Brediwal

Apvalkotā tablete

Brediwal 5 mg apvalkotās tabletes

Kartona kastīte, OPA/Al/PVH/Al blisteris, N60
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Ivabradinum

Brediwal (ivabradīns) ir zāles, ko lieto, lai ārstētu: simptomātisku stabilu stenokardiju (kas izraisa sāpes krūškurvī) pieaugušiem pacientiem, kuriem sirdsdarbības ātrums ir 70 sitieni minūtē vai ātrāks. To lieto pieaugušiem pacientiem, kuri nepanes vai nevar lietot sirds zāles, ko sauc par bēta blokatoriem. To lieto arī kombinācijā ar bēta blokatoriem pieaugušiem pacientiem, kuru stāvokli nevar pilnībā kontrolēt ar bēta blokatora lietošanu; hronisku sirds mazspēju pieaugušiem pacientiem, kuriem sirdsdarbības ātrums ir 75 sitieni minūtē vai ātrāks. To lieto kombinācijā ar standartterapiju, kas ietver arī terapiju ar bēta blokatoriem, vai ja bēta blokatori ir kontrindicēti vai ir to nepanesamība.

UZMANĪBU!
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
Zāļu produkta identifikators

16-0249-06

Zāļu reģistrācijas numurs

16-0249

Ražotājs

Salutas Pharma GmbH, Germany; HBM Pharma s.r.o., Slovakia; Delorbis Pharmaceuticals Ltd, Cyprus; Combino Pharm (Malta) Ltd, Malta

Zāļu reģ. apliecības izd. datums

20-DEC-16

Reģ. apliecības derīguma termiņš

19-DEC-21

Zāļu izsniegšanas kārtība

Recepšu zāles

Zāļu stiprums/koncentrācija

5 mg

Zāļu forma

Apvalkotā tablete

Lietošana bērniem

Ir apstiprināta

Reģ. apliecības īpašnieks, valsts

Sandoz d.d., Slovenia

Informācija atjaunota

03.09.2019 14:58

Papildus informācija

Latvijas Zāļu reģistrs

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam

Brediwal 5 mg apvalkotās tabletes

Brediwal 7,5 mg apvalkotās tabletes

Ivabradinum

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

- Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

- Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

- Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.

- Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt:

1. Kas ir Brediwal un kādam nolūkam to lieto

2. Kas Jums jāzina pirms Brediwal lietošanas

3. Kā lietot Brediwal

4. Iespējamās blakusparādības

5. Kā uzglabāt Brediwal

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

1. Kas ir Brediwal un kādam nolūkam to lieto

Brediwal (ivabradīns) ir zāles, ko lieto, lai ārstētu:

- simptomātisku stabilu stenokardiju (kas izraisa sāpes krūškurvī) pieaugušiem pacientiem, kuriem sirdsdarbības ātrums ir 70 sitieni minūtē vai ātrāks. To lieto pieaugušiem pacientiem, kuri nepanes vai nevar lietot sirds zāles, ko sauc par bēta blokatoriem. To lieto arī kombinācijā ar bēta blokatoriem pieaugušiem pacientiem, kuru stāvokli nevar pilnībā kontrolēt ar bēta blokatora lietošanu;

- hronisku sirds mazspēju pieaugušiem pacientiem, kuriem sirdsdarbības ātrums ir 75 sitieni minūtē vai ātrāks. To lieto kombinācijā ar standartterapiju, kas ietver arī terapiju ar bēta blokatoriem, vai ja bēta blokatori ir kontrindicēti vai ir to nepanesamība.

Par stabilu stenokardiju

Stabila stenokardija ir sirds slimība, kas rodas, ja sirds nesaņem pietiekami daudz skābekļa. Parasti tā parādās 40 līdz 50 gadu vecumā. Biežākais stenokardijas simptoms ir sāpes vai diskomforta sajūta krūtīs. Lielāka stenokardijas iespējamība ir tad, kad paātrinās sirdsdarbība, piemēram, fiziskas slodzes apstākļos, emocionālu pārdzīvojumu laikā, aukstuma ietekmē vai pēc ēšanas. Pulsa paātrināšanās cilvēkiem, kam ir stenokardija, var izraisīt sāpes krūškurvī.

Par hronisku sirds mazspēju

Hroniska sirds mazspēja ir sirds slimība, kas rodas, ja sirds nespēj apgādāt Jūsu organismu ar pietiekamu asins daudzumu. Biežākie sirds mazspējas simptomi ir elpas trūkums, nespēks, nogurums un potīšu pietūkums.

Kā Brediwal darbojas?

Brediwal galvenokārt darbojas, par dažiem sitieniem minūtē palēninot sirdsdarbības ātrumu. Tas samazina sirdij nepieciešamo skābekļa daudzumu, it īpaši situācijās, kad ir vislielākā stenokardijas lēkmes iespējamība. Tādējādi Brediwal palīdz kontrolēt un samazināt stenokardijas lēkmju skaitu.

Turklāt, tā kā paātrināts sirdsdarbības ātrums negatīvi ietekmē sirds funkciju un dzīves prognozi pacientiem, kam ir hroniska sirds mazspēja, ivabradīnam piemītošā specifiskā sirdsdarbības ātrumu palēninošā iedarbība šādiem pacientiem palīdz uzlabot sirdsdarbību un dzīves prognozi.

2. Kas Jums jāzina pirms Brediwal lietošanas

Nelietojiet Brediwal šādos gadījumos

- Ja Jums ir alerģija pret ivabradīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;

- ja Jums miera stāvoklī ir pārāk lēna sirdsdarbība (līdz 70 sitieniem minūtē);

- ja Jums ir kardiogēns šoks (ar sirds slimību saistīts stāvoklis, ko ārstē slimnīcā);

- ja Jums ir sirds ritma traucējumi;

- ja Jums ir sirdslēkme;

- ja Jums ir ļoti zems asinsspiediens;

- ja Jums ir nestabila stenokardija (smaga forma, kad sāpes krūškurvī ir ļoti bieži, gan slodzes apstākļos, gan bez tās);

- ja Jums ir sirds mazspēja un stāvoklis pirms neilga laika ir pasliktinājies;

- ja Jūsu sirdsdarbība pilnā mērā ir atkarīga no kardiostimulatora;

- ja Jums ir smagi aknu darbības traucējumi;

- ja Jūs jau lietojat zāles sēnīšu infekciju ārstēšanai (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu), makrolīdu antibiotikas (piemēram, josamicīnu, klaritromicīnu, telitromicīnu vai eritromicīnu iekšķīgi), zāles HIV infekcijas ārstēšanai (piemēram, nelfinavīru, ritonavīru) vai nefazodonu (zāles depresijas ārstēšanai), vai diltiazemu, verapamilu (lieto augsta asinsspiediena vai stenokardijas ārstēšanai);

- ja esat sieviete, kam var būt bērni, un nelietojat drošu kontracepcijas metodi;

- ja esat grūtniece vai cenšaties panākt grūtniecības iestāšanos;

- ja Jūs barojat bērnu ar krūti.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms Brediwal lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu:

- ja Jums ir sirds ritma traucējumi (piemēram, nevienmērīga sirdsdarbība, sirdsklauves, pieaugošas sāpes krūškurvī), ilgstoša priekškambaru mirgošana (nevienmērīgas sirdsdarbības veids) vai novirze elektrokardiogrammā (EKG), ko sauc par “pagarināta QT intervāla sindromu”;

- ja Jums ir tādi simptomi kā nogurums, reibonis vai elpas trūkums (tas varētu nozīmēt, ka sirds ritms pārmērīgi palēninās);

- ja Jums ir priekškambaru mirgošanas simptomi (miera stāvoklī neparasti straujš pulss [vairāk par 110 sitieniem minūtē] vai neregulārs pulss, ko grūti izmērīt);

- ja Jums nesen ir bijis insults (trieka);

- ja Jums ir viegli vai vidēji pazemināts asinsspiediens;

- ja Jums ir nekontrolēts asinsspiediens, it īpaši pēc antihipertensīvās terapijas mainīšanas;

- ja Jums ir smaga sirds mazspēja vai sirds mazspēja apvienojumā ar izmaiņām EKG, ko sauc par “Hisa kūlīša zara blokādi”;

- ja Jums ir hroniska acs tīklenes slimība;

- ja Jums ir vidēji smagi aknu darbības traucējumi;

- ja Jums ir smagi nieru darbības traucējumi.

Ja kaut kas no iepriekš minētā ir attiecināms uz Jums, pirms Brediwal lietošanas vai tās laikā nekavējoties konsultējieties ar ārstu.

Bērni un pusaudži

Brediwal nav paredzēts lietošanai bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem.

Citas zāles un Brediwal

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.

Noteikti pastāstiet ārstam, ja lietojat jebkuras no tālāk minētajām zālēm, jo var būt nepieciešams vai nu pielāgot Brediwal devu, vai nodrošināt kontroli:

- flukonazols (pretsēnīšu līdzeklis);

- rifampicīns (antibiotika);

- barbiturāti (miega traucējumu vai epilepsijas ārstēšanai);

- fenitoīns (epilepsijas ārstēšanai);

- Hypericum perforatum jeb divšķautņu asinszāle (augu izcelsmes līdzeklis depresijas ārstēšanai);

- QT intervālu pagarinošas zāles sirds ritma traucējumu vai citu slimību ārstēšanai:

- hinidīns, dizopiramīds, ibutilīds, sotalols, amiodarons (zāles sirds ritma traucējumu ārstēšanai);

- bepridils (stenokardijas ārstēšanai);

- noteiktu veidu zāles trauksmes, šizofrēnijas vai citu psihožu ārstēšanai (piemēram, pimozīds, ziprasidons, sertindols);

- pretmalārijas zāles (piemēram, meflohīns vai halofantrīns);

- eritromicīns (antibiotika) intravenozi;

- pentamidīns (pretparazītu līdzeklis);

- cisaprīds (pret gastroezofageālo atvilni).

Daži diurētiskie līdzekļi, kas var izraisīt pazeminātu kālija līmeni asinīs, piemēram, furosemīds, hidrohlortiazīds, indapamīds (lieto tūskas, augsta asinsspiediena ārstēšanai).

Brediwal kopā ar uzturu un dzērienu

Brediwal lietošanas laikā jāizvairās no greipfrūtu sulas lietošanas uzturā.

Grūtniecība un barošana ar krūti

Nelietojiet Brediwal, ja esat grūtniece vai plānojat grūtniecību (skatīt “Nelietojiet Brediwal šādos gadījumos”).

Ja esat grūtniece un esat lietojusi Brediwal, konsultējieties ar ārstu.

Nelietojiet Brediwal, ja Jums var iestāties grūtniecība, ja vien nelietojiet drošu kontracepcijas metodi (skatīt “Nelietojiet Brediwal šādos gadījumos”).

Nelietojiet Brediwal, ja barojat bērnu ar krūti (skatīt “Nelietojiet Brediwal šādos gadījumos”). Ja barojat bērnu ar krūti vai plānojat to darīt, konsultējieties ar ārstu, jo, lietojot Brediwal, barošana ar krūti jāpārtrauc.

Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Brediwal var izraisīt pārejošus gaismas fenomenus (īslaicīgu spilgtu gaismu redzes laukā; skatīt "Iespējamās blakusparādības"). Ja tā notiek ar Jums, ievērojiet piesardzību, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus laikā, kad iespējamas pēkšņas gaismas intensitātes izmaiņas, it īpaši vadot transportlīdzekli diennakts tumšajā laikā.

Brediwal satur laktozi

Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.

3. Kā lietot Brediwal

Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

Brediwal jālieto ēdienreižu laikā.

5 mg tableti var sadalīt vienādās devās.

Ja Jums tiek ārstēta stabila stenokardija

Brediwal sākumdeva nedrīkst pārsniegt 5 mg divas reizes dienā. Ja Jums joprojām ir stenokardijas simptomi un deva 5 mg divas reizes dienā Jums ir bijusi panesama, devu var palielināt. Uzturošā deva nedrīkst pārsniegt 7,5 mg divas reizes dienā. Jums atbilstošu devu parakstīs ārsts. Ieteicamā deva ir viena tablete no rīta un viena tablete vakarā. Dažos gadījumos (piemēram, ja esat gados vecāks cilvēks), jūsu ārsts var parakstīt pusi devas, tas ir, pusi Brediwal 5 mg tabletes (atbilst 2,5 mg ivabradīna) no rīta un pusi 5 mg tabletes vakarā.

Ja Jums tiek ārstēta hroniska sirds mazspēja

Brediwal ieteicamā sākumdeva ir viena tablete Brediwal 5 mg divas reizes dienā, ko nepieciešamības gadījumā palielina līdz vienai tabletei Brediwal 7,5 mg divas reizes dienā. Lēmumu par Jums atbilstošu devu pieņems ārsts. Parastā deva ir viena tablete no rīta un viena tablete vakarā. Dažos gadījumos (piemēram, ja esat gados vecāks cilvēks), jūsu ārsts var parakstīt pusi devas, tas ir, pusi no 5 mg Brediwal 5 mg tabletes (atbilst 2,5 mg ivabradīna) no rīta un pusi 5 mg tabletes vakarā.

Ja esat lietojis Brediwal vairāk nekā noteikts

Liela Brediwal deva var izraisīt elpas trūkumu vai nogurumu sirdsdarbības pārmērīgas palēnināšanās dēļ. Ja tā notiek, nekavējoties sazinieties ar ārstu.

Ja esat aizmirsis lietot Brediwal

Ja esat aizmirsis lietot vienu Brediwal devu, lietojiet nākamo devu ierastajā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.

[Kalendāra blisteriepakojumiem] Uz tablešu blistera nodrukātais kalendārs palīdzēs Jums atcerēties, kad iedzērāt pēdējo Brediwal tableti.

Ja Jūs pārtraucat lietot Brediwal

Tā kā stenokardija vai hroniska sirds mazspēja parasti jāārstē visas dzīves garumā, pirms zāļu lietošanas pārtraukšanas Jums tas jāpārrunā ar ārstu.

Ja Jums šķiet, ka Brediwal iedarbība ir pārāk stipra vai pārāk vāja, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.

4. Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Biežākās šo zāļu blakusparādības ir atkarīgas no devas un saistītas ar to darbības mehānismu.

Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)

Redzes gaismas fenomeni (īslaicīgi gaismas uzplaiksnījumi, ko visbiežāk izraisa pēkšņas gaismas intensitātes izmaiņas). Tos var aprakstīt arī kā oreola saskatīšanu, krāsainus zibšņus, attēla sadalīšanos vai vairākus attēlus. Parasti tie rodas dažu pirmo ārstēšanas mēnešu laikā, un pēc tam tie var rasties atkārtoti un izzust ārstēšanas laikā vai pēc tās.

Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem)

Sirdsdarbības izmaiņas (simptomi ir sirds ritma palēnināšanās). It īpaši tās rodas pirmo 2 līdz 3 mēnešu laikā pēc ārstēšanas sākšanas.

Ir ziņots arī par citām blakusparādībām.

Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem)

Neregulāra, strauja sirds saraušanās, neparasti jūtami sirdspuksti, nekontrolēts asinsspiediens, galvassāpes, reibonis un neskaidra redze (redzes miglošanās).

Retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem)

Sirdsklauves un papildu sirdspuksti, slikta dūša, aizcietējums, caureja, sāpes vēderā, “galvas griešanās” sajūta (vertigo), apgrūtināta elpošana (aizdusa), muskuļu krampji, laboratorisko raksturlielumu izmaiņas: augsts urīnskābes līmenis asinīs, palielināts eozionfilo (leikocītu veids) leikocītu skaits un paaugstināts kreatinīna (muskuļu noārdīšanās produkts) līmenis asinīs, izsitumi, angioedēma (piemēram, sejas, mēles vai rīkles pietūkums, apgrūtināta elpošana vai rīšana), zems asinsspiediens, samaņas zudums, nogurums, vājums, EKG novirzes, redzes dubultošanās, pavājināta redze.

Reti (var skart līdz 1 no 1000 cilvēkiem)

Nātrene, nieze, ādas apsārtums, slikta pašsajūta.

Ļoti reti (var skart līdz 1 no 10 000 cilvēkiem)

Nevienmērīga sirdsdarbība.

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5. Kā uzglabāt Brediwal

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes, pudeles un blistera pēc ‘’Derīgs līdz/Exp’’. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Pēc pirmās atvēršanas pudelēs iepakotās zāles nelietojiet ilgāk par 6 mēnešiem.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Brediwal satur

- Aktīvā viela ir ivabradīns (oksalāta veidā).

Brediwal 5 mg: viena apvalkotā tablete (tablete) satur 5 mg ivabradīna (atbilst 5,961 mg ivabradīna oksalāta).

Brediwal 7,5 mg: viena apvalkotā tablete (tablete) satur 7,5 mg ivabradīna (atbilst 8,941 mg ivabradīna oksalāta).

- Citas tabletes kodola sastāvdaļas ir: bezūdens laktoze, koloidāls bezūdens silīcija dioksīds, kroskarmelozes nātrija sāls (E 468), butilhidroksitoluols (E 321), magnija stearāts (E 470b). Tabletes apvalka sastāvdaļas: hipromeloze (E464), titāna dioksīds (E 171), makrogols 6000, glicerīns (E 422), magnija stearāts (E 470b), dzeltenais dzelzs oksīds (E 172), sarkanais dzelzs oksīds (E 172).

Brediwal ārējais izskats un iepakojums

Brediwal 5 mg tabletes ir dzeltenas, apaļas apvalkotās tabletes ar iespiedumu “5” vienā pusē un dalījuma līniju otrā pusē. Tableti var sadalīt vienādās devās.

Brediwal 7,5 mg tabletes ir oranži dzeltenas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar iespiedumu “7.5” vienā pusē.

Tabletes pieejamas blisteriepakojumos (alumīnijs-alumīnijs; PVH/PE/PVDH-alumīnijs) pa 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112 apvalkotajām tabletēm.

Tabletes pieejamas kalendāra blisteriepakojumos (alumīnijs-alumīnijs; PVH/PE/PVDH-alumīnijs) pa 14, 28, 30, 56, 60, 84, 100, 112 apvalkotajām tabletēm.

Tabletes pieejamas pudelēs (ABPE) pa 100, 250 apvalkotajām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Slovēnija

Ražotāji

Salutas Pharma GmbH,

Otto-von-Guericke-Allee 1,

Sachsen-Anhalt, 39179 Barleben

Vācija

Combino Pharm Ltd.

HF60 Hal Far Industrial Estate

BBG3000

Malta

HBM Pharma s.r.o

Sklabinska 30, Martin

036 80

Slovākija

Delorbis Pharmaceuticals Limited

17 Athinon Street,

Ergates Industrial Area,

2643 Ergates, Lefkosia

Kipra

Šīs zāles Eiropas Ekonomikas zonas (EEZ) dalībvalstīs ir reģistrētas ar šādiem nosaukumiem:

Bulgārija: Brediwal

Igaunija: Brediwal

Lietuva: Brediwal 5 mg plėvele dengtos tabletės

Brediwal 7,5 mg plėvele dengtos tabletės

Latvija: Brediwal 5 mg apvalkotās tabletes

Brediwal 7,5 mg apvalkotās tabletes

Nīderlande: Brediwal

Polija: Brediwal

Slovēnija: Brediwal

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 01/2018

SASKAŅOTS ZVA 18-01-2018

PAGE \* MERGEFORMAT 1

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Brediwal 5 mg apvalkotās tabletes

Brediwal 7,5 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Brediwal 5 mg apvalkotās tabletes

Viena apvalkotā tablete satur 5 mg ivabradīna (ivabradinum; atbilst 5,961 mg ivabradīna oksalāta).

Brediwal 7,5 mg apvalkotās tabletes

Viena apvalkotā tablete satur 7,5 mg ivabradīna (ivabradinum; atbilst 8,941 mg ivabradīna oksalāta).

Brediwal 5 mg apvalkotās tabletes

Palīgviela ar zināmu iedarbību: 70,965 mg bezūdens laktozes.

Brediwal 7,5 mg apvalkotās tabletes

Palīgviela ar zināmu iedarbību: 106,449 mg bezūdens laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Brediwal 5 mg apvalkotās tabletes

Dzeltenas, apaļas (6,0 mm) apvalkotās tabletes ar iespiedumu “5” vienā pusē un dalījuma līniju otrā pusē. Tableti var sadalīt vienādās devās.

Brediwal 7, 5 mg apvalkotās tabletes

Oranži dzeltenas, apaļas (6,5 mm), abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar iespiedumu “7.5” vienā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Hroniskas stabilas stenokardijas simptomātiska ārstēšana

Ivabradīns indicēts hroniskas stabilas stenokardijas simptomātiskai ārstēšanai pieaugušajiem, kuriem ir koronāro artēriju slimība, normāls sinusa ritms un sirdsdarbības ātrums ≥ 70 sitienu minūtē. Ivabradīns indicēts:

- pieaugušajiem, kuriem ir bēta blokatoru nepanesamība vai kontrindikācijas to lietošanai;

- vai kombinācijā ar bēta blokatoriem pacientiem, kuru stāvokli nevar pienācīgi kontrolēt, lietojot optimālu bēta blokatoru devu.

Hroniskas sirds mazspējas ārstēšana

Ivabradīns indicēts hroniskas sirds mazspējas (II līdz IV pakāpe pēc NYHA klasifikācijas) gadījumā ar sistolisku disfunkciju pacientiem, kuriem sinusa ritms un sirdsdarbības ātrums ir ≥75 sitieni minūtē, kombinācijā ar standartterapiju, kas ietver bēta blokatoru terapiju, vai gadījumos, kad ir kontrindikācijas bēta blokatoru terapijas izmantošanai vai ir tās nepanesība (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Lai būtu iespējams lietot dažādas devas, pieejamas apvalkotās tabletes, kas satur 5 mg vai 7,5 mg ivabradīna.

Hroniskas stabilas stenokardijas simptomātiska ārstēšana

Lēmumu par ārstēšanas sākšanu vai titrēšanu vēlams pieņemt tad, ja ir pieejami sērijveida pulsa mērījumi, EKG vai ambulatora monitorēšana 24 stundu garumā.

Pacientiem vecumā līdz 75 gadiem ivabradīna sākumdeva nedrīkst būt lielāka par 5 mg divas reizes dienā.

Pēc trim vai četrām ārstēšanas nedēļām, ja pacientam, kurš lieto 2,5 mg divas reizes dienā vai 5 mg divas reizes dienā, joprojām saglabājušies simptomi, sākumdeva ir labi panesama un sirdsdarbības ātrums miera stāvoklī joprojām pārsniedz 60 sitienus minūtē, devu var palielināt līdz nākamajai lielākajai devai. Uzturošā deva nedrīkst pārsniegt 7,5 mg divas reizes dienā.

Ja 3 mēnešu laikā pēc ārstēšanas sākšanas nav konstatējama stenokardijas simptomu mazināšanās, ivabradīna lietošana jāpārtrauc.

Turklāt ārstēšanas pārtraukšana apsverama arī tad, ja trīs mēnešu laikā ir tikai ierobežota simptomātiskā atbildreakcija un nav radies klīniski nozīmīgs pulsa palēninājums miera stāvoklī.

Ja ārstēšanas laikā sirdsdarbības ātrums miera stāvoklī kļūst lēnāks par 50 sitieniem minūtē vai ja pacientam rodas simptomi, kas saistīti ar bradikardiju, piemēram, reibonis, nogurums vai hipotensija, deva jātitrē uz leju, ietverot mazāko devu, kas ir 2,5 mg divas reizes dienā (vai puse no 5 mg tabletes divas reizes dienā). Pēc devas samazināšanas jāuzrauga sirdsdarbības ātrums (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja sirdsdarbības ātrums saglabājas lēnāks par 50 sitieniem minūtē vai ja, neskatoties uz devas samazināšanu, saglabājas bradikardijas simptomi, ārstēšana jāpārtrauc.

Hroniskas sirds mazspējas ārstēšana

Ārstēšana jāsāk tikai pacientiem ar stabilu sirds mazspēju. Ieteicams, lai ārstējošajam ārstam būtu pieredze hroniskas sirds mazspējas ārstēšanā.

Parastā ieteicamā ivabradīna sākumdeva ir 5 mg divas reizes dienā. Pēc divām ārstēšanas nedēļām, ja sirdsdarbības ātrums miera stāvoklī pastāvīgi ir ātrāks par 60 sitieniem minūtē, devu var palielināt līdz 7,5 mg divas reizes dienā vai, ja sirdsdarbības ātrums miera stāvoklī pastāvīgi ir lēnāks par 50 sitieniem minūtē vai ir ar bradikardiju saistīti simptomi, piemēram, reibonis, nogurums vai hipotensija, samazināt līdz 2,5 mg divas reizes dienā (puse no 5 mg tabletes divas reizes dienā). Ja sirdsdarbības ātrums ir no 50 līdz 60 sitieniem minūtē, jāturpina lietot devu 5 mg divas reizes dienā.

Ja pacientiem, kuri lieto 7,5 mg divas reizes dienā vai 5 mg divas reizes dienā, ārstēšanas laikā sirdsdarbības ātrums miera stāvoklī pastāvīgi kļūst lēnāks par 50 sitieniem minūtē vai ja pacientam rodas simptomi, kas saistīti ar bradikardiju, deva jātitrē uz leju līdz nākamajai mazākajai devai. Ja pacients lieto 2,5 mg divas reizes dienā vai 5 mg divas reizes dienā un sirdsdarbības ātrums miera stāvoklī pastāvīgi paātrinās virs 60 sitieniem minūtē, devu var titrēt uz augšu līdz nākamajai lielākajai devai.

Ja sirdsdarbības ātrums saglabājas lēnāks par 50 sitieniem minūtē vai turpinās bradikardijas simptomi, ārstēšana jāpārtrauc (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Pacientiem no 75 gadu vecuma jāapsver iespēja lietot mazāku sākumdevu (2,5 mg divas reizes dienā jeb pusi no 5 mg tabletes divas reizes dienā), pirms tiek veikta titrēšana uz augšu, ja tāda nepieciešama.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru mazspēju, kuriem kreatinīna klīrensa vērtība ir lielāka par 15 ml/min, deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nav pieejami dati par pacientiem, kuriem kreatinīna klīrensa vērtība ir zemāka par 15 ml/min, tāpēc ivabradīns šajā pacientu populācijā lietojams piesardzīgi.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Ordinējot ivabradīnu pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība. Ivabradīns ir kontrindicēts pacientiem ar smagu aknu mazspēju, jo tas nav pētīts šajā populācijā un ir paredzama izteikta sistēmiskās iedarbības pastiprināšanās (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Ivabradīna drošums un efektivitāte, lietojot hroniskas sirds mazspējas ārstēšanai bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta.

Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.1. un 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Tabletes jālieto divas reizes dienā iekšķīgi, tas ir, vienu reizi no rīta un vienu reizi vakarā ēdienreižu laikā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām

Sirdsdarbības ātrums miera stāvoklī pirms ārstēšanas zem 70 sitieniem minūtē

Kardiogēns šoks

Akūts miokarda infarkts

Smaga hipotensija (< 90/50 mmHg)

Smaga aknu mazspēja

Sinusa mezgla vājuma sindroms

Sinuatriāla blokāde

Nestabila vai akūta sirds mazspēja

Atkarība no elektrokardiostimulatora (sirds ritmu nodrošina tikai elektrokardiostimulators)

Nestabila stenokardija

3. pakāpes AV blokāde

Lietošana vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, piemēram, azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem (ketokonazols, itrakonazols), makrolīdu antibiotikām (klaritromicīns, eritromicīns per os, josamicīns, telitromicīns), HIV proteāzes inhibitoriem (nelfinavīrs, ritonavīrs) vai nefazodonu, ir kontrindicēta (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

Lietošana kombinācijā ar verapamilu vai diltiazemu, kas ir vidēji spēcīgi CYP3A4 inhibitori ar sirdsdarbības ātrumu palēninošām īpašībām (skatīt 4.5. apakšpunktu)

Grūtniecība, barošana ar krūti un sievietes reproduktīvā vecumā, kuras nelieto atbilstošas kontracepcijas metodes (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Īpaši brīdinājumi

Nelabvēlīga ietekme uz klīnisko iznākumu pacientiem ar simptomātisku hronisku stabilu stenokardiju

Ivabradīns indicēts tikai hroniskas stabilas stenokardijas simptomātiskai ārstēšanai, jo tam nav pierādīta labvēlīga ietekmē uz kardiovaskulāru iznākumu (piemēram, vērtējot ietekmi uz miokarda infarktu vai kardiovaskulāru nāvi) (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Sirdsdarbības ātruma mērījumi

Ņemot vērā to, ka laika gaitā ir iespējamas vērā ņemamas sirdsdarbības ātruma svārstības, tad, nosakot pacientiem sirdsdarbības ātrumu miera stāvoklī pirms ivabradīna lietošanas sākšanas vai tās laikā, kad tiek domāts par titrēšanu, ir jāapsver periodiska sirds ritma noteikšana, EKG vai ambulatoriskā 24 h monitorēšana. Tas pats attiecas arī uz pacientiem ar lēnu pulsu, īpaši ja tas palēninās zem 50 sitieniem minūtē, vai pēc devas samazināšanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Sirds aritmija

Ivabradīns nav efektīvs sirds aritmijas ārstēšanā vai profilaksē un, iespējams, zaudē savu efektivitāti, ja rodas tahiaritmija (piemēram, kambaru vai priekškambaru tahikardija). Šo iemeslu dēļ ivabradīna lietošana nav ieteicama pacientiem ar priekškambaru mirgošanu vai cita veida sirds aritmiju, kas ietekmē sinusa mezgla funkciju.

Ar ivabradīnu ārstētiem pacientiem ir palielināts priekškambaru mirgošanas risks (skatīt 4.8. apakšpunktu). Priekškambaru mirgošanu biežāk novēro pacientiem, kuri vienlaikus lieto amiodaronu vai spēcīgus I klases antiaritmiskos līdzekļus. Ieteicams regulāri klīniski novērot, vai ivabradīnu lietojošiem pacientiem nerodas priekškambaru mirgošana (pastāvīga vai paroksismāla), un, ja ir klīniskas indikācijas (piemēram, stenokardijas paasinājuma, sirdsklauvju vai nevienmērīga pulsa gadījumā), pārbaudēs jāietver arī EKG monitorēšana. Pacienti jāinformē par priekškambaru mirgošanas pazīmēm un simptomiem, un viņiem jāiesaka to rašanās gadījumā sazināties ar ārstu.

Ja ārstēšanas laikā attīstās priekškambaru mirgošana atkārtoti rūpīgi jāizvērtē ivabradīna terapijas ieguvuma un riska līdzsvars.

Hroniskas sirds mazspējas slimnieki ar intraventrikulārās vadīšanas traucējumiem (Hisa kūlīša kreisā zara blokāde, Hisa kūlīša labā zara blokāde) un kambaru dissinhroniju rūpīgi jānovēro.

Lietošana pacientiem ar 2. pakāpes AV blokādi

Ivabradīns pacientiem ar 2. pakāpes AV blokādi nav ieteicams.

Lietošana pacientiem ar lēnu sirdsdarbību

Ivabradīnu nedrīkst sākt lietot pacientiem, kam pirms terapijas sirdsdarbības ātrums miera stāvoklī ir lēnāks par 70 sitieniem minūtē (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ja ārstēšanas laikā sirds ritms miera stāvoklī pastāvīgi palēninās zem 50 sitieniem minūtē vai ja pacientam ir bradikardijai raksturīgie simptomi, piemēram, reibonis, nogurums vai hipotensija, deva jātitrē uz leju vai ārstēšana jāpārtrauc, ja sirdsdarbības ātrums kļūst lēnāks par 50 sitieniem minūtē vai saglabājas bradikardijas simptomi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Kombinācija ar kalcija kanālu blokatoriem

Ivabradīna un sirdsdarbības ātrumu samazinošo kalcija kanālu blokatoru, piemēram, verapamila vai diltiazema, vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu). Ivabradīna kombinācija ar nitrātiem un dihidropiridīna grupas kalcija kanālu blokatoriem, piemēram, amlodipīnu, nav radījusi bažas par drošumu. Ivabradīna un dihidropiridīna grupas kalcija kanālu blokatoru kombinācijas papildu efektivitāte nav noskaidrota (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Hroniska sirds mazspēja

Pirms apsvērt ārstēšanu ar ivabradīnu, sirds mazspējai jābūt stabilai. Pacientiem ar IV funkcionālās klases sirds mazspēju (pēc NYHA) ivabradīns jālieto piesardzīgi, jo ir ierobežots datu daudzums par šo populāciju.

Insults

Ivabradīnu nav ieteicams lietot tūlīt pēc insulta, jo nav pieejami dati par ivabradīna lietošanu šādos apstākļos.

Redzes funkcija

Ivabradīns ietekmē tīklenes funkcijas. Līdz šim nav pierādījumu par ivabradīna toksisku iedarbību uz tīkleni (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ja rodas jebkāda neparedzēta redzes funkcijas pasliktināšanās, jāapsver iespēja pārtraukt šo zāļu lietošanu. Attiecībā uz pacientiem ar retinits pigmentosa jāievēro piesardzība.

Piesardzība lietošanā

Pacienti ar hipotensiju

Par pacientiem ar vieglu līdz vidēji smagu hipotensiju ir pieejama ierobežota informācija, un šādiem pacientiem ivabradīns jālieto piesardzīgi. Ivabradīns ir kontrindicēts pacientiem ar smagu hipotensiju (asinsspiediens < 90/50 mmHg; skatīt 4.3. apakšpunktu).

Priekškambaru mirgošana — sirds aritmija

Nav pierādījumu par (pārmērīgas) bradikardijas risku, kad ar ivabradīnu ārstētiem pacientiem atjaunojas sinusa ritms, sākot farmakoloģisku kardioversiju. Tomēr, tā kā plaši dati nav pieejami, DC kardioversija, kas nav neatliekama, jāapsver 24 stundas pēc pēdējās ivabradīna devas lietošanas.

Lietošana pacientiem ar iedzimtu QT sindromu vai pacientiem, kuri lieto QT intervālu pagarinošas zāles

Jāizvairās no ivabradīna lietošanas pacientiem, kam ir iedzimts QT sindroms vai kas tiek ārstēti ar QT intervālu pagarinošām zālēm (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja šāda kombinācija tomēr ir nepieciešama, jānodrošina rūpīga sirdsdarbības monitorēšana.

Ivabradīna izraisīta pulsa palēnināšanās var pastiprināt QT pagarinājumu, kas savukārt var izraisīt smagu aritmiju, īpaši Torsade de pointes.

Pacienti ar hipertensiju, kam nepieciešamas asinsspiedienu pazeminošās terapijas izmaiņas

Pētījumā SHIFT ar ivabradīnu ārstēto pacientu grupā asinsspiediena epizodes radās biežāk (7,1% gadījumu) nekā ar placebo ārstēto pacientu grupā (6,1%). Šīs epizodes biežāk bija neilgi pēc asinsspiedienu pazeminošās terapijas maiņas, tās bija pārejošas un neietekmēja ārstēšanu ar ivabradīnu. Ja pacientiem ar hronisku sirds mazspēju, kas tiek ārstēti ar ivabradīnu, tiek veiktas terapijas izmaiņas, ar atbilstošiem intervāliem jākontrolē asinsspiediens (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Palīgvielas

Tā kā tablešu sastāvā ir laktoze, šīs zāles nedrīkst lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farmakodinamiskā mijiedarbība

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Zāles, kas pagarina QT intervālu

- Kardiovaskulāras QT intervālu pagarinošas zāles (piemēram, hinidīns, disopiramīds, bepridils, sotalols, ibutilīds, amiodarons).

- Nekardiovaskulāras QT intervālu pagarinošas zāles (piemēram, pimozīds, ziprasidons, sertindols, meflohīns, halofantrīns, pentamidīns, cisaprīds, intravenozi ievadīts eritromicīns).

Jāizvairās no kardiovaskulāru vai nekardiovaskulāru QT intervālu pagarinošu zāļu lietošanas vienlaikus ar ivabradīnu, jo pulsa palēnināšanās var palielināt QT intervāla pagarināšanos. Ja šāda kombinācija tomēr ir nepieciešama, jānodrošina rūpīga sirdsdarbības monitorēšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaicīgas lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība

Kāliju izvadoši diurētiskie līdzekļi (tiazīdu diurētiskie līdzekļi un cilpas diurētiskie līdzekļi): hipokaliēmija var palielināt aritmijas risku. Tā kā ivabradīns var izraisīt bradikardiju, līdz ar to hipokaliēmija vienlaicīgi ar bradikardiju ir smagas aritmijas predisponējošs faktors, īpaši pacientiem ar pagarināta QT sindromu, neatkarīgi no tā, vai tas ir iedzimts vai kādas vielas izraisīts.

Farmakokinētiskā mijiedarbība

Citohroms P450 3A4 (CYP3A4)

Ivabradīnu metabolizē tikai CYP3A4, un tas ir ļoti vājš šī citohroma enzīma inhibitors.

Pierādīts, ka ivabradīns neietekmē citu CYP3A4 substrātu (vieglu, vidēji spēcīgu vai spēcīgu inhibitoru) metabolismu un koncentrāciju plazmā. CYP3A4 inhibitori un inducētāji var mijiedarboties ar ivabradīnu un klīniski nozīmīgi ietekmēt tā metabolismu un farmakokinētiku. Zāļu mijiedarbības pētījumos apstiprināts, ka CYP3A4 inhibitori palielina ivabradīna koncentrāciju plazmā, savukārt induktori to samazina. Palielināta ivabradīna koncentrācija plazmā var būt saistīta ar pārmērīgu bradikardijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana kontrindicēta

Spēcīgu citohroma P450 3A4 inhibitoru, piemēram, azolu grupas pretsēnīšu līdzekļu (ketokonazols, itrakonazols), makrolīdu antibiotiku (klaritromicīns, eritromicīns per os, josamicīns, telitromicīns), HIV proteāzes inhibitoru (nelfinavīrs, ritonavīrs) vai nefazodona, vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Spēcīgie CYP3A4 inhibitori ketokonazols (200 mg vienu reizi dienā) un josamicīns (1 g divas reizes dienā) 7 līdz 8 reizes palielināja ivabradīna vidējo ekspozīciju plazmā.

Vidēji spēcīgi CYP3A4 inhibitori: specifiskos mijiedarbības pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem pierādīts, ka ivabradīna kombinācija ar pulsu palēninošiem līdzekļiem diltiazemu vai verapamilu izraisīja ivabradīna iedarbības pastiprināšanos (AUC pieaugumu 2 līdz 3 reizes) un pulsa palēnināšanos vēl par 5 sitieniem minūtē. Ivabradīna lietošana vienlaikus ar šīm zālēm ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Greipfrūtu sula: pēc lietošanas vienlaikus ar greipfrūtu sulu ivabradīna iedarbība pastiprinājās 2 reizes. Tāpēc no greipfrūtu sulas lietošanas jāizvairās.

Vienlaicīgas lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība

Vidēji spēcīgi CYP3A4 inhibitori: ivabradīna lietošanu vienlaikus ar citiem vidēji spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, flukonazolu) var apsvērt, ja lieto sākumdevu 2,5 mg divas reizes dienā un ja sirdsdarbības ātrums miera stāvoklī ir virs 70 sitieniem minūtē, turklāt jānodrošina sirdsdarbības monitorēšana.

CYP3A4 induktori: CYP3A4 induktori (piemēram, rifampicīns, barbiturāti, fenitoīns, Hypericum perforatum [divšķautņu asinszāle]) var samazināt ivabradīna iedarbību un aktivitāti. CYP3A4 inducējošu zāļu vienlaicīgas lietošanas gadījumā var būt nepieciešams pielāgot ivabradīna devu. Pierādīts, ka, lietojot ivabradīnu devā 10 mg divas reizes dienā kopā ar divšķautņu asinszāli, ivabradīna zemlīknes laukums (area under curve, AUC) samazinās uz pusi. Ivabradīna terapijas laikā jāierobežo divšķautņu asinszāles lietošana.

Citu zāļu vienlaicīga lietošana

Specifiskos zāļu mijiedarbības pētījumos nav pierādīta klīniski nozīmīga šādu zāļu ietekme uz ivabradīna farmakokinētiku un farmakodinamiku: protonu sūkņa inhibitori (omeprazols, lansoprazols), sildenafils, HMG CoA reduktāzes inhibitori (simvastatīns), dihidropiridīnu grupas kalcija kanālu blokatori (amlodipīns, lacidipīns), digoksīns un varfarīns. Turklāt nebija vērojama klīniski nozīmīga ivabradīna ietekme uz simvastatīna, amlodipīna vai lacidipīna farmakokinētiku, digoksīna un varfarīna farmakinētiku un farmakodinamiku un aspirīna farmakodinamiku.

Pivotālos III fāzes klīniskajos pētījumos ar drošumu saistītas problēmas neradās, ja ivabradīnu lietoja ar šādām zālēm: angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitori, angiotensīna II antagonisti, bēta blokatori, diurētiskie līdzekļi, aldosterona antagonisti, īsas un ilgstošas darbības nitrāti, HMG CoA reduktāzes inhibitori, fibrāti, protonu sūkņa inhibitori, perorālie pretdiabēta līdzekļi, aspirīns un citi antiagreganti.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā jāizmanto atbilstošas kontracepcijas metodes (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Grūtniecība

Dati par ivabradīna lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami.

Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti. Šajos pētījumos pierādīta embriotoksiska un teratogēniska iedarbība (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms. Tādēļ ivabrdaīns ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka ivabradīns izdalās pienā. Tādēļ ivabradīns ir kontrindicēts laikā, kamēr sieviete baro bērnu ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Sievietēm, kurām nepieciešama ārstēšana ar ivabradīnu, jāpārtrauc barošana ar krūti vai jāizvēlas cits bērna barošanas veids.

Fertilitāte

Pētījumos ar žurkām nav pierādīta ietekme uz tēviņu un mātīšu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Lai vērtētu ivabradīna iespējamo ietekmi uz transportlīdzekļu vadīšanas spēju, ir veikts īpašs pētījums ar veseliem brīvprātīgajiem, kurā nav pierādīta transportlīdzekļu vadīšanas spējas pasliktināšanās. Tomēr pēcreģistrācijas pieredzē ir ziņots par gadījumiem, kad redzes simptomu dēļ bijusi traucēta spēja vadīt transportlīdzekļus. Ivabradins var izraisīt pārejošus gaismas uztveres fenomenus, galvenokārt fotopsiju veidā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādu gaismas uztveres fenomenu rašanās iespējamība jāņem vērā, ja transportlīdzekļa vadīšana vai mehānismu apkalpošana notiek apstākļos, kad var pēkšņi mainīties gaismas intensitāte, it īpaši vadot transportlīdzekli diennakts tumšajā laikā.

Ivabradīns neietekmē spēju apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Ivabradīns pētīts klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās gandrīz 45 000 dalībnieku.

Visbiežāk novērojamās ivabradīna blakusparādības, proti, gaismas uztveres fenomeni (fosfēni) un bradikardija, ir atkarīgas no zāļu devas un saistītas ar šo zāļu farmakoloģisko iedarbību.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Klīniskajos pētījumos novērotas šādas nevēlamās blakusparādības, kas sakārtotas pēc šādiem biežuma kritērijiem: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Sistēmas orgānu klase

Biežums

Vēlamais termins

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk

Eozinofilija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk

Hiperurikēmija

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Galvassāpes, parasti pirmajā ārstēšanas mēnesī

Reibonis, iespējams, saistīts ar bradikardiju

Retāk*

Samaņas zudums, iespējams, saistīts ar bradikardiju

Acu bojājumi

Ļoti bieži

Gaismas uztveres fenomeni (fotopsijas)

Bieži

Neskaidra redze

Retāk*

Diplopija

Redzes pasliktināšanās

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Vertigo

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži

Bradikardija

1. pakāpes AV blokāde (pagarināts PQ intervāls EKG)

Ventrikulāras ekstrasistoles

Priekškambaru mirgošana

Retāk

Sirdsklauves, supraventrikulāras ekstrasistoles

Ļoti reti

2. pakāpes AV blokāde, 3. pakāpes AV blokāde

Sinusa mezgla vājuma sindroms

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Nekontrolēts asinsspiediens

Retāk*

Hipotensija, iespējams, saistīta ar bradikardiju

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

su

Retāk

Aizdusa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Retāk

Slikta dūša

Aizcietējums

Caureja

Sāpes vēderā*

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk*

Angioedēma

Izsitumi

Reti*

Eritēma

Nieze

Nātrene

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk

Muskuļu krampji

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk*

Astēnija, iespējams, saistīta ar bradikardiju

Nespēks, iespējams, saistīts ar bradikardiju

Reti*

Savārgums, iespējams, saistīta ar bradikardiju

Izmeklējumi

Retāk

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

Pagarināts QT intervāls EKG

* Spontānajos ziņojumos atklāto blakusparādību biežums aprēķināts no klīniskajiem pētījumiem

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Gaismas uztveres fenomeni (fotopsijas) novēroti 14,5% pacientu; tie raksturoti kā pārejošs uzplaiksnījumi ierobežotā redzes lauka daļā. Parasti tos ierosina pēkšņas gaismas intesitātes izmaiņas. Fotopsijas var raksturot arī kā oreolu saskatīšanu, skata dekompozīciju (stroboskopisks vai kaleidoskopisks efekts), spilgtas, krāsainas gaismas vai multiplicētu skatu (tīklenes persistence). Fotopsijas parasti sākas pirmajos divos ārstēšanas mēnešos, un pēc tam tie var rasties atkārtoti. Ziņotā fotopsiju intensitāte parasti bijusi viegla līdz vidēja. Visas fotopsijas izzuda ārstēšanas laikā vai pēc tās, turklāt lielākā daļa no tiem izzuda ārstēšanas laikā (77,5%). Mazāk kā 1% pacientu saistībā ar fostopsijām nācās mainīt ikdienas paradumus vai pārtraukt ārstēšanu.

Bradikardija novērota 3,3% pacientu, īpaši pirmajos 2 līdz 3 mēnešos pēc ārstēšanas sākšanas. 0,5% pacientu pieredzēja smagu bradikardiju, kad sirdsdarbības ātrums bija 40 sitienu minūtē vai lēnāks.

Pētījumā SIGNIFY 5,3% ivabradīnu lietojošo pacientu, salīdzinot ar 3,8% placebo grupā, novēroja priekškambaru mirgošanu. Apkopotā analīzē par visiem dubultmaskētajiem un kontrolētajiem II/III fāzes pētījumiem, kuru ilgums bija vismaz 3 mēneši un kuros kopumā piedalījušies vairāk kā 40 000 pacientu, priekškambaru mirgošanas sastopamības biežums ivabradīnu lietojušo pacientu vidū bija 4,86%, bet kontroles grupu pacientu vidū — 4,08%, kas atbilst riska koeficienta vērtībai 1,26; 95% TI [1,15-1,39].

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss: +371 67078428.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Pārdozēšana var izraisīt smagu un ilgstošu bradikardiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ārstēšana

Smaga bradikardija jāārstē simptomātiski un specializētos apstākļos. Ja ir bradikardija un zema hemodinamiskā tolerance, var apsvērt simptomātisku ārstēšanu, ietverot intravenozus bēta adrenoreceptorus stimulējošus medikamentus, piemēram, izoprenalīnu. Ja nepieciešams, īslaicīgi var izmantot elektrokardiostimulatoru.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: sirds līdzekļi, citi sirds līdzekļi; ATĶ kods: C01EB17.

Darbības mehānisms

Ivabradīns ir tīrs sirdsdarbību palēninošs līdzeklis, kas iedarbojas, selektīvi un specifiski inhibējot If impulsus sirds vadītājsistēmā, kas kontrolē spontānu diastolisku depolarizāciju sinusa mezglā un regulē sirdsdarbības ātrumu. Iedarbība uz sirdi specifiski izpaužas tikai sinusa mezglā, un šīs zāles neietekmē ne intraatriālās, atrioventrikulārās vai intraventrikulārās pārvades laiku, ne miokarda kontraktilitāti vai kambaru repolarizāciju.

Ivabradīns var iedarboties arī uz tīklenes Ih impulsiem, kam piemīt izteikta līdzība ar sirds If impulsiem. Tā ir daļa no redzes sistēmas laika izšķirtspējas, kas regulē tīklenes reakciju uz spilgtas gaismas kairinājumu. Ierosas apstākļos (piemēram, ja strauji mainās spīdums), ivabradīna ietekmē Ih daļējā inhibīcija ir pamatā gaismas uztveres fenomeniem, ko dažkārt var pieredzēt pacienti. Gaismas uztveres fenomenus (fotopsijas) raksturo kā īslaicīgu gaismas uzplaiksnījumi ierobežotā redzes lauka daļā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Farmakodinamiskā ietekme

Ivabradīna galvenā farmakodinamiskā īpašība cilvēka organismā ir specifiska, no devas atkarīga sirdsdarbības ātruma samazināšanās. Sirdsdarbības ātruma samazināšanās analīze liecina, ka, lietojot devas līdz 20 mg divas reizes dienā, ir tendence rasties plato efektam, kas saistīts ar mazāku smagas bradikardijas risku, kad sirdsdarbības ātrums ir lēnāks par 40 sitieniem minūtē (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Lietojot parastās ieteicamās devas, sirdsdarbības ātrums miera stāvoklī un fizisku aktivitāšu laikā ir aptuveni par 10 sitieniem minūtē lēnāks. Rezultātā samazinās sirds darba slodze un skābekļa patēriņš miokardā. Ivabradīns neietekmē intrakardiālo vadīšanu, kontraktilitāti (nav negatīva inotropā efekta) vai ventrikulāro repolarizāciju:

klīniskajos elektrofizioloģijas pētījumos ivabradīns neietekmēja atrioventrikulārās vai intraventrikulārās vadīšanas laiku vai koriģēto QT intervālu;

pacientiem ar kreisā kambara disfunkciju (kreisā kambara izsviedes frakcija [KKIF] no 30 līdz 45%) ivabradīnam nav vērojama nekāda nevēlama ietekme uz KKIF rādītājiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Ivabradīna antianginālā un antiišēmiskā efektivitāte pētīta piecos dubultmaskētos, randomizētos pētījumos (trijos salīdzinājumā ar placebo, bet vienā — salīdzinājumā ar atenololu un amlodipīnu). Šajos pētījumos piedalījušies kopumā 4111 pacienti ar hronisku stabilu stenokardiju, un 2617 no viņiem saņēma ivabradīnu.

Pierādīts, ka ivabradīns, lietojot devā 5 mg divas reizes dienā 3 līdz 4 nedēļas, efektīvi ietekmēja slodzes testa raksturlielumus . Efektivitāte tika pierādīta ar devu 7,5 mg divas reizes dienā. It īpaši papildu ieguvums, salīdzinot ar devu 5 mg divas reizes dienā, tika pierādīts ar references zālēm kontrolētā pētījumā salīdzinājumā ar atenololu: pēc 5 mg devas lietošanas divas reizes dienā viena mēneša garumā kopējais minimālās slodzes ilgums palielinājās aptuveni par 1 minūti, pēc papildu 3 mēnešu perioda ar forsētu devas titrēšanu līdz 7,5 mg divas reizes dienā tas palielinājās vēl gandrīz par 25 sekundēm. Šajā pētījumā ivabradīna antianginālā un antiišēmiskā iedarbība tika apstiprināta pacientiem no 65 gadu vecuma. Devu 5 un 7,5 mg divas reizes dienā efektivitāte, vērtējot slodzes testa raksturlielumus (kopējais slodzes ilgums, laiks līdz ierobežojošai stenokardijai, laiks līdz stenokardijas sākumam un laiks līdz ST segmenta 1 mm depresijai) dažādos pētījumos bija līdzīga, un to saistīja ar stenokardijas lēkmju biežuma samazinājumu aptuveni par 70%. Lietojot ivabradīnu divas reizes dienā, nodrošināja vienādu efektivitāti 24 stundu laikā.

Randomizētā, ar placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 889 pacienti, ivabradīns, ko lietoja papildus 50 mg atenolola reizi dienā, uzrādīja papildu ietekmi uz visiem slodzes panesamības raksturlielumiem zemākajā zāļu aktivitātes periodā (12 stundas pēc iekšķīgas lietošanas).

Randomizētā, ar placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 725 pacienti, ivabradīnam, ko lietoja papildus 10 mg amlodipīna reizi dienā, nekonstatēja papildu ietekmi zāļu iedarbības beigās (12 stundas pēc iekšķīgas lietošanas), bet papildu ietekme bija konstatējama zāļu iedarbības maksimuma brīdī (3–4 stundas pēc iekšķīgas lietošanas).

Randomizētā, ar placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 1277 pacienti, ivabradīnam, ko lietoja papildus 5 mg amlodipīna reizi dienā vai 30 mg nifedipīna GITS reizi dienā, pēc 6 nedēļas ilga ārstēšanas perioda zāļu iedarbības laika beigās (12 stundas pēc ivabradīna iekšķīgas lietošanas) tika pierādīts statistiski nozīmīgs papildu efekts, vērtējot atbildreakciju uz ārstēšanu (ko definēja kā stenokardijas lēkmju skaita samazinājumu vismaz par 3 lēkmēm nedēļā un/vai laika, līdz ST segmenta 1 mm depresijai, paildzināšanos vismaz par 60 sekundēm (tredmila) fiziskās slodzes testā); attiecība (odds ratio - OR) = 1,3; 95% TI [1,0–1,7]; p=0,012. Ivabradīnam zemākajā zāļu iedarbības beigās nekonstatēja nekādu papildu ietekmi uz sekundārajiem slodzes testa raksturlielumu mērķa kritērijiem, taču tā bija konstatējama iedarbības maksimuma laikā (3–4 stundas pēc ivabradīna iekšķīgas lietošanas).

Efektivitātes pētījumos ivabradīna efektivitāte pilnībā saglabājās 3 vai 4 mēnešus ilgos ārstēšanas periodos. Ārstēšanas laikā nekonstatēja farmakoloģiskas tolerances (efektivitātes zuduma) pazīmes vai “atsitiena efektu” pēc ārstēšanas straujas pārtraukšanas. Ivabradīna antianginālā un antiišēmiskā iedarbība bija saistīta ar no devas atkarīgu sirds darbības ātruma palēnināšanos un sirdsdarbības ātruma -asinsspiediena dubultreizinājumu (rate pressure product) (sirdsdarbības ātruma x sistoliskais asinsspiediens) samazinājumu miera stāvoklī un fiziskas slodzes apstākļos. Ietekme uz asinsspiedienu un perifērisko asinsvadu pretestību bija nebūtiska un klīniski nenozīmīga.

Pierādīts, ka pacientiem (n = 713), kuri lietoja ivabradīnu vismaz gadu, bija ilgstošs sirdsdarbības ātruma palēninājums. Nav novērota ietekme uz glikozes vai lipīdu vielmaiņu.

Ivabradīna antianginālā un antiišēmiskā iedarbība bija vērojama arī pacientiem ar diabētu (n = 457), kam bija līdzīgs drošuma profils kā vispārējā populācijā.

Tika veikts liels iznākumu vērtēšanas pētījums BEAUTIFUL, kurā piedalījās 10 917 pacienti ar koronāro artēriju slimību un kreisā kambara disfunkciju (KKIF <40%), kam ivabradīnu lietoja papildus optimālai pamatterapijai, un 86,9% pacientu šajā pētījumā lietoja bēta blokatorus. Galvenais efektivitātes kritērijs bija kombinēts un ietvēra kardiovaskulāru nāvi, hospitalizāciju akūta MI dēļ vai hospitalizāciju sirds mazspējas rašanās vai paasinājuma dēļ. Šajā pētījumā nekonstatēja atšķirības primārā kombinētā mērķa kritērija ziņā ivabradīna grupā salīdzinājumā ar placebo grupu (relatīvais risks ar ivabradīnu, salīdzinot ar placebo 1,00, p=0,945).

Post-hoc apakšgrupā, kurā ieskaitīja pacientus ar simptomātisku stenokardiju randomizācijas laikā (n=1507), nekonstatēja nekādus drošuma signālus saistībā ar kardiovaskulāru nāvi vai hospitalizāciju akūta MI vai sirds mazspējas dēļ (ivabradīns 12,0%, salīdzinot ar placebo 15,5%, p=0,05).

Tika veikts liels iznākumu vērtēšanas pētījums SIGNIFY, kurā piedalījās 19 102 pacienti ar koronāro artēriju slimību, bet bez klīniskas sirds mazspējas (KKIF >40%), kam ivabradīnu lietoja papildu optimālai pamata terapijai. Izmantoja terapijas shēmu ar lielākām devām nekā apstiprinātās (sākumdeva 7,5 mg divas reizes dienā (5 mg divas reizes dienā, ja vecums bija ≥75 gadi) un titrēšana līdz 10 mg divas reizes dienā). Galvenais efektivitātes kritērijs bija kombinēts un ietvēra kardiovaskulāru nāvi vai neletālu MI. Šajā pētījumā nekonstatēja atšķirības primārā kombinētā mērķa kritērija (PKMK) biežuma ziņā ivabradīna grupā salīdzinājumā ar placebo grupu (relatīvais risks, salīdzinot ivabradīnu un placebo, 1,08, p=0,197). Ivabradīna grupā 17,9% pacientu novēroja bradikardiju (placebo grupā — 2,1%). Šī pētījuma laikā 7,1% pacientu saņēma verapamilu, diltiazemu vai spēcīgus CYP 3A4 inhibitorus.

Iepriekš noteiktā stenokardijas pacientu apakšgrupā, kam pētījuma sākumā bija II vai augstākas pakāpes stenokardija pēc CCS klasifikācijas (n=12049), novēroja nelielu, bet statistiski nozīmīgu PKMK biežuma pieaugumu (biežums gadā 3,4%, salīdzinot ar 2,9%, relatīvais risks ar ivabradīnu, salīdzinot ar placebo 1,18, p=0,018), taču to nenovēroja vispārējās stenokardijas populācijas apakšgrupā pacientiem, kam bija ≥ I pakāpes stenokardija pēc CCS (n=14 286; relatīvais risks ar ivabradīnu, salīdzinot ar placebo 1,11, p=0,110).

Šīs atrades nevarēja pilnībā izskaidrot ar šajā pētījumā izmantoto devu, kas bija lielāka par apstiprināto.

Pētījums SHIFT bija liels daudzcentru, starptautisks, randomizēts, dubultmaskēts ar placebo kontrolēts iznākumu vērtēšanas pētījums, kurā piedalījās 6505 pieauguši pacienti ar stabilu hronisku II līdz IV funkcionālās klases hronisku sastrēguma sirds mazspēju pēc NYHA klasifikācijas (≥ 4 nedēļas) un samazinātu kreisā kambara izsviedes frakciju (KKIF ≤ 35%) un sirdsdarbības ātrumu miera stāvoklī ≥70 sitieni minūtē.

Pacienti saņēma standarta terapiju, kas ietvēra bēta blokatorus (89%), AKE inhibitorus un/vai angiotensīna II antagonistus (91%), diurētiskos līdzekļus (83%) vai aldosterona antagonistus (60%). Ivabradīna grupā 67% pacientu lietoja devu 7,5 mg divas reizes dienā. Vidējais novērošanas ilgums bija 22,9 mēneši. Ārstēšana ar ivabradīnu bija saistīta ar sirdsdarbības ātruma palēnināšanos vidēji par 15 sitieniem minūtē no sākotnējās vērtības, kas bija 80 sitienu minūtē. Sirdsdarbības ātruma atšķirība starp ivabradīna un placebo grupu bija 10,8 sitieni minūtē pēc 28 dienām, 9,1 sitiens minūtē pēc 12 mēnešiem un 8,3 sitieni minūtē pēc 24 mēnešiem.

Pētījumā tika pierādīts klīniski un statistiski nozīmīgs relatīvā riska samazinājums par 18%, vērtējot primārā kombinētā mērķa kritērija, kas ietvēra kardiovaskulāru mirstību un hospitalizāciju sirds mazspējas paasinājuma dēļ, biežumu (riska koeficients: 0,82; 95%TI [0,75; 0,90] – p<0,0001); tas bija konstatējams 3 mēnešu laikā pēc ārstēšanas sākšanas. Absolūtā riska samazinājums bija 4,2%. Rezultātus primārā mērķa kritērija vērtējumā galvenokārt noteica sirds mazspējas mērķa kritēriji, tas ir, hospitalizācija sirds mazspējas paasinājuma dēļ (absolūtā riska samazinājums par 4,7%) un sirds mazspējas izraisīta nāve (absolūtā riska samazinājums par 1,1%).

Ārstēšanas ietekme uz primāro kombinēto mērķa kritēriju, to veidojošajiem komponentiem un sekundārajiem mērķa kritērijiem

Ivabradīns

(N=3241)

n (%)

Placebo

(N=3264)

n (%)

Riska koeficients

[95% TI]

P vērtība

Primārais kombinētais mērķa kritērijs

793 (24,47)

937 (28,71)

0,82 [0,75; 0,90]

<0,0001

Kombinācijas komponenti:

- KV nāve

- Hospitalizācija SM paasinājuma dēļ

449 (13,85)

514 (15,86)

491 (15,04)

672 (20,59)

0,91 [0,80; 1,03]

0,74 [0,66; 0,83]

0,128

<0,0001

Citi sekundārie mērķa kritēriji:

- Nāve jebkāda cēloņa dēļ

- Nāve SM dēļ

- Hospitalizācija jebkāda iemesla dēļ

- Hospitalizācija KV iemesla dēļ

503 (15,52)

113 (3,49)

1231 (37,98)

977 (30,15)

552 (16,91)

151 (4,63)

1356 (41,54)

1122 (34,38)

0,90 [0,80; 1,02]

0,74 [0,58; 0,94]

0,89 [0,82; 0,96]

0,85 [0,78; 0,92]

0,092

0,014

0,003

0,0002

Primārā mērķa kritērija samazinājums bija konsekvents neatkarīgi no dzimuma, pakāpes pēc NYHA klasifikācijas, išēmiskas vai neišēmiskas sirds mazspējas etioloģijas un diabēta vai hipertensijas esamības anamnēzē.

Pacientu apakšgrupā, kam sirdsdarbības ātrums bija≥75 sitieniem minūtē (n=4150), bija vērojams izteiktāks primārā mērķa kritērija vērtības samazinājums, t.i., par 24% (riska koeficients: 0,76, 95% TI [0,68; 0,85] – p<0,0001), kā arī citu sekundāro mērķa kritēriju, arī nāves jebkāda cēloņa dēļ, samazinājums (riska koeficients: 0,83, 95% TI [0,72; 0,96] – p=0,0109) un KV nāves biežuma samazinājums (riska koeficients: 0,83, 95% TI [0,71; 0,97] – p=0,0166). Šajā pacientu apakšgrupā ivabradīna drošuma raksturlielumi atbilst vispārējā populācijā konstatētajiem.

Tika novērota būtiska ietekme uz primāro kombinēto mērķa kritēriju bēta blokatorus lietojošo pacietu kopējā grupā (riska koeficients: 0,85; 95% TI [0,76; 0,94]). Pacientu apakšgrupā, kam sirdsdarbības ātrums bija ≥ 75 sitieniem minūtē un kas saņēma ieteicamo bēta blokatoru mērķa devu, nekonstatēja statistiski nozīmīgu ieguvumu, vērtējot primāro mērķa kritēriju (riska koeficients: 0,97; 95% TI [0,74; 1,28]) vai citus sekundāros mērķa kritērijus, arī hospitalizāciju sirds mazspējas paasinājuma dēļ (riska koeficients: 0,79; 95% TI [0,56; 1,10]) vai nāvi sirds mazspējas dēļ (riska koeficients: 0,69, 95% TI [0,31; 1,53]).

Starp pacientiem, kuri saņēma ivabradīnu, būtiski biežāk bija konstatējama labāka pakāpe pēc NYHA klasifikācijas, vērtējot pēdējo reģistrēto vērtību, tas ir, 887 pacientiem (28%) ivabradīna grupā un 776 pacientiem (24%) placebo grupā (p=0,001).

Pediatriskā populācija

Tika veikts randomizēts, dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts pētījums, kurā piedalījās 116 pediatriskie pacienti (17 vecumā no 6 līdz 12 mēnešiem, 36 vecumā no 1 līdz 3 gadiem un 63 vecumā no 3 līdz 18 mēnešiem) ar HSM un dilatācijas kardiomiopātiju (DKM), kuri saņēma pētījuma zāles papildus optimālai pamatterapijai. 74 pacienti saņēma ivabradīnu (attiecība 2:1). Sākumdeva bija 0,02 mg/kg divas reizes dienā 6–12 mēnešu vecuma apakšgrupā, 0,05 mg/kg divas reizes dienā 1–3 gadu vecuma apakšgrupā un 3–18 gadu vecuma apakšgrupā, ja ķermeņa masa bija <40 kg, un 2,5 mg divas reizes dienā 3–18 gadu vecuma apakšgrupā, ja ķermeņa masa bija ≥40 kg. Deva tika pielāgota atkarībā no terapeitiskās atbildes reakcijas, un maksimālā deva bija attiecīgi 0,2 mg/kg divas reizes dienā, 0,3 mg/kg divas reizes dienā un 15 mg divas reizes dienā. Šajā pētījumā ivabradīnu lietoja iekšķīgi lietojamas šķidrās zāļu formas vai tablešu veidā divas reizes dienā. Randomizētā atklāta tipa pētījumā ar diviem krustotiem periodiem, kurā piedalījās 24 veseli brīvprātīgajiem, bija pierādīts, ka starp abām zāļu formām nav farmakokinētisku atšķirību.

Titrēšanas periodā, kura ilgums bija no 2 līdz 8 nedēļām, sirdsdarbības ātruma palēninājums par 20% bez bradikardijas tika panākts 69,9% pacientu ivabradīna grupā un 12,2% pacientu placebo grupā (izredžu attiecība: E = 17,24, 95% TI [5,91; 50,30]).

Vidējā ivabradīna deva, ar kuru varēja panākt sirdsdarbības ātruma palēnināšanos par 20%, 1-3 gadu vecuma grupā, 3-18 gadu vecuma grupā pacientiem, kuru ķermeņa masa bija <40 kg, un 3-18 gadu vecuma grupā pacientiem, kuru ķermeņa masa bija ≥40 kg, bija attiecīgi 0,13 ± 0,04 mg/kg divas reizes dienā, 0,10 ± 0,04 mg/kg divas reizes dienā un 4,1 ± 2,2 mg/kg divas reizes dienā.

Vidējā KKIF vērtība M012 bija palielinājusies no 31,8% līdz 45,3% ivabradīna grupā un no 35,4% līdz 42,3% placebo grupā. 37,7% ivabradīna grupas pacientu bija vērojams stāvokļa uzlabojums, vērtējot pakāpi pēc NYHA klasifikācijas; placebo grupā šādu pacientu daudzums bija 25,0%. Šie uzlabojumi nebija statistiski nozīmīgi. Drošuma profils viena gada laikā bija līdzīgs tam, kāds aprakstīts pieaugušiem pacientiem ar HSM.

Ivabradīna ilgtermiņa ietekme uz augšanu, pubertāti un vispārējo attīstību, kā arī bērnībā saņemtas ilgtermiņa terapijas ar ivabradīnu efektivitāte kardiovaskulārās saslimstības un mirstības samazināšanas ziņā nav pētīta.

Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par ivabradīnu saturošām references zālēm visās pediatriskajās populācijās apakšgrupās stenokardijas ārstēšanā.

Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par ivabradīnu saturošām references zālēm bērniem vecumā no 0 līdz 6 mēnešiem apakšgrupās sirds mazspējas ārstēšanā.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Fizioloģiskos apstākļos ivabradīns ātri atbrīvojas no tabletēm, un ir ļoti labi ūdenī šķīstošs (>10 mg/ml). Ivabradīns ir S enantiomērs bez in vivo pierādītas biokonversijas. Konstatēts, ka cilvēka organismā galvenais aktīvais metabolīts ir N-demetilētais ivabradīna atvasinājums.

Uzsūkšanās un biopieejamība

Pēc iekšķīgas lietošanas ivabradīns ātri un pilnībā uzsūcas, un tā maksimālā koncentrācija plazmā, lietojot tukšā dūšā, tiek sasniegta aptuveni 1 stundas laikā. Apvalkoto tablešu absolūtā biopieejamība ir aptuveni 40%, un to nosaka pirmā loka metabolisms zarnu traktā un aknās.

Pārtika aizkavē uzsūkšanos aptuveni par 1 stundu un palielināja līmeni plazmā par 20 līdz 30%. Lai mazinātu individuālās iedarbības atšķirības, tabletes vēlams lietot ēdienreižu laikā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Izkliede

Pacienta organismā aptuveni 70% ivabradīna saistās ar plazmas olbaltumvielām, un izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā ir tuvu 100 l. Maksimālā kocentrācija plazmā pēc ieteicamās devas, tas ir, 5 mg divas reizes dienā ilgstošas lietošanas ir 22 ng/ml (CV=29%). Vidējā līdzsvara koncentrācija plazmā ir 10 ng/ml (CV=38%).

Biotransformācija

Ivabradīns plaši metabolizējas aknās un zarnās, oksidējoties tikai citohroma P450 3A4 (CYP3A4) darbības ietekmē. Galvenais aktīvais metabolīts ir N-demetilētais atvasinājums (S 18982), kura iedarbība ir vienāda ar aptuveni 40% no sākotnējā savienojuma iedarbības. Arī šī aktīvā metabolīta metabolisms ietver CYP3A4. Ivabradīna afinitāte pret CYP3A4 ir zema un tas neuzrāda klīniski nozīmīgu CYP3A4 indukciju vai inhibīciju, un tāpēc maz ticams, ka varētu mainīt CYP3A4 substrātu metabolismu vai koncentrāciju plazmā. Turpretī spēcīgi inhibitori un induktori var būtiski ietekmēt ivabradīna koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Eliminācija

Ivabradīna vidējais eliminācijas pusperiods plazmā ir 2 stundas (70–75 % no AUC), un tā efektīvais pusperiods ir 11 stundas. Kopējais klīrenss ir aptuveni 400 ml/min, un renālais klīrenss ir aptuveni 70 ml/min. Metabolītu izvadīšana vienlīdzīgā daudzumā notiek gan ar fēcēm, gan urīnu. Aptuveni 4% no iekšķīgi lietotas devas tiek izvadīta neizmainītā veidā ar urīnu.

Linearitāte/nelinearitāte

Iekšķīgi lietotu devu diapazonā no 0,5 līdz 24 mg ivabradīna kinētika ir lineāra.

Īpašas pacientu grupas

- Gados vecāki cilvēki: nav novērotas farmakokinētikas (AUC un Cmax) atšķirības starp gados vecākiem pacientiem (≥65 gadi) vai gados ļoti veciem pacientiem (≥75 gadi) un vispārējo populāciju (skatīt 4.2. apakšpunktu).

- Nieru darbības traucējumi: nieru darbības traucējumu (kreatinīna klīrenss no 15 līdz 60 ml/min) ietekme uz ivabradīna farmakokinētiku ir minimāla, un tas saistīts ar renālā klīrensa nebūtisko nozīmi (ap 20%) gan ivabradīna, gan tā galvenā metabolīta S 18982 kopējā eliminācijā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

- Aknu darbības traucējumi: pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh indeksa vērtība līdz 7) nesaistīta ivabradīna un tā galvenā metabolīta AUC bija aptuveni par 20% lielāks nekā cilvēkiem ar normāliem aknu darbības rādītājiem. Nav pietiekamu datu, lai izdarītu secinājumus par pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pieejami (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu).

- Pediatriskā populācija: ivabradīna farmakokinētiskās īpašības pediatriskiem hroniskas sirds mazspējas slimniekiem vecumā no 6 mēnešiem līdz 18 gadiem ir līdzīgas pieaugušiem aprakstītajai farmakokinētikai, ja izmanto uz vecumu un ķermeņa masu balstītu titrēšanas shēmu.

Farmakokinētiskā/ farmakodinamiskā (FK/FD) attiecība

FK/FD attiecības analīzē pierādīts, ka, palielinoties ivabradīna un S 18982 koncentrācijai plazmā, kad lieto devas līdz 15–20 mg divas reizes dienā, sirdsdarbības ātrums palēninās gandrīz lineāri. Lietojot lielākas devas, pulsa palēninājums vairs nav proporcionāls ivabradīna koncentrācijai plazmā, un tam ir tendence sasniegt plato. Augsts ivabradīna līmenis, kas var rasties, ja ivabradīnu lieto kombinācijā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, var izraisīt pārmērīgu sirdsdarbības ātruma palēnināšanos, bet ar vidēji spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem šāds risks ir mazāks (skatīt 4.3., 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Ivabradīna FK/FD attiecība pediatriskiem hroniskas sirds mazspējas slimniekiem vecumā no 6 mēnešiem līdz 18 gadiem ir līdzīga pieaugušajiem aprakstītajai FK/FD attiecībai.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Reproduktīvās toksicitātes pētījumos ivabradīnam nav konstastēta ietekme uz žurku tēviņu vai mātīšu fertilitāti. Lietojot šīs zāles grūsniem dzīvniekiem organoģenēzes periodā, kad iedarbība bija līdzīga tai, kāda vērojama terapeitisko devu lietošanas gadījumā, bija lielāka embriju ar iedzimtu sirds patoloģiju sastopamība žurkām un neliels skaits embriju ar ektrodaktiliju trušiem.

Suņiem, kuri saņēma ivabradīnu vienu gadu (devā 2, 7 vai 24 mg/kg dienā), novēroja atgriezeniskas tīklenes funkciju izmaiņas taču tās nebija saistītas ne ar kādiem acs struktūru bojājumiem. Šie dati atbilst ivabradīna farmakoloģiskajai darbībai, kas saistīta ar tā mijiedarbību ar hiperpolarizācijas ceļā aktivētiem Ih impulsiem tīklenē, kam piemīt izteikta homoloģija ar If impulsiem sirds vadītājsistēmā.

Citi ilgtermiņa atkārtotu devu un kancerogenitātes pētījumi neuzrādīja klīniski nozīmīgas izmaiņas.

Vides riska novērtējums (VRN)

Ivabradīna vides riska novērtējums veikts saskaņā ar Eiropas vadlīnijām par VRN.

Šī novērtējuma rezultāti apstiprina, ka ivabradīns nerada risku un ka ivabradīns neapdraud vidi.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Kodols

Bezūdens laktoze

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Kroskarmelozes nātrija sāls (E468)

Butilhidroksitoluols (E321)

Magnija stearāts (E470b)

Apvalks

Hipromeloze (E 464) Titāna dioksīds (E171) Makrogols 6000

Magnija stearāts (E 470b)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Glicerīns (E 422)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

OPA/alumīnija/PVH/alumīnija blisteri; PVH/PE/PVDH/alumīnija blisteri

24 mēneši

ABPE pudeles

18 mēneši

Pēc pudeles pirmās atvēršanas uzglabāšanas laiks: 6 mēneši.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

OPA/alumīnija/PVH/alumīnija blisteri

Iepakojumu lielums: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112 apvalkotās tabletes

Kalendāra iepakojumu lielums: 14, 28, 30, 56, 60, 84, 100 vai 112 apvalkotās tabletes

PVH/PE/PVDH/alumīnija blisteri

Iepakojumu lielums: 10, 14, 28, 30, 56, , 60, 84, 90, 98, 100, 112 apvalkotās tabletes

Kalendāra iepakojumu lielums: 14, 28, 30, 56, 60, 84, 100 vai 112 apvalkotās tabletes

ABPE tablešu iepakojums ar bērniem neatveramu PP skrūvējamu vāciņu un desikantu (silikagels)

Iepakojumu lielums: 100 vai 250 apvalkotās tabletes

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

11/2016

SASKAŅOTS ZVA 08-12-2016

Brediwal variācijas