Ferant

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Ferant 250 mikrogrami šķīdums injekcijām

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

1 ml šķīduma satur 50 mikrogramus palonosetrona (Palonosetronum) (hidrohlorīda veidā).

Katra ampula ar 5 ml šķīduma satur 250 mikrogramus palonosetrona (hidrohlorīda veidā).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katra ampula ar 5 ml šķīduma satur 0,20 mmol (4,65 mg) nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām.

Dzidrs, bezkrāsains šķīdums, kura pH ir 4,5 – 6,5.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Ferant ir indicēts pieaugušajiem:

akūtas sliktas dūšas un vemšanas, ko izraisa stipri emetogēna vēža ķīmijterapija, novēršanai;

sliktas dūšas un vemšanas, ko izraisa mēreni emetogēna vēža ķīmijterapija, novēršanai.

Ferant ir indicēts pediatriskiem pacientiem vecumā no 1 mēneša un vecākiem:

akūtas sliktas dūšas un vemšanas novēršanai, ko izraisa stipri emetogēna vēža ķīmijterapija, un sliktas dūšas un vemšanas, ko izraisa mēreni emetogēna vēža ķīmijterapija, novēršanai.

4.2. Devas un lietošanas veids

Ferant ir jālieto tikai pirms ķīmijterapijas. Šīs zāles jāievada veselības aprūpes speciālistam atbilstošā medicīniskā uzraudzībā.

Devas

Pieaugušie

250 mikrogramus palonosetrona ievada kā vienreizēju intravenozu bolus injekciju, apmēram 30 minūtes pirms ķīmijterapijas uzsākšanas. Ferant jāinjicē 30 sekundēs.

Ferant efektivitāti sliktas dūšas un vemšanas novēršanai, ko izraisa stipri emetogēna vēža ķīmijterapija, var uzlabot, pirms ķīmijterapijas papildus lietojot kortikosteroīdus.

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem nav nepieciešama devas pielāgošana.

Pediatriskā populācija

Bērni un pusaudži (vecumā no 1 mēneša līdz 17 gadiem)

20 mikrogramus/kg (maksimālā kopējā deva nedrīkst pārsniegt 1500 mikrogramus) palonosetrona ievada kā vienreizēju 15 minūtes ilgu intravenozu infūziju apmēram 30 minūtes pirms ķīmijterapijas.

Palonosetrona drošums un efektivitāte bērniem vecumā līdz 1 mēnesim, nav pierādīta. Informācija nav pieejama.

Informācija par palonosetrona lietošanu sliktas dūšas un vemšanas novēršanai bērniem vecumā līdz 2 gadiem ir ierobežota.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama devas pielāgošana.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav nepieciešama devas pielāgošana.

Nav pieejama informācija par pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā, kuriem veic hemodialīzi.

Lietošanas veids

Intravenozai lietošanai.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Tā kā palonosetrons var pagarināt resnās zarnas tranzīta laiku, pacienti, kuriem iepriekš ir bijis aizcietējums vai subakūtas zarnu obstrukcijas simptomi, pēc zāļu lietošanas ir jānovēro. Saistībā ar 750 mikrogramu palonosetrona lietošanu, ir ziņots par diviem gadījumiem, kad radies aizcietējums ar fēču sablīvēšanos, kā rezultātā bija nepieciešama hospitalizācija.

Palonosetrons neizraisīja klīniski nozīmīgu QTc intervāla pagarināšanos visu pētīto devu diapazonā. Ir veikts īpašs, sīki izstrādāts QT/QTc pētījums ar veseliem brīvprātīgajiem, lai iegūtu nepārprotamus datus par palonosetrona ietekmi QT/QTc (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Tomēr, līdzīgi citiem 5-HT3 antagonistiem, jāievēro piesardzība, ja palonosetronu lieto pacientiem ar pagarinātu QT intervālu vai iespējamu tā attīstību. Šie nosacījumi attiecas uz pacientiem, kuriem pašiem vai ģimenes anamnēzē bijis pagarināts QT intervāls, elektrolītu novirzes no normas, sastrēguma sirds mazspēja, bradiaritmijas, vadīšanas traucējumi, kā arī uz pacientiem, kuri lieto antiaritmiskos līdzekļus vai citas zāles, kas izraisa QT pagarināšanos vai elektrolītu novirzes no normas.

Hipokaliēmija un hipomagnēmija jākoriģē pirms 5-HT3 antagonistu lietošanas.

Pēc vienu pašu 5-HT3 antagonistu lietošanas vai lietojot tos vienlaicīgi ar citām serotonīnerģiskām zālēm (tajā skaitā selektīvajiem serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem (SSAI) un serotonīna noradrenalīna atpakaļsaistes inhibitoriem (SNAI)) ziņots par serotonīna sindromu. Atbilstoši ieteicams novērot pacientus, vai viņiem nerodas serotonīna sindromam līdzīgi simptomi.

Ferant nevajadzētu lietot, lai novērstu sliktu dūšu un vemšanu pēc ķīmijterapijas, ja vien tas nav saistīts ar vēl vienas ķīmijterapijas ciklu.

Šīs zāles satur 0,20 mmol nātrija katrā ampulā (līdz pat 1,2 mmol maksimālajā devā). Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Palonosetronu galvenokārt metabolizē CYP2D6, kā arī nedaudz CYP3A4 un CYP1A2 izoenzīmi. Pamatojoties uz in vitro pētījumiem, palonosetrons nenomāc un neinducē citohroma P450 izoenzīmu klīniski nozīmīgu koncentrāciju gadījumā.

Ķīmijterapijas līdzekļi

Neklīniskos pētījumos palonosetrons nenomāca piecu pārbaudīto ķīmijterapijas līdzekļu (cisplatīna, ciklofosfamīda, citarabīna, doksorubicīna un mitomicīna C) pretvēža iedarbību.

Metoklopramīds

Klīniskajā pētījumā netika novērota būtiska farmakokinētiska mijiedarbība starp vienreizēju intravenozu palonosetrona devu un iekšķīgi lietota metoklopramīda, kas ir CYP2D6 inhibitors, līdzsvara koncentrāciju.

CYP2D6 inducētāji un inhibitori

Populācijas farmakokinētiskā pētījuma analīze neliecina par būtisku ietekmi uz palonosetrona klīrensu, lietojot vienlaicīgi ar CYP2D6 inducētājiem (deksametazonu un rifampicīnu) un inhibitoriem (tajā skaitā amiodaronu, celekoksibu, hlorpromazīnu, cimetidīnu, doksorubicīnu, fluoksetīnu, haloperidolu, paroksetīnu, hinidīnu, ranitidīnu, ritonavīru, sertralīnu vai terbinafīnu).

Kortikosteroīdi

Palonosetronu ir droši lietots kopā ar kortikosteroīdiem.

Serotonīnerģiskas zāles (piemēram, SSAI un SNAI)

Pēc vienlaicīgas 5-HT3 antagonistu un citu serotonīnerģisku zāļu (tajā skaitā SSAI un SNAI) lietošanas ziņots par serotonīna sindromu.

Citas zāles

Palonosetrons ir droši lietots kopā ar pretsāpju, pretvemšanas/sliktu dūšu mazinošiem, spazmolītiskiem un antiholīnerģiskiem līdzekļiem.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Klīniskie dati par palonosetrona iedarbību grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi attiecībā uz grūtniecību, embrija/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību. Pieejama tikai ierobežota informācija par pētījumiem ar dzīvniekiem attiecībā uz pārnesi caur placentu (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Palonosetrona ietekme uz grūtniecēm nav pētīta. Līdz ar to palonosetronu nevajadzētu lietot grūtniecēm, ja vien ārsts to neuzskata par absolūti nepieciešamu.

Barošana ar krūti

Tā kā nav pieejama informācija par palonosetrona izdalīšanos krūts pienā, terapijas laikā būtu jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.

Fertilitāte

Nav pieejama informācija par palonosetrona ietekmi uz auglību.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Tā kā palonosetrons var izraisīt reiboni, miegainību vai nogurumu, pacientiem jābūt piesardzīgiem, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Klīniskajos pētījumos pieaugušajiem, lietojot 250 mikrogramu devu (kopumā 633 pacientiem), visbiežāk novērotās blakusparādības, kas vismaz iespējams ir saistītas ar palonosetrona lietošanu, bija galvassāpes (9 %) un aizcietējums (5 %).

Klīniskajos pētījumos tika novērotas šādas nevēlamas blakusparādības (NB), kas iespējams vai varbūt ir saistītas ar palonosetrona lietošanu. Tās tika klasificētas kā biežas (≥1/100 līdz <1/10) vai retākas (≥1/1 000 līdz <1/100). Ļoti retas (<1/10 000) nevēlamas blakusparādības tika novērotas pēcreģistrācijas periodā.

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības un norādītas zemāk un sagrupētas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežas NB

(≥1/100 līdz <1/10)

Retākas NB

(≥1/1 000 līdz <1/100)

Ļoti retas NB°

(<1/10 000)

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība, anafilakse, anafilaktiskas/ anafilaktoīdas reakcijas un šoks

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Hiperkaliēmija, metabolisma traucējumi, hipokalciēmija, hipokaliēmija, anoreksija, hiperglikēmija, samazināta apetīte

Psihiskie traucējumi

Nemiers, eiforisks noskaņojums

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes, reibonis

Miegainība, bezmiegs, parestēzija, pārlieku izteikta miegainība, perifēra sensora neiropātija

Acu bojājumi

Acu iekaisums, ambliopija

Ausu un labirinta bojājumi

Slikta dūša kustoties, tinnīts

Sirds funkcijas traucējumi

Tahikardija, bradikardija, ekstrasistoles, miokarda išēmija, sinusa tahikardija, sinusa aritmija, supraventrikulāras ekstrasistoles

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipotensija, hipertensija, vēnu krāsas pārmaiņas, vēnu pietūkums

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Žagas

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Aizcietējums, caureja

Dispepsija, vēdera sāpes, sāpes vēdera augšdaļā, sausums mutē, meteorisms

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Hiperbilirubīnēmija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alerģisks dermatīts, niezoši izsitumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Artralģija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Urīna aizture, glikozūrija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Astēnija, drudzis, nogurums, karstuma sajūta, gripai līdzīga slimība

Reakcija injekcijas vietā*

Izmeklējumi

Paaugstināts transamināžu līmenis, pagarināts QT intervāls elektrokardiogrammā.

° Pēcreģistrācijas periodā novērotais.

* Ietver šādas reakcijas: dedzināšana, sacietējumi, diskomforts un sāpes.

Pediatriskā populācija

Pediatrijas klīniskajos pētījumos par sliktas dūšas un vemšanas novēršanu, ko izraisa mēreni vai stipri emetogēna vēža ķīmijterapija, 402 pacienti saņēma vienu palonosetrona devu (3, 10 vai 20 mikrogrami/kg). Tika ziņots par šādām bieži vai retāk novērotas palonosetrona nevēlamās blakusparādības; ne par vienu nav ziņots, ka sastopamības biežums būtu >1 %.

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežas NB

(≥1/100 līdz <1/10)

Retākas NB

(≥1/1 000 līdz <1/100)

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Reibonis, diskinēzija

Sirds funkcijas traucējumi

Pagarināts QT intervāls pagarināšanās, vadīšanas traucējumi, sinusa tahikardija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Klepus, elpas trūkums, asiņošana no deguna

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alerģisks dermatīts, nieze, ādas bojājumi, nātrene

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Drudzis, sāpes infūzijas vietā, reakcija infūzijas vietā, sāpes

Nevēlamās blakusparādības tika izvērtētas pediatriskajiem pacientiem, kuri palonosetronu saņēma ne vairāk kā pirms 4 ķīmijterapijas cikliem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss: +371 67078428.

Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Nav ziņots par pārdozēšanas gadījumiem.

Klīniskajos pētījumos tika pielietotas devas līdz pat 6 mg. Vislielākās devas grupā tika novērots līdzīgs blakusparādību sastopamības biežums, salīdzinājumā ar citām devu grupām, un netika novērota no devas atkarīga ietekme.

Terapija

Pārdozēšana ar Ferant ir mazticama, bet tās gadījumā būtu nepieciešama uzturoša terapija. Pētījumi ar dialīzes pielietošanu nav veikti, taču plašās izkliedes dēļ mazticams, ka dialīze būs efektīva ārstēšanas metode Ferant pārdozēšanas gadījumā.

Pediatriskā populācija

Nav ziņots par pārdozēšanas gadījumiem pediatrijas klīniskajos pētījumos.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: līdzekļi pret vemšanu un sliktu dūšu, serotonīna (5HT3) antagonisti.

ATĶ kods: A04AA05

Palonosetrons ir selektīvs augstas afinitātes 5HT3 receptoru antagonists.

Divos randomizētos, dubultaklos pētījumos, kuros kopā piedalījās 1132 pacienti, kuri saņēma mēreni emetogēnu ķīmijterapiju, kas iekļāva cisplatīnu ≤50 mg/m², karboplatīnu, ciklofosfamīdu ≤1500 mg/m² un doksorubicīnu >25 mg/m², tika salīdzināti 250 mikrogrami un 750 mikrogrami palonosetrona ar 32 mg ondansetrona (eliminācijas pusperiods 4 stundas) vai 100 mg dolasetrona (eliminācijas pusperiods 7,3 stundas), lietojot intravenozi 1. dienā, bez deksametazona.

Randomizētā, dubultaklā pētījumā, kurā kopā piedalījās 667 pacienti, kuri saņēma stipri emetogēnu ķīmijterapiju, kas iekļāva cisplatīnu ≥60 mg/m², ciklofosfamīdu >1500 mg/m² un dakarbazīnu, tika salīdzināti 250 mikrogrami un 750 mikrogrami palonosetrona ar 32 mg ondansetrona, lietojot intravenozi 1. dienā. Deksametazons tika ievadīts profilaktiski pirms ķīmijterapijas 67 % pacientu.

Pivotālie pētījumi nebija paredzēti, lai izvērtētu palonosetrona efektivitāti aizkavētas sliktas dūšas vai vemšanas gadījumā. Antiemētiskā iedarbība tika novērota laikā no 0 – 24 stundām, 24 - 120 stundām un 0 – 120 stundām. Rezultāti, kas iegūti pētījumos par mēreni emetogēnu ķīmijterapiju un stipri emetogēnu ķīmijterapiju, ir apkopoti tabulās tālākā tekstā.

Palonosetrons bija līdzvērtīgs, pretstatot salīdzināmajām zālēm akūtajā vemšanas fāzē, mēreni un stipri gan vidēji, gan stipri emetogēnas terapijas gadījumā.

Lai arī kontrolētos klīniskajos pētījumos netika uzskatāmi parādīta salīdzinoša palonosetrona efektivitāte daudzkārtējos ciklos, trijos 3. fāzes pētījumos iesaistītie 875 pacienti turpināja dalību atklātos pētījumos par drošumu, un tika ārstēti ar 750 mikrogramiem palonosetrona līdz 9 papildu ķīmijterapijas cikliem. Vispārējais drošums saglabājās visos ciklos.

1. tabula. Procentuālā pacientu atbildes reakcija pa ārstēšanas grupām un fāzēm pētījumos par mērenu emetogēnu ķīmijterapiju salīdzinājumā ar ondansetronu^a.

Palonosetrons

250 mikrogrami

(n = 189)

Ondansetrons

32 miligrami

(n = 185)

Delta

%

%

%

Pilnīga atbildes reakcija (bez vemšanas, nelietojot glābejzāles)

97,5 % TI^b

0–24 stundas

81,0

68,6

12,4

[1,8 %, 22,8 %]

24–120 stundas

74,1

55,1

19,0

[7,5 %, 30,3 %]

0–120 stundas

69,3

50,3

19,0

[7,4 %, 30,7 %]

Pilnīga kontrole (pilnīga atbildes reakcija un nekas vairāk par nedaudz sliktu dūšu)

p-vērtība^c

0–24 stundas

76,2

65,4

10,8

NS

24–120 stundas

66,7

50,3

16,4

0,001

0–120 stundas

63,0

44,9

18,1

0,001

Bez sliktas dūšas (Likerta skala)

p-vērtība^c

0–24 stundas

60,3

56,8

3,5

NS

24–120 stundas

51,9

39,5

12,4

NS

0–120 stundas

45,0

36,2

8,8

NS

^a Kohorta, kuru paredzēts ārstēt.

^b Pētījumos bija paredzēts pierādīt, ka pētāmās zāles ir līdzvērtīgas. Apakšējā robeža, kas lielāka par -15 %, pierāda, ka palonosetrons ir līdzvērtīgs salīdzināmām zālēm.

^c Hi-kvadrāta tests. Ticamības līmenis α = 0,05.

2. tabula. Procentuālā pacientu atbildes reakcija pa ārstēšanas grupām un fāzēm pētījumos par mērenu emetogēnu ķīmijterapiju salīdzinājumā ar dolasetronu^a.

Palonosetrons

250 mikrogrami

(n = 185)

Dolasetrons

100 miligrami

(n = 191)

Delta

%

%

%

Pilnīga atbildes reakcija (bez vemšanas, nelietojot glābejzāles)

97,5 % TI^b

0–24 stundas

63,0

52,9

10,1

[-1,7 %, 21,9 %]

24–120 stundas

54,0

38,7

15,3

[3,4 %, 27,1 %]

0–120 stundas

46,0

34,0

12,0

[0,3 %, 23,7 %]

Pilnīga kontrole (pilnīga atbildes reakcija un nekas vairāk par nedaudz sliktu dūšu)

p-vērtība^c

0–24 stundas

57,1

47,6

9,5

NS

24–120 stundas

48,1

36,1

12,0

0,018

0–120 stundas

41,8

30,9

10,9

0,027

Bez sliktas dūšas (Likerta skala)

p-vērtība^c

0–24 stundas

48,7

41,4

7,3

NS

24–120 stundas

41,8

26,2

15,6

0,001

0–120 stundas

33,9

22,5

11,4

0,014

^a Kohorta, kuru paredzēts ārstēt.

^b Pētījumos bija paredzēts pierādīt, ka pētāmās zāles ir līdzvērtīgas. Apakšējā robeža, kas lielāka par -15 %, pierāda, ka palonosetrons ir līdzvērtīgs salīdzināmām zālēm.

^c Hi-kvadrāta tests. Ticamības līmenis α = 0,05.

3. tabula. Procentuālā pacientu atbildes reakcija pa ārstēšanas grupām un fāzēm pētījumos par stipri emetogēnu ķīmijterapiju salīdzinājumā ar ondansetronu^a.

Palonosetrons

250 mikrogrami

(n = 223)

Ondansetrons

32 miligrami

(n = 221)

Delta

%

%

%

Pilnīga atbildes reakcija (bez vemšanas, nelietojot glābejzāles)

97,5 % TI^b

0–24 stundas

59,2

57,0

2,2

[-8,8 %, 13,1 %]

24–120 stundas

45,3

38,9

6,4

[-4,6 %, 17,3 %]

0–120 stundas

40,8

33,0

7,8

[-2,9 %, 18,5 %]

Pilnīga kontrole (pilnīga atbildes reakcija un nekas vairāk par nedaudz sliktu dūšu)

p-vērtība^c

0–24 stundas

56,5

51,6

4,9

NS

24–120 stundas

40,8

35,3

5,5

NS

0–120 stundas

37,7

29,0

8,7

NS

Bez sliktas dūšas (Likerta skala)

p-vērtība^c

0–24 stundas

53,8

49,3

4,5

NS

24–120 stundas

35,4

32,1

3,3

NS

0–120 stundas

33,6

32,1

1,5

NS

^a Kohorta, kuru paredzēts ārstēt.

^b Pētījumos bija paredzēts pierādīt, ka pētāmās zāles ir līdzvērtīgas. Apakšējā robeža, kas lielāka par -15 %, pierāda, ka palonosetrons ir līdzvērtīgs salīdzināmām zālēm.

^c Hi-kvadrāta tests. Ticamības līmenis α = 0,05.

CINV (Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting) klīniskajos pētījumos palonosetrona ietekme uz asinsspiedienu, sirdsdarbības ātrumu un EKG parametriem, tajā skaitā QTc, bija salīdzināma ar odansetrona un dolasetrona iedarbību. Neklīniskajos pētījumos palonosetrons bloķēja kambaru depolarizācijā un repolarizācijā iesaistītos jonu kanālus, kā arī pagarināja potenciālās iedarbības ilgumu.

Palonosetrona iedarbība uz QTc intervālu tika vērtēta dubultaklā, randomizētā, paralēlā, placebo un pozitīvi (moksifloksacīns) kontrolētā pētījumā, kurā tika iesaistīti gan pieauguši vīrieši, gan sievietes. Pētījuma mērķis bija novērtēt vienreizēji intravenozi ievadītas 0,25, 0,75 vai 2,25 mg palonosetrona devas ietekmi uz 221 veselu indivīdu EKG. Pētījuma gaitā tika novērots, ka devas līdz 2,25 mg QT/QTc intervālu garumu, kā arī citus EKG intervālus neietekmē. Klīniski nozīmīgas sirdsdarbības ātruma, atrioventrikulārās (AV) pārvades un sirds repolarizācijas pārmaiņas netika novērotas.

Pediatriskā populācija

Ķīmijterapijas izraisītas sliktas dūšas un vemšanas novēršana (CINV)

Intravenozi ievadīta palonosetrona drošums un efektivitāte, ievadot vienu 3 mikrogrami/kg vai 10 mikrogrami/kg devu, tika pētīta pirmajā klīniskajā pētījumā 72 pacientiem šādās vecuma grupās: vecumā no >28 dienām līdz 23 mēnešiem (12 pacienti), vecumā no 2 līdz 11 gadiem (31 pacients) un vecumā no 12 līdz 17 gadiem (29 pacienti), kuri saņēma mērenu vai stipru emetogēnu ķīmijterapiju. Drošuma problēmas neradās nevienā no devu līmeņiem. Galvenais efektivitātes mainīgais parametrs bija pacientu daļa ar pilnīgu atbildes reakciju (PAR, kas definēta kā vemšanas epizožu neesamība, glābējzāļu nelietošana) 24 stundas pēc ķīmijterapijas sākuma. 10 mikrogrami/kg palonosetrona devas efektivitāte, salīdzinot ar 3 mikrogrami/kg devu, bija attiecīgi 54,1 % un 37,1 %.

Palonosetrona efektivitāte ķīmijterapijas radītas sliktas dūšas un vemšanas novēršanā pediatriskiem vēža pacientiem tika pierādīta otrā pivotālā līdzvērtīguma pētījumā, salīdzinot vienu intravenozu palonosetrona infūziju un intravenozi ievadīta ondansetrona režīmu. Kopumā 493 pediatrijas pacienti vecumā no 64 dienām līdz 16,9 gadiem pirms mērenas (69,2 %) vai stipras emetogēnas ķīmijterapijas (30,8 %) tika ārstēti ar palonosetronu 10 mikrogrami/kg (maksimāli 0,75 mg), palonosetronu 20 mikrogrami/kg (maksimāli 1,5 mg) vai ondansetronu (3 x 0,15 mg/kg, maksimālā kopējā deva 32 mg), ko 1. ciklā ievadīja 30 minūtes pirms emetogēnas ķīmijterapijas sākšanas. Vairumam pacientu (78,5 %) visās ārstēšanas grupās šis ķīmijterapijas kurss nebija pirmais. Ievadītās emetogēnās ķīmijterapijas veidi bija šādi: doksorubicīns, ciklofosfamīds (<1500 mg/m²), ifosfamīds, cisplatīns, daktinomicīns, karboplatīns un daunorubicīns. Papildu kortikosteroīdi, tajā skaitā arī deksametazons, kopā ar ķīmijterapiju tika ievadīti 55 % pacientu. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija pilnīga atbildes reakcija (kas definēta kā vemšanas epizožu neesamība, bez rīstīšanās un glābējzāļu nelietošana pirmajās 24 stundās pēc ķīmijterapijas sākšanas) pirmā ķīmijterapijas cikla akūtajā fāzē. Efektivitāti pamatoja pierādītais intravenozi ievadīta palonosetrona līdzvērtīgums, salīdzinot ar intravenozi ievadītu ondansetronu. Līdzvērtīguma kritēriji tika sasniegti tad, ja 97,5 % ticamības intervāla zemākā robeža atšķirībai intravenozi ievadīta palonosetrona pilnīgas atbildes reakcijas rādītājā mīnus intravenozi ievadīta ondansetrona rādītājā bija lielāka par –15 %. Palonosetrona 10 mikrogrami/kg, palonosetrona 20 mikrogrami/kg un ondansetrona grupās pacientu proporcija ar PAR_{0- 24st.} bija 54,2 %, 59,4 % un 58,6 %. Tā kā 97,5 % ticamības intervāls (slāņiem pielāgots Mantel - Haenszel tests) attiecībā uz atšķirību PAR_{0- 24st.} rādītājā starp palonosetronu 20 mikrogrami/kg un ondansetronu bija [– 11,7 %, 12,4 %], tad tika pierādīts 20 mikrogrami/kg palonosetrona devas un ondansetrona līdzvērtīgums.

Tā kā šajā pētījumā pierādīja, ka pediatrijas pacientiem, lai novērstu ķīmijterapijas radītu sliktu dūšu un vemšanu, vajadzīga lielāka palonosetrona deva nekā pieaugušajiem, drošuma profils atbilst pieaugušajiem pierādītajam profilam (skatīt 4.8. apakšpunktu). Informācija par farmakokinētiku sniegta 5.2. apakšpunktā.

Pēcoperācijas sliktas dūšas un vemšanas novēršana (Post Operative Nausea and Vomiting – PONV)

Pediatriskajā populācijā tika veikti divi pētījumi. Palonosetrona drošums un efektivitāte, intravenozi ievadot vienu 1 mikrograms/kg vai 3 mikrogrami/kg devu, tika salīdzināta pirmajā klīniskajā pētījumā 150 pacientiem šādās vecuma grupās: vecumā no >28 dienām līdz 23 mēnešiem (7 pacienti), vecumā no 2 līdz 11 gadiem (96 pacienti) un vecumā no 12 līdz 16 gadiem (47 pacienti), kuriem tika veiktas plānveida operācijas. Drošuma problēmas neradās nevienā no terapijas grupām. Pacientu īpatsvars, kuriem laikā no 0 līdz 72 stundām pēc operācijas vemšanas nebija, bija līdzīgs – neatkarīgi no tā, vai viņi saņēma 1 mikrogramu/kg vai 3 mikrogrami/kg palonosetrona (88 % salīdzinājumā ar. 84 %).

Otrais pētījums pediatriskajā populācijā bija daudzcentru, dubultakls, divkārtslēpts, randomizēts paralēlu grupu aktīvi kontrolēts vienas devas līdzvērtīguma pētījums, kur salīdzināja intravenozi ievadītu palonosetronu (1 mikrograms/kg, maksimāli 0,075 mg) un intravenozi ievadītu ondansetronu. Kopumā piedalījās 670 ķirurģiski ārstētu pediatrijas pacientu vecumā no 30 dienām līdz 16,9 gadiem. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs – pilnīga atbildes reakcija (PAR; reakcija bez vemšanas, bez rīstīšanās un bez pretvemšanas glābējzāļu lietošanas) pirmajās 24 stundās pēc operācijas tika sasniegts 78,2 % pacientu palonosetrona grupā un 82,7 % pacientu ondansetrona grupā. Ja iepriekš noteiktā līdzvērtīguma robeža ir –10 %, slāņiem pielāgotais Mantel - Haenszel statistiskais līdzvērtīguma ticamības intervāls atšķirībai primārajā mērķa kritērijā – pilnīga atbildes reakcija (PAR) – bija [–10,5, 1,7 %], tātad līdzvērtīgums netika pierādīts. Jaunas drošuma problēmas neradās nevienā no terapijas grupām.

Informāciju par lietošanu pediatriskajai populācijai skatīt 4.2. apakšpunktā.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc intravenozas ievadīšanas, no sākuma novērojama koncentrācijas samazināšanās plazmā, kam seko lēna izvadīšanu no organisma ar aptuveni 40 stundu ilgu vidējo terminālo eliminācijas pusperiodu. Vidējā maksimālā koncentrācija plazmā (C_max) un laukums zem koncentrācijas-laika līknes (AUC_0-∞), veseliem indivīdiem un vēža slimniekiem parasti ir proporcionāli devai, tās robežās no 0,3 – 90 mikrogramiem/kg.

11 sēklinieku vēža slimniekiem, kuri saņēma trīs 0,25 mg lielas palonosetrona devas intravenozi vienu reizi dienā katru otro dienu, tā koncentrācija plazmā no 1. dienas līdz 5. dienai palielinājās vidēji par 42 ± 34 % (± SN). 12 veseliem indivīdiem, kuri 0,25 mg lielu palonosetrona devu saņēma vienu reizi dienā 3 dienas pēc kārtas, tā koncentrācija plazmā no 1. dienas līdz 3. dienai palielinājās vidēji par 110 ± 45 % (± SN).

Farmakokinētiskā simulācija liecina, ka vienu reizi dienā trīs dienas pēc kārtas ievadītā 0,25 mg palonosetrona kopējā iedarbība (AUC_0-∞) atbilst vienai intravenozi ievadītai 0,75 mg devai, lai gan vienas devas 0,75 mg C_max bija augstāks.

Izkliede

Palonosetrons ieteicamajā devā plaši izplatās organismā ar izkliedes tilpumu no 6,9 līdz 7,9 l/kg. Apmēram 62 % palonosetrona saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Biotransformācija

Palonosetrons tiek izvadīts divos veidos – apmēram 40 % tiek izvadīti caur nierēm un aptuveni 50 % metabolizējas, veidojot divus galvenos metabolītus, kuriem 5HT3 receptoru antagonistiskā darbība ir mazāka nekā 1 % no palonosetrona radītās. In vitro metabolisma pētījumos ir pierādīts, ka CYP2D6 un mazākā mērā – CYP3A4 un CYP1A2 izoenzīmi, iesaistās palonosetrona metabolismā. Tomēr klīniskie farmakokinētikas parametri būtiski neatšķiras vājiem un spēcīgiem CYP2D6 substrātu metabolizētājiem. Klīniski atbilstošās koncentrācijās palonosetrons nenomāc un neinducē citohroma P450 izoenzīmus.

Eliminācija

Pēc vienas intravenozas 10 mikrogrami/kg [14C]-palonosetrona devas ievadīšanas, apmēram 80 % devas 144 stundu laikā tika konstatēta ar urīnā, kurā palonosetrons kā neizmainīta aktīvā viela bija apmēram 40 % no ievadītās devas. Pēc vienreizējas intravenozas bolus injekcijas veseliem indivīdiem kopējais palonosetrona organisma klīrenss bija 173 ± 73 ml/min. un nieru klīrenss – 53 ± 29 ml/min. Zemā kopējā organisma klīrensa un lielā izkliedes tilpuma rezultātā plazmas terminālais eliminācijas pusperiods bija apmēram 40 stundas. Desmit procentiem pacientu vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija garāks par 100 stundām.

Farmakokinētika īpašām pacientu grupām

Gados vecāki pacienti

Vecums neietekmē palonosetrona farmakokinētiku. Gados vecākiem pacientiem nav nepieciešama devas pielāgošana.

Dzimums

Dzimums neietekmē palonosetrona farmakokinētiku. Devas pielāgošana atbilstoši dzimumam nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija

Farmakokinētikas dati par vienu intravenozi ievadītu palonosetrona devu tika iegūti no pediatrisko vēža pacientu apakškopas (n = 280), kuri saņēma 10 mikrogrami/kg vai 20 mikrogrami/kg. Ja deva no 10 mikrogrami/kg tika palielināta līdz 20 mikrogrami/kg, tika novērota devai proporcionāla vidējā AUC palielināšanās. Pēc vienas intravenozi ievadītas palonosetrona infūzijas devas 20 mikrogrami/kg dati ziņojumos par koncentrācijas kulmināciju plazmā (C_T) 15 minūtes ilgas infūzijas beigās visās vecuma grupās būtiski atšķīrās, un tika novērota tendence, ka pacientiem <6 gadu vecumā tā ir zemāka nekā vecākiem pediatriskās populācijas pacientiem. Vidējais eliminācijas pusperiods visās vecuma grupās kopumā bija 29,5 stundas un pēc 20 mikrogrami/kg devas ievadīšanas visās vecuma grupās svārstījās no, apmēram, 20 līdz 30 stundām.

Kopējais organisma klīrenss (l/st./kg) pacientiem vecumā no 12 līdz 17 gadiem bija līdzīgs kā veseliem pieaugušajiem. Nav skaidri izteiktas atšķirības izkliedes tilpumā, ja rādītāju izsaka l/kg.

4. tabula. Farmakokinētiskie rādītāji pediatriskiem vēža pacientiem pēc 15 minūšu ilgas intravenozas palonosetrona 20 mikrogrami/kg infūzijas un pieaugušiem vēža pacientiem, kas intravenozas bolus injekcijas veidā saņēma palonosetrona devu 3 un 10 mikrogrami/kg.

Pediatriski vēža pacienti^a

Pieauguši vēža pacienti^b

<2 g.

No 2 līdz <6 g.

No 6 līdz <12 g.

No 12 līdz <17 g.

3,0 mikrogrami/kg

10 mikrogrami/kg

N = 3

N = 5

N = 7

N = 10

N = 6

N = 5

AUC_0-∞, st.·mikrogrami/l

69,0

(49,5)

103,5

(40,4)

98,7

(47,7)

124,5

(19,1)

35,8

(20,9)

81,8

(23,9)

t_½, stundas

24,0

28

23,3

30,5

56,4 (5,81)

49,8 (14,4)

N = 6

N = 14

N = 13

N = 19

N = 6

N = 5

Klīrenss^c, l/st./kg

0,31

(34,7)

0,23

(51,3)

0,19

(46,8)

0,16

(27,8)

0,10

(0,04)

0,13

(0,05)

Izkliedes tilpums^c,d, l/kg

6,08

(36,5)

5,29

(57,8)

6,26

(40,0)

6,20

(29,0)

7,91

(2,53)

9,56

(4,21)

^a FK parametri izteikti kā vidējās ģeometriskās vērtības (VK), izņemot t_½, kam norādītas vidējās vērtības.

^b FK parametri izteikti kā vidējās aritmētiskās vērtības (SN).

^c Klīrenss un izkliedes tilpums pediatriskajiem pacientiem pēc pielāgošanas ķermeņa masai tika aprēķināts kombinēti no 10 mikrogrami/kg un 20 mikrogrami/kg devu grupām. Atšķirīgie devu līmeņi pieaugušajiem norādīti ailes virsrakstā.

^d V_ss rādītājs ziņots pediatriskiem vēža pacientiem, bet V_z rādītājs ziņots pieaugušiem vēža pacientiem.

Nieru darbības traucējumi

Viegli līdz vidēji smagi nieru darbības traucējumi būtiski neietekmē palonosetrona farmakokinētikas rādītājus. Smagi nieru darbības traucējumi samazina nieru klīrensu, tomēr kopējais organisma klīrenss šiem pacientu un veseliem indivīdiem ir līdzīgs. Pacientiem ar nieru mazspēju nav nepieciešama devas pielāgošana. Nav pieejami farmakokinētiskie dati par pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze.

Aknu darbības traucējumi

Aknu darbības traucējumi būtiski neietekmē palonosetrona kopējo organisma klīrensu salīdzinājumā ar veseliem indivīdiem. Lai arī palonosetrona terminālais eliminācijas pusperiods un vidējā sistēmiskā iedarbība palielinās pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tas neliecina par nepieciešamību samazināt devu.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos pētījumos iedarbību novēroja tikai tad, ja izmantotās devas un iedarbības ilgums pārsniedza cilvēkam maksimāli pieļaujamos, kas liecina, ka klīniskajā praksē šī iedarbība nav būtiska.

Neklīniskie pētījumi liecina, ka palonosetrons tikai ļoti lielā koncentrācijā var bloķēt jonu kanālus, kas saistīti ar ventrikulāro de- un re-polarizāciju, un pagarināt iedarbības potenciālo ilgumu.

Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību. Pieejama tikai ierobežota informācija par pētījumiem ar dzīvniekiem attiecībā uz izkļūšanu caur placentu (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Palonosetrons nav mutagēns. Lielas palonosetrona devas (katrai devai izraisot vismaz 30 reizes cilvēka terapeitiskās devas un iedarbības ilgumu), lietojot divus gadus katru dienu, palielināja aknu audzēju, endokrīno dziedzeru audzēju (vairogdziedzera, hipofīzes, aizkuņģa dziedzera, virsnieru serdes) un ādas audzēju sastopamības biežumu žurkām, bet ne pelēm. Šos procesus izraisošie mehānismi nav pilnībā izpētīti, bet tā kā tika izmantotas lielas devas, bet cilvēkiem palonosetrons ir paredzēts vienreizējai ievadīšanai, šīs atrades nav uzskatāmas par būtiski nozīmīgām klīniskajā praksē.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Mannīts

Dinātrija edetāts

Nātrija citrāts

Citronskābes monohidrāts

Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai)

Sālsskābe (pH pielāgošanai)

Ūdens injekcijām

6.2. Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Pēc ampulas atvēršanas jālieto nekavējoties un neizlietotais šķīdums jāiznīcina.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši temperatūras uzglabāšanas apstākļi. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Caurspīdīga stikla ampulas, kuru nominālais tilpums ir 5 ml.

Kartona kastītes pa 1, 5 un 10 ampulām.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Tikai vienreizējai lietošanai, neizlietotais šķīdums jāiznīcina.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Medochemie Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Kipra

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

2016.gada aprīlis.

SASKAŅOTS ZVA 12-05-2016

EQ PAGE 1

EQ PAGE 1