Axastrol

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

AXASTROL 1 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 1 mg anastrozola (anastrozolum).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību:

katra apvalkotā tablete satur 65 mg laktozes monohidrāta (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Balta, apaļa apvalkota tablete aptuveni 6,6 mm diametrā.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Axastrol ir indicēts:

progresējoša krūts vēža ārstēšanai hormonu receptoru pozitīvām sievietēm pēc menopauzes.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Axastrol ieteicamā deva pieaugušajiem, ieskaitot gados vecākus cilvēkus, ir viena 1 mg tablete vienu reizi dienā.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Axastrol nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem, jo nav pietiekamas informācijas par drošumu un efektivitāti (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientēm ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāmaina. Pacientēm ar smagiem nieru darbības traucējumiem, ordinējot Axastrol, jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientēm ar viegliem aknu darbības traucējumiem deva nav jāmaina. Pacientēm ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Axastrol jālieto iekšķīgi.

4.3. Kontrindikācijas

Axastrol ir kontrindicēts:

- grūtniecēm un ar krūti barojošām sievietēm;

- pacientēm ar zināmu paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārīgi

Axastrol nedrīkst lietot sievietēm pirms menopauzes. Ja pastāv šaubas par hormonālo stāvokli, jebkurai pacientei menopauze ir jānosaka bioķīmiski (luteinizējošais hormons [LH], folikulu stimulējošais hormons [FSH], un/vai estradiola līmenis). Nav datu, kas apstiprinātu Axastrol lietošanu kopā ar LHAH analogiem.

Nedrīkst vienlaicīgi nozīmēt Axastrol un tamoksifēna vai estrogēnu terapiju, jo šādā gadījumā var mazināties tā farmakoloģiskā iedarbība (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Ietekme uz kaulu minerālo blīvumu

Tā kā Axastrol pazemina cirkulējošo estrogēnu līmeni, tas var izraisīt kaulu minerālā blīvuma samazināšanos un iespējami palielināt lūzumu risku (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Sievietēm ar osteoporozi vai osteoporozes risku jānosaka kaulu minerālais blīvums pirms terapijas nozīmēšanas un regulāri terapijas laikā. Nepieciešamības gadījumā jāsāk osteoporozes profilakse vai terapija, un tā rūpīgi jākontrolē. Jāapsver specifiskas terapijas, piemēram, bisfosfonātu lietošana, kas var apturēt Axastrol izraisītu turpmāku kaulu minerālvielu zudumu sievietēm pēc menopauzes (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Axastrol nav pētīts krūts vēža pacientēm ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientēm ar aknu darbības traucējumiem anastrozola iedarbība var būt pastiprināta (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientēm ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem Axastrol jālieto ar piesardzību (skatīt 4.2. apakšpunktu). Terapijas pamatā jābūt individuālam katras pacientes ieguvumu‑risku izvērtējumam.

Nieru darbības traucējumi

Axastrol nav pētīts krūts vēža pacientēm ar smagiem nieru darbības traucējumiem. Pastiprināta anastrozola iedarbība pacientēm ar smagiem nieru darbības traucējumiem (GFĀ<30 ml/min, skatīt 5.2. apakšpunktu) nav novērota; pacientēm ar smagiem nieru darbības traucējumiem Axastrol jālieto piesardzīgi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Axastrol nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem, jo nav pietiekamas informācijas par drošumu un efektivitāti šai pacientu grupai (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Axastrol nedrīkst lietot zēniem ar augšanas hormona deficītu papildus augšanas hormona terapijai. Centrālā klīniskajā pētījumā tā efektivitāte netika pierādīta un drošums netika noteikts (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tā kā anastrozols samazina estradiola līmeni, Axastrol nedrīkst lietot meitenēm ar augšanas hormona deficītu papildus augšanas hormona terapijai. Dati par drošumu ilgstošas lietošanas gadījumā bērniem un pusaudžiem nav pieejami.

Paaugstināta jutība pret laktozi

Šīs zāles satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes‑galaktozes malabsorbciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

In vitro anastrozols inhibē CYPs 1A2, 2C8/9 un 3A4. Klīniskie pētījumi ar antipirīnu un varfarīnu norāda, ka anastrozola 1 mg deva būtiski neietekmē antipirīna un R‑ un S‑varfarīna metabolismu, kas liecina, ka Axastrol un citu zāļu vienlaicīga lietošana neizraisa klīniski nozīmīgu CYP enzīmu mediētu zāļu mijiedarbību.

Enzīmi, kas mediē anastrozola metabolismu, nav zināmi. Cimetidīns, kas ir vājš, nespecifisks CYP enzīmu inhibitors, neietekmēja anastrozola koncentrāciju plazmā. Spēcīgu CYP inhibitoru iedarbība nav zināma.

Klīnisko pētījumu drošuma datubāzes apskats neliecina par klīniski nozīmīgu mijiedarbību ar anastrozolu ārstētiem pacientiem, kuri saņēma arī citas bieži nozīmētas zāles. Klīniski nozīmīgas mijiedarbības ar bisfosfonātiem nav (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Nedrīkst vienlaicīgi nozīmēt Axastrol un tamoksifēna vai estrogēnu terapiju, jo šādā gadījumā var mazināties tā farmakoloģiskā iedarbība (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par Axastrol lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Axastrol ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Dati par Axastrol lietošanu barošanas ar krūti periodā nav pieejami. Axastrol ir kontrindicēts barošanas ar krūti periodā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Axastrol ietekme uz cilvēku fertilitāti nav pētīta. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Axastrol neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, lietojot anastrozolu, novērota astēnija un miegainība, tādēļ šādu simptomu gadījumā jāievēro piesardzība, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Tabulā turpmāk apkopotas blakusparādības, par kurām ziņots klīniskajos pētījumos, pēcreģistrācijas pētījumos vai spontānajos ziņojumos. Ja vien nav norādīts citādi, biežuma iedalījums ir aprēķināts, ņemot vērā nevēlamo blakusparādību skaitu, kas aprakstīts plaša III fāzes pētījuma laikā, iesaistot 9366 sievietes pēc menopauzes ar operējamu krūts vēzi, kuras saņēma adjuvantu terapiju piecus gadus (The Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination [ATAC] pētījums).

Tālāk norādītās blakusparādības sagrupētas atbilstoši to sastopamības biežumam un orgānu sistēmu klasifikācijai (OSK). Blakusparādību biežums norādīts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000) un ļoti reti (<1/10 000). Visbiežāk ziņots par galvassāpēm, karstuma viļņiem, sliktu dūšu, izsitumiem, artralģiju, locītavu stīvumu, artrītu un astēniju.

1. tabula. Blakusparādības pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un biežuma

Blakusparādības pēc OSK un biežuma

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Anoreksija

Hiperholesterinēmija

Retāk

Hiperkalcēmija (ar

paratireoīdā hormona līmeņa paaugstināšanos vai bez tās)

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Bieži

Miegainība

Karpālā kanāla sindroms*

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Karstuma viļņi

Kuņģa‑zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša

Bieži

Caureja

Vemšana

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināts sārmainās fosfatāzes, alanīnaminotransferāzes un aspartātaminotransferāzes līmenis

Retāk

Paaugstināta gamma‑GT un bilirubīna koncentrācija

Hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Izsitumi

Bieži

Matu izkrišana (alopēcija)

Alerģiskas reakcijas

Retāk

Nātrene

Reti

Erythema multiforme

Anafilaktoīdas reakcijas

Ādas vaskulīts (tostarp daži ziņojumi par Henoha‑Šēnleina purpuru)**

Ļoti reti

Stīvensa‑Džonsona sindroms

Angioedēma

Skeleta‑muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Artralģija/locītavu stīvums

Artrīts

Osteoporoze

Bieži

Sāpes kaulos

Mialģija

Retāk

Saliektā pirksta sindroms

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži

Maksts sausums

Asiņošana no maksts***

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Astēnija

* Klīniskajos pētījumos pacientēm, kuras saņēma anastrozolu, biežāk novēroja karpālā kanāla sindromu, salīdzinot ar pacientēm, kuras saņēma tamoksifēnu. Tomēr lielākā daļa šo gadījumu bija pacientēm ar noteiktiem riska faktoriem šī stāvokļa attīstībai.

** Tā kā ādas vaskulīts un Henoha‑Šēnleina purpura netika novēroti ATAC pētījumā, šo blakusparādību biežums vērtējams ar „reti” (≥ 0,01 % un < 0,1 %), pamatojoties uz punkta novērtējuma sliktāko vērtību.

*** Bieži novērota asiņošana no maksts, galvenokārt pacientēm ar progresējošu krūts vēzi pirmajās pāris nedēļās pēc hormonālās terapijas nomaiņas ar anastrozolu. Ja asiņošana turpinās, papildus jānovērtē pacientes stāvoklis.

Turpmāk tabulā norādīts iepriekš noteikto blakusparādību biežums ATAC pētījumā pēc vidēji 68 novērošanas mēnešiem, neatkarīgi no cēloņa, par kurām ziņots pētījuma terapiju saņēmušajām pacientēm un līdz pat 14 dienām pēc pētījuma terapijas pārtraukšanas.

2. tabula. Iepriekš noteikto blakusparādību biežums ATAC pētījumā

Nevēlamās blakusparādības

Anastrozols

(N=3092)

Tamoksifēns

(N=3094)

Karstuma viļņi

1104 (35,7 %)

1264 (40,9 %)

Locītavu sāpes/stīvums

1100 (35,6 %)

911 (29,4 %)

Garastāvokļa pārmaiņas

597 (19,3 %)

554 (17,9 %)

Nogurums/astēnija

575 (18,6 %)

544 (17,6 %)

Slikta dūša un vemšana

393 (12,7 %)

384 (12,4 %)

Lūzumi

315 (10,2 %)

209 (6,8 %)

Mugurkaula, gūžas vai plaukstas locītavas (tipiskā vietā) lūzumi

133 (4,3 %)

91 (2,9 %)

Plaukstas locītavas lūzumi tipiskā vietā

67 (2,2 %)

50 (1,6 %)

Mugurkaula lūzumi

43 (1,4 %)

22 (0,7 %)

Gūžas kaula lūzumi

28 (0,9 %)

26 (0,8 %)

Katarakta

182 (5,9 %)

213 (6,9 %)

Maksts asiņošana

167 (5,4 %)

317 (10,2 %)

Išēmiska kardiovaskulāra slimība

127 (4,1 %)

104 (3,4 %)

Stenokardija

71 (2,3 %)

51 (1,6 %)

Miokarda infarkts

37 (1,2 %)

34 (1,1 %)

Koronāro artēriju slimība

25 (0,8 %)

23 (0,7 %)

Miokarda išēmija

22 (0,7 %)

14 (0,5 %)

Izdalījumi no maksts

109 (3,5 %)

408 (13,2 %)

Jebkādi vēnu trombembolijas gadījumi

87 (2,8 %)

140 (4,5 %)

Dziļo vēnu trombembolijas gadījumi, arī PE (plaušu embolija)

48 (1,6 %)

74 (2,4 %)

Išēmiski cerebrovaskulāri traucējumi

62 (2,0 %)

88 (2,8 %)

Endometrija vēzis

4 (0,2 %)

13 (0,6 %)

Anastrozola un tamoksifēna grupās tika novēroti attiecīgi 22 lūzumi uz 1000 pacientgadiem un 15 lūzumi uz 1000 pacientgadiem pēc vidēji 68 mēnešus ilgas novērošanas. Novērotais lūzumu rādītājs anastrozola grupā ir līdzīgs attiecīgā vecuma pēcmenopauzes populācijā novērotajam rādītāja diapazonam. Osteoporozes sastopamība pacientēm, kuras ārstētas ar anastrozolu, bija 10,5 %, bet pacientēm, kuras ārstētas ar tamoksifēnu, – 7,3 %.

Nav noteikts, vai ATAC pētījuma laikā novērotie lūzumu un osteoporozes rādītāji pacientēm, kuras lieto anastrozolu, atspoguļo tamoksifēna aizsargiedarbību, anastrozola specifisko iedarbību vai abas iedarbības.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīga, LV‑1003.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Klīniskā pieredze par nejaušu pārdozēšanu ir ierobežota. Pētījumos ar dzīvniekiem anastrozolam konstatēta neliela akūtā toksicitāte. Klīniskie pētījumi veikti ar dažādām anastrozola devām, ievadot līdz 60 mg vienā reizē veseliem brīvprātīgiem vīriešiem un līdz 10 mg dienā sievietēm pēc menopauzes ar progresējošu krūts vēzi; šīm devām bija laba panesamība. Dzīvībai bīstamus simptomus izraisoša anastrozola reizes deva nav noskaidrota. Specifiska antidota pārdozēšanas gadījumā nav, ārstēšanai jābūt simptomātiskai.

Ārstējot pārdozēšanu, jāņem vērā, ka var būt lietotas vairākas zāles. Ja paciente ir pie samaņas, var izraisīt vemšanu. Var būt noderīga dialīze, jo anastrozols maz saistās ar olbaltumvielām. Indicēta vispārēja uzturoša terapija, ieskaitot biežu dzīvībai svarīgo funkciju kontroli un rūpīgu pacientes novērošanu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: hormonu antagonisti un tiem līdzīgas vielas, aromatāzes inhibitori, ATĶ kods: L02BG 03

Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība

Anastrozols ir spēcīgs un izteikti selektīvs nesteroīds aromatāzes inhibitors. Sievietēm pēc menopauzes estradiols galvenokārt veidojas androstēndionam pārvēršoties par estronu ar aromatāzes enzīma kompleksa perifēros audos palīdzību. Tālāk estrons tiek pārvērsts par estradiolu. Pazeminātais estradiola līmenis asinīs labvēlīgi ietekmē krūts vēža slimnieces. Sievietēm pēc menopauzes 1 mg anastrozola deva dienā izraisīja estradiola līmeņa pazemināšanos vairāk nekā par 80 %, kas noteikts, izmantojot ļoti jutīgu pārbaudi.

Anastrozolam nepiemīt nekāda progestogēna, androgēna un estrogēna iedarbība.

Anastrozola dienas devas līdz 10 mg neietekmē kortizola un aldosterona sekrēciju, nosakot to pirms vai pēc standarta adrenokortikotropā hormona (AKTH) pārbaudes testa. Tāpēc kortikoīdu papildu lietošana nav nepieciešama.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Progresējošs krūts vēzis

Progresējoša krūts vēža pirmās izvēles terapija sievietēm pēc menopauzes

Lai novērtētu anastrozola efektivitāti, salīdzinot ar tamoksifēnu, pirmās izvēles terapijā sievietēm pēc menopauzes ar hormonu receptoru pozitīvu vai hormonu receptoru nezināmu lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi veikti divi dubultmaskēti, kontrolēti pētījumi ar līdzīgu pētījuma dizainu (pētījums 1033IL/0030 un pētījums 1033IL/0027). Kopā tika randomizēta 1021 paciente, kura saņēma anastrozolu 1 mg vienu reizi dienā vai tamoksifēnu 20 mg vienu reizi dienā. Primārie mērķa kritēriji abos pētījumos bija laiks līdz audzēja progresēšanai, audzēja objektīvās atbildes reakcijas rādītāji un drošums.

Izvērtējot primāros mērķa kritērijus, pētījumā 1033IL/0030 konstatēja, ka anastrozols ir statistiski nozīmīgi pārāks par tamoksifēnu attiecībā uz laiku līdz audzēja progresēšanai (riska attiecība (HR) 1,42, 95% ticamības intervāls (TI) [1,11, 1,82], vidējais laiks līdz audzēja progresēšanai 11,1 un 5,6 mēneši attiecīgi anastrozolam un tamoksifēnam, p=0,006); audzēja objektīvās atbildes reakcijas bija līdzīgas anastrozola un tamoksifēna grupās. Pētījumā 1033IL/0027 konstatēja, ka audzēja objektīvās atbildes reakcijas rādītāji un laiks līdz audzēja progresēšanai anastrozolam un tamoksifēnam ir līdzīgi. Sekundāro mērķa kritēriju rezultāti apstiprināja primāro efektivitātes mērķa kritēriju rezultātus. Abās terapijas grupās bija pārāk mazs nāves gadījumu skaits, lai izdarītu secinājumus par kopējās dzīvildzes atšķirībām.

Progresējoša krūts vēža otrās izvēles terapija sievietēm pēc menopauzes

Anastrozols tika pētīts divos kontrolētos klīniskajos pētījumos (pētījums 0004 un pētījums 0005) sievietēm pēc menopauzes ar progresējošu vai agrīnu krūts vēzi, kurām slimība bija progresējusi pēc tamoksifēna terapijas. Kopumā tika randomizētas 764 pacientes, kuras saņēma 1 mg vai 10 mg anastrozola vienu reizi dienā vai 40 mg megestrola acetāta četras reizes dienā. Primārie efektivitātes kritēriji bija laiks līdz audzēja progresēšanai un audzēja objektīvās atbildes reakcijas rādītājs. Aprēķināja arī ilgstošas (vairāk nekā 24 nedēļas) stabilas slimības rādītāju, progresēšanas un dzīvildzes rādītājus. Abos pētījumos nebija nozīmīgas atšķirības starp terapijas grupām kādā no efektivitātes rādītājiem.

Pediatriskā populācija

Anastrozols nav indicēts lietošanai bērniem un pusaudžiem. Pētītajā pediatriskajā populācijā efektivitāte nav noteikta (skatīt turpmāk). Ārstēto bērnu skaits bija pārāk ierobežots, lai izdarītu jebkādus ticamus secinājumus par drošumu. Dati par potenciālo anastrozola terapijas ilgtermiņa ietekmi uz bērniem un pusaudžiem nav pieejami (skatīt arī 5.3. apakšpunktu).

Eiropas Zāļu aģentūra ir atļāvusi neiesniegt anastrozola pētījumu rezultātus vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās, kurās iekļauti bērni ar mazu augumu augšanas hormona deficīta (AHD), testotoksikozes, ginekomastijas vai Makkīna‑Olbraita sindroma dēļ (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Mazs augums augšanas hormona deficīta dēļ

Randomizēta, dubultmaskēta daudzcentru pētījuma laikā tika vērtēti 52 pubertātes vecuma zēni (vecumā no 11 līdz 16 gadiem ieskaitot) ar AHD, kurus 12 līdz 36 mēnešus ārstēja ar 1 mg anastrozola dienā vai placebo kombinācijā ar augšanas hormonu. Tikai 14 pacienti pabeidza 36 mēnešus ilgu ārstēšanu ar anastrozolu.

Attiecībā uz parametriem, kas saistīti ar augšanu – paredzamo pieauguša cilvēka auguma garumu, auguma garumu, auguma SDS (standarta novirzes rādītājs) un augšanas ātrumu – statistiski nozīmīga atšķirība, salīdzinot ar placebo, netika novērota. Galīgie augšanas dati nebija pieejami. Neraugoties uz to, ka, lai izdarītu jebkādus viennozīmīgus secinājumus par drošumu, ārstēto bērnu skaits bija pārāk ierobežots, anastrozola grupā, salīdzinot ar placebo grupu, bija paaugstināts kaulu lūzumu rādītājs un kaulu minerālā blīvuma samazināšanās tendence.

Testotoksikoze

Atklāta, nesalīdzinoša, daudzcentru pētījuma laikā tika vērtēti 14 zēni (vecumā no 2 līdz 9 gadiem) ar ģimenei raksturīgu priekšlaicīgu tikai vīriešu pubertāti (pazīstama arī kā testotoksikoze), ko ārstēja ar anastrozola un bikalutamīda kombināciju. Primārais mērķis bija novērtēt šīs kombinētās terapijas shēmas efektivitāti un drošumu 12 mēnešu laikā. 13 no 14 iekļautajiem pacientiem tika pabeigta 12 mēnešus ilga kombinēta terapija (viens pacients novērošanas periodā pārtrauca dalību pētījumā). Salīdzinot ar augšanas ātrumu 6 mēnešu laikā pirms iekļaušanas pētījumā, pēc 12 mēnešus ilgas terapijas nozīmīgas augšanas ātruma atšķirības nebija.

Ginekomastijas pētījumi

Pētījums 0006, randomizēts, dubultmaskēts, daudzcentru pētījums, iesaistot 82 pubertātes vecuma zēnus (vecumā no 11 līdz 18 gadiem ieskaitot) ar ginekomastiju, kas ilgāka par 12 mēnešiem, kurus līdz 6 mēnešus ilgi ārstēja ar 1 mg anastrozola dienā vai placebo. Pēc 6 mēnešu terapijas starp anastrozola 1 mg un placebo grupām nenovēroja nozīmīgu atšķirību pacientu skaitā, kuriem bija 50 % vai lielāks kopējā krūšu tilpuma samazinājums.

Pētījums 0001, nemaskēts, dažādu devu farmakokinētikas pētījums, lietojot 1 mg anastrozola dienā, kurā piedalījās 36 pubertātes vecuma zēni ar ginekomastiju, kas ilgusi mazāk par 12 mēnešiem. Sekundārie mērķi bija novērtēt pacientu īpatsvaru, kuriem, salīdzinot ar izejas līmeni, vismaz par 50 % samazinājās abām krūtīm aprēķinātais ginekomastijas apjoms starp 1. dienu un pēc 6 mēnešu terapijas, kā arī novērtēt panesamību un drošumu. Pēc 6 mēnešiem kopējā krūšu apjoma samazinājumu par 50 % vai vairāk novēroja 56 % (20/36) zēnu.

Makkīna‑Olbraita (McCune‑Albright) sindroma pētījums

Pētījums 0046, starptautisks, atklāts, daudzcentru anastrozola pētījums, kurā iesaistīja 28 meitenes (vecumā no 2 līdz ≤ 10 gadiem) ar Makkīna‑Olbraita sindromu (MAS). Primārais mērķis bija izvērtēt anastrozola 1 mg dienā drošumu un efektivitāti pacientēm ar MAS. Terapijas efektivitātes vērtējuma pamatā bija pacienšu īpatsvars, kuras atbilda noteiktiem kritērijiem attiecībā uz maksts asiņošanu, kaulu vecumu un augšanas ātrumu.

Statistiski nozīmīgas maksts asiņošanas dienu skaita biežuma izmaiņas terapijas laikā netika novērotas. Klīniski nozīmīgas izmaiņas Tannera stadijā, vidējā olnīcu tilpumā vai vidējā dzemdes tilpumā netika novērotas. Statistiski nozīmīgas kaulu vecuma pieauguma ātruma izmaiņas terapijas laikā, salīdzinot ar sākotnējo ātrumu, netika novērotas. Salīdzinājumā ar stāvokli pirms terapijas sākuma, laikā no 0. līdz 12. mēnesim nozīmīgi (p<0,05) samazinājās augšanas ātrums (cm/gadā). Salīdzinājumā ar stāvokli pirms terapijas sākuma tas samazinājās arī otru 6 mēnešu laikā (no 7. līdz 12. mēnesim).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās un izkliede

Anastrozola uzsūkšanās ir ātra, un parasti maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta divās stundās pēc devas lietošanas (tukšā dūšā). Uzturs nedaudz palēnina uzsūkšanās ātrumu, bet ne apjomu. Lietojot Axastrol tabletes vienu reizi dienā, nav gaidāms, ka nelielās uzsūkšanās ātruma izmaiņas varētu izraisīt klīniski nozīmīgu ietekmi uz līdzsvara koncentrāciju plazmā. Apmēram 90‑95 % anastrozola līdzsvara koncentrācijas plazmā tiek sasniegta pēc 7 dienas devām, uzkrāšanās ir 3‑ līdz 4‑kārtīga. Nav pierādījumu par anastrozola farmakokinētisko raksturlielumu atkarību no laika vai devas.

Anastrozola farmakokinētika nav atkarīga no sievietes vecuma pēc menopauzes.

Tikai 40 % anastrozola saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Biotransformācija

Sievietēm pēc menopauzes anastrozols plaši metabolizējas, mazāk nekā 10 % devas tiek izvadīti urīnā neizmainītā veidā 72 stundu laikā pēc devas lietošanas. Anastrozola metabolisms notiek N‑dealkilācijas, hidroksilēšanās un glikuronidācijas veidā. Metabolīti tiek izvadīti galvenokārt ar urīnu. Triazols, kas ir galvenais metabolīts plazmā, neinhibē aromatāzi.

Eliminācija

Anastrozols izvadās lēni – plazmas eliminācijas pusperiods ir 40‑50 stundas.

Nieru un aknu darbības traucējumi

Brīvprātīgajiem ar stabilu aknu cirozi pēc iekšķīgas anastrozola lietošanas tā šķietamais klīrenss (CL/F) bija aptuveni par 30 % zemāks, salīdzinot ar kontroles grupu (pētījums 1033IL/0014). Taču anastrozola koncentrācija plazmā brīvprātīgajiem ar aknu cirozi bija līdzīga kā veseliem cilvēkiem citos pētījumos. Ilgtermiņa efektivitātes pētījumos anastrozola koncentrācija plazmā pacientiem ar aknu darbības traucējumiem bija līdzīga kā pacientiem bez aknu darbības traucējumiem.

Pētījumā 1033IL/0018 brīvprātīgajiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (GFĀ <30 ml/min) anastrozola šķietamais klīrenss (CL/F) nemainījās, kas ir saskaņā ar faktu, ka anastrozols primāri tiek izvadīts metabolizējoties. Ilgtermiņa efektivitātes pētījumos novērotā anastrozola koncentrācija plazmā pacientiem ar nieru darbības traucējumiem bija līdzīga kā pacientiem bez nieru darbības traucējumiem. Pacientēm ar smagiem nieru darbības traucējumiem, lietojot Axastrol, jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Zēnu, kuriem ir pubertātes ginekomastija (10‑17 gadus veci), organismā anastrozols ātri absorbējās. Tam bija raksturīga plaša izkliede un lēna eliminācija, kuras pusperiods bija aptuveni 2 dienas. Meitenēm (3‑10 gadus vecām) anastrozola klīrensa ātrums bija mazāks nekā vecākiem zēniem, bet iedarbības intensitāte bija lielāka. Meiteņu organismā anastrozolam bija raksturīga plaša izkliede un lēna eliminācija.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Akūta toksicitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem toksicitāti novēroja tikai pēc lielu devu lietošanas. Akūtas toksicitātes pētījumos grauzējiem anastrozola vidējā letālā deva pārsniedza 100 mg/kg/dienā, lietojot iekšķīgi, un 50 mg/kg/dienā, lietojot intraperitoneāli. Iekšķīgas lietošanas akūtās toksicitātes pētījumā suņiem vidējā letālā deva pārsniedza 45 mg/kg/dienā.

Hroniska toksicitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem toksicitāti novēroja tikai pēc lielu devu lietošanas. Vairākkārtēju devu toksicitātes pētījumos izmantoja žurkas un suņus. Toksicitātes pētījumos netika noteikts anastrozola bezefekta līmenis; mazu devu (1 mg/kg/dienā) un vidēju devu (sunim 3 mg/kg/dienā; žurkai 5 mg/kg/dienā) lietošanas gadījumā novērotā iedarbība bija saistīta vai nu ar anastrozola farmakoloģiskām, vai enzīmus inducējošām īpašībām un bez nozīmīgām pavadošām toksiskām vai deģeneratīvām izmaiņām.

Mutagenitāte

Anastrozola ģenētiskie toksikoloģiskie pētījumi liecina, ka tas nav mutagēns un klastogēns.

Reproduktīvā toksicitāte

Fertilitātes pētījuma laikā no zīdīšanas atšķirti vīrišķā dzimuma žurku mazuļi 10 nedēļas iekšķīgi ar dzeramo ūdeni saņēma 50 vai 400 mg/l lielas anastrozola devas. Vidējā plazmas koncentrācija bija attiecīgi 44,4 (± 14,7) ng/ml un 165 (± 90) ng/ml. Nevēlamu ietekmi uz pārošanos novēroja abu devu grupās, tomēr fertilitātes samazināšanās bija acīmredzama tikai 400 mg/l devu līmenī. Šī samazināšanās bija pārejoša, jo pēc 9 nedēļas ilga atlabšanas perioda, kura laikā zāles netika lietotas, visi uz pārošanos un fertilitāti attiecinātie parametri bija līdzīgi tiem, kādi novēroti kontroles grupā.

Anastrozola iekšķīga ievadīšana žurku mātītēm izraisīja lielu neauglības biežumu, lietojot devu 1 mg/kg/dienā, un palielinātu pre‑implanta zudumu, lietojot devu 0,02 mg/kg/dienā. Šādu ietekmi novēroja, lietojot klīniski atbilstošas devas. Ietekmi cilvēkiem nevar izslēgt. Šī ietekme bija saistīta ar vielas farmakoloģiju un bija pilnībā atgriezeniska 5 nedēļas pēc vielas lietošanas pārtraukšanas.

Anastrozola iekšķīga ievadīšana grūsnām žurkām un trušiem attiecīgi devā 1,0 un 0,2 mg/kg/dienā neradīja teratogēnu iedarbību. Novērotā iedarbība (placentas hipertrofija žurkām un aborts trušiem) bija saistīta ar vielas farmakoloģiju.

Žurku, kas saņēma 0,02 mg/kg un vairāk anastrozola dienā (no 17. grūsnības dienas līdz 22. dienai pēc dzemdībām), mazuļu dzīvotspēja bija samazināta. Šī ietekme bija saistīta ar vielas farmakoloģisko iedarbību uz dzemdību norisi. Negatīvu ietekmi uz pirmās paaudzes pēcnācēju uzvedību un vairošanos, kas varētu būt saistīta ar anastrozola terapiju mātei, nenovēroja.

Kancerogenitāte

Divus gadus ilgā onkogenitātes pētījumā žurkām novērota aknu jaunveidojumu un dzemdes stromas polipu mātītēm, kā arī vairogdziedzera adenomu tēviņiem biežuma palielināšanās, tikai lietojot lielu devu (25 mg/kg/dienā). Šīs pārmaiņas radās, lietojot 100 reižu lielāku devu nekā terapeitiskā deva cilvēkam, un tās netiek uzskatītas par klīniski nozīmīgām pacientu ārstēšanā ar anastrozolu.

Divus gadus ilgā onkogenitātes pētījumā pelēm tika novērota labdabīgu olnīcu audzēju veidošanās un limforetikulāru jaunveidojumu biežuma izmaiņas (retāk retikulosarkomas mātītēm un biežāki nāves gadījumi limfomas dēļ). Šīs pārmaiņas tiek uzskatītas par pelēm specifisku aromatāzes inhibēšanas ietekmi un nav klīniski nozīmīgas pacientiem, ārstējoties ar anastrozolu.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Laktozes monohidrāts

Kukurūzas ciete

Povidons K‑30

Mikrokristāliskā celuloze pH 102

Nātrija cietes glikolāts, A tips

Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds

Magnija stearāts (E572)

Talks

Tabletes apvalks:

Hipromeloze 5cp (E464)

Makrogols 400

Titāna dioksīds (E171)

Talks

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

PVH/alumīnija blisteri.

Iepakojuma lielumi:

Iepakojumā 20, 28, 30, 50, 84, 98, 100 vai 300 tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

AS GRINDEKS.

Krustpils iela 53, Rīga, LV‑1057, Latvija

Tel.: +371 67083205

Fakss: +371 67083505

E‑pasts: grindeks@grindeks.lv

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

08-0197

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2008. gada 25. septembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 5. marts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

01/2019

PAGE

SASKAŅOTS ZVA 31-01-2019

SASKAŅOTS ZVA 31-01-2019