Dironorm

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Dironorm 10 mg/5 mg tabletes

Dironorm 20 mg/10 mg tabletes

Dironorm 20 mg/5 mg tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Dironorm 10 mg/5 mg tabletes:

Katra tablete satur 10 mg lizinoprila (lisinoprilum) (dihidrāta veidā) un 5 mg amlodipīna (amlodipinum) (besilāta veidā).

Dironorm 20 mg/10 mg tabletes:

Katra tablete satur 20 mg lizinoprila (lisinoprilum) (dihidrāta veidā) un 10 mg amlodipīna (amlodipinum) (besilāta veidā).

Dironorm 20 mg/5 mg tabletes:

Katra tablete satur 20 mg lizinoprila (lisinoprilum) (dihidrāta veidā) un 5 mg amlodipīna (amlodipinum) (besilāta veidā).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: nātrijs

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Tablete.

Dironorm 10 mg/5 mg tabletes:

Balta vai gandrīz balta, apaļa, plakana tablete ar slīpām malām un ar dalījuma līniju vienā virsmā, un iespiedumu „A+L” pretējā virsmā, diametrs apmēram 8 mm.

Dalījuma līnija ir paredzēta tikai tabletes salaušanai, lai atvieglotu tās norīšanu, nevis tabletes dalīšanai vienādās devās.

Dironorm 20 mg/10 mg tabletes:

Balta vai gandrīz balta, apaļa, abpusēji izliekta tablete ar iespiedumu „CF3” vienā pusē, pretējā virsma bez iespieduma, diametrs apmēram 11 mm.

Dironorm 20 mg/5 mg tabletes:

Balta vai gandrīz balta, apaļa, abpusēji izliekta tablete ar iespiedumu „CF2” vienā pusē, otra puse bez iespieduma, diametrs 11 mm.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Esenciālās hipertensijas ārstēšanai pieaugušajiem.

Dironorm paredzēts aizstājterapijai pieaugušiem pacientiem, kuru asinsspiediens tiek adekvāti kontrolēts ar lizinoprila un amlodipīna vienlaicīgu lietošanu atbilstošās devās.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā dienas deva ir viena tablete dienā. Maksimālā dienas deva ir viena tablete.

Parasti fiksētu devu kombinētie medikamenti nav piemēroti sākumterapijai.

Dironorm ir paredzēts tikai pacientiem, kuriem optimālā uzturošā lizinoprila un amlodipīna deva ir titrēta līdz attiecīgi 10 mg un 5mg Dironorm 10 mg/5 mg tabletēm, līdz 20 mg un 10 mg Dironorm 20 mg/10 mg tabletēm un līdz 20 mg un 5 mg Dironorm 20 mg/5 mg tabletēm.

Ja ir nepieciešama devas pielāgošana, jāapsver atsevišķo sastāvdaļu devu titrēšana.

Īpašas populācijas

Nieru darbības traucējumi

Lai atrastu optimālo sākumdevu un uzturošo devu pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, deva sākumā jātitrē, izmantojot atsevišķas sastāvdaļas lizinoprilu un amlodipīnu.

Terapijas laikā ar Dironorm jāmonitorē nieru funkcija, kālija un nātrija līmenis serumā. Ja nieru funkcija pasliktinās, Dironorm lietošana jāpārtrauc un jāaizvieto ar atsevišķi pielāgotiem komponentiem.

Amlodipīns nepakļaujas hemodialīzei.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicamā deva nav noteikta; tādēļ deva jāizvēlas piesardzīgi un terapija jāuzsāk ar mazāko devu (skatīt 4.4 un 5.2. apakšpunktu). Lai noteiktu optimālo sākumdevu un uzturošo devu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, ieteicama individuāla devas pielāgošana, lietojot lizinoprilu un amlodipīnu atsevišķi.

Amlodipīna farmakokinētika nav pētīta smagu aknu darbības traucējumu gadījumā. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem amlodipīna lietošana jāuzsāk ar vismazāko devu un lēni jātitrē.

Pediatriskā populācija (<18 gadi)

Dironorm drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta.

Gados vecāki cilvēki (>65 gadi)

Gados vecāki pacienti jāārstē piesardzīgi.

Klīniskos pētījumos netika konstatētas ar vecumu saistītas izmaiņas amlodipīna vai lizinoprila efektivitātes vai drošuma īpašībās. Lai atrastu optimālo uzturošo devu gados vecākiem pacientiem, ieteicama individuāla devas pielāgošana, lietojot lizinoprilu un amlodipīnu atsevišķi.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Tā kā ēdiens neietekmē uzsūkšanos, Dironorm var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm, t.i., pirms ēšanas, ēšanas laikā vai pēc ēšanas.

4.3. Kontrindikācijas

Ar lizinoprilu saistītas

Paaugstināta jutība pret lizinoprilu vai kādu citu no angiotensīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoriem.

Anamnēzē ar iepriekšēju AKE inhibitoru terapiju saistīta angioedēma.

Iedzimta vai idiopātiska angioedēma.

Grūtniecības otrais un trešais trimestris (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m²) Dironorm lietošana kopā ar aliskirēnu saturošām zālēm ir kontrindicēta (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Lietošana vienlaicīgi ar sakubitrilu/valsartānu. Dironorm lietošanu drīkst sākt ne ātrāk kā 36 stundas pēc sakubitrila/valsartāna pēdējās devas lietošanas (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Ar amlodipīnu saistītas

Paaugstināta jutība pret amlodipīnu vai citu dihidropiridīna atvasinājumu.

Izteikta hipotensija.

Šoks (tai skaitā kardiogēns šoks).

Kreisā kambara izplūdes trakta obstrukcija (piemēram, izteikta aortas atveres stenoze).

Hemodinamiski nestabila sirds mazspēja pēc akūta miokarda infarkta.

Ar Dironorm saistītas

Visas iepriekš minētās kontrindikācijas, kas attiecas atsevišķi uz vienu sastāvdaļu, attiecas arī uz fiksēto kombināciju Dironorm.

Paaugstināta jutība pret jebkuru no 6.1. apakšpunktā minētajām palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Visi brīdinājumi, kas attiecas uz vienu atsevišķu sastāvdaļu, izklāstītu zemāk, attiecas arī uz fiksēto kombināciju Dironorm.

Saistībā ar lizinoprilu

Simptomātiska hipotensija

Pacientiem ar nekomplicētu hipertensiju simptomātisku hipotensiju novēro reti. Hipertensīviem pacientiem, kuri saņem lizinoprilu, biežāk hipotensija varētu rasties pacientiem ar dehidratāciju, piemēram, sakarā ar diurētiku terapiju, ierobežojot sāls lietošanu uzturā, dialīzes, caurejas vai vemšanas gadījumā, vai smagas renīna atkarīgas hipertensijas gadījumā (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu). Simptomātiska hipotensija ir novērota pacientiem ar sirds mazspēju, kuriem ir vai nav nieru mazspēja. Tas, visticamāk, attīstās tiem pacientiem, kuriem ir smagas pakāpes sirds mazspēja, par ko liecina cilpas diurētiku lietošana lielās devās, hiponatriēmija vai funkcionāli nieru darbības traucējumi. Pacienti, kuriem ir paaugstināts simptomātiskas hipotensijas risks, terapijas uzsākšanas un devas pielāgošanas laikā ir rūpīgi jānovēro. Līdzīgi apsvērumi attiecas uz pacientiem ar sirds išēmisko slimību vai cerebrovaskulāru slimību, kuriem pārmērīga asinsspiediena krišanās varētu izraisīt miokarda infarktu vai cerebrovaskulāru notikumu.

Ja attīstās hipotensija, pacients jānovieto guļus stāvoklī un, ja nepieciešams, intravenozi jāievada fizioloģiskais sāls šķīdums. Pārejošas hipotensijas atbildes reakcija nav kontrindikācija turpmākām devām, ko parasti bez grūtībām var lietot, līdzko pēc cirkulējošā šķidruma tilpuma palielināšanas ir paaugstinājies asinsspiediens.

Dažiem pacientiem ar sirds mazspēju, kuriem ir normāls vai zems asinsspiediens, ar lizinoprilu var attīstīties papildus sistēmiskā asinsspiediena samazināšanās. Šis efekts ir paredzams un parasti nav iemesls ārstēšanas pārtraukšanai. Ja hipotensija kļūst simptomātiska, var būt nepieciešama lizinoprila devas samazināšana vai pārtraukšana.

Hipotensija akūta miokarda infarkta gadījumā

Akūta miokarda infarkta pacientiem, kuriem pēc terapijas ar vazodilatatoru ir turpmāks nopietns hemodinamikas pasliktināšanās risks, ārstēšanu ar lizinoprilu nedrīkst uzsākt. Tie ir pacienti, kuru sistoliskais asinsspiediens ir 100 mmHg vai zemāks, vai tiem, kuriem ir kardiogēns šoks. Deva ir jāsamazina, ja sistoliskais asinsspiediens pirmajās 3 dienās pēc infarkta ir 120 mmHg vai zemāks. Lizinoprila uzturošā deva jāsamazina līdz 5 mg vai īslaicīgi līdz 2,5 mg, ja sistoliskais asinsspiediens ir 100 mmHg vai zemāks. Ja hipotensija nepāriet (sistoliskais asinsspiediens ir zemāks nekā 90 mmHg ilgāk nekā 1 stundu), lizinoprila lietošana ir jāpārtrauc.

Aortas atveres un mitrālā vārstuļa stenoze, hipertrofiskā kardiomiopātija

Tāpat kā ar citiem AKE inhibitoriem, pacientiem ar mitrālā vārstuļa stenozi un kreisā kambara izplūdes trakta obstrukciju, piemēram, aortas atveres stenozi vai hipertrofisku kardiomiopātiju, lizinoprils jānozīmē ar piesardzību.

Nieru darbības traucējumi

Nieru darbības traucējumu gadījumā (kreatinīna klīrenss <80 ml/min), lizinoprila sākumdeva jāpielāgo ņemot vērā pacienta kreatinīna klīrensu un pēc tam atkarībā no pacienta atbildes reakcijas uz terapiju. Šādiem pacientiem regulāra kālija un kreatinīna kontrole ir ikdienas medicīniskās prakses sastāvdaļa.

Pacientiem ar sirds mazspēju hipotensija pēc AKE inhibitoru terapijas uzsākšanas var izraisīt tālāku nieru darbības pasliktināšanos. Šādā situācijā ir ziņots, ka parasti akūta nieru mazspēja ir atgriezeniska.

Dažiem pacientiem ar bilaterālu nieru artēriju stenozi vai vienīgās nieres artērijas stenozi, kas ārstēti ar angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem, ir novērots paaugstināts atlieku slāpekļa līmenis asinīs un kreatinīna līmenis serumā; parasti - pēc terapijas pārtraukšanas atgriezenisks. Tas jo sevišķi iespējams pacientiem ar nieru mazspēju. Ja ir arī renovaskulāra hipertensija, tad ir paaugstināts smagas hipotensijas un nieru mazspējas risks. Šādiem pacientiem terapija jāuzsāk ciešā medicīniskā uzraudzībā ar zemām devām un rūpīgu devas titrēšanu. Tā kā terapija ar diurētiskiem līdzekļiem var būt veicinošs faktors iepriekš minētajam, to lietošana jāpārtrauc, un pirmo lizinoprila terapijas nedēļu laikā jākontrolē nieru funkcija.

Dažiem hipertensīviem pacientiem ar iepriekš nediagnosticētu nieru asinsvadu slimību ir izveidojies paaugstināts atlieku slāpekļa līmenis asinīs un kreatinīna līmenis serumā, parasti neliels un pārejošs, it īpaši pēc vienlaicīgas lizinoprila lietošanas ar diurētikām. Tas biežāk iespējams pacientiem ar jau esošu nieru bojājumu. Var būt nepieciešama diurētiku un/vai lizinoprila devas samazināšana un/vai pārtraukšana.

Akūta miokarda infarkta gadījumā, terapiju ar lizinoprilu nevajadzētu uzsākt pacientiem ar pierādītiem nieru funkcijas traucējumiem, kad kreatinīna koncentrācija serumā pārsniedz 177 µmol/l un/vai proteinūrija pārsniedz 500 mg/24 st. Ja nieru funkcijas traucējumi attīstās lizinoprila terapijas laikā (kreatinīna koncentrācija serumā pārsniedz 265 µmol/l vai ir divkāršojies salīdzinājumā ar pirmsterapijas līmeni), ārstam jāapsver lizinoprila lietošanas pārtraukšana.

Paaugstināta jutība/angioedēma

Pacientiem, kuri ārstēti ar angiotensīna konvertējošā enzīma inhibitoriem, tai skaitā lizinoprilu, reti novērota sejas, ekstremitāšu, lūpu, mēles, balss spraugas un/vai balsenes angioedēma. Tā var attīstīties jebkurā terapijas brīdī. Šādos gadījumos lizinoprila lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša terapija un novērošana, lai pirms pacienta izrakstīšanas nodrošinātu pilnīgu simptomu izzušanu. Pat tādos gadījumos, kur iesaistīta tikai mēles tūska, bez respiratora distresa, pacientam var būt nepieciešama ilgstoša novērošana, jo terapija ar antihistamīniem un kortikosteroīdiem var būt nepietiekoša.

Ļoti reti ir ziņots par letāliem gadījumiem sakarā ar angioedēmu, kas saistīta ar balsenes tūsku vai mēles tūsku. Pacientiem, kuriem tiek skarta mēle, balss sprauga vai balsene varētu izraisīt elpceļu nosprostošanos, it īpaši tiem, kuriem anamnēzē ir elpceļu operācijas. Šādos gadījumos nekavējoties jāuzsāk neatliekamā palīdzība. Tas var ietvert adrenalīna lietošanu un/vai pacienta elpceļu caurlaidības nodrošināšanu. Pacientam jāatrodas ciešā medicīniskā uzraudzībā, līdz notikusi pilnīga un ilgstoša simptomu izzušana.

Angiotensīna konvertējošā enzīma inhibitori biežāk izraisa angioedēmu melnādainiem pacientiem nekā citas ādas krāsas pacientiem.

Pacientiem, kuriem anamnēzē ir angioedēma, kas nav saistīta ar AKE inhibitoru terapiju, AKE inhibitoru terapijas laikā var būt paaugstināts angioedēmas risks (skatīt 4.3. apakšpunktu).

AKE inhibitoru lietošana vienlaicīgi ar sakubitrilu/valsartānu ir kontrindicēta palielināta angioedēmas riska dēļ. Ārstēšanu ar sakubitrilu/valsartānu drīkst sākt ne ātrāk kā 36 stundas pēc lizinoprilu pēdējās devas lietošanas. Ārstēšanu ar lizinoprilu drīkst sākt ne ātrāk kā 36 stundas pēc sakubitrila/valsartāna pēdējās devas lietošanas (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

AKE inhibitoru lietošana vienlaicīgi ar racekadotrilu, mTOR inhibitoriem (piemēram, sirolimu, everolimu, temsirolimu) un vildagliptīnu var palielināt angioedēmas (piemēram, elpceļu vai mēles pietūkuma ar elpošanas traucējumiem vai bez tiem) risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Racekadotrila, mTOR inhibitoru un vildagliptīna lietošana pacientam, kurš jau lieto AKE inhibitoru, jāsāk uzmanīgi.

Anafilaktoīdas reakcijas hemodialīzes pacientiem

Tiek ziņots par anafilaktoīdām reakcijām pacientiem, kuriem veikta dialīze ar augstas caurlaidības membrānām (piemēram, AN 69) un, kuri vienlaikus ārstēti ar AKE inhibitoriem. Šādiem pacientiem ir jāapsver izmantot cita veida dialīzes membrānu vai citas grupas antihipertensīvo līdzekli.

Anafilaktoīdas reakcijas zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) aferēzes laikā

Reti pacientiem, kas saņem AKE inhibitorus zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) aferēzes laikā ar dekstrāna sulfātu, ir bijušas dzīvībai bīstamas anafilaktoīdas reakcijas. No šīm reakcijām var izvairīties, īslaicīgi pārtraucot terapiju ar AKE inhibitoru pirms katras aferēzes.

Desensibilizācija

Pacientiem, kuri saņem AKE inhibitorus desensibilizācijas terapijas laikā (piemēram, plēvspārņu inde), ir noturīgas anafilaktoīdas reakcijas. Tie paši pacienti no šīm reakcijām var izvairīties, ja AKE inhibitoru lietošana tiek īslaicīgi pārtraukta, bet tās atkal parādījās, pēc zāļu nejaušas atkārtotas lietošanas.

Aknu mazspēja

Ļoti retos gadījumos AKE inhibitoru lietošana ir saistīta ar sindromu, kas sākas ar holestātisku dzelti vai hepatītu, kas progresē aknu fulminantā nekrozē un (dažreiz) izraisa nāvi. Šī sindroma mehānisms nav izprasts. Pacientiem, kas saņem lizinoprilu un kuriem attīstās dzelte vai nozīmīga aknu enzīmu palielināšanās, jāpārtrauc lizinoprila lietošana un jāatrodas medicīniskā novērošanā.

Neitropēnija/agranulocitoze

Ir ziņojumi par ļoti retiem neitropēnijas, agranulocitozes, trombocitopēnijas un anēmijas gadījumiem pacientiem, kas saņēmuši AKE inhibitorus (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem ar normālu nieru funkciju un bez citiem komplikācijas izraisošiem faktoriem neitropēnija rodas reti. Neitropēnija un agranulocitoze izzūd pēc AKE inhibitora lietošanas pārtraukšanas.

Lizinoprilu jālieto, ievērojot īpašu piesardzību, pacientiem ar kolagenozi vai tiem, kas saņem ārstēšanu ar imunitāti nomācošiem līdzekļiem, allopurinolu vai prokaīnamīdu, vai arī ar jebkuru šo faktoru kombināciju, īpaši, ja iepriekš bijis nieru bojājums. Dažiem šādiem pacientiem sākas smagas infekcijas, kas dažos gadījumos nepakļaujas intensīvai antibiotiku terapijai. Lietojot lizinoprilu, šiem pacientiem regulāri jāpārbauda leikocītu skaits, un pacienti jāinstruē ziņot ārstam par jebkuru infekcijas pazīmi.

Renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde

Ir pierādījumi, ka vienlaicīga AKE inhibitoru, angiotensīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna lietošana palielina hipotensijas, hiperkaliēmijas un pavājinātas nieru funkcijas (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku. Tādēļ RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotensīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, nav ieteicama (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru funkcija, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens.

AKE inhibitorus un angiotensīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

Rase

Angiotensīna konvertējošā enzīma inhibitori biežāk izraisa angioedēmu melnādainiem pacientiem nekā citas ādas krāsas pacientiem.

Tāpat kā citi AKE inhibitori, lizinoprils ir mazāk efektīvs asinsspiediena mazināšanā melnādainiem pacientiem nekā citas ādas krāsas pacientiem, iespējams, tādēļ, ka melnādainiem hipertensīviem cilvēkiem biežāk sastopams zems renīna līmenis.

Klepus

Saistībā ar AKE inhibitoru lietošanu ir bijuši ziņojumi par klepu. Raksturīgi, ka klepus ir neproduktīvs, pastāvīgs un pāriet pēc terapijas pārtraukšanas. AKE inhibitoru izraisīts klepus jāņem vērā klepus diferenciāldiagnozē.

Ķirurģija/ anestēzija

Pacientiem, kuriem tiek veikta plaša ķirurģiska iejaukšanās vai anestēzija ar vielām, kas izraisa hipotensiju, lizinoprils var bloķēt angiotensīna II veidošanos sekundāri kompensatorai renīna atbrīvošanai. Ja attīstās hipotensija un tiek uzskatīts, ka tas notiek šī mehānisma rezultātā, tā var tikt koriģēta ar cirkulējošā šķidruma tilpuma papildināšanu.

Hiperkaliēmija

AKE inhibitori var izraisīt hiperkaliēmiju, jo tie nomāc aldosterona izdalīšanos. Ietekme pacientiem ar normālu nieru darbību parasti nav nozīmīga. Taču pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un/vai pacientiem, kuri lieto kāliju saturošus uztura bagātinātājus (tai skaitā sāls aizvietotājus), kāliju aizturošus diurētiskos līdzekļus, trimetoprimu vai kotrimoksazolu, kas pazīstams arī kā trimetoprims/sulfametoksazols, un īpaši aldosterona antagonistus vai angiotensīna receptoru blokatorus, var rasties hiperkaliēmija. Kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi un angiotensīna receptoru blokatori pacientiem, kuri saņem AKE inhibitorus, jālieto piesardzīgi. Ja vienlaicīga iepriekšminēto līdzekļu lietošana tiek uzskatīta par vajadzīgu, jākontrolē kālija līmenis serumā un nieru funkcija (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacienti ar cukura diabētu

Pacientiem ar cukura diabētu, kuri tiek ārstēti ar perorāliem pretdiabēta līdzekļiem vai insulīnu, pirmajā terapijas mēnesī lietojot AKE inhibitorus, stingri jāseko glikēmiskai kontrolei (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Litijs

Parasti litija kombinācija ar lizinoprilu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Grūtniecība

Grūtniecības laikā AKE inhibitoru lietošanu nedrīkst uzsākt. Ja vien netiek uzskatīts, ka turpināt AKE inhibitoru terapiju ir būtiski, pacientēm, kas plāno grūtniecību, terapija jānomaina pret kādu citu antihipertensīvu līdzekli, kam ir dati par drošu lietošanu grūtniecības laikā. Ja konstatēta grūtniecības iestāšanās, ārstēšana ar AKE inhibitoriem nekavējoties jāpārtrauc un, ja vajadzīgs, jāuzsāk alternatīva ārstēšana (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).

Saistībā ar amlodipīnu

Amlodipīna drošums un efektivitāte hipertensijas krīzes gadījumā nav izvērtēts.

Sirds mazspēja

Pacienti ar sirds mazspēju jāārstē, ievērojot piesardzību. Ilglaicīgā, placebo kontrolētā pētījumā pacientiem ar smagu sirds mazspēju (III un IV pakāpe pēc NYHA) plaušu tūskas gadījumu biežums bija lielāks amlodipīna grupā, salīdzinot ar placebo (skatīt 5.1. apakšpunktu). Kalcija kanālu blokatori, ieskaitot amlodipīnu, ar piesardzību jālieto pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju, jo tie var paaugstināt tālāku kardiovaskulāro notikumu rašanās risku un mirstību.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu funkcijas traucējumiem amlodipīna eliminācijas pusperiods ir pagarināts un AUC vērtības ir augstākas, ieteicamās devas nav noteiktas. Tādēļ amlodipīna lietošana jāuzsāk zemāko devu robežās, un piesardzība jāievēro gan uzsākot terapiju, gan veicot devas palielināšanu. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem var būt nepieciešama lēna devas pielāgošana un rūpīga uzraudzība.

Gados vecāki

Gados vecākiem pacientiem devas pielāgošana jāveic piesardzīgi (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Šādiem pacientiem amlodipīnu var lietot parastā devā. Izmaiņas amlodipīna plazmas koncentrācijā nekorelē ar nieru bojājuma pakāpi. Amlodipīns nav dializējams.

Saistībā ar Dironorm

Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā tabletē,- būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbība, saistīta ar lizinoprilu

Antihipertensīvi līdzekļi

Ja lizinoprils tiek kombinēts ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem (piem., glicerīna trinitrātu un citiem nitrātiem vai citiem vazodilatatoriem) var attīstīties papildus assinsspiediena krišanās.

Klīniskie dati liecina, ka renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotensīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību kā hipotensija, hiperkaliēmija un pavājināta nieru funkcija (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Zāles, kas var palielināt angioedēmas risku
AKE inhibitoru lietošana vienlaicīgi ar sakubitrilu/valsartānu ir kontrindicēta, jo tā palielina angioedēmas risku (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

AKE inhibitoru lietošana vienlaicīgi ar racekadotrilu, mTOR inhibitoriem (piemēram, sirolimu, everolimu, temsirolimu) un vildagliptīnu var palielināt angioedēmas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Diurētiski līdzekļi

Ja pacientiem, kuri lieto lizinoprilu pievieno diurētisku līdzekli, antihipertensīvā iedarbība parasti ir papildinoša.

Pacientiem, kuri jau lieto diurētisku līdzekli un it īpaši tiem, kuriem terapija ar diurētisku līdzekli ir uzsākta nesen, reizēm, kad tiek pievienots lizinoprils, var attīstīties pārmērīga asinsspiediena samazināšanās. Simptomātiskas hipotensijas iespēja ar lizinoprilu var tikt minimizēta, pārtraucot diurētiskā līdzekļa lietošanu pirms terapijas uzsākšanas ar lizinoprilu (skatīt 4.4. un 4.2. apakšpunktu).

Kāliju saturoši uztura bagātinātāji, kāliju aizturoši diurētiski līdzekļi vai kāliju saturoši sāls aizvietotāji un citas zāles, kas var palielināt kālija līmeni serumā

Lai gan kālija līmenis serumā parasti saglabājas normas robežās, dažiem ar lizinoprilu ārstētiem pacientiem var rasties hiperkaliēmija. Kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi (piemēram, spironolaktons, triamterēns vai amilorīds), kāliju saturoši uztura bagātinātāji vai kāliju saturoši sāls aizvietotāji var būtiski paaugstināt kālija līmeni serumā, it īpaši pacientiem ar traucētu nieru funkciju. Piesardzība jāievēro arī tad, ja lizinoprilu lieto vienlaicīgi ar citiem līdzekļiem, kas paaugstina kālija līmeni serumā, piemēram, trimetoprimu un kotrimoksazolu (trimetoprimu/sulfametoksazolu), jo zināms, ka trimetoprims darbojas līdzīgi kā kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi, piemēram, amilorīds. Tādēļ lizinoprila kombinēšana ar iepriekš minētajām zālēm nav ieteicama. Ja indicēta vienlaicīga lietošana, šīs zāles jālieto piesardzīgi un bieži jākontrolē kālija līmenis serumā (skatīt 4.4.apakšpunktu).

Ciklosporīns

Lietojot AKE inhibitorus vienlaicīgi ar ciklosporīnu, var rasties hiperkaliēmija. Ieteicams kontrolēt kālija līmeni serumā.

Heparīns

Lietojot AKE inhibitorus vienlaicīgi ar heparīnu, var rasties hiperkaliēmija. Ieteicams kontrolēt kālija līmeni serumā.

Ja lizinoprilu lieto ar kāliju zaudējošiem diurētiskiem līdzekļiem, var uzlaboties diurētiku ierosinātā hipokaliēmija.

Litijs

Vienlaicīga litija un AKE inhibitoru lietošanas laikā ir ziņots par atgriezenisku litija koncentrācijas pieaugumu serumā un toksicitāti. Vienlaicīga tiazīdu diurētiku lietošana ar AKE inhibitoriem var paaugstināt litija toksicitātes risku un pastiprināt jau palielināto litija toksicitāti. Lizinoprila lietošana kopā ar litiju nav ieteicama, bet, ja šādas kombinācijas lietošana tiek uzskatīta par nepieciešamu, jāveic rūpīga litija līmeņa serumā kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL), tai skaitā acetilsalicilskābe ≥3g/dienā

Ja AKE inhibitori tiek lietoti vienlaikus ar nesteroīdām pretiekaisuma zālēm (piem., acetilsalicilskābi pretiekaisuma devu režīmā, COX-2 inhibitoriem un neselektīviem NPL) var samazināties antihipertensīvā iedarbība. Vienlaikus AKE inhibitoru un NPL lietošana var izraisīt palielinātu nieru funkcijas pasliktināšanās risku, tai skaitā iespējama akūta nieru mazspēja un palielināts kālija līmenis serumā, it īpaši pacientiem ar jau iepriekš pavājinātu nieru funkciju. Šie efekti parasti ir atgriezeniski. Kombinācija jānozīmē piesardzīgi, it īpaši gados vecākiem pacientiem. Pacientiem jālieto adekvāts šķidruma daudzums un jāapsver nieru funkcijas kontrole pēc vienlaikus terapijas uzsākšanas un periodiski pēc tam.

Zelts

Pacientiem, kuri saņem AKE inhibitoru terapiju, pēc zelta injekcijām (piemēram, nātrija aurotiomalāts) daudz biežāk ir ziņots par nitritoīdām reakcijām (vazodilatācijas simptomi, tai skaitā, pietvīkums, slikta dūša, reibonis un hipotensija, kas var būt ļoti smaga).

Tricikliski antidepresanti/antipsihotiski līdzekļi/anestēzijas līdzekļi/

Vienlaicīga noteiktu anestēzijas līdzekļu, triciklisko antidepresantu un antipsihotisko līdzekļu lietošana ar AKE inhibitoriem var vēl vairāk samazināt asinsspiedienu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Simpatomimētiski līdzekļi

Simpatomimētiskie līdzekļi var samazināt AKE inhibitoru antihipertensīvo darbību.

Pretdiabēta līdzekļi

Epidemioloģiskie pētījumi liecina, ka vienlaicīga AKE inhibitoru un pretdiabēta līdzekļu (insulīna, perorālu hipoglikēmisku līdzekļu) lietošana var izraisīt pastiprinātu glikozes līmeņa asinīs samazināšanos, radot hipoglikēmijas risku. Šķiet, ka šis fenomens biežāk rodas kombinētas terapijas pirmajās nedēļās un pacientiem ar nieru darbības traucējumiem.

Acetilsalicilskābe, trombolītiski līdzekļi, bēta blokatori, nitrāti

Lizinoprilu var lietot vienlaicīgi ar acetilsalicilskābi (kardioloģiskās devās), trombolītiskiem līdzekļiem, beta blokatoriem un /vai nitrātiem.

Mijiedarbība, saistīta ar amlodipīnu

Citu zāļu ietekme uz amlodipīnu

CYP3A4 inhibitori

Vienlaicīga amlodipīna un spēcīgu vai mērenu CYP3A4 inhibitoru (proteāzes inhibitori, azola grupas pretsēnīšu līdzekļi, makrolīdi kā eritromicīns un klaritromicīns, verapamils vai diltiazems) lietošana var izraisīt nozīmīgu amlodipīna iedarbības pastiprināšanos, kā rezultātā palielinās hipotensijas risks. Klīniskajā izpausmē šīs FK izmaiņas var būt izteiktākas gados vecākiem pacientiem. Tādēļ iesaka klīnisku novērošanu un var būt nepieciešama devas pielāgošana.

Klaritromicīns ir CYP3A4 inhibitors. Pacientiem, kuri lieto klaritromicīnu kopā ar amlodipīnu,

ir palielināts hipotensijas risks. Vienlaicīgas amlodipīna un klaritromicīna lietošanas

gadījumā ieteicama rūpīga pacientu novērošana,

CYP3A4 inducētāji

Lietojot vienlaicīgi ar zināmiem CYP3A4 induktoriem, amlodipīna koncentrācija plazmā var būt atšķirīga. Tādēļ ir jākontrolē asinsspiediens un jāapsver devas pielāgošana gan vienlaicīgas zāļu lietošanas laikā, gan pēc tās, it īpaši spēcīgu CYP3A4 induktoru lietošanas gadījumā (piemēram, rifampicīns, asinszāle (hypericum perforatum)).

Amlodipīna lietošana kopā ar greipfrūtiem vai greipfrūtu sulu nav ieteicama, jo dažiem pacientiem var palielināties zāļu biopieejamība, kā rezultātā var pastiprināties asinsspiedienu pazeminošais efekts.

Dantrolēns (infūzijās)

Dzīvniekiem novērota letāla sirds kambaru fibrilācija un kardiovaskulārs kolapss, kas saistīti ar hiperkaliēmiju pēc verapamila un datrolēna intravenozas ievadīšanas. Hiperkaliēmijas riska dēļ tiek rekomendēts izvairīties no vienlaicīgas kalcija kanālu blokatoru, tādu kā amlodipīns, lietošanas pacientiem, kuri ir jutīgi pret ļaundabīgo hipertermiju un tās ārstēšanu.

Amlodipīna ietekme uz citām zālēm

Amlodipīna hipotensīvais efekts pastiprina citu hipotensīvo līdzekļu asinsspiedienu pazeminošo efektu.

Takrolims

Lietojot vienlaikus ar amlodipīnu, pastāv takrolima līmeņa palielināšanās risks asinīs, taču šīs mijiedarbības farmakokinētiskais mehānisms nav pilnībā skaidrs. Lai izvairītos no takrolima toksicitātes, nozīmējot amlodipīnu pacientiem, kuri tiek ārstēti ar takrolimu, nepieciešama takrolima līmeņa kontrole asinīs un, ja nepieciešams, takrolima devas pielāgošana.

Zīdītāju rapamicīna mērķa (mTOR) inhibitori
mTOR inhibitori, tādi kā sirolims, temsirolims un everolims, ir CYP3A substrāti. Amlodipīns ir vājš CYP3A inhibitors. Ja vienlaicīgi lieto mTOR inhibitorus, amlodipīns var palielināt mTOR inhibitoru iedarbību.

Ciklosporīns

Veseliem brīvprātīgajiem vai citām populācijām ciklosporīna un amlodipīna mijiedarbības pētījumi nav veikti, izņemot pacientus pēc nieru transplantācijas, kur tika novērota mainīga ciklosporīna minimālās koncentrācijas palielināšanās (vidēji 0% - 40%). Jāapsver nepieciešamība pacientiem, kuri pēc nieru transplantācijas lieto amlodipīnu, kontrolēt ciklosporīna līmeni un, ja nepieciešams, jāveic ciklosporīna devas samazināšana.

Simvastatīns

Vienlaicīga multiplu 10 mg amlodipīna devu lietošana ar 80 mg simvastatīna, izraisīja simvastatīna iedarbības pastiprināšanos par 77% salīdzinājumā ar simvastatīna monoterapiju. Pacientiem, kuri saņem amlodipīnu, jāierobežo simvastatīna deva līdz 20 mg dienā.

Klīniskos mijiedarbības pētījumos amlodipīns neietekmēja atorvastatīna, digoksīna vai varfarīna farmakokinētiku.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dironorm neiesaka lietot grūtniecības pirmajā trimestrī un tas ir kontrindicēts grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī.

Pieredze par lizinoprila un amlodipīna lietošanu grūtniecēm adekvāti kontrolētos klīniskos pētījumos nav pieejama. Taču abu aktīvo vielu lietošana grūtniecības laikā vai nu nav ieteicama vai ir kontrindicēta (vielai specifisko informāciju skatīt zemāk).

Ja konstatēta grūtniecības iestāšanās, terapija ar Dironorm uzreiz jāpārtrauc, un, ja nepieciešams, jāpāriet uz alternatīvu terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Grūtniecības laikā Dironorm lietošanu nedrīkst uzsākt. Ja vien netiek uzskatīts, ka turpināt Dironorm ir būtiski, pacientēm, kas plāno grūtniecību, terapija jānomaina pret kādu citu antihipertensīvu līdzekli, kam ir dati par drošu lietošanu grūtniecības laikā.

Saistībā ar lizinoprilu

AKE inhibitoru lietošana nav ieteicama grūtniecības pirmajā trimestrī (skatīt 4.4. apakšpunktu).

AKE inhibitoru lietošana ir kontrindicēta grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Epidemioloģiskie pierādījumi par teratogenitātes risku pēc AKE inhibitoru lietošanas grūtniecības pirmajā trimestrī nav pārliecinoši; tomēr nelielu riska pieaugumu nevar izslēgt. Izņemot gadījumus, kad AKE inhibitoru terapija tiek uzskatīta par būtisku, pacientēm, kuras plāno grūtniecību, jāpāriet uz alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, ārstēšana ar AKE inhibitoriem nekavējoties jāpārtrauc, un, ja nepieciešams, jāuzsāk alternatīva terapija.

Ir zināms, ka AKE inhibitoru darbība grūtniecības otrā un trešā trimestra laikā izraisa cilvēkiem fetotoksicitāti (samazinātu nieru funkciju, oligohidramniozi, aizkavētu galvaskausa pārkaulošanos) un neonatālu toksicitāti (nieru mazspēju, hipotensiju, hiperkaliēmiju) (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja AKE inhibitoru iedarbība notikusi grūtniecības otrajā trimestrī, ir ieteicama nieru funkcijas un galvaskausa ultraskaņas pārbaude. Sakarā ar hipotensiju, rūpīgi jānovēro zīdaiņi, kuru mātes lietojušas AKE inhibitorus (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Saistībā ar amlodipīnu

Amlodipīna lietošanas drošums grūtniecības periodā cilvēkam nav zināms.

Pētījumos ar dzīvniekiem reproduktīvā toksicitāte tika novērota pie lielām devām (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Grūtniecēm zāles ordinē vienīgi tad, ja nav drošākas alternatīvas un slimība rada lielāku risku mātei un auglim nekā ārstēšana.

Barošana ar krūti

Nav pieejamu datu par lizinoprila lietošanu, barojot ar krūti. Amlodipīns izdalās mātes pienā. Aprēķināts, ka deva, ko zīdainis saņem no mātes, ir starpkvartiļu diapazonā 3-7% un nepārsniedz 15%. Amlodipīna ietekme uz zīdaiņiem nav zināma.

Dironorm nav ieteicams lietot, un jānozīmē kādu citu līdzekli, kam ir dati par drošu lietošanu bērna krūts barošanas laikā. Īpaši tas attiecas uz jaundzimušajiem un priekšlaikus dzimušiem zīdaiņiem.

Fertilitāte

Adekvāti kontrolētos klīniskos pētījumos nav pieejama pieredze par lizinoprila un amlodipīna ietekmi uz fertilitāti.

Saistībā ar amlodipīnu

Ir saņemti ziņojumi par atgriezeniskām bioķīmiskām izmaiņām spermatozoīdu galviņās dažiem pacientiem, kuri ārstējās ar kalcija kanālu blokatoriem. Nav pietiekamu klīnisko datu par amlodipīna potenciālo ietekmi uz fertilitāti. Vienā pētījumā ar žurkām tika konstatēta nelabvēlīga ietekme uz tēviņu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Saistībā ar lizinoprilu

Vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, būtu jāņem vērā, ka dažkārt var būt reibonis vai nogurums.

Saistībā ar amlodipīnu

Amlodipīns var nedaudz vai mēreni ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus. Pacientiem, kuri lieto amlodipīnu un kuriem ir reibonis, galvassāpes, nespēks vai slikta dūša, var būt traucēta spēja reaģēt. Īpaša piesardzība ieteicama terapijas sākumā.

Ņemot vērā iepriekš minēto, Dironorm var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (it īpaši terapijas sākuma periodā).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Kontrolēta klīniska pētījuma (n=195) laikā nevēlamu reakciju biežums nebija augstāks pacientiem, kas saņem abas aktīvās vielas, kā tiem pacientiem, kas saņēma monoterapiju. Bija vērojami tie paši nelabvēlīgie notikumi, kuri bija ziņoti jau agrāk saistībā ar amlodipīna un/vai lizinoprila lietošanu. Nevēlamās blakusparādības parasti bija mērenas un pārejošas, un reti bija par iemeslu terapijas pārtraukšanai. Visbiežākās novērotās nevēlamās blakusparādības bija galvassāpes (8%), klepus (5%) un galvas reibonis (3%).

Biežums ir noteikts sekojoši: ļoti bieži ( INCLUDEPICTURE "http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/DisplayImage.asp?Ref=02300/02311/SPC.2311.7.xml&Key=/emc/assets/o/images/entities/GREATER-THAN_OR_EQUAL_TO.gif" \* MERGEFORMAT 1/10), bieži ( INCLUDEPICTURE "http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/DisplayImage.asp?Ref=02300/02311/SPC.2311.7.xml&Key=/emc/assets/o/images/entities/GREATER-THAN_OR_EQUAL_TO.gif" \* MERGEFORMAT 1/100 līdz <1/10), retāk ( INCLUDEPICTURE "http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/DisplayImage.asp?Ref=02300/02311/SPC.2311.7.xml&Key=/emc/assets/o/images/entities/GREATER-THAN_OR_EQUAL_TO.gif" \* MERGEFORMAT 1/1000 līdz <1/100), reti ( INCLUDEPICTURE "http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/DisplayImage.asp?Ref=02300/02311/SPC.2311.7.xml&Key=/emc/assets/o/images/entities/GREATER-THAN_OR_EQUAL_TO.gif" \* MERGEFORMAT 1/10000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem. Katrā biežuma grupā nelabvēlīgās blakusparādības ir sakārtotas smaguma samazinājuma kārtībā.

Ārstēšanās laikā ar lizinoprilu un amlodipīnu tika novērotas un paziņotas sekojošās nevēlamās blakusparādības:

Orgānu sistēma

Biežums

Blakusparādības ar lizinoprilu

Blakusparādības ar amlodipīnu

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Reti

Samazināts hemoglobīna līmenis, samazināts hematokrīta līmenis

Ļoti reti

Kaula smadzeņu nomākums,

agranulocitoze, (skatīt 4.4. apakšpunktu),

leikopēnija,

neitropēnija, trombocitopēnija, hemolītiska anēmija,

anēmija, limfadenopātija

Leikocitopēnija, trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti

Autoimūna slimība

Alerģiskas reakcijas

Nav zināmi

Anafilaktiskas/

anafilaktoīdas reakcijas

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Reti

Neatbilstoša antidiurētiskā hormona sekrēcijas sindroms

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti reti

Hipoglikēmija

Hiperglikēmija

Psihiskie traucējumi

Retāk

Izmainīts garastāvoklis, miega traucējumi, halucinācijas

Bezmiegs, garastāvokļa svārstības (tostarp nemiers), depresija

Reti

Apjukums

Apjukums

Nav zināmi

Depresijas simptomi

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Reibonis, galvassāpes

Miegainība, galvas reibonis, galvassāpes (sevišķi terapijas sākumā)

Retāk

Parestēzija, vertigo,

garšas sajūtas traucējumi

Ģībonis, trīce,

disgeizija, hipoestēzija,

parestēzija

Reti

Ožas traucējumi

Ļoti reti

Hipertonija, perifēra neiropātija

Nav zināmi

Sinkope

Ekstrapiramidāli traucējumi

Acu bojājumi

Bieži

Redzes traucējumi (tostarp diplopija)

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Troksnis ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži

Sirdsklauves

Retāk

Miokarda infarkts, iespējams sekundāri pēc

pārmērīgas hipotensijas pacientiem ar paaugstinātu risku (skatīt 4.4. apakšpunktu), sirdsklauves, tahikardija

Aritmija (tostarp bradikardija, ventrikulāra tahikardija, priekškambaru fibrilācija)

Ļoti reti

Miokarda infarkts

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Ortostatiski efekti (tostarp hipotensija)

Pietvīkums

Retāk

Cerebrovaskulāri notikumi, iespējams augsta riska pacientiem var būt sekundāri pārmērīgas hipotensijas dēļ (skatīt 4.4. apakšpunktu), Reino sindroms

Hipotensija

Ļoti reti

Vaskulīts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja, videnes slimības

Bieži

Klepus

Elpas trūkums

Retāk

Rinīts

Klepus, rinīts

Ļoti reti

Bronhospazmas, sinusīts, alveolīts, alerģiska /eozinofīla pneimonija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Caureja, vemšana

Sāpes vēderā, slikta dūša, dispepsija, zarnu darbības traucējumi (aizcietējums un caureja)

Retāk

Slikta dūša, sāpes vēderā, gremošanas traucējumi

Vemšana, sausums mutē

Reti

Sausums mutē

Ļoti reti

Pankreatīts, zarnu trakta angioedēma

Pankreatīts, gastrīts, smaganu hiperplāzija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti reti

Hepatīts hepatocellulārs vai holestātisks, dzelte un aknu mazspēja (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Hepatīts, dzelte, aknu enzīmu palielināšanās**

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk

Izsitumi, nieze

Alopēcija, izsitumi, eksantēma, purpura, ādas krāsas izmaiņas, hiperhidroze, nieze, nātrene

Reti

Psoriāze, nātrene, alopēcija, paaugstināta jutība/angioedēma: sejas ekstremitāšu, lūpu, mēles, balss spraugas un/vai balsenes angioedēma (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Ļoti reti

Toksiskā epidermālā nekrolīze, Stīvensa-Džonsona sindroms, multiformā eritēma, pemfigus, svīšana, ādas pseidolimfoma*

Multiformā eritēma, angioedēma,

eksfoliatīvs dermatīts, Stīvensa-Džonsona sindroms, Kvinkes tūska, fotosensibilizācija

Nav zināmi

Toksiska epidermas nekrolīze

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

Potīšu pietūkums, muskuļu krampji

Retāk

Artralģija, mialģija, muguras sāpes

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Nieru darbības traucējumi

Retāk

Urinācijas traucējumi, niktūrija, bieža urinācija

Reti

Akūta nieru mazspēja, urēmija

Ļoti reti

Oligūrija/anūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

Impotence

Impotence

Ginekomastija

Reti

Ginekomastija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Tūska

Bieži

Nogurums, astēnija

Retāk

Nogurums, astēnija

Sāpes krūtīs, sāpes, nespēks

Izmeklējumi

Retāk

Paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs, seruma kreatinīna paaugstinājums, hiperkaliēmija, aknu enzīmu paaugstinājums

Svara pieaugums, svara zudums

Reti

Paaugstināts seruma bilirubīns, hiponatriēmija

* Ir ziņots par simptomu kompleksu, kas var ietvert vienu vai vairākus simptomus no sekojošā: var attīstīties drudzis, vaskulīts, mialģija, artralģija/artrīts, pozitīvs antinukleāro antivielu (ANA) tests, palielināts eritrocītu grimšanas ātrums (EGĀ), eozinofīlija un leikocitoze, izsitumi, fotosensibilizācijas vai citas dermatoloģiskas izpausmes.

** galvenokārt saistīts ar holestāzi

Drošuma dati no klīniskiem pētījumiem liecina, ka pediatriskie pacienti ar hipertensiju lizinoprilu parasti panes labi, un, ka drošuma profils šajā vecuma grupā ir salīdzināms ar to, kāds novērots pieaugušajiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/../?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Nav pieejami dati par Dironorm pārdozēšanu cilvēkiem.

Saistībā ar lizinoprila pārdozēšanu

Ir pieejami ierobežoti dati par lizinoprila pārdozēšanu cilvēkiem. Simptomi, kas saistīti ar AKE inhibitoru pārdozēšana var ietvert hipotensiju, asinsrites šoku, elektrolītu līdzsvara traucējumus, nieru mazspēju, hiperventilāciju, tahikardiju, sirdsklauves, bradikardiju, reiboni, nemieru un klepu. Ieteicamā pārdozēšanas simptomātiskā terapija ir intravenoza fizioloģiskā sāls šķīduma ievadīšana. Ja attīstās hipotensija, pacients jānogulda šoka pozīcijā. Ja iespējams, var apsvērt ārstēšanu ar angiotensīna II infūziju un/vai intravenoziem kateholamīniem. Ja zāles lietotas nesen, jāveic pasākumi, kuru mērķis ir izvadīt lizinoprilu (t.i., vemšanas izraisīšana, kuņģa skalošana, absorbentu un nātrija sulfāta lietošana). Lizinoprilu no sistēmiskās cirkulācijas varētu izvadīt hemodialīzes ceļā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pret terapiju rezistentas bradikardijas gadījumā indicēta elektrokardiostimulācija. Bieži jākontrolē vitālās pazīmes, elektrolīti un kreatinīna koncentrācija serumā.

Saistībā ar amlodipīna pārdozēšanu

Ir ierobežota pieredze par tīšu pārdozēšanu cilvēkiem.

Simptomi

Pieejamie dati liecina, ka izteikta pārdozēšana var izraisīt pārmērīgu perifēro vazodilatāciju un iespējams reflektoru tahikardiju. Ir ziņots par ievērojamu un iespējams ilgstošu sistēmisku hipotensiju līdz pat šokam un ieskaitot šoku ar letālu iznākumu.

Terapija

Sakarā ar amlodipīna pārdozēšanu, klīniski būtiskas hipotensijas gadījumā nepieciešama aktīva kardiovaskulārās sistēmas uzturēšana, tostarp bieža sirds un elpošanas funkcijas kontrole, ekstremitāšu pacelšana un uzmanības pievēršana cirkulējošā šķidruma tilpumam un urīna izdalei.

Lai atjaunotu asinsvadu tonusu un asinsspiedienu, var būt noderīgi vazokonstriktori, ar nosacījumu, ka nav kontrindikāciju to lietošanai. Intravenoza kalcija glukonāta ievadīšana var labvēlīgi atgriezeniski ietekmēt kalcija kanālu blokādes izraisīto efektu.

Dažos gadījumos var būt noderīga kuņģa skalošana. Aktivētās ogles lietošana veseliem brīvprātīgajiem divu stundu laikā pēc amlodipīna 10 mg lietošanas būtiski samazināja amlodipīna absorbciju.

Taču, tā kā amlodipīns izteikti saistās ar proteīniem, dialīze, visticamāk, vēlamo rezultātu nedos.

Pārdozēšana ar Dironorm var izraisīt pārmērīgu perifēro vazodilatāciju ar izteiktu hipotensiju, asinsrites šoku, elektrolītu līdzsvara traucējumiem, nieru bojājumu, hiperventilāciju, tahikardiju, sirdsklauvēm, bradikardiju, reiboni, nemieru un klepu. Ieteicama simptomātiska terapija (pacienta noguldīšana guļus, ja nepieciešams, sirds un elpošanas funkcijas, asinsspiediena, šķidruma un elektrolītu līdzsvara un kreatinīna koncentrācijas kontrolēšana un, ja nepieciešams, atbalstoša terapija). Nopietnas hipotensijas gadījumā apakšējās ekstremitātes jāpaceļ; ja intravenoza šķīduma ievadīšana neizraisa apmierinošu atbildes reakciju, var būt nepieciešama papildus perifēro vazopresoro līdzekļu ordinēšana, ja vien to lietošana nav kontrindicēta. Ja iespējams, var apsvērt ārstēšanu ar angiotensīna II infūziju. Kalcija glikonāta intravenoza ievadīšana var novērst kalcija kanālu blokādes sekas.

Lizinoprilu no sistēmiskās cirkulācijas varētu izvadīt hemodialīzes ceļā. Dialīzes laikā būtu jāizvairās no augstas plūsmas poliakrilnitrila membrānu lietošanas.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: HYPERLINK "http://www.whocc.no/atcddd/indexdatabase/index.php?query=C09BB"AKE inhibitori un kalcija kanālu blokatori, lizinoprils un amlodipīns.

ATĶ kods: C09BB03

Dironorm ir fiksētas devas kombinēts līdzeklis, kas satur divas aktīvās vielas - lizinoprilu un amlodipīnu.

Lizinoprils

Darbības mehānisms

Lizinoprils ir peptidildipeptidāzes inhibitors. Tas inhibē angiotensīna konvertējošo enzīmu (AKE), kas katalizē angiotensīna I pārvēršanos par vazokonstriktoru peptīdu, angiotensīnu II. Angiotensīns II stimulē arī aldosterona sekrēciju virsnieru garozā. AKE inhibīcijas dēļ pazeminās angiotensīna II koncentrācija plazmā, kas izraisa samazinātu vazopresoro aktivitāti un samazinātu aldosterona sekrēciju. Aldosterona sekrēcijas samazināšanās var paaugstināt kālija koncentrāciju serumā.

Farmakodinamiskā iedarbība

Tā kā mehānisms, ar kuru lizinoprils samazina asinsspiedienu, domājams, ka vispirms ir renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas nomākšana, lizinoprils darbojas antihipertensīvi pat zema renīna līmeņa hipertensijas pacientiem. AKE ir identisks kinināzei II, enzīmam, kas noārda bradikinīnu. Vēl jānoskaidro, vai palielinātam bradikinīna, spēcīga asinsvadus paplašinoša peptīda, līmenim ir nozīme lizinoprila terapeitiskā darbībā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Lizinoprila ietekme uz sirds mazspējas mirstību un saslimstību ir pētīta, salīdzinot lielas devas (32,5 mg vai 35 mg reizi dienā) un mazas devas (2,5 mg vai 5 mg reizi dienā). Pētījumā ar 3164 pacientiem, ar vidējo follow-up periodu 46 mēneši izdzīvojušiem pacientiem, lizinoprils lielās devās par 12 % samazināja kombinētā mērķa kritērija - visa veida mirstības un visa veida hospitalizācijas risku (p=0,002), un par 8 % samazināja visa veida mirstības un kardiovaskulārās hospitalizācijas risku (p = 0,036), salīdzinājumā ar zemu devu. Tika novērots visa veida mirstības (8 %; p = 0,128) un kardiovaskulārās mirstības (10 %; p = 0,073) riska samazinājums. Retrospektīvā analīze atklāja, ka sirds mazspējas pacientu hospitalizācijas skaits bija samazinājies par 24 % (p = 0,002) pacientu grupā, kas saņēma lielu lizinioprila devu, salīdzinājumā ar mazu devu. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar lielām vai mazām lizinoprila devām, simptomātiskie ieguvumi bija līdzīgi.

Pētījuma rezultāti pierādīja, ka vispārējais nevēlamo blakusparādību attiecība pacientiem, kas ārstēti ar lielu vai mazu lizinoprila devu, bija līdzīgs gan izpausmes, gan biežuma ziņā. Iepriekš paredzamās AKE izraisītās blakusparādības, piemēram hipotensija vai izmainīta nieru funkcija, bija novēršamas un to dēļ ārstēšana bija jāpārtrauc reti. Klepus retāk radās pacientiem, kas tika ārstēti ar lielu lizinoprila devu salīdzinājumā ar mazu devu.

GISSI-3 pētījumā, kurā lizinoprila un gliceriltrinitrāta darbības salīdzināšanai tika izmantots 2 x 2 faktoriālais dizains, un zāles tika ordinētas 19394 pacientiem monoterapijas veidā vai kombinācijā salīdzinājumā ar kontroli 6 nedēļas ilgi, pacientiem, kas saņēma ārstēšanu 24 stundu laikā akūta miokarda infarkta gadījumā, lizinoprils statistiski ticami par 11 % samazināja mirstības risku, salīdzinot ar kontroli (2 p = 0,03). Riska samazināšanās, lietojot gliceriltrinitrātu, nebija nozīmīga, bet lizinoprila un gliceriltrinitrāta kombinācija izraisīja būtisku par 17 % mirstības riska samazinājumu salīdzinājumā ar kontroli (2 p = 0,02). Gados vecāku pacientu apakšgrupās (vecums >70 gadi) un sievietēm, kas iepriekš raksturotas kā pacienti ar augstu mirstības risku, tika novērots būtisks kombinētā mērķa kritērija – mirstības un sirds funkcijas- ieguvums. Kombinētais mērķa kritērijs visiem pacientiem, kā arī augsta riska pacientu apakšgrupām pēc 6 mēnešiem arī uzrādīja būtiski labvēlīgu ietekmi tiem pacientiem, kas tika ārstēti 6 nedēļas ar lizinoprilu vai lizinoprilu kopā ar gliceriltrinitrātu, liecinot par lizinoprila profilaktisko iedarbību. Kā tas ir paredzams, lietojot jebkuru vazodilatatoru, palielināts hipotensijas un nieru disfunkcijas gadījumu skaits bija saistīts arī ar lizinoprila lietošanu, bet šie gadījumi nebija saistīti ar proporcionālu mirstības palielināšanos.

Dubultaklā, randomizētā, daudzcentru pētījumā, kurā tika salīdzināta lizinoprila un kalcija kanālu blokatora darbība 335 hipertensīviem 2. tipa cukura diabēta pacientiem ar sākotnēju nefropātiju, ko raksturoja mikroalbuminūrija, lizinoprils, lietots 10 mg līdz 20 mg reizi dienā 12 mēnešus, samazināja sistolisko/diastolisko asinsspiedienu par 13/10 mmHg un albumīna izdalīšanos urīnā par 40 %. Salīdzinot ar kalcija kanālu blokatoru, kas izraisīja līdzīgu asinsspiediena samazināšanos, pacientiem, kuri lietoja lizinoprilu, tika pierādīts būtiski lielāks albumīna izdalīšanās ātruma samazinājums urīnā, liecinot, ka bez asinsspiedienu samazinošā efekta, lizinoprila AKE inhibitorā darbība samazināja

mikroalbuminūriju, tieši iedarbojoties uz nieru audiem.

Lizinoprila terapija neietekmē glikēmijas kontroli, ko pierāda būtiskas ietekmes trūkums uz glikozētā hemoglobīna (HbA1c) līmeni.

Zāles, kas iedarbojas uz renīna-angiotensīna sistēmu

Divos lielos nejaušinātos, kontrolētos klīniskajos pētījumos ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) un VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) tika pētīta AKE inhibitoru lietošana kombinācijā ar angiotensīna II receptoru blokatoriem.

ONTARGET pētījumā piedalījās pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds-asinsvadu sistēmas vai cerebrovaskulāra slimība, vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgāna bojājumu. VA NEPHRON-D pētījumā piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisku nefropātiju.

Šajos pētījumos nenovēroja nozīmīgu un labvēlīgu ietekmi uz nieru un/vai sirds-asinsvadu sistēmas iznākumiem un mirstību, savukārt novēroja palielinātu hiperkaliēmijas, akūtu nieru bojājumu un/vai hipotensijas rašanās risku, salīdzinot ar monoterapiju. Ņemot vērā šo zāļu līdzīgās farmakodinamiskās īpašības, šie rezultāti attiecināmi arī uz citiem AKE inhibitoriem un angiotensīna II receptoru blokatoriem.

Tādēļ AKE inhibitorus un angiotensīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bija pētījums, kurā tika pētīts ieguvums no aliskirēna pievienošanas papildus standarta ārstēšanai ar AKE inhibitoru vai angiotensīna II receptoru blokatoru pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību, sirds-asinsvadu sistēmas slimību vai abām šīm slimībām kopā. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts palielināta nevēlamu iznākumu riska dēļ. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, skaitliski biežāk novēroja kardiovaskulāras nāves un insulta gadījumus, un aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, biežāk ziņoja par nevēlamām blakusparādībām un interesējošām nopietnām nevēlamām blakusparādībām (hiperkaliēmiju, hipotensiju un nieru darbības traucējumiem).

Pediatriskā populācija

Klīniskā pētījumā, tika iesaistīti 115 pediatriski pacienti ar hipertensiju vecumā no 6 līdz 16 gadiem, pacienti ar ķermeņa masu zem 50 kg, saņēma vai nu 0,625 mg, 2,5 mg vai 20 mg lizinoprila vienreiz dienā, bet pacienti, kuru ķermeņa masa bija lielāka par 50 kg, saņēma vai nu 1,25 mg, 5 mg vai 40 mg lizinoprila vienreiz dienā. Pēc 2 nedēļām, lizinoprils, lietots vienreiz dienā, samazināja kopējo asinsspiedienu no devas atkarīgā veidā, ar konsekventu antihipertensīvo efektivitāti, kas tika pierādīta ar devām, kas lielākas par 1,25 mg.

Šī iedarbība tika apstiprināta zāļu atcelšanas fāzē, kad pacientiem, kuri tika randomizēti, lai saņemtu placebo, diastoliskais asinsspiediens paaugstinājās apmēram par 9 mmHg vairāk, nekā pacientiem, kuri tika randomizēti palikt vidēji augstu un augstu lizinoprila devu grupā. Lizinoprila devas atkarīgais antihipertensīvais efekts bija konsekvents dažādās demogrāfiskās apakšgrupās: pēc vecuma, Tannera pakāpes, dzimuma un rases.

Amlodipīns

Amlodipīns ir kalcija jonu transmembrānās plūsmas inhibitors (lēno kanālu blokators jeb kalcija jonu antagonists), un tas kavē kalcija jonu iekļūšanu sirds un asinsvadu muskulatūras šūnās.

Amlodipīna hipotensīvās darbības pamatā ir tā tiešā relaksējošā ietekme uz asinsvadu gludajiem muskuļiem. Precīzs mehānisms kā amlodipīns atvieglo stenokardiju nav pilnībā noskaidrots, taču amlodipīns samazinā kopējo išēmijas smagumu ar sekojošām divām darbībām:

Amlodipīns paplašina perifērās arteriolas un tādējādi samazina kopējo perifēro rezistenci (pēcslodzi), kas jāpārvar sirdij. Tā kā sirdsdarbība saglabājas stabila, šī sirds atslodze samazina miokarda enerģijas patēriņu un prasības pēc skābekļa.

Iespējams, ka amlodipīna darbības mehānismā tiek iesaistītas arī normālo un išēmisko rajonu galvenās koronārās artērijas un koronāro arteriolu dilatācija. Pacientiem ar koronāro artēriju spazmām (Princmetāla vai varianta stenokardija) šī dilatācija palielina skābekļa piegādi miokardam.

Hipertensijas pacientiem reizi dienā lietota deva uz 24 stundām nodrošina klīniski būtisku asinsspiediena pazeminājumu kā guļus, tā stāvus. Tā kā zāļu iedarbība sākas lēnām, tad amlodipīna terapijai nav raksturīga akūta hipotensija.

Amlodipīna lietošana vienreiz dienā pacientiem ar stenokardiju palielina kopējo slodzes laiku, laiku līdz stenokardijas sākumam un laiku līdz ST segmenta samazināšanos par 1 mm, un samazina gan stenokardijas lēkmju biežumu, gan glicerīna trinitrāta tablešu patēriņu.

Amlodipīna lietošana nav izraisījusi nekādus nelabvēlīgus metaboliskos efektus, ne arī lipīdu sastāva pārmaiņas plazmā, un to var lietot pacienti ar astmu, diabētu un podagru.

Sirds mazspēja

Hemodinamikas pētījumos un uz slodzi pamatotos kontrolētos klīniskajos pētījumos pacientiem ar II līdz IV pakāpes pēc NYHA klasifikācijas sirds mazspēju, ir pierādīts, ka amlodipīns neizraisa klīnisku pasliktināšanos, ko noteica mērot slodzes toleranci, sirds kreisā kambara izsviedes frakciju un klīniskos simptomus.

Placebo kontrolētā PRAISE pētījumā, kas tika veidots, lai izvērtētu pacientus ar III līdz IV pakāpes sirds mazspēju pēc NYHA klasifikācijas, kas saņēma digoksīnu, diurētiskos līdzekļus un AKE inhibitorus, tika pierādīts, ka amlodipīns sirds mazspējas slimniekiem nepaaugstina mirstības risku vai kombinēto mirstības un saslimstības risku.

Novērošanas perioda ilgtermiņa, placebo kontrolētā (PRAISE-2) pētījumā ar amlodipīnu pacientiem ar III un IV pakāpes sirds mazspēju pēc NYHA klasifikācijas bez klīniskiem simptomiem vai objektīvām atradnēm, kas liecina vai kur pamatā ir sirds išēmiskā slimība, kuri saņem stabilas AKE inhibitoru, sirds glikozīdu un diurētisko līdzekļu devas, amlodipīns neietekmēja kopējo kardiovaskulāro mirstību. Šajā pašā populācijā amlodipīna lietošana tika saistīta ar biežākiem ziņojumiem par plaušu tūsku.

Pētījums par antihipertensīvo un lipīdu līmeni pazeminošo terapiju sirdslēkmes novēršanai (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT))

Randomizēts dubultmaskēts saslimstības - mirstības pētījums ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) tika veidots, lai salīdzinātu jaunāko terapiju: kā pirmās līnijas terapija amlodipīns 2,5 – 10 mg/dienā (kalcija kanālu blokators) vai lizinoprils 10 – 40 mg/dienā (AKE inhibitors) salīdzinājumā ar tiazīdu grupas diurētisko līdzekli hlortalidonu 12,5 – 25 mg/dienā pacientiem ar vieglu vai mērenu hipertensiju.

Kopumā 33 357 hipertensijas pacientu 55 gadu vecumā vai vecāki, tika randomizēti un novēroti vidēji 4,9 gadus. Pacientiem bija vismaz viens no koronārās sirds slimības riska faktoriem, ieskaitot: bijis miokarda infarkts vai insults (> 6 mēneši pirms iekļaušanas) vai dokumentēta cita aterosklerotiska

kardiovaskulāra slimība (kopumā 51,5%), 2. tipa cukura diabēts (36,1%), ABLH < 35 mg/dl (11,6%), elektrokardiogrāfiski vai ehokardiogrāfiski diagnosticēta kreisā kambara hipertrofija (20,9%), šobrīd smēķējošs (21,9%).

Primārajā gala uzstādījumā bija iekļauta koronārā sirds slimība ar letālu iznākumu vai miokarda infarkts bez letāla iznākuma. Nebija būtiskas atšķirības primārajā gala uzstādījumā starp amlodipīna un hlortalidona bāzētu terapiju: relatīvais risks 0,98 95%, ticamības intervāls (0,90-1,07), p=0,65. Starp sekundāriem gala uzstādījumiem sirds mazspējas biežums (salikti kopā kardiovaskulārie gala uzstādījumi) bija būtiski augstāks amlodipīna grupā nekā hlortalidona grupā (10,2% vs 7,7%; RR 1,38; 95% TI [1,25-1,52]; p<0,001). Turklāt nebija būtiskas atšķirības visu cēloņu izraisītā mirstībā starp amlodipīna un hlortalidona bāzētu terapiju: relatīvais risks 0,96 95%, ticamības intervāls [0,89-1,02], p=0,20.

Pediatriskā populācija (no 6 gadu vecuma un vecāki)

Pētījums, kurā tika iesaistīti 268 bērni vecumā no 6 līdz 17 gadiem ar dominējošu sekundāru hipertensiju un kurā tika salīdzinātas amlodipīna 2,5 mg un 5 mg devas ar placebo, parādīja, ka abas devas samazināja sistolisko spiedienu ievērojami vairāk nekā placebo. Atšķirība starp abām devām bija statistiski nenozīmīga.

Amlodipīna ietekme ilgtermiņā uz augšanu, pubertāti un vispārējo attīstību nav pētīta. Tāpat nav izvērtēta amlodipīna lietošanas bērna vecumā ietekme ilgtermiņā, lai samazinātu saslimstību un mirstību pieauguša cilvēka dzīves laikā.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Lizinoprils

Lizinoprils ir perorāli aktīvs, sulfhidrila grupu nesaturošs AKE inhibitors.

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lizinoprila lietošanas maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta aptuveni 7 stundās, taču akūta miokarda infarkta pacientiem bija tendence uz nelielu laika nobīdi, lai sasniegtu maksimālo koncentrāciju serumā. Ņemot vērā izvadīšanas datus urīnā, vidējā lizinoprila uzsūkšanās pakāpe, lietojot visas pārbaudītās devas (5-80 mg), ir aptuveni 25 %, atšķirības starp pacientiem variē no 6 līdz 60 %. Pacientiem ar sirds mazspēju absolūtā biopieejamība ir samazināta apmēram par 16 %. Barības uzņemšana neietekmē lizinoprila absorbciju.

Izkliede

Lizinoprils nesaistās pie citiem seruma olbaltumiem, tikai pie cirkulējošā angiotensīna konvertējošā enzīma (AKE). Pētījumi ar žurkām liecina, ka lizinoprils slikti šķērso hematoencefālisko barjeru.

Eliminācija

Lizinoprils netiek pakļauts metabolismam un pilnīgi nemainītā veidā tiek izdalīts ar urīnu. Pēc vairākkārtējas lizinoprila lietošanas, tā akumulācijas efektīvais eliminācijas pusperiods ir 12,6 stundas. Lizinoprila klīrenss veseliem cilvēkiem ir aptuveni 50 ml/min. Koncentrācija serumā mazinās ar pagarinātu terminālo fāzi, kas neveicina aktīvās vielas uzkrāšanos. Šī terminālā fāze, iespējams, ataino piesātinātu saistīšanos ar AKE un nav proporcionāla devai.

Farmakokinētiskās īpašības īpašās populācijās

Aknu darbības traucējumi

Aknu funkcijas traucējumi pacientiem ar aknu cirozi izraisīja lizinoprila absorbcijas samazināšanos (apmēram par 30%, kā to liecina izdalīšanās urīnā), bet pastiprina iedarbību (apmēram par 50 %) samazināta klīrensa dēļ, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem.

Nieru darbības traucējumi

Nieru darbības traucējumi samazina lizinoprila elimināciju caur nierēm, tomēr šis samazinājums kļūst klīniski nozīmīgi tikai tad, kad glomerulārās filtrācijas ātrums ir mazāks par 30 ml/min. Ja ir viegli vai vidēji smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss 30-80 ml/min), vidējais AUC lielums palielinājās tikai par 13 %, taču smagu nieru darbības traucējumu gadījumā (kreatinīna klīrenss 5-30 ml/min) vidējais AUC palielinājās 4,5 reizes. Lizinoprilu var izvadīt ar dialīzi. Pēc 4 stundu ilgas hemodialīzes lizinoprila koncentrācija plazmā samazinās vidēji par 60%, ja dialīzes klīrenss ir starp 40 un 55 ml/min.

Sirds mazspēja

Pacientiem ar sirds mazspēju lizinoprila iedarbība ir stiprāka, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem (AUC palielinās vidēji par 125 %), taču pamatojoties uz lizinoprila izdalīšanās ar urīnu, absorbcija, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem, samazinās apmēram par 16 %.

Pediatriskā populācija

Lizinoprila farmakokinētiskais profils tika pētīts 29 pediatriskiem pacientiem ar hipertensiju vecumā no 6 līdz 16 gadiem, ar GFĀ virs 30 ml/min/1,73m². Pēc 0,1 līdz 0,2 mg/kg devas maksimālā lizinoprila līdzsvara koncentrācija plazmā tika sasniegta 6 stundās, un absorbcijas pakāpe, ņemot vērā izdalīšanos urīnā, bija apmēram 28%. Šie lielumi ir līdzīgi tiem, kādi iepriekš tika iegūti pieaugušiem.

Šajā pētījumā AUC un Cmax lielumi bērniem bija tādi paši, kādi novēroti pieaugušajiem.

Gados vecāki

Gados vecākiem pacientiem ir augstāks zāļu līmenis asinīs un lielāki laukuma zem koncentrācijas/laika līknes lielumi (pieaugums apmēram par 60 %), nekā gados jaunākiem cilvēkiem.

Amlodipīns

Uzsūkšanās, izkliede un saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām

Pēc iekšķīgas terapeitisku devu lietošanas amlodipīns labi uzsūcas, maksimālo koncentrāciju plazmā sasniedzot 6-12 stundas pēc devas lietošanas. Amlodipīna absolūtā biopieejamība ir 64-80% robežās. Izkliedes tilpums ir aptuveni 21 L/kg. In vitro pētījumos noskaidrots, ka ap 97,5 % cirkulējošā amlodipīna ir saistīti ar plazmas proteīniem.

Uztura uzņemšana amlodipīna biopieejamību neietekmē.

Biotransformācija un eliminācija

Terminālais eliminācijas pusperiods no plazmas ir apmēram 35-50 stundas, un tas saglabājas nemainīgs, lietojot vienu devu dienā. Amlodipīns tiek aknās intensīvi metabolizēts līdz neaktīviem metabolītiem; 10% zāļu nepārveidotā formā un 60% metabolītu formā izdalās ar urīnu.

Farmakokinētiskās īpašības īpašās populācijās

Aknu darbības traucējumi

Pieejami ļoti ierobežoti klīniskie dati par amlodipīna lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar aknu mazspēju ir samazināts amlodipīna klīrenss, kas izraisa garāku pusperiodu un palielina AUC par aptuveni 40-60%.

Gados vecāki

Laiks, kādā amlodipīns sasniedz maksimālo koncentrāciju plazmā, gados vecākiem cilvēkiem un gados jauniem cilvēkiem ir vienāds. Gados vecākiem cilvēkiem amlodipīna klīrensam ir tendence samazināties, rezultātā pieaugot AUC un eliminācijas pusperiodam.

AUC un eliminācijas pusperioda pieaugums sastrēguma sirds mazspējas pacientiem bija atbilstošs šīs grupas pacientu vecumam.

Pediatriskā populācija

Farmakokinētiskie pētījumi populācijā tika veikti 74 hipertensīviem bērniem vecumā no 1līdz 17 gadiem (34 pacienti vecumā no 6 līdz 12 gadiem un 28 pacienti vecumā no 13 līdz 17 gadiem), kuri saņēma amlodipīnu devās no 1,25 mg līdz 20 mg vienu vai divas reizes dienā. Tipiskais perorālais klīrenss (CL/F) bērniem vecumā no 6 līdz 12 gadiem un pusaudžiem vecumā no 13 līdz 17 gadiem bija attiecīgi 22,5 un 27,4 L/h zēniem un 16,4 un 21,3 L/h meitenēm. Starp indivīdiem tika novērota augsta ekspozīcijas dažādība. Ziņojumi par lietošanu bērniem, kuri jaunāki par 6 gadiem, ir ierobežoti.

Fiksētu devu kombinācija

Nav paredzama individuāla farmakokinētiska mijiedarbība starp Dironorm komponentiem. Būtiskie parametri (tādi, kā AUC, C_max, nepieciešamais laiks maksimālās plazmas koncentrācijas sasniegšanai, pusperiods) nebija atšķirīgi no individuālo komponentu rādītājiem.

Dironorm gastrointestinālo absorbciju uzturs neietekmē.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Ar kombināciju lizinoprils-amlodipīns ne-klīniski pētījumi nav veikti.

Lizinoprils

Preklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Ir pierādīts, ka angiotensīna konvertējošā enzīma inhibitori, kā grupa, nelabvēlīgi ietekmē augļa vēlīno attīstību, kas izraisa augļa nāvi un iedzimtus defektus, jo īpaši galvaskausa defektus. Ir ziņots arī par fetotoksicitāti, intrauterīnās augšanas aizturi un atvērtu ductus arteriousus. Domājams, ka šīs anomālijas daļēji ir saistītas ar AKE inhibitora tiešu darbību uz augļa renīna-angiotensīna sistēmu un daļēji išēmijas rezultātā, ko izraisa mātes hipotensija un samazināta augļa-placentas asinsrite un skābekļa/barības vielu piegāde auglim.

Amlodipīns

Reproduktīvā toksicitāte

Reproduktivitātes pētījumi žurkām un pelēm ir parādījuši aizkavētu dzemdību datumu, ilgstošas dzemdības un samazinātu mazuļu dzīvildzi, lietojot devas, kas ir apmēram 50 reizes lielākas par maksimālo ieteicamo devu cilvēkam, rēķinot uz mg/kg.

Fertilitātes traucējumi

Žurkām, kuras tika ārstētas ar amlodipīnu (tēviņi 64 dienas un mātītes 14 dienas pirms pārošanās) devā līdz 10 mg/kg/dienā (kas bija 8 reizes* vairāk par augstāko ieteicamo devu cilvēkiem 10 mg aprēķinot uz mg/m²), netika pierādīts nelabvēlīgs efekts uz auglību. Citā pētījumā ar žurkām, kurā žurku tēviņi tika ārstēti 30 dienas ar amlodipīna besilātu devā, kas salīdzināma ar cilvēka devu, pamatojoties uz mg/kg, tika konstatēta folikulu stimulējošā hormona un testosterona pazemināta koncentrācija plazmā, kā arī samazināts spematozoīdu blīvums un nobriedušu spermatīdu skaits Sertoli šūnās.

Kancerogenitāte, mutagenitāte

Žurkas un peles terapijā kopā ar barību divus gadus saņēma amlodipīnu 0,5, 1,25 un 2,5 mg/kg/dienā, kancerogenitātes esamība šajā pētījumā netika pierādīta. Augstākā deva (žurkām dubulti* un pelēm atbilstoši augstākai ieteicamai klīniskai devai 10 mg aprēķinot uz mg/m²) bija tuvu augstākai panesamai devai pelēm, bet ne žurkām.

Pētījumi par mutagenitāti neuzrādīja aktīvās vielas efektu ne gēnu, ne hromosomu līmenī.

* Pamatojoties uz pacienta svaru 50 kg.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Mikrokristāliskā celuloze

Nātrija cietes glikolāts (A tips)

Magnija stearāts

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

Dironorm 10 mg/5 mg tabletes

4 gadi

Dironorm 20 mg/10 mg tabletes

3 gadi

Dironorm 20 mg/5 mg tabletes

3 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Dironorm 10 mg/5 mg tabletes

30 vai 90 tabletes baltos PVH/PE/PVDH alumīnija blisteros, kas iepakoti kartona kārbā.

Dironorm 20 mg/10 mg tabletes

30 vai 90 tabletes baltos PVH/PE/PVDH alumīnija blisteros, kas iepakoti kartona kārbā.

Dironorm 20 mg/5 mg tabletes

30 vai 90 tabletes baltos PVH/PE/PVDH alumīnija blisteros, kas iepakoti kartona kārbā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21

1103 Budapest

Ungārija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

09-0036

09-0465

12-0105

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2009. gada 2. februāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 6. februāris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

01/2019

SASKAŅOTS ZVA 23-05-2019

PAGE \* MERGEFORMAT 1

SASKAŅOTS ZVA 26-01-2017

PAGE \* MERGEFORMAT 1