Atazanavir Sandoz

Kapsula, cietā

Atazanavir Sandoz 200 mg cietās kapsulas

Kartona kastīte, ABPE pudele, N60
Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
Atazanavirum

Atazanavir Sandoz ir pretvīrusu (jeb antiretrovirāls) līdzeklis. Tas pieder grupai, ko sauc par proteāžu inhibitoriem. Šīs zāles kontrolē cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekciju, aizturot proteīnu, kas nepieciešams, lai HIV varētu vairoties. Tas samazina HIV daudzumu organismā un šādā veidā stiprina Jūsu imūnsistēmu. Tādējādi Atazanavir Sandoz mazina ar HIV saistīto slimību attīstības risku. Atazanavir Sandoz kapsulas var lietot pieaugušie un bērni no 6 gadu vecuma. Ārsts Jums ir parakstījis Atazanavir Sandoz, jo Jūs esat inficēts ar cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV), kas izraisa iegūto imūndeficīta sindromu (AIDS). Atazanavir Sandoz tiek parakstīts lietošanai kombinācijā ar citiem līdzekļiem pret HIV infekciju. Ārsts pārrunās ar Jums, kura kombinācija ar Atazanavir Sandoz Jums ir labākā.

UZMANĪBU!
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
Zāļu produkta identifikators

18-0162-03

Zāļu reģistrācijas numurs

18-0162

Ražotājs

Lek Pharmaceuticals d.d., Slovenia; Remedica Ltd., Cyprus

Zāļu reģ. apliecības izd. datums

31-OCT-18

Reģ. apliecības derīguma termiņš

30-OCT-23

Zāļu izsniegšanas kārtība

Recepšu zāles

Zāļu stiprums/koncentrācija

200 mg

Zāļu forma

Kapsula, cietā

Lietošana bērniem

Ir apstiprināta

Reģ. apliecības īpašnieks, valsts

Sandoz d.d., Slovenia

Informācija atjaunota

03.09.2019 14:58

Papildus informācija

Latvijas Zāļu reģistrs

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam

Atazanavir Sandoz 200 mg cietās kapsulas

Atazanavir Sandoz 300 mg cietās kapsulas

Atazanavirum

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

  • Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

  • Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

  • Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.

  • Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt:

1. Kas ir Atazanavir Sandoz un kādam nolūkam to lieto

2. Kas Jums jāzina pirms Atazanavir Sandoz lietošanas

3. Kā lietot Atazanavir Sandoz

4. Iespējamās blakusparādības

5. Kā uzglabāt Atazanavir Sandoz

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

1. Kas ir Atazanavir Sandoz un kādam nolūkam to lieto

Atazanavir Sandoz ir pretvīrusu (jeb antiretrovirāls) līdzeklis. Tas pieder grupai, ko sauc par proteāžu inhibitoriem. Šīs zāles kontrolē cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekciju, aizturot proteīnu, kas nepieciešams, lai HIV varētu vairoties. Tas samazina HIV daudzumu organismā un šādā veidā stiprina Jūsu imūnsistēmu. Tādējādi Atazanavir Sandoz mazina ar HIV saistīto slimību attīstības risku.

Atazanavir Sandoz kapsulas var lietot pieaugušie un bērni no 6 gadu vecuma. Ārsts Jums ir parakstījis Atazanavir Sandoz, jo Jūs esat inficēts ar cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV), kas izraisa iegūto imūndeficīta sindromu (AIDS). Atazanavir Sandoz tiek parakstīts lietošanai kombinācijā ar citiem līdzekļiem pret HIV infekciju. Ārsts pārrunās ar Jums, kura kombinācija ar Atazanavir Sandoz Jums ir labākā.

2. Kas Jums jāzina pirms Atazanavir Sandoz lietošanas

Nelietojiet Atazanavir Sandoz šādos gadījumos:

  • ja Jums ir alerģija pret atazanavīru vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;

  • ja Jums ir vidēji smaga vai smaga aknu slimība. Pirms nolemt, vai Jūs drīkstat lietot Atazanavir Sandoz, ārsts noskaidros, cik smaga ir Jūsu aknu slimība;

  • ja Jūs lietojat kādas no šīm zālēm: sk. arī Citas zāles un Atazanavir Sandoz

    • rifampicīnu (antibiotika tuberkulozes ārstēšanai);

    • astemizolu vai terfenadīnu (parasti lieto alerģijas simptomu mazināšanai, tie mēdz būt pieejami bez receptes); cisaprīdu (lieto kuņģa refluksa, ko dažreiz sauc arī par grēmām, ārstēšanai); pimozīdu (lieto šizofrēnijas ārstēšanai); hinidīnu vai bepridilu (lieto sirds ritma koriģēšanai); ergotamīnu, dihidroergotamīnu, ergonovīnu, metilergonovīnu (lieto galvassāpju ārstēšanai); un alfuzosīnu (lieto palielināta prostatas dziedzera ārstēšanai);

    • kvetiapīnu (lieto šizofrēnijas, bipolāru traucējumu un smagas depresijas ārstēšanai); lurazidonu (lieto šizofrēnijas ārstēšanai);

    • asinszāli (Hypericum perforatum) saturošas augu izcelsmes zāles;

    • triazolāmu un perorāli (iekšķīgi) lietojamu midazolāmu (lieto, lai palīdzētu Jums iemigt un/vai trauksmes mazināšanai);

    • simvastatīnu un lovastatīnu (lieto, lai pazeminātu holesterīna līmeni asinīs);

    • gazoprevīru saturošas zāles, ieskaitot elbasvīra/gazoprevīra fiksētu devu kombināciju (lieto, lai ārstētu C hepatītu).

Nelietojiet sildenafilu kopā ar Atazanavir Sandoz, ja sildenafils jālieto plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanai. Sildenafilu izmanto arī erektilās disfunkcijas ārstēšanai. Pastāstiet ārstam, ja lietojat sildenafilu erektilās disfunkcijas ārstēšanai.

Nekavējoties informējiet ārstu, ja jebkas no iepriekš minētā attiecas uz Jums.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Atazanavir Sandoz neizārstē HIV infekciju. Jums var turpināt rasties infekcijas vai slimības, kas saistītas ar HIV infekciju. Lai gan efektīvas antiretrovirālas terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas.

Dažiem cilvēkiem jābūt īpaši piesardzīgiem Atazanavir Sandoz lietošanas laikā. Pirms Atazanavir Sandoz lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu un pārliecinieties, ka Jūsu ārsts zina:

  • ja Jums ir B vai C hepatīts;

  • ja Jums rodas žultsakmeņu pazīmes vai simptomi (sāpes vēdera labajā pusē);

  • ja Jums ir A vai B tipa hemofīlija;

  • ja Jums nepieciešama hemodialīze.

Atazanavir Sandoz var ietekmēt nieru darbību.

Ir ziņots par nierakmeņu veidošanos pacientiem, kuri lieto atazanavīru. Ja Jums rodas pazīmes un simptomi, kas liecina par nierakmeņu veidošanos (sāpes sānā, asinis urīnā, sāpes urinējot), lūdzu, nekavējoties informējiet ārstu!

Dažiem pacientiem ar progresējušu HIV infekciju (AIDS) un oportūnistisku infekciju anamnēzē, drīz pēc HIV infekcijas ārstēšanas sākšanas, var parādīties agrāko infekciju izraisīta iekaisuma pazīmes un simptomi. Pastāv uzskats, ka šos simptomus izraisa organisma imūnās atbildes reakcijas uzlabošanās, kas tādā veidā dod iespēju organismam cīnīties ar infekcijām, kurām iepriekš nebija pamanāmu simptomu. Ja Jūs ievērojat jebkādas infekcijas pazīmes, lūdzu, nekavējoties informējiet ārstu! Pēc Jūsu HIV infekcijas ārstēšanai paredzētās terapijas uzsākšanas, papildus oportūnistiskajām infekcijām, var rasties arī autoimūni traucējumi (stāvoklis, kad imūnā sistēma uzbrūk organisma veselajiem audiem). Autoimūni traucējumi var rasties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja Jūs novērojat jebkādas infekcijas pazīmes vai citus simptomus, piemēram, muskuļu vājumu, vājumu, kas rodas plaukstās un pēdās, bet virzās tālāk uz rumpi, sirdsklauves, trīci vai hiperaktivitāti, lūdzu informējiet ārstu nekavējoties, lai varētu saņemt nepieciešamo ārstēšanu.

Dažiem pacientiem, kuri lieto kombinētās antiretrovirālas terapijas līdzekļus, var attīstīties kaulu slimība, ko sauc par osteonekrozi (kaulaudu atmiršana, ko izraisa asins apgādes zudums kaulā). Kombinētās antiretrovirālas terapijas ilgums, kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smags imūnsistēmas nomākums, palielināts ķermeņa masas indekss var būt daži no daudzajiem šīs slimības riska faktoriem. Osteonekrozes pazīmes ir locītavu stīvums, smeldze un sāpes (īpaši gūžās, ceļos un plecos) un apgrūtinātas kustības. Ja novērojat kādu no šiem simptomiem, lūdzu, informējiet ārstu.

Pacientiem, kuri lieto atazanavīru, ir novērota hiperbilirubinēmija (paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs). Tās pazīmes ir viegla ādas un acu dzelte. Ja novērojat kādu no šiem simptomiem, lūdzu, informējiet ārstu.

Ir ziņots par smagiem izsitumiem uz ādas, tajā skaitā par Stīvensa-Džonsona sindromu, pacientiem, kuri lietojuši atazanavīru. Ja Jums rodas izsitumi, nekavējoties informējiet ārstu.

Ja Jūs ievērojat izmaiņas sirdsdarbībā (sirds ritma izmaiņas), lūdzu, informējiet ārstu.

Bērniem, kuri saņem Atazanavir Sandoz, iespējams, jāuzrauga sirdsdarbība. To nolems Jūsu bērna ārsts.

Bērni

Nedodiet šīs zāles bērniem, kuri jaunāki par 3 mēnešiem vai kuru ķermeņa masa ir mazāka par 5 kg. Nopietnu komplikāciju riska dēļ Atazanavir Sandoz lietošana bērniem, kuri jaunāki par 3 mēnešiem vai kuru ķermeņa masa ir mazāka par 5 kg, nav pētīta.

Citas zāles un Atazanavir Sandoz

Atazanavir Sandoz nedrīkst lietot kopā ar noteiktām zālēm. Šīs zāles ir uzskaitītas "Nelietojiet Atazanavir Sandoz šādos gadījumos" 2. punkta sākumā.

Ir dažas citas zāles, kuras nedrīkst lietot kopā ar Atazanavir Sandoz. Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Īpaši svarīgi minēt šīs zāles:

  • citas zāles HIV ārstēšanai (piemēram, indinavīrs, nevirapīns un efavirenzs);

  • boceprevīrs (lieto C hepatīta ārstēšanai);

  • sildenafils, vardenafils vai tadalafils (lieto vīriešiem impotences (erektilās disfunkcijas) ārstēšanai);

  • ja Jūs lietojat perorālos kontracepcijas līdzekļus (tabletes, lai izsargātos no grūtniecības) ar Atazanavir Sandoz, pārliecinieties, ka lietojat šos līdzekļus tieši tā, kā teicis ārsts, un neizlaižat nevienu devu;

  • jebkuras zāles, kuras lieto kuņģa skābes izraisīto slimību ārstēšanai (piemēram, antacīdi līdzekļi jālieto vienu stundu pirms vai divas stundas pēc Atazanavir Sandoz lietošanas, H2 receptoru blokatori, piemēram, famotidīns, un protonu sūkņa inhibitori, piemēram, omeprazols);

  • zāles asinsspiediena pazemināšanai, sirdsdarbības palēnināšanai vai ritma korekcijai (amiodarons, diltiazems, sistēmiski ievadāms lidokaīns, verapamils);

  • atorvastatīns, pravastatīns un fluvastatīns (lieto holesterīna līmeņa pazemināšanai asinīs);

  • salmeterols (lieto astmas ārstēšanai);

  • ciklosporīns, takrolims un sirolims (zāles organisma imūno efektu mazināšanai);

  • noteiktas antibiotikas (rifabutīns, klaritromicīns);

  • ketokonazols, itrakonazols un vorikonazols (pretsēnīšu līdzekļi);

  • varfarīns (antikoagulants, lieto, lai mazinātu asins recēšanu);

  • karbamazepīns, fenitoīns, fenobarbitāls, lamotrogīns (pretepilepsijas līdzekļi);

  • irinotekāns (lieto vēža ārstēšanai);

  • sedatīvi līdzekļi (piemēram, midazolāms injekcijas veidā);

  • buprenorfīns (lieto opioīdu izraisītas atkarības un sāpju ārstēšanai).

Dažām zālēm var būt savstarpēja mijiedarbība ar ritonavīru, kas ir zāles, kuras lieto kopā ar Atazanavir Sandoz. Informējiet ārstu, ja Jūs lietojat flutikazonu vai budezonīdu (deguna pilienu vai aerosola veidā, lai ārstētu alerģijas simptomus vai astmu).

Atazanavir Sandoz kopā ar uzturu un dzērienu

Ir svarīgi lietot Atazanavir Sandoz kopā ar ēdienu (ar maltīti vai sātīgām uzkodām), jo tas veicina zāļu uzsūkšanos organismā.

Grūtniecība un barošana ar krūti

Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.

Atazanavīrs, Atazanavir Sandoz aktīvā viela, izdalās cilvēka pienā. Atazanavir Sandoz lietošanas laikā pacientes nedrīkst barot bērnu ar krūti. Ar HIV inficētām sievietēm ieteicams nebarot bērnu ar krūti, lai ar mātes pienu nepārnestu vīrusu bērnam.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Ja Jūs sajūtat reiboni vai vieglu apreibumu, nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet mehānismus, un nekavējoties sazinieties ar ārstu.

Atazanavir Sandoz satur laktozi

Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.

3. Kā lietot Atazanavir Sandoz

Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam. Tādējādi Jūs varat būt pārliecināts, ka zāles būs pilnībā iedarbīgas un mazināsies risks, ka vīruss kļūs rezistents pret ārstēšanu.

Ieteicamā Atazanavir Sandoz kapsulu deva pieaugušajiem ir 300 mg vienreiz dienā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā un kopā ar ēdienu, kombinācijā ar citām zālēm pret HIV. Ārsts Jums piemēros Atazanavir Sandoz devu atbilstoši Jūsu HIV terapijai.

Bērniem (vecumā no 6 līdz 18 gadiem) atbilstošo devu noteiks Jūsu bērna ārsts, ņemot vērā bērna ķermeņa masu. Atazanavir Sandoz kapsulu devu bērniem aprēķina ņemot vērā ķermeņa masu un to lieto vienreiz dienā kopā ar ēdienu un 100 mg ritonavīra kā parādīts tālāk.

Ķermeņa masa

(kg)

Atazanavir Sandoz

deva vienreiz dienā (mg)

Ritonavīra deva* vienreiz dienā (mg)
15 līdz mazāk nekā 35 200 100
vismaz 35 300 100
*Lietojot ritonavīra kapsulas, tabletes vai šķīdumu iekšķīgai lietošanai.

Lietošanai vismaz trīs mēnešus veciem bērniem ar ķermeņa masu vismaz 5 kg šīs zāles ir pieejamas citās formās. Citas zāļu formas aizstāt ar kapsulām ieteicams tiklīdz pacienti spēj norīt kapsulas.

Citu zāļu formu vietā uzsākot lietot kapsulas, var būt jāmaina deva. Ārsts lems par piemērotu devas lielumu, ņemot vērā Jūsu bērna ķermeņa masu.

Nav ieteikumu par Atazanavir Sandoz devām bērniem, kuri ir jaunāki par 3 mēnešiem.

Atazanavir Sandoz kapsulas jālieto kopā ar ēdienu (ar maltīti vai sātīgām uzkodām). Kapsulas jānorij veselas.

Neatveriet kapsulas.

Ja esat lietojis Atazanavir Sandoz vairāk nekā noteikts

Ja Jūs vai Jūsu bērns būs saņēmis pārāk lielu Atazanavir Sandoz devu, ir iespējama ādas un/vai acu baltumu dzelte un neregulāra sirdsdarbība (QTc intervāla pagarināšanās).

Ja esat nejauši lietojis vairāk Atazanavir Sandoz kapsulu nekā to noteicis ārsts, sazinieties ar Jūsu HIV ārstējošo ārstu vai vērsieties pēc palīdzības tuvākajā slimnīcā.

Ja esat aizmirsis lietot Atazanavir Sandoz

Ja esat aizmirsis lietot zāles, lietojiet izlaisto devu, cik ātri vien iespējams kopā ar ēdienu un nākamo devu lietojiet, kad ir pienācis paredzētais laiks. Ja nākamās devas lietošanas laiks ir gandrīz pienācis, nelietojiet izlaisto devu. Uzgaidiet un lietojiet nākamo devu parastajā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.

Ja pārtraucat lietot Atazanavir Sandoz

Nepārtrauciet lietot Atazanavir Sandoz, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam.

4. Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Ārstējot HIV infekciju, ne vienmēr ir iespējams atšķirt Atazanavir Sandoz izraisītās blakusparādības no citu vienlaicīgi lietotu zāļu izraisītām blakusparādībām vai arī no HIV infekcijas komplikācijām. Tāpēc ir svarīgi informēt ārstu par jebkurām neparastām veselības pārmaiņām.

HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.

Nekavējoties informējiet ārstu, ja Jums rodas jebkura no tālāk minētajām nopietnajām blakusparādībām.

  • Ziņots par ādas izsitumiem un niezi, kas dažkārt var būt ļoti izteikta. Izsitumi parasti izzūd divu nedēļu laikā, nekādā veidā nemainot ārstēšanu ar Atazanavir Sandoz. Izteikti izsitumi var rasties kopā ar citiem simptomiem, kas var būt nopietni. Ja Jums rodas ļoti izteikti izsitumi vai ja tie ir kopā ar gripai līdzīgiem simptomiem, pūslīšu veidošanos uz ādas, drudzi, mutes čūlām, muskuļu vai locītavu sāpēm, sejas tūsku, acu iekaisumu kopā ar to apsārtumu (konjunktivītu) vai sāpīgiem, karstiem vai sarkaniem ādas mezgliņiem, nekavējoties pārtrauciet Atazanavir Sandoz lietošanu un konsultējieties ar ārstu.

  • Bieži ir ziņots par ādas vai acu baltumu dzelti, ko izraisa augsts bilirubīna līmenis asinīs. Šī blakusparādība pieaugušajiem un zīdaiņiem pēc trīs mēnešu vecuma parasti nav bīstama, tomēr tā var būt nopietnas patoloģijas simptoms. Ja Jūsu āda vai acu baltumi kļūst dzelteni, nekavējoties informējiet par to ārstu.

  • Dažkārt ir iespējamas sirdsdarbības (sirds ritma) pārmaiņas. Nekavējoties konsultējieties ar ārstu, ja Jums ir reibonis, viegla apreibuma sajūta vai pēkšņs ģībonis. Tās var būt nopietnas sirds patoloģijas pazīmes.

  • Retākos gadījumos ir iespējami aknu darbības traucējumi. Pirms sākt ārstēšanu ar Atazanavir Sandoz un arī tās laikā ārstam jāizdara asinsanalīzes. Ja Jums ir aknu darbības traucējumi, arī B vai C hepatīta infekcija, šie traucējumi var pastiprināties. Nekavējoties konsultējieties ar ārstu, ja Jums parādās tumšs (tējas krāsas) urīns, nieze, ādas vai acu baltumu dzelte, sāpes vēderā, gaiši izkārnījumi vai slikta dūša.

  • Retākos gadījumos Atazanavir Sandoz lietotājiem rodas žultspūšļa patoloģijas. To simptomi var izpausties kā sāpes vēdera labajā pusē vai tā vidējā augšdaļā, slikta dūša, vemšana, drudzis vai ādas/acu baltumu dzelte.

  • Atazanavir Sandoz var ietekmēt nieru darbību.

  • Retākos gadījumos Atazanavir Sandoz lietotājiem rodas nierakmeņi. Nekavējoties konsultējieties ar ārstu, ja Jums rodas nierakmeņu simptomi, kas var izpausties kā sāpes muguras vai vēdera lejasdaļā, asinis urīnā vai sāpes urinēšanas laikā.

Citas blakusparādības, par kurām ziņots pēc Atazanavir Sandoz lietošanas pacientu ārstēšanai, ir šādas:

Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):

  • galvassāpes;

  • vemšana, caureja, sāpes vēderā (sāpes kuņģī vai diskomforts), slikta dūša, dispepsija (gremošanas traucējumi);

  • nogurums (galējs spēku izsīkums).

Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem):

  • perifēriska neiropātija (nejutīgums, nespēks, tirpšana vai sāpes rokās un kājās);

  • paaugstināta jutība (alerģiskas reakcijas);

  • astēnija (neparasts piekusums vai nespēks);

  • ķermeņa masas samazināšanās vai palielināšanās, anoreksija (ēstgribas zudums), ēstgribas palielināšanās;

  • depresija, trauksme, miega traucējumi;

  • dezorientācija, amnēzija (atmiņas zudums), reibonis, miegainība, patoloģiski sapņi;

  • sinkope (ģībonis), hipertensija (augsts asinsspiediens);

  • dispnoja (apgrūtināta elpošana);

  • pankreatīts (aizkuņģa dziedzera iekaisums), gastrīts (kuņģa iekaisums), aftozs stomatīts (čūlas un aukstumpumpas mutē), disgeizija (garšas traucējumi), flatulence (gāzu veidošanās zarnās), sausa mute, vēdera uzpūšanās;

  • angioedēma (smags ādas un citu audu, visbiežāk lūpu un acu, pietūkums);

  • alopēcija (neparasta matu izkrišana), pruritus (nieze);

  • muskuļu atrofija (muskuļu sarukums), artralģija (sāpes locītavās), mialģija (sāpes muskuļos);

  • intersticiāls nefrīts (nieru iekaisums), hematūrija (asinis urīnā), proteinūrija (pārmērīgs olbaltumvielu daudzums urīnā), polakiūrija (bieža urinācija);

  • ginekomastija (krūšu dziedzeru palielināšanās vīriešiem);

  • sāpes krūtīs, savārgums (vispārēja neveseluma sajūta), drudzis;

  • bezmiegs (grūtības iemigt).

Reti (var rasties līdz 1 no 1 000 cilvēkiem):

  • gaitas traucējumi (neparasta gaita);

  • tūska (pietūkums);

  • hepatosplenomegālija (palielinātas aknas un liesa);

  • miopātija (smeldzoši muskuļi, muskuļu jutīgums vai vājums, ko nav izraisījusi slodze);

  • sāpes nierēs.

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5. Kā uzglabāt Atazanavir Sandoz

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes, pudeles marķējuma vai blistera pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.

Pudelēm:

200 mg:

Izlietot 2 mēnešu laikā pēc atvēršanas.

300 mg:

Izlietot 1 mēneša laikā pēc atvēršanas.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Atazanavir Sandoz satur

  • Aktīvā viela ir atazanavīrs.

Atazanavir Sandoz 200 mg cietās kapsulas:

katra kapsula satur 200 mg atazanavīra (sulfāta veidā).

Atazanavir Sandoz 300 mg cietās kapsulas:

katra kapsula satur 300 mg atazanavīra (sulfāta veidā).

- Citas sastāvdaļas ir:

Atazanavir Sandoz 200 mg cietās kapsulas:

laktozes monohidrāts, krospovidons (A tipa) (E1202), bezūdens koloidālais silīcija dioksīds (E551), magnija stearāts (E470b). Kapsulas apvalks un apdrukas tinte satur: želatīnu, titāna dioksīdu (E171), indigotīnu (E132), šellaku, propilēnglikolu (E1520).

Atazanavir Sandoz 300 mg cietās kapsulas:

laktozes monohidrāts, krospovidons (A tipa) (E1202), bezūdens koloidālais silīcija dioksīds (E551), magnija stearāts (E470b). Kapsulas apvalks un apdrukas tinte satur: želatīnu, titāna dioksīdu (E171), indigotīnu (E132), sarkano dzelzs oksīdu (E 172), šellaku, propilēnglikolu (E1520).

Atazanavir Sandoz ārējais izskats un iepakojums

Atazanavir Sandoz 200 mg cietās kapsulas:

necaurspīdīgas, zilas 0. izmēra kapsulas ar baltu uzrakstu “200 mg” uz vāciņa.

Atazanavir Sandoz 300 mg cietās kapsulas:

necaurspīdīgas, sarkanas un zilas 00. izmēra kapsulas ar baltu uzrakstu “300 mg” uz vāciņa

Atazanavir Sandoz 200 mg cietās kapsulas:

Atazanavir Sandoz ir pieejams alumīnija-OPA/Al/PVH perforētos dozējamu vienību blisteros; iepakojumā ir 60 x 1 cietās kapsulas.

Atazanavir Sandoz ir pieejams alumīnija-OPA/Al/PVH blisteros, iepakojumā ir 60 cietās kapsulas.

Atazanavir Sandoz ir pieejams ABPE pudelēs ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu, katrā no kurām ir 60 cietās kapsulas.

Atazanavir Sandoz 300 mg cietās kapsulas:

Atazanavir Sandoz ir pieejams alumīnija-OPA/Al/PVH perforētos dozējamu vienību blisteros; iepakojumā ir 30 x 1 cietās kapsulas.

Atazanavir Sandoz ir pieejams alumīnija-OPA/Al/PVH blisteros, iepakojumā ir 30 cietās kapsulas.

Atazanavir Sandoz ir pieejams vairāku kastīšu iepakojumā, kas satur 60 x 1 (2 iepakojumi pa 30 x 1) cietās kapsulas alumīnija-OPA/Al/PVH perforētos dozējamu vienību blisteros.

Atazanavir Sandoz ir pieejams vairāku kastīšu iepakojumā, kas satur 60 (2 iepakojumi pa 30) cietās kapsulas alumīnija-OPA/Al/PVH blisteros.

Atazanavir Sandoz ir pieejams vairāku kastīšu iepakojumā, kas satur 90 x 1 (3 iepakojumi pa 30 x 1) cietās kapsulas alumīnija-OPA/Al/PVH perforētos dozējamu vienību blisteros.

Atazanavir Sandoz ir pieejams vairāku kastīšu iepakojumā, kas satur 90 (3 iepakojumi pa 30) cietās kapsulas alumīnija-OPA/Al/PVH blisteros.

Atazanavir Sandoz ir pieejams vairāku kastīšu iepakojumā, kas satur 120 x 1 (4 iepakojumi pa 30 x 1) cietās kapsulas alumīnija-OPA/Al/PVH perforētos dozējamu vienību blisteros.

Atazanavir Sandoz ir pieejams vairāku kastīšu iepakojumā, kas satur 120 (4 iepakojumi pa 30) cietās kapsulas alumīnija-OPA/Al/PVH blisteros.

Atazanavir Sandoz ir pieejams ABPE pudelēs ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu, katra no kurām ir 30 cietās kapsulas un vairāku kastīšu iepakojumos, kuri satur 60 (2 iepakojumi pa 30), 90 (3 iepakojumi pa 30), 120 (4 iepakojumi pa 30) cietās kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Slovēnija

Ražotājs

Lek Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1526 Ljubljana

Slovēnija

Remedica Ltd

Aharnon, Limassol Industrial Estate,

3056 Limassol

Kipra

Šīs zāles Eiropas Ekonomikas zonas (EEZ) dalībvalstīs ir reģistrētas ar šādiem nosaukumiem:

Francija ATAZANAVIR SANDOZ 200 mg, gélule ATAZANAVIR SANDOZ 300 mg, gélule

Vācija Atazanavir - 1 A Pharma 200 mg Hartkapseln Atazanavir - 1 A Pharma 300 mg Hartkapseln

Īrija Atazanavir sulphate Rowex 200 mg, 300 mg, Capsules hard

Latvija Atazanavir Sandoz 200 mg cietās kapsulas, Atazanavir Sandoz 300 mg cietās kapsulas

Lielbritānija Atazanavir sulphate Sandoz 200 mg capsule, hard Atazanavir sulphate Sandoz 300 mg capsule, hard

Nīderlande Atazanavir Sandoz 200 mg, harde capsules Atazanavir Sandoz 300 mg, harde capsules

Polija Atazanavir Sandoz

Portugāle Atazanavir Sandoz

Rumānija Atazanavir Sandoz 200 mg capsule Atazanavir Sandoz 300 mg capsule

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 10/2018

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Atazanavir Sandoz 200 mg cietās kapsulas

Atazanavir Sandoz 300 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Atazanavir Sandoz 200 mg cietās kapsulas:

katra kapsula satur 200 mg atazanavīra (atazanavirum, sulfāta veidā).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

katra kapsula satur 92,0 mg laktozes monohidrāta.

Atazanavir Sandoz 300 mg cietās kapsulas:

katra kapsula satur 300 mg atazanavīra (atazanavirum, sulfāta veidā).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

katra kapsula satur 138,0 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula

Atazanavir Sandoz 200 mg cietās kapsulas:

necaurspīdīgas, zilas 0. izmēra kapsulas ar baltu uzrakstu “200 mg” uz vāciņa.

Atazanavir Sandoz 300 mg cietās kapsulas:

necaurspīdīgas, sarkanas un zilas 00. izmēra kapsulas ar baltu uzrakstu “300 mg” uz vāciņa.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Atazanavir Sandoz kapsulas, lietotas kopā ar mazu ritonavīra devu, ir indicētas ar HIV-1 inficētiem pieaugušiem pacientiem un pediatriskiem pacientiem no 6 gadu vecuma kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pamatojoties uz pieejamiem viroloģiskiem un klīniskiem datiem par pieaugušiem pacientiem, nevar sagaidīt guvumu slimniekiem, kam ir rezistenti celmi pret vairākiem proteāzes inhibitoriem (≥ 4 PI mutācijas).

Atazanavir Sandoz izvēli pieaugušajiem un pediatriskiem pacientiem, kuri agrāk jau saņēmuši terapiju, jāpamato ar individuāliem rezistences izmeklēšanas datiem un pacienta ārstēšanas anamnēzi (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapija jāuzsāk ārstam, kam ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.

Devas

Pieaugušajiem

Atazanavir Sandoz kapsulu ieteicamā deva ir 300 mg vienreiz dienā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā kopā ar ēdienu. Ritonavīrs tiek izmantots atazanavīra farmakokinētikas sekmēšanai (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu). (Skatīt arī 4.4. apakšpunktā Ritonavīra izņemšana no lietošanas shēmas tikai noteiktu ierobežojumu gadījumā.)

Pediatriskiem pacientiem (vecumā no 6 līdz 18 gadiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 15 kg)

Atazanavīra kapsulu deva pediatriskiem pacientiem ir atkarīga no ķermeņa masas kā parādīts 1. tabulā, un tā nedrīkst pārsniegt ieteicamo devu pieaugušajiem. Atazanavir Sandoz kapsulas jālieto kopā ar ritonavīru un ēdienu.

1. tabula

Atazanavir Sandoz kapsulu devas pediatriskiem pacientiem (vecumā no 6 līdz 18 gadiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 15 kg), lietojot kopā ar ritonavīru

Ķermeņa masa (kg)

15 līdz 35

Vismaz 35

Atazanavir Sandoz deva vienreiz dienā

200 mg

300 mg

Ritonavīra deva vienreiz dienāa

100 mg

100 mg

aRitonavīra kapsulas, tabletes vai šķīdums iekšķīgai lietošanai.

Pediatriskie pacienti (vismaz trīs mēnešus veci, kuru ķermeņa masa ir vismaz 5 kg): vismaz 3 mēnešus veciem pediatriskiem pacientiem ar ķermeņa masu vismaz 5 kg var būt pieejamas citas zāļu formas (skatīt alternatīvo zāļu formu zāļu aprakstus). Citu formu aizstāšana ar kapsulām ir ieteicama tiklīdz pacienti spēj norīt kapsulas.

Vienu zāļu formu aizstājot ar citu, var būt nepieciešams nomainīt devu. Skatīt tabulu par attiecīgās zāļu formas devām (skatīt attiecīgo zāļu aprakstu).

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Devas pielāgošana nav nepieciešama. Atazanavir Sandoz kopā ar ritonavīru nav ieteicams lietot pacientiem, kuriem veic hemodialīzi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Atazanavir Sandoz un ritonavīra kombinācija nav pētīta pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem Atazanavir Sandoz un ritonavīra kombinācija jālieto piesardzīgi. Pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem Atazanavir Sandoz nedrīkst lietot (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Gadījumos, ja ritonavīrs tiek izņemts no sākotnējās ieteicamās ar ritonavīru pastiprinātās lietošanas shēmas (skatīt 4.4. apakšpunktu), Atazanavir Sandoz nepastiprinātā veidā 400 mg devā varētu turpināt lietot pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem, bet pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem to varētu lietot samazinātā devā – 300 mg – vienu reizi dienā kopā ar ēdienu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Nepastiprinātu Atazanavir Sandoz nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Grūtniecība un pēcdzemdību periods

Grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī

300 mg Atazanavir Sandoz kopā ar 100 mg ritonavīra var nenodrošināt pietiekamu atazanavīra iedarbības intensitāti, īpaši tad, kad atazanavīra vai visas shēmas iedarbību var mazināt rezistence pret zālēm. Tā kā pieejamo datu apjoms ir ierobežots un grūtniecības laikā zāļu iedarbība uz dažādām pacientēm atšķiras, var būt jāapsver nepieciešamība izmantot zāļu terapeitiskās efektivitātes kontroli (Therapeutic Drug Monitoring - TDM), lai nodrošinātu atbilstošu iedarbības intensitāti.

Ja atazanavīrs tiek lietots vienlaicīgi ar zālēm, par kurām zināms, ka tās mazina atazanavīra iedarbības intensitāti (piemēram, tenofovīra disoproksilu vai H2 receptoru antagonistiem), ir iespējams, ka atazanavīra iedarbība būs vēl vājāka.

Ja jālieto tenofovīra disoproksils vai H2 receptoru antagonists, var apsvērt iespēju Atazanavir Sandoz devu palielināt līdz 400 mg, to lietojot kopā ar 100 mg ritonavīra (skatīt 4.6. un 5.2. apakšpunktu).

Lietot Atazanavir Sandoz un ritonavīra kombināciju pacientēm grūtniecēm, kuras jau saņem gan tenofovīra disoproksilu, gan H2 receptoru antagonistu, nav ieteicams.

(Skatīt 4.4. apakšpunktā Ritonavīra izņemšana no lietošanas shēmas tikai noteiktu ierobežojumu gadījumā.)

Pēcdzemdību periodā

Pēc otrajā un trešajā trimestrī iespējamās atazanavīra iedarbības intensitātes samazināšanās, pirmajos divos mēnešos pēc dzemdībām atazanavīra iedarbības intensitāte var palielināties (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ pacientes tūlīt pēc dzemdībām rūpīgi jānovēro, vai nerodas blakusparādības.

Šajā laikā uz pacientēm, kurām nesen bijušas dzemdības, attiecas tie paši ieteikumi par devām, kas uz sievietēm, kuras nav grūtnieces, ieskaitot vienlaicīgu lietošanu ar zālēm, par kurām zināms, ka tās ietekmē atazanavīra iedarbības intensitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pediatriskie pacienti (līdz trīs mēnešu vecumam)

Drošības dēļ Atazanavir Sandoz nedrīkst lietot trīs mēnešu vecumu nesasniegušiem bērniem, īpaši tādēļ, ka iespējama kodoldzelte.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai. Kapsulas jānorij veselas.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Atazanavīrs ir kontrindicēts pacientiem ar smagu aknu mazspēju (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Atazanavīrs ar ritonavīru ir kontrindicēts pacientiem ar vidēji smagu aknu mazspēju (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Lietošana vienlaikus ar simvastatīnu vai lovastatīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietošana kombinācijā ar rifampicīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietošana kombinācijā ar PDE5 inhibitoru sildenafilu, ja to lieto plaušu arteriālās hipertensijas (PAH) ārstēšanai (skatīt 4.5. apakšpunktu). Vairāk informācijas par sildenafila kombinācijas izmantošanu erektilās disfunkcijas ārstēšanā skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktā.

Lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kas ir citohroma P450 CYP3A4 izoformas substrāti un kurām ir šaurs terapeitiskās darbības diapazons (piemēram, kvetiapīns, lurazidons, alfuzosīns, astemizols, terfenadīns, cisaprīds, pimozīds, hinidīns, bepridils, triazolāms, midazolāms perorāli (par piesardzību lietojot midazolāmu parenterāli, skatīt 4.5. apakšpunktu) un melnā rudzu grauda alkaloīdi, īpaši ergotamīns, dihidroergotamīns, ergonovīns, metilergonovīns) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietošana vienlaikus ar gazoprevīru saturošām zālēm, ieskaitot elbasvīra/gazoprevīra fiksētu devu kombināciju (lieto, lai ārstētu hronisku C hepatītu) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietošana kombinācijā ar divšķautņu asinszāles preparātiem (Hypericum perforatum) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot antiretrovirālu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, risku pavisam nevar izslēgt. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Atazanavīra vienlaicīga lietošana ar ritonavīra devu virs 100 mg vienreiz dienā nav klīniski pētīta. Lielāku ritonavīra devu lietošana var mainīt atazanavīra drošuma profilu (ietekme uz sirdi, hiperbilirubinēmija), tāpēc nav ieteicams to darīt. Tikai tad, ja atazanavīru ar ritonavīru lieto vienlaicīgi ar efavirenzu, var apsvērt ritonavīra devas palielināšanu līdz 200 mg vienreiz dienā. Šādā gadījumā jānodrošina rūpīga klīniskā uzraudzība (skatīt zemāk "Mijiedarbība ar citām zālēm").

Pacientiem ar blakusslimībām

Aknu darbības traucējumi: atazanavīrs tiek metabolizēts galvenokārt aknās, paaugstinātu koncentrāciju plazmā novēroja pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu). Atazanavīra lietošanas drošums un efektivitāte nav noskaidrota pacientiem ar izteiktiem aknu darbības traucējumiem. Paaugstināts smagu un potenciāli letālu aknu blakusparādību risks ir pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu, kuri saņem kombinētu antiretrovirālu terapiju. Gadījumā, ja pacients vienlaicīgi saņem arī pretvīrusu terapiju pret B vai C hepatītu, skatiet arī attiecīgo informāciju šo zāļu aprakstos (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem ar jau esošiem aknu darbības traucējumiem, arī hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas antiretrovirālas terapijas laikā biežāk novēro aknu darbības traucējumus, un jāveic aknu darbības kontrole atbilstoši standarta praksei. Ja šādiem slimniekiem novēro aknu slimības paasināšanos, nepieciešams apsvērt zāļu lietošanas pārtraukšanu vai atcelšanu.

Nieru darbības traucējumi: devas pielāgošana nav nepieciešama pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Tomēr pacientiem, kuriem veic hemodialīzi, Atazanavir Sandoz nav ieteicams lietot (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

QT intervāla pagarināšanās: klīniskos pētījumos ar atazanavīru tika novērota devas atkarīga asimptomātiska PR intervāla pagarināšanās. Jāievēro piesardzība ar zālēm, par kurām zināms, ka tās izraisa PR intervāla pagarināšanos. Slimniekiem ar jau esošiem sirds vadīšanas traucējumiem (II pakāpes vai augstāku atrioventrikulāro vai kompleksu Hisa kūlīša blokādi), Atazanavir Sandoz jālieto piesardzīgi un tikai tad, ja ieguvums atsver risku (skatīt 5.1. apakšpunktu). Jāievēro īpaša piesardzība parakstot Atazanavir Sandoz kombinācijā ar zālēm, kuras potenciāli var pagarināt QT intervālu un/vai pacientiem ar esošiem riska faktoriem (bradikardija, iedzimts pagarināts QT intervāls, elektrolītu līdzsvara traucējumi (skatīt 4.8. un 5.3. apakšpunktu)).

Pacienti ar hemofiliju: ir ziņots par asiņošanas pastiprināšanos, arī spontānām ādas hematomām un hemartrozēm, A un B tipa hemofilijas slimniekiem, ko ārstēja ar proteāzes inhibitoriem. Dažiem pacientiem papildus tika dots VIII faktors. Vairāk nekā pusē ziņoto gadījumu ārstēšanu ar proteāzes inhibitoriem turpināja vai atsāka, ja ārstēšana bija pārtraukta. Pieļauta cēloniskas sakarības iespēja, lai gan šādas iedarbības mehānisms nav izskaidrots. Hemofilijas slimniekiem jāzina, ka iespējama asiņošanas pastiprināšanās.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Antiretrovirālas terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Klīniskos pētījumos novērots, ka atazanavīrs (ar ritonavīru vai bez tā) rada mazāk izteiktus lipīdu vielmaiņas traucējumus nekā salīdzināmās zāles.

Hiperbilirubinēmija

Pacientiem, kuri saņēma atazanavīru, novērota pārejoša netiešā (nekonjugētā) bilirubīna līmeņa paaugstināšanās sakarā ar UDP-glikuronoziltransferāzes (UGT) inhibīciju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu transferāžu līmeņa paaugstināšanās gadījumā līdz ar bilirubīna līmeņa paaugstināšanos pacientiem, kuri saņem Atazanavir Sandoz, jādomā arī par iespējamu alternatīvu etioloģiju. Ja pacients nevar samierināties ar dzelti vai sklēru dzelti, jādomā par alternatīvu antiretrovirālu terapiju Atazanavir Sandoz vietā. Nav ieteicams samazināt Atazanavir Sandoz devu, jo tādēļ var zust terapeitiskā efektivitāte un attīstīties rezistence.

Arī indinavīra terapija ir saistīta ar netiešā (nekonjugētā) bilirubīna līmeņa paaugstināšanos sakarā ar UGT inhibīciju. Atazanavīra un indinavīra kombinēta terapija nav pētīta, un šīs zāles lietot vienlaicīgi nav ieteicams (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ritonavīra izņemšana no lietošanas shēmas tikai noteiktu ierobežojumu gadījumā

Ieteicamā standarta terapija ir ar ritonavīru pastiprināta Atazanavir Sandoz lietošana, nodrošinot optimālus farmakokinētiskos parametrus un viroloģiskās supresijas līmeni.

Ritonavīra izņemšana no shēmas, kurā tas pastiprina Atazanavir Sandoz, nav ieteicama, bet to var apsvērt pieaugušiem pacientiem, kuri lieto 400 mg devu vienu reizi dienā ar ēdienu, tikai šādu kombinētu ierobežojumu gadījumā:

ja iepriekš nav bijušas viroloģiskas neveiksmes,

ja ir nenosakāma virālā slodze pēdējo 6 mēnešu laikā, lietojot pašreizējo shēmu,

ja vīrusa celmi neakumulē mutācijas (resistance associated mutations, RAM), kas sekmē HIV rezistenci pret pašreizējo shēmu.

Atazanavir Sandoz lietošanu bez ritonavīra nedrīkst apsvērt pacientiem, kuri tiek ārstēti ar pamatshēmu, kas sastāv no tenofovīra disoproksila un citām vienlaicīgi lietotām zālēm, kas samazina atazanavīra biopieejamību (skatīt 4.5. apakšpunktā Ritonavīra izņemšana no ieteicamās pastiprinātā atazanavīra shēmas), vai potenciāli sarežģītas līdzestības gadījumā.

Atazanavir Sandoz bez ritonavīra nedrīkst lietot grūtnieces, jo iedarbības intensitāte var būt vājāka par optimālu, kas īpaši var ietekmēt mātes infekciju un vertikālo transmisiju.

Holelitiāze

Pacientiem, kuri saņēma atazanavīru, novērota holelitiāze (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažiem pacientiem bija nepieciešama hospitalizācija, lai veiktu papildu ārstēšanu, un dažiem bija komplikācijas. Ja parādās holelitiāzes pazīmes vai simptomi, jāapsver ārstēšanas pagaidu pārtraukšana vai izbeigšana.

Hroniska nieru slimība

Pēcreģistrācijas uzraudzības periodā ziņots par hronisku nieru slimību ar HIV inficētiem pacientiem, kurus ārstēja ar atazanavīru, ar ritonavīru vai bez tā. Lielā prospektīvā novērojumu pētījumā atklāta saistība starp palielinātu hroniskas nieru slimības sastopamību un atazanavīru/ritonavīru saturošas shēmas kumulatīvu iedarbību uz HIV inficētiem pacientiem ar sākotnēji normālu aGFĀ. Šī saistība tika novērota neatkarīgi no tenofovīra disoproksila iedarbības. Pacientu nieru darbība jākontrolē visu terapijas ilgumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Nefrolitiāze

Pacientiem, kuri saņēma atazanavīru, novērota nefrolitiāze (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažiem pacientiem bija nepieciešama hospitalizācija, lai veiktu papildu ārstēšanu, un dažiem bija komplikācijas. Dažos gadījumos nefrolitiāze tika saistīta ar akūtu nieru mazspēju vai pavājinātu nieru darbību. Ja parādās nefrolitiāzes pazīmes vai simptomi, jāapsver ārstēšanas pagaidu pārtraukšana vai izbeigšana.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

Ar HIV inficētiem pacientiem, kuriem, sākot kombinēto antiretrovirālo terapiju (combination antiretroviral therapy, CART), ir smags imūndeficīts, var rasties iekaisuma reakcija pret asimptomātiskiem vai atlikušiem oportūnistiskiem patogēniem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var radīt smagu klīnisku stāvokli vai pastiprināt simptomus. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART sākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis carinii pneimonija. Visi iekaisuma reakciju simptomi ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāsāk ārstēšana. Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (piemēram, Greivsa slimību un autoimūnu hepatītu), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr novērotais laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgs, un šie notikumi var rasties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.

Osteonekroze

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto antiretrovirālo terapiju (combination antiretroviral therapy, CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tajā skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu, ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības.

Izsitumi un saistītie sindromi

Izsitumi parasti ir viegli līdz vidēji smagi makulopapulāri izsitumi uz ādas, kas rodas pirmajās 3 nedēļās pēc atazanavīra terapijas sākuma.

Ziņots par Stīvensa-Džonsona sindromu (SDžS), daudzformu eritēmu, toksiskiem izsitumiem uz ādas un ar zāļu lietošanu saistītu izsitumu sindromu, kas norit ar eozinofīliju un sistēmiskajiem simptomiem (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), pacientiem, kuri lietojuši atazanavīru. Pacienti jāinformē par ādas reakciju pazīmēm un simptomiem, un viņi rūpīgi jānovēro, lai konstatētu, vai nerodas ādas reakcijas. Ja rodas smagi izsitumi, Atazanavir Sandoz lietošana jāpārtrauc.

Labākos rezultātus šādu reakciju ārstēšanā ļauj sasniegt agrīna diagnostika un visu aizdomas radošo zāļu lietošanas pārtraukšana. Ja pacientam saistībā ar atazanavīra lietošanu radies SDžS vai DRESS, Atazanavir Sandoz lietošanu nedrīkst atsākt.

Mijiedarbība ar citām zālēm

Atazanavīra kombinēta lietošana ar atorvastatīnu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Atazanavīra vienlaicīga lietošana ar nevirapīnu vai efavirenzu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja nepieciešama atazanavīra vienlaicīga lietošana ar NNRTI, jāizvērtē gan Atazanavir Sandoz, gan ritonavīra devas palielināšana uz attiecīgi 400 mg un 200 mg kombinācijā ar efavirenzu, nodrošinot rūpīgu klīnisku uzraudzību.

Atazanavīru metabolizē galvenokārt CYP3A4. Atazanavir Sandoz kombinēt ar zālēm, kas inducē CYP3A4, nav ieteicams (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

PDE5 inhibitori, kurus lieto erektilās disfunkcijas ārstēšanai: īpaša piesardzība jāievēro, nozīmējot PDE5 inhibitorus (sildenafilu, tadalafilu vai vardenafilu) erektilās disfunkcijas ārstēšanai pacientiem, kuri saņem atazanavīru. Sagaidāms, ka Atazanavir Sandoz lietošana kombinācijā ar šīm zālēm ievērojami palielinās to koncentrāciju, tādēļ var rasties tādas ar PDE5 saistītas blakusparādības kā hipotensija, redzes izmaiņas un priapisms (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vorikonazola un atazanavīra kombinēta lietošana ar ritonavīru nav ieteicama, izņemot gadījumus, kad ieguvuma/riska vērtējums pamato vorikonazola lietošanu.

Vairākumam pacientu ir paredzama vorikonazola un atazanavīra iedarbības intensitātes samazināšanās. Nelielam skaitam pacientu bez funkcionējošas CYP2C19 alēles ir paredzams, ka ievērojami palielināsies vorikonazola iedarbības intensitāte (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nav ieteicams vienlaicīgi lietot atazanavīru/ritonavīru un flutikazonu vai citus glikokortikoīdus, kas tiek metabolizēti ar CYP3A4, izņemot gadījumus, kad varbūtējais terapeitiskais guvums ir lielāks par kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības izraisīto risku, ieskaitot Kušinga sindromu un virsnieru nomākumu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīga atazanavīra un salmeterola lietošana var izraisīt ar salmeterola lietošanu saistīto kardiovaskulāro blakusparādību pieaugumu. Vienlaicīga Atazanavir Sandoz un salmeterola lietošana nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Atazanavīra uzsūkšanās var samazināties gadījumos, kad kuņģa pH neatkarīgi no iemesla ir paaugstināts.

Vienlaicīga atazanavīra un protonu sūkņa inhibitoru lietošana nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja no atazanavīra lietošanas kopā ar protonu sūkņa inhibitoriem nevar izvairīties, ieteicama rūpīga pacientu uzraudzīšana kombinācijā ar atazanavīru devas palielināšanu līdz 400 mg kopā ar 100 mg ritonavīra; protonu sūkņa inhibitoru deva nedrīkst pārsniegt devu, kas atbilst 20 mg omeprazola.

Atazanavīra kombinēta lietošana ar citiem hormonāliem kontracepcijas līdzekļiem vai progestogēnus saturošiem perorāliem kontracepcijas līdzekļiem, izņemot norgestimātu vai noretindronu, nav pētīta, tādēļ no tās jāizvairās (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Drošums

Asimptomātiska PR intervāla pagarināšanās bija biežāk sastopama pediatriskiem pacientiem nekā pieaugušajiem. Ziņots par asimptomātisku I un II pakāpes atrioventrikulāro blokādi pediatriskiem pacientiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Jāievēro piesardzība, lietojot zāles, kuras izraisa PR intervāla pagarināšanos. Pediatriskiem pacientiem ar jau esošiem sirds vadīšanas traucējumiem (II vai augstākas pakāpes atrioventrikulāro vai kompleksu Hisa kūlīša blokādi), Atazanavir Sandoz jālieto piesardzīgi un tikai tad, ja ieguvums atsver risku. Balstoties uz iegūtajiem klīniskajiem datiem (piemēram, bradikardija), ieteicams uzraudzīt pacientu sirdsdarbību.

Efektivitāte

Atazanavīrs/ritonavīrs nav efektīvs vīrusu celmos, kuriem ir vairākas rezistences mutācijas.

Palīgvielas

Laktoze

Šīs zāles nedrīkst lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ja atazanavīru lieto vienlaicīgi ar ritonavīru, var dominēt ritonavīra metabolisko mijiedarbību raksturojums, jo tas ir stiprāks CYP3A4 inhibitors, nekā atazanavīrs. Pirms Atazanavir Sandoz un ritonavīra terapijas uzsākšanas jāiepazīstas ar ritonavīra zāļu aprakstu.

Atazanavīrs tiek metabolizēts aknās ar CYP3A4. Tas inhibē CYP3A4. Tāpēc ir kontrindicēta atazanavīra lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kas ir CYP3A4 substrāti un kam ir šaurs terapeitiskās darbības diapazons: kvetiapīns, lurazidons, alfuzosīns, astemizols, terfenadīns, cisaprīds, pimozīds, hinidīns, bepridils, triazolāms, perorāli lietots midazolāms un melnā rudzu grauda alkaloīdi, īpaši ergotamīns un dihidroergotamīns (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Atazanavīra lietošana vienlaikus ar gazoprevīru saturošām zālēm, ieskaitot elbasvīra/gazoprevīra fiksētu devu kombināciju (lieto, lai ārstētu hronisku C hepatītu) ir kontrindicēta, jo paaugstināsies gazoprevīra un elbasvīra koncentrācija plazmā un var palielināties ar paaugstinātu gazoprevīra koncentrāciju saistīta AlAT līmeņa paaugstināšanās risks (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbība starp atazanavīru un citām zālēm norādīta tabulās tālāk (palielināšanās apzīmēta ar “↑”, samazināšanās ar “↓”, bez izmaiņām ar “↔︎”). Iekavās norādīts 90% ticamības intervāls (TI), ja piemērojams. 2. tabulā atspoguļotos pētījumus veica ar veselām pētāmām personām, ja vien nav norādīts citādi. Svarīgi pieminēt, ka daudzus pētījumus veica ar nepastiprinātu atazanavīru, kas nav ieteicamā atazanavīra terapijas shēmā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja ritonavīra izņemšana no shēmas ir medicīniski pamatota noteikto ierobežojumu gadījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu), īpaša uzmanība jāpievērš atazanavīra mijiedarbībai, kas var atšķirties, ja netiek lietots ritonavīrs (skatīt informāciju tālāk 2. tabulā).

2. tabula

Atazanavīra un citu zāļu mijiedarbība

Zāles pēc terapeitiskās jomas

Mijiedarbība

Ieteikumi vienlaicīgas lietošanas gadījumā

LĪDZEKĻI C HEPATĪTA ĀRSTĒŠANAI

Grazoprevīrs 200 mg vienreiz dienā

(atazanavīrs 300 mg/ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā)

Atazanavīra AUC ↑43% (↑30% ↑57%)

Atazanavīra Cmax ↑12% (↑1% ↑24%)

Atazanavīra Cmin ↑23% (↑13% ↑134%)

Grazoprevīra AUC: ↑958% (↑678% ↑1339%)

Grazoprevīra Cmax: ↑524% (↑342% ↑781%)

Grazoprevīra Cmin: ↑1064% (↑696% ↑1602%)

Lietojot vienlaicīgi ar atazanavīru/ritonavīru, gazoprevīra koncentrācija stipri paaugstinājās.

Atazanavīra un elbasvīra/gazoprevīra vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta, būtiskas gazoprevīra koncentrācijas plazmā paaugstināšanās un ar to saistītās iespējamās AlAT līmeņa paaugstināšanās dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Elbasvīrs 50 mg vienreiz dienā

(atazanavīrs 300 mg/ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā)

Atazanavīra AUC ↑7% (↓2% ↑17%)

Atazanavīra Cmax ↑2% (↓4% ↑8%)

Atazanavīra Cmin ↑15% (↑2% ↑29%)

Elbasvīra AUC: ↑376% (↑307%

↑456%)

Elbasvīra Cmax: ↑315% (↑246% ↑397%)

Elbasvīra Cmin: ↑545% (↑451% ↑654%)

Lietojot vienlaicīgi ar atazanavīru/ritonavīru, elbasvīra koncentrācija paaugstinājās.

ANTIRETROVIRĀLI LĪDZEKĻI

Proteāzes inhibitori: atazanavīra un ritonavīra vienlaicīga lietošana ar citiem proteāzes inhibitoriem nav pētīta, bet sagaidāms, ka citu proteāzes inhibitoru iedarbība pastiprināsies. Tāpēc vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

Ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā

(atazanavīrs 300 mg vienreiz dienā)

Pētījumi veikti ar HIV inficētiem pacientiem.

Atazanavīra AUC: ↑250% (↑144% ↑403%)*

Atazanavīra Cmax: ↑120% (↑56% ↑211%)*

Atazanavīra Cmin: ↑713% (↑359% ↑1339%)*

* Kombinētā analīzē atazanavīru 300 mg un ritonavīru 100 mg (n=33) salīdzināja ar atazanavīru 400 mg bez ritonavīra (n=28).

Atazanavīra un ritonavīra mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibēšana.

Ritonavīru 100 mg vienreiz dienā lieto atazanavīra farmakokinētikas pastiprināšanai.

Indinavīrs

Indinavīra terapija ir saistīta ar netiešā (nekonjugētā) bilirubīna līmeņa paaugstināšanos sakarā ar UGT inhibīciju.

Atazanavīra un indinavīra vienlaicīga ievadīšana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nukleozīdu/nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NRTI)

Lamivudīns 150 mg divreiz dienā + zidovudīns 300 mg divreiz dienā

(atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā)

Būtisku ietekmi uz lamivudīna un zidovudīna koncentrāciju nenovēroja.

Pamatojoties uz šiem datiem un to, ka nav sagaidāma ritonavīra nozīmīga ietekme uz NRTI, nav gaidāms, ka šo zāļu lietošana kopā ar atazanavīru varētu nozīmīgi mainīt vienlaicīgi lietoto zāļu iedarbību.

Abakavīrs

Nav gaidāms, ka abakavīra un atazanavīra vienlaicīga lietošana varētu nozīmīgi mainīt abakavīra iedarbību.

Didanozīns (buferētās tabletes) 200 mg/stavudīns 40 mg, abas vienas reizes devas

(atazanavīrs 400 mg vienas reizes deva)

Atazanavīrs, vienlaicīgi ar ddI+d4T (tukšā dūšā)

Atazanavīra AUC ↓87% (↓92% ↓79%)

Atazanavīra Cmax ↓89% (↓94% ↓82%)

Atazanavīra Cmin ↓84% (↓90% ↓73%)

Atazanavīrs, lietojot 1 h pēc ddI+d4T (tukšā dūšā)

Atazanavīra AUC ↔︎3% (↓36% ↑67%)

Atazanavīra Cmax ↑12% (↓33% ↑18%)

Atazanavīra Cmin ↔︎3% (↓39% ↑73%)

Atazanavīra koncentrācija ievērojami samazinājās, kad to lietoja kopā ar didanozīnu (buferētās tabletes) un stavudīnu. Mijiedarbības mehānisma pamatā ir samazināta atazanavīra šķīdība paaugstināta pH gadījumā, kas saistīts ar skābi neitralizējošas vielas klātbūtni didanozīna buferētās tabletēs.

Būtisku ietekmi uz didanozīna un stavudīna koncentrāciju nenovēroja.

Didanozīns jālieto tukšā dūšā 2 stundas pēc atazanavīra lietošanas kopā ar uzturu. Nav gaidāms, ka stavudīna un atazanavīra vienlaicīga lietošana varētu nozīmīgi mainīt stavudīna iedarbību.

Didanozīns (zarnās šķīstošās kapsulas) 400 mg reizes deva

(atazanavīrs 300 mg vienreiz dienā ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā)

Didanozīns (ar uzturu)

Didanozīna AUC ↓34% (↓41% ↓27%)

Didanozīna Cmax ↓38% (↓48% ↓26%)

Didanozīna Cmin ↑25% (↓8% ↑69%)

Būtisku ietekmi uz atazanavīra koncentrāciju nenovēroja, lietojot to ar zarnās šķīstošo didanozīnu, bet lietošana kopā ar uzturu samazināja didanozīna koncentrāciju.

Tenofovīra disoproksils 245 mg vienreiz dienā

(atazanavīrs 300 mg vienreiz dienā ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā)

Pētījumi veikti ar HIV inficētiem pacientiem.

Atazanavīra AUC ↓22% (↓35% ↓6%)*

Atazanavīra Cmax ↓16% (↓30% ↔︎0%)*

Atazanavīra Cmin ↓23% (↓43% ↑2%) *

* Kombinētā vairāku klīnisko pētījumu analīzē atazanavīru/ritonavīru 300/100 mg, lietojot vienlaicīgi ar tenofovīra disoproksilu 245 mg (n=39), salīdzināja ar atazanavīru/ritonavīru 300/100 mg (n=33).

Atazanavīra un ritonavīra kombinācijas ar tenofovīra disoproksilu efektivitāte pacientiem ar iepriekšēju terapiju tika vērtēta pētījumā 045 un pacientiem bez iepriekšējas terapijas – pētījumā 138 (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Atazanavīra un tenofovīra disoproksila mijiedarbības mehānisms nav zināms.

Ja lieto kopā ar tenofovīra disoproksilu, tad ieteicams 300 mg atazanavīra lietot ar 100 mg ritonavīra un 245 mg tenofovīra disoproksila (visus vienreizējas devas veidā kopā ar ēdienu).

Tenofovīra disoproksils 245 mg vienreiz dienā (atazanavīrs 300 mg vienreiz dienā ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā)

Tenofovīra disoproksila AUC ↑37% (↑30% ↑45%)

Tenofovīra disoproksila Cmax ↑34% (↑20% ↑51%)

Tenofovīra disoproksila Cmin ↑29% (↑21% ↑36%)

Pacienti rūpīgi jānovēro saistībā ar tenofovīra disoproksila izraisītām blakusparādībām, ieskaitot nieru darbības traucējumus.

Nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI)

Efavirenzs 600 mg vienreiz dienā (atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā)

Atazanavīrs (vakarā): lietojot kopā ar uzturu

Atazanavīra AUC ↔︎0% (↓9% ↑10%)*

Atazanavīra Cmax ↑17% (↑8% ↑27%)*

Atazanavīra Cmin ↓42% (↓51% ↓31%)*

Atazanavīra un efavirenza vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Efavirenzs 600 mg vienreiz dienā (atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā ar ritonavīru 200 mg vienreiz dienā)

Atazanavīrs (vakarā): lietojot ar uzturu

Atazanavīra AUC ↔︎6% (↓10% ↑26%) */**

Atazanavīra Cmax ↔︎9% (↓5% ↑26%) */**

Atazanavīra Cmin ↔︎12% (↓16% ↑49%) */**

* Salīdzinot ar atazanavīru 300 mg/ritonavīru 100 mg vienreiz dienā vakarā bez efavirenza. Atazanavīra Cmin samazināšanās var negatīvi ietekmēt atazanavīra efektivitāti. Efavirenza/atazanavīra mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 indukcija.

** Balstoties uz vēsturisku salīdzinājumu.

Nevirapīns 200 mg divreiz dienā

(atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā)

Pētījums veikts ar HIV inficētiem pacientiem.

Nevirapīna AUC ↑26% (↑17% ↑36%)

Nevirapīna Cmax ↑21% (↑11% ↑32%)

Nevirapīna Cmin ↑35% (↑25% ↑47%)

Atazanavīra AUC ↓19% (↓35% ↑2%)*

Atazanavīra Cmax ↔︎2% (↓15% ↑24%)*

Atazanavīra Cmin ↓59% (↓73% ↓40%)*

* Salīdzinot ar atazanavīru 300 mg/ritonavīru 100 mg bez nevirapīna. Atazanavīra Cmin samazināšanās var negatīvi ietekmēt atazanavīra efektivitāti.

Nevirapīna/atazanavīra mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 indukcija.

Atazanavīra un nevirapīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Integrāzes inhibitori

Raltegravīrs 400 mg divreiz dienā

(atazanavīrs/ritonavīrs)

Raltegravīra AUC↑ 41%

Raltegravīra Cmax↑ 24%

Raltegravīra C12hr↑ 77%

Darbības mehānisms ir UGT1A1 inhibēšana.

Raltegravīra devas pielāgošana nav nepieciešama.

HCV proteāzes inhibitori

Boceprevīrs 800 mg trīsreiz dienā

(atazanavīrs 300 mg/ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā)

boceprevīra AUC ↔︎5%

boceprevīra Cmax ↔︎7%

boceprevīra Cmin ↔︎18%

atazanavīra AUC ↓ 35%

atazanavīra Cmax ↓ 25%

atazanavīra Cmin ↓ 49%

ritonavīra AUC ↓ 36%

ritonavīra Cmax ↓ 27%

ritonavīra Cmin ↓ 45%

Vienlaicīga atazanavīra/ritonavīra un boceprevīra lietošana mazināja atazanavīra iedarbības intensitāti, tādēļ var samazināties tā efektivitāte un zust HIV kontrole. Atsevišķos gadījumos šādu vienlaicīgu lietošanu var apsvērt, ja tā tiek uzskatīta par nepieciešamu pacientiem ar samazinātu HIV vīrusu slodzi un ja nav nekādu aizdomu par HIV vīrusa celma rezistenci pret HIV terapijas shēmu. Jāpastiprina HIV nomākuma klīniskā un laboratoriskā kontrole.

ANTIBIOTIKAS

Klaritromicīns 500 mg divreiz dienā

(atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā)

Klaritromicīna AUC ↑94% (↑75% ↑116%)

Klaritromicīna Cmax ↑50% (↑32% ↑71%)

Klaritromicīna Cmin ↑160% (↑135% ↑188%)

14-OH klaritromicīns

14-OH klaritromicīna AUC ↓70% (↓74% ↓66%)

14-OH klaritromicīna Cmax ↓72% (↓76% ↓67%)

14-OH klaritromicīna Cmin ↓62% (↓66% ↓58%)

Atazanavīra AUC ↑28% (↑16% ↑43%)

Atazanavīra Cmax ↔︎6% (↓7% ↑20%)

Atazanavīra Cmin ↑91% (↑66% ↑121%)

Klaritromicīna devas samazināšana var izraisīt subterapeitisku 14-OH klaritromicīna koncentrāciju. Klaritromicīna/atazanavīra mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibēšana.

Ieteikumus devu samazināšanai nevar sniegt, tādēļ, vienlaicīgi lietojot atazanavīru un klaritromicīnu, jāievēro piesardzība.

PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI

Ketokonazols 200 mg vienreiz dienā

(atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā)

Būtisku ietekmi uz atazanavīra koncentrāciju nenovēroja.

Ketokonazolu un itrakonazolu vienlaicīgi ar atazanavīru/ritonavīru jālieto piesardzīgi, lielas ketokonazola un itrakonazola devas (>200 mg/dienā) nav ieteicamas.

Itrakonazols

Itrakonazols, līdzīgi kā ketokonazols, ir spēcīgs CYP3A4 inhibitors un substrāts.

Balstoties uz datiem, kas iegūti no citiem pastiprinātiem PI un ketokonazola, kur ketokonazola AUC palielinājās 3 reizes, gaidāms, ka atazanavīrs/ritonavīrs palielinās ketokonazola vai itrakonazola koncentrāciju.

Vorikonazols 200 mg divreiz dienā

(atazanavīrs 300 mg/ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā)

Personām ar vismaz vienu funkcionējošu CYP2C19 alēli.

Vorikonazola AUC ↓33% (↓42% ↓22%)

Vorikonazola Cmax ↓10% (↓22% ↓4%)

Vorikonazola Cmin ↓39% (↓49% ↓28%)

Atazanavīra AUC ↓12% (↓18% ↓5%)

Atazanavīra Cmax ↓13% (↓20% ↓4%)

Atazanavīra Cmin ↓ 20% (↓28% ↓ 10%)

Ritonavīra AUC ↓12% (↓17% ↓7%)

Ritonavīra Cmax ↓9% (↓17% ↔︎0%)

Ritonavīra Cmin ↓25% (↓35% ↓14%)

Vairākumam pacientu ar vismaz vienu funkcionējošu CYP2C19 alēli ir paredzama gan vorikonazola, gan atazanavīra iedarbības intensitātes samazināšanās.

Vorikonazola, atazanavīra un ritonavīra vienlaicīga lietošana nav ieteicama, izņemot gadījumus, kad vorikonazola lietošanas ieguvums attaisno risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kad nepieciešama ārstēšana ar vorikonazolu, vēlams noteikt pacienta CYP2C19 genotipu, ja iespējams.

Tādēļ gadījumos, kad nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas lietošanas, atkarībā no CYP2C19 statusa jāievēro šādi ieteikumi:

- pacientiem ar vismaz vienu funkcionējošu CYP2C19 alēli ieteicams rūpīgi uzraudzīt, vai nesamazinās vorikonazola (klīniskās pazīmes) un atazanavīra (viroloģiskā atbildes reakcija) efektivitāte;

- pacientiem bez funkcionējošas CYP2C19 alēles ieteicama ar vorikonazola lietošanu saistītu nevēlamu blakusparādību rūpīga klīniska un laboratoriska uzraudzība.

Ja nav iespējams noteikt genotipu, nepieciešama pilnvērtīga drošuma un efektivitātes uzraudzība.

Vorikonazols 50 mg divreiz dienā

(atazanavīrs 300 mg/ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā)

Personām, kam nav funkcionējošas CYP2C19 alēles.

Vorikonazola AUC ↑561% (↑451% ↑ 699%)

Vorikonazola Cmax ↑438% (↑355% ↑539%)

Vorikonazola Cmin ↑765% (↑571% ↑1020%)

Atazanavīra AUC ↓20% (↓35% ↓3%)

Atazanavīra Cmax ↓19% (↓34% ↔︎0,2%)

Atazanavīra Cmin ↓ 31% (↓46% ↓ 13%)

Ritonavīra AUC ↓11% (↓20% ↓1%)

Ritonavīra Cmax ↓11% (↓24% ↑4%)

Ritonavīra Cmin ↓19% (↓35% ↑1%)

Nelielam skaitam pacientu bez funkcionējošas CYP2C19 alēles ir paredzams, ka ievērojami palielināsies vorikonazola iedarbības intensitāte.

Flukonazols 200 mg vienreiz dienā (atazanavīrs 300 mg un ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā)

Lietojot atazanavīru/ritonavīru vienlaicīgi ar flukonazolu, atazanavīra un flukonazola koncentrācija būtiski nemainījās.

Flukonazola un atazanavīra devu pielāgošana nav nepieciešama.

LĪDZEKĻI PRET MIKOBAKTĒRIJĀM

Rifabutīns 150 mg divreiz nedēļā

(atazanavīrs 300 mg un ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā)

Rifabutīna AUC ↑48% (↑19% ↑84%) **

Rifabutīna Cmax ↑149% (↑103% ↑206%) **

Rifabutīna Cmin ↑40% (↑5% ↑87%) **

25-O-dezacetil-rifabutīna AUC ↑990% (↑714% ↑1361%) **

25-O-dezacetil-rifabutīna Cmax ↑677% (↑513% ↑883%) **

25-O-dezacetil-rifabutīna Cmin ↑1045% (↑715% ↑1510%) **

** Salīdzinot ar rifabutīnu 150 mg vienreiz dienā vienu pašu. Kopējais rifabutīna un 25-O-dezacetil-rifabutīna AUC ↑119% (↑78% ↑169%).

Iepriekšējos pētījumos rifabutīns neizmainīja atazanavīra farmakokinētiku.

Lietojot vienlaicīgi ar atazanavīru, ieteicamā rifabutīna deva ir 150 mg 3 reizes nedēļā noteiktās dienās (piemēram, pirmdien-trešdien-piektdien). Jānodrošina pastiprināta ar rifabutīnu saistīto nevēlamo blakusparādību, ieskaitot neitropēniju un uveītu, novērošana, jo paredzama rifabutīna darbības pastiprināšanās. Pacientiem, kuri nepanes 150 mg devu 3 reizes nedēļā, ieteicams rifabutīna devu samazināt līdz 150 mg divas reizes nedēļā noteiktās dienās. Jāatceras, ka 150 mg deva divreiz nedēļā var nesniegt optimālu rifabutīna iedarbību, radot rifamicīna rezistences un neveiksmīgas terapijas risku. Nav nepieciešama atazanavīra devas pielāgošana.

Rifampicīns

Rifampicīns ir spēcīgs CYP3A4 induktors un ierosina atazanavīra AUC samazināšanos par 72%, kas var radīt viroloģisku neveiksmi un rezistences attīstību. Mēģinot novērst samazinātu iedarbību, palielinot atazanavīra vai citu proteāžu inhibitoru devu kopā ar ritonavīru, ļoti bieži novēro aknu reakcijas.

Rifampicīna un atazanavīra kombinācija ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

ANTIPSIHOTISKIE LĪDZEKĻI

Kvetiapīns

Tā kā atazanavīrs inhibē CYP3A4, ir paredzams, ka palielināsies kvetiapīna koncentrācija.

Kvetiapīna un atazanavīra vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta, jo atazanavīrs var pastiprināt kvetiapīna toksicitāti. Paaugstināta kvetiapīna koncentrācija plazmā var izraisīt komu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Lurazidons

Paredzams, ka atazanavīrs paaugstinās lurazidona līmeni plazmā CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

Lurazidona un atazanavīra vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta, jo atazanavīrs var pastiprināt lurazidona toksicitāti (skatīt 4.3. apakšpunktu).

SKĀBI SAMAZINOŠIE LĪDZEKĻI

H2 receptoru antagonisti

Bez tenofovīra

Ar HIV inficētiem pacientiem, lietojot atazanavīra/ritonavīra ieteicamo devu 300/100 mg vienreiz dienā

Pacientiem, kuri nelieto tenofovīru, ja atazanavīru 300 mg ar ritonavīru 100 mg jālieto kopā ar H2 receptoru antagonistu, nedrīkst pārsniegt devu, kas atbilst 20 mg famotidīna divreiz dienā. Ja nepieciešama lielāka H2 receptoru antagonista deva (piemēram, 40 mg famotidīna vai tā ekvivalenta divreiz dienā), jāapsver iespēja palielināt atazanavīra/ritonavīra devu no 300/100 mg uz 400/100 mg.

Famotidīns 20 mg divreiz dienā

Atazanavīra AUC ↓18% (↓25% ↑1%)

Atazanavīra Cmax ↓20% (↓32% ↓7%)

Atazanavīra Cmin ↔︎1% (↓16% ↑18%)

Famotidīns 40 mg divreiz dienā

Atazanavīra AUC ↓23% (↓32% ↓14%)

Atazanavīra Cmax ↓23% (↓33% ↓12%)

Atazanavīra Cmin ↓20% (↓31% ↓8%)

Veseliem brīvprātīgajiem, lietojot atazanavīra/ritonavīra devu 400/100 mg vienreiz dienā

Famotidīns 40 mg divreiz dienā

Atazanavīra AUC ↔︎3% (↓14% ↑22%)

Atazanavīra Cmax ↔︎2% (↓13% ↑8%)

Atazanavīra Cmin ↓14% (↓32% ↑8%)

Ar tenofovīra disoproksilu 245 mg vienreiz dienā

HIV inficētiem pacientiem, lietojot atazanavīra/ ritonavīra ieteicamo devu 300/100 mg vienreiz dienā

Pacientiem, kuri lieto tenofovīra disoproksilu, ja atazanavīru/ritonavīru lieto vienlaicīgi ar tenofovīra disoproksilu un H2 receptoru antagonistu, ieteicams palielināt atazanavīra devu līdz 400 mg, lietojot kopā ar 100 mg ritonavīra. Nedrīkst pārsniegt devu, kas atbilst 40 mg famotidīna divreiz dienā.

Famotidīns 20 mg divreiz dienā

Atazanavīra AUC ↓21% (↓34% ↓4%) *

Atazanavīra Cmax ↓21% (↓36% ↓4%) *

Atazanavīra Cmin ↓19% (↓37% ↑5%) *

Famotidīns 40 mg divreiz dienā

Atazanavīra AUC ↓24% (↓36% ↓11%) *

Atazanavīra Cmax ↓23% (↓36% ↓8%) *

Atazanavīra Cmin ↓25% (↓47% ↑7%) *

HIV inficētiem pacientiem, lietojot atazanavīra/ritonavīra palielinātu devu 400/100 mg vienreiz dienā

Famotidīns 20 mg divreiz dienā

Atazanavīra AUC ↑18% (↑6,5% ↑30%)*

Atazanavīra Cmax ↑18% (↑6,7% ↑31%)*

Atazanavīra Cmin ↑24 % (↑10% ↑39%)*

Famotidīns 40 mg divreiz dienā

Atazanavīra AUC ↔︎2,3% (↓13% ↑10%)*

Atazanavīra Cmax ↔︎5% (↓17% ↑8,4%)*

Atazanavīra Cmin ↔︎1,3% (↓10% ↑15)*

* Salīdzinot ar atazanavīru 300 mg vienreiz dienā, ritonavīru 100 mg vienreiz dienā un tenofovīra disoproksilu 245 mg, kurus lieto vienā devā kopā ar ēdienu. Salīdzinot ar atazanavīra 300 mg un ritonavīra 100 mg bez tenofovīra disoproksila, atazanavīra koncentrācija varētu būt samazinājusies vēl par 20%.

Mijiedarbības mehānisms ir atazanavīra šķīdības samazināšanās, jo kuņģa pH H2 blokatoru ietekmē palielinās.

Protonu sūkņa inhibitori

Omeprazols 40 mg vienreiz dienā

(atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā)

Atazanavīrs (no rīta): 2 h pēc omeprazola

Atazanavīra AUC ↓61% (↓65% ↓55%)

Atazanavīra Cmax ↓66% (↓62% ↓49%)

Atazanavīra Cmin ↓65% (↓71% ↓59%)

Vienlaicīga protonu sūkņa inhibitoru lietošana kopā ar atazanavīru un ritonavīru nav ieteicama. Ja no kombinācijas lietošanas nevar izvairīties, klīniskie rādītāji rūpīgi jāuzrauga, palielinot atazanavīra devu līdz 400 mg kopā ar 100 mg ritonavīra. Protonu sūkņa inhibitoru devas nedrīkst pārsniegt devas, kas atbilst 20 mg omeprazola (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Omeprazols 20 mg vienreiz dienā

(atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā)

Atazanavīrs (no rīta): 1 h pēc omeprazola

Atazanavīra AUC ↓30% (↓43% ↓14%) *

Atazanavīra Cmax ↓31% (↓42% ↓17%) *

Atazanavīra Cmin ↓31% (↓46% ↓12%) *

* Salīdzinot ar atazanavīru 300 mg vienreiz dienā un ritonavīru 100 mg vienreiz dienā.

AUC, Cmax un Cmin samazināšanās nemazinājās, kad paaugstināto atazanavīra un ritonavīra devu (400/100 mg vienreiz dienā) 12 stundas lietoja bez omeprazola. Lai gan tas nav pētīts, līdzīgu ietekmi varētu radīt citi protonu sūkņa inhibitori. Vājāka atazanavīra darbība var negatīvi ietekmēt atazanavīra efektivitāti. Mijiedarbības mehānisms ir atazanavīra šķīdības samazināšanās, jo kuņģa pH protonu sūkņa inhibitoru ietekmē palielinās.

Antacīdi

Antacīdi un buferšķīdumu saturošas zāles

Atazanavīra koncentrācija plazmā var būt pazemināta sakarā ar kuņģa pH paaugstināšanos, ja antacīdus līdzekļus, arī buferšķīdumu saturošas zāles, lieto kopā ar atazanavīru.

Atazanavīru jālieto 2 stundas pirms vai 1 stundu pēc buferšķīdumu saturošām zālēm.

ALFA-1 ADRENORECEPTORU ANTAGONISTI

Alfuzosīns

Iespējama alfuzosīna koncentrācijas paaugstināšanās, kuras dēļ var rasties hipotensija. Atazanavīra un/vai ritonavīra mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibēšana.

Vienlaicīga alfuzosīna un atazanavīra lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

ANTIKOAGULANTI

Varfarīns

Vienlaicīga atazanavīra lietošana var paaugstināt vai pazemināt varfarīna koncentrāciju.

Atazanavīra terapijas laikā ieteicams rūpīgi kontrolēt starptautisko standartizēto koeficientu (international normalised ratio, INR), īpaši terapijas sākumā.

PRETEPILEPSIJAS LĪDZEKĻI

Karbamazepīns

Atazanavīrs CYP3A4 inhibīcijas dēļ var paaugstināt karbamazepīna koncentrāciju plazmā.

Karbamazepīna inducējošās iedarbības dēļ nevar izslēgt atazanavīra iedarbības intensitātes samazināšanās iespējamību.

Karbamazepīna un atazanavīra kombinācija jālieto piesardzīgi. Ja nepieciešams, jākontrolē karbamazepīna koncentrācija serumā un atbilstoši jāpielāgo deva. Rūpīgi jākontrolē pacienta viroloģiskā atbildreakcija.

Fenitoīns, fenobarbitāls

Ritonavīrs CYP2C9 un CYP2C19 indukcijas dēļ plazmā var pazemināt fenitoīna un/vai fenobarbitāla koncentrāciju.

Fenitoīna/fenobarbitāla inducējošās iedarbības dēļ nevar izslēgt atazanavīra iedarbības intensitātes samazināšanās iespējamību.

Fenobarbitāla vai fenitoīna un atazanavīra/ritonavīra kombinācija jālieto piesardzīgi.

Kad atazanavīrs/ritonavīrs tiek lietots vienlaicīgi ar fenitoīnu vai fenobarbitālu, var būt jāpielāgo fenitoīna vai fenobarbitāla deva.

Rūpīgi jākontrolē pacienta viroloģiskā atbildreakcija.

Lamotrigīns

Lamotrigīna lietošana vienlaicīgi ar atazanavīru/ritonavīru UGT1A4 indukcijas dēļ var pazemināt lamotrigīna koncentrāciju plazmā.

Lamotrigīna un atazanavīra/ritonavīra kombinācija jālieto piesardzīgi.

Ja nepieciešams, jākontrolē lamotrigīna koncentrācija un atbilstoši jāpielāgo deva.

PRETVĒŽA LĪDZEKĻI UN IMŪNSUPRESANTI

Pretvēža līdzekļi

Irinotekāns

Atazanavīrs inhibē UGT un var ietekmēt irinotekāna metabolismu, palielinot tā toksiskumu.

Vienlaicīgi lietojot atazanavīru un irinotekānu, pacienti rūpīgi jāuzrauga ar irinotekāna lietošanu saistīto blakusparādību dēļ.

Imūnsupresanti

Ciklosporīns

Takrolims

Sirolims

Ja šos imūnsupresantus lieto vienlaicīgi ar atazanavīru, to koncentrācija var paaugstināties CYP3A4 inhibēšanas dēļ.

Šo zāļu koncentrācijas pārbaudes ieteicams veikt biežāk, kamēr līmenis plazmā stabilizējas.

KARDIOVASKULĀRIE LĪDZEKĻI

Antiaritmiskie līdzekļi

Amiodarons,

sistēmiski lietots lidokaīns, hinidīns

Šo antiaritmisko līdzekļu koncentrācija var būt paaugstināta, ja tos kombinē ar atazanavīru.

Amiodarona vai sistēmiski lietota lidokaīna/atazanavīra mijiedarbības mehānisms ir CYP3A inhibēšana. Hinidīnam ir šaurs terapeitiskās darbības diapazons un tas ir kontrindicēts, jo atazanavīrs, iespējams, inhibē CYP3A.

Jāievēro piesardzība un, ja iespējams, ieteicams kontrolēt to koncentrāciju. Vienlaicīga lietošana ar hinidīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Kalcija kanālu blokatori

Bepridils

Atazanavīru nedrīkst kombinēt ar zālēm, kas ir CYP3A4 substrāti un kurām ir šaurs terapeitiskās darbības diapazons.

Bepridila lietošana vienlaicīgi ar atazanavīru ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Diltiazems 180 mg vienreiz dienā

(atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā)

Diltiazema AUC ↑125% (↑109% ↑141%)

Diltiazema Cmax ↑98% (↑78% ↑119%)

Diltiazema Cmin ↑142% (↑114% ↑173%)

Dezacetil-diltiazema AUC ↑165% (↑145% ↑187%)

Dezacetil-diltiazema Cmax ↑172% (↑144% ↑203%)

Dezacetil-diltiazema Cmin ↑121% (↑102% ↑142%)

Būtisku ietekmi uz atazanavīra koncentrāciju nenovēroja. Novēroja maksimālā PR intervāla palielināšanos, salīdzinot ar atazanavīru vienu pašu. Nav pētīta diltiazema kombinēta lietošana ar atazanavīru un ritonavīru. Diltiazema/atazanavīra mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibēšana.

Diltiazema sākotnējo devu ieteicams samazināt par 50%, ja nepieciešams, vēlāk titrējot un veicot EKG monitorēšanu.

Verapamils

Verapamila koncentrācija serumā var paaugstināties, lietojot to kombinācijā ar atazanavīru, jo tiek inhibēts CYP3A4.

Lietojot verapamilu vienlaicīgi ar atazanavīru, jāievēro piesardzība.

KORTIKOSTEROĪDI

Flutikazona propionāts 50 μg intranazāli 4 reizes dienā 7 dienas (ritonavīra 100 mg kapsulas divreiz dienā)

Flutikazona propionāta līmenis plazmā nozīmīgi palielinājās, bet endogēnā kortizola līmenis pazeminājās apmēram par 86% (90% ticamības intervāls 82-89%). Lielāku ietekmi var sagaidīt pēc flutikazona propionātu inhalēšanas. Ziņots par sistēmisku kortikosteroīdu ietekmi, tajā skaitā Kušinga sindromu un virsnieru nomākumu, pacientiem, kuri vienlaicīgi lietoja ritonavīru un inhalējamu vai intranazālu flutikazona propionāta zāļu formu. To varētu novērot arī ar citiem kortikosteroīdiem, kas tiek metabolizēti ar P450 3A, piemēram, budezonīdu.

Flutikazona lielas sistēmiskas iedarbības efekts uz ritonavīra koncentrāciju plazmā pagaidām nav zināms. Mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibēšana.

Vienlaicīgi lietot atazanavīru/ritonavīru un šos glikokortikoīdus nav ieteicams, izņemot gadījumus, kad iespējamā terapeitiskā lietderība pārsniedz kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Jāapsver glikokortikoīda devas mazināšana un jāvēro, vai nerodas lokāli vai sistēmiski efekti, vai jāpāriet uz glikokortikoīdu, kas nav CYP3A4 substrāts (piemēram, beklometazons). Turklāt, atceļot glikokortikoīdus, devas samazināšana būtu jāveic pakāpeniski ilgākā periodā.

EREKTILĀ DISFUNKCIJA

PDE5 inhibitori

Sildenafils, tadalafils, vardenafils

Sildenafilu, tadalafilu, vardenafilu metabolizē CYP3A4. Lietošana vienlaicīgi ar atazanavīru var paaugstināt PDE5 inhibitoru koncentrāciju un ar PDE5 saistīto blakusparādību, tajā skaitā hipotensijas, redzes pārmaiņu un priapisma pastiprināšanos. Šīs mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibēšana.

Pacienti ir jābrīdina par šīm iespējamām blakusparādībām, ja PDE5 inhibitorus erektilās disfunkcijas ārstēšanai lieto vienlaicīgi ar atazanavīru (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vairāk informācijas par atazanavīra lietošanu vienlaicīgi ar sildenafilu skatīt tabulas turpinājumā PLAUŠU ARTERIĀLĀ HIPERTENSIJA.

AUGU IZCELSMES LĪDZEKĻI

Asinszāles līdzekļi (Hypericum perforatum)

Vienlaicīgi lietojot atazanavīru un asinszāles līdzekļus, sagaidāma atazanavīra koncentrācijas nozīmīga samazināšanās plazmā. Šis efekts var būt saistīts ar CYP3A4 indukciju. Pastāv risks, ka var zust terapeitiskā iedarbība un rasties rezistence (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Atazanavīru nedrīkst lietot kombinācijā ar asinszāles līdzekļiem.

HORMONĀLIE KONTRACEPTĪVIE LĪDZEKĻI

Etinilestradiols 25 μg + norgestimāts

(atazanavīrs 300 mg vienreiz dienā ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā)

Etinilestradiola AUC ↓19% (↓25% ↓13%)

Etinilestradiola Cmax ↓16% (↓26% ↓5%)

Etinilestradiola Cmin ↓37% (↓45% ↓29%)

Norgestimāta AUC ↑85% (↑67% ↑105%)

Norgestimāta Cmax ↑68% (↑51% ↑88%)

Norgestimāta Cmin ↑102% (↑77% ↑131%)

Lietojot tikai atazanavīru, etinilestradiola koncentrācija palielinājās UGT un CYP3A4 inhibēšanas dēļ, bet, lietojot atazanavīru/ritonavīru kombinācijā, etinilestradiola līmenis pazeminājās ritonavīra inducējošās ietekmes dēļ.

Progestīna darbības pastiprināšanās var izraisīt ar to saistītas blakusparādības (piemēram, insulīna rezistenci, dislipidēmiju, akni un pūtītes), tādējādi, iespējams, ietekmējot līdzestību.

Ja perorālais kontraceptīvais līdzeklis ir nozīmēts ar atazanavīru/ritonavīru, ieteicams lietot tādu perorālo kontraceptīvo līdzekli, kas satur vismaz 30 μg etinilestradiola, un pacientei jāatgādina precīzi ievērot šo kontraceptīvā līdzekļa lietošanas režīmu. Atazanavīra/ritonavīra kombinēta lietošana ar citiem hormonāliem kontraceptīviem līdzekļiem vai progestogēnu saturošiem perorāliem kontraceptīviem līdzekļiem, izņemot norgestimātu, nav pētīta, tādēļ no tās jāizvairās. Ieteicama alternatīva droša kontraceptīva metode.

Etinilestradiols 35 μg + noretindrons

(atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā)

Etinilestradiola AUC ↑48% (↑31% ↑68%)

Etinilestradiola Cmax ↑15% (↓1% ↑32%)

Etinilestradiola Cmin ↑91% (↑57% ↑133%)

Noretindrona AUC ↑110% (↑68% ↑162%)

Noretindrona Cmax ↑67% (↑42% ↑196%)

Noretindrona Cmin ↑262% (↑157% ↑409%)

Progestīna darbības pastiprināšanās var izraisīt ar to saistītas blakusparādības (piemēram, insulīna rezistenci, dislipidēmiju, akni un pūtītes), tādējādi, iespējams, ietekmējot līdzestību.

LIPĪDU LĪMENI PAZEMINOŠAS ZĀLES

HMG-CoA reduktāzes inhibitori

Simvastatīns

Lovastatīns

Simvastatīna un lovastatīna metabolisms ir ļoti atkarīgs no CYP3A4, un vienlaicīga lietošana ar atazanavīru var paaugstināt to koncentrāciju.

Simvastatīna vai lovastatīna un atazanavīra vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta sakarā ar paaugstinātu miopātijas rašanās risku, ieskaitot rabdomiolīzi (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Atorvastatīns

Miopātijas risku, ieskaitot rabdomialīzi, var paaugstināt arī atorvastatīns, ko arī metabolizē CYP3A4.

Atorvastatīna un atazanavīra vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Ja atorvastatīna lietošanu uzskata par absolūti nepieciešamu, jālieto mazākā iespējamā atorvastatīna deva un rūpīgi jākontrolē drošums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pravastatīns

Fluvastatīns

Lai gan pētījumi nav veikti, gadījumā, ja pravastatīnu vai fluvastatīnu lieto vienlaicīgi ar proteāzes inhibitoriem, var pastiprināties pravastatīna vai fluvastatīna iedarbība. Pravastatīnu nemetabolizē CYP3A4. Fluvastatīnu daļēji metabolizē CYP2C9.

Jāievēro piesardzība.

INHALĒJAMIE BĒTA AGONISTI

Salmeterols

Lietošana vienlaicīgi ar atazanavīru var radīt salmeterola koncentrācijas paaugstināšanos un ar salmeterola lietošanu saistīto blakusparādību pastiprināšanos.

Atazanavīra un/vai ritonavīra mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibēšana.

Atazanavīru nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar salmeterolu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

OPIOĪDI

Buprenorfīns vienreiz dienā, stabila uzturošā deva

(atazanavīrs 300 mg vienreiz dienā ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā)

Buprenorfīna AUC ↑67%

Buprenorfīna Cmax ↑37%

Buprenorfīna Cmin ↑69%

Norbuprenorfīna AUC ↑105%

Norbuprenorfīna Cmax ↑61%

Norbuprenorfīna Cmin ↑101%

Mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 un UGT1A1 inhibēšana.

Atazanavīra (lietojot ar ritonavīru) koncentrācija būtiski nemainījās.

Vienlaicīgi lietojot ar atazanavīru un ritonavīru, klīniski jāuzrauga sedācija un kognitīvās funkcijas. Jāapsver buprenorfīna devas samazināšana.

Metadons, stabila uzturošā deva

(atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā)

Būtisku ietekmi uz metadona koncentrāciju nenovēroja. Pamatojoties uz datiem, ka ritonavīrs mazās devās (100 mg divreiz dienā) būtiski neietekmē metadona koncentrāciju, nav sagaidāma mijiedarbība, ja metadonu lieto kopā ar atazanavīru.

Devas piemērošana nav nepieciešama, ja metadonu lieto kopā ar atazanavīru.

PLAUŠU ARTERIĀLĀ HIPERTENSIJA

PDE5 inhibitori

Sildenafils

Lietojot vienlaicīgi atazanavīru ar PDE5 inhibitoru var paaugstināties PDE5 inhibitora koncentrācija un pastiprināties ar PDE5 inhibitora lietošanu saistītās blakusparādības.

Atazanavīra un/vai ritonavīra mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibēšana.

Lietojot sildenafilu plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanai, droša un efektīva tā deva kombinācijā ar atazanavīru nav noskaidrota. Sildenafils, ja to lieto plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanai, ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).

SEDATĪVIE LĪDZEKĻI

Benzodiazepīni

Midazolāms

Triazolāms

Midazolāms un triazolāms tiek plaši metabolizēts caur CYP3A4. Vienlaicīga lietošana ar atazanavīru var izraisīt šo benzodiazepīnu koncentrācijas ievērojamu paaugstināšanos. Nav veikti pētījumi par vienlaicīgi lietota atazanavīra un benzodiazepīnu mijiedarbību. Dati, kas iegūti pētījumos ar citiem CYP3A4 inhibitoriem, liecina, ka, lietojot midazolāmu perorāli, ir sagaidāma ievērojami izteiktāka tā koncentrācijas plazmā paaugstināšanās. Dati par vienlaicīgu parenterālu midazolāma un citu proteāžu inhibitoru lietošanu liecina par iespējamu midazolāma koncentrācijas plazmā paaugstināšanos 3-4 reizes.

Vienlaicīga atazanavīra un triazolāma vai perorāla midazolāma lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu), savukārt, lietojot atazanavīru vienlaicīgi ar midazolāmu parenterāli, jāievēro piesardzība.

Ja atazanavīrs tiek lietots vienlaicīgi ar midazolāmu parenterāli, tas jāveic intensīvās terapijas blokā vai līdzīgā vietā, kur var nodrošināt rūpīgu klīnisku uzraudzību un atbilstošu medicīnisku palīdzību elpošanas nomākuma un/vai pagarināta sedācijas ilguma gadījumā. Jāapsver midazolāma devas korekcija, īpaši ja tiek lietota vairāk nekā viena midazolāma deva.

Ritonavīra izņemšana no ieteicamās pastiprinātā atazanavīra shēmas (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Tie paši ieteikumi par zāļu mijiedarbību tiek piemēroti, izņemot to, ka:

nav ieteicama vienlaicīga lietošana ar tenofovīru, boceprevīru, karbamazepīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu, protonu sūkņa inhibitoriem un buprenorfīnu;

nav ieteicama vienlaicīga lietošana ar famotidīnu, bet, ja nepieciešams, atazanavīru bez ritonavīra jālieto vai nu 2 stundas pēc famotidīna lietošanas vai 12 stundas pirms tam. Atsevišķa famotidīna deva nedrīkst pārsniegt 20 mg, un kopējā famotidīna dienas deva nedrīkst pārsniegt 40 mg;

jāņem vērā, ka:

vorikonazola un atazanavīra bez ritonavīra vienlaicīga lietošana var ietekmēt atazanavīra koncentrāciju;

vienlaicīgi lietojot flutikazonu un atazanavīru bez ritonavīra, flutikazona koncentrācija var būt lielāka nekā tad, ja flutikazonu lieto vienu pašu;

ja iekšķīgi lieto kontracepcijas līdzekļus ar atazanavīru bez ritonavīra, ieteicams, ka iekšķīgi lietotie kontracepcijas līdzekļi satur ne vairāk kā 30 mikrogramus etinilestradiola;

nav nepieciešama lamotrigīna devas pielāgošana.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par vidēju skaitu sieviešu grūtniecību (300-1000 grūtniecības iznākumu) neliecina par atazanavīra toksiskuma radītu patoloģiju. Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Atazanavir Sandoz lietošanu ar ritonavīru grūtniecības laikā var apsvērt tikai tad, ja potenciālais ieguvums attaisno iespējamo risku.

Klīniskā pētījuma AI424-182 gaitā 41 grūtniece otrajā vai trešajā grūtniecības trimestrī, saņēma (300/100 mg vai 400/100 mg) atazanavīru/ritonavīru kombinācijā ar zidovudīnu/lamivudīnu. Sešām no 20 (30%) sievietēm, kuras saņēma 300/100 mg atazanavīra/ritonavīra, un 13 sievietēm no 21 (62%), kuras saņēma 400/100 mg atazanavīra/ritonavīra, novēroja 3. vai 4. pakāpes hiperbilirubinēmiju. Klīniskajā pētījumā AI424-182 netika novēroti laktacidozes gadījumi.

Pētījumā tika izvērtēti 40 zīdaiņi, kuri saņēma antiretrovirālu profilakses terapiju (neiekļaujot atazanavīru) un kuru HIV-1 DNS testa rezultāti dzemdību laikā un/vai dzīves pirmo 6 mēnešu laikā bija negatīvi. Trim no 20 zīdaiņiem (15%), kuri bija dzimuši sievietēm, kuras saņēma 300/100 mg atazanavīra/ritonavīra, un četriem no 20 zīdaiņiem (20%), kuri bija dzimuši sievietēm, kuras saņēma 400/100 mg atazanavīra/ritonavīra, novēroja 3.-4. pakāpes bilirubinēmiju. Patoloģiska dzelte netika novērota, un seši no 40 zīdaiņiem šajā pētījumā maksimāli 4 dienas saņēma fototerapiju. Par kodoldzelti jaundzimušajiem netika ziņots.

Ieteicamās devas un datus par farmakokinētiku skatīt attiecīgi 4.2. un 5.2. apakšpunktā.

Nav zināms, vai atazanavīra ar ritonavīru lietošana grūtniecības laikā var paasināt fizioloģisko hiperbilirubinēmiju un izraisīt jaundzimušo un zīdaiņu kodoldzelti. Pirmsdzemdību periodā jāapsver papildu novērošanas nepieciešamība.

Barošana ar krūti

Atazanavīrs ir konstatēts cilvēka pienā. Vispārēji noteikts, ka ar HIV inficētām mātēm ieteicams nebarot zīdaiņus ar krūti, lai nenodotu HIV bērnam.

Fertilitāte

Neklīniskā fertilitātes un agrīnas embrionālās attīstības pētījumā ar žurkām atazanavīrs izmainīja meklēšanās ciklu, neietekmējot pārošanos vai fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacienti jāinformē, ka Atazanavir Sandoz saturošu terapijas shēmu lietošanas laikā ziņots par reiboni (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Atazanavīra drošums kombinētā terapijā ar citām antiretrovirālām zālēm ir pētīts kontrolētos klīniskos pētījumos ar 1806 pieaugušiem pacientiem, kuri saņēma atazanavīru 400 mg vienreiz dienā (1151 pacients, ārstēšanas ilguma mediāna 52 nedēļas un maksimālais ārstēšanas ilgums 152 nedēļas) vai atazanavīru 300 mg ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā (655 pacienti, ārstēšanas ilguma mediāna 96 nedēļas un maksimālais ārstēšanas ilgums 108 nedēļas).

Blakusparādības pacientiem, kuri saņēma atazanavīru 400 mg vienreiz dienā, un pacientiem, kuri saņēma atazanavīru 300 mg ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā, bija vienādas, izņemot dzelti un kopējā bilirubīna paaugstināšanos, par ko tika ziņots biežāk pēc atazanavīra un ritonavīra vienlaicīgas lietošanas.

Pacientiem, kuri saņēma atazanavīru 400 mg vienreiz dienā vai atazanavīru 300 mg ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā, vienīgās nevēlamās jebkura smaguma blakusparādības, par kurām tika ziņots ļoti bieži un kam bija vismaz varbūtēja saistība ar atazanavīru un vienu vai vairākus NRTI saturošu terapijas režīmu, bija slikta dūša (20%), caureja (10%) un dzelte (13%). Pacientiem, kuri saņēma 300 mg atazanavīra ar 100 mg ritonavīra, dzelte bija 19%. Vairumā gadījumu par dzelti tika ziņots dažu dienu līdz dažu mēnešu laikā kopš terapijas sākuma (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas uzraudzības periodā ziņots par hronisku nieru slimību ar HIV inficētiem pacientiem, kurus ārstēja ar atazanavīru ar ritonavīru vai bez tā. Lielā prospektīvā novērojumu pētījumā atklāta saistība starp palielinātu hroniskas nieru slimības sastopamību un atazanavīru/ritonavīru saturošas shēmas kumulatīvu iedarbību uz HIV inficētiem pacientiem ar sākotnēji normālu aGFĀ. Šī saistība tika novērota neatkarīgi no tenofovīra disoproksila iedarbības. Pacientu nieru darbība ir jākontrolē visu terapijas ilgumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Atazanavīra lietošanas izraisīto nevēlamo blakusparādību vērtējumu pamato klīnisko pētījumu laikā iegūtie drošuma dati un pēcreģistrācijas periodā iegūtā pieredze. Blakusparādību biežums uzskaitīts atbilstoši vispārpieņemtai vērtēšanai: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Imūnās sistēmas traucējumi

retāk: hipersensitivitāte

Vielmaiņas un uztures traucējumi

retāk: ķermeņa masas samazināšanās, ķermeņa masas palielināšanās, anoreksija, ēstgribas palielināšanās

Psihiskie traucējumi

retāk: depresija, dezorientācija, trauksme, bezmiegs, miega traucējumi, patoloģiski sapņi

Nervu sistēmas traucējumi

bieži: galvassāpes

retāk: perifēriska neiropātija, sinkope, amnēzija, reibonis, miegainība, disgeizija

Acu bojājumi

bieži: acu dzelte

Sirds funkcijas traucējumi

retāk: torsades de pointesa;

reti: QTc intervāla pagarināšanāsa, tūska, sirdsklauves

Asinsvadu sistēmas traucējumi

retāk: hipertensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

retāk: dispnoja

Kuņģa‑zarnu trakta traucējumi

bieži: vemšana, caureja, sāpes vēderā, slikta dūša, dispepsija

retāk: pankreatīts, gastrīts, vēdera uzpūšanās, aftozs stomatīts, flatulence, sausums mutē

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

bieži: dzelte

retāk: hepatīts, holelitiāzea, holestāzea

reti: hepatosplenomegālija, holecistītsa

Ādas un zemādas audu bojājumi

bieži: izsitumi

retāk: daudzformu eritēmaa,b, toksiski izsitumi uz ādasa,b, ar zāļu lietošanu saistīti izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS)a,b, angioedēmaa, nātrene, alopēcija, nieze

reti: Stīvensa-Džonsona sindromsa,b, vezikulobullozi izsitumi, ekzēma, vazodilatācija

Skeleta‑muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

retāk: muskuļu atrofija, artralģija, mialģija

reti: miopātija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

retāk: nierakmeņia, hematūrija, proteinūrija, polakiūrija, intersticiāls nefrīts, hroniska nieru slimībaa

reti: sāpes nierēs

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

retāk: ginekomastija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

bieži: nogurums

retāk: sāpes krūtīs, savārgums, drudzis, astēnija

reti: gaitas traucējumi

a Šīs nevēlamās blakusparādības ir konstatētas, veicot uzraudzību pēc zāļu reģistrācijas, taču biežuma kategorija prognozēta pēc statistiskajiem aprēķiniem, pamatojoties uz tādu pacientu kopējo skaitu, kuri bijuši pakļauti atazanavīra iedarbībai randomizētos kontrolētos un citos pieejamos klīniskajos pētījumos (n = 2321).

b Sīkākai informācijai skatīt atsevišķu blakusparādību aprakstu.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Ar HIV inficētiem pacientiem, kuriem ir smags imūndeficīts, kombinētas antiretrovirālas terapijas sākumā (combination antiretroviral therapy, CART), var rasties iekaisuma reakcija pret asimptomātisku vai oportūnistisku infekciju. Par autoimūniem traucējumiem (piemēram, Greivsa slimību un autoimūnu hepatītu) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgs un šie notikumi var rasties daudzus mēnešus pēc terapijas sākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV slimību vai ilgstošas kombinētas antiretrovirālas terapijas (CART) lietotājiem. Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vielmaiņas raksturlielumi

Antiretrovirālas terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Izsitumi un ar tiem saistītie sindromi

Izsitumi parasti ir viegli vai vidēji smagi makulopapulāri izsitumi uz ādas, kas rodas pirmajās 3 nedēļās pēc atazanavīra terapijas sākuma.

Saistībā ar atazanavīra lietošanu ir ziņots par Stīvensa-Džonsona sindromu (SDžS), daudzformu eritēmu, toksiskiem izsitumiem uz ādas un ar zāļu lietošanu saistītu izsitumu sindromu ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Laboratorisko testu novirzes

Visbiežākā ziņotā laboratoriskā novirze pacientiem, kuri saņēma atazanavīru un vienu vai vairākus NRTI, bija kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās, galvenokārt netiešais [nekonjugētais] bilirubīns (87% 1., 2., 3. vai 4. pakāpes). 3. vai 4. pakāpē kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās bija 37% (6% 4. pakāpe). 53% agrāk ārstētu pacientu, kuri tika ārstēti ar 300 mg atazanavīru vienreiz dienā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā, ar ārstēšanās ilguma mediānu 95 nedēļas, konstatēta kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās 3.-4. pakāpē. 48% iepriekš neārstētu pacientu, kuri saņēma atazanavīru 300 mg vienreiz dienā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā, ar ārstēšanās ilguma mediānu 96 nedēļas, konstatēta kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās 3.-4. pakāpē (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Citas klīniski nozīmīgas laboratoriskās novirzes (3. vai 4. pakāpe), kas ziņotas par ≥ 2% pacientu, kuri saņēma atazanavīru un vienu vai vairākus NRTI, bija kreatīnkināzes līmeņa paaugstināšanās (7%), alanīna aminotransferāzes/seruma glutamāta-piruvāta transamināzes (AlAT/SGPT) līmeņa paaugstināšanās (5%), neitrofilo leikocītu skaita samazināšanās (5%), aspartāta aminotransferāzes/seruma glutamāta-oksalāta transamināzes (AsAT/SGOT) līmeņa paaugstināšanās (3%) un lipāzes līmeņa paaugstināšanās (3%).

Diviem procentiem pacientu, kuri tika ārstēti ar atazanavīru, vienlaicīgi novērota AlAT/AsAT līmeņa paaugstināšanās 3.-4. pakāpē un kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās 3.-4. pakāpē.

Pediatriskā populācija

Klīniskā pētījumā AI424-020 vidējais atazanavīra terapijas ilgums pediatriskiem pacientiem vecumā no 3 mēnešiem līdz 18 gadiem, kuri atazanavīru saņēma iekšķīgi lietojama pulvera vai kapsulu formā, bija 115 nedēļas. Drošuma dati šajos pētījumos kopumā ir līdzīgi ar novēroto pieaugušajiem. Ziņots par asimptomātisku I pakāpes (23%) un II pakāpes (1%) atrioventrikulāro blokādi pediatriskiem pacientiem. Visbiežākā minētā laboratoriskā novirze pediatriskiem pacientiem, kuri saņēma atazanavīru, bija kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās (≥ 2,6 reizes virs normas augšējās robežas (NAR), 3.-4. pakāpe), kuru konstatēja 45% pacientu.

Klīniskajos pētījumos AI424-397 un AI424-451 vidējais terapijas ilgums pediatriskiem pacientiem vecumā no 3 mēnešiem līdz < 11 gadiem, iekšķīgi lietojot atazanavīra pulveri, bija 80 nedēļas. Par nāves gadījumiem nav ziņots. Drošuma dati šajos pētījumos kopumā līdzinās novērotiem iepriekš notikušos pētījumos ar pieaugušajiem un bērniem. Atazanavīra iekšķīgi lietojamo pulveri saņēmušiem pediatriskiem pacientiem visbiežāk novērotās laboratoriskās novirzes bija kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās (≥ 2,6 NAR, 3.–4. pakāpes 16% gadījumu) un amilāzes līmeņa paaugstināšanās (3.–4. pakāpes 33% gadījumu). Minētās parādības parasti nebija saistītas ar aizkuņģa dziedzeri. Šajos pētījumos par AlAT līmeņa paaugstināšanos pediatriskiem pacientiem ziņots biežāk nekā pieaugušajiem.

Citas īpašas pacientu grupas

Pacienti ar vienlaicīgu B un/vai C hepatīta vīrusinfekciju

No 1151 pacienta, kas saņēma 400 mg atazanavīra vienreiz dienā, 177 bija inficēti arī ar hronisku B vai C hepatītu, bet no 655 pacientiem, kuri saņēma 300 mg atazanavīra vienreiz dienā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā, ar hronisku B vai C hepatītu bija inficēti 97 slimnieki. Pacientiem ar hepatīta vīrusinfekciju biežāk novērots paaugstināts sākotnējais aknu transamināžu līmenis, salīdzinot ar pacientiem bez hroniska vīrusu hepatīta. Bilirubīna paaugstināšanās biežums neatšķīrās pacientiem ar vīrusu hepatītu vai bez tā. Pacientiem ar vienlaicīgu hepatīta vīrusinfekciju ārstēšanas laikā novērotais hepatīta rašanās un transamināžu līmeņa paaugstināšanās biežums atazanavīra grupā un salīdzināmā grupā bija līdzīgs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Pieredze ar akūtu atazanavīra pārdozēšanu cilvēkiem ir ierobežota. Atsevišķas devas līdz 1200 mg veseliem brīvprātīgajiem neizraisa nevēlamas blakusparādības. Lielas devas, kas rada spēcīgu zāļu iedarbību, var izraisīt dzelti netiešas (nekonjugētas) hiperbilirubinēmijas dēļ (bez aknu funkcionālo testu pārmaiņām) vai PR intervāla pagarināšanos (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Atazanavīra akūtas pārdozēšanas ārstēšanā jāiekļauj vispārēji atbalstoši pasākumi, tajā skaitā vitālo funkciju un elektrokardiogrammas (EKG) kontroli, un slimnieka klīniskā stāvokļa novērošana. Ja ir indikācijas, neabsorbēto atazanavīru var izvadīt no organisma izraisot vemšanu vai ar kuņģa skalošanas palīdzību. Var lietot arī aktivēto ogli, lai veicinātu neabsorbēto zāļu izvadīšanu. Nav specifiska antidota, ko lietot Atazanavir Sandoz pārdozēšanas gadījumā. Atazanavīrs lielā mērā tiek metabolizēts aknās un stipri saistās ar proteīniem, tāpēc maz ticams, ka dialīze var palīdzēt šo zāļu eliminācijā.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, proteāzes inhibitori, ATĶ kods J05AE08

Darbības mehānisms

Atazanavīrs ir azapeptīds, HIV-1 proteāzes inhibitors (PI). Šis savienojums specifiski inhibē vīrusam specifiskā vīrusa Gag-Pol proteīnu HIV-1 inficētās šūnās, tādējādi aizkavējot nobriedušu virionu veidošanos un citu šūnu inficēšanu.

Pretvīrusu aktivitāte in vitro: šūnu kultūrās atazanavīram piemīt aktivitāte pret HIV-1 (arī pret visiem testētiem radniecīgiem taksoniem) un pret HIV-2.

Rezistence

Pieauguši pacienti, kuri iepriekš nav saņēmuši antiretrovirālu terapiju

Klīniskajos pētījumos pacientiem, kuri nav saņēmuši antiretrovirālu terapiju un ārstēti ar nepastiprinātu atazanavīru, I50L substitūcija, dažreiz kombinācijā ar A71V pārmaiņām, liecina par rezistenci pret atazanavīru. Rezistences līmenis pret atazanavīru sasniedza 3,5 līdz 29 reizes bez pierādījumiem par fenotipam raksturīgu krustenisku rezistenci pret citiem PI. Klīniskajos pētījumos ar antiretrovirālu terapiju nesaņēmušiem pacientiem, kuri ārstēti ar pastiprinātu atazanavīru, 150L substitūcija neradās nevienam pacientam bez sākotnējām PI substitūcijām. N88S substitūciju reti novēroja pacientiem ar viroloģisku atazanavīra terapijas neveiksmi (lietojot kopā ar ritonavīru vai bez tā). Lai gan šī substitūcija kombinācijā ar citām proteāzes substitūcijām var veicināt samazinātu jutīgumu pret atazanavīru, klīniskos pētījumos tikai N88S ne vienmēr izraisīja fenotipisku rezistenci pret atazanavīru, kā arī neradīja pastāvīgu ietekmi uz klīnisko efektivitāti.

3. tabula

De novo substitūcijas terapiju nesaņēmušiem pacientiem pēc nesekmīgas terapijas ar atazanavīru + ritonavīru (Pētījums I38, pēc 96 nedēļām)

Biežums

de novo PI substitūcija (n=26)a

>20%

nav

10-20%

nav

a Pacientu ar genotipu pāriem, kas klasificēti kā viroloģiska neveiksme (HIV RNS ≥ 400 kopijas/ml), skaits.

M184I/V substitūcija radās 5/26 un 7/26 attiecīgi ar atazanavīru/ritonavīru un lopinavīru/ritonavīru ārstētiem pacientiem, kuru ārstēšana bija neveiksmīga.

Pieauguši pacienti, kuri ir saņēmuši antiretrovirālu terapiju

100 izolāti no pacientiem ar iepriekšēju antiretrovirālu ārstēšanu pētījumos 009, 043 un 045, kas tika novērtēti kā viroloģiska neveiksme pret terapiju, kas saturēja atazanavīru, atazanavīru + ritonavīru vai atazanavīru + sahinavīru, tika atzīti kā rezistenti pret atazanavīru. Starp 60 izolātiem no pacientiem, kuri tika ārstēti ar atazanavīru vai atazanavīru + ritonavīru, 18 (30%) bija 150L fenotips, kāds aprakstīts iepriekšēji neārstētiem pacientiem.

4. tabula

De novo substitūcijas terapiju saņēmušiem pacientiem pēc nesekmīgas terapijas ar atazanavīru + ritonavīru (pētījums 045, pēc 48 nedēļām)

Biežums

de novo PI substitūcija (n=35)a,b

>20%

M36, M46, I54, A71, V82

10-20%

L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90

a Pacientu ar genotipu pāriem, kas klasificēti kā viroloģiska neveiksme (HIV RNS ≥ 400 kopijas/ml), skaits.

b 10 pacientiem pirms terapijas sākuma bija fenotipam raksturīga rezistence pret atazanavīru + ritonavīru (eksperimentāli noteiktās un kontroles grupas vērtības attiecība ((fold change [FC]>5,2)). FC jutība šūnu kultūrās salīdzinājumā ar dabiskiem references paraugiem tika vērtēta ar PhenoSense (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, ASV)

Neviena no de novo substitūcijām (skatīt 4. tabulu) nav specifiska atazanavīram un var atspoguļot konstatētās rezistences pret atazanavīru + ritonavīru atjaunošanos pētījumā 045 iekļautai terapiju iepriekš saņēmušai populācijai.

Rezistence jau iepriekšēji ar antiretrovirāliem līdzekļiem ārstētiem pacientiem notiek galvenokārt uzkrājoties spēcīgai un vājai rezistencei raksturīgām substitūcijām, kas agrāk aprakstītas kā saistītas ar rezistenci pret proteāzes inhibitoriem.

Klīniskie rezultāti

Pieaugušiem pacientiem, kuri agrāk nav saņēmuši antiretrovirālu terapiju

Pētījums 138 ir starptautisks randomizēts, atklāts, daudzcentru prospektīvs pētījums ar pacientiem, kuri agrāk nav saņēmuši antiretrovirālu terapiju, kurā tiek salīdzināts atazanavīrs/ritonavīrs (300 mg/100 mg vienreiz dienā) ar lopinavīru/ritonavīru (400 mg/100 mg divreiz dienā), kombinējot katru ar fiksētu tenofovīra disoproksila/emtricitabīna (245 mg/200 mg tabletes vienreiz dienā) devu. Ar atazanavīru/ritonavīru ārstēto grupā konstatēja līdzīgu (ne zemāku) pretvīrusu efektivitāti, salīdzinot ar lopinavīra/ritonavīra ārstēto grupu, ko vērtēja pēc pacientu, kam pētījuma 48. nedēļā HIV RNS ir < 50 kopijas/ml, īpatsvara (5. tabula).

Analizējot datus par 96 nedēļām, konstatēta antivirālās aktivitātes ilgstoša saglabāšanās (5. tabula).

5. tabula Efektivitātes rezultāti 138. pētījumāa

Parametrs

Atazanavīrs/ritonavīrsb (300 mg/100 mg vienreiz dienā) n=440

Lopinavīrs/ritonavīrsc (400 mg/100 mg divreiz dienā) n=443

48. nedēļa

96. nedēļa

48. nedēļa

96. nedēļa

HIV RNS <50 kopijas/ml, %

Visi pacientid

78

74

76

68

Aprēķinātā atšķirība

[95% TI]d

48. nedēļa: 1,7% [-3,8%, 7,1%]

96. nedēļa: 6,1% [0,3%, 12,0%]

Analīze pēc protokolae

86

(n=392f)

91

(n=352)

89

(n=372)

89

(n=331)

Aprēķinātā atšķirībae

[95% TI]

48. nedēļa: -3% [-7,6%, 1,5%]

96. nedēļa: 2,2% [-2,3%, 6,7%]

HIV RNS < 50 kopijas/ml, % no sākotnējās vērtībasd

HIV RNS

<100 000 kopijas/ml

82 (n=217)

75 (n=217)

81 (n=218)

70 (n=218)

≥100 000 kopijas/ml

74 (n=223)

74 (n=223)

72 (n=225)

66 (n=225)

CD4 skaits

<50 šūnas/mm3

78 (n=58)

78 (n=58)

63 (n=48)

58 (n=48)

<50 šūnas/mm3

76 (n=45)

71 (n=45)

69 (n=29)

69 (n=29)

100 līdz <200 šūnas/mm3

75 (n=106)

71 (n=106)

78 (n=134)

70 (n=134)

≥200 šūnas/mm3

80 (n=222)

76 (n=222)

80 (n=228)

69 (n=228)

HIV RNS vidējās izmaiņas no sākotnējās vērtības, log10 kopijas/ml

Visi pacienti

-3,09 (n=397)

-3,21 (n=360)

-3,13 (n=379)

-3,19 (n=340)

CD4 vidējās izmaiņas no sākotnējās vērtības, šūnas/mm3

Visi pacienti

203 (n=370)

268 (n=336)

219 (n=363)

290 (n=317)

CD4 vidējās izmaiņas no sākotnējās vērtības, šūnas/mm3 sākotnēji

HIV RNS

<100 000 kopijas/ml

179 (n=183)

243 (n=163)

194 (n=183)

267 (n=152)

≥100 000 kopijas/ml

227 (n=187)

291 (n=173)

245 (n=180)

310 (n=165)

a Sākotnēji vidējais CD4 šūnu skaits bija 214 šūnas/mm3 (no 2 līdz 810 šūnām/mm3), bet sākotnējā vidējā HIV-1 RNS koncentrācija plazmā bija 4,94 log10 kopijas/ml (no 2,6 līdz 5,88 log10 kopijām/ml).

bAtazanavīrs/RTV ar tenofovīra disoproksilu/emtricitabīnu (fiksēta deva 245 mg/200 mg tabletes vienreiz dienā).

c Lopinavīrs/RTV ar tenofovīra disoproksilu/emtricitabīnu (fiksēta deva 245 mg/200 mg tabletes vienreiz dienā).

d Ārstējamo analīze, kurā trūkstošās vērtības tiek uzskatītas par neveiksmēm.

e Analīze pēc protokola: izņemot pacientus, kuri nepabeidza pētījumu, un pacientus ar nozīmīgām atkāpēm no protokola.

f Novērtējamo pacientu skaits.

Dati par ritonavīra izņemšanu no pastiprinātā atazanavīra shēmas (skatīt arī 4.4. apakšpunktu)

Pētījums 136 (INDUMA)

Atklātā, randomizētā, salīdzinošā pētījumā pēc 26 līdz 30 nedēļu indukcijas fāzes ar 300 mg atazanavīra + 100 mg ritonavīra vienreiz dienā un diviem NRTI, nepastiprinātu atazanavīru 400 mg vienreiz dienā un diviem NRTI, kas lietoti 48 nedēļas uzturošās fāzes laikā (n = 87), bija līdzīga antivirālā efektivitāte, salīdzinot ar atazanavīru + ritonavīru un diviem NRTI (n = 85) ar HIV inficētiem pacientiem ar pilnīgi nomāktu HIV replikāciju, vērtējot pēc pacientu īpatsvara ar HIV RNS <50 kopijas/ml: 78% pacientu ar nepastiprinātu atazanavīru un diviem NRTI, salīdzinot ar 75% ar atazanavīru + ritonavīrs un diviem NRTI.

Vienpadsmit pacientiem (13%) nepastiprinātā atazanavīra grupā un 6 (7%) atazanavīra + ritonavīra grupā bija viroloģiskais atsitiens. Četriem pacientiem nepastiprinātā atazanavīra grupā un 2 pacientiem atazanavīra + ritonavīra grupā uzturošās fāzes laikā bija HIV RNS > 500 kopijas/ml. Nevienam no abu grupu pacientiem neradās proteāzes inhibitoru rezistence. M184V substitūcija reversajā transkriptāzē, kas nodrošina rezistenci pret lamivudīnu un emtricitabīnu, tika noteikta 2 pacientiem nepastiprinātā atazanavīra un 1 pacientam atazanavīra + ritonavīra grupā.

Nepastiprinātā atazanavīra grupā terapija tika pārtraukta retāk (1 salīdzinot ar 4 pacientiem atazanavīra + ritonavīra grupā). Nepastiprinātā atazanavīra grupā, salīdzinot ar atazanavīra + ritonavīra grupu, retāk novērota hiperbilirubinēmija un dzelte (attiecīgi 18 un 28 pacienti).

Pieaugušiem pacientiem, kuri agrāk ir saņēmuši antiretrovirālu terapiju

Pētījums 045 ir randomizēts, daudzcentru pētījums, kurā salīdzināja atazanavīru/ritonavīru (300/100 mg vienreiz dienā) un atazanavīru/sahinavīru (400/1200 mg vienreiz dienā) ar lopinavīru + ritonavīru (400/100 mg fiksētas devas kombinācijā divreiz dienā), katru no tiem lietojot kombinācijā ar tenofovīra disoproksilu (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu) un vienu NRTI, pacientiem ar viroloģisku neveiksmi, izmantojot 2 vai vairāk terapijas shēmas, kurās bija iekļauts vismaz viens PI, NRTI un NNRTI. Randomizētiem pacientiem vidējais iepriekšējās iedarbības laiks ar antiretrovirāliem līdzekļiem bija 138 nedēļas PI, 281 nedēļas NRTI un 85 nedēļas NNRTI lietošanas gadījumā. Sākotnēji 34% pacientu saņēma PI un 60% saņēma NNRTI. 15 no 120 (13%) pacientiem ar atazanavīru + ritonavīru ārstēto grupā un 17 no 123 (14%) pacientiem ar lopinavīru + ritonavīru ārstēto grupā bija četras vai vairāk PI substitūcijas L10, M46, I54, V84 un L90 pozīcijā. Trīsdesmit diviem procentiem pacientu pētījumā bija vīrusa celms ar mazāk nekā divām NRTI substitūcijām.

Galvenais vērtēšanas beigu kritērijs bija vidējā starpība HIV RNS līmeņa pārmaiņām no sākotnējā līdz 48. nedēļai (6. tabula).

6. tabula

Efektivitātes rezultāti 48.a un 96. nedēļā (045. pētījums)

Parametrs

ATV/RTVb (300 mg/ 100 mg vienu reizi dienā)

n=120

LPV/RTVc (400 mg/ 100 mg divas reizes dienā)

n=123

Vidējā laika atšķirība ATV/RTV-LPV/RTV

[97,5% TId]

48. nedēļa

96. nedēļa

48. nedēļa

96. nedēļa

48. nedēļa

96. nedēļa

Vidējās HIV RNS koncentrācijas izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, log10 kopijas/ml

Visi pacienti

-1,93

(n=90e)

-2,29

(n=64)

-1,87

(n=99)

-2,08

(n=65)

0,13

[-0,12, 0,39]

0,14

[-0,13, 0,41]

HIV RNS <50 kopijas /ml, %f (respondenti/vērtējamie pacienti)

Visi pacienti

36 (43/120)

32 (38/120)

42 (52/123)

35 (41/118)

NP

NP

HIV RNS <50 kopijas/ml pēc izvēlētām sākotnējām PI substitūcijām,f, g % (respondenti/vērtējamie pacienti)

0-2

44 (28/63)

41 (26/63)

56 (32/57)

48 (26/54)

NP

NP

3

18 (2/11)

9 (1/11)

38 (6/16)

33 (5/15)

NP

NP

≥ 4

27 (12/45)

24 (11/45)

28 (14/50)

20 (10/49)

NP

NP

Vidējās CD4 daudzuma izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, šūnas/mm3

Visi pacienti

110 (n=83)

122 (n=60)

121 (n=94)

154 (n=60)

NP

NP

a Pamatpozīcijā vidējais CD4 šūnu skaits bija 337 šūnas/mm3 (no 14 līdz 1 543 šūnām/mm3), bet vidējā HIV-1 RNS koncentrācija plazmā bija 4,4 log10 kopijas/ml (no 2,6 līdz 5,88 log10 kopijām/ml).

b ATV/RTV ar tenofovīra disoproksilu/emtricitabīnu (fiksētas devas 245 mg/200 mg tabletes vienu reizi dienā).

c LPV/RTV ar tenofovīra disoproksilu/emtricitabīnu (fiksētas devas 245 mg/200 mg tabletes vienu reizi dienā).

d Ticamības intervāls.

e Vērtējamo pacientu skaits.

f Ārstējamo pacientu datu analīze, trūkstošās vērtības uzskatītas par neveiksmēm. Uz LPV/RTV reaģējošie pacienti, kuru terapija tika pabeigta līdz 96. nedēļai, no analīzes 96. nedēļā tika izslēgti. Pacientu daļa, kam HIV RNS koncentrācija bija < 400 kopijas/ml, bija 53 % un 43 %, lietojot ATV/RTV, un 54 % un 46 %, lietojot LPV/RTV, pēc attiecīgi 48 un 96 nedēļām.

g Izvēlētās substitūcijas ietver visas izmaiņas L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, un L90 pozīcijās (0-2, 3, 4 vai vairāk) sākotnējā stāvoklī.

NP = nav piemērojams.

48 ārstēšanas nedēļu laikā HIV RNS koncentrācijas vidējās pārmaiņas no pētījuma sākuma atazanavīra + ritonavīra un lopinavīra + ritonavīra grupā bija līdzīgas. Konsekventi rezultāti par šo novērojumu tika iegūti analīzē izmantojot pēdējos novērotos rezultātus (vidējā laika starpība 0,11, 97,5% ticamības intervāls [-0,15, 0,36]). Rezultāts proporcijai ar HIV RNS < 400 kopijas/ml līmeni (< 50 kopijas/ml) starp atazanavīra + ritonavīra pacientu grupu un lopinavīra + ritonavīra grupu (veicot analīzi pēc ārstētajiem pacientiem un izslēdzot iztrūkstošās vērtības), attiecīgi bija sekojošs: atazanavīrs + ritonavīrs = 55% (40%), bet lopinavīrs + ritonavīrs 56% (46%).

96 nedēļas ilgas ārstēšanas laikā HIV RNS vidējās pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, atazanavīra + ritonavīra un lopinavīra + ritonavīra grupā nebija mazvērtīgākas, balstot analīzi uz novērotiem gadījumiem. Konsekventi rezultāti tika iegūti analīzē izmantojot pēdējos novērotos rezultātus. Analizējot ārstēto pacientu datus un izslēdzot trūkstošās vērtības, pacientu proporcija ar HIV RNS <400 kopijas/ml (<50 kopijas/ml) atazanavīra + ritonavīra grupā bija 84% (72%) un lopinavīra + ritonavīra grupā tā bija 82% (72%). Svarīgi atzīmēt, ka uz 96. nedēļu, kad veica vērtēšanu, 48% visu pacientu vēl palika pētījumā. Atazanavīra + sahinavīra efektivitāte ir zemāka nekā lopinavīra + ritonavīra efektivitāte.

Pediatriskā populācija

Atazanavīra farmakokinētikas, drošuma, panesamības un efektivitātes novērtējums balstās uz datiem, kas iegūti atklātā, daudzcentru klīniskajā pētījumā AI424-020 ar pacientiem vecumā no 3 mēnešiem līdz 21 gadam. Kopumā šajā pētījumā 182 pediatriskie pacienti (81, kas agrāk nebija saņēmuši antiretrovirālu terapiju, un 101, kas agrāk bija saņēmuši antiretrovirālu terapiju) lietoja atazanavīru (kapsulas vai pulveri iekšķīgai lietošanai) vienreiz dienā ar ritonavīru vai bez tā, kombinācijā ar diviem NRTI.

Šajā pētījumā iegūtie klīniskie dati nav pietiekami, lai pamatotu atazanavīra lietošanu (ar ritonavīru vai bez tā) bērniem, kuri jaunāki par 6 gadiem.

7. tabulā ir apkopoti efektivitātes dati par 41 pediatrisko pacientu vecumā no 6 līdz 18 gadiem, kas lietoja atazanavīra kapsulas ar ritonavīru. Iepriekšēju ārstēšanu nesaņēmušiem pacientiem sākotnējais vidējais CD4 šūnu skaits bija 344 šūnas/mm3 (no 2 līdz 800 šūnām/mm3) un sākotnējā vidējā HIV-1 RNS koncentrācija plazmā bija 4,67 log10 kopijas/ml (no 3,70 līdz 5,00 log10 kopijām/ml). Iepriekšēju ārstēšanu saņēmušiem pacientiem sākotnējais vidējais CD4 šūnu skaits bija 522 šūnas/mm3 (no 100 līdz 1157 šūnām/mm3) un sākotnējā vidējā HIV-1 RNS koncentrācija plazmā bija 4,09 log10 kopijas/ml (no 3,28 līdz 5,00 log10 kopijām/ml).

7. tabula

Efektivitātes rezultāti (pediatriskiem pacientiem vecumā no 6 līdz 18 gadiem) 48. nedēļā (pētījums AI424-020)

Parametrs

Iepriekšēju ārstēšanu nesaņēmušie.

Atazanavīra kapsulas/ritonavīrs (300 mg/100 mg vienreiz dienā) n=16

Iepriekšēju ārstēšanu saņēmušie.

Atazanavīra kapsulas/ritonavīrs (300 mg/100 mg vienreiz dienā) n=25

HIV RNS <50 kopijas/ml, % a

Visi pacienti

81 (13/16)

24 (6/25)

HIV RNS <400 kopijas/ml, % a

Visi pacienti

88 (14/16)

32 (8/25)

Vidējās CD4 daudzuma izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, šūnas/mm3

Visi pacienti

293 (n=14b)

229 (n=14b)

HIV RNS <50 kopijas/ml pēc izvēlētām sākotnējām PI substitūcijām,c % (respondenti/vērtējamie pacientid)

0-2

NP

27 (4/15)

3

NP

-

≥ 4

NP

0 (0/3)

a Ārstējamo pacientu datu analīze, trūkstošās vērtības uzskatītas par neveiksmēm.

b Novērtējamo pacientu skaits.

c Nozīmīgākie PI ir L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; maznozīmīgākie PI: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

d Ieskaitot pacientus ar sākotnēju rezistenci. NP = nav piemērojams.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Atazanavīra farmakokinētiku pētīja pieaugušiem veseliem brīvprātīgiem un ar HIV inficētiem pacientiem; tika novērotas būtiskas atšķirības starp abām grupām. Atazanavīra farmakokinētika ir nelineāra.

Uzsūkšanās: ar HIV inficētiem pacientiem (n= 33, kombinētos pētījumos) lietojot vairākas 300 mg atazanavīra devas vienreiz dienā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā ar pārtiku, atazanavīra ģeometriskā vidējā (CV%) Cmax vērtība bija 4466 (42%) ng/ml ar aptuveni 2,5 stundu laiku līdz Cmax sasniegšanai. Ģeometriskās vidējās vērtības atazanavīra Cmin un AUC bija attiecīgi 654 (76%) ng/ml un 44185 (51%) ng/ml.

Ar HIV inficētiem pacientiem (n = 13) vairākas 400 mg atazanavīra (bez ritonavīra) devas vienreiz dienā ar ēdienu radīja atazanavīra ģeometrisko vidējo (CV%) Cmax vērtību 2298 (71) ng/ml ar aptuveni 2,0 stundu laiku līdz Cmax sasniegšanai. Ģeometriskās vidējās (CV%) atazanavīra Cmin un AUC vērtības bija attiecīgi 120 (109) ng/ml un 14874 (91) ng•h/ml.

Ēdiena ietekme: atazanavīra un ritonavīra vienlaicīga lietošana ar pārtiku optimizē atazanavīra biopieejamību. Vienas 300 mg atazanavīra devas un 100 mg ritonavīra devas lietošana kopā ar vieglu maltīti par 33% paaugstināja AUC un par 40% paaugstināja gan Cmax, gan atazanavīra 24 stundu koncentrāciju, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Lietošana kopā ar lielu tauku daudzumu saturošu maltīti neietekmēja atazanavīra AUC, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā, un Cmax saglabājās 11% robežās no vērtībām tukšā dūšā. 24 stundu koncentrācija pēc maltītes, kas satur lielu tauku daudzumu, pieauga par aptuveni 33% aizkavētas absorbcijas dēļ; Tmax mediāna pieauga no 2,0 līdz 5,0 stundām. Atazanavīra un ritonavīra vienlaicīga lietošana kopā ar vieglu maltīti vai ar lielu tauku daudzumu saturošu ēdienu samazināja AUC un Cmax variabilitātes koeficientu aptuveni par 25%, salīdzinot ar stāvokli tukšā dūšā. Lai paaugstinātu biopieejamību un samazinātu variabilitāti, atazanavīrs jālieto kopā ar ēdienu.

Izkliede: koncentrācijas robežās no 100 līdz 10 000 ng/ml apmēram 86% atazanavīra saistījās ar cilvēka seruma proteīniem. Atazanavīrs piesaistās alfa-1-skābajam glikoproteīnam (AAG) un albumīnam līdzīgā apmērā (89% ar AAG un 86% ar albumīnu 1000 ng/ml koncentrācijā). Vairāku devu pētījumā ar HIV inficētiem pacientiem, kuri lietoja 400 mg atazanavīra vienreiz dienā kopā ar vieglu maltīti 12 nedēļas, atazanavīru konstatēja cerebrospinālā šķidrumā un sēklas šķidrumā.

Biotransformācija: pētījumi ar cilvēkiem un in vitro pētījumi ar cilvēka aknu mikrosomām parādīja, ka atazanavīrs galvenokārt metabolizējas ar CYP3A4 izoenzīmu līdz oksidētiem metabolītiem.

Metabolīti pēc tam tiek izdalīti ar žulti gan brīvā veidā, gan kā glikuronidēti metabolīti. Pastāv arī mazāk nozīmīgs metabolisma ceļš, kurā notiek N-dealkilēšana un hidrolīze. Raksturoti divi mazāk nozīmīgi atazanavīra metabolīti plazmā. Nevienam no metabolītiem nebija pretvīrusu aktivitātes in vitro.

Eliminācija: pēc vienas 400 mg 14C-atazanavīra devas 79% radioaktivitātes konstatēja izkārnījumos un 13% urīnā. Apmēram 20% zāļu devas tiek izvadīta no organisma neizmainītā veidā ar izkārnījumiem un 7% – ar urīnu. Pēc 2 nedēļu terapijas ar 800 mg vienreiz dienā vidēji 7% devas tiek izvadīti neizmainītā veidā ar urīnu. Ar HIV inficētiem pieaugušajiem (n= 33, kombinētos pētījumos) atazanavīra dozēšanas intervāla ietvaros vidējais eliminācijas pusperiods pēc 300 mg dienas devas kopā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā ar vieglu maltīti bija aptuveni 12 stundas līdzsvara koncentrācijā.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi: veseliem cilvēkiem neizmainītā veidā atazanavīra renālā eliminācija bija apmēram 7% no lietotās devas. Nav pieejami farmakokinētikas dati par atazanavīra lietošanu kopā ar ritonavīru pacientiem ar pavājinātu nieru darbību. Atazanavīra lietošana (bez ritonavīra) vairāku devu pētījumā, lietojot 400 mg atazanavīra vienreiz dienā, ir pētīta pieaugušiem pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (n=20), ieskaitot pacientus, kuriem veic hemodialīzi. Lai gan šim pētījumam bija daži ierobežojumi (t.i., nesaistītās zāļu vielas koncentrācija netika pētīta), rezultāti parādīja, ka pacientiem, kuriem veica hemodialīzi, atazanavīra farmakokinētiskie parametri samazinājās par 30-50% salīdzinājumā ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Šī samazinājuma mehānisms nav zināms (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi: atazanavīrs tiek metabolizēts un galvenokārt izdalās caur aknām. Atazanavīra lietošana (bez ritonavīra) ir pētīta pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem (14 pacienti B klase pēc Child-Pugh un 2 pacienti C klase pēc Child-Pugh) pēc vienreizējas 400 mg devas. Vidējais AUC(0-∞) pacientiem ar aknu darbības traucējumiem bija par 42% lielāks nekā veseliem indivīdiem. Vidējais atazanavīra pusperiods pacientiem ar aknu darbības traucējumiem bija 12,1 stunda, salīdzinot ar 6,4 stundām veseliem indivīdiem. Aknu darbības traucējumu iespaids uz atazanavīra farmakokinētiku pēc 300 mg devas ar ritonavīru nav pētīts. Sagaidāms, ka atazanavīra koncentrācija ar ritonavīru vai bez tā būs paaugstināta pacientiem ar mēreniem un smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2., 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Vecums/dzimums: atazanavīra farmakokinētiku pētīja 59 veseliem vīriešiem un sievietēm (29 jauni, 30 gados vecāki cilvēki). Nebija klīniski nozīmīgas atšķirības atkarībā no vecuma un dzimuma.

Rases: pamatojoties uz populāciju farmakokinētisko analīzi klīnisko pētījumu II fāzē, tika konstatēts, ka rase neietekmēja atazanavīra farmakokinētiku.

Grūtniecība

Farmakokinētiskie dati par HIV inficētām grūtniecēm, kuras saņēma atazanavīra kapsulas ar ritonavīru, apkopoti 8. tabulā.

8. tabula

Atazanavīra ar ritonavīru līdzsvara koncentrācijas farmakokinētika ar HIV inficētām grūtniecēm pēc ēšanas

300 mg atazanavīra ar 100 mg ritonavīra

Farmakokinētiskie parametri

Otrais trimestris

(n=9)

Trešais trimestris

(n=20)

Pēcdzemdību periodsa

(n=36)

Cmax ng/ml

Ģeometriskais vidējais

(CV%)

3729,09

(39)

3291,46

(48)

5649,10

(31)

AUC ng•h/ml

Ģeometriskais vidējais (CV%)

34399,1

(37)

34251,5

(43)

60532,7

(33)

Cmin ng/mlb

Ģeometriskais vidējais

(CV%)

663,78

(36)

668,48

(50)

1420,64

(47)

a Atazanavīra maksimālā koncentrācija un AUC bija par aptuveni 26-40% augstāka pēcdzemdību periodā (4. – 12. nedēļā), nekā iepriekš novērotie rādītāji HIV inficētiem pacientiem, kuriem nebija grūtniecības. Atazanavīra zemākā koncentrācija plazmā pirms nākamās devas ievadīšanas bija aptuveni divreiz augstāka pēcdzemdību periodā, salīdzinot ar iepriekš novēroto HIV inficētiem pacientiem, kuriem nebija grūtniecības.

b Cmin ir koncentrācija 24 stundas pēc devas saņemšanas.

Pediatriskā populācija

Aprēķinos, ņemot vērā ķermeņa masas atšķirības, jaunāka vecuma bērniem ir vērojama tendence uz palielinātu klīrensu. Tādēļ vērojama lielāka augstākās un zemākās koncentrācijas atšķirība. Tomēr, lietojot ieteiktās devas, sagaidāms, ka atazanavīra ģeometriski vidējā ekspozīcija (Cmin, Cmax un AUC) pediatriskiem pacientiem būs līdzīga pieaugušajiem novērotajai.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu atazanavīra devu toksicitātes pētījumos, ko veica ar pelēm, žurkām un suņiem, ar atazanavīru saistītās atrades galvenokārt aprobežojās ar aknām un ietvēra minimālu vai mērenu seruma bilirubīna un aknu enzīmu līmeņu paaugstināšanos, hepatocelulāru vakuolizāciju un hipertrofiju, un, tikai peļu mātītēm tika novērota atsevišķu aknu šūnu nekroze. Atazanavīra sistēmiskā iedarbība pelēm (tēviņiem), žurkām un suņiem devās, kas bija saistītas ar pārmaiņām aknās, bija vismaz ekvivalenta tai, ko novēro cilvēkiem, lietojot 400 mg vienreiz dienā. Peļu mātītēm atazanavīra iedarbība pie devām, kas izraisīja atsevišķu aknu šūnu nekrozi, 12 reizes pārsniedz to, ko novēro cilvēkiem lietojot 400 mg vienreiz dienā. Holesterīna un glikozes līmenis serumā bija minimāli līdz mēreni palielināts žurkām, bet nebija palielināts pelēm un suņiem.

In vitro pētījumos klonēts cilvēka sirds kālija kanāls (hERG) tika inhibēts par 15% pie atazanavīra koncentrācijas (30 μM), kas 30 reizes pārsniedz zāļu brīvās frakcijas Cmax cilvēkam. Trušu Purkinjē šķiedru pētījumā, līdzīgas atazanavīra koncentrācijas palielināja iedarbības potenciāla ilgumu (APD90) līdz 13%. Elektrokardiogrāfiskas pārmaiņas (sinusa bradikardija, PR intervāla pagarināšanās, QT intervāla pagarināšanās un QRS kompleksa pagarināšanās) tika novērotas tikai sākotnējā 2 nedēļu perorālā toksicitātes pētījumā ar suņiem. Sekojoši 9 mēnešu toksicitātes pētījumi, lietojot zāles perorāli, suņiem neuzrādīja ar zālēm saistītas elektrokardiogrāfiskas pārmaiņas. Šīs neklīniskās atrades klīniskā nozīme nav zināma. Nevar izslēgt, ka šīs zāles varētu radīt kādus kardiālus efektus cilvēkam. Pārdozēšanas gadījumā jāņem vērā PR pagarināšanās iespēja (skatīt 4.9. apakšpunktu).

Fertilitātes un agrīnas embrionālas attīstības pētījumā ar žurkām atazanavīrs mainīja meklēšanās ciklu bez ietekmes uz dzīvnieku pārošanos un fertilitāti. Žurku un trušu mātītēm toksiskās devās nenovēroja teratogēnus efektus. Grūsnām trušu mātītēm makroskopiskus kuņģa un zarnu bojājumus varēja novērot bojā gājušām vai mirstošām mātītēm devās, kas 2 vai 4 reizes pārsniedza maksimālās devas embrionālās attīstības definētā pētījumā. Pre- un postnatālās attīstības vērtējums žurkām atklāja, ka atazanavīrs mātītēm toksiskās devās uz laiku samazināja pēcnācēju ķermeņa masu. Atazanavīra sistēmiskā ekspozīcija mātītēm toksiskās devās bija vismaz ekvivalenta vai nedaudz pārsniedza cilvēkiem, kuri saņem 400 mg vienreiz dienā, novēroto.

Atazanavīrs bija negatīvs Ames mutāciju reverstestā, bet ierosināja hromosomu aberācijas in vitro gan metaboliskas aktivācijas apstākļos, gan bez tās. In vitro pētījumos ar žurkām atazanavīrs neierosināja mikrokodolus kaulu smadzenēs, DNS bojājumus divpadsmitpirkstu zarnā („komētas” tests) vai neparedzētas DNS izlabošanu aknās pie koncentrācijas plazmā un audos, kas pārsniedz klastogēnisku koncentrāciju in vitro.

Atazanavīra ilgstošos kancerogenitātes pētījumos pelēm un žurkām bija biežāk sastopamas labdabīgas aknu adenomas tikai peļu mātītēm. Labdabīgo aknu adenomu sastopamības biežuma pieaugums peļu mātītēm, jādomā, bija sekundārs citotoksiskām aknu pārmaiņām atsevišķu šūnu nekrozes veidā un netiek uzskatīts par nozīmīgu cilvēkam paredzētās terapeitiskās iedarbības gadījumā. Nebija audzējiem raksturīgas atrades peļu un žurku tēviņiem.

Atazanavīrs paaugstināja liellopu radzenes apduļķojumu in vitro okulārā kairinājuma pētījumā, kas norāda, ka zāles var būt kairinošas, tieši saskaroties ar aci.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Atazanavir Sandoz 200 mg cietās kapsulas:

Kapsulas saturs:

Laktozes monohidrāts

Krospovidons (A tips) (E1202)

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds (E551)

Magnija stearāts (E470b)

Kapsulas apvalks:

Želatīns

Titāna dioksīds (E171)

Indigotīns (E132)

Apdrukas tinte, balta:

Šellaka

Titāna dioksīds (E171)

Propilēnglikols (E1520)

Atazanavir Sandoz 300 mg cietās kapsulas:

Kapsulas saturs:

Laktozes monohidrāts

Krospovidons (A tips) (E1202)

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds (E551)

Magnija stearāts (E470b)

Kapsulas apvalks:

Želatīns

Titāna dioksīds (E171)

Indigotīns (E132)

Dzelzs oksīds, sarkanais (E172)

Apdrukas tinte, balta:

Šellaka

Titāna dioksīds (E171)

Propilēnglikols (E1520)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi

Pudelēm:

Pēc pirmās atvēršanas:

200 mg iepakojumiem: 2 mēneši

300 mg iepakojumiem: 1 mēnesis

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.

Iepakojuma veids un saturs

Atazanavir Sandoz 200 mg cietās kapsulas:

Alumīnija-OPA/Al/PVH perforēti dozējamu vienību blisteri, iepakojumā ir 60 x 1 cietās kapsulas. Alumīnija-OPA/Al/PVH blisteri, iepakojumā ir 60 cietās kapsulas.

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudeles ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu. Katrā pudelē 60 cietās kapsulas.

Atazanavir Sandoz 300 mg cietās kapsulas:

Alumīnija-OPA/Al/PVH perforēti dozējamu vienību blisteri, iepakojumā ir 30 x 1 cietās kapsulas. Alumīnija-OPA/Al/PVH blisteri, iepakojumā ir 30 cietās kapsulas.

Vairāku kastīšu iepakojums, kas satur 60 x 1 (2 iepakojumi pa 30 x 1) cietās kapsulas alumīnija-OPA/Al/PVH perforētos dozējamu vienību blisteros.

Vairāku kastīšu iepakojums, kas satur 60 (2 iepakojumi pa 30) cietās kapsulas alumīnija-OPA/Al/PVH blisteros.

Vairāku kastīšu iepakojums, kas satur 90 x 1 (3 iepakojumi pa 30 x 1) cietās kapsulas alumīnija-OPA/Al/PVH perforētos dozējamu vienību blisteros.

Vairāku kastīšu iepakojums, kas satur 90 (3 iepakojumi pa 30) cietās kapsulas alumīnija-OPA/Al/PVH blisteros.

Vairāku kastīšu iepakojums, kas satur 120 x 1 (4 iepakojumi pa 30 x 1) cietās kapsulas alumīnija-OPA/Al/PVH perforētos dozējamu vienību blisteros.

Vairāku kastīšu iepakojums, kas satur 120 (4 iepakojumi pa 30) cietās kapsulas alumīnija-OPA/Al/PVH blisteros.

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudeles ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu. Katrā pudelē 30 cietās kapsulas.

Vairāku kastīšu iepakojums, kas satur 60 (2 iepakojumi pa 30) cietās kapsulas.

Vairāku kastīšu iepakojums, kas satur 90 (3 iepakojumi pa 30) cietās kapsulas.

Vairāku kastīšu iepakojums, kas satur 120 (4 iepakojumi pa 30) cietās kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

10/2018

SASKAŅOTS ZVA 25-10-2018

EQ PAGE 1

EQ