Lamisil

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Lamisil 250 mg tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Aktīvā viela ir terbinafīns (hidrohlorīda veidā) (terbinafini hydrochloridum).

1 tablete satur 250 mg terbinafīna (hidrohlorīda veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Tabletes

Tableti var sadalīt vienādās devās.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Ārstēšana šādos gadījumos:

- Onihomikoze (nagu sēnīšu infekcija), ko izraisa dermatofīta sēnīte;

- Tinea capitis;

- Ādas sēnīšu infekcijas, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis, kad nepieciešama infekcijas lokalizācijai, smagumam un plašumam atbilstoša iekšķīga terapija.

Piezīme: atšķirībā no lokāli lietojamā Lamisil, iekšķīgi lietojamā forma nav efektīva Pityriasis versicolor (zināma arī kā Tinea versicolor) ārstēšanai.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Ārstēšanas ilgums mainās atkarībā no indikācijām un infekcijas smaguma.

Pediatriskā populācija

Nav pieejami dati par lietošanu bērniem, jaunākiem par 2 gadiem (parasti <12 kg).

Bērni ar svaru 12-20 kg

62,5 mg/dienā

1 reizi dienā

Bērni ar svaru 20-40 kg

125 mg (puse no 250 mg tabletes)

1 reizi dienā

Bērni ar svaru >40 kg

250 mg (viena 250 mg tablete)

1 reizi dienā

Pieaugušajiem

250 mg vienu reizi dienā.

Ādas infekcijas

Ieteicamais ārstēšanas ilgums:

- Tinea pedis (starppirkstu, pēdas/mokasīnu tips): 2 līdz 6 nedēļas.

- Tinea corporis, Tinea cruris: 2 līdz 4 nedēļas.

- Ādas kandidoze: 2 līdz 4 nedēļas.

Pilnīga infekcijas simptomu izzušana sagaidāma dažas nedēļas pēc mikoloģiskas ārstēšanas kursa.

Matu un galvas matainās daļas infekcijas

Ieteicamais ārstēšanas ilgums:

- Tinea capitis: 4 nedēļas.

Tinea capitis galvenokārt sastopama bērniem.

Onihomikoze

Vairumam pacientu veiksmīgas ārstēšanas ilgums ir no 6 līdz 12 nedēļām.

Roku pirkstu nagu onihomikoze

Vairumā gadījumu pirkstu nagu infekcijas ārstēšanai pietiek ar 6 nedēļām.

Kāju pirkstu nagu onihomikoze

Vairumā gadījumu kāju nagu infekcijas ārstēšanai pietiek ar 12 nedēļām. Dažiem pacientiem ar palēninātu nagu augšanu nepieciešama ilgstošāka terapija. Optimāls klīniskais efekts vērojams dažus mēnešus pēc mikoloģiskas ārstēšanas kursa un ārstēšanas pārtraukšanas. Tas izskaidrojams ar laika periodu, kas nepieciešams veselu nagu ataugšanai.

Īpašas pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi

Lamisil tabletes ir kontrindicētas pacientiem ar hronisku vai akūtu aknu slimību (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Lamisil tablešu lietošana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav pilnībā izpētīta, tādēļ šiem pacientiem Lamisil lietot nav ieteicams (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Lamisil lietošana gados vecākiem pacientiem

Nav pierādījumu tam, ka gados vecākiem pacientiem būtu nepieciešama atšķirīga dozēšana vai novērotas atšķirīgas blakusparādības kā jauniem cilvēkiem. Ordinējot Lamisil tabletes šīs vecuma grupas pacientiem, jāņem vērā iepriekš pastāvošu aknu vai nieru funkcijas traucējumu iespēja (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Tabletes ar dalījuma līniju jālieto iekšķīgi, uzdzerot ūdeni. Zāles ieteicams lietot vienā un tai pašā laikā katru dienu, un tās var lietot neatkarīgi no ēdienreizes vai kopā ar maltīti.

Tabletes ir dalāmas, lai tās varētu lietot bērni atbilstoši viņu svaram.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Hroniska vai akūta aknu slimība.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Iedarbība uz aknām

Lamisil tabletes ir kontrindicētas pacientiem ar hronisku vai akūtu aknu slimību. Pirms Lamisil izrakstīšanas, nepieciešama rūpīga aknu funkcijas pārbaude. Hepatotoksicitāti var novērot pacientiem gan bez aknu darbības traucējumiem, gan ar jau esošu aknu slimību, tādēļ ieteicams periodiski (ārstēšanas laikā ik pēc 4-6 nedēļām) veikt aknu funkcijas pārbaudi. Ja aknu pārbaužu rezultātu vērtības palielinās, Lamisil tablešu lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Lamisil, ļoti reti novēroja smagus aknu mazspējas gadījumus (dažos gadījumos ar letālu iznākumu vai ar nepieciešamību veikt aknu transplantāciju). Lielākajā daļā aknu mazspējas gadījumu pacientiem konstatēja jau esošu smagu sistēmisku slimību (skatīt 4.3. un 4.8. apakšpunktu).

Pacienti, kuriem ordinēts Lamisil, jābrīdina nekavējoties ziņot par gadījumiem, kad novērota ilgstoša nepārejoša slikta dūša, ēstgribas zudums, nogurums, sāpes vēdera augšdaļas labajā pusē, dzelte, tumšs urīns vai gaiši izkārnījumi. Pacientiem, kuriem novēroti šie simptomi, jāpārtrauc terbinafīna iekšķīga lietošana un nekavējoties jāveic aknu funkcionāla pārbaude.

Ādas reakcijas

Pacientiem, kuri lietoja Lamisil tabletes, retos gadījumos novēroja nopietnas ādas reakcijas (piemēram, Stīvensa-Džonsona sindromu, toksisku epidermālo nekrolīzi, zāļu izraisītus izsitumus ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem). Ja parādās progresējoši ādas izsitumi, Lamisil terapija ir jāpārtrauc.

Lamisil tabletes jālieto piesardzīgi pacientiem ar jau esošu psoriāzi vai sarkano vilkēdi, jo pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par psoriāzes un ādas un sistēmiskās sarkanās vilkēdes rašanās un paasinājuma gadījumiem.

Hematoloģiskie traucējumi

Pacientiem, kuri lietoja Lamisil tabletes, ļoti retos gadījumos novēroja izmaiņas asinsainā (neitropēniju, agranulocitozi, trombocitopēniju un pancitopēniju). Pacientiem, kuri lieto Lamisil tabletes, jebkuru izmaiņu asinsainā gadījumā nepieciešams rūpīgi izvērtēt tās etioloģiju un apsvērt iespēju piemērot citu terapijas režīmu, tai skaitā pārtraukt ārstēšanu ar Lamisil tabletēm.

Iedarbība uz nierēm

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <50 ml/min. vai seruma kreatinīns >300 µmol/l) Lamisil tablešu lietošana nav pilnībā izpētīta, tādēļ Lamisil lietošana šiem pacientiem nav ieteicama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz terbinafīnu

Terbinafīna plazmas klīrensu var paātrināt tādas zāles, kas aktivē metabolismu, bet palēnināt - zāles, kas inhibē citohromu P450. Ja šādu zāļu vienlaicīga lietošana ir nepieciešama, Lamisil tablešu deva attiecīgi jāpiemēro.

Sekojošas zāles var palielināt terbinafīna iedarbību vai koncentrāciju plazmā.

Cimetidīns pazemina terbinafīna plazmas klīrensu par 33%.

Gan CYP2C9, gan CYP3A4 enzīmu inhibīcijas dēļ flukonazols palielina terbinafīna C_max un AUC attiecīgi par 52% un 69%. Līdzīgi iedarbība var pastiprināties, terbinafīnu lietojot kopā ar citām zālēm, kas inhibē gan CYP2C9, gan CYP3A4 enzīmus, piemēram, ketakonazolu un amiodaronu.

Sekojošas zāles var pazemināt terbinafīna iedarbību vai koncentrāciju plazmā.

Rifampicīns palielina terbinafīna plazmas klīrensu par 100%.

Lamisil lietošana kopā ar citām zālēm, kuras rezultātā nav vērojama vai ir vērojama nenozīmīga mijiedarbība

Saskaņā ar pētījumiem, kas izdarīti in vitro un ar veseliem brīvprātīgajiem, terbinafīnam novēro nenozīmīgu iespēju nomākt vai paaugstināt to zāļu klīrensu, kas tiek metabolizētas ar citohroma P450 sistēmu palīdzību (piemēram, terfenadīns, triazolāms, tolbutamīds vai iekšķīgi lietojamie kontraceptīvie līdzekļi) izņemot tās zāles, kas tiek metabolizētas caur CYP2D6 (skatīt zemāk).

Terbinafīnam nav mijiedarbības ar antipirīnu un digoksīnu.

Lietojot kopā ar iekšķīgi lietojamiem kontraceptīviem līdzekļiem, dažām pacientēm novēroti menstruālā cikla traucējumi, taču šādi traucējumi ir arī viena no visbiežākajām blakusparādībām pacientēm, kuras lieto tikai iekšķīgi lietojamos kontracepcijas līdzekļus.

Terbinafīns var palielināt sekojošu zāļu efektu vai koncentrāciju plazmā

Kofeīns

Terbinafīns samazina intravenozi ievadīta kofeīna plazmas klīrensu par 19%.

Savienojumi, kurus pārsvarā metabolizē CYP2D6

Saskaņā ar pētījumiem, kas izdarīti in vitro un in vivo, terbinafīns inhibē CYP2D6 enzīma mediēto metabolismu. Šim atklājumam ir būtiska klīniskā nozīme savienojumiem, kurus metabolizē CYP2D6 enzīms, piemēram, tricikliskie antidepresanti, beta-blokatori, selektīvie serotonīna atpakaļsaistes inhibitori (SSAI), 1A, 1B un 1C klases antiaritmiskie līdzekļi un B tipa monoamino oksidāzes inhibitori (MAO), it īpaši, ja tiem arī ir šaurs terapeitiskās darbības platums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Terbinafīns pazemina dezipramīna plazmas klīrensu par 82% (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Terbinafīns var pazemināt sekojošu zāļu efektu vai koncentrāciju plazmā

Terbinafīns palielina ciklosporīna plazmas klīrensu par 15%.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Dažām pacientēm, kuras Lamisil tabletes lietoja kopā ar perorāliem kontraceptīviem līdzekļiem, novēroja menstruālā cikla traucējumus, tomēr šo nevēlamo blakusparādību biežums atbilst blakusparādību biežumam pacientēm, kuras lieto vienīgi perorālos kontraceptīvos līdzekļus.

Nav pieejami dati par īpašiem ieteikumiem sievietēm reproduktīvā vecumā.

Grūtniecība

Augļa toksicitātes un fertilitātes pētījumi ar terbinafīnu dzīvniekiem nenorāda uz nevēlamu iedarbību. Klīniski dokumentēti pētījumi ar grūtniecēm ir ļoti maz, tāpēc Lamisil tabletes neiesaka lietot grūtniecības laikā, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ ir nepieciešama ārstēšana ar perorāli lietojamu terbinafīnu, un sagaidāmais ieguvums mātei nepārsniedz potenciālo risku auglim.

Barošana ar krūti

Terbinafīns izdalās mātes pienā, tāpēc mātēm, kuras iekšķīgi lieto Lamisil, nevajadzētu barot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Nav informācijas par ietekmi uz cilvēku fertilitāti. Pētījumi ar žurkām neliecina par toksisku iedarbību uz augli un fertilitāti.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu Lamisil tablešu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem, kuriem kā nevēlama blakusparādība attīstās reibonis, jāizvairās no transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu apkalpošanas.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Visumā, Lamisil panesamība ir laba. Blakusparādības parasti ir vieglas līdz vidēji smagas un pārejošas. Sekojošas blakusparādības tika novērotas klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā; tās ir norādītas 1. tabulā atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu grupām. Katrā orgānu sistēmas grupā blakusparādības ir sakārtotas pēc sastopamības biežuma, un biežākās reakcijas norādītas kā pirmās. Katrā sastopamības biežuma grupā zāļu blakusparādības ir norādītas nopietnības samazinājuma secībā. Turklāt katrai blakusparādībai ir norādīta arī atbilstošā biežuma kategorija, izmantojot šādu klasifikāciju (CIOMS III): ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Tabula Nr. 1 Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā novērotās nevēlamās blakusparādības

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk

Anēmija.

Ļoti reti

Neitropēnija, agranulocitoze, trombocitopēnija vai pancitopēnija.

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti

Anafilaktoīda reakcija (ieskaitot angioedēmu), ādas un sistēmiskā sarkanā vilkēde.

Nav zināmi

Anafilaktiska reakcija*, seruma slimībai līdzīga reakcija*.

Psihiskie traucējumi

Bieži

Depresija.

Retāk

Trauksme.

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Bieži

Garšas sajūtas izmaiņas**, tai skaitā garšas sajūtas izzušana**, reibonis.

Retāk

Parestēzija un hipostēzija.

Nav zināmi

Anosmija, tai skaitā nepārejoša anosmija*, hipoosmija.

Acu bojājumi

Bieži

Redzes traucējumi.

Nav zināmi

Neskaidra redze*, redzes asuma samazināšanās*

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Tinnitus (troksnis ausīs)

Nav zināmi

Hipoakūze*, dzirdes traucējumi*.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Vaskulīts*.

Kuņģa–zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Vēdera pūšanās, ēstgribas samazinājums, dispepsija, slikta dūša, mērenas sāpes vēderā, caureja

Nav zināmi

Pankreatīts*.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Reti

Aknu mazspēja, paaugstināts aknu enzīmu līmenis, hepatīts, dzelte, holestāze (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Āda un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Izsitumi, nātrene

Retāk

Fotosensitivitātes reakcijas

Ļoti reti

Erythema multiforme, Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermāla nekrolīze, akūta ģeneralizēta ekzantematoza pustuloze, toksiski izsitumi uz ādas, eksfoliatīvs dermatīts, bullozs dermatīts.

Psoriāzveida bojājumi vai psoriāzes paasinājumi.

Alopēcija.

Nav zināmi

Zāļu izraisīti izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem*.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Artraļģija, mialģija.

Nav zināmi

Rabdomiolīze*.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

Nogurums.

Retāk

Drudzis.

Nav zināmi

Gripai līdzīgi simptomi.

Izmeklējumi

Retāk

Svara samazinājums***.

Nav zināmi

Paaugstināts kreatīna fosfokināzes līmenis asinīs*.

* Minētās nevēlamās blakusparādības ir no pēcreģistrācijas periodā saņemtajiem spontānajiem ziņojumiem un literatūras datiem par Lamisil. Tā kā par šīm blakusparādībām ziņots brīvprātīgi un no nenoteikta skaita pacientu grupas, nav iespējams vienmēr noteikt to biežumu, tāpēc tas klasificēts kā „nav zināmi”. Blakusparādības ir norādītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu grupām. Katrā orgānu sistēmas grupā blakusparādības ir sakārtotas pēc sastopamības biežuma.

** Garšas sajūtas samazināšanās, tai skaitā garšas sajūtas izzušana, kas parasti pāriet pēc dažām nedēļām pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas. Tiek ziņots par atsevišķiem ilgstošiem garšas sajūtas samazināšanās gadījumiem.

*** Svara samazinājums garšas sajūtas izmaiņas dēļ.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām 
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne:  HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Ir reģistrēti daži pārdozēšanas gadījumi (līdz 5 g), kas izpaudās kā galvassāpes, slikta dūša, sāpes vēdera augšējā daļā un reibonis. Ieteicamā pārdozēšanas ārstēšana ietver zāļu izvadīšanu, galvenokārt ordinējot aktīvo ogli, ja nepieciešams, jāordinē simptomātiska uzturošā terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: iekšķīgi lietojams pretsēnīšu līdzeklis, ATĶ kods: D01BA02

Darbības mehānisms

Terbinafīns ir allilamīns ar plašu iedarbības spektru uz ādas, matu un nagu patogēnajām sēnītēm, ieskaitot dermatofītus, tādus kā Trichophyton ( piemēram, T. rubrum, T.mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T.violaceum), Microsporum ( piemēram, M.canis), Epidermophyton floccosum un rauga sēnītes no Candida ģints (piemēram, Candida albicans) un Malassezia. Zemās koncentrācijās terbinafīns darbojas fungicīdi pret dermatofītiem, pelējumiem un dažām dimorfiskām sēnēm. Tā iedarbība uz rauga sēnītēm, atkarībā no ģints, ir fungicīda vai fungistātiska.

Terbinafīns specifiski iedarbojas uz fungālo sterolu biosintēzi agrīnā fāzē. Tas izraisa ergosterola trūkumu un intracelulāru skvalēna akumulāciju, kā rezultātā sēnīšu šūna iet bojā. Terbinafīns darbojas sēnīšu šūnas membrānā inhibējot skvalēna epoksidāzi. Enzīms skvalēna epoksidāze nav saistīts ar citohroma P450 sistēmu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Lietojot iekšķīgi, zāles koncentrējas ādā, matos un nagos tādā līmenī, kas nodrošina fungicīdu aktivitāti.

Onihomikoze

Lamisil tablešu efektivitāte, ārstējot onihomikozi, izpaužas kā atbildes reakcija pacientiem ar kāju un/vai roku pirkstu nagu infekcijām, kuri piedalījās trijos ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos (SFD301, SF5 un SF1508).

Rezultāti no pirmā kāju pirkstu nagu pētījuma, kas tika vērtēti 48. nedēļā (12 ārstēšanas nedēļas plus ar 36 nedēļu ilgs novērošanas periods pēc terapijas beigām), liecina par mikoloģisku izveseļošanos 70% pacientu, kura ir definēta kā negatīvs KOH tests plus negatīva kultūra vienlaikus.

Otrajā pētījumā ar dermatofītu izraisītu onihomikozi, kurā kultivēja arī ne-dermatofītus, tika novērota līdzīga efektivitāte pret dermatofītiem. Ne-dermatofītu, kurus kultivēja defmatofītu izraisītas onihomikozes klātbūtnē, loma patoģenēzē netika noskaidrota. Nav zināms šīs kombinācijas klīniskais nozīmīgums.

Rezultāti no roku pirkstu nagu pētījuma, kas tika vērtēti 24. nedēļā (6 ārstēšanas nedēļas plus 18 nedēļu ilgs novērošanas periods pēc terapijas beigām), liecina par mikoloģisku izveseļošanos 79% pacientu, par efektīvu ārstēšanu – 75% pacientu un mikoloģisku un klīnisku izveseļošanos – 59% pacientu.

Vidējais laiks, līdz pacienti pilnīgi izveseļojās no onihomikozes, bija apmēram 10 mēneši pirmajā kāju pirkstu nagu pētījumā un 4 mēneši roku pirkstu nagu pētījumā. Pirmajā kāju pirkstu nagu pētījumā pacientiem, kurus vērtēja vismaz sešus mēnešus pēc klīniskas izveseļošanās un vismaz vienu gadu pēc terapijas beigšanas ar Lamisil, atkārtotu klīnisku gadījumu biežums bija apmēram 15%.

Tinea capitis

Trijos salīdzinājuma efektivitātes pētījumos SF 8001, SFE 304, SF 8002 Lamisil iekšķīgai lietošanai (62,5 – 250 mg dienā) tika lietots kopumā 117 vērtējamiem pacientiem, no kuriem 97% bija bērni. Vienreizēja dienas deva tika lietota pēc vakariņām 4 nedēļu garumā (Lamisil) vai 8 nedēļu garumā (grizeofulvīns). Efektivitāte, kas tika pierādīta ar negatīvu mikoloģisko testu un simptomātikas samazinājumu, tika vērtēta 8. nedēļā un novērošanas (follow-up) vizītē (12. nedēļā pētījumiem SF 8001 un SFE 304, 24. nedēļā pētījumam SF 8002). Novērošanas vizīšu laikā negatīvs mikoloģisks tests bija konstatēts 85%, 88% un 72% pacientu, kuri lietoja Lamisil trijos pētījumos– attiecīgi rādītāji grizeofulvīnam bija 73%, 89% un 69%. 82%, 78% un 69% ar Lamisil ārstētu pacientu sasniedza “efektīvu ārstēšanu” (atvasinātais mainīgais, kas ietver negatīvu mikoloģisko testu plus simptomu un pazīmju neesamību vai tie ir tikai mēreni) salīdzinājumā ar 66%, 74% un 59% pacientiem, ārstētiem ar grizeofulvīnu. Pētījumā SF 8001 šī starpība bija statistiski nozīmīga par labu Lamisil.

Tika pabeigti divi II fāzes pētījumi ar 342 pacientiem ar T.capitis (galvenokārt bērni), ar mērķi noteikt terapijas ilgumu.

12 nedēļu nejaušināts, dubultakls, paralēlo grupu pētījums ar bērniem ar Trichophyton sugām izraisītu Tinea capitis infekciju (SFO327C T201) notika ASV un Kanādā. Pētījuma mērķis bija noteikt optimālu terapijas ilgumu (1, 2 vai 4 nedēļas) un ārstēšanas ar Lamisil (tabletes) drošumu, lietojot pēc svara pielāgoto devu vienu reizi dienā.

Otrs 16 nedēļu nejaušināts, aktīvi kontrolēts, paralēlo grupu, daudzcentru pētījums ar pacientiem (>4 gadi) ar Microsporum sugām izraisītu Tinea capitis notika Eiropā. Lamisil ārstēšanas ilguma grupas (6, 8, 10 un 12 nedēļas) bija dubultaklas, turpretim grizeofulvīna, kā salīdzinājuma zāļu, grupa bija atklāta (SFO327C T202). Pētījuma mērķis bija noteikt drošu un vispiemērotāko ārstēšanas ilgumu ar Lamisil pacientiem ar Microsporum sugām izraisītu Tinea capitis. Abos pētījumos Lamisil tika lietots vienu reizi dienā, un devu aprēķins bija balstīts uz ķermeņa svaru: <20 kg: 62,5 mg, 20-40 kg: 125 mg, >40 kg: 250 mg. Abos pētījumos Lamisil bija ļoti labi panesams. Efektivitātes datu analīze parādīja, ka gan 2, gan 4 nedēļu ārstēšanas ilgums nodrošina efektivitāti pret ar Trichophyton sugām izraisītu T.capitis. Microsporum pētījumā nebija nozīmīgas starpības starp pilnīgas izveseļošanās radītājiem dažādās ārstēšanas ilguma grupās, un 6 nedēļu ilgai ārstēšanai bija augsts izveseļošanās radītājs (62%) ar labu panesamību un pacientu līdzestību. Šie rezultāti parādīja, ka lietojot Lamisil, samazinājās ar Trichophyton sugām izraisīts T.capitis ārstēšanas ilgums no 6-8 nedēļām līdz tikai 2-4 nedēļām salīdzinājumā ar standarta terapiju ar grizeofulvīnu.

II fāzes klīniskajā pētījumā, kurš notika pacientiem ar Tinea capitis, tika saņemti ziņojumi par nevēlamiem notikumiem 588 bērniem. Notikumi galvenokārt bija mēreni, relatīvi reti un bieži tiem nebija tieša sakara ar terapiju. Tika saņemti 11 ziņojumi par paaugstinātu seruma glutamāta piruvāta transamināzes (SGPT, serum glutamic pyruvic transaminase) līmeni un viens - par garšas zudumu. Citi notikumi bija: mēreni kuņģa-zarnu trakta un ādas simptomi, un laboratoriskie izmeklējumi liecināja par interkurentām infekcijām.

Ādas sēnīšu infekcijas (Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis) un ar ģinti Candida izraisītas ādas rauga sēnīšu infekcijas, kad nepieciešama infekcijas lokalizācijai, smagumam un plašumam atbilstoša iekšķīga terapija.

Trīs kontrolēti, dubultakli, nejaušināti, daudzcentru pētījumi 5OR (4 nedēļu pētījums), 6-7OR (4 nedēļu pētījums) un 11-21OR (6 nedēļu pētījums), vērtēja Lamisil tablešu efektivitāti un drošumu, ārstējot Tinea corporis un cruris.

Divi dubultakli, ar placebo kontrolēti pētījumi (5OR, 6-7OR) novērtēja Lamisil 125 mg lietošanu divas reizes dienā pacientiem ar diagnosticētu Tinea corporis/cruris. Pētījumos kopumā 46 pacienti tika randomizēti Lamisil grupā un 49 – placebo grupā. Nebija nozīmīgas starpības abu grupu demogrāfiskos un anamnestiskos datos. Efektivitāte, kas tika pierādīta ar negatīvu mikoloģisko testu un klīnisko simptomu samazinājumu, tika vērtēta 4. nedēļā un novērošanas vizītēs. Abos pētījumos pacientiem, ārstētiem ar placebo, tika pierādīta minimāla efektivitāte terapijas beigās un novērošanas perioda laikā salīdzinājumā ar iekšķīgi lietota Lamisil efektivitāti.

Lamisil 125 mg divas reizes dienā efektivitāte un drošums salīdzinājumā ar grizeofulvīnu 250 mg divas reizes dienā tika novērtēts trešajā 6 nedēļu ilgā, dubultaklā, nejaušinātā, daudzcentru pētījumā (11-21OR). 126 pacienti no katras grupas tika iekļauti efektivitātes analīzē. Šis pētījums pierādīja, ka ar Lamisil ārstētu pacientu grupā bija augsts mikoloģiskas izveseļošanās rādītājs un pazīmju un simptomu samazinājums, un Lamisil 125 mg divas reizes dienā bija nozīmīgi labāka (93-94%) kopējā efektivitāte terapijas beigās un novērošanas vizīšu laikā salīdzinājumā ar salīdzinājuma zāļu kopējo efektivitāti 86-87%.

Kopumā, augstāk minētos galvenos efektivitātes pētījumos, ārstējot Tinea corporis/cruris, Lamisil 125 mg divas reizes dienā laika periodā no 4 līdz 6 nedēļām bija statistiski efektīvāks salīdzinājumā ar placebo un tirgū esošām zālēm grizeofulvīnu.

Dubultaklā, placebo kontrolētā, 4 nedēļu ilgā SF 00438 pētījumā pacientiem ar ādas kandidozi Lamisil 125 mg divas reizes dienā salīdzināja ar placebo. Divdesmit divi pacienti tika randomizēti katrā no terapijas grupām, 19 no kuriem tika vērtēti. No šiem pacientiem 29% pacientu ārstēšanas grupā un 17% pacientu placebo grupā tika pierādīta mikoloģiska izveseļošanās, un 67% ar Lamisil ārstētiem pacientiem bija negatīvs mikoloģiskā testa rezultāts novērošanas perioda beigās. Pamatojoties uz augstāk minētiem atbildes reakcijas rādītājiem, minimālam ārstēšanas ilgumam ar Lamisil jābūt 2 nedēļām, un apmērām pusei no pacientiem būs nepieciešamas 3-4 ārstēšanas nedēļas, lai izveseļotos.

Ārstējot Tinea pedis, Lamisil 125 mg divas reizes dienā tika salīdzināts ar placebo (39-40OR) un ar grizeofulvīnu 250 mg divas reizes dienā (20OR) divos dubultaklos, kontrolētos pētījumos. Abos pētījumos iesaistīja pacientus ar hronisku, recidivējošu slimību. Pētījumā 39-40OR, 65% pacientu, ārstētiem ar Lamisil, pierādīja mikoloģisku izveseļošanos novērošanas perioda laikā, turpretim nevienam no ar placebo ārstētiem pacientiem netika novērota atbildes reakcija. Pētījumā 20OR Lamisil bija ļoti efektīvs, un izveseļošanās rādītājs bija 88% novērošanas perioda laikā pēc 6 terapijas nedēļām salīdzinājumā ar 45% pacientu, ārstētiem ar grizeofulvīnu. Šie pacienti tika vērtēti pēc 10 mēnešiem, un tika ziņots par izveseļošanās rādītāju 94% salīdzinājumā ar grizeofulvīna efektivitāti (30%) tajā pašā pacientu populācijā.

Tabula Nr. 2 Galvenie efektivitātes pētījumi – Tinea corporis/cruris, Tinea pedis, Candida infekcijas

PētījumsTipsZālesVērtējamo pacientu skaitsIzstājās no pētījumaMikoloģisks rezultāts % negatīvsKlīniskie rezultāti

Terapijas beigāsNovēr.viz.Terapijas beigās Novēr.viz.5OR4.ned. DB-placeboLamisil 125 b.i.d Placebo13

154

264

089

054

062

06-7OR4.ned. DB-placeboLamisil 125 b.i.d Placebo33

348

697

2997

3685

1291

1211-21OR6.ned. 125 b.i.d. DB-GriseofulvinLamisil 125 b.i.d Griseofulvin 250 b.i.d126

12613

1695

88100

9493

8794

86

SF 004382.ned. DB-placeboLamisil 125 b.i.d Placebo19

193

329

1767

4711

1147

1139-40OR6.ned. 125 b.i.d. DB-placeboLamisil 125 b.i.d Placebo23

183

368

1377

059

065

020OR6.ned. 125 b.i.d. DB-GriseofulvinLamisil 125 b.i.d Griseofulvin 250 b.i.d16

122

694

27100

5575

2788

45b.i.d. – (bis in die) divas reizes dienā

DB – (double blind) dubultakls

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc vienreizējas iekšķīgas 250 mg terbinafīna devas lietošanas maksimālā koncentrācija plazmā 1,3µg/ml tiek sasniegta 1,5 stundu laikā pēc lietošanas. Līdzsvara stāvoklī (70% koncentrācijas tiek sasniegti pēc apmēram 28 stundām), salīdzinot ar vienreizējo devu ievadi, terbinafīna maksimālā koncentrācija bija vidēji par 25% augstāka un plazmas AUC (zemlīknes laukums) palielinājās 2,3 reizes.

Izkliede

Terbinafīns cieši saistās ar plazmas proteīniem (99%). Tas ātri difundē caur dermu un koncentrējas lipofīlajā stratum corneum. Terbinafīns sekretējas arī taukos, tā sasniedzot augstu koncentrāciju matu folikulos, matos un taukiem bagātā ādā. Ir pierādīts, ka dažas nedēļas pēc terapijas uzsākšanas terbinafīns nonāk arī nagu plātnītē.

Biotransformācija

Terbinafīns tiek strauji un plaši metabolizēts ar vismaz septiņiem CYP izoenzīmiem, pamatā izmantojot CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 un CYP2C19.

Biotransformācijas rezultātā rodas metabolīti, kam nepiemīt antifungāla aktivitāte.

Eliminācija

Metabolīti pārsvarā izdalās ar urīnu. Pēc AUC palielinājuma tika aprēķināts efektīvais eliminācijas pusperiods aptuveni 30 stundas. Pēc vairāku devu lietošanas, veicot sekojošas detalizētas asins analīzes, atklāta trīsfāzu eliminācija ar terminālo eliminācijas pusperiodu aptuveni 16,5 stundas.

Linearitāte/nelinearitāte

Lietojot iekšķīgi, terbinafīns tiek labi absorbēts (>70%) un absolūtā terbinafīna biopieejamība no Lamisil tabletēm pirmā loka metabolismā ir aptuveni 50%. Terbinafīna biopieejamību nedaudz ietekmē barības uzņemšana (pieaugums AUC mazāks nekā 20%), taču ne tik ļoti, lai būtu nepieciešama devas piemērošana.

Īpašas pacientu grupas

Terbinafīna stabilas plazmas koncentrācijas izmaiņas atkarībā no vecuma netika novērotas.

Vienreizējas devas farmakokinētiskie pētījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <50 ml/min) vai ar jau esošiem aknu darbības traucējumiem, parādīja, ka Lamisil tablešu klīrenss var tikt samazināts par 50%.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Ilgstošos pētījumos (līdz 1 gadam) ar žurkām un suņiem, iekšķīgi lietojot terbinafīnu devās 100 mg/kg dienā, šīm sugām netika novēroti ievērojami toksiski efekti. Lietojot iekšķīgi augstas devas, kā potenciāli mērķa orgāni tika identificēti aknas un, iespējams, arī nieres.

2 gadu ilgā iekšķīgās lietošanas kanceroģenēzes pētījumā ar pelēm, iekšķīgi lietojot 130 mg/kg dienā tēviņiem un 156 mg/kg dienā mātītēm, neatklāja neoplastiskas vai citas ar ārstēšanu saistītas patoloģiskas izmaiņas.

2 gadu ilgā iekšķīgās lietošanas kanceroģenēzes pētījumā ar žurkām, iekšķīgi lietojot augstāko devu 69 mg/kg dienā, žurku tēviņiem tika novērots palielināts aknu audzēju biežums. Izmaiņas, kas varētu būt saistītas ar peroksisomu proliferāciju, liekas ir sugu specifiskas, jo tās netika novērotas karcinoģenēzes eksperimentos ar pelēm, vai citos eksperimentos ar pelēm, suņiem un pērtiķiem.

Augstu devu eksperimentā ar pērtiķiem, lietojot augstākās devas, tīklenē novēroja refraktilas izmaiņas (netoksiska efekta līmenis 50 mg/kg). Šīs izmaiņas ir saistītas ar terbinafīna metabolītu atrašanos acs audos, kas izzuda pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas. Tās nebija saistītas ar histoloģiskām izmaiņām.

8 nedēļu ilgā pētījumā, jaunām žurkām lietojot terbinafīnu iekšķīgi ne-toksiskas iedarbības līmenī (no-toxic-effect level - NTEL) līdz 100 mg/kg/dienā, kā vienīgā atrade tika konstatēts neliels aknu masas pieaugums, turpretim pieaugušiem suņiem, lietojot devas ≥100 mg/kg/dienā (AUC vērtība aptuveni 13x (vīr.) un 6x (siev.)), tika novēroti centrālās nervu sistēmas (CNS) darbības traucējumi, tai skaitā atsevišķas krampju lēkmes dažiem dzīvniekiem. Līdzīgas atrades tika konstatētas augstas sistēmiskās iedarbības rezultātā pieaugušām žurkām un pērtiķiem, lietojot terbinafīnu intravenozi.

Gēnu toksicitātes standarta testi in vitro un in vivo neuzrādīja mutagēnu vai klastogēnu efektu.

Eksperimentos ar žurkām un trušiem netika novērots jebkāds negatīvs efekts uz fertilitāti vai citiem reprodukcijas parametriem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Magnija stearāts, bezūdens koloidālais silīcija dioksīds, hidroksipropilmetilceluloze, mikrokristāliskā celuloze un nātrija karboksimetilciete.

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Iepakojums satur vienu PVH blisteri pa 14 tabletēm.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

SIA “Novartis Baltics”

Gustava Zemgala gatve 76,

LV-1039, Rīga

Latvija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

00-0166

9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1993 gada 20. decembris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2007 gada 31. oktobris.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

04/2018

SASKAŅOTS ZVA 19-04-2018

EQ PAGE 1

EQ PAGE 1