Leflunomide Sandoz

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Leflunomide Sandoz 20 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 20 mg leflunomīda (Leflunomidum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katra apvalkotā tablete satur 152 mg laktozes (laktozes monohidrāta veidā) un 0,12 mg lecitīna (iegūts no sojas pupiņām).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Balta vai gandrīz balta, apaļa, abpusēji izliekta apvalkotā tablete, diametrs 8 mm, ar dalījuma līniju vienā pusē. Tableti var sadalīt vienādās devās.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Leflunomide Sandoz indicēts pieaugušiem pacientiem:

aktīvā reimatoīdā artrīta ārstēšanai kā “slimību modificējošs antireimatiskas zāles” (DMARD - disease-modifying antirheumatic drugs);

aktīvā psoriātiskā artrīta ārstēšanai.

Hepatotoksisko vai hematotoksisko DMARD (piemēram, metotreksāta) lietošana nesenā pagātnē vai vienlaicīga lietošana var paaugstināt nopietnu blakusparādību risku, tādēļ pirms terapijas uzsākšanas rūpīgi jāizvērtē leflunomīda terapijas riska/ieguvuma aspekti.

Turklāt, pārejot no leflunomīda uz kādām citām DMARD, neveicot procedūras iepriekšējo zāļu izvadei no organisma (skatīt 4.4. apakšpunktu), nopietnu blakusparādību risks paaugstinās pat ilgu laiku pēc pārejas uz citu zāļu lietošanu.

Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jāsāk un jāuzrauga reimatoīdā artrīta un psoriātiskā artrīta ārstēšanā pieredzējušiem speciālistiem.

Vienlaikus un vienādi bieži jāpārbauda alanīnaminotransferāzes (AlAT) jeb seruma glutamīnpiruvāttransferāzes (SGPT) līmenis un pilna asinsaina, tai skaitā leikocitārā formula un trombocītu skaits:

• pirms leflunomīda lietošanas uzsākšanas;

• ik pēc divām nedēļām pirmos sešus ārstēšanas mēnešus un

• ik pēc 8 nedēļām pēc tam (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas

Reimatoīdais artrīts: leflunomīda terapija parasti jāsāk ar piesātinošu devu –100 mg vienu reizi dienā 3 dienas.

Piesātinošās devas izlaišana var samazināt nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 5.1. apakšpunktu) Ieteicamā uzturošā deva ir no 10 mg līdz 20 mg leflunomīda vienu reizi dienā atkarībā no slimības smaguma (aktivitātes).

Psoriātiskais artrīts: leflunomīda terapija jāsāk ar piesātinošo devu 100 mg vienu reizi dienā 3 dienas. Ieteicamā uzturošā deva ir 20 mg vienu reizi dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Terapeitiskā darbība parasti sākas pēc 4 – 6 nedēļām un turpmāk stāvoklis var uzlaboties 4 – 6 mēnešu laikā.

Pacientiem ar vieglu nieru mazspēju devas pielāgošana nav ieteicama.

Pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem, deva nav jāpielāgo.

Pediatriskā populācija

Leflunomide Sandoz nav ieteicams lietošanai bērniem līdz 18 gadu vecumam, jo efektivitāte un drošums juvenīla reimatoīdā artrīta (JRA) gadījumā nav noskaidrots (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Leflunomide Sandoz apvalkotās tabletes jānorij veselas ar pietiekamu šķidruma daudzumu. Lietošana kopā ar uzturu neietekmē leflunomīda uzsūkšanās apjomu.

4.3. Kontrindikācijas

• Paaugstināta jutība (īpaši Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze un erythema multiforme anamnēzē) pret aktīvo vielu, galveno aktīvo metabolītu teriflunomīdu, zemesriekstiem vai soju, vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

• Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.

• Pacientiem ar smagu imūndeficītu, piemēram, AIDS pacientiem.

• Pacientiem ar nozīmīgiem kaulu smadzeņu darbības traucējumiem vai nozīmīgu anēmiju, leikopēniju, neitropēniju vai trombocitopēniju, kā iemesls nav reimatoīdais vai psoriātiskais artrīts.

• Pacientiem ar smagām infekcijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

• Pacientiem ar vidēju vai smagu nieru mazspēju, jo šajā pacientu grupā nav pietiekamas klīniskas pieredzes.

• Pacientiem ar smagu hipoproteinēmiju, piemēram, ar nefrotisko sindromu.

• Grūtniecēm vai sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras leflunomīda terapijas laikā un periodā, kad aktīvā metabolīta līmenis plazmā ir virs 0,02 mg/l, nelieto efektīvu kontracepcijas metodi (skatīt 4.6. apakšpunktu). Grūtniecība jāizslēdz jau pirms leflunomīda terapijas sākuma.

• Sievietēm bērna barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ietekme uz jonizētā kalcija līmeņa noteikšanu

Ārstējot ar leflunomīdu un/vai teriflunomīdu (leflunomīda aktīvo metabolītu), jonizētā kalcija līmeņu mērījumos atkarībā no lietotā jonizētā kalcija analizatora veida (piemēram, asins gāzu analizators) var tikt uzrādītas kļūdaini pazeminātas vērtības. Tādējādi novērotā pazeminātā jonizētā kalcija līmeņa ticamība pacientiem, kurus ārstē ar leflunomīdu vai teriflunomīdu, ir apšaubāma. Šaubīgu rezultātu gadījumā ir ieteicams pārbaudīt kopējo ar albumīnu koriģēto kalcija koncentrāciju serumā.

Vienlaicīgi lietot hepatotoksiskus vai hematotoksiskus DMARD (piemēram, metotreksātu) nav ieteicams.

Aktīvajam leflunomīda metabolītam A771726 ir garš eliminācijas pusperiods, kas parasti ilgst no 1 līdz 4 nedēļām. Nopietnas nevēlamas blakusparādības (piemēram, hepatotoksicitāte, hematotoksicitāte vai alerģiskas reakcijas, kas minētas turpmāk) iespējamas pat tad, kad leflunomīda terapija ir pārtraukta. Tādēļ, ja parādās šādas toksicitātes izpausmes vai kāda cita iemesla dēļ A771726 ātri jāizvada no organisma, jāveic izvadīšanas procedūra. Procedūru var atkārtot, ja tas klīniski nepieciešams.

Procedūras zāļu izvadei no organisma un citus ieteikumus plānotas vai nejaušas grūtniecības gadījumā skatīt 4.6. apakšpunktā.

Ar leflunomīdu ārstētiem pacientiem ir novērots kolīts, tai skaitā mikroskopisks. Pacienti, kuriem leflunomīda terapijas laikā ir neizskaidrojama hroniska caureja, atbilstoši jāizmeklē.

Aknu reakcijas

Leflunomīda terapijas laikā par smagu aknu bojājumu, tai skaitā ar letālu iznākumu, ziņots reti. Vairums gadījumu bija pirmo 6 terapijas mēnešu laikā. Bieži vienlaicīgi tika veikta ārstēšana ar citām hepatotoksiskām zālēm. Uzskata, ka stingri jāizpilda ieteiktie kontroles pasākumi.

AlAT (SGPT) jāpārbauda pirms leflunomīda lietošanas uzsākšanas un pirmo sešu ārstēšanas mēnešu laikā tikpat bieži kā pilna asinsaina (ik pēc divām nedēļām), pēc tam – ik pēc 8 nedēļām.

Ja AlAT (SGPT) koncentrācija 2 – 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, jāapsver nepieciešamība samazināt devu no 20 mg līdz 10 mg, un kontrole jāveic katru nedēļu. Ja AlAT (SGPT) koncentrācija normas augšējo robežu pārsniedz vairāk nekā 2 reizes un saglabājas vai ja AlAT koncentrācija normas augšējo robežu pārsniedz 3 reizes, leflunomīda lietošana jāpārtrauc un jāsāk zāļu izvadīšanas no organisma procedūras. Aknu enzīmu kontroli ieteicams turpināt arī pēc leflunomīda terapijas beigām, līdz to koncentrācija normalizējas.

Iespējamās papildinošās hepatotoksiskās iedarbības dēļ leflunomīda terapijas laikā ieteicams izvairīties no alkohola lietošanas.

Tā kā liels leflunomīda aktīvā metabolīta A771726 daudzums saistās ar olbaltumvielām un tiek izvadīts aknu metabolisma ceļā un ar žults sekrēciju, pacientiem ar hipoproteinēmiju sagaidāma A771726 koncentrācijas plazmā paaugstināšanās. Pacientiem ar smagu hipoproteinēmiju vai aknu darbības traucējumiem Leflunomide Sandoz ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Hematoloģiskas reakcijas

Vienlaikus ar AlAT pirms leflunomīda lietošanas uzsākšanas, kā arī ik pēc 2 nedēļām pirmo 6 ārstēšanas mēnešu laikā un pēc tam ik pēc 8 nedēļām jāpārbauda pilna asinsaina, tai skaitā leikocitārā formula un trombocītu skaits.

Pacientiem ar jau esošu anēmiju, leikopēniju un/vai trombocitopēniju, kā arī pacientiem ar kaulu smadzeņu darbības traucējumiem vai pastāvot kaulu smadzeņu darbības nomākuma riskam, hematoloģisku traucējumu risks paaugstinās. Parādoties šādiem traucējumiem, jāapsver zāļu izvadīšana no organisma (skatīt turpmāk).

Smagu hematoloģisku reakciju, tai skaitā pancitopēnijas gadījumā Leflunomide Sandoz un jebkura vienlaicīgi lietota kaulu smadzeņu darbību nomācoša ārstēšana jāpārtrauc un jāsāk leflunomīda izvadīšanas procedūra.

Kombinācija ar citiem ārstēšanas veidiem

Līdz šim leflunomīda lietošana kopā ar reimatisko slimību ārstēšanā izmantojamiem pretmalārijas līdzekļiem (piemēram, hlorohīnu un hidroksihlorohīnu), intramuskulāri vai perorāli lietojamiem zelta preparātiem, D-penicilamīnu, azatioprīnu un citiem imūnsupresīvajiem līdzekļiem, tai skaitā audzēja nekrozes faktora alfa inhibitoriem, randomizētos pētījumos nav pietiekami pētīta (izņemot metotreksātu, skatīt 4.5. apakšpunktu). Risks, kas saistīts ar kombinētu terapiju, jo īpaši, ja tā ir ilgstoša, nav zināms. Tā kā šādas terapijas rezultātā iespējama papildu vai pat sinerģiska toksicitāte (piemēram, hepato- vai hematotoksicitāte), izmantot zāļu kombinācijas ar citām DMARD (piemēram, metotreksātu) nav ieteicams.

Leflunomīda lietošana vienlaicīgi ar teriflunomīdu nav ieteicama, jo leflunomīds ir teriflunomīda sākotnējais savienojums.

Pāreja uz citām zālēm

Tā kā leflunomīds organismā saglabājas ilgstoši, pāreja uz citām DMARD (piemēram, metotreksātu) bez zāļu izvadīšanas no organisma (skatīt turpmāk) var paaugstināt papildinošo risku, pat ja laiks kopš pārejas uz citām zālēm ir ilgs (t.i., kinētiska mijiedarbība, toksiska ietekme uz orgāniem).

Līdzīgā veidā nesena ārstēšana ar hepatotoksiskām vai hematotoksiskām preparātiem (piemēram, metotreksātu) var palielināt blakusparādību risku, tādēļ šādiem pacientiem leflunomīda terapijas uzsākšana rūpīgi jāizvērtē, ņemot vērā ieguvuma/riska aspektus. Pēc pārejas uz citām zālēm sākumā nepieciešama stingrāka kontrole.

Ādas reakcijas

Čūlaina stomatīta gadījumā leflunomīda lietošana jāpārtrauc.

Ļoti retos gadījumos pacientiem, kuri lietoja leflunomīdu, ir ziņots par Stīvensa-Džonsona sindromu vai toksisko epidermas nekrolīzi un zāļu izraisītu reakciju ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS - Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms). Parādoties ādas vai gļotādu reakcijām, kas izraisa aizdomas par šādām smagām reakcijām, Leflunomide Sandoz un cita ar šādām reakcijām iespējami saistīta ārstēšana ir jāpārtrauc un nekavējoties jāsāk pasākumi leflunomīda izvadei no organisma. Šādos gadījumos ir būtiski zāles no organisma izvadīt pilnībā, un atkārtota leflunomīda lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pēc leflunomīda lietošanas tika ziņots par pustulozu psoriāzi un esošās psoriāzes paasināšanos. Ņemot vērā pacienta slimību un anamnēzi, var apsvērt terapijas pārtraukšanu.

Infekcijas

Zināms, ka zāles ar imūnsupresīvām īpašībām – līdzīgi leflunomīdam – var paaugstināt pacientu uzņēmību pret infekcijām, tai skaitā oportūnistiskām infekcijām. Infekcijas var būt daudz smagākas, tādēļ var būt nepieciešama agrīna un intensīva terapija. Smagas, nekontrolējamas infekcijas gadījumā var būt jāpārtrauc leflunomīda lietošana un jāordinē turpmāk aprakstītā procedūra zāļu izvadei no organisma.

Pacientiem, kuri leflunomīdu saņēmuši vienlaicīgi ar citiem imūnsupresantiem, retos gadījumos ziņots par progresējošu multifokālu leikoencefalopātiju (PML).

Pirms ārstēšanas uzsākšanas visiem pacientiem saskaņā ar vietējiem ieteikumiem ir jāizvērtē, vai pastāv aktīva un neaktīva (latentu) tuberkuloze. Izmeklējumi var ietvert anamnēzes apkopošanu, ziņas par iespējamu iepriekšēju saskari ar tuberkulozes slimnieku un/vai piemērotas skrīninga procedūras, piemēram, plaušu rentgenizmeklējumu, tuberkulīna testu un/vai gamma interferona atbrīvošanās testu. Ārstiem jāatceras, ka ir iespējami viltus negatīvi ādas tuberkulīna testa rezultāti, īpaši smagi slimiem pacientiem, kā arī pacientiem ar imūnās sistēmas darbības traucējumiem. Pacienti ar tuberkulozi anamnēzē ir rūpīgi jākontrolē, jo infekcija var atkārtoties.

Respiratorās reakcijas

Ir zināms, ka pacientiem, kas terapijā saņem leflunomīdu, var attīstīties intersticiāla plaušu slimība, kā arī reti plaušu hipertensijas gadījumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). To rašanās risks var būt palielināts pacientiem ar intersticiālu plaušu slimību anamnēzē. Intersticiāla plaušu slimība ir potenciāli letāls traucējums, kas var attīstīties akūti terapijas laikā. Plaušu simptomi, tādi kā klepus un elpas trūkums, var būt par iemeslu terapijas pārtraukšanai un turpmākiem izmeklējumiem, ja tas ir piemērots.

Perifēra neiropātija

Pacientiem, kas saņēmuši leflunomīdu, ir ziņots par perifēras neiropātijas gadījumiem. Vairumam pacientu

stāvoklis pēc leflunomīda lietošanas pārtraukšanas uzlabojās, tomēr galīgais iznākums bija ļoti dažāds,

t.i., dažiem pacientiem neiropātija izzuda, bet dažiem pacientiem simptomi saglabājas. Perifēras

neiropātijas risku var paaugstināt vecums, kas lielāks par 60 gadiem, vienlaicīga neirotoksisku zāļu

lietošana un diabēts. Ja pacientam, kas lieto leflunomīdu, attīstās perifēra neiropātija, jāapsver

nepieciešamība pārtraukt ārstēšanu ar leflunomīdu un veikt zāļu pilnīgas izvadīšanas procedūru (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Asinsspiediens

Asinsspiediens jāpārbauda pirms leflunomīda terapijas sākuma un periodiski arī vēlāk.

Vīriešu reproduktīvā funkcija (ieteikumi vīriešiem)

Vīriešiem jāņem vērā, ka ir iespējama toksiska ietekme uz augli. Tādēļ leflunomīda terapijas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Specifisku datu par vīriešu dzimuma izraisītu toksisku ietekmi uz augli nav. Tomēr pētījumi ar dzīvniekiem, lai novērtētu šo specifisko risku, nav veikti. Lai mazinātu iespējamo risku, vīriešiem, kuri vēlas kļūt par tēvu, leflunomīda terapija jāpārtrauc un 11 dienas jālieto 8 g holestiramīna 3 reizes dienā vai 50 g aktivētās ogles pulvera 4 reizes dienā.

Jebkurā gadījumā pēc tam pirmo reizi jānosaka A771726 koncentrācija plazmā. Vēlāk A771726 koncentrāciju plazmā nosaka atkārtoti ne mazāk kā pēc 14 dienām. Ja abos mērījumos noteiktā koncentrācija plazmā ir zemāka par 0,02 mg/l, pēc vismaz 3 mēnešu ilga nogaidīšanas perioda iespējamās ietekmes risks uz augli ir ļoti mazs.

Zāļu pilnīgas izvadīšanas procedūra

Nozīmē 8 g holestiramīna 3 reizes dienā. Alternatīvi var nozīmēt 50 g aktivētās ogles pulvera 4 reizes dienā. Pilnīgai zāļu izvadei no organisma parasti nepieciešamas 11 dienas. Šis laika posms var mainīties atkarībā no klīnisko un laboratorisko izmeklējumu rezultātiem.

Laktoze

Leflunomide Sandoz satur laktozi. Pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes trūkumu vai glikozes - galaktozes malabsorbciju, šīs zāles nevajadzētu lietot.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Blakusparādības var būt biežākas nesenas vai vienlaicīgas hepatotoksisko vai hematotoksisko zāļu lietošanas gadījumā, vai arī, ja pēc leflunomīda terapijas šīs zāles lieto bez zāļu izvadīšanas perioda (skatīt arī norādījumus, kas attiecas uz kombinētu terapiju, 4.4. apakšpunktā). Tādēļ pēc pārejas uz citām zālēm sākuma periodā ieteicams rūpīgāk kontrolēt aknu enzīmus un hematoloģiskos rādītājus.

Metotreksāts

Nelielā (n=30) pētījumā, nozīmējot vienlaicīgi ar leflunomīdu (10 – 20 mg dienā) metotreksātu (10 – 25 mg nedēļā), 5 no 30 pacientiem 2 – 3 reizes paaugstinājās aknu enzīmu līmenis. Visos gadījumos paaugstinātais līmenis izzuda, 2 pacientiem turpinot lietot abas zāles, bet 3 pacientiem pārtraucot lietot leflunomīdu. Vēl 5 pacientiem aknu enzīmu līmenis paaugstinājās vairāk nekā 3 reizes. Arī šajos gadījumos paaugstinātais līmenis izzuda, 2 pacientiem turpinot lietot abas zāles, bet 3 pacientiem pārtraucot lietot leflunomīdu.

Pacientiem ar reimatoīdo artrītu leflunomīda (10 – 20 mg dienā) un metotreksāta (10 – 25 mg nedēļā) farmakokinētiska mijiedarbība netika reģistrēta.

Vakcinācija

Klīniski dati par vakcinācijas efektivitāti un drošumu leflunomīda terapijas laikā nav pieejami. Tomēr vakcinācija ar dzīvām novājinātām vakcīnām nav ieteicama. Pieņemot lēmumu par dzīvas vakcīnas lietošanu pēc leflunomīda lietošanas pārtraukšanas, ir jāņem vērā ilgstošais leflunomīda eliminācijas pusperiods.

Varfarīns un citi kumarīna grupas antikoagulanti

Lietojot vienlaicīgi leflunomīdu un varfarīnu, ziņots par protrombīna laika pagarināšanās gadījumiem. Klīniskā farmakoloģijas pētījumā ir novērota A771726 farmakodinamiskā mijiedarbība ar varfarīnu (skatīt tālāk). Tādēļ, lietojot vienlaicīgi ar varfarīnu vai citiem kumarīna grupas antikoagulantiem, ieteicama rūpīga Starptautiskā standartizētā koeficienta (International normalised ratio - INR) kontrole un novērošana.

NPL/kortikosteroīdi

Ja pacients jau saņem nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL) un/vai kortikosteroīdus, to lietošanu pēc leflunomīda terapijas uzsākšanas var turpināt.

Citu zāļu ietekme uz leflunomīdu

Holestiramīns vai aktivētā ogle

Pacientus, kas lieto leflunomīdu, nav ieteicams ārstēt ar holestiramīnu vai aktivētās ogles pulveri, jo tie izraisa strauju un nozīmīgu leflunomīda aktīvā metabolīta A771726 koncentrācijas pazemināšanos plazmā (skatīt arī 5. apakšpunktu). Tiek uzskatīts, ka mehānisma pamatā ir A771726 enterohepatiskās cirkulācijas un/vai kuņģa-zarnu trakta dialīzes pārtraukums.

CYP450 inhibitori un induktori

In vitro inhibīcijas pētījumi cilvēka aknu mikrosomas liecina, ka citohroms P450 (CYP) 1A2, 2C19 un 3A4 iesaistās leflunomīda metabolismā. In vivo leflunomīda un cimetidīna (vāja nespecifiska citohroma CYP P450 inhibitora) mijiedarbības pētījumā nenovēroja būtisku ietekmi uz A771726 iedarbību. Pēc vienlaicīgas vienas leflunomīda devas lietošanas pacientiem, kuri saņēma vairākkārtējas rifampicīna (nespecifisks citohroma P450 induktors) devas, A771726 maksimālā koncentrācija palielinājās par aptuveni 40 %, tomēr būtiskas AUC izmaiņas nekonstatēja. Šīs iedarbības mehānisms nav neskaidrs.

Leflunomīda ietekme uz citām zālēm

Perorālie kontraceptīvie līdzekļi

Pētījumā, kurā veselas brīvprātīgās leflunomīdu lietoja vienlaicīgi ar trīsfāzu perorālu kontracepcijas tableti, kas satur 30 μg etinilestradiola, tabletes kontraceptīvā aktivitāte nemazinājās, un A771726 farmakokinētikas rādītāji saglabājās paredzētajās robežās. A771726 tika novērota farmakokinētiska mijiedarbība ar perorāliem kontraceptīviem līdzekļiem (skatīt tālāk).

Turpmāk minētie farmakokinētiskas un farmakodinamiskas mijiedarbības pētījumi tika veikti ar A771726 (galveno leflunomīda aktīvo metabolītu). Tā kā līdzīgu zāļu savstarpējo mijiedarbību nevar izslēgt arī pēc leflunomīda lietošanas ieteicamajās devās, attiecībā uz pacientiem, kas tiek ārstēti ar leflunomīdu, jāņem vērā turpmāk minēties pētījuma rezultāti un ieteikumi.

Ietekme uz repaglinīdu (CYP2C8 substrāts)

Pēc atkārtotu A771726 devu lietošanas repaglinīda vidējā C_max un AUC palielinājās (attiecīgi 1,7 un 2,4 reizes), liecinot, ka A771726 in vivo inhibē CYP2C8. Tādēļ ieteicams kontrolēt pacientus, kas vienlaicīgi lieto zāles, ko metabolizē CYP2C8, piemēram, repaglinīdu, paklitakselu, pioglitazonu vai rosiglitazonu, jo to iedarbība var pastiprināties.

Ietekme uz kofeīnu (CYP1A2 substrāts)

Atkārtotas A771726 devas samazināja kofeīna (CYP1C2 substrāta) vidējo C_max un AUC attiecīgi par 18% un 55%,liecinot, ka A771726 var būt vājš CYP1A2 induktors in vivo. Tādēļ zāles, ko metabolizē CYP1A2 (piemēram, duloksetīns, alosetrons, teofilīns un tizanidīns), ārstēšanas laikā jālieto piesardzīgi, jo var samazināties to efektivitāte.

Ietekme uz organisko anjonu 3. transportsistēmas (OAT-3) substrātiem

Pēc atkārtotu A771726 devu lietošanas cefaklora vidējā C_max un AUC palielinājās (attiecīgi 1,43 un 1,54 reizes), liecinot, ka A771726 ir OAT-3 inhibitors in vivo. Tādēļ, lietojot vienlaicīgi ar OAT-3 substrātiem, piemēram, cefakloru, benzilpenicilīnu, ciprofloksacīnu, indometacīnu, ketoprofēnu, furosemīdu, cimetidīnu, metotreksātu vai zidovudīnu, ieteicams ievērot piesardzību.

Ietekme uz BCRP (Breast Cancer Resistance Protein – krūts vēža rezistences proteīnu) un/vai organisko organiskiem anjonu transportētājpolipeptīdu (OATP1B1/B3) substrātiem

Pēc atkārtotu A771726 devu lietošanas rosuvastatīna vidējā C_max un AUC palielinājās (attiecīgi 2,65 un 2,51 reizi). Tomēr nebija acīmredzamas šīs rosuvastatīna koncentrācijas plazmā paaugstināšanās ietekmes uz HMG CoA reduktāzes aktivitāti. Lietojot vienlaicīgi, rosuvastatīna deva nedrīkst pārsniegt 10 mg vienu reizi dienā. Attiecībā uz citiem BCRP substrātiem (piemēram, metotreksātu, topotekānu, sulfasalazīnu, daunorubicīnu, doksorubicīnu) un OATP grupu, īpaši HMG CoA reduktāzes inhibitoriem (piemēram, simvastatīnu, atorvastatīnu, pravastatīnu, metotreksātu, nateglinīdu, repaglinīdu, rifampicīnu), vienlaicīgi lietojot, jāievēro piesardzība. Pacienti rūpīgi jānovēro, vai nerodas zāļu pārmērīgas iedarbības pazīmes un simptomi, un jāapsver nepieciešamība samazināt šo zāļu devas.

Ietekme uz perorāliem kontraceptīviem līdzekļiem (0,03 mg etinilestradiola un 0,15 levonorgestrela)

Pēc atkārtotu A771726 devu lietošanas etinilestradiola vidējā C_max un AUC_0–24 palielinājās (attiecīgi 1,58 un 1,54 reizes) un levonorgestrela vidējā C_max un AUC_0–24 palielinājās (attiecīgi 1,33 un 1,41 reizi). Lai gan nav paredzams, ka šāda mijiedarbība nevēlami ietekmēs perorālo kontraceptīvo līdzekļu efektivitāti, jāpievērš uzmanība perorālās kontracepcijas veidam.

Ietekme uz varfarīnu (CYP2C9 substrāts)

Atkārtotu A771726 devu lietošana neietekmēja S-varfarīna farmakokinētiku, un tas liecina, ka A771726 nav CYP2C9 inhibitors vai induktors. Tomēr salīdzinājumā ar varfarīna monoterapiju pēc tā lietošanas vienlaicīgi ar A771726 novēroja maksimālā Starptautiskā standartizētā koeficienta (INR) samazināšanos par 25 %. Tādēļ, lietojot vienlaicīgi ar varfarīnu, ieteicams rūpīgi novērot un kontrolēt INR.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Leflunomīda aktīvais metabolīts A771726, ja to lieto grūtniecības laikā, domājams, var izraisīt nopietnus iedzimtus defektus. Leflunomīds ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā un 2 gadus pēc ārstēšanas beigām (skatīt zemāk “Nogaidīšanas periods”) vai 11 dienas pēc terapijas (skatīt zemāk “Zāļu pilnīgas izvadīšanas procedūra”), jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Paciente jāinformē, ka gadījumā, kad menstruācijas aizkavējas vai pastāv citi iemesli, kas izraisa aizdomas par iespējamu grūtniecību, nekavējoties jāinformē ārsts un jāveic grūtniecības tests. Gadījumā, ja testa rezultāti izrādās pozitīvi, pacientei un ārstam jāapspriež ar šo grūtniecību saistītais risks. Iespējams, ka pirmajās dienās pēc mēnešreižu aizkavējuma uzsākot zāļu izvades procedūru, kas aprakstīta turpmāk, un ātri samazinot aktīvā metabolīta koncentrāciju asinīs, leflunomīda iedarbības radīto risku auglim var samazināt.

Nelielā prospektīvā pētījumā sievietēm (n=64), kurām neplānoti iestājās grūtniecība, lietojot leflunomīdu ne ilgāk kā trīs nedēļas pēc apaugļošanās, un veicot zāļu izvadīšanas procedūru, nenovēroja nozīmīgas (p=0,13) lielu strukturālu defektu (5,4%) kopējā rādītāja atšķirības, salīdzinot ar kādu no salīdzināmām grupām (4,2 % līdzīgas slimības grupā [n=108] un 4,2% veselām grūtniecēm [n=78]).

Lai nodrošinātu, ka auglis netiks pakļauts toksiskai A771726 koncentrācijai (mērķa koncentrācija zem 0,02 mg/l), sievietēm, kuras lieto leflunomīdu un plāno grūtniecību, ieteicams sākt kādu no tālāk minētajām procedūrām.

Nogaidīšanas periods

Paredzams, ka A771726 līmenis plazmā ilgstošu laika periodu var pārsniegt 0,02 mg/l. Koncentrācijas samazināšanās zem 0,02 mg/l sagaidāma aptuveni 2 gadus pēc leflunomīda terapijas beigām.

Pēc 2 gadu ilga nogaidīšanas perioda pirmo reizi nosaka A771726 koncentrāciju plazmā. Pēc ne mazāk kā 14 dienām A771726 koncentrāciju plazmā nosaka atkārtoti. Ja abos mērījumos vielas koncentrācija plazmā nepārsniedz 0,02 mg/l, teratogenitātes risks nav gaidāms.

Lai iegūtu papildu informāciju par parauga pārbaudi, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieku vai tā vietējo pārstāvi (skatīt 7. apakšpunktu).

Zāļu pilnīgas izvadīšanas procedūra

Pēc leflunomīda terapijas beigām:

• 11 dienas jālieto 8 g holestiramīna 3 reizes dienā;

• alternatīvi, 11 dienas lieto 50 g aktivētās ogles pulvera 4 reizes dienā.

Tomēr arī pēc jebkuras no minētajām zāļu izvadīšanas procedūrām laika posmā starp pirmo gadījumu, kad aktīvā metabolīta koncentrācija plazmā ir zemāka par 0,02 mg/l, un olšūnas apaugļošanos nepieciešamas 2 atsevišķas apstiprinošas pārbaudes ar ne mazāk kā 14 dienu starplaiku un pusotru mēnesi ilgs nogaidīšanas periods.

Sievietes reproduktīvā vecumā jābrīdina, ka pēc leflunomīda terapijas beigām nepieciešams 2 gadus ilgs nogaidīšanas periods, pirms atļauta grūtniecība. Ja līdz 2 gadiem ilgu nogaidīšanas periodu, lietojot efektīvu kontracepcijas metodi uzskata par nepraktisku, var būt ieteicama profilaktiska zāļu izvadīšanas procedūras uzsākšana.

Holestiramīns un aktivētās ogles pulveris var ietekmēt estrogēnu un progestogēnu absorbciju tādējādi, ka leflunomīda izvadīšanas procedūras laikā, izmantojot holestiramīnu un aktivētās ogles pulveri, efektīva kontracepcija ar perorāliem pretapaugļošanās līdzekļiem nav droši garantēta. Ieteicams izmantot alternatīvas kontracepcijas metodes.

Barošana ar krūti

Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka leflunomīds vai tā metabolīti nokļūst mātes pienā. Tādēļ sievietes, kas baro bērnu ar krūti, nedrīkst lietot leflunomīdu.

Fertilitāte

Fertilitātes pētījumu ar dzīvniekiem rezultāti liecina, ka nav nekādas ietekmes uz tēviņu un mātīšu

auglību, taču atkārtotu devu toksicitātes pētījumos novērota nevēlama ietekme uz tēviņu

reproduktīvajiem orgāniem (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Tādu blakusparādību kā reibonis gadījumā var tikt traucēta pacienta spēja koncentrēties un pienācīgi reaģēt. Šādos gadījumos pacientam jāatturas no transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu apkalpošanas.

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Biežākās blakusparādības, lietojot leflunomīdu, ir šādas: nedaudz paaugstināts asinsspiediens, leikopēnija, parestēzija, galvassāpes, reibonis, caureja, slikta dūša, vemšana, mutes dobuma gļotādas bojājumi (piemēram, aftozs stomatīts, mutes dobuma čūlas), sāpes vēderā, pastiprināta matu izkrišana, ekzēma, izsitumi (tai skaitā makulopapulozi izsitumi), nieze, sausa āda, tendosinovīts, paaugstināts KFK līmenis, anoreksija, ķermeņa masas samazināšanās (parasti nenozīmīga), astēnija, vieglas alerģiskas reakcijas un aknu funkcionālo rādītāju (transamināžu (īpaši AlAT), retāk gamma-GT, sārmainās fosfatāzes, bilirubīna) paaugstināšanās.

Paredzamā biežuma iedalījums:

ļoti bieži (1/10); bieži (1/100 - <1/10); retāk (1/1000 - <1/100); reti (1/10 000 - <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Infekcijas un infestācijas

Reti: smagas infekcijas, tai skaitā sepse, kas var būt letāla.

Līdzīgi citiem preparātiem ar imūnās sistēmas darbību nomācošu iedarbību, leflunomīds var paaugstināt uzņēmību pret infekcijām, tai skaitā oportūnistiskām infekcijām (skatīt arī 4.4. apakšpunktu). Tādējādi kopējā infekciju (jo īpaši rinīta, bronhīta un pneimonijas) sastopamība var palielināties.

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Lietojot dažus imūnsupresantus, ļaundabīgu audzēju, īpaši limfoproliferatīvu traucējumu risks ir paaugstināts.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži: leikopēnija (leikocītu skaits > 2 x 10⁹/l).

Retāk: anēmija, viegla trombocitopēnija (trombocītu skaits < 100 x 10⁹/l).

Reti: pancitopēnija (iespējams, ar antiproliferatīvu mehānismu), leikopēnija (leikocītu skaits < 2 x 10⁹/l), eozinofilija.

Ļoti reti: agranulocitoze.

Nesena, vienlaicīga vai secīga potenciāli mielotoksisku līdzekļu lietošana var būt saistīta ar hematoloģisku blakusparādību riska paaugstināšanos.

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži: vieglas alerģiskas reakcijas.

Ļoti reti: smagas anafilaktiskas/anafilaktoīdas reakcijas, vaskulīts, tai skaitā nekrotizējošs ādas vaskulīts.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži: paaugstināts KFK līmenis.

Retāk: hipokaliēmija, hiperlipidēmija, hipofosfatēmija.

Reti: paaugstināts ZBLH līmenis.

Nav zināmi: hipourikēmija.

Psihiskie traucējumi

Retāk: trauksme.

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži: parestēzijas, galvassāpes, reibonis, perifēra neiropātija.

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži: neliela asinsspiediena paaugstināšanās.

Reti: izteikta asinsspiediena paaugstināšanās.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Reti: intersticiāla plaušu slimība (tai skaitā intersticiāls pneimonīts), kas var būt letāla.

Nav zināmi: plaušu hipertensija.

Kuņģa–zarnu trakta traucējumi

Bieži: caureja, slikta dūša, vemšana, mutes dobuma gļotādas bojājumi (piemēram, aftozs stomatīts, čūlas mutes dobumā), sāpes vēderā, kolīts, tai skaitā mikroskopisks kolīts, piemēram, limfocītisks un kolagenozs kolīts.

Retāk: garšas traucējumi.

Ļoti reti: pankreatīts.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži: paaugstināti aknu funkcionālie rādītāji (transamināzes [īpaši AlAT], retāk gamma-GT, sārmainā fosfatāze, bilirubīns).

Reti: hepatīts, dzelte/holestāze.

Ļoti reti: smags aknu bojājums, piemēram, aknu mazspēja un akūta aknu nekroze, kas var būt letāla.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži: pastiprināta matu izkrišana, ekzēma, izsitumi (tai skaitā makulopapulozi izsitumi), nieze, sausa āda.

Retāk: nātrene.

Ļoti reti: toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa-Džonsona sindroms, erythema multiforme.

Nav zināmi: ādas sarkanā vilkēde, pustuloza psoriāze vai esošās psoriāzes paasināšanās, zāļu izraisīta reakcija ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS).

Skeleta–muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži: tendosinovīts.

Retāk: cīpslu plīsumi.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nav zināmi: nieru mazspēja.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Nav zināmi: margināla (atgriezeniska) spermatozoīdu koncentrācijas, kopējā spermatozoīdu skaita un ātri progresējoša kustīguma samazināšanās.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži: anoreksija, ķermeņa masas samazināšanās (parasti nenozīmīga), astēnija.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīga, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Saņemti ziņojumi par hronisku pārdozēšanu pacientiem, kuri lietojuši Leflunomide Sandoz pat piecas reizes lielākā dienas devā nekā ieteiktā dienas deva, kā arī par akūtu pārdozēšanu pieaugušajiem un bērniem. Vairumā ziņoto pārdozēšanas gadījumu netika novērotas nekādas nevēlamas blakusparādības. Blakusparādības, kas atbilda leflunomīda lietošanas drošuma raksturojumam, bija sāpes vēderā, slikta dūša, caureja, paaugstināts aknu enzīmu līmenis, anēmija, leikopēnija, nieze un izsitumi.

Terapija

Pārdozēšanas vai toksisku parādību gadījumā, lai veicinātu izvadi no organisma, ieteicams lietot holestiramīnu vai aktivēto ogli. Holestiramīns, ko veseli brīvprātīgie saņēma trīs reizes dienā 8 g 24 stundu laikā, samazināja A771726 koncentrāciju plazmā par aptuveni 40% 24 stundu laikā un par 49% - 65% 48 stundu laikā.

Aktivētās ogles pulvera suspensijas iekšķīga lietošana vai ievadīšana caur nazogastrālo zondi (50 g ar 6 stundu starplaiku 24 stundās) samazina aktīvā metabolīta A771726 koncentrāciju plazmā 24 stundu laikā par 37% un par 48% 48 stundu laikā. Ja klīniski nepieciešams, šīs izvadīšanas procedūras var atkārtot.

Pētījumi pacientiem, kuriem tiek veikta vai nu hemodialīze, vai HAPD (nepārtraukta ambulatora peritoneālā dialīze), liecina, ka A7711726 – primārais leflunomīda metabolīts – nav dializējams.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: selektīvi imūnās sistēmas darbību nomācoši līdzekļi, ATĶ kods: L04AA13.

Farmakoloģija cilvēkam

Leflunomīds ir slimības gaitu modificējošs pretreimatisma līdzeklis ar antiproliferatīvām īpašībām.

Farmakoloģija dzīvniekiem

Leflunomīds ir efektīvs artrīta un citu autoimūno slimību modeļos dzīvniekiem, arī transplantāciju gadījumā, galvenokārt, ja to lieto sensibilizācijas fāzē. Tam ir imūnmodulējošas/imūnsupresīvas īpašības, antiproliferatīva iedarbība, piemīt pretiekaisuma īpašības. Autoimūno slimību modeļos dzīvniekiem leflunomīda labāko aizsargājošo iedarbību novēro, ja to lieto slimības progresēšanas agrīnajā fāzē.

In vivo tas ātri un gandrīz pilnīgi metabolizējas par A771726, kas ir aktīvs in vitro. Uzskata, ka tas nodrošina terapeitisko iedarbību.

Darbības mehānisms

A771726, leflunomīda aktīvais metabolīts, inhibē cilvēka enzīmu dihidroorotāta dehidrogenāzi (DHODH) un darbojas antiproliferatīvi.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Reimatoīdais artrīts

Leflunomīda efektivitāte reimatoīdā artrīta ārstēšanā ir apstiprināta 4 kontrolētos pētījumos (viens II fāzes pētījums un trīs III fāzes pētījumi). II fāzes pētījumā YU203 randomizēja 402 reimatoīda artrīta pacientus, lai saņemtu placebo (n=102), leflunomīdu 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) vai 25 mg dienā (n=104). Ārstēšanas ilgums bija 6 mēneši.

III fāzes pētījumos visi pacienti leflunomīda grupā saņēma sākumdevu 100 mg 3 dienas.

Pētījumā MN301 randomizēja 358 aktīva reimatoīda artrīta pacientus, lai saņemtu 20 mg leflunomīda dienā (n=133), 2 g sulfasalazīna dienā (n=133) vai placebo (n=92). Ārstēšanas ilgums bija 6 mēneši.

Pētījums MN303 bija fakultatīvs, 6 mēnešu, akls pētījuma MN301 turpinājums bez placebo grupas, kurā 12 mēnešus salīdzināja leflunomīdu un sulfasalazīnu.

Pētījumā MN302 randomizēja 999 aktīva reimatoīda artrīta pacientus, lai saņemtu 20 mg leflunomīda dienā (n=501) vai 7,5 mg metotreksāta nedēļā, palielinot devu līdz 15 mg nedēļā (n=498). Folātu lietošana nebija obligāta, to izmantoja tikai 10% pacientu. Ārstēšanas ilgums bija 12 mēneši.

Pētījumā US301 randomizēja 482 aktīva reimatoīda artrīta pacientus, lai saņemtu 20 mg leflunomīda dienā (n=182), 7,5 mg metotreksāta nedēļā, palielinot devu līdz 15 mg/ nedēļā (n=182), vai placebo (n=118). Visi pacienti divas reizes dienā saņēma 1 mg folātu. Ārstēšanas ilgums bija 12 mēneši.

Leflunomīds, lietojot devā vismaz 10 mg dienā (no 10 līdz 25 mg pētījumā YU203, 20 mg pētījumos MN301 un US301), bija statistiski nozīmīgi pārāks par placebo reimatoīda artrīta pazīmju un simptomu samazināšanā visos 3 placebo kontrolētajos pētījumos. ACR (American College of Rheumatology) atbildes reakcijas rādītājs pētījumā YU203 bija 27,7%, lietojot placebo, 31,9% - lietojot 5 mg dienā, 50,5% - lietojot 10 mg dienā un 54,5% - lietojot 25 mg leflunomīda dienā. III fāzes pētījumos ACR atbildes reakcijas rādītājs, lietojot 20 mg leflunomīda dienā, salīdzinot ar placebo, bija 54,6%, salīdzinot ar 28,6% (pētījums MN301) un 49,4%, salīdzinot ar 26,3% (pētījums US301). Pēc 12 mēnešu aktīvas terapijas ACR atbildes reakcijas rādītājs leflunomīda grupā bija 52,3% (pētījumi MN301/303), 50,5% (pētījums MN302) un 49,4% (pētījums US301), salīdzinot ar 53,8% (pētījumi MN301/303) sulfasalazīna grupā, 64,8% (pētījums MN302) un 43,9% (pētījums US301) pacientiem metotreksāta grupā. Pētījumā MN302 leflunomīda efektivitāte, salīdzinot ar metotreksātu, bija nozīmīgi mazāka, tomēr pētījumā US301, vērtējot primāros efektivitātes rādītājus, nebija būtiskas atšķirības starp leflunomīdu un metotreksātu. Atšķirības starp leflunomīdu un sulfasazalīnu (pētījums MN301) nenovēroja. Leflunomīda ārstnieciskā iedarbība izpaudās pēc 1 mēneša, stabilizējās 3 – 6 mēnešu laikā un turpinājās visā terapijas laikā.

Randomizētā, dubultmaskētā, paralēlu grupu līdzvērtības pētījumā salīdzināja divu dažādu leflunomīda uzturošo devu relatīvo efektivitāti: 10 mg un 20 mg dienā. Ņemot vērā rezultātus, var secināt, ka efektivitātes rezultāti bija labvēlīgāki 20 mg uzturošai devai, bet no otras puses, drošuma rezultāti bija labvēlīgāki 10 mg uzturošai devai.

Pediatriskā populācija

Leflunomīdu pētīja vienā daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā pētījumā 94 pacientiem (47 katrā grupā) ar poliartikulāru juvenīlā reimatoīdā artrīta norisi. Pacienti bija 3 – 17 gadus veci ar aktīvu poliartikulāru JRA gaitu neatkarīgi no slimības sākuma veida un iepriekš ar metotreksātu vai leflunomīdu neārstēti. Šajā pētījumā leflunomīda piesātināšanas un uzturošo devu noteica, pamatojoties uz trim ķermeņa masas grupām: < 20 kg, 20 – 40 kg un > 40 kg. Pēc 16 nedēļu ārstēšanas atbildes reakcijas rādītāju atšķirība bija statistiski nozīmīga par labu metotreksātam attiecībā uz JRA uzlabošanās definīciju (DOI – Definition of Improvement) ≥ 30% (p=0,02). Pacientiem ar atbildes reakciju tā saglabājās 48 nedēļas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Leflunomīda un metotreksāta blakusparādību spektrs ir līdzīgs, bet vieglākiem cilvēkiem lietotā deva radīja relatīvi mazu iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šie dati neļauj sniegt ieteikumus par efektīvu un drošu devu.

Psoriātiskais artrīts

Leflunomide Sandoz efektivitāte tika pierādīta vienā randomizētā, kontrolētā, dubultmaskētā 3L01 pētījumā 188 pacientiem ar psoriātisku artrītu, kas ārstēti ar 20 mg dienā. Ārstēšanas ilgums bija 6 mēneši.

Leflunomīds 20 mg dienā bija būtiski pārāks par placebo, samazinot artrīta simptomus pacientiem ar psoriātisku artrītu: psoriātiskā artrīta terapijas atbildes reakcijas kritēriji (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria - PsARC) pēc 6 mēnešu terapijas bija 59% pacientu leflunomīda grupā un 29,7% placebo grupā (p < 0,0001). Leflunomīda ietekme uz funkcijas uzlabošanos un ādas bojājumu samazināšanos bija neliela.

Pētījumi pēcreģistrācijas periodā

Randomizētā pētījumā tika vērtēts klīniskās efektivitātes atbildes reakcijas rādītājs agrāk ar DMARD neārstētiem pacientiem (n = 121) ar agrīnu RA, kas divās paralēlās grupās trīs dienas ilgā dubultmaskētā sākumperiodā saņēma 20 mg vai 100 mg leflunomīda dienā. Šim sākumperiodam sekoja trīs mēnešus ilgs atklāts uzturošas terapijas periods, kurā abas grupas saņēma 20 mg leflunomīda dienā. Pētītajā populācijā, izmantojot piesātinošās devas lietošanas shēmu, netika novērots lielāks kopējais ieguvums. Abās grupās iegūtie drošības dati atbilda zināmajām leflunomīda drošuma profilam, tomēr pacientiem, kuri saņēma 100 mg lielu leflunomīda piesātinošo devu, bija lielāka ar kuģa-zarnu traktu saistītu blakusparādību sastopamība, kā arī aknu enzīmu koncentrācijas paaugstināšanās tendence.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Leflunomīds pirmā loka metabolisma (gredzena šķelšana) laikā zarnu sieniņās un aknās ātri pārvēršas par aktīvo metabolītu A771726. Pētījumā ar radioaktīvi iezīmētu 14C-leflunomīdu trijiem veseliem brīvprātīgajiem neizmainītu leflunomīdu plazmā, urīnā vai izkārnījumos nekonstatēja. Citos pētījumos neizmainīta leflunomīda koncentrāciju plazmā konstatēja retāk un tikai ng/ml līmenī.

Vienīgais konstatētais radioaktīvi iezīmētais metabolīts bija A771726. Šis metabolīts pamatā nodrošina visu Leflunomide Sandoz aktivitāti in vivo.

Uzsūkšanās

Ekskrēcijas dati no pētījuma ar 14C apstiprināja, ka uzsūcas ne mazāk kā 82 – 95 % zāļu devas. Laiks līdz maksimālajai A771726 koncentrācijai plazmā ir ļoti atšķirīgs, un pēc vienreizējas devas tas var būt no 1 līdz 24 stundām. Leflunomīdu drīkst lietot ēšanas laikā, jo uzsūkšanās pakāpe tukšā dūšā vai pēc ēšanas ir salīdzināma. Ļoti ilgā A771726 eliminācijas pusperioda dēļ (aptuveni 2 nedēļas), lai paātrinātu stabilas A771726 koncentrācijas sasniegšanu plazmā, klīniskajos pētījumos izmantoja piesātinošu devu – 100 mg dienā 3 dienas. Ja piesātinošo devu nelieto, ir gaidāms, ka stabilas koncentrācijas sasniegšanai plazmā zāles būtu jālieto aptuveni divus mēnešus. Atkārtotu devu pētījumos pacientiem ar reimatoīdo artrītu devu robežās no 5 līdz 25 mg A771726 farmakokinētika bija lineāra. Šajos pētījumos klīniskā iedarbība bija cieši saistīta ar A771726 koncentrāciju plazmā un leflunomīda dienas devu. Lietojot devu 20 mg dienā, A771726 vidējā koncentrācija plazmā līdzsvara stāvoklī ir aptuveni 35 μg/ml. Līdzsvara stāvoklī koncentrācija ir 33 – 35 reizes lielāka nekā pēc vienas devas lietošanas.

Izkliede

Cilvēka plazmā A771726 ievērojamā apjomā saistās ar olbaltumvielām (albumīniem). Nesaistītā A771726 daļa ir aptuveni 0,62%. Terapeitisko koncentrāciju robežās A771726 saistība ir lineāra. Nedaudz samazinātu un mainīgu A771726 saistīšanos plazmā konstatē reimatoīda artrīta pacientiem vai pacientiem ar hronisku nieru mazspēju. Izteiktā A771726 saistīšanās ar olbaltumvielām varētu izraisīt citu zāļu, kam ir augsta saistīšanās ar olbaltumvielām, izspiešanu. Tomēr in vitro plazmas olbaltumvielu saistīšanās mijiedarbības pētījumā ar varfarīnu klīniski nozīmīgās koncentrācijās, mijiedarbību nenovēroja. Līdzīgi pētījumi apstiprināja, ka ibuprofēns un diklofenaks A771726 neaizvieto, kamēr tolbutamīda klātbūtnē nesaistītā A771726 daļa palielinājās no 2 līdz 3 reizēm. A771726 aizvietoja ibuprofēnu, diklofenaku un tolbutamīdu, tomēr šo preparātu nesaistītā daļa palielinājās tikai par 10 – 50%. Datu par šo parādību klīnisko nozīmi nav. A771726 ievērojamai saistībai ar plazmas olbaltumvielām atbilst arī mazais šķietamais izkliedes tilpums (aptuveni 11 litru). Atvieglotu saistīšanos ar eritrocītiem nenovēro.

Biotransformācija

Leflunomīds metabolizējas par vienu galveno (A771726) un daudziem otršķirīgiem metabolītiem, ieskaitot TFMA (4-trifluorometilanilīnu). Leflunomīda metaboliskajā biotransformācijā par A771726 un turpmākajā A771726 metabolismā nav iesaistīts tikai viens enzīms, un procesi notiek šūnu mikrosomās un citosomās. Mijiedarbības pētījumi ar cimetidīnu (nespecifisks citohroma P450 inhibitors) un rimfampicīnu (nespecifisks P450 induktors) liecina, ka in vivo CYP grupas enzīmi ir tikai nedaudz iesaistīti leflunomīda metabolismā.

Eliminācija

A771726 eliminācija ir lēna, tā šķietamais klīrenss ir aptuveni 31 ml/h. Pacientiem eliminācijas pusperiods ir aptuveni 2 nedēļas. Pēc radioaktīvi iezīmētas leflunomīda devas lietošanas radioaktivitāte vienādā daudzumā izdalījās ar izkārnījumiem, iespējams, ekskrēcijas ceļā ar žulti, un urīnu. A771726 joprojām bija konstatējams urīnā un izkārnījumos 36 dienas pēc vienreizējas devas lietošanas. Urīnā galvenie metabolīti bija leflunomīda glikuronskābes atvasinājumi (galvenokārt no 0 līdz 24 stundu intervālā ņemtajiem paraugiem) un A771726 oksanilskābes atvasinājumi. Izkārnījumos galvenais metabolisma produkts bija A771726.

Pētījumos ar cilvēkiem konstatēts, ka perorāla aktivētās ogles pulvera suspensijas vai holestiramīna lietošana izraisa ātru un būtisku A771726 eliminācijas ātruma palielināšanos un tā koncentrācijas plazmā pazemināšanos (skatīt 4.9. apakšpunktu). Uzskata, ka tas saistīts ar kuņģa-zarnu trakta dialīzes mehānismu un/vai enterohepatisko vielmaiņas procesu pārtraukumu.

Nieru darbības traucējumi

Vienreizēju 100 mg leflunomīda devu nozīmēja 3 hemodialīzes un 3 ilgstošas ambulatoras peritoneālas dialīzes (CAPD – continuous peritoneal dialysis) pacientiem. A771726 farmakokinētika pacientiem, kuriem tiek veikta CAPD, ir līdzīga kā veseliem brīvprātīgajiem. Pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, novēroja straujāku A771726 elimināciju, kas nebija saistīta ar zāļu izdalīšanos dializātā.

Aknu darbības traucējumi

Dati par pacientu ar aknu darbības traucējumiem ārstēšanu nav pieejami. Aktīvais metabolīts A771726 galvenokārt saistās ar olbaltumvielām un tiek izvadīts aknu metabolisma un žults sekrēcijas ceļā. Iespējama aknu darbības traucējumu ietekme uz šiem procesiem.

Pediatriskā populācija

A771726 farmakokinētika pēc leflunomīda perorālas lietošanas pētīta 73 bērniem ar poliartikulāru juvenīlā reimatoīdā artrīta (JRA) norisi 3 – 17 gadu vecumā. Šo pētījumu populācijas farmakokinētikas analīzes rezultāti pierādīja, ka bērniem ar ķermeņa masu ≤40 kg, ir mazāka A771726 sistēmiskā ietekme (nosakot pēc C_SS), salīdzinot ar pieaugušiem reimatoīdā artrīta pacientiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Farmakokinētisko pētījumu dati par gados vecākiem pacientiem (> 65 gadi) ir ierobežoti, tomēr tie atbilst gados jaunāku pieaugušo farmakokinētikas datiem.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Leflunomīdu pētīja akūtās toksicitātes pētījumos ar pelēm un žurkām, ievadot to perorāli un intraperitoneāli. Atkārtoti perorāli ievadot leflunomīdu pelēm līdz 3 mēnešus ilgā laikā, žurkām un suņiem līdz 6 mēnešus ilgā laikā, pērtiķiem līdz 1 mēnesi ilgā laikā, atklāja, ka galvenie toksicitātes mērķa orgāni ir kaulu smadzenes, asinis, kuņģa-zarnu trakts, āda, liesa, aizkrūts dziedzeris un limfmezgli.

Galvenās toksiskā iedarbība bija anēmija, leikopēnija, samazināts trombocītu skaits un panmielopātija, un tā atbilda vielas galvenajai iedarbībai (DNS sintēzes inhibīcija). Žurkām un suņiem konstatēja Heinca un/vai Hovela-Džollija ķermenīšus. Cita iedarbība, ko atklāja sirdī, aknās, radzenē un elpceļos, varētu būt skaidrojama ar infekciju imūnās sistēmas nomākuma dēļ. Dzīvniekiem toksicitāti konstatēja, lietojot devas, kas atbilst terapeitiskām devām cilvēkam.

Leflunomīds nav mutagēns, bet otršķirīgais metabolīts TFMA (4-trifluorometilanilīns) izraisīja klastogenitāti un punktveida mutācijas in vitro. Tomēr informācija par tā iespējamo šāda veida iedarbību in vivo daudzumā nav pietiekama.

Kancerogenitātes pētījumos ar žurkām leflunomīdam nebija kancerogēnas iedarbības. Kancerogenitātes pētījumā ar pelēm lielākās lietotās devas grupā tēviņiem novēroja palielinātu ļaundabīgas limfomas sastopamību. Tas saistīts ar leflunomīda imūnsupresīvo iedarbību. Peļu mātītēm konstatēja no devas atkarīgu bronhu un alveolu adenomu, kā arī plaušu karcinomas sastopamības palielināšanos. Pētījumos ar pelēm iegūto rezultātu nozīme leflunomīda klīniskajā lietošanā nav skaidra.

Dzīvnieku modeļos leflunomīds nav antigēns.

Cilvēkam izmantojamo terapeitisko devu robežās leflunomīds ir embriotoksisks žurkām un trušiem, atkārtotu devu toksicitātes pētījumos tam konstatēta nevēlama ietekme uz tēviņu reproduktīvajiem orgāniem.

Fertilitāti preparāts nesamazina.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

laktozes monohidrāts

mazaizvietota hidroksipropilceluloze

vīnskābe

nātrija laurilsulfāts

magnija stearāts

Apvalks:

lecitīns (iegūts no sojas pupiņām)

polivinilspirts

talks

titāna dioksīds (E171)

ksantāna sveķi

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt pudelīti cieši noslēgtu, lai pasargātu no mitruma.

Iepakojuma veids un saturs

40 ml ABPE pudelīte ar platu kakliņu un PP uzskrūvējamu vāciņu, kurā iestrādāts desikants (balts silīcija dioksīda gels). Pudelītē 10, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98 vai 100 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI- 1000 Ljubljana

Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

11-0002

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011. gada 1. februāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 23.oktobris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

12/2017

SASKAŅOTS ZVA 18-01-2018