Emetron

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Emetron 8 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 8 mg ondansetrona (ondansetronum), kas atbilst 10 mg ondansetrona hidrohlorīda dihidrāta.

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra tablete satur 118,5 mg bezūdens laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Dzeltena, diskveida formas apvalkotā tablete ar iezīmi „8” vienā pusē un „RG” otrā pusē.

Lūzuma virsma ir balta.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Pieaugušie

Emetron ir indicētas citotoksiskas ķīmijterapijas un staru terapijas izraisītas sliktas dūšas un vemšanas novēršanai.

Emetron ir arī indicēts pēcoperācijas sliktas dūšas un vemšanas (POSDV) profilaksei.

Pediatriskā populācija

Emetron ir indicēts ķīmijterapijas izraisītas sliktas dūšas un vemšanas (ĶISDV) ārstēšanai bērniem no 6 mēnešu vecuma.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Ķīmijterapijas izraisīta slikta dūša un vemšana (ĶISDV) un staru terapijas izraisīta slikta dūša un vemšana (STISDV)

Vēža ārstēšanas emetogēnais potenciāls mainās atkarībā no lietotās ķīmijterapijas un staru terapijas devas un shēmu kombinācijas. Devas shēmas izvēle jānosaka pēc emetogēno problēmu smaguma pakāpes.

ĶISDV un STISDV pieaugušiem pacientiem

Ieteicamā perorālā deva ir 8 mg 1-2 stundas pirms ķīmijterapijas vai staru terapijas uzsākšanas, kam seko vēl 8 mg perorāli ik 12 stundas un lietošana jāturpina līdz 5 dienām.

Izteikti emetogēnas ķīmijterapijas gadījumā ieteicamā deva ir 24 mg kopā ar perorālu 12 mg deksametazona nātrija fosfātu 1-2 stundas pirms terapijas. Pēc pirmās dienas iekšķīgi Emetron lietošana jāturpina līdz 5 dienām pēc ķīmijterapijas vai staru terapijas pabeigšanas. Perorālās lietošanas ieteicamā deva ir 8 mg divreiz dienā.

Pediatriskā populācija

Bērni un pusaudži (no 6 mēnešu līdz 17 gadu vecumam)– ĶISDV gadījumā

Devu, ķīmijterapijas izraisītas sliktas dūšas un vemšanas ārstēšanai var aprēķināt, ņemot vērā ķermeņa virsmas laukumu (ĶVL) vai ķermeņa masu – skatiet tālāk. Klīniskajos pētījumos bērniem ondansetrons tika lietots intravenozas infūzijas veidā, atšķaidot ar 25 līdz 50 ml nātrija hlorīda šķīduma vai ar citu saderīgu infūziju šķīdumu un ievadot to ne mazāk kā 15 min. laikā. Dozējot pēc ķermeņa masas, iegūst lielāku kopējo dienas devu, nekā dozējot, ņemot vērā ĶVL (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Nav kontrolētu klīnisko pētījumu datu par Emetron lietošanu ķīmijterapijas izraisītas novēlotas vai ilgstošas sliktas dūšas un vemšanas profilaksei. Nav kontrolētu klīnisko pētījumu datu par Emetron lietošanu staru terapijas izraisītas sliktas dūšas un vemšanas ārstēšanai bērniem.

Dozēšana pēc ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL)

Emetron jāievada tieši pirms ķīmijterapijas, vienas intravenozas 5 mg/m² devas veidā. Intravenozā deva nedrīkst pārsniegt 8 mg.

Iekšķīgu lietošanu var uzsākt 12 stundas vēlāk un turpināt līdz pat 5 dienām (1. tabula).

Kopējā dienas deva nedrīkst pārsniegt pieaugušo devu.

1. tabula. Dozēšana pēc ķermeņa virsmas laukuma bērniem no 6 mēnešu vecuma un pusaudžiem, kuri saņem ķīmijterapiju

ĶVL

1. diena

2.-6. diena

<0,6 m²

5 mg/m² i.v. un 2 mg sīrupa* pēc 12 stundām

2 mg sīrupa* ik pēc 12 stundām

≥0,6 m² līdz ≤1,2 m²

5 mg/m² i.v. un 4 mg sīrupa* vai tablete* pēc 12 stundām

4 mg sīrupa* vai tablete* ik pēc 12 stundām

≥1,2 m²

5 mg/m² i.v. vai 8 mg sīrupa* vai tablete pēc 12 stundām

8 mg sīrupa* vai tablete ik pēc 12 stundām

* Latvijā sīrups un tabletes pa 4 mg netiek tirgotas.

Dozēšana pēc ķermeņa masas

Dozēšana pēc ķermeņa masas izraisa lielāku kopējo dienas devu nekā dozēšana ņemot vērā ĶVL (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Emetron jāievada tieši pirms ķīmijterapijas vienas intravenozas 0,15 mg/kg devas veidā. Intravenozā deva nedrīkst pārsniegt 8 mg.

Pirmajā dienā var ievadīt vēl divas intravenozas devas ar 4 stundu starplaiku. Kopējā dienas deva nedrīkst pārsniegt pieaugušo devu.

Iekšķīgu lietošanu var uzsākt 12 stundas vēlāk un turpināt līdz pat 5 dienām (2. tabula).

2. tabula. Dozēšana pēc ķermeņa masas bērniem no 6 mēnešu vecuma un pusaudžiem, kuri saņem ķīmijterapiju

Ķermeņa masa

1. diena

2.-6. diena

≤10 kg

Līdz trīs devām pa 0,15 mg/kg i.v. ik pēc 4 stundām

2 mg sīrupa* ik pēc 12 stundām

>10 kg

Līdz trīs devām pa 0,15 mg/kg i.v. ik pēc 4 stundām

4 mg sīrupa* ik pēc 12 stundām

* Latvijā sīrups netiek tirgots.

ĶISDV un STISDV

Gados vecāki pacienti

Devas un lietošanas biežuma korekcija nav nepieciešama.

Nieru funkciju traucējumi

Dienas devu un lietošanas biežumu mainīt nav nepieciešams.

Aknu funkciju traucējumi

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu funkcijas traucējumiem Emetron klīrenss ir būtiski samazināts un eliminācijas pusperiods serumā ir būtiski pagarināts. Šādiem pacientiem lietotā kopējā dienas deva nedrīkst pārsniegt 8 mg.

Pazemināts sparteīna/debrisokvīna metabolisms

Pacientiem ar pazeminātu sparteīna un debrisokvīna metabolismu ondansetrona eliminācijas pusperiods nav izmainīts. Tādējādi, šādiem pacientiem, pēc atkārtotu devu lietošanas, zāļu koncentrācijas līmenis neatšķiras no tā, kāds tas ir vispārējā populācijā. Nav nepieciešamas dienas devas vai lietošanas biežuma izmaiņas.

POSDV

Pieaugušie

Pēcoperācijas sliktas dūšas un vemšanas profilaksei ieteicamā deva ir 16 mg vienu stundu pirms anestēzijas.

Ja pacientam pēc operācijas ir slikta dūša vai vemšana, ieteicams nozīmēt Emetron injekcijas veidā.

Pediatriskā populācija

Bērni un pusaudži (vecumā no 1 mēneša līdz 17 gadu vecumam)

Nav veikti pētījumi par perorālu Emetron lietošanu pēcoperācijas sliktas dūšas un vemšanas profilaksei; šim mērķim ir ieteicamas lēnas intravenozas Emetron injekcijas (ne ātrāk kā 30 sekundēs).

Nav datu par Emetron lietošanu pēcoperācijas sliktas dūšas un vemšanas ārstēšanai bērniem līdz 2 gadu vecumam.

Gados vecāki pacienti

Pieredze par Emetron lietošanu pēcoperācijas sliktas dūšas un vemšanas ārstēšanai un profilaksei gados vecākiem cilvēkiem ir ierobežota, taču ķīmijterapiju saņemoši pacienti, kas vecāki par 65 gadiem, Emetron panes labi.

Nieru funkciju traucējumi

Dienas devu un lietošanas biežumu mainīt nav nepieciešams.

Aknu funkciju traucējumi

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu funkcijas traucējumiem Emetron klīrenss ir būtiski samazināts un eliminācijas pusperiods serumā ir būtiski pagarināts. Šādiem pacientiem kopējā dienas deva nedrīkst pārsniegt 8 mg.

Pazemināts sparteīna/debrisokvīna metabolisms

Pacientiem ar pazeminātu sparteīna un debrisokvīna metabolismu ondansetrona eliminācijas pusperiods nav izmainīts. Tādējādi, šādiem pacientiem, pēc atkārtotu devu lietošanas, zāļu koncentrācijas līmenis neatšķiras no tā, kāds tas ir vispārējā populācijā. Nav nepieciešamas dienas devas vai lietošanas biežuma izmaiņas.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Emetron ir pieejams arī zāļu formā - šķīdums injekcijām, tādēļ lietošanas veidu un devas var noteikt elastīgā un individuālā veidā.

4.3. Kontrindikācijas

Pamatojoties uz ziņojumiem par smagu hipotensiju un samaņas zudumu, lietojot vienlaikus apomorfīnu ar ondansetronu, ondansetrona vienlaikus lietošana ar apomorfīnu ir kontrindicēta.

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Hipersensitivitātes reakcijas ir novērotas pacientiem, kam ir hipersensitivitāte pret citiem selektīviem 5HT₃ receptoru antagonistiem.

Respiratorie traucējumi jāārstē simptomātiski, un klīnicistiem ir jāpievērš tiem īpaša uzmanība kā paaugstinātas jutības reakcijas priekšvēstnešiem.

Ondansetrons pagarina QT intervālu no devas atkarīgā veidā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Turklāt pēcreģistrācijas periodā ziņots par Torsade de Pointes gadījumiem pacientiem, kuri lieto ondansetronu. Pacientiem ar iedzimtu garā QT intervāla sindromu, jāizvairās no ondensatrona lietošanas. Ondensatrons jālieto piesardzīgi pacientiem, kuriem ir vai varētu attīstīties QTc pagarināšanās, tai skaitā pacientiem ar elektrolītu novirzēm no normas, hronisku sirds mazspēju, bradiaritmijām, vai pacientiem, kuri lieto citas zāles, kas izraisa QT pagarināšanos vai elektrolītu novirzes no normas.

Pirms ondansetrona lietošanas jākoriģē hipokaliēmija un hipomagniēmija.

Pēcreģistrācijas ziņojumos pēc vienlaicīgas ondansetrona un citu serotonīnerģisku zāļu lietošanas (tai skaitā, selektīvo serotonīna atpakaļsaistes inhibitoru (SSAI) un serotonīna noradrenalīna atpakaļsaistes inhibitoru (SNAI) lietošanas), ir aprakstīti pacienti ar serotonīna sindromu (tai skaitā psihiskā stāvokļa pārmaiņām, autonomās nervu sistēmas nestabilitāti un neiromuskulārām patoloģijām) (skatīt 4.5.apakšpunktu). Ja vienlaikus terapija ar ondansetronu un citām serotonerģiskām zālēm ir klīniski pamatota, ir ieteicama piemērota pacienta novērošana.

Tā kā ir zināms, ka ondansetrons pagarina resnās zarnas tranzīta laiku, pēc zāļu lietošanas jānovēro pacienti, kuriem ir subakūts zarnu nosprostojums.

Pacientiem, kuriem tiek veiktas adenotonsilāras ķirurģiskas operācijas, ondansetrona lietošana sliktas dūšas un vemšanas profilaksei var maskēt slēpto asiņošanu. Tādēļ pēc ondansetrona lietošanas šādi pacienti ir rūpīgi jānovēro.

Pediatriskā populācija

Pediatriskie pacienti, kuri saņem ondansetronu kopā ar hepatotoksiskiem ķīmijterapijas līdzekļiem, ir rūpīgi jānovēro, vai neparādās aknu funkcijas traucējumi.

Šīs zāles satur laktozi.

Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, totālu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav pierādījumu par to, ka ondansetrons inducē vai inhibē citu zāļu metabolismu, ar kuriem tas parasti tiek lietots vienlaikus. Specifiskos pētījumos ir konstatēts, ka mijiedarbība nerodas, ja ondansetronu lieto vienlaikus ar alkoholu, temazepāmu, furosemīdu, alfentanilu, tramadolu, morfīnu, lidokaīnu, tiopentālu vai propofolu.

Ondansetronu metabolizē multipli aknu citohroma P-450 enzīmi: CYP3A4, CYP2D6 un CYP1A2. Sakarā ar metabolo enzīmu daudzveidību, kas spēj metabolizēt ondansetronu, viena enzīma inhibīciju vai samazinātu aktivitāti (piem., CYP2D6 ģenētisks trūkums) parasti kompensē citi enzīmi, un tā izraisa mazas vai nenozīmīgas izmaiņas kopējā ondansetrona klīrensā vai nepieciešamajā devā.

Pacientiem, kas lieto citas zāles, kas var veicināt QT pagarināšanos un/vai elektrolītu disbalansu, ondansetronu jānozīmē piesardzīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Apomorfīns

Pamatojoties uz ziņojumiem par smagu hipotensiju un samaņas zudumu, kas iestājies pēc ondansetrona lietošanas vienlaikus ar apomorfīna hidrohlorīdu, vienlaikus lietošana kopā ar apomorfīnu ir kontrindicēta.

Fenitoīns, karbamazepīns un rifampicīns

Pacientiem, kas tiek ārstēti ar spēcīgiem CYP3A4 inducētājiem (piem., fenitoīnu, karbamazepīnu un rifampicīnu), perorāli lietota ondansetrona klīrenss bija palielināts un ondansetrona koncentrācija asinīs samazināta.

Tramadols

Nelielu pētījumu dati norāda, ka ondansetrons var samazināt tramadola analgētisko efektu.

QT pagarinošas zāles

Emetron lietošana kopā ar QT pagarinošām zālēm var izraisīt papildus QT pagarināšanos. Emetron vienlaikus lietošana ar kardiotoksiskām zālēm (piem., antraciklīniem, piemēram, doksorubicīnu, daunorubicīnu vai trastuzimabu), antibiotikām (piemēram, eritromicīnu vai ketokonazolu), antiaritmiskiem līdzekļiem (piemēram, amiodaronu) un bēta blokatoriem (piemēram, atenololu vai timololu), var palielināt aritmiju risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Serotonīnerģiskas zāles (tai skaitā selektīvie serotonīna atpakaļsaistes inhibitori (SSAI) un serotonīna noradrenalīna atpakaļsaistes inhibitori (SNAI))

Pēc vienlaicīgas ondansetrona un citu serotonīnerģisku zāļu lietošanas (tai skaitā SSAI un SNAI), pēcreģistrācijas ziņojumos ir aprakstīti pacienti ar serotonīna sindromu (tai skaitā psihiskā stāvokļa pārmaiņām, autonomās nervu sistēmas nestabilitāti un neiromuskulārām patoloģijām) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Eksperimentālo dzīvnieku pētījumu izvērtēšana neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgi ietekmi saistītu ar embrija vai augļa attīstību, grūtniecības gaitu un perinatālo un postnatālo attīstību. Taču, tā kā dzīvnieku pētījumi ne vienmēr var paredzēt cilvēku atbildes reakciju, ondansetrona lietošana grūtniecības laikā nav ieteicama.

Barošana ar krūti

Testi ir pierādījuši, ka ondansetrons izdalās zīdošu dzīvnieku pienā. Tādēļ, ir ieteicams, ka mātes, kuras saņem ondansetronu, nebaro savus bērnus ar krūti.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Ņemot vērā psihomotoro testu rezultātus, ondensatrons neietekmē veiktspēju, nedz arī izraisa sedāciju. Ņemot vērā ondansterona farmakoloģiju, nav paredzama nelabvēlīga ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Blakusparādības zemāk ir sakārtotas pa orgānu sistēmām un pēc biežuma. Biežums ir definēts kā: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Ļoti biežās, biežās un retākās blakusparādības parasti nosaka pēc klīnisko pētījumu datiem. Tiek ņemts vērā arī blakusparādību biežums, lietojot placebo. Retās un ļoti retās blakusparādības parasti tiek noteiktas no pēcreģistrācijas spontāno ziņojumu datiem.

Šāds biežums ir noteikts, izmantojot standarta ieteicamās ondansetrona devas.

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti: agrīna tipa hipersensitivitātes reakcijas, dažreiz smagas, tai skaitā anafilakse.

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: galvassāpes.

Retāk: krampju lēkmes, kustību traucējumi (tai skaitā ekstrapiramidālas reakcijas, piemēram, distoniskas reakcijas, okulogīriska krīze un diskinēzija)¹.

Reti: galvas reibonis, pārsvarā ātras intravenozas ievades laikā.

Acu bojājumi

Reti: pārejoši redzes traucējumi (neskaidra redze), galvenokārt intravenozas ievadīšanas laikā.

Ļoti reti: pārejošs aklums, galvenokārt intravenozas ievadīšanas laikā².

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk: aritmijas, sāpes krūtīs ar vai bez ST segmenta depresijas, bradikardija.

Reti: QTc pagarināšanās (tai skaitā Torsade de Pointes).

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži: karstuma vai pietvīkuma sajūta.

Retāk: hipotensija.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk: žagas.

Kuņģa- zarnu trakta traucējumi

Bieži: aizcietējums.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk: aknu funkcionālo testu asimptomātiska paaugstināšanās³.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti: toksiski ādas izsitumi, ieskaitot toksisku epidermas nekrolīzi.

¹ Novērots bez pārliecinošiem pierādījumiem par paliekošām klīniskām sekām.

² Lielākā daļa ziņoto akluma gadījumu pārgāja 20 minūšu laikā. Vairums pacientu bija saņēmuši ķīmijterapijas līdzekļus, ieskaitot cisplatīnu. Par dažiem pārejošā akluma gadījumiem tika ziņots, ka tie ir kortikālas izcelsmes.

³ Šīs blakusparādības parasti tika novērotas pacientiem, kuri saņēma ķīmijterapiju ar cisplatīnu.

Pediatriskā populācija

Blakusparādību profils bērniem un pusaudžiem bija salīdzināms ar to, kas novērots pieaugušajiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/../?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Pazīmes un simptomi

Ir ierobežota pieredze par ondansetrona pārdozēšanu. Vairumā gadījumu simptomi bija līdzīgi tiem, kas jau ziņoti pacientiem, kas saņēma ieteicamās devās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Izpausmes, par kurām tika ziņots ietver redzes traucējumus, smagus aizcietējumus, hipotensiju un vagovagālu epizodi ar pārejošu otrās pakāpes AV blokādi. Ondansetrons pagarina QT intervālu no devas atkarīgā veidā. Pārdozēšanas gadījumā ir ieteicama EKG kontrole.

Ārstēšana

Ondansetronam nav specifiska antidota, tādēļ gadījumos, kad ir aizdomas par pārdozēšanu, ir jāordinē atbilstoša simptomātiska un uzturošā terapija.

Ondansetrona pārdozēšanas ārstēšanai nav ieteicams lietot ipekakuanu, jo ir maz ticams, ka pacientiem būs atbildes reakcija, paša Emetron antiemētiskās iedarbības dēļ.

Pediatriskā populācija

Ziņots par pediatriskiem gadījumiem, kas atbilda serotonīna sindroma aprakstam, pēc nejaušas iekšķīgas ondansetrona pārdozēšanas ( novērtēts, ka iekšķīgi lietots vairāk nekā 4 mg/kg) zīdaiņiem un bērniem no 12 mēnešu līdz 2 gadu vecumam.

Turpmākā ārstēšana jāveic saskaņā ar klīniskajiem norādījumiem vai valsts toksikoloģijas centra vadlīnijām, ja tādas ir pieejamas.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvemšanas līdzekļi un līdzekļi pret sliktu dūšu, serotonīna (5HT₃) antagonisti

ATĶ kods: A 04 AA 01

Darbības mehānisms

Ondansetrons ir spēcīgs, augsti selektīvs 5-HT₃-receptoru antagonists.

Tā precīzs darbības mehānisms sliktas dūšas un vemšanas kontrolei nav zināms.

Ķīmijterapijas līdzekļi un staru terapija var izraisīt serotonīna līmeņa paaugstināšanos tievajās zarnās, un tas var iniciēt vemšanas refleksu caur vagālo aferento šķiedru, kas satur 5-HT₃ receptorus, aktivāciju. Ondansetrons bloķē šī refleksa iniciēšanu.

Vagālo aferento šķiedru stimulācija var izraisīt serotonīna līmeņa paaugstināšanos arī area postrema, kas atrodas ceturtā ventrikula pamatnē, tas var arī iniciēt vemšanu caur 5-HT₃ receptoriem, kas tur atrodas. Ondansetrons bloķē vemšanas refleksa aktivizēšanos caur tā antagonistisko iedarbību gan uz centrālās, gan perifērās nervu sistēmas 5-HT₃ receptoriem.

Pēcoperācijas sliktas dūšas un vemšanas darbības mehānisms nav zināms, taču var būt kopīgi vadceļi ar citotoksiski izraisītu sliktu dūšu un vemšanu.

Ondansetrons neietekmē prolaktīna līmeni plazmā.

QT intervāla pagarināšanās

Ondansetrona ietekme uz QTc intervālu tika novērtēta dubultaklā, randomizētā, placebo un pozitīvi (ar moksifloksacīnu) kontrolētā, krusteniskā pētījumā ar 58 veseliem pieaugušiem vīriešiem un sievietēm. Tika lietotas 8 mg un 32 mg ondansetrona devas, ko intravenozi ievadīja ilgāk nekā 15 minūtēs. Pēc 8 mg ondansetrona intravenozas infūzijas maksimālā vidējā (95% augšējā ticamības robeža) QTcF atšķirība no placebo pēc bāzes vērtības korekcijas bija 5,84 (7,76) msek. Ondansetronu ievadot intravenozi 32 mg devā, vidējā ( 95% augšējā ticamības robeža) QTcF pagarināšanās bija 19,57 (21,49) msek un augšējā robeža saglabājās >10 msek 2 stundas pēc 15 minūšu infūzijas. Šajā pētījumā neviens QTcF mērījums nebija lielāks par 480 msek. un neviens QTcF pagarinājums nebija lielāks par 60 msek.

Klīniskie pētījumi

Pediatriskā populācija

ĶISDVOndansetrona efektivitāte vēža ķīmijterapijas izraisītas vemšanas un sliktas dūšas kontrolei tika vērēta dubultaklā, randomizētā pētījumā ar 415 pacientiem vecumā no 1 līdz 18 gadiem (S3AB3006). Ķīmijterapijas dienās pacienti saņēma vai nu ondansertānu intravenozi 5 mg/m² + 4 mg ondansetronu perorāli pēc 8-12 stundām vai ondansertānu intravenozi 0,45 mg/kg + placebo perorāli pēc 8-12 stundām. Pēc ķīmijterapijas abas grupas saņēma 4 mg ondansetrona sīrupu divas reizes dienā 3 dienas. Pilnīga vemšanas kontrole vissliktākajā ķīmijterapijas dienā bija 49% (5 mg/m² intravenozi + ondansetrons 4 mg perorāli) un 41% (0,45 mg/kg intravenozi + placebo perorāli). Pēc ķīmijterapijas abas grupas saņēma 4 mg ondansetrona sīrupu divas reizes dienā 3 dienas. Kopējais blakusparādību biežums un raksturs starp abām terapijas grupām neatšķīrās.

Dubultaklā, randomizētā, placebo kontrolētā pētījumā (S3AB4003) ar 438 pacientiem vecumā no 1 līdz 17 gadiem pilnīga vemšanas kontrole vissliktākā ķīmijterapijas dienā tika pierādīta:

73% pacientu, ja ondansetrons tika nozīmēts intravenozi 5 mg/m² intravenozā devā kopā ar 2-4 mg deksametazona perorāli.

71% pacientu, ja ondansetrons tika nozīmēts kā sīrups 8 mg devā kopā ar 2-4 mg deksametazona perorāli ķīmijterapijas dienās.

Pēc ķīmijterapijas abas grupas saņēma 4 mg ondansetrona sīrupu divreiz dienā 2 dienas. Kopējais blakusparādību biežums un raksturs starp abām terapijas grupām neatšķīrās.

Ondansetrona efektivitāte 75 bērniem vecumā no 6 līdz 48 mēnešiem tika pētīta atklātā, nesalīdzinošā, vienas grupas pētījumā (S3A40320). Visi bērni saņēma trīs 0,15 mg/kg intravenozas ondansetrona devas, kas tika ievadītas 30 minūtes pirms ķīmijterapijas uzsākšanas un tad 4 un 8 stundas pēc pirmās devas ievadīšanas. Pilnīga vemšanas kontrole tika sasniegta 56% pacientu.

Citā atklātā, nesalīdzinošā, vienas grupas pētījumā (S3A239) tika pētīta vienas ondansetrona intravenozas devas 0,15 mg/kg efektivitāte, kam sekoja divas perorālas ondansetrona devas pa 4 mg, bērniem <12 gadu vecumā un 8 mg bērniem ≥12 gadu vecumā (kopējais bērnu skaits n=28). Pilnīga vemšanas kontrole tika sasniegta 42% pacientu.

PSDV

Vienas ondansetrona devas efektivitāte pēcoperācijas sliktas dūšas un vemšanas profilaksei tika pētīta randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā (S3A40323) ar 670 bērniem vecumā no 1 līdz 24 mēnešiem (vecums pēc lietošanas ≥44 nedēļas, ķermeņa masa ≥3 kg). Iekļautajiem pacientiem bija paredzēts veikt plānveida operāciju vispārējā anestēzijā, un ASA statuss bija ≤ III. Piecu minūšu laikā pēc ievadnarkozes tika ievadīta viena 0,1 mg/kg ondansetrona deva. Pacientu daļa, kuriem bija vismaz viena vemšanas epizode 24 stundu novērošanas periodā (ITT), bija lielāka placebo pacientu vidū nekā tiem, kuri saņēma ondansetronu (28% vs. 11%, p <0,0001).

1469 vīriešu un sieviešu dzimuma pacientiem (2-12 gadus veciem), kuri saņēma vispārējo anestēziju, tika veikti četri dubultakli, placebo kontrolēti pētījumi. Pacienti tika randomizēti saņemt vai nu vienu intravenozu ondansetrona devu (0,1 mg/kg pediatriskiem pacientiem ar ķermeņa masu 40 kg vai mazāk, 4 mg pediatriskiem pacientiem ar ķermeņa masu, lielāku par 40 kg; pacientu skaits = 735), vai placebo (pacientu skaits = 734). Pētījuma zāles tika ievadītas ne ātrāk kā 30 sekundēs, tieši pirms vai pēc ievadnarkozes. Ondansetrons būtiski efektīvāk nekā placebo novērsa sliktu dūšu un vemšanu. Šo pētījumu rezultāti ir apkopoti 3. tabulā.

3.tabula. Pēcoperācijas sliktas dūšas un vemšanas profilakse un ārstēšana pediatriskiem pacientiem – atbildes reakcija uz terapiju ilgāk nekā 24 stundas.

Pētījums

Mērķa kritērijs

Ondansetrons %

Placebo %

P vērtība

S3A380

CR

68

39

≤ 0.001

S3GT09

CR

61

35

≤ 0.001

S3A381

CR

53

17

≤ 0.001

S3GT11

Nav sliktas dūšas

64

51

0.004

S3GT11

Nav vemšanas

60

47

0.004

CR (complete response) pilna atbildes reakcija = nav vemšanas epizožu, “glābšanas medikamenta” lietošana vai izstāšanās.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Pēc atkārtotas lietošanas, ondansetrona farmakokinētiskās īpašības nemainās.

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas ondansetrons pasīvi un pilnīgi absorbējas no gastrointestinālā trakta un tiek metabolizēts ar pirmā loka metabolismu. Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta aptuveni 1,5 stundās pēc lietošanas. Ja deva pārsniedz 8 mg, tiek novērots lielāks nekā devai proporcionāls ondansetrona sistēmiskās iedarbības pieaugums. Tas var norādīt, ka pēc lielāku perorālu devu lietošanas, pirmā loka metabolisms samazinās.

Pēc vienas 8 mg tabletes perorālas lietošanas vidējā bioloģiskā pieejamība veseliem vīriešiem ir aptuveni55 līdz 60%.

Biopieejamību nedaudz paaugstina pārtika, bet antacīdi to neietekmē.

Izkliede

Ondansetrona saistīšanās ar plazmas proteīniem nav pārāk augsta (70-76%).

Ondansetrona izkliede pēc perorālas, intramuskulāras vai intravenozas ievadīšanas ir līdzīga un izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā ir apmēram 140 litri.

Biotransformācija

No sistēmiskās asinsrites ondansetrons galvenokārt tiek izvadīts caur aknām, multiplu fermentatīvo ceļu metabolisma rezultātā. CYP2D6 enzīma trūkums (debrisokvīna polimorfisms) neietekmē ondansetrona farmakokinētiku.

Eliminācija

No sistēmiskās asinsrites ondansetrons galvenokārt tiek izvadīts ar aknu metabolismu. Mazāk nekā 5% no absorbētās devas tiek izvadīti ar urīnu neizmainītā veidā.

Terminālais eliminācijas pusperiods ir apmēram 3 stundas.

Īpašas populācijas

Dzimums

Attiecībā uz ondansetrona izkliedi organismā, ir konstatētas dzimumu atšķirības. Sievietēm, pēc perorālas lietošanas, ir lielāks absorbcijas ātrums un apjoms, bet samazināts sistēmiskais klīrenss un izkliedes tilpums (ar svara korekciju).

Bērni un pusaudži (no 1 mēneša līdz 17 gadu vecumam)

1 līdz 4 mēnešus veciem pediatriskiem pacientiem (n=19), kuriem tiek veikta operācija, pēc ķermeņa masas normalizētais klīrenss bija par aptuveni 30% lēnāks nekā pacientiem vecumā no 5 līdz 24 mēnešiem (n=22), taču salīdzināms ar pacientiem no 3 līdz 12 gadu vecumam. Eliminācijas pusperiods no 1 līdz 4 mēnešus veco pacientu grupā bija vidēji 6,7 stundas, salīdzinot ar 2,9 stundām pacientiem no 5 līdz 24 mēnešu vecumam un no 3 līdz 12 gadu vecumam. Farmakokinētikas raksturlielumu atšķirības 1- 4 mēnešus vecajiem pacientiem var daļēji skaidrot ar procentuāli lielāku kopējā ūdens daudzumu organismā jaundzimušajiem un zīdaiņiem un ar lielāku ūdenī šķīstošo zāļu, piemēram, ondansetrona, izkliedes tilpumu.

3 - 12 gadus veciem pediatriskiem pacientiem, kuriem tiek veikta plānveida operācija vispārējā narkozē, absolūtie ondansetrona gan klīrensa, gan izkliedes tilpuma raksturlielumi bija mazāki nekā raksturlielumi pieaugušiem pacientiem. Abi raksturlielumi lineāri palielinājās līdz ar ķermeņa masu un no 12 gadu vecuma raksturlielumi tuvojās jaunu pieaugušo raksturlielumiem. Kad klīrensa un izkliedes tilpuma raksturlielumus normalizēja pēc ķermeņa masas, šie raksturlielumi dažādās populācijas vecuma grupās bija līdzīgi. Devas aprēķināšana pēc ķermeņa masas kompensē ar vecumu saistītās atšķirības un ir efektīvi normalizējot sistēmisko iedarbību pediatriskiem pacientiem.

Populācijas farmakokinētikas analīze, pēc intravenozas ondansetrona ievadīšanas, tika veikta 428 cilvēkiem (pacientiem ar vēzi, ķirurģiskiem pacientiem un veseliem brīvprātīgajiem) vecumā no 1mēneša līdz 44 gadiem. Balstoties uz šo analīzi, sistēmiskā iedarbība (AUC) bērniem un pusaudžiem pēc ondansetrona perorālas vai intravenozas lietošanas bija līdzīga kā pieaugušajiem; izņēmums bija zīdaiņi no 1 līdz 4 mēnešu vecumam. Izkliedes tilpums bija saistīts ar vecumu, un tas bija zemāks pieaugušajiem nekā zīdaiņiem un bērniem. Klīrenss bija saistīta ar ķermeņa masu, bet ne vecumu, izņemot zīdaiņus vecumā no 1 līdz 4 mēnešiem. Tā kā šajā vecuma grupā bija mazs pētījuma subjektu skaits, ir grūti izdarīt slēdzienu, vai bija ar vecumu saistīts papildus klīrensa samazinājums zīdaiņiem no 1 līdz 4 mēnešu vecumam, vai tās vienkārši bija iedzimtas atšķirības. Tā kā pacienti līdz 6 mēnešu vecumam saņems tikai vienreizēju devu pret pēcoperācijas sliktu dūšu un vemšanu, tad samazinātam klīrensam, šķiet, ka nav klīniskas nozīmes.

Gados vecāki

Agrīni I fāzes pētījumi ar veseliem gados vecākiem brīvprātīgajiem pēc iekšķīgas ondansetrona lietošanas parādīja nelielu, ar vecumu saistītu klīrensa samazināšanos un eliminācijas pusperioda pieaugumu.

Tomēr izteiktas individuālās mainības dēļ novēroja vērā ņemamu farmakokinētisko raksturlielumu pārklāšanos starp jauniem (vecums <65 gadi) un gados vecākiem cilvēkiem (vecums ≥65 gadi), un kopumā netika novērotas atšķirības starp jauniem un gados vecākiem pacientiem ar vēzi, kas bija iesaistīti CINV klīniskajos pētījumos, lai atbalstītu atšķirīgus ieteikumus par devām gados vecākiem pacientiem.

Pamatojoties uz jaunāku modeļpētījumu par ondansetrona koncentrāciju plazmā un ekspozīcijas-atbildes reakciju, pacientiem, kuru vecums ir ≥75 gadi, ir paredzama izteiktāka ietekme uz QTcF nekā jauniem pieaugušajiem. Pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem, un pacientiem, kuri vecāki par 75 gadiem, ir sagatavota īpaša informācija par devām intravenozai ievadīšanai (skatīt Emetron 2 mg/ml šķīdums injekcijām 4.2. apakšpunktu “ĶISDV un STISDV, un gados vecāki pacienti”).

Nieru funkcijas traucējumi

Pacientiem ar vidēji smagiem nieru funkcijas traucējumiem (kreatinīna klīrenss 15-60 ml/min) ir pazemināts gan sistēmiskais klīrenss, gan izkliedes tilpums, kas rada nelielu, bet klīniski nenozīmīgu eliminācijas pusperioda pagarināšanos (5,4 stundas). Pētījumā ar pacientiem, kuriem bija smagi nieru funkcijas traucējumi, un, kuriem bija nepieciešama regulāra hemodialīze (pētījums tika veikts starp dialīzes seansiem), pēc intravenozas lietošanas, netika konstatētas būtiskas ondansetrona farmakokinētikas izmaiņas.

Aknu funkcijas traucējumi

Pacientiem ar smagiem aknu funkcijas traucējumiem tika konstatēts būtiski pazemināts ondansetrona sistēmiskais klīrenss ar pagarinātu eliminācijas pusperiodu (15-32 stundas), un perorālo biopieejamību, kas tuvojas 100%, sakarā ar samazinātu presistēmisko metabolismu.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Pētījumā ar klonētiem cilvēka sirds jonu kanāliem pierādīts, ka ondansetrons klīniski nozīmīgā koncentrācijā spēj ietekmēt sirds repolarizāciju, bloķējot hERG noteiktos kālija kanālus. Plašā QT intervāla pētījumā brīvprātīgajiem tika novērota devas atkarīga QT intervāla pagarināšanās (skatīt 5.1. apakšpunktu).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Bezūdens koloidāls silīcija dioksīds;

Magnija stearāts;

Talks;

Preželatinizēta ciete;

Mikrokristāliska celuloze;

Kukurūzas ciete;

Bezūdens laktoze.

Tabletes apvalka

Bezūdens koloidāls silīcija dioksīds;

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172);

Titāna dioksīds (E171);

Makrogols 6000;

Sepifilm 003 (hipromeloze un makrogola stearāts).

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Cietā alumīnija un cietā PVH folijas lakots, apdrukāts blistera iepakojums, kas satur 10 apvalkotās tabletes.

Viens blisteris iepakots vienā salokāmā kartona kārbiņā.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21.

1103 Budapest,

Ungārija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

00-0335

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2000. gada 12. aprīlis

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 18. jūnijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

SASKAŅOTS ZVA 11-10-2018

PAGE \* MERGEFORMAT 1

PAGE \* MERGEFORMAT 1