Anagrelide AOP 0,5 mg cietās kapsulas
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
18-0070-01
18-0070
AOP Orphan Pharmaceuticals AG, Austria
17-APR-18
16-APR-23
Recepšu zāles
0,5 mg
Kapsula, cietā
Ir apstiprināta
AOP Orphan Pharmaceuticals AG, Austria
03.09.2019 14:58
Lejupielādēt lietošanas instrukciju
Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Anagrelide AOP 0,5 mg cietās kapsulas
Anagrelidum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.
Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Anagrelide AOP un kādam nolūkam to lieto
2. Kas Jums jāzina pirms Anagrelide AOP lietošanas
3. Kā lietot Anagrelide AOP
4. Iespējamās blakusparādības
5. Kā uzglabāt Anagrelide AOP
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Anagrelide AOP un kādam nolūkam to lieto
Anagrelide AOP satur aktīvo vielu anagrelīdu. Anagrelide AOP ir zāles, kas nomāc trombocītu veidošanos kaulu smadzenēs.
Anagrelide AOP lieto, lai samazinātu trombocītu skaitu pacientiem ar esenciālu trombocitēmiju (slimību, kuras gadījumā kaulu smadzenes ražo pārāk daudz trombocītus). Palielināts trombocītu skaits var izraisīt asinsrites un asins recēšanas traucējumus. Trombocītu skaita samazināšana samazina nopietnu traucējumu risku.
2. Kas Jums jāzina pirms Anagrelide AOP lietošanas
Nelietojiet Anagrelide AOP šādos gadījumos:
- ja Jums ir alerģija pret anagrelīdu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;
- ja Jums ir smaga sirds slimība;
- ja Jums ir smagi nieru darbības traucējumi;
- ja Jums ir vidēji smagi un smagi aknu darbības traucējumi.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Anagrelide AOP lietošanas konsultējieties ar ārstu:
- ja Jums ir vai Jūs domājat, ka Jums ir sirds slimība;
- ja Jums ir iedzimts pagarināts QT intervāls (to konstatē EKG, sirds elektrisko impulsu pierakstā) vai kādam Jūsu ģimenē tāds bijis, vai Jūs lietojat citas zāles, kas izraisa patoloģiskas izmaiņas EKG, vai ja Jums ir zems elektrolītu, piem., kālija, magnija vai kalcija līmenis (skatīt punktu „Citas zāles un Anagrelide AOP”);
- ja Jums ir nieru vai aknu slimība.
Bērni un pusaudži
Pieredze ar anagrelīda lietošanu bērniem un pusaudžiem ir ierobežota. Ārsts izlems par ārstēšanu ar Anagrelide AOP.
Citas zāles un Anagrelide AOP
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Pastāstiet ārstam, ja Jūs lietojat kādas no šīm zālēm:
zāles, kas var mainīt Jūsu sirdsdarbības ritmu;
noteiktus antibiotiku veidus, ko lieto infekciju ārstēšanai, piemēram, enoksacīnu;
fluvoksamīnu, ko lieto depresijas ārstēšanai;
zāles, ko lieto kuņģī radītās skābes daudzuma samazināšanai, piemēram, omeprazolu;
teofilīnu, ko lieto plaušu slimību, piemēram, astmas ārstēšanai;
zāles, ko lieto sirds slimību ārstēšanai, piemēram, milrinonu, enoksimonu, amrinonu, olprinonu un cilostazolu;
zāles, kas ietekmē trombocītus asinīs, piemēram, acetilsalicilskābe (acetilsalicilskābes, kas zināma arī kā aspirīns, un Anagrelide AOP vienlaicīga lietošana var izraisīt paaugstinātu noslieci uz asiņošanu);
dažiem pacientiem šo zāļu lietošanas laikā var rasties kuņģa darbības traucējumi (piem., caureja) un var pavājināties perorālās kontracepcijas līdzekļu iedarbība.
Anagrelide AOP kopā ar uzturu un dzērienu
Greipfrūtu sula var kavēt aktīvās vielas izdalīšanos no Jūsu organisma.
Ieteicams Anagrelide AOP lietošanas laikā nedzert greipfrūtu sulu.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Anagrelide AOP nedrīkst lietot grūtniecības laikā.
Sievietēm reproduktīvā vecumā Anagrelide AOP lietošanas laikā jāizmanto efektīva kontracepcijas metodes.
Anagrelide AOP nedrīkst lietot bērna barošanas ar krūti laikā. Ja lietojat šīs zāles, bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Ja pēc Anagrelide AOP lietošanas rodas reibonis, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus.
Anagrelide AOP satur laktozi.
Šīs zāles satur laktozi. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot Anagrelide AOP
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Devu ārsts Jums noteiks individuāli. Anagrelide AOP parastā sākuma deva ir 1–2 kapsulas dienā vismaz nedēļu ilgi. Pēc nedēļas ārsts var palielināt vai samazināt lietojamo kapsulu daudzumu, lai varētu noteikt Jums vispiemērotāko devu, kura visefektīvāk ārstēs Jūsu veselības traucējumus. Maksimālā deva ir 10 kapsulas dienā.
Ja Jums ir aknu vai nieru slimība, ārsts izlems vai Jūs ārstēs ar Anagrelide AOP.
Anagrelide AOP kapsulas jānorij veselas, uzdzerot nedaudz ūdens. Nesakošļājiet kapsulas vai neizšķīdiniet to saturu ūdenī. Jūs variet lieto kapsulas ēdienreizes laikā vai pēc tās, vai tukšā dūšā. Labāk lietot kapsulas katru dienu vienā un tajā pašā laikā.
Ja esat lietojis Anagrelide AOP vairāk nekā noteikts
Ja esat lietojis Anagrelide AOP vairāk nekā noteikts vai kāds cits ir lietojis Jūsu zāles, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu vai farmaceitu. Lielākas nekā nozīmētās zāļu devas var izraisīt asinsspiediena pazemināšanos, kas saistīta ar reiboni, vemšanu un sirds ritma traucējumiem.
Ja esat aizmirsis lietot Anagrelide AOP
Ja esat aizmirsis lietot kapsulu Jums noteiktajā laikā, dariet to tiklīdz atcerieties. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot Anagrelide AOP
Nepārtrauciet zāļu lietošanu, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Pārtrauciet Anagrelide AOP lietošanu un sazinieties ar savu ārstu vai dodieties uz tuvāko neatliekamās palīdzības nodaļu, ja novērojat kādu no šādiem simptomiem:
Retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem):
pazīmes ietver izteiktas sāpes krūtīs un elpas trūkumu (sirds mazspēja);
pazīmes ietver ļoti ātru sirdsdarbību un ļoti izteiktas sāpes krūtīs, ko pavada elpas trūkums (ventrikulāra tahikardija);
pazīmes ietver elpas trūkumu, kāju vai potīšu pietūkumu un lūpu un ādas zilganu nokrāsu (plaušu hipertensija).
Reti (var skart līdz 1 no 1 000 cilvēkiem):
pazīmes ietver izteiktas sāpes krūtīs un elpas trūkumu (sirdslēkme);
pazīmes ietver ļoti ātru sirdsdarbību un ļoti izteiktas sāpes krūtīs, ko pavada elpas trūkums (atriju fibrilācija);
pazīmes ietver sāpes krūtīs, kas rodas no nepietiekamas sirds apgādes ar asinīm (stenokardija).
Citas iespējamās blakusparādības
Ļoti biežas blakusparādības (var skart vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem):
galvassāpes.
Biežas blakusparādības (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem):
samazināts sarkano asins šūnu daudzums (anēmija), lokalizēta ādas asiņošana;
šķidruma uzkrāšanās (tūska);
griešanās sajūta (vertigo), kņudēšana un “skudriņas”, bezmiegs;
neregulāra sirdsdarbība (sirdsklauves), ātra sirdsdarbība (tahikardija), augsts asinsspiediens;
asiņošana no deguna;
slikta dūša, caureja, gremošanas traucējumi;
ādas nieze un/vai apsārtusi āda;
muguras sāpes;
vājuma sajūta vai nogurums.
Retākas blakusparādības (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem):
asins trombocītu skaita samazināšanās, asiņošana, hematoma;
ķermeņa masas palielināšanās;
depresija, nervozitāte, sausuma sausa mute, migrēna;
redzes traucējumi, acs infekcija;
troksnis ausīs (tinnīts);
sirds ritma traucējumi, asinsrites apstāšanās;
elpas trūkums, elpceļu infekcija;
vemšana, gāzu uzkrāšanās (uzpūšanās), aizcietējums, vēdersāpes;
matu izkrišana, nieze;
muskuļu un locītavu sāpes;
nieru mazspēja, urīnceļu infekcija;
sāpes, vājums.
Retas blakusparādības (var skart līdz 1 no 1 000 cilvēkiem):
zems asinsspiediens;
šķidruma uzkrāšanās krūšu kurvī vai ap plaušām, plaušu infekcija, astma;
kuņģa iekaisums, ēšanas traucējumi;
izsitumi uz ādas;
pastiprināta nepieciešamība urinēt naktīs;
paaugstināts aknu enzīmu līmenis;
gripai līdzīgi simptomi, drudzis, slikta vispārējā pašsajūta.
Ziņots par šādām blakusparādībām, bet precīzi nav zināms cik bieži tās rodas:
torsade de pointes (potenciāli dzīvībai bīstama, neregulāra sirdsdarbība);
plaušu fibroze (plaušu iekaisums, kas rada plaušu rētošanos);
tubulointersticiāls nefrīts (aknu iekaisums).
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Anagrelide AOP
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Iznīcināt šīs zāles pēc 100 dienām pēc to pirmās atvēršanas.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un pudeles etiķetes pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, ka izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Anagrelide AOP satur
- Aktīvā viela ir anagrelīds.
- Katra cietā kapsula satur anagrelīda hidrohlorīda monohidrātu, kas atbilst 0,5 mg anagrelīda.
- Citas sastāvdaļas ir:
Kapsulas pildījumā: laktozes monohidrāts, povidons K30, A tipa krospovidons, mikrokristāliskā celuloze (E460), magnija stearāts (E470b).
Kapsulas apvalkā: titāna dioksīds E171, indigokarmīns E 132, želatīns, ūdens.
Anagrelide AOP ārējais izskats un iepakojums
Anagrelide AOP pieejams kā zilas cietās kapsulas, apmēram 14,3 mm lielas, pildītas ar baltu pulveri.
Anagrelide AOP pieejams polietilēna pudelītēs ar bērniem grūti atveramu un par atvēršanu liecinošu polipropilēna vāciņu un tajā ievietotu desikantu. Pudele satur 100 zilas kapsulas.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs
AOP Orphan Pharmaceuticals AG
Wilhelminestrasse 91/II f
1160 Vienna
Austrija
Šīs zāles Eiropas Ekonomikas zonas (EEZ) dalībvalstīs ir reģistrētas ar šādiem nosaukumiem:
Austrija Anagrelid AOP 0,5 mg Hartkapseln
Bulgārija Aнагрелид AOP 0,5 mg твърди капсули
Kipra Anagrelide AOP 0,5 mg hard capsules
Čehija Anagrelid AOP 0,5 mg tvrdé tobolky
Vācija Anagrelid AOP 0,5 mg Hartkapseln
Dānija Anagrelid AOP 0,5 mg hårde kapsler
Igaunija Anagrelide AOP 0,5 mg kõvakapslid
Somija Anagrelide AOP 0,5 mg kovat kapselit
Francija PLETARGA 0,5 mg, gélule
Grieķija Anagrelide AOP 0,5 mg καψάκια, σκληρά
Latvija Anagrelide AOP 0,5 mg cietās kapsulas
Norvēģija Anagrelid AOP 0,5 mg harde kapsler
Polija Anagrelidum AOP, 0,5 mg, kapsułki twarde
Rumānija Anagrelidă AOP 0,5 mg capsule
Zviedrija Anagrelide AOP 0,5 mg hårda kapslar
Slovēnija Anagrelid AOP Orphan 0,5 mg trde kapsule
Slovākija Anagrelid AOP 0,5 mg tvrdé kapsuly
Lielbritānija Anagrelide AOP 0.5 mg hard capsules
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 04/2019.
SASKAŅOTS ZVA 20-06-2019
PAGE 1
ZĀĻU APRAKSTS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Anagrelide AOP 0,5 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra kapsula satur anagrelīda hidrohlorīda monohidrātu, kas atbilst 0,5 mg anagrelīda (Anagrelidum).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību
Katra kapsula satur 94 mg laktozes monohidrāta.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Cietā kapsula.
Zila 4. izmēra cietā kapsula, 14,3 ± 0,3 mm liela, pildīta ar baltu pulveri.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Anagrelide AOP ir indicēts palielināta trombocītu skaita samazināšanai un saistītu klīnisko simptomu mazināšanai pacientiem ar augstu esenciālās trombocitēmijas (essential thrombocythaemia - ET) risku.
Esenciālās trombocitēmijas augsta riska pacientu raksturo viena vai vairākas no tālāk minētajām pazīmēm:
vecums ≥ 60 gadi;
trombocītu skaits ≥ 1000 x 109/l;
palielināts trombocītu skaits ≥ 300 x 109/l pēdējo 3 mēnešu laikā;
smaga trombohemorāģija vai išēmiski simptomi anamnēzē;
ar asinsvadiem saistīti riska faktori.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Ārstēšana ar Anagrelide AOP jāuzsāk ārstiem ar pieredzi esenciālās trombocitēmijas pacientu ārstēšanā.
Anagrelide AOP deva jānosaka individuāli katram pacientam un ārstējošajam ārstam tā jākontrolē.
Ieteicamā Anagrelide AOP sākuma deva ir no 0,5 mg līdz 1 mg dienā. Sākuma deva jālieto vismaz vienu nedēļu. Pēc vienas nedēļas devu var individuāli pielāgot, lai noteiktu mazāko devu, lai nodrošinātu trombocītu skaitu <600 x 109 /l. Ideālais trombocītu skaits ir no 150 x 109 /l līdz 400 x 109 /l.
Dienas devu nedrīkst palielināt vairāk kā par 0,5 mg nedēļā, un maksimālā vienreizējā deva nedrīkst pārsniegt 2,5 mg. Dienas devu, kas pārsniedz 5 mg nozīmēt nedrīkst.
Ja kopējā dienas deva pārsniedz 0,5 mg dienā, Anagrelide AOP jālieto dalītās devās divas reizes dienā (ik pēc 12 stundām) vai trīs reizes dienā (ik pēc 8 stundām).
Regulāri jākontrolē, kāda ir Anagrelide AOP terapijas iedarbība (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēc terapijas uzsākšanas trombocītu skaits jākontrolē vienu reizi nedēļā, līdz ir panākta individuāli optimāla atbildes reakcija (trombocītu skaita normalizēšanās vai samazināšanās līdz <600 x 109/l). Pēc tam trombocītu skaits regulāri jākontrolē atbilstoši ārsta noteiktiem starplaikiem.
Parasti trombocītu skaita samazināšanos novēro 14 - 21 dienas laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas. Lielākajai daļai pacientu atbilstošu terapeitisko atbildes reakciju var panākt un uzturēt, lietojot dienas devas no 1 līdz 3 mg.
Anagrelide AOP ir paredzēts ilgstošai lietošanai. Pēc Anagrelide AOP lietošanas pārtraukšanas 4 - 8 dienu laikā trombocītu skaits palielināsies un 10 - 14 dienu laikā sasniegs rādītāju pirms terapijas.
Gados vecāki pacienti
Ārstējot gados vecākus pacientus, anagrelīda devas pielāgošana atkarībā no vecuma nav nepieciešama.
Nieru darbības traucējumiem
Farmakokinētikas dati šīs grupas pacientiem nav pieejami. Tādēļ pirms terapijas uzsākšanas pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ir jāapsver ar anagrelīda terapiju saistītie iespējamie riski un ieguvumi (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu). Anagrelīda lietošana pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Farmakokinētikas dati šīs grupas pacientiem nav pieejami. Metabolisms aknās ir galvenais
anagrelīda izvadīšanas ceļš un tāpēc sagaidāms, ka aknu darbība varētu ietekmēt šo procesu. Tāpēc
pacientus ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem nav ieteicams ārstēt ar
anagrelīdu. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem pirms ārstēšanas uzsākšanas
jāizvērtē anagrelīda terapijas iespējamais risks un ieguvums (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem terapija ar anagrelīdu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Anagrelīda lietošanas drošums un efektivitāte bērniem vecumā līdz 18 gadiem nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai.
Anagrelide AOP kapsulas jānorij veselas, uzdzerot nelielu šķidruma daudzumu.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
- 3. smaguma pakāpes sirds-asinsvadu sistēmas slimība vienlaikus ar negatīvu ieguvuma/riska attiecības novērtējumu vai 4. smaguma pakāpes sirds – asinsvadu sistēmas slimība (pēc „South West Oncology Group” klasifikācijas).
- Smaga nieru mazspēja (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min).
- Vidēji smaga un smaga aknu mazspēja.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Vispārēji
Anagrelīds jālieto tikai tad, ja iespējamais ieguvums no terapijas atsver iespējamos riskus.
Ārstēšanas laikā ir nepieciešama pacienta rūpīga klīniskā uzraudzība, kas ietver pilnas asinsainas (hemoglobīna, leikocītu un trombocītu skaita), aknu darbības (ALAT un ASAT), nieru darbības (kreatinīna koncentrācija serumā un urīnvielas) un elektrolītu (kālija, magnija un kalcija) kontroli.
Ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu
Ir ziņots par smagām nevēlamajām kardiovaskulārām blakusparādībām, tai skaitā par torsade de pointes, kambaru tahikardiju, kardiomiopātiju, kardiomegāliju un sastrēguma sirds mazspēju (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ja anagrelīdu lieto pacienti ar tādiem zināmiem QT intervāla pagarināšanās riska faktoriem kā iedzimts pagarināta QT intervāla sindroms, iegūta QTc pagarināšanās anamnēzē, zāles, kas var pagarināt QTc intervālu, un hipokalēmija, jāievēro piesardzība.
Ieteicams rūpīgi kontrolēt ietekmi uz QTc intervālu.
Tāpat piesardzība ir jāievēro arī pacientu grupās, kuriem var būt paaugstināta anagrelīda vai tā aktīvā metabolīta 3‑hidroksianagrelīda maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax), piemēram, aknu darbības traucējumu dēļ vai lietojot kopā ar CYP1A2 inhibitoriem (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Pirms ārstēšanas kursa ar anagrelīdu ieteicama sirds un asinsvadu sistēmas izmeklēšana, tai skaitā sākotnējā stāvokļa elektrokardiogrāfijas (EKG) un ehokardiogrāfijas izmeklējums. Ārstēšanas laikā pacienti jānovēro, vai neparādās pazīmes, kas liecina par ietekmi uz sirds un asinsvadu sistēmu, un tādā gadījumā var būt nepieciešama sirds un asinsvadu sistēmas papildu pārbaude un izmeklēšana. Hipokaliēmija vai hipomagnēmija jānovērš pirms anagrelīda lietošanas un periodiski jākontrolē ārstēšanas laikā.
Anagrelīds ir cikliskās AMF fosfodiesterāzes III (PDE III) inhibitors, un sakarā ar tā pozitīvo inotropisko un hronotropisko iedarbību anagrelīds piesardzīgi jālieto visu vecuma grupu pacientiem, kuriem ir sirds slimība vai ir aizdomas par to. Turklāt nopietnas nevēlamas kardiovaskulāras blakusparādības radās arī pacientiem bez aizdomām par sirds slimību un ar normai atbilstošiem sirds–asinsvadu sistēmas izmeklējumiem pirms ārstēšanas.
Sirdsklauves un galvassāpes novēroja bieži, galvenokārt terapijas sākumā (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Šīs nevēlamās blakusparādības var samazināt, lēni palielinot devu, lietojot sākuma devu 0,5 - 1,0 mg dienā, un parasti tās izzūd dažu nedēļu laikā.
Plaušu hipertensija
Saņemti ziņojumi par plaušu hipertensijas gadījumiem pacientiem, kuri ārstēti ar anagrelīdu. Pirms terapijas ar anagrelīdu uzsākšanas un tās laikā pacienti jānovērtē, vai viņiem nav kardiopulmonālas pamatslimības pazīmes vai simptomi.
Aknu darbības traucējumi (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu)
Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem bieži ir jāveic aknu darbības izmeklējumi, īpaši terapijas sākumā.
Nieru darbības traucējumi (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu)
Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem bieži ir jāveic nieru darbības izmeklējumi, īpaši terapijas sākumā.
Anagrelide AOP satur laktozi
Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes–galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Ir veikts neliels skaits farmakokinētikas un/vai farmakodinamikas pētījumu, lai noskaidrotu anagrelīda un citu zāļu iespējamo mijiedarbību.
Vienlaicīgi ar anagrelīdu ir lietotas šādas zāles: acetilsalicilskābe, acetaminofēns, bēta blokatori, AKE inhibitori, klopidogrels, kumarīna grupas vielas, folskābe, amlodipīns, karbamazepīns, hidrohlortiazīds, indapamīds, furosemīds, dzelzs preparāti, izosorbīda mononitrāts, levotiroksīna nātrija sāls, simvastatīns, tiklopidīns, ranitidīns, hidroksiurīnvielas atvasinājumi, allopurinols un digoksīns.
Izņemot acetilsalicilskābi, kuras lietošanas laikā paaugstinās asiņošanas risks, nozīmīga mijiedarbība nav novērota.
Citu vielu ietekme uz anagrelīdu
Anagrelīdu galvenokārt metabolizē CYP1A2. CYP1A2 darbību inhibē vairākas zāles, tai skaitā fluvoksamīns, enoksacīns un omeprazols, un šīs zāles teorētiski varētu negatīvi ietekmēt anagrelīda klīrensu.
In vivo mijiedarbības pētījumos cilvēkiem tika konstatēts, ka digoksīns un varfarīns neietekmē anagrelīda farmakokinētiskās īpašības.
Piesardzība jāievēro lietojot anagrelīdu pacientiem vienlaicīgi ar zālēm, kas var pagarināt QTc intervālu un izraisīt hipokalēmiju.
Anagrelīda ietekme uz citām vielām
Anagrelīdam ir ierobežota CYP1A2 aktivitāti inhibējoša ietekme, kas var radīt teorētisku mijiedarbības iespēju ar citām vienlaicīgi lietotām zālēm, kurām ir tāds pats klīrensa mehānisms, piem., ar teofilīnu.
• Anagrelīds ir PDE III inhibitors. Anagrelīds var pastiprināt tādu zāļu iedarbību, kurām ir līdzīgas
īpašības, piemēram, inotropie līdzekļi – milrinons, enoksimons, amrinons, olprinons un cilostazols.
In vitro pētījumā ar cilvēka pilnasinīm tika pierādīts, ka anagrelīda klātbūtne papildināja acetilsalicilskābes antiagreganta iedarbību, nevis tos sinerģiski pastiprināja.
Lietojot anagrelīdu esenciālās trombocitēmijas ārstēšanai ieteicamajās devās, tas teorētiski var pastiprināt citu zāļu, kas inhibē vai izmaina trombocītu funkcijas, piem., acetilsalicilskābes iedarbību.
Atkārtotu acetilsalicilskābes devu lietošana vienlaicīgi un anagrelīdu var pastiprināt abu zāļu spēju mazināt trombocītu agregāciju, salīdzinot ar acetilsalicilskābes lietošanu atsevišķi. Dažiem esenciālas trombocitopēnijas (ET) pacientiem, kuri vienlaicīgi ārstēti gan ar acetilsalicilskābi, gan anagrelīdu saturošām zālēm, tika novērota stipra asiņošana. Līdz ar to, tā kā trūkst datu par iedarbību ET pacientiem, pirms ārstēšanas uzsākšanas ir jānovērtē anagrelīda vienlaicīgas lietošanas ar acetilsalicilskābi iespējamie riski, īpaši pacientiem ar augstu asiņošanas risku.
• Dažiem pacientiem anagrelīds var izraisīt gremošanas traucējumus un traucēt iekšķīgi lietojamo hormonālo kontracepcijas līdzekļu uzsūkšanos.
Mijiedarbība ar pārtiku
Uzturs kavē anagrelīda absorbciju, tomēr nozīmīgi nemaina sistēmisko iedarbību. Lietojot anagrelīdu, uztura ietekmi uz biopieejamību neuzskata par klīniski nozīmīgu.
Pierādīts, ka greipfrūtu sula inhibē CYP1A2 un tādējādi var samazināt anagrelīda klīrensu.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Dati par anagrelīda lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms. Tādēļ anagrelīdu grūtniecības laikā lietot nav ieteicams. Ja anagrelīdu lieto grūtniecības laikā vai ja pacientei iestājas grūtniecība zāļu lietošanas laikā, paciente jāinformē par iespējamo risku auglim.
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā ar anagrelīdu jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai anagrelīds/metabolīti izdalās mātes pienā. Pieejamie dati par dzīvniekiem liecina par
anagrelīda/metabolītu izdalīšanos pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajam/zīdainim. Terapijas
laikā ar anagrelīdu bērna barošana ar krūti jāpārtrauc.
Fertilitāte
Dati par anagrelīda ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Žurku tēviņiem anagrelīds neietekmēja
fertilitāti un reproduktīvo funkciju. Žurku mātītēm, kas saņēma par terapeitisko diapazonu lielākas
devas, anagrelīds pārtrauca implantāciju (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav veikti. Klīniskās izstrādes laikā bieži ziņots par reiboni.
Pacientiem ieteicams nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, ja Anagrelide AOP lietošanas laikā rodas reibonis.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Visbiežākās anagrelīda izraisītās nevēlamās blakusparādības, kas lielākajā daļā gadījumu ir bijušas vieglas un turpmākās terapijas laikā izzudušas, bija galvassāpes, sirdsklauves, tūska, slikta dūša un caureja.
Paredzams, ka šīs blakusparādības izraisa anagrelīda farmakoloģiskā iedarbība (fosfodiesterāzes III inhibīcija; skatīt 5.1. apakšpunktu). Šīs nevēlamās blakusparādības var samazināt, lēni palielinot devu, lietojot sākuma devu 0,5 - 1,0 mg dienā.
Turpmāk minētās nevēlamās blakusparādības ir norādītas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un to sastopamības biežumam:
ļoti bieži (≥ 1/10);
bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10);
retāk (≥1/1000 līdz < 1/100);
reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000);
ļoti reti (< 1/10 000);
nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Bieži: anēmija, ekhimozes.
Retāk: trombocitopēnija, asiņošana, hematomas.
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Bieži: tūska.
Retāk: ķermeņa masas palielināšanās.
Nervu sistēmas traucējumi
Ļoti bieži: galvassāpes.
Bieži: vertigo, parestēzija, bezmiegs.
Retāk: depresija, nervozitāte, kserostomija, migrēna.
Acu bojājumi
Retāk: redzes traucējumi, konjunktivīts.
Ausu un labirinta bojājumi
Retāk: troksnis ausīs.
Sirds funkcijas traucējumi
Bieži: sirdsklauves, tahikardija, hipertensija.
Retāk: sirds mazspēja, sastrēguma sirds mazspēja, aritmija, supraventrikulāra tahikardija, ventrikulāra tahikardija, sinkope.
Reti: priekškambaru mirdzēšana, stenokardija, miokarda infarkts, ortostatiska hipotensija.
Nav zināmi: torsade de pointes.
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Bieži: deguna asiņošana.
Retāk: plaušu hipertensija, aizdusa, elpceļu infekcija.
Reti: izsvīdums pleirā, pneimonija, astma.
Nav zināmi: plaušu fibroze.
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Bieži: slikta dūša, caureja, dispepsija.
Retāk: vemšana, gāzu uzkrāšanās, aizcietējums, sāpes vēderā.
Reti: gastrīts, ēstgribas zudums.
Ādas un zemādas audu bojājumi
Bieži: ekzēma.
Retāk: alopēcija, nieze.
Reti: ādas izsitumi.
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Bieži: muguras sāpes.
Retāk: muskuļu sāpes, locītavu sāpes.
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
Retāk: nieru mazspēja, urīnceļu infekcija.
Reti: niktūrija.
Nav zināmi: tubulointersticiāls nefrīts.
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Reti: aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās.
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Bieži: nogurums.
Retāk: sāpes, vājums.
Reti: gripai līdzīgi simptomi, drudzis, savārgums.
Literatūrā ir aprakstītas šādas anagrelīda izraisītas blakusparādības:
pancitopēnija, šķidruma aizture, ķermeņa masas samazināšanās, apjukums, amnēzija, miegainība, koordinācijas traucējumi, dizartrija, diplopija, kardiomegālija, kardiomiopātija, izsvīdums perikardā, vazodilatācija, izsvīdums pleirā, plaušu hipertensija, infiltrāti plaušās, alerģisks alveolīts, anoreksija, pankreatīts, kuņģa – zarnu trakta asiņošana, kuņģa – zarnu trakta darbības traucējumi, kolīts, smaganu asiņošana, sausa āda, paaugstināts kreatinīna līmenis serumā, sāpes krūtīs, drudzis, astēnija, impotence.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "https://www.zva.gov.lv/" www.zva.gov.lv
4.9. Pārdozēšana
Pārsniedzot ieteicamās anagrelīda devas, pazeminās asinsspiediens, kas var izraisīt hipotensiju un tahikardiju. Viena 5 mg anagrelīda deva var pazemināt asinsspiedienu, ko parasti novēro vienlaikus ar vertigo.
Ziņojumu skaits par anagrelīda pārdozēšanas gadījumiem ir neliels. Ziņots par tādiem simptomiem kā sinusa tahikardija un vemšana. Simptomi izzuda pēc konservatīvas ārstēšanas.
Specifisks anagrelīda antidots nav zināms.
Pārdozēšanas gadījumā pacientam ir nepieciešama rūpīga klīniska novērošana. Tā ietver trombocītu skaita kontroli attiecībā uz trombocitopēniju. Nepieciešamības gadījumā ir jāpalielina intervāls starp devām vai zāļu lietošana jāpārtrauc, līdz trombocītu skaits atjaunojas normas robežās.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: citi pretaudzēju līdzekļi, ATĶ kods: L01XX35.
Darbības mehānisms
Anagrelīds cilvēkam izraisa no devas lieluma atkarīgu un selektīvu trombocītu skaita samazināšanos. Darbības specifiskais mehānisms nav zināms.
Anagrelīds ir cikliskās AMF PDE III inhibitors.
Cilvēka megakariocitopoēzes in vitro pētījumos ir atklāts, ka anagrelīda inhibējošo iedarbību uz
trombocītu veidošanos cilvēkiem izraisa megakariocītu nobriešanas kavēšana un to
izmēru un ploiditātes samazināšana. Līdzīgas in vivo iedarbības pierādījums tika novērots ārstēto pacientu kaulu smadzeņu biopsijas paraugos.
Farmakodinamiskā iedarbība
Ietekme uz sirdsdarbības ātrumu un QTc intervālu
Divu anagrelīda devu līmeņu (atsevišķas devas 0,5 mg un 2,5 mg) ietekme uz sirdsdarbības ātrumu un QTc intervālu tika novērtēta dubultmaskētā, randomizētā, placebo un aktīvi kontrolētā, krustotā pētījumā veseliem vīriešiem un sievietēm.
Pirmajās 12 stundās tika novērota no devas atkarīga sirdsdarbības paātrināšanās, maksimālā paātrināšanās aptuveni sakrita ar maksimālās koncentrācijas laiku. Maksimālās izmaiņas sirdsdarbības vidējā ātrumā notika 2 stundas pēc zāļu lietošanas un bija +7,8 sitieni minūtē, lietojot 0,5 mg devu, un +29,1 sitiens minūtē, lietojot 2,5 mg devu.
Pārejošu vidējā QTc pagarināšanos sirdsdarbības paātrināšanās periodos novēroja, lietojot abas devas, un vidējā QTcF (Fridericia korekcija) maksimālās izmaiņas bija +5,0 milisekundes, kas radās 2 stundas pēc 0,5 mg devas lietošanas, un +10,0 milisekundes - 1 stundu pēc 2,5 mg devas lietošanas.
Lietojot terapeitiskās devās, anagrelīds neizraisīja ievērojamas leikocītu un koagulācijas rādītāju izmaiņas, bet var izraisīt nelielas eritrocītu izmaiņas.
Lietojot lielas, neterapeitiskas devas anagrelīds inhibē c-AMF fosfodiesterāzi un ADP un kolagēnu inducētu trombocītu agregāciju.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Aptuveni 75 % iekšķīgi lietota anagrelīda uzsūcas no cilvēka kuņģa – zarnu trakta. Veseliem brīvprātīgajiem vielas maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc aptuveni 1,38 stundām (Tmax), bet eliminācijas pusperiods ir aptuveni 1,38 stundas.
Farmakokinētikas pētījumā ir atklāts, ka salīdzinājumā ar citām anagrelīdu saturošajām zālēm Anagrelide AOP lietošanas gadījumā Tmax ir ilgāks, kā arī ir samazināta Cmax un AUC. Šī aizkavētā Anagrelide AOP aktīvās vielas iedarbība (neraugoties uz vienādo aktivitāti) var būt nevēlamo blakusparādību profila atšķirību iemesls.
Anagrelīda uzsūkšanos no kuņģa – zarnu trakta var kavēt vienlaicīga ēdienreize. Maksimālā koncentrācijas plazmā sasniegšana var aizkavēties par 2 stundām. Tomēr minētais nozīmīgi neietekmē ne vielas biopieejamību, ne klīnisko aktivitāti.
Izkliede
Anagrelīdam ir raksturīgs liels izkliedes tilpums (12 l/kg). Izkliede dažādās orgānu sistēmās, kā arī pakāpe, kādā viela saistās ar plazmas proteīniem, nav zināma.
Biotransformācija
Anagrelīds intensīvi metabolizē galvenokārt CYP1A2 aknās, veidojot 3-hidroksianagrelīdu, ko CYP1A2 tālāk metabolizē par neaktīvo metabolītu 2-amino-5,6-dihlor-3,4-dihidrohinazolīnu. 3-hidroksianagrelīds, līdzīgi anagrelīdam, ietekmē megakariopoēzi, turklāt tam ir raksturīga vēl spēcīgāka inhibitorā ietekme uz fosfodiesterāzes III aktivitāti.
Eliminācija
Pēc ar C14 iezīmēta anagrelīda lietošanas 75 % radioaktivitātes tika izvadīti 6 dienu laikā kopā ar urīnu, bet 10 % - kopā ar fēcēm.
Tā kā anagrelīdam ir raksturīgs īss eliminācijas pusperiods, pēc ilgstošas tā lietošanas vielas uzkrāšanās organismā nenotiek. Šo pieņēmumu pamato klīniskā pieredze: pēc terapijas pārtraukšanas trombocītu skaits 4 - 8 dienu laikā atjaunojas līdz skaitam, kāds bija pirms terapijas sākuma.
Gados vecāki cilvēki
Tika analizēti farmakokinētikas dati pacientiem ar mieloproliferatīvu slimību, kuri tika ārstēti ar anagrelīdu 4 nedēļas. Līmeņi plazmā bija līdzīgi pacientiem < 65 gadiem (n=16) un ≥65 gadiem (n=18).
Pediatriskā populācija
Farmakokinētikas dati bērniem un pusaudžiem (7–16 gadi) ar esenciālo trombocitēmiju tukšā dūšā liecina, ka bērniem un pusaudžiem pēc anagrelīda devas un ķermeņa masas standartizētā iedarbība, Cmax un AUC bija augstāka nekā pieaugušiem. Bija novērota arī aktīvā metabolīta iedarbības palielināšanās tendence.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtotu devu toksicitāte
Pēc anagrelīda atkārtotas iekšķīgas lietošanas novēroja subendokardiālu asiņošanu un fokālu miokarda nekrozi suņu tēviņiem un mātītēm, kas saņēma 1 mg/kg dienā (no 12 līdz 16 reizēm augstāka par maksimālo terapeitisko devu) vai augstāku devu; tēviņi bija jutīgāki. Deva, kuru lietojot nenovēroja iedarbību (no observed effect level – NOEL), suņu tēviņiem (0,3 mg/kg dienā) atbilst attiecīgi 0,1, 0,1 un 1,6 reizes lielākai par AUC cilvēkiem, attiecīgi anagrelīdam, lietojot 2 mg dienā, un metabolītiem BCH24426 un RL603.
Reproduktīvā toksicitāte
Fertilitāte
Žurku tēviņiem, lietojot iekšķīgi anagrelīdu devās līdz 240 mg/kg/dienā (> 1000 reizes lielāku par
devu 2 mg dienā, pamatojoties uz ķermeņa virsmas laukumu), nekonstatēja ietekmi uz fertilitāti un
reproduktīvo funkciju. Žurku mātītēm, lietojot 30 mg/kg dienā, novēroja biežāku augļu bojāeju
pirms un pēc implantācijas un mazāku dzīvu embriju vidējo skaitu. NOEL (10 mg/kg dienā) šajā
gadījumā bija attiecīgi 143, 12 un 11 reizes lielāka par AUC cilvēkiem, attiecīgi anagrelīdam, lietojot 2 mg dienā, un metabolītiem BCH24426 un RL603.
Embrija/augļa attīstības pētījumi
Mātītēm toksiskas anagrelīda devas žurkām un trušiem bija saistītas ar lielāku embrija rezorbciju un
augļa bojāeju.
Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumā žurku mātītēm anagrelīda iekšķīgi lietotas devas
≥ 10 mg/kg paildzināja grūsnību bez nelabvēlīgas ietekmes. Lietojot NOEL devu
(3 mg/kg dienā), anagrelīda un metabolītu BCH24426 un RL603 AUC bija 14,2 un 2 reizes lielāks
nekā AUC cilvēkiem, kas anagrelīdu lietoja iekšķīgi 2 mg dienā.
Anagrelīda devas ≥ 60 mg/kg pagarināja atnešanās laiku mātītei un paaugstināja augļu mirstības
rādītāju. Lietojot NOEL devu (30 mg/kg dienā), anagrelīda un metabolītu BCH24426 un RL603 AUC bija attiecīgi 425, 31 un 13 reizes lielāks nekā AUC cilvēkiem, kas anagrelīdu lietoja iekšķīgi
2 mg dienā.
Iespējamā mutaģenēze un kancerogenitāte
Anagrelīda iespējamās genotoksicitātes pētījumos neatklāja nekādu mutagēnu vai klastogēnu iedarbību.
Divu gadu ilgā kancerogenitātes pētījumā žurkām tika novēroti audzēji un ar audzējiem nesaistīta
atrade, kas bija saistīta ar vai attiecināma uz pastiprinātu farmakoloģisku iedarbību. Tai skaitā virsnieru feohromocitomu sastopamība, salīdzinot ar kontroles grupu, palielinājās tēviņiem visās devu grupās (≥ 3 mg/kg dienā) un mātītēm, kuras saņēma 10 mg/kg dienā un lielākas devas. Mazāka deva tēviņiem (3 mg/kg dienā) atbilst 37 reizes lielākai iedarbībai pēc AUC cilvēkam, lietojot devu 1 mg divas reizes dienā. Epiģenētiskas izcelsmes dzemdes adenokarcinomu gadījumi var būt saistīti ar CYP1 saimes enzīmu indukciju. Tos novēroja mātītēm, kuras saņēma 30 mg/kg dienā, kas atbilst 572 reizes lielākai iedarbībai pēc AUC cilvēkam, lietojot devu 1 mg divas reizes dienā.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs
Laktozes monohidrāts
Povidons K 30
A tipa krospovidons
Mikrokristāliskā celuloze (E460)
Magnija stearāts (E470b)
Kapsulas apvalks
Titāna dioksīds (E171)
Indigokarmīns E132
Želatīns
Ūdens
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi
Iznīcināt šīs zāles pēc 100 dienām pēc to pirmās atvēršanas.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelītes ar bērniem neatveramu un par atvēršanu liecinošu polipropilēna vāciņu, un tajā ievietotu desikantu. Iepakojums ar 100 cietām kapsulām.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
AOP Orphan Pharmaceuticals AG
Wilhelminestrasse 91/II f
1160 Vienna
Austrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums:
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
03/2018
SASKAŅOTS ZVA 12-04-2018
EQ PAGE 1
Version: 2017-11-22_registration_1.0
EQ PAGE 1
