Cytosar

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

CYTOSAR 100 mg pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai
CYTOSAR 1 g pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

CYTOSAR 1 g pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai satur 1 g citarabīna (flakons ar pulveri).

CYTOSAR 100 mg pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai satur 100 mg citarabīna (flakons ar pulveri) un 5 ml šķīdinātāja (ampula).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: benzilspirts (tikai CYTOSAR 100 mg pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai). 5 ml šķīdinātāja satur 45 mg benzilspirta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Balts pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai.

Balts pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

4. KLĪNISKĀS ĪPAŠĪBAS

4.1. Terapeitiskās indikācijas

CYTOSAR nozīmē akūtu nelimfocitāru leikožu sākuma un balstterapijai gan pieaugušiem, gan bērniem. CYTOSAR nozīmē arī citu leikožu ārstēšanā, piemēram, akūtas limfoleikozes un hroniskas mieloleikozes (blastu fāzē) gadījumos. CYTOSAR var lietot monoterapijā vai kombinācijā ar citiem pretvēža līdzekļiem; labāki rezultāti biežāk tiek sasniegti lietojot kombinēto terapiju.

CYTOSAR vienu vai kombinācijā ar citām zālēm (metotreksātu, hidrokortizona nātrija sukcinātu) intratekāli nozīmē meningeālas leikozes profilaksei vai ārstēšanai.

CYTOSAR kombinētas zāļu programmas (LSA2L2) ietvaros nozīmē bērniem ar nehodžkina limfomu.

CYTOSAR lielās devās, ar vai bez citiem pretvēža ķīmijterapijas līdzekļiem, var nozīmēt zema riska leikozes, refraktāras leikozes un atkārtotas akūtas leikozes gadījumā.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

CYTOSAR nav aktīvs lietojot perorāli. Ievadīšanas shēma un metode atšķiras atkarībā no izmantotās terapijas shēmas. CYTOSAR var ievadīt intravenozā infūzijā vai injekcijā, subkutāni vai intratekāli. Gatavojot citarabīna šķīdumu, kas paredzēts ārstēšanai ar lielām intravenozām devām vai intratekālai lietošanai vai nozīmējot zīdaiņiem un bērniem līdz 3 gadu vecumam, neizmantot benzilspirtu saturošus šķīdinātājus (skatīt 4.4. apakšpunktu). Daudzi klīnicisti zāles atšķaida ar konservantus nesaturošu 0,9 % nātrija hlorīda injekciju šķīdumu un izlieto nekavējoties.

Dažiem pacientiem zāļu injekcijas vai infūzijas ievadīšanas vietā tika novērots tromboflebīts un retos gadījumos sāpes vai iekaisums subkutānas injekcijas vietā. Tomēr, vairumā gadījumu, zāļu panesamība ir laba.

Lielākas devas pacientiem ir labāk panesamas, ja zāles ievada ātras intravenozas injekcijas veidā nekā lēnas infūzijas ceļā. Šī parādība pēc ātras ievadīšanas ir saistīta ar ātru zāļu inaktivāciju un īslaicīgu iedarbību uz jutīgām normālām un neoplastiskām šūnām efektīvā koncentrācijā. Izskatās, ka gan normālās tā arī neoplastiskās šūnas uz šiem atšķirīgajiem ievadīšanas veidiem reaģē stipri līdzīgi, un nav izdevies noskaidrot, kurš no šiem veidiem ir klīniski labāks.

Parastās devas: akūtas nelimfocītiskas leikozes indukcijas terapijas gadījumā parastā citarabīna deva kombinācijā ar citām pretvēža zālēm ir 100 mg/m² dienā ilgstošas intravenozas infūzijas veidā (no 1. līdz 7. dienai) vai 100 mg/m² ik 12 stundas (no 1. līdz 7. dienai).

Lielās devās: 2-3 g/m² nozīmē 1-3 stundu garas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 12 stundām 2-6 dienas vienu pašu vai kombinācijā ar citiem pretvēža ķīmijterapijas līdzekļiem.

Subkutāna ievadīšana: vairumā gadījumu nozīmē 20-100 mg/m² atkarībā no indikācijas un izmantotās terapijas shēmas.

Ārstējot leikozi un nehodžkina limfomu bērniem jāvadās pēc spēkā esošām vadlīnijām.

Intratekāla ievadīšana meningeālas leikozes gadījumā

Akūtas leikozes gadījumā CYTOSAR intratekāli ievadīja devās no 5 mg/m² līdz 75 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma. Ievadīšanas biežums variēja no vienas reizes dienā, 4 dienas pēc kārtas līdz vienai reizei 4 dienās. Biežāk lietotā deva bija 30 mg/m² vienu reizi 4 dienās, līdz muguras smadzeņu šķidruma analīžu rādītāji normalizējās, kam sekoja viena papildus ievadīšanas reize. Devu ievadīšanas shēmu parasti ietekmē centrālās nervu sistēmas bojājuma izpausmju veids un smagums, kā arī atbildes reakcija uz iepriekšējo terapiju.

CYTOSAR var ievadīt intratekāli kopā ar hidrokortizona nātrija sukcinātu un metotreksātu - gan profilaktiski bērniem tikko diagnosticētas akūtas limfoleikozes gadījumā, gan ārstējot meningeālu leikozi. Pēc Sullivan^* ziņojuma datiem profilaktiska trīskārša terapija novērsa vēlāku CNS bojājumu un veicināja atveseļošanos, pagarinot dzīvildzi, līdzīgi kā slimniekiem, kuriem slimības sākumā CNS bojājumu profilaksei lietoja staru terapiju kopā ar metotreksātu intratekāli. Citarabīna deva bija 30 mg/m², hidrokortizona nātrija sukcināta deva – 15 mg/m² un metotreksāta deva – 15 mg/m² (metotreksāta absolūtā maksimālā vienreizējā deva ir 15 mg). Ārstam šī shēma ir jāpārzina pirms nozīmēšanas un jāņem vērā, ka metotreksāta devu pediatriskiem pacientiem rēķina atbilstoši vecumam, nevis ķermeņa virsmas laukumam.

Pēc akūtas meningeālas epizodes veiksmīgas ārstēšanas, lietderīgi nozīmēt profilaktisko trīskāršo terapiju. Pirms uzsākt šādu ārstēšanas programmu, ārstam jāiepazīstas ar spēkā esošajām rekomendācijām.

Intratekāli ievadīts, citarabīns var izsaukt sistēmisko toksicitāti un tāpēc asinsrades sistēma rūpīgi jāuzrauga. Varētu būt nepieciešama nozīmētās terapijas maiņa. Spēcīgu toksisku iedarbību novēro reti (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Ja citarabīns dažu dienu laikā tiek ievadīts abējādi – intratekāli un intravenozi, paaugstinās muguras smadzeņu toksicitātes risks. Taču nopietnas, dzīvību apdraudošas slimības gadījumā vienlaicīgas ievadīšanas lietderība tiek atstāta ārstējošā ārsta ziņā.

Fokāli leikēmiski perēkļi CNS var nepadoties intratekālai CYTOSAR terapijai, tādēļ šādos gadījumos priekšroka dodama staru terapijai.

Zāļu saderība

Sekojošās koncentrācijās citarabīns kombinācijā ar citām zālēm līdz 8 stundām ir stabils 5% glikozes ūdens šķīdumā: citarabīns 0,8 mg/ml un nātrija cefalotīns 1 mg/ml; citarabīns 0,4 mg/ml un prednizolona nātrija fosfāts 0,2 mg/ml; citarabīns 16 μg/ml un vinkristīna sulfāts 4 μg/ml. Citarabīns ir fizikāli saderīgs arī ar metotreksātu.

Pediatriskā populācija

CYTOSAR lietošana bērniem ir tāda pati kā pieaugušiem.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Benzilspirtu saturošu šķīdinātāju nedrīkst:

zīdaiņiem un bērniem līdz 3 gadu vecumam;

lietojot lielu devu terapiju;

ievadot intratekāli (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēji

CYTOSAR drīkst ievadīt tikai vēža ķīmijterapijas lietošanā pieredzējis ārsts.

Terapiju uzsākot pacientam jāatrodas iestādē, kur pieejama laboratorija un dzīvībai svarīgo funkciju uzturoša aparatūra, lai varētu kontrolēt zāļu panesamību un ārstēt pacientus, kas pakļauti zāļu toksiskai iedarbībai. CYTOSAR galvenā toksiskā iedarbība ir kaulu smadzeņu funkcijas nomākums ar leikopēniju, trombocitopēniju un anēmiju. Mazāk nopietnas toksicitātes pazīmes ir slikta dūša, vemšana, caureja un sāpes vēderā, čūlas mutē un aknu disfunkcija.

Ņemot vērā terapijas ar citarabīnu lietderību, ārstam nepieciešams izvērtēt iespējamo terapeitisko ieguvumu pretstatā šo zāļu zināmai toksiskai iedarbībai. Pirms šī lēmuma pieņemšanas vai terapijas uzsākšanas, ārstam jāiepazīstas ar zemākesošo informāciju.

Hematoloģiskā iedarbība

CYTOSAR ir spēcīgs kaulu smadzeņu funkciju nomācējs. Smaguma pakāpe atkarīga no zāļu devas un terapijas shēmas. Pacientiem ar iepriekšēju zāļu terapijas izraisītu kaulu smadzeņu funkcijas nomākumu ārstēšana jāuzsāk uzmanīgi. Ar šīm zālēm ārstētus pacientus rūpīgi jānovēro un sākuma terapijas laikā katru dienu jānosaka leikocītu un trombocītu skaits. Kad blastu šūnas izzudušas no perifērajām asinīm, bieži jāpārbauda kaulu smadzeņu darbība. Jāapsver terapijas pārtraukšana vai maiņa gadījumos, ja zāļu izraisīta kaulu smadzeņu funkciju nomākuma rezultātā trombocītu skaits ir zemāks par 50 000 vai polimorfomukleāro granulocītu skaits nokrīt zem 1000/mm³. Asins formelementu skaits perifērajās asinīs turpina samazināties arī pēc terapijas pārtraukšanas, zemāko līmeni sasniedzot 12 līdz 24 dienu laikā. Ja nepieciešams, terapiju var atsākt, kad parādās pārliecinošas kaulu smadzeņu funkcijas atjaunošanās pazīmes. Jābūt pieejamām iekārtām kaulu smadzeņu funkcijas nomākuma izraisītu, tai skaitā iespējami letālu komplikāciju (granulocitopēnijas un citu organisma aizsargsistēmas traucējumu dēļ pievienojusies infekcija, kā arī trombocitopēnijas izraisīta sekundāra hemorāģija) novēršanai.

Anafilaktiskas reakcijas ir novērotas citarabīna terapijas laikā. Ziņots par anafilakses gadījumu ar sirdsdarbības un elpošanas apstāšanos, kad bija nepieciešams veikt reanimācijas pasākumus. Tas attīstījās uzreiz pēc citarabīna intravenozas ievadīšanas.

Lielu devu terapijas shēma

Pēc CYTOSAR lielu devu (2 – 3 g/m²) ievadīšanas, novērotas smagas un reizēm fatālas CNS, kuņģa-zarnu trakta un plaušu toksiskas reakcijas (atšķiras no CYTOSAR parastu devu terapijas shēmu lietošanas gadījumā novērotām reakcijām). Šo reakciju vidū ir: atgriezenisks radzenes toksiskais bojājums un hemorāģisks konjunktivīts, ko var mazināt vai novērst, profilaktiski lietojot kortikosteroīdus saturošus acu pilienus; parasti pārejoši cerebrāli un cerebellāri traucējumi, ieskaitot personības pārmaiņas, miegainību, krampjus un komu; ļoti izteikti čūlojumi kuņģa-zarnu traktā, ieskaitot pneumatosis cystoides intestinalis, kas izraisa peritonītu, sepsi un aknu abscesu; plaušu tūska; aknu bojājums ar hiperbilirubinēmiju; zarnu nekroze; nekrotisks kolīts.

Smaga un dažos gadījumos fatāla plaušu toksicitāte, respiratorā distresa sindroms pieaugušajiem un plaušu tūska novērota pēc citarabīna lielu devu terapijas shēmas nozīmēšanas. Pēkšņs respiratorā distresa sindroms, kas strauji progresē līdz plaušu tūskai un radiogrāfiski spilgti izteiktai kardiomegālijai, tika novērots pētījumā pēc lielu devu citarabīna terapijas shēmas nozīmēšanas leikozes recidīva ārstēšanai.

Pētījumos ar lielu devu citarabīna un ciklofosfamīdu terapiju, ko lietoja gatavojoties kaulu smadzeņu transplantācijai, tika ziņots par kardiomiopātijas gadījumiem ar sekojošu nāvi. Šādas reakcijas varētu būt atkarīgas no terapijas shēmas.

Perifēriskas motorās un sensorās neiropātijas attīstījās pacientiem ar akūtu nelimfocitāru leikozi pēc lielu devu citarabīna, daunorubicīna un asparagināzes summēšanās. Pacientus ar lielu devu citarabīna terapiju jāuzrauga attiecībā uz neiropātiju rašanos, jo varētu būt nepieciešamas izmaiņas terapijas shēmā, lai izvairītos no nevēlamiem neiroloģiskiem traucējumiem.

Reti ziņots par smagām ādas izmaiņām ar ādas lobīšanos. Pilnīgu alopēciju biežāk novēro ievadot lielas citarabīna devas, nekā pie standarta terapijas shēmas.

Pacientiem, kuriem lielas zāļu devas intravenozi tiek ievadītas strauji, bieži var novērot sliktu dūšu un vemšanu vairākas stundas pēc injekcijas. Šīs reakcijas kļūst mazāk izteiktas, ja zāles ievada infūzijas veidā.

Standartterapijas shēma

Pacientiem, kuri saņēma citarabīnu pēc standartterapijas shēmas kombinācijā ar citām zālēm, attīstījās vēdera sāpes (peritonīts) un kolīts ar pozitīvu slēpto asiņu analīzi ar vienlaicīgu neitropēniju un trombocitopēniju. Pacienti reaģēja uz neoperatīvu terapiju. Bērniem ar akūtu mieloleikozi, kuri citarabīnu saņēma intratekāli un intravenozi standartterapijas devās vienlaicīgi ar citām zālēm, attīstījās vēlīna progresējoša ascendējoša paralīze ar letālu iznākumu.

Aknu un/vai nieru darbības traucējumi

Cilvēka aknās acīmredzot tiek detoksicēta nozīmīga ievadītā citarabīna devas daļa. CNS toksicitātes varbūtība pēc citarabīna lielu devu ievadīšanas īpaši augstāka var būt pacientiem ar nieru un aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar pavājinātu aknu un nieru darbību zāles jālieto piesardzīgi un pēc iespējas mazākās devās.

Slimniekiem, kas saņem CYTOSAR terapiju, regulāri jākontrolē aknu, nieru un kaulu smadzeņu funkcijas.

Neiroloģiskie traucējumi

Pārsvarā bērniem un pusaudžiem pēc intravenozas citarabīna ievadīšanas kombinācijā ar intratekāli ievadītu metotreksātu ir ziņots par smagām nevēlamām neiroloģiskām blakusparādībām, sākot no galvassāpēm līdz paralīzei, komai un insultam līdzīgām epizodēm.

Audzēja sabrukšanas sindroms

Tāpat kā citi citotoksiskie līdzekļi, CYTOSAR sekundāri var paaugstināt urīnskābes līmeni, neoplastisko šūnu straujas sabrukšanas dēļ. Ārstam jākontrolē urīnskābes līmenis pacienta asinīs un jābūt gatavam izmantot uzturošus un farmakoloģiskus pasākumus, kas varētu būt nepieciešami šī stāvokļa kontrolei.

Pankreatīts

Ir ziņots par akūta pankreatīta attīstību pacientiem, kas saņēmuši CYTOSAR kombinācijā ar citām zālēm.

Imūno sistēmu nomācoša iedarbība/ paaugstināta uzņēmība pret infekcijām

Dzīvu vai dzīvu-novājinātu vakcīnu nozīmēšana pacientiem ar ķīmijterapijas līdzekļu, ieskaitot citarabīna, radītu imūnās sistēmas nomākumu, var izraisīt smagas vai dzīvībai bīstamas infekcijas. Kamēr pacients saņem citarabīna terapiju, dzīvās vakcīnas ievadīt nedrīkst. Var nozīmēt nedzīvās vai inaktivētās vakcīnas, tomēr atbildes reakcija var būt pazemināta.

Benzilspirta toksicitāte

Cytosar 100 mg pulvera un šķīdinātāja injekciju šķīduma pagatavošanai šķīdinātājs satur benzilspirtu.

Konservantu benzilspirtu saturoša šķīdinātāja lietošana ir bijusi saistīta ar nopietnām nevēlamām blakusparādībām, tajā skaitā „smakšanas sindromu” un pediatrisko pacientu nāvi. Lai gan šo zāļu parastās terapeitiskās devas satur ievērojami mazāku benzilspirta devu nekā devas, kas aprakstītas saistībā ar “smakšanas sindromu”, benzilspirta minimālā toksiskā deva nav zināma. Benzilspirta toksicitātes risks ir atkarīgs no ievadītā daudzuma un aknu spējas atbrīvot organismu no šīs toksiskās vielas. Lielāka toksicitātes attīstība iespējama priekšlaikus dzimušiem zīdaiņiem un zīdaiņiem ar mazu ķermeņa masu dzimšanas brīdī. Benzilspirts var izraisīt toksiskas un anafilaktiskas reakcijas zīdaiņiem un bērniem līdz 3 gadu vecumam. Ja terapijai lieto lielas citarabīna devas vai to ievada intratekāli, neizmantojiet benzilspirtu saturošu šķīdinātāju. Šķīdināšanai var izmantot 0,9 % nātrija hlorīda šķīdumu bez konservantiem (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu).

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Digoksīns

Pacientiem, kuri saņēma β – acetildigoksīnu un ķīmijterapiju kursā, kas saturēja ciklofosfamīdu, vinkristīnu un prednizonu ar vai bez citarabīna vai prokarbazīna, bija novērota reversīva plazmas digoksīna līdzsvara stāvokļa koncentrācijas pazemināšanās plazmā un glikozīdu renālās izdalīšanās samazināšanās. Plazmas digitoksīna līdzsvara stāvokļa koncentrācija plazmā nemainījās. Tādēļ, pacientiem, kuri saņem līdzīgas kombinācijas ķīmijterapijas kursus, vajadzētu uzmanīt digoksīna līmeni plazmā. Šādiem pacientiem digitoksīna izmantošana jāapspriež kā alternatīva.

Gentamicīns

Mijiedarbības pētījumi in vitro starp gentamicīnu un citarabīnu liecina par citarabīna izraisītu antagonismu K. pneumoniae celmu jutībai pret gentamicīnu. Šis pētījums liecina, ka pacientiem, kas lieto citarabīnu, K. pneumoniae izraisītu infekciju ārstēšana ar gentamicīnu varētu būt neefektīva, tādēļ tūlītēja terapeitiskā efekta trūkums var norādīt uz vajadzību pārskatīt antibakteriālo terapiju.

Fluorocitozīns

Klīniski konstatēta iespējama fluorcitozīna iedarbības kavēšana terapijas ar citarabīnu laikā. Iemesls varētu būt iespējama savstarpēja konkurējošas saistīšanās kavēšana.

Metotreksāts

Citarabīna intravenoza ievadīšana vienlaikus ar intratekālu metotreksāta ievadīšanu var paaugstināt smagu neiroloģisku nevēlamo blakusparādību, piemēram, galvassāpju, paralīzes, komas un insultam līdzīgu epizožu risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav klīnisku pētījumu par citarabīna lietošanu grūtniecēm. Ir zināms, ka citarabīns ir teratogēns dažām dzīvnieku sugām (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šo zāļu lietošanu sievietēm, kuras ir stāvoklī vai kurām varētu iestāties grūtniecība, var uzsākt tikai pēc pienācīgas, potenciāli iegūstamā terapeitiskā labuma un iespējamā riska izvērtēšanas abiem – gan mātei, gan bērnam.

Sievietēm fertīlajā vecumā terapijas laikā jāiesaka izsargāties no grūtniecības. Seksuāli aktīviem cilvēkiem, neatkarīgi no dzimuma, CYTOSAR terapijas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Normāli attīstīti jaundzimušie ir dzimuši mātēm, kuras saņēma citarabīna terapiju (monoterapijā vai kombinācijā ar citām zālēm). Daži no šiem jaundzimušajiem bija dzimuši priekšlaicīgās dzemdībās vai ar zemu dzimšanas svaru. Daži no veseliem jaundzimušajiem tika regulāri apsekoti laika posmā no 6 nedēļu līdz 7 gadu vecumam, un tiem netika novērotas patoloģiskas izmaiņas. Viens acīmredzami vesels zīdainis nomira 90. dienā no gastroenterīta.

Ir ziņots par iedzimtām patoloģijām, īpaši gadījumos, kad auglis tika pakļauts sistēmiskai terapijai ar citarabīnu grūtniecības pirmajā trimestrī. Pataloģijas bija saistītas ar defektiem augšējo un apakšējo ekstremitāšu distālajās daļās, ekstremitāšu un ausu deformāciju.

Ir dati par jaundzimušajiem ar dažādām problēmām neonatālajā periodā - pancitopēnija, leikopēnija, anēmija, trombocitopēnija, izmaiņas elektrolītu līdzsvarā, pārejoša eozinofīlija, IgM līmeņa paaugstināšanās un stiprs drudzis, sepse un nāves iestāšanās, kuri in utero tika pakļauti citarabīna iedarbībai. Daži no šiem jaundzimušajiem bija arī dzimuši priekšlaicīgās dzemdībās.

Citarabīna terapijas laikā terapeitisku indikāciju dēļ ir veikti aborti. Tika ziņots par normāla lieluma augļiem, bet citiem tika konstatēta paplašināta liesa un C grupas hromosomu trisomija horija audos.

Ņemot vērā iespējamo citotoksiskās terapijas fetotoksisko ietekmi, īpaši pirmā trimestra laikā, sievietes, kurām ir vai varētu iestāties grūtniecība citarabīna lietošanas laikā, jāinformē par iespējamo risku auglim un grūtniecības turpināšanas risku. Risks ir ievērojami mazāks, ja terapiju uzsāk 2. vai 3. trimestrī. Kaut arī normāli bērni ir dzimuši pacientēm, kas ārstētas visus trīs grūtniecības trimestrus, būtu ieteicama šādu bērnu novērošana un ņemšana uzskaitē.

Šķīdinātāja sastāvā esošais benzilspirts var šķērsot placentu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai citarabīns izdalās mātes pienā cilvēkiem. Tā kā daudzas zāles izdalās mātes pienā cilvēkiem, tad citarabīna izraisītu potenciālu nopietnu blakusparādību dēļ zīdaiņiem, ņemot vērā zāļu nepieciešamību mātei, ir jāpieņem lēmums, vai nu pārtraukt barot bērnu ar krūti vai pārtraukt šo zāļu lietošanu.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav sistemātiski pētīta citarabīna iedarbība uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums (skatīt arī 4.4. apakšpunktu)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Tā kā citarabīns nomāc kaulu smadzeņu darbību, tā lietošanas laikā iespējama anēmija, leikopēnija, trombocitopēnija, megaloblastoze un retikulocītu daudzuma samazināšanās. Šo reakciju smaguma pakāpe ir atkarīga no devas lieluma un ievadīšanas režīma. Iespējamas arī kaulu smadzeņu vai perifērisko asins šūnu morfoloģiskas izmaiņas.

Pēc 5 dienu pastāvīgas infūzijas vai lielas devas injekcijas no 50 mg/m² līdz 600 mg/m² sekoja balto asins šūnu bifāziska pazemināšanās. Neskatoties uz sākotnējo leikocītu skaitu, devas lielumu un ievadīšanas režīmu, leikocītu daudzums sāka samazināties jau pirmajās 24 stundās, sasniedzot viszemāko līmeni 7. – 9.dienā. Tam sekoja neliela paaugstināšanās, kas maksimumu sasniedza 12.dienā. Otra, un jau nopietnāka leikocītu skaita samazināšanās, sasniedza viszemāko līmeni 15. – 24.dienā. Nākošajās 10 dienās leikocītu skaits strauji palielinās virs sākotnējā. Trombocītu skaita pazemināšanos sāk novērot 5. dienā, ar maksimālo pazeminājumu starp 12. un 15. dienu. Pēc tam, nākošajās 10 dienās notiek strauja trombocītu skaita palielināšanās, pārsniedzot sākotnējo daudzumu.

Infekcijas un parazitozes

Lietojot CYTOSAR vienu pašu vai kopā ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiem, pēc tādām imūnsupresīvām devām, kuras bojā humorālo un šūnu imunitāti, var attīstīties vīrusu, bakteriāla, sēnīšu, parazitāra vai saprofītu infekcija un lokalizēties jebkurā ķermeņa vietā. Šīs infekcijas var būt vieglāk izteiktas vai smagas un, reizēm, pat ar fatālu iznākumu.

Skeleta- muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Citarabīna sindroms

Citarabīna sindromu aprakstījis Castleberry. Tam raksturīgs drudzis, sāpes muskuļos un kaulos, reizēm sāpes krūšu kurvī, makulopapulozi izsitumi, konjunktivīts un vispārējs savārgums. Tas parasti attīstās 6 – 12 stundas pēc preparāta ievadīšanas. Šī sindroma profilaksē un ārstēšanā visnoderīgākie ir kortikosteroīdi. Ja sindroms vai simptomi uzskatāmi par ārstējamiem, jāapsver kortikosteroīdu ievadīšanas nepieciešamība, kā arī terapijas turpināšana ar citarabīnu.

Zemāk minētas nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots un kas sagrupētas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai un biežumam. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥10%), bieži (≥1%, ≤10%), retāk (≥0,1%, ≤1%), reti (≥0,01%, ≤0,1%) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā (standartterapijas un lielu devu terapijas shēmas)

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Blakusparādības

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Nav zināmi

Pazemināta ēstgriba

Kuņģa - zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Nav zināmi

Stomatīts, čūlas mutē, čūla anālās atveres rajonā, iekaisums anālās atveres rajonā, caureja, vemšana, slikta dūša, sāpes vēderā

Pankreatīts, čūlas barības vadā, ezofagīts,

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nav zināmi

Drudzis

Sāpes krūšu kurvī, reakcija injekcijas vietā^c

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Retāk

Aknu darbības traucējumi

Dzelte

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Kaulu smadzeņu nomākums, trombocitopēnija, anēmija, megaloblastiskā anēmija, leikopēnija, retikulocītu skaita samazināšanās

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Nieru darbības traucējumi, urīna aizture

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Nav zināmi

Aizdusa, orofaringeālas sāpes

Sirds funkcijas traucējumi

Nav zināmi

Perikardīts, sinusa bradikardija

Acu bojājumi

Nav zināmi

Konjunktivīts^b

Nervu sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Toksisks nervu bojājums, neirīts, reibonis, galvassāpes

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Bieži

Nav zināms

Alopēcija, izsitumi

Ādas čūlas

Palmāri-plantāras eritrodizestēzijas sindroms (plaukstu-pēdu sindroms), nātrene, nieze, vasaras raibumi

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Nav zināmi

Sepse, pneimonija, infekcija^a

Celulīts injekcijas vietā

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Anafilaktiska reakcija, alerģiska tūska

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Tromboflebīts

Skeleta - muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Citarabīna sindroms

Izmeklējumi

Ļoti bieži

Izmaiņas kaulu smadzeņu biopsijas rezultātos, izmaiņas asins uztriepes testā

^a var būt vāja, bet var būt smaga un dažreiz letāla.

^b var noritēt ar izsitumiem un, lielu devu terapijas gadījumā, var būt hemorāģisks.

^c sāpes un iekaisums injekcijas vietā zemādā.

Slikta dūša un vemšana parasti novērotas pēc straujas intravenozas preparāta ievadīšanas.

Nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots saistībā ar lielu devu terapijas shēmu (skatīt arī 4.4. apakšpunktu), apkopotas tabulā tālāk:

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā (lielu devu terapijas shēma)

Infekcijas un infestācijas

Nav zināmi

Aknu abscess

Psihiskie traucējumi

Nav zināmi

Personības izmaiņas^a

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Cerebrāli traucējumi, cerebellāri traucējumi, miegainība

Nav zināmi

Koma, krampji, perifērās motorās neiropātijas, perifērās sensorās neiropātijas

Acu bojājumi

Ļoti bieži

Radzenes bojājums

Sirds funkcijas traucējumi

Nav zināmi

Kardiomiopātija^b, sinusa bradikardija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži

Akūts respiratorā distresa sindroms, plaušu tūska

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Nekrotiskais kolīts

Nav zināmi

Gastrointestināla nekroze, gastrointestināla čūla, intestināla pneimatoze, peritonīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Aknu bojājums, hiperbilirubinēmija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Ādas lobīšanās

^a par personības izmaiņām tiek ziņots saistībā ar cerebrālu un cerebellāru disfunkciju.

^b ar sekojošu nāvi.

Citas nevēlamas blakusparādības

Pētījumā pacientiem, kas saņēma citarabīna vidēja lieluma devas (1 g/m²) ar vai bez citiem ķīmijterapeitiskiem līdzekļiem (meta – AMSA, daunorubicīnu, VP-16), attīstījās difūzs intersticiāls pneimonīts, bez skaidras norādes, ka to varētu būt izraisījusi CYTOSAR lietošana.

Pēkšņs respiratorā distresa sindroms, kas strauji progresē līdz plaušu tūskai un radiogrāfiski spilgti izteiktai kardiomegālijai, tika novērots pētījumā pēc lielu devu citarabīna terapijas shēmas nozīmēšanas leikozes recidīva ārstēšanai. Ir ziņots par letālu iznākumu.

Intratekāla lietošana

Visbiežāk ziņotās blakusparādības pēc intratekālas ievadīšanas bija slikta dūša, vemšana un drudzis; šīs reakcijas bija vieglas un sevi ierobežojošas. Ir ziņots par paraplēģiju. Tāpat ziņots par nekrotisko leikoencefalopātiju ar vai bez krampjiem; dažos gadījumos pacienti papildus saņēma arī intratekāli ievadītu metotreksātu un/vai hidrokortizonu, kā arī saņēmuši centrālās nervu sistēmas staru terapiju. Ir ziņots par izolētu neirotoksicitāti. Diviem pacientiem ziņots par aklumu remisijas fāzē, kuri vienlaicīgi bija saņēmuši sistēmisku ķīmijterapiju, profilaktisku centrālās nervu sistēmas staru terapiju un citarabīnu intratekāli.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīga, LV 1003 Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

CYTOSAR pārdozēšanas gadījumā nav antidota. 4,5 g/m² liela CYTOSAR deva ievadīta intravenozā infūzijā stundas laikā katras 12 stundas, kopā 12 devas, izraisīja nepieņemamu un neatgriezenisku CNS toksicitātes palielināšanos un nāvi.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi.

ATĶ kods L01B C01

Citarabīns ir pirimidīna nukleozīda analogs un ir pretaudzēju līdzeklis, kurš inhibē dezoksiribonukleīnskābes sintēzi. Tam piemīt arī pretvīrusu un imūnsupresīvās īpašības. Detalizēti citotoksicitātes mehānisma pētījumi in vitro liek domāt, ka primārā citarabīna iedarbība ir dezoksicitidīna sintēzes inhibīcija. Tomēr nozīmīga loma citostātiskajās un citocidālajās īpašībās varētu būt arī citidilkināzes inhibīcija un šī veidojuma apvienošana nukleīnskābēs.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās
Citarabīns nav iedarbīgs perorālas lietošanas gadījumā, mazāk kā 20% perorāli lietotās devas uzsūcas no kuņģa – zarnu trakta. Relatīvi pastāvīgu līmeni plazmā var sasniegt, zāles ievadot ilgstošas intravenozas infūzijas ceļā. Pēc citarabīna intramuskulāras un subkutānas ievadīšanas, radioaktivitātes maksimālais līmenis plazmā tiek sasniegts aptuveni pēc 20 – 60 minūtēm, un tas ir ievērojami mazāks nekā pēc intravenozas ievadīšanas. Daudziem pacientiem, kas saņēma vienādas zāļu devas, ir novērotas lielas atšķirības starp citarabīna līmeņiem plazmā. Daži pētījumi liecina, ka šīs atšķirības savstarpēji saistītas ar klīniskām atbildes reakcijām. Pastāv labas izredzes sasniegt hematoloģisku remisiju gadījumos, kad plazmā ir augsts līmenis.

Izkliede

Pie līmeņa plazmā terapeitiskās robežās 0,005 – 1 mg/l, 13,3% citarabīna saistās ar plazmas olbaltumiem. Terapeitiskās robežās zāļu saistīšanās procents bija neatkarīgs no zāļu koncentrācijas. Ievadot eksperimentālas citarabīna devas 2 vai 3 g/m² intravenozi ik 12 stundas, novēroja ievērojamu penetrāciju centrālājā nervu sistēmā. Šādas devas nodrošina daudz pilnīgāku citarabīna izplatīšanos smadzeņu cietajā apvalkā un mīkstajos apvalkos un, iespējams, smadzeņu parenhīmā, nekā ievadot intratekālas standartdevas. Pacientiem, kuriem citarabīna standartdevas ievadīja pastāvīgas subkutānas un intravenozas infūzijas ceļā CSF līmenis, nemainījās atkarībā no ievadīšanas ātruma.

Biotransformācija

Dezoksicitidīnkināze un citas nukleotīdu kināzes metabolizē citarabīnu līdz nukleotīdu trifosfātam, aktīvam DNS polimerāzes inhibētājam. Citarabīns fosforilēšanās ceļā pārveidojas savā aktīvajā formā leikēmiskās blastu šūnās un normālās kaulu smadzenēs. Citidīndeamināze ātri deaminē citarabīnu līdz neaktīvam uracilarabinozīdam (1 – β – D – arabinofuranoziluracilam). Šis process notiek galvenokārt aknās, mazākā mērā asinīs un citos audos. Iznāk, ka kināzes un deamināzes līmeņu līdzsvars varētu būt svarīgs šūnas jutības vai rezistences, pret citarabīnu, noteicošs faktors.

Eliminācija

Pēc citarabīna straujas intravenozas ievadīšanas, izdalīšanās no plazmas ir bifāziska. Sākotnējā ir izplatīšanās fāze ar pusperiodu aptuveni 10 minūtes, tai seko otra fāze – eliminācija ar 1 – 3 stundu pusperiodu. Aptuveni 24 stundās urīnā var noteikt 80% ievadītās radioaktivitātes, no kuriem aptuveni 90% tiek izvadīti 1 – β – D – arabinofuranoziluracila veidā.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Galvenā citarabīna devu ierobežojošā toksicitāte, ko novēroja visām pārbaudītajām sugām, ir mielosupresija, kas izpaužas kā megaloblastoze, retikulocitopēnija, leikopēnija, trombocitopēnija. Pie citiem mērķorgāniem pieder aknas, nieres un smadzenes. Citarabīns izraisījis plašus hromosomālus bojājumus, ieskaitot hromatīdu pārrāvumu un ir ziņots par ļaundabīgu transformāciju grauzēju šūnu kultūrā. Citarabīns ir embriotoksisks un teratogēns, un uz daudzām sugām iedarbojas toksiski gan perinatālajā, gan postnatālajā periodā. Nav ziņojumu par formāliem auglības pētījumiem, tomēr pelēm pēc citarabīna terapijas tika novērotas spermatozoīdu galviņu anomālijas.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

CYTOSAR 100 mg pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai:
flakonā ar 100 mg pulvera: sālsskābe un/vai nātrija hidroksīds (pH korekcijai),
ampulā ar 5 ml šķīdinātāja: benzilspirts, ūdens injekcijām.

CYTOSAR 1 g pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai:
flakonā ar 1 g pulvera: sālsskābe un/vai nātrija hidroksīds (pH korekcijai)

6.2. Nesaderība

Ir zināma CYTOSAR fizikāla nesaderība ar heparīnu, insulīnu, metotreksātu, 5 – fluoruracilu, penicilīniem, kā piem, oksacilīnu un penicilīnu G, un metilprednizolona nātrija sukcinātu.

Citarabīnu nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citiem preparātiem, izņemot 4.2. apakšpunktā minētos.

Pirms zāļu sajaukšanas ar jebkuru citu vielu, jānodrošina zāļu saderība.

6.3. Uzglabāšanas laiks

5 gadi.

Stabilitāte infūzijas šķīdumā

CYTOSAR ķīmiskās un fizikālās stabilitātes pētījumos novērots, ka citarabīns ir stabils 7 dienas istabas temperatūrā, ja iegūta 0,5 mg/ml koncentrācija stikla i/v pudelē vai i/v plastikas maisiņā samaisot ar injekciju ūdeni, 5% dekstrozes šķīdumu injekcijām un 0,9% nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām. Līdzīgi arī iegūstot 8 – 32 mg/ml koncentrāciju stikla i/v pudelē vai i/v plastikas maisiņā, citarabīns ir stabils 7 dienas istabas temperatūrā, - 20ºC un 4ºC temperatūrā samaisīts ar 5% dekstrozes šķīdumu injekcijām, 5% dekstrozes šķīdumu 0,2% nātrija hlorīda šķīdumā injekcijām un 0,9% nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām.

Citarabīns ir stabils istabas temperatūrā līdz 8 dienām 2 mg/ml koncentrācijā, 50 mekv/500 ml kālija hlorīda klātbūtnē, šķīdinot 5% dekstrozes šķīdumu ūdenī un 0,9% nātrija hlorīda šķīdumā.

Citarabīns ir stabils 7 dienas Travenol stikla pudelēs vai Viaflex maisiņos arī istabas temperatūrā un ledusskapja temperatūrā (8ºC) 0,2 – 1 mg/ml koncentrācijā, 50 mekv/l nātrija hidrogēnkarbonāta klātbūtnē, šķīdinot 5% dekstrozes šķīdumu ūdenī vai 5% dekstrozes šķīdumu 0,2% nātrija hlorīda šķīdumā.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25ºC.

Pēc CYTOSAR 1 g izšķīdināšanas, iegūtais šķīdums jāizlieto nekavējoties.

Pēc CYTOSAR 100 mg izšķīdināšanas ar pievienoto šķīdinātāju, iegūtais šķīdums jāuzglabā temperatūrā no 20ºC līdz 25ºC un jāizlieto 48 stundu laikā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

CYTOSAR 100 mg: stikla flakons ar pulveri un stikla ampula ar šķīdinātāju.

CYTOSAR 1 g: stikla flakons ar pulveri.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Īpaši piesardzības pasākumi attiecībā uz citotoksisku līdzekļu sagatavošanu lietošanai un iznīcināšanu:

personālam jābūt apmācītam;

grūtnieces nedrīkst strādāt ar šo preparātu;

personālam jānēsā aizsargtērps: aizsargbrilles, halāti, vienreiz lietojamie cimdi un maskas;

sagatavošanas darbiem jāparedz speciāla vieta (vēlams, ar laminārās plūsmas sistēmu). Darba virsma jāaizsargā ar vienreiz lietojamo absorbcijas papīru, kuram aizmugures puse noklāta ar plastmasu;

visi priekšmeti, ko lieto ievadīšanas vai tīrīšanas laikā, jāievieto atkritumu iznīcināšanas maisos sadedzināšanai augstā temperatūrā;

nonākot kontaktā ar ādu, skartā vieta nekavējoties jāmazgā ar ziepēm un ūdeni;

nonākot kontaktā ar gļotādu, skartā vieta nekavējoties jāmazgā ar lielu ūdens daudzumu; jāgriežas pie ārsta.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

PFIZER EUROPE MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Beļģija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

CYTOSAR 100 mg: 98-0212

CYTOSAR 1g: 98-0214

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1998. gada 22. aprīlis

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. gada 24. oktobris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

05/2018

^* Med Pediatr Oncol.1982; 10 Suppl. 1:193-200 “Use Of Cytosar In Pediatric Acute Myelocytic Leukemia And Leukemic Meningitis”.

98-0212/IA/007; 98-0214/IA/006; Pfleet2018-0038769 SASKAŅOTS ZVA 09-08-2018

PAGE 1