ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
18-0095-20
18-0095
Merckle GmbH, Germany; Teva Pharma, S.L.U., Spain; Pliva Hrvatska d.o.o., Croatia; Actavis Ltd, Malta; Teva Gyogyszergyar Zrt., Hungary
05-JUN-18
04-JUN-23
Recepšu zāles
120 mg
Apvalkotā tablete
Ir apstiprināta
Teva B.V., Netherlands
03.09.2019 14:58
Lejupielādēt lietošanas instrukciju
Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Febuxostat Teva 80 mg apvalkotās tabletes
Febuxostat Teva 120 mg apvalkotās tabletes
Febuxostatum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.
Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
- Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.
- Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Febuxostat Teva un kādam nolūkam to lieto
2. Kas Jums jāzina pirms Febuxostat Teva lietošanas
3. Kā lietot Febuxostat Teva
4. Iespējamās blakusparādības
5. Kā uzglabāt Febuxostat Teva
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Febuxostat Teva un kādam nolūkam to lieto
Febuxostat Teva satur aktīvo vielu febuksostatu un to lieto, lai ārstētu podagru, ko izraisa pārāk
liels ķīmiska savienojuma, tā sauktās urīnskābes (urātu), daudzums organismā. Dažiem cilvēkiem
urīnskābe uzkrājas asinīs, un tās koncentrācija var kļūt pārāk liela, lai viela paliktu šķīstoša. Ja tā
notiek, locītavās, nierēs un ap tām var veidoties urīnskābes kristāli. Šie kristāli var izraisīt pēkšņas,
stipras sāpes locītavās, kā arī locītavas apsārtumu, siltumu un pietūkumu (podagras lēkmi). Ja slimību
neārstē, ap locītavām var izveidoties lielāki urīnskābes depozīti (nogulsnējumi). Šie depozīti var radīt
locītavu un kaulu bojājumus.
Febuxostat Teva darbojas, samazinot urīnskābes līmeni. Saglabājot zemu urīnskābes līmeni, kas ir
panākams, vienu reizi dienā lietojot Febuxostat Teva, kristāli vairs neveidojas, un ar laiku simptomi
samazinās. Ja pietiekami zems urīnskābes līmenis tiek saglabāts pietiekami ilgu laiku, arī depozīti var
samazināties.
Febuxostat Teva 120 mg tabletes lieto arī, lai ārstētu un novērstu paaugstinātu urīnskābes līmeni asinīs, kas var rasties, ja Jums sāk veikt ķīmijterapiju asins vēža ārstēšanai.
Veicot ķīmijterapiju, vēža šūnas tiek iznīcinātas un palielinās urīnskābes līmenis asinīs, ja vien
urīnskābes veidošanās netiek novērsta.
Febuxostat Teva ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem.
2. Kas Jums jāzina pirms Febuxostat Teva lietošanas
Nelietojiet Febuxostat Teva šādos gadījumos:
ja Jums ir alerģija pret febuksostatu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Febuxostat Teva lietošanas konsultējieties ar ārstu:
ja Jums ir vai ir bijusi sirds mazspēja vai sirds slimības;
ja Jums ir vai ir bijusi nieru slimība un/vai smaga alerģiska reakcija pret allopurinolu (zālēm podagras ārstēšanai);
ja Jums ir vai ir bijusi aknu slimība vai patoloģiskas pārmaiņas aknu analīžu rezultātos;
ja Jūs tiekat ārstēts, lai pazeminātu Leša-Nihana sindroma (reta, iedzimta slimība, kad asinīs ir pārāk daudz urīnskābes) izraisītu augstu urīnskābes līmeni asinīs;
ja Jums ir vairogdziedzera darbības traucējumi.
Pārtrauciet lietot Febuxostat Teva, ja Jums rodas alerģiskas reakcijas pret šīm zālēm (skatīt arī 4. punktu).
Iespējamie alerģisku reakciju simptomi var būt šādi:
izsitumi, arī smagas formas izsitumi (piemēram, čūlas, mezgliņi, niezoši izsitumi vai izsitumi ar ādas lobīšanos), nieze;
roku, kāju vai sejas pietūkums;
elpošanas traucējumi;
drudzis ar palielinātiem limfmezgliem;
arī smagi, dzīvībai bīstami alerģiski stāvokļi ar sirds un asinsrites apstāšanos.
Ārsts var izlemt pavisam pārtraukt ārstēšanu ar Febuxostat Teva.
Febuxostat Teva lietošanas gadījumā reti saņemti ziņojumi par iespējami dzīvību apdraudošiem
izsitumiem (Stīvensa-Džonsona sindromu), kas sākumā parādās uz ķermeņa (rumpja) kā sarkanīgi,
mērķiem līdzīgi laukumi vai apaļi plankumi, bieži ar čūlu centrā. Var būt arī čūlas mutē, rīklē, degunā,
uz dzimumorgāniem, kā arī konjunktivīts (sarkanas un pietūkušas acis). Izsitumi var progresēt, un āda
plašos apvidos var čūloties vai lobīties.
Ja Jums Febuxostat Teva lietošanas gadījumā rodas Stīvensa-Džonsona sindroms, Jūs vairs nekad nevarēsiet lietot febuksostatu. Ja Jums radušies izsitumi vai minētie ādas simptomi, nekavējoties meklējiet ārsta palīdzību un pasakiet, ka lietojat šīs zāles.
Ja Jums ir podagras paasinājums (pēkšņas un stipras sāpes locītavā, kas ir jutīga, apsārtusi, karsta un
pietūkusi), nogaidiet, līdz podagras lēkme būs norimusi, un tikai tad sāciet lietot Febuxostat Teva.
Dažiem cilvēkiem podagras lēkmes var uzliesmot, kad viņi sāk lietot urīnskābes līmeni kontrolējošas
zāles. Tas nenotiek ar visiem, taču paasinājums ir iespējams arī tad, ja Jūs lietojat febuksostatu, un jo
īpaši terapijas pirmajās nedēļās vai mēnešos. Febuksostatu ir jāturpina lietot arī tad, ja Jums ir
paasinājums, jo febuksostats turpinās pazemināt urīnskābes līmeni. Laika gaitā podagras paasinājumi
kļūs retāki un mazāk sāpīgi, ja lietosiet febuksostatu katru dienu.
Jūsu ārsts var parakstīt citas zāles, ja uzskatīs, ka tas ir nepieciešams, lai novērstu vai arī ārstētu
paasinājumu simptomus (piemēram, sāpes un locītavu pietūkumu).
Pacientiem ar ļoti augstu urīnskābes līmeni (piemēram, tiem, kuriem veic ķīmijterapiju) ārstēšana ar
urīnskābi pazeminošiem līdzekļiem var izraisīt ksantīna uzkrāšanos urīnceļos ar iespējamu akmeņu
veidošanos, kaut arī tā nav tikusi novērota pacientiem, kuriem ar febuksostatu ārstēja tumora līzes
sindromu.
Ārsts var Jums lūgt veikt asins analīzes, lai pārbaudītu, vai Jūsu aknas darbojas normāli.
Bērni un pusaudži
Nedodiet šīs zāles bērniem līdz 18 gadu vecumam, jo drošums un efektivitāte nav pierādīta.
Citas zāles un Febuxostat Teva
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu
lietot, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes.
Ir īpaši svarīgi informēt ārstu vai farmaceitu, ja lietojat zāles, kas satur kādu no tālāk uzskaitītajām
vielām, jo šīs vielas var mijiedarboties ar Febuxostat Teva un Jūsu ārsts, iespējams, vēlēsies veikt
nepieciešamos piesardzības pasākumus:
merkaptopurīnu (lieto vēža ārstēšanai);
azatioprīnu (lieto, lai nomāktu imūnsistēmas reakciju);
teofilīnu (lieto astmas ārstēšanai).
Grūtniecība un barošana ar krūti
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Tas, vai Febuxostat Teva var kaitēt Jūsu nedzimušajam bērnam, nav zināms. Febuxostat Teva grūtniecības laikā nevajadzētu lietot. Nav zināms, vai febuksostats izdalās mātes pienā. Ja barojat bērnu ar krūti vai plānojat to darīt, Febuxostat Teva nevajadzētu lietot.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Neaizmirstiet, ka ārstēšanās laikā Jums var būt reibonis, miegainība, neskaidra redze un nejutīgums, vai arī tirpšana. Ja tā ir noticis, nevajadzētu vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus.
Febuxostat Teva satur laktozi
Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība,
pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Febuxostat Teva satur nātriju
Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā tabletē, būtībā tās ir nātriju nesaturošas.
3. Kā lietot Febuxostat Teva
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Podagra
Febuxostat Teva ir pieejams vai nu 80 mg apvalkoto tablešu vai 120 mg apvalkoto tablešu veidā. Jūsu ārsts parakstīs Jums vispiemērotākā stipruma zāles.
Parasti deva ir viena tablete dienā.
Turpiniet lietot Febuxostat Teva katru dienu arī tad, ja Jums nav podagras paasinājuma.
Paaugstināta urīnskābes līmeņa profilakse un ārstēšana pacientiem, kuriem veic pretvēža ķīmijterapiju
Parasti deva ir viena 120 mg apvalkotā tablete vienu reizi dienā.
Sāciet lietot Febuxostat Teva divas dienas pirms ķīmijterapijas sākšanas un turpiniet lietošanu saskaņā ar ārsta norādījumiem. Ārstēšana parasti ir īslaicīga.
Lietošanas veids
Febuxostat Teva paredzētas iekšķīgai lietošanai.
Tabletes var lietot ēdienreižu laikā vai neatkarīgi no tām.
Ja esat lietojis Febuxostat Teva vairāk nekā noteikts
Nejauši pārdozējot zāles, vaicājiet ārstam, kā rīkoties, vai arī vērsieties tuvākajā neatliekamās palīdzības nodaļā.
Ja esat aizmirsis lietot Febuxostat Teva
Ja esat aizmirsis iedzert Febuxostat Teva, izdariet to, tiklīdz esat atcerējies, ja vien gandrīz nav pienācis laiks lietot nākamo devu; tādā gadījumā izlaidiet aizmirsto devu un nākamo devu lietojiet parastajā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot Febuxostat Teva
Pat ja jūtaties labāk, nepārtrauciet Febuxostat Teva lietošanu, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu. Ja Jūs
pārtrauksiet Febuxostat Teva lietošanu, urīnskābes līmenis var sākt paaugstināties un simptomi var
pastiprināties, jo Jūsu locītavās, nierēs un ap tām veidosies jauni urīnskābes kristāli.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Pārtrauciet lietot šīs zāles un nekavējoties sazinieties ar ārstu vai dodieties uz tuvāko neatliekamās palīdzības punktu, ja Jums rodas tālāk minētās retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem), jo vēlāk iespējama smaga alerģiska reakcija:
anafilaktiskas reakcijas, paaugstināta jutība pret zālēm (skatīt arī 2. punktu „Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”);
iespējami dzīvībai bīstami izsitumi, ko raksturo ādas un ķermeņa dobumu iekšējās virsmas čūlošanās un lobīšanās (piemēram, mutē vai uz dzimumorgāniem), sāpošas čūlas mutē un/vai dzimumorgānu apvidū vienlaikus ar drudzi, iekaisušu kaklu un nogurumu (Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiska epidermas nekrolīze), vai palielināti limfmezgli, aknu palielināšanās, hepatīts (līdz pat aknu mazspējai), balto asins šūnu skaita palielināšanās asinīs (reakcija pret zālēm ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem – DRESS) (skatīt 2. punktu);
izsitumi pa visu ķermeni.
Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):
izmaiņas aknu analīžu rezultātos;
caureja;
galvassāpes;
izsitumi (dažādu veidu izsitumi; lūdzu skatīt tālāk sadaļu „retāk” un „reti”);
slikta dūša;
podagras simptomu pastiprināšanās;
lokalizēts pietūkums šķidruma aiztures dēļ (tūska).
Pārējās blakusparādības, kas nav minētas iepriekš, norādītas tālāk.
Retākas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem):
ēstgribas samazināšanās, cukura līmeņa izmaiņas asinīs (diabēts), kura simptomi var būt pārmērīgas slāpes, tauku līmeņa paaugstināšanās asinīs, ķermeņa masas palielināšanās;
dzimumtieksmes zudums;
miega traucējumi, miegainība;
reibonis, nejutīgums, tirpšana, sajūtu zudums vai to traucējumi (hipoestēzija, hemiparēze vai parestēzija), traucēta garšas sajūta, pavājināta garšas sajūta (hiposmija);
izmaiņas EKG, neregulāra vai paātrināta sirdsdarbība, sirdspukstu jušana (sirdsklauves);
karstuma viļņi vai pietvīkums (piemēram, sejas vai kakla piesārtums), asinsspiediena paaugstināšanās, asiņošana (jeb hemorāģija; novērota tikai pacientiem, kuriem veic ķīmijterapiju asins slimības ārstēšanai);
klepus, elpas trūkums, diskomforta sajūta vai sāpes krūšu kurvī, deguna eju un/vai rīkles iekaisums (augšējo elpceļu infekcijas), bronhīts;
sausa mute, sāpes vēderā/nepatīkamas sajūtas vai gāzes, grēmas/gremošanas traucējumi, aizcietējums, biežāka vēdera izeja, vemšana, diskomforta sajūta vēderā;
nieze, nātrene, ādas iekaisums, ādas krāsas maiņa, mazi, sarkani vai violeti plankumi uz ādas, mazi, gludi, sarkani plankumi uz ādas, gludi, sarkani ādas laukumi ar saplūstošiem mezgliņveida izsitumiem, izsitumi, apsārtušas vai plankumainas ādas laukumi, citas ādas izmaiņas;
muskuļu krampji, muskuļu vājums, sāpes/sūrstēšana muskuļos/locītavās, bursīts vai artrīts (locītavu iekaisums, kas parasti saistīts ar sāpēm, pietūkumu un/vai stīvumu), sāpes ekstremitātēs, muguras sāpes, muskuļu spazmas;
asinis urīnā, neparasti bieža urinēšana, izmaiņas urīna analīžu rezultātos (paaugstināts olbaltumvielu līmenis urīnā), nieru darbības pasliktināšanās;
savārgums, sāpes krūšu kurvī, diskomforta sajūta krūškurvī;
akmeņi žultspūslī vai žultsceļos (žultsakmeņu slimība);
tiroīdstimulējošā hormona (TSH) līmeņa paaugstināšanās asinīs;
izmaiņas asins bioķīmiskajās analīzēs vai šūnu, vai trombocītu skaitā (izmaiņas asins analīžu rezultātos);
nierakmeņi;
erekcijas traucējumi.
Retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem):
muskuļa bojājums, kas atsevišķos gadījumos var būt smags. Var rasties muskuļu problēmas, īpaši tad, ja vienlaikus jūtaties slikti, vai Jums ir paaugstināta temperatūra, kas var izraisīt pat muskuļaudu sabrukumu. Nekavējoties sazinieties ar savu ārstu, ja Jums rodas muskuļu sāpes, jutīgums vai vājums;
smags pietūkums dziļākos ādas slāņos, īpaši ap lūpām, acīm, dzimumorgāniem, rokām, kājām vai mēli, ar iespējamu pēkšņu apgrūtinātu elpošanu;
stiprs drudzis apvienojumā ar masalām līdzīgiem izsitumiem, palielinātiem limfmezgliem, aknu palielināšanos, hepatītu (līdz pat aknu mazspējai), balto asins šūnu skaita palielināšanos asinīs (leikocitoze ar eozinofiliju vai bez tās);
ādas apsārtums (eritēma), dažādu veidu izsitumi (piemēram, niezoši, ar baltiem plankumiem, čūlaini, čūlaini ar strutām, izsitumi ar ādas lobīšanos vai masalu veida izsitumi), plašs apsārtums, nekroze un pūšļveida ādas virskārtas un gļotādu atslāņošanās, kas izraisa ādas lobīšanos un iespējamu sepsi (Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiska epidermas nekrolīze);
nervozitāte;
slāpes;
troksnis ausīs;
neskaidra redze, redzes pārmaiņas;
matu izkrišana;
čūlas mutes dobumā;
aizkuņģa dziedzera iekaisums: bieži simptomi ir sāpes vēderā, slikta dūša un vemšana;
pastiprināta svīšana;
ķermeņa masas samazināšanās, pastiprināta ēstgriba, nekontrolējams ēstgribas zudums (anoreksija);
muskuļu un/vai locītavu stīvums;
patoloģiski mazs asins šūnu (leikocītu, eritrocītu vai trombocītu) skaits;
neatliekama urinācijas tieksme;
urīna daudzuma pārmaiņas vai samazināšanās nieru iekaisuma (tubulointersticiāla nefrīta) dēļ;
aknu iekaisums (hepatīts);
ādas dzelte;
aknu bojājums;
kreatīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanās asinīs (muskuļu bojājuma pazīme).
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV-1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "https://www.zva.gov.lv/" www.zva.gov.lv Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Febuxostat Teva
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes, pudelītes un blistera pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Tikai pudelītēm:
Derīguma termiņš pēc pirmās atvēršanas: 3 mēneši.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras
vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Febuxostat Teva satur
Aktīvā viela ir febuksostats.
80 mg: katra apvalkotā tablete satur 80,00 mg febuksostata (febuksostata
hemihidrāta veidā).
120 mg: katra apvalkotā tablete satur 120,00 mg febuksostata (febuksostata hemihidrāta veidā).
Citas sastāvdaļas ir:
tabletes kodolā: mikrokristāliskā celuloze, laktozes monohidrāts, hidroksipropilceluloze, kroskarmelozes nātrija sāls, koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, magnija stearāts;
tabletes apvalkā: polivinilspirts, titāna dioksīds (E171), makrogols 3350, talks, dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
Febuxostat Teva ārējais izskats un iepakojums
Febuxostat Teva ir dzeltenas, abpusēji izliektas, kapsulas formas apvalkotās tabletes.
80 mg apvalkotajām tabletēm ir iespiedums “80” vienā pusē un “A275” otrā pusē. Tabletes izmēri ir 16 mm x 7 mm.
120 mg apvalkotajām tabletēm ir iespiedums “120” vienā pusē un “A265” otrā pusē. Tabletes izmēri ir 19 mm x 8,2 mm.
Iepakojuma lielumi
PVH/PVDH//Al blisteri
PVH/PHTFE/PVH//Al blisteri
ABPE pudelītes
10, 10 x 1, 14, 14 x 1, 20, 28, 28 x 1, 30 x 1, 42, 42 x 1, 56, 56 x 1, 84, 84 x 1, 98, 98 x 1, 120, 120 x 1 apvalkotās tabletes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Teva B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Nīderlande
Ražotājs
Actavis Ltd., BLB015-016 Bulebel Industrial Estate, Zejtun ZTN3000, Malta
Teva Gyógyszergyár Zrt., Pallagi út 13, Debrecen 4042, Ungārija
Merckle GmbH, Ludwig-Merckle-Str. 3, Blaubeuren 89143, Vācija
Teva Pharma SLU, C/C, n. 4, Poligono Industrial Malpica, Zaragoza 50016, Spānija
PLIVA Hrvatska d.o.o., Prilaz baruna Filipovića 25, Zagreb 10000, Horvātija
Šīs zāles Eiropas Ekonomikas zonas (EEZ) dalībvalstīs ir reģistrētas ar šādiem nosaukumiem:
Dānijā, Igaunijā: Febuxostat Teva Horvātijā: Febuksostat Teva 80 mg (120 mg) filmom obložene tablete Latvijā: Febuxostat Teva 80 mg (120 mg) apvalkotās tabletes Lietuvā: Febuxostat Teva 80 mg (120 mg) plėvele dengtos tabletės Luksemburgā, Vācijā: Febuxostat-ratiopharm 80 mg (120 mg) Filmtabletten Nīderlandē: Febuxostat Teva 80 mg (120 mg), filmomhulde tabletten
Slovākijā: Febuxostat Teva 80 mg (120 mg) Slovēnijā: Febuksostat Teva 80 mg (120 mg) filmsko obložene tablete Spānijā: Febuxostat Teva 80 mg (120 mg) comprimidos recubiertos con película EFG
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 03/2019
SASKAŅOTS ZVA 27-06-2019
EQ PAGE 1 Version: 2019-03-18_var005_3.1
Version: 2018-05-07_registration_0.1
EQ PAGE 1
ZĀĻU APRAKSTS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Febuxostat Teva 80 mg apvalkotās tabletes
Febuxostat Teva 120 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
80 mg
Katra apvalkotā tablete satur 80,00 mg febuksostata (Febuxostatum) (febuksostata hemihidrāta veidā).
Palīgviela ar zināmu iedarbību
Katra apvalkotā tablete satur 107,09 mg laktozes (monohidrāta veidā).
120 mg
Katra apvalkotā tablete satur 120,00 mg febuksostata (Febuxostatum) (febuksostata hemihidrāta veidā).
Palīgviela ar zināmu iedarbību
Katra apvalkotā tablete satur 160,63 mg laktozes (monohidrāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete.
60 mg
Dzeltena, abpusēji izliekta, kapsulas formas apvalkotā tablete ar iespiedumu “A275” vienā pusē un “80” otrā. Tabletes izmēri ir 16 mm x 7 mm.
120 mg
Dzeltena, abpusēji izliekta, kapsulas formas apvalkotā tablete ar iespiedumu “A265” vienā pusē un “120” otrā. Tabletes izmēri ir 19 mm x 8,2 mm.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Febuxostat Teva 80 mg ir indicēts hroniskas hiperurikēmijas (paaugstināta urīnskābes līmeņa asinīs) ārstēšanai, ja urīnskābe jau uzkrājas organismā (tai skaitā, ja pacientam tagad vai agrāk ir konstatēti urīnskābes depozīti un/vai podagrisks artrīts).
Febuxostat Teva 120 mg ir indicēts hiperurikēmijas profilaksei un ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem veic ļaundabīga asins šūnu audzēja ķīmijterapiju un kuriem ir vidējs vai augsts tumora līzes sindroma (TLS) risks.
Febuxostat Teva ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Podagra: Febuxostat Teva ieteicamā deva ir 80 mg vienu reizi dienā, neatkarīgi no ēšanas. Ja urīnskābes līmenis serumā pēc 2-4 nedēļām ir > 6 mg/dl (357 µmol/l), var apsvērt 120 mg Febuxostat Teva lietošanu vienu reizi dienā.
Febuxostat Teva iedarbojas pietiekami ātri, lai urīnskābes līmeni serumā varētu pārbaudīt pēc 2 nedēļām. Terapijas mērķis ir samazināt urīnskābes līmeni serumā un neļaut tam paaugstināties virs 6 mg/dl (357 µmol/l).
Ir ieteicama vismaz 6 mēnešus ilga podagras paasinājuma profilakse (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Tumora līzes sindroms: Febuxostat Teva ieteicamā deva ir 120 mg vienu reizi dienā neatkarīgi
no ēšanas. Febuxostat Teva jāsāk lietot divas dienas pirms citotoksiskās terapijas sākšanas un jāturpina vismaz 7 dienas; ārstēšanu var pagarināt līdz 9 dienām saskaņā ar ķīmijterapijas ilgumu un atkarībā no klīniskās situācijas.
Gados vecāki cilvēki
Gados vecākiem cilvēkiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Zāļu efektivitāte un drošums pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss
< 30 ml/min, skatīt 5.2. apakšpunktu) vēl nav pilnībā novērtēts.
Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo.
Aknu darbības traucējumi
Febuksostata efektivitāte un drošums pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh
C klase) nav pētīts.
Podagra: pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem ieteicamā deva ir 80 mg. Dati par pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ir ierobežoti.
Tumora līzes sindroms: no dalības 3. fāzes klīniskajā pamatpētījumā (FLORENCE) tika izslēgtas tikai pētāmās personas ar smagu aknu mazspēju. Aknu darbības pārmaiņu dēļ pētījumā iekļautajiem pacientiem deva nebija jāpielāgo.
Pediatriskā populācija
Febuxostat Teva drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 18 gadu vecumam, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai.
Febuxostat Teva jālieto iekšķīgi un to var lietot gan ēdienreižu laikā vai neatkarīgi no tām.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Sirds un asinsvadu sistēmas traucējumi
Hroniskas hiperurikēmijas ārstēšana
Ārstēšana ar febuksostatu nav ieteicama pacientiem ar sirds išēmisko slimību vai sastrēguma sirds
mazspēju.
APEX un FACT pētījuma (bet ne CONFIRMS pētījuma) apvienotajā febuksostata grupā pētījuma
veicēju aprakstītā kardiovaskulāro APTC notikumu (definēti kā Antiagregantu pētnieku darba grupas
jeb APTC formulētie iznākumi, tostarp arī kardiovaskulāra nāve, ne-letāls miokarda infarkts un neletāls insults) sastopamība skaitliski bija lielāka nekā apvienotajā allopurinola grupā (1,3 gadījumi pret 0,3 gadījumiem uz 100 pacientgadiem (PG)) (detalizētu pētījumu aprakstu skatīt 5.1. apakšpunktā). Kopējā pētījuma veicēju aprakstītā kardiovaskulāro APTC notikumu sastopamība apvienotajos 3. fāzes pētījumos (APEX, FACT un CONFIRMS) bija 0,7 pret 0,6 gadījumiem uz 100 PG. Ilglaicīgu pagarinājuma pētījumu laikā pētnieku aprakstīto APTC notikumu sastopamība febuksostata un allopurinola grupā bija attiecīgi 1,2 un 0,6 gadījumi uz 100 PG. Statistiski ticamas atšķirības netika konstatētas un netika pierādīta cēloņsakarība saistībā ar febuksostata lietošanu. Konstatētie riska faktori šiem pacientiem bija aterosklerotiska slimība anamnēzē un/vai miokarda infarkts, vai sastrēguma sirds mazspēja.
Hiperurikēmijas profilakse un ārstēšana pacientiem ar TLS risku
Pacientiem, kuriem veic ļaundabīga asins šūnu audzēja (ar mērenu vai augstu tumora līzes sindroma risku) ķīmijterapiju un kuri tiek ārstēti ar febuksostatu, atbilstoši klīniskajai nepieciešamībai jāveic
sirdsdarbības uzraudzība.
Alerģija pret zālēm/paaugstināta jutība
Pēcreģistrācijas periodā reti ir saņemti ziņojumi par smagām alerģiskām/paaugstinātas jutības
reakcijām, arī par dzīvībai bīstamo Stīvensa-Džonsona sindromu, toksisku epidermas nekrolīzi un
akūtām anafilaktiskām reakcijām/šoku. Lielākajā daļā gadījumu šīs reakcijas novēroja pirmajā febuksostata terapijas mēnesī. Daži no šiem pacientiem, bet ne visi, ziņoja par nieru darbības
traucējumiem un/vai paaugstinātu jutību pret allopurinolu anamnēzē. Atsevišķos gadījumos smagas
paaugstinātas jutības reakcijas, arī reakcija pret zālēm ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem
(DRESS), bija saistītas ar drudzi, hematoloģiskiem, nieru vai aknu darbības traucējumiem.
Alerģisku/paaugstinātas jutības reakciju (skatīt 4.8. apakšpunktu) pazīmes un simptomi jādara zināmi
pacientiem, kā arī jāveic rūpīga to novērošana. Ārstēšana ar febuksostatu nekavējoties jāpārtrauc, ja
rodas smagas alerģiskas/paaugstinātas jutības reakcijas, arī Stīvensa-Džonsona sindroms, jo agrīna
zāļu lietošanas pārtraukšana ir saistīta ar labāku prognozi. Febuksostatu nekad atkārtoti nedrīkst lietot pacienti, kuriem radušās alerģiskas/paaugstinātas jutības reakcijas, arī Stīvensa-Džonsona sindroms un akūtas anafilaktiskas reakcijas/šoks.
Akūtas podagras lēkmes (podagras paasinājumi)
Febuksostatu drīkst sākt lietot tikai pēc tam, kad akūta podagras lēkme ir pilnībā norimusi.
Febuksostata terapijas sākumā, kad mainās urīnskābes līmenis serumā, un tā rezultātā tiek mobilizēti
audos izgulsnējušies urāti, var rasties podagras paasinājumi (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).
Pirms febuksostata terapijas ir ieteicama vismaz 6 mēnešus ilga podagras paasinājuma profilakse,
lietojot NPL (nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus) vai kolhicīnu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ja podagras paasinājums rodas febuksostata terapijas laikā, tā lietošana nav jāpārtrauc.
Podagras paasinājums ir jākontrolē ārstēšanas gaitā atbilstoši katra pacienta stāvoklim. Ilgstoši lietojot
febuksostatu, podagras paasinājumu biežums un intensitāte samazinās.
Ksantīna uzkrāšanās
Pacientiem ar izteikti pastiprinātu urīnskābes veidošanās intensitāti (piemēram, ļaundabīgu slimību un
to ārstēšanas laikā vai Leša-Nihana sindroms) ksantīna absolūtā koncentrācija urīnā retos gadījumos var pieaugt līdz līmenim, pie kura notiek šīs vielas uzkrāšanās urīnceļos. Tas netika novērots febuksostata klīniskajā pamatpētījumā, ārstējot tumora līzes sindromu. Tā kā nav pieredzes par febuksostata lietošanu, ārstējot šādus cilvēkus/pacientus ar Leša-Nihana sindromu, zāles lietot nav ieteicams.
Merkaptopurīns/azatioprīns
Febuksostatu nav ieteicams lietot pacientiem, kuri vienlaicīgi tiek ārstēti ar merkaptopurīnu/azatioprīnu, jo ksantīna oksidāzes inhibēšana, febuksostata dēļ, var paaugstināt
merkaptopurīna/azatioprīna plazmas koncentrāciju, kas var izraisīt smagu toksicitāti. Mijiedarbības
pētījumi cilvēkiem nav veikti.
Gadījumos, ja nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas lietošanas, merkaptopurīna/azatioprīna devas ir ieteicams samazināt. Balstoties uz preklīnisko pētījumu datu modelēšanas un simulācijas analīzi
žurkām, lietojot vienlaikus ar febuksostatu, merkaptopurīna/azatioprīna deva jāsamazina līdz 20 % vai
mazāk no iepriekš izrakstītās devas, lai izvairītos no iespējamām hematoloģiska rakstura izmaiņām
(skatīt 4.5. un 5.3. apakšpunktu).
Pacienti rūpīgi jānovēro, un pēc tam jāpielāgo merkaptopurīna/azatioprīna deva, pamatojoties uz
terapeitiskās atbildes novērtējumu un iespējamo toksisko iedarbību.
Orgānu transplantātu recipienti
Nav pieredzes, lietojot orgānu transplantātu recipientiem, tāpēc febuksostata lietošana šai pacientu
grupai nav ieteicama (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Teofilīns
Vienlaicīgas 80 mg febuksostata un vienas 400 mg teofilīna devas lietošanas gadījumā veselām
pētāmām personām nekonstatēja nekādu farmakokinētisku mijiedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar teofilīnu, 80 mg febuksostata var lietot, nebaidoties no teofilīna līmeņa
paaugstināšanās plazmā. Par 120 mg febuksostata dati nav pieejami.
Aknu darbības traucējumi
Apvienoto 3. fāzes klīnisko pētījumu laikā pacientiem, kurus ārstēja ar febuksostatu (5,0%), tika
konstatētas nelielas patoloģiskas izmaiņas aknu funkciju testu rezultātos. Aknu funkciju testu ir
ieteicams veikt pirms febuksostata terapijas uzsākšanas, pēc tam to periodiski, atkarībā no ārsta
viedokļa, atkārtojot (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Vairogdziedzera darbības traucējumi
Paaugstināts TSH līmenis (> 5,5 µIU/ml) tika konstatēts pacientiem, kuri febuksostatu bija lietojuši
ilgstoši (5,5%) ilglaicīgos atklātos pagarinājuma pētījumos. Pacientiem ar izmainītu vairogdziedzera
darbību febuksostats ir jālieto piesardzīgi (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Palīgvielas
Laktoze
Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu
iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
Nātrijs
Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā tabletē – būtībā tās ir nātriju nesaturošas.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Merkaptopurīns/azatioprīns
Ņemot vērā febuksostata ietekmi uz ksantīna oksidāzes (XO) inhibīciju, zāļu vienlaicīga lietošana nav
ieteicama. XO inhibīcija febuksostata ietekmē var izraisīt šo zāļu koncentrācijas pieaugumu plazmā un radīt toksicitāti. Mijiedarbības pētījumi starp febuksostatu un zālēm (izņemot teofilīnu), kuras tiek metabolizētas ar XO, cilvēkim nav veikti.
Ar žurkām iegūtie modelēšanas un simulācijas dati norāda, ka, vienlaicīgi lietojot febuksostatu,
merkaptopurīna/azatioprīna deva jāsamazina līdz 20% vai mazāk no iepriekš parakstītās devas (skatīt
4.4. un 5.3. apakšpunktu).
Pētījumi par febuksostata mijiedarbību ar citiem citotoksiskiem ķīmijterapijas līdzekļiem nav veikti. Datu par
febuksostata drošumu citotoksiskas terapijas laikā nav.
Tumora līzes sindroma pamatpētījumā pacienti, kuriem tika veikta dažādu shēmu ķīmijterapija, arī ar
monoklonālām antivielām, saņēma 120 mg febuksostata dienā. Taču zāļu-zāļu un zāļu-slimības
mijiedarbība šajā pētījumā netika pārbaudīta. Tāpēc nevar izslēgt iespējamu mijiedarbību ar jebkuru
vienlaicīgi lietotu citotoksisku līdzekli.
Rosiglitazons/CYP2C8 substrāti
Pierādīts, ka in vitro febuksostats ir vājš CYP2C8 inhibitors. Pētījumā veselām pētāmām personām
vienlaicīgi lietojot 120 mg febuksostata reizi dienā un vienu 4 mg rosiglitazona devu iekšķīgi,
nekonstatēja nekādu ietekmi uz rosiglitazona un tā metabolīta N-dezmetilrosiglitazona
farmakokinētiku, kas liecina, ka in vivo febuksostats nav CYP2C8 enzīma inhibitors. Tāpēc nav
paredzams, ka vienlaicīgas febuksostata un rosiglitazona vai citu CYP2C8 substrātu lietošanas
gadījumā būs nepieciešama šo zāļu devas pielāgošana.
Teofilīns
Veikts pētījums veselām pētāmām personām par mijiedarbību ar febuksostatu, lai novērtētu, vai XO
inhibīcija var paaugstināt teofilīna līmeni asinsritē, kā tas ziņots citu XO inhibitoru lietošanas
gadījumā. Pētījuma rezultāti pierādīja, ka 80 mg febuksostata lietošana vienu reizi dienā kopā ar vienu
400 mg teofilīna devu neietekmē teofilīna farmakokinētiku vai lietošanas drošumu. Tāpēc, lietojot vienlaicīgi 80 mg febuksostata un teofilīnu, īpaša piesardzība nav nepieciešama. Par 120 mg
febuksostata dati nav pieejami.
Naproksēns un citi glikuronizācijas inhibitori
Febuksostata metabolisms ir atkarīgs no bilirubīna-UDP glikuronoziltransferāzes (UGT) enzīmiem.
Zāles, kas inhibē glikuronizāciju, piemēram, NPL un probenecīds, teorētiski var ietekmēt
febuksostata elimināciju. Veseliem indivīdiem, kuri vienlaicīgi lietoja febuksostatu un 250 mg
naproksēna divas reizes dienā, pastiprinājās febuksostata iedarbība uz organismu (Cmax 28%, AUC 41% un t1/2 26%). Klīniskajos pētījumos naproksēna vai citu NPL/Cox-2 inhibitoru lietošana netika saistīta ar klīniski nozīmīgu nevēlamu blakusparādību sastopamības pieaugumu.
Febuksostatu var lietot vienlaicīgi ar naproksēnu, ne febuksostata, ne naproksēna devas pielāgošana nav nepieciešama.
Glikuronizācijas induktori
Spēcīgi UGT enzīmu induktori var pastiprināt febuksostata metabolismu un samazināt tā efektivitāti.
Tāpēc 1-2 nedēļas pēc spēcīga glikuronizācijas induktora lietošanas sākuma ir ieteicams pārbaudīt
urīnskābes līmeni serumā. Savukārt, pārtraucot induktora lietošanu, var paaugstināties febuksostata
līmenis plazmā.
Kolhicīns/indometacīns/hidrohlortiazīds/varfarīns
Febuksostatu var lietot vienlaicīgi ar kolhicīnu vai indometacīnu, ne febuksostata, ne otru
zāļu devas pielāgošana nav nepieciešama.
Febuksostatu lietojot kopā ar hidrohlortiazīdu, febuksostata devu pielāgot nav nepieciešams.
Febuksostatu lietojot kopā ar varfarīnu, varfarīna devu pielāgot nav nepieciešams. Febuksostata (80 mg vai 120 mg vienu reizi dienā) lietošana vienlaicīgi ar varfarīnu veseliem cilvēkiem neietekmēja varfarīna farmakokinētiku. Vienlaicīga febuksostata lietošana neietekmēja arī INR un VII faktora aktivitāti.
Dezipramīns/CYP2D6 substrāti
In vitro konstatēts, ka febuksostats ir vājš CYP2D6 inhibitors. Pētījumā ar veseliem indivīdiem, kuri lietoja 120 mg febuksostata vienu reizi dienā, dezipramīna (CYP2D6 substrāts) AUC pieauga vidēji par 22%, tātad febuksostatu var uzskatīt par vāju CYP2D6 enzīma inhibitoru in vivo. Tāpēc, lietojot febuksostatu vienlaicīgi ar citiem CYP2D6 substrātiem, paredzams, ka to devas pielāgot nebūs nepieciešams.
Antacīdi
Pierādīts, ka vienlaicīgi lietots magnija hidroksīdu un alumīnija hidroksīdu saturošs antacīds aizkavē febuksostata uzsūkšanos (apmēram par 1 stundu) un par 32% samazina Cmax, taču būtiskas AUC izmaiņas nav novērotas. Tādēļ febuksostatu var lietot neatkarīgi no antacīdu lietošanas.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Dati par ļoti nelielu skaitu grūtniecību, kuru laikā tika lietots febuksostats, neliecina, ka zālēm būtu
nevēlama ietekme uz grūtniecību vai augļa/jaundzimušā bērna veselību. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrija/augļa attīstību vai dzemdībām (skatīt
5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms. Febuksostatu nevajadzētu lietot grūtniecības laikā.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai febuksostats izdalās mātes pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem ir konstatēts, ka aktīvā
viela izdalās pienā un aizkavē mazuļu attīstību. Nevar izslēgt risku zīdaiņiem. Febuksostatu nevajadzētu lietot, barojot bērnu ar krūti.
Fertilitāte
Fertilitātes pētījumos ar dzīvniekiem (lietojot devas līdz 48 mg/kg/dienā) nenovēroja no
devas atkarīgu nevēlamu ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Febuksostata ietekme uz
cilvēka fertilitāti nav zināma.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Saistībā ar febuksostata lietošanu ziņots par miegainību, reiboni, parestēziju un neskaidru redzi.
Pacientiem nevajadzētu vadīt transportlīdzekli, apkalpot mehānismus vai piedalīties bīstamās aktivitātēs līdz brīdim, kad viņi ir pārliecināti, ka febuksostats neietekmēs sniegumu.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības pacientiem ar podagru klīniskajos pētījumos (4072 subjekti, kuri ārstēti ar vismaz vienu devu (no 10 mg līdz 300 mg)) un pēcreģistrācijas pieredzē ir podagras uzliesmojumi, aknu darbības traucējumi, caureja, slikta dūša, galvassāpes, izsitumi un tūska. Šīs blakusparādības visbiežāk bija vieglas vai vidēji smagas. Pēcreģistrācijas pieredzē reti novērotas smagas paaugstinātas jutības reakcijas pret febuksostatu, no kurām dažas bija saistītas ar sistēmiskiem simptomiem.
Blakusparādību saraksts tabulā
Tabulā tālāk ir uzskaitītas biežas (≥ 1/100 līdz < 1/10), retākas (≥ 1/1 000 līdz < 1/100) un retas (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000) ar febuksostatu ārstētiem pacientiem novērotās blakusparādības.
Sastopamības biežums norādīts, ņemot vērā pētījumu rezultātus un pēcreģistrācijas lietošanas pieredzi
pacientiem ar podagru.
Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības sakārtotas to smaguma pakāpes samazinājuma secībā.
1. tabula Blakusparādības, kas tika konstatētas apvienotajos 3. fāzes pētījumos, ilglaicīgajos
pagarinājuma pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzē pacientiem ar podagru
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Reti
Pancitopēnija, trombocitopēnija, agranulocitoze*
Imūnās sistēmas traucējumi
Reti
Anafilaktiskas reakcijas*, paaugstināta jutība pret zālēm*
Endokrīnās sistēmas traucējumi
Retāk
Tiroīdstimulējošā hormona līmeņa paaugstināšanās asinīs
Acu bojājumi
Reti
Neskaidra redze
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Bieži***
Podagras uzliesmojumi
Retāk
Cukura diabēts, hiperlipidēmija, samazināta ēstgriba, ķermeņa masas palielināšanās
Reti
Ķermeņa masas samazināšanās, palielināta ēstgriba, anoreksija
Psihiskie traucējumi
Retāk
Samazināta dzimumtieksme, bezmiegs
Reti
Nervozitāte
Nervu sistēmas traucējumi
Bieži
Galvassāpes
Retāk
Reibonis, parestēzija, hemiparēze, miegainība, garšas sajūtas izmaiņas, hipoestēzija, hiposmija
Ausu un labirinta bojājumi
Reti
Troksnis ausīs
Sirds funkcijas traucējumi
Retāk
Priekškambaru mirdzēšana, sirdsklauves, EKG novirzes, Hisa kūlīša kreisās kājiņas zaru blokāde (skatīt sadaļā par tumora līzes sindromu), sinusa tahikardija (skatīt sadaļā par tumora līzes sindromu)
Asinsvadu sistēmas traucējumi
Retāk
Hipertensija, pietvīkums, karstuma viļņi, hemorāģija (skatīt sadaļā par tumora līzes sindromu)
Elpošanas sistēmas traucējumi
Retāk
Elpas trūkums, bronhīts, augšējo elpceļu infekcijas, klepus
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Bieži
Caureja**, slikta dūša
Retāk
Sāpes vēderā, vēdera uzpūšanās, gastroezofageālā atviļņa slimība, vemšana, sausa mute, dispepsija, aizcietējums, bieža vēdera izeja, meteorisms, diskomforta sajūta kuņģa un zarnu traktā
Reti
Pankreatīts, čūlas mutes dobumā
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Bieži
Aknu darbības novirzes**
Retāk
Holelitiāze
Reti
Hepatīts, dzelte*, aknu bojājums*
Ādas un zemādas audu bojājumi
Bieži
Izsitumi (arī dažādi izsitumu veidi, kas sastopami ne tik bieži; skatīt tālāk)
Retāk
Dermatīts, nātrene, nieze, ādas krāsas pārmaiņas, ādas bojājumi, petehijas, makulozi izsitumi, makulopapulozi izsitumi, papulozi izsitumi
Reti
Toksiska epidermas nekrolīze*, Stīvensa-Džonsona sindroms*, angioedēma*, zāļu reakcija ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem*, ģeneralizēti izsitumi (smagi)*, eritēma, eksfoliatīvi izsitumi, folikulāri izsitumi, vezikulozi izsitumi, pustulozi izsitumi, niezoši izsitumi*, eritematozi izsitumi, morbiliformi izsitumi, alopēcija, hiperhidroze
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Retāk
Locītavu sāpes, artrīts, mialģija, skeleta - muskuļu sāpes, muskuļu vājums, muskuļu spazmas, muskuļu sasprindzinājums, bursīts
Reti
Rabdomiolīze*, locītavu stīvums, skeleta muskuļu stīvums
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
Retāk
Nieru mazspēja, nierakmeņi, hematūrija, polakiūrija, proteinūrija
Reti
Tubulointersticiāls nefrīts*, neatliekama urinācijas tieksme
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības
Retāk
Erektilā disfunkcija
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Bieži
Tūska
Retāk
Nespēks, sāpes krūšu kurvī, diskomforta sajūta krūšu kurvī
Reti
Slāpes
Izmeklējumi
Retāk
Amilāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs, trombocītu skaita samazināšanās, leikocītu skaita samazināšanās, limfocītu skaita samazināšanās, kreatīna līmeņa paaugstināšanās asinīs, kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs, hemoglobīna līmeņa pazemināšanās, urīnvielas līmeņa paaugstināšanās asinīs, triglicerīdu līmeņa paaugstināšanās asinīs, holesterīna līmeņa paaugstināšanās asinīs, hematokrīta samazināšanās, laktātdehidrogenāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs, kālija līmeņa paaugstināšanās asinīs
Reti
Glikozes līmeņa paaugstināšanās asinīs, parciālā aktivētā tromboplastīna laika pagarināšanās, eritrocītu skaita samazināšanās, sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs, kreatīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanās asinīs*
* Zāļu lietošanas izraisītas blakusparādības (pēcreģistrācijas pieredze).
** Apvienoto 3. fāzes pētījumu rezultāti norādīja, ka starp pacientiem, kuri vienlaicīgi ārstēti ar
kolhicīnu, biežāk novēro ārstēšanas izraisītu neinfekciozu caureju un aknu funkcionālo testu
rezultātu novirzes.
*** Informāciju par podagras uzliesmojumu sastopamību atsevišķo 3. fāzes randomizēto
kontrolēto pētījumu laikā skatīt 5.1. apakšpunktā.
Atsevišķu blakusparādību apraksts
Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā reti radās smagas paaugstinātas jutības reakcijas pret
febuksostatu, ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindromu, toksisku epidermas nekrolīzi un anafilaktiskas
reakcijas/šoku. Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermas nekrolīze izpaužas ar
progresējošiem ādas izsitumiem un čūlām vai gļotādas bojājumiem un acu kairinājumu. Paaugstinātas
jutības reakcijas pret febuksostatu var izpausties ar šādiem simptomiem: ādas reakcijas, kam raksturīgi
makulopapulozi izsitumi ar infiltrātiem, ģeneralizēti vai eksfoliatīvi izsitumi, kā arī ādas bojājumi, sejas tūska, drudzis, hematoloģiskas novirzes, piemēram, trombocitopēnija un eozinofilija, un viena
vai vairāku orgānu bojājumi (aknu un nieru bojājumi, arī tubulointersticiāls nefrīts) (skatīt
4.4. apakšpunktu).
Podagras uzliesmojumus parasti novēroja neilgi pēc ārstēšanas sākšanas, kā arī pirmo mēnešu laikā.
Pēc tam podagras uzliesmojumi ar laiku kļūst retāki. Ieteicama podagras uzliesmojumu profilakse
(skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Tumora līzes sindroms
Drošuma raksturojuma kopsavilkums
Randomizētā, dubultmaskētā, 3. fāzes pamatpētījumā FLORENCE (FLO-01), kur tika salīdzināts
febuksostats un allopurinols (346 pacienti, kuriem tika veikta ļaundabīga asins šūnu audzēja (ar vidēju
vai lielu tumora līzes sindroma (TLS) risku) ķīmijterapija), kopumā tikai 22 (6,4%) pacientiem bija
blakusparādības, proti, 11 (6,4%) pacientiem katrā ārstēšanas grupā. Vairums blakusparādību bija
vieglas vai vidēji smagas.
FLORENCE pētījumā kopumā netika konstatēti īpaši ar drošumu saistīti apsvērumi papildus jau
iepriekš ar febuksostatu pieredzētajiem, ārstējot podagru, izņemot trīs blakusparādības, kas minētas iepriekš 1. tabulā.
Sirds funkcijas traucējumi
Retāk: Hisa kūlīša kreisās kājiņas zaru blokāde, sinusa tahikardija
Asinsvadu sistēmas traucējumi
Retāk: hemorāģija
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV-1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "https://www.zva.gov.lv/" www.zva.gov.lv
4.9. Pārdozēšana
Zāles pārdozējušiem pacientiem ir jāsaņem simptomātiska un uzturoša terapija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretpodagras līdzekļi, urīnskābes veidošanos inhibējoši līdzekļi.
ATĶ kods: M04AA03
Darbības mehānisms
Urīnskābe ir purīnu metabolisma galaprodukts cilvēka organismā un veidojas kaskādē: hipoksantīns
→ ksantīns → urīnskābe. Abus šīs transformācijas soļus katalizē ksantīna oksidāze (XO).
Febuksostats ir 2-ariltiazola atvasinājums, kas terapeitisko efektu nodrošina selektīvi inhibējot XO un
līdz ar to samazinot urīnskābes līmeni asinīs. Febuksostats ir spēcīgs ne purīnu izcelsmes XO (NPSIXO) selektīvs inhibitors, kā inhibīcijas konstante (Ki) in vitro ir mazāka par vienu nanomolu.
Pierādīts, ka febuksostats spēj inhibēt gan XO oksidēto, gan reducēto formu. Terapeitiskās
koncentrācijās febuksostats neinhibē citus purīnu vai pirimidīnu metabolismā iesaistītos enzīmus, tas
ir, guanīna deamināzi, hipoksantīna guanīna fosforiboziltransferāzi, orotāta fosforiboziltransferāzi,
orotidīna monofosfāta dekarboksilāzi un purīna nukleozīdu fosforilāzi.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Podagra
Febuksostata efektivitāte tika demonstrēta trijos 3. fāzes pamatpētījumos (divos turpmāk aprakstītajos
pamatpētījumos - APEX un FACT, kā arī papildpētījumā CONFIRMS), kuros tika apsekots 4101 pacients ar hiperurikēmiju un podagru. Abos 3. fāzes pamatpētījumos febuksostats urīnskābes līmeni asinīs spēja samazināt un saglabāt labāk par allopurinolu. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs APEX un FACT pētījumā bija to pacientu īpatsvars, kuriem iepriekšējās 3 ikmēneša vizītēs serumā
konstatētais urīnskābes līmenis bija < 6,0 mg/dl (357 µmol/l). 3. fāzes CONFIRMS papildpētījumā,
kura rezultāti kļuva pieejami pēc pirmreizējas reģistrācijas apliecības izsniegšanas febuksostatam, primārais efektivitāti raksturojošais mērķa kritērijs bija pacientu daļa, kuriem pēdējās vizītes laikā urātu koncentrācija serumā bija < 6,0 mg/dl. Pētījumos netika iekļauts neviens pacients ar transplantētiem orgāniem (skatīt 4.2. apakšpunktu).
APEX pētījums: allopurinola un placebo kontrolēts pētījums par febuksostata efektivitāti (APEX) bija
3. fāzes randomizēts, dubultmaskēts, daudzcentru, 28 nedēļas ilgs pētījums. Pēc nejaušības principa
grupās tika iedalīti tūkstoš septiņdesmit divi (1072) pacienti: placebo (n=134), febuksostats 80 mg QD
(1 reizi dienā) (n=267), febuksostats 120 mg QD (n=269), febuksostats 240 mg QD (n=134) vai
allopurinols 300 mg QD (n=258) pacientiem, kuriem sākotnējais kreatinīna līmenis asinīs bija
≤ 1,5 mg/dl, vai 100 mg QD [n=10] pacientiem, kuru sākotnējais kreatinīna līmenis asinīs bija
> 1,5 mg/dl un ≤ 2.0 mg/dl). Lai novērtētu zāļu drošumu, tika izmantota deva divi simti četrdesmit mg
febuksostata (2 reizes vairāk par ieteicamo lielāko devu).
APEX pētījumā gan febuksostats 80 mg QD, gan febuksostats 120 mg QD ļāva sasniegt statistiski
nozīmīgi daudz labākus rezultātus par vispārpieņemtajām allopurinola devām 300 mg (n = 258)
/100 mg (n = 10), jo labāk spēja samazināt sUA (urīnskābes līmeni serumā), līdz tas bija mazāks par
6 mg/dl (357 µmol/l) (skatīt 2.tabulu un 1. attēlu).
FACT pētījums: febuksostata pētījums, kurā kā kontrolzāles tika izmantots allopurinols, (FACT) bija
3. fāzes randomizēts, dubultmaskēts, daudzcentru, 52 nedēļas ilgs pētījums. Pēc nejaušības principa
grupās tika iedalīti septiņi simti sešdesmit (760) pacientu: febuksostats 80 mg QD (n=256),
febuksostats 120 mg QD (n=251) vai allopurinols 300 mg QD (n=253).
FACT pētījumā gan 80 mg febuksostata QD, gan 120 mg febuksostata QD ļāva sasniegt statistiski
nozīmīgi daudz labākus rezultātus par vispārpieņemto allopurinola devu 300 mg, jo labāk spēja
samazināt sUA, līdz tas bija mazāks par 6 mg/dl (357 µmol/l), un saglabāt šādu līmeni.
2. tabulā ir apkopoti primārie efektivitātes mērķa kritēriju rezultāti.
2. tabula
Pacientu īpatsvars, kuriem iepriekšējās trijās ikmēneša vizītēs serumā konstatētais
urīnskābes līmenis bija < 6,0 mg/dl (357 µmol/l)
Pētījums
Febuksostats
80 mg QD
Febuksostats
120 mg QD
Allopurinols
300/100 mg QD1
APEX
(28 nedēļas)
48% *
(n=262)
65% *, #
(n=269)
22%
(n=268)
FACT
(52 nedēļas)
53%*
(n=255)
62%*
(n=250)
21%
(n=251)
Kombinētie rezultāti
51%*
(n=517)
63%*, #
(n=519)
22%
(n=519)
1 analīzei tika apkopoti rezultāti no subjektiem, kuri saņēma vai nu 100 mg QD (n=10: pacienti, kuriem kreatinīna līmenis serumā bija > 1,5 un ≤ 2,0 mg/dl), vai 300 mg QD (n=509).
* p < 0,001 pret allopurinolu, # p < 0.001 pret 80 mg.
Febuksostats urīnskābes līmeni serumā spēja samazināt strauji un uz ilgu laiku. Urīnskābes līmeņa
serumā samazināšanās līdz < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) tika konstatēta 2. nedēļas vizītē un saglabājās
visu terapijas laiku. Abu 3. fāzes pamatpētījumu gaitā konstatētie katras terapijas grupas vidējie
urīnskābes līmeņi serumā ir norādīti 1. attēlā.
1. attēls Vidējie urīnskābes līmeņi serumā kombinētajos 3. fāzes pamatpētījumos
11
10 Placebo
9
8
7 Allopurinols
6
Febuksostats 80 mg
5
4
Febuksostats 120 mg
3
Febuksostats 240 mg
2
BL 2 4 6 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Nedēļa
BL=sākotnējais līmenis SEM=vidējā rādītāja standartkļūda
Piezīme: 509 pacienti saņēma 300 mg allopurinola vienreiz dienā; 10 pacientu, kuru kreatinīna līmenis serumā
bija > 1,5 un < 2,0 mg/dl, saņēma 100 mg vienreiz dienā (10 no 268 pacientiem APEX pētījumā).
Lai novērtētu febuksostata drošumu, tika izmantotas 240 mg devas, kas divas reizes pārsniedza lielāko ieteicamo devu.
CONFIRMS pētījums: šis pētījums bija randomizēts, kontrolēts, 26 nedēļas ilgs 3. fāzes pētījums, lai
vērtētu 40 mg un 80 mg lielu febuksostata devu lietošanas drošumu un efektivitāti pacientiem ar
podagru un hiperurikēmiju salīdzinājumā ar 300 mg vai 200 mg lielām allopurinola devām. Divi tūkstoši divi simti sešdesmit deviņi (2269) pacienti tika randomizēti, lai saņemtu 40 mg febuksostata vienreiz dienā (n = 757), 80 mg febuksostata vienreiz dienā (n = 756) vai 300/200 mg allopurinola vienreiz dienā (n = 756) saņemšanai. Vismaz 65% pacientu bija viegli līdz vidēji smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss 30 – 89 ml/min). 26 nedēļu laikā bija obligāti jānodrošina podagras uzliesmojumu profilakse.
Pacientu, kuriem pēdējās vizītes laikā urātu koncentrācija serumā bija < 6,0 mg/dl (357 µmol/l), daļa
40 mg febuksostata, 80 mg febuksostata un 300/200 mg allopurinola grupā bija attiecīgi 45%, 67%
un 42%.
Primārais mērķa kritērijs pacientiem ar nieru darbības traucējumiem
APEX pētījumā tika novērtēta zāļu efektivitāte 40 pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, tas ir, ar
sākotnējo kreatinīna līmeni serumā > 1,5 mg/dl un ≤ 2,0 mg/dl. Pacientiem ar nieru darbības
traucējumiem, kas tika iedalīti allopurinola lietotāju grupā, deva tika samazināta līdz 100 mg vienreiz dienā.
Febuksostata lietošana primāro efektivitātes mērķa kritēriju ļāva sasniegt 44% (80 mg vienreiz dienā), 45% (120 mg vienreiz dienā) un 60% (240 mg vienreiz dienā) pacientu, savukārt 100 mg vienreiz dienā allopurinola lietotāju un placebo grupā tas notika 0% gadījumu.
Pētījumā netika konstatētas klīniski nozīmīgas atšķirības tajā, par cik procentiem samazinājās
urīnskābes līmenis serumā veseliem indivīdiem neatkarīgi no viņu nieru darbības (58% grupā, kurā
bija apvienoti indivīdi ar normālu nieru darbību, un 55% grupā, kurā bija apvienoti indivīdi ar
smagiem nieru darbības traucējumiem).
CONFIRMS pētījuma laikā, saskaņā ar prospektīvi definētiem parametriem, tika analizēti dati, kas
iegūti par pacientiem ar podagru un nieru darbības traucējumiem. Analīzes rezultāti parādīja, ka
pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem un podagru (65% pētīto pacientu) febuksostats urātu līmeni serumā līdz < 6 mg/dl pazemina ievērojami efektīvāk par 300 mg/200 mg lielām allopurinola devām.
Primārais mērķa kritērijs pacientiem ar sUA ≥ 10 mg/dl
Apmēram 40% pacientu (APEX un FACT kopā) sākotnējais sUA bija ≥ 10 mg/dl. Šajā apakšgrupā
febuksostats primāro efektivitātes mērķa kritēriju (sUA < 6,0 mg/dl pēdējo trīs vizīšu laikā) ļāva
sasniegt 41% (80 mg vienreiz dienā), 48% (120 mg vienreiz dienā) un 66% (240 mg vienreiz dienā) pacientu, savukārt
300 mg/100 mg vienreiz dienā allopurinola lietotāju grupā tas notika 9%, bet placebo lietotāju grupā - 0%
gadījumu.
CONFIRMS pētījumā pacientu, kuriem sākotnējā urātu koncentrācija serumā bija ≥ 10 mg/dl, daļa,
kuri sasniedza primārās efektivitātes mērķa kritēriju (sUA < 6,0 mg/dl pēdējās vizītes laikā), grupās,
kurus ārstēja ar 40 mg febuksostata vienreiz dienā, 80 mg febuksostata vienreiz dienā un 300/200 mg allopurinola vienreiz dienā, bija
attiecīgi 27% (66/249), 49% (125/254) un 31% (72/230).
Klīniskais iznākums: pacienti, kuriem bija jāārstē podagras paasinājums
APEX pētījums: astoņas nedēļas ilga profilakses perioda laikā 120 mg febuksostata terapijas grupas
indivīdu, kuriem bija jāārstē podagras uzliesmojumi, daļa (36%) bija lielāka nekā 80 mg febuksostata
(28%), 300 mg allopurinola (23%) un placebo (20%) grupā. Pēc profilakses perioda uzliesmojumu
sastopamība palielinājās un laika gaitā pakāpeniski samazinājās. Laikā starp 8. un 28. nedēļu podagras
uzliesmojumi tika ārstēti 46 – 55% pacientu. Šī pētījuma pēdējo četru nedēļu laikā (24. līdz
28. nedēļā) podagras uzliesmojumi tika novēroti 15% 80 mg un 120 mg febuksostata devu, 14%
300 mg allopurinola devu un 20% placebo grupas indivīdu.
FACT pētījums: 8 nedēļas ilga profilakses perioda laikā 120 mg febuksostata terapijas grupas
indivīdu, kuriem bija jāārstē podagras uzliesmojumi, daļa (36%) bija lielāka nekā 80 mg febuksostata
(22%) un 300 mg allopurinola (22%) terapijas grupā. Pēc šī astoņas nedēļas ilgā profilakses perioda
uzliesmojumu sastopamība palielinājās un laika gaitā samazinājās (laikā starp 8. un 52. nedēļu
uzliesmojumi tika ārstēti 64 un 70% indivīdu). Šī pētījuma pēdējo četru nedēļu laikā (49. - 52. nedēļā)
podagras uzliesmojumi tika novēroti 6 līdz 8% 80 mg un 120 mg febuksostata devu un 11% 300 mg
allopurinola devu grupas indivīdu.
To indivīdu īpatsvars, kam bija jāārstē podagras paasinājumi (APEX un FACT pētījums), bija
skaitliski mazāks grupās, kurās terapijas gaitā sasniegtais vidējais urīnskābes līmenis serumā bija
< 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl vai < 4,0 mg/dl, salīdzinot ar grupu, kurā pēdējo 32 terapijas nedēļu gaitā (no
20.-24. nedēļas līdz 49.-52. nedēļai) sasniegtais vidējais urīnskābes līmenis serumā bija ≥ 6,0 mg/dl.
CONFIRMS pētījumā pacientu, kuriem laikā starp 1. dienu un 6. mēnesi (ieskaitot) bija nepieciešama
podagras uzliesmojumu ārstēšana, procentuālais daudzums 80 mg febuksostata un allopurinola grupās
bija attiecīgi 31% un 25%. 80 mg un 40 mg febuksostata grupās pacientu daļu, kuriem bija jāārstē
podagras uzliesmojumi, atšķirības netika novērotas.
Ilgstoši, atklāti pagarinājuma pētījumi
EXCEL pētījums (C02-021): šis pētījums bija trīs gadus ilga atklāta, daudzcentru, randomizēta, ar
allopurinolu kontrolēta 3. fāzes pētījuma pagarinājums lietošanas drošuma noteikšanai pacientiem,
kuri pabeiguši dalību 3. fāzes pamatpētījumos (APEX vai FACT). Pavisam tika iekļauti
1 086 pacienti, kuri saņēma 80 mg febuksostata vienreiz dienā (n = 649), 120 mg febuksostata vienreiz dienā (n = 292) vai
300/100 mg allopurinola vienreiz dienā (n = 145). Aptuveni 69% pacientu stabilas galīgās terapijas shēmas
sasniegšanai ārstēšanas veids nebija jāmaina. Pacienti, kuriem trīs reizes pēc kārtas sUA līmenis bija
> 6,0 mg/dl, no pētījuma tika izslēgti.
Urātu līmenis serumā laika gaitā nemainījās (t. i., 91% un 93% pacientu, kuri sākumā tika ārstēti ar
attiecīgi 80 mg un 120 mg lielām febuksostata devām, pēc 36 mēnešiem sUA bija < 6 mg/dl).
Trijos gados iegūtie rezultāti parādīja, ka podagras paasinājumi praktiski beidzās un mazāk nekā 4%
pacientu bija nepieciešama podagras paasinājuma ārstēšana (t.i., vairāk nekā 96% pacientu
paasinājuma ārstēšana nebija nepieciešama) pēc 16-24 mēnešiem un pēc 30-36 mēnešiem.
46% un 38% pacientu, kuri saņēma galīgo terapiju ar attiecīgi 80 vai 120 mg lielām febuksostata
devām vienreiz dienā, laikā starp terapijas sākumu un pēdējo vizīti pilnīgi izzuda primāri palpējamie sāļu
izgulsnējumi.
FOCUS pētījums (TMX-01-005) bija 5 gadus ilgs atklāts daudzcentru 2. fāzes pētījuma pagarinājums,
lai vērtētu lietošanas drošumu pacientiem, kuri pabeiguši četras nedēļas ilgu dubultmaskētu zāļu
lietošanu pētījumā TMX-00-004. Tika iekļauti 116 pacienti, kuri sākumā saņēma pa 80 mg
febuksostata vienreiz dienā. 62% pacientu sUA < 6 mg/dl uzturēšanai deva nebija jāpielāgo, bet 38% pacientu
galīgās stabilās devas sasniegšanai bija jāpielāgo deva.
Katras lietotās febuksostata devas gadījumā pacientu daļa, kuriem pēdējās vizītes laikā urātu līmenis
serumā bija < 6,0 mg/dl (357 µmol/l), bija lielāka par 80% (81 – 100%).
3. fāzes klīnisko pētījumu laikā 5,0% pacientu, kurus ārstēja ar febuksostatu, tika konstatētas nelielas
patoloģiskas izmaiņas aknu funkciju testu rezultātos. To biežums bija līdzīgs ziņotajam par ārstēšanu
ar allopurinolu (4,2%) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Atklātos, paplašinātos klīnisko pētījumu pagarinājumos 5,5% pacientu, ilgstoši ārstētiem ar febuksostatu, kā arī 5,8% pacientu, ārstētiem ar allopurinolu, tika novērotas palielinātas TSH vērtības (> 5,5 µIU/ml) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Tumora līzes sindroms
Febuksostata efektivitāti un lietošanas drošumu tumora līzes sindroma profilaksē un ārstēšanā vērtēja
FLORENCE (FLO-01) pētījumā. Febuksostatam konstatēja labāku un ātrāku urātu līmeni pazeminošu
iedarbību nekā allopurinolam.
FLORENCE bija randomizēts (1:1), dubultmaskēts, 3. fāzes pamatpētījums, kurā tika salīdzināta
febuksostata 120 mg reizi dienā un allopurinola 200 – 600 mg dienā (vidējā allopurinola dienas
deva [+ standarta novirze]: 349,7 + 112,90 mg) spēja kontrolēt urīnskābes līmeni serumā.
Piemērotiem pacientiem bija jābūt kandidātiem uz allopurinola terapiju vai nebija jābūt pieejamai
rasburikāzei. Primārie mērķa kritēriji bija urīnskābes zemlīknes laukums serumā (AUC sUA1-8) un
seruma kreatinīna (sC) līmeņa pārmaiņa no sākumstāvokļa līdz 8. dienai.
Kopumā tika iekļauti 346 pacienti ar ļaundabīgiem asins šūnu audzējiem, kam tiek veikta
ķīmijterapija, un vidēju/lielu tumora līzes sindroma risku. Lietojot febuksostatu, vidējais AUC sUA1-8
(mg x h/dl) bija nozīmīgi mazāks (514,0 ± 225,71, salīdzinot ar 708,0 ± 234,42; mazāko kvadrātu
vidējo raksturlielumu atšķirība: -196,794 [95% ticamības intervāls: -238,600; -154,988]; p < 0,0001).
Turklāt, lietojot febuksostatu, pirmajās 24 ārstēšanas stundās un jebkurā brīdī vēlāk vidējais
urīnskābes līmenis serumā bija nozīmīgi zemāks. Febuksostata un allopurinola lietošanas gadījumā
nebija nozīmīgu vidējā seruma kreatinīna līmeņa pārmaiņu atšķirību (%) (attiecīgi -0,83 ± 26,98,
salīdzinot ar -4.92 ± 16,70; mazāko kvadrātu vidējo raksturlielumu atšķirība: 4,0970 [95% ticamības intervāls: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903). Attiecībā uz sekundārajiem mērķa kritērijiem – nekonstatēja ne
nozīmīgu laboratoriska TLS rašanās biežuma atšķirību (attiecīgi 8,1% un 9,2% febuksostata un
allopurinola grupās; relatīvais risks: 0,875 [95% ticamības intervāls: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488), ne
klīniska TLS rašanās biežuma atšķirību (attiecīgi 1,7% un 1,2% febuksostata un allopurinola grupās;
relatīvais risks: 0,994 [95% ticamības intervāls: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). Kopējā ārstēšanas
izraisīto pazīmju un simptomu un nevēlamo blakusparādību sastopamība bija 67,6%, salīdzinot ar 64,7%, un 6,4%, salīdzinot ar 6,4%, attiecīgi febuksostata un allopurinola lietošanas gadījumā. FLORENCE pētījumā febuksostatam pierādīta labāka spēja pazemināt urīnskābes līmeni
serumā nekā allopurinolam pacientiem, kas pretendē uz ārstēšanu ar allopurinolu. Pašlaik nav
febuksostatu un rasburikāzi salīdzinošu datu. Febuksostata lietošanas efektivitāte un drošums
pacientiem ar smagu TLS, piemēram, pacientiem, kam cita urātu līmeni pazeminoša terapija bijusi
neveiksmīga, nav noskaidrots.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Veseliem indivīdiem febuksostata maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) un laiks, kurā zāles
saglabājas plazmā (AUC), pēc vienas vai vairāku 10 mg - 120 mg devu ievadīšanas palielinājās
proporcionāli devai. Ja indivīds saņēma 120 mg - 300 mg, febuksostata AUC pieauga straujāk nekā
proporcionāli devai. Novērtējama zāļu uzkrāšanās, reizi 24 stundās ievadot 10 mg - 240 mg, netika konstatēta. Febuksostata vidējais galīgās eliminācijas pusperiods (t1/2) ir apmēram 5-8 stundas.
Farmakokinētika/farmakodinamika populācijas ietvaros tika pētīta, apsekojot 211 pacientus ar
hiperurikēmiju un podagru, kuri saņēma 40-240 mg vienreiz dienā febuksostata. Kopumā šajās analīzēs
konstatētie febuksostata farmakokinētiskie parametri atbilda tiem, kas tika iegūti, apsekojot veselus
subjektus, tātad veseli subjekti ļauj spriest par zāļu farmakokinētiku/farmakodinamiku podagras
slimnieku organismā.
Uzsūkšanās
Febuksostats uzsūcas strauji (tmax ir 1,0-1,5 h) un labi (vismaz 84%). Pēc vienas vai vairākām
perorāli reizi dienā ievadītām 80 vai 120 mg devām Cmax bija attiecīgi apmēram 2,8-3,2 µg/ml un 5,0-5,3 µg/ml. Febuksostata tablešu absolūtā biopieejamība nav pētīta.
Ja vairākas vienu reizi dienā perorāli ievadītas 80 mg devas vai viena 120 mg deva tika lietota kopā ar
ļoti treknu maltīti, Cmax samazinājās attiecīgi par 49% un 38%, bet AUC - par 18% un 16%. Tomēr
testu laikā (vairākas 80 mg devas) klīniski būtiskas izmaiņas seruma urīnskābes līmeņa kritumā netika
konstatētas. Tāpēc febuksostatu var lietot neatkarīgi no maltītēm.
Izkliede
Febuksostata šķietamais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī (Vss/F), iekšķīgi lietojot 10-300 mg, ir no 29 līdz 75 l. Ar plazmas proteīniem (galvenokārt albumīniem) saistās apmēram 99,2% febuksostata, un šī proporcija ir nemainīga koncentrāciju intervālā, kas tiek sasniegts, lietojot 80 un 120 mg devas. Ar plazmas proteīniem saistās apmēram 82 līdz 91% aktīvo metabolītu.
Biotransformācija
Febuksostats tiek plaši metabolizēts, konjugējoties enzīma uridīna difosfāta glikuronoziltransferāzes
(UDPGT) sistēmā un oksidējoties citohroma P450 (CYP) sistēmā. Ir identificēti četri farmakoloģiski
aktīvi hidroksilmetabolīti, no kuriem trīs ir konstatēti cilvēka plazmā. In vitro pētījumi, izmantojot
cilvēka aknu mikrosomas, atklāja, ka šos oksidatīvos metabolītus veidoja galvenokārt CYP1A1,
CYP1A2, CYP2C8 vai CYP2C9, bet febuksostata glikuronīdu veidoja galvenokārt UGT 1A1, 1A8 un
1A9.
Eliminācija
Febuksostats tiek eliminēts gan caur aknām, gan nierēm. Pēc perorāli ievadītiem 80 mg ar 14C iezīmēta
febuksostata, apmēram 49% devas izdalījās urīnā neizmanīta febuksostata (3%), aktīvās
vielas acilglikuronīda (30%), zināmo oksidatīvo metabolītu un to konjugātu (13%) un nezināmu
metabolītu veidā (3%). Papildus sekrēcijai urīnā apmēram 45% devas izdalījās izkārnījumos neizmanīta febuksostata (12%), aktīvās vielas acilglikuronīda (1%), zināmo oksidatīvo metabolītu un
to konjugātu (25%) un nezināmu metabolītu veidā (7%).
Nieru darbības traucējumi
Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem, kuri bija lietojuši
vairākas 80 mg febuksostata devas, febuksostata Cmax bija tāda pati kā indivīdiem ar normālu nieru
darbību. Febuksostata vidējais kopējais AUC pieauga apmēram 1,8 reizes no 7,5 µg⋅h/ml indivīdiem
ar normālu nieru darbību līdz 13,2 µg⋅h/ml indivīdiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem.
Aktīvo metabolītu Cmax un AUC palielinājās attiecīgi 2 un 4 reizes. Tomēr, ja pacientam ir viegla vai
vidēji smaga nieru mazspēja, devu koriģēt nav nepieciešams.
Aknu darbības traucējumi
Indivīdiem ar viegliem (Child-Pugh A klase) vai vidēji smagiem (Child-Pugh B klase) aknu darbības
traucējumiem, kuri bija lietojuši vairākas 80 mg febuksostata devas, febuksostata un to metabolītu Cmax un AUC būtiski nemainījās, salīdzinot ar indivīdiem ar normālu aknu darbību. Pētījumi ar pacientiem, kuriem ir smagi aknu darbības traucējumi (Child-Pugh C klase), nav veikti.
Vecums
Gados vecākiem cilvēkiem, kuri perorāli bija lietojuši vairākas febuksostata devas, febuksostata un tā
metabolītu AUC būtībā bija tādi paši kā jaunākiem veseliem indivīdiem.
Dzimums
Sievietēm, kuras perorāli bija lietojušas vairākas febuksostata devas, Cmax un AUC bija attiecīgi par 24% un 12% augstāks, nekā vairākas zāļu devas perorāli lietojušiem vīriešiem. Tomēr, koriģējot Cmax un AUC saskaņā ar ķermeņa masu, iegūtie rezultāti bija vienādi abiem dzimumiem. Devas koriģēšana atkarībā no dzimuma nav nepieciešama.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos pētījumos kopumā ietekme tika konstatēta, ja devas būtiski pārsniedza maksimālās
cilvēkiem paredzētās devas.
Ar žurkām iegūtie farmakokinētiskās modelēšanas un simulācijas dati liecina, ka, vienlaikus lietojot
febuksostatu, merkaptopurīna/azatioprīna deva jāsamazina līdz 20% vai mazāk no iepriekš izrakstītās
devas, lai izvairītos no iespējamām hematoloģiska rakstura izmaiņām (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Kancerogenitāte, mutagenitāte, fertilitātes traucējumi
Žurku tēviņiem, kas bija saņēmuši lielas devas (apmēram 11 reižu lielākas nekā cilvēki) un tikai tiem, kam bija ksantīna akmeņi, tika novērots statistiski nozīmīgs urīnpūšļa audzēju (pārejas šūnu papilomas un karcinomas) skaita pieaugums. Peļu un žurku tēviņiem un mātītēm jebkura cita veida audzēju
sastopamība būtiski nepalielinājās. Šīs atrades ir atzītas par sugai specifisku purīnu metabolisma
izpausmi un urīna sastāva īpatnību, kam nav nozīmes klīniskajā praksē.
Genotoksicitātes standarta testu sērija neatklāja bioloģiski nozīmīgu febuksostata genotoksisku iedarbību.
Iekšķīgi ievadītas febuksostata devas līdz 48 mg/kg/dienā tika atzītas par tādām, kas neietekmē žurku tēviņu un mātīšu auglību un spēju vairoties.
Febuksostata negatīva iedarbība uz auglību, teratogēna iedarbība vai kaitējums auglim netika
konstatēts. Žurku mātītēm, kas bija saņēmušas 4,3 reizes lielāku devu nekā cilvēki, tika konstatēta
toksiska iedarbība, samazinājās atradināšanas indekss un aizkavējās mazuļu attīstība. Teratoloģijas
pētījumos, kuros grūsnas žurkas saņēma apmēram 4,3 reizes un grūsni truši - apmēram 13 reižu
lielākas devas nekā cilvēki, teratogēna iedarbība netika konstatēta.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols
Mikrokristāliskā celuloze
Laktozes monohidrāts
Hidroksipropilceluloze
Kroskarmelozes nātrija sāls
Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds
Magnija stearāts
Tabletes apvalks
Polivinilspirts
Titāna dioksīds (E171)
Makrogols 3350
Talks
Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
Pudelītes uzglabāšanas laiks pēc pirmās atvēršanas: 3 mēneši.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
PVH/PVDH//Al blisteri
PVH/PHTFE/PVH//Al blisteri
ABPE pudelītes
10, 10 x 1, 14, 14 x 1, 20, 28, 28 x 1, 30 x 1, 42, 42 x 1, 56, 56 x 1, 84, 84 x 1, 98, 98 x 1, 120, 120 x 1 apvalkotās tabletes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Teva B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
80 mg: 18-0096
120 mg: 18-0095
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2018. gada 5. jūnijs
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
03/2019
SASKAŅOTS ZVA 27-06-2019
EQ Version: 2019-03-18_var005_2.1
PAGE 17
SASKAŅOTS ZVA 31-05-2018
EQ PAGE 1
Vidējais (±SEM) Urīnskābes līmenis serumā (mg/dL)
