Gralidon

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Gralidon 0,5 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur anagrelīda hidrohlorīda monohidrātu, kas atbilst 0,5 mg anagrelīda (Anagrelidum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra cietā kapsula satur 28,0 mg laktozes monohidrāta un 32,9 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Cietās kapsula (ar izmēru 14,3x5,3 mm) ar necaurspīdīgu, baltu korpusu un vāciņu.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Anagrelīds ir indicēts palielināta trombocītu skaita samazināšanai pacientiem ar esenciālās trombocitēmijas (essential thrombocythaemia – ET) risku, kuri nepanes pašreizējo terapiju vai kuriem pašreizējā terapija nepalīdz samazināt palielināto trombocītu skaitu līdz pieņemamam līmenim.

Riska pacients

Esenciālās trombocitēmijas potenciālā riska pacientu raksturo viena vai vairākas no zemāk minētajām pazīmēm:

• vecums > 60 gadi vai

• trombocītu skaits > 1000 x 10⁹/l, vai

• trombohemorāģijas gadījumi anamnēzē.

4.2. Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar anagrelīdu jāuzsāk ārstam ar pieredzi esenciālās trombocitēmijas ārstēšanā.

Devas

Ieteicamā anagrelīda sākuma deva ir 1 mg dienā, ko lieto iekšķīgi divu dalītu devu (0,5 mg/deva) veidā.

Sākuma deva jālieto vismaz vienu nedēļu. Pēc vienas nedēļas devu var pielāgot individuāli, lai sasniegtu nepieciešamo mazāko efektīvo devu, kas samazina un/vai uztur trombocītu skaitu zemāku par 600 x 10⁹/l un ideālā gadījumā robežās no 150 x 10⁹/l līdz 400 x 10⁹/l. Devas palielinājums nedrīkst pārsniegt vairāk nekā 0,5 mg dienā vienas nedēļas laikā, un ieteicamā maksimālā reizes deva nedrīkst pārsniegt 2,5 mg (skatīt 4.9. apakšpunktu). Klīniskās izstrādes laikā izmantotas devas 10 mg dienā.

Regulāri jākontrolē, kāda ir anagrelīda terapijas iedarbība (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja sākuma deva ir > 1 mg dienā, trombocītu skaits jākontrolē katru otro dienu ārstēšanas pirmajā nedēļā un vismaz vienu reizi nedēļā pēc tam, līdz tiek sasniegta stabila uzturošā deva.

Parasti trombocītu skaita samazināšanos novēro 14 - 21 dienu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas, un vairumam pacientu atbilstošu terapeitisko atbildes reakciju var panākt un uzturēt, lietojot devu 1 līdz 3 mg dienā (sīkāku informāciju par klīnisko iedarbību skatīt 5.1. apakšpunktā).

Gados vecāki cilvēki

Lai gan zāļu farmakokinētika gados vecākiem ET pacientiem atšķiras no farmakokinētikas jaunākiem pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu), tomēr šo atšķirību dēļ nav jāizmanto savādākas sākuma shēmas vai citi devu titrēšanas paņēmieni, lai sasniegtu katram pacientam piemērotāko anagrelīda lietošanas shēmu.

Klīniskās izstrādes laikā aptuveni 50 % pacientu, kuri ārstēti ar anagrelīdu, bija vecāki par 60 gadiem, un šiem pacientiem nebija nepieciešamas īpašas devu izmaiņas. Taču, kā jau bija gaidāms, šīs vecuma grupas pacientiem smagu blakusparādību (galvenokārt, kardioloģisku) sastopamība bija divas reizes lielāka.

Nieru darbības traucējumi

Farmakokinētikas dati šīs grupas pacientiem ir ierobežoti. Pirms ārstēšanas uzsākšanas pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jāizvērtē anagrelīda terapijas iespējamais risks un ieguvums (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Farmakokinētikas dati šīs grupas pacientiem ir ierobežoti. Tomēr metabolisms aknās ir galvenais anagrelīda izvadīšanas ceļš un tāpēc sagaidāms, ka aknu darbība varētu ietekmēt šo procesu. Tāpēc pacientus ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem nav ieteicams ārstēt ar anagrelīdu. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem pirms ārstēšanas uzsākšanas jāizvērtē anagrelīda terapijas iespējamais risks un ieguvums (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Anagrelīda drošums un efektivitāte bērniem nav pierādīti. Pieredze par lietošanu bērniem un pusaudžiem ir ļoti ierobežota. Lietojot anagrelīdu šajā pacientu grupā, ir jāievēro piesardzība. Tā kā nav īpašu vadlīniju lietošanai pediatriskajā populācijā, Pasaules Veselības organizācijas (PVO) ET diagnostiskie kritēriji pieaugušiem pacientiem ir attiecināmi arī uz pediatrisko populāciju. Rūpīgi jāievēro esenciālās trombocitēmijas diagnostikas vadlīniju norādījumi un šaubu gadījumā periodiski vēlreiz jāizvērtē diagnoze, īpašu uzmanību pievēršot iedzimtas trombocitozes atšķiršanai no sekundāras trombocitozes un, ja nepieciešams, šajā nolūkā veicot ģenētisko analīzi un kaulu smadzeņu biopsiju.

Augsta riska pediatriskajiem pacientiem parasti apsver citoreduktīvo terapiju.

Ārstēšana ar anagrelīdu jāuzsāk tikai tad, ja pacientam ir slimības progresēšanas pazīmes vai tromboze. Ja ārstēšana uzsākta, regulāri jākontrolē anagrelīda terapijas ieguvums un risks un periodiski jāizvērtē nepieciešamība turpināt terapiju.

Trombocītu skaita mērķa rādītāju nosaka ārstējošais ārsts katram pacientam individuāli.

Pediatriskajiem pacientiem, kuriem pēc aptuveni 3 mēnešiem nav apmierinošas atbildes reakcijas, jāapsver terapijas pārtraukšana.

Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 4.4., 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai. Kapsulas jānorij veselas. Kapsulas nedrīkst sasmalcināt vai to saturu izšķīdināt šķidrumā.

4.3. Kontrindikācijas

• Paaugstināta jutība pret anagrelīdu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

• Pacienti ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem.

• Pacienti ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 50 ml/min).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Aknu darbības traucējumi

Pirms ārstēšanas uzsākšanas pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem ir jāizvērtē anagrelīda terapijas iespējamais risks un ieguvums. Nav ieteicams lietot pacientiem ar paaugstinātu transamināžu līmeni (> 5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu) (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pirms ārstēšanas uzsākšanas pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jāizvērtē anagrelīda terapijas iespējamais risks un ieguvums (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu).

Kontrole

Ārstēšanas laikā ir nepieciešama rūpīga pacienta klīniskā stāvokļa uzraudzība, kas ietver pilnas asinsainas (hemoglobīna, leikocītu un trombocītu skaita), aknu darbības (ALAT un ASAT), nieru darbības (seruma kreatinīna un urīnvielas) un elektrolītu (kālija, magnija un kalcija) novērtēšanu.

Trombocīti

Trombocītu skaits palielinās 4 dienu laikā pēc tam, kad ir pārtraukta ārstēšana ar anagrelīdu, un 10 – 14 dienu laikā atgriežas tādā līmenī, kāds ir bijis pirms ārstēšanas, iespējams, virs sākotnējām vērtībām. Tāpēc bieži jākontrolē trombocītu skaits.

Sirds un asinsvadu sistēma

Ir ziņots par smagām nevēlamajām kardiovaskulārām blakusparādībām, tajā skaitā torsade de pointes, kambaru tahikardijas, kardiomiopātijas, kardiomegālijas un sastrēguma sirds mazspējas gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Lietojot anagrelīdu pacientiem ar tādiem zināmiem QT intervāla pagarināšanās riska faktoriem kā iedzimts pagarināta QT intervāla sindroms, iegūta QTc pagarināšanās anamnēzē, zāļu, kas var pagarināt QTc intervālu, lietošana un hipokaliēmija, ir jāievēro piesardzība.

Tāpat piesardzība ir jāievēro arī pacientiem, kuriem var būt paaugstināta anagrelīda vai tā aktīvā metabolīta 3-hidroksianagrelīda maksimālā koncentrācija plazmā (C_max), piemēram, aknu darbības traucējumu gadījumā vai vienlaicīgi lietojot CYP1A2 inhibitorus (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ieteicams rūpīgi kontrolēt ietekmi uz QTc intervālu.

Visiem pacientiem pirms anagrelīda terapijas uzsākšanas ieteicama sirds un asinsvadu sistēmas izmeklēšana, tajā skaitā sākotnējā stāvokļa elektrokardiogrāfijas (EKG) un ehokardiogrāfijas izmeklējums. Ārstēšanas laikā visi pacienti regulāri jānovēro (piemēram, EKG vai ehokardiogrāfija), vai nerodas pazīmes, kas liecina par ietekmi uz sirds un asinsvadu sistēmu, un tādā gadījumā var būt nepieciešama sirds un asinsvadu sistēmas papildu pārbaude un izmeklēšana. Hipokaliēmija vai hipomagniēmija jākoriģē pirms anagrelīda lietošanas uzsākšanas un periodiski jākontrolē ārstēšanas laikā.

Anagrelīds ir cikliskās AMF fosfodiesterāzes III inhibitors, un pozitīvās inotropās un hronotropās iedarbības dēļ anagrelīds piesardzīgi jālieto visu vecuma grupu pacientiem, kuriem ir sirds slimība vai ir aizdomas par to. Turklāt nopietnas kardiovaskulāras blakusparādības radās arī pacientiem bez aizdomām par sirds slimību un ar normai atbilstošiem sirds un asinsvadu sistēmas izmeklējumiem pirms ārstēšanas.

Anagrelīds jālieto tikai tad, ja potenciālais ārstēšanas ieguvums ir lielāks par iespējamo risku.

Plaušu hipertensija

Pacientiem, kuri ārstēti ar anagrelīdu, ziņots par plaušu hipertensijas gadījumiem. Pirms anagrelīda terapijas uzsākšanas un tās laikā pacienti jānovērtē, vai viņiem nav kardiopulmonālas pamatslimības pazīmes un simptomi.

Pediatriskā populācija

Dati par anagrelīda lietošanu pediatriskajā populācijā ir ļoti ierobežoti, un šajā pacientu grupā anagrelīds jālieto piesardzīgi (skatīt 4.2., 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Tāpat kā pieaugušo populācijā, pirms ārstēšanas uzsākšanas un regulāri terapijas laikā jānosaka pilna asinsaina un jāizvērtē sirds, aknu un nieru darbība. Slimība var progresēt līdz mielofibrozei vai akūtai mieloleikozei (AML). Lai gan šādas progresēšanas rādītājs nav zināms, bērniem slimības gaita ir ilgāka, tāpēc viņiem var būt augstāks ļaundabīgas transformācijas risks, salīdzinot ar pieaugušajiem.

Bērni regulāri jākontrolē, vai slimība neprogresē, izmantojot tādas standarta klīniskās procedūras kā fizikāla izmeklēšana, atbilstošo slimības marķieru izvērtēšana un kaulu smadzeņu biopsija.

Visas novirzes no normas nekavējoties jāizvērtē un jāveic atbilstoši pasākumi, piemēram, devas samazināšana, zāļu lietošanas pārtraukšana uz laiku vai pilnīgi.

Klīniski nozīmīga mijiedarbība

Anagrelīds ir cikliskās AMF fosfodiesterāzes III (PDE III) inhibitors. Anagrelīda vienlaicīga lietošana ar citiem PDE III inhibitoriem, piemēram, ar milrinonu, amrinonu, enoksimonu, olprinonu un cilostazolu nav ieteicama.

Anagrelīda un acetilsalicilskābes vienlaicīga lietošana ir saistīta ar masīvas asiņošanas gadījumiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Palīgvielas

Gralidon satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ir veikts neliels skaits farmakokinētikas un/vai farmakodinamikas pētījumu, lai noskaidrotu anagrelīda un citu zāļu iespējamo mijiedarbību.

Citu aktīvo vielu ietekme uz anagrelīdu

• In vivo mijiedarbības pētījumos cilvēkiem tika pierādīts, ka digoksīns un varfarīns neietekmē anagrelīda farmakokinētiskās īpašības.

CYP1A2 inhibitori

• Anagrelīdu galvenokārt metabolizē CYP1A2. Ir zināms, ka CYP1A2 darbību inhibē vairākas zāles, tajā skaitā fluvoksamīns un enoksacīns, un šādas zāles teorētiski varētu negatīvi ietekmēt anagrelīda klīrensu.

CYP1A2 induktori

• CYP1A2 induktori (piemēram, omeprazols) var samazināt anagrelīda iedarbību, palielinot tā galvenā aktīvā metabolīta daudzumu. Ietekme uz anagrelīda drošuma un efektivitātes profilu nav pierādīta. Tāpēc pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto CYP1A2 induktorus, ieteicama klīniskā un bioloģiskā kontrole. Ja nepieciešams, var pielāgot anagrelīda devu.

Anagrelīda ietekme uz citām aktīvajām vielām

• Anagrelīdam ir ierobežota CYP1A2 aktivitāti inhibējoša ietekme, kas var nozīmēt teorētiski iespējamu mijiedarbību ar citām vienlaicīgi lietotām zālēm, kurām ir tāds pats klīrensa mehānisms, piemēram, teofilīnu.

• Anagrelīds ir PDE III inhibitors. Anagrelīds var pastiprināt tādu zāļu iedarbību, kurām ir līdzīgas īpašības, piemēram, inotropie līdzekļi – milrinons, enoksimons, amrinons, olprinons un cilostazols.

• In vivo mijiedarbības pētījumos cilvēkiem tika pierādīts, ka anagrelīds neietekmē digoksīna vai varfarīna farmakokinētiskās īpašības.

• Esenciālās trombocitēmijas ārstēšanai ieteicamo devu lietošanas gadījumā anagrelīds var pastiprināt citu zāļu, kas inhibē vai izmaina trombocītu funkcijas, piemēram, acetilsalicilskābes, iedarbību.

• Klīniskās mijiedarbības pētījumā veseliem indivīdiem novēroja, ka atkārtotu 1 mg anagrelīda devu vienu reizi dienā un 75 mg acetilsalicilskābes devu vienu reizi dienā vienlaicīga lietošana var pastiprināt abu aktīvo vielu spēju mazināt trombocītu agregāciju, salīdzinot ar acetilsalicilskābes lietošanu atsevišķi. Dažiem pacientiem ar ET, kuri vienlaicīgi lietoja acetilsalicilskābi un anagrelīdu, novēroja masīvu asiņošanu. Līdz ar to pirms ārstēšanas uzsākšanas jānovērtē anagrelīda vienlaicīgas lietošanas ar acetilsalicilskābi iespējamais risks, īpaši pacientiem ar augstu asiņošanas risku.

• Dažiem pacientiem anagrelīds var izraisīt zarnu trakta darbības traucējumus un traucēt iekšķīgi lietojamo hormonālo kontracepcijas līdzekļu uzsūkšanos.

Mijiedarbība ar uzturu

• Uzturs kavē anagrelīda uzsūkšanos, tomēr būtiski neietekmē sistēmisko iedarbību.

• Uztura ietekmi uz biopieejamību neuzskata par klīniski nozīmīgu anagrelīda lietošanā.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā ar anagrelīdu jālieto efektīvas kontracepcijas metodes.

Grūtniecība

Atbilstošu datu par anagrelīda lietošanu grūtniecēm nav. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms. Tādēļ anagrelīdu grūtniecības laikā lietot nav ieteicams.

Ja anagrelīdu lieto grūtniecības laikā vai ja pacientei iestājas grūtniecība zāļu lietošanas laikā, viņa jāinformē par iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai anagrelīds/metabolīti izdalās mātes pienā cilvēkiem. Pieejamie dati par dzīvniekiem liecina par anagrelīda/metabolītu izdalīšanos pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajam/zīdainim. Terapijas laikā ar anagrelīdu bērna barošana ar krūti jāpārtrauc.

Fertilitāte

Dati par anagrelīda ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Žurku tēviņiem anagrelīds neietekmēja fertilitāti un reproduktīvās spējas. Žurku mātītēm, kas saņēma par terapeitisko diapazonu lielākas devas, anagrelīds pārtrauca implantāciju (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Klīniskās izstrādes laikā bieži tika ziņots par reiboni. Pacientiem ieteicams nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, ja anagrelīda lietošanas laikā rodas reibonis.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Anagrelīda drošums ir pārbaudīts 4 atklātos klīniskajos pētījumos. Trijos pētījumos 942 pacientiem, kuri saņēma aptuveni 2 mg anagrelīda vidējās devas dienā, tika noteikts zāļu drošums. Šajos pētījumos 22 pacienti lietoja anagrelīdu līdz pat 4 gadus.

Pēdējā pētījumā 3660 pacientiem, kuri saņēma aptuveni 2 mg anagrelīda vidējās devas dienā, tika noteikts zāļu drošums. Šajā pētījumā 34 pacienti lietoja anagrelīdu līdz pat 5 gadus.

Visbiežāk ziņotās ar anagrelīda lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības bija galvassāpes, kas radās aptuveni 14 % pacientu, sirdsklauves radās aptuveni 9 % pacientu, šķidruma aizture un slikta dūša katra radās aptuveni 6 % pacientu un 5 % pacientu radās caureja. Šīs zāļu lietošanas nevēlamās blakusparādības ir sagaidāmas, pamatojoties uz anagrelīda farmakoloģiju (PDE III inhibīcija). Pakāpeniska devas titrēšana var palīdzēt mazināt šo ietekmi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Blakusparādības, kas radās klīniskajos pētījumos, pēcreģistrācijas drošuma pētījumos un spontānos ziņojumos, uzskaitītas tabulā zemāk. Katrā orgānu sistēmu klasifikācijas grupā tās sakārtotas atbilstoši šādam iedalījumam: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to smaguma pakāpes samazinājuma secībā.

Pediatriskā populācija

48 pacienti (19 bērni un 29 pusaudži) vecumā no 6 līdz 17 gadiem saņēma anagrelīdu līdz pat 6,5 gadus vai nu klīniskajos pētījumos, vai arī slimības reģistram paredzētu datu ieguvei (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Lielākā daļa novēroto nevēlamo blakusparādību atbilda zāļu aprakstā uzskaitītajām. Tomēr dati par drošumu ir ierobežoti un neļauj pamatoti salīdzināt pieaugušos un pediatriskos pacientus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas iela 15, Rīga, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par tīšas anagrelīda pārdozēšanas gadījumiem. Ziņots par tādiem simptomiem kā sinusa tahikardija un vemšana. Simptomi izzuda pēc konservatīvas ārstēšanas.

Anagrelīda lietošana par ieteicamo devu lielākās devās izraisīja asinsspiediena pazemināšanos ar atsevišķiem hipotensijas gadījumiem. Vienreizēja 5 mg anagrelīda deva var izraisīt asinsspiediena pazemināšanos, ko parasti pavada reibonis.

Specifisks anagrelīda antidots nav noteikts. Pārdozēšanas gadījumā ir nepieciešama rūpīga pacienta klīniskā stāvokļa novērošana, ieskaitot trombocītu skaita kontroli, lai atklātu trombocitopēniju. Atbilstoši situācijai, jāsamazina deva vai zāļu lietošana jāpārtrauc, līdz trombocītu skaits atgriežas normas robežās.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi pretaudzēju līdzekļi.

ATĶ kods: L01XX35

Darbības mehānisms

Precīzs mehānisms, kā anagrelīds samazina trombocītu skaitu asinīs, nav zināms. Šūnu kultūru pētījumos anagrelīds nomāca megakariocitopoēzei nepieciešamo transkripcijas faktoru, tajā skaitā GATA-1 un FOG-1, ekspresiju, visbeidzot izraisot trombocītu veidošanās samazināšanos.

Cilvēka megakariocitopoēzes in vitro pētījumos ir atklāts, ka anagrelīda inhibējošo iedarbību uz trombocītu veidošanos cilvēkiem izraisa megakariocītu nobriešanas kavēšana un to izmēru ploiditātes samazināšana. Līdzīgas in vivo iedarbības pierādījums tika novērots ārstēto pacientu kaulu smadzeņu biopsijas paraugos.

Anagrelīds ir cikliskās AMF fosfodiesterāzes III inhibitors.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Anagrelīda, kā trombocītu skaita samazināšanas līdzekļa, drošums un efektivitāte tika novērtēta četros atklātos, nekontrolētos klīniskajos pētījumos (pētījuma numuri 700-012, 700-014, 700-999 un 13970-301), kuros piedalījās vairāk nekā 4000 pacienti ar mieloproliferatīvu jaunveidojumu. Esenciālas trombocitēmijas pacientiem pilnīga atbildes reakcija tika definēta kā trombocītu skaita samazināšanās līdz ≤ 600 x 10⁹/l jeb ≥ 50 % samazināšanās no sākotnējā stāvokļa un pazemināto rādītāju saglabāšanās vismaz 4 nedēļas. Pētījumos 700-012, 700-014, 700-999 un pētījumā 13970-301 laiks līdz pilnīgai atbildes reakcijai bija robežās no 4 līdz 12 nedēļām. Klīniskais ieguvums trombohemorāģisku gadījumu aspektā netika pārliecinoši pierādīts.

Iedarbība uz sirdsdarbības ātrumu un QTc intervālu

Divu anagrelīda devu līmeņu (atsevišķas 0,5 mg un 2,5 mg devas) ietekme uz sirdsdarbības ātrumu un QTc intervālu tika novērtēta dubultmaskētā, randomizētā, placebo un aktīvi kontrolētā, krustotā pētījumā veseliem vīriešiem un sievietēm.

Pirmajās 12 stundās tika novērota no devas atkarīga sirdsdarbības paātrināšanās un maksimālā paātrināšanās aptuveni sakrita ar maksimālās koncentrācijas laiku. Vidējā sirdsdarbības ātruma maksimālās izmaiņas notika 2 stundas pēc zāļu lietošanas un bija +7,8 sitieni minūtē, lietojot 0,5 mg devu, un +29,1 sitiens minūtē, lietojot 2,5 mg devu.

Pārejošu vidējā QTc pagarināšanos sirdsdarbības paātrināšanās periodos novēroja, lietojot abas devas, un vidējā QTcF (Fridericia korekcija) maksimālās izmaiņas bija +5,0 milisekundes, kas parādījās 2 stundas pēc 0,5 mg devas lietošanas un +10,0 milisekundes - 1 stundu pēc 2,5 mg devas lietošanas.

Pediatriskā populācija

Atklātā klīniskajā pētījumā 8 bērniem un 10 pusaudžiem (tajā skaitā pacientiem, kuri anagrelīdu nebija lietojuši vai kuri to saņēmuši ne ilgāk kā 5 gadus pirms pētījuma) trombocītu skaita mediāna pēc 12 nedēļu ārstēšanas samazinājās līdz kontroles līmenim. Vidējā dienas deva pusaudžiem parasti bija lielāka.

Pediatriskā reģistra pētījumā 14 pediatriskiem pacientiem ar ET (4 bērniem, 10 pusaudžiem), kuri saņēma anagrelīda terapiju, trombocītu skaita mediāna samazinājās kopš diagnozes noteikšanas un saglabājās 18 mēnešus. Agrākos, atklātos pētījumos trombocītu skaita mediānas samazināšanos novēroja 7 bērniem un 9 pusaudžiem, kuru ārstēšana ilga no 3 mēnešiem līdz 6,5 gadiem.

Visos pētījumos vidējā kopējā anagrelīda dienas deva pediatriskajiem pacientiem ar ET bija ļoti atšķirīga, tomēr kopumā dati liecina, ka pusaudžiem sākuma devas un uzturošās devas varētu būt līdzīgas pieaugušo devām un ka mazākā sākuma deva (0,5 mg dienā) varētu būt piemērotākā bērniem no 6 gadu vecuma (skatīt 4.2., 4.4., 4.8., 5.2. apakšpunktu). Visiem pediatriskajiem pacientiem dienas deva rūpīgi jātitrē atbilstoši konkrēta pacienta nepieciešamībai.

Anagrelīdu saturošās atsauces zāles ir reģistrētas „izņēmuma kārtā”. Tas nozīmē, ka sakarā ar šīs slimības retumu nav bijis iespējams iegūt pilnīgu informāciju par šīm zālēm.

Eiropas Zāļu aģentūra ik gadu pārbaudīs visu jauniegūto informāciju par šīm zālēm un nepieciešamības gadījumā šīs zāļu apraksts tiks atjaunots.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc anagrelīda iekšķīgas lietošanas cilvēkam vismaz 70 % uzsūcas kuņģa un zarnu traktā.

Lietojot tukšā dūšā, augstākā koncentrācija plazmā tiek sasniegta apmēram 1 stundu pēc lietošanas.

Farmakokinētikas dati veseliem indivīdiem liecināja, ka uzturs samazina anagrelīda C_max par 14 %, bet palielina AUC par 20 %. Uzturs arī samazināja aktīvā metabolīta 3-hidroksianagrelīda C_max par 29 %, bet AUC neietekmēja.

Biotransformācija

Anagrelīdu galvenokārt metabolizē CYP1A2, veidojot 3-hidroksianagrelīdu, kuru CYP1A2 tālāk metabolizē par neaktīvo metabolītu 2-amino-5,6-dihlor-3,4-dihidrohinazolīnu.

Eliminācija

Anagrelīda plazmas eliminācijas pusperiods ir īss, aptuveni 1,3 stundas, un, kā sagaidāms no tā eliminācijas pusperioda, nav pierādījumu par anagrelīda uzkrāšanos plazmā. Urīnā anagrelīda veidā atklāj mazāk nekā 1 %. Vidējais 2-amino-5,6-dihlor-3,4-dihidrohinazolīna daudzums, ko atklāj urīnā, ir aptuveni 18–35 % no lietotās devas.

Turklāt šie rezultāti neliecina par anagrelīda klīrensa autoindukciju.

Linearitāte

Devas proporcionalitāte novērota devu robežās no 0,5 mg līdz 2 mg.

Pediatriskā populācija

Zāles saņēmušo bērnu un pusaudžu (vecumā no 7 līdz 16 gadiem) ar esenciālu trombocitēmiju farmakokinētiskie dati tukšā dūšā liecina, ka bērniem/pusaudžiem anagrelīda devas standartizētā iedarbība (C_max un AUC) parasti bija augstāka nekā pieaugušajiem. Novērota arī lielāka devas standartizēta aktīvā metabolīta iedarbības tendence.

Gados vecāki cilvēki

Farmakokinētikas dati, kas iegūti, apsekojot gados vecākus pacientus ar ET (vecumā no 65 līdz 75 gadiem) tukšā dūšā, un salīdzinot ar pieaugušu pacientu (vecumā no 22 līdz 50 gadiem) datiem tukšā dūšā, liecina, ka anagrelīda C_max un AUC gados vecākiem pacientiem bija attiecīgi par 36 % un 61 % lielāks, bet aktīvā metabolīta 3-hidroksianagrelīda C_max un AUC gados vecākiem pacientiem bija attiecīgi par 42 % un 37 % mazāks. Šīs atšķirības gados vecākiem cilvēkiem, visticamāk, izraisīja mazāks presistēmiskais anagrelīda metabolisms par 3-hidroksianagrelīdu.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu toksicitāte

Pēc atkārtotas anagrelīda iekšķīgas lietošanas novēroja subendokardiālu asiņošanu un fokālu miokarda nekrozi suņu tēviņiem un mātītēm, kas saņēma 1 mg/kg dienā vai lielākas devas, un tēviņi bija jutīgāki. Deva, kuru lietojot nenovēroja iedarbību (no observed effect level – NOEL), suņu tēviņiem (0,3 mg/kg dienā) atbilst attiecīgi 0,1, 0,1 un 1,6 reizes lielākai par AUC cilvēkiem, ja lieto 2 mg anagrelīda dienā, un metabolītiem BCH24426 un RL603.

Reproduktīvā toksicitāte

Fertilitāte

Žurku tēviņiem, lietojot anagrelīdu iekšķīgi devās līdz 240 mg/kg/dienā (> 1000 reizes lielāku par 2 mg devu dienā, pamatojoties uz ķermeņa virsmas laukumu), nenovēroja ietekmi uz fertilitāti un reproduktīvajām spējām. Žurku mātītēm, lietojot 30 mg/kg dienā, novēroja biežāku augļu bojāeju pirms un pēc implantācijas un mazāku dzīvu embriju vidējo skaitu. NOEL (10 mg/kg dienā) šajā gadījumā bija attiecīgi 143, 12 un 11 reizes lielāka par AUC cilvēkiem, kuri lietoja 2 mg anagrelīda dienā, un metabolītiem BCH24426 un RL603.

Embrija/augļa attīstības pētījumi

Mātītēm toksiskas anagrelīda devas žurkām un trušiem bija saistītas ar lielāku embrija rezorbciju un augļa bojāeju.

Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumā žurku mātītēm iekšķīgi lietotas anagrelīda devas ≥ 10 mg/kg paildzināja grūsnību bez nelabvēlīgas ietekmes. Lietojot NOEL devu (3 mg/kg dienā), anagrelīda un metabolītu BCH24426 un RL603 AUC bija 14, 2 un 2 reizes lielāks nekā AUC cilvēkiem, kuri lietoja anagrelīdu iekšķīgi 2 mg dienā.

Anagrelīda devas ≥ 60 mg/kg pagarināja atnešanās laiku mātītei un paaugstināja mazuļu un augļu mirstības rādītāju. Lietojot NOEL devu (30 mg/kg dienā), anagrelīda un metabolītu BCH24426 un RL603 AUC bija attiecīgi 425, 31 un 13 reizes lielāks nekā AUC cilvēkiem, kuri lietoja anagrelīdu iekšķīgi 2 mg dienā.

Iespējamā mutaģenēze un kancerogenitāte

Anagrelīda iespējamās genotoksicitātes pētījumos neatklāja nekādu mutagēnu vai klastogēnu iedarbību.

Divu gadu ilgā kancerogenitātes pētījumā žurkām tika novēroti audzēji un ar audzējiem nesaistīta atrade, kas bija saistīta ar vai attiecināma uz pastiprinātu farmakoloģisko iedarbību. Tajā skaitā virsnieru feohromocitomu sastopamība, salīdzinot ar kontroles grupu, palielinājās tēviņiem visās devu grupās (≥ 3 mg/kg dienā) un mātītēm, kuras saņēma 10 mg/kg dienā un lielākas devas. Mazāka deva tēviņiem (3 mg/kg dienā) atbilst 37 reizes lielākai iedarbībai pēc AUC cilvēkam, lietojot devu 1 mg divas reizes dienā. Epiģenētiskas izcelsmes dzemdes adenokarcinomu gadījumi var būt saistīti ar CYP1 saimes enzīmu indukciju. Tos novēroja mātītēm, kuras saņēma 30 mg/kg dienā, kas atbilst 572 reizes lielākai iedarbībai pēc AUC cilvēkam, lietojot devu 1 mg divas reizes dienā.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Laktozes monohidrāts

Kroskarmelozes nātrija sāls

Povidons (K29/32)

Attīrīts ūdens

Laktoze

Mikrokristāliskā celuloze (E460)

Magnija stearāts

Kapsulas apvalks

Želatīns

Titāna dioksīds (E171)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši temperatūras uzglabāšanas apstākļi. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudeles (ar bērniem neatveramu vāciņu un desikantu), kas satur 100 cietās kapsulas.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

UAB Norameda, Meistrų 8A, Vilnius LT-02189, Lietuva

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

2018.gada oktobris.