Palonosetron ELVIM

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Palonosetron ELVIM 250 mikrogrami šķīdums injekcijām

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs šķīduma ml satur 50 mikrogramus palonosetrona (palonosetronum) (hidrohlorīda veidā).

Katrs 5 ml šķīduma flakons satur 250 mikrogramus palonosetrona (hidrohlorīda veidā).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katrs flakons satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām.

Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

pH 4,5 - 5,5

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Palonosetron ELVIM ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem:

• akūtas sliktas dūšas un vemšanas novēršanai, ko rada stipri emetogēna vēža ķīmijterapija;

• sliktas dūšas un vemšanas novēršanai, ko rada mēreni emetogēna vēža ķīmijterapija.

Palonosetron ELVIM ir paredzēts lietošanai pediatriskiem pacientiem vecumā no 1 mēneša:

• akūtas sliktas dūšas un vemšanas novēršanai, ko rada stipri emetogēna vēža ķīmijterapija, un sliktas dūšas un vemšanas novēršanai, ko rada mēreni emetogēna vēža ķīmijterapija.

4.2. Devas un lietošanas veids

Palonosetron ELVIM ir jālieto tikai pirms ķīmijterapijas. Šīs zāles jāievada veselības aprūpes speciālistam atbilstošā medicīniskā uzraudzībā.

Devas

Pieaugušie

250 mikrogramus palonosetrona lieto kā vienreizēju intravenozu bolus injekciju, apmēram 30 minūtes pirms ķīmijterapijas uzsākšanas. Palonosetron ELVIM jāinjicē 30 sekunžu laikā.

Palonosetron ELVIM efektivitāti sliktas dūšas un vemšanas novēršanai, ko rada stipri emetogēna ķīmijterapija, var palielināt, pirms ķīmijterapijas papildus lietojot kortikosteroīdus.

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija

Bērni un pusaudži (vecumā no 1 mēneša līdz 17 gadiem)

20 mikrogramus/kg (maksimālā kopējā deva nedrīkst pārsniegt 1500 mikrogramus) palonosetrona lieto kā vienreizēju 15 minūtes ilgu intravenozu infūziju, ko sāk apmēram 30 minūtes pirms ķīmijterapijas.

Palonosetrona drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 1 mēnesim, nav pierādīta. Dati nav pieejami. Dati par palonosetrona lietošanu sliktas dūšas un vemšanas novēršanai bērniem vecumā līdz 2 gadiem ir ierobežoti.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar pavājinātu aknu darbību devas pielāgošana nav nepieciešama.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību devas pielāgošana nav nepieciešama.

Nav pieejami dati par pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā, kuriem veic hemodialīzi.

Lietošanas veids

Intravenozai lietošanai.

3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Tā kā palonosetrons var pagarināt resnās zarnas tranzīta laiku, pacienti, kuriem agrāk ir bijis aizcietējums vai subakūtas zarnu obstrukcijas simptomi, pēc zāļu lietošanas ir jānovēro. Lietojot palonosetronu devā 750 mikrogrami, ir ziņots par diviem gadījumiem, kad radies aizcietējums ar fekāliju sablīvēšanos, kā rezultātā bija nepieciešama hospitalizācija.

Pie visām pārbaudītajām devām palonosetrons neizraisīja klīniski nozīmīgu QTc intervāla pagarināšanos. Ir veikts īpašs, sīki izstrādāts pētījums par palonosetrona iedarbību uz veselu brīvprātīgo QT/QTc (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Tomēr, tāpat kā ar citiem 5-HT₃ antagonistiem, piesardzība jāievēro, palonosetronu lietojot pacientiem ar QT intervāla pagarināšanos vai tā iespējamu attīstību. Šie nosacījumi attiecas uz pacientiem, kuriem pašiem vai ģimenes anamnēzē bijusi QT intervāla pagarināšanās, elektrolītu novirzes no normas, sastrēguma sirds mazspēja, bradiaritmijas, vadīšanas traucējumi, kā arī uz pacientiem, kuri lieto antiaritmiskus līdzekļus vai citas zāles, kas izraisa QT pagarināšanos vai elektrolītu novirzes no normas. Hipokaliēmija un hipomagnēmija jākoriģē pirms 5-HT₃ antagonistu lietošanas.

Pēc vienu pašu 5‑HT₃ antagonistu lietošanas vai pēc to lietošanas kopā ar citām serotonerģiskām zālēm (tajā skaitā selektīviem serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem (SSAI) un serotonīna noradrenalīna atpakaļsaistes inhibitoriem (SNAI)) ziņots par serotonīna sindromu. Atbilstoši ieteicams novērot pacientus, vai viņiem nerodas serotonīna sindromam līdzīgi simptomi.

Palonosetron ELVIM nevajadzētu lietot, lai novērstu sliktu dūšu un vemšanu pēc ķīmijterapijas, ja vien tas nav saistīts ar jaunas zāļu devas ievadīšanu.

Viens flakons šo zāļu satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg), būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Palonosetronu galvenokārt metabolizē CYP2D6, kā arī nedaudz izoenzīmi CYP3A4 un CYP1A2. Pamatojoties uz pētījumiem in vitro, palonosetrons neinhibē un neinducē citohroma P450 izoenzīmu pie klīniski atbilstošām koncentrācijām.

Ķīmijterapijas līdzekļi

Preklīniskos pētījumos palonosetrons neinhibēja piecu pārbaudīto līdzekļu pretaudzēju darbību (cisplatīns, ciklofosfamīds, citarabīns, doksorubicīns un mitomicīns C).

Metoklopramīds

Klīniskajā pētījumā netika novērota būtiska farmakokinētiska mijiedarbība starp vienreizēju intravenozu palonosetrona devu un perorāli lietotu metoklopramīdu līdzsvara koncentrācijā, kas ir CYP2D6 inhibitors.

CYP2D6 inducētāji un inhibitori

Populācijas farmakokinētiskā pētījumā netika novērota būtiska ietekme uz palonosetrona klīrensu, to lietojot kopā ar CYP2D6 inducētājiem (deksametazonu un rifampicīnu) un inhibitoriem (t.sk. amiodaronu, celekoksibu, hlorpromazīnu, cimetidīnu, doksorubicīnu, fluoksetīnu, haloperidolu, paroksetīnu, hinidīnu, ranitidīnu, ritonavīru, sertralīnu vai terbinafīnu).

Kortikosteroīdi

Palonosetrons ir droši lietots kopā ar kortikosteroīdiem.

Serotonerģiskas zāles (piemēram, SSAI un SNAI)

Pēc 5-HT₃ antagonistu un citu serotonerģisku zāļu (tajā skaitā SSAI un SNAI) lietošanas vienlaikus ziņots par serotonīna sindromu.

Citas zāles

Palonosetrons ir droši lietots kopā ar analgētiskiem, antiemētiskiem/sliktu dūšu mazinošiem, kā arī spazmolītiskiem un antiholīnerģiskiem līdzekļiem.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Klīniskie dati par palonosetrona iedarbību grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību. Pētījumos ar dzīvniekiem ir pieejami tikai ierobežoti dati attiecībā uz pārnesi caur placentu (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Palonosetrona lietošanas ietekme uz sievietēm grūtniecības periodā nav pētīta. Līdz ar to palonosetronu grūtniecēm lietot nevajadzētu, ja vien ārsts to uzskata par būtiski nepieciešamu.

Barošana ar krūti

Tā kā nav datu par palonosetrona izdalīšanos krūts pienā, terapijas laikā bērna barošana ar krūti būtu jāpārtrauc.

Fertilitāte

Datu par palonosetrona ietekmi uz auglību nav.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tā kā palonosetrons var izraisīt reiboni, miegainību vai nogurumu, pacientiem jābūt piesardzīgiem, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Klīniskajos pētījumos, lietojot 250 mikrogramu devu (kopā 633 pacientiem), visbiežāk novērotās blakusparādības, kas, vismaz iespējams, ir saistītas ar palonosetrona lietošanu, bija galvassāpes (9%) un aizcietējums (5%).

Klīniskajos pētījumos tika novērotas šādas nevēlamas blakusparādības (NB), kas, iespējams, ir saistītas ar palonosetrona lietošanu. Tās tika klasificētas kā biežas (≥1/100 līdz <1/10) vai retākas (≥1/1 000 līdz <1/100). Ļoti retas (<1/10 000) nevēlamas blakusparādības tika novērotas pēcreģistrācijas periodā.

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības tālāk ir sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

° Pēcreģistrācijas periodā novērotais.

* Ietver šādas reakcijas: dedzināšana, sacietējumi, diskomforts un sāpes.

Pediatriskā populācija

Pediatrijas klīniskajos pētījumos par sliktas dūšas un vemšanas novēršanu, ko rada mēreni vai stipri emetogēna pretvēža ķīmijterapija, 402 pacienti saņēma vienu palonosetrona devu (3, 10 vai 20 mkg/kg). Tabulā norādītas bieži vai retāk novērotas nevēlamās blakusparādības, par ko saņemti ziņojumi pēc palonosetrona lietošanas; ne par vienu nav ziņots, ka biežums būtu >1 %.

Nevēlamās blakusparādības tika novērtētas pediatriskajiem pacientiem, kuri palonosetronu saņēma ne vairāk kā pirms 4 ķīmijterapijas cikliem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Nav ziņots par pārdozēšanas gadījumiem.

Klīniskajos pētījumos pieaugušajiem tika lietotas devas līdz pat 6 mg. Vislielāko devu grupā tika novērots līdzīgs blakusparādību biežums, salīdzinājumā ar citām devu grupām, un netika novērota no devas atkarīga ietekme. Pārdozēšana ar Palonosetron ELVIM ir maz ticama, bet tās gadījumā būtu nepieciešama uzturoša terapija. Pētījumi ar dialīzes pielietošanu nav veikti, taču plašās izplatības dēļ maz ticams, ka dialīze būs efektīva ārstēšanas metode Palonosetron ELVIM pārdozēšanas gadījumā.

Pediatriskā populācija

Nav ziņots par pārdozēšanas gadījumiem klīniskajos pētījumos bērniem.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: līdzekļi pret vemšanu un sliktu dūšu, serotonīna (5HT₃) antagonisti, ATĶ kods: A04AA05

Palonosetrons ir selektīvs augstas afinitātes 5HT₃ receptoru antagonists.

Divos randomizētos, dubultmaskētos pētījumos, kuros kopā piedalījās 1132 pacienti, kuri saņēma mēreni emetogēnu ķīmijterapiju, kas iekļāva cisplatīnu ≤50 mg/m², karboplatīnu, ciklofosfamīdu ≤1500 mg/m² un doksorubicīnu >25 mg/m², tika salīdzināti 250 mikrogrami un 750 mikrogrami palonosetrona ar 32 mg ondansetrona (pusperiods 4 stundas) vai 100 mg dolasetrona (pusperiods 7,3 stundas), lietojot intravenozi 1. dienā, bez deksametazona.

Randomizētā, dubultmaskētā pētījumā, kurā kopā piedalījās 667 pacienti, kuri saņēma stipri emetogēnu ķīmijterapiju, kas iekļāva cisplatīnu ≥60 mg/m², ciklofosfamīdu >1500 mg/m² un dakarbazīnu, tika salīdzināti 250 mikrogrami un 750 mikrogrami palonosetrona ar 32 mg ondansetrona, lietojot intravenozi 1. dienā. Deksametazons tika ievadīts profilaktiski pirms ķīmijterapijas 67 % pacientu.

Pivotālo pētījumu mērķis nebija izvērtēt palonosetrona efektivitāti aizkavētas sliktas dūšas vai vemšanas gadījumā. Antiemētiskā iedarbība tika novērota laikā no 0‑24 stundām, 24‑120 stundām un 0‑120 stundām. Rezultāti, kas iegūti pētījumos par mēreni emetogēnu ķīmijterapiju un stipri emetogēnu ķīmijterapiju, ir apkopoti tabulās tālāk.

Palonosetrons bija līdzvērtīgs, pretstatot salīdzināmajām zālēm akūtajā vemšanas fāzē, lietojot gan vidēji, gan stipri emetogēnu terapiju.

Lai arī kontrolētos klīniskos pētījumos netika uzskatāmi parādīta salīdzinoša palonosetrona efektivitāte daudzkārtējos ciklos, trijos 3. fāzes pētījumos iesaistītie 875 pacienti turpināja dalību atklātos pētījumos par drošumu, un tika ārstēti ar 750 mikrogramiem palonosetrona līdz 9 papildu ķīmijterapijas cikliem. Vispārējais drošums saglabājās visos ciklos.

1. tabula. Pacientu reakcija procentos pa ārstēšanas grupām un fāzēm pētījumos par mēreni emetogēnu ķīmijterapiju salīdzinājumā ar ondansetronu^a

^a Kohorta, kuru paredzēts ārstēt.

^b Pētījumos bija paredzēts pierādīt, ka pētāmās zāles ir līdzvērtīgas. Apakšējā robeža, kas lielāka par -15 %,

pierāda, ka palonosetrons ir līdzvērtīgs salīdzināmām zālēm.

^c Hi-kvadrāta tests. Ticamības līmenis α = 0,05.

2. tabula. Pacientu reakcija procentos pa ārstēšanas grupām un fāzēm pētījumos par mēreni emetogēnu ķīmijterapiju salīdzinājumā ar dolasetronu^a

^a Kohorta, kuru paredzēts ārstēt.

^b Pētījumos bija paredzēts pierādīt, ka pētāmās zāles ir līdzvērtīgas. Apakšējā robeža, kas lielāka par -15 %,

pierāda, ka palonosetrons ir līdzvērtīgs salīdzināmām zālēm.

^c Hi-kvadrāta tests. Ticamības līmenis α = 0,05.

3. tabula. Pacientu reakcija procentos pa ārstēšanas grupām un fāzēm pētījumos par stipri emetogēnu ķīmijterapiju salīdzinājumā ar ondansetronu^a

^a Kohorta, kuru paredzēts ārstēt.

^b Pētījumos bija paredzēts pierādīt, ka pētāmās zāles ir līdzvērtīgas. Apakšējā robeža, kas lielāka par -15 %,

pierāda, ka palonosetrons ir līdzvērtīgs salīdzināmām zālēm.

^c Hi-kvadrāta tests. Ticamības līmenis α = 0,05.

CINV klīniskajos pētījumos palonosetrona ietekme uz asinsspiedienu, sirdsdarbības ātrumu un EKG parametriem, ieskaitot QTc, bija salīdzināma ar odansetrona un dolasetrona iedarbību. Neklīniskajos pētījumos noskaidrojās, ka palonosetrons spēj bloķēt kambaru depolarizācijā un repolarizācijā iesaistītos jonu kanālus, kā arī pagarināt darbības potenciālu.

Palonosetrona iedarbība uz QTc intervālu tika vērtēta dubultmaskētā, randomizētā, paralēlā placebo un pozitīvi (moksifloksacīns) kontrolētā pētījumā, kurā tika iesaistīti gan pieauguši vīrieši, gan sievietes. Pētījuma mērķis bija novērtēt vienreizēji intravenozi ievadītas 0,25, 0,75 vai 2,25 mg palonosetrona devas ietekmi uz 221 veselu indivīdu EKG. Pētījuma gaitā tika konstatēts, ka devas līdz 2,25 mg QT/QTc intervālu garumu, kā arī citus EKG intervālus neietekmē. Klīniski nozīmīgas sirdsdarbības ātruma, atrioventrikulārās (AV) pārvades un sirds repolarizācijas pārmaiņas netika konstatētas.

Pediatriskā populācija

Ķīmijterapijas radītas sliktas dūšas un vemšanas novēršana (CINV)

Palonosetrona drošums un efektivitāte, intravenozi ievadot vienu 3 µg/kg vai 10 µg/kg devu, tika pētīta klīniskajā pētījumā 72 pacientiem šādās vecuma grupās: vecumā no >28 dienām līdz 23 mēnešiem (12 pacienti), vecumā no 2 līdz 11 gadiem (31 pacients) un vecumā no 12 līdz 17 gadiem (29 pacienti), kuri saņēma stipri vai mēreni emetogēnu ķīmijterapiju. Drošuma problēmas neradās nevienā no devu līmeņiem. Galvenais efektivitātes mainīgais parametrs bija pacientu daļa ar pilnīgu atbildes reakciju (PR, definēta kā vemšanas epizožu neesamība, nelietojot glābējzāles) 24 stundas pēc ķīmijterapijas līdzekļa ievadīšanas sākuma. 10 µg/kg palonosetrona devas efektivitāte, salīdzinot ar 3 µg/kg devu, bija attiecīgi 54,1 % un 37,1 %.

Palonosetrona efektivitāte ķīmijterapijas radītas sliktas dūšas un vemšanas novēršanā pediatriskiem vēža pacientiem tika pierādīta otrā pivotālā līdzvērtīguma pētījumā, salīdzinot vienu intravenozu palonosetrona infūziju un intravenozi ievadīta ondansetrona režīmu. Kopumā 493 pediatrijas pacienti vecumā no 64 dienām līdz 16,9 gadiem pirms mēreni (69,2 %) līdz stipri emetogēnas ķīmijterapijas (30,8 %) tika ārstēti ar palonosetronu 10 µg/kg (maksimāli 0,75 mg), palonosetronu 20 µg/kg (maksimāli 1,5 mg) vai ondansetronu (3 x 0,15 mg/kg, maksimālā kopējā deva 32 mg), ko 1. ciklā ievadīja 30 minūtes pirms emetogēnas ķīmijterapijas sākšanas. Vairākumam pacientu (78,5 %) visās ārstēšanas grupās šis ķīmijterapijas kurss nebija pirmais. Ievadītās emetogēnās ķīmijterapijas veidi bija šādi: doksorubicīns, ciklofosfamīds (<1500 mg/ m²), ifosfamīds, cisplatīns, daktinomicīns, karboplatīns un daunorubicīns. Papildu kortikosteroīdi, tajā skaitā deksametazons, kopā ar ķīmijterapiju tika ievadīti 55 % pacientu. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija pilna atbildes

reakcija (Complete Response – CR; definēta kā reakcija bez vemšanas, bez rīstīšanās un bez

glābējzāļu lietošanas pirmajās 24 stundās pēc ķīmijterapijas sākšanas) pirmā ķīmijterapijas cikla

akūtajā fāzē. Efektivitāti pamatoja pierādītais intravenozi ievadīta palonosetrona līdzvērtīgums, salīdzinot ar intravenozi ievadītu ondansetronu. Līdzvērtīguma kritēriji tika sasniegti tad, ja 97,5 % ticamības intervāla zemākā robeža atšķirībai intravenozi ievadīta palonosetrona pilnas atbildes reakcijas rādītājā mīnus intravenozi ievadīta ondansetrona rādītājā bija lielāka par -15 %. Palonosetrona 10 µg/kg, palonosetrona 20 µg/kg un ondansetrona grupās pacientu proporcija ar CR_0-24h bija 54,2 %, 59,4 % un 58,6 %. Tā kā 97,5 % ticamības intervāls (slāņiem pielāgots Mantel-Haenszel tests) par atšķirību CR_0‑24h rādītājā starp palonosetronu 20 µg/kg un ondansetronu bija [-11,7 %, 12,4 %], tad tika pierādīts 20 µg/kg palonosetrona devas un ondansetrona līdzvērtīgums.

Tā kā šajā pētījumā pierādīja, ka pediatrijas pacientiem, lai novērstu ķīmijterapijas radītu sliktu dūšu un vemšanu, vajadzīga lielāka palonosetrona deva nekā pieaugušajiem, drošuma profils atbilst pieaugušajiem pierādītajam profilam (skatīt 4.8. apakšpunktu). Informācija par farmakokinētiku sniegta 5.2. apakšpunktā.

Sliktas dūšas un vemšanas novēršana pēc operācijas

Pediatriskajā populācijā tika veikti divi pētījumi. Palonosetrona drošums un efektivitāte, intravenozi ievadot vienu 1 µg/kg vai 3 µg/kg devu, tika salīdzināta pirmajā klīniskā pētījumā 150 pacientiem šādās vecuma grupās: vecumā no >28 dienām līdz 23 mēnešiem (7 pacienti), vecumā no 2 līdz

11 gadiem (96 pacienti) un vecumā no 12 līdz 16 gadiem (47 pacienti), kuriem tika veiktas plānveida operācijas. Drošuma problēmas neradās nevienā no terapijas grupām. Pacientu īpatsvars, kuriem laikā no 0 līdz 72 stundām pēc operācijas vemšanas nebija, būtiski neatšķīrās – neatkarīgi no tā, vai viņi saņēma 1 µg/kg vai 3 µg/kg palonosetrona (88 % vs. 84 %).

Otrais pētījums pediatriskajā populācijā bija daudzcentru, dubultmaskēts, divkārtslēpts, randomizēts paralēlu grupu aktīvi kontrolēts vienas devas līdzvērtīguma pētījums, kur salīdzināja intravenozi ievadītu palonosetronu (1 µg/kg, maks. 0,075 mg) un intravenozi ievadītu ondansetronu. Kopumā piedalījās 670 ķirurģiski ārstēti pediatrijas pacienti vecumā no 30 dienām līdz 16,9 gadiem. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs – pilnīga atbildes reakcija (Complete Response – CR; reakcija bez vemšanas, bez rīstīšanās un bez antiemētisko glābējzāļu lietošanas) pirmajās 24 stundās pēc operācijas tika sasniegts 78,2 % pacientu palonosetrona grupā un 82,7 % pacientu ondansetrona grupā. Ja iepriekš noteiktā līdzvērtīguma robeža ir -10 %, slāņiem pielāgotais Mantel-Haenszel statistiskais līdzvērtīguma ticamības intervāls atšķirībai primārajā mērķa kritērijā – pilna atbildes reakcija (CR) – bija [-10,5, 1,7 %], tātad līdzvērtīgums netika pierādīts. Nevienā no ārstēšanas režīmu grupām netika konstatēti jauni aspekti bažām par drošumu.

Informāciju par lietošanu pediatriskajai populācijai skatīt 4.2. apakšpunktā.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc intravenozas ievadīšanas sākotnējā koncentrācijas samazināšanās plazmā turpinās ar lēnu izvadīšanu no organisma ar aptuveni 40 stundu ilgu vidējo beigu eliminācijas pusperiodu. Vidējā maksimālā koncentrācija plazmā (C_max) un laukums zem koncentrācijas-laika līknes (AUC_0-∞), parasti ir proporcionāli devai, tās diapazonā 0,3–90 μg/kg veseliem cilvēkiem un vēža pacientiem.

11 sēklinieku vēža pacientiem, kuri trīs 0,25 mg lielas palonosetrona devas saņēma intravenozi reizi dienā katru otro dienu, tā koncentrācija plazmā no 1. dienas līdz 5. dienai pieauga vidēji par

42 ± 34 % (± SN). 12 veseliem indivīdiem, kuri 0,25 mg lielu palonosetrona devu saņēma reizi dienā 3 dienas pēc kārtas, tā koncentrācija plazmā no 1. dienas līdz 3. dienai pieauga vidēji par 110 ± 45 % (± SN).

Farmakokinētiskā simulācija ļauj secināt, ka reizi dienā trīs dienas pēc kārtas ievadītā 0,25 mg palonosetrona kopējā iedarbība (AUC0-∞) atbilst intravenozi ievadītai vienai 0,75 mg devai, lai gan vienas devas 0,75 mg C_max bija augstāks.

Izkliede

Palonosetrons ieteiktajā devā plaši izplatās organismā ar šķietamo izkliedes tilpumu no 6,9 līdz 7,9 l/kg. Aptuveni 62 % palonosetrona saistās ar plazmas proteīniem.

Biotransformācija

Palonosetrons eliminējas divos veidos – apmēram 40 % tiek izvadīti caur nierēm un aptuveni 50 % metabolizējas, veidojot divus galvenos metabolītus, kuriem 5HT₃ receptoru antagonistiskā darbība ir mazāka nekā 1 % no palonosetrona radītās. In vitro metabolisma pētījumos pierādījies, ka CYP2D6 un mazākā mērā – CYP3A4 un CYP1A2 izoenzīmi, iesaistās palonosetrona metabolismā. Taču klīniskie farmakokinētikas parametri būtiski neatšķiras vājiem un spēcīgiem CYP2D6 substrātu metabolizētājiem. Klīniski atbilstošās koncentrācijas palonosetrons neinhibē un neinducē citohroma P450 izoenzīmus.

Eliminācija

Pēc vienas intravenozas 10 mikrogrami/kg [¹⁴C]-palonosetrona devas ievadīšanas, aptuveni 80 % devas 144 stundu laikā tika izvadīti ar urīnu, kurā palonosetrons kā neizmainīta aktīvā viela bija apmēram 40 % no ievadītās devas. Pēc vienreizējas intravenozas bolus injekcijas veseliem pacientiem kopējais palonosetrona organisma klīrenss bija 173 ± 73 ml/min. un nieru klīrenss – 53 ± 29 ml/min. Zemā kopējā organisma klīrensa un lielā izkliedes tilpuma rezultātā beigu eliminācijas pusperiods no plazmas bija aptuveni 40 stundas. Desmit procentiem pacientu vidējais beigu eliminācijas pusperiods bija garāks par 100 stundām.

Farmakokinētika īpašām populācijām

Gados vecāki cilvēki

Vecums neietekmē palonosetrona farmakokinētiku. Gados vecākiem pacientiem devu pielāgot nav nepieciešams.

Dzimums

Dzimums neietekmē palonosetrona farmakokinētiku. Atkarībā no dzimuma devu pielāgot nav nepieciešams.

Pediatriskā populācija

Farmakokinētikas dati par vienu intravenozi ievadītu palonosetrona devu tika iegūti no pediatrisko vēža pacientu apakšgrupas (n = 280), kuri saņēma 10 µg/kg vai 20 µg/kg. Ja deva no 10 µg/kg tika palielināta līdz 20 µg/kg, tika novērots devai proporcionāls pieaugums vidējā AUC rādītājā. Pēc vienas intravenozi ievadītas palonosetrona infūzijas devas 20 µg/kg dati ziņojumos par koncentrācijas kulmināciju plazmā (C_T) 15 minūšu infūzijas beigās visās vecumgrupās ievērojami atšķīrās, tika novērota tendence, ka pacientiem <6 gadu vecumā tie ir zemāki nekā vecākiem pediatriskās populācijas pacientiem. Vidējais eliminācijas pusperiods vecumgrupās kopumā bija 29,5 stundas un pēc 20 µg/kg devas ievades svārstījās apmēram no 20 līdz 30 stundām visās vecuma grupās.

Kopējais organisma klīrenss (l/st./kg) pacientiem no 12 līdz 17 gadiem bija līdzīgs kā veseliem pieaugušajiem. Nav skaidri izteiktas atšķirības izkliedes tilpumā, ja rādītāju izsaka l/kg.

4. tabula. Farmakokinētikas parametri pediatriskiem vēža pacientiem pēc 15 minūšu ilgas intravenozas palonosetrona 20 µg/kg infūzijas un pieaugušiem vēža pacientiem, kuri intravenozas bolus injekcijas veidā saņēma palonosetrona devu 3 un 10 µg/kg.

^a FK parametri izteikti kā vidējās ģeometriskās vērtības (VK), izņemot eliminācijas pusperiodu T_½, kam

norādītas vidējās vērtības.

^b FK parametri izteikti kā vidējās aritmētiskās vērtības (SN).

^c Klīrenss un izkliedes tilpums pediatriskajiem pacientiem pēc pielāgošanas ķermeņa masai tika aprēķināts

kombinēti no 10 µg/kg un 20 µg/kg devu grupām. Atšķirīgie devu līmeņi pieaugušajiem norādīti ailes

virsrakstā.

^d V_ss rādītājs ziņots pediatriskiem vēža pacientiem, bet V_z rādītājs ziņots pieaugušiem vēža pacientiem.

Nieru darbības traucējumi

Viegli līdz vidēji smagi nieru darbības traucējumi būtiski neietekmē palonosetrona farmakokinētikas parametrus. Smagi nieru darbības traucējumi samazina nieru klīrensu, taču šo pacientu un veselo cilvēku kopējais organisma klīrenss ir līdzīgs. Pacientiem ar nieru mazspēju devu pielāgot nav nepieciešams. Nav pieejami farmakokinētiskie dati par pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze.

Aknu darbības traucējumi

Aknu darbības traucējumi būtiski neietekmē palonosetrona kopējo organisma klīrensu salīdzinājumā ar veseliem pacientiem. Lai arī palonosetrona beigu eliminācijas pusperiods un vidējā sistēmiskā iedarbība palielinās pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tas neattaisno devas samazināšanu.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos pētījumos iedarbību novēroja vienīgi tad, ja izmantotās devas un iedarbības ilgums pārsniedza cilvēkam maksimāli pieļaujamos. Tas liecina, ka klīniskajā praksē šī iedarbība nav būtiska.

Neklīniskie pētījumi liecina, ka palonosetrons tikai ļoti lielā koncentrācijā var bloķēt jonu kanālus, kas saistīti ar ventrikulāro de- un re-polarizāciju, un pagarināt darbības potenciālo ilgumu.

Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību. Pētījumiem ar dzīvniekiem ir pieejams tikai ierobežots skaits datu attiecībā uz pārnesi caur placentu (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Palonosetrons nav mutagēns. Lielas palonosetrona devas (katrai devai izraisot vismaz 30 reizes spēcīgāku terapeitisko iedarbību, salīdzinot ar cilvēkiem ieteicamo), lietotas divus gadus katru dienu, palielināja aknu audzēju, endokrīno dziedzeru jaunveidojumu (vairogdziedzera, hipofīzes, aizkuņģa dziedzera, virsnieru serdes) un ādas audzēju sastopamības biežumu žurkām, bet ne pelēm. Šos procesus izraisošie mehānismi nav pilnībā izprotami, bet tā kā tika izmantotas lielas devas, bet cilvēkiem palonosetrons ir paredzēts vienreizējai ievadīšanai, tad, klīniskai lietošanai iegūtie dati nav uzskatāmi par būtiski nozīmīgiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Mannīts

Dinātrija edetāts

Nātrija citrāts

Citronskābes monohidrāts

Sālsskābe (pH pielāgošanai)

Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai)

Ūdens injekcijām

6.2. Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3. Uzglabāšanas laiks

5 gadi.

Pēc flakona atvēršanas šķīdums ir nekavējoties jāizlieto un neizmantotais šķīdums jālikvidē.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši temperatūras uzglabāšanas apstākļi. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

5 ml flakons (I klases stikla) ar hlorbutila gumijas aizbāzni un alumīnija vāciņu ar sarkanu polipropilēna disku.

Iepakojumā ir 1 flakons ar 5 ml šķīduma.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Pirms lietošanas šķīdums vizuāli jāpārbauda. Drīkst lietot tikai dzidru, bezkrāsainu šķīdumu, kas nesatur daļiņas.

Tikai vienreizējai lietošanai, neizlietotais šķīdums jāiznīcina.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

SIA ELVIM

Kurzemes pr. 3G

Rīga, LV-1067

Latvija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

04/2019