, samazināts trombocītu skaits un panmielopātija, tās atbilda vielas galvenajai iedarbībai (DNS sintēzes inhibīcija). Žurkām un suņiem konstatēja Heinca un/ vai Hovela-Džollija ķermenīšus. Citas parādības, ko atklāja sirdī, aknās, radzenē un elpceļos, varētu būt izskaidrojamas kā infekcijas sakarā ar imūnās sistēmas nomākumu. Toksicitāti dzīvniekiem konstatēja pie devām, kas līdzīgas terapeitiskām devām cilvēkam.
Leflunomīds nav mutagēns, bet otršķirīgais metabolīts TFMA (4-trifluorometilanilīns) izraisīja klastogenitāti un ir mutagēns in vitro. Tomēr informācija par tā spēju uz šādu darbību in vivo pietiekamā daudzumā nav pieejama.
Kancerogenitātes pētījumos ar žurkām leflunomīds kancerogēnisku potenciālu neuzrādīja. Kancerogenitātes pētījumā ar pelēm gadījumā, kad deva bija vislielākā, reģistrēja paaugstinātu ļaundabīgas limfomas gadījumu biežumu tēviņiem. Tas saistīts ar leflunomīda imunosupresīvo aktivitāti. Mātītēm konstatēja bronhu un alveolu adenomas, kā arī plaušu karcinomas gadījumu biežuma pieaugumu, kas atkarīgs no devas lieluma. Rezultāti, kas iegūti pētījumos ar pelēm, salīdzinot ar leflunomīda klīnisko izmantojumu, nav būtiski.
Dzīvnieku modeļos leflunomīds nav antigēns. Cilvēkam izmantojamo terapeitisko devu robežās leflunomīds ir embriotoksisks žurkām un trušiem, atkārtotu devu toksicitātes pētījumos tas uzrāda nevēlamu ietekmi uz tēviņu reproduktīvajiem orgāniem. Fertilitāti zāles nesamazina.
16

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols: kukurūzas ciete povidons (E1201) krospovidons (E1202) koloidālais bezūdens silīcija dioksīds magnija stearāts (E470b) laktozes monohidrāts

Tabletes apvalks: talks (E553b) hipromeloze (E464) titāna dioksīds (E171) makrogols 8000

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Blisteris: Pudele:

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Blisteris:

Alumīnija/ Alumīnija blisteris. Iepakojumā 30 un 100 apvalkotās tabletes.

Pudele:

100 ml tilpuma ABPE pudele ar platu pudeles kaklu un skrūvējamu vāciņu, kurā ievietota paciņa ar mitruma absorbentu, satur 30 vai 100 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Zentiva k.s. U kabelovny 130 102 37 Prague 10 Čehija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/09/604/001-004

17

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2010. gada 8. janvāris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015.gada 8.janvāris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www,ema.europa.eu/.
18

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Leflunomide Zentiva 20 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra tablete satur 20 mg leflunomīda (leflunomidum).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību katra tablete satur 72 mg laktozes monohidrāta.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete.
Iedzeltena vai bāli dzeltenbrūna trīsstūrveida apvalkotā tablete, ar uzrakstu ZBO vienā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Leflunomīds indicēts pieaugušajiem: • aktīvā reimatoīdā artrīta ārstēšanai kā “slimību modificējošs antireimatisks medikaments” (SMAM); • aktīvā psoriātiskā artrīta ārstēšanai.
Hepatotoksisko vai hematotoksisko zāļu SMAM (piemēram, metotreksāta) lietošana nesenā pagātnē vai vienlaicīga lietošana var izraisīt pastiprinātas blakusparādības; tādēļ, pirms terapijas nozīmēšanas rūpīgi jāizvērtē leflunomīda terapijas riska/ieguvumu aspekti.
Turklāt, pārejot no leflunomīda uz kādu citu SMAM, neveicot procedūras iepriekšējo zāļu izvadei no organisma (skatīt 4.4. apakšpunktu), papildus blakusparādību risks pieaug pat pēc ievērojama laika perioda pēc pārejas uz citu zāļu lietošanu.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšanu jāsāk un jāuzrauga reimatoīdā artrīta un psoriātiskā artrītā ārstēšanā pieredzējušiem speciālistiem.
Vienlaikus un vienādi bieži jāpārbauda alanīnaminotransferāzes (AlAT) jeb seruma glutamīnpiruvāttransferāzes (SGPT) līmenis un pilna asinsaina, tostarp diferencētā leikocītu formula un trombocītu skaits: • pirms leflunomīda lietošanas sākšanas, • ik pēc divām nedēļām pirmos sešus ārstēšanas mēnešus un • ik pēc 8 nedēļām pēc tam (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Devas
● Reimatoīdā artrīta terapija ar leflunomīdu parasti jāsāk ar piesātinošu devu – 3 dienas pa 100 mg vienu reizi dienā. Piesātinošās devas izlaišana var samazināt nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 5.1. apakšpunktu).
19

Ieteicamā uzturošā deva ir 10 līdz 20 mg leflunomīda vienu reizi dienā atkarībā no slimības smaguma (aktivitātes). ● Psoriātiska artrīta terapija ar leflunomīdu jāsāk ar piesātinošu devu – 3 dienas pa 100 mg vienu reizi dienā. Ieteicamā uzturošā deva ir pa 20 mg leflunomīda vienu reizi dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Terapeitiskā darbība parasti sākas pēc 4 – 6 nedēļām un turpmāk stāvoklis var uzlaboties 4 – 6 mēnešu laikā.
Pacientiem ar vieglu nieru mazspēju devu koriģēt nerekomendē.
Pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem, devu koriģēt nav nepieciešams.
Pediatriskā populācija Leflunomide Zentiva nav ieteicams lietošanai bērniem līdz 18 gadu vecumam, jo efektivitāte un drošums juvenila reimatoīdā artrīta (JRA) gadījumā nav noskaidrots (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Leflunomide Zentiva tabletes paredzētas iekšķīgai lietošanai. Tabletes jānorij veselas ar pietiekamu šķidruma daudzumu. Ja leflunomīdu lieto kopā ar pārtiku, tā absorbcijas apjoms nemainās.
4.3. Kontrindikācijas
• Paaugstināta jutība (jo īpaši – pacienti ar Stīvensa-Džonsona sindromu anamnēzē, toksisku epidermas nekrolīzi un erythema multiforme) pret aktīvo vielu, galveno aktīvo metabolītu teriflunomīdu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
• pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.
• pacientiem smagā imūndeficīta stāvoklī, piemēram, AIDS slimniekiem.
• pacientiem ar būtiskiem kaulu smadzeņu darbības traucējumiem vai būtisku anēmiju, leikopēniju, neitropēniju vai trombocitopēniju, kā iemesls nav reimatoīdais artrīts.
• pacientiem ar smagām infekcijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).
• pacientiem ar vidēju vai smagu nieru mazspēju, jo šajā pacientu grupā nav pietiekamas klīniskas pieredzes.
• pacientiem ar smagu hipoproteinēmiju, piemēram, ar nefrotisko sindromu.
• grūtniecēm vai fertilām sievietēm, kuras leflunomīda terapijas laikā un periodā, kad aktīvā metabolīta līmenis plazmā ir virs 0,02 mg/l, nelieto efektīvu kontracepcijas metodi (skatīt 4.6. apakšpunktu). Grūtniecība jāizslēdz jau pirms leflunomīda terapijas sākuma.
• sievietes barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Vienlaicīgi lietot hepatotoksiskus vai hematotoksiskus SMAM (piemēram, metotreksātu) nav ieteicams.
Aktīvajam leflunomīda metabolītam A771726 ir garš pusperiods, kas parasti ilgst no 1 līdz 4 nedēļām. Nopietnas nevēlamas blakusparādības (piemēram, hepatotoksicitāte, hematotoksicitāte vai alerģiskas reakcijas, kas minētas turpmāk) iespējamas pat tad, kad leflunomīda terapija ir pārtraukta. Tādēļ, ja
20

parādās šādas toksicitātes izpausmes vai kāda cita iemesla dēļ A771726 ātri jāizvada no organisma, jāveic izvadīšanas procedūra. Procedūru var atkārtot, ja tas klīniski nepieciešams.
Procedūras zāļu izvadei no organisma un citas rekomendācijas plānotas vai nejaušas grūtniecības gadījumā skatīt 4.6. apakšpunktā.
Aknu reakcijas
Leflunomīda terapijas laikā par smagu aknu bojājumu, tai skaitā ar letālu iznākumu, ziņots reti. Vairums gadījumu bija pirmo 6 terapijas mēnešu laikā. Daudzos gadījumos vienlaicīgi tika lietota cita hepatotoksiska ārstēšana. Uzskata, ka stingri jāizpilda ieteiktie kontroles pasākumi.
AlAT jāpārbauda pirms leflunomīda lietošanas sākšanas un pirmo sešu ārstēšanas mēnešu laikā tikpat bieži kā pilna asinsaina (ik pēc divām nedēļām), pēc tam – ik pēc 8 nedēļām.
Ja AlAT koncentrācija 2 līdz 3 reizes pārsniedz normas augstāko robežu, jāapsver nepieciešamība samazināt devu no 20 mg uz 10 mg un kontrole jāveic ar nedēļas intervālu. Ja AlAT koncentrācija normas augšējo robežu pārsniedz vairāk kā 2 reizes un saglabājas vai, ja AlAT koncentrācija normas augšējo robežu pārsniedz 3-reizes, leflunomīda lietošana jāpārtrauc un jāuzsāk procedūras organisma attīrīšanai no zālēm. Aknu enzīmu kontroli ieteicams turpināt arī pēc leflunomīda terapijas beigām, līdz to koncentrācija normalizējas.
Sakarā ar iespējamu papildinošu hepatotoksisku efektu, leflunomīda terapijas laikā ieteicams izvairīties no alkohola lietošanas.
Tā kā liels leflunomīda aktīvā metabolīta A771726 daudzums saistās ar olbaltumvielām un tiek izvadīts aknu vielmaiņas ceļā un ar žults sekrēciju, pacientiem ar hipoproteinēmiju gaidāms, ka pieaugs A771726 koncentrācija plazmā. Pacientiem ar smagu hipoproteinēmiju vai aknu darbības traucējumiem Leflunomide Zentiva ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Hematoloģiskas reakcijas
Vienlaikus ar AlAT pirms leflunomīda lietošanas sākšanas, kā arī ik pēc 2 nedēļām pirmo 6 ārstēšanas mēnešu laikā un pēc tam ik pēc 8 nedēļām jāpārbauda pilna asinsaina, tostarp diferencētā leikocītu formula un trombocītu skaits.
Pacientiem ar jau esošu anēmiju, leikopēniju un/vai trombocitopēniju, kā arī pacientiem ar kaulu smadzeņu darbības traucējumiem vai pastāvot kaulu smadzeņu darbības nomākuma riskam, hematoloģiska rakstura traucējumu iespēja pieaug. Parādoties šādiem traucējumiem, lai samazinātu aktīvā metabolīta A771726 koncentrāciju plazmā, jāapsver nepieciešamība veikt organisma attīrīšanas procedūru (skatīt turpmāk).
Parādoties smagiem hematoloģiskiem traucējumiem, ieskaitot pancitopēniju, Leflunomide Zentiva un jebkura vienlaicīgi lietota kaulu smadzeņu darbību nomācoša ārstēšana jāpārtrauc un jāuzsāk izvades procedūra.
Kombinācija ar citiem ārstēšanas veidiem
Līdz šim leflunomīda lietošana kopā ar reimatisko slimību ārstēšanā izmantojamiem pretmalārijas preparātiem, (piemēram, hlorohīnu vai hidroksihlorohīnu), intramuskulāri vai perorāli lietojamiem zelta preparātiem, D-penicilamīnu, azatioprīnu un citiem imunosupresīvajiem līdzekļiem, tostarp audzēja nekrozes faktora alfa inhibitoriem, randomizētos pētījumos nav pietiekami pētīta (izņēmums ir metotreksāts, skatīt 4.5. apakšpunktu). Risks, kas saistīts ar kombinētu terapiju, jo īpaši, ja tā ir ilgstoša, nav zināms. Tā kā šādas terapijas rezultātā iespējama papildus vai pat sinerģiska toksicitāte (piemēram, hepato- vai hematotoksicitāte), izmantot zāļu kombinācijas ar citiem SMAM (piemēram, metotreksātu) nav ieteicams.
21

Nav ieteicams teriflunomīdu lietot vienlaicīgi ar leflunomīdu, jo leflunomīds ir teriflunomīda sākotnējais savienojums.
Pāreja uz citām zālēm
Tā kā leflunomīds organismā saglabājas ilgstoši, pāreja uz citu SMAM (piemēram, metotreksātu) bez zāļu izvades no organisma (skatīt turpmāk) var paaugstināt papildus risku, pat ja laiks kopš pārejas uz citām zālēm ir ilgs (piemēram, kinētiska mijiedarbība, toksiska ietekme uz orgāniem).
Līdzīgā veidā, nesena terapija ar hepatotoksiskām vai hematotoksiskām zālēm (piemēram, metotreksātu) var izraisīt paaugstinātu blakusparādību risku; tādēļ šādiem pacientiem leflunomīda terapijas nepieciešamība jāizvērtē, ievērojot iegūtā efekta un potenciālā riska aspektus. Pēc pārejas uz citām zālēm sākumā nepieciešama stingrāka kontrole.
Ādas reakcijas
Čūlaina stomatīta gadījumā leflunomīda lietošana jāpārtrauc.
Ļoti retos gadījumos pacientiem, kuri lietoja leflunomīdu, ir aprakstīts Stīvensa-Džonsona sindroms vai toksiska epidermas nekrolīze un zāļu izraisīta reakcija ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms – DRESS). Parādoties ādas vai gļotādu reakcijām, kas izraisa aizdomas par smagām reakcijām, Leflunomide Zentiva un cita ar šādām reakcijām iespējami saistīta ārstēšana jāpārtrauc un nekavējoties jāuzsāk pasākumi leflunomīda izvadei no organisma. Šādos gadījumos ir būtiski zāles no organisma izvadīt pilnībā un atkārtota leflunomīda lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pēc leflunomīda lietošanas ir aprakstīta pustuloza psoriāze un psoriāzes saasināšanās. Ņemot vērā pacienta slimību un anamnēzi, var apsvērt nepieciešamību pārtraukt zāļu lietošanu.
Infekcijas
Ir zināms, ka zāles ar imūnsupresīvām īpašībām – līdzīgi leflunomīdam – var paaugstināt pacientu uzņēmību pret infekcijām, tai skaitā oportūnistiskām infekcijām. Infekcijas var būt daudz smagākas, tādēļ var būt nepieciešama agrīna un intensīva terapija. Smagas, nekontrolējamas infekcijas gadījumā, var būt nepieciešams leflunomīda lietošanu pārtraukt un ordinēt turpmāk aprakstīto procedūru zāļu izvadei no organisma.
Pacientiem, kuri leflunomīdu saņēmuši vienlaikus ar citiem imūnsupresantiem, retos gadījumos aprakstīta progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML).
Pirms ārstēšanas sākšanas visi pacienti jāizmeklē uz aktīvu un neaktīvu (latentu) tuberkulozi saskaņā ar vietējām rekomendācijām. Tas var ietvert medicīnisko anamnēzi, iespējamu iepriekšēju saskari ar tuberkulozi un/vai atbilstošu skrīningu, piemēram, plaušu rentgenizmeklēšanu, tuberkulīna testu un/vai gamma interferona atbrīvošanās novērtējumu, ja piemērojams. Ārstiem tiek atgādināts par viltus negatīviem tuberkulīna ādas testa rezultātiem, īpaši pacientiem, kas ir smagi slimi vai kam ir imūnās sistēmas nomākums. Pacienti ar tuberkulozi anamnēzē stingri jākontrolē, jo pastāv infekcijas atkārtotas aktivizēšanās iespēja.
Respiratorās reakcijas
Ir zināms, ka pacientiem, kas terapijā saņem leflunomīdu, var attīstīties intersticiāla plaušu slimība, kā arī reti plaušu hipertensijas gadījumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). To rašanās risks pacientiem ar intersticiālu plaušu slimību anamnēzē ir palielināts. Iespējams, ka intersticiāls plaušu bojājums ir fatāla slimība, kas var akūti attīstīties terapijas laikā. Plaušu simptomi, tādi kā klepus un elpas trūkums, var būt par iemeslu terapijas pārtraukšanai un turpmākiem pētījumiem.
22

Perifēra neiropātija
Pacientiem, kas saņēmuši leflunomīdu, ir aprakstīti perifēras neiropātijas gadījumi. Vairumam pacientu stāvoklis pēc leflunomīda lietošanas pārtraukšanas uzlabojās, tomēr galīgais iznākums bija ļoti dažāds, t.i., dažiem pacientiem neiropātija izzuda, bet dažiem pacientiem simptomi saglabājas. Perifēras neiropātijas risku var palielināt vecums, kas lielāks par 60 gadiem, vienlaicīga neirotoksisku zāļu lietošana un diabēts. Ja pacientam, kas lieto Leflunomide Zentiva, attīstās perifēra neiropātija, jāapsver nepieciešamība pārtraukt ārstēšanu ar Leflunomide Zentiva un veikt zāļu pilnīgas izvadīšanas procedūru (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Kolīts
Ar leflunomīdu ārstētiem pacientiem ir novērots kolīts, arī mikroskopisks. Pacienti, kam leflunomīda terapijas laikā ir neizskaidrojama hroniska caureja, nepieciešamas piemērotas diagnostiskas procedūras.
Asinsspiediens
Asinsspiediens jāpārbauda pirms leflunomīda terapijas sākuma un periodiski arī vēlāk.
Vīriešu reproduktīvā funkcija (ieteikumi vīriešiem)
Vīriešiem jāņem vērā, ka ir iespēja toksiski ietekmēt augli. Tādēļ leflunomīda terapijas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode. Specifisku datu par vīriešu dzimuma pacientu izraisītu toksisku ietekmi uz augli nav. Tomēr pētījumi ar dzīvniekiem, lai novērtētu šo specifisko risku, nav veikti. Lai mazinātu iespējamo risku, vīriešiem, kuri vēlas kļūt par tēvu, leflunomīda terapija jāpārtrauc un 11 dienas jālieto pa 8 g kolesteramīna 3 reizes dienā vai pa 50 g aktivētās ogles pulvera 4 reizes dienā.
Jebkurā gadījumā pirmo reizi jānosaka A771726 koncentrācija plazmā. Vēlāk, ne mazāk kā pēc 14 dienām, A771726, koncentrāciju plazmā nosaka atkārtoti. Ja abos mērījumos noteiktā koncentrācija plazmā ir zemāka par 0,02 mg/l, pēc vismaz 3 mēnešu ilga nogaidīšanas perioda iespējamās ietekmes risks uz augli ir ļoti zems.
Zāļu pilnīgas izvadīšanas procedūra
Nozīmē pa 8 g kolestiramīna 3 reizes dienā. Alternatīvi var nozīmēt pa 50 g aktivētās ogles pulvera 4 reizes dienā. Pilnīgai zāļu izvadei no organisma parasti nepieciešamas 11 dienas. Šis laika posms, atkarībā no klīnisko un laboratorisko izmeklējumu rezultātiem, var mainīties.
Laktoze
Leflunomide Zentiva satur laktozi. Pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes - galaktozes malabsorbciju, šīs zāles nevajadzētu lietot.
Mijiedarbība, nosakot jonizētā kalcija līmeni Ārstējot ar leflunomīdu un/vai teriflunomīdu (leflunomīda aktīvo metabolītu), jonizētā kalcija līmeņa mērījumos atkarībā no lietotā jonizētā kalcija analizatora veida (piemēram, asins gāzu analizators) var tikt uzrādītas kļūdaini pazeminātas vērtības. Tāpēc novērotā pazeminātā jonizētā kalcija līmeņa ticamība pacientiem, kurus ārstē ar leflunomīdu vai teriflunomīdu, ir apšaubāma. Šaubīgu rezultātu gadījumā ir ieteicams pārbaudīt kopējo atbilstoši albumīnam koriģēto kalcija koncentrāciju serumā.
23

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Paaugstinātas intensitātes blakusparādības var parādīties nesenas vai vienlaicīgas hepatotoksisko vai hematotoksisko zāļu lietošanas laikā vai arī, ja pēc leflunomīda terapijas šīs zāles lieto bez attīrīšanās perioda (skatīt arī 4.4. apakšpunktu, norādījumus, kas attiecas uz kombinētu terapiju). Tādējādi pēc pārejas uz citām zālēm sākuma periodā ieteicams rūpīgāk kontrolēt aknu enzīmus un hematoloģiskos parametrus.
Metotreksāts
Nelielā (n=30) pētījumā, vienlaicīgi ar leflunomīdu (10 līdz 20 mg dienā) nozīmēja metotreksātu (10 līdz 25 mg nedēļā), 5 no 30 pacientiem 2 līdz 3 reizes pieauga aknu enzīmu līmenis. Visos gadījumos pieaugums izzuda, 2 pacientiem turpinot lietot abas zāles, bet 3 pacientiem tas izzuda, pārtraucot lietot leflunomīdu. Vēl 5 pacientiem aknu enzīmu līmenis pieauga vairāk kā 3 reizes. Arī šajos gadījumos pieaugums izzuda, 2 pacientiem turpinot lietot abas zāles, bet 3 pacientiem tas izzuda, pārtraucot lietot leflunomīdu.
Pacientiem ar reimatoīdo artrītu farmakokinētiska mijiedarbība starp leflunomīdu (10 līdz 20 mg dienā) un metotreksātu (10 līdz 25 mg nedēļā) netika reģistrēta.
Vakcinācija
Klīniski dati par vakcinācijas efektivitāti un drošumu leflunomīda terapijas laikā nav pieejami. Tomēr vakcinācija ar dzīvām vakcīnām nav ieteicama. Pieņemot lēmumu par dzīvas vakcīnas lietošanu pēc Leflunomide Zentiva terapijas beigām, jāņem vērā ilgstošais leflunomīda eliminācijas pusperiods.
Varfarīns un citi kumarīna grupas antikoagulanti
Ziņots par pagarināta protrombīna laika gadījumiem, kad leflunomīds un varfarīns lietoti vienlaicīgi. Klīniskās farmakoloģijas pētījumā ar A771726 tika novērota farmakodinamiska mijiedarbība ar varfarīnu (skatīt turpmāk). Tādēļ, lietojot vienlaikus ar varfarīnu un citiem kumarīna grupas antikoagulantiem, ieteicama stingra starptautiskās normalizētās attiecības (international normalised ratio - INR) novērošana un kontrole.
NPL/kortikosteroīdi
Ja pacients jau lieto nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL) un/vai kortikosteroīdus, tos var turpināt lietot pēc leflunomīda terapijas sākšanas.
Citu zāļu ietekme uz leflunomīda darbību:
Kolestiramīns vai aktivētā ogle
Pacientus, kuri saņem leflunomīdu, nav ieteicams ārstēt ar kolestiramīnu vai aktīvās ogles pulveri, jo rezultātā ātri un nozīmīgi samazinās A771726 (aktīvais leflunomīda metabolīts; skatīt arī 5.2. apakšpunktu) koncentrācija plazmā. Uzskata, ka mehānisma pamatā ir A771726 enterohepatiskās cirkulācijas un/vai gastrointestinālās dialīzes pārtraukums.
CYP450 inhibitori un induktori
In vitro inhibēšanas pētījumi cilvēka aknu mikrosomās liecina, ka citohroms P450 (CYP) 1A2, 2C19 un 3A4 iesaistās leflunomīda metabolismā. Interaktīvs in vivo pētījums ar leflunomīdu un cimetidīnu (nespecifisks vājš citohroma P450 (CYP) inhibitors) neuzrādīja būtisku ietekmi uz A771726 darbību. Pie sekojošas papildus vienas leflunomīda devas lietošanas pacientiem, kuri saņēma rifampicīnu
24

(nespecifisks citohroma P450 inducētājs) dažādās devas, A771726 maksimālā koncentrācija pieauga par aptuveni 40 %, tomēr būtiskas AUC izmaiņas nekonstatēja. Šī efekta mehānisms ir neskaidrs.
Leflunomīda ietekme uz citām zālēm:
Perorālie kontraceptīvie līdzekļi
Pētījumā, kura laikā veselas brīvprātīgās leflunomīdu lietoja vienlaicīgi ar trifāzisku perorālu kontracepcijas tableti, kas satur 30 μg etinilestradiola, tabletes kontraceptīvā aktivitāte nemazinājās un A771726 farmakokinētikas parametri saglabājās paredzētajās robežās. Ar A771726 un perorāliem kontraceptīviem līdzekļiem tika novērota farmakokinētiska mijiedarbība (skatīt turpmāk).
Turpmāk minēti farmakokinētiskas un farmakodinamiskas mijiedarbības pētījumi tika veikti ar A771726 (galveno leflunomīda aktīvo metabolītu). Tā kā līdzīgu zāļu savstarpējo mijiedarbību nevar izslēgt, lietojot leflunomīdu ieteiktās devās, jāņem vērā šādi pētījuma rezultāti un ieteikumi pacientiem, kas tiek ārstēti ar leflunomīdu:
Ietekme uz repaglinīdu (CYP2C8 substrāts) Repaglinīda vidējā Cmax un AUC vērtība palielinājās (attiecīgi 1,7 un 2,4 reizes) pēc atkārtotām A771726 devām, liecinot, ka A771726 ir CYP2C8 inhibitors in vivo. Tādēļ ieteicams kontrolēt pacientus, kas vienlaicīgi lieto zāles, kuras metabolizē CYP2C8, piemēram, repaglinīdu, paklitakselu, pioglitazonu vai rosiglitazonu, jo to darbība var pastiprināties.
Ietekme uz kofeīnu (CYP1A2 substrāts) Atkārtotas A771726 devas samazināja kofeīna (CYP1A2 substrāta) vidējo Cmax un AUC vērtību attiecīgi par 18% un 55%, liecinot, ka A771726 var būt vājš CYP1A2 induktors in vivo. Tādēļ zāles, ko metabolizē CYP1A2 (piemēram, duloksetīnu, alosetronu, teofilīnu un tizanidīnu) jālieto piesardzīgi ārstēšanas laikā ar leflunomīdu, jo tas var vājināt šo zāļu darbību.
Iekeme uz organiskiem anjonu transportētāja 3 (OAT3) substrātiem Cefaklora vidējā Cmax un AUC vērtība palielinājās (attiecīgi 1,43 un 1,54 reizes) pēc atkārtotu A771726 devu lietošanas, liecinot, ka A771726 ir OAT3 inhibitors in vivo. Tādēļ, lietojot vienlaikus ar OAT3 substrātiem, piemēram, cefakloru, benzilpenicilīnu, ciprofloksacīnu, indometacīnu, ketoprofēnu, furosemīdu, cimetidīnu, metotreksātu, zidovudīnu, ieteicams ievērot piesardzību.
Ietekme uz BCRP (Breast Cancer Resistance Protein – krūts vēža rezistences proteīnu) un /vai organiskiem anjonu transportētājpolipeptīdu B1 un B3 (OATP1B1/B3) substrātiem Rosuvastatīna vidējā Cmax un AUC vērtība palielinājās (attiecīgi 2,65 un 2,51 reizes), lietojot vairākas A771726 devas. Tomēr nebija pilnīgi skaidrs, vai šī rosuvastatīna koncentrācijas plazmā palielināšanās ietekmē HMG-CoA reduktāzes aktivitāti. Lietojot vienlaicīgi, rosuvastatīna deva nedrīkst pārsniegt 10 mg reizi dienā. Attiecībā uz citiem BCRP substrātiem (piemēram, metotreksātu, topotekānu, sulfasalazīnu, daunorubicīnu, doksorubicīnu) un OATP grupu, īpaši HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem (piemēram, simvastatīnu, atorvastatīnu, pravastatīnu, metotreksātu, nateglinīdu, repaglinīdu, rifampicīnu), vienlaicīgi lietojot, jāievēro piesardzība. Pacienti rūpīgi jāuzrauga, vai nerodas zāļu pastiprinātas darbības pazīmes un simptomi, un jāapsver nepieciešamība mazināt šo zāļu devu.
Ietekme uz perorāliem kontraceptīviem līdzekļiem (0,03 mg etinilestradiola un 0,15 mg levonorgestrela) Etinilestradiola vidējā Cmax un AUC0-24 vērtība palielinājās (attiecīgi 1,58 un 1,54 reizes) un levonorgestrela Cmax and AUC0-24 (attiecīgi 1,33 un 1,41 reizes) pēc atkārtotu A771726 devu lietošanas. Lai gan nav sagaidāms, ka šī mijiedarbība nevēlami ietekmēs perorālo kontraceptīvo līdzekļu efektivitāti, jāpievērš uzmanība perorālās kontracepcijas veidam.
Ietekme uz varfarīnu (CYP2C9 substrāts) A771726 atkārtotas devas neietekmē S-varfarīna farmakokinētiku, kas liecina, ka A771726 nav CYP2C9 inhibitors vai induktors. Tomēr novērota par 25% samazināta starptautiskā normalizētā
25

attiecība (INR), A771726 lietojot vienlaikus ar varfarīnu un salīdzinot ar varfarīna monoterapiju. Tādēļ, lietojot vienlaikus ar varfarīnu, ieteicams stingri novērot un kontrolēt INR.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Aktīvais leflunomīda metabolīts A771726, ja to lieto grūtniecības laikā, domājams var izraisīt nopietnus iedzimtus defektus. Leflunomide Zentiva ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā un 2 gadus pēc ārstēšanas beigām (skatīt zemāk “nogaidīšanas periods”) vai 11 dienas pēc terapijas (skatīt zemāk “izvade no organisma”), jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Paciente jāinformē, ka gadījumā, kad menstruācijas aizkavējas vai pastāv citi iemesli, kas izraisa aizdomas par iespējamu grūtniecību, nekavējoties jāinformē ārsts un jāveic pārbaudes. Gadījumā, ja pārbaudes rezultāti izrādās pozitīvi, pacientei un ārstam jāapspriež ar šo grūtniecību saistītais risks. Iespējams, ka pirmajās dienās pēc mēnešreižu aizkavējuma, uzsākot zāļu izvades procedūru, kas aprakstīta turpmāk, un ātri samazinot aktīvā metabolīta koncentrāciju, leflunomīda iedarbības radīto risku auglim var samazināt.
Nelielā prospektīvā pētījumā sievietēm (n=64), kurām neplānoti iestājās grūtniecība leflunomīda lietošanas laikā ne vairāk kā trīs nedēļas pēc apaugļošanās un, veicot zāļu eliminācijas procedūru, nenovēroja nozīmīgas (p=0,13) kopējās lielu strukturālu defektu (5,4%) atšķirības, salīdzinot ar kādu no salīdzināmām grupām (4,2% slimībai pielāgotā grupā [n=108] un 4,2% veselām grūtniecēm [n=78]).
Lai nodrošinātu, ka auglis netiks pakļauts toksiskai A771726 koncentrācijai (mērķa koncentrācija zem 0,02 mg/l), sievietēm, kuras lieto leflunomīdu un plāno grūtniecību, ieteicams uzsākt kādu no sekojošām procedūrām.
Nogaidīšanas periods
Gaidāms, ka A771726 koncentrācija līmenis plazmā ilgstošu laika periodu var pārsniegt 0,02 mg/l. Koncentrācijas samazināšanās zem 0,02 mg/l gaidāms aptuveni 2 gadus pēc leflunomīda terapijas beigām.
Pēc 2 gadu ilga nogaidīšanas perioda pirmo reizi nosaka A771726 koncentrāciju plazmā. Pēc ne mazāk kā 14 dienām A771726 koncentrāciju plazmā nosaka atkārtoti. Ja abos mērījumos vielas koncentrācija plazmā nepārsniedz 0,02 mg/l, teratogenitātes risks nav gaidāms.
Lai iegūtu papildu informāciju par parauga pārbaudi, lūdzam sazināties ar Reģistrācijas apliecības īpašnieku vai tā vietējo pārstāvi (skatīt 7. punktu).
Zāļu pilnīgas izvadīšanas procedūra
Pēc leflunomīda terapijas beigām
• 11 dienas jālieto pa 8 g kolestiramīna 3 reizes dienā;
• alternatīvi, 11 dienas pa 50 g aktivētās ogles pulvera 4 reizes dienā.
Tomēr arī pēc jebkuras no minētajām zāļu izvades procedūrām laika posmā starp pirmo gadījumu, kad aktīvā metabolīta koncentrācija plazmā ir zemāka par 0,02 mg/l, un fertilizāciju nepieciešams pusotra mēneša ilgs nogaidīšanas periods un 2 atsevišķas apstiprinošas pārbaudes ar ne mazāk kā 14 dienu garu intervālu.
26

Sievietes reproduktīvā vecumā jābrīdina, ka pēc leflunomīda terapijas beigām nepieciešams 2 gadus ilgs nogaidīšanas periods pirms atļauta grūtniecība. Ja līdz 2 gadiem ilgu nogaidīšanas periodu, lietojot efektīvu kontracepcijas metodi, uzskata par nepraktisku, profilaksei var būt ieteicams uzsākt zāļu izvades procedūru.
Kolestiramīns un aktivētās ogles pulveris estrogēnu un progestogēnu absorbciju var ietekmēt tādējādi, ka leflunomīda izvades procedūras laikā, izmantojot kolestiramīnu un aktīvās ogles pulveri, efektīva kontracepcija ar perorāli lietotiem pretapaugļošanās līdzekļiem nav droši garantēta. Ieteicams izmantot alternatīvas kontracepcijas metodes.
Barošana ar krūti
Pētījumi ar dzīvniekiem norāda, ka leflunomīds vai tā metabolīti nokļūst mātes pienā. Tādējādi zīdīšanas periodā leflunomīdu lietot nedrīkst.
Fertilitāte
Fertilitātes pētījumu ar dzīvniekiem rezultāti liecina, ka nav nekādas ietekmes uz tēviņu un mātīšu auglību, taču atkārtotu devu toksicitātes pētījumos novērota nevēlama ietekme uz tēviņu reproduktīvajiem orgāniem (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Blakusparādību, kā reiboņu, gadījumā var tikt traucēta pacienta koncentrēšanās un adekvātas reakcijas spēja. Šādos gadījumos pacientam no transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu apkalpošanas jāatturas.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma īpašību apkopojums
Biežākās blakusparādības, lietojot leflunomīdu, ir šādas: nedaudz paaugstināts asinsspiediens, leikopēnija, parestēzija, galvassāpes, reibonis, caureja, slikta dūša, vemšana, mutes dobuma gļotādas bojājumi (piemēram, aftozs stomatīts, mutes dobuma čūlas), sāpes vēderā, pastiprināta matu izkrišana, ekzēma, izsitumi (arī makulopapulāri izsitumi), nieze, sausa āda, tendosinovīts, paaugstināts KFK līmenis, anoreksija, ķermeņa masas samazināšanās (parasti nenozīmīga), astēnija, vieglas alerģiskas reakcijas un aknu funkcionālo rādītāju (transamināžu (īpaši AlAT), retāk gamma-GT, sārmainās fosfatāzes, bilirubīna) palielināšanās.
Paredzamā biežuma klasifikācija:
ļoti bieži (1/10); bieži (1/100 līdz <1/10); retāk (1/1000 līdz <1/100); reti (1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).
Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
Infekcijas un infestācijas Reti: smagas infekcijas, to vidū sepse, kas var būt letāla.
Līdzīgi citiem preparātiem ar imūnās sistēmas darbību nomācošu potenciālu, leflunomīds var paaugstināt uzņēmību pret infekcijām, arī oportūnistiskām infekcijām (skatīt arī 4.4. apakšpunktu). Tādējādi kopējais infekciju (jo īpaši – rinīta, bronhīta un pneimonijas) biežums var palielināties.
27

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Lietojot dažus imūnsupresantus, ļaundabīgu audzēju, īpaši limfoproliferatīvu traucējumu risks ir paaugstināts.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

leikopēnija (leikocītu skaits > 2 G/l).

Retāk:

anēmija, viegla trombocitopēnija (trombocītu skaits < 100 G/l).

Reti:

pancitopēnija (iespējams ar antiproliferatīvu mehānismu), leikopēnija (leikocītu skaits

< 2 G/l), eozinofilija.

Ļoti reti:

agranulocitoze.

Nesena, vienlaicīga vai secīga potenciāli mielotoksisku preparātu lietošana var būt saistīta ar hematoloģiska rakstura parādību riska palielināšanos.

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži:

vieglas alerģiskas reakcijas.

Ļoti reti:

smagas anafilaktiskas/anafilaktoīdas reakcijas, vaskulīts, arī nekrotizējošs ādas

vaskulīts.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži:

paaugstināts KFK līmenis.

Retāk:

hipokaliēmija, hiperlipidēmija, hipofosfatēmija.

Reti:

paaugstināts ZBLH līmenis.

Nezināmi: hipourikēmija.

Psihiskie traucējumi Retāk: nemiers.

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži:

parestēzijas, galvassāpes, reibonis, perifēra neiropātija.

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži:

neliela asinsspiediena paaugstināšanās.

Reti:

ievērojama asinsspiediena paaugstināšanās.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Reti: intersticiāls plaušu bojājums (tai skaitā intersticiāla pneimonija), kas var būt letāls. Nezināmi: plaušu hipertensija.

Kuņģa–zarnu trakta traucējumi

Bieži:

kolīts (arī mikroskopisks kolīts, piemēram, limfocītisks un kolagenozs kolīts), caureja,

slikta dūša, vemšana, mutes dobuma gļotādu bojājumi (piemēram, aftozs stomatīts,

čūlas mutes dobumā), sāpes vēderā.

Retāk:

garšas traucējumi.

Ļoti reti:

pankreatīts.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži:

paaugstināti aknu funkcionālie rādītāji (transamināzes [īpaši AlAT], retāk gamma-GT,

sārmainā fosfatāze, bilirubīns).

Reti

hepatīts, dzelte/holestāze.

Ļoti reti:

smags aknu bojājums, piemēram, aknu mazspēja un akūta aknu nekroze, kas var būt

letāla.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

pastiprināta matu izkrišana, ekzēma, izsitumi (tai skaitā makulopapulāri izsitumi),

nieze, sausa āda.

Retāk:

nātrene.

28

Ļoti reti:

toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa-Džonsona sindroms, erythema multiforme.

Nav zināms: ādas sarkanā vilkēde, pustuloza psoriāze vai psoriāzes saasināšanās, zāļu izraisīta

reakcija ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS).

Skeleta–muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

tendosinovīts.

Retāk:

cīpslu plīsumi.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Nezināms: nieru mazspēja.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Nezināmi: margināla (atgriezeniska) spermatozoīdu koncentrācijas, kopējā spermatozoīdu skaita
un ātra progresējoša kustīguma samazināšanās.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži:

anoreksija, ķermeņa masas samazināšanās (parasti nenozīmīga), astēnija.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Saņemti ziņojumi par hronisku pārdozēšanu pacientiem, kuri lietojuši Leflunomide Zentiva pat piecas reizes lielākā dienas devā nekā ieteiktā dienas deva, kā arī par akūtu pārdozēšanu pieaugušajiem un bērniem. Vairumā ziņoto pārdozēšanas gadījumu netika novērotas nekādas nevēlamas blakusparādības. Blakusparādības, kas atbilda leflunomīda drošuma raksturojumam, bija sāpes vēderā, slikta dūša, caureja, paaugstināts aknu enzīmu līmenis, anēmija, leikopēnija, nieze un izsitumi.

Terapija

Pārdozēšanas vai toksisku parādību gadījumā, lai veicinātu izvadi no organisma, ieteicams lietot kolestiramīnu vai aktīvo ogli. Kolestiramīns, ko veseli brīvprātīgie saņēma trīs reizes pa 8 g 24 stundu laikā, A771726 koncentrāciju plazmā samazināja par aptuveni 40 % 24 stundu laikā un par 49 % līdz 65 % 48 stundu laikā.

Aktivētās ogles pulvera suspensijas ievade perorāli vai caur nazogastrālo zondi (pa 50 g ar 6 stundu intervālu 24 stundu ilgā laika posmā) aktīvā metabolīta A771726 koncentrāciju plazmā 24 stundu laikā samazina par 37 % un par 48 % 48 stundu laikā. Ja klīniski nepieciešams, šīs organisma attīrīšanas procedūras var atkārtot.

Pētījumi pacientiem, kam tiek veikta vai nu hemodialīze, vai HAPD (hroniska ambulatoriska peritoneālā dialīze), liecina, ka A7711726 – primārais leflunomīda metabolīts – nav dializējams.

29

5. FARMAKOLOĢISKAIS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: selektīvi imūnās sistēmas darbību nomācoši līdzekļi, ATĶ kods: L04AA13.
Farmakoloģija cilvēkam
Leflunomīds ir slimības gaitu modificējošs pretreimatisma līdzeklis ar antiproliferatīvām īpašībām.
Farmakoloģija dzīvniekiem
Leflunomīds ir efektīvs artrīta un citu autoimūno slimību modeļos dzīvniekiem arī transplantāciju gadījumā, Galvenokārt, ja to lieto sensibilizācijas fāzē. Tam ir imunomudulējošas/ imunosupresīvas īpašības, antiproliferatīva iedarbība, tas uzrāda pretiekaisuma īpašības. Autoimūno slimību modeļos dzīvniekiem leflunomīda labāko aizsargājošo efektu novēro, ja to lieto slimības progresijas agrīnajā fāzē. In vivo tas ātri un gandrīz pilnīgi metabolizējas par A771726, kas ir aktīvs in vitro. Uzskata, ka tas nodrošina terapeitisko efektu.
Darbības mehānisms
A771726, leflunomīda aktīvais metabolīts inhibē cilvēka fermenta dihidroorotāta dehidrogenāzi (DHODH) un uzrāda antiproliferatīvu aktivitāti.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Reimatoīdais artrīts Leflunomide Zentiva efektivitāte reimatoīdā artrīta ārstēšanā ir apstiprināta 4 kontrolētos pētījumos (viens II fāzes pētījums un trīs III fāzes pētījumi). II fāzes pētījumā YU203 pret placebo grupu (n = 102) randomizēja 402 reimatoīda artrīta slimniekus, kuri saņēma leflunomīda 5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) vai 25 mg/ dienā (n = 104). Ārstēšana ilga 6 mēnešus. III fāzes pētījumos visi pacienti leflunomīda grupā saņēma sākuma devu 100 mg 3 dienās. Pētījumā MN301 randomizēja 358 aktīva reimatoīda artrīta slimniekus, kuri saņēma 20 mg leflunomīda dienā (n = 133), 2 g sulfasalazīna dienā (n = 133), vai placebo (n = 92). Ārstēšana ilga 6 mēnešus. Pētījums MN303 bija fakultatīvs 6 mēnešus ilgs akls pētījuma MN301 turpinājums bez placebo grupas, kura laikā 12 mēnešus salīdzināja leflunomīdu un sulfasalazīnu. Pētījumā MN302 randomizēja 999 aktīvo reimatoīda artrīta slimniekus, kuri saņēma 20 mg leflunomīda dienā (n = 501), 7,5 mg metotreksāta nedēļā devu palielināja līdz 15 mg nedēļā (n = 498). Papildinājums ar folskābes sāļiem bija fakultatīvs, to izmantoja tikai 10 % pacientu. Ārstēšana ilga 12 mēnešus. Pētījumā US301 randomizēja 482 aktīva reimatoīda artrīta slimniekus, kas saņēma 20 mg leflunomīda dienā (n = 182), 7,5 mg metotreksāta nedēļā devu palielināja līdz 15 mg/ nedēļā (n = 182), vai placebo (n = 118). Visi pacienti divas reizes dienā saņēma 1 mg folskābes sāļu. Ārstēšana ilga 12 mēnešus.
Leflunomīda efektivitāte reimatoīda artrīta pazīmju un simptomu samazināšanai gadījumā, ja deva nav mazāka par 10 mg dienā (10 līdz 25 mg pētījumā YU203, 20 mg pētījumos MN301 un US301), statistiski bija būtiski augstāka par placebo visos 3 placebo kontrolētajos pētījumos. ARK (Amerikas Reimatoloģijas Kolēģija) atbildes reakcijas koeficients pētījumā YU203 bija 27,7 % saņemot placebo, 31,9 % saņemot 5 mg dienā, 50,5 % saņemot 10 mg dienā un 54,5 %, saņemot 25 mg leflunomīda dienā. III. fāzes pētījumos ARK atbildes reakcijas koeficients uz leflunomīdu 20 mg dienā, salīdzinot ar placebo, bija 54,6 %, salīdzinot ar 28,6 % (pētījums MN301), un 49,4 %, salīdzinot ar 26,3 % (pētījums US301). Pēc 12 mēnešu aktīvas terapijas AKR atbildes reakcijas koeficients leflunomīda grupā bija 52,3 % (pētījumi MN301/303), 50,5 % (pētījums MN302) un 49,4 % (pētījums US301), salīdzinot ar 53,8 % (pētījumi MN301/303) sulfasalazīna grupā, 64,8 % (pētījums MN302), un 43,9 %
30

(pētījums US301) pacientiem metotreksāta grupā. Pētījumā MN302 leflunomīda efektivitāte, salīdzinot ar metotreksātu, bija būtiski zemāka, tomēr pētījumā US301, vērtējot primāros efektivitātes parametrus, nav būtiskas atšķirības starp leflunomīdu un metotreksātu. Atšķirības starp leflunomīdu un sulfasalazīnu (pētījums MN301) nenovēroja. Leflunomīda ārstnieciskais efekts apstiprinājās pēc 1 mēneša, stabilizējās 3 līdz 6 mēnešu laikā un turpinājās visā terapijas laikā.
Randomizētā, dubultaklā, paralēlu grupu pētījumā salīdzināja relatīvo efektivitāti divām dažādām leflunomīda uzturošajām dienas devām: 10 mg un 20 mg. Ņemot vērā rezultātus var secināt, ka efektivitātes rezultāti bija labvēlīgāki 20 mg uzturošajai devai, bet no otras puses, drošuma rezultāti bija labvēlīgāki 10 mg uzturošajai devai.
Pediatriskā populācija
Leflunomīdu pētīja vienā daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā pētījumā 94 pacientiem (47 katrā grupā) ar poliartikulāru juvenilā reimatoīdā artrīta norisi. Pacienti bija 3 – 17 gadus veci ar aktīvu poliartikulāru JRA gaitu neatkarīgi no slimības sākuma veida un iepriekš ar metotreksātu vai leflunomīdu neārstēti. Šai pētījumā leflunomīda piesātināšanas un balstdevu noteica trim svara grupām: < 20 kg, 20 – 40 kg un > 40 kg. Pēc 16 nedēļas ilgas ārstēšanas atbildreakcijas atšķirība bija statistiski nozīmīga par labu metotreksātam attiecībā uz JRA uzlabošanās definīciju (UD) ≥ 30% (p=0,02). Pacientiem ar atbildreakciju tā saglabājās 48 nedēļas (skatīt 4.2. apakšpunktu). Leflunomīda un metotreksāta blakusparādību spektrs ir līdzīgs, bet vieglākiem cilvēkiem lietotā deva radīja relatīvi mazu iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šie dati neļauj sniegt ieteikumus par efektīvu un drošu devu.
Psoriātiskais artrīts Leflunomide Zentiva efektivitāte tika pierādīta vienā randomizētā, kontrolētā, dubultaklā pētījumā 3L01 188 pacientiem ar psoriātisku artrītu. Terapeitiskā deva ir 20 mg dienā, terapijas ilgums 6 mēneši.
20 mg leflunomīda bija būtiski pārāks par placebo, samazinot artrīta simptomus pacientiem ar psoriātisku artrītu: psoriātiskā artrīta atbildes reakcijas kritēriji (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria -PsARC) pēc 6 mēnešu terapijas bija 59 % pacientu leflunomīda grupā un 29,7 % placebo grupa (p < 0,0001). Leflunomīda efekts funkcijas uzlabojumam un ādas bojājumu samazinājumam bija neliels.
Pētījumi pēcreģistrācijas periodā Randomizētā pētījumā tika vērtēts klīniskās efektivitātes atbildes reakcijas koeficients SMAM agrāk nesaņēmušiem pacientiem (n = 121) ar agrīnu RA, kas divās paralēlās grupās trīs dienas ilgā dubultmaskētā sākumperiodā saņēma pa 20 mg vai 100 mg leflunomīda dienā. Šim sākumperiodam sekoja trīs mēnešus ilgs atklāts uzturošas terapijas periods, kurā abas grupas saņēma pa 20 mg leflunomīda dienā. Pētītajā populācijā izmantojot shēmu, kas paredz piesātinošās devas lietošanu, lielāks kopējais ieguvums netika novērots. Abās grupās iegūtie drošuma dati atbilda zināmajām leflunomīda drošuma īpašībām, tomēr pacientiem, kuri saņēma 100 mg lielu leflunomīda piesātinošo devu, bija lielāka ar kuņģa-zarnu traktu saistītu blakusparādību sastopamība, kā arī aknu enzīmu koncentrācijas paaugstināšanās tendence.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Leflunomīds zarnu sieniņās un aknās pirmās loka metabolisma (gredzena šķelšana) laikā ātri pārvēršas par aktīvo metabolītu A771726. Pētījumā ar radioaktīvi iezīmētu 14C-leflunomīdu trijiem veseliem brīvprātīgajiem plazmā, urīnā vai fekālijās neizmainītu leflunomīdu nekonstatēja. Citos pētījumos neizmainīta leflunomīda koncentrāciju plazmā konstatēja retāk un tikai pie ng/ml līmenī. Vienīgais konstatētais radiomarķētais metabolīts bija A771726. Šis metabolīts nodrošina visu Leflunomide Zentiva aktivitāti in vivo.
31

Uzsūkšanās
Ekskrēcijas dati no pētījuma ar 14C apstiprināja, ka vismaz absorbējas ne mazāk kā 82 līdz 95 % zāļu devas. Laiks, līdz iestājas maksimālā A771726 koncentrācija plazmā, ir ļoti atšķirīgs, un pēc vienreizējas devas tas var būt no 1 līdz 24 stundām. Leflunomīdu drīkst uzņemt ar pārtiku, jo absorbcijas pakāpe pirms vai pēc ēšanas ir salīdzināma. Sakarā ar ļoti ilgo A771726 eliminācijas pusperiodu (aptuveni 2 nedēļas), lai paātrinātu stabilas A771726 koncentrācijas sasniegšanu plazmā, klīniskajos pētījumos izmantoja piesātinošu devu – 3 dienas pa 100 mg dienā. Ja piesātinošo devu nelieto, ir gaidāms, ka stabilas koncentrācijas plazmā sasniegšanai zāles būtu jālieto aptuveni divus mēnešus. Atkārtotu devu pētījumos pacientiem ar reimatoīdo artrītu devu robežās no 5 līdz 25 mg A771726 farmakokinētika bija lineāra. Šajos pētījumos klīniskais efekts bija cieši saistīts ar A771726 koncentrāciju plazmā un leflunomīda dienas devas lielumu. Ja deva ir 20 mg/ dienā, A771726 vidējā stabilā koncentrācija plazmā ir aptuveni 35 μg/ml. Koncentrācija pēc kumulācijas ir 33-35 reizes lielāka salīdzinot ar vienreizējās devas koncentrāciju.
Izkliede
Cilvēka plazmā A771726 ievērojamā apjomā saistās ar olbaltumvielām (albumīniem). Nesaistītā A771726 daļa ir aptuveni 0,62 %. Terapeitisko koncentrāciju robežās A771726 saistība ir lineāra. Nedaudz samazinātu un mainīgu A771726 saistību plazmā konstatē reimatoīda artrīta slimniekiem vai pacientiem ar hronisku nieru mazspēju. Izteiktā A771726 proteīna saistība ar olbaltumvielām varētu izraisīt citu zāļu, kam ir augsta saistība ar olbaltumvielām, izspiešanu, tomēr in vitro, pētot plazmas olbaltumvielu saistības mijiedarbību ar varfarīnu, mijiedarbību nenovēroja. Līdzīgi pētījumi apstiprināja, ka ibuprofēns un diklofenaks A771726 neaizvieto, kamēr tolbutamīda klātbūtnē nesaistītā A771726 daļa pieaug no 2 līdz 3 reizēm. A771726 aizvietoja ibuprofēnu, diklofenaku un tolbutamīdu, tomēr šo zāļu nesaistītā daļa pieaug tikai par 10 % līdz 50 %. Par šo parādību klīnisko nozīmi liecību nav. A771726 ievērojamai saistībai ar plazmas olbaltumvielām atbilst arī mazais redzamais izkliedes tilpums (aptuveni 11 litri). Atvieglotu saistību ar eritrocītiem nenovēro.
Biotransformācija
Vielmaiņas procesos leflunomīds pārvēršas par vienu galveno (A771726) un daudzos otršķirīgos metabolītos, ieskaitot TFMA (4-trifluorometilanilīns). Leflunomīda metaboliskajā biotransformācijā par A771726 un turpmākajos A771726 vielmaiņas procesos nav iesaistīts tikai viens enzīms un procesi notiek šūnu mikrosomās un citosomās. Mijiedarbības pētījumi ar cimetidīnu (nespecifisks citohroma P450 inhibitors) un rifampicīnu (nespecifisks P450 induktors) liecina, ka in vivo CYP grupas enzīmi leflunomīda vielmaiņā ir iesaistīti tikai nedaudz.
Eliminācija
A771726 izvade ir lēna, tā redzamais klīrenss ir aptuveni 31 ml/h. Pacientiem eliminācijas pusperiods ir aptuveni 2 nedēļas. Pēc radiomarķētas leflunomīda devas radioaktivitāte vienādā daudzumā izdalījās ar fēcēm, iespējams, biliārās ekskrēcijas ceļā, un urīnu. 36 dienas pēc vienreizējas devas A771726 joprojām bija konstatējams urīnā un fēcēs. Urīnā galvenie metabolīti bija leflunomīda glikuronskābes atvasinājumi (galvenokārt no 0 līdz 24 stundu intervālā ņemtajiem paraugiem) un A771726 oksanilskābes atvasinājumi. Fēcēs galvenais vielmaiņas produkts bija A771726.
Pētījumos ar cilvēkiem konstatēts, ka perorāla aktivētās ogles pulvera suspensijas vai kolestiramīna lietošana izraisa ātru un būtisku A771726 izvades ātruma pieaugumu un tā koncentrācijas plazmā kritumu (skatīt 4.9. apakšpunktu). Uzskata, ka tas saistīts ar gastrointestinālās dialīzes mehānismu un/ vai enterohepatisko vielmaiņas procesu pārtraukumu.
Nieru darbības traucējumi
Vienreizēju 100 mg leflunomīda devu nozīmēja 3 hemodialīzes un 3 hroniskas ambulatoriskas peritoneālās dialīzes (HAPD) pacientiem. A7717726 farmakokinētika pacientiem, kuriem tiek veikta
32

HAPD, ir tāda pati kā veseliem brīvprātīgajiem. Pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, novēroja straujāku A7717726 elimināciju, kas nebija zāļu izdalīšanās dēļ dializātā.
Aknu darbības traucējumi
Dati par pacientu ar aknu darbības traucējumu ārstēšanu nav pieejami. Aktīvais metabolīts A771726 galvenokārt saistās ar olbaltumvielu, un tiek izvadīts aknu vielmaiņas un žults sekrēcijas ceļā. Iespējama aknu darbības traucējumu ietekme uz šiem procesiem.
Pediatriskā populācija
A771726 farmakokinētika pēc leflunomīda perorālas lietošanas pētīta 73 bērniem ar poliartikulāru juvenilā reimatoīdā artrīta (JRA) norisi 3 – 17 gadu vecumā. Šo pētījumu populācijas farmakokinētikas analīzes rezultāti pierādīja, ka bērniem ar ķermeņa masu  40 kg, ir mazāka A771726 sistēmiskā ietekme (nosakot pēc CSS), salīdzinot ar pieaugušajiem reimatoīdā artrīta pacientiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti Farmakokinētisko pētījumu datu par gados vecākiem pacientiem (> 65 gadi) apjoms ir ierobežots, tomēr tie atbilst gados jaunāku pieaugušo farmakokinētikas datiem.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Leflunomīda akūtās toksicitātes pētījumus veica, to perorāli un intraperitoneāli ievadot pelēm un žurkām. Atkārtoti perorāli ievadot leflunomīdu pelēm līdz 3 mēnešus ilgā laika posmā, žurkām un suņiem līdz 6 mēnešus ilgā laika posmā, pērtiķiem līdz 1 mēnesi ilgā laika posmā, atklāja, ka galvenie toksisko parādību mērķa orgāni ir kaulu smadzenes, asinis, kuņģa – zarnu trakts, āda, liesa, aizkrūts dziedzeris un limfmezgli. Galvenās toksicitātes izpausmes bija anēmija, leikopēnija, samazināts trombocītu skaits un panmielopātija, tās atbilda vielas galvenajai iedarbībai (DNS sintēzes inhibīcija). Žurkām un suņiem konstatēja Heinca un/ vai Hovela-Džollija ķermenīšus. Citas parādības, ko atklāja sirdī, aknās, radzenē un elpceļos, varētu būt izskaidrojamas kā infekcijas sakarā ar imūnās sistēmas nomākumu. Toksicitāti dzīvniekiem konstatēja pie devām, kas līdzīgas terapeitiskām devām cilvēkam.
Leflunomīds nav mutagēns, bet otršķirīgais metabolīts TFMA (4-trifluorometilanilīns) izraisīja klastogenitāti un ir mutagēns in vitro. Tomēr informācija par tā spēju uz šādu darbību in vivo pietiekamā daudzumā nav pieejama.
Kancerogenitātes pētījumos ar žurkām leflunomīds kancerogēnisku potenciālu neuzrādīja. Kancerogenitātes pētījumā ar pelēm gadījumā, kad deva bija vislielākā, reģistrēja paaugstinātu ļaundabīgas limfomas gadījumu biežumu tēviņiem. Tas saistīts ar leflunomīda imunosupresīvo aktivitāti. Mātītēm konstatēja bronhu un alveolu adenomas, kā arī plaušu karcinomas gadījumu biežuma pieaugumu, kas atkarīgs no devas lieluma. Rezultāti, kas iegūti pētījumos ar pelēm, salīdzinot ar leflunomīda klīnisko izmantojumu, nav būtiski.
Dzīvnieku modeļos leflunomīds nav antigēns. Cilvēkam izmantojamo terapeitisko devu robežās leflunomīds ir embriotoksisks žurkām un trušiem, atkārtotu devu toksicitātes pētījumos tas uzrāda nevēlamu ietekmi uz tēviņu reproduktīvajiem orgāniem. Fertilitāti zāles nesamazina.
33

6 FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols: kukurūzas ciete povidons (E1201) krospovidons (E1202) koloidālais bezūdens silīcija dioksīds magnija stearāts (E470b) laktozes monohidrāts

Tabletes apvalks: talks (E553b) hipromeloze (E464) titāna dioksīds (E171) makrogols 8000 dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Blisteris: Pudele:

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Blisteris:

Alumīnija / Alumīnija blisteris. Iepakojumā: 30 un 100 apvalkotās tabletes.

Pudele: 100 ml tilpuma ABPE pudele ar platu pudeles kaklu un skrūvējamu vāciņu, kurā ievietota paciņa ar mitruma absorbentu, satur 30, 50 vai 100 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Zentiva k.s. U kabelovny 130 102 37 Prague 10 Čehija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/09/604/005-009
34

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2010. gada 8. janvāris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015.gada 8.janvāris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www,ema.europa.eu/.
35

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Leflunomide Zentiva 100 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra tablete satur 100 mg leflunomīda (leflunomidum).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību katra tablete satur 138,42 mg laktozes monohidrāta.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete.
Balta vai gandrīz balta, apaļa apvalkotā tablete, ar uzrakstu ZBP vienā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Leflunomīds indicēts pieaugušajiem: • aktīvā reimatoīdā artrīta ārstēšanai kā “slimību modificējošs antireimatisks medikaments” (SMAM); • aktīvā psoriātiskā artrīta ārstēšanai.
Hepatotoksisko vai hematotoksisko zāļu SMAM (piemēram, metotreksāta) lietošana nesenā pagātnē vai vienlaicīga lietošana var izraisīt pastiprinātas blakusparādības, tādēļ pirms terapijas nozīmēšanas rūpīgi jāizvērtē leflunomīda terapijas riska/ ieguvumu aspekti.
Turklāt, pārejot no leflunomīda uz kādu citu SMAM, neveicot procedūras iepriekšējo zāļu izvadei no organisma (skatīt 4.4. apakšpunktu), papildus blakusparādību risks pieaug pat pēc ievērojama laika perioda pēc pārejas uz citu zāļu lietošanu.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšanu jāsāk un jāuzrauga reimatoīdā artrīta un psoriātiskā artrītā ārstēšanā pieredzējušiem speciālistiem.
Vienlaikus un vienādi bieži jāpārbauda alanīnaminotransferāzes (AlAT) jeb seruma glutamīnpiruvāttransferāzes (SGPT) līmeni un pilna asinsaina, tostarp diferencētā leikocītu formula un trombocītu skaits: • pirms leflunomīda lietošanas sākšanas, • ik pēc divām nedēļām pirmos sešus ārstēšanas mēnešus un ik pēc 8 nedēļām pēc tam (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Devas
● Reimatoīdā artrīta terapija ar leflunomīdu parasti jāsāk ar piesātinošu devu – 3 dienas pa 100 mg dienā. Piesātinošās devas izlaišana var samazināt nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 5.1. apakšpunktu).
36

Ieteicamā uzturošā deva ir 10 līdz 20 mg leflunomīda vienu reizi dienā atkarībā no slimības smaguma (aktivitātes). ● Psoriātiska artrīta terapija ar leflunomīdu jāsāk ar piesātinošu devu – 3 dienas pa 100 mg vienu reizi dienā. Ieteicamā uzturošā deva ir pa 20 mg leflunomīda vienu reizi dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Terapeitiskā darbība parasti sākas pēc 4 – 6 nedēļām un turpmāk stāvoklis var uzlaboties 4 – 6 mēnešu laikā.
Pacientiem ar vieglu nieru mazspēju devu koriģēt nerekomendē.
Pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem, devu koriģēt nav nepieciešams.
Pediatriskā populācija Leflunomide Zentiva nav ieteicams lietošanai bērniem līdz 18 gadu vecumam, jo efektivitāte un drošums juvenila reimatoīdā artrīta (JRA) gadījumā nav noskaidrots (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Leflunomide Zentiva tabletes paredzētas iekšķīgai lietošanai. Tabletes jānorij veselas ar pietiekamu šķidruma daudzumu. Ja leflunomīdu lieto kopā ar pārtiku, tā absorbcijas apjoms nemainās.
4.3. Kontrindikācijas
• Paaugstināta jutība (jo īpaši – pacienti ar Stīvensa-Džonsona sindromu anamnēzē, toksisku epidermas nekrolīzi un erythema multiforme) pret aktīvo vielu, galveno aktīvo metabolītu teriflunomīdu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
• pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.
• pacientiem smagā imūndeficīta stāvoklī, piemēram, AIDS slimniekiem.
• pacientiem ar būtiskiem kaulu smadzeņu darbības traucējumiem vai būtisku anēmiju, leikopēniju, neitropēniju vai trombocitopēniju, kā iemesls nav reimatoīdais artrīts.
• pacientiem ar smagām infekcijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).
• pacientiem ar vidēju vai smagu nieru mazspēju, jo šajā pacientu grupā nav pietiekamas klīniskas pieredzes.
• pacientiem ar smagu hipoproteinēmiju, piemēram, ar nefrotisko sindromu.
• grūtniecēm vai fertilām sievietēm, kuras leflunomīda terapijas laikā un periodā, kad aktīvā metabolīta līmenis plazmā ir virs 0,02 mg/l, nelieto efektīvu kontracepcijas metodi (skatīt 4.6. apakšpunktu). Grūtniecība jāizslēdz jau pirms leflunomīda terapijas sākuma.
• sievietes barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.6,. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Vienlaicīgi lietot hepatotoksiskus vai hematotoksiskus SMAM (piemēram, metotreksātu) nav ieteicams.
Aktīvajam leflunomīda metabolītam A771726 ir garš pusperiods, kas parasti ilgst no 1 līdz 4 nedēļām. Nopietnas nevēlamas blakusparādības (piemēram, hepatotoksicitāte, hematotoksicitāte vai alerģiskas reakcijas, kas minētas turpmāk) iespējamas pat tad, kad leflunomīda terapija ir pārtraukta. Tādēļ, ja
37

parādās šādas toksicitātes izpausmes vai kāda cita iemesla dēļ A771726 ātri jāizvada no organisma, jāveic izvadīšanas procedūra. Procedūru var atkārtot, ja tas klīniski nepieciešams. .
Procedūras zāļu izvadei no organisma un citas rekomendācijas plānotas vai nejaušas grūtniecības gadījumā skatīt 4.6. apakšpunktā.
Aknu reakcijas
Leflunomīda terapijas laikā par smagu aknu bojājumi, tai skaitā ar letālu iznākumu, ziņots reti. Vairums gadījumu bija pirmo 6 terapijas mēnešu laikā. Daudzos gadījumos vienlaicīgi tika lietota cita hepatotoksiska ārstēšana. Uzskata, ka stingri jāizpilda ieteiktie kontroles pasākumi.
AlAT jāpārbauda pirms leflunomīda lietošanas sākšanas un pirmo sešu ārstēšanas mēnešu laikā tikpat bieži kā pilna asinsaina (ik pēc divām nedēļām), pēc tam – ik pēc 8 nedēļām.
Ja AlAT koncentrācija 2 līdz 3 reizes pārsniedz normas augstāko robežu, jāapsver nepieciešamība samazināt devu no 20 mg uz 10 mg un kontrole jāveic ar nedēļas intervālu. Ja AlAT koncentrācija normas augšējo robežu pārsniedz vairāk kā 2 reizes un saglabājas vai ja AlAT koncentrācija normas augšējo robežu pārsniedz 3 reizes, leflunomīda lietošana jāpārtrauc un jāuzsāk procedūras organisma attīrīšanai no zālēm. Aknu enzīmu kontroli ieteicams turpināt arī pēc leflunomīda terapijas beigām, līdz to koncentrācija normalizējas.
Sakarā ar iespējamu papildinošu hepatotoksisku efektu, leflunomīda terapijas laikā ieteicams izvairīties no alkohola lietošanas.
Tā kā liels leflunomīda aktīvā metabolīta A771726 daudzums saistās ar olbaltumvielām un tiek izvadīts aknu vielmaiņas ceļā un ar žults sekrēciju, pacientiem ar hipoproteinēmiju gaidāms, ka pieaugs A771726 koncentrācija plazmā. Pacientiem ar smagu hipoproteinēmiju vai aknu darbības traucējumiem Leflunomide Zentiva ir kontrindicēts (skatīt 4.3 apakšpunktu).
Hematoloģiskas reakcijas
Vienlaikus ar AlAT pirms leflunomīda lietošanas sākšanas, kā arī ik pēc 2 nedēļām pirmo 6 ārstēšanas mēnešu laikā un pēc tam ik pēc 8 nedēļām jāpārbauda pilna asinsaina, tostarp diferencētā leikocītu formula un trombocītu skaits.
Pacientiem ar jau esošu anēmiju, leikopēniju un/vai trombocitopēniju, kā arī pacientiem ar kaulu smadzeņu darbības traucējumiem vai pastāvot kaulu smadzeņu darbības nomākuma riskam, hematoloģiska rakstura traucējumu iespēja pieaug. Parādoties šādiem traucējumiem, lai samazinātu aktīvā metabolīta A771726 koncentrāciju plazmā, jāapsver nepieciešamība veikt organisma attīrīšanas procedūru (skatīt turpmāk).
Parādoties smagiem hematoloģiskiem traucējumiem, ieskaitot pancitopēniju, Leflunomide Zentiva un jebkura vienlaicīgi lietota kaulu smadzeņu darbību nomācoša ārstēšana jāpārtrauc un jāuzsāk izvades procedūra.
Kombinācija ar citiem ārstēšanas veidiem
Līdz šim leflunomīda lietošana kopā ar reimatisko slimību ārstēšanā izmantojamiem pretmalārijas līdzekļiem, (piemēram, hlorohīnu vai hidroksihlorohīnu), intramuskulāri vai perorāli lietojamiem zelta preparātiem, D-penicilamīnu, azatioprīnu un citiem imunosupresīvajiem līdzekļiem, tostarp audzēja nekrozes faktora alfa inhibitoriem, randomizētos pētījumos nav pietiekami pētīta (izņēmums ir metotreksāts, skatīt 4.5. apakšpunktu). Risks, kas saistīts ar kombinētu terapiju, jo īpaši, ja tā ir ilgstoša, nav zināms. Tā kā šādas terapijas rezultātā iespējama papildus vai pat sinerģiska toksicitāte (piemēram, hepato- vai hematotoksicitāte), izmantot zāļu kombinācijas ar citiem SMAM (piemēram, metotreksātu) nav ieteicams.
38

Nav ieteicams teriflunomīdu lietot vienlaicīgi ar leflunomīdu, jo leflunomīds ir teriflunomīda sākotnējais savienojums.
Pāreja uz citām zālēm
Tā kā leflunomīds organismā saglabājas ilgstoši, pāreja uz citu SMAM (piemēram, metotreksātu) bez zāļu izvades no organisma (skatīt turpmāk) var paaugstināt papildus risku, pat ja laiks kopš pārejas uz citām zālēm ir ilgs (piemēram, kinētiska mijiedarbība, toksiska ietekme uz orgāniem).
Līdzīgā veidā, nesena terapija ar hepatotoksiskām vai hematotoksiskām zālēm (piemēram, metotreksātu) var izraisīt paaugstinātu blakusparādību risku; tādēļ šādiem pacientiem leflunomīda terapijas nepieciešamība jāizvērtē, ievērojot iegūtā efekta un potenciālā riska aspektus. Pēc pārejas uz citām zālēm sākumā nepieciešama stingrāka kontrole.
Ādas reakcijas
Čūlaina stomatīta gadījumā leflunomīda lietošana jāpārtrauc.
Ļoti retos gadījumos pacientiem, kuri lietoja leflunomīdu, ir aprakstīts Stīvensa-Džonsona sindroms vai toksiska epidermas nekrolīze un zāļu izraisīta reakcija ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms – DRESS). Parādoties ādas vai gļotādu reakcijām, kas izraisa aizdomas par smagām reakcijām, Leflunomide Zentiva un cita ar šādām reakcijām iespējami saistīta ārstēšana jāpārtrauc un nekavējoties jāuzsāk pasākumi leflunomīda izvadei no organisma. Šādos gadījumos ir būtiski zāles no organisma izvadīt pilnībā un atkārtota leflunomīda lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pēc leflunomīda lietošanas ir aprakstīta pustuloza psoriāze un psoriāzes saasināšanās. Ņemot vērā pacienta slimību un anamnēzi, var apsvērt nepieciešamību pārtraukt zāļu lietošanu.
Infekcijas
Ir zināms, ka zāles ar imūnsupresīvām īpašībām – līdzīgi leflunomīdam – var paaugstināt pacientu uzņēmību pret infekcijām, tai skaitā oportūnistiskām infekcijām. Infekcijas izpausmes var būt daudz smagākas, tādēļ var būt nepieciešama agrīna un intensīva terapija. Smagas, nekontrolējamas infekcijas gadījumā, var būt nepieciešams leflunomīda lietošanu pārtraukt un ordinēt turpmāk aprakstīto procedūru zāļu izvadei no organisma.
Pacientiem, kuri leflunomīdu saņēmuši vienlaikus ar citiem imūnsupresantiem, retos gadījumos aprakstīta progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML).
Pirms ārstēšanas sākšanas visi pacienti jāizmeklē uz aktīvu un neaktīvu (latentu) tuberkulozi saskaņā ar vietējām rekomendācijām. Tas var ietvert medicīnisko anamnēzi, iespējamu iepriekšēju saskari ar tuberkulozi un/vai atbilstošu skrīningu, piemēram, plaušu rentgenizmeklēšanu, tuberkulīna testu un/vai gamma interferona atbrīvošanās novērtējumu, ja piemērojams. Ārstiem tiek atgādināts par viltus negatīviem tuberkulīna ādas testa rezultātiem, īpaši pacientiem, kas ir smagi slimi vai kam ir imūnās sistēmas nomākums. Pacienti ar tuberkulozi anamnēzē stingri jākontrolē, jo pastāv infekcijas atkārtotas aktivizēšanās iespēja.
Respiratorās reakcijas
Ir zināms, ka pacientiem, kas terapijā saņem leflunomīdu, var attīstīties intersticiāla plaušu slimība, kā arī reti plaušu hipertensijas gadījumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). To rašanās risks pacientiem ar intersticiālu plaušu slimību anamnēzē ir palielināts. Iespējams, ka intersticiāls plaušu bojājums ir fatāla slimība, kas var akūti attīstīties terapijas laikā. Plaušu simptomi, tādi kā klepus un elpas trūkums, var būt par iemeslu terapijas pārtraukšanai un turpmākiem pētījumiem.
39

Perifēra neiropātija
Pacientiem, kas saņēmuši leflunomīdu, ir aprakstīti perifēras neiropātijas gadījumi. Vairumam pacientu stāvoklis pēc leflunomīda lietošanas pārtraukšanas uzlabojās, tomēr galīgais iznākums bija ļoti dažāds, t.i., dažiem pacientiem neiropātija izzuda, bet dažiem pacientiem simptomi saglabājas. Perifēras neiropātijas risku var palielināt vecums, kas lielāks par 60 gadiem, vienlaicīga neirotoksisku zāļu lietošana un diabēts. Ja pacientam, kas lieto Leflunomide Zentiva, attīstās perifēra neiropātija, jāapsver nepieciešamība pārtraukt ārstēšanu ar Leflunomide Zentiva un veikt zāļu pilnīgas izvadīšanas procedūru (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Kolīts
Ar leflunomīdu ārstētiem pacientiem ir novērots kolīts, arī mikroskopisks. Pacienti, kam leflunomīda terapijas laikā ir neizskaidrojama hroniska caureja, nepieciešamas piemērotas diagnostiskas procedūras.
Asinsspiediens
Asinsspiediens jāpārbauda pirms leflunomīda terapijas sākuma un periodiski arī vēlāk.
Vīriešu reproduktīvā funkcija (ieteikumi vīriešiem)
Vīriešiem jāņem vērā, ka ir iespēja toksiski ietekmēt augli. Tādēļ leflunomīda terapijas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode. Specifisku datu par vīriešu dzimuma pacientu izraisītu toksisku ietekmi uz augli nav. Tomēr pētījumi ar dzīvniekiem, lai novērtētu šo specifisko risku, nav veikti. Lai mazinātu iespējamo risku, vīriešiem, kuri vēlas kļūt par tēvu, leflunomīda terapija jāpārtrauc un 11 dienas jālieto pa 8 g kolestiramīna 3 reizes dienā vai pa 50 g aktivētās ogles pulvera 4 reizes dienā.
Jebkurā gadījumā pirmo reizi jānosaka A771726 koncentrācija plazmā. Vēlāk, ne mazāk kā pēc 14 dienām, A771726 koncentrāciju plazmā nosaka atkārtoti. Ja abos mērījumos noteiktā koncentrācija plazmā ir zemāka par 0,02 mg/l, pēc vismaz 3 mēnešu ilga nogaidīšanas perioda iespējamās ietekmes risks uz augli ir ļoti zems.
Zāļu pilnīgas izvadīšanas procedūra
Nozīmē pa 8 g kolestiramīna 3 reizes dienā. Alternatīvi var nozīmēt pa 50 g aktivētās ogles pulvera 4 reizes dienā. Pilnīgai preparāta izvadei no organisma parasti nepieciešamas 11 dienas. Šis laika posms, atkarīgi no klīnisko un laboratorisko izmeklējumu rezultātiem, var mainīties.
Laktoze
Leflunomide Zentiva satur laktozi. Pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes intolerances nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes - galaktozes malabsorbciju, šīs zāles nevajadzētu lietot.
Mijiedarbība, nosakot jonizētā kalcija līmeni Ārstējot ar leflunomīdu un/vai teriflunomīdu (leflunomīda aktīvo metabolītu), jonizētā kalcija līmeņa mērījumos atkarībā no lietotā jonizētā kalcija analizatora veida (piemēram, asins gāzu analizators) var tikt uzrādītas kļūdaini pazeminātas vērtības. Tāpēc novērotā pazeminātā jonizētā kalcija līmeņa ticamība pacientiem, kurus ārstē ar leflunomīdu vai teriflunomīdu, ir apšaubāma. Šaubīgu rezultātu gadījumā ir ieteicams pārbaudīt kopējo atbilstoši albumīnam koriģēto kalcija koncentrāciju serumā.
40

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Paaugstinātas intensitātes blakusparādības var parādīties nesenas vai vienlaicīgas hepatotoksisko vai hematotoksisko zāļu lietošanas laikā, vai arī, ja pēc leflunomīda terapijas šīs zāles lieto bez attīrīšanās perioda (skatīt arī 4.4. apakšpunktu, norādījumus, kas attiecas uz kombinētu terapiju). Tādējādi pēc pārejas uz citām zālēm sākuma periodā ieteicams rūpīgāk kontrolēt aknu enzīmus un hematoloģiskos parametrus.
Metotreksāts
Nelielā (n = 30) pētījumā, vienlaicīgi ar leflunomīdu (10 līdz 20 mg dienā) nozīmēja metotreksātu (10 līdz 25 mg nedēļā), 5 no 30 pacientiem 2 līdz 3 reizes pieauga aknu enzīmu līmenis. Visos gadījumos pieaugums izzuda, 2 pacientiem turpinot lietot abas zāles, bet 3 pacientiem tas izzuda, pārtraucot lietot leflunomīdu. Vēl 5 pacientiem aknu enzīmu līmenis pieauga vairāk kā 3 reizes. Arī šajos gadījumos pieaugums izzuda, 2 pacientiem turpinot lietot abas zāles, bet 3 pacientiem tas izzuda, pārtraucot lietot leflunomīdu.
Pacientiem ar reimatoīdo artrītu farmakokinētiska mijiedarbība starp leflunomīdu (10 līdz 20 mg dienā) un metotreksātu (10 līdz 25 mg nedēļā) netika reģistrēta.
Vakcinācija
Klīniski dati par vakcinācijas efektivitāti un drošumu leflunomīda terapijas laikā nav pieejami. Tomēr vakcinācija ar dzīvām vakcīnām nav ieteicama. Pieņemot lēmumu par dzīvas vakcīnas lietošanu pēc Leflunomide Zentiva terapijas beigām, jāņem vērā ilgstošais leflunomīda eliminācijas pusperiods.
Varfarīns un citi kumarīna grupas antikoagulanti
Ziņots par pagarināta protrombīna laika gadījumiem, kad leflunomīds un varfarīns lietoti vienlaicīgi. Klīniskās farmakoloģijas pētījumā ar A771726 tika novērota farmakodinamiska mijiedarbība ar varfarīnu (skatīt turpmāk). Tādēļ, lietojot vienlaikus ar varfarīnu un citiem kumarīna grupas antikoagulantiem, ieteicama stingra starptautiskās normalizētās attiecības (international normalised ratio - INR) novērošana un kontrole.
NPL/kortikosteroīdi
Ja pacients jau lieto nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL) un/vai kortikosteroīdus, tos var turpināt lietot pēc leflunomīda terapijas sākšanas.
Citu zāļu ietekme uz leflunomīda darbību:
Kolestiramīns vai aktivētā ogle
Pacientus, kuri saņem leflunomīdu, nav ieteicams ārstēt ar kolestiramīnu vai aktīvās ogles pulveri, jo rezultātā ātri un nozīmīgi samazinās A771726 (aktīvais leflunomīda metabolīts; skatīt arī 5.2. apakšpunktu) koncentrācija plazmā. Uzskata, ka mehānisma pamatā ir A771726 enterohepatiskās cirkulācijas un/ vai gastrointestinālās dialīzes pārtraukums.
CYP450 inhibitori un induktori
In vitro inhibēšanas pētījumi cilvēka aknu mikrosomās liecina, ka citohroms P450 (CYP) 1A2, 2C19 un 3A4 iesaistās leflunomīda metabolismā. Interaktīvs in vivo pētījums ar leflunomīdu un cimetidīnu (nespecifisks vājš citohroma P450 (CYP) inhibitors) neuzrādīja būtisku ietekmi uz A771726 darbību. Pie sekojošas papildus vienas leflunomīda devas lietošanas pacientiem, kuri saņēma rifampicīnu
41

(nespecifisks P450 inducētājs) dažādās devas, A771726 maksimālā koncentrācija pieauga par aptuveni 40 %, tomēr būtiskas AUC izmaiņas nekonstatēja. Šī efekta mehānisms ir neskaidrs.
Leflunomīda ietekme uz citām zālēm:
Perorālie kontraceptīvie līdzekļi
Pētījumā, kura laikā veselas brīvprātīgās leflunomīdu lietoja vienlaicīgi ar trifāzisku perorālu kontracepcijas tableti, kas satur 30 μg etinilestradiola, tabletes kontraceptīvā aktivitāte nemazinājās un A771726 farmakokinētikas parametri saglabājās paredzētajās robežās. Ar A771726 un perorāliem kontraceptīviem līdzekļiem tika novērota farmakokinētiska mijiedarbība (skatīt turpmāk).
Turpmāk minēti farmakokinētiskas un farmakodinamiskas mijiedarbības pētījumi tika veikti ar A771726 (galveno leflunomīda aktīvo metabolītu). Tā kā līdzīgu zāļu savstarpējo mijiedarbību nevar izslēgt, lietojot leflunomīdu ieteiktās devās, jāņem vērā šādi pētījuma rezultāti un ieteikumi pacientiem, kas tiek ārstēti ar leflunomīdu:
Ietekme uz repaglinīdu (CYP2C8 substrāts) Repaglinīda vidējā Cmax un AUC vērtība palielinājās (attiecīgi 1,7 un 2,4 reizes) pēc atkārtotām A771726 devām, liecinot, ka A771726 ir CYP2C8 inhibitors in vivo. Tādēļ ieteicams kontrolēt pacientus, kas vienlaicīgi lieto zāles, kuras metabolizē CYP2C8, piemēram, repaglinīdu, paklitakselu, pioglitazonu vai rosiglitazonu, jo to darbība var pastiprināties.
Ietekme uz kofeīnu (CYP1A2 substrāts) Atkārtotas A771726 devas samazināja kofeīna (CYP1A2 substrāta) vidējo Cmax un AUC vērtību attiecīgi par 18% un 55%, liecinot, ka A771726 var būt vājš CYP1A2 induktors in vivo. Tādēļ zāles, ko metabolizē CYP1A2 (piemēram, duloksetīnu, alosetronu, teofilīnu un tizanidīnu) jālieto piesardzīgi ārstēšanas laikā ar leflunomīdu, jo tas var vājināt šo zāļu darbību.
Iekeme uz organiskiem anjonu transportētāja 3 (OAT3) substrātiem Cefaklora vidējā Cmax un AUC vērtība palielinājās (attiecīgi 1,43 un 1,54 reizes) pēc atkārtotu A771726 devu lietošanas, liecinot, ka A771726 ir OAT3 inhibitors in vivo. Tādēļ, lietojot vienlaikus ar OAT3 substrātiem, piemēram, cefakloru, benzilpenicilīnu, ciprofloksacīnu, indometacīnu, ketoprofēnu, furosemīdu, cimetidīnu, metotreksātu, zidovudīnu, ieteicams ievērot piesardzību.
Ietekme uz BCRP (Breast Cancer Resistance Protein – krūts vēža rezistences proteīnu) un /vai organiskiem anjonu transportētājpolipeptīdu B1 un B3 (OATP1B1/B3) substrātiem Rosuvastatīna vidējā Cmax un AUC vērtība palielinājās (attiecīgi 2,65 un 2,51 reizes), lietojot vairākas A771726 devas. Tomēr nebija pilnīgi skaidrs, vai šī rosuvastatīna koncentrācijas plazmā palielināšanās ietekmē HMG-CoA reduktāzes aktivitāti. Lietojot vienlaicīgi, rosuvastatīna deva nedrīkst pārsniegt 10 mg reizi dienā. Attiecībā uz citiem BCRP substrātiem (piemēram, metotreksātu, topotekānu, sulfasalazīnu, daunorubicīnu, doksorubicīnu) un OATP grupu, īpaši HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem (piemēram, simvastatīnu, atorvastatīnu, pravastatīnu, metotreksātu, nateglinīdu, repaglinīdu, rifampicīnu), vienlaicīgi lietojot, jāievēro piesardzība. Pacienti rūpīgi jāuzrauga, vai nerodas zāļu pastiprinātas darbības pazīmes un simptomi, un jāapsver nepieciešamība mazināt šo zāļu devu.
Ietekme uz perorāliem kontraceptīviem līdzekļiem (0,03 mg etinilestradiola un 0,15 mg levonorgestrela) Etinilestradiola vidējā Cmax un AUC0-24 vērtība palielinājās (attiecīgi 1,58 un 1,54 reizes) un levonorgestrela Cmax and AUC0-24 (attiecīgi 1,33 un 1,41 reizes) pēc atkārtotu A771726 devu lietošanas. Lai gan nav sagaidāms, ka šī mijiedarbība nevēlami ietekmēs perorālo kontraceptīvo līdzekļu efektivitāti, jāpievērš uzmanība perorālās kontracepcijas veidam.
Ietekme uz varfarīnu (CYP2C9 substrāts) A771726 atkārtotas devas neietekmē S-varfarīna farmakokinētiku, kas liecina, ka A771726 nav CYP2C9 inhibitors vai induktors. Tomēr novērota par 25% samazināta starptautiskā normalizētā
42

attiecība (INR), A771726 lietojot vienlaikus ar varfarīnu un salīdzinot ar varfarīna monoterapiju. Tādēļ, lietojot vienlaikus ar varfarīnu, ieteicams stingri novērot un kontrolēt INR.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Aktīvais leflunomīda metabolīts A771726, ja to lieto grūtniecības laikā, domājams var izraisīt nopietnus iedzimtus defektus. Leflunomide Zentiva ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā un 2 gadus pēc ārstēšanas beigām (skatīt zemāk “nogaidīšanas periods”) vai 11 dienas pēc terapijas (skatīt zemāk “izvade no organisma”), jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Paciente jāinformē, ka gadījumā, kad menstruācijas aizkavējas vai pastāv citi iemesli, kas izraisa aizdomas par iespējamu grūtniecību, nekavējoties jāinformē ārsts un jāveic pārbaudes. Gadījumā, ja pārbaudes rezultāti izrādās pozitīvi, pacientei un ārstam jāapspriež ar šo grūtniecību saistītais risks. Iespējams, ka pirmajās dienās pēc mēnešreižu aizkavējuma uzsākot zāļu izvades procedūru, kas aprakstīta turpmāk, un ātri samazinot aktīvā metabolīta koncentrāciju, leflunomīda iedarbības radīto risku auglim var samazināt.
Nelielā prospektīvā pētījumā sievietēm (n=64), kurām neplānoti iestājās grūtniecība leflunomīda lietošanas laikā ne vairāk kā trīs nedēļas pēc apaugļošanās un, veicot zāļu eliminācijas procedūru, nenovēroja nozīmīgas (p=0,13) kopējās lielu strukturālu defektu (5,4%) atšķirības, salīdzinot ar kādu no salīdzināmām grupām (4,2% slimībai pielāgotā grupā [n=108] un 4,2% veselām grūtniecēm [n=78]).
Lai nodrošinātu, ka auglis netiks pakļauts toksiskai A771726 koncentrācijai (mērķa koncentrācija zem 0,02 mg/l), sievietēm, kuras lieto leflunomīdu un plāno grūtniecību, ieteicams uzsākt kādu no sekojošām procedūrām:
Nogaidīšanas periods
Gaidāms, ka A771726 koncentrācijas līmenis plazmā ilgstošu laika periodu var pārsniegt 0,02 mg/l. Koncentrācijas samazināšanās zem 0,02 mg/l gaidāms aptuveni 2 gadus pēc leflunomīda terapijas beigām.
Pēc 2 gadu ilga nogaidīšanas perioda pirmo reizi nosaka A771726 koncentrāciju plazmā. Pēc ne mazāk kā 14 dienām A771726 koncentrāciju plazmā nosaka atkārtoti. Ja abos mērījumos vielas koncentrācija plazmā nepārsniedz 0,02 mg/l, teratogenitātes risks nav gaidāms.
Lai iegūtu papildu informāciju par parauga pārbaudi lūdzam sazināties ar Reģistrācijas apliecības īpašnieku vai tā vietējo pārstāvi (skatīt 7. punktu).
Zāļu pilnīgas izvadīšanas procedūra
Pēc leflunomīda terapijas beigām
• 11 dienas jālieto pa 8 g kolestiramīna 3 reizes dienā;
• alternatīva,11 dienas pa 50 g aktivētās ogles pulvera 4 reizes dienā.
Tomēr arī pēc jebkuras no minētajām zāļu izvades procedūrām laika posmā starp pirmo gadījumu, kad aktīvā metabolīta koncentrācija plazmā ir zemāka par 0,02 mg/l un fertilizāciju nepieciešams pusotra mēneša ilgs nogaidīšanas periods un 2 atsevišķas apstiprinošas pārbaudes ar ne mazāk kā 14 dienu garu intervālu.
43

Sievietes reproduktīvā vecumā jābrīdina, ka pēc leflunomīda terapijas beigām nepieciešams 2 gadus ilgs nogaidīšanas periods, pirms atļauta grūtniecība. Ja līdz 2 gadiem ilgu nogaidīšanas periodu, lietojot efektīvu kontracepcijas metodi uzskata par nepraktisku, profilaksei var būt ieteicams uzsākt zāļu izvades procedūru.
Kolestiramīns un aktivētās ogles pulveris estrogēnu un progestogēnu absorbciju var ietekmēt tādējādi, ka leflunomīda izvades procedūras laikā, izmantojot kolestiramīnu un aktīvās ogles pulveri, efektīva kontracepcija ar perorāli lietotiem pretapaugļošanās līdzekļiem nav droši garantēta. Ieteicams izmantot alternatīvas kontracepcijas metodes.
Barošana ar krūti
Pētījumi ar dzīvniekiem norāda, ka leflunomīds vai tā metabolīti nokļūst mātes pienā. Tādējādi zīdīšanas periodā leflunomīdu lietot nedrīkst.
Fertilitāte
Fertilitātes pētījumu ar dzīvniekiem rezultāti liecina, ka nav nekādas ietekmes uz tēviņu un mātīšu auglību, taču atkārtotu devu toksicitātes pētījumos novērota nevēlama ietekme uz tēviņu reproduktīvajiem orgāniem (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Blakusparādību, kā reiboņu, gadījumā var tikt traucēta pacienta koncentrēšanās un adekvātas reakcijas spēja. Šādos gadījumos pacientam no transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu apkalpošanas jāatturas.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma īpašību apkopojums
Biežākās blakusparādības, lietojot leflunomīdu, ir šādas: nedaudz paaugstināts asinsspiediens, leikopēnija, parestēzija, galvassāpes, reibonis, caureja, slikta dūša, vemšana, mutes dobuma gļotādas bojājumi (piemēram, aftozs stomatīts, mutes dobuma čūlas), sāpes vēderā, pastiprināta matu izkrišana, ekzēma, izsitumi (arī makulopapulāri izsitumi), nieze, sausa āda, tendosinovīts, paaugstināts KFK līmenis, anoreksija, ķermeņa masas samazināšanās (parasti nenozīmīga), astēnija, vieglas alerģiskas reakcijas un aknu funkcionālo rādītāju (transamināžu (īpaši AlAT), retāk gamma-GT, sārmainās fosfatāzes, bilirubīna) palielināšanās.
Paredzamā biežuma klasifikācija:
ļoti bieži (1/10); bieži (1/100 līdz <1/10); retāk (1/1000 līdz <1/100); reti (1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).
Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
Infekcijas un infestācijas Reti: smagas infekcijas, to vidū sepse, kas var būt letāla.
Līdzīgi citiem preparātiem ar imūnās sistēmas darbību nomācošu potenciālu, leflunomīds var paaugstināt uzņēmību pret infekcijām, arī oportūnistiskām infekcijām (skatīt arī 4.4. apakšpunktu). Tādējādi kopējais infekciju (jo īpaši – rinīta, bronhīta un pneimonijas) biežums var palielināties.
44

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Lietojot dažus imūnsupresantus, ļaundabīgu audzēju, īpaši limfoproliferatīvu traucējumu risks ir paaugstināts.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

leikopēnija (leikocītu skaits > 2 G/l).

Retāk:

anēmija, viegla trombocitopēnija (trombocītu skaits < 100 G/l).

Reti:

pancitopēnija (iespējams ar antiproliferatīvu mehānismu), leikopēnija (leikocītu skaits

< 2 G/l), eozinofilija.

Ļoti reti:

agranulocitoze.

Nesena, vienlaicīga vai secīga potenciāli mielotoksisku preparātu lietošana var būt saistīta ar hematoloģiska rakstura parādību riska palielināšanos.

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži:

vieglas alerģiskas reakcijas.

Ļoti reti:

smagas anafilaktiskas/anafilaktoīdas reakcijas, vaskulīts, arī nekrotizējošs ādas

vaskulīts.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži:

paaugstināts KFK līmenis.

Retāk:

hipokaliēmija, hiperlipidēmija, hipofosfatēmija.

Reti:

paaugstināts ZBLH līmenis.

Nezināmi: hipourikēmija.

Psihiskie traucējumi Retāk: nemiers.

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži:

parestēzijas, galvassāpes, reibonis, perifēra neiropātija.

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži:

neliela asinsspiediena paaugstināšanās.

Reti:

ievērojama asinsspiediena paaugstināšanās.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Reti: intersticiāls plaušu bojājums (tai skaitā intersticiāla pneimonija), kas var būt letāls. Nezināmi: plaušu hipertensija.

Kuņģa–zarnu trakta traucējumi

Bieži:

kolīts (arī mikroskopisks kolīts, piemēram, limfocītisks un kolagenozs kolīts), caureja,

slikta dūša, vemšana, mutes dobuma gļotādu bojājumi (piemēram, aftozs stomatīts,

čūlas mutes dobumā), sāpes vēderā.

Retāk:

garšas traucējumi.

Ļoti reti:

pankreatīts.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži:

paaugstināti aknu funkcionālie rādītāji (transamināzes [īpaši AlAT], retāk gamma-GT,

sārmainā fosfatāze, bilirubīns).

Reti

hepatīts, dzelte/holestāze.

Ļoti reti:

smags aknu bojājums, piemēram, aknu mazspēja un akūta aknu nekroze, kas var būt

letāla.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

pastiprināta matu izkrišana, ekzēma, izsitumi (tai skaitā makulopapulāri izsitumi),

nieze, sausa āda.

Retāk:

nātrene.

45

Ļoti reti:

toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa-Džonsona sindroms, erythema multiforme.

Nav zināms: ādas sarkanā vilkēde, pustuloza psoriāze vai psoriāzes saasināšanās, zāļu izraisīta

reakcija ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS).

Skeleta–muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

tendosinovīts.

Retāk:

cīpslu plīsumi.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Nezināms: nieru mazspēja.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Nezināmi: margināla (atgriezeniska) spermatozoīdu koncentrācijas, kopējā spermatozoīdu skaita
un ātra progresējoša kustīguma samazināšanās.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži:

anoreksija, ķermeņa masas samazināšanās (parasti nenozīmīga), astēnija.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Saņemti ziņojumi par hronisku pārdozēšanu pacientiem, kuri lietojuši Leflunomide Zentiva pat piecas reizes lielākā dienas devā nekā ieteiktā dienas deva, kā arī par akūtu pārdozēšanu pieaugušajiem un bērniem. Vairumā ziņoto pārdozēšanas gadījumu netika novērotas nekādas nevēlamas blakusparādības. Blakusparādības, kas atbilda leflunomīda drošuma raksturojumam, bija sāpes vēderā, slikta dūša, caureja, paaugstināts aknu enzīmu līmenis, anēmija, leikopēnija, nieze un izsitumi.

Terapija

Pārdozēšanas vai toksisku parādību gadījumā, lai veicinātu izvadi no organisma, ieteicams lietot kolestiramīnu vai aktīvo ogli. Kolestiramīns, ko veseli brīvprātīgie saņēma trīs reizes pa 8 g 24 stundu laikā, A771726 koncentrāciju plazmā samazināja par aptuveni 40 % 24 stundu laikā un par 49 % līdz 65 % 48 stundu laikā.

Aktivētās ogles pulvera suspensijas ievade perorāli vai caur nazogastrālo zondi (pa 50 g ar 6 stundu intervālu 24 stundu ilgā laika posmā) aktīvā metabolīta A771726 koncentrāciju plazmā 24 stundu laikā samazina par 37 % un par 48 % 48 stundu laikā. Ja klīniski nepieciešams, šīs organisma attīrīšanas procedūras var atkārtot.

Pētījumi pacientiem, kam tiek veikta vai nu hemodialīze, vai HAPD (hroniska ambulatoriska peritoneālā dialīze), liecina, ka A7711726 – primārais leflunomīda metabolīts – nav dializējams.

46

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: selektīvi imūnās sistēmas darbību nomācoši līdzekļi, ATĶ kods: L04AA13.
Farmakoloģija cilvēkam
Leflunomīds ir slimības gaitu modificējošs pretreimatisma līdzeklis ar antiproliferatīvām īpašībām.
Farmakoloģija dzīvniekiem
Leflunomīds ir efektīvs artrīta un citu autoimūno slimību modeļos dzīvniekiem, arī transplantāciju gadījumā, galvenokārt, ja to lieto sensibilizācijas fāzē. Tam ir imunomudulējošas/ imunosupresīvas īpašības, antiproliferatīva iedarbība, tas uzrāda pretiekaisuma īpašības. Autoimūno slimību modeļos dzīvniekiem leflunomīda labāko aizsargājošo efektu novēro, ja to lieto slimības progresijas agrīnajā fāzē. In vivo tas ātri un gandrīz pilnīgi metabolizējas par A771726, kas ir aktīvs in vitro. Uzskata, ka tas nodrošina terapeitisko efektu.
Darbības mehānisms
A771726, leflunomīda aktīvais metabolīts inhibē cilvēka fermenta dihidroorotāta dehidrogenāzi (DHODH) un uzrāda antiproliferatīvu aktivitāti.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Reimatoīdais artrīts Leflunomide Zentiva efektivitāte reimatoīdā artrīta ārstēšanā ir apstiprināta 4 kontrolētos pētījumos (viens II fāzes pētījums un trīs III fāzes pētījumi). II fāzes pētījumā YU203 pret placebo grupu (n = 102) randomizēja 402 reimatoīda artrīta slimniekus, kuri saņēma leflunomīda 5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) vai 25 mg/ dienā (n = 104). Ārstēšana ilga 6 mēnešus. III fāzes pētījumos visi pacienti leflunomīda grupā saņēma sākuma devu 100 mg 3 dienās. Pētījumā MN301 randomizēja 358 aktīva reimatoīda artrīta slimniekus, kuri saņēma 20 mg leflunomīda dienā (n = 133), 2 g sulfasalazīna dienā (n = 133), vai placebo (n = 92). Ārstēšana ilga 6 mēnešus. Pētījums MN303 bija fakultatīvs 6 mēnešus ilgs akls pētījuma MN301 turpinājums bez placebo grupas, kura laikā 12 mēnešus salīdzināja leflunomīdu un sulfasalazīnu. Pētījumā MN302 randomizēja 999 aktīvo reimatoīda artrīta slimniekus, kuri saņēma 20 mg leflunomīda dienā (n = 501), 7,5 mg metotreksāta nedēļā devu palielināja līdz 15 mg nedēļā (n = 498). Papildinājums ar folskābes sāļiem bija fakultatīvs, to izmantoja tikai 10 % pacientu. Ārstēšana ilga 12 mēnešus. Pētījumā US301 randomizēja 482 aktīva reimatoīda artrīta slimniekus, kuri saņēma 20 mg leflunomīda dienā (n = 182), 7,5 mg metotreksāta nedēļā devu palielināja līdz 15 mg/ nedēļā (n = 182), vai placebo (n = 118). Visi pacienti divas reizes dienā saņēma 1 mg folskābes sāļu. Ārstēšana ilga 12 mēnešus.
Leflunomīda efektivitāte reimatoīda artrīta pazīmju un simptomu samazināšanai gadījumā, ja deva nav mazāka par 10 mg dienā (10 līdz 25 mg pētījumā YU203, 20 mg pētījumos MN301 un US301), statistiski bija būtiski augstāka par placebo visos 3 placebo kontrolētajos pētījumos. ARK (Amerikas Reimatoloģijas Kolēģija) atbildes reakcijas koeficients pētījumā YU203 bija 27,7 % saņemot placebo, 31,9 % saņemot 5 mg dienā, 50,5 % saņemot 10 mg dienā un 54,5 %, saņemot 25 mg leflunomīda dienā. III. fāzes pētījumos ARK atbildes reakcijas koeficients uz leflunomīdu 20 mg dienā, salīdzinot ar placebo, bija 54,6 %, salīdzinot ar 28,6 % (pētījums MN301), un 49,4 %, salīdzinot ar 26,3 % (pētījums US301). Pēc 12 mēnešu aktīvas terapijas AKR atbildes reakcijas koeficients leflunomīda grupā bija 52,3 % (pētījumi MN301/303), 50,5 % (pētījums MN302) un 49,4 % (pētījums US301), salīdzinot ar 53,8 % (pētījumi MN301/303) sulfasalazīna grupā, 64,8 % (pētījums MN302), un 43,9 %
47

(pētījums US301) pacientiem metotreksāta grupā. Pētījumā MN302 leflunomīda efektivitāte, salīdzinot ar metotreksātu, bija būtiski zemāka, tomēr pētījumā US301, vērtējot primāros efektivitātes parametrus nav būtiskas atšķirības starp leflunomīdu un metotreksātu. Atšķirības starp leflunomīdu un sulfasalazīnu (pētījums MN301) nenovēroja. Leflunomīda ārstnieciskais efekts apstiprinājās pēc 1 mēneša, stabilizējās 3 līdz 6 mēnešu laikā un turpinājās visā terapijas laikā.
Randomizētā, dubultaklā, paralēlu grupu pētījumā salīdzināja relatīvo efektivitāti divām dažādām leflunomīda uzturošajām dienas devām: 10 mg un 20 mg. Ņemot vērā rezultātus var secināt, ka efektivitātes rezultāti bija labvēlīgāki 20 mg uzturošajai devai, bet no otras puses, drošuma rezultāti bija labvēlīgāki 10 mg uzturošajai devai.
Pediatriskā populācija
Leflunomīdu pētīja vienā daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā pētījumā 94 pacientiem (47 katrā grupā) ar poliartikulāru juvenilā reimatoīdā artrīta norisi. Pacienti bija 3 – 17 gadus veci ar aktīvu poliartikulāru JRA gaitu neatkarīgi no slimības sākuma veida un iepriekš ar metotreksātu vai leflunomīdu neārstēti. Šai pētījumā leflunomīda piesātināšanas un balstdevu noteica trim svara grupām: < 20 kg, 20 – 40 kg un > 40 kg. Pēc 16 nedēļas ilgas ārstēšanas atbildreakcijas atšķirība bija statistiski nozīmīga par labu metotreksātam attiecībā uz JRA uzlabošanās definīciju (UD) ≥ 30% (p=0,02). Pacientiem ar atbildreakciju tā saglabājās 48 nedēļas (skatīt 4.2. apakšpunktu). Leflunomīda un metotreksāta blakusparādību spektrs ir līdzīgs, bet vieglākiem cilvēkiem lietotā deva radīja relatīvi mazu iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šie dati neļauj sniegt ieteikumus par efektīvu un drošu devu.
Psoriātiskais artrīts Leflunomide Zentiva efektivitāte tika pierādīta vienā randomizētā, kontrolētā, dubultaklā pētījumā 3L01 188 pacientiem ar psoriātisku artrītu. Terapeitiskā deva ir 20 mg dienā, terapijas ilgums 6 mēneši.
20 mg leflunomīda bija būtiski pārāks par placebo, samazinot artrīta simptomus pacientiem ar psoriātisku artrītu: psoriātiskā artrīta terapijas atbildes reakcijas kritēriji (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria - PsARC) pēc 6 mēnešu terapijas bija 59 % pacientu leflunomīda grupā un 29,7 % placebo grupa (p < 0,0001). Leflunomīda efekts funkcijas uzlabojumam un ādas bojājumu samazinājumam bija neliels.
Pētījumi pēcreģistrācijas periodā Randomizētā pētījumā tika vērtēts klīniskās efektivitātes atbildes reakcijas koeficients SMAM agrāk nesaņēmušiem pacientiem (n = 121) ar agrīnu RA, kas divās paralēlās grupās trīs dienas ilgā dubultmaskētā sākumperiodā saņēma pa 20 mg vai 100 mg leflunomīda dienā. Šim sākumperiodam sekoja trīs mēnešus ilgs atklāts uzturošas terapijas periods, kurā abas grupas saņēma pa 20 mg leflunomīda dienā. Pētītajā populācijā izmantojot shēmu, kas paredz piesātinošās devas lietošanu, lielāks kopējais ieguvums netika novērots. Abās grupās iegūtie drošuma dati atbilda zināmajām leflunomīda drošuma īpašībām, tomēr pacientiem, kuri saņēma 100 mg lielu leflunomīda piesātinošo devu, bija lielāka ar kuņģa-zarnu traktu saistītu blakusparādību sastopamība, kā arī aknu enzīmu koncentrācijas paaugstināšanās tendence.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Leflunomīds zarnu sieniņās un aknās pirmā loka metabolisma (gredzena šķelšana) laikā ātri pārvēršas par aktīvo metabolītu A771726. Pētījumā ar radioaktīvi iezīmētu 14C-leflunomīdu trijiem veseliem brīvprātīgajiem plazmā, urīnā vai fekālijās neizmainītu leflunomīdu nekonstatēja. Citos pētījumos neizmainīta leflunomīda koncentrāciju plazmā konstatēja retāk un tikai pie ng/ml līmenī. Vienīgais konstatētais radiomarķētais metabolīts bija A771726. Šis metabolīts nodrošina visu Leflunomide Zentiva aktivitāti in vivo.
48

Uzsūkšanās
Ekskrēcijas dati no pētījuma ar 14C apstiprināja, ka vismaz absorbējas ne mazāk kā 82 līdz 95 % zāļu devas. Laiks, līdz iestājas maksimālā A771726 koncentrācija plazmā, ir ļoti atšķirīgs, un pēc vienreizējas devas tas var būt no 1 līdz 24 stundām. Leflunomīdu drīkst uzņemt ar pārtiku, jo absorbcijas pakāpe pirms vai pēc ēšanas ir salīdzināma. Sakarā ar ļoti ilgo A771726 eliminācijas pusperiodu (aptuveni 2 nedēļas), lai paātrinātu stabilas A771726 koncentrācijas sasniegšanu plazmā, klīniskajos pētījumos izmantoja piesātinošu devu – 3 dienas pa 100 mg dienā. Ja piesātinošo devu nelieto, ir gaidāms, ka stabilas koncentrācijas plazmā sasniegšanai zāļu būtu jālieto aptuveni divus mēnešus. Atkārtotu devu pētījumos pacientiem ar reimatoīdo artrītu devu robežās no 5 līdz 25 mg A771726 farmakokinētika bija lineāra. Šajos pētījumos klīniskais efekts bija cieši saistīts ar A771726 koncentrāciju plazmā un leflunomīda dienas devas lielumu. Ja deva ir 20 mg/ dienā, A771726 vidējā stabilā koncentrācija plazmā ir aptuveni 35 μg/ ml. Koncentrācija pēc kumulācijas ir 33-35 reizes lielāka salīdzinot ar vienreizējās devas koncentrāciju.
Izkliede
Cilvēka plazmā A771726 ievērojamā apjomā saistās ar olbaltumvielām (albumīniem). Nesaistītā A771726 daļa ir aptuveni 0,62 %. Terapeitisko koncentrāciju robežās A771726 saistība ir lineāra. Nedaudz samazinātu un mainīgu A771726 saistību plazmā konstatē reimatoīda artrīta slimniekiem vai pacientiem ar hronisku nieru mazspēju. Izteiktā A771726 proteīna saistība ar olbaltumvielām varētu izraisīt citu zāļu, kam ir augsta saistība ar olbaltumvielām, izspiešanu, tomēr in vitro, pētot plazmas olbaltumvielu saistības mijiedarbību ar varfarīnu, mijiedarbību nenovēroja. Līdzīgi pētījumi apstiprināja, ka ibuprofēns un diklofenaks A771726 neaizvieto, kamēr tolbutamīda klātbūtnē nesaistītā A771726 daļa pieaug no 2 līdz 3 reizēm. A771726 aizvietoja ibuprofēnu, diklofenaku un tolbutamīdu, tomēr šo zāļu nesaistītā daļa pieaug tikai par 10 % līdz 50 %. Par šo parādību klīnisko nozīmi liecību nav. A771726 ievērojamai saistībai ar plazmas olbaltumvielām atbilst arī mazais redzamais izkliedes tilpums (aptuveni 11 litri). Atvieglotu saistību ar eritrocītiem nenovēro.
Biotransformācija
Vielmaiņas procesos leflunomīds pārvēršas par vienu galveno (A771726) un daudzos otršķirīgos metabolītos, ieskaitot TFMA (4-trifluorometilanilīns). Leflunomīda metaboliskajā biotransformācijā par A771726 un turpmākajos A771726 vielmaiņas procesos nav iesaistīts tikai viens enzīms, un procesi notiek šūnu mikrosomās un citosomās. Mijiedarbības pētījumi ar cimetidīnu (nespecifisks citohroma P450 inhibitors) un rifampicīnu (nespecifisks P450 induktors) liecina, ka in vivo CYP grupas enzīmi leflunomīda vielmaiņā ir iesaistīti tikai nedaudz.
Eliminācija
A771726 izvade ir lēna, tā redzamais klīrenss ir aptuveni 31 ml/ h. Pacientiem eliminācijas pusperiods ir aptuveni 2 nedēļas. Pēc radiomarķētas leflunomīda devas radioaktivitāte vienādā daudzumā izdalījās ar fēcēm, iespējams, biliārās ekskrēcijas ceļā, un urīnu. 36 dienas pēc vienreizējas devas A771726 joprojām bija konstatējams urīnā un fēcēs. Urīnā galvenie metabolīti bija leflunomīda glikuronskābes atvasinājumi (galvenokārt no 0 līdz 24 stundu intervālā ņemtajiem paraugiem) un A771726 oksanilskābes atvasinājumi. Fēcēs galvenais vielmaiņas produkts bija A771726.
Pētījumos ar cilvēkiem konstatēts, ka perorāla aktivētās ogles pulvera suspensijas vai kolestiramīna lietošana izraisa ātru un būtisku A771726 izvades ātruma pieaugumu un tā koncentrācijas plazmā kritumu (skatīt 4.9. apakšpunktu). Uzskata, ka tas saistīts ar gastrointestinālās dialīzes mehānismu un/vai enterohepatisko vielmaiņas procesu pārtraukumu.
Nieru darbības traucējumi
Vienreizēju 100 mg leflunomīda devu nozīmēja 3 hemodialīzes un 3 hroniskas ambulatoriskas peritoneālās dialīzes peritoneālas dialīzes (HAPD) pacientiem. A7717726 farmakokinētika pacientiem,
49

kam tiek veikta HAPD, ir tāda pati kā veseliem brīvprātīgajiem. Pacientiem, kam tiek veikta hemodialīze, novēroja straujāku A7717726 elimināciju, kas nebija zāļu izdalīšanās dēļ dializātā.
Aknu darbības traucējumi
Dati par pacientu ar aknu darbības traucējumu ārstēšanu nav pieejami. Aktīvais metabolīts A771726 galvenokārt saistās ar olbaltumvielu, un tiek izvadīts aknu vielmaiņas un žults sekrēcijas ceļā. Iespējama aknu darbības traucējumu ietekme uz šiem procesiem.
Pediatriskā populācija
A771726 farmakokinētika pēc leflunomīda perorālas lietošanas pētīta 73 bērniem ar poliartikulāru juvenilā reimatoīdā artrīta (JRA) norisi 3 – 17 gadu vecumā. Šo pētījumu populācijas farmakokinētikas analīzes rezultāti pierādīja, ka bērniem ar ķermeņa masu  40 kg, ir mazāka A771726 sistēmiskā ietekme (nosakot pēc CSS), salīdzinot ar pieaugušajiem reimatoīdā artrīta pacientiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti Farmakokinētisko pētījumu datu par gados vecākiem pacientiem (> 65 gadi) apjoms ir ierobežots, tomēr tie atbilst gados jaunāku pieaugušo farmakokinētikas datiem.
5.3 Preklīniskie dati par drošumu
Leflunomīda akūtās toksicitātes pētījumus veica, to perorāli un intraperitoneāli ievadot pelēm un žurkām. Atkārtoti perorāli ievadot leflunomīdu pelēm līdz 3 mēnešus ilgā laika posmā, žurkām un suņiem līdz 6 mēnešus ilgā laika posmā, pērtiķiem līdz 1 mēnesi ilgā laika posmā, atklāja, ka galvenie toksisko parādību mērķa orgāni ir kaulu smadzenes, asinis, kuņģa – zarnu trakts, āda, liesa, aizkrūts dziedzeris un limfmezgli. Galvenās toksicitātes izpausmes bija anēmija, leikopēnija, samazināts trombocītu skaits un panmielopātija, tās atbilda vielas galvenajai iedarbībai (DNS sintēzes inhibīcija). Žurkām un suņiem konstatēja Heinca un/ vai Hovela-Džollija ķermenīšus. Citas parādības, ko atklāja sirdī, aknās, radzenē un elpceļos, varētu būt izskaidrojamas kā infekcijas sakarā ar imūnās sistēmas nomākumu. Toksicitāti dzīvniekiem konstatēja pie devām, kas līdzīgas terapeitiskām devām cilvēkam.
Leflunomīds nav mutagēns, bet otršķirīgais metabolīts TFMA (4-trifluorometilanilīns) izraisīja klastogenitāti un ir mutagēns in vitro. Tomēr informācija par tā spēju uz šādu darbību in vivo pietiekamā daudzumā nav pieejama.
Kancerogenitātes pētījumos ar žurkām leflunomīds kancerogēnisku potenciālu neuzrādīja. Kancerogenitātes pētījumā ar pelēm gadījumā, kad deva bija vislielākā, reģistrēja paaugstinātu ļaundabīgas limfomas gadījumu biežumu tēviņiem. Tas saistīts ar leflunomīda imunosupresīvo aktivitāti. Mātītēm konstatēja bronhu un alveolu adenomas, kā arī plaušu karcinomas gadījumu biežuma pieaugumu, kas atkarīgs no devas lieluma. Rezultāti, kas iegūti pētījumos ar pelēm, salīdzinot ar leflunomīda klīnisko izmantojumu, nav būtiski.
Dzīvnieku modeļos leflunomīds nav antigēns. Cilvēkam izmantojamo terapeitisko devu robežās leflunomīds ir embriotoksisks žurkām un trušiem, atkārtotu devu toksicitātes pētījumos tas uzrāda nevēlamu ietekmi uz tēviņu reproduktīvajiem orgāniem. Fertilitāti zāles nesamazina.
50

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols: kukurūzas ciete povidons (E1201) krospovidons (E1202) talks (E553b) koloidālais bezūdens silīcija dioksīds magnija stearāts (E470b) laktozes monohidrāts
Tabletes apvalks: talks (E553b) hipromeloze (E464) titāna dioksīds (E171) makrogols 8000
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Alumīnija/ Alumīnija blisteris. Iepakojumā: 3 apvalkotās tabletes.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Zentiva k.s. U kabelovny 130 102 37 Prague 10 Čehija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/09/604/010
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2010. gada 8. janvāris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015.gada 8.janvāris
51

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www,ema.europa.eu/.
52

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
53

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Sanofi Winthrop Industrie 56, route de Choisy au bac F-60205 Compiegne Cedex Francija

B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).

C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS

•

Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums

Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
● Papildu riska mazināšanas pasākumi
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jānodrošina, ka visi ārsti, kuri varētu parakstīt/lietot Leflunomide Zentiva, pirms tā laišanas apgrozībā saņem ārstiem paredzētu mācību materiālu paketi, kurā ir iekļauts:
• zāļu apraksts; • lietošanas instrukcija ārstiem. Ārstiem paredzētajā lietošanas instrukcijā jābūt iekļautai šādai pamatinformācijai: • par to, ka pastāv smagu aknu bojājumu risks, kura dēļ ir svarīgi regulāri noteikt AlAT (SGPT)
līmeni, lai kontrolētu aknu darbību. Ārstiem paredzētā lietošanas instrukcija sniegs informāciju par devas samazināšanu, zāļu lietošanas pārtraukšanu un zāļu pilnīgas izvadīšanas procedūru; • par konstatēto sinerģiskas hepato- vai hematotoksicitātes risku, kas saistīts ar kombinētu terapiju, kuras laikā vienlaikus tiek lietotas citas slimību modificējošas antireimatiskas zāles (piemēram, metotreksāts); • par to, ka iespējams teratogenitātes risks, kura dēļ jāizvairās no grūtniecības iestāšanās, kamēr leflunomīda koncentrācija plazmā nav atbilstošā līmenī. Ārsti un pacienti jāinformē, ka ir
54

pieejams īpašs pakalpojums, ar kura palīdzību iespējams saņemt informāciju par iespējām laboratoriski noteikt leflunomīda koncentrāciju plazmā; • par to, ka pastāv infekciju (tostarp oportūnistisku infekciju) risks, kā arī informācijai par kontrindikācijām lietošanai pacientiem ar imūnsistēmas darbības traucējumiem; • par to, ka pacienti jākonsultē par nozīmīgu risku, kas saistīts ar leflunomīda terapiju, kā arī par atbilstošiem piesardzības pasākumiem šo zāļu lietošanas laikā. Reģistrācijas apliecības īpašniekam jānodrošina, lai jebkādas izmaiņas atsauces zāļu drošuma profilā, kuru dēļ nepieciešams veikt izmaiņas riska pārvaldības plānā vai informācijā par zālēm, tiek nekavējoties ieviestas attiecībā uz Leflunomide Zentiva.
55

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
56

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
57

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS/BLISTERIEPAKOJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Leflunomide Zentiva 10 mg apvalkotās tabletes leflunomidum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 10 mg leflunomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Šīs zāles satur laktozi (sīkāka informācija lietošanas instrukcijā).
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkotās tabletes 100 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā.
58

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Zentiva k.s. U kabelovny 130 102 37 Prague 10 Čehija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/09/604/003 30 tabletes EU/1/09/604/004 100 tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Leflunomide Zentiva 10 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
59

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Leflunomide Zentiva 10 mg apvalkotās tabletes leflunomidum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Zentiva k.s. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
60

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS/PUDELE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Leflunomide Zentiva 10 mg apvalkotās tabletes leflunomidum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 10 mg leflunomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Šīs zāles satur laktozi (sīkāka informācija lietošanas instrukcijā).
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkotās tabletes 100 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu.
61

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Zentiva k.s. U kabelovny 130 102 37 Prague 10 Čehija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/09/604/001 30 tabletes EU/1/09/604/002 100 tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Leflunomide Zentiva 10 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
62

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA UZLĪME PUDELEI
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Leflunomide Zentiva 10 mg apvalkotās tabletes leflunomidum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 10 mg leflunomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī laktozi.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkotās tabletes 100 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu.
63

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Zentiva k.s. 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/09/604/001 30 tabletes EU/1/09/604/002 100 tabletes 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
64

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS/BLISTERIEPAKOJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Leflunomide Zentiva 20 mg apvalkotās tabletes leflunomidum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 20 mg leflunomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Šīs zāles satur laktozi (sīkāka informācija lietošanas instrukcijā).
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkotās tabletes 100 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā.
65

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Zentiva k.s. U kabelovny 130 102 37 Prague 10 Čehija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/09/604/008 30 tabletes EU/1/09/604/009 100 tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Leflunomide Zentiva 20 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
66

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Leflunomide Zentiva 20 mg apvalkotās tabletes leflunomidum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Zentiva k.s. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
67

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS/PUDELE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Leflunomide Zentiva 20 mg apvalkotās tabletes leflunomidum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 20 mg leflunomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Šīs zāles satur laktozi (sīkāka informācija lietošanas instrukcijā).
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkotās tabletes 50 apvalkotās tabletes 100 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu.
68

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Zentiva k.s. U kabelovny 130 102 37 Prague 10 Čehija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/09/604/005 30 tabletes EU/1/09/604/006 50 tabletes EU/1/09/604/007 100 tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Leflunomide Zentiva 20 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
69

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA UZLĪME PUDELEI
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Leflunomide Zentiva 20 mg apvalkotās tabletes leflunomidum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 20 mg leflunomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī laktozi.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkotās tabletes 50 apvalkotās tabletes 100 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu.
70

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Zentiva k.s. 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/09/604/005 30 tabletes EU/1/09/604/006 50 tabletes EU/1/09/604/007 100 tabletes 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
71

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOUJUMS/BLISTERIEPAKOJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Leflunomide Zentiva 100 mg apvalkotās tabletes leflunomidum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 100 mg leflunomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Šīs zāles satur laktozi (sīkāka informācija lietošanas instrukcijā).
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 3 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
72

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Zentiva k.s. U kabelovny 130 102 37 Prague 10 Čehija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/09/604/010 3 tabletes 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Leflunomide Zentiva 100 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
73

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Leflunomide Zentiva 100 mg apvalkotās tabletes leflunomidum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Zentiva k.s. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
74

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
75

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Leflunomide Zentiva 10 mg apvalkotās tabletes leflunomidum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju. Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Leflunomide Zentiva un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Leflunomide Zentiva lietošanas 3. Kā lietot Leflunomide Zentiva 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Leflunomide Zentiva 6. Iepakojuma saturs un cita informācija

1. Kas ir Leflunomide Zentiva un kādam nolūkam to lieto
Leflunomide Zentiva pieder zāļu grupai, ko sauc par pretreimatisma zālēm. Leflunomide Zentiva satur aktīvo vielu leflunomīdu.
Leflunomide Zentiva lieto, lai ārstētu ar reimatoīdu artrītu vai aktīvu psoriātisku artrītu slimus pieaugušus pacientus.
Reimatoīdā artrīta simptomi ir locītavu iekaisums, pietūkums, grūtības staigāt un sāpes. Citi simptomi, kas skar visu ķermeni, ir apetītes zudums, drudzis, enerģijas zudums un anēmija (sarkano asins šūnu trūkums).
Aktīvā psoriātiskā artrīta simptomi ir locītavu iekaisums, pietūkums, grūtības staigāt, sāpes un sarkani, zvīņaini plankumi uz ādas (ādas bojājumi).

2. Kas Jums jāzina pirms Leflunomide Zentiva lietošanas

Nelietojiet Leflunomide Zentiva šādos gadījumos

-

ja Jums kādreiz ir bijusi alerģiska reakcija pret leflunomīdu (jo īpaši – smaga ādas reakcija,

bieži kopā ar drudzi, locītavu sāpēm, sarkaniem ādas plankumiem vai bullām (t.i., Stīvensa-

Džonsona sindroms)) vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu, vai, ja Jums ir

alerģija pret teriflunomīdu (lieto multiplās sklerozes ārstēšanai);

-

ja Jums ir jebkādi aknu darbības traucējumi;

-

ja Jums ir vidēji smagi vai smagi nieru darbības traucējumi;

-

ja Jums ir stipri samazināts olbaltumu daudzums asinīs (hipoproteinēmija);

-

ja Jums ir jebkādi traucējumi, kas ietekmē Jūsu imūno sistēmu (piemēram, AIDS);

-

ja Jums ir jebkādi kaulu smadzeņu darbības traucējumi vai ja sarkano vai balto šūnu, kā arī

trombocītu daudzums Jūsu asinīs ir samazināts;

-

ja Jums ir smaga infekcija;

- ja esat grūtniece, domājat, ka iestājusies grūtniecība, vai zīdāt bērnu.

76

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Leflunomide Zentiva lietošanas konsultējieties ar savu ārstu, farmaceitu vai medmāsu: - ja Jums kādreiz ir bijis plaušu iekaisums (intersticiāla plaušu slimība); - ja Jums kādreiz ir bijusi tuberkuloze vai esat bijis ciešā saskarē ar kādu, kam ir tuberkuloze vai kādreiz tā ir bijusi. Jūsu ārsts var veikt izmeklējumus, lai pārliecinātos, vai Jums nav tuberkulozes; - ja esat vīriešu dzimuma pacients un vēlaties kļūt par tēvu. Tā kā nevar izslēgt, ka Leflunomide Zentiva var nonākt spermā, ārstēšanas ar Leflunomide Zentiva laikā jālieto droša kontracepcija. Vīrietim, kas vēlas kļūt par tēvu, jākonsultējas ar savu ārstu, kas var ieteikt pārtraukt lietot Leflunomide Zentiva un izmantot noteiktas zāles, kas izvada Leflunomide Zentiva ātri un pietiekamā mērā no organisma. Jums būs jāveic asins analīze, lai pārliecinātos, ka Leflunomide Zentiva ir pietiekami izvadīts no Jūsu organisma, un pēc tās veikšanas Jums būs jānogaida vēl 3 mēnešus pirms apaugļošanas. - Jums jāveic specifiska asins analīze (kalcija līmenim). Var tikt noteikts kļūdaini pazemināts kalcija līmenis.
Dažkārt Leflunomide Zentiva var izraisīt asins, aknu, plaušu vai roku un kāju nervu darbības traucējumus. Tas var arī izraisīt nopietnas alerģiskas reakcijas (arī zāļu izraisītu blakusparādības reakciju ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem [DRESS]) vai paaugstināt smagas infekcijas risku. Vairāk informācijas par to, lūdzu, lasiet apakšpunktā 4 (Iespējamās blakusparādības).
DRESS sākumā izpaužas ar gripai līdzīgiem simptomiem un izsitumiem uz sejas, tad izsitumu apvidus paplašinās un rodas augsta ķermeņa temperatūra, asinsanalīzēs konstatē paaugstinātu aknu enzīmu līmeni un noteiktu balto asins šūnu skaita palielināšanos (eozinofilija), palielinās limfmezgli.
Lai kontrolētu Jūsu asins šūnu skaitu un aknu darbību, Jūsu ārsts pirms ārstēšanas ar Leflunomide Zentiva un tās laikā ar regulāru starplaiku veiks asins analīzes. Jūsu ārsts regulāri pārbaudīs arī Jūsu asinsspiedienu, jo Leflunomide Zentiva var paaugstināt asinsspiedienu.
Ja Jums ir neskaidras izcelsmes hroniska caureja, pastāstiet par to savam ārstam. Ārsts Jums var veikt papildu analīzes diferenciāldiagnozei.
Bērni un pusaudži Leflunomide Zentiva nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un Leflunomide Zentiva Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz zālēm, ko var iegādāties bez receptes.
Tas ir īpaši svarīgi, ja Jūs lietojat: - citas zāles reimatoīdā artrīta ārstēšanai, piemēram, pretmalārijas līdzekļus (piemēram, hlorokvīnu un hidroksihlorokvīnu), intramuskulāri vai perorāli zelta preparātus, D penicilamīnu, azatioprīnu un citas imunitāti nomācošas zāles (piemēram, metotreksātu), jo šīs kombinācijas nav ieteicamas; - varfarīnu un citas iekšķīgas zāles, ko lieto, lai sašķidrinātu asinis, jo nepieciešama kontrole, lai
samazinātu šo zāļu blakusparādību risku; - teriflunomīdu, ko lieto multiplās sklerozes gadījumā; - repaglinīdu, pioglitazonu, nateglinīdu vai rosiglitazonu, ko lieto cukura diabēta gadījumā; - daunorubicīnu, doksorubicīnu, paklitakselu vai topotekānu, ko lieto vēža gadījumā; - duloksetīnu, ko lieto depresijas, urīna nesaturēšanas vai nieru slimības gadījumā cukura diabēta
slimniekiem; - alosetronu, ko lieto smagas caurejas gadījumā; - teofilīnu, ko lieto astmas gadījumā; - tizanidīnu – muskuļu atslābinātāju; - perorālos kontraceptīvos līdzekļus (kas satur etinilestradiolu un levonorgestrelu); - cefakloru, benzilpenicilīnu (penicilīnu G), ciprofloksacīnu, ko lieto pret infekcijām; - indometacīnu, ketoprofēnu, ko lieto pret sāpēm un iekaisumu;
77

- furosemīdu, ko lieto sirds slimības gadījumā (diurētisks, urīndzenošs līdzeklis); - zidovudīnu, ko lieto HIV infekcijas gadījumā; - rosuvastatīnu, simvastatīnu, atorvastatīnu, pravastatīnu, ko lieto hiperholesterinēmijas (augsta
holesterīna līmeņa asinīs) gadījumā; - sulfasalazīnu, ko lieto iekaisīgas zarnu slimības vai reimatoīdā artrīta gadījumā; - zāles, ko sauc par kolestiramīnu (lieto, lai samazinātu augstu holesterīna līmeni), vai aktivēto ogli,
jo šīs zāles samazina Leflunomide Zentiva daudzumu, kas uzsūcas organismā.
Ja Jūs jau lietojat nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL) un/vai kortikosteroīdus, Jūs varat turpināt to lietošanu pēc Leflunomide Zentiva lietošanas sākšanas.
Vakcinācija Ja Jums nepieciešama vakcinācija, lūdziet ārstam padomu. Leflunomide Zentiva lietošanas laikā un noteiktu laiku pēc tās beigām noteiktas vakcīnas nedrīkst ievadīt.
Leflunomide Zentiva kopā ar uzturu, dzērienu un alkoholu Leflunomide Zentiva var lietot kopā ar ēdienu vai atsevišķi. Leflunomide Zentiva terapijas laikā nav ieteicams lietot alkoholiskus dzērienus. Alkoholiskie dzērieni Leflunomide Zentiva lietošanas laikā var paaugstināt aknu bojājuma risku.
Grūtniecība un barošana ar krūti Nelietojiet Leflunomide Zentiva, ja Jums iestājusies grūtniecība vai ir aizdomas par to. Ja esat grūtniece vai Jums iestājas grūtniecība Leflunomide Zentiva lietošanas laikā, palielinās risks, ka Jūsu bērnam var būt nopietni iedzimti defekti. Sievietes reproduktīvā vecumā nedrīkst lietot Leflunomide Zentiva, nelietojot drošu kontracepciju.
Pastāstiet savam ārstam, ja plānojat grūtniecību pēc ārstēšanas ar Leflunomide Zentiva pārtraukšanas, jo Jums jāpārliecinās, ka Leflunomide Zentiva ir pilnīgi izvadīts no organisma pirms mēģiniet panākt grūtniecības iestāšanos. Tam var būt nepieciešami 2 gadi. Šo laiku var saīsināt līdz dažām nedēļām, izmantojot noteiktas zāles, kas paātrina Leflunomide Zentiva izvadīšanu no Jūsu organisma. Jebkurā gadījumā ar asins analīzi jāapstiprina, ka Leflunomide Zentiva ir pietiekami izvadīts, un pirms grūtniecības iestāšanās ne mazāk kā mēnesi vēl jānogaida.
Papildu informāciju par izmeklējumiem laboratorijā jautājiet savam ārstam.
Ja Jums ir aizdomas, ka Leflunomide Zentiva lietošanas laikā vai divu gadu laikā pēc terapijas beigām iestājusies grūtniecība, Jums nekavējoties jāsazinās ar savu ārstu, lai veiktu grūtniecības testu. Ja testa rezultāti apstiprina grūtniecības iestāšanos, Jūsu ārsts var sākt ārstēšanu ar noteiktām zālēm, lai izvadītu Leflunomide Zentiva ātri un pietiekamā apjomā no organisma, tādējādi samazinot risku Jūsu bērnam.
Nelietojiet Leflunomide Zentiva zīdīšanas periodā, jo leflunomīds nonāk mātes pienā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Leflunomide Zentiva var Jums izraisīt reiboni, kas var traucēt Jūsu koncentrācijas un reakcijas spēju. Ja Jums ir šāda ietekme, nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet mehānismus.
Leflunomide Zentiva satur laktozi Ja Jūsu ārsts ir Jums teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, tad pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar savu ārstu.
3. Kā lietot Leflunomide Zentiva
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
78

Parastā Leflunomide Zentiva sākuma deva pirmās trīs dienas ir viena 100 mg tablete dienā. Pēc tam vairumam pacientu nepieciešams: • reimatoīdā artrīta gadījumā: 10 vai 20 mg Leflunomide Zentiva dienā, atkarībā no slimības smaguma; • psoriātiskā artrīta gadījumā: 20 mg Leflunomide Zentiva dienā.
Tablete jānorij vesela, kopā ar lielu ūdens daudzumu.
Līdz brīdim, kad sāksiet sajust sava stāvokļa uzlabojumu, var paiet 4 nedēļas vai ilgāks laiks. Dažiem pacientiem pēc 4 līdz 6 ārstēšanas mēnešiem iespējams turpmāks stāvokļa uzlabojums. Parastā gadījumā Jums Leflunomide Zentiva būs jālieto ilgstoši.
Ja esat lietojis Leflunomide Zentiva vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis vairāk Leflunomide Zentiva nekā noteikts, sazinieties ar savu ārstu vai meklējiet citu medicīnisku konsultāciju. Ja iespējams, paņemiet līdz savas tabletes vai to iepakojumu, lai parādītu ārstam.
Ja esat aizmirsis lietot Leflunomide Zentiva Ja esat aizmirsis lietot kārtējo devu, lietojiet to, tiklīdz par to atceraties, ja vien nav aptuveni iestājies laiks nākamajai devai. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nekavējoties pastāstiet savam ārstam un pārtrauciet Leflunomide Zentiva lietošanu: - ja Jums ir vājums, līdzsvara traucējumi vai reibonis vai ir apgrūtināta elpošana, jo tās var būt nopietnas alerģiskas reakcijas pazīmes, - ja Jums rodas izsitumi uz ādas vai čūlas mutes dobumā, jo tas var liecināt par smagām, dažkārt dzīvību apdraudošām reakcijām (piemēram, Stīvensa-Džonsona sindromu, epidermas nekrolīzi, erythema multiforme, zāļu izraisītu blakusparādības reakciju ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem [DRESS]), skatīt apakšpunktu 2.
Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir: - bāla āda, nogurums vai zilumi, jo tas var liecināt par asins sastāva pārmaiņām, ko rada traucējumi dažāda veida asins šūnās, kas veido asinis, - nogurums, sāpes vēderā vai dzelte (dzelteni acs āboli vai āda), jo tas var liecināt par nopietniem stāvokļiem, piemēram, aknu mazspēju, kas var būt letāla, - jebkādi infekcijas simptomi, piemēram, drudzis, rīkles iekaisums vai klepus, jo šīs zāles var paaugstināt smagas infekcijas, kas var apdraudēt dzīvību, rašanās risku, - klepus vai elpošanas grūtības, jo tās var liecināt par plaušu darbības traucējumiem (intersticiālu plaušu slimību vai plaušu hipertensiju), - neparasta plaukstu vai pēdu tirpšana, vājums vai sāpes, jo šīs parādības var liecināt par nervu darbības traucējumiem (perifēru neiropātiju).
Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem) - neliela asins balto šūnu skaita samazināšanās (leikopēnija); - vieglas alerģiskas reakcijas; - apetītes zudums, svara zudums (parasti nebūtisks); - nogurums (astēnija); - galvassāpes, reiboņi; - tirpšanai līdzīgas sajūtas ādā (parestēzija); - viegla asinsspiediena paaugstināšanās; - kolīts;
79

- caureja; - slikta dūša, vemšana; - mutes dobuma iekaisums vai čūlas mutē; - sāpes vēderā; - aknu funkcionālo rādītāju pieaugums; - pastiprināta matu izkrišana; - ekzēma, sausa āda, izsitumi, nieze; - tendinīts (sāpes, ko izraisa ap cīpslām esošo membrānu iekaisums, parasti pēdās vai plaukstās); - noteiktu enzīmu līmeņa paaugstināšanās asinīs (kreatīnfosfokināze); - roku vai kāju nervu darbības traucējumi (perifēra neiropātija).
Retākas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem) - asins sarkano šūnu skaita samazināšanās (anēmija) un asins trombocītu skaita samazināšanās (trombocitopēnija); - kālija līmeņa pazemināšanās asinīs; - nemiers; - garšas traucējumi; - nātrene (nātrenes veida izsitumi) - cīpslu plīsumi; - tauku līmeņa paaugstināšanās asinīs (holesterīns un triglicerīdi); - fosfātu līmeņa pazemināšanās asinīs.
Retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem) - asins šūnu, ko sauc par eozinofiliem leikocītiem skaita pieaugums (eozinofilija); neliels balto
asins šūnu skaita samazināšanās (leikopēnija); visu asins šūnu skaita samazināšanās (pancitopēnija); - būtiska asinsspiediena paaugstināšanās; - plaušu iekaisums (intersticiāls plaušu bojājums); - dažu aknu funkcionālo rādītāju pieaugums, kas var attīstīties par smagiem stāvokļiem kā hepatīts un aknu mazspēja; - smaga infekcija, ko sauc par sepsi un kas var būt letāla; - noteiktu enzīmu (laktātdehidrogenāzes) līmeņa paaugstināšanās asinīs.
Ļoti retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem) - dažu asins balto šūnu skaita nozīmīga samazināšanās (agranulocitoze); - smagas un iespējami smagas alerģiskas reakcijas; - sīko asinsvadu iekaisums (vaskulīts, tostarp nekrotizējošs ādas vaskulīts); - aizkuņģa dziedzera iekaisums (pankreatīts); - smags aknu bojājums, piemēram, aknu mazspēja vai nekroze, kas var būt letāla; - smaga, dažkārt dzīvībai bīstama reakcija (Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze, multiforma eritēma).
Nav zināms citu blakusparādību, piemēram, nieru mazspējas, pazeminātas urīnskābes koncentrācijas asinīs, plaušu hipertensija, vīriešu neauglības (kas ir atgriezeniska pēc šo zāļu lietošanas pārtraukšanas), ādas vilkēdes (raksturīga ar izsitumiem/eritēmu ādas zonās, kas bijušas pakļautas gaismas iedarbībai), psoriāzes (pirmreizējas vai paasinājuma) un DRESS rašanās biežums.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
80

5. Kā uzglabāt Leflunomide Zentiva

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Blisteri:

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā.

Pudele:

Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Leflunomide Zentiva satur - Aktīvā viela ir leflunomīds. Viena apvalkotā tablete satur 10 mg leflunomīda. - Citas sastāvdaļas ir: kukurūzas ciete, povidons (E1201), krospovidons (E1202), koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, magnija stearāts (E470b) un laktozes monohidrāts tabletes kodolā, kā arī talks (E553b), hipromeloze (E464), titāna dioksīds (E171) un makrogols 8000 tabletes apvalkā.
Leflunomide Zentiva ārējais izskats un iepakojums Leflunomide Zentiva 10 mg apvalkotās tabletes ir baltā vai gandrīz baltā krāsā, apaļas ar aptuveni 7 mm diametru. Vienā pusē uzraksts: ZBN.
Tabletes iepakotas blisteros vai pudelēs. Pieejams iepakojums pa 30 un 100 tabletēm.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Zentiva k.s. U kabelovny 130 102 37 Prague 10 Čehija
Ražotājs Sanofi Winthrop Industrie 56, Route de Choisy au Bac F-60205 Compiègne Cedex Francija

81

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.

België/Belgique/Belgien Zentiva, k.s. Tél/Tel: +32 280 86 420 PV-Belgium@zentiva.com

Lietuva Zentiva, k.s. Tel: +370 52152025 PV-Lithuania@zentiva.com

България Zentiva, k.s. Тел: + 359 2 805 72 08 PV-Bulgaria@zentiva.com

Luxembourg/Luxemburg Zentiva, k.s. Tél/Tel: +352 208 82330 PV-Luxembourg@zentiva.com

Česká republika Zentiva, k.s. Tel: +420 267 241 111 PV-Czech-Republic@zentiva.com

Magyarország Zentiva, k.s. Tel.: +36 165 55 722 PV-Hungary@zentiva.com

Danmark Zentiva, k.s. Tlf: +45 787 68 400 PV-Denmark@zentiva.com

Malta Zentiva, k.s. Tel: +356 277 82 052 PV-Malta@zentiva.com

Deutschland Zentiva Pharma GmbH Tel: +49 (0) 800 53 53 010 PV-Germany@zentiva.com

Nederland Zentiva, k.s. Tel: +31 202 253 638 PV-Netherlands@zentiva.com

Eesti Zentiva, k.s. Tel: +372 52 70308 PV-Estonia@zentiva.com

Norge Zentiva, k.s. Tlf: +47 219 66 203 PV-Norway@zentiva.com

Ελλάδα Zentiva, k.s. Τηλ: +30 211 198 7510 PV-Greece@zentiva.com

Österreich Zentiva, k.s. Tel: +43 720 778 877 PV-Austria@zentiva.com

España Zentiva, k.s. Tel: +34 931 815 250 PV-Spain@zentiva.com

Polska Zentiva Polska Sp. z o.o. Tel: + 48 22 375 92 00 PV-Poland@zentiva.com

France Zentiva France Tél: +33 (0) 800 089 219 PV-France@zentiva.com

Portugal Zentiva Portugal, Lda Tel: +351210601360 PV-Portugal@zentiva.com

82

Hrvatska Zentiva, k.s. Tel: +385 155 17 772 PV-Croatia@zentiva.com
Ireland Zentiva, k.s. Tel: +353 766 803 944 PV-Ireland@zentiva.com
Ísland Zentiva, k.s. Sími: +354 539 0650 PV-Iceland@zentiva.com
Italia Zentiva Italia S.r.l. +39-02-38598801 PV-Italy@zentiva.com
Κύπρος Zentiva, k.s. Τηλ: +357 240 30 144 PV-Cyprus@zentiva.com
Latvija Zentiva, k.s. Tel: +371 67893939 PV-Latvia@zentiva.com

România S.C. ZENTIVA S.A. Tel: +40 021 317 31 36 PV-Romania@zentiva.com
Slovenija Zentiva, k.s. Tel: +386 360 00 408 PV-Slovenia@zentiva.com
Slovenská republika Zentiva, a.s. Tel: +421 2 3918 3010 PV-Slovakia@zentiva.com
Suomi/Finland Zentiva, k.s. Puh/Tel: +358 942 598 648 PV-Finland@zentiva.com
Sverige Zentiva, k.s. Tel: +46 840 838 822 PV-Sweden@zentiva.com
United Kingdom Zentiva Pharma UK Limited Tel: +44 (0) 845 372 7101 PV-United-Kingdom@zentiva.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta MM/GGGG
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www,ema.europa.eu/.

83

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam

Leflunomide Zentiva 20 mg apvalkotās tabletes leflunomidum

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

-

Saglabājiet šo instrukciju. Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

-

Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

-

Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja

šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.

-

Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas

attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas. Skatīt

4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Leflunomide Zentiva un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Leflunomide Zentiva lietošanas 3. Kā lietot Leflunomide Zentiva 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Leflunomide Zentiva 6. Iepakojuma saturs un cita informācija

1. Kas ir Leflunomide Zentiva un kādam nolūkam to lieto
Leflunomide Zentiva pieder zāļu grupai, ko sauc par pretreimatisma zālēm. Leflunomide Zentiva satur aktīvo vielu leflunomīdu.
Leflunomide Zentiva lieto, lai ārstētu ar reimatoīdu artrītu vai aktīvu psoriātisku artrītu slimus pieaugušus pacientus.
Reimatoīdā artrīta simptomi ir locītavu iekaisums, pietūkums, grūtības staigāt un sāpes. Citi simptomi, kas skar visu ķermeni, ir apetītes zudums, drudzis, enerģijas zudums un anēmija (sarkano asins šūnu trūkums).
Aktīvā psoriātiskā artrīta simptomi ir locītavu iekaisums, pietūkums, grūtības staigāt, sāpes un sarkani, zvīņaini plankumi uz ādas (ādas bojājumi).

2. Kas Jums jāzina pirms Leflunomide Zentiva lietošanas
Nelietojiet Leflunomide Zentiva šādos gadījumos - ja Jums kādreiz ir bijusi alerģiska reakcija pret leflunomīdu (jo īpaši – smaga ādas reakcija,
bieži kopā ar drudzi, locītavu sāpēm, sarkaniem ādas plankumiem vai bullām (t.i., StīvensaDžonsona sindroms)) vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu, vai, ja Jums ir alerģija pret teriflunomīdu (lieto multiplās sklerozes ārstēšanai); - ja Jums ir jebkādi aknu darbības traucējumi; - ja Jums ir vidēji smagi vai smagi nieru darbības traucējumi; - ja Jums ir stipri samazināts olbaltumu daudzums asinīs (hipoproteinēmija); - ja Jums ir jebkādi traucējumi, kas ietekmē Jūsu imūno sistēmu (piemēram, AIDS); - ja Jums ir jebkādi kaulu smadzeņu darbības traucējumi vai, ja sarkano vai balto šūnu, kā arī trombocītu daudzums Jūsu asinīs ir samazināts; - ja Jums ir smaga infekcija; - ja esat grūtniece, domājat, ka iestājusies grūtniecība, vai zīdāt bērnu.

84

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Leflunomide Zentiva lietošanas konsultējieties ar savu ārstu, farmaceitu vai medmāsu: - ja Jums kādreiz ir bijis plaušu iekaisums (intersticiāla plaušu slimība); - ja Jums kādreiz ir bijusi tuberkuloze vai esat bijis ciešā saskarē ar kādu, kam ir tuberkuloze vai kādreiz tā ir bijusi. Jūsu ārsts var veikt izmeklējumus, lai pārliecinātos, vai Jums nav tuberkulozes; - ja esat vīriešu dzimuma pacients un vēlaties kļūt par tēvu. Tā kā nevar izslēgt, ka Leflunomide Zentiva var nonākt spermā, ārstēšanas ar Leflunomide Zentiva laikā jālieto droša kontracepcija. Vīrietim, kas vēlas kļūt par tēvu, jākonsultējas ar savu ārstu, kas var ieteikt pārtraukt lietot Leflunomide Zentiva un izmantot noteiktas zāles, kas izvada Leflunomide Zentiva ātri un pietiekamā mērā no organisma. Jums būs jāveic asins analīze, lai pārliecinātos, ka Leflunomide Zentiva ir pietiekami izvadīts no Jūsu organisma, un pēc tās veikšanas Jums būs jānogaida vēl 3 mēnešus pirms apaugļošanas. - Jums jāveic specifiska asins analīze (kalcija līmenim). Var tikt noteikts kļūdaini pazemināts kalcija līmenis.
Dažkārt Leflunomide Zentiva var izraisīt asins, aknu, plaušu vai roku un kāju nervu darbības traucējumus. Tas var arī izraisīt nopietnas alerģiskas reakcijas (arī zāļu izraisītu blakusparādības reakciju ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem [DRESS]) vai paaugstināt smagas infekcijas risku. Vairāk informācijas par to, lūdzu, lasiet apakšpunktā 4 (Iespējamās blakusparādības).
DRESS sākumā izpaužas ar gripai līdzīgiem simptomiem un izsitumiem uz sejas, tad izsitumu apvidus paplašinās un rodas augsta ķermeņa temperatūra, asinsanalīzēs konstatē paaugstinātu aknu enzīmu līmeni un noteiktu balto asins šūnu skaita palielināšanos (eozinofilija), palielinās limfmezgli.
Lai kontrolētu Jūsu asins šūnu skaitu un aknu darbību, Jūsu ārsts pirms ārstēšanas ar Leflunomide Zentiva un tās laikā ar regulāru starplaiku veiks asins analīzes. Jūsu ārsts regulāri pārbaudīs arī Jūsu asinsspiedienu, jo Leflunomide Zentiva var paaugstināt asinsspiedienu.
Ja Jums ir neskaidras izcelsmes hroniska caureja, pastāstiet par to savam ārstam. Ārsts Jums var veikt papildu analīzes diferenciāldiagnozei.
Bērni un pusaudži Leflunomide Zentiva nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un Leflunomide Zentiva Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz zālēm, ko var iegādāties bez receptes.
Tas ir īpaši svarīgi, ja Jūs lietojat: - citas zāles reimatoīdā artrīta ārstēšanai, piemēram, pretmalārijas līdzekļus (piemēram, hlorokvīnu un hidroksihlorokvīnu), intramuskulāri vai perorāli zelta preparātus, D penicilamīnu, azatioprīnu un citas imunitāti nomācošas zāles (piemēram, metotreksātu), jo šīs kombinācijas nav ieteicamas, - varfarīnu un citas iekšķīgas zāles, ko lieto, lai sašķidrinātu asinis, jo nepieciešama kontrole, lai
samazinātu šo zāļu blakusparādību risku; - teriflunomīdu, ko lieto multiplās sklerozes gadījumā; - repaglinīdu, pioglitazonu, nateglinīdu vai rosiglitazonu, ko lieto cukura diabēta gadījumā; - daunorubicīnu, doksorubicīnu, paklitakselu vai topotekānu, ko lieto vēža gadījumā; - duloksetīnu, ko lieto depresijas, urīna nesaturēšanas vai nieru slimības gadījumā cukura diabēta
slimniekiem; - alosetronu, ko lieto smagas caurejas gadījumā; - teofilīnu, ko lieto astmas gadījumā; - tizanidīnu – muskuļu atslābinātāju; - perorālos kontraceptīvos līdzekļus (kas satur etinilestradiolu un levonorgestrelu); - cefakloru, benzilpenicilīnu (penicilīnu G), ciprofloksacīnu, ko lieto pret infekcijām; - indometacīnu, ketoprofēnu, ko lieto pret sāpēm un iekaisumu;
85

- furosemīdu, ko lieto sirds slimības gadījumā (diurētisks, urīndzenošs līdzeklis); - zidovudīnu, ko lieto HIV infekcijas gadījumā; - rosuvastatīnu, simvastatīnu, atorvastatīnu, pravastatīnu, ko lieto hiperholesterinēmijas (augsta
holesterīna līmeņa asinīs) gadījumā; - sulfasalazīnu, ko lieto iekaisīgas zarnu slimības vai reimatoīdā artrīta gadījumā; - zāles, ko sauc par kolestiramīnu (lieto, lai samazinātu augstu holesterīna līmeni), vai aktivēto
ogli, jo šīs zāles samazina Leflunomide Zentiva daudzumu, kas uzsūcas organismā.
Ja Jūs jau lietojat nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL) un/vai kortikosteroīdus, Jūs varat turpināt to lietošanu pēc Leflunomide Zentiva lietošanas sākšanas.
Vakcinācija Ja Jums nepieciešama vakcinācija, lūdziet ārstam padomu. Leflunomide Zentiva lietošanas laikā un noteiktu laiku pēc tās beigām noteiktas vakcīnas nedrīkst ievadīt.
Leflunomide Zentiva kopā ar uzturu, dzērienu un alkoholu Leflunomide Zentiva var lietot kopā ar ēdienu vai atsevišķi. Leflunomide Zentiva terapijas laikā nav ieteicams lietot alkoholiskus dzērienus. Alkoholiskie dzērieni Leflunomide Zentiva lietošanas laikā var paaugstināt aknu bojājuma risku.
Grūtniecība un barošana ar krūti Nelietojiet Leflunomide Zentiva, ja Jums iestājusies grūtniecība vai ir aizdomas par to. Ja esat grūtniece vai Jums iestājas grūtniecība Leflunomide Zentiva lietošanas laikā, palielinās risks, ka Jūsu bērnam var būt nopietni iedzimti defekti. Sievietes reproduktīvā vecumā nedrīkst lietot Leflunomide Zentiva, nelietojot drošu kontracepciju.
Pastāstiet savam ārstam, ja plānojat grūtniecību pēc ārstēšanas ar Leflunomide Zentiva pārtraukšanas, jo Jums jāpārliecinās, ka Leflunomide Zentiva ir pilnīgi izvadīts no organisma pirms mēģiniet panākt grūtniecības iestāšanos.
Tam var būt nepieciešami 2 gadi. Šo laiku var saīsināt līdz dažām nedēļām, izmantojot noteiktas zāles, kas paātrina Leflunomide Zentiva izvadi no Jūsu organisma. Jebkurā gadījumā ar asinsanalīzi jāapstiprina, ka Leflunomide Zentiva ir pietiekami izvadīts un pirms grūtniecības iestāšanās ne mazāk kā mēnesi vēl jānogaida.
Papildu informāciju par izmeklējumiem laboratorijā jautājiet savam ārstam.
Ja Jums ir aizdomas, ka Leflunomide Zentiva lietošanas laikā vai divu gadu laikā pēc terapijas beigām iestājusies grūtniecība, Jums nekavējoties jāsazinās ar savu ārstu, lai veiktu grūtniecības testu. Ja testa rezultāti apstiprina grūtniecības iestāšanos, Jūsu ārsts var ieteikt ārstēšanu ar noteiktām zālēm, lai izvadītu Leflunomide Zentiva ātri un pietiekamā apjomā no organisma, tādējādi samazinot risku Jūsu bērnam.
Nelietojiet Leflunomide Zentiva zīdīšanas periodā, jo leflunomīds nonāk mātes pienā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Leflunomide Zentiva var Jums izraisīt reiboni, kas var traucēt Jūsu koncentrācijas un reakcijas spēju. Ja Jums ir šāda ietekme, nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet mehānismus.
Leflunomide Zentiva satur laktozi Ja Jūsu ārsts ir Jums teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, tad pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar savu ārstu.
3. Kā lietot Leflunomide Zentiva
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
86

Parastā Leflunomide Zentiva sākuma deva pirmās trīs dienas ir viena 100 mg tablete dienā. Pēc tam vairumam pacientu nepieciešams: • reimatoīdā artrīta gadījumā: 10 vai 20 mg Leflunomide Zentiva dienā, atkarībā no slimības smaguma; • psoriātiskā artrīta gadījumā: 20 mg Leflunomide Zentiva dienā.
Tablete jānorij vesela, kopā ar lielu ūdens daudzumu.
Līdz brīdim, kad sāksiet sajust sava stāvokļa uzlabojumu, var paiet 4 nedēļas vai ilgāks laiks. Dažiem pacientiem pēc 4 līdz 6 ārstēšanas mēnešiem iespējams turpmāks stāvokļa uzlabojums.
Parastā gadījumā Jums Leflunomide Zentiva būs jālieto ilgstoši.
Ja esat lietojis Leflunomide Zentiva vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis vairāk Leflunomide Zentiva nekā noteikts, sazinieties ar savu ārstu vai meklējiet citu medicīnisku konsultāciju. Ja iespējams, paņemiet līdz savas tabletes vai to iepakojumu, lai parādītu ārstam.
Ja esat aizmirsis lietot Leflunomide Zentiva Ja esat aizmirsis lietot kārtējo devu, lietojiet to, tiklīdz par to atceraties, ja vien nav aptuveni iestājies laiks nākamajai devai. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nekavējoties pastāstiet savam ārstam un pārtrauciet Leflunomide Zentiva lietošanu: - ja Jums ir vājums, līdzsvara traucējumi vai reibonis vai ir apgrūtināta elpošana, jo tās var būt nopietnas alerģiskas reakcijas pazīmes, - ja Jums rodas izsitumi uz ādas vai čūlas mutes dobumā, jo tas var liecināt par smagām, dažkārt dzīvību apdraudošām reakcijām (piemēram, Stīvensa-Džonsona sindromu, epidermas nekrolīzi, erythema multiforme, zāļu izraisītu blakusparādības reakciju ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem [DRESS]), skatīt apakšpunktu 2.
Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir: - bāla āda, nogurums vai zilumi, jo tas var liecināt par asins sastāva pārmaiņām, ko rada traucējumi dažāda veida asins šūnās, kas veido asinis, - nogurums, sāpes vēderā vai dzelte (dzelteni acs āboli vai āda), jo tas var liecināt par nopietniem stāvokļiem, piemēram, aknu mazspēju, kas var būt letāla, - jebkādi infekcijas simptomi, piemēram, drudzis, rīkles iekaisums vai klepus, jo šīs zāles var paaugstināt smagas infekcijas, kas var apdraudēt dzīvību, rašanās risku, - klepus vai elpošanas grūtības, jo tās var liecināt par plaušu darbības traucējumiem (intersticiālu plaušu slimību vai plaušu hipertensiju), - neparasta plaukstu vai pēdu tirpšana, vājums vai sāpes, jo šīs parādības var liecināt par nervu darbības traucējumiem (perifēru neiropātiju).
Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem) - neliela asins balto šūnu skaita samazināšanās (leikopēnija); - vieglas alerģiskas reakcijas; - apetītes zudums, svara zudums (parasti nebūtisks); - nogurums (astēnija); - galvassāpes, reiboņi; - tirpšanai līdzīgas sajūtas ādā (parestēzija);
87

- viegla asinsspiediena paaugstināšanās; - kolīts; - caureja; - slikta dūša, vemšana; - mutes dobuma iekaisums vai čūlas mutē; - sāpes vēderā; - aknu funkcionālo rādītāju pieaugums; - pastiprināta matu izkrišana; - ekzēma, sausa āda, izsitumi, nieze; - tendinīts (sāpes, ko izraisa cīpslām esošo membrānu iekaisums, parasti pēdās un plaukstās); - noteiktu enzīmu līmeņa paaugstināšanās asinīs (kreatīnfosfokināze); - roku vai kāju nervu darbības traucējumi (perifēra neiropātija).
Retākas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem) - asins sarkano šūnu skaita samazināšanās (anēmija) un asins trombocītu skaita samazināšanās (trombocitopēnija); - kālija līmeņa pazemināšanās asinīs; - nemiers; - garšas traucējumi; - nātrene (nātrenes veida izsitumi); - cīpslu plīsumi; - tauku līmeņa paaugstināšanās asinīs (holesterīns un triglicerīdi); - fosfātu līmeņa pazemināšanās asinīs.
Retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem) - asins šūnu, ko sauc par eozinofīliem leikocītiem skaita pieaugums (eozinofilija); neliela asins
balto šūnu skaita samazināšanās (leikopēnija); visu asins šūnu skaita samazināšanās (pancitopēnija); - būtiska asinsspiediena paaugstināšanās; - plaušu iekaisums (intersticiāls plaušu bojājums); - dažu aknu funkcionālo rādītāju pieaugums, kas var attīstīties par smagiem stāvokļiem kā hepatīts un aknu mazspēja; - smaga infekcija, ko sauc par sepsi un kas var būt letāla. - noteiktu enzīmu līmeņa paaugstināšanās asinīs (laktātdehidrogenāze).
Ļoti retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem) - dažu asins balto šūnu skaita nozīmīga samazināšanās (agranulocitoze); - smagas un iespējami smagas alerģiskas reakcijas; - sīko asinsvadu iekaisums (vaskulīts, tostarp nekrotizējošs ādas vaskulīts); - aizkuņģa dziedzera iekaisums (pankreatīts); - smags aknu bojājums, piemēram, aknu mazspēja vai nekroze, kas var būt letāla; - smagas, dažkārt dzīvībai bīstamas reakcijas (Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermas
nekrolīze, multiforma eritēma).
Nav zināms citu blakusparādību, piemēram, nieru mazspējas, pazeminātas urīnskābes koncentrācijas asinīs, plaušu hipertensija, vīriešu neauglības (kas ir atgriezeniska pēc šo zāļu lietošanas pārtraukšanas), ādas vilkēdes (raksturīga ar izsitumiem/eritēmu ādas zonās, kas bijušas pakļautas gaismas iedarbībai), psoriāzes (pirmreizējas vai paasinājuma) un DRESS rašanās biežums.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
88

5. Kā uzglabāt Leflunomide Zentiva Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. Blisteris: Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Pudele: Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu. Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija Ko Leflunomide Zentiva satur - Aktīvā viela ir leflunomīds. Viena tablete satur 20 mg leflunomīda. - Citas sastāvdaļas ir: kukurūzas ciete, povidons (E1201), krospovidons (E1202), koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, magnija stearāts (E470b) un laktozes monohidrāts tabletes kodolā, kā arī talks (E553b), hipromeloze (E464), titāna dioksīds (E171), makrogols 8000 un dzeltenais dzelzs oksīds (E172) tabletes apvalkā. Leflunomide Zentiva ārējais izskats un iepakojums Leflunomide Zentiva 20 mg apvalkotās tabletes ir dzeltenīgas vai bāli dzeltenbrūnas krāsas trīsstūrveida tabletes. Vienā pusē uzraksts: ZBO. Tabletes iepakotas blisteros vai pudelēs. Pieejami iepakojumi pa 30, 50 un 100 tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Reģistrācijas apliecības īpašnieks Zentiva k.s. U kabelovny 130 102 37 Prague 10 Čehija Ražotājs Sanofi Winthrop Industrie 56, Route de Choisy au Bac F-60205 Compiegne Cedex Francija
89

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.

België/Belgique/Belgien Zentiva, k.s. Tél/Tel: +32 280 86 420 PV-Belgium@zentiva.com

Lietuva Zentiva, k.s. Tel: +370 52152025 PV-Lithuania@zentiva.com

България Zentiva, k.s. Тел: + 359 2 805 72 08 PV-Bulgaria@zentiva.com

Luxembourg/Luxemburg Zentiva, k.s. Tél/Tel: +352 208 82330 PV-Luxembourg@zentiva.com

Česká republika Zentiva, k.s. Tel: +420 267 241 111 PV-Czech-Republic@zentiva.com

Magyarország Zentiva, k.s. Tel.: +36 165 55 722 PV-Hungary@zentiva.com

Danmark Zentiva, k.s. Tlf: +45 787 68 400 PV-Denmark@zentiva.com

Malta Zentiva, k.s. Tel: +356 277 82 052 PV-Malta@zentiva.com

Deutschland Zentiva Pharma GmbH Tel: +49 (0) 800 53 53 010 PV-Germany@zentiva.com

Nederland Zentiva, k.s. Tel: +31 202 253 638 PV-Netherlands@zentiva.com

Eesti Zentiva, k.s. Tel: +372 52 70308 PV-Estonia@zentiva.com

Norge Zentiva, k.s. Tlf: +47 219 66 203 PV-Norway@zentiva.com

Ελλάδα Zentiva, k.s. Τηλ: +30 211 198 7510 PV-Greece@zentiva.com

Österreich Zentiva, k.s. Tel: +43 720 778 877 PV-Austria@zentiva.com

España Zentiva, k.s. Tel: +34 931 815 250 PV-Spain@zentiva.com

Polska Zentiva Polska Sp. z o.o. Tel: + 48 22 375 92 00 PV-Poland@zentiva.com

France Zentiva France Tél: +33 (0) 800 089 219 PV-France@zentiva.com

Portugal Zentiva Portugal, Lda Tel: +351210601360 PV-Portugal@zentiva.com

90

Hrvatska Zentiva, k.s. Tel: +385 155 17 772 PV-Croatia@zentiva.com
Ireland Zentiva, k.s. Tel: +353 766 803 944 PV-Ireland@zentiva.com
Ísland Zentiva, k.s. Sími: +354 539 0650 PV-Iceland@zentiva.com
Italia Zentiva Italia S.r.l. +39-02-38598801 PV-Italy@zentiva.com
Κύπρος Zentiva, k.s. Τηλ: +357 240 30 144 PV-Cyprus@zentiva.com
Latvija Zentiva, k.s. Tel: +371 67893939 PV-Latvia@zentiva.com

România S.C. ZENTIVA S.A. Tel: +40 021 317 31 36 PV-Romania@zentiva.com
Slovenija Zentiva, k.s. Tel: +386 360 00 408 PV-Slovenia@zentiva.com
Slovenská republika Zentiva, a.s. Tel: +421 2 3918 3010 PV-Slovakia@zentiva.com
Suomi/Finland Zentiva, k.s. Puh/Tel: +358 942 598 648 PV-Finland@zentiva.com
Sverige Zentiva, k.s. Tel: +46 840 838 822 PV-Sweden@zentiva.com
United Kingdom Zentiva Pharma UK Limited Tel: +44 (0) 845 372 7101 PV-United-Kingdom@zentiva.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta MM/GGGG
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www,ema.europa.eu/.

91

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam

Leflunomide Zentiva 100 mg apvalkotās tabletes leflunomidum

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

-

Saglabājiet šo instrukciju. Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

-

Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

-

Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja

šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.

-

Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas

attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas. Skatīt

4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Leflunomide Zentiva un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Leflunomide Zentiva lietošanas 3. Kā lietot Leflunomide Zentiva 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Leflunomide Zentiva 6. Iepakojuma saturs un cita informācija

1. Kas ir Leflunomide Zentiva un kādam nolūkam to lieto
Leflunomide Zentiva pieder zāļu grupai, ko sauc par pretreimatisma zālēm. Leflunomide Zentiva satur aktīvo vielu leflunomīdu.
Leflunomide Zentiva lieto, lai ārstētu ar reimatoīdu artrītu vai aktīvu psoriātisku artrītu slimus pieaugušus pacientus.
Reimatoīdā artrīta simptomi ir locītavu iekaisums, pietūkums, grūtības staigāt un sāpes. Citi simptomi, kas skar visu ķermeni, ir apetītes zudums, drudzis, enerģijas zudums un anēmija (sarkano asins šūnu trūkums).
Aktīvā psoriātiskā artrīta simptomi ir locītavu iekaisums, pietūkums, grūtības staigāt, sāpes un sarkani, zvīņaini plankumi uz ādas (ādas bojājumi).

2. Kas Jums jāzina pirms Leflunomide Zentiva lietošanas

Nelietojiet Leflunomide Zentiva šādos gadījumos

-

ja Jums kādreiz ir bijusi alerģiska reakcija pret leflunomīdu (jo īpaši – smaga ādas reakcija,

bieži kopā ar drudzi, locītavu sāpēm, sarkaniem ādas plankumiem vai bullām (t.i., Stīvensa-

Džonsona sindroms)) vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu, vai, ja Jums ir

alerģija pret teriflunomīdu (lieto multiplās sklerozes ārstēšanai);

-

ja Jums ir jebkādi aknu darbības traucējumi;

-

ja Jums ir vidēji smagi vai smagi nieru darbības traucējumi;

-

ja Jums ir stipri samazināts olbaltumu daudzums asinīs (hipoproteinēmija);

-

ja Jums ir jebkādi traucējumi, kas ietekmē Jūsu imūno sistēmu (piemēram, AIDS);

-

ja Jums ir jebkādi kaulu smadzeņu darbības traucējumi vai, ja sarkano vai balto šūnu, kā arī

trombocītu daudzums Jūsu asinīs ir samazināts;

-

ja Jums ir smaga infekcija;

-

ja esat grūtniece, domājat, ka iestājusies grūtniecība, vai zīdāt bērnu.

92

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms Leflunomide Zentiva lietošanas konsultējieties ar savu ārstu, farmaceitu vai medmāsu:

-

ja Jums kādreiz ir bijis plaušu iekaisums (intersticiāla plaušu slimība);

-

ja Jums kādreiz ir bijusi tuberkuloze vai esat bijis ciešā saskarē ar kādu, kam ir tuberkuloze

vai kādreiz tā ir bijusi. Jūsu ārsts var veikt izmeklējumus, lai pārliecinātos, vai Jums nav tuberkulozes;

-

ja esat vīriešu dzimuma pacients un vēlaties kļūt par tēvu. Tā kā nevar izslēgt, ka

Leflunomide Zentiva var nonākt spermā, ārstēšanas ar Leflunomide Zentiva laikā jālieto droša

kontracepcija. Vīrietim, kas vēlas kļūt par tēvu, jākonsultējas ar savu ārstu, kas var ieteikt pārtraukt

lietot Leflunomide Zentiva un izmantot noteiktas zāles, kas izvada Leflunomide Zentivaātri un

pietiekamā mērā no organisma. Jums būs jāveic asins analīze, lai pārliecinātos, ka Leflunomide

Zentiva pietiekami izvadīts no Jūsu organisma, un pēc tās veikšanas Jums būs jānogaida vēl 3 mēnešus

pirms apaugļošanas.

-

Jums jāveic specifiska asins analīze (kalcija līmenim). Var tikt noteikts kļūdaini pazemināts

kalcija līmenis.

Dažkārt Leflunomide Zentiva var izraisīt asins, aknu, plaušu vai roku un kāju nervu darbības traucējumus. Tas var arī izraisīt nopietnas alerģiskas reakcijas (arī zāļu izraisītu blakusparādības reakciju ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem [DRESS]) vai paaugstināt smagas infekcijas risku. Vairāk informācijas par to, lūdzu, lasiet apakšpunktā 4 (Iespējamās blakusparādības).

DRESS sākumā izpaužas ar gripai līdzīgiem simptomiem un izsitumiem uz sejas, tad izsitumu apvidus paplašinās un rodas augsta ķermeņa temperatūra, asinsanalīzēs konstatē paaugstinātu aknu enzīmu līmeni un balto asins šūnu skaita palielināšanos (eozinofilija), palielinās limfmezgli.

Lai kontrolētu Jūsu asins šūnu skaitu un aknu darbību, Jūsu ārsts pirms ārstēšanas ar Leflunomide Zentiva un tās laikā ar regulāru starplaiku veiks asins analīzes. Jūsu ārsts regulāri pārbaudīs arī Jūsu asinsspiedienu, jo Leflunomide Zentiva var paaugstināt asinsspiedienu.

Ja Jums ir neskaidras izcelsmes hroniska caureja, pastāstiet par to savam ārstam. Ārsts Jums var veikt papildu analīzes diferenciāldiagnozei.

Bērni un pusaudži Leflunomide Zentiva nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.

Citas zāles un Leflunomide Zentiva Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz zālēm, ko var iegādāties bez receptes.

Tas ir īpaši svarīgi, ja Jūs lietojat - citas zāles reimatoīdā artrīta ārstēšanai, piemēram, pretmalārijas līdzekļus (piemēram, hlorokvīnu un hidroksihlorokvīnu), intramuskulāri vai perorāli zelta preparātus, D penicilamīnu, azatioprīnu un citas imūnsupresīvas zāles (piemēram, metotreksātu), jo šīs kombinācijas nav ieteicamas, - varfarīnu un citas iekšķīgas zāles, ko lieto, lai sašķidrinātu asinis, jo nepieciešama kontrole, lai
samazinātu šo zāļu blakusparādību risku; - teriflunomīdu, ko lieto multiplās sklerozes gadījumā; - repaglinīdu, pioglitazonu, nateglinīdu vai rosiglitazonu, ko lieto cukura diabēta gadījumā; - daunorubicīnu, doksorubicīnu, paklitakselu vai topotekānu, ko lieto vēža gadījumā; - duloksetīnu, ko lieto depresijas, urīna nesaturēšanas vai nieru slimības gadījumā cukura diabēta
slimniekiem; - alosetronu, ko lieto smagas caurejas gadījumā; - teofilīnu, ko lieto astmas gadījumā; - tizanidīnu – muskuļu atslābinātāju; - perorālos kontraceptīvos līdzekļus (kas satur etinilestradiolu un levonorgestrelu); - cefakloru, benzilpenicilīnu (penicilīns G), ciprofloksacīnu, ko lieto pret infekcijām; - indometacīnu, ketoprofēnu, ko lieto pret sāpēm un iekaisumu; - furosemīdu, ko lieto sirds slimības gadījumā (diurētisks, urīndzenošs līdzeklis);

93

- zidovudīnu, ko lieto HIV infekcijas gadījumā; - rosuvastatīnu, simvastatīnu, atorvastatīnu, pravastatīnu, ko lieto hiperholesterinēmijas (augsta
holesterīna līmeņa asinīs) gadījumā; - sulfasalazīnu, ko lieto iekaisīgas zarnu slimības vai reimatoīdā artrīta gadījumā; - zāles, ko sauc par kolestiramīnu (lieto, lai samazinātu augstu holesterīna līmeni), vai aktivēto ogli, jo šīs zāles samazina Leflunomide Zentiva daudzumu, kas uzsūcas organismā.
Ja Jūs jau lietojat nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL) un/vai kortikosteroīdus, Jūs varat turpināt to lietošanu pēc Leflunomide Zentiva lietošanas sākšanas.
Vakcinācija Ja Jums nepieciešama vakcinācija, lūdziet ārstam padomu. Leflunomide Zentiva lietošanas laikā un noteiktu laiku pēc tās beigām noteiktas vakcīnas nedrīkst ievadīt.
Leflunomide Zentiva kopā ar uzturu, dzērienu un alkoholu Leflunomide Zentiva var lietot kopā ar ēdienu vai atsevišķi. Leflunomide Zentiva terapijas laikā nav ieteicams lietot alkoholiskus dzērienus. Alkoholiskie dzērieni Leflunomide Zentiva lietošanas laikā palielina aknu bojājuma rašanās risku.
Grūtniecība un barošana ar krūti Nelietojiet Leflunomide Zentiva, ja Jums iestājusies grūtniecība vai ir aizdomas par to. Ja esat grūtniece vai Jums iestājas grūtniecība Leflunomide Zentiva lietošanas laikā, palielinās risks, ka Jūsu bērnam var būt nopietni iedzimti defekti. Sievietes reproduktīvā vecumā nedrīkst lietot Leflunomide Zentiva, nelietojot drošu kontracepciju.
Pastāstiet savam ārstam, ja plānojat grūtniecību pēc ārstēšanas ar Leflunomide Zentiva pārtraukšanas, jo Jums jāpārliecinās, ka Leflunomide Zentiva ir pilnīgi izvadīts no organisma pirms mēģiniet panākt grūtniecības iestāšanos. Tam var būt nepieciešami 2 gadi. Šo laiku var saīsināt līdz dažām nedēļām, izmantojot noteiktas zāles, kas paātrina Leflunomide Zentiva izvadi no Jūsu organisma. Jebkurā gadījumā ar asinsanalīzi jāapstiprina, ka Leflunomide Zentiva ir pietiekami izvadīts un pirms grūtniecības iestāšanās ne mazāk kā mēnesi vēl jānogaida.
Papildu informāciju par izmeklējumiem laboratorijā jautājiet savam ārstam.
Ja Jums ir aizdomas, ka Leflunomide Zentiva lietošanas laikā vai divu gadu laikā pēc terapijas beigām iestājusies grūtniecība, Jums nekavējoties jāsazinās ar savu ārstu, lai veiktu grūtniecības testu. Ja testa rezultāti apstiprina grūtniecības iestāšanos, Jūsu ārsts var ieteikt ārstēšanu ar noteiktām zālēm, kas izvada Leflunomide Zentiva ātri un pietiekamā apjomā no organisma, tādējādi samazinot risku Jūsu bērnam.
Nelietojiet Leflunomide Zentiva zīdīšanas periodā, jo leflunomīds nonāk mātes pienā.
Transportlīdzekļa vadīšana un mehānismu apkalpošana Leflunomide Zentiva var Jums izraisīt reiboni, kas var traucēt Jūsu koncentrācijas un reakcijas spēju. Ja Jums ir šāda ietekme, nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet bīstamus mehānismus.
Leflunomide Zentiva satur laktozi. Ja Jūsu ārsts ir Jums teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, tad pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar savu ārstu.
3. Kā lietot Leflunomide Zentiva
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
94

Parastā Leflunomide Zentiva sākuma deva pirmās trīs dienas ir viena 100 mg tablete dienā. Pēc tam vairumam pacientu nepieciešams: • reimatoīdā artrīta gadījumā: 10 vai 20 mg Leflunomide Zentiva dienā , atkarībā no slimības smaguma; • psoriātiskā artrīta gadījumā: 20 mg Leflunomide Zentiva dienā.
Tablete jānorij vesela, kopā ar lielu ūdens daudzumu.
Līdz brīdim, kad sāksiet sajust sava stāvokļa uzlabojumu, var paiet 4 nedēļas vai ilgāks laiks. Dažiem pacientiem pēc 4 līdz 6 ārstēšanas mēnešiem iespējams turpmāks stāvokļa uzlabojums.
Parastā gadījumā Jums Leflunomide Zentiva būs jālieto ilgstoši.
Ja esat lietojis Leflunomide Zentiva vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis vairāk Leflunomide Zentiva nekā noteikts, sazinieties ar savu ārstu vai meklējiet citu medicīnisku konsultāciju. Ja iespējams, paņemiet līdz savas tabletes vai to iepakojumu, lai parādītu ārstam.
Ja esat aizmirsis lietot Leflunomide Zentiva Ja esat aizmirsis lietot kārtējo devu, lietojiet to, tiklīdz par to atceraties, ja vien nav aptuveni iestājies laiks nākamajai devai. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Nekavējoties pastāstiet savam ārstam un pārtrauciet Leflunomide Zentiva lietošanu: - ja Jums ir vājums, līdzsvara traucējumi vai reibonis vai ir apgrūtināta elpošana, jo tās var būt nopietnas alerģiskas reakcijas pazīmes, - ja Jums rodas izsitumi uz ādas vai čūlas mutes dobumā, jo tas var liecināt par smagām, dažkārt dzīvību apdraudošām reakcijām (piemēram, Stīvensa-Džonsona sindromu, epidermas nekrolīzi, erythema multiforme, zāļu izraisītu blakusparādības reakciju ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem [DRESS]), skatīt apakšpunktu 2.
Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir: - bāla āda, nogurums vai zilumi, jo tas var liecināt par asins sastāva pārmaiņām, ko rada traucējumi dažāda veida asins šūnās, kas veido asinis, - nogurums, sāpes vēderā vai dzelte (dzelteni acs āboli vai āda), jo tas var liecināt par nopietniem stāvokļiem, piemēram, aknu mazspēju, kas var būt letāla, - jebkādi infekcijas simptomi, piemēram, drudzis, rīkles iekaisums vai klepus, jo šīs zāles var paaugstināt smagas infekcijas, kas var apdraudēt dzīvību, rašanās risku, klepus vai elpošanas grūtības, jo tās var liecināt par plaušu darbības traucējumiem (intersticiālu plaušu slimība vai plaušu hipertensiju), - neparasta plaukstu vai pēdu tirpšana, vājums vai sāpes, jo šīs parādības var liecināt par nervu darbības traucējumiem (perifēru neiropātiju).
Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem) - neliela asins balto šūnu skaita samazināšanās (leikopēnija); - vieglas alerģiskas reakcijas; - apetītes zudums, svara zudums (parasti nebūtisks); - nogurums (astēnija); - galvassāpes, reiboņi; - tirpšanai līdzīgas sajūtas ādā (parestēzija); - viegla asinsspiediena paaugstināšanās; - kolīts;
95

- caureja; - slikta dūša, vemšana; - mutes dobuma iekaisums vai čūlas mutē; - sāpes vēderā; - aknu funkcionālo rādītāju pieaugums; - pastiprināta matu izkrišana; - ekzēma, sausa āda, izsitumi, nieze; - tendinīts (sāpes, ko izraisa ap cīpslām esošo membrānu iekaisums, parasti pēdās vai plaukstās); - noteiktu enzīmu līmeņa paaugstināšanās asinīs (kreatīnfosfokināze); - roku vai kāju nervu darbības traucējumi (perifēra neiropātija).
Retākas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem) - asins sarkano šūnu skaita samazināšanās (anēmija) un asins trombocītu skaita samazināšanās (trombocitopēnija); - kālija līmeņa pazemināšanās asinīs; - nemiers; - garšas traucējumi; - nātrene (nātrenes veida izsitumi); - cīpslu plīsumi; - tauku līmeņa paaugstināšanās asinīs (holesterīns un triglicerīdi); - fosfātu līmeņa pazemināšanās asinīs.
Retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem) - asins šūnu, ko sauc par eozinofiliem leikocītiem, skaita pieaugums; neliela asins balto šūnu skaita samazināšanās (leikopēnija); visu asins šūnu skaita samazināšanās (pancitopēnija); - būtiska asinsspiediena paaugstināšanās; - plaušu iekaisums (intersticiāls plaušu bojājums); - dažu aknu funkcionālo rādītāju pieaugumu, kas var attīstīties par smagiem stāvokļiem kā hepatīts un aknu mazspēja; - smaga infekcija, ko sauc par sepsi un kas var būt letāla; - noteiktu enzīmu līmeņa paaugstināšanās asinīs (laktātdehidrogenāze).
Ļoti retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem) - nozīmīga dažu asins balto šūnu skaita samazināšanās (agranulocitoze); - smagas un iespējami smagas alerģiskas reakcijas; - sīko asinsvadu iekaisums (vaskulīts, tostarp nekrotizējošs ādas vaskulīts); - aizkuņģa dziedzera iekaisums (pankreatīts); - smags aknu bojājums, piemēram, aknu mazspēja, kas var būt letāla; - smagas, dažkārt dzīvībai bīstamas reakcijas (Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze, multiforma eritēma).
Nav zināms citu blakusparādību, piemēram, nieru mazspējas, pazeminātas urīnskābes koncentrācijas asinīs, plaušu hipertensija, vīriešu neauglības (kas ir atgriezeniska pēc šo zāļu lietošanas pārtraukšanas), ādas vilkēdes (raksturīga ar izsitumiem/eritēmu ādas zonās, kas bijušas pakļautas gaismas iedarbībai), psoriāzes (pirmreizējas vai paasinājuma) un DRESS rašanās biežums.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Leflunomide Zentiva
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
96

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija Ko Leflunomide Zentiva satur - Aktīvā viela ir leflunomīds. Viena apvalkotā tablete satur 100 mg leflunomīda. - Citas sastāvdaļas ir: kukurūzas ciete, povidons (E1201), krospovidons (E1202), talks (E553b), koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, magnija stearāts (E470b) un laktozes monohidrāts tabletes kodolā, kā arī talks (E553b), hipromeloze (E464), titāna dioksīds (E171) un makrogols 8000 tabletes apvalkā. Leflunomide Zentiva ārējais izskats un iepakojums Leflunomide Zentiva 100 mg apvalkotās tabletes ir baltā vai gandrīz baltā krāsā, apaļas ar aptuveni 1 cm diametru. Vienā pusē uzdruka: ZBP Tabletes iepakotas blisteros. Pieejams iepakojums pa 3 tabletēm. Reģistrācijas apliecības īpašnieks Zentiva k.s. U kabelovny 130 102 37 Prague 10 Čehija Ražotājs Sanofi Winthrop Industrie 56, Route de Choisy au Bac F-60205 Compiègne Cedex Francija
97

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.

België/Belgique/Belgien Zentiva, k.s. Tél/Tel: +32 280 86 420 PV-Belgium@zentiva.com

Lietuva Zentiva, k.s. Tel: +370 52152025 PV-Lithuania@zentiva.com

България Zentiva, k.s. Тел: + 359 2 805 72 08 PV-Bulgaria@zentiva.com

Luxembourg/Luxemburg Zentiva, k.s. Tél/Tel: +352 208 82330 PV-Luxembourg@zentiva.com

Česká republika Zentiva, k.s. Tel: +420 267 241 111 PV-Czech-Republic@zentiva.com

Magyarország Zentiva, k.s. Tel.: +36 165 55 722 PV-Hungary@zentiva.com

Danmark Zentiva, k.s. Tlf: +45 787 68 400 PV-Denmark@zentiva.com

Malta Zentiva, k.s. Tel: +356 277 82 052 PV-Malta@zentiva.com

Deutschland Zentiva Pharma GmbH Tel: +49 (0) 800 53 53 010 PV-Germany@zentiva.com

Nederland Zentiva, k.s. Tel: +31 202 253 638 PV-Netherlands@zentiva.com

Eesti Zentiva, k.s. Tel: +372 52 70308 PV-Estonia@zentiva.com

Norge Zentiva, k.s. Tlf: +47 219 66 203 PV-Norway@zentiva.com

Ελλάδα Zentiva, k.s. Τηλ: +30 211 198 7510 PV-Greece@zentiva.com

Österreich Zentiva, k.s. Tel: +43 720 778 877 PV-Austria@zentiva.com

España Zentiva, k.s. Tel: +34 931 815 250 PV-Spain@zentiva.com

Polska Zentiva Polska Sp. z o.o. Tel: + 48 22 375 92 00 PV-Poland@zentiva.com

France Zentiva France Tél: +33 (0) 800 089 219 PV-France@zentiva.com

Portugal Zentiva Portugal, Lda Tel: +351210601360 PV-Portugal@zentiva.com

98

Hrvatska Zentiva, k.s. Tel: +385 155 17 772 PV-Croatia@zentiva.com
Ireland Zentiva, k.s. Tel: +353 766 803 944 PV-Ireland@zentiva.com
Ísland Zentiva, k.s. Sími: +354 539 0650 PV-Iceland@zentiva.com
Italia Zentiva Italia S.r.l. +39-02-38598801 PV-Italy@zentiva.com
Κύπρος Zentiva, k.s. Τηλ: +357 240 30 144 PV-Cyprus@zentiva.com
Latvija Zentiva, k.s. Tel: +371 67893939 PV-Latvia@zentiva.com

România S.C. ZENTIVA S.A. Tel: +40 021 317 31 36 PV-Romania@zentiva.com
Slovenija Zentiva, k.s. Tel: +386 360 00 408 PV-Slovenia@zentiva.com
Slovenská republika Zentiva, a.s. Tel: +421 2 3918 3010 PV-Slovakia@zentiva.com
Suomi/Finland Zentiva, k.s. Puh/Tel: +358 942 598 648 PV-Finland@zentiva.com
Sverige Zentiva, k.s. Tel: +46 840 838 822 PV-Sweden@zentiva.com
United Kingdom Zentiva Pharma UK Limited Tel: +44 (0) 845 372 7101 PV-United-Kingdom@zentiva.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta MM/GGGG
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www,ema.europa.eu/.

99