Ivabradine Grindeks 5 mg apvalkotās tabletes
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Ivabradinum
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
Maks. cenu diapazons
€ ar PVN
18.02 €
16-0223-01
16-0223
J.Uriach y Compania, SA, Spain
20-DEC-16
19-DEC-21
Recepšu zāles
5 mg
Apvalkotā tablete
Ir apstiprināta
Grindeks, AS, Latvija
03.09.2019 14:58
Lejupielādēt lietošanas instrukciju
Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Ivabradine Grindeks 5 mg apvalkotās tabletes
Ivabradine Grindeks 7,5 mg apvalkotās tabletes
Ivabradinum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
- Saglabājiet šo instrukciju. Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.
- Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
- Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.
- Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Ivabradine Grindeks un kādam nolūkam tās lieto
2. Kas Jums jāzina pirms Ivabradine Grindeks lietošanas
3. Kā lietot Ivabradine Grindeks
4. Iespējamās blakusparādības
5. Kā uzglabāt Ivabradine Grindeks
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Ivabradine Grindeks un kādam nolūkam to lieto
Ivabradīns ir sirds zāles, ko lieto, lai ārstētu:
simptomātisku stabilu stenokardiju (kas izraisa sāpes krūtīs) pieaugušiem pacientiem, kuriem sirdsdarbības ātrums ir 70 sitieni minūtē vai vairāk. To lieto pieaugušiem pacientiem, kuri nepanes vai nevar lietot sirds zāles, ko sauc par bēta blokatoriem. To arī lieto kombinācijā ar bēta blokatoriem pieaugušiem pacientiem, kuru stāvoklis nav pilnībā kontrolēts ar bēta blokatoru.
hronisku sirds mazspēju pieaugušiem pacientiem, kuru sirdsdarbības ātrums ir 75 sitieni minūtē vai vairāk. To lieto kombinācijā ar standarta terapiju, ieskaitot bēta blokatoru terapiju, vai tad, ja bēta blokatoru lietošana ir kontrindicēta, vai pacients to nepanes.
Par stabilu stenokardiju (parasti sauktu par „stenokardiju”):
Stabila stenokardija ir sirds slimība, kas sākas, kad sirds nesaņem skābekli pietiekamā daudzumā. Parasti tā parādās 40-50 gadu vecumā. Visbiežākais stenokardijas simptoms ir sāpes krūtīs vai diskomforts. Stenokardija visbiežāk sākas situācijās, kad paātrinās sirdsdarbība – slodze, emocijas, aukstums vai pēc maltītes. Cilvēkiem, kas sirgst ar stenokardiju, šāda sirds ritma paātrināšanās var izsaukt sāpes krūtīs.
Par hronisku sirds mazspēju:
Hroniska sirds mazspēja ir sirds slimība, kad Jūsu sirds nespēj apgādāt Jūsu organismu ar pietiekamu daudzumu asiņu. Biežākie sirds mazspējas simptomi ir elpas trūkums, vājums, nogurums un potīšu pietūkums.
Kā Ivabradine darbojas?
Ivabradine galvenokārt darbojas, samazinot sirdsdarbības ātrumu par dažiem sitieniem minūtē. Tas samazina sirds vajadzību pēc skābekļa, sevišķi situācijās, kas visticamāk varētu radīt stenokardijas lēkmi. Šādā veidā Ivabradine palīdz kontrolēt un samazināt stenokardijas lēkmju skaitu. Tā kā palielināts sirdsdarbības ātrums nevēlami ietekmē sirds funkciju un dzīves prognozi pacientiem ar hronisku sirds mazspēju, ivabradīna specifiskā sirdsdarbības ātrumu samazinošā darbība šiem pacientiem palīdz uzlabot sirds funkciju un dzīves prognozi.
2. Kas Jums jāzina pirms Ivabradine Grindeks lietošanas
Nelietojiet Ivabradine šādos gadījumos:
ja Jums ir alerģija pret ivabradīnu vai kādu citu (6. sadaļā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;
ja pirms terapijas Jūsu sirds ritms miera stāvoklī ir pārāk lēns (zem 70 sitieniem minūtē);
ja Jums ir kardiogēns šoks (sirds stāvoklis, ko ārstē stacionārā);
ja Jums ir sirds ritma traucējumi;
ja Jums ir sirds lēkme;
ja Jums ir ļoti zems asinsspiediens;
ja Jums ir nestabila stenokardija (smaga forma, kad sāpes krūtīs parādās ļoti bieži kā miera stāvoklī, tā pie slodzes);
ja Jums nesen ir pasliktinājusies sirds mazspēja;
ja Jūsu sirds ritmu nodrošina tikai elektrokardiostimulators;
ja Jums ir smagi aknu darbības traucējumi;
ja Jūs vienlaikus lietojat zāles sēnīšu infekciju ārstēšanai (tādas kā ketokonazols, itrakonazols), makrolīdu antibiotikas (tādas kā josamicīns, klaritromicīns, telihromicīns vai eritromicīns lietots iekšķīgi) vai zāles HIV infekciju ārstēšanai (tādas kā nelfinavīrs, ritonavīrs), vai nefazodonu (zāles depresijas ārstēšanai), vai diltiazemu vai verapamilu (lieto augsta asinsspiediena vai stenokardijas ārstēšanai);
ja Jūs esat sieviete, kurai var būt bērni un neizmantojat drošu kontracepcijas metodi;
ja Jūs esat grūtniece vai cenšaties panākt grūtniecības iestāšanos;
ja Jūs barojat bērnu ar krūti.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Ivabradine lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu
ja Jums ir sirds ritma traucējumi (piemēram, neregulāra sirdsdarbība, sirdsklauves, stiprākas sāpes krūtīs) vai ilgstoša priekškambaru mirgošana (neregulāras sirdsdarbības veids) vai izmaiņas elektrokardiogrammā (EKG), ko dēvē par „pagarinātu QT sindromu”,
ja Jums ir tādi simptomi kā nogurums, reibonis vai elpas trūkums (tas var norādīt, ka Jūsu sirds darbojas pārāk lēni),
ja Jums ir priekškambaru mirgošanas simptomi (neparasti ātrs pulss miera stāvoklī (virs 110 sitieniem minūtē) vai neregulārs pulss bez redzama iemesla, kā dēļ to ir grūti izmērīt),
ja Jums nesen ir bijis insults (smadzeņu trieka),
ja Jums ir viegli līdz mēreni pazemināts asinsspiediens,
ja Jums ir nekontrolēts asinsspiediens, īpaši pēc asinsspiedienu samazinošās terapijas izmaiņām,
ja Jums ir smaga sirds mazspēja vai sirds mazspēja ar izmaiņām EKG, ko dēvē par „Hisa kūlīša kājiņas blokādi”,
ja Jums ir hroniska acs tīklenes slimība,
ja Jums ir mēreni aknu darbības traucējumi,
ja Jums ir smagas nieru problēmas.
Ja kāds augšminētais punkts attiecas uz Jums, nekavējoties konsultējieties ar ārstu pirms vai Ivabradine lietošanas laikā.
Bērni
Ivabradine nav paredzēts lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un Ivabradine
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Pārliecinieties, vai esat pastāstījis savam ārstam, ja Jūs lietojat jebkuru no turpmāk minētajām zālēm, jo var būt nepieciešama Ivabradine devas pielāgošana vai kontrole:
flukonazols (pretsēnīšu līdzeklis)
rifampicīns (antibiotisks līdzeklis)
barbiturāti (miega traucējumu vai epilepsijas ārstēšanai)
fenitoīns (epilepsijas ārstēšanai)
Hypericum perforatum jeb divšķautņu asinszāle (augu preparāti depresijas ārstēšanai)
QT intervālu pagarinošas zāles sirds ritma traucējumu vai citu stāvokļu ārstēšanai:
hinidīns, dizopiramīds, ibutilīds, sotalols, amiodarons (sirds ritma traucējumu ārstēšanai)
bepridils (stenokardijas ārstēšanai)
specifiski medikamenti trauksmes, šizofrēnijas vai citu psihožu ārstēšanai (tādi kā pimozīds, ziprasidons, sertindols)
pretmalārijas līdzekļi (tādi kā meflokvīns vai halofantrīns)
eritromicīns intravenozi (antibiotika)
pentamidīns (pretparazītu līdzeklis)
cisaprīds (pret gastro-ezofagālo refluksu)
Dažu veidu diurētiskie līdzekļi, kas var izraisīt kālija līmeņa pazemināšanos asinīs, piemēram, furosemīds, hidrohlortiazīds, indapamīds (lieto tūskas, paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai).
Ivabradine kopā ar uzturu un dzērienu
Izvairieties no greipfrūtu sulas lietošanas uzturā Ivabradine lietošanas laikā.
Grūtniecība un barošana ar krūti
Nelietojiet Ivabradine, ja Jums ir iestājusies grūtniecība vai plānojat grūtniecību (skatīt „Nelietojiet Ivabradine šādos gadījumos”).
Ja Jūs esat grūtniece un esat lietojusi Ivabradine, konsultējieties ar savu ārstu.
Nelietojiet Ivabradine, ja Jums ir iespējama grūtniecība, izņemot gadījumā, ja izmantojat drošu kontracepcijas metodi (skatīt „Nelietojiet Ivabradine šādos gadījumos”).
Nelietojiet Ivabradine, ja Jūs barojat bērnu ar krūti (skatīt „Nelietojiet Ivabradine šādos gadījumos”). Ja Jūs barojat bērnu ar krūti vai plānojat bērna barošanu ar krūti, konsultējieties ar ārstu, jo Ivabradine lietošanas gadījumā barošana ar krūti jāpārtrauc.
Ja Jums iestājusies grūtniecība vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Ivabradine var izsaukt pārejošus ar apgaismojumu saistītus redzes traucējumus (īslaicīgs gaismas uzplaiksnījums redzes laukā, skatīt „Iespējamās blakusparādības”). Ja tas atgadās ar Jums, tad uzmanieties, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, īpaši brīžos, kad iespējamas pēkšņas gaismas intensitātes izmaiņas, sevišķi vadot transportlīdzekli naktī.
Ivabradine satur laktozi
Ja Jūsu ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot zāles Ivabradine Grindeks
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ivabradine jālieto ēdienreižu laikā.
Ja Jums tiek ārstēta stabila stenokardija
Sākuma deva nedrīkst pārsniegt vienu Ivabradine 5 mg tableti divas reizes dienā. Ja Jums joprojām ir stenokardijas simptomi un deva 5 mg divas reizes dienā ir labi panesama, devu var palielināt. Uzturošā deva nedrīkst pārsniegt 7,5 mg divas reizes dienā. Jūsu ārsts parakstīs Jums piemērotāko devu. Parastā deva ir viena tablete no rīta un viena tablete vakarā. Dažos gadījumos (piemēram, ja esat gados vecāks cilvēks) ārsts Jums var parakstīt pusi devas, t.i., pusi no 5 mg Ivabradine tabletes (atbilst 2,5 mg ivabradīna) no rīta un pusi no 5 mg tabletes vakarā.
Ja Jums tiek ārstēta hroniska sirds mazspēja
Parasti ieteicamā deva ir viena tablete Ivabradine 5 mg divas reizes dienā, nepieciešamības gadījumā palielinot līdz vienai tabletei Ivabradine 7,5 mg divas reizes dienā. Ārsts noteiks Jums piemērotāko devu. Parastā deva ir viena tablete no rīta un viena tablete vakarā. Dažos gadījumos (piemēram, ja esat gados vecāks), Jūsu ārsts, devu var samazināt uz pusi, t.i, vienu pusi no Ivabradine 5 mg tabletes (atbilstoši 2,5 mg ivabradīna) no rīta un vienu pusi no 5 mg tabletes vakarā.
Ja esat lietojis Ivabradine vairāk nekā noteikts
Liela Ivabradine deva var Jums izraisīt elpas trūkumu vai nogurumu pārmērīgas sirds ritma
samazināšanās dēļ. Ja tā noticis, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu.
Ja esat aizmirsis lietot Ivabradine
Ja esat aizmirsis lietot Ivabradine devu, nākamo devu lietojiet parastā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot Ivabradine
Tā kā stenokardijas vai hroniskas sirds mazspējas ārstēšana parasti ilgst dzīves garumā, Jums jāapspriežas ar savu ārstu pirms šo zāļu lietošanas pārtraukšanas.
Ja Jums šķiet, ka Ivabradine iedarbība ir pārāk spēcīga vai pārāk vāja, konsultējieties ar savu ārstu vai farmaceitu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Tālāk minēto iespējamo blakusparādību biežums ir definēts, izmantojot šādu klasifikāciju:
ļoti bieži: var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem
bieži: var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem
retāk: var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem
reti: var skart līdz 1 no 1 000 cilvēkiem
ļoti reti: var skart līdz 1 no 10 000 cilvēkiem
nav zināmi: biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem
Šo zāļu biežākās blakusparādības ir atkarīgas no devas un saistītas ar to darbības mehānismu:
Ļoti bieži:
Ar gaismu saistīti redzes traucējumi (īslaicīgi gaismas uzplaiksnījumi, ko visbiežāk izraisa pēkšņas gaismas intensitātes pārmaiņas). Tos var raksturot arī kā oreolu, krāsainu žilbināšanu, attēla sadalīšanos vai vairāku attēlu redzēšanu. Tie parasti rodas pirmo divu terapijas mēnešu laikā, pēc tam tie var rasties atkārtoti un izzust ārstēšanas laikā vai pēc tās.
Bieži:
Sirdsdarbības pārmaiņas (simptoms ir sirdsdarbības palēnināšanās). Tās īpaši rodas pirmajos 2 – 3 mēnešos pēc ārstēšanas uzsākšanas.
Ziņots arī par citām blakusparādībām:
Bieži:
Neregulāra strauja sirdsdarbība, izmainīta sirdspukstu sajūta, nekontrolēts asinsspiediens, galvassāpes, reibonis un neskaidra redze (miglaina redze).
Retāk:
Sirdsklauves un papildu sirdspuksti, slikta dūša, aizcietējums, caureja, sāpes vēderā, griešanās sajūta (vertigo), apgrūtināta elpošana (elpas trūkums), muskuļu krampji, laboratorisko raksturlielumu pārmaiņas: augsts urīnskābes līmenis asinīs, pārmērīgs eozinofīlo leikocītu (balto asins šūnu paveids) skaits un palielināts kreatinīna (muskuļu sadalīšanās produkta) līmenis asinīs, ādas izsitumi, angioedēma (piemēram, sejas, mēles vai rīkles pietūkums, apgrūtināta elpošana vai rīšana), zems asinsspiediens, samaņas zudums, noguruma sajūta, vājuma sajūta, izmaiņas sirds EKG pierakstā, redzes dubultošanās, redzes pavājināšanās.
Reti:
Nātrene, nieze, ādas apsārtums, slikta pašsajūta.
Ļoti reti
Neregulāra sirdsdarbība.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss: +371 67078428.
Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv
Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Ivabradine Grindeks
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera pēc ”EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Ivabradine Grindeks satur
Aktīvā viela ir ivabradīns (hidrohlorīda veidā).
Ivabradine Grindeks 5 mg: viena apvalkotā tablete satur 5 mg ivabradīna (atbilst 5,390 mg ivabradīna hidrohlorīda).
Ivabradine Grindeks 7,5 mg: viena apvalkotā tablete satur 7,5 mg ivabradīna (atbilst 8,085 mg ivabradīna hidrohlorīda).
Citas sastāvdaļas tabletes kodolā ir laktozes monohidrāts, magnija stearāts, kukurūzas ciete, maltodekstrīns, bezūdens koloidālais silīcija dioksīds un tabletes apvalkā: laktozes monohidrāts, hipromeloze, titāna dioksīds (E 171), makrogols 4000, dzeltenais dzelzs oksīds (E 172), sarkanais dzelzs oksīds (E 172).
Ivabradine ārējais izskats un iepakojums
Ivabradine Grindeks 5 mg tabletes ir gaiši sārti oranžas, kapsulas formas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar dalījuma līniju vienā pusē.
Ivabradine Grindeks 7,5 mg tabletes ir gaiši sārti oranžas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes.
Tabletes ir pieejamas blisteros pa 56 tabletēm.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
AS GRINDEKS.
Krustpils iela 53, Rīga, LV-1057, Latvija
Ražotājs
J. Uriach y Compañía, S.A.
Av. Camí Reial 51-57
08184 Palau-solità i Plegamans, Spānija
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 07/2018
ZĀĻU APRAKSTS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Ivabradine Grindeks 5 mg apvalkotās tabletes
KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viena apvalkotā tablete satur 5 mg ivabradīna (Ivabradinum) (atbilst 5,390 mg ivabradīna hidrohlorīda).
Palīgviela ar zināmu iedarbību: 52,690 mg laktozes monohidrāta.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete.
Gaiši sārti oranžas, kapsulas formas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar dalījuma līniju vienā pusē.
Tableti var sadalīt vienādās devās.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Hroniskas stabilas stenokardijas simptomātiska ārstēšana
Ivabradīns ir indicēts hroniskas stabilas stenokardijas simptomātiskai ārstēšanai pieaugušajiem, kuriem ir normāls sīnusa ritms un sirdsdarbības ātrums ir ≥ 70 sitieni minūtē. Ivabradīns ir indicēts:
pieaugušajiem, kuri nepanes bēta blokatorus vai kuriem bēta blokatoru lietošana ir kontrindicēta
vai kombinācijā ar bēta blokatoriem pacientiem, kuru kontrole, lietojot bēta blokatoru optimālā devā, nav pietiekama.
Hroniskas sirds mazspējas ārstēšana
Ivabradīns ir indicēts hroniskas sirds mazspējas ar sistolisku disfunkciju ārstēšanai (II – IV klase pēc NYHA klasifikācijas) pacientiem ar sinusa ritmu un sirdsdarbības ātrumu ≥ 75 sitieniem minūtē, lietošanai kombinācijā ar standarta terapiju, ieskaitot bēta blokatoru terapiju, vai tad, ja bēta blokatoru lietošana ir kontrindicēta vai pacients to nepanes (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Dažādām devām ir pieejamas apvalkotās tabletes ar ivabradīna saturu 5 mg un 7,5 mg.
Hroniskas stabilas stenokardijas simptomātiska ārstēšana
Ieteicams, lai lēmums uzsākt ārstēšanu vai titrēšanu tiktu pieņemts, ja ir pieejami sērijveida sirdsdarbības ātruma mērījumi, EKG vai ambulatora 24 stundu monitorēšana.
Ivabradīna sākuma deva pacientiem līdz 75 gadu vecumam nedrīkst pārsniegt 5 mg divas reizes dienā. Ja pēc trīs vai četrām terapijas nedēļām pacientiem, kuri lieto 2,5 mg divas reizes dienā vai 5 mg divas reizes dienā, joprojām ir simptomātika un ja sākuma deva ir labi panesama un ja sirdsdarbības ātrums miera stāvoklī joprojām ir lielāks par 60 sitieniem minūtē, devu var palielināt līdz nākamajai augstākajai devai. Uzturošā deva nedrīkst pārsniegt 7,5 mg divas reizes dienā.
Ja 3 mēnešu laikā pēc terapijas sākšanas nav vērojama stenokardijas simptomu uzlabošanās, ārstēšana ar ivabradīnu jāpārtrauc.
Turklāt ārstēšanas pārtraukšana jāapsver arī tad, ja trīs mēnešu laikā ir tikai ierobežota simptomātiska atbildes reakcija un kad nav sasniegta klīniski nozīmīga sirdsdarbības ātruma samazināšanās miera stāvoklī.
Ja ārstēšanas laikā sirdsdarbības ritms miera stāvoklī pazeminās zem 50 sitieniem minūtē vai pacients izjūt tādus bradikardijas simptomus kā reiboni, nogurumu vai hipotensiju, deva jāsamazina, sasniedzot mazāko devu 2,5 mg divas reizes dienā (vienu pusi no 5 mg tabletes divas reizes dienā). Pēc devas samazināšanas jāveic sirdsdarbības ātruma monitorēšana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja, neraugoties uz devas samazināšanu, sirdsdarbības ritms saglabājas zem 50 sitieniem minūtē vai bradikardijas simptomi neizzūd, terapija jāpārtrauc.
Hroniskas sirds mazspējas ārstēšana
Ārstēšana jāuzsāk tikai pacientam ar stabilu sirds mazspēju. Ieteicams, lai ārstējošam ārstam būtu pieredze hroniskas sirds mazspējas ārstēšanā.
Parasti ieteicamā ivabradīna sākuma deva ir pa 5 mg divas reizes dienā. Pēc divām terapijas nedēļām devu var palielināt līdz 7,5 mg divas reizes dienā, ja miera stāvoklī sirdsdarbības ātrums pastāvīgi ir virs 60 sitieniem minūtē, vai devu var samazināt līdz 2,5 mg divas reizes dienā (puse 5 mg tabletes divas reizes dienā), ja miera stāvoklī sirdsdarbības ātrums pastāvīgi ir zem 50 sitieniem minūtē vai ja rodas ar bradikardiju saistīti simptomi, piemēram, reibonis, nogurums vai hipotensija. Ja sirdsdarbības ātrums ir no 50 līdz 60 sitieniem minūtē, jāturpina lietot 5 mg divas reizes dienā.
Ja ārstēšanas laikā sirdsdarbības ātrums pastāvīgi pazeminās zem 50 sitieniem minūtē miera stāvoklī vai ja pacientam rodas ar bradikardiju saistīti simptomi, deva jāsamazina līdz nākamai mazākai devai pacientiem, kas saņem 7,5 mg divas reizes dienā vai 5 mg divas reizes dienā. Ja sirdsdarbības ātrums pastāvīgi palielinās virs 60 sitieniem minūtē miera stāvoklī, devu var palielināt līdz nākamai augstākai devai pacientiem, kas saņem 2,5 mg divas reizes dienā vai 5 mg divas reizes dienā.
Ārstēšana jāpārtrauc, ja sirdsdarbības ātrums joprojām ir zem 50 sitieniem minūtē vai ja saglabājas bradikardijas simptomi (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki
Pacientiem vecumā no 75 gadiem un vecākiem pacientiem, pirms devas paaugstināšanas būtu jāapsver zemāka sākuma deva (2,5 mg divas reizes dienā, t.i. viena puse no 5 mg tabletes divas reizes dienā), ja nepieciešams.
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem
Nav nepieciešama devas pielāgošana pacientiem ar nieru mazspēju un kreatinīna klīrensu virs 15 ml/min (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nav pieejami dati par pacientiem ar kreatinīna klīrensu līdz 15 ml/min. Tādēļ šajā populācijā ivabradīns jālieto piesardzīgi.
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem
Nav nepieciešama devas pielāgošana pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem. Jāievēro piesardzība pacientiem ar mēreniem aknu darbības traucējumiem, lietojot ivabradīnu. Ivabradīns ir kontrindicēts lietošanai pacientiem ar smagu aknu mazspēju, jo nav veikti pētījumi šajā populācijā un iespējama nozīmīga sistēmiskās iedarbības palielināšanās (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Ivabradīna drošums un efektivitāte hroniskas sirds mazspējas ārstēšanā bērniem līdz 18 gadu vecumam nav noteikts.
Pieejamie dati aprakstīti 5.1. un 5.2. apakšpunktā, bet ieteikumus par devām sniegt nav iespējams.
Lietošanas veids
Tabletes jālieto perorāli divas reizes dienā, t.i., no rīta un vakarā maltīšu laikā (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām
Sirds ritms miera stāvoklī līdz 70 sitieniem minūtē pirms terapijas sākuma
Kardiogēns šoks
Akūts miokarda infarkts
Smaga hipotensija (< 90/50 mmHg)
Smaga aknu mazspēja
Sinusa mezgla vājuma sindroms
Sinuatriāla blokāde
Nestabila vai akūta sirds mazspēja
Atkarība no elektrokardiostimulatora (sirds ritmu nodrošina tikai elektrokardiostimulators)
Nestabila stenokardija
III pakāpes AV-blokāde
Kombinācija ar spēcīgiem citohroma P450 3A4 inhibitoriem, tādiem kā azola grupas pretsēnīšu zāles (ketokonazols, itrakonazols), makrolīdu antibiotikām (klaritromicīns, eritromicīns per os, josamicīns, telihromicīns), HIV proteāzes inhibitori (nelfinavīrs, ritonavīrs) un nefazodons (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu)
Kombinācija ar verapamilu vai diltiazemu, kas ir vidēji spēcīgi CYP3A4 inhibitori ar
sirdsdarbības ātrumu samazinošām īpašībām (skatīt 4.5. apakšpunktu)
Grūtniecība, bērna barošana ar krūti un sievietes reproduktīvā vecumā, kuras neizmanto atbilstošas kontracepcijas metodes (skatīt 4.6. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Īpaši brīdinājumi
Nelabvēlīga ietekme uz klīnisko iznākumu pacientiem ar simptomātisku hronisku stabilu stenokardiju
Ivabradīns ir indicēts tikai hroniskas stabilas stenokardijas simptomātiskai ārstēšanai, jo ivabradīnam nav labvēlīga ietekme uz kardiovaskulāro iznākumu (piemēram, miokarda infarkts vai kardiovaskulāra nāve) (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Sirdsdarbības ātruma mērījumi
Ņemot vērā, ka laika gaitā sirdsdarbības ātrums ievērojami var svārstīties, atkārtota sirdsdarbības ātruma noteikšana, EKG vai ambulatorā 24 stundu monitorēšana būtu jāapsver, nosakot sirdsdarbības ātrumu miera stāvoklī pirms ārstēšanas ar ivabradīnu uzsākšanas un ārstēšanās laikā ar ivabradīnu, kad tiek apsvērta devas titrēšana. Tas attiecas arī uz pacientiem ar lēnu sirdsdarbības ātrumu, it īpaši tad, ja sirdsdarbības ātrums palēninās zem 50 sitieniem minūtē vai pēc devas samazināšanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Sirds aritmijas
Ivabradīns nav efektīvs sirds aritmiju ārstēšanā vai profilaksē un, iespējams, zaudē savu efektivitāti, ja rodas tahiaritmija (piemēram, ventrikulāra vai supraventrikulāra tahikardija). Tādēļ ivabradīns nav ieteicams pacientiem ar priekškambaru fibrilāciju vai cita veida sirds aritmiju, kas ietekmē sinusa mezgla funkciju.
Ar ivabradīnu ārstētiem pacientiem ir palielināts priekškambaru fibrilācijas risks (skatīt 4.8. apakšpunktu). Priekškambaru fibrilācija biežāk rodas pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto
amiodaronu vai spēcīgus I grupas antiaritmiskos līdzekļus. Ar ivabradīnu ārstētajiem pacientiem rekomendē regulāri klīniski novērot priekškambaru fibrilācijas (pastāvīgas vai paroksizmālas) pazīmes, kas ietver arī EKG, ja tas ir klīniski indicēts (piemēram, stenokardijas pasliktināšanās, palpitāciju, neregulāra pulsa gadījumā).
Pacienti jāinformē par priekškambaru fibrilācijas pazīmēm un simptomiem, un viņiem jāiesaka sazināties ar ārstu, ja tādi rodas.
Ja ārstēšanas laikā rodas priekškambaru fibrilācija, rūpīgi jāizvērtē turpmākas ivabradīna terapijas radītā ieguvuma un riska līdzsvars.
Pacientus ar hronisku sirds mazspēju un intraventrikulāras vadīšanas traucējumiem ( Hisa kūlīša kreisā zara blokāde, Hisa kūlīša labā zara blokāde) un kambaru dissinhroniju ir rūpīgi jānovēro.
Lietošana pacientiem ar II pakāpes AV-blokādi
Ivabradīns nav ieteicams pacientiem ar II pakāpes AV-blokādi.
Lietošana pacientiem ar lēnu sirdsdarbību
Ja pirms terapijas pacientiem sirds ritms miera stāvoklī ir līdz 70 sitieniem minūtē, ivabradīnu nedrīkst ordinēt (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Ja ārstēšanas laikā sirds ritms miera stāvoklī pastāvīgi pazeminās zem 50 sitieniem minūtē vai pacientam parādās simptomi, kas saistīti ar bradikardiju, piemēram, reibonis, nogurums vai hipotensija, deva jātitrē uz leju vai, ja sirds ritms saglabājas zem 50 sitieniem minūtē vai bradikardijas simptomi neizzūd, ārstēšana jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Kombinācija ar kalcija kanālu blokatoriem
Vienlaicīga ivabradīna lietošana ar sirds ritmu samazinošiem kalcija kanālu blokatoriem kā
verapamilu vai diltiazēmu, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu). Kombinējot ivabradīnu ar nitrātiem un ar dihidropiridīna tipa kalcija kanālu blokatoriem, tādiem kā amlodipīns, nav ierosināti jautājumi par drošumu. Nav pierādīta papildus efektivitāte, ivabradīnu kombinējot ar dihidropiridīna tipa kalcija kanālu blokatoriem (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Hroniska sirds mazspēja
Pirms apsvērt ārstēšanu ar ivabradīnu, sirds mazspējai jābūt stabilai. Pacientiem ar IV funkcionālās klases sirds mazspēju pēc NYHA funkcionālās klasifikācijas ivabradīns jālieto ar piesardzību, jo ir ierobežots datu daudzums par šo populāciju.
Insults
Nav ieteicama ivabradīna lietošana uzreiz pēc insulta, jo nav pieejami dati par šādiem gadījumiem.
Redzes funkcija
Ivabradīns ietekmē tīklenes funkcijas (skatīt 5.1. apakšpunktu). Līdz šim nav pierādījumu par ivabradīna toksicitāti uz tīkleni, bet pašlaik ivabradīna ilgstošas lietošanas ietekme uz tīkleni ilgāk par vienu gadu nav zināma. Ja parādās neparedzēti redzes funkcijas traucējumi, ir jāapsver ārstēšanas pārtraukšana. Piesardzība ir nepieciešama pacientiem ar pigmentozo retinītu.
Piesardzība lietošanā
Pacientiem ar hipotensiju
Par pacientiem ar vieglu līdz mērenu hipotensiju ir pieejama ierobežota informācija un tādēļ šādiem pacientiem ivabradīnu jālieto ar piesardzību. Ivabradīns ir kontrindicēts pacientiem ar smagu hipotensiju (asinsspiediens <90/50 mmHg) (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Priekškambaru fibrilācija – sirds aritmijas
Nav pierādījumu par (pārmērīgas) bradikardijas risku, ja farmakoloģiska kardioversija tiek veikta pacientiem, kas lieto ivabradīnu. Ierobežotas pieejamās informācijas dēļ nevajadzētu pielietot neakūtu DC-kardioversiju 24 stundas pēc pēdējās ivabradīna lietošanas.
Lietošana pacientiem ar iedzimtu QT sindromu vai ārstējoties ar QT intervālu pagarinošiem medikamentiem
Pacientiem ar iedzimtu QT sindromu vai ārstētiem ar QT intervālu pagarinošām zālēm jāizvairās no ivabradīna lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja šāda kombinācija jāpielieto, nepieciešama rūpīga sirds darbības monitorēšana. Ivabradīna izraisīta sirdsdarbības palēnināšanās var veicināt QT intervālu pagarināšanos, kā rezultātā var rasties smagas aritmijas, īpaši Torsades de pointes.
Pacienti ar hipertensiju, kuriem nepieciešamas asinsspiedienu samazinošās terapijas izmaiņas
SHIFT pētījumā lielākam skaitam pacientu bija paaugstināta asinsspiediena epizodes ārstēšanas laikā ar ivabradīnu (7,1%), salīdzinot ar placebo ārstētiem pacientiem (6,1%). Šīs epizodes biežāk bija neilgi pēc asinsspiedienu samazinošās terapijas maiņas, tās bija pārejošas un neietekmēja ivabradīna terapeitisko efektu. Ja pacientiem ar hronisku sirds mazspēju, kas tiek ārstēti ar ivabradīnu, tiek veiktas terapijas izmaiņas, ar atbilstošiem intervāliem jākontrolē asinsspiediens (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Palīgvielas
Tā kā tabletes satur laktozi, šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Farmakodinamiskā mijiedarbība
Vienlaicīga lietošana nav ieteicama
QT intervālu pagarinošas zāles
Kardiovaskulāras QT intervālu pagarinošas zāles (piemēram, hinidīns, dizopiramīds, bepridils, sotalols, ibutilīds, amiodarons).
Nekardiovaskulāras QT intervālu pagarinošas zāles (pimozīds, ziprasidons, sertindols, meflokvīns, halofantrīns, pentamidīns, cisaprīds, eritromicīns intravenozi).
Vienlaicīgi lietot kardiovaskulārus un nekardiovaskulārus QT intervālu pagarinošus medikamentus ar ivabradīnu nav ieteicams, jo QT pagarināšanās var pastiprināties, samazinoties sirds ritmam. Ja šāda kombinācija jāpielieto, nepieciešama rūpīga sirdsdarbības monitorēšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vienlaicīga lietošana ar piesardzību
Kālija līmeni pazeminoši diurētiskie līdzekļi (tiazīdu grupas un cilpas diurētiskie līdzekļi): hipokaliēmija var palielināt aritmijas risku. Ivabradīns var izraisīt bradikardiju, līdz ar to hipokaliēmija vienlaicīgi ar bradikardiju ir smagu aritmiju sākšanos predisponējošs faktors, īpaši pacientiem ar iedzimtu vai kādas vielas lietošanas izraisītu pagarināta QT intervāla sindromu.
Farmakokinētiskā mijiedarbība
Citohroms P450 3A4 (CYP3A4)
Ivabradīns tiek metabolizēts tikai ar CYP3A4, un tas ir ļoti vājš šī citohroma inhibitors. Ivabradīns neietekmē citu (vājo, vidējo un spēcīgo inhibitoru) CYP3A4 substrātu plazmas koncentrāciju un metabolismu. CYP3A4 inhibitori un inducētāji ir disponēti uz mijiedarbību ar ivabradīnu un ietekmē tā metabolismu un farmakokinētiku klīniski nozīmīgā apjomā. Zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumos konstatēts, ka CYP3A4 inhibitori palielina ivabradīna plazmas koncentrāciju, bet inducētāji to samazina. Paaugstināta ivabradīna plazmas koncentrācija var būt saistīta ar palielinātu bradikardijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Kontrindicēta vienlaicīga lietošana
Šādu spēcīgu CYP3A4 inhibitoru kā azola grupas pretsēnīšu zāles (ketokonazola, itrakonazola), makrolīdu antibiotiku (klaritromicīna, eritromicīna per os, josamicīna, telitromicīna) un HIV proteāzes inhibitoru (nelfinavīra, ritanovīra) un nefazodona vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Spēcīgais CYP3A4 inhibitors ketokonazols (200 mg vienu reizi dienā) un josamicīns (1 g divas reizes dienā) palielina ivabradīna vidējo plazmas līmeni 7 līdz 8 reizes.
Vidēji spēcīgi CYP3A4 inhibitori: specifiski mijiedarbības pētījumi ar veseliem voluntieriem un pacientiem ir pierādījuši, ka ivabradīna kombinācija ar diltiazemu vai verapamilu palielina ivabradīna iedarbību (2 līdz 3 reizes palielinās AUC) un papildus samazina sirds ritmu par 5 sitieniem minūtē. Vienlaicīga ivabradīna lietošana ar šīm zālēm ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Vienlaicīga lietošana nav ieteicama
Greipfrūtu sula: pēc lietošanas vienlaicīgi ar greipfrūtu sulu ivabradīna iedarbība bija 2 reizes lielāka, tāpēc no greipfrūtu sulas lietošanas jāizvairās.
Vienlaicīga lietošana ar piesardzību
Vidēji spēcīgi CYP3A4 inhibitori: vienlaicīgu ivabradīna lietošanu ar citiem vidēji spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, flukonazolu) var apsvērt, ja sākuma deva ir 2,5 mg divas reizes dienā un ja sirdsdarbības frekvence ir virs 70 sitieniem minūtē, kontrolējot sirds ritmu.
CYP3A4 inducētāji: CYP3A4 inducētāji (ieskaitot rifampicīnu, barbiturātus, fenitoīnu, Hypericum perforatum [divšķautņu asinszāle]) var samazināt ivabradīna iedarbību un aktivitāti. Vienlaicīgas CYP3A4 inducējošu zāļu lietošanas gadījumā var būt nepieciešama ivabradīna devas pielāgošana. Lietojot ivabradīnu 10 mg divas reizes dienā kombinācijā ar divšķautņu asinszāli, tika novērota ivabradīna AUC samazināšanās uz pusi. Ivabradīna terapijas laikā divšķautņu asinszāles patēriņš jāierobežo.
Vienlaicīga citu zāļu lietošana
Specifiskos zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumos nav konstatēta klīniski nozīmīga farmakokinētiska vai farmakodinamiska mijiedarbība starp ivabradīnu un šādām zālēm: protonu sūkņa inhibitori (omeprazols, lansoprazols), sildenafils, HMG CoA reduktāzes inhibitori (simvastatīns), dihidropiridīna tipa kalcija kanālu blokatori (amlodipīns, lacidipīns), digoksīns un varfarīns. Turklāt nav klīniski nozīmīgas ivabradīna ietekmes uz simvastatīna, amlodipīna, lacidipīna farmakokinētiku un digoksīna, varfarīna farmakokinētiku un farmakodinamiku, un uz aspirīna farmakodinamiku.
Pivotālā III fāzes klīniskajā pētījumā šādas zāles ierastā veidā kombinēja ar ivabradīnu bez pierādījumiem par drošuma problēmām: angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitori, angiotensīna II antagonisti, bēta blokatori, diurētiskie līdzekļi aldoseterona antagonisti, īslaicīgas un ilgstošas darbības nitrāti, HMG CoA reduktāzes inhibitori, fibrāti, protonu sūkņa inhibitori, perorālie pretdiabēta līdzekļi, aspirīns un citi antitrombotiski līdzekļi.
Pediatriskā populācija
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai ar pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā jāizmanto atbilstošas kontracepcijas metodes (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Grūtniecība
Datu par ivabradīna lietošanu grūtniecēm nav vai arī to skaits ir ierobežots.
Pētījumos ar dzīvniekiem ir pierādīta toksiska ietekme uz reproduktīvo spēju. Šajos pētījumos ir pierādīta embriotoksiska un teratogēna iedarbība (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Tādēļ grūtniecības laikā ivabradīns ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda, ka ivabradīns izdalās ar pienu. Tādēļ ivabradīns ir kontrindicēts barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Sievietēm, kurām nepieciešama ārstēšana ar ivabradīnu, jāpārtrauc barošana ar krūti un jāizvēlas cits bērna barošanas veids.
Fertilitāte
Pētījumos ar žurkām ietekme uz tēviņu un mātīšu fertilitāti nav konstatēta (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Ir veikts specifisks pētījums ar veseliem voluntieriem ar mērķi noteikt iespējamo ivabradīna ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus, kurā pierādīts, ka ivabradīns neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus. Tomēr pēcreģistrācijas periodā ziņots par transportlīdzekļu vadīšanas spējas traucējumiem redzes simptomu dēļ. Ivabradīns var izraisīt pārejošus gaismas fenomenus, galvenokārt fotopsiju veidā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādu gaismas fenomenu rašanās jāņem vērā, ja transportlīdzekļa vai mehānismu vadīšana notiek situācijās, kad var strauji mainīties gaismas intensitāte, īpaši vadot transportlīdzekli naktī.
Ivabradīnam nav ietekmes uz spēju apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Kopsavilkums par zāļu drošumu
Ivabradīna izpēte notika klīniskajos pētījumos, iesaistot gandrīz 45 000 dalībniekus.
Visbiežākās nevēlamās ivabradīna blakusparādības, gaismas fenomeni (fotopsijas) un bradikardija, ir atkarīgas no devas un saistītas ar zāļu farmakoloģisko iedarbību.
Blakusparādību saraksts tabulas veidā
Par sekojošām blakusparādībām ziņots klīnisko pētījumu laikā un tās ir sakārtotas pēc biežuma sekojoši: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000); biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).
Orgānu sistēmas grupa
Biežums
Vēlamais termins
Asins un limfātiskās sistēmas
traucējumi
Retāk
Eozinofīlija
Vielmaiņas un uztures
traucējumi
Retāk
Hiperurikēmija
Nervu sistēmas traucējumi
Bieži
Galvassāpes, parasti pirmā ārstēšanas mēneša laikā
Retāk*
Ģībonis, kas var būt saistīts ar bradikardiju
Acu bojājumi
Ļoti bieži
Gaismas fenomeni (fotopsijas)
Bieži
Neskaidra redze
Retāk*
Diplopija
Pavājināta redze
Ausu un labirinta bojājumi
Retāk
Vertigo
Sirds funkcijas traucējumi
Bieži
Bradikardija
1. pakāpes AV blokāde (EKG pagarināts PQ intervāls)
Kambaru ekstrasistoles
Priekškambaru fibrilācija
Retāk
Sirdsklauves, supraventrikulāras
ekstrasistoles
Ļoti reti
2. pakāpes AV blokāde, 3. pakāpes AV blokāde
Sinusa mezgla vājuma sindroms
Asinsvadu sistēmas traucējumi
Bieži
Nekontrolēts asinsspiediens
Retāk*
Hipotensija, kas var būt saistīta ar bradikardiju
Elpošanas sistēmas traucējumi,
krūšu kurvja un videnes slimības
Retāk
Elpas trūkums
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Retāk
Slikta dūša
Aizcietējums
Caureja
Sāpes vēderā*
Ādas un zemādas audu bojājumi
Retāk*
Angioedēma
Izsitumi
Reti*
Eritēma
Nieze
Nātrene
Skeleta-muskuļu un saistaudu
sistēmas bojājumi
Retāk
Muskuļu krampji
Vispārēji traucējumi un reakcijas
ievadīšanas vietā
Retāk*
Astēnija, iespējams, saistīta ar bradikardiju
Nogurums, iespējams, saistīts ar bradikardiju
Reti*
Savārgums, kas var būt saistīts ar bradikardiju
Izmeklējumi
Retāk
Palielināts kreatinīna līmenis asinīs
EKG pagarināts QT intervāls
*Blakusparādību biežums aprēķināts pēc spontāniem ziņojumiem no klīniskajiem pētījumiem
Atsevišķu blakusparādību apraksts
Gaismas fenomeni (fotopsijas) ziņoti 14,5% pacientu, un tie aprakstītas kā pārejoši gaismas uzplaiksnījumi ierobežotā redzes lauka daļā. Tās parasti izraisa pēkšņas gaismas intensitātes izmaiņas. Fotopsijas var raksturot arī kā oreolu saskatīšanu, skata dekompozīciju (stroboskopisks vai kaleidoskopisks efekts), spilgtas, krāsainas gaismas vai multiplicētu skatu (tīklenes persistence). Fotopsijas galvenokārt rodas pirmo divu terapijas mēnešu laikā, pēc tam tās var rasties atkārtoti. Fotopsijām parasti piemīt viegla vai mērena intensitāte. Fotopsijas izzūd ārstēšanas laikā vai pēc ārstēšanas, turklāt vairums (77,5%) izzūd terapijas laikā. Mazāk nekā 1% pacientu izmainīja savu ierasto darba kārtību vai pārtrauca ārstēšanu fotopsiju dēļ.
Par bradikardiju ziņots 3,3% pacientu, īpaši pirmo 2 līdz 3 ārstēšanas mēnešu laikā. 0,5% pacientu bija smaga bradikardija ar 40 vai mazāk sirds sitieniem minūtē.
SIGNIFY pētījumā priekškambaru fibrilācija tika novērota 5,3% pacientu ivabradīna grupā
salīdzinājumā ar 3,8% placebo grupā. Apkopotā analīzē par visiem dubultmaskētajiem un kontrolētajiem II/III fāzes pētījumiem, kuru ilgums bija vismaz 3 mēneši un kuros kopā piedalījušies vairāk nekā 40 000 pacientu, priekškambaru fibrilācijas sastopamība ar ivabradīnu ārstēto pacientu grupās bija 4,86%, bet kontroles grupās-4,08%, kas atbilst riska attiecībai 1,26, 95% TI [1,15-1,39].
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādejādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss: +371 67078428.
Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv
4.9. Pārdozēšana
Simptomi
Pārdozēšana var radīt smagu un ilgstošu bradikardiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Rīcība pārdozēšanas gadījumā
Smaga bradikardija būtu jāārstē simptomātiski specializētos apstākļos. Bradikardijas ar vāju hemodinamisku toleranci gadījumā, jāapsver simptomātiska terapija, ieskaitot tādus intravenozus bēta stimulējošus līdzekļus kā izoprenalīnu. Ja nepieciešams, var pielietot īslaicīgu sirds elektrostimulāciju.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: sirds līdzekļi, citi sirds līdzekļi, ATĶ kods: C01EB17.
Darbības mehānisms
Ivabradīns ir tīrs sirds ritmu samazinošs līdzeklis, kas darbojas selektīvi un specifiski inhibējot sirds ritma vadīšanas sistēmas If impulsu, kas kontrolē spontānu diastolisku depolarizāciju sinusa mezglā un regulē sirds ritmu. Kardiālā iedarbība ir specifiska sinusa mezglam un tā neietekmē ne intra-atriālo, atrioventrikulāro vai intraventrikulāro vadīšanas laiku, ne miokarda kontraktilitāti vai ventrikulāro repolarizāciju.
Ivabradīns var iedarboties uz retinālo Ih impulsu, kas ir ļoti līdzīgs If kardiālajam. Tas iedarbojas uz redzes sistēmas īslaicīgo izšķirtspēju, samazinot tīklenes atbildi uz spožas gaismas stimulu. Pie veicinošiem apstākļiem (piemēram, ātras gaismas intensitātes izmaiņas) notiek Ih inhibīcija ar ivabradīnu, kas rada gaismas fenomenus, kurus dažreiz izjūt pacienti. Gaismas fenomeni (fotopsijas) ir aprakstītas kā pārejoši gaismas uzplaiksnījumi ierobežotā redzes lauka rajonā. (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Farmakodinamiskā iedarbība
Cilvēkiem galvenā ivabradīna farmakodinamiskā iedarbība ir specifiska devas atkarīga sirds ritma samazināšana. Analizējot sirds ritma samazināšanos ar devām līdz 20 mg divas reizes dienā, novēroja tendenci uz plato efektu vienlaicīgi ar samazinātu smagas bradikardijas zem 40 sitieniem minūtē risku (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pie parastajām rekomendētajām devām sirdsdarbības ātrums samazinās apmēram par 10 sitieniem minūtē miera apstākļos un slodzes laikā. Tā rezultātā samazinās slodze uz sirdi un skābekļa patēriņš miokardā. Ivabradīns neietekmē intrakardiālo vadīšanu, kontraktilitāti (nav negatīva inotropiskā efekta) vai ventrikulāro repolarizāciju:
klīniskajos elektrofizioloģiskos pētījumos ivabradīns neuzrādīja ietekmi uz atrioventrikulāro vai intraventrikulāro vadīšanas laiku vai koriģētu QT intervālu;
pacientiem ar kreisā kambara disfunkciju (kreisā kambara izsviedes frakcija (KKIF) starp 30 un 45%) ivabradīns neizraisa negatīvu ietekmi uz KKIF.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Ivabradīna antianginālo un anti-išēmisko efektivitāti pētīja piecos dubultaklos randomizētos pētījumos (trīs pret placebo, viens pret atenololu un viens pret amlodipīnu). Šajos pētījumos kopumā iekļāvās 4111 pacientu ar hronisku stabilu stenokardiju, no kuriem 2617 saņēma ivabradīnu.
Terapijas 3. līdz 4. nedēļā ivabradīns 5 mg divas reizes dienā uzrādīja efektivitāti uz visiem slodzes testa parametriem. Efektivitāte apstiprinājās ar devu 7,5 mg divas reizes dienā. Īpaši papildus ieguvums virs 5 mg divas reizes dienā tika novērots ar salīdzināmām zālēm kontrolētā pētījumā pret atenololu: kopējais minimālās slodzes ilgums pēc viena terapijas mēneša ar 5 mg divas reizes dienā palielinājās apmēram par 1 minūti un turpmāk uzlabojās gandrīz par 25 sekundēm pēc papildu 3 mēnešu perioda ar forsētu titrēšanu līdz 7,5 mg divas reizes dienā. Šajā pētījumā ivabradīna antiangināls un anti-išēmisks ieguvums tika pierādīts 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem. Krusteniskos pētījumos apstiprinājās efektivitāte ar 5 un 7,5 mg divas reizes dienā uz visiem slodzes testa parametriem (kopējais slodzes ilgums, laiks līdz ierobežojošai stenokardijai, laiks līdz stenokardijas sākumam un laiks līdz 1 mm ST segmenta depresijai) un izraisīja stenokardijas lēkmju biežuma samazināšanos apmēram par 70%. Ivabradīna dozēšanas režīms divas reizes dienā nodrošināja vienādu efektivitāti 24 stundu laikā.
Randomizētā, placebo kontrolētā pētījumā ar 889 pacientiem ivabradīns, ko lietoja kopā ar 50 mg atenolola vienu reizi dienā, demonstrēja papildus efektivitāti attiecībā uz visiem ETT (exercise tolerance test) parametriem zāļu iedarbības beigās (12 stundas pēc perorālas lietošanas).
Randomizētā placebo kontrolētā pētījumā ar 725 pacientiem, papildu efektivitāte netika novērota, ivabradīnu lietojot kopā ar amplodipīna terapiju 10 mg vienu reizi dienā tā iedarbības beigās (12 stundas pēc perorālas lietošanas), taču papildu efektivitāti novēroja pie maksimālās iedarbības (3-4 stundas pēc perorālas lietošanas).
Randomizētā, placebo kontrolētā pētījumā ar 1277 pacientiem visā 6 nedēļas ilgajā ārstēšanas periodā ivabradīnam tika konstatēta statistiski nozīmīga papildus efektivitāte, vērtējot atbildes reakciju uz ārstēšanu (kas bija definēta kā stenokardijas lēkmju skaita samazināšanās vismaz par 3 lēkmēm nedēļā un/vai laika līdz 1 mm ST segmenta depresijai pagarināšanās vismaz par 60 sekundēm fiziskās slodzes (tredmila) testa laikā) šo zāļu iedarbības beigās (12 stundas pēc iekšķīgas ivabradīna lietošanas), ja to lietoja papildus amlodipīnam devā 5 mg vienu reizi dienā vai nifedipīnam GITS devā 30 mg vienu reizi dienā (OR = 1,3; 95% TI [1,0–1,7]; p=0,012). Ivabradīnam netika konstatēta papildus efektivitāte, vērtējot ETT raksturlielumu sekundāros mērķa kritērijus zāļu iedarbības beigās, taču papildus efektivitāte bija konstatējama iedarbības maksimuma laikā (3–4 stundas pēc iekšķīgas ivabradīna lietošanas).
Efektivitātes pētījumos ivabradīna iedarbība saglabājās 3 vai 4 mēnešu terapijas periodu laikā. Netika novērota ne farmakoloģiskās tolerances (efektivitātes zudums) attīstība, ne atsitiena efekts pēc pēkšņas terapijas atcelšanas. Ivabradīna antiangināla un antiišēmiska efektivitāte izpaudās ar devas atkarīgu sirds ritma samazināšanos un ar ievērojamu sirds ritma-spiediena dubultreizinājuma samazinājumu (sirds ritms x sistoliskais asinsspiediens) miera stāvoklī un slodzes laikā. Tika novērota neliela ietekme uz asinsspiedienu un perifēro vazokonstrikciju, un tā nebija klīniski nozīmīga.
Ilgstošu sirdsdarbības frekvences samazināšanos novēroja pacientiem, kas ivabradīnu lietoja vismaz vienu gadu (n=713). Netika novērota ietekme uz glikozes vai lipīdu metabolismu.
Ivabradīna antiangināla un anti-išēmiska iedarbība saglabājās pacientiem ar diabētu (n = 457), drošuma profils bija salīdzināms ar vidējās populācijas rādītājiem.
Tika veikts plašs iznākuma pētījums BEAUTIFUL ar 10 917 pacientiem ar koronāro sirds slimību un kreisā kambara disfunkciju (KKIF < 40%) papildus optimālai fona terapijai (86,9% pacientu saņēma bēta blokatorus). Galvenais efektivitātes kritērijs bija kopējā kardiovaskulāras nāves gadījumu un ar akūtu MI vai jaunu/saasinātu sirds mazspēju saistītas stacionēšanas sastopamība. Salīdzinot ar placebo grupu, ivabradīna grupā pētījuma rezultāti neuzrādīja primārā apvienotā rezultāta sastopamības atšķirību (relatīvā riska attiecība ivabradīnam: placebo 1,00, p = 0,945).
Post hoc analizējot pacientu apakšgrupu ar simptomātisku stenokardiju randomizācijas laikā (n = 1507), netika konstatēti drošuma signāli attiecībā uz kardiovaskulāru nāvi vai stacionēšanu sakar ar akūtu MI vai sirds mazspēju (12,0% ivabradīna grupā, salīdzinot ar 15,5% placebo grupā, p = 0,05).
Tika veikts plašs iznākuma pētījums SIGNIFY ar 19 102 pacientiem, kuriem bija koronārā artēriju slimība bez sirds mazspējas klīniskiem simptomiem (KKIF > 40%), uz optimālas terapijas fona. Tika izmantota terapijas shēma ar lielākām devām par apstiprinātajām (sākuma deva 7,5 mg divas reizes dienā (5 mg divas reizes dienā, ja vecums bija ≥75 gadi) un titrēšana līdz 10 mg divas reizes dienā). Galvenais efektivitātes kritērijs bija kopējais kardiovaskulāras nāves vai neletāla infarkta gadījumu skaits. Pētījumā netika konstatētas primārā kombinētā mērķa kritērija (PKMK) biežuma atšķirības, salīdzinot ivabradīna grupu ar placebo grupu (relatīvais risks, lietojot ivabradīnu/placebo: 1,08, p=0,197). Bradikardiju novēroja 17,9% pacientiem ivabradīna grupā (2,1% placebo grupā). Pētījuma laikā 7,1% pacientu lietoja verapamilu, diltiazēmu vai spēcīgus CYP 3A4 inhibitorus.
Iepriekš noteiktā pacientu apakšgrupā, kuriem pētījuma sākumā bija II vai augstākas pakāpes stenokardija pēc CCS klasifikācijas (n=12049), tika novērots neliels, bet statistiski nozīmīgs PKMK biežuma pieaugums (biežums gadā 3,4% salīdzinājumā ar 2,9%, relatīvais risks, lietojot ivabradīnu/placebo, 1,18, p=0,018), bet tāds netika novērots vispārējā stenokardijas pacientu populācijā (≥ I pakāpe pēc CCS klasifikācijas; n=14286; relatīvais risks, lietojot ivabradīnu/placebo 1,11, p=0,110).
Šos iegūtos datus nebija iespējams pilnībā izskaidrot ar devu, kas bija lielāka par apstiprināto.
SHIFT pētījums bija liels daudzcentru, starptautisks, randomizēts, dubultakls, placebo kontrolēts klīnisko iznākumu pētījums, kas veikts 6505 pieaugušiem pacientiem ar stabilu hronisku II – IV klases HSM pēc NYHA klasifikācijas (4 nedēļas un ilgāk), ar samazinātu kreisā kambara izsviedes frakciju (KKIF ≤ 35%) un sirdsdarbības ātrumu miera stāvoklī ≥ 70 sitieni minūtē. Pacienti saņēma standarta terapiju, tai skaitā bēta-blokatorus (89%), AKE inhibitorus un/vai angiotensīna II antagonistus (91%), diurētiskos līdzekļus (83%) un aldosterona antagonistus (60%). Ivabradīna grupā 67% pacientu ārstēja ar 7,5 mg divas reizes dienā. Vidējais novērošanas ilgums bija 22,9 mēneši. Ārstēšana ar ivabradīnu bija saistīta ar sirdsdarbības ātruma samazināšanos par vidēji 15 sitieniem minūtē no sākotnējiem 80 sitieniem minūtē. Sirdsdarbības ātruma atšķirība starp ivabradīna un placebo grupām bija 10,8 sitieni minūtē pēc 28 dienām, 9,1 sitiens minūtē pēc 12 mēnešiem un 8,3 sitieni minūtē pēc 24 mēnešiem.
Pētījums parādīja klīniski un statistiski nozīmīgu relatīvā riska samazinājumu par 18% primārā kombinētā mērķa kritērija sastopamībā: kardiovaskulāra mirstība un hospitalizācija sirds mazspējas pasliktināšanās dēļ (riska attiecība: 0,82; 95% TI [0,75;0,90] – p<0,0001), ko konstatēja jau 3 mēnešu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas. Absolūtais riska samazinājums bija 4,2%. Primārā mērķa kritērija iznākumu galvenokārt noteica ar sirds mazspēju saistītie mērķa kritēriji, hospitalizācija sirds mazspējas pasliktināšanās dēļ (absolūtais risks samazināts par 4,7%) un nāve sirds mazspējas dēļ (absolūtais risks samazināts par 1,1%).
Ārstēšanas efektivitāte attiecībā uz primāro kombinēto mērķa kritēriju, tā komponentēm un
sekundārajiem mērķa kritērijiem
Ivabradīns
(N=3241)
n (%)
Placebo
(N=3264)
n (%)
Riska attiecība
[95% TI]
p-vērtība
Primārais kombinētais mērķa kritērijs
793 (24,47)
937 (28,71)
0,82 [0,75; 0,90]
<0,0001
Kombinētā mērķa kritērija komponentes:
kardiovaskulāra nāve
hospitalizācija SM pasliktināšanās
dēļ
449 (13,85)
514 (15,86)
491 (15,04)
672 (20,59)
0,91 [0,80; 1.03]
0,74 [0,66;0,83]
0.128
<0,0001
Citi sekundārie mērķa kritēriji:
nāve visu cēloņu dēļ
nāve SM dēļ
hospitalizācija jebkura iemesla dēļ
hospitalizācija kardiovaskulāra iemesla dēļ
503 (15,52)
113 (3,49)
1231 (37,98)
977 30,15)
552 (16,91)
151 (4,63)
1356 (41,54)
1122 (34,38)
0,90 [0,80;1,02]
0,74 [0,58;0,94]
0,89 [0,82;0,96]
0,85 [0,78;0,92]
0,092
0,014
0,003
0,0002
Primārā mērķa kritērija samazinājums tika novērots pastāvīgi neatkarīgi no dzimuma, NYHA klases, neatkarīgi no išēmiskas vai ne-išēmiskas sirds mazspējas etioloģijas un cukura diabēta vai hipertensijas anamnēzē.
Pacientu apakšgrupā, kurā bija iekļauti pacienti ar sirdsdarbības ātrumu ≥ 75 sitieni minūtē (n = 4150), novēroja lielāku primārā kombinētā mērķa kritērija samazinājumu par 24% (riska attiecība: 0,76, 95% TI [0,68; 0,85] – p < 0,0001) un citiem sekundārajiem galamērķiem, tostarp attiecībā uz jebkāda cēloņa nāvi (riska attiecība: 0,83, 95% TI [0,72; 0,96] – p = 0,0109) un KV nāvi (riska attiecība: 0,83; 95% TI [0,71; 0,97] – p = 0,0166). Šajā pacientu apakšgrupā ivabradīna drošuma profils atbilst tam, kāds ir novērots vispārējā populācijā.
Pacientu grupā, kas saņēma bēta blokatoru terapiju novēroja nozīmīgu ietekmi uz primāro kombinēto mērķa kritēriju (riska attiecība: 0,85; 95% TI [0,76; 0,94]). Pacientu apakšgrupā, kurā bija iekļauti pacienti ar sirdsdarbības ātrumu ≥ 75 sitieni minūtē un kuri lietoja ieteicamo bēta blokatora mērķa devu, statistiski nozīmīgu ieguvumu primārā kombinētā mērķa kritērija (riska attiecība: 0,97; 95% TI [0,74; 1,28]) un citu sekundāro mērķa kritēriju ziņā nenovēroja, tostarp attiecībā uz hospitalizāciju sirds mazspējas pasliktināšanās dēļ (riska attiecība: 0,79; 95% TI [0,56; 1,10]) vai nāvi sirds mazspējas dēļ
(riska attiecība: 0,69; 95% TI [0,31; 1,53]).
Tika novērota ievērojama NYHA klases uzlabošanās novērošanas beigās, 887 (28%) ivabradīnu saņēmušo pacientu bija uzlabošanās, salīdzinot ar 776 (24%) pacientiem, kas saņēma placebo (p=0,001).
Pediatriskā populācija
Tika veikts randomizēts, dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts pētījums ar 116 pediatriskiem pacientiem (17 no tiem bija 6–12 mēnešus veci, 36 – vecumā no1–3 gadiem, bet 63 – vecumā no 3– 18 gadiem) ar HSM un dilatācijas kardiomiopātiju (DKM), kurā zāles lietoja papildus optimālai fona terapijai. 74 pacienti saņēma ivabradīnu (attiecība 2:1).
6–12 mēnešu vecuma grupā sākumdeva bija 0,02 mg/kg divas reizes dienā, 1–3 gadu vecuma grupā un 3–18 gadu vecuma grupā pacientiem ar ķermeņa masu <40 kg, deva bija 0,05 mg/kg divas reizes dienā, bet 3–18 gadu vecuma grupā pacientiem ar ķermeņa masu ≥ 40 kg, deva bija 2,5 mg divas reizes dienā. Deva tika pielāgota atkarībā un terapeitiskās atbildes reakcijas, un maksimālās devas bija attiecīgi 0,2 mg/kg divas reizes dienā, 0,3 mg/kg divas reizes dienā un 15 mg divas reizes dienā. Šajā pētījumā ivabradīnu lietoja divas reizes dienā iekšķīgi lietojamas šķidrās zāļu formas vai tablešu veidā. Atklātā, randomizētā divu posmu krustotajā pētījumā ar 24 pieaugušiem un veseliem brīvprātīgajiem, bija pierādīts, ka starp abām šīm zāļu formām farmakokinētika neatšķiras.
Titrēšanas periodā, kura ilgums bija no 2 līdz 8 nedēļām, pulsa palēnināšanās par 20% bez
bradikardijas tika panākta 69,9% pacientu ivabradīna grupā un 12,2% pacientu placebo grupā (izredžu attiecība (Odds Ratio): E = 17,24, 95% TI [5,91; 50,30]).
Vidējā ivabradīna deva, ar kuru varēja panākt pulsa palēnināšanos par 20%, 1–3 gadu vecuma grupā, 3–18 gadu vecuma grupā pacientiem ar ķermeņa masu <40 kg, un 3–18 gadu vecuma grupā pacientiem ar ķermeņa masu ≥ 40 kg, bija attiecīgi 0,13 ± 0,04 mg/kg divas reizes dienā, 0,10 ± 0,04 mg/kg divas reizes dienā un 4,1 ± 2,2 mg divas reizes dienā
M012 laikā vidējā KKIF palielinājās no 31,8% līdz 45,3% ivabradīna grupā un no 35,4% līdz 42,3% placebo grupā. NYHA klases uzlabošanos konstatēja 37,7% pacientu ivabradīna grupā un 25,0% pacientu placebo grupā. Šie uzlabojumi nebija statistiski nozīmīgi.
Drošuma profils viena gada laikā bija līdzīgs kā pieaugušiem pacientiem ar HSM.
Ivabradīna ilgtermiņa ietekme uz augšanu, pubertāti un vispārējo attīstību, kā arī bērnībā saņemtas ivabradīna terapijas ilgtermiņa efektivitāte kardiovaskulārās saslimstības un mirstības samazinājuma aspektā nav pētīta.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Fizioloģiskos apstākļos ivabradīns ātri atbrīvojas no tabletēm un ir ļoti labi ūdenī šķīstošs
(>10 mg/ml). Ivabradīns ir S-enantiomērs bez novērotas biokonversijas in vivo. Cilvēkiem kā galvenais aktīvais metabolīts noteikts ivabradīna N-desmetilētais atvasinājums.
Uzsūkšanās un biopieejamība
Pēc perorālas lietošanas tukšā dūšā ivabradīns ātri un gandrīz pilnībā absorbējas, sasniedzot maksimālo līmeni plazmā apmēram pēc 1 stundas. Apvalkoto tablešu absolūtā biopieejamība ir aptuveni 40% pateicoties pirmā loka efektam zarnās un aknās.
Pārtikas uzņemšana aizkavē absorbciju apmēram par 1 stundu un paaugstina līmeni plazmā par 20 līdz 30%. Tabletes lietošana maltītes laikā ieteicama, lai samazinātu iedarbības individuālās atšķirības (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Izkliede
Pacientiem ivabradīns apmēram 70% saistās ar plazmas proteīniem un izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā ir tuvu 100 l. Maksimālā plazmas koncentrācija ir apmēram 22 ng/ml (CV=29%), lietojot hroniski rekomendētās devās 5 mg divas reizes dienā. Vidējā līdzsvara koncentrācija plazmā ir 10 ng/ml (CV=38%).
Biotransformācija
Ivabradīns plaši metabolizējas aknās un zarnās, oksidējoties tikai ar citohromu P450 3A4 (CYP3A4). Galvenais aktīvais metabolīts ir N-desmetilētais atvasinājums (S 18982) un tā līmenis ir apmēram 40% no pamatsavienojuma. Šī aktīvā metabolīta vielmaiņā arī ir iesaistīts CYP3A4. Ivabradīnam ir zema CYP3A4 afinitāte, tas neuzrāda klīniski nozīmīgu CYP3A4 enzīma indukciju vai inhibīciju, un tādēļ maz ticams, ka tas izmainītu CYP3A4 substrāta metabolismu vai plazmas koncentrāciju. Pretēji tam, spēcīgie inhibitori un inducētāji var būtiski ietekmēt ivabradīna plazmas koncentrāciju (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Eliminācija
Ivabradīna eliminācijas vidējais pusperiods ir 2 stundas (70-75% no AUC) plazmā un efektīvais pusperiods ir apmēram 11 stundas. Kopējais klīrenss ir aptuveni 400 ml/min un nieru klīrenss ir gandrīz 70 ml/min. Metabolītu ekskrēcija vienlīdzīgā daudzumā novērota fēcēs un urīnā. Apmēram 4% no iekšķīgi lietotās devas izdalās urīnā neizmainītā veidā.
Linearitāte/nelinearitāte
Ivabradīna farmakokinētika ir lineāra devu robežās 0,5 – 24 mg.
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki: nav novērotas farmakoloģiskas atšķirības (AUC un Cmax) starp vecākiem (≥65gadi) vai krietni vecākiem (≥75gadi) pacientiem un vidējo populāciju (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi: nieru darbības traucējumu (kreatinīna klīrenss no 15 līdz 60 ml/min) ietekme uz ivabradīna farmakokinētiku ir neliela, tas saistīts ar zemo nieru klīrensa ieguldījumu (apmēram 20%) ivabradīna un tā galvenā metabolīta S 18982 kopējā eliminācijā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi: pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (punktu skaits pēc Child-Pugh skalas līdz 7) nesaistītā ivabradīna AUC un galvenā aktīvā metabolīta līmenis bija līdz par 20% augstāks nekā subjektiem ar normālu aknu darbību. Nav pietiekamu datu par pacientiem ar vidēja smaguma aknu darbības traucējumiem. Nav pieejami dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija: ivabradīna farmakokinētikas raksturlielumi pediatriskajiem pacientiem ar hronisku sirds mazspēju vecumā no 6 mēnešiem līdz 18 gadiem bija līdzīgi pieaugušajiem novērotajai farmakokinētikai, izmantojot uz vecumu un ķermeņa masu balstītu titrēšanas shēmu.
Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā (FK/FD) attiecība
FK/FD attiecības analīze liecina, ka sirds ritms samazinās gandrīz lineāri, palielinot ivabradīna un S 18982 plazmas koncentrāciju ar devām līdz 15-20 mg divas reizes dienā. Pie turpmākām lielākām devām sirds ritma samazināšanās nav proporcionāla ivabradīna plazmas koncentrācijai un tam ir tendence sasniegt plato. Augsts ivabradīna līmenis, kas var rasties, ja ivabradīnu lieto kombinācijā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, var izsaukt pārmērīgu sirds ritma samazināšanos, lai gan šis risks mazinās ar mēreniem CYP3A4 inhibitoriem (skatīt 4.3., 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Ivabradīna FK/FD attiecība pediatriskajiem pacientiem ar hronisku sirds mazspēju vecumā no 6 mēnešiem līdz 18 gadiem ir līdzīga pieaugušajiem konstatētajai FK/FD attiecībai.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Reproduktīvās toksicitātes pētījumi neuzrādīja ivabradīna ietekmi uz žurku tēviņiem un mātītēm. Ja grūsns dzīvnieks organoģenēzes laikā tika pakļauts iedarbībai, kas tuva terapeitiskām devām, novēroja lielāku embriju ar sirds defektiem biežumu žurkām un nelielu skaitu embriju ar ektrodaktiliju trušiem. Suņiem, lietojot vienu gadu ivabradīnu (devās 2, 7 vai 24 mg/kg/dienā), novēroja atgriezeniskas tīklenes funkciju izmaiņas. Šie efekti neizsauca nekādus okulāro struktūru bojājumus. Šie rezultāti saskan ar ivabradīna farmakoloģisko efektu, kas attiecas uz tā mijiedarbību ar hiperpolarizācijas aktivētu Ih impulsu tīklenē, kam piemīt plaša homoloģija ar sirds vadītājsistēmas If impulsu. Citi ilgtermiņa atkārtotu devu un karcinogenitātes pētījumi neuzrādīja klīniski nozīmīgas izmaiņas.
Vides riska novērtējums (VRN)
Ivabradīna radītā vides riska novērtējums ir veikts saskaņā ar Eiropas vadlīnijām par VRN.
Šī novērtējuma rezultāti apstiprina, ka ivabradīns nerada risku videi un to neapdraud.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kodols
Laktozes monohidrāts
Magnija stearāts
Kukurūzas ciete
Maltodekstrīns
Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds
Apvalks
Laktozes monohidrāts
Hipromeloze
Titāna dioksīds (E171)
Makrogols 4000
Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
Sarkanais dzelzs oksīds (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
36 mēneši.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Alumīnija/alumīnija blisteri iepakoti kartona kastītēs pa 56 apvalkotajām tabletēm.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
AS GRINDEKS.
Krustpils iela 53, Rīga, LV-1057, Latvija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS (-I)
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums:
Pēdējās pārreģistrācijas datums:
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
10/2016
PAGE
SASKAŅOTS ZVA 24-11-2016
SASKAŅOTS ZVA 24-11-2016
