Adenuric

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
ADENURIC 80 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra tablete satur 80 mg febuksostata (Febuxostatum).
Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību katra tablete satur 76,50 mg laktozes (monohidrāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete).
Bāli dzeltenas vai dzeltenas, apvalkotas, kapsulas formas tabletes, kuru vienā pusē ir iegravēts "80" un otrā pusē, ir dalījuma līnija.
Dalījuma līnija paredzēta tikai tabletes salaušanai, lai atvieglotu tās norīšanu, nevis tabletes dalīšanai vienādās devās.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Hroniskas hiperurikēmijas (paaugstināta urīnskābes līmeņa asinīs) ārstēšana, ja urīnskābe jau uzkrājas organismā (tai skaitā, ja pacientam ir konstatēti urīnskābes depozīti un/vai podagra).
ADENURIC ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
ADENURIC ieteicamā deva ir 80 mg vienu reizi dienā, neatkarīgi no ēšanas. Ja urīnskābes līmenis serumā pēc 2-4 nedēļām ir > 6 mg/dl (357 µmol/l), var apsvērt 120 mg ADENURIC lietošanu vienu reizi dienā.
ADENURIC darbojas pietiekami ātri, lai urīnskābes līmeni serumā varētu pārbaudīt pēc 2 nedēļām. Terapijas mērķis ir samazināt urīnskābes līmeni serumā un neļaut tam paaugstināties virs 6 mg/dl (357 µmol/l).
Ir ieteicama vismaz 6 mēnešus ilga podagras saasinājuma profilakse (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki Gados vecākiem cilvēkiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Zāļu efektivitāte un drošums pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min, skatīt 5.2. apakšpunktu) vēl nav pilnībā novērtēts. Ja pacientam ir viegli vai vidēji smagi nieru darbības traucējumi, devu koriģēt nav nepieciešams.
2

Aknu darbības traucējumi Febuksostata efektivitāte un drošums pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh C klase) nav pētīts. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem ieteicamā deva ir 80 mg. Dati par pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ir ierobežoti.
Pediatriskā populācija ADENURIC drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 18 gadu vecumam, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids Iekšķīgai lietošanai. ADENURIC jālieto perorāli, to var lietot gan ēšanas laikā, gan tukšā dūšā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Sirds un asinsvadu sistēmas traucējumi
Pacientiem ar nozīmīgām kardiovaskulārām slimībām (piemēram, miokarda infarktu, insultu vai nestabilu stenokardiju) jāizvairās no ārstēšanas ar febuksostatu, ja vien nav citas atbilstošas terapijas iespējas. APEX un FACT pētījuma (bet ne CONFIRMS pētījuma) apvienotajā febuksostata grupā pētījuma veicēju aprakstītā kardiovaskulāro APTC notikumu (definēti kā Antiagregantu pētnieku darba grupas jeb APTC formulētie iznākumi, tostarp arī kardiovaskulāra nāve, ne-letāls miokarda infarkts un neletāls insults) sastopamība skaitliski bija lielāka nekā apvienotajā allopurinola grupā (1,3 gadījumi pret 0,3 gadījumiem uz 100 pacientgadiem (PG)) (detalizētu pētījumu aprakstu skatīt 5.1. apakšpunktā). Kopējā pētījuma veicēju aprakstītā kardiovaskulāro APTC notikumu sastopamība apvienotajos 3. fāzes pētījumos (APEX, FACT un CONFIRMS) bija 0,7 pret 0,6 gadījumiem uz 100 PG. Ilglaicīgu pagarinājuma pētījumu laikā pētnieku aprakstīto APTC notikumu sastopamība febuksostata un allopurinola grupā bija attiecīgi 1,2 un 0,6 gadījumi uz 100 PG. Statistiski ticamas atšķirības netika konstatētas un netika pierādīta cēloņsakarība saistībā ar febuksostata lietošanu. Konstatētie riska faktori šiem pacientiem bija aterosklerotiska slimība anamnēzē un/vai miokarda infarkts vai sastrēguma sirds mazspēja. Pēcreģistrācijas CARES pētījumā (detalizētu pētījuma aprakstu skatīt 5.1. apakšpunktā) MACE (Major Adverse Cardiovascular Event) gadījumu skaits ar febuksostatu un allopurinolu ārstētiem pacientiem bija līdzīgs (riska attiecība [RA] 1,03; 95% divpusējais atkārtotais ticamības intervāls [TI] 0,87–1,23), bet febuksostata grupā biežāk novērota kardiovaskulāra (KV) nāve (4,3% salīdzinājumā ar 3,2% pacientu; RA 1,34; 95% TI 1,03–1,73).
Alerģija pret zālēm / paaugstināta jutība Pēcreģistrācijas periodā reti ir saņemti ziņojumi par smagām alerģiskām/paaugstinātas jutības reakcijām, arī par dzīvībai bīstamo Stīvensa-Džonsona sindromu, toksisku epidermas nekrolīzi un akūtām anafilaktiskām reakcijām/šoku. Lielākajā daļā gadījumu šīs reakcijas novēroja pirmajā febuksostata terapijas mēnesī. Daži no šiem pacientiem, bet ne visi, ziņoja par nieru darbības traucējumiem un/vai paaugstinātu jutību pret allopurinolu anamnēzē. Atsevišķos gadījumos smagas paaugstinātas jutības reakcijas, arī reakcijas pret zālēm ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS), bija saistītas ar drudzi, hematoloģiskiem, nieru vai aknu darbības traucējumiem. Alerģisku/paaugstinātas jutības reakciju (skatīt 4.8. apakšpunktu) pazīmes un simptomi jādara zināmi pacientiem, kā arī jāveic rūpīga to novērošana. Ārstēšana ar febuksostatu nekavējoties jāpārtrauc, ja rodas smagas alerģiskas/paaugstinātas jutības reakcijas, arī Stīvensa-Džonsona sindroms, jo, laikus pārtraucot zāļu lietošanu, pacientam ir labāka prognoze. Febuksostatu nedrīkst atkārtoti lietot pacienti,
3

kuriem radušās alerģiskas/paaugstinātas jutības reakcijas, arī Stīvensa-Džonsona sindroms un akūtas anafilaktiskas reakcijas/šoks.
Akūtas podagras lēkmes (podagras saasinājumi) Febuksostatu drīkst sākt lietot tikai pēc tam, kad akūta podagras lēkme ir pilnībā norimusi. Febuksostata terapijas sākumā, kad mainās urīnskābes līmenis serumā un tā rezultātā tiek mobilizēta audos izgulsnējusies urīnskābe, var attīstīties podagras saasinājumi (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Pirms febuksostata terapijas ir ieteicama vismaz 6 mēnešus ilga podagras saasinājuma profilakse, lietojot NPL (nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus) vai kolhicīnu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja podagras saasinājums attīstās febuksostata terapijas laikā, zāļu lietošana nav jāpārtrauc. Podagras saasinājums ir jākontrolē ārstēšanas gaitā, atbilstoši katra pacienta stāvoklim. Ilgstoši lietojot febuksostatu, podagras saasinājumu biežums un intensitāte samazinās.
Ksantīna uzkrāšanās Pacientiem ar izteikti pastiprinātu urīnskābes veidošanās intensitāti (piemēram, ļaundabīgo slimību un to ārstēšanas laikā vai slimojot ar Leša-Nihana sindromu) ksantīna absolūtā koncentrācija urīnā retos gadījumos var pieaugt līdz līmenim, pie kura notiek šīs vielas uzkrāšanās urīnceļos. Tā kā pieredzes par febuksostata lietošanu nav, ārstējot šādus cilvēkus, zāles izmantot nav ieteicams.
Merkaptopurīns/azatioprīns Febuksostatu nav ieteicams lietot pacientiem, kas vienlaicīgi tiek ārstēti ar merkaptopurīnu/azatioprīnu, jo ksantīna oksidāzes inhibēšana, febuksostata dēļ, var paaugstināt merkaptopurīna/azatioprīna plazmas koncentrāciju, kas var izraisīt smagu toksicitāti. Mijiedarbības pētījumi cilvēkiem nav veikti. Gadījumos, ja nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas lietošanas, merkaptopurīna/azatioprīna devas ir ieteicams samazināt. Balstoties uz preklīnisko pētījumu datu modelēšanas un simulācijas analīzi žurkām, lietojot vienlaikus ar febuksostatu, merkaptopurīna/azatioprīna deva jāsamazina līdz 20 % vai mazāk no iepriekš izrakstītās devas, lai izvairītos no iespējamām hematoloģiska rakstura izmaiņām (skatīt 4.5. un 5.3. apakšpunktu).
Pacienti rūpīgi jānovēro, un pēc tam jāpielāgo merkaptopurīna/azatioprīna deva, pamatojoties uz terapeitiskās atbildes novērtējumu un iespējamo toksisko iedarbību.
Orgānu transplantātu recipienti Nav pieredzes, lietojot orgānu transplantātu recipientiem, tāpēc febuksostata lietošana šai pacientu grupai nav ieteicama (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Teofilīns Vienlaicīgas 80 mg febuksostata un vienas 400 mg teofilīna devas lietošanas gadījumā veselām pētāmām personām nekonstatēja nekādu farmakokinētisku mijiedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem, kas tiek ārstēti ar teofilīnu, 80 mg febuksostata var lietot, nebaidoties no teofilīna līmeņa paaugstināšanās plazmā. Par 120 mg febuksostata dati nav pieejami.
Aknu darbības traucējumi Apvienoto 3. fāzes klīnisko pētījumu laikā pacientiem, kurus ārstēja ar febuksostatu (5,0 %), tika konstatētas nelielas patoloģiskas izmaiņas aknu funkciju testu rezultātos. Aknu funkciju testu ir ieteicams veikt pirms febuksostata terapijas uzsākšanas, pēc tam to periodiski, atkarībā no ārsta viedokļa, atkārtojot (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Vairogdziedzera darbības traucējumi Paaugstināts TSH līmenis (> 5.5 µIU/m) tika konstatēts pacientiem, kas febuksostatu bija lietojuši ilgstoši (5,5 %) ilglaicīgos atklātos pagarinājuma pētījumos. Pacientiem ar izmainītu vairogdziedzera darbību febuksostats ir jālieto piesardzīgi (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Laktoze
4

Febuksostata tabletes satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar tādām reti sastopamām iedzimtām vielmaiņas problēmām, kā galaktozes nepanesība, Lapp laktāzes deficīts vai glikozesgalaktozes malabsorbcija. 4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Merkaptopurīns/azatioprīns Ņemot vērā febuksostata ietekmi uz ksantīna oksidāzes (XO) inhibīciju, zāļu vienlaicīga lietošana nav ieteicama. XO inhibīcija febuksostata ietekmē var izsaukt šo zāļu koncentrācijas pieaugumu plazmā un izraisīt toksicitāti. Mijiedarbības pētījumi starp febuksostatu un zālēm (izņemot teofilīnu), kuras tiek metabolizētas ar XO, cilvēkiem nav veikti. Ar žurkām iegūtie modelēšanas un simulācijas dati norāda, ka, vienlaikus lietojot febuksostatu, merkaptopurīna/azatioprīna deva jāsamazina līdz 20 % vai mazāk no iepriekš izrakstītās devas (skatīt 4.4. un 5.3. apakšpunktu).
Pētījumi par febuksostata mijiedarbību ar citiem citotoksiskiem ķīmijterapijas līdzekļiem nav veikti. Datu par febuksostata drošumu citas citotoksiskas terapijas laikā nav.
Rosiglitazons/CYP2C8 substrāti Pierādīts, ka in vitro febuksostats ir vājš CYP2C8 inhibitors. Pētījumā veselām pētāmām personām vienlaikus lietojot 120 mg febuksostata reizi dienā un vienu 4 mg perorālu rosiglitazona devu, nekonstatēja nekādu ietekmi uz rosiglitazona un tā metabolīta N-dezmetilrosiglitazona farmakokinētiku, kas liecina, ka in vivo febuksostats nav CYP2C8 enzīma inhibitors. Tāpēc nav paredzams, ka vienlaicīgas febuksostata un rosiglitazona vai citu CYP2C8 substrātu lietošanas gadījumā būs nepieciešama šo zāļu devas pielāgošana.
Teofilīns Veikts pētījums veselām pētāmām personām par mijiedarbību ar febuksostatu, lai novērtētu, vai XO inhibīcija var paaugstināt teofilīna līmeni asinsritē, kā tas ziņots citu XO inhibitoru lietošanas gadījumā. Pētījuma rezultāti parādīja, ka 80 mg febuksostata lietošana vienreiz dienā kopā ar vienu 400 mg teofilīna devu neietekmē teofilīna farmakokinētiku vai lietošanas drošumu. Tāpēc, 80 mg febuksostata un teofilīnu lietojot vienlaicīgi, īpaša piesardzība nav nepieciešama. Par 120 mg febuksostata dati nav pieejami.
Naproksēns un citi glikuronizācijas inhibitori Febuksostata metabolisms ir atkarīgs no bilirubīna-UDP glikuronoziltransferāzes (UGT) enzīmiem. Zāles, kas inhibē glikuronizāciju, kā, piemēram, NPL un probenecīds, teorētiski var ietekmēt febuksostata elimināciju. Veselīgiem indivīdiem, kas vienlaicīgi lietoja febuksostatu un 250 mg naproksēna 2 reizes dienā, pieauga febuksostata iedarbība uz organismu (Cmax 28 %, AUC 41 % un t1/2 26 %). Klīniskajos pētījumos naproksēna vai citu NPL/Cox-2 inhibitoru lietošana netika saistīta ar klīniski nozīmīgu nevēlamu parādību sastopamības pieaugumu.
Febuksostatu var lietot vienlaicīgi ar naproksēnu, nemainot ne febuksostata, ne naproksēna devu.
Glikuronizācijas inducētāji Spēcīgi UGT enzīmu inducētāji var pastiprināt febuksostata metabolismu un samazināt tā efektivitāti. Tāpēc 1-2 nedēļas pēc spēcīga glikuronizācijas inducētāja lietošanas sākuma ir ieteicams pārbaudīt urīnskābes līmeni serumā. Savukārt, pārtraucot inducētāja lietošanu, var paaugstināties febuksostata līmenis plazmā.
Kolhicīns/indometacīns/hidrohlortiazīds/varfarīns Febuksostatu var lietot vienlaicīgi ar kolhicīnu vai indometacīnu, nemainot ne febuksostata, ne otru zāļu devu.
Febuksostatu lietojot kopā ar hidrohlorotiazīdu, febuksostata devu koriģēt nav nepieciešams.
5

Febuksostatu lietojot kopā ar varfarīnu, varfarīna devu koriģēt nav nepieciešams. Febuksostata (80 mg vai 120 mg 1 reizi dienā) lietošana vienlaikus ar varfarīnu veseliem cilvēkiem neietekmēja varfarīna farmakokinētiku. Vienlaicīga febuksostata lietošana neietekmēja arī INR un VII faktora aktivitāti.
Desipramīns/CYP2D6 substrāti. In vitro konstatēts, ka febuksostats ir vājš CYP2D6 inhibitors. Veseliem indivīdiem, kas lietoja 120 mg ADENURIC QD (1 reizi dienā), desipramīna (CYP2D6 substrāts) AUC pieauga par 22 %, tātad febuksostatu var uzskatīt par vāju CYP2D6 enzīma inhibitoru in vivo. Tāpēc, febuksostatu lietojot kopā ar citiem CYP2D6 substrātiem, to devas mainīt nav nepieciešams.
Antacīdi Vienlaicīgi lietots magnija hidroksīdu vai alumīnija hidroksīdu saturošs antacīds aizkavē febuksostata absorbciju (apmēram par 1 stundu) un par 32 % samazina Cmax, taču būtiskas AUC izmaiņas nav novērotas. Tādēļ febuksostatu var lietot neatkarīgi no tā, vai pacients lieto antacīdus.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Dati par ļoti nelielu skaitu grūtniecību, kuru laikā tika lietots febuksostats, neliecina, ka zālēm būtu nevēlama ietekme uz grūtniecību vai augļa/jaundzimušā bērna veselību. Pētījumi ar dzīvniekiem nav atklājuši tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrija/augļa attīstību vai dzemdībām (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais cilvēka apdraudējums nav zināms. Febuksostatu nevajadzētu lietot grūtniecības laikā.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai febuksostats izdalās cilvēka pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem ir konstatēts, ka aktīvā viela izdalās pienā un aizkavē mazuļu attīstību. Iespējams, ka mātes lietotās zāles var apdraudēt zīdaini. Febuksostatu nevajadzētu lietot zīdīšanas laikā.
Fertilitāte Pētījumos par ietekmi uz vairošanos dzīvniekiem (lietojot devas līdz 48 mg/kg/dienā) nenovēroja no devas atkarīgu nevēlamu ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). ADENURIC ietekme uz cilvēka fertilitāti nav zināma.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Saistībā ar febuksostata lietošanu ziņots par miegainību, reiboni, parestēziju un neskaidru redzi. Pacientiem nevajadzētu vadīt transportlīdzekļus, apkalpot mehānismus vai piedalīties bīstamos pasākumos līdz brīdim, kad viņi ir pārliecināti, ka ADENURIC neietekmēs sniegumu.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma raksturojuma kopsavilkums Visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības klīniskajos pētījumos (4072 subjekti, kuri ārstēti ar vismaz vienu devu (no 10 mg līdz 300 mg)) un pēcreģistrācijas pieredzē ir podagras uzliesmojumi, aknu darbības traucējumi, caureja, slikta dūša, galvassāpes, izsitumi un tūska. Šīs blakusparādības visbiežāk bija vieglas vai vidēji smagas. Pēcreģistrācijas pieredzē reti novērotas smagas paaugstinātas jutības reakcijas pret febuksostatu, no kurām dažas bija saistītas ar sistēmiskiem simptomiem, un reti novēroti pēkšņas kardiālas nāves gadījumi.
Blakusparādību saraksts tabulā Nākamajā tabulā ir uzskaitītas bieži sastopamas (no ≥ 1/100 līdz < 1/10), retākas (no ≥ 1/1 000 līdz < 1/100) un retas (no  1/10 000 līdz < 1/1 000) blakusparādības, kas konstatētas ar febuksostatu ārstētiem pacientiem.
Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
6

1. tabula: Blakusparādības, kas tika konstatētas apvienotajos 3. fāzes pētījumos, ilglaicīgajos

pagarinājuma pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzē

Asins un limfātiskās sistēmas

Reti

traucējumi

Pancitopēnija, trombocitopēnija, agranulocitoze*

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti

Anafilaktiskas reakcijas*, paaugstināta jutība pret zālēm*

Endokrīnās sistēmas traucējumi Retāk

Tiroīdstimulējošā hormona līmeņa paaugstināšanās asinīs

Acu bojājumi

Reti

Neskaidra redze

Vielmaiņas un uztures traucējumi Bieži***

Podagras uzliesmojumi

Retāk

Cukura diabēts, hiperlipidēmija, samazināta ēstgriba, ķermeņa

masas palielināšanās

Reti

Ķermeņa masas samazināšanās, palielināta ēstgriba, anoreksija

Psihiskie traucējumi

Retāk

Samazināta dzimumtieksme, bezmiegs

Reti

Nervozitāte

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Galvassāpes

Retāk

Reibonis, parestēzija, hemiparēze, miegainība, garšas sajūtas

pārmaiņas, hipoestēzija, hiposmija

Ausu un labirinta bojājumi

Reti

Troksnis ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Priekškambaru mirdzēšana, sirdsklauves, EKG novirzes

Reti

Pēkšņa kardiāla nāve*

Asinsvadu sistēmas traucējumi Retāk

Hipertensija, pietvīkums, karstuma viļņi

Elpošanas sistēmas traucējumi Retāk

Elpas trūkums, bronhīts, augšējo elpceļu infekcijas, klepus

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Bieži

Caureja**, slikta dūša

Retāk

Sāpes vēderā, vēdera uzpūšanās, gastroezofageālā atviļņa slimība,

vemšana, mutes sausums, dispepsija, aizcietējums, bieža vēdera

izeja, meteorisms, diskomforta sajūta kuņģī un zarnu traktā

Reti

Pankreatīts, čūlas mutes dobumā

Aknu un/vai žults izvades

Bieži

sistēmas traucējumi

Aknu darbības novirzes**

Retāk

Holelitiāze

Reti

Hepatīts, dzelte*, aknu bojājums*

Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži

Izsitumi (arī dažādi izsitumu veidi, kas sastopami ne tik bieži;

skatīt tālāk)

Retāk

Dermatīts, nātrene, nieze, ādas krāsas pārmaiņas, ādas bojājumi,

petehijas, makulozi izsitumi, makulopapulozi izsitumi, papulozi

izsitumi

7

Reti

Toksiska epidermas nekrolīze*, Stīvensa-Džonsona sindroms*,

angioneirotiskā tūska*, reakcija pret zālēm ar eozinofiliju un

sistēmiskiem simptomiem*, ģeneralizēti izsitumi (smagi)*,

eritēma, eksfoliatīvi izsitumi, folikulāri izsitumi, vezikulozi

izsitumi, pustulozi izsitumi, niezoši izsitumi*, eritematozi

izsitumi, morbiliformi izsitumi, alopēcija, hiperhidroze

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Retāk

sistēmas bojājumi

Locītavu sāpes, artrīts, skeleta - muskuļu sāpes, muskuļu vājums,

muskuļu spazmas, muskuļu sasprindzinājums, bursīts

Reti

Rabdomiolīze, locītavu stīvums, skeleta muskuļu stīvums

Nieru un urīnizvades sistēmas

Retāk

traucējumi

Nieru mazspēja, nierakmeņi, hematūrija, polakiūrija, proteinūrija

Reti

Tubulointersticiāls nefrīts*, neatliekama urinācijas tieksme

Reproduktīvās sistēmas

Retāk

traucējumi un krūts slimības

Erektilā disfunkcija

Vispārēji traucējumi un reakcijas Bieži

ievadīšanas vietā

Tūska

Retāk

Nespēks, sāpes krūšu kurvī, diskomforta sajūta krūšu kurvī

Reti

Slāpes

Izmeklējumi

Retāk

Amilāzes koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, trombocītu skaita

samazināšanās, leikocītu skaita samazināšanās, limfocītu skaita

samazināšanās, kreatīna koncentrācijas paaugstināšanās asinīs,

kreatinīna koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, hemoglobīna

koncentrācijas pazemināšanās, urīnvielas koncentrācijas

paaugstināšanās asinīs, triglicerīdu koncentrācijas paaugstināšanās

asinīs, holesterīna koncentrācijas paaugstināšanās asinīs,

hematokrīta samazināšanās, laktātdehidrogenāzes koncentrācijas

paaugstināšanās asinīs, kālija līmeņa paaugstināšanās asinīs

Reti

Glikozes koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, parciālā aktivētā

tromboplastīna laika pagarināšanās, eritrocītu skaita

samazināšanās, sārmainās fosfatāzes koncentrācijas

paaugstināšanās asinīs, kreatīnfosfokināzes līmeņa

paaugstināšanās asinīs*

* Zāļu lietošanas izraisītas blakusparādības (pēcreģistrācijas pieredze).

** Apvienoto 3. fāzes pētījumu rezultāti norādīja, ka starp pacientiem, kuri vienlaikus ārstēti ar

kolhicīnu, biežāk novēro ārstēšanas izraisītas neinfekciozas caurejas un aknu funkcionālo testu

rezultātu novirzes.

*** Informāciju par podagras uzliesmojumu sastopamību atsevišķo 3. fāzes randomizēto

kontrolēto pētījumu laikā skatīt 5.1. apakšpunktā.

Atsevišķu blakusparādību raksturojums Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā reti novērotas smagas paaugstinātas jutības reakcijas pret febuksostatu, to vidū Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze un anafilaktiskas reakcijas/šoks. Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermas nekrolīze izpaužas ar progresējošiem ādas izsitumiem un čūlām vai gļotādas bojājumiem, un acu kairinājumu. Paaugstinātas jutības reakcijas pret febuksostatu var izpausties ar šādiem simptomiem: ādas reakcijas, kam raksturīgi makulopapulozi izsitumi ar infiltrātiem, ģeneralizēti vai eksfoliatīvi izsitumi, kā arī ādas bojājumi, sejas tūska, drudzis, hematoloģiskas novirzes, piemēram, trombocitopēnija un eozinofilija, un viena vai vairāku orgānu bojājumi (aknu un nieru bojājumi, arī tubulointersticiāls nefrīts) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

8

Podagras uzliesmojumus parasti novēroja neilgi pēc ārstēšanas sākšanas, kā arī pirmo mēnešu laikā. Pēc tam podagras uzliesmojumi ar laiku kļūst retāki. Ieteicama podagras uzliesmojumu profilakse (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.*
4.9. Pārdozēšana
Zāles pārdozējušiem pacientiem ir jāsaņem simptomātiska un atbalsta terapija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: Pretpodagras līdzekļi, urīnskābes veidošanos inhibējoši līdzekļi. ATĶ kods: M04AA03
Darbības mehānisms
Urīnskābe ir purīnu metabolisma galaprodukts cilvēka organismā un veidojas kaskādē: hipoksantīns  ksantīns  urīnskābe. Abus šīs transformācijas soļus katalizē ksantīna oksidāze (XO). Febuksostats ir 2-ariltiazola atvasinājums, kas terapeitisko efektu nodrošina selektīvi inhibējot XO un līdz ar to samazinot urīnskābes līmeni asinīs. Febuksostats ir spēcīgs ne purīnu izcelsmes XO (NPSIXO) selektīvs inhibitors, kā inhibīcijas konstante (Ki) in vitro ir mazāka par vienu nanomolu. Saskaņā ar novēroto, febuksostats spēj inhibēt gan XO oksidēto, gan reducēto formu. Terapeitiskās koncentrācijās febuksostats neinhibē citus purīnu vai pirimidīnu metabolismā iesaistītos enzīmus, tas ir, guanīna deamināzi, hipoksantīna guanīna fosforiboziltransferāzi, orotāta fosforiboziltransferāzi, orotidīna mono fosfāta dekarboksilāzi un purīna nukleozīdu fosforilāzi.
Klīniskā efektivitāte un drošums
ADENURIC efektivitāte tika demonstrēta trijos 3. fāzes pamatpētījumos (divos turpmāk aprakstītajos pamatpētījumos - APEX un FACT, kā arī papildpētījumā CONFIRMS), kuros tika apsekots 4101 pacients ar hiperurikēmiju un podagru. Abos 3. fāzes pamatpētījumos ADENURIC urīnskābes līmeni asinīs spēja samazināt un saglabāt labāk par allopurinolu. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs APEX un FACT pētījumā bija to pacientu īpatsvars, kuriem iepriekšējās 3 ikmēneša vizītēs serumā konstatētais urīnskābes līmenis bija < 6,0 mg/dl (357 µmol/l). 3. fāzes CONFIRMS papildpētījumā, kura rezultāti kļuva pieejami pēc ADENURIC reģistrācijas apliecības izsniegšanas, primārais efektivitāti raksturojošais mērķa kritērijs bija pacientu daļa, kuriem pēdējās vizītes laikā urātu koncentrācija serumā bija < 6,0 mg/dl. Pētījumos netika iekļauts neviens pacients ar transplantētiem orgāniem (skatīt 4.2. apakšpunktu).
APEX pētījums: allopurinola un placebo kontrolēts pētījums par febuksostata efektivitāti (APEX) bija 3. fāzes randomizēts, dubultakls, daudzcentru, 28 nedēļas garš pētījums. Pēc nejaušības principa grupās tika iedalīti tūkstoš septiņdesmit divi (1072) pacienti: placebo (n=134), ADENURIC 80 mg QD (1 reizi dienā) (n=267), ADENURIC 120 mg QD (n=269), ADENURIC 240 mg QD (n=134) vai allopurinols (300 mg QD [n=258] pacientiem, kuru sākotnējais kreatinīna līmenis asinīs bija  1,5 mg/dl, vai 100 mg QD [n=10] pacientiem, kuru sākotnējais kreatinīna līmenis asinīs bija > 1,5 mg/dl un  2.0 mg/dl). Lai novērtētu zāļu drošumu, tika izmantoti divi simti četrdesmit mg febuksostata (2 reizes vairāk par ieteicamo lielāko devu).
9

APEX pētījumā gan ADENURIC 80 mg QD, gan ADENURIC 120 mg QD ļāva sasniegt statistiski nozīmīgi daudz labākus rezultātus par vispārpieņemtajām allopurinola devām 300 mg (n = 258) /100 mg (n = 10), jo labāk spēja samazināt sUA (urīnskābes līmeni serumā), līdz tas bija mazāks par 6 mg/dl (357 µmol/l) (skatīt 2. tabulu un 1. attēlu).

FACT pētījums: febuksostata pētījums, kurā kā kontrolzāles tika izmantots allopurinols , (FACT) bija 3. fāzes randomizēts, dubultakls, daudzcentru, 52 nedēļas garš pētījums. Pēc nejaušības principa grupās tika iedalīts septiņi simti sešdesmit (760) pacientu: ADENURIC 80 mg QD (n=256), ADENURIC 120 mg QD (n=251) vai allopurinols 300 mg QD (n=253).

FACT pētījumā gan ADENURIC 80 mg QD, gan ADENURIC 120 mg QD ļāva sasniegt statistiski nozīmīgi daudz labākus rezultātus par vispārpieņemto allopurinola devu 300 mg, jo labāk spēja samazināt sUA, līdz tas bija mazāks par 6 mg/dl (357 µmol/l), un saglabāt šādu līmeni.

2. tabulā ir apkopoti primārie efektivitātes mērķa kritēriju rezultāti.

2. tabula

To pacientu īpatsvars, kuriem iepriekšējās trijās ikmēneša vizītēs serumā konstatētais

urīnskābes līmenis bija

< 6,0 mg/dl (357 µmol/l)

Allopurinols

Pētījums

ADENURIC 80 mg QD

ADENURIC 120 mg QD

300 / 100 mg QD1

APEX

48 % *

65 % *, #

22 %

(28 nedēļas)

(n=262)

(n=269)

(n=268)

FACT

53 %*

62 %*

21 %

(52 nedēļas)

(n=255)

(n=250)

(n=251)

Kombinētie

51 %*

63 %*, #

22 %

rezultāti

(n=517)

(n=519)

(n=519)

1 analīzei tika apkopoti rezultāti no subjektiem, kuri saņēma vai nu 100 mg

QD (n=10: pacienti, kuru kreatinīna līmenis serumā bija > 1,5 un

 2,0 mg/dl), vai 300 mg QD (n=509). * p < 0,001 pret allopurinolu, # p < 0.001 pret 80 mg

ADENURIC urīnskābes līmeni serumā spēja samazināt strauji un uz ilgu laiku. Urīnskābes līmeņa serumā samazināšanās līdz < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) tika konstatēta 2. nedēļas vizītē un saglabājās visu terapijas laiku. Abu 3. fāzes pamatpētījumu gaitā konstatētie katras terapijas grupas vidējie urīnskābes līmeņi serumā ir norādīti 1. attēlā.

1. attēls Vidējie urīnskābes līmeņi serumā kombinētajos 3. fāzes pamatpētījumos

10

Vidējais (±SEM ) Urīnskābes līmeņis serumā (mg/dL)

11

10

Placebo

9

8

7

Allopurinola

6
ADENURIC 80 mg
5

4
ADENURIC 120 mg
3
ADENURIC 240 mg
2 BL 2 4 6 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 N edēļa
BL=baseline SEM=standard error of the mean

Piebilde: 509 pacienti saņēma 300 mg allopurinola QD; 10 pacientu, kuru kreatinīna līmenis serumā bija > 1,5 un ≤ 2,0 mg/dl, saņēma 100 mg QD (10 no 268 pacientiem APEX pētījumā). Lai novērtētu febuksostata drošumu, tika izmantotas 240 mg devas, kas divas reizes pārsniedza lielāko ieteicamo devu.
CONFIRMS pētījums. Šis pētījums bija randomizēts, kontrolēts, 26 nedēļas ilgs 3. fāzes pētījums, lai vērtētu 40 mg un 80 mg lielu febuksostata devu lietošanas drošumu un efektivitāti pacientiem ar podagru un hiperurikēmiju salīdzinājumā ar 300 mg vai 200 mg lielām allopurinola devām. 2269 pacienti tika randomizēti ADENURIC 40 mg QD (n = 757), ADENURIC 80 mg QD (n = 756) vai allopurinola 300/200 mg QD (n = 756) saņemšanai. Vismaz 65 % pacientu bija viegli līdz vidēji smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss 30 – 89 ml/min). 26 nedēļu laikā bija obligāti jānodrošina podagras uzliesmojumu profilakse. Pacientu, kuriem pēdējās vizītes laikā urātu koncentrācija serumā bija < 6,0 mg/dl (357 µmol/l), daļa 40 mg febuksostata, 80 mg febuksostata un 300/200 mg allopurinola grupā bija attiecīgi 45 %, 67 % un 42 %.
Primārais mērķa kritērijs pacientiem ar nieru darbības traucējumiem APEX pētījumā tika novērtēta zāļu efektivitāte 40 pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, tas ir, ar sākotnējo kreatinīna līmeni serumā > 1,5 mg/dl un  2,0 mg/dl. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kas tika iedalīti allopurinola lietotāju grupā, deva tika samazināta līdz 100 mg QD. ADENURIC primāro efektivitātes mērķa kritēriju ļāva sasniegt 44 % (80 mg QD), 45 % (120 mg QD) un 60 % (240 mg QD) pacientu, savukārt 100 mg QD allopurinola lietotāju un placebo grupā tas notika 0 % gadījumu.
Pētījumā netika konstatētas klīniski nozīmīgas atšķirības tajā, par cik procentiem samazinājās urīnskābes līmenis serumā veseliem indivīdiem neatkarīgi no viņu nieru funkcijas (58 % grupā, kurā bija apvienoti indivīdi ar normālu nieru funkciju, un 55 % grupā, kurā bija apvienoti indivīdi ar smagiem nieru funkciju traucējumiem).
CONFIRMS pētījuma laikā, saskaņā ar prospektīvi definētiem parametriem, tika analizēti dati, kas iegūti par pacientiem ar podagru un nieru darbības traucējumiem. Analīzes rezultāti parādīja, ka pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (65 % pētīto pacientu) febuksostats urātu līmeni serumā līdz < 6 mg/dl pazemina ievērojami efektīvāk par 300 mg/200 mg lielām allopurinola devām.
Primārais mērķa kritērijs pacientiem ar sUA ≥ 10 mg/dl

11

Apmēram 40 % pacientu (APEX un FACT kopā) sākotnējais sUA bija ≥10 mg/dl. Šajā apakšgrupā ADENURIC primāro efektivitātes mērķa kritēriju (sUA < 6,0 mg/dl pēdējo trīs vizīšu laikā) ļāva sasniegt 41 % (80 mg QD), 48 % (120 mg QD) un 66 % (240 mg QD) pacientu, savukārt 300 mg/100 mg QD allopurinola lietotāju grupā tas notika 9 %, bet placebo lietotāju grupā - 0 % gadījumu.
CONFIRMS pētījumā pacientu, kuriem sākotnējā urātu koncentrācija serumā bija  10 mg/dl, daļa, kuri sasniedza primārās efektivitātes mērķa kritēriju (sUA < 6,0 mg/dl pēdējās vizītes laikā), grupās, kurus ārstēja ar 40 mg febuksostata QD, 80 mg febuksostata QD un 300/200 mg allopurinola QD, bija attiecīgi 27 % (66/249), 49 % (125/254) un 31 % (72/230).
Klīniskais iznākums: pacienti, kuriem bija jāārstē podagras saasinājums APEX pētījums: astoņas nedēļas ilga profilakses perioda laikā 120 mg febuksostata terapijas grupas indivīdu, kuriem bija jāārstē podagras uzliesmojumi, daļa (36 %) bija lielāka nekā 80 mg febuksostata (28 %), 300 mg allopurinola (23 %) un placebo (20 %) grupā. Pēc profilakses perioda uzliesmojumu sastopamība palielinājās un laika gaitā pakāpeniski samazinājās. Laikā starp 8. un 28. nedēļu podagras uzliesmojumi tika ārstēti 46 – 55 % pacientu. Šī pētījuma pēdējo četru nedēļu laikā (24. - 28. nedēļā) podagras uzliesmojumi tika novēroti 15 % 80 mg un 120 mg febuksostata devu, 14 % 300 mg allopurinola devu un 20 % placebo grupas indivīdu.
FACT pētījums: astoņas nedēļas ilga profilakses perioda laikā 120 mg febuksostata terapijas grupas indivīdu, kuriem bija jāārstē podagras uzliesmojumi, daļa (36 %) bija lielāka nekā 80 mg febuksostata (22 %) un 300 mg allopurinola (22 %) terapijas grupā. Pēc šī astoņas nedēļas ilgā profilakses perioda uzliesmojumu sastopamība palielinājās un laika gaitā samazinājās (laikā starp 8. un 52. nedēļu uzliesmojumi tika ārstēti 64 un 70 % indivīdu). Šī pētījuma pēdējo četru nedēļu laikā (49. - 52. nedēļā) podagras uzliesmojumi tika novēroti 6 līdz 8 % 80 mg un 120 mg febuksostata devu un 11 % 300 mg allopurinola devu grupas indivīdu.
To indivīdu īpatsvars, kam bija jāārstē podagras saasinājumi (APEX un FACT pētījums), bija skaitliski mazāks grupās, kurās terapijas gaitā sasniegtais vidējais urīnskābes līmenis serumā bija < 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl vai < 4,0 mg/dl, salīdzinot ar grupu, kurā pēdējo 32 terapijas nedēļu gaitā (no 20.-24. nedēļas līdz 49.-52. nedēļai) sasniegtais vidējais urīnskābes līmenis serumā bija ≥ 6,0 mg/dl.
CONFIRMS pētījumā pacientu, kuriem laikā starp 1. dienu un 6. mēnesi (ieskaitot) bija nepieciešama podagras uzliesmojumu ārstēšana, procentuālais daudzums 80 mg febuksostata un allopurinola grupās bija attiecīgi 31 un 25 %. 80 mg un 40 mg febuksostata grupās pacientu daļu, kuriem bija jāārstē podagras uzliesmojumi, atšķirības netika novērotas.
Ilgstoši, atklāti pagarinājuma pētījumi EXCEL pētījums (C02-021). Šis pētījums bija trīs gadus ilga atklāta, daudzcentru, randomizēta, ar allopurinolu kontrolēta 3. fāzes pētījuma pagarinājums lietošanas drošuma noteikšanai pacientiem, kuri pabeiguši dalību 3. fāzes pamatpētījumos (APEX vai FACT). Pavisam tika iekļauti 1086 pacienti, kuri saņēma 80 mg ADENURIC QD (n = 649), 120 mg Adenuric QD (n = 292) vai 300/100 mg allopurinola QD (n = 145). Aptuveni 69 % pacientu stabilas galīgās terapijas shēmas sasniegšanai ārstēšanas veids nebija jāmaina. Pacienti, kuriem trīs reizes pēc kārtas sUA līmenis bija > 6,0 mg/dl, no pētījuma tika izslēgti. Urātu līmenis serumā laika gaitā nemainījās (t. i., 91 % un 93 % pacientu, kuri sākumā tika ārstēti ar attiecīgi 80 mg un 120 mg lielām febuksostata devām, pēc 36 mēnešiem sUA bija < 6 mg/dl).
Trijos gados iegūtie rezultāti parādīja, ka podagras saasinājumi praktiski beidzās un mazāk nekā 4 % pacientu bija nepieciešama podagras saasinājuma ārstēšana (t.i., vairāk nekā 96 % pacientu saasinājuma ārstēšana nebija nepieciešama) pēc 16-24 mēnešiem un pēc 30-36 mēnešiem.
46 % un 38 % pacientu, kuri saņēma galīgo terapiju ar attiecīgi 80 vai 120 mg lielām febuksostata devām QD, laikā starp terapijas sākumu un pēdējo vizīti pilnīgi izzuda primāri palpējamie sāļu izgulsnējumi.
12

FOCUS pētījums (TMX-01-005) bija 5 gadus ilgs atklāts daudzcentru 2. fāzes pētījuma pagarinājums, lai vērtētu lietošanas drošumu pacientiem, kuri pabeiguši četras nedēļas ilgu dubultmaskētu zāļu lietošanu pētījumā TMX-00-004. Tika iekļauti 116 pacienti, kuri sākumā saņēma pa 80 mg febuksostata QD. 62 % pacientu sUA < 6 mg/dl uzturēšanai deva nebija jāpielāgo, bet 38 % pacientu galīgās stabilās devas sasniegšanai bija jāpielāgo deva.
Katras lietotās febuksostata devas gadījumā pacientu daļa, kuriem pēdējās vizītes laikā urātu līmenis serumā bija < 6,0 mg/dl (357 µmol/l), bija lielāka par 80 % (81 – 100 %).
3. fāzes klīnisko pētījumu laikā 5,0 % pacientu, kurus ārstēja ar febuksostatu, tika konstatētas nelielas patoloģiskas izmaiņas aknu funkciju testu rezultātos. To biežums bija līdzīgs ziņotajam par ārstēšanu ar allopurinolu (4,2 %) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Atklātos, paplašinātos klīniskos pētījumos 5,5 % pacientu, ilgstoši ārstētiem ar febuksostatu, kā arī 5,8 % pacientu, ārstētiem ar allopurinolu, tika novērotas palielinātas TSH vērtības (> 5,5 µIU/ml) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pēcreģistrācijas ilgtermiņa pētījumi Pētījums CARES bija daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts, vismaz līdzvērtīgas efektivitātes pētījums, kurā salīdzināja KV iznākumus, lietojot febuksostatu un allopurinolu podagras slimniekiem, kuriem anamnēzē bija kāda no nozīmīgām KV slimībām, tai skaitā MI, hospitalizācija nestabilas stenokardijas dēļ, koronāras vai cerebrālas revaskularizācijas procedūra, insults, pārejoša išēmijas lēkme ar hospitalizāciju, perifēro asinsvadu slimība vai cukura diabēts ar pierādītu mikrovaskulāru vai makrovaskulāru slimību. Lai panāktu sUS līmeni zem 6 mg/dl, febuksostata deva titrēta no 40 mg līdz 80 mg (neatkarīgi no nieru darbības rādītājiem), un allopurinola deva, palielinot par 100 mg, titrēta no 300 līdz 600 mg pacientiem ar normāliem nieru darbības rādītājiem vai viegliem nieru darbības traucējumiem un no 200 līdz 400 mg pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem. Primārais mērķa kritērijs pētījumā CARES bija laiks līdz pirmajam MACE (Major Adverse Cardiovascular Event) gadījumam: šajā kombinācijā ietilpst neletāls MI, neletāls insults, KV nāve un nestabila stenokardija ar neatliekamu koronāru revaskularizāciju. Mērķa kritērijus (primāro un sekundāros) analizēja ārstēt paredzēto pacientu (intention-to-treat, ITT) populācijā, un analīzē tika iekļautas visas pētāmās personas, kuras bija randomizētas un saņēmušas vismaz vienu dubultmaskēto pētījuma zāļu devu. Kopumā 56,6% pacientu priekšlaicīgi pārtrauca dalību šajā pētījumā, un 45% neieradās uz visām pētījuma vizītēm. Kopumā novēroja 6190 pacientus, un novērošanas ilguma mediāna bija 32 mēneši, savukārt zāļu iedarbības ilguma mediāna bija 728 dienas pacientiem febuksostata grupā (n = 3098) un 719 dienas allopurinola grupā (n = 3092). Primāro MACE mērķa kritēriju ar līdzīgu biežumu konstatēja gan febuksostata, gan allopurinola grupās (attiecīgi 10,8% un 10,4% pacientu; riska attiecība [RA] 1,03; divpusējais atkārtotais ticamības intervāls [TI] 0,87–1,23). Atsevišķu MACE komponentu analīzē KV nāve biežāk bija konstatējama febuksostata nekā allopurinola grupā (4,3% salīdzinājumā ar 3,2% pacientu; RA 1,34; 95% TI 1,03–1,73). Citu MACE notikumu biežums febuksostata un allopurinola grupā bija līdzīgs; t. i., neletāls MI (3,6% salīdzinājumā ar 3,8% pacientu; RA 0,93; 95% TI 0,72–1,21), neletāls insults (2,3% salīdzinājumā ar 2,3% pacientu; RA 1,01; 95% TI 0,73–1,41) un neatliekama revaskularizācija nestabilas stenokardijas dēļ (1,6% salīdzinājumā ar 1,8% pacientu; RA 0,86; 95% TI 0,59–1,26). Febuksostata grupā salīdzinājumā ar allopurinola grupu lielāks bija arī jebkāda cēloņa mirstības rādītājs (7,8% salīdzinājumā ar 6,4% pacientu; RA 1,22; 95% TI 1,01–1,47), ko galvenokārt noteica lielāks KV nāves rādītājs šajā grupā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Hospitalizācijas konstatētas sirds mazspējas dēļ, stacionēšanas ar išēmiju nesaistītas aritmijas dēļ, venozas trombembolijas un hospitalizācijas pārejošu išēmijas lēkmju dēļ rādītāji febuksostata un allopurinola grupās bija līdzīgi.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Veseliem indivīdiem febuksostata maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) un laiks, kurā zāles saglabājas plazmā (AUC), pēc vienas vai vairāku 10 mg - 120 mg devu ievadīšanas palielinājās
13

proporcionāli devai. Ja indivīds saņēma 120 mg - 300 mg, febuksostata AUC pieauga straujāk nekā proporcionāli devai. Zāļu uzkrāšanās, reizi 24 stundās ievadot 10 mg - 240 mg, netika konstatēta. Febuksostata vidējais galīgās eliminācijas pusperiods (t1/2) ir apmēram 5-8 stundas.
Farmakokinētika/farmakodinamika populācijas ietvaros tika pētīta, apsekojot 211 pacientus ar hiperurikēmiju un podagru, kuri saņēma 40-240 mg QD ADENURIC. Kopumā šajās analīzēs konstatētie febuksostata farmakokinētiskie parametri atbilda tiem, kas tika iegūti, apsekojot veselus subjektus, tātad veseli subjekti ļauj spriest par zāļu farmakokinētiku/farmakodinamiku podagras slimnieku organismā.
Uzsūkšanās Febuksostats tiek absorbēts strauji (tmax ir 1,0-1,5 h) un labi (vismaz 84 %). Pēc vienas vai vairākām perorāli reizi dienā ievadītām 80 vai 120 mg devām Cmax bija attiecīgi apmēram 2,8-3,2 µg/ml un 5,05,3 µg/ml. Febuksostata tablešu absolūtā biopieejamība nav pētīta.
Ja vairākas vienu reizi dienā perorāli ievadītas 80 mg devas vai viena 120 mg deva tika lietota kopā ar ļoti treknu maltīti, Cmax samazinājās attiecīgi par 49 % un 38 %, bet AUC - par 18 % un 16 %. Tomēr testu laikā (vairākas 80 mg devas) klīniski būtiskas izmaiņas seruma urīnskābes līmeņa kritumā netika konstatētas. Tāpēc ADENURIC var lietot neatkarīgi no maltītēm.
Izkliede Febuksostata šķietamais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī (Vss/F), iekšķīgi lietojot 10-300 mg, ir 2975 l. Ar plazmas proteīniem (galvenokārt albumīniem) saistās apmēram 99,2 % febuksostata, un šī proporcija ir nemainīga koncentrāciju intervālā, kas tiek sasniegts, lietojot 80 un 120 mg devas. Ar plazmas proteīniem saistās apmēram 82-91 % aktīvo metabolītu.
Biotransformācija Febuksostats tiek plaši metabolizēts, konjugējoties enzīma uridīna difosfāta glikuronoziltransferāzes (UDPGT) sistēmā un oksidējoties citohroma P450 (CYP) sistēmā. Ir identificēti četri farmakoloģiski aktīvi hidroksilmetabolīti, no kuriem trīs ir konstatēti cilvēka plazmā. In vitro pētījumi, izmantojot cilvēka aknu mikrosomas, atklāja, ka šos oksidatīvos metabolītus veidoja galvenokārt CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 vai CYP2C9, bet febuksostata glikuronīdu veidoja galvenokārt UGT 1A1, 1A8 un 1A9.
Eliminācija Febuksostats tiek eliminēts gan caur aknām, gan nierēm. Pēc perorāli ievadītiem 80 mg ar 14Ciezīmēta febuksostata, apmēram 49 % devas izdalījās urīnā neizmanīta febuksostata (3 %), aktīvās vielas acilglikuronīda (30 %), zināmo oksidatīvo metabolītu un to konjugātu (13 %) un nezināmu metabolītu veidā (3 %). Papildus ekskrēcijai urīnā apmēram 45 % devas izdalījās izkārnījumos neizmanīta febuksostata (12 %), aktīvās vielas acilglikuronīda (1 %), zināmo oksidatīvo metabolītu un to konjugātu (25 %) un nezināmu metabolītu veidā (7 %).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem, kuri bija lietojuši vairākas 80 mg ADENURIC devas, febuksostata Cmax bija tāda pati kā indivīdiem ar normālu nieru funkciju. Febuksostata vidējais kopējais AUC pieauga apmēram 1,8 reizes no 7,5 gh/ml indivīdiem ar normālu nieru funkciju līdz 13,2 g.h/ml indivīdiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem. Aktīvo metabolītu Cmax un AUC palielinājās attiecīgi 2 un 4 reizes. Tomēr, ja pacientam ir viegla vai vidēji smagu nieru mazspēja, devu koriģēt nav nepieciešams.
Aknu darbības traucējumi Indivīdiem ar viegliem (Child-Pugh A klase) vai vidēji smagiem (Child-Pugh B klase) aknu darbības traucējumiem, kas bija lietojuši vairākas 80 mg ADENURIC devas, febuksostata un to metabolītu Cmax un AUC bija tāds pats kā indivīdiem ar normālu aknu funkciju. Pētījumi ar pacientiem, kam ir smagi aknu darbības traucējumi (Child-Pugh C klase), nav veikti.
Vecums
14

Gados vecākiem cilvēkiem, kas perorāli bija lietojuši vairākas ADENURIC devas, febuksostata un tā metabolītu AUC būtībā bija tādi paši kā jaunākiem veseliem indivīdiem.
Dzimums Sievietēm, kas perorāli bija lietojušas vairākas ADENURIC devas, Cmax un AUC bija attiecīgi par 24 % un 12 % augstāks, nekā vairākas zāļu devas perorāli lietojušiem vīriešiem. Tomēr, koriģējot Cmax un AUC saskaņā ar ķermeņa masu, iegūtie rezultāti bija vienādi abiem dzimumiem. Devas koriģēšana atkarībā no dzimuma nav nepieciešama.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos pētījumos, kopumā, ietekme tika konstatēta, ja devas būtiski pārsniedza maksimālās cilvēkiem paredzētās devas.
Ar žurkām iegūtie farmakokinētiskās modelēšanas un simulācijas dati liecina, ka, vienlaikus lietojot febuksostatu, merkaptopurīna/azatioprīna deva jāsamazina līdz 20 % vai mazāk no iepriekš izrakstītās devas, lai izvairītos no iespējamām hematoloģiska rakstura izmaiņām (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Kancerogenitāte, mutagenitāte, auglības traucējumi Žurku tēviņiem, kas bija saņēmuši lielas devas (apmēram 11 reižu lielākas nekā cilvēki) un kam bija ksantīna akmeņi, tika novērots statistiski nozīmīgs urīnpūšļa audzēju (pārejas šūnu papilomas un karcinomas) skaita pieaugums. Peļu un žurku tēviņiem un mātītēm jebkura cita veida audzēju sastopamība būtiski nepalielinājās. Šīs atrades ir atzītas par sugai specifisku purīnu metabolisma izpausmi un urīna sastāva īpatnību, kam nav nozīmes klīniskajā praksē.
Genotoksicitātes standarta testi neatklāja bioloģiski nozīmīgu febuksostata genotoksisku iedarbību.
Perorāli ievadītas febuksostata devas līdz 48 mg/kg/dienā tika atzītas par tādām, kas neietekmē žurku tēviņu un mātīšu auglību un spēju vairoties.
Febuksostata negatīva iedarbība uz auglību, teratogēna iedarbība vai kaitējums auglim netika konstatēts. Žurku mātītēm, kas bija saņēmušas 4,3 reizes lielāku devu nekā cilvēki, tika konstatēta toksiska iedarbība, samazinājās atradināšanas indekss un aizkavējās mazuļu attīstība. Teratoloģijas pētījumos, kuros grūsnas žurkas saņēma apmēram 4,3 reizes un grūsni truši - apmēram 13 reižu lielākas devas nekā cilvēki, teratogēna iedarbība netika konstatēta.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Laktozes monohidrāts Mikrokristāliskā celuloze Magnija stearāts Hidroksipropilceluloze Nātrija kroskarmelozes sāls Hidratēts koloidālais silīcija dioksīds
Tabletes apvalks Opadry II dzeltenais, 85F42129, kas satur: Polivinilspirtu Titāna dioksīdu (E171) Makrogolu 3350 Talku Dzelzs oksīdu, dzelteno (E172)
15

6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Caurspīdīgs (Aclar/PVH/Al vai PVH/PE/PVDH/Al) blisters, kas satur 14 tablešu.
ADENURIC 80 mg ir pieejams 14, 28, 42, 56, 84 un 98 apvalkoto tablešu iepakojumā.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luksemburga
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/08/447/001 EU/1/08/447/002 EU/1/08/447/005 EU/1/08/447/006 EU/1/08/447/007 EU/1/08/447/008 EU/1/08/447/013 EU/1/08/447/014 EU/1/08/447/015 EU/1/08/447/016 EU/1/08/447/017 EU/1/08/447/018
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 21. aprīlis, 2008. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 20. decembris, 2012.
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
16

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
17

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
ADENURIC 120 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra tablete satur 120 mg febuksostata (Febuxostatum).
Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību katra tablete satur 114,75 mg laktozes (monohidrāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete).
Bāli dzeltenas vai dzeltenas, apvalkotas, kapsulas formas tabletes, kuru vienā pusē ir iegravēts "120".
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
ADENURIC paredzēts hroniskas hiperurikēmijas (paaugstināta urīnskābes līmeņa asinīs) ārstēšanai, ja urīnskābe jau uzkrājas organismā (tai skaitā, ja pacientam ir konstatēti urīnskābes depozīti un/vai podagra).
ADENURIC paredzēts hiperurikēmijas profilaksei un ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem veic ļaundabīga asins šūnu audzēja (ar vidēju vai lielu tumora līzes sindroma (TLS) risku) ķīmijterapiju.
ADENURIC ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Podagras gadījumā: ADENURIC ieteicamā deva ir 80 mg vienu reizi dienā, neatkarīgi no ēšanas. Ja urīnskābes līmenis serumā pēc 2-4 nedēļām ir > 6 mg/dl (357 µmol/l), var apsvērt 120 mg ADENURIC lietošanu vienu reizi dienā.
ADENURIC darbojas pietiekami ātri, lai urīnskābes līmeni serumā varētu pārbaudīt pēc 2 nedēļām. Terapijas mērķis ir samazināt urīnskābes līmeni serumā un neļaut tam paaugstināties virs 6 mg/dl (357 µmol/l).
Ir ieteicama vismaz 6 mēnešus ilga podagras saasinājuma profilakse (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Tumora līzes sindroma gadījumā: ADENURIC ieteicamā deva ir 120 mg vienu reizi dienā neatkarīgi no ēšanas. ADENURIC jāsāk lietot divas dienas pirms citotoksiskās terapijas sākšanas un jāturpina vismaz 7 dienas; ārstēšanu var pagarināt līdz 9 dienām saskaņā ar klīniski novērtēto ķīmijterapijas ilgumu.
Gados vecāki cilvēki Gados vecākiem cilvēkiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).
18

Nieru darbības traucējumi Zāļu efektivitāte un drošums pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min, skatīt 5.2. apakšpunktu) vēl nav pilnībā novērtēts. Ja pacientam ir viegli vai vidēji smagi nieru darbības traucējumi, devu koriģēt nav nepieciešams.
Aknu darbības traucējumi Febuksostata efektivitāte un drošums pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh C klase) nav pētīts.
Podagras gadījumā pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem ieteicamā deva ir 80 mg. Dati par pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ir ierobežoti.
Tumora līzes sindroma gadījumā no dalības 3. fāzes klīniskajā pamatpētījumā (FLORENCE) tika izslēgtas tikai pētāmās personas ar smagu aknu mazspēju. Aknu darbības pārmaiņu dēļ pētījumā iekļautajiem pacientiem deva nebija jāpielāgo.
Pediatriskā populācija ADENURIC drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 18 gadu vecumam, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids Iekšķīgai lietošanai. ADENURIC jālieto perorāli, to var lietot gan ēšanas laikā, gan tukšā dūšā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Sirds un asinsvadu sistēmas traucējumi Hroniskas hiperurikēmijas ārstēšana
Pacientiem ar nozīmīgām kardiovaskulārām slimībām (piemēram, miokarda infarktu, insultu vai nestabilu stenokardiju) jāizvairās no ārstēšanas ar febuksostatu, ja vien nav citas atbilstošas terapijas iespējas. APEX un FACT pētījuma (bet ne CONFIRMS pētījuma) apvienotajā febuksostata grupā pētījuma veicēju aprakstītā kardiovaskulāro APTC notikumu (definēti kā Antiagregantu pētnieku darba grupas jeb APTC formulētie iznākumi, tostarp arī kardiovaskulāra nāve, ne-letāls miokarda infarkts un neletāls insults) sastopamība skaitliski bija lielāka nekā apvienotajā allopurinola grupā (1,3 gadījumi pret 0,3 gadījumiem uz 100 pacientgadiem (PG)) (detalizētu pētījumu aprakstu skatīt 5.1. apakšpunktā). Kopējā pētījuma veicēju aprakstītā kardiovaskulāro APTC notikumu sastopamība apvienotajos 3. fāzes pētījumos (APEX, FACT un CONFIRMS) bija 0,7 pret 0,6 gadījumiem uz 100 PG. Ilglaicīgu pagarinājuma pētījumu laikā pētnieku aprakstīto APTC notikumu sastopamība febuksostata un allopurinola grupā bija attiecīgi 1,2 un 0,6 gadījumi uz 100 PG. Statistiski ticamas atšķirības netika konstatētas un netika pierādīta cēloņsakarība saistībā ar febuksostata lietošanu. Konstatētie riska faktori šiem pacientiem bija aterosklerotiska slimība anamnēzē un/vai miokarda infarkts vai sastrēguma sirds mazspēja. Pēcreģistrācijas CARES pētījumā (detalizētu pētījuma aprakstu skatīt 5.1. apakšpunktā) MACE (Major Adverse Cardiovascular Event) gadījumu skaits ar febuksostatu un allopurinolu ārstētiem pacientiem bija līdzīgs (riska attiecība [RA] 1,03; 95% divpusējais atkārtotais ticamības intervāls [TI] 0,87–1,23), bet febuksostata grupā biežāk novērota kardiovaskulāra (KV) nāve (4,3% salīdzinājumā ar 3,2% pacientu; RA 1,34; 95% TI 1,03–1,73).
Hiperurikēmijas profilakse un ārstēšana pacientiem ar TLS risku
19

Pacientiem, kam veic ļaundabīga asins šūnu audzēja (ar vidēju vai lielu tumora līzes sindroma risku) ķīmijterapiju un kas tiek ārstēti ar ADENURIC, atbilstoši klīniskai nepieciešamībai jāveic sirdsdarbības uzraudzība.
Alerģija pret zālēm / paaugstināta jutība Pēcreģistrācijas periodā reti ir saņemti ziņojumi par smagām alerģiskām/paaugstinātas jutības reakcijām, arī par dzīvībai bīstamo Stīvensa-Džonsona sindromu, toksisku epidermas nekrolīzi un akūtām anafilaktiskām reakcijām/šoku. Lielākajā daļā gadījumu šīs reakcijas novēroja pirmajā febuksostata terapijas mēnesī. Daži no šiem pacientiem, bet ne visi, ziņoja par nieru darbības traucējumiem un/vai paaugstinātu jutību pret allopurinolu anamnēzē. Atsevišķos gadījumos smagas paaugstinātas jutības reakcijas, arī reakcija pret zālēm ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS), bija saistītas ar drudzi, hematoloģiskiem, nieru vai aknu darbības traucējumiem. Alerģisku/paaugstinātas jutības reakciju (skatīt 4.8. apakšpunktu) pazīmes un simptomi jādara zināmi pacientiem, kā arī jāveic rūpīga to novērošana. Ārstēšana ar febuksostatu nekavējoties jāpārtrauc, ja rodas smagas alerģiskas/paaugstinātas jutības reakcijas, arī Stīvensa-Džonsona sindroms, jo, laikus pārtraucot zāļu lietošanu, pacientam ir labāka prognoze. Febuksostatu nedrīkst atkārtoti lietot pacienti, kuriem radušās alerģiskas/paaugstinātas jutības reakcijas, arī Stīvensa-Džonsona sindroms un akūtas anafilaktiskas reakcijas/šoks.
Akūtas podagras lēkmes (podagras saasinājumi) Febuksostatu drīkst sākt lietot tikai pēc tam, kad akūta podagras lēkme ir pilnībā norimusi. Febuksostata terapijas sākumā, kad mainās urīnskābes līmenis serumā un tā rezultātā tiek mobilizēta audos izgulsnējusies urīnskābe, var attīstīties podagras saasinājumi (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Pirms febuksostata terapijas ir ieteicama vismaz 6 mēnešus ilga podagras saasinājuma profilakse, lietojot NPL (nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus) vai kolhicīnu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja podagras saasinājums attīstās febuksostata terapijas laikā, preparāta lietošana nav jāpārtrauc. Podagras saasinājums ir jākontrolē ārstēšanas gaitā, atbilstoši katra pacienta stāvoklim. Ilgstoši lietojot febuksostatu, podagras saasinājumu biežums un intensitāte samazinās.
Ksantīna uzkrāšanās Pacientiem ar izteikti pastiprinātu urīnskābes veidošanās intensitāti (piemēram, ļaundabīgo slimību un to ārstēšanas laikā vai slimojot ar Leša-Nihana sindromu) ksantīna absolūtā koncentrācija urīnā retos gadījumos var pieaugt līdz līmenim, pie kura notiek šīs vielas uzkrāšanās urīnceļos. Tas netika novērots ADENURIC klīniskajā pamatpētījumā, ārstējot tumora līzes sindromu. Tā kā pieredzes par febuksostata lietošanu nav, ārstējot pacientus ar Leša-Nihana sindromu, zāles izmantot nav ieteicams.
Merkaptopurīns/azatioprīns Febuksostatu nav ieteicams lietot pacientiem, kas vienlaicīgi tiek ārstēti ar merkaptopurīnu/azatioprīnu, jo ksantīna oksidāzes inhibēšana, febuksostata dēļ, var paaugstināt merkaptopurīna/azatioprīna plazmas koncentrāciju, kas var izraisīt smagu toksicitāti. Mijiedarbības pētījumi cilvēkiem nav veikti. Gadījumos, ja nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas lietošanas, merkaptopurīna/azatioprīna devas ieteicams samazināt. Balstoties uz preklīnisko pētījumu datu modelēšanas un simulācijas analīzi žurkām, lietojot vienlaikus ar febuksostatu, merkaptopurīna/azatioprīna deva jāsamazina līdz 20 % vai mazāk no iepriekš izrakstītās devas, lai izvairītos no iespējamām hematoloģiska rakstura izmaiņām (skatīt 4.5. un 5.3. apakšpunktu).
Pacienti rūpīgi jānovēro, un pēc tam jāpielāgo merkaptopurīna /azatioprīna deva, pamatojoties uz terapeitiskās atbildes novērtējumu un iespējamo toksisko iedarbību.
Orgānu transplantātu recipienti Nav pieredzes, lietojot orgānu transplantātu recipientiem, tāpēc febuksostata lietošana šai pacientu grupai nav ieteicama (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Teofilīns Vienlaicīgas 80 mg febuksostata un vienas 400 mg teofilīna devas lietošanas gadījumā veselām pētāmām personām nekonstatēja nekādu farmakokinētisku mijiedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).
20

Pacientiem, kas tiek ārstēti ar teofilīnu, 80 mg febuksostata var lietot, nebaidoties no teofilīna līmeņa paaugstināšanās plazmā. Par 120 mg febuksostata dati nav pieejami.
Aknu darbības traucējumi Apvienoto 3. fāzes klīnisko pētījumu laikā pacientiem, kurus ārstēja ar febuksostatu (5,0 %), tika konstatētas nelielas patoloģiskas izmaiņas aknu funkciju testu rezultātos. Aknu funkciju testu ir ieteicams veikt pirms febuksostata terapijas uzsākšanas, pēc tam to periodiski, atkarībā no ārsta viedokļa, atkārtojot (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Vairogdziedzera darbības traucējumi Paaugstināts TSH līmenis (> 5.5 µIU/m) tika konstatēts pacientiem, kas febuksostatu bija lietojuši ilgstoši (5,5 %) ilglaicīgos atklātos pagarinājuma pētījumos. Pacientiem ar izmainītu vairogdziedzera darbību febuksostats ir jālieto piesardzīgi (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Laktoze Febuksostata tabletes satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar tādām reti sastopamām iedzimtām vielmaiņas problēmām, kā galaktozes nepanesība, Lapp laktāzes deficīts vai glikozesgalaktozes malabsorbcija. 4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Merkaptopurīns/azatioprīns Ņemot vērā febuksostata ietekmi uz ksantīna oksidāzes (XO) inhibīciju, zāļu vienlaicīga lietošana nav ieteicama. XO inhibīcija febuksostata ietekmē var izsaukt šo zāļu koncentrācijas pieaugumu plazmā un izraisīt toksicitāti. Mijiedarbības pētījumi starp febuksostatu un zālēm (izņemot teofilīnu), kuras tiek metabolizētas ar XO, cilvēkiem nav veikti. Ar žurkām iegūtie modelēšanas un simulācijas dati norāda, ka, vienlaikus lietojot febuksostatu, merkaptopurīna/azatioprīna deva jāsamazina līdz 20 % vai mazāk no iepriekš izrakstītās devas (skatīt 4.4. un 5.3. apakšpunktu).
Pētījumi par febuksostata mijiedarbību ar citiem citotoksiskiem ķīmijterapijas līdzekļiem nav veikti. Tumora līzes sindroma pamatpētījumā pacienti, kuriem tika veikta dažādu shēmu ķīmijterapija, arī ar monoklonālām antivielām, saņēma 120 mg febuksostata dienā. Taču zāļu-zāļu un zāļu-slimības mijiedarbība šajā pētījumā netika pārbaudīta. Tāpēc nevar izslēgt iespējamu mijiedarbību ar jebkuru vienlaikus lietotu citotoksisku līdzekli.
Rosiglitazons/CYP2C8 substrāti Pierādīts, ka in vitro febuksostats ir vājš CYP2C8 inhibitors. Pētījumā veselām pētāmām personām vienlaikus lietojot 120 mg febuksostata reizi dienā un vienu 4 mg perorālu rosiglitazona devu, nekonstatēja nekādu ietekmi uz rosiglitazona un tā metabolīta N-dezmetilrosiglitazona farmakokinētiku, kas liecina, ka in vivo febuksostats nav CYP2C8 enzīma inhibitors. Tāpēc nav paredzams, ka vienlaicīgas febuksostata un rosiglitazona vai citu CYP2C8 substrātu lietošanas gadījumā būs nepieciešama šo zāļu devas pielāgošana.
Teofilīns Veikts pētījums veselām pētāmām personām par mijiedarbību ar febuksostatu, lai novērtētu, vai XO inhibīcija var paaugstināt teofilīna līmeni asinsritē, kā tas ziņots citu XO inhibitoru lietošanas gadījumā. Pētījuma rezultāti parādīja, ka 80 mg febuksostata lietošana vienreiz dienā kopā ar vienu 400 mg teofilīna devu neietekmē teofilīna farmakokinētiku vai lietošanas drošumu. Tāpēc, 80 mg febuksostata un teofilīnu lietojot vienlaicīgi, īpaša piesardzība nav nepieciešama. Par 120 mg febuksostata dati nav pieejami.
Naproksēns un citi glikuronizācijas inhibitori Febuksostata metabolisms ir atkarīgs no bilirubīna-UDP glikuronoziltransferāzes (UGT) enzīmiem. Zāles, kas inhibē glikuronizāciju, kā, piemēram, NPL un probenecīds, teorētiski var ietekmēt febuksostata elimināciju. Veselīgiem indivīdiem, kas vienlaicīgi lietoja febuksostatu un 250 mg naproksēna 2 reizes dienā, pieauga febuksostata iedarbība uz organismu (Cmax 28 %, AUC 41 % un t1/2
21

26 %). Klīniskajos pētījumos naproksēna vai citu NPL/Cox-2 inhibitoru lietošana netika saistīta ar klīniski nozīmīgu nevēlamu parādību sastopamības pieaugumu.
Febuksostatu var lietot vienlaicīgi ar naproksēnu, nemainot ne febuksostata, ne naproksēna devu.
Glikuronizācijas inducētāji Spēcīgi UGT enzīmu inducētāji var pastiprināt febuksostata metabolismu un samazināt tā efektivitāti. Tāpēc 1-2 nedēļas pēc spēcīga glikuronizācijas inducētāja lietošanas sākuma ir ieteicams pārbaudīt urīnskābes līmeni serumā. Savukārt, pārtraucot inducētāja lietošanu, var paaugstināties febuksostata līmenis plazmā.
Kolhicīns/indometacīns/hidrohlorotiazīds/varfarīns Febuksostatu var lietot vienlaicīgi ar kolhicīnu vai indometacīnu, nemainot ne febuksostata, ne otru zāļu devu.
Febuksostatu lietojot kopā ar hidrohlorotiazīdu, febuksostata devu koriģēt nav nepieciešams.
Febuksostatu lietojot kopā ar varfarīnu, varfarīna devu koriģēt nav nepieciešams. Febuksostata (80 mg vai 120 mg 1 reizi dienā) lietošana vienlaikus ar varfarīnu veseliem cilvēkiem neietekmēja varfarīna farmakokinētiku. Vienlaicīga febuksostata lietošana neietekmēja arī INR un VII faktora aktivitāti.
Desipramīns/CYP2D6 substrāti. In vitro konstatēts, ka febuksostats ir vājš CYP2D6 inhibitors. Veseliem indivīdiem, kas lietoja 120 mg ADENURIC QD (1 reizi dienā), desipramīna (CYP2D6 substrāts) AUC pieauga par 22 %, tātad febuksostatu var uzskatīt par vāju CYP2D6 enzīma inhibitoru in vivo. Tāpēc, febuksostatu lietojot kopā ar citiem CYP2D6 substrātiem, to devas mainīt nav nepieciešams.
Antacīdi Vienlaicīgi lietots magnija hidroksīdu vai alumīnija hidroksīdu saturošs antacīds aizkavē febuksostata absorbciju (apmēram par 1 stundu) un par 32 % samazina Cmax, taču būtiskas AUC izmaiņas nav novērotas. Tādēļ febuksostatu var lietot neatkarīgi no tā, vai pacients lieto antacīdus.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Dati par ļoti nelielu skaitu grūtniecību, kuru laikā tika lietots febuksostats, neliecina, ka zālēm būtu nevēlama ietekme uz grūtniecību vai augļa/jaundzimušā bērna veselību. Pētījumi ar dzīvniekiem nav atklājuši tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrija/augļa attīstību vai dzemdībām (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais cilvēka apdraudējums nav zināms. Febuksostatu nevajadzētu lietot grūtniecības laikā.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai febuksostats izdalās cilvēka pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem ir konstatēts, ka aktīvā viela izdalās pienā un aizkavē mazuļu attīstību. Iespējams, ka mātes lietotās zāles var apdraudēt zīdaini. Febuksostatu nevajadzētu lietot zīdīšanas laikā.
Fertilitāte Pētījumos par ietekmi uz vairošanos dzīvniekiem (lietotjot devas līdz 48 mg/kg/dienā) nenovēroja no devas atkarīgu nevēlamu ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). ADENURIC ietekme uz cilvēka fertilitāti nav zināma.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Saistībā ar febuksostata lietošanu ziņots par miegainību, reiboni, parestēziju un neskaidru redzi. Pacientiem nevajadzētu vadīt transportlīdzekļus, apkalpot mehānismus vai piedalīties bīstamos pasākumos līdz brīdim, kad viņi ir pārliecināti, ka ADENURIC neietekmēs sniegumu.
22

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma raksturojuma kopsavilkums Visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības pacientiem ar podagru klīniskajos pētījumos (4072 subjekti, kuri ārstēti ar vismaz vienu devu (no 10 mg līdz 300 mg)) un pēcreģistrācijas pieredzē ir podagras uzliesmojumi, aknu darbības traucējumi, caureja, slikta dūša, galvassāpes, izsitumi un tūska. Šīs blakusparādības visbiežāk bija vieglas vai vidēji smagas. Pēcreģistrācijas pieredzē reti novērotas smagas paaugstinātas jutības reakcijas pret febuksostatu, no kurām dažas bija saistītas ar sistēmiskiem simptomiem, un reti novēroti pēkšņas kardiālas nāves gadījumi.

Blakusparādību saraksts tabulā Nākamajā tabulā ir uzskaitītas bieži sastopamas (no ≥ 1/100 līdz < 1/10), retākas (no ≥ 1/1000 līdz
< 1/100) un retas (no  1/10 000 līdz < 1/1 000) blakusparādības, kas konstatētas ar febuksostatu ārstētiem pacientiem. Sastopamības biežums norādīts, ņemot vērā pētījumu rezultātus un pēcreģistrācijas lietošanas pieredzi pacientiem ar podagru.

Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula: Blakusparādības, kas tika konstatētas apvienotajos 3. fāzes pētījumos, ilglaicīgajos

pagarinājuma pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzē pacientiem ar podagru

Asins un limfātiskās sistēmas

Reti

traucējumi

Pancitopēnija, trombocitopēnija, agranulocitoze*

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti

Anafilaktiskas reakcijas*, paaugstināta jutība pret zālēm*

Endokrīnās sistēmas traucējumi Retāk

Tiroīdstimulējošā hormona līmeņa paaugstināšanās asinīs

Acu bojājumi

Reti

Neskaidra redze

Vielmaiņas un uztures traucējumi Bieži***

Podagras uzliesmojumi

Retāk

Cukura diabēts, hiperlipidēmija, samazināta ēstgriba, ķermeņa

masas palielināšanās

Reti

Ķermeņa masas samazināšanās, palielināta ēstgriba, anoreksija

Psihiskie traucējumi

Retāk

Samazināta dzimumtieksme, bezmiegs

Reti

Nervozitāte

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Galvassāpes

Retāk

Reibonis, parestēzija, hemiparēze, miegainība, garšas sajūtas

izmaiņas, hipoestēzija, hiposmija

Ausu un labirinta bojājumi

Reti

Troksnis ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Priekškambaru mirdzēšana, sirdsklauves, EKG novirzes, kreisās

kājiņas zaru blokāde (skatīt sadaļā par tumora līzes sindromu),

sinusa tahikardija (skatīt sadaļā par tumora līzes sindromu)

Reti

Pēkšņa kardiāla nāve*

Asinsvadu sistēmas traucējumi Retāk

Hipertensija, pietvīkums, karstuma viļņi, hemorāģija (skatīt sadaļā

par tumora līzes sindromu)

Elpošanas sistēmas traucējumi Retāk

23

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Elpas trūkums, bronhīts, augšējo elpceļu infekcijas, klepus
Bieži Caureja**, slikta dūša Retāk Sāpes vēderā, vēdera uzpūšanās, gastroezofageālā atviļņa slimība, vemšana, mutes sausums, dispepsija, aizcietējums, bieža vēdera izeja, meteorisms, diskomforta sajūta kuņģī un zarnu traktā Reti Pankreatīts, čūlas mutes dobumā
Bieži Aknu darbības novirzes** Retāk Holelitiāze Reti Hepatīts, dzelte*, aknu bojājums*
Bieži Izsitumi (arī dažādi izsitumu veidi, kas sastopami ne tik bieži; skatīt tālāk) Retāk Dermatīts, nātrene, nieze, ādas krāsas pārmaiņas, ādas bojājumi, petehijas, makulozi izsitumi, makulopapulozi izsitumi, papulozi izsitumi Reti Toksiska epidermas nekrolīze*, Stīvensa-Džonsona sindroms*, angioneirotiskā tūska*, reakcija pret zālēm ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem*, ģeneralizēti izsitumi (smagi)*, eritēma, eksfoliatīvi izsitumi, folikulāri izsitumi, vezikulozi izsitumi, pustulozi izsitumi, niezoši izsitumi*, eritematozi izsitumi, morbiliformi izsitumi, alopēcija, hiperhidroze
Retāk Locītavu sāpes, artrīts, skeleta - muskuļu sāpes, muskuļu vājums, muskuļu spazmas, muskuļu sasprindzinājums, bursīts Reti Rabdomiolīze, locītavu stīvums, skeleta muskuļu stīvums
Retāk Nieru mazspēja, nierakmeņi, hematūrija, polakiūrija, proteinūrija Reti Tubulointersticiāls nefrīts*, neatliekama urinācijas tieksme
Retāk Erektilā disfunkcija
Bieži Tūska Retāk Nespēks, sāpes krūšu kurvī, diskomforta sajūta krūšu kurvī Reti Slāpes
Retāk Amilāzes koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, trombocītu skaita samazināšanās, leikocītu skaita samazināšanās, limfocītu skaita samazināšanās, kreatīna koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, kreatinīna koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, hemoglobīna koncentrācijas pazemināšanās, urīnvielas koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, triglicerīdu koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, holesterīna koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, hematokrīta samazināšanās, laktātdehidrogenāzes koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, kālija līmeņa paaugstināšanās asinīs Reti

24

Glikozes koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, parciālā aktivētā tromboplastīna laika pagarināšanās, eritrocītu skaita samazināšanās, sārmainās fosfatāzes koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, kreatīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanās asinīs* * Zāļu lietošanas izraisītas blakusparādības (pēcreģistrācijas pieredze). ** Apvienoto 3. fāzes pētījumu rezultāti norādīja, ka starp pacientiem, kuri vienlaikus ārstēti ar kolhicīnu, biežāk novēro ārstēšanas izraisītas neinfekciozas caurejas un aknu funkcionālo testu rezultātu novirzes. *** Informāciju par podagras uzliesmojumu sastopamību atsevišķo 3. fāzes randomizēto kontrolēto pētījumu laikā skatīt 5.1. apakšpunktā.
Atsevišķu blakusparādību raksturojums Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā reti novērotas smagas paaugstinātas jutības reakcijas pret febuksostatu, to vidū Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze un anafilaktiskas reakcijas/šoks. Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermas nekrolīze izpaužas ar progresējošiem ādas izsitumiem un čūlām vai gļotādas bojājumiem, un acu kairinājumu. Paaugstinātas jutības reakcijas pret febuksostatu var izpausties ar šādiem simptomiem: ādas reakcijas, kam raksturīgi makulopapulozi izsitumi ar infiltrātiem, ģeneralizēti vai eksfoliatīvi izsitumi, kā arī ādas bojājumi, sejas tūska, drudzis, hematoloģiskas novirzes, piemēram, trombocitopēnija un eozinofilija, un viena vai vairāku orgānu bojājumi (aknu un nieru bojājumi, arī tubulointersticiāls nefrīts) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Podagras uzliesmojumus parasti novēroja neilgi pēc ārstēšanas sākšanas, kā arī pirmo mēnešu laikā. Pēc tam podagras uzliesmojumi ar laiku kļūst retāki. Ieteicama podagras uzliesmojumu profilakse (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Tumora līzes sindroms Drošuma raksturojuma kopsavilkums Randomizētā, dubultmaskētā, 3. fāzes pamatpētījumā FLORENCE (FLO-01), kur tika salīdzināts febuksostats un allopurinols (346 pacienti, kuriem tika veikta ļaundabīga asins šūnu audzēja (ar vidēju vai lielu tumora līzes sindroma (TLS) risku) ķīmijterapija), kopumā tikai 22 (6,4%) pacientiem bija blakusparādības, proti, 11 (6,4%) pacientiem katrā ārstēšanas grupā. Vairums blakusparādību bija vieglas vai vidēji smagas. FLORENCE pētījumā kopumā netika konstatēti īpaši ar drošumu saistīti apsvērumi papildus jau iepriekš ar ADENURIC pieredzētajiem, ārstējot podagru, izņemot trīs blakusparādības, kas minētas 1. tabulā iepriekš.
Sirds funkcijas traucējumi Retāk: kreisās kājiņas zaru blokāde, sinusa tahikardija
Asinsvadu sistēmas traucējumi Retāk: hemorāģija
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.*
4.9. Pārdozēšana
Zāles pārdozējušiem pacientiem ir jāsaņem simptomātiska un atbalsta terapija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
25

5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: Pretpodagras līdzekļi, urīnskābes veidošanos inhibējoši līdzekļi. ATĶ kods: M04AA03
Darbības mehānisms
Urīnskābe ir purīnu metabolisma galaprodukts cilvēka organismā un veidojas kaskādē: hipoksantīns  ksantīns  urīnskābe. Abus šīs transformācijas soļus katalizē ksantīna oksidāze (XO). Febuksostats ir 2-ariltiazola atvasinājums, kas terapeitisko efektu nodrošina selektīvi inhibējot XO un līdz ar to samazinot urīnskābes līmeni asinīs. Febuksostats ir spēcīgs ne purīnu izcelsmes XO (NPSIXO) selektīvs inhibitors, kā inhibīcijas konstante (Ki) in vitro ir mazāka par vienu nanomolu. Saskaņā ar novēroto, febuksostats spēj inhibēt gan XO oksidēto, gan reducēto formu. Terapeitiskās koncentrācijās febuksostats neinhibē citus purīnu vai pirimidīnu metabolismā iesaistītos enzīmus, tas ir, guanīna deamināzi, hipoksantīna guanīna fosforiboziltransferāzi, orotāta fosforiboziltransferāzi, orotidīna mono fosfāta dekarboksilāzi un purīna nukleozīdu fosforilāzi.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Podagra
ADENURIC efektivitāte tika demonstrēta trijos 3. fāzes pamatpētījumos (divos turpmāk aprakstītajos pamatpētījumos - APEX un FACT, kā arī papildpētījumā CONFIRMS), kuros tika apsekots 4101 pacients ar hiperurikēmiju un podagru. Abos 3. fāzes pamatpētījumos ADENURIC urīnskābes līmeni asinīs spēja samazināt un saglabāt labāk par allopurinolu. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs APEX un FACT pētījumā bija to pacientu īpatsvars, kuriem iepriekšējās 3 ikmēneša vizītēs serumā konstatētais urīnskābes līmenis bija < 6,0 mg/dl (357 µmol/l). 3. fāzes CONFIRMS papildpētījumā, kura rezultāti kļuva pieejami pēc ADENURIC reģistrācijas apliecības izsniegšanas, primārais efektivitāti raksturojošais mērķa kritērijs bija pacientu daļa, kuriem pēdējās vizītes laikā urātu koncentrācija serumā bija < 6,0 mg/dl. Pētījumos netika iekļauts neviens pacients ar transplantētiem orgāniem (skatīt 4.2. apakšpunktu).
APEX pētījums: allopurinola un placebo kontrolēts pētījums par febuksostata efektivitāti (APEX) bija 3. fāzes randomizēts, dubultakls, daudzcentru, 28 nedēļas garš pētījums. Pēc nejaušības principa grupās tika iedalīti tūkstoš septiņdesmit divi (1072) pacienti: placebo (n=134), ADENURIC 80 mg QD (1 reizi dienā) (n=267), ADENURIC 120 mg QD (n=269), ADENURIC 240 mg QD (n=134) vai allopurinols (300 mg QD [n=258] pacientiem, kuru sākotnējais kreatinīna līmenis asinīs bija  1,5 mg/dl, vai 100 mg QD [n=10] pacientiem, kuru sākotnējais kreatinīna līmenis asinīs bija > 1,5 mg/dl un  2.0 mg/dl). Lai novērtētu zāļu drošumu, tika izmantoti divi simti četrdesmit mg febuksostata (2 reizes vairāk par ieteicamo lielāko devu).
APEX pētījumā gan ADENURIC 80 mg QD, gan ADENURIC 120 mg QD ļāva sasniegt statistiski nozīmīgi daudz labākus rezultātus par vispārpieņemtajām allopurinola devām 300 mg (n = 258) /100 mg (n = 10), jo labāk spēja samazināt sUA (urīnskābes līmeni serumā), līdz tas bija mazāks par 6 mg/dl (357 µmol/l) (skatīt 2.tabulu un 1. attēlu).
FACT pētījums: febuksostata pētījums, kurā kā kontrolzāles tika izmantots allopurinols , (FACT) bija 3. fāzes randomizēts, dubultakls, daudzcentru, 52 nedēļas garš pētījums. Pēc nejaušības principa grupās tika iedalīts septiņi simti sešdesmit (760) pacientu: ADENURIC 80 mg QD (n=256), ADENURIC 120 mg QD (n=251) vai allopurinols 300 mg QD (n=253).
FACT pētījumā gan ADENURIC 80 mg QD, gan ADENURIC 120 mg QD ļāva sasniegt statistiski nozīmīgi daudz labākus rezultātus par vispārpieņemto allopurinola devu 300 mg, jo labāk spēja samazināt sUA, līdz tas bija mazāks par 6 mg/dl (357 µmol/l), un saglabāt šādu līmeni.
2. tabulā ir apkopoti primārie efektivitātes mērķa kritēriju rezultāti.
26

2. tabula

To pacientu īpatsvars, kuriem iepriekšējās trijās ikmēneša vizītēs serumā konstatētais

urīnskābes līmenis bija

< 6,0 mg/dl (357 µmol/l)

Allopurinols

Pētījums

ADENURIC ADENURIC

300 /

80 mg QD

120 mg QD

100 mg QD1

APEX

48 % *

65 % *, #

22 %

(28 nedēļas)

(n=262)

(n=269)

(n=268)

FACT

53 %*

62 %*

21 %

(52 nedēļas)

(n=255)

(n=250)

(n=251)

Kombinētie

51 %*

63 %*, #

22 %

rezultāti

(n=517)

(n=519)

(n=519)

1 analīzei tika apkopoti rezultāti no subjektiem, kuri saņēma vai nu 100 mg

QD (n=10: pacienti, kuru kreatinīna līmenis serumā bija > 1,5 un  2,0

mg/dl), vai 300 mg QD (n=509). * p < 0,001 pret allopurinolu, # p < 0.001 pret 80 mg.

ADENURIC urīnskābes līmeni serumā spēja samazināt strauji un uz ilgu laiku. Urīnskābes līmeņa serumā samazināšanās līdz < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) tika konstatēta 2. nedēļas vizītē un saglabājās visu terapijas laiku. Abu 3. fāzes pamatpētījumu gaitā konstatētie katras terapijas grupas vidējie urīnskābes līmeņi serumā ir norādīti 1. attēlā.

1. attēls Vidējie urīnskābes līmeņi serumā kombinētajos 3. fāzes pamatpētījumos

Vidējais (±SEM ) Urīnskābes līmeņis serumā (mg/dL)

11

10

Placebo

9

8

7

Allopurinola

6
ADENURIC 80 mg
5

4
ADENURIC 120 mg
3
ADENURIC 240 mg
2 BL 2 4 6 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 N edēļa
BL=baseline SEM=standard error of the mean

Piebilde: 509 pacienti saņēma 300 mg allopurinola QD; 10 pacientu, kuru kreatinīna līmenis serumā bija > 1,5 un ≤ 2,0 mg/dl, saņēma 100 mg QD (10 no 268 pacientiem APEX pētījumā). Lai novērtētu febuksostata drošumu, tika izmantotas 240 mg devas, kas divas reizes pārsniedza lielāko ieteicamo devu.
CONFIRMS pētījums. Šis pētījums bija randomizēts, kontrolēts, 26 nedēļas ilgs 3. fāzes pētījums, lai vērtētu 40 mg un 80 mg lielu febuksostata devu lietošanas drošumu un efektivitāti pacientiem ar podagru un hiperurikēmiju salīdzinājumā ar 300 mg vai 200 mg lielām allopurinola devām. 2269 pacienti tika randomizēti ADENURIC 40 mg QD (n = 757), ADENURIC 80 mg QD (n = 756) vai allopurinola 300/200 mg QD (n = 756) saņemšanai. Vismaz 65 % pacientu bija viegli līdz vidēji smagi

27

nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss 30 – 89 ml/min). 26 nedēļu laikā bija obligāti jānodrošina podagras uzliesmojumu profilakse. Pacientu, kuriem pēdējās vizītes laikā urātu koncentrācija serumā bija < 6,0 mg/dl (357 µmol/l), daļa 40 mg febuksostata, 80 mg febuksostata un 300/200 mg allopurinola grupā bija attiecīgi 45 %, 67 % un 42 %.
Primārais mērķa kritērijs pacientiem ar nieru darbības traucējumiem APEX pētījumā tika novērtēta zāļu efektivitāte 40 pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, tas ir, ar sākotnējo kreatinīna līmeni serumā > 1,5 mg/dl un  2,0 mg/dl. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kas tika iedalīti allopurinola lietotāju grupā, deva tika samazināta līdz 100 mg QD. ADENURIC primāro efektivitātes mērķa kritēriju ļāva sasniegt 44 % (80 mg QD), 45 % (120 mg QD) un 60 % (240 mg QD) pacientu, savukārt 100 mg QD allopurinola lietotāju un placebo grupā tas notika 0 % gadījumu.
Pētījumā netika konstatētas klīniski nozīmīgas atšķirības tajā, par cik procentiem samazinājās urīnskābes līmenis serumā veseliem indivīdiem neatkarīgi no viņu nieru funkcijas (58 % grupā, kurā bija apvienoti indivīdi ar normālu nieru funkciju, un 55 % grupā, kurā bija apvienoti indivīdi ar smagiem nieru funkciju traucējumiem).
CONFIRMS pētījuma laikā, saskaņā ar prospektīvi definētiem parametriem, tika analizēti dati, kas iegūti par pacientiem ar podagru un nieru darbības traucējumiem. Analīzes rezultāti parādīja, ka pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (65 % pētīto pacientu) febuksostats urātu līmeni serumā līdz < 6 mg/dl pazemina ievērojami efektīvāk par 300 mg/200 mg lielām allopurinola devām.
Primārais mērķa kritērijs pacientiem ar sUA ≥ 10 mg/dl Apmēram 40 % pacientu (APEX un FACT kopā) sākotnējais sUA bija ≥ 10 mg/dl. Šajā apakšgrupā ADENURIC primāro efektivitātes mērķa kritēriju (sUA < 6,0 mg/dl pēdējo trīs vizīšu laikā) ļāva sasniegt 41 % (80 mg QD), 48 % (120 mg QD) un 66 % (240 mg QD) pacientu, savukārt 300 mg/100 mg QD allopurinola lietotāju grupā tas notika 9 %, bet placebo lietotāju grupā - 0 % gadījumu.
CONFIRMS pētījumā pacientu, kuriem sākotnējā urātu koncentrācija serumā bija  10 mg/dl, daļa, kuri sasniedza primārās efektivitātes mērķa kritēriju (sUA < 6,0 mg/dl pēdējās vizītes laikā), grupās, kurus ārstēja ar 40 mg febuksostata QD, 80 mg febuksostata QD un 300/200 mg allopurinola QD, bija attiecīgi 27 % (66/249), 49 % (125/254) un 31 % (72/230).
Klīniskais iznākums: pacienti, kuriem bija jāārstē podagras saasinājums APEX pētījums: astoņas nedēļas ilga profilakses perioda laikā 120 mg febuksostata terapijas grupas indivīdu, kuriem bija jāārstē podagras uzliesmojumi, daļa (36 %) bija lielāka nekā 80 mg febuksostata (28 %), 300 mg allopurinola (23 %) un placebo (20 %) grupā. Pēc profilakses perioda uzliesmojumu sastopamība palielinājās un laika gaitā pakāpeniski samazinājās. Laikā starp 8. un 28. nedēļu podagras uzliesmojumi tika ārstēti 46 – 55 % pacientu. Šī pētījuma pēdējo četru nedēļu laikā (24. līdz 28. nedēļā) podagras uzliesmojumi tika novēroti 15% 80 mg un 120 mg febuksostata devu, 14 % 300 mg allopurinola devu un 20 % placebo grupas indivīdu.
FACT pētījums: astoņas nedēļas ilga profilakses perioda laikā 120 mg febuksostata terapijas grupas indivīdu, kuriem bija jāārstē podagras uzliesmojumi, daļa (36 %) bija lielāka nekā 80 mg febuksostata (22 %) un 300 mg allopurinola (22 %) terapijas grupā. Pēc šī astoņas nedēļas ilgā profilakses perioda uzliesmojumu sastopamība palielinājās un laika gaitā samazinājās (laikā starp 8. un 52. nedēļu uzliesmojumi tika ārstēti 64 un 70 % indivīdu). Šī pētījuma pēdējo četru nedēļu laikā (49. - 52. nedēļā) podagras uzliesmojumi tika novēroti 6 līdz 8 % 80 mg un 120 mg febuksostata devu un 11 % 300 mg allopurinola devu grupas indivīdu.
To indivīdu īpatsvars, kam bija jāārstē podagras saasinājumi (APEX un FACT pētījums), bija skaitliski mazāks grupās, kurās terapijas gaitā sasniegtais vidējais urīnskābes līmenis serumā bija
28

< 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl vai < 4,0 mg/dl, salīdzinot ar grupu, kurā pēdējo 32 terapijas nedēļu gaitā (no 20.-24. nedēļas līdz 49.-52. nedēļai) sasniegtais vidējais urīnskābes līmenis serumā bija ≥ 6,0 mg/dl.
CONFIRMS pētījumā pacientu, kuriem laikā starp 1. dienu un 6. mēnesi (ieskaitot) bija nepieciešama podagras uzliesmojumu ārstēšana, procentuālais daudzums 80 mg febuksostata un allopurinola grupās bija attiecīgi 31 un 25 %. 80 mg un 40 mg febuksostata grupās pacientu daļu, kuriem bija jāārstē podagras uzliesmojumi, atšķirības netika novērotas.
Ilgstoši, atklāti pagarinājuma pētījumi EXCEL pētījums (C02-021). Šis pētījums bija trīs gadus ilga atklāta, daudzcentru, randomizēta, ar allopurinolu kontrolēta 3. fāzes pētījuma pagarinājums lietošanas drošuma noteikšanai pacientiem, kuri pabeiguši dalību 3. fāzes pamatpētījumos (APEX vai FACT). Pavisam tika iekļauti 1 086 pacienti, kuri saņēma 80 mg ADENURIC QD (n = 649), 120 mg Adenuric QD (n = 292) vai 300/100 mg allopurinola QD (n = 145). Aptuveni 69 % pacientu stabilas galīgās terapijas shēmas sasniegšanai ārstēšanas veids nebija jāmaina. Pacienti, kuriem trīs reizes pēc kārtas sUA līmenis bija > 6,0 mg/dl, no pētījuma tika izslēgti. Urātu līmenis serumā laika gaitā nemainījās (t. i., 91 % un 93 % pacientu, kuri sākumā tika ārstēti ar attiecīgi 80 mg un 120 mg lielām febuksostata devām, pēc 36 mēnešiem sUA bija < 6 mg/dl).
Trijos gados iegūtie rezultāti parādīja, ka podagras saasinājumi praktiski beidzās un mazāk nekā 4 % pacientu bija nepieciešama podagras saasinājuma ārstēšana (t.i., vairāk nekā 96 % pacientu saasinājuma ārstēšana nebija nepieciešama) pēc 16-24 mēnešiem un pēc 30-36 mēnešiem.
46 % un 38 % pacientu, kuri saņēma galīgo terapiju ar attiecīgi 80 vai 120 mg lielām febuksostata devām QD, laikā starp terapijas sākumu un pēdējo vizīti pilnīgi izzuda primāri palpējamie sāļu izgulsnējumi.
FOCUS pētījums (TMX-01-005) bija 5 gadus ilgs atklāts daudzcentru 2. fāzes pētījuma pagarinājums, lai vērtētu lietošanas drošumu pacientiem, kuri pabeiguši četras nedēļas ilgu dubultmaskētu zāļu lietošanu pētījumā TMX-00-004. Tika iekļauti 116 pacienti, kuri sākumā saņēma pa 80 mg febuksostata QD. 62 % pacientu sUA < 6 mg/dl uzturēšanai deva nebija jāpielāgo, bet 38 % pacientu galīgās stabilās devas sasniegšanai bija jāpielāgo deva.
Katras lietotās febuksostata devas gadījumā pacientu daļa, kuriem pēdējās vizītes laikā urātu līmenis serumā bija < 6,0 mg/dl (357 µmol/l), bija lielāka par 80 % (81 – 100 %).
3. fāzes klīnisko pētījumu laikā 5,0 % pacientu, kurus ārstēja ar febuksostatu, tika konstatētas nelielas patoloģiskas izmaiņas aknu funkciju testu rezultātos. To biežums bija līdzīgs ziņotajam par ārstēšanu ar allopurinolu (4,2 %) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Atklātos, paplašinātos klīniskos pētījumos 5,5 % pacientu, ilgstoši ārstētiem ar febuksostatu, kā arī 5,8 % pacientu, ārstētiem ar allopurinolu, tika novērotas palielinātas TSH vērtības (> 5,5 µIU/ml) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pēcreģistrācijas ilgtermiņa pētījumi Pētījums CARES bija daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts, vismaz līdzvērtīgas efektivitātes pētījums, kurā salīdzināja KV iznākumus, lietojot febuksostatu un allopurinolu podagras slimniekiem, kuriem anamnēzē bija kāda no nozīmīgām KV slimībām, tai skaitā MI, hospitalizācija nestabilas stenokardijas dēļ, koronāras vai cerebrālas revaskularizācijas procedūra, insults, pārejoša išēmijas lēkme ar hospitalizāciju, perifēro asinsvadu slimība vai cukura diabēts ar pierādītu mikrovaskulāru vai makrovaskulāru slimību. Lai panāktu sUS līmeni zem 6 mg/dl, febuksostata deva titrēta no 40 mg līdz 80 mg (neatkarīgi no nieru darbības rādītājiem), un allopurinola deva, palielinot par 100 mg, titrēta no 300 līdz 600 mg pacientiem ar normāliem nieru darbības rādītājiem vai viegliem nieru darbības traucējumiem un no 200 līdz 400 mg pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem. Primārais mērķa kritērijs pētījumā CARES bija laiks līdz pirmajam MACE (Major Adverse Cardiovascular Event) gadījumam: šajā kombinācijā ietilpst neletāls MI, neletāls insults, KV nāve un nestabila stenokardija ar neatliekamu koronāru revaskularizāciju.
29

Mērķa kritērijus (primāro un sekundāros) analizēja ārstēt paredzēto pacientu (intention-to-treat, ITT) populācijā, un analīzē tika iekļautas visas pētāmās personas, kuras bija randomizētas un saņēmušas vismaz vienu dubultmaskēto pētījuma zāļu devu. Kopumā 56,6% pacientu priekšlaicīgi pārtrauca dalību šajā pētījumā, un 45% neieradās uz visām pētījuma vizītēm. Kopumā novēroja 6190 pacientus, un novērošanas ilguma mediāna bija 32 mēneši, savukārt zāļu iedarbības ilguma mediāna bija 728 dienas pacientiem febuksostata grupā (n = 3098) un 719 dienas allopurinola grupā (n = 3092). Primāro MACE mērķa kritēriju ar līdzīgu biežumu konstatēja gan febuksostata, gan allopurinola grupās (attiecīgi 10,8% un 10,4% pacientu; riska attiecība [RA] 1,03; divpusējais atkārtotais ticamības intervāls [TI] 0,87–1,23). Atsevišķu MACE komponentu analīzē KV nāve biežāk bija konstatējama febuksostata nekā allopurinola grupā (4,3% salīdzinājumā ar 3,2% pacientu; RA 1,34; 95% TI 1,03–1,73). Citu MACE notikumu biežums febuksostata un allopurinola grupā bija līdzīgs; t. i., neletāls MI (3,6% salīdzinājumā ar 3,8% pacientu; RA 0,93; 95% TI 0,72–1,21), neletāls insults (2,3% salīdzinājumā ar 2,3% pacientu; RA 1,01; 95% TI 0,73–1,41) un neatliekama revaskularizācija nestabilas stenokardijas dēļ (1,6% salīdzinājumā ar 1,8% pacientu; RA 0,86; 95% TI 0,59–1,26). Febuksostata grupā salīdzinājumā ar allopurinola grupu lielāks bija arī jebkāda cēloņa mirstības rādītājs (7,8% salīdzinājumā ar 6,4% pacientu; RA 1,22; 95% TI 1,01–1,47), ko galvenokārt noteica lielāks KV nāves rādītājs šajā grupā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Hospitalizācijas konstatētas sirds mazspējas dēļ, stacionēšanas ar išēmiju nesaistītas aritmijas dēļ, venozas trombembolijas un hospitalizācijas pārejošu išēmijas lēkmju dēļ rādītāji febuksostata un allopurinola grupās bija līdzīgi.
Tumora līzes sindroms ADENURIC efektivitāti un lietošanas drošumu tumora līzes sindroma profilaksē un ārstēšanā vērtēja FLORENCE (FLO-01) pētījumā. ADENURIC konstatēja labāku un ātrāku urātu līmeni pazeminošu iedarbību nekā allopurinolam. FLORENCE bija randomizēts (1:1), dubultmaskēts, 3. fāzes pamatpētījums, kurā tika salīdzināta ADENURIC pa 120 mg reizi dienā un allopurinola pa 200 – 600 mg dienā (vidējā allopurinola dienas deva [+ standarta novirze]: 349,7 + 112,90 mg) spēja pazemināt urīnskābes līmeni serumā. Piemērotiem pacientiem bija jābūt kandidātiem uz allopurinola terapiju vai nebija jābūt pieejamai rasburikāzei. Primārie mērķa kritēriji bija urīnskābes zemlīknes laukums serumā (AUC sUA1-8) un seruma kreatinīna (sC) līmeņa pārmaiņa no sākumstāvokļa līdz 8. dienai. Kopumā tika iekļauti 346 pacienti ar ļaundabīgiem asins šūnu audzējiem, kam tiek veikta ķīmijterapija, un vidēju/lielu tumora līzes sindroma risku. Lietojot ADENURIC, vidējais AUC sUA1-8 (mg x h/dl) bija nozīmīgi mazāks (514,0 ± 225,71, salīdzinot ar 708,0 ± 234,42; mazāko kvadrātu vidējo raksturlielumu atšķirība: -196,794 [95% ticamības intervāls: -238,600; -154,988]; p < ,0001). Turklāt, lietojot ADENURIC, pirmajās 24 ārstēšanas stundās un jebkurā brīdī vēlāk vidējais urīnskābes līmenis serumā bija nozīmīgi zemāks. ADENURIC un allopurinola lietošanas gadījumā nebija nozīmīgu vidējā seruma kreatinīna līmeņa pārmaiņu atšķirību (%) (attiecīgi -0,83 ± 26,98, salīdzinot ar -4.92 ± 16,70; mazāko kvadrātu vidējo raksturlielumu atšķirība: 4,0970 [95% ticamības intervāls: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903). Attiecībā uz sekundārajiem mērķa kritērijiem – nekonstatēja ne nozīmīgu laboratoriska TLS rašanās biežuma atšķirību (attiecīgi 8,1% un 9,2% febuksostata un allopurinola grupās; relatīvais risks: 0,875 [95% ticamības intervāls: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488), ne klīniska TLS rašanās biežuma atšķirību (attiecīgi 1,7% un 1,2% ADENURIC un allopurinola grupās; relatīvais risks: 0,994 [95% ticamības intervāls: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). Kopējais ārstēšanas izraisīto pazīmju un simptomu un nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums bija 67,6%, salīdzinot ar 64,7%, un 6,4%, salīdzinot ar 6,4%, attiecīgi ADENURIC un allopurinola lietošanas gadījumā. FLORENCE pētījumā ADENURIC pierādīta labāka spēja pazemināt urīnskābes līmeni serumā nekā allopurinolam pacientiem, kas pretendē uz ārstēšanu ar allopurinolu. pašlaik nav ADENURIC un rasburikāzi salīdzinošu datu. Febuksostata lietošanas efektivitāte un drošums pacientiem ar smagu TLS, piemēram, pacientiem, kam cita urātu līmeni pazeminoša terapija bijusi neveiksmīga, nav noskaidrots.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
30

Veseliem indivīdiem febuksostata maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) un laiks, kurā zāles saglabājas plazmā (AUC), pēc vienas vai vairāku 10 mg - 120 mg devu ievadīšanas palielinājās proporcionāli devai. Ja indivīds saņēma 120 mg - 300 mg, febuksostata AUC pieauga straujāk nekā proporcionāli devai. Zāļu uzkrāšanās, reizi 24 stundās ievadot 10 mg - 240 mg, netika konstatēta. Febuksostata vidējais galīgās eliminācijas pusperiods (t1/2) ir apmēram 5-8 stundas.
Farmakokinētika/farmakodinamika populācijas ietvaros tika pētīta, apsekojot 211 pacientus ar hiperurikēmiju un podagru, kuri saņēma 40-240 mg QD ADENURIC. Kopumā šajās analīzēs konstatētie febuksostata farmakokinētiskie parametri atbilda tiem, kas tika iegūti, apsekojot veselus subjektus, tātad veseli subjekti ļauj spriest par zāļu farmakokinētiku/farmakodinamiku podagras slimnieku organismā.
Uzsūkšanās Febuksostats tiek absorbēts strauji (tmax ir 1,0-1,5 h) un labi (vismaz 84 %). Pēc vienas vai vairākām perorāli reizi dienā ievadītām 80 vai 120 mg devām Cmax bija attiecīgi apmēram 2,8-3,2 µg/ml un 5,05,3 µg/ml. Febuksostata tablešu absolūtā biopieejamība nav pētīta.
Ja vairākas vienu reizi dienā perorāli ievadītas 80 mg devas vai viena 120 mg deva tika lietota kopā ar ļoti treknu maltīti, Cmax samazinājās attiecīgi par 49 % un 38 %, bet AUC - par 18 % un 16 %. Tomēr testu laikā (vairākas 80 mg devas) klīniski būtiskas izmaiņas seruma urīnskābes līmeņa kritumā netika konstatētas. Tāpēc ADENURIC var lietot neatkarīgi no maltītēm.
Izkliede Febuksostata šķietamais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī (Vss/F), iekšķīgi lietojot 10-300 mg, ir 2975 l. Ar plazmas proteīniem (galvenokārt albumīniem) saistās apmēram 99,2 % febuksostata, un šī proporcija ir nemainīga koncentrāciju intervālā, kas tiek sasniegts, lietojot 80 un 120 mg devas. Ar plazmas proteīniem saistās apmēram 82-91 % aktīvo metabolītu.
Biotransformācija Febuksostats tiek plaši metabolizēts, konjugējoties enzīma uridīna difosfāta glikuronoziltransferāzes (UDPGT) sistēmā un oksidējoties citohroma P450 (CYP) sistēmā. Ir identificēti četri farmakoloģiski aktīvi hidroksilmetabolīti, no kuriem trīs ir konstatēti cilvēka plazmā. In vitro pētījumi, izmantojot cilvēka aknu mikrosomas, atklāja, ka šos oksidatīvos metabolītus veidoja galvenokārt CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 vai CYP2C9, bet febuksostata glikuronīdu veidoja galvenokārt UGT 1A1, 1A8 un 1A9.
Eliminācija Febuksostats tiek eliminēts gan caur aknām, gan nierēm. Pēc perorāli ievadītiem 80 mg ar 14Ciezīmēta febuksostata, apmēram 49 % devas izdalījās urīnā neizmanīta febuksostata (3 %), aktīvās vielas acilglikuronīda (30 %), zināmo oksidatīvo metabolītu un to konjugātu (13 %) un nezināmu metabolītu veidā (3 %). Papildus ekskrēcijai urīnā apmēram 45 % devas izdalījās izkārnījumos neizmanīta febuksostata (12 %), aktīvās vielas acilglikuronīda (1 %), zināmo oksidatīvo metabolītu un to konjugātu (25 %) un nezināmu metabolītu veidā (7 %).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem, kuri bija lietojuši vairākas 80 mg ADENURIC devas, febuksostata Cmax bija tāda pati kā indivīdiem ar normālu nieru funkciju. Febuksostata vidējais kopējais AUC pieauga apmēram 1,8 reizes no 7,5 gh/ml indivīdiem ar normālu nieru funkciju līdz 13,2 g.h/ml indivīdiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem. Aktīvo metabolītu Cmax un AUC palielinājās attiecīgi 2 un 4 reizes. Tomēr, ja pacientam ir viegla vai vidēji smaga nieru mazspēja, devu koriģēt nav nepieciešams.
Aknu darbības traucējumi Indivīdiem ar viegliem (Child-Pugh A klase) vai vidēji smagiem (Child-Pugh B klase) aknu darbības traucējumiem, kas bija lietojuši vairākas 80 mg ADENURIC devas, febuksostata un to metabolītu Cmax un AUC bija tāds pats kā indivīdiem ar normālu aknu funkciju. Pētījumi ar pacientiem, kam ir smagi aknu darbības traucējumi (Child-Pugh C klase), nav veikti.
31

Vecums Gados vecākiem cilvēkiem, kas perorāli bija lietojuši vairākas ADENURIC devas, febuksostata un tā metabolītu AUC būtībā bija tādi paši kā jaunākiem veseliem indivīdiem.
Dzimums Sievietēm, kas perorāli bija lietojušas vairākas ADENURIC devas, Cmax un AUC bija attiecīgi par 24 % un 12 % augstāks, nekā vairākas zāļu devas perorāli lietojušiem vīriešiem. Tomēr, koriģējot Cmax un AUC saskaņā ar ķermeņa masu, iegūtie rezultāti bija vienādi abiem dzimumiem. Devas koriģēšana atkarībā no dzimuma nav nepieciešama.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos pētījumos, kopumā, ietekme tika konstatēta, ja devas būtiski pārsniedza maksimālās cilvēkiem paredzētās devas.
Ar žurkām iegūtie farmakokinētiskās modelēšanas un simulācijas dati liecina, ka, vienlaikus lietojot febuksostatu, merkaptopurīna/azatioprīna deva jāsamazina līdz 20 % vai mazāk no iepriekš izrakstītās devas, lai izvairītos no iespējamām hematoloģiska rakstura izmaiņām (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Kancerogenitāte, mutagenitāte, auglības traucējumi Žurku tēviņiem, kas bija saņēmuši lielas devas (apmēram 11 reižu lielākas nekā cilvēki) un kam bija ksantīna akmeņi, tika novērots statistiski nozīmīgs urīnpūšļa audzēju (pārejas šūnu papilomas un karcinomas) skaita pieaugums. Peļu un žurku tēviņiem un mātītēm jebkura cita veida audzēju sastopamība būtiski nepalielinājās. Šīs atrades ir atzītas par sugai specifisku purīnu metabolisma izpausmi un urīna sastāva īpatnību, kam nav nozīmes klīniskajā praksē.
Genotoksicitātes standarta testi neatklāja bioloģiski nozīmīgu febuksostata genotoksisku iedarbību.
Perorāli ievadītas febuksostata devas līdz 48 mg/kg/dienā tika atzītas par tādām, kas neietekmē žurku tēviņu un mātīšu auglību un spēju vairoties.
Febuksostata negatīva iedarbība uz auglību, teratogēna iedarbība vai kaitējums auglim netika konstatēts. Žurku mātītēm, kas bija saņēmušas 4,3 reizes lielāku devu nekā cilvēki, tika konstatēta toksiska iedarbība, samazinājās atradināšanas indekss un aizkavējās mazuļu attīstība. Teratoloģijas pētījumos, kuros grūsnas žurkas saņēma apmēram 4,3 reizes un grūsni truši - apmēram 13 reižu lielākas devas nekā cilvēki, teratogēna iedarbība netika konstatēta.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Laktozes monohidrāts Mikrokristāliskā celuloze Magnija stearāts Hidroksipropilceluloze Nātrija kroskarmelozes sāls Hidratēts koloidālais silīcija dioksīds
Tabletes apvalks Opadry II dzeltenais, 85F42129, kas satur: Polivinilspirtu Titāna dioksīdu (E171) Makrogolu 3350 Talku
32

Dzelzs oksīdu, dzelteno (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Caurspīdīgs (Aclar/PVH/Al vai PVH/PE/PVDH/Al) blisters, kas satur 14 tablešu.
ADENURIC 120 mg ir pieejams 14, 28, 42, 56, 84 un 98 apvalkoto tablešu iepakojumā.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luksemburga
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/08/447/003 EU/1/08/447/004 EU/1/08/447/009 EU/1/08/447/010 EU/1/08/447/011 EU/1/08/447/012 EU/1/08/447/019 EU/1/08/447/020 EU/1/08/447/021 EU/1/08/447/022 EU/1/08/447/023 EU/1/08/447/024
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 21. aprīlis, 2008. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 20. decembris, 2012.
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
33

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
34

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
35

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Patheon France 40 Boulevard de Champaret FR-38300 Bourgoin Jallieu Francija vai Menarini - Von Heyden GmbH Leipziger Strasse 7-13 01097 Dresden Vācija Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Recepšu zāles.
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija,
kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
36

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
37

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
38

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADENURIC 80 mg apvalkotās tabletes Febuxostatum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 80 mg febuksostata.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī laktozi (monohidrāta veidā). Sīkāka informācija ir sniegta lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 apvalkoto tablešu 28 apvalkotās tabletes 42 apvalkotās tabletes 56 apvalkotās tabletes 84 apvalkotās tabletes 98 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI
39

IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Reģistrācijas apliecības īpašnieks: Menarini International O. L. S. A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luksemburga
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/08/447/001 28 apvalkotās tabletes EU/1/08/447/002 84 apvalkotās tabletes EU/1/08/447/005 14 apvalkoto tablešu EU/1/08/447/006 42 apvalkotās tabletes EU/1/08/447/007 56 apvalkotās tabletes EU/1/08/447/008 98 apvalkotās tabletes EU/1/08/447/013 14 apvalkoto tablešu EU/1/08/447/014 28 apvalkotās tabletes EU/1/08/447/015 42 apvalkotās tabletes EU/1/08/447/016 56 apvalkotās tabletes EU/1/08/447/017 84 apvalkotās tabletes EU/1/08/447/018 98 apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS
Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
ADENURIC 80 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
40

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES PVH/ACLAR/ALUMĪNIJA VAI PVH/PE/PVDH/ALUMĪNIJA BLISTERS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADENURIC 80 mg tabletes Febuxostatum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Menarini International O. L. S. A. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA P. O. T. C. Pk. S. Sv.
41

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADENURIC 120 mg apvalkotās tabletes Febuxostatum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 120 mg febuksostata.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī laktozi (monohidrāta veidā). Sīkāka informācija ir sniegta lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 apvalkoto tablešu 28 apvalkotās tabletes 42 apvalkotās tabletes 56 apvalkotās tabletes 84 apvalkotās tabletes 98 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI
42

IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Reģistrācijas apliecības īpašnieks: Menarini International O. L. S. A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luksemburga
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/08/447/003 28 apvalkotās tabletes EU/1/08/447/004 84 apvalkotās tabletes EU/1/08/447/009 14 apvalkoto tablešu EU/1/08/447/010 42 apvalkotās tabletes EU/1/08/447/011 56 apvalkotās tabletes EU/1/08/447/012 98 apvalkotās tabletes EU/1/08/447/019 14 apvalkoto tablešu EU/1/08/447/020 28 apvalkotās tabletes EU/1/08/447/021 42 apvalkotās tabletes EU/1/08/447/022 56 apvalkotās tabletes EU/1/08/447/023 84 apvalkotās tabletes EU/1/08/447/024 98 apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS
Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
ADENURIC 120 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
43

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES PVH/ACLAR/ALUMĪNIJA VAI PVH/PE/PVDH/ALUMĪNIJA BLISTERS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADENURIC 120 mg tabletes Febuxostatum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Menarini International O. L. S. A. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA P. O. T. C. Pk. S. Sv.
44

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
45

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
ADENURIC 80 mg apvalkotās tabletes ADENURIC 120 mg apvalkotās tabletes
Febuxostatum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
- Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt
1. Kas ir ADENURIC, un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms ADENURIC lietošanas 3. Kā lietot ADENURIC 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt ADENURIC 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir ADENURIC, un kādam nolūkam to lieto
ADENURIC tabletes satur aktīvo vielu febuksostatu un tās lieto, lai ārstētu podagru, ko izraisa pārāk liels ķīmiska savienojuma, tā sauktās urīnskābes (urāta), daudzums ķermenī. Dažiem cilvēkiem urīnskābe uzkrājas asinīs, un tās koncentrācija var kļūt pārāk liela, lai viela paliktu šķīstoša. Ja tā notiek, locītavās, nierēs un ap tām var veidoties urīnskābes kristāli. Šie kristāli var izraisīt pēkšņas, stipras sāpes locītavās, kā arī locītavas apsārtumu, siltumu un pietūkumu (podagras lēkmi). Ja slimību neārstē, ap locītavām var izveidoties lielāki urīnskābes depozīti (nogulsnējumi). Šie depozīti var radīt locītavu un kaulu bojājumus.
ADENURIC darbojas, samazinot urīnskābes līmeni. Saglabājot zemu urīnskābes līmeni, kas ir panākams, vienu reizi dienā lietojot ADENURIC, kristāli vairs neveidojas, un ar laiku simptomi samazinās. Ja pietiekami zems urīnskābes līmenis tiek saglabāts pietiekami ilgu laiku, arī depozīti var samazināties.
ADENURIC 120 mg tabletes lieto arī, lai ārstētu un novērstu paaugstinātu urīnskābes līmeni asinīs, kas var rasties, ja Jums sāk veikt ķīmijterapiju asins vēža ārstēšanai. Veicot ķīmijterapiju, vēža šūnas tiek iznīcinātas un palielinās urīnskābes līmenis asinīs, ja vien urīnskābes veidošanās netiek novērsta.
ADENURIC ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem.
2. Kas Jums jāzina pirms ADENURIC lietošanas
Nelietojiet ADENURIC šādos gadījumos:
 ja Jums ir alerģija pret febuksostatu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms ADENURIC lietošanas konsultējieties ar ārstu:
46

 ja Jums ir vai ir bijusi sirds mazspēja, sirds slimības vai insults,  ja Jums ir vai ir bijusi nieru slimība un/vai smaga alerģiska reakcija pret allopurinolu (zālēm
podagras ārstēšanai),  ja Jums ir vai ir bijusi aknu slimība vai patoloģiskas pārmaiņas aknu analīžu rezultātos,  ja Jūs tiekat ārstēts, lai pazeminātu Leša-Nihana sindroma (reta, iedzimta slimība, kad asinīs ir
pārāk daudz urīnskābes) izraisītu augstu urīnskābes līmeni asinīs,  ja Jums ir vairogdziedzera darbības traucējumi.
Pārtrauciet lietot ADENURIC, ja Jums rodas alerģiskas reakcijas pret šīm zālēm (skatīt arī 4. punktu). Alerģisku reakciju simptomi var būt šādi: - izsitumi, arī smagas formas izsitumi (piemēram, čūlas, mezgliņi, niezoši izsitumi vai izsitumi ar
ādas lobīšanos), nieze, - roku, kāju vai sejas pietūkums, - elpošanas traucējumi, - drudzis ar palielinātiem limfmezgliem, - arī smagi, dzīvībai bīstami alerģiski stāvokļi ar sirds un asinsrites apstāšanos. Jūsu ārsts var izlemt pavisam pārtraukt ārstēšanu ar ADENURIC.
ADENURIC lietošanas gadījumā reti saņemti ziņojumi par dzīvību iespējami apdraudošiem ādas izsitumiem (Stīvensa-Džonsona sindromu), kas sākumā parādās uz ķermeņa (rumpja) kā sarkanīgi, mērķim līdzīgi laukumi vai apaļi plankumi, bieži ar čūlu centrā. Var būt arī čūlas mutē, rīklē, degunā, uz dzimumorgāniem, kā arī konjunktivīts (sarkanas un pietūkušas acis). Izsitumi var progresēt, un āda plašos apvidos var čūloties vai lobīties. Ja Jums ADENURIC lietošanas gadījumā attīstījies Stīvensa-Džonsona sindroms, febuksostatu nekad vairs nevarēsit lietot. Ja Jums radušies izsitumi vai minētie ādas simptomi, nekavējoties meklējiet ārsta palīdzību un pasakiet, ka lietojat šīs zāles.
Ja Jums ir podagras saasinājums (pēkšņas un stipras sāpes locītavā, kas ir jutīga, apsārtusi, karsta un pietūkusi), nogaidiet, līdz podagras lēkme būs norimusi, un tikai tad sāciet lietot ADENURIC.
Dažiem cilvēkiem podagras lēkmes var uzliesmot, kad viņi sāk lietot urīnskābes līmeni kontrolējošas zāles. Tas nenotiek ar visiem, taču saasinājums ir iespējams arī tad, ja Jūs lietojat ADENURIC, un jo īpaši terapijas pirmajās nedēļās vai mēnešos. ADENURIC ir jāturpina lietot arī tad, ja Jums ir saasinājums, jo ADENURIC turpinās pazemināt urīnskābes līmeni. Laika gaitā podagras saasinājumi kļūs retāki un mazāk sāpīgi, ja lietosit ADENURIC katru dienu.
Jūsu ārsts var parakstīt citas zāles, ja uzskatīs, ka tas ir nepieciešams, lai novērstu vai arī ārstētu saasinājumu simptomus, kā sāpes un locītavu pietūkumu.
Pacientiem ar ļoti augstu urīnskābes līmeni (piemēram, tiem, kuriem veic ķīmijterapiju) ārstēšana ar urīnskābi pazeminošiem līdzekļiem var izraisīt ksantīna uzkrāšanos urīnceļos ar iespējamu akmeņu veidošanos, kaut arī tā nav tikusi novērota pacientiem, kuriem ar ADENURIC ārstēja tumora līzes sindromu.
Ārsts var Jūs lūgt izdarīt asins analīzes, lai pārbaudītu, vai Jūsu aknas darbojas normāli.
Bērni un pusaudži
Nedodiet šīs zāles bērniem līdz 18 gadu vecumam, jo drošums un efektivitāte nav pierādīta.
Citas zāles un ADENURIC
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes.
47

Īpaši svarīgi ir informēt ārstu vai farmaceitu, ja lietojat zāles, kas satur kādu no turpmāk uzskaitītajām vielām, jo šīs vielas var mijiedarboties ar ADENURIC un Jūsu ārsts, iespējams, vēlēsies veikt nepieciešamos piesardzības pasākumus:  merkaptopurīnu (lieto vēža ārstēšanai),  azatioprīnu (lieto, lai apspiestu imūnsistēmas reakciju),  teofilīnu (lieto astmas ārstēšanai).
Grūtniecība un barošana ar krūti
Tas, vai ADENURIC var kaitēt Jūsu nedzimušajam bērnam, nav zināms. ADENURIC nevajadzētu lietot grūtniecības laikā. Tas, vai ADENURIC izdalās mātes pienā, nav zināms. Ja barojat bērnu ar krūti vai plānojat to darīt, ADENURIC lietot nevajadzētu.
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Neaizmirstiet, ka Jums var būt reibonis, miegainība, neskaidra redze un nejutīgums, vai arī tirpoņa, tāpēc, ja tā ir noticis, nevajadzētu vadīt mašīnas vai apkalpot mehānismus.
ADENURIC satur laktozi
ADENURIC tabletes satur laktozi (cukura veidu). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot ADENURIC
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
 Parastā deva ir viena tablete dienā. Blistera mugurpusē ir atzīmētas nedēļas dienas, lai Jums būtu vieglāk pārliecināties, ka esat lietojis devu katru dienu.
 Tabletes jālieto iekšķīgi, un to var darīt ar pārtiku vai bez.
Podagra ADENURIC ir pieejams vai nu kā 80 mg tabletes, vai 120 mg tabletes. Jūsu ārsts parakstīs Jums vispiemērotākā stipruma tabletes.
Turpiniet lietot ADENURIC katru dienu arī tad, ja Jums nav podagras saasinājuma.
Paaugstināta urīnskābes līmeņa profilakse un ārstēšana pacientiem, kuriem veic pretvēža ķīmijterapiju ADENURIC ir pieejams 120 mg tabletēs. Sāciet lietot ADENURIC divas dienas pirms ķīmijterapijas sākšanas un turpiniet lietošanu saskaņā ar Jūsu ārsta norādījumiem. Ārstēšana parasti ir īslaicīga.
Dalījuma līnija ADENURIC 80 mg tabletei paredzēta tikai tabletes salaušanai, lai atvieglotu tās norīšanu, nevis tabletes dalīšanai vienādās devās.
Ja esat lietojis vairāk ADENURIC nekā noteikts
Nejauši pārdozējot zāles, vaicājiet ārstam, kā rīkoties, vai arī vērsieties sev tuvākajā neatliekamās palīdzības nodaļā.
Ja esat aizmirsis lietot ADENURIC
48

Ja esat aizmirsis iedzert ADENURIC, izdariet to, tiklīdz esat atcerējies, ja vien drīzumā nav pienācis laiks iedzert nākamo devu: tādā gadījumā izlaidiet aizmirsto devu un nākamo iedzeriet parastajā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot ADENURIC
ADENURIC neatkarīgi no Jūsu pašsajūtas drīkst pārtraukt lietot tikai, ja to ir atļāvis ārsts. Ja Jūs pārtrauksit lietot ADENURIC, urīnskābes līmenis var sākt paaugstināties un simptomi var pastiprināties, jo Jūsu locītavās, nierēs un ap tām veidosies jauni urīnskābes kristāli.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Pārtrauciet lietot šīs zāles un nekavējoties sazinieties ar savu ārstu, vai dodieties uz tuvāko neatliekamās palīdzības punktu, ja Jums rodas tālāk minētās reti sastopamās blakusparādības (var skart mazāk nekā 1 no 1000 cilvēkiem), jo vēlāk iespējama nopietna alerģiska reakcija:  anafilaktiskas reakcijas, paaugstināta jutība pret zālēm (skatīt arī 2. sadaļu „Brīdinājumi un
piesardzība lietošanā”),  iespējami dzīvībai bīstami ādas izsitumi, ko raksturo ādas un ķermeņa dobumu iekšējās virsmas
čūlošanās un lobīšanās (piemēram, mutē vai uz dzimumorgāniem), sāpošas čūlas mutē un/vai dzimumorgānu apvidū vienlaikus ar drudzi, iekaisušu kaklu un nogurumu (Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiska epidermas nekrolīze), vai palielināti limfmezgli, aknu palielināšanās, hepatīts (līdz pat aknu mazspējai), balto asins šūnu skaita palielināšanās asinīs (reakcija pret zālēm ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem – DRESS) (skatīt 2. punktu),  ādas izsitumi pa visu ķermeni.
Bieži sastopamas blakusparādības (var skart mazāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  patoloģiskas izmaiņas aknu analīžu rezultātos,  caureja,  galvassāpes,  izsitumi (dažādu veidu izsitumi; lūdzu skatīt tālāk sadaļu „retāk” un „reti”),  slikta dūša,  podagras simptomu pastiprināšanās,  lokalizēts pietūkums šķidruma aiztures dēļ (tūska).
Pārējās blakusparādības, kas netika minētas iepriekš, norādītas tālāk.
Retāk sastopamas blakusparādības (var skart mazāk nekā 1 no 100 cilvēkiem):  ēstgribas samazināšanās, cukura līmeņa izmaiņas asinīs (diabēts), kura simptomi var būt
pārmērīgas slāpes, tauku līmeņa paaugstināšanās asinīs, ķermeņa masas palielināšanās,  dzimumtieksmes zudums,  miega traucējumi, miegainība,  reibonis, nejutīgums, tirpoņa, sajūtu zudums vai to traucējumi (hipoestēzija, hemiparēze vai
parestēzija), traucēta garšas sajūta, pavājināta oža (hiposmija),  patoloģiskas izmaiņas EKG, neregulāra vai paātrināta sirdsdarbība, sirdspukstu jušana
(sirdsklauves),  karstuma viļņi vai pietvīkums (piemēram, sejas vai kakla piesārtums), asinsspiediena
paaugstināšanās, asiņošana (jeb hemorāģija; novērota tikai pacientiem, kuriem veic ķīmijterapiju asins slimības ārstēšanai),  klepus, elpas trūkums, diskomforta sajūta vai sāpes krūšu kurvī, deguna eju un/vai rīkles iekaisums (augšējo elpceļu infekcijas), bronhīts,
49

 sausums mutē, sāpes vēderā/nepatīkamas sajūtas vai gāzes, grēmas/gremošanas traucējumi, aizcietējums, biežāka vēdera izeja, vemšana, diskomforta sajūta vēderā,
 nieze, nātrene, ādas iekaisums, ādas izbalēšana, mazi, sarkani vai violeti plankumi uz ādas, mazi, gludi, sarkani plankumi uz ādas, gludi, sarkani ādas laukumi ar saplūstošiem mezgliņveida izsitumiem, izsitumi, apsārtušas vai plankumainas ādas laukumi, citas ādas izmaiņas,
 muskuļu krampji, muskuļu vājums, sāpes/sūrstēšana muskuļos/locītavās, bursīts (locītavas somiņas iekaisums) vai artrīts (locītavu iekaisums, kas parasti saistīts ar sāpēm, pietūkumu un/vai stīvumu), sāpes ekstremitātēs, muguras sāpes, muskuļu spazmas,
 asinis urīnā, nenormāla bieža urinēšana, patoloģiskas izmaiņas urīna analīžu rezultātos (paaugstināts olbaltumvielu līmenis urīnā), nieru funkciju pasliktināšanās,
 savārgums, sāpes krūšu kurvī, diskomforta sajūta krūškurvī,  akmeņi žultspūslī vai žultsceļos (žultsakmeņu slimība),  tiroīdstimulējošā hormona (TSH) līmeņa paaugstināšanās asinīs,  izmaiņas asins ķīmiskajā sastāvā vai šūnu vai trombocītu skaitā (patoloģiskas izmaiņas asins
analīžu rezultātos),  nierakmeņi,  erekcijas traucējumi.
Reti sastopamas blakusparādības (var skart mazāk nekā 1 no 1000 cilvēkiem):  muskuļa bojājums, kas atsevišķos gadījumos var būt nopietns. Var rasties muskuļu problēmas,
īpaši tad, ja vienlaicīgi jūtaties slikti vai Jums ir paaugstināta temperatūra, kas var izraisīt pat patoloģisku muskuļaudu sabrukumu. Nekavējoties sazinieties ar savu ārstu, ja Jums rodas muskuļu sāpes, jutīgums vai vājums,  smags pietūkums, kas skar dziļākos ādas slāņus, īpaši ap lūpām, acīm, dzimumorgāniem, rokām, kājām vai mēli, ar iespējamu pēkšņu apgrūtinātu elpošanu,  stiprs drudzis apvienojumā ar masalām līdzīgiem ādas izsitumiem, palielinātiem limfmezgliem, aknu palielināšanos, hepatītu (līdz pat aknu mazspējai), balto asins šūnu skaita palielināšanās asinīs (leikocitoze ar eozinofiliju vai bez tās),  ādas apsārtums (eritēma), dažādu veidu izsitumi, piemēram, niezoši, ar baltiem plankumiem, čūlaini (ar vai bez strutām), izsitumi ar ādas lobīšanos vai masalu veida izsitumi, plašs apsārtums, nekroze un pūšļveida ādas virskārtas un gļotādu atslāņošanās, kas izraisa ādas lobīšanos un iespējamu asins saindēšanos (Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiska epidermas nekrolīze),  nervozitāte,  slāpes,  troksnis ausīs,  neskaidra redze, redzes pārmaiņas,  matu izkrišana,  čūlas mutes dobumā,  aizkuņģa dziedzera iekaisums: bieži simptomi ir sāpes vēderā, slikta dūša un vemšana,  pastiprināta svīšana,  ķermeņa masas samazināšanās, pastiprināta ēstgriba, nekontrolējams ēstgribas zudums (anoreksija),  muskuļu un/vai locītavu stīvums,  patoloģiski mazs asins šūnu (leikocītu, eritrocītu vai trombocītu) skaits,  neatliekama urinācijas tieksme,  urīna daudzuma pārmaiņas vai samazināšanās nieru iekaisuma (tubulointersticiāla nefrīta) dēļ,  aknu iekaisums (hepatīts),  ādas dzelte,  aknu bojājums,  kreatīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanās asinīs (tas ir muskuļu bojājuma indikators),  pēkšņa kardiāla nāve.
Ziņošana par blakusparādībām
50

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.* Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5.

Kā uzglabāt ADENURIC

 Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.  Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un tablešu blistera
folijas pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
 Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko ADENURIC satur
Aktīvā viela ir febuksostats. Katra tablete satur 80 mg vai 120 mg febuksostata.
Citas sastāvdaļas ir: Tabletes kodolā: laktozes monohidrāts, mikrokristāliskā celuloze, magnija stearāts, hidroksipropilceluloze, kroskarmelozes nātrija sāls, hidratēts koloidālais silīcija dioksīds. Plēves apvalkā: Opadry II dzeltenais, 85F42129, kas satur polivinilspirtu, titāna dioksīdu (E171), makrogolu 3350, talku, dzelzs oksīdu, dzelteno (E172).
ADENURIC ārējais izskats un iepakojums
ADENURIC apvalkotās tabletes ir bāli dzeltenas vai dzeltenas, kapsulas formas tabletes. 80 mg tablešu vienā pusē ir iespiests ‘80’ un otrā pusē, ir dalījuma līnija. 120 mg tablešu vienā pusē ir iespiests ‘120’.
ADENURIC 80 mg un 120 mg ir pieejams caurspīdīgā (Aclar/PVH/Al vai PVH/PE/PVDH/Al) blisterī, kas satur 14 tablešu. ADENURIC 80 mg un 120 mg ir pieejams 14, 28, 42, 56, 84 un 98 apvalkoto tablešu iepakojumā.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luksemburga
Ražotājs Patheon France 40 boulevard de Champaret 38300 Bourgoin Jallieu Francija
vai

51

Menarini - Von Heyden GmbH Leipziger Strasse 7-13 01097 Dresden Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Menarini Benelux NV/SA Tél/Tel: + 32 (0)2 721 4545

Lietuva UAB “BERLIN-CHEMIE MENARINI BALTIC” Tel: +370 52 691 947

България “Берлин-Хеми/А. Менарини България” EООД тел.: +359 2 454 0950

Luxembourg/Luxemburg Menarini Benelux NV/SA Tél/Tel: + 32 (0)2 721 4545

Česká republika

Magyarország

Berlin-Chemie/A.Menarini Ceska republika s.r.o. Berlin-Chemie/A. Menarini Kft.

Tel: +420 267 199 333

Tel.: +36 23501301

Danmark Pharmaprim AB Tlf: +468355933

Malta Menarini International Operations Luxembourg S.A. Tel: +352 264976

Deutschland Berlin-Chemie AG Tel: +49 (0) 30 67070

Nederland Menarini Benelux NV/SA Tel: +32 (0)2 721 4545

Eesti OÜ Berlin-Chemie Menarini Eesti Tel: +372 667 5001

Norge Pharmaprim AB Tlf: +468355933

Ελλάδα MENARINI HELLAS AE Τηλ: +30 210 8316111-13

Österreich A. Menarini Pharma GmbH. Tel: +43 1 879 95 85-0

España Laboratorios Menarini S.A. Tel: +34-93 462 88 00

Polska Berlin-Chemie/Menarini Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 566 21 00

France MENARINI France Tél: +33 (0)1 45 60 77 20

Portugal A. Menarini Portugal – Farmacêutica, S.A. Tel: +351 210 935 500

Hrvatska Berlin-Chemie Menarini Hrvatska d.o.o. Tel : + 385 1 4821 361

România Berlin-Chemie A.Menarini S.R.L. Tel: +40 21 232 34 32

Ireland A. Menarini Pharmaceuticals Ireland Ltd Tel: +353 1 284 6744

Slovenija Berlin-Chemie / A. Menarini Distribution Ljubljana d.o.o. Tel: +386 01 300 2160

Ísland Pharmaprim AB

Slovenská republika Berlin-Chemie / A. Menarini Distribution

52

Sími: +468355933

Slovakia s.r.o Tel: +421 2 544 30 730

Italia

Suomi/Finland

A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l. Berlin-Chemie/A.Menarini Suomi OY

Tel: +39-055 56801

Puh/Tel: +358 403 000 760

Κύπρος MENARINI HELLAS AE Τηλ: +30 210 8316111-13

Sverige Pharmaprim AB Tel: +468355933

Latvija SIA Berlin-Chemie/Menarini Baltic Tel: +371 67103210

United Kingdom A. Menarini Farmaceutica Internazionale S.R.L. Tel: +44 (0)1628 856400

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

53