Cinacalcet Accord

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Cinacalcet Accord 30 mg apvalkotās tabletes.

Cinacalcet Accord 60 mg apvalkotās tabletes.

Cinacalcet Accord 90 mg apvalkotās tabletes.

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 30 mg cinakalceta (cinacalcetum) (hidrohlorīda veidā).

Katra apvalkotā tablete satur 60 mg cinakalceta (cinacalcetum) (hidrohlorīda veidā).

Katra apvalkotā tablete satur 90 mg cinakalceta (cinacalcetum) (hidrohlorīda veidā).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katra 30 mg apvalkotā tablete satur 67,2 mg laktozes monohidrāta.

Katra 60 mg apvalkotā tablete satur 134,3 mg laktozes monohidrāta.

Katra 90 mg apvalkotā tablete satur 202,0 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotās tabletes (tabletes).

Cinacalcet Accord 30 mg apvalkotās tabletes: gaiši zaļa, ovāla, abpusēji izliekta apvalkota tablete 9,6-10,0 mm garumā ar iespiedumu “C” vienā pusē un “30” otrā pusē.

Cinacalcet Accord 60 mg apvalkotās tabletes : gaiši zaļa, ovāla, abpusēji izliekta apvalkota tablete 12,3-12,7 mm garumā ar iespiedumu “C” vienā pusē un “60” otrā pusē.

Cinacalcet Accord 90 mg apvalkotās tabletes : gaiši zaļa, ovāla, abpusēji izliekta apvalkota tablete 14,05-14,45 mm garumā ar iespiedumu “C” vienā pusē un “90” otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Sekundārā hiperparatireoze (HPT) ārstēšana slimniekiem ar nieru slimības beigu stadiju (ESRD - end-stage renal disease), kam veic uzturošu dialīzes terapiju.

Nepieciešamības gadījumā Cinacalcet Accord var lietot kā terapeitiskas shēmas sastāvdaļu, kurā ietilpst fosfātu saistītāji un/vai D vitamīna steroli (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Hiperkalciēmijas mazināšana slimniekiem ar:

epitēlijķermenīšu karcinomu,

primāru HPT, kuriem, pamatojoties uz kalcija līmeni serumā, būtu indicēta paratireoīdektomija (kā noteikts attiecīgajās ārstēšanas vadlīnijās), bet kuriem paratireoīdektomiju nevar veikt klīniskā stāvokļa dēļ vai tā ir kontrindicēta.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Sekundāra hiperparatireoze

Pieaugušie un gados vecāki pacienti (> 65 g. v.)

Ieteicamā sākuma deva pieaugušajiem ir 30 mg vienreiz dienā. Cinacalcet Accord devu pielāgo katras 2-4 nedēļas līdz maksimālai devai 180 mg vienu reizi dienā, lai pacientiem ar dialīzi sasniegtu PTH (paratireoīdā hormona) mērķa līmeni 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) intaktā PTH (iPTH) izmeklējumā. PTH līmenis jānosaka vismaz 12 stundas pēc Cinacalcet Accord devas. Jāvadās pēc pašreizējām ārstēšanas vadlīnijām.

PTH jānovērtē 1 līdz 4 nedēļas pēc terapijas ar Cinacalcet Accord uzsākšanas vai devas pielāgošanas. PTH nepieciešams kontrolēt apmēram ik pēc 1-3 balstterapijas mēnešiem. PTH līmeņa novērtēšanai var izmantot vai nu intakto PTH (iPTH) vai bio-intakto PTH (biPTH); ārstēšana ar cinakalceta nemaina iPTH un biPTH attiecību.

Devu titrēšanas laikā bieži jākontrolē kalcija līmenis serumā, kā arī 1 nedēļas laikā pēc terapijas ar Cinacalcet Accord uzsākšanas vai devas pielāgošanas. Līdzko uzturošā deva ir noskaidrota, kalcija līmenis serumā jānosaka apmēram reizi mēnesī. Ja kalcija līmenis samazinās zem normas, jāveic atbilstoši pasākumi, ieskaitot vienlaicīgas terapijas pielāgošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Bērni un pusaudži

Cinacalcet Accord nav indicēts lietošanai bērniem un pusaudžiem, jo nav informācijas par drošumu un efektivitāti (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Epitēlijķermenīšu karcinoma un primāra hiperparatireoze

Pieaugušie un gados vecāki pacienti (> 65 g. v.)

Ieteicamā Cinacalcet Accord sākumdeva pieaugušajiem ir 30 mg divreiz dienā. Cinacalcet Accord deva pēc nepieciešamības jāpielāgo ik katras 2-4 nedēļas ar secīgām 30 mg devām divreiz dienā, 60 mg divreiz dienā, 90 mg divreiz dienā un 90 mg trīs vai četras reizes dienā, lai samazinātu kalcija koncentrāciju serumā līdz normas augšējai robežai vai zemāk. Maksimālā deva, kas lietota klīniskos pētījumos, bija 90 mg četras reizes dienā.

Seruma kalcija līmenis jānosaka 1 nedēļas laikā pēc Cinacalcet Accord terapijas uzsākšanas vai devas pielāgošanas. Kad uzturošā deva ir noskaidrota, kalcija līmenis serumā jānosaka ik pēc 2-3 mēnešiem. Kad cinakalceta devas pielāgota līdz maksimālajai, periodiski jākontrolē kalcija līmenis serumā; ja klīniski nozīmīga kalcija līmeņa samazināšanās serumā netiek uzturēta, jāapsver cinakalceta terapijas pārtraukšana (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Bērni un pusaudži

Cinacalcet Accord nav indicēts lietošanai bērniem un pusaudžiem, jo nav informācijas par drošumu un efektivitāti (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Nav nepieciešams mainīt sākuma devu. Cinacalcet Accord piesardzīgi jālieto pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem, un ārstēšana rūpīgi jāuzrauga devas pielāgošanas un turpmākās ārstēšanas laikā (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai. Ieteicams cinakalceta lietot kopā ar ēdienu vai tūlīt pēc ēšanas, jo pētījumos konstatēts, ka cinakalceta biopieejamība paaugstinās, ja to lieto kopā ar ēdienu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tabletes jālieto veselas, nepārdalītas.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Kalcija līmenis serumā

Ārstēšanu ar cinakalceta nedrīkst sākt, ja kalcija līmenis (kas koriģēts pret albumīnu) serumā pacientam ir zemāks par normas apakšējo robežu.

Pacientiem, kuri ārstēti ar cinakalceta, tostarp pediatriskiem pacientiem saistībā ar hipokalciēmiju ziņots par dzīvībai bīstamiem notikumiem un letālu iznākumu. Hipokalciēmijas izpausmes var ietvert parestēzijas, mialģiju, kolikas, tetāniju un krampjus. Sekundāri hipokalciēmijai kalcija līmeņa pazemināšanās serumā var arī pagarināt QT intervālu, potenciāli izraisot kambaru aritmiju. Pacientiem, kuri ārstēti ar cinakalcetu, ziņots par QT intervāla pagarināšanās un kambaru aritmijas gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ieteicams ievērot piesardzību pacientiem ar citiem QT intervāla pagarināšanās riska faktoriem, piemēram, pacientiem ar zināmu iedzimtu gara QT intervāla sindromu vai pacientiem, kuri saņem zāles, par kurām zināms, ka tās izraisa QT intervāla pagarināšanos.

Tā kā cinakalcets pazemina kalcija līmeni serumā, pacients rūpīgi jānovēro, vai nerodas hipokalciēmija (skatīt 4.2. apakšpunktu). Kalcija līmenis serumā jānosaka 1 nedēļas laikā pēc Cinacalcet Accord lietošanas uzsākšanas vai devas pielāgošanas. Kad uzturošā deva noskaidrota, kalcija līmenis serumā jānosaka apmēram reizi mēnesī.

Ja kalcija līmenis serumā nokrītas zem 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) un/vai rodas hipokalciēmijas simptomi, ieteicama šāda rīcība:

Kalcija līmeņa serumā vērtība vai

hipokalciēmijas klīniskie simptomi

Ieteikumi

< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) un > 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) vai hipokalciēmijas klīniskie simptomi

Atbilstoši klīniskajam vērtējumam kalcija līmeņa paaugstināšanai serumā var izmantot kalciju saturošus fosfātu saistītājus, D vitamīna sterolus un/vai pielāgot dialīzes šķidruma kalcija koncentrāciju.

< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) un > 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) vai ilgstoši hipokalciēmijas simptomi, neraugoties uz mēģinājumiem paaugstināt kalcija līmeni

Samazināt cinakalceta devu vai pārtraukt tās lietošanu.

≤ 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) vai ilgstoši hipokalciēmijas simptomi, un D vitamīna devu nevar palielināt

Pārtraukt cinakalceta lietošanu, līdz kalcija līmenis sasniedzis 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) un/vai hipokalciēmijas simptomi izzuduši. Ārstēšana jāatsāk, izmantojot nākamo mazāko cinakalceta devu.

No pacientiem ar hronisku nieru slimību (HNS), kuriem veica dialīzes un lietoja cinakalceta, apmēram 30% pacientu kalcija līmeņa serumā vērtība vismaz reizi bija mazāka nekā 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l).

Cinakalcets nav indicēts HNS pacientiem, kuriem neveic dialīzes. Pētījumos konstatēts, ka HNS pacientiem, kuriem neveica dialīzes un kuri tika ārstēti ar cinakalcetu, bija palielināts hipokalciēmijas risks (kalcija līmenis serumā < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]), salīdzinot ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar cinakalcetu un kuriem tika veiktas dialīzes, kas var būt sakarā ar zemāku sākotnējo kalcija līmeni un/vai reziduālas nieru funkcijas esamību.

Krampji

Klīniskos pētījumos ar Cinacalcet Accord ārstēto pacientu grupā krampjus novēroja 1,4 %, bet placebo grupā –0,7 %. Lai gan pamatojums ziņotajai atšķirībai krampju biežumā nav skaidrs, krampju slieksnis pazeminās līdz ar izteiktu seruma kalcija līmeņa pazemināšanos.

Hipotensija un/vai sirds mazspējas pasliktināšanās

Pēcreģistrācijas drošuma uzraudzības laikā ziņots par atsevišķiem idiosinkrātiskiem hipotensijas un/vai sirds mazspējas pastiprināšanās gadījumiem pacientiem ar sirdsdarbības traucējumiem, kuros nevar pilnībā izslēgt cēloņsakarību ar cinakalcetu, kas var būt pastarpināta ar kalcija līmeņa pazemināšanos serumā. Klīniskā pētījuma dati parādīja, ka hipotensija bija 7 % ar cinakalcetu ārstētiem pacientiem, 12 % ar placebo ārstētiem pacientiem, un sirds mazspēja bija 2 % pacientu, kuri saņēma cinakalcetu vai placebo.

Vispārēja rakstura

Var attīstīties adinamiskā kaulu slimība, ja PTH līmenis hroniski tiek nomākts aptuveni 1,5 reizes zem normas augšējās robežas, nosakot iPTH. Ja pacientiem, kurus ārstē ar cinakalceta, PTH līmenis samazinās zem ieteiktā mērķa diapazona, Cinacalcet Accord un/vai D vitamīna sterolu deva jāsamazina vai terapija jāpārtrauc.

Testosterona līmenis

Testosterona līmenis pacientiem ar nieru slimības beigu stadiju bieži ir zemāks par normu. Klīniskā pētījumā ar nieru slimības beigu stadijas (ESRD) pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze, brīvā testosterona līmenis pēc 6 mēnešu ārstēšanas samazinājās vidēji par 31,3 % ar cinakalceta ārstētiem pacientiem un par 16,3 % placebo saņēmušo grupā. Pētījuma atklātajā pagarinātajā fāzē ar cinakalceta ārstētiem pacientiem 3 gadu laikā netika novērota brīvā un kopējā testosterona koncentrācijas turpmāka samazināšanās. Šīs seruma testosterona daudzuma samazināšanās klīniskā nozīme nav zināma.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (pēc Child-Pugh klasifikācijas) cinakalceta līmenis plazmā var būt 2-4 reizes augstāks, tāpēc šādiem pacientiem Cinacalcet Accord jālieto piesardzīgi, un terapijas laikā tie rūpīgi jāuzrauga (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Laktoze

Šīs zāles nedrīkst lietot pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesamību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz cinakalcetu

Cinakalcetu daļēji metabolizē enzīms CYP3A4. Ketokonazola, kas ir spēcīgs CYP3A4 inhibitors, vienlaikus lietošana pa 200 mg divreiz dienā paaugstināja cinakalceta līmeni apmēram 2 reizes. Var būt nepieciešama cinakalceta devas pielāgošana, ja pacients, kurš saņem Cinacalcet Accord, uzsāk vai pārtrauc lietot šī enzīma spēcīgu inhibitoru (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, telitromicīnu, vorikonazolu, ritonavīru) vai induktoru (piemēram, rifampicīnu).

Dati in vitro norāda, ka cinakalcets daļēji tiek metabolizēts ar CYP1A2. Smēķēšana inducē CYP1A2; cinakalceta klīrenss smēķētājiem bija par 36-38 % lielāks nekā nesmēķētājiem. Nav pētīta CYP1A2 inhibitoru (piemēram, fluvoksamīna, ciprofloksacīna) ietekme uz cinakalceta līmeni plazmā. Var būt nepieciešams pielāgot devu, ja pacients uzsāk vai pārtrauc smēķēt terapijas ar cinakalcetu laikā, vai arī uzsāk vai pārtrauc vienlaikus terapiju ar spēcīgu CYP1A2 inhibitoru.

Kalcija karbonāts: kalcija karbonāta vienlaikus lietošana (vienreizēja 1500 mg deva) neizmainīja cinakalceta farmakokinētiku.

Sevelamērs: sevelamēra vienlaikus lietošana (2400 mg trīsreiz dienā) neietekmēja cinakalceta farmakokinētiku.

Pantoprazols: pantoprazola vienlaikus lietošana (80 mg vienu reizi dienā) neizmainīja cinakalceta farmakokinētiku.

Cinakalceta ietekme uz citām zālēm

Zāles, ko metabolizē P450 2D6 enzīms (CYP2D6): cinakalcets ir spēcīgs CYP2D6 inhibitors. Var būt nepieciešams pielāgot vienlaikus lietoto zāļu devu, ja Cinacalcet Accord ordinē ar zālēm, kuru deva ir individuāli titrēta, kurām ir šaurs terapeitiskās darbības indekss un kas tiek metabolizētas galvenokārt ar CYP2D6 (piemēram, flekainīdu, propafenonu, metoprololu, dezipramīnu, nortriptilīnu, klomipramīnu).

Dezipramīns: lietojot 90 mg cinakalceta vienreiz dienā vienlaikus ar 50 mg dezipramīna, tricikliskā antidepresanta, ko metabolizē galvenokārt CYP2D6, cilvēkiem ar intensīvu CYP2D6 metabolismu ievērojami palielinājās dezipramīna iedarbība: 3,6 reizes (90 % TI 3,0; 4,4).

Dekstrometorfāns: vairāku cinakalceta 50 mg devu lietošana palielināja 11 reizes 30 mg dekstrometorfāna (ko metabolizē galvenokārt CYP2D6) AUC cilvēkiem ar intensīvu CYP2D6 metabolismu.

Varfarīns: cinakalceta atkārtotas devas neietekmēja varfarīna farmakokinētiku vai farmakodinamiku (nosakot protrombīna laiku un asinsreces VII faktoru). Tas, ka cinakalcets neietekmē R- un S-varfarīna farmakokinētiku un nenotiek autoindukcija pēc atkārtotām devām, norāda, ka cinakalcets nav CYP3A4, CYP1A2 vai CYP2C9 induktors cilvēkiem.

Midazolāms: cinekalceta (90 mg) lietošana vienlaicīgi ar CYP3A4 un CYP3A5 substrātu midazolāmu (2 mg) iekšķīgai lietošanai neietekmēja midazolāma farmakokinētiku. Šie dati rāda, ka cinakalcets nevarētu ietekmēt farmakokinētiku tajās zāļu grupās, ko metabolizē CYP3A4 un CYP3A5, piemēram, noteiktus imūnsupresantus, tostarp ciklosporīnu un takrolīmu.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav klīnisku datu par cinakalceta lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem nenorāda uz tiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību. Nav novērota embrionālā/augļa toksicitāte pētījumos ar grūsnām žurkām un trušiem, izņemot augļa ķermeņa masas samazināšanos žurkām pēc mātei toksiskām devām (skatīt 5.3. apakšpunktu). Cinacalcet Accord var lietot grūtniecības laikā tikai tad, ja potenciālais ieguvums attaisno varbūtējo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai cinakalcets izdalās mātes pienā. Cinakalcets izdalās laktējošu žurku pienā ar lielu piena/plazmas attiecību. Pēc rūpīgas ieguvuma/riska novērtēšanas jāpieņem lēmums pārtraukt vai nu bērna barošanu ar krūti vai ārstēšanu ar Cinacalcet Accord.

Fertilitāte

Nav klīnisku datu attiecībā uz cinakalceta ietekmi uz auglību. Pētījumos ar dzīvniekiem ietekmes uz auglību nebija.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr dažas blakusparādības var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Sekundāra hiperparatireoze, epitēlijķermenīšu karcinoma un primāra hiperparatireoze

Pamatojoties uz pieejamiem datiem par pacientiem, kuri saņēma cinakalcetu placebo kontrolētos pētījumos un vienas grupas pētījumos, visbiežāk ziņotās blakusparādības bija slikta dūša un vemšana. Lielākai daļai pacientu slikta dūša un vemšana bija viegla līdz vidēji smaga un pēc rakstura pārejoša. Terapijas pārtraukšana nevēlamu blakusparādību dēļ galvenokārt bija saistīta ar sliktu dūšu un vemšanu.

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Nevēlamas blakusparādības, kas vismaz varbūtēji ir attiecināmas uz ārstēšanu ar cinakalcetu placebo kontrolētos pētījumos un vienas grupas pētījumos, pamatojoties uz labāko pierādījumu cēloņsakarības vērtējumu, izmantojot šādu vienošanos: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000).

Nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums kontrolētos klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzē ir:

MedDRA orgānu sistēmas klase

Blakusparādību biežums

Blakusparādības

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži*

Paaugstinātas jutības reakcijas

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži*

Anoreksija

Bieži*

Samazināta ēstgriba

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži*

Krampji†

Bieži*

Reibonis

Bieži*

Paraestēzija

Bieži*

Galvassāpes

Sirds funkcijas traucējumi

Nav zināms*

Sirds mazspējas pasliktināšanās†

Nav zināms*

QT intervāla pagarināšanās un kambaru aritmija sekundāri hipokalciēmijai†

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipotensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Augšējo elpceļu infekcija

Bieži

Dispnoja

Bieži

Klepus

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša

Ļoti bieži

Vemšana

Bieži

Dispepsija

Bieži

Caureja

Bieži

Sāpes vēderā

Bieži

Sāpes vēdera augšdaļā

Bieži

Aizcietējums

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

Mialģija

Bieži

Bieži

Muskuļu spazmas

Muguras sāpes

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

Astēnija

Izmeklējumi

Bieži

Hipokalciēmija†

Bieži

Hiperkalciēmija

Bieži

Pazemināts testosterona līmenis†

†skatīt 4.4. apakšpunktu

*skatīt „c” sadaļu

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Paaugstinātas jutības reakcijas

Cinakalceta pēcreģistrācijas periodā konstatētas paaugstinātas jutības reakcijas, ieskaitot angioneirotisko tūsku un nātreni. Atsevišķu izvēlētu blakusparādību, tostarp angioneirotiskās tūskas un nātrenes biežumu pēc pieejamiem datiem nevar noteikt.

Hipotensija un/vai sirds mazspējas pasliktināšanās

Ar cinakalcetu ārstētiem pacientiem ar sirdsdarbības traucējumiem pēcreģistrācijas drošuma uzraudzības laikā ir bijuši ziņojumi par idiosinkrātiskiem hipotensijas un/vai sirds mazspējas pasliktināšanās gadījumiem, kuru biežumu pēc pieejamiem datiem nevar noteikt.

QT intervāla pagarināšanās un kambaru aritmija sekundāri hipokalciēmijai

Cinakalceta lietošanas pēcreģistrācijas periodā konstatēta QT intervāla pagarināšanās un kambaru aritmija sekundāri hipokalciēmijai, kuru biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Cinakalcets nav paredzēta lietošanai bērniem. Cinakalceta drošums un efektivitāte pediatriskai populācijai nav noteikta. Pediatriskā klīniskā pētījumā pacientam ar smagu hipokalciēmiju ziņots par letālu

iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Pacientiem, kuriem veica dialīzi, drošas bija devas, pielāgotas līdz 300 mg vienreiz dienā.

Cinakalceta pārdozēšana var izraisīt hipokalciēmiju. Pārdozēšanas gadījumā pacienti jānovēro attiecībā uz hipokalciēmijas pazīmēm, un ārstēšanai jābūt simptomātiskai un atbalstošai. Tā kā cinakalcets lielā mērā saistās ar proteīniem, hemodialīze nav efektīva pārdozēšanas ārstēšanai.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: kalcija homeostāzes regulētāji, anti-paratireoīdie līdzekļi, ATĶ kods: H05BX01.

Darbības mehānisms

Kalcija jutīgie receptori epitēlijķermenīšu galveno šūnu virsmā ir svarīgākais PTH sekrēcijas regulētājs. Cinakalcets ir kalcimimētisks līdzeklis, kas tieši pazemina PTH līmeni, paaugstinot kalcija jutīgo receptoru jutību pret ekstracelulāro kalciju. Ar PTH samazināšanos ir saistīta vienlaikus arī seruma kalcija līmeņa pazemināšanās.

PTH līmeņa pazemināšanās korelē ar cinakalceta koncentrāciju.

Pēc līdzsvara stāvokļa sasniegšanas kalcija koncentrācija serumā paliek konstanta visu dozēšanas intervālu.

Sekundāra hiperparatireoze

Tika veikti trīs 6 mēnešus ilgi dubultmaskēti, placebo kontrolēti klīniski pētījumi ar nieru slimības beigu stadijas pacientiem ar nekontrolētu sekundāru HPT, kuriem veica dialīzi (n=1136). Demogrāfiskie un sākumstāvokļa raksturlielumi bija zīmīgi dialīzes pacientu populācijai ar sekundāru HPT. Vidējā sākumstāvokļa iPTH koncentrācija 3 pētījumos cinakalceta un placebo grupā bija atbilstoši 733 un 683 pg/ml (77,8 un 72,4 pmol/l). Pētījuma sākumā 66 % pacientu saņēma D vitamīna sterolus un > 90 % fosfātu saistītājus. Ar cinakalcetu ārstētiem pacientiem tika novērota nozīmīga iPTH, seruma kalcija-fosfāta produkta (Ca x P), kalcija un fosfāta samazināšanās, salīdzinot ar tiem, kuri saņēma placebo un standarta aprūpi, un rezultāti bija saskanīgi visos trijos pētījumos. Katrā pētījumā primārais mērķa kritērijs (pacientu īpatsvars ar iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l)) sasniedza 41 %, 46 % un 35 % pacientu, kuri saņēma cinakalcetu, salīdzinot ar 4 %, 7 % un 6 % pacientu, kuri saņēma placebo. Aptuveni 60 % ar cinakalcetu ārstēto pacientu sasniedza iPTH līmeņa pazemināšanos par ≥ 30 %, un šis efekts sakrita ar sākumstāvokļa iPTH līmeņa spektru. Ca x P, kalcija un fosfāta līmeņa vidējais samazinājums serumā bija attiecīgi 14 %, 7 % un 8 %.

iPTH un Ca x P samazināšanās ārstēšanas laikā tika saglabāta līdz 12 mēnešiem. Cinakalcets samazināja iPTH, Ca x P, kalcija un fosfāta līmeni neatkarīgi no sākumstāvokļa iPTH vai Ca x P līmeņa, dialīzes modalitātes (peritoneālā dialīze attiecībā pret hemodialīzi), dialīzes ilguma un neatkarīgi no D vitamīna sterolu lietošanas.

PTH samazināšanās bija saistīta ar nenozīmīgu kaulu metabolisma marķierlielumu samazināšanos (kaulu specifiskā sārmainā fosfatāze, N-telopeptīds, kaulu pildījums un kaulu fibroze). 6 un 12 mēnešu klīnisko pētījumu kopējie dati pēc Kaplana-Meijera kaulu lūzuma un paratireoīdektomijas metodes vērtējuma bija nozīmīgi zemāki cinakalceta grupā, salīdzinot ar kontrolgrupu.

Klīniskie pētījumi pacientiem ar hronisku nieru slimību un sekundāru HPT bez dialīzēm norāda, ka cinakalcets samazināja PTH līmeni līdzīgā mērā kā pacientiem ar nieru slimības beigu stadiju un sekundāru HPT, kam veica dialīzes. Tomēr efektivitātes, drošuma, optimālu devu un terapijas mērķi nav noskaidroti nieru mazspējas predialīzes pacientiem. Šie pētījumi rāda, ka hroniskas nieru slimības pacientiem, kuri nesaņem dialīzes un tiek ārstēti ar cinakalcetu, ir paaugstināts hipokalciēmijas risks, salīdzinot ar cinakalcetu ārstētiem nieru slimības beigu stadijas pacientiem, kuri saņem dialīzes; tas var būt sakarā ar zemāku sākotnējo kalcija līmeni un/vai reziduālas nieru funkcijas esamību.

EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) bija randomizēts, dubultakls klīnisks pētījums, kas novērtēja cinakalcetu HCl vs placebo, lai mazinātu visu cēloņu mirstības un kardiovaskulāro notikumu risku 3 883 pacientiem ar sekundāru HPT un HNS, kam tika veikta dialīze. Pētījums nesasniedza tā galveno mērķi demonstrēt visu cēloņu mirstības vai kardiovaskulāro notikumu riska mazināšanos, ieskaitot miokarda infarktu, hospitalizāciju nestabilas stenokardijas, sirds mazspējas vai perifēro vaskulāro notikumu dēļ (riska koeficients HR 0,93, 95% TI: 0,85, 1,02; p = 0,112). Pēc pielāgošanas sākotnējiem raksturlielumiem sekundārā analīzē primārā saliktā mērķa kritērija HR bija 0,88; 95% TI: 0,79, 0,97.

Epitēlijķermenīšu karcinoma un primāra hiperparatireoze

Vienā pētījumā 46 pacienti (29 ar epitēlijķermenīšu karcinomu un 17 ar primāru HPT (ar neizdevušos vai kontrindicētu paratireoīdektomiju)), saņēma cinakalcetu līdz 3 gadiem ilgi (vidēji 328 dienas pacientiem ar epitēlijķermenīšu karcinomu un vidēji 347 dienas pacientiem ar primāru HPT). Cinakalcetu ordinēja devu robežās no 30 mg divreiz dienā līdz 90 mg četrreiz dienā. Galvenais pētījuma mērķa kritērijs bija seruma kalcija līmeņa samazināšanās ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). Pacientiem ar epitēlijķermenīšu karcinomu vidējais kalcija līmenis serumā samazinājās no 14,1 mg/dl līdz 12,4 mg/dl (3,5 mmol/l līdz 3,1 mmol/l), kamēr pacientiem ar primāru HPT kalcija līmenis serumā samazinājās no 12,7 mg/dl līdz 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l līdz 2,6 mmol/l). Astoņpadsmit no 29 pacientiem (62 %) ar epitēlijķermenīšu karcinomu un 15 no 17 pacientiem (88 %) ar primāru HPT sasniedza seruma kalcija samazināšanos ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l).

28 nedēļu placebo kontrolētā pētījumā tika iekļauti 67 pacienti ar primāru HPT, kuri atbilda paratireoīdektomijas kritērijiem, pamatojoties uz koriģēto kopējo kalcija līmeni serumā > 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l), bet ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l ), taču kuriem nevarēja veikt paratireoīdektomiju. Cinakalceta lietošana tika uzsākta ar devu 30 mg divas reizes dienā un titrēta, lai koriģēto kopējo kalcija koncentrāciju serumā uzturētu normas robežās. Procentuāli ievērojami vairāk ar cinakalcetu

ārstēto pacientu sasniedza vidējo koriģēto kopējo kalcija koncentrāciju serumā ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) un ≥ 1 mg/dl (0,25 mmol/l) samazinājumu no sākotnējās vidējās koriģētās kopējās kalcija koncentrācijas serumā, salīdzinot ar placebo ārstētiem pacientiem (attiecīgi 75,8% salīdzinājumā ar 0% un 84,8% salīdzinājumā ar 5,9%).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas Cinacalcet Accord lietošanas cinakalceta maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta aptuveni 2-6 stundās. Pamatojoties uz salīdzinošu pētījumu rezultātiem, cinakalceta absolūtā biopieejamība tukšā dūšā tiek vērtēta apmēram 20-25 %. Cinacalcet Accord lietojot ar ēdienu, cinakalceta biopieejamība palielinās apmēram par 50-80 %. Cinakalceta koncentrācijas paaugstināšanās plazmā nav atkarīga no tauku daudzuma ēdienā.

Devās virs 200 mg absorbcija bija piesātināta, iespējams, sliktās šķīdības dēļ.

Izkliede

Izkliedes tilpums ir liels (apmēram 1000 litru), kas norāda uz plašu izkliedi. Apmēram 97 % cinakalceta saistās ar plazmas proteīniem un minimāli izkliedējas sarkanajās asins šūnās. Pēc absorbcijas cinakalceta koncentrācija samazinās divfāziski ar sākotnējo eliminācijas pusperiodu apmēram 6 stundas un terminālo eliminācijas pusperiodu 30-40 stundas. Cinakalceta līdzsvara stāvokļa līmenis tiek sasniegts 7 dienās ar minimālu uzkrāšanos. Cinakalceta farmakokinētika nemainās laikā.

Biotransformācija

Cinakalcetu metabolizē vairāki enzīmi, galvenokārt CYP3A4 un CYP1A2 (CYP1A2 ieguldījums metabolismā nav raksturots klīniski). Galvenie cirkulējošie metabolīti nav aktīvi. Pamatojoties uz in vitro datiem, cinakalcets ir spēcīgs CYP2D6 inhibitors, bet tas nav ne citu CYP enzīmu inhibitors klīniskās koncentrācijās, tostarp CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4, ne arī CYP1A2, CYP2C19 un CYP3A4 induktors.

Eliminācija

Pēc 75 mg radioiezīmētas devas veseliem brīvprātīgajiem cinakalcets strauji un plaši tiek metabolizēts oksidatīvi ar sekojošu konjugāciju. Radioaktivitātes eliminācijas galvenais ceļš bija renāla metabolītu ekskrēcija. Aptuveni 80 % devas tika atgūti no urīna un 15 % no izkārnījumiem.

Linearitāte/nelinearitāte

Cinakalceta AUC and Cmax palielinās gandrīz lineāri pēc dienas devas diapazonā 30-180 mg vienu reizi dienā.

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība

Drīz pēc devas lietošanas PTH sāk samazināties līdz viszemākajam līmenim apmēram 2-6 stundas pēc devas, kas atbilst cinakalceta Cmax. Pēc tam, kad cinakalceta līmenis sāk pazemināties, PTH līmenis paaugstinās līdz 12 stundām ilgi pēc devas lietošanas, un tad PTH nomākums paliek apmēram konstants līdz vienreiz dienā lietotās devas intervāla beigām. PTH līmenis cinakalceta klīniskos pētījumos tika mērīts dozēšanas intervāla beigās.

Gados vecāki pacienti: cinakalceta farmakokinētikā nav no vecuma atkarīgu klīniski nozīmīgu atšķirību.

Nieru mazspēja: cinakalceta farmakokinētikas profils pacientiem ar vieglu, vidēji smagu vai smagu nieru mazspēju, kā arī ar hemodialīzi vai peritoneālo dialīzi ir līdzīgs veseliem brīvprātīgajiem.

Aknu mazspēja: viegli aknu funkcijas traucējumi sevišķi neietekmēja cinakalceta farmakokinētiku. Salīdzinot ar indivīdiem ar normālu aknu funkciju cinakalceta vidējais AUC bija divreiz lielāks pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem un četrreiz augstāks pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Cinakalceta eliminācijas pusperiods pagarinās par 33 % pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem un par 70 % ar smagiem, ja aknu darbības traucējumiem. Aknu darbības traucējumi neietekmē cinakalceta saistību ar proteīniem. Tā kā devas tiek pielāgotas katram individuāli, pamatojoties uz drošuma un efektivitātes parametriem, pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama papildu devas pielāgošana (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Dzimums: cinakalceta klīrenss sievietēm var būt zemāks nekā vīriešiem. Tā kā devas tiek pielāgotas katram individuāli, nav nepieciešama papildu devas pielāgošana atkarībā no dzimuma.

Pediatriskā populācija: cinakalceta farmakokinētika tika pētīta 12 bērniem (vecumā no 6 līdz 17 gadiem) ar HNS, kuriem veic dialīzes, pēc vienas 15 mg devas iekšķīgas lietošanas. Vidējās AUC un C max vērtības (23,5 (robežās no 7,22 līdz 77,2) ng*h/ml un attiecīgi 7,26 (robežās no 1,80 līdz 17,4) ng/ml), bija aptuveni 30 % robežās, salīdzinot ar vidējām AUC un C max vērtībām, ko novēroja pētījumā ar veseliem pieaugušajiem pēc vienas 30 mg devas lietošanas (attiecīgi 33,6 (robežās no 4,75 līdz 66,9) ng*h/ml un 5,42 (robežās no 1,41 līdz 12,7) ng/ml). Ņemot vērā ierobežotos datus par bērniem, nevar izslēgt dotās cinakalceta devas lielākas iedarbības iespējamību bērniem ar mazāku ķermeņa masu/gados jaunākiem bērniem, salīdzinot ar bērniem ar lielāku ķermeņa masu/gados vecākiem bērniem. Farmakokinētika bērniem pēc atkārtotu devu lietošanas nav pētīta.

Smēķēšana: cinakalceta klīrenss smēķētājiem ir augstāks nekā nesmēķētājiem, iespējams, sakarā ar CYP1A2 mediētā metabolisma indukciju. Ja pacients uzsāk vai pārtrauc smēķēšanu, cinakalceta līmenis plazmā var mainīties, un var būt nepieciešams pielāgot devu.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Cinakalcets nebija teratogēns trušiem devās, kas, rēķinot pēc AUC, bija 0,4 no maksimālās devas cilvēkam sekundāra HPT ārstēšanai (180 mg dienā). Deva, kas, rēķinot pēc AUC, 4,4 reizes pārsniedza maksimālo cilvēkam ieteicamo devu sekundāra HPT ārstēšanai, nebija teratogēna žurkām. Deva, kas 4 reizes pārsniedza maksimālo cilvēkam ieteicamo 180 mg dienas devu, neietekmēja mātīšu un tēviņu fertilitāti (drošuma intervāls nelielai pacientu daļai, kas saņēma maksimālo klīnisko dienas devu 360 mg, varētu būt apmēram puse no iepriekš minētās).

Pēc lielākās devas grūsnām žurkām novēroja nelielu ķermeņa masas un barības patēriņa samazināšanos. Augļu svars bija samazināts žurkām pēc devām, ja mātītēm bija smaga hipokalciēmija. Noskaidrots, ka cinakalcets šķērso placentu trušiem.

Cinakalcetam nekonstatēja genotoksicitāti vai kancerogenitāti. Drošuma intervāls toksikoloģiskos pētījumos bija mazs eksperimentālos dzīvnieku modeļos novērotās devu ierobežojošās hipokalciēmijas dēļ. Katarakta un lēcu necaurlaidība tika novērota atkārtotas devas toksikokoloģijas un kancerogenitātes pētījumos ar grauzējiem, bet netika novērota pētījumos ar suņiem un pērtiķiem vai arī klīniskajos pētījumos, kuros tika novēroti kataraktas veidojumi. Ir zināms, ka grauzējiem katarakta rodas hipokalciēmijas rezultātā.

Pētījumos in vitro konstatētās IC50 serotonīna transporta un KATP kanālu vērtības bija attiecīgi 7 un 12 reizes lielākas nekā EC50 kalcija jutīgajiem receptoriem, kas tika iegūtas tajos pašos eksperimentālajos apstākļos. Klīniskā nozīme nav zināma, tomēr nevar pilnībā izslēgt cinakalceta spēju iedarboties uz šiem sekundārajiem mērķa kanāliem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliskā celuloze

Preželatinizēta ciete (kukurūzas)

Krospovidons

Magnija stearāts

Talks

Tabletes apvalks

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Laktozes monohidrāts

Triacetīns

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Indigokarmīna laka (E132)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

PVH/PE/PVDH/Alumīnija blisteris ar 14 tabletēm, 28 tabletēm, 84 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai <un citi norādījumi par rīkošanos>

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Reģ.Nr.15-0324

Reģ.Nr.15-0325

Reģ.Nr.15-0326

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

03.12.2015

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

12/2018

SASKAŅOTS ZVA 21-03-2019