Druniler 80 mg apvalkotās tabletes
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Febuxostatum
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
17-0151-01
17-0151
Salutas Pharma GmbH, Germany; Rontis Hellas Medical and Pharmaceutical Products S.A., Greece; Lek Pharmaceuticals d.d., Slovenia
07-JUL-17
06-JUL-22
Recepšu zāles
80 mg
Apvalkotā tablete
Ir apstiprināta
Sandoz d.d., Slovenia
03.09.2019 14:58
Lejupielādēt lietošanas instrukciju
Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Druniler 80 mg apvalkotās tabletes
Druniler 120 mg apvalkotās tabletes
Febuxostatum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.
Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Druniler un kādam nolūkam to lieto
2. Kas Jums jāzina pirms Druniler lietošanas
3. Kā lietot Druniler
4. Iespējamās blakusparādības
5. Kā uzglabāt Druniler
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Druniler un kādam nolūkam to lieto
Druniler tabletes satur aktīvo vielu febuksostatu un tiek lietots, lai ārstētu podagru – slimību, kas saistīta ar pārāk lielu vielas, kas tiek saukta par urīnskābi, daudzumu organismā. Dažu cilvēku asinīs uzkrājas urīnskābe, kuras daudzums var būt pārāk liels, lai tā paliktu izšķīdušā stāvoklī. Kad tas ir noticis, locītavās un nierēs, kā arī ap tām var veidoties urātu kristāli. Šie kristāli var izraisīt pēkšņas, stipras locītavu sāpes, apsārtumu, karstumu un tūsku (parādība ir pazīstama kā podagras lēkme). Ja slimība paliek neārstēta, locītavās un ap tām var izveidoties lielāki sāļu uzkrājumi, kas tiek saukti par izgulsnējumiem. Tie var izraisīt locītavu un kaulu bojājumus.
Druniler pazemina urīnskābes līmeni. Katru dienu vienreiz dienā lietots Druniler saglabā zemu urīnskābes līmeni, pārtrauc kristālu veidošanos un ar laiku vājina simptomus. Pietiekami ilga būtiski zema urīnskābes līmeņa uzturēšana var arī samazināt izgulsnējumus.
Druniler 120 mg
Druniler 120 mg apvalkotās tabletes tiek lietotas arī tam, lai ārstētu un novērstu augstu urīnskābes līmeni asinīs, kas var rasties, kad Jums tiek uzsākta ķīmijterapija asins vēža ārstēšanai.
Izmantojot ķīmijterapiju, tiek sagrautas vēža šūnas, un tādēļ asinīs paaugstinās urīnskābes līmenis, ja vien nav novērsta urīnskābes veidošanās.
Druniler ir paredzēts pieaugušajiem.
2. Kas Jums jāzina pirms Druniler lietošanas
Nelietojiet Druniler šādos gadījumos:
ja Jums ir alerģija pret febuksostatu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Druniler lietošanas konsultējieties ar ārstu:
• ja Jums ir vai ir bijusi sirds mazspēja vai sirdsdarbības traucējumi;
• ja Jums ir vai ir bijusi nieru slimība un (vai) nopietna alerģiska reakcija uz allopurinolu (noteiktām zālēm podagras ārstēšanai);
• ja Jums ir vai ir bijusi aknu slimība vai to darbības analīžu rezultātu novirzes;
• ja Jums ir ārstēts Leša-Nihana sindroma (retas pārmantotas patoloģijas, kas raksturīga ar pārmērīgu urīnskābes daudzumu asinīs) izraisīts augsts urīnskābes līmenis;
• ja Jums ir vairogdziedzera darbības traucējumi.
Ja Jums ir alerģiska reakcija uz Druniler, pārtrauciet šo zāļu lietošanu (skatīt arī 4. punktu). Iespējamie alerģiskas reakcijas simptomi ir:
- izsitumi, arī smagi (piemēram, pūslīši, mezgliņi un niezoši eksfoliatīvi izsitumi), nieze;
- roku, kāju vai sejas tūska;
- apgrūtināta elpošana;
- drudzis kopā ar limfmezglu palielināšanos;
- arī nopietnas dzīvībai bīstamas alerģijas izpausmes kopā ar sirdsdarbības un asinsrites apstāšanos. Jūsu ārsts var nolemt pilnībā pārtraukt Druniler lietošanu.
Retos gadījumos saistībā ar febuksostata lietošanu ir ziņots par ādas izsitumiem, kas var apdraudēt dzīvību (Stīvensa-Džonsona sindromu). Sākumā šie izsitumi izskatās kā iesarkani šautuves mērķim līdzīgi punkti vai apaļi plankumiņi ar pūslīti centrā uz ķermeņa. Ir iespējamas arī čūlas mutē, rīklē, degunā un uz dzimumorgāniem, kā arī konjunktivīts (raksturīgs ar acu apsārtumu un tūsku). Šie izsitumi var progresēt, līdz pūslīši izplatās pa visu ķermeni vai sāk lobīties āda.
Ja febuksostata lietošanas laikā Jums ir attīstījies Stīvensa-Džonsona sindroms, Jums nekādā gadījumā vairs nekad nav atļauts atsākt Druniler lietošanu. Ja Jums rodas izsitumi vai minētie ar ādu saistītie simptomi, nekavējoties konsultējieties ar ārstu un informējiet viņu, ka lietojat šīs zāles.
Ja Jums pašlaik ir podagras lēkme (pēkšņas stipras sāpes locītavā kopā ar tās jutīgumu, apsārtumu, karstumu un tūsku), pirms pirmo reizi uzsākt Druniler lietošanu, nogaidiet, līdz podagras lēkme pāriet.
Dažiem cilvēkiem podagras lēkmes var uzliesmot, uzsākot lietot noteiktas zāles urīnskābes līmeņa kontrolei. Ne katram cilvēkam rodas uzliesmojumi, tomēr Jums tie ir iespējami pat tad, ja lietojat Druniler, īpaši ārstēšanās pirmajās nedēļās vai mēnešos. Ir svarīgi tupināt Druniler lietošanu pat tad, kad Jums ir uzliesmojums, jo šo zāļu iedarbība turpina pazemināt urīnskābes līmeni. Ja turpināsiet katru dienu lietot Druniler, podagras uzliesmojumi ar laiku kļūs retāki un mazāk sāpīgi.
Jūsu ārsts pēc nepieciešamības bieži nozīmēs citas zāles, kas palīdzēs novērst vai ārstēt uzliesmojumu simptomus (piemēram, locītavu sāpes un tūsku).
Pacientiem, kuriem organismā ir ļoti augsts urātu līmenis (piemēram, pacientiem, kuri saņem pretvēža ķīmijterapiju), ārstēšana ar urīnskābes līmeni pazeminošām zālēm var izraisīt ksantīna uzkrāšanos urīnceļos un tā akmeņu veidošanos, tomēr pacientiem, kas ar febuksostatu tiek ārstēti tumora līzes sindroma dēļ, šī parādība nav novērota.
Ārsts var vēlēties izdarīt asinsanalīzes, lai pārliecinātos, vai Jūsu aknas darbojas normāli.
Bērni un pusaudži
Nedodiet šīs zāles bērniem līdz 18 gadu vecumam, jo to drošums un efektivitāte bērniem nav pierādīta.
Citas zāles un Druniler
Pastāstiet savam ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Ir īpaši būtiski informēt ārstu vai farmaceitu, ja lietojat jebkuru tālāk minēto vielu saturošas zāles, jo tās var mijiedarboties ar Druniler, un Jūsu ārstam var būt jāapsver nepieciešamie pasākumi. Šādas zāles ir
• merkaptopurīns (tiek lietots vēža ārstēšanai),
• azatioprīns (tiek lietots imūnreakciju vājināšanai) vai
• teofilīns (tiek lietots astmas ārstēšanai).
Grūtniecība un barošana ar krūti
Nav zināms, vai Druniler var kaitēt Jūsu nedzimušajam bērnam. Grūtniecības laikā lietot Druniler nav atļauts. Nav zināms, vai Druniler cilvēkam var izdalīties mātes pienā. Ja barojat ar krūti vai plānojat to darīt, lietot Druniler nav atļauts.
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Ņemiet vērā, ka ārstēšanās laikā Jums ir iespējams reibonis, miegainība, redzes miglošanās un nejutīguma vai tirpšanas sajūta, tādēļ tad, ja Jums ir šādas parādības, nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet mehānismus.
Druniler satur laktozi
Ja ārsts Jums ir teicis, ka nepanesat dažus cukurus, pirms šo zāļu lietošanas sazinieties ar savu ārstu.
Druniler satur nātriju
Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, būtībā tās ir nātriju nesaturošas.
3. Kā lietot Druniler
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
• Ieteicamā deva ir viena tablete dienā. Uz blistera pamatnes ir nedēļas dienu apzīmējumi, kas Jums palīdzēs pārbaudīt, vai katru dienu esat lietojis devu.
• Šīs tabletes jālieto iekšķīgi, un tās var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.
Podagras ārstēšanai
Druniler ir pieejams kā 80 mg vai 120 mg tabletes. Ārsts būs nozīmējis Jums vispiemērotākā stipruma tabletes.
Turpiniet katru dienu lietot Druniler pat tad, ja Jums nav podagras uzliesmojumu vai lēkmju.
Druniler 120 mg:
Augsta urīnskābes līmeņa profilaksei un ārstēšanai pacientiem, kuri saņem pretvēža ķīmijterapiju
Druniler ir pieejams kā 120 mg tabletes.
Druniler lietošana jāuzsāk divas dienas pirms ķīmijterapijas un jāturpina saskaņā ar ārsta ieteikumiem. Parasti ārstēšana ir īslaicīga.
Ja esat lietojis Druniler vairāk nekā noteikts
Nejaušas pārdozēšanas gadījumā konsultējieties ar savu ārstu par nepieciešamo rīcību vai sazinieties ar tuvāko pirmās palīdzības nodaļu.
Ja esat aizmirsis lietot Druniler
Ja esat izlaidis Druniler devu, lietojiet to, tiklīdz atceraties, ja vien nav gandrīz pienācis laiks lietot nākamo devu. Šādā gadījumā aizmirsto devu izlaidiet un parastajā laikā lietojiet nākamo devu. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot Druniler
Bez ārsta ieteikuma nepārtrauciet Druniler lietošanu pat tad, ja jūtaties labāk. Ja pārtrauksiet Druniler lietošanu, var sākt paaugstināties urīnskābes līmenis, un Jūsu simptomi var pastiprināties, jo locītavās un nierēs, kā arī ap tām sāks veidoties jauni urātu kristāli.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nekavējoties pārtrauciet šo zāļu lietošanu un sazinieties ar savu ārstu vai dodieties uz tuvāko pirmās palīdzības nodaļu, ja Jums rodas turpmāk minētās retās blakusparādības (var rasties ne vairāk kā vienam no 1000 cilvēkiem), jo pēc tām ir iespējama nopietna alerģiska reakcija:
• anafilaktiskas reakcijas, paaugstināta jutība pret zālēm (skatīt arī 2. punktu, “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”);
• dzīvībai potenciāli bīstami ādas izsitumi, kas raksturīgi ar pūslīšu veidošanos uz ādas un ķermeņa dobumos, piemēram, mutē un dzimumorgānos, iekšējo virsmu zvīņošanos, sāpīgām čūlām mutē un (vai) ap dzimumorgāniem kopā ar drudzi, rīkles iekaisumu, un nespēku (Stīvensa-Džonsona sindroms un (vai) toksiska epidermas nekrolīze) vai limfmezglu palielināšanos, aknu palielināšanos, hepatītu (pat aknu mazspēju) un palielinātu balto šūnu skaitu asinīs (zāļu izraisīta reakcija ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem jeb DRESS; skatīt 2. punktu);
• ģeneralizēti ādas izsitumi.
Biežas blakusparādības (var rasties ne vairāk kā vienam no 10 cilvēkiem):
• aknu darbības analīžu rezultātu novirzes;
• caureja;
• galvassāpes;
• izsitumi (arī daudzveidīgi, skatīt turpmāk, apakšpunktā “retāk” un “reti”);
• slikta dūša;
• podagras simptomu pastiprināšanās;
• lokāls pietūkums, ko izraisa šķidruma aizture audos (tūska).
Retākas blakusparādības (var rasties ne vairāk kā vienam no 100 cilvēkiem):
• vājāka ēstgriba, cukura līmeņa pārmaiņas asinīs (diabēts) ar tādiem simptomiem kā pārmērīgas slāpes, paaugstināts taukvielu līmenis asinīs un palielināta ķermeņa masa;
• dzimumtieksmes zudums;
• miega traucējumi, miegainība;
• reibonis, nejutīgums, tirpšana, sajūtu vājināšanās vai pārmaiņas (hipoestēzija, hemiparēze vai parestēzija), garšas sajūtas pārmaiņas vai vājināšanās, smaržas sajūtas pavājināšanās (hiposmija);
• EKG novirzes, neregulāra vai ātra sirdsdarbība, sirdsklauves;
• karstuma viļņi vai pietvīkums (piemēram, sejas vai kakla piesarkums), paaugstināts asinsspiediens, asiņošana (novērota tikai pacientiem, kuri saņem ķīmijterapiju asins slimību ārstēšanai);
• klepus, elpas trūkums, deguna eju un (vai) rīkles iekaisums (augšējo elpceļu infekcija), bronhīts;
• mutes sausums, sāpes un (vai) diskomforts vēderā, vēdera uzpūšanās, grēmas un (vai) gremošanas traucējumi, aizcietējums, biežāka vēdera izeja, vemšana, diskomforts kuņģī;
• nieze, nātrene, ādas iekaisums, ādas krāsas pārmaiņas, sīki sarkani vai purpurkrāsas plankumi uz ādas, mazi, gludi, sarkanas krāsas plankumi uz ādas, apsarcis ādas laukums, kas klāts ar sīkiem saplūstošiem reljefiem izsitumiem, izsitumi, apsārtuši ādas apvidi un plankumi, citas ādas patoloģijas;
• muskuļu krampji, muskuļu vājums, muskuļu un (vai) locītavu sāpes, bursīts vai artrīts (locītavu iekaisums, parasti kopā ar sāpēm, tūsku un (vai) stīvumu), roku vai kāju sāpes, muguras sāpes, muskuļu spazmas;
• asinis urīnā, patoloģiski bieža urinēšana, urīna analīžu rezultātu novirzes (paaugstināts olbaltumvielu līmenis urīnā), nieru darbības vājināšanās;
• nespēks, sāpes krūšu kurvī, diskomforta sajūta krūšu kurvī;
• akmeņi žultspūslī vai žultsceļos (žultsakmeņi);
• paaugstināts vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH) līmenis asinīs;
• asins ķīmiskā sastāva, asins šūnu vai trombocītu skaita pārmaiņas (asinsanalīžu rezultātu novirzes).
• nierakmeņi;
• erekcijas traucējumi.
Retas blakusparādības (var rasties ne vairāk kā vienam no 1000 cilvēkiem):
• muskuļu bojājumi, kas retos gadījumos var būt nopietni. Ir iespējami muskuļu darbības traucējumi, īpaši tad, ja Jums vienlaikus ir slikta pašsajūta vai augsta temperatūra (šīs parādības var izraisīt patoloģiska muskuļu noārdīšanās). Ja Jums ir muskuļu sāpes, jutīgums vai vājums, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu;
• stipra ādas dziļāko slāņu tūska, īpaši ap lūpām, acīm vai dzimumorgāniem vai plaukstu, pēdu vai mēles tūska kopā ar pēkšņi apgrūtinātu elpošanu;
• stiprs drudzis kopā ar masalām līdzīgiem ādas izsitumiem, limfmezglu un aknu palielināšanos, hepatītu (pat aknu mazspēju) un balto asins šūnu skaita palielināšanos (leikocitozi kopā ar eozinofīliju vai bez tās);
• ādas apsārtums (eritēma), dažādu formu izsitumi (piemēram, niezoši, ar baltiem plankumiem, ar pūslīšiem, ar strutainiem pūslīšiem, ar ādas zvīņošanos, ar masalām līdzīgiem izsitumiem), plaša eritēma, nekroze un bulloza epidermas un gļotādu atslāņošanās, kas izraisa ādas lobīšanos un, iespējams, sepsi (Stīvensa-Džonsona sindroms un (vai) toksiska epidermas nekrolīze);
• nervozitāte;
• slāpju sajūta;
• troksnis ausīs;
• redzes miglošanās, redzes pārmaiņas;
• matu izkrišana;
• čūlas mutē;
• aizkuņģa dziedzera iekaisums, bieži ar tādiem simptomiem kā sāpes vēderā, slikta dūša un vemšana;
• pastiprināta svīšana;
• ķermeņa masas samazināšanās, lielāka ēstgriba, nekontrolējams ēstgribas zudums (anoreksija);
• muskuļu un (vai) locītavu stīvums;
• patoloģiski mazs asins šūnu (balto vai sarkano asins šūnu vai trombocītu) skaits;
• neatliekama urinēšanas tieksme;
• nieru iekaisuma (tubulointersticiāla nefrīta) izraisītas izvadītā urīna daudzuma pārmaiņas vai samazināšanās;
• aknu iekaisums (hepatīts);
• dzeltena ādas krāsa (dzelte);
• aknu bojājumi;
• paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs (liecina par muskuļu bojājumu).
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv.
Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Druniler
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera pēc “Derīgs līdz” vai “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Druniler satur
Aktīvā viela ir febuksostats.
Druniler 80 mg apvalkotās tabletes
Katra apvalkotā tablete (tablete) satur 80 mg febuksostata (hemihidrāta veidā).
Druniler 120 mg apvalkotās tabletes
Katra apvalkotā tablete (tablete) satur 120 mg febuksostata (hemihidrāta veidā).
Citas sastāvdaļas ir:
Tabletes kodols:
Laktozes monohidrāts, mikrokristāliska celuloze (E460), hidroksipropilceluloze (E463), kroskarmelozes nātrija sāls, koloidāls bezūdens silīcija dioksīds (E551) un magnija stearāts (E470b).
Tabletes apvalks:
Polivinilspirts (E1203), talks (E553b), titāna dioksīds (E171), makrogols 3350 (E1521), A tipa metakrilskābes un etilakrilāta kopolimērs (1:1), dzeltenais dzelzs oksīds (E172) un nātrija hidrogēnkarbonāts (E500(ii)).
Druniler ārējais izskats un iepakojums
Druniler 80 mg apvalkotās tabletes
Gaiši dzeltenas līdz dzeltenas, apvalkotas, kapsulas formas tabletes ar gravējumu “80” vienā pusē un gludas otrā pusē, izmērs 16,5 mm x 7,0 mm.
Druniler 120 mg apvalkotās tabletes
Gaiši dzeltenas līdz dzeltenas, apvalkotas, kapsulas formas tabletes ar gravējumu “120” vienā pusē un gludas otrā pusē, izmērs 18,5 mm x 9,0 mm.
Druniler 80 mg un 120 mg apvalkotās tabletes ir iepakotas alumīnija-OPA/Al/PVH vai alumīnija-PVH/PE/PVDH blisteros.
Druniler 80 mg un 120 mg ir pieejams iepakojumos pa 14, 28, 42, 56, 84 un 98 apvalkotajām tabletēm.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Sandoz d.d.
Verovškova 57
SI-1000 Ljubljana
Slovēnija
Ražotāji
Rontis Hellas Medical and Pharmaceutical Products S.A.
P.O. Box 3012 Larisa Industrial Area,
Larisa, 41004
Ģrieķija
Salutas Pharma GmbH
Otto-von-Guericke-Allee 1, Sachsen-Anhalt
39179 Barleben
Vācija
Lek Pharmaceuticals d.d.
Verovškova ulica 57
1526 Ljubljana
Slovēnija
Šīs zāles Eiropas Ekonomikas zonas (EEZ) dalībvalstīs ir reģistrētas ar šādiem nosaukumiem:
Ungārija DRUNILER 80 mg filmtabletta
DRUNILER 120 mg filmtabletta
Beļģija Друнилер 80 mg филмирани таблетки
Друнилер 120 mg филмирани таблетки
Igaunija DRUNILER
Horvātija Druniler 80 mg filmom obloom o tablete
Druniler 120 mg filmom obložene tablete
Lietuva DRUNILER 80 mg plUNILE dengtos tablett
DRUNILER 120 mg plėvele dengtos tabletės
Latvija Druniler 80 mg apvalkotās tabletes
Druniler 120 mg apvalkotās tabletes
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 09/2018
ZĀĻU APRAKSTS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Druniler 80 mg apvalkotās tabletes
Druniler 120 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Druniler 80 mg apvalkotās tabletes
Katra apvalkotā tablete satur 80 mg febuksostata (hemihidrāta veidā) (Febuxostatum).
Druniler 120 mg apvalkotās tabletes
Katra apvalkotā tablete satur 120 mg febuksostata (hemihidrāta veidā) (Febuxostatum).
Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību
Druniler 80 mg apvalkotās tabletes
Katra apvalkotā tablete satur 72,68 mg laktozes (monohidrāta veidā).
Druniler 120 mg apvalkotās tabletes
Katra apvalkotā tablete satur 109,02 mg laktozes (monohidrāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete).
Druniler 80 mg apvalkotās tabletes
Gaiši dzeltenas līdz dzeltenas, apvalkotas, kapsulas formas tabletes ar gravējumu “80” vienā pusē un gludas otrā pusē, izmērs 16,5 mm x 7,0 mm.
Druniler 120 mg apvalkotās tabletes
Gaiši dzeltenas līdz dzeltenas, apvalkotas, kapsulas formas tabletes ar gravējumu “120” vienā pusē un gludas otrā pusē, izmērs 18,5 mm x 9,0 mm.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Druniler ir indicēts hroniskas hiperurikēmijas ārstēšanai, ja urīnskābe jau uzkrājas organismā (arī tad, ja pacientam anamnēzē vai pašlaik ir konstatēti urīnskābes depozīti un (vai) podagrisks artrīts).
Druniler 120 mg apvalkotās tabletes
Druniler 120 mg apvalkotās tabletes ir indicētas hiperurikēmijas profilaksei un ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem veic ļaundabīga asins šūnu audzēja (ar vidēju vai lielu tumora līzes sindroma (TLS) risku) ķīmijterapiju.
Druniler ir indicēts pieaugušajiem.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Podagra: Druniler ieteicamā perorālā deva ir 80 mg vienreiz dienā neatkarīgi no ēdienreizēm. Ja pēc 2–4 nedēļām urīnskābes līmenis serumā ir > 6 mg/dl (357 μmol/l), var apsvērt Druniler lietošanu pa 120 mg vienreiz dienā.
Druniler iedarbojas pietiekami ātri, lai pēc divām nedēļām urīnskābes līmeni serumā varētu pārbaudīt atkārtoti. Ārstēšanas mērķis ir pazemināt urīnskābes koncentrāciju serumā un to uzturēt līmenī, kas zemāks par 6 mg/dl (357 μmol/l).
Ir ieteicama vismaz sešus mēnešus ilga podagras uzliesmojumu profilakse (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Druniler 120 mg apvalkotās tabletes
Tumora līzes sindroms: Druniler ieteicamā perorālā deva ir 120 mg vienreiz dienā neatkarīgi no ēdienreizēm.
Druniler lietošana jāuzsāk divas dienas pirms citotoksiskās terapijas uzsākšanas un jāturpina vismaz septiņas dienas, tomēr atkarībā no ķīmijterapijas ilguma, un pamatojoties uz klīnisko novērtējumu, ārstēšanu var paildzināt līdz deviņām dienām.
Gados vecāki pacienti
Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) šo zāļu efektivitāte un drošums nav pilnībā novērtēts (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo.
Aknu darbības traucējumi
Febuksostata efektivitāte un drošums pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) nav pētīts.
Podagra: pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem ieteicamā deva ir 80 mg. Par pacientiem, kuriem ir vidēji smagi aknu darbības traucējumi, pieejamā informācija ir ierobežota.
Druniler 120 mg apvalkotās tabletes
Tumora līzes sindroms: no piedalīšanās pivotālajā 3. fāzes pētījumā FLORENCE tika izslēgti tikai tie pacienti, kuriem bija smaga aknu mazspēja. Iekļautajiem pacientiem deva, pamatojoties uz aknu darbību, nebija jāpielāgo.
Pediatriskā populācija
Febuksostata drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai.
Druniler jālieto iekšķīgi, neatkarīgi no ēdienreizēm.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Kardiovaskulārie traucējumi
Hroniskas hiperurikēmijas ārstēšana
Febuksostata terapija pacientiem ar sirds išēmisko slimību vai sastrēguma sirds mazspēja nav ieteicama. Pētījumu APEX un FACT (bet ne pētījuma CONFIRMS) apvienotajā febuksostata grupā pētnieku aprakstītā ar kardiovaskulāro APTC gadījumu (definēti kā antiagregantu pētnieku darba grupas jeb APTC formulētie iznākumi, tostarp kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts un neletāls insults) sastopamība skaitliski bija lielāka nekā apvienotajā allopurinola grupā (1,3 gadījumi salīdzinājumā ar 0,3 gadījumiem 100 pacientgadu laikā) (detalizētu šo pētījumu aprakstu skatīt 5.1. apakšpunktā). Kopējā pētnieku aprakstītā kardiovaskulāro APTC gadījumu sastopamība apvienotajos 3. fāzes pētījumos (APEX, FACT un CONFIRMS) bija 0,7 gadījumi salīdzinājumā ar 0,6 gadījumiem 100 pacientgados. Pētījumu ilgstošu pagarinājumu laikā pētnieku aprakstīto APTC gadījumu sastopamība febuksostata un allopurinola grupās bija attiecīgi 1,2 un 0,6 gadījumi 100 pacientgados. Netika ne konstatētas statistiski ticamas atšķirības, ne arī atklāta cēloņsakarība ar febuksostata lietošanu. Šajā pacientu grupā identificētie riska faktori bija aterosklerotiska slimība un (vai) miokarda infarkts vai sastrēguma sirds mazspēja anamnēzē.
Druniler 120 mg apvalkotās tabletes
Hiperurikēmijas profilakse un ārstēšana pacientiem ar TLS risku
Ar Druniler ārstētiem pacientiem, kuri saņem ķīmijterapiju ļaundabīgu asins šūnu audzēju (ar vidēju vai lielu tumora līzes sindroma risku) ārstēšanai, klīniski piemērotā veidā jākontrolē sirdsdarbība.
Alerģija un (vai) paaugstināta jutība pret zālēm
Pēcreģistrācijas periodā ir apkopoti reti ziņojumi par nopietnām alerģiskām un (vai) paaugstinātas jutības reakcijām, tai skaitā dzīvībai bīstamu Stīvensa-Džonsona sindromu, toksisku epidermas nekrolīzi, akūtu anafilaktisku reakciju un (vai) šoku. Vairumā gadījumu šīs reakcijas radās pirmajā febuksostata lietošanas mēnesī. Dažiem, bet ne visiem no šiem pacientiem bija novēroti nieru darbības traucējumi un (vai) iepriekš bijusi paaugstināta jutība pret allopurinolu. Smagas paaugstinātas jutības reakcijas, tai skaitā zāļu izraisīta reakcija ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS), dažos gadījumos kopā ar drudzi un hematoloģiskām, nieru vai aknu patoloģijām.
Pacienti jāinformē par šo parādību pazīmēm un simptomiem, kā arī rūpīgi jākontrolē attiecībā uz alerģijas un (vai) paaugstinātas jutības reakciju simptomiem (skatīt 4.8 apakšpunktu). Ja rodas nopietnas alerģiskas un (vai) paaugstinātas jutības reakcijas, tai skaitā Stīvensa-Džonsona sindroms, ārstēšana ar febuksostatu nekavējoties jāpārtrauc, jo šo zāļu lietošanas agrīna pārtraukšana ir saistīta ar labāku prognozi. Ja pacientam ir attīstījušās alerģiskas un(vai) paaugstinātas jutības reakcijas, tai skaitā Stīvensa-Džonsona sindroms un akūta anafilaktiska reakcija vai šoks, viņš vairs nekad nedrīkst atsākt febuksostata lietošanu.
Akūtas podagras lēkmes (podagras uzliesmojumi)
Febuksostata terapiju nav atļauts uzsākt, kamēr nav pilnībā pārgājusi akūta podagras lēkme. Podagras uzliesmojumi ir iespējami terapijas sākumā, jo serumā mainās urīnskābes līmenis, izraisot urātu mobilizāciju no izgulsnējumiem audos (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Uzsākot febuksostata terapiju, ir ieteicama vismaz sešus mēnešus ilga uzliesmojumu profilakse ar NPL vai kolhicīnu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ja podagras uzliesmojums rodas febuksostata terapijas laikā, tā nav jāpārtrauc. Vienlaicīgi jāārstē podagras uzliesmojums, nozīmējot konkrētajam pacientam piemērotu terapiju. Nepārtraukta febuksostata terapija mazina podagras uzliesmojumu biežumu un intensitāti.
Ksantīna izgulsnēšanās
Pacientiem, kuru organismā ir ievērojami paātrinājusies urātu veidošanās (piemēram, ļaundabīgas slimības un tās ārstēšanas vai Leša-Nihana sindroma dēļ), ksantīna absolūtā koncentrācija urīnā retos gadījumos var paaugstināties tā, lai būtu iespējama izgulsnēšanās urīnceļos.
Druniler 120 mg
Minētā parādība nav novērota pivotālā klīniskā pētījumā par febuksostata lietošanu tumora līzes sindroma gadījumā.
Tā kā nav iegūta pieredze par febuksostata lietošanu pacientiem ar Leša-Nihana sindromu, tā nav ieteicama.
Merkaptopurīns/azatioprīns
Febuksostatu nav ieteicams lietot pacientiem, kurus vienlaicīgi ārstē ar merkaptopurīnu/azatioprīnu, jo febuksostata izraisīta ksantīnoksidāzes inhibīcija var paaugstināt merkaptopurīna/azatioprīna koncentrāciju plazmā, kas var izraisīt smagu toksicitāti. Mijiedarbības pētījumi cilvēkiem nav veikti.
Ja no kombinācijas lietošanas nav iespējams izvairīties, ieteicams samazināt merkaptopurīna/azatioprīna devu. Pamatojoties uz preklīniskā pētījumā ar žurkām iegūto datu modelēšanu un simulācijas analīzi, lietojot vienlaicīgi ar febuksostatu, merkaptopurīna/azatioprīna deva jāsamazina līdz 20% vai mazāk no iepriekš parakstītās devas, lai izvairītos no iespējamas hematoloģiskas ietekmes (skatīt 4.5. un 5.3. apakšpunktu). Pacienti stingri jāuzrauga un merkaptopurīna/azatiroprīna deva pēc tam jāpielāgo, pamatojoties uz terapeitiskās atbildes reakcijas un potenciāli toksiskās ietekmes sākuma novērtējumu.
Orgānu transplantātu recipienti
Tā kā nav pieredzes par orgānu transplantātu recipientiem, febuksostata lietošana šādiem pacientiem nav ieteicama (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Teofilīns
Vienlaicīga febuksostata 80 mg devu un vienreizējas teofilīna 400 mg devas lietošana veseliem brīvprātīgajiem nav izraisījusi nekādu farmakokinētisku mijiedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu). Febuksostata 80 mg devas var lietot pacientiem, kurus vienlaicīgi ārstē ar teofilīnu, neradot risku, ka plazmā paaugstināsies teofilīna līmenis.
Dati par febuksostata 120 mg devu lietošanu nav pieejami.
Aknu darbības traucējumi
3. fāzes klīnisko pētījumu apvienotie rezultāti liecina, ka 5 % ar febuksostatu ārstēto pacientu ir novērotas nelielas aknu darbības analīžu rezultātu novirzes. Pirms uzsākt febuksostata terapiju un arī vēlāk, pamatojoties uz klīnisko novērtējumu, ir ieteicamas periodiskas pacientu aknu darbības pārbaudes (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Vairogdziedzera darbības traucējumi
Pētījumu ilgtermiņa nemaskētajās pagarinājuma fāzēs 5,5 % ar febuksostatu ilgstoši ārstēto pacientu ir novērots paaugstināts TSH līmenis (>5,5 µSV/ml). Ja febuksostats tiek lietots pacientiem ar vairogdziedzera darbības pārmaiņām, jāievēro piesardzība (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Druniler satur laktozi
Febuksostata tabletes satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
Druniler satur nātriju
Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, būtībā tās ir nātriju nesaturošas.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Merkaptopurīns/azatioprīns
Tā kā febuksostata darbības mehānisms ir saistīts ar ksantīnoksidāzes (XO) inhibīciju, vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Febuksostata izraisītas XO inhibīcijas dēļ var paaugstināties šo zāļu koncentrācija plazmā, izraisot to toksicitāti.
Zāļu mijiedarbības pētījumi ar febuksostatu un XO metabolizētām zālēm (izņemot teofilīnu) cilvēkiem nav veikti.
Preklīniskā pētījumā ar žurkām iegūto datu modelēšana un simulācijas analīze liecina, ka, lietojot vienlaicīgi ar febuksostatu, merkaptopurīna/azatioprīna deva jāsamazina līdz 20% vai mazāk no iepriekš parakstītās devas (skatīt 4.4. un 5.3. apakšpunktu).
Febuksostata mijiedarbība ar citem citotoksiskajiem ķīmijterapeitiskajiem līdzekļiem nav pētīta. Druniler 80 mg: dati par febuksostata lietošanas drošumu citotoksiskas terapijas laikā nav pieejami.
Druniler 120 mg: pivotālā pētījumā par tumora līzes sindromu pacientiem, kuri saņēma vairākas ķīmijterapijas shēmas, arī monoklonālās antivielas, tika lietotas febuksostata 120 mg dienas devas, tomēr zāļu savstarpējā mijiedarbība vai zāļu mijiedarbība ar slimību šajā pētījumā netika vērtēta, tādēļ nav izslēdzama iespējamība, ka var notikt mijiedarbība ar jebkurām vienlaicīgi lietotajām citotoksiskajām zālēm.
Rosiglitazons/CYP2C8 substrāti
Pierādīts, ka in vitro febuksostats vāji inhibē CYP2C8. Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem vienlaicīga febuksostata 120 mg devu (vienreiz dienā) un vienreizējas perorālas rosiglitazona 4 mg devas lietošana neietekmēja rosiglitazona un tā metabolīta N-demetilrosiglitazona farmakokinētiku. Tas nozīmē, ka in vivo febuksostats nav enzīma CYP2C8 inhibitors un ka vienlaicīgas febuksostata un rosiglitazona vai citu CYP2C8 substrātu lietošanas laikā nav paredzams, ka būs jebkādā veidā jāpielāgo šo aktīvo vielu devas.
Teofilīns
Ar veseliem brīvprātīgajiem ir noticis febuksostata mijiedarbības pētījums, lai vērtētu, vai XO inhibīcija var paaugstināt cirkulējošā teofilīna līmeni, kā tas aprakstīts pēc citu XO inhibitoru lietošanas. Šī pētījuma rezultāti ir parādījuši, ka vienlaicīga febuksostata 80 mg devu (vienreiz dienā) un vienreizējas teofilīna 400 mg devas lietošana neietekmē teofilīna farmakokinētiku vai drošumu, tādēļ netiek ieteikts ievērot īpašu piesardzību, vienlaicīgi lietojot febuksostata 80 mg devas un teofilīnu. Dati par febuksostata 120 mg devu lietošanu nav pieejami.
Naproksēns un citi glikuronizēšanās inhibitori
Febuksostata metabolisms ir atkarīgs no uridīnglikuronoziltransferāzes (UGT) grupas enzīmiem, tādēļ teorētiski zāles, kas inhibē glikuronizēšanos, piemēram, NPL un probenecīds, var ietekmēt febuksostata elimināciju. Veseliem brīvprātīgajiem vienlaicīga febuksostata un naproksēna 250 mg devu (divreiz dienā) lietošana bija saistīta ar febuksostata iedarbības intensitātes palielināšanos (Cmax paaugstinājās par 28 %, AUC palielinājās par 41 %, un t1/2 palielinājās par 26 %). Klīniskajos pētījumos vienlaicīga naproksēna vai citu NPL/COX-2 inhibitoru lietošana nebija saistīta ne ar kādu klīniski nozīmīgu nevēlamo blakusparādību sastopamības palielināšanos.
Febuksostatu var lietot vienlaicīgi ar naproksēnu, un šo zāļu devas nav jāpielāgo.
Glikuronizēšanās induktori
Spēcīgi UGT grupas enzīmi var pastiprināt febuksostata metabolismu un mazināt febuksostata efektivitāti, tādēļ 1–2 nedēļas pēc spēcīga glikuronizēšanās induktora lietošanas uzsākšanas ir ieteicams uzraudzīt urīnskābes līmeni serumā, turpretim induktora lietošanas pārtraukšana var paaugstināt febuksostata līmeni plazmā.
Kolhicīns/indometacīns/hidrohlortiazīds/varfarīns
Febuksostatu var lietot vienlaicīgi ar kolhicīnu vai indometacīnu, un nav jāpielāgo febuksostata vai vienlaicīgi lietoto aktīvo vielu devas.
Febuksostata deva nav jāpielāgo, vienlaicīgi lietojot hidrohlortiazīdu.
Lietojot vienlaicīgi ar febuksostatu, nav jāpielāgo varfarīna deva. Febuksostata (pa 80 mg vai 120 mg vienreiz dienā) lietošana vienlaicīgi ar varfarīnu veselu brīvprātīgo organismā nav izraisījusi varfarīna farmakokinētikas pārmaiņas. Vienlaicīgi lietots febuksostats nav izraisījis arī INR vai VII faktora aktivitātes pārmaiņas.
Dezipramīns/CYP2D6 substrāti
Pierādīts, ka in vitro febuksostats vāji inhibē CYP2D6. Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem vienreiz dienā lietotas febuksostata 120 mg devas izraisīja CYP2D6 substrāta dezipramīna AUC palielināšanos par vidēji 22 %, un tas liecina, ka febuksostats in vivo var vāji inhibēt enzīmu CYP2D6, tādēļ vienlaicīgas febuksostata un citu CYP2D6 substrātu lietošanas laikā nav paredzams, ka būs jebkādā veidā jāpielāgo šo aktīvo vielu devas.
Antacīdie līdzekļi
Pierādīts, ka vienlaicīga magnija un alumīnija hidroksīdus saturoša antacīda līdzekļa perorāla lietošana par aptuveni vienu stundu aizkavē febuksostata uzsūkšanos un par 32 % pazemina tā Cmax, tomēr būtiskas AUC pārmaiņas nav novērotas, tādēļ febuksostatu drīkst lietot neatkarīgi no antacīdo līdzekļu lietošanas.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Dati par ļoti ierobežotu skaitu febuksostata iedarbībai pakļautu grūtniecību neliecina par nevēlamu ietekmi uz grūtniecību un augļa vai jaundzimušā veselību. Ar dzīvniekiem notikušo pētījumu rezultāti neliecina par tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūsnību, embrija/augļa attīstību vai atnešanos (skatīt 5.3. apakšpunktu). Cilvēkam iespējamais risks nav zināms. Grūtniecības laikā lietot febuksostatu nav atļauts.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai febuksostats cilvēkam izdalās mātes pienā. Ar dzīvniekiem notikušajos pētījumos ir novērota šīs aktīvās vielas izdalīšanās mātītes pienā un zīdīto mazuļu attīstības traucējumi. Nav iespējams izslēgt risku zīdainim. Barošanas ar krūti periodā lietot febuksostatu nav atļauts.
Fertilitāte
Ar dzīvniekiem notikušajos reprodukcijas pētījumos nav novērots, ka līdz 48 mg/kg dienas devas būtu izraisījušas no saņemtās devas lieluma atkarīgu nevēlamu ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Febuksostata ietekme uz cilvēka fertilitāti nav zināma.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Febuksostata lietošanas laikā ir ziņots par miegainību, reiboni, parestēzijām un redzes miglošanos. Kamēr pacienti nav pamatoti pārliecināti par to, ka Druniler lietošana neizraisa nevēlamu ietekmi uz viņu funkcionālajām spējām, pirms transportlīdzekļa vadīšanas, mehānismu apkalpošanas vai potenciāli bīstamām darbībām viņiem jāievēro piesardzība.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma īpašību apkopojums
Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas laikā visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības podagras slimniekiem ir bijuši podagras uzliesmojumi, aknu darbības traucējumi, caureja, slikta dūša, galvassāpes, izsitumi un tūska (4072 pacientiem, kuri ārstēti ar vismaz 10 mg –300 mg lielām devām). Lielākoties šīs nevēlamās blakusparādības bija vieglas vai vidēji smagas. Pēcreģistrācijas periodā retos gadījumos ir novērotas nopietnas febuksostata izraisītas nopietnas paaugstinātas jutības reakcijas, turklāt dažas no tām ir bijušas saistītas ar sistēmiskiem simptomiem.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
Turpmāk ir uzskaitītas ar febuksostatu ārstētajiem pacientiem bieži (≥ 100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100) un reti (≥ 1/10 000 līdz < 1000) novērotās nevēlamās blakusparādības.
Druniler 120 mg
Biežuma novērtējuma pamatā ir pētījumu un pēcreģistrācijas novērojumu rezultāti par podagras slimniekiem.
Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības norādītas to nopietnības samazināšanās secībā.
1. tabula. Podagras slimniekiem novērotās nevēlamās blakusparādības saskaņā ar apvienotajiem ilgstošu 3. fāzes pētījumu pagarinājumu un pēcreģistrācijas novērojumu datiem
|
|
---|---|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Retāk Hipertensija, pietvīkums, karstuma viļņi. 120 mg Asiņošana (skatīt apakšpunktu “Tumora līzes sindroms”) |
|
Retāk Dispnoja, bronhīts, augšējo elpceļu infekcija, klepus |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
* Pēcreģistrācijas periodā novērotās nevēlamās blakusparādības
** Apvienotie 3. fāzes pētījumu rezultāti liecina, ka ar kolhicīnu vienlaicīgi ārstētiem pacientiem biežāk ir novērota ārstēšanas izraisīta neinfekcioza caureja un aknu darbības analīžu rezultātu novirzes
*** Informāciju par podagras uzliesmojumu sastopamību atsevišķo 3. fāzes randomizēto kontrolēto pētījumu laikā skatīt 5.1. apakšpunktā.
Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Pēcreģistrācijas periodā ir novērotas retas nopietnas febuksostata izraisītas paaugstinātas jutības reakcijas, tai skaitā Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze un anafilaktiska reakcija/šoks. Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermas nekrolīze ir raksturīga ar progresējošiem ādas izsitumiem un pūslīšu veidošanos vai gļotādu bojājumiem un acu kairinājumu. Febuksostata izraisītās paaugstinātās jutības reakcijas var būt saistītas ar tādiem simptomiem kā ādas reakcijas ar infiltrētiem makulopapulāriem izsitumiem, ģeneralizētiem vai eksfoliatīviem izsitumiem, ādas bojājumi, sejas tūska, drudzis, hematoloģiskas patoloģijas, piemēram, trombocitopēnija, un eozinofilija, viena vai vairāku orgānu darbības traucējumi (aknu un nieru darbības traucējumi, tai skaitā tubulointersticiāls nefrīts) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Drīz pēc terapijas sākuma vai pirmo terapijas mēnešu laikā bieži ir novēroti podagras uzliesmojumi, bet vēlāk tie ar laiku kļūst retāki. Ieteicama podagras uzliesmojumu profilakse (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Druniler 120 mg
Tumora līzes sindroms
Drošuma profila kopsavilkums
Pivotālā, randomizētā, dubultmaskētā 3. fāzes pētījumā FLORENCE (FLO-01), kura laikā febuksostats tika salīdzināts ar allopurinolu (346 pacienti saņēma ķīmijterapiju ļaundabīgu hematoloģisku slimību ārstēšanai, un viņiem bija vidēji liels līdz liels TLS risks), nevēlamas blakusparādības bija tikai 22 pacientiem (6,4 %), proti, pa 11 pacientiem (6,4 %) katrā terapijas grupā. Vairumā gadījumu nevēlamās blakusparādības bija vieglas vai vidēji smagas.
Kopumā pētījumā FLORENCE papildus jau iegūtajai pieredzei par febuksostata lietošanu podagras slimniekiem nav atklātas nekādas specifiskas drošuma problēmas. Izņēmums ir trīs turpmāk minētās nevēlamās blakusparādības (uzskaitītas 1. tabulā iepriekš).
Sirds funkcijas traucējumi
Retāk: Hisa kūlīša kreisā zara blokāde, sinusa tahikardija
Asinsvadu sistēmas traucējumi
Retāk: asiņošana
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv
4.9. Pārdozēšana
Pēc pārdozēšanas pacientiem ir nepieciešama simptomātiska un uzturoša terapija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretpodagras līdzekļi, urīnskābes veidošanos inhibējošas zāles, ATĶ kods: M04AA03.
Darbības mehānisms
Urīnskābe ir cilvēka organismā notiekošā purīna metabolisma galaprodukts, un tā veidojas hipoksantīna → ksantīna → urīnskābes kaskādes laikā. Abas šīs transformācijas stadijas katalizē ksantīnoksidāze (XO). Febuksostats ir 2-ariltiazola atvasinājums, kas terapeitisko efektu nodrošina, selektīvi inhibējot XO un tā pazeminot urīnskābes līmeni serumā. Febuksostats ir spēcīgs, purīnu grupai nepiederošs selektīvs XO (NP-SIXO) inhibitors, kam in vitro inhibīciju raksturojošā Ki vērtība ir < 1 nm. Pierādīts, ka febuksostats spēcīgi inhibē gan oksidēto, gan reducēto XO formu. Terapeitiskā koncentrācijā febuksostats neinhibē citus ar purīna vai pirimidīna metabolismu saistītos enzīmus, proti, guanīndeamināzi, hipoksantīnguanīnfosforiboziltransferāzi, orotātfosforiboziltransferāzi, orotidīnmonofosfātdekarboksilāzi vai purīna nukleozīdfosforilāzi.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Podagra
Febuksostata efektivitāte ir pierādīta trijos pivotālos 3. fāzes pētījumos (divos pivotālajos pētījumos APEX un FACT, kā arī turpmāk aprakstītajā papildpētījumā CONFIRMS), kuros piedalījās 4101 hiperurikēmijas un podagras slimnieks. Visos pivotālajos 3. fāzes pētījumos tika novērots, ka salīdzinājumā ar allopurinolu febuksostats spēja iedarbīgāk pazemināt un uzturēt pazeminātu urīnskābes līmeni serumā. Pētījumos APEX un FACT primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija to pacientu daļa, kuriem pēdējos trijos mēnešos urīnskābes līmenis serumā bija < 6,0 mg/dl (357 µmol/l). 3. fāzes papildpētījumā CONFIRMS, kura rezultāti kļuva pieejami pēc pirmās febuksostata reģistrācijas apliecības izsniegšanas, primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija to pacientu daļa, kuriem pēdējās vizītes laikā urātu koncentrācija serumā bija < 6,0 mg/dl. Šajos pētījumos nebija iekļauts neviens pacients ar transplantētiem orgāniem (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pētījums APEX: ar allopurinolu un placebo kontrolētais febuksostata efektivitātes pētījums APEX bija 28 nedēļas ilgs, randomizēts, dubultmaskēts 3. fāzes daudzcentru pētījums. Tika randomizēti 1072 pacienti, no kuriem 134 saņēma placebo, 267 vienreiz dienā saņēma febuksostata 80 mg devas, 269 vienreiz dienā saņēma febuksostata 120 mg devas un 134 vienreiz dienā saņēma febuksostata 240 mg devas, bet pārējie pacienti saņēma allopurinolu (258 pacienti, kuriem sākotnējais kreatinīna līmenis serumā bija ≤ 1,5 mg/dl, vienreiz dienā saņēma 300 mg allopurinola, bet 10 pacientu, kam sākotnējais kreatinīna līmenis serumā bija > 1,5–≤2,0 mg/dl, vienreiz dienā saņēma 100 mg allopurinola). Febuksostata 240 mg devas tika lietotas tā drošuma vērtēšanai (šāda deva ir divreiz lielāka par maksimālo ieteicamo devu).
Pētījumā APEX tika novērots, ka gan 80 mg, gan 120 mg vienreiz dienā lietotas febuksostata devas ir statistiski nozīmīgi iedarbīgākas par konvencionālajām allopurinola 300 mg (n = 258) vai 100 mg (n = 10) devām, kas tika lietotas, lai urīnskābes līmeni serumā pazeminātu līdz < 6 mg/dl jeb 357 µmol/l (skatīt 2. tabulu un 1. attēlu).
Pētījums FACT: ar allopurinolu kontrolētais febuksostata efektivitātes pētījums FACT bija 52 nedēļas ilgs, randomizēts, dubultmaskēts 3. fāzes daudzcentru pētījums. Tika randomizēti 760 pacienti, no kuriem 256 vienreiz dienā saņēma febuksostata 80 mg devas, 251 vienreiz dienā saņēma febuksostata 120 mg devas, un 253 vienreiz dienā saņēma allopurinola 300 mg devas.
Pētījumā FACT tika novērots, ka gan 80 mg, gan 120 mg vienreiz dienā lietotas febuksostata devas ir statistiski nozīmīgi iedarbīgākas par konvencionālajām allopurinola 300 mg devām, kas tika lietotas, lai urīnskābes līmeni serumā pazeminātu līdz < 6 mg/dl jeb 357 µmol/l un tas nekļūtu augstāks.
Primārie efektivitāti raksturojošie rezultāti ir apkopoti 2. tabulā.
2. tabula.
To pacientu daļa, kuriem urīnskābes līmenis serumā bija < 6,0 mg/dl (357 µmol/l)
Trīs pēdējās ikmēneša vizītes
Pētījums | Febuksostats 80 mg vienreiz dienā |
Febuksostats 120 mg vienreiz dienā |
Allopurinols 300 mg/ 100 mg vienreiz dienā1 |
---|---|---|---|
APEX (28 nedēļas) |
48 %* (n = 262) |
65 %*, # (n = 269) |
22 % (n = 268) |
FACT (52 nedēļas) |
53 %* (n = 255) |
62 %* (n = 250) |
21 % (n = 251) |
Apvienotie rezultāti |
51 %* (n = 517) |
63 %*, # (n = 519) |
22 % (n = 519) |
1 Analīzes nolūkiem rezultāti par 10 pacientiem, kuri vienreiz dienā saņēma 100 mg devas (šo pacientu serumā kreatinīna līmenis bija > 1,5–≤2,0 mg/dl), un 509 pacientiem, kuri vienreiz dienā saņēma 300 mg devas, tika apvienoti. * p < 0,001, salīdzinot ar allopurinolu; # p < 0,001, salīdzinot ar 80 mg devu lietošanu |
Febuksostats spēja strauji un noturīgi pazemināt urīnskābes līmeni serumā. Serumā esošās urīnskābes līmeņa pazemināšanās līdz < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) tika novērota ne vēlāk kā 2. nedēļā un saglabājās visā terapijas laikā. Visās divu pivotālo 3. fāzes pētījumu terapijas grupās novērotais vidējais urīnskābes līmenis serumā laika gaitā ir parādīts 1. attēlā.
Piebilde: 509 pacienti vienreiz dienā saņēma 300 mg allopurinola. 10 pacientu, kuriem kreatinīna līmenis serumā bija >1,5–< 2,0 mg/dl, vienreiz dienā saņēma 100 mg allopurinola (10 no 268 pacientiem, kuri piedalījās pētījumā APEX). Febuksostata drošuma vērtēšanai tika lietotas febuksostata 240 mg devas (tās ir divreiz lielākas par ieteicamo maksimālo devu).
Pētījums CONFIRMS bija randomizēts, kontrolēts, 26 nedēļas ilgs 3. fāzes pētījums, lai vērtētu febuksostata 40 mg un 80 mg devu lietošanas drošumu un efektivitāti podagras un hiperurikēmijas slimniekiem, šo zāļu lietošanu salīdzinot ar allopurinola 200 mg vai 300 mg devu lietošanu. No 2269 randomizētajiem pacientiem 757 vienreiz dienā saņēma febuksostata 40 mg devas, 756 vienreiz dienā saņēma febuksostata 80 mg devas, un 756 vienreiz dienā saņēma allopurinola 200 mg vai 300 mg devas. Vismaz 65 % pacientu bija viegli vai vidēji smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss 30–89 ml/min). 26 nedēļu laikā bija obligāta podagras uzliesmojumu profilakse.
To pacientu, kuriem pēdējās vizītes laikā urātu koncentrācija serumā bija < 6,0 mg/dl (357 µmol/l), daļa 40 mg febuksostata, 80 mg febuksostata un 300/200 mg allopurinola devu grupās bija attiecīgi 45 %, 67 % un 42 %.
Primārais mērķa kritērijs to pacientu apakšgrupā, kuriem bija nieru darbības traucējumi
Pētījumā APEX tika vērtēta febuksostata efektivitāte 40 pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (t. i., pacientiem, kuriem sākotnējais kreatinīna līmenis serumā bija > 1,5–≤ 2,0 mg/dl). Allopurinola lietošanai randomizētajiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem tā maksimālā deva bija 100 mg dienā. Vienreiz dienā lietojot febuksostata 80 mg, 120 mg vai 240 mg devas, primārais efektivitātes mērķa kritērijs tika sasniegts attiecīgi 44 %, 45 % un 60 % pacientu salīdzinājumā ar 0 % pacientu vienreiz dienā lietotas allopurinola 100 mg devas vai placebo grupā.
Veseliem brīvprātīgajiem neatkarīgi no viņu nieru darbības netika novērota klīniski nozīmīga serumā esošās urīnskābes koncentrācijas procentuālās samazināšanās atšķirība (personām ar normālu nieru darbību un personām ar smagiem nieru darbības traucējumiem urīnskābes koncentrācija serumā pazeminājās par attiecīgi 58 % un 55 %).
Pētījuma CONFIRMS laikā saskaņā ar prospektīvi definētiem parametriem tika analizēti dati, kas iegūti par pacientiem ar podagru un nieru darbības traucējumiem. Analīzes rezultāti parādīja, ka pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (65 % pētīto pacientu) febuksostats urīnskābes līmeni līdz < 6 mg/dl pazemina ievērojami efektīvāk nekā allopurinola 300 mg vai 200 mg devas.
Primārais mērķa kritērijs to pacientu apakšgrupā, kuriem urīnskābes koncentrācija serumā bija ≥ 10 mg/dl
Aptuveni 40 % pacientu (pētījuma APEX un FACT dalībnieku apvienotajā grupā) urīnskābes sākotnējā koncentrācija serumā bija ≥ 10 mg/dl. Šajā apakšgrupā, vienreiz dienā lietojot febuksostata 80 mg, 120 mg vai 240 mg devas, primārais efektivitātes mērķa kritērijs (pēdējo triju vizīšu laikā konstatētā urīnskābes koncentrācija serumā < 6,0 mg/dl) tika sasniegts attiecīgi 41 %, 48 % un 66 % pacientu salīdzinājumā ar 9 % pacientu vienreiz dienā lietoto allopurinola 300 mg vai 100 mg devu grupā un 0 % pacientu placebo grupā.
Pētījumā CONFIRMS to pacientu, kuriem urātu sākotnējā koncentrācija serumā bija 10 mg/dl un kuri sasniedza primāro efektivitātes mērķa kritēriju (urīnskābes koncentrāciju serumā < 6,0 mg/dl pēdējās vizītes laikā), daļa grupā, kas tika ārstēta ar vienreiz dienā lietojamām febuksostata 40 mg vai 80 mg devām vai vienreiz dienā lietojamām allopurinola 300 mg vai 200 mg devām, bija attiecīgi 27 % (66/249), 49 % (125/254) un 31 % (72/230).
Klīniskie iznākumi: to pacientu daļa, kuriem jāārstē podagras uzliesmojums
Pētījums APEX: astoņas nedēļas ilgajā profilakses periodā febuksostata 120 mg devu terapijas grupas pacientu, kuriem bija jāārstē podagras uzliesmojums, daļa (36 %) bija lielāka nekā febuksostata 80 mg devu (28 %), allopurinola 300 mg devu (23 %) un placebo (20 %) grupā. Pēc profilakses perioda uzliesmojumu sastopamība palielinājās un ar laiku atkal pakāpeniski samazinājās. 8.–28. nedēļai podagras uzliesmojumi tika ārstēti 46–55 % pacientu. Pētījuma pēdējās četrās nedēļās (24.–28. nedēļā) podagras uzliesmojumi bija 15 % febuksostata 80 mg un 120 mg devas, 14 % allopurinola 300 mg devas un 20 % placebo saņēmušo pacientu.
Pētījums FACT: astoņas nedēļas ilgajā profilakses periodā febuksostata 120 mg devu terapijas grupas pacientu, kuriem bija jāārstē podagras uzliesmojums, daļa (36 %) bija lielāka nekā febuksostata 80 mg devu (22 %) un allopurinola 300 mg devu (23 %) grupā. Pēc astoņas nedēļas ilgā profilakses perioda uzliesmojumu sastopamība palielinājās un ar laiku atkal samazinājās (8.–52. nedēļā podagras uzliesmojumi tika ārstēti 64 % un 70 % pacientu). Pētījuma pēdējās četrās nedēļās (49.–52. nedēļā) podagras uzliesmojumi tika novēroti 6–8 % febuksostata 80 mg un 120 mg devu un 11 % allopurinola 300 mg devu saņēmēju.
Pētījumos APEX un FACT to pacientu daļa, kuriem bija jāārstē podagras uzliesmojumi, grupās, kas pētījuma perioda pēdējās 32 nedēļās (laikā no 20.–24. nedēļas līdz 49.–52. nedēļai) salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli sasniedza serumā esošo urātu vidējo līmeni < 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl vai < 4,0 mg/dl, bija skaitliski mazāka nekā grupā, kas salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli sasniedza serumā esošo urātu līmeni ≥ 6,0 mg/dl.
Pētījumā CONFIRMS to pacientu, kuriem laikā starp 1. dienu un 6. mēneša beigām bija jāārstē podagras uzliesmojumi, procentuālā daļa febuksostata 80 mg devu un allopurinola grupā bija attiecīgi 31 % un 25 %. Febuksostata 80 mg un 40 mg devu grupās neatšķīrās to pacientu daļa, kuriem bija jāārstē podagras uzliesmojumi.
Ilgstošie nemaskētie pētījumu pagarinājumi
Pētījums EXCEL (C02-021) bija trīs gadus ilgs, nemaskēts, randomizēts, ar allopurinolu kontrolēts 3. fāzes daudzcentru pētījumu pagarinājums, lai noteiktu lietošanas drošumu pacientiem, kuri bija pabeiguši piedalīšanos 3. fāzes pamatpētījumos APEX vai FACT. Pavisam tika iekļauti 1086 pacienti, no kuriem 649 vienreiz dienā saņēma febuksostata 80 mg devas, 292 vienreiz dienā saņēma febuksostata 120 mg devas un 145 vienreiz dienā saņēma allopurinola 300 mg vai 100 mg devas. Aptuveni 69 % pacientu stabilas galīgās terapijas shēmas sasniegšanai ārstēšanas veids nebija jāmaina. Pacienti, kuriem trīs reizes pēc kārtas urīnskābes līmenis serumā bija > 6,0 mg/dl, no pētījuma tika izslēgti.
Urātu līmenis serumā laika gaitā nemainījās, t. i., 91 % un 93 % pacientu, kuri sākumā tika ārstēti ar attiecīgi 80 mg un 120 mg febuksostata devām, pēc 36 mēnešiem urīnskābes līmenis serumā bija < 6 mg/dl.
Trijos gados iegūtie dati liecināja par podagras uzliesmojumu sastopamības samazināšanos, un 16.–24. un 30.–36. mēnesī uzliesmojumi bija jāārstē mazāk nekā 4 % pacientu (t. i., uzliesmojumi nebija jāārstē vairāk nekā 96 % pacientu).
46 % un 38 % pacientu, kuri saņēma galīgo terapiju ar vienreiz dienā lietojamām attiecīgi 80 mg vai 120 mg febuksostata devām, laikā starp terapijas sākumu un pēdējo vizīti pilnīgi izzuda primāri palpējamie sāļu izgulsnējumi.
Pētījums FOCUS (TMX-01-005) bija piecus gadus ilgs nemaskēts 2. fāzes daudzcentru pētījuma pagarinājums, lai vērtētu lietošanas drošumu pacientiem, kuri pabeiguši četras nedēļas ilgu dubultmaskētu febuksostata lietošanu pētījumā TMX-00-004. Tika iekļauti 116 pacienti, kuri sākumā vienreiz dienā saņēma pa 80 mg febuksostata. 62 % pacientu serumā esošās urīnskābes koncentrācijas uzturēšanai < 6 mg/dl līmenī deva nebija jāpielāgo, bet 38 % pacientu galīgās stabilās devas sasniegšanai bija jāpielāgo deva.
Pēc visu febuksostata devu lietošanas to pacientu daļa, kuriem pēdējās vizītes laikā urātu līmenis serumā bija < 6,0 mg/dl (357 µmol/l), bija lielāka par 80 % (81–100 %).
3. fāzes klīniskajos pētījumos 5 % ar febuksostatu ārstēto pacientu tika novērotas vieglas aknu darbības analīžu rezultātu novirzes, un to sastopamība bija līdzīga tai, par kādu ziņots pēc allopurinola lietošanas (4,2 %) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ilgtermiņa pētījumu nemaskētajās pagarinājumu fāzēs 5,5 % ar febuksostatu un 5,8 % ar allopurinolu ilgstoši ārstēto pacientu ir novērots paaugstināts TSH līmenis (>5,5 µSV/ml; skatīt 4.4. apakšpunktu).
Druniler 120 mg
Tumora līzes sindroms
Febuksostata efektivitāte un drošums saistībā ar profilaksi un ārstēšanu tumora līzes sindroma gadījumā ir vērtēta pētījumā FLORENCE (FLO-01). Tika novērots, ka salīdzinājumā ar allopurinolu febuksostats urātu līmeni pazemina iedarbīgāk un straujāk.
Pētījums FLORENCE bija 1:1 randomizēts, dubultmaskēts, pivotāls 3. fāzes pētījums, lai salīdzinātu febuksostata 120 mg devu lietošanu vienreiz dienā un allopurinola 200–600 mg dienas devu lietošanu (allopurinola vidējā dienas deva ± standartnovirze bija 349,7 ± 112,90 mg), lai kontrolētu urīnskābes līmeni serumā. Piemērotajiem pacientiem bija jābūt allopurinola terapijas kandidātiem vai arī viņi nedrīkstēja būt saņēmuši rasburikāzi. Primārie mērķa kritēriji bija serumā esošās urīnskābes laukums zem līknes (AUC sUA1–8) un serumā esošā kreatinīna līmeņa pārmaiņas pētījuma 1–8. dienā.
Kopā tika iekļauti 346 pacienti ar ļaundabīgām hematoloģiskām slimībām, kuri saņēma ķīmijterapiju un kuriem bija mērens vai liels tumora līzes sindroma risks. Lietojot febuksostatu, AUC sUA1–8 vidējā vērtība bija ievērojami mazāka (514,0 ± 225,71 salīdzinājumā ar 708,0 ± 234,42; mazāko kvadrātu vidējā atšķirība –196,794; 95 % ticamības intervālā –238,600 līdz –154,988; p < 0,0001), turklāt febuksostata grupā jau pēc terapijas 24. stundas un jebkurā laikā arī vēlāk vidējais urīnskābes līmenis serumā bija ievērojami zemāks. Febuksostata un allopurinola grupā netika novērotas nozīmīgas serumā esošā kreatinīna vidējā līmeņa % pārmaiņas (attiecīgi –0,83 ± 26,98 salīdzinājumā ar –4,92 ± 16,70; mazāko kvadrātu vidējā atšķirība 4,0970; 95 % ticamības intervālā –0,6467 līdz 8,8406; p = 0,0903). Saistībā ar sekundārajiem mērķa kritērijiem febuksostata un allopurinola grupās netika novērotas būtiskas laboratoriski noteikta TLS sastopamības atšķirības (bija attiecīgi 8,1 % un 9,2 % gadījumu), relatīvais risks – 0,875 (95 % ticamības intervālā 0,4408–1,7369; p = 0,8488), ne arī klīniska TLS sastopamības atšķirības (bija attiecīgi 1,7 % un 1,2 % gadījumu), relatīvais risks – 0,994 (95 % ticamības intervālā 0,9691–1,0199; p = 1,0000). Febuksostata un allopurinola grupā kopējā zāļu izraisīto pazīmju un simptomu un nevēlamo blakusparādību sastopamība bija attiecīgi 67,6 % salīdzinājumā ar 64,7 % un 6,4 % salīdzinājumā 6,4 % gadījumu. Pētījumā FLORENCE tika novērots, ka salīdzinājumā ar allopurinolu febuksostats pacientiem, kuriem bija nozīmētas šīs zāles, palīdzēja labāk kontrolēt urīnskābes līmeni serumā. Dati par febuksostata un rasburikāzes salīdzināšanas rezultātiem pašlaik nav pieejami. Nav noteikta febuksostata efektivitāte un drošums pacientiem ar akūtu smagu TLS, piemēram, pacientiem, kuri nesekmīgi ārstēti ar citām urātu līmeni pazeminošām zālēm.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Veseliem brīvprātīgajiem febuksostata maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) un laukums zem koncentrācijas plazmā un laika attiecības līknes (AUC) pēc vienreizēju un atkārtotu 10–120 mg devu lietošanas palielinās proporcionāli devas lielumam. Pēc febuksostata 120–300 mg devu lietošanas novērojamā AUC palielināšanās ir lielāka nekā proporcionāla devas lielumam. Ik pēc 24 stundām lietojot febuksostata 10–240 mg devas, būtiska tā uzkrāšanās organismā nav novērojama. Febuksostata šķietamais vidējais terminālais eliminācijas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 5–8 stundas.
Populācijas farmakokinētikas/farmakodinamikas analīzes ir veiktas 211 hiperurikēmijas un podagras slimniekiem, kuri ārstēti ar vienreiz dienā lietotām febuksostata 40–240 mg devām. Kopumā šo analīžu laikā aprēķinātie febuksostata farmakokinētikas parametri ir līdzīgi tiem, kas novēroti veseliem brīvprātīgajiem, un tas norāda, ka veseli brīvprātīgie ir reprezentatīvi, lai vērtētu febuksostata farmakokinētikas un farmakodinamikas parametrus podagras slimnieku populācijā.
Uzsūkšanās
Febuksostats strauji (tmax = 1,0–1,5 h) un efektīvi uzsūcas (vismaz 84 %). Pēc vienreizēju vai atkārtotu 80–120 mg devu perorālas lietošanas vienreiz dienā Cmax ir attiecīgi aptuveni 2,8–3,2 µg/ml un 5,0–5,3 µg/ml. Febuksostata tablešu formas absolūtā biopieejamība nav pētīta.
Pēc atkārtotu 80 mg devu lietošanas vienreiz dienā vai vienas 120 mg devas lietošanas kopā ar ļoti treknu ēdienu ir novērota Cmax pazemināšanās par attiecīgi 49 % un 38 % un AUC samazināšanās par attiecīgi 18 % un 16 %, tomēr pārbaudītajiem 80 mg atkārtotas devas saņēmušajiem pacientiem klīniski nozīmīgas serumā esošās urīnskābes koncentrācijas procentuālās pazemināšanās pārmaiņas nav novērotas. Tas nozīmē, ka febuksostatu var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.
Izkliede
Līdzsvara apstākļos pēc perorālas 10–300 mg devu lietošanas febuksostata šķietamais izkliedes tilpums (Vss/F) ir 29–75 l. Ar plazmas proteīniem (galvenokārt albumīnu) saistās aptuveni 99,2 % febuksostata, un koncentrācijās, kas tiek sasniegtas pēc 80–120 mg devu lietošanas, šis daudzums saglabājas nemainīgs. Ar plazmas proteīniem saistās aptuveni 82–91 % aktīvo metabolītu.
Biotransformācija
Febuksostats plaši metabolizējas, ar uridīna difosfātglikuronoziltransferāzes (UDPGT) enzīmu sistēmas starpniecību konjugējoties, un ar citohroma P450 (CYP) sistēmas starpniecību oksidējoties. Ir identificēti četri farmakoloģiski aktīvi hidroksilmetabolīti, no kuriem trīs konstatējami cilvēka plazmā. In vitro notikušos pētījumos ar cilvēka aknu mikrosomām ir novērots, ka ar oksidēto metabolītu veidošanos galvenokārt ir saistīts CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 vai CYP2C9, bet ar febuksostata glikuronīda veidošanos galvenokārt ir saistīts UGT 1A1, 1A8 un 1A9.
Eliminācija
Febuksostats eliminējas gan ar nieru, gan aknu starpniecību. Pēc 80 mg ar 14C iezīmēta febuksostata devas lietošanas no urīna tika izdalīti aptuveni 49 % devas – 3 % neizmainīta febuksostata, 30 % aktīvās vielas acilglikuronīda, 13 % pazīstamo oksidēto metabolītu un to konjugātu un 3 % citu, nepazīstamu metabolītu formā. Papildus ekskrēcijai ar urīnu no izkārnījumiem tika izdalīti aptuveni 45 % devas – 12 % neizmainīta febuksostata, 1 % aktīvās vielas acilglikuronīda, 25 % pazīstamo oksidēto metabolītu un to konjugātu un 7 % citu, nepazīstamu metabolītu formā.
Nieru darbības traucējumi
Pēc atkārtotu febuksostata 80 mg devu lietošanas pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem febuksostata Cmax salīdzinājumā ar personām, kurām ir normāla nieru darbība, nebija mainījusies. To pacientu grupā, kuriem ir smagi nieru darbības traucējumi, febuksostata vidējais kopējais AUC 7,5 μg x h/ml, kas raksturīgs personām ar normālu nieru darbību, palielinājās aptuveni 1,8 reizes un sasniedza 13,2 μg x h/ml. Aktīvo metabolītu Cmax un AUC palielinājās attiecīgi līdz divām un četrām reizēm, tomēr pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo.
Aknu darbības traucējumi
Pēc atkārtotu febuksostata 80 mg devu lietošanas pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (attiecīgi A vai B pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) febuksostata un tā metabolītu Cmax un AUC salīdzinājumā ar personām, kurām ir normāla aknu darbība, būtiski nemainījās. Febuksostata lietošana pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) nav pētīta.
Vecums
Pēc atkārtotu febuksostata devu lietošanas gados vecākiem pacientiem nav novērotas nozīmīgas febuksostata vai tā metabolītu AUC pārmaiņas (salīdzinājumā ar gados jauniem veseliem brīvprātīgajiem).
Dzimums
Pēc atkārtotu febuksostata devu perorālas lietošanas sievietēm Cmax un AUC bija par attiecīgi 24 % un 12 % lielāks nekā vīriešiem, tomēr pēc ķermeņa masas koriģētās Cmax un AUC vērtības abu dzimumu personām bija līdzīgas. Dzimuma dēļ deva nav jāpielāgo.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos pētījumos visas parādības galvenokārt tika novērotas, kad iedarbības intensitāte pārsniedza maksimālo iedarbības intensitāti cilvēka organismā.
Ar žurkām iegūto datu farmakokinētiskā modelēšana un simulācija liecina, ka, lietojot vienlaicīgi ar febuksostatu, merkaptopurīna/azatioprīna klīniskā deva jāsamazina līdz 20% vai mazāk no iepriekš parakstītās devas, lai izvairītos no iespējamas hematoloģiskas ietekmes (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Kancerogenitāte, mutagenitāte un fertilitātes traucējumi
Žurku tēviņiem statistiski ticama urīnpūšļa audzēju (pārejas šūnu papilomu un karcinomu) sastopamības palielināšanās ir novērota tikai saistībā ar ksantīna akmeņu klātbūtni lielas devas saņēmušo dzīvnieku grupā (šajā grupā febuksostata iedarbības intensitāte bija aptuveni 11 reizes lielāka nekā cilvēka organismā). Ne peļu, ne žurku tēviņiem vai mātītēm netika novērota nozīmīga jebkuru citu audzēju formu sastopamības palielināšanās. Tiek uzskatīts, ka minēto parādību iemesls ir sugai specifiskais purīna metabolisms un urīna sastāvs, un ka tām nav nozīmes klīniskajā praksē.
Genotoksicitātes standarttestos nav atklāta nekāda bioloģiski nozīmīga febuksostata izraisīta genotoksicitāte.
Ir konstatēts, ka līdz 48 mg/kg lielas febuksostata dienas devas neietekmē žurku tēviņu vai mātīšu fertilitāti vai reproduktivitāti.
Datu par febuksostata izraisītiem fertilitātes traucējumiem, teratogenitāti vai kaitējumu auglim nav. Kad febuksostata iedarbības intensitāte bija aptuveni 4,3 reizes lielāka par iedarbības intensitāti cilvēka organismā, lielās devas toksiski ietekmēja mātītes organismu, kā arī izraisīja žurku mazuļu atradināšanas indeksa samazināšanos un attīstības palēnināšanos. Teratoloģiskajos pētījumos, kuru laikā grūsnas žurkas saņēma aptuveni 4,3 reizes, un grūsni truši – aptuveni 13 reižu lielākas devas nekā cilvēki, nekāda teratogēna iedarbība nav konstatēta.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols
Laktozes monohidrāts
Mikrokristāliska celuloze (E460)
Hidroksipropilceluloze (E463)
Kroskarmelozes nātrija sāls
Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds (E551)
Magnija stearāts (E470b)
Tabletes apvalks
Polivinilspirts (E1203)
Talks (E553b)
Titāna dioksīds (E171)
Makrogols 3350 (E1521)
Metakrilskābes un etilakrilāta kopolimērs, A tips (1:1)
Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
Nātrija hidrogēnkarbonāts (E500(ii))
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
30 mēneši
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Alumīnija-OPA/Al/PVH vai alumīnija-PVH/PE/PVDH blisteri.
Druniler ir pieejams iepakojumos pa 14, 28, 42, 56, 84 un 98 apvalkotajām tabletēm.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Sandoz d.d.
Verovškova 57
SI-1000 Ljubljana
Slovēnija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
Druniler 80 mg apvalkotās tabletes: 17-0151
Druniler 120 mg apvalkotās tabletes: 17-0152
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2017. gada 7. jūlijs
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
09/2018