Palonosetron Teva

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Palonosetron Teva 250 mikrogrami šķīdums injekcijām

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs šķīduma ml satur 50 mikrogramus palonosetrona (palonosetronum) (hidrohlorīda veidā).

Katrā 5 ml šķīduma flakonā ir 250 mikrogrami palonosetrona (hidrohlorīda veidā).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katrs flakons satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām.

Dzidrs, bezkrāsains šķīdums, bez redzamām daļiņām, pH 4,5 – 5,5.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Palonosetron Teva ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem:

akūtas sliktas dūšas un vemšanas, ko rada stipri emetogēna pretvēža ķīmijterapija, novēršanai;

sliktas dūšas un vemšanas, ko rada mēreni emetogēna vēža ķīmijterapija, novēršanai.

Palonosetron Teva ir paredzēts lietošanai pediatriskiem pacientiem vecumā no 1 mēneša:

• akūtas sliktas dūšas un vemšanas, ko rada stipri emetogēna pretvēža ķīmijterapija, novēršanai un sliktas dūšas un vemšanas, ko rada mēreni emetogēna pretvēža ķīmijterapija, novēršanai.

4.2. Devas un lietošanas veids

Palonosetron Teva ir jālieto tikai pirms ķīmijterapijas. Zāles jāievada veselības aprūpes speciālistam atbilstošā medicīniskā uzraudzībā.

Devas

Pieaugušie

250 mikrogramus palonosetrona lieto kā vienreizēju intravenozu bolus injekciju, apmēram 30 minūtes pirms ķīmijterapijas uzsākšanas. Palonosetron Teva jāinjicē 30 sekunžu laikā.

Palonosetron Teva efektivitāti sliktas dūšas un vemšanas, ko rada mēreni un stipri emetogēna pretvēža ķīmijterapija, novēršanai var palielināt, pirms ķīmijterapijas papildus lietojot kortikosteroīdus.

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija

Bērni un pusaudži (vecumā no 1 mēneša līdz 17 gadiem):

20 mikrogramus/kg (maksimālā kopējā deva nedrīkst pārsniegt 1500 mikrogramus) palonosetrona lieto kā vienreizēju 15 minūtes ilgu intravenozu infūziju, ko sāk apmēram 30 minūtes pirms ķīmijterapijas.

Palonosetron Teva drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 1 mēnesim, nav pierādīta. Dati nav pieejami. Dati par Palonosetron Teva lietošanu sliktas dūšas un vemšanas novēršanai bērniem vecumā līdz 2 gadiem ir ierobežoti.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar pavājinātu aknu darbību devas pielāgošana nav nepieciešama.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību devas pielāgošana nav nepieciešama.

Nav pieejami dati par pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā, kuriem veic hemodialīzi.

Lietošanas veids

Intravenozai lietošanai.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Tā kā palonosetrons var pagarināt resnās zarnas tranzīta laiku, pacienti, kuriem agrāk ir bijis aizcietējums vai subakūtas zarnu obstrukcijas simptomi, pēc zāļu lietošanas ir jānovēro. Lietojot palonosetronu devā 750 mikrogrami, ir ziņots par diviem gadījumiem, kad radies aizcietējums ar fekāliju sablīvēšanos, kā rezultātā bija nepieciešama hospitalizācija.

Visu pētīto devu diapazonā palonosetrons neizraisīja klīniski nozīmīgu QTc intervāla pagarināšanos. Ir veikts īpašs, sīki izstrādāts pētījums par palonosetrona iedarbību uz veselu brīvprātīgo QT/QTc (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Tomēr tāpat kā ar citiem 5-HT3 antagonistiem, piesardzība jāievēro, palonosetronu lietojot pacientiem ar QT intervāla pagarināšanos vai tā iespējamu rašanos. Šie nosacījumi attiecas uz pacientiem, kuriem pašiem vai ģimenes anamnēzē bijusi QT intervāla pagarināšanās, elektrolītu līmeņa novirzes no normas, sastrēguma sirds mazspēja, bradiaritmijas, vadīšanas traucējumi, kā arī uz pacientiem, kuri lieto antiaritmiskus līdzekļus vai citas zāles, kas izraisa QT pagarināšanos vai elektrolītu līmeņa novirzes no normas. Hipokaliēmija un hipomagnēmija jākoriģē pirms 5-HT3 antagonistu lietošanas.

Pēc vienu pašu 5‑HT3 antagonistu lietošanas vai pēc to lietošanas kopā ar citām serotonīnerģiskām zālēm (tajā skaitā selektīviem serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem (SSAI) un serotonīna noradrenalīna atpakaļsaistes inhibitoriem (SNAI)) ziņots par serotonīna sindromu. Atbilstoši ieteicams novērot pacientus, vai viņiem nerodas serotonīna sindromam līdzīgi simptomi.

Palonosetron Teva nevajadzētu lietot, lai novērstu sliktu dūšu un vemšanu pēc ķīmijterapijas, ja vien tas nav saistīts ar jaunas zāļu devas ievadīšanu.

Viens flakons šo zāļu satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg), bet, lietojot maksimālo devu bērnam (6 flakonus), tā satur 1,2 mmol nātrija (28 mg).

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Palonosetronu galvenokārt metabolizē CYP2D6, kā arī nedaudz izoenzīmi CYP3A4 un CYP1A2. Pamatojoties uz pētījumiem in vitro, palonosetrons klīniski atbilstošā koncentrācijā neinhibē un neinducē citohroma P450 izoenzīmu.

Ķīmijterapijas līdzekļi

Preklīniskos pētījumos palonosetrons neinhibēja piecu pārbaudīto līdzekļu pretaudzēju iedarbību (cisplatīns, ciklofosfamīds, citarabīns, doksorubicīns un mitomicīns C).

Metoklopramīds

Klīniskajā pētījumā netika novērota būtiska farmakokinētiska mijiedarbība starp vienreizēju intravenozu palonosetrona devu un perorāli lietotu metoklopramīdu, kas ir CYP2D6 inhibitors, līdzsvara koncentrācijā.

CYP2D6 induktori un inhibitori

Populācijas farmakokinētiskā pētījumā netika novērota būtiska ietekme uz palonosetrona klīrensu, to lietojot kopā ar CYP2D6 induktoriem (deksametazonu un rifampicīnu) un inhibitoriem (t.sk. amiodaronu, celekoksibu, hlorpromazīnu, cimetidīnu, doksorubicīnu, fluoksetīnu, haloperidolu, paroksetīnu, hinidīnu, ranitidīnu, ritonavīru, sertralīnu vai terbinafīnu).

Kortikosteroīdi

Palonosetrons ir droši lietots kopā ar kortikosteroīdiem.

Serotonīnerģiskas zāles (piemēram, SSAI un SNAI)

Pēc 5-HT3 antagonistu un citu serotonīnerģisku zāļu (tajā skaitā SSAI un SNAI) lietošanas vienlaikus ziņots par serotonīna sindromu.

Citas zāles

Palonosetrons ir droši lietots kopā ar analgētiskiem, antiemētiskiem/sliktu dūšu mazinošiem, kā arī spazmolītiskiem un antiholīnerģiskiem līdzekļiem.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Klīniskie dati par palonosetrona iedarbību grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību. Pētījumos ar dzīvniekiem ir pieejami tikai ierobežoti dati attiecībā uz pārnesi caur placentu (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Palonosetrona lietošanas ietekme uz sievietēm grūtniecības periodā nav pētīta. Līdz ar to palonosetronu grūtniecēm lietot nevajadzētu, izņemot, ja ārsts to uzskata par būtiski nepieciešamu.

Barošana ar krūti

Tā kā nav datu par palonosetrona izdalīšanos cilvēka pienā, terapijas laikā bērna barošana ar krūti būtu jāpārtrauc.

Fertilitāte

Datu par palonosetrona ietekmi uz auglību nav.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tā kā palonosetrons var izraisīt reiboni, miegainību vai nogurumu, pacientiem jābūt piesardzīgiem, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Klīniskajos pētījumos pieaugušajiem, lietojot 250 mikrogramu devu (kopā 633 pacientiem), visbiežāk novērotās blakusparādības, kas vismaz iespējams, ir saistītas ar palonosetrona lietošanu, bija galvassāpes (9%) un aizcietējums (5%).

Klīniskajos pētījumos tika novērotas šādas nevēlamas blakusparādības (NB), kas, iespējams, ir saistītas ar palonosetrona lietošanu. Tās tika klasificētas kā biežas (≥1/100 līdz <1/10) un retākas (≥1/1000 līdz <1/100). Ļoti retas (<1/10 000) nevēlamas blakusparādības tika novērotas pēcreģistrācijas periodā.

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības tālāk ir sakārtotas to smaguma samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežas NB

(≥1/100 līdz <1/10)

Retākas NB

(≥1/1000 līdz <1/100)

Ļoti retas NB°

(<1/10 000)

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība, anafilakse, anafilaktiskas/ anafilaktoīdas reakcijas un šoks

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Hiperkaliēmija, metabolisma traucējumi, hipokalciēmija, hipokaliēmija, anoreksija, hiperglikēmija, samazināta ēstgriba

Psihiskie traucējumi

Nemiers, eiforisks noskaņojums

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Reibonis

Miegainība, bezmiegs, parestēzija, pārlieku izteikta miegainība, perifēra sensora neiropātija

Acu bojājumi

Acu iekaisums, ambliopija

Ausu un labirinta bojājumi

Slikta dūša pie kustībām, džinkstēšana ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

Tahikardija, bradikardija, ekstrasistoles, miokarda išēmija, sinusa tahikardija, sinusa aritmija, supraventrikulāras ekstrasistoles

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipotensija, hipertensija, vēnu krāsas izmaiņas, vēnu pietūkums

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Žagas

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Aizcietējumi Caureja

Dispepsija, vēdera sāpes, sāpes vēdera augšdaļā, sausa mute, meteorisms

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Hiperbilirubinēmija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alerģisks dermatīts, niezoši izsitumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Locītavu sāpes

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Urīna aizture, glikozūrija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Astēnija, drudzis, nogurums, karstuma sajūta, gripai līdzīga slimība

Reakcija injekcijas vietā*

Izmeklējumi

Paaugstināts transamināžu līmenis, elektrokardiogrammā pagarināts QT intervāls

° Pēcreģistrācijas periodā novērotais.

* Ietver šādas reakcijas: dedzināšana, sacietējumi, diskomforts un sāpes.

Pediatriskā populācija

Pediatrijas klīniskajos pētījumos par sliktas dūšas un vemšanas novēršanu, ko rada mēreni vai stipri emetogēna pretvēža ķīmijterapija, 402 pacienti saņēma vienu palonosetrona devu (3, 10 vai 20 mkg/kg). Tabulā norādītas bieži vai retāk novērotas nevēlamās blakusparādības, par ko saņemti ziņojumi pēc palonosetrona lietošanas; ne par vienu nav ziņots, ka biežums būtu >1 %.

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežas NB

(≥1/100 līdz <1/10)

Retākas NB

(≥1/1000 līdz <1/100)

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Reibonis, diskinēzija

Sirds funkcijas traucējumi

QT intervāla pagarināšanās elektrokardiogrammā, vadīšanas traucējumi, sinusa tahikardija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Klepus, elpas trūkums, asiņošana no deguna

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alerģisks dermatīts, niezoši izsitumi, ādas slimība, nātrene

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Drudzis, sāpes infūzijas vietā, reakcija infūzijas vietā, sāpes

Nevēlamās blakusparādības tika novērtētas pediatriskajiem pacientiem, kuri palonosetronu saņēma ne vairāk kā pirms 4 ķīmijterapijas cikliem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss: +371 67078428.

Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Nav ziņots par pārdozēšanas gadījumiem.

Klīniskajos pētījumos tika lietotas devas līdz pat 6 mg. Vislielāko devu grupā tika novērots līdzīgs blakusparādību biežums, salīdzinājumā ar citām devu grupām, un netika novērota no devas atkarīga ietekme. Pārdozēšana ar palonosetronu ir maz ticama, bet tās gadījumā būtu nepieciešama uzturoša terapija. Pētījumi ar dialīzes pielietošanu nav veikti, taču plašās izplatības dēļ maz ticams, ka dialīze būs efektīva ārstēšanas metode palonosetrona pārdozēšanas gadījumā.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: līdzekļi pret vemšanu un sliktu dūšu, serotonīna (5HT3) antagonisti, ATĶ kods: A04AA05

Palonosetrons ir selektīvs augstas afinitātes 5HT3 receptoru antagonists.

Divos randomizētos, dubultmaskētos pētījumos, kuros kopā piedalījās 1132 pacienti, kuri saņēma mēreni emetogēnu ķīmijterapiju, kas iekļāva cisplatīnu ≤50 mg/m², karboplatīnu, ciklofosfamīdu ≤1500 mg/m² un doksorubicīnu >25 mg/m², tika salīdzināti 250 mikrogrami un 750 mikrogrami palonosetrona ar 32 mg ondansetrona (pusperiods 4 stundas) vai 100 mg dolasetrona (pusperiods 7,3 stundas), lietojot intravenozi 1. dienā, bez deksametazona.

Randomizētā, dubultmaskētā pētījumā, kurā kopā piedalījās 667 pacienti, kuri saņēma stipri emetogēnu ķīmijterapiju, kas iekļāva cisplatīnu ≥60 mg/m², ciklofosfamīdu >1500 mg/m² un dakarbazīnu, tika salīdzināti 250 mikrogrami un 750 mikrogrami palonosetrona ar 32 mg ondansetrona, lietojot intravenozi 1. dienā. Deksametazons tika ievadīts profilaktiski pirms ķīmijterapijas 67 % pacientu.

Pivotālo pētījumu mērķis nebija izvērtēt palonosetrona efektivitāti aizkavētas sliktas dūšas vai vemšanas gadījumā. Antiemētiskā iedarbība tika novērota laikā no 0‑24 stundām, 24‑120 stundām un 0‑120 stundām. Rezultāti, kas iegūti pētījumos par mēreni emetogēnu ķīmijterapiju un stipri emetogēnu ķīmijterapiju, ir apkopoti tabulās tālāk.

Palonosetrons bija līdzvērtīgs, pretstatot salīdzināmajām zālēm akūtajā vemšanas fāzē, lietojot gan vidēji, gan stipri emetogēnu terapiju.

Lai arī kontrolētos klīniskos pētījumos netika uzskatāmi parādīta salīdzinoša palonosetrona efektivitāte daudzkārtējos ciklos, trijos 3. fāzes pētījumos iesaistītie 875 pacienti turpināja dalību atklātos pētījumos par drošumu, un tika ārstēti ar 750 mikrogramiem palonosetrona līdz 9 papildu ķīmijterapijas cikliem. Vispārējais drošums saglabājās visos ciklos.

1. tabula. Pacientu reakcija procentos pa ārstēšanas grupām un fāzēm pētījumos par mēreni emetogēnu ķīmijterapiju salīdzinājumā ar ondansetronu^a

Palonosetrons

250 mikrogrami

(n= 189)

Ondansetrons

32 miligrami

(n= 185)

Delta

%

%

%

Pilnīga reakcija (bez vemšanas, nelietojot glābējzāles) 97,5 % TI ^b

0 – 24 stundas

81,0

68,6

12,4

[1,8 %, 22,8 %]

24 – 120 stundas

74,1

55,1

19,0

[7,5 %, 30,3 %]

0 – 120 stundas

69,3

50,3

19,0

[7,4 %, 30,7 %]

Pilnīga kontrole (pilnīga reakcija un nekas vairāk par nelielu sliktu dūšu) p-vērtība ^c

0 – 24 stundas

76,2

65,4

10,8

NS

24 – 120 stundas

66,7

50,3

16,4

0,001

0 – 120 stundas

63,0

44,9

18,1

0,001

Bez sliktas dūšas (Likerta skala) p-vērtība ^c

0 – 24 stundas

60,3

56,8

3,5

NS

24 – 120 stundas

51,9

39,5

12,4

NS

0 – 120 stundas

45,0

36,2

8,8

NS

a Kohorta, kuru paredzēts ārstēt.

b Pētījumos bija paredzēts pierādīt, ka pētāmās zāles ir līdzvērtīgas. Apakšējā robeža, kas lielāka par -15 %, pierāda, ka i.v. ievadīts palonosetrons ir līdzvērtīgs salīdzināmām zālēm.

c Hi-kvadrāta tests. Ticamības līmenis α = 0,05.

2. tabula. Pacientu reakcija procentos pa ārstēšanas grupām un fāzēm pētījumos par vidēji emetogēnu ķīmijterapiju salīdzinājumā ar dolasetronu^a

Palonosetrons

250 mikrogrami

(n= 185)

Dolasetrons

100 miligrami

(n= 191)

Delta

%

%

%

Pilnīga reakcija (bez vemšanas, nelietojot glābējzāles) 97,5 % TI ^b

0 – 24 stundas

63,0

52,9

10,1

[-1,7 %, 21,9 %]

24 – 120 stundas

54,0

38,7

15,3

[3,4 %, 27,1 %]

0 – 120 stundas

46,0

34,0

12,0

[0,3 %, 23,7 %]

Pilnīga kontrole (pilnīga reakcija un nekas vairāk par nelielu sliktu dūšu) p-vērtība ^c

0 – 24 stundas

57,1

47,6

9,5

NS

24 – 120 stundas

48,1

36,1

12,0

0,018

0 – 120 stundas

41,8

30,9

10,9

0,027

Bez sliktas dūšas (Likerta skala) p-vērtība ^c

0 – 24 stundas

48,7

41,4

7,3

NS

24 – 120 stundas

41,8

26,2

15,6

0,001

0 – 120 stundas

33,9

22,5

11,4

0,014

a Kohorta, kuru paredzēts ārstēt.

b Pētījumos bija paredzēts pierādīt, ka pētāmās zāles ir līdzvērtīgas. Apakšējā robeža, kas lielāka par -15 %, pierāda, ka i.v. ievadīts palonosetrons ir līdzvērtīgs salīdzināmām zālēm.

c Hi-kvadrāta tests. Ticamības līmenis α = 0,05.

3. tabula. Pacientu reakcija procentos pa ārstēšanas grupām un fāzēm pētījumos par stipri emetogēnu ķīmijterapiju salīdzinājumā ar ondansetronu^a

Palonosetrons

250 mikrogrami

(n= 223)

Ondansetrons

32 miligrami

(n= 221)

Delta

%

%

%

Pilnīga reakcija (bez vemšanas, nelietojot glābējzāles) 97,5 % CI ^b

0 – 24 stundas

59,2

57,0

2,2

[-8,8 %, 13,1 %]

24 – 120 stundas

45,3

38,9

6,4

[-4,6 %, 17,3 %]

0 – 120 stundas

40,8

33,0

7,8

[-2,9 %, 18,5 %]

Pilnīga kontrole (pilnīga reakcija un nekas vairāk par nelielu sliktu dūšu) p-vērtība ^c

0 – 24 stundas

56,5

51,6

4,9

NS

24 – 120 stundas

40,8

35,3

5,5

NS

0 – 120 stundas

37,7

29,0

8,7

NS

Bez sliktas dūšas (Likerta skala) p-vērtība ^c

0 – 24 stundas

53,8

49,3

4,5

NS

24 – 120 stundas

35,4

32,1

3,3

NS

0 – 120 stundas

33,6

32,1

1,5

NS

a Kohorta, kuru paredzēts ārstēt.

b Pētījumos bija paredzēts pierādīt, ka pētāmās zāles ir līdzvērtīgas. Apakšējā robeža, kas lielāka par -15 %, pierāda, ka i.v. ievadīts palonosetrons ir līdzvērtīgs salīdzināmām zālēm.

c Hi-kvadrāta tests. Ticamības līmenis α = 0,05.

CINV klīniskajos pētījumos palonosetrona ietekme uz asinsspiedienu, sirdsdarbības ātrumu un EKG parametriem, ieskaitot QTc, bija salīdzināma ar odansetrona un dolasetrona iedarbību. Neklīniskajos pētījumos noskaidrojās, ka palonosetrons spēj bloķēt kambaru depolarizācijā un repolarizācijā iesaistītos jonu kanālus, kā arī pagarināt darbības potenciālu.

Palonosetrona iedarbība uz QTc intervālu tika vērtēta dubultmaskētā, randomizētā, paralēlā placebo un pozitīvi (moksifloksacīns) kontrolētā pētījumā, kurā tika iesaistīti gan pieauguši vīrieši, gan sievietes. Pētījuma mērķis bija novērtēt vienreizēji intravenozi ievadītas 0,25, 0,75 vai 2,25 mg palonosetrona devas ietekmi uz 221 veselu indivīdu EKG. Pētījuma gaitā tika konstatēts, ka devas līdz 2,25 mg QT/QTc intervālu garumu, kā arī citus EKG intervālus neietekmē. Klīniski nozīmīgas sirdsdarbības ātruma, atrioventrikulārās (AV) pārvades un sirds repolarizācijas pārmaiņas netika konstatētas.

Pediatriskā populācija

Ķīmijterapijas radītas sliktas dūšas un vemšanas novēršana (CINV)

Intravenozi ievadīta palonosetrona drošums un efektivitāte, intravenozi ievadot vienu 3 µg/kg vai 10 µg/kg devu, tika pētīta klīniskajā pētījumā 72 pacientiem šādās vecuma grupās: vecumā no >28 dienām līdz 23 mēnešiem (12 pacienti), vecumā no 2 līdz 11 gadiem (31 pacients) un vecumā no 12 līdz 17 gadiem (29 pacienti), kuri saņēma stipri vai mēreni emetogēnu ķīmijterapiju. Drošuma problēmas neradās nevienā no devu līmeņiem. Galvenais efektivitātes mainīgais parametrs bija pacientu daļa ar pilnīgu atbildes reakciju (PR, definēta kā vemšanas epizožu neesamība, nelietojot glābējzāles) 24 stundas pēc ķīmijterapijas līdzekļa ievadīšanas sākuma. 10 µg/kg palonosetrona devas efektivitāte, salīdzinot ar 3 µg/kg devu, bija attiecīgi 54,1 % un 37,1 %.

Palonosetrona efektivitāte ķīmijterapijas radītas sliktas dūšas un vemšanas novēršanā pediatriskiem vēža pacientiem tika pierādīta otrā pivotālā līdzvērtīguma pētījumā, salīdzinot vienu intravenozu palonosetrona infūziju un intravenozi ievadīta ondansetrona režīmu. Kopumā 493 pediatrijas pacienti vecumā no 64 dienām līdz 16,9 gadiem pirms mēreni (69,2 %) līdz stipri emetogēnas ķīmijterapijas (30,8 %) tika ārstēti ar palonosetronu 10 µg/kg (maksimāli 0,75 mg), palonosetronu 20 µg/kg (maksimāli 1,5 mg) vai ondansetronu (3 x 0,15 mg/kg, maksimālā kopējā deva 32 mg), ko 1. ciklā ievadīja 30 minūtes pirms emetogēnas ķīmijterapijas sākšanas. Vairākumam pacientu (78,5 %) visās ārstēšanas grupās šis ķīmijterapijas kurss nebija pirmais. Ievadītās emetogēnās ķīmijterapijas veidi bija šādi: doksorubicīns, ciklofosfamīds (<1500 mg/ m²), ifosfamīds, cisplatīns, daktinomicīns, karboplatīns un daunorubicīns. Papildu kortikosteroīdi, tajā skaitā deksametazons, kopā ar ķīmijterapiju tika ievadīti 55 % pacientu. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija pilna atbildes reakcija (Complete Response – CR; definēta kā reakcija bez vemšanas, bez rīstīšanās un bez glābējzāļu lietošanas pirmajās 24 stundās pēc ķīmijterapijas sākšanas) pirmā ķīmijterapijas cikla akūtajā fāzē. Efektivitāti pamatoja pierādītais intravenozi ievadīta palonosetrona līdzvērtīgums, salīdzinot ar intravenozi ievadītu ondansetronu. Līdzvērtīguma kritēriji tika sasniegti tad, ja 97,5 % ticamības intervāla zemākā robeža atšķirībai intravenozi ievadīta palonosetrona pilnas atbildes reakcijas rādītājā mīnus intravenozi ievadīta ondansetrona rādītājā bija lielāka par -15 %. Palonosetrona 10 µg/kg, palonosetrona 20 µg/kg un ondansetrona grupās pacientu proporcija ar CR_0-24h bija 54,2 %, 59,4 % un 58,6 %. Tā kā 97,5 % ticamības intervāls (slāņiem pielāgots Mantel-Haenszel tests) par atšķirību CR_0‑24h rādītājā starp palonosetronu 20 µg/kg un ondansetronu bija [-11,7 %, 12,4 %], tad tika pierādīts 20 µg/kg palonosetrona devas un ondansetrona līdzvērtīgums.

Tā kā šajā pētījumā pierādīja, ka pediatrijas pacientiem, lai novērstu ķīmijterapijas radītu sliktu dūšu un vemšanu, vajadzīga lielāka palonosetrona deva nekā pieaugušajiem, drošuma profils atbilst pieaugušajiem pierādītajam profilam (skatīt 4.8. apakšpunktu). Informācija par farmakokinētiku sniegta 5.2. apakšpunktā.

Sliktas dūšas un vemšanas novēršana pēc operācijas

Pediatriskajā populācijā tika veikti divi pētījumi. Palonosetrona drošums un efektivitāte, intravenozi ievadot vienu 1 µg/kg vai 3 µg/kg devu, tika salīdzināta klīniskā pētījumā 150 pacientiem šādās vecuma grupās: vecumā no >28 dienām līdz 23 mēnešiem (7 pacienti), vecumā no 2 līdz

11 gadiem (96 pacienti) un vecumā no 12 līdz 16 gadiem (47 pacienti), kuriem tika veiktas plānveida operācijas. Drošuma problēmas neradās nevienā no terapijas grupām. Pacientu īpatsvars, kuriem laikā no 0 līdz 72 stundām pēc operācijas vemšanas nebija, būtiski neatšķīrās – neatkarīgi no tā, vai viņi saņēma 1 µg/kg vai 3 µg/kg palonosetrona (88 % vs. 84 %).

Otrais pētījums pediatriskajā populācijā bija daudzcentru, dubultmaskēts, divkārtslēpts, randomizēts paralēlu grupu aktīvi kontrolēts vienas devas līdzvērtīguma pētījums, kur salīdzināja intravenozi ievadītu palonosetronu (1 µg/kg, maks. 0,075 mg) un intravenozi ievadītu ondansetronu. Kopumā piedalījās 670 ķirurģiski ārstēti pediatrijas pacienti vecumā no 30 dienām līdz 16,9 gadiem. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs – pilnīga atbildes reakcija (Complete Response – CR; reakcija bez vemšanas, bez rīstīšanās un bez antiemētisko glābējzāļu lietošanas) pirmajās 24 stundās pēc operācijas tika sasniegts 78,2 % pacientu palonosetrona grupā un 82,7 % pacientu ondansetrona grupā. Ja iepriekš noteiktā līdzvērtīguma robeža ir -10 %, slāņiem pielāgotais Mantel-Haenszel statistiskais līdzvērtīguma ticamības intervāls atšķirībai primārajā mērķa kritērijā – pilna atbildes reakcija (CR) – bija [-10,5, 1,7 %], tātad līdzvērtīgums netika pierādīts. Nevienā no ārstēšanas režīmu grupām netika konstatēti jauni aspekti bažām par drošumu.

Informāciju par lietošanu pediatriskajai populācijai skatīt 4.2. apakšpunktā.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc intravenozas ievadīšanas sākotnējā koncentrācijas samazināšanās plazmā turpinās ar lēnu izvadīšanu no organisma ar aptuveni 40 stundu ilgu vidējo beigu eliminācijas pusperiodu. Vidējā maksimālā koncentrācija plazmā (C_max) un laukums zem koncentrācijas-laika līknes (AUC_0-∞), parasti ir proporcionāli devai, tās diapazonā 0,3–90 μg/kg veseliem cilvēkiem un vēža pacientiem.

11 sēklinieku vēža pacientiem, kuri trīs 0,25 mg lielas palonosetrona devas saņēma intravenozi reizi dienā katru otro dienu, tā koncentrācija plazmā no 1. dienas līdz 5. dienai pieauga vidēji par

42 ± 34 % (± SN). 12 veseliem indivīdiem, kuri 0,25 mg lielu palonosetrona devu saņēma reizi dienā 3 dienas pēc kārtas, tā koncentrācija plazmā no 1. dienas līdz 3. dienai pieauga vidēji par 110 ± 45 % (± SN).

Farmakokinētiskā simulācija ļauj secināt, ka reizi dienā trīs dienas pēc kārtas ievadītā 0,25 mg palonosetrona kopējā iedarbība (AUC0-∞) atbilst intravenozi ievadītai vienai 0,75 mg devai, lai gan vienas devas 0,75 mg C_max bija augstāks.

Izkliede

Palonosetrons ieteiktajā devā plaši izplatās organismā ar šķietamo izkliedes tilpumu no 6,9 līdz 7,9 l/kg. Aptuveni 62 % palonosetrona saistās ar plazmas proteīniem.

Biotransformācija

Palonosetrons eliminējas divos veidos – apmēram 40 % tiek izvadīti caur nierēm un aptuveni 50 % metabolizējas, veidojot divus galvenos metabolītus, kuriem 5HT3 receptoru antagonistiskā darbība ir mazāka nekā 1 % no palonosetrona radītās. In vitro metabolisma pētījumos pierādījies, ka CYP2D6 un mazākā mērā – CYP3A4 un CYP1A2 izoenzīmi, iesaistās palonosetrona metabolismā. Taču klīniskie farmakokinētikas parametri būtiski neatšķiras vājiem un spēcīgiem CYP2D6 substrātu metabolizētājiem. Klīniski atbilstošās koncentrācijas palonosetrons neinhibē un neinducē citohroma P450 izoenzīmus.

Eliminācija

Pēc vienas intravenozas 10 mikrogrami/kg [₁₄C]-palonosetrona devas ievadīšanas, aptuveni 80 % devas 144 stundu laikā tika izvadīti ar urīnu, kurā palonosetrons kā neizmainīta aktīvā viela bija apmēram 40 % no ievadītās devas. Pēc vienreizējas intravenozas bolus injekcijas veseliem pacientiem kopējais palonosetrona organisma klīrenss bija 173 ± 73 ml/min. un nieru klīrenss – 53 ± 29 ml/min. Zemā kopējā organisma klīrensa un lielā izkliedes tilpuma rezultātā beigu eliminācijas pusperiods no plazmas bija aptuveni 40 stundas. Desmit procentiem pacientu vidējais beigu eliminācijas pusperiods bija garāks par 100 stundām.

Farmakokinētika īpašām populācijām

Gados vecāki cilvēki

Vecums neietekmē palonosetrona farmakokinētiku. Gados vecākiem pacientiem devu pielāgot nav nepieciešams.

Dzimums

Dzimums neietekmē palonosetrona farmakokinētiku. Atkarībā no dzimuma devu pielāgot nav nepieciešams.

Pediatriskā populācija

Farmakokinētikas dati par vienu intravenozi ievadītu palonosetrona devu tika iegūti no pediatrisko vēža pacientu apakšgrupas (n = 280), kuri saņēma 10 µg/kg vai 20 µg/kg. Ja deva no 10 µg/kg tika palielināta līdz 20 µg/kg, tika novērots devai proporcionāls pieaugums vidējā AUC rādītājā. Pēc vienas intravenozi ievadītas palonosetrona infūzijas devas 20 µg/kg dati ziņojumos par koncentrācijas kulmināciju plazmā (C_T) 15 minūšu infūzijas beigās visās vecumgrupās ievērojami atšķīrās, tika novērota tendence, ka pacientiem <6 gadu vecumā tie ir zemāki nekā vecākiem pediatriskās populācijas pacientiem. Vidējais eliminācijas pusperiods vecumgrupās kopumā bija 29,5 stundas un pēc 20 µg/kg devas ievades svārstījās apmēram no 20 līdz 30 stundām visās vecuma grupās.

Kopējais organisma klīrenss (l/h/kg) pacientiem no 12 līdz 17 gadiem bija līdzīgs kā veseliem pieaugušajiem. Nav skaidri izteiktas atšķirības izkliedes tilpumā, ja rādītāju izsaka l/kg.

4. tabula. Farmakokinētikas parametri pediatriskiem vēža pacientiem pēc 15 minūšu ilgas intravenozas palonosetrona 20 µg/kg infūzijas un pieaugušiem vēža pacientiem, kuri intravenozas bolus injekcijas veidā saņēma palonosetrona devu 3 un 10 µg/kg.

Pediatriskie vēža pacienti^a

Pieaugušie vēža pacienti^b

<2 g. 2 līdz <6 g. 6 līdz

<12 g. 12 līdz

<17 g. 3,0 μg/kg 10 μg/kg N=3 N=5 N=7 N=10 N=6 N=5 AUC0-∞, h·μg/l

69,0

(49,5) 103,5

(40,4) 98,7

(47,7) 124,5

(19,1) 35,8

(20,9) 81,8

(23,9) t½, stundas

24,0 28 23,3 30,5 56,4

(5,81) 49,8

(14,4) N=6 N=14 N=13 N=19 N=6 N=5 Klīrenss^c, l/h/kg

0,31

(34,7) 0,23

(51,3) 0,19

(46,8) 0,16

(27,8) 0,10

(0,04) 0,13

(0,05) Izkliedes tilpums^{c, d}, l/kg

6,08

(36,5) 5,29

(57,8) 6,26

(40,0) 6,20

(29,0) 7,91

(2,53) 9,56

(4,21)

a FK parametri izteikti kā vidējās ģeometriskās vērtības (VK), izņemot eliminācijas pusperiodu T½, kam norādītas vidējās vērtības.

b FK parametri izteikti kā vidējās aritmētiskās vērtības (SN).

c Klīrenss un izkliedes tilpums pediatriskajiem pacientiem pēc pielāgošanas ķermeņa masai tika aprēķināts kombinēti no 10 µg/kg un 20 µg/kg devu grupām. Atšķirīgie devu līmeņi pieaugušajiem norādīti ailes virsrakstā.

d V_ss rādītājs ziņots pediatriskiem vēža pacientiem, bet V_z rādītājs ziņots pieaugušiem vēža pacientiem.

Nieru darbības traucējumi

Viegli līdz vidēji smagi nieru darbības traucējumi būtiski neietekmē palonosetrona farmakokinētikas parametrus. Smagi nieru darbības traucējumi samazina nieru klīrensu, taču šo pacientu un veselo cilvēku kopējais organisma klīrenss ir līdzīgs. Pacientiem ar nieru mazspēju devu pielāgot nav nepieciešams. Nav pieejami farmakokinētiskie dati par pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze.

Aknu darbības traucējumi

Aknu darbības traucējumi būtiski neietekmē palonosetrona kopējo organisma klīrensu salīdzinājumā ar veseliem pacientiem. Lai arī palonosetrona beigu eliminācijas pusperiods un vidējā sistēmiskā iedarbība palielinās pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tas neattaisno devas samazināšanu.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos pētījumos iedarbību novēroja vienīgi tad, ja izmantotās devas un iedarbības ilgums pārsniedza cilvēkam maksimāli pieļaujamos. Tas liecina, ka klīniskajā praksē šī iedarbība nav būtiska.

Neklīniskie pētījumi liecina, ka palonosetrons tikai ļoti lielā koncentrācijā var bloķēt jonu kanālus, kas saistīti ar ventrikulāro de- un re-polarizāciju, un pagarināt darbības potenciālo ilgumu.

Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību. No pētījumiem ar dzīvniekiem ir pieejams tikai ierobežots skaits datu attiecībā uz pārnesi caur placentu (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Palonosetrons nav mutagēns. Lielas palonosetrona devas (katrai devai izraisot vismaz 30 reizes spēcīgāku terapeitisko iedarbību, salīdzinot ar cilvēkiem ieteicamo), lietotas divus gadus katru dienu, palielināja aknu audzēju, endokrīno dziedzeru jaunveidojumu (vairogdziedzera, hipofīzes, aizkuņģa dziedzera, virsnieru serdes) un ādas audzēju sastopamības biežumu žurkām, bet ne pelēm. Šos procesus izraisošie mehānismi nav pilnībā izprotami, bet tā kā tika izmantotas lielas devas, bet cilvēkiem Palonosetron Teva ir paredzēts vienreizējai ievadīšanai, tad, klīniskai lietošanai iegūtie dati nav uzskatāmi par būtiski nozīmīgiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Mannīts (E421)

Dinātrija edetāts

Nātrija citrāts (E331)

Citronskābes monohidrāts (E330)

Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai)

Sālsskābe (pH pielāgošanai) (E507)

Ūdens injekcijām

6.2. Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3. Uzglabāšanas laiks

30 mēneši.

Pēc flakona atvēršanas šķīdums ir nekavējoties jāizlieto un neizmantotais šķīdums jālikvidē.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

I klases stikla flakons ar pelēku hlorbutil-/butilgumijas aizbāzni (ar fluorpolimēra apvalku) un alumīnija vāciņu ar polipropilēna plastmasas disku.

Iepakojumā ir 1 flakons ar 5 ml šķīduma.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Pirms lietošanas šķīdums vizuāli jāpārbauda. Drīkst lietot tikai dzidru, bezkrāsainu šķīdumu, kas nesatur daļiņas.

Tikai vienreizējai lietošanai, neizlietotais šķīdums jāiznīcina.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

06/2016

SASKAŅOTS ZVA 16-06-2016

PAGE 1

PAGE 1