Evotaz

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
EVOTAZ 300 mg/150 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur atazanavīra sulfātu, kas atbilst 300 mg atazanavīra (atazanavirum), un 150 mg kobicistata (cobicistatum).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete
Sārta, ovāla, abpusēji izliekta apvalkotā tablete, kuras aptuvenie izmēri ir 19 mm x 10,4 mm un kurai vienā pusē ir iegravēts "3641", bet otra puse ir gluda.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
EVOTAZ kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem indicēts HIV-1 inficētu pieaugušu pacientu bez zināmām vīrusa mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret atazanavīru, ārstēšanā (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapiju drīkst sākt ārsts ar pieredzi HIV infekcijas ārstēšanā.
Devas
Pieaugušie EVOTAZ ieteicamā deva ir viena tablete iekšķīgi vienu reizi dienā kopā ar pārtiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Ieteikums par aizmirstām devām Ja pacients par aizmirstu EVOTAZ devu atceras 12 stundu laikā pēc parastā lietošanas laika, viņam aizmirstā EVOTAZ deva jālieto kopā ar pārtiku, cik ātri vien iespējams. Ja par aizmirsto devu pacients atceras vairāk nekā 12 stundas pēc parastā lietošanas laika, aizmirstā deva nav jālieto, bet parastā laikā jālieto nākamā deva.
Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi
2

Tā kā kobicistata un atazanavīra izvadīšana caur nierēm ir ļoti ierobežota, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav nepieciešama īpaša piesardzība un EVOTAZ deva nav jāpielāgo.
EVOTAZ lietošana nav ieteicama pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Ir pierādīts, ka kobicistats samazina aprēķināto kreatinīna klīrensu, jo nomāc kreatinīna tubulāro sekrēciju, neietekmējot nieru glomerulu funkcijas. EVOTAZ lietošanu nedrīkst sākt pacientiem ar kreatinīna klīrensu, kas ir mazāks par 70 ml/min, ja vienlaikus tiek lietotas zāles (piemēram, emtricitabīns, lamivudīns, tenofovīra dizoproksils vai adefovīrs), kuru deva jāpielāgo atkarībā no kreatinīna klīrensa (skatīt 4.4., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu funkciju traucējumi Farmakokinētiskie dati par EVOTAZ lietošanu pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem nav pieejami.
Atazanavīrs un kobicistats tiek metabolizēti aknu sistēmā. Pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child-Pugh) aknu funkciju traucējumiem atazanavīrs jālieto piesardzīgi. Taču atazanavīru nedrīkst lietot pacienti ar vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh) vai smagiem (C klase pēc Child-Pugh) aknu funkciju traucējumiem. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu funkciju traucējumiem kobicistata deva nav jāpielāgo. Kobicistata lietošana pacientiem ar smagiem aknu funkciju traucējumiem nav pētīta, tādēļ tā lietošana šādiem pacientiem nav ieteicama.
Pacientiem ar viegliem aknu funkciju traucējumiem EVOTAZ jālieto piesardzīgi. EVOTAZ nedrīkst lietot pacienti ar vidēji smagiem vai smagiem aknu funkciju traucējumiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija EVOTAZ nedrīkst lietot bērni vecumā līdz 3 mēnešiem drošuma apsvērumu, īpaši ar atazanavīra lietošanu saistītās iespējamās kodoldzeltes (kernicterus), dēļ.
EVOTAZ drošums un efektivitāte bērniem vecumā līdz 18 gadiem nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.
Lietošanas veids EVOTAZ jālieto iekšķīgi kopā ar pārtiku (skatīt 5.2. apakšpunktu). Apvalkotā tablete jānorij vesela, un to nedrīkst košļāt, dalīt, pārlauzt vai smalcināt.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Lietošanas gadījumā vienlaikus ar šādiem stipriem citohroma P450 CYP3A4 izoformas inducētājiem iespējams terapeitiskās iedarbības zudums (skatīt 4.5. apakšpunktu):  karbamazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu (pretepilepsijas līdzekļiem);  divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) (augu valsts zāles);  rifampicīnu (zāles pret mikobaktērijām).
Lietošanas gadījumā vienlaikus ar šādām zālēm iespējamas būtiskas un/vai dzīvībai bīstamas nevēlamas blakusparādības (skatīt 4.5. apakšpunktu):  kolhicīnu (zāles pret podagru) pacientiem ar nieru un/vai aknu funkciju traucējumiem (skatīt
4.5. apakšpunktu);  sildenafilu pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai (informāciju par vienlaicīgu tā
lietošanu erektilās disfunkcijas ārstēšanai skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktā), avanafilu (PDE5 inhibitori);  simvastatīnu un lovastatīnu (HGM-CoA reduktāzes inhibitori) (skatīt 4.5. apakšpunktu);
3

 grazoprevīru saturošas zāles, tostarp elbasvīra/grazoprevīra fiksētas devas kombināciju (lieto, lai ārstētu hronisku C hepatīta infekciju) (skatīt 4.5. apakšpunktu);
 glekaprevīra/pibrentasvīra fiksētas devas kombināciju (skatīt 4.5. apakšpunktu);  CYP3A4 vai UDP-glikuroniltransferāzes UGT1A1 izoformas substrātiem ar šauru terapeitiskās
darbības platumu:  alfuzosīnu (alfa 1-adrenoreceptora antagonists),  amiodaronu, bepridilu, dronedaronu, kvinidīnu, sistēmiski ievadītu lidokaīnu (zāles pret
aritmiju/antianginālie līdzekļie),  astemizolu, terfenadīnu (antihistamīni),  cisaprīdu (kuņģa un zarnu trakta motilitātes līdzeklis),  melnā rudzu grauda atvasinājumiem (piemēram, dihidroergotamīnu, ergometrīnu,
ergotamīnu, metilergonovīnu),  pimozīdu, kvetiapīnu, lurazidonu (antipsihotiskiem/neiroleptiskiem līdzekļiem) (skatīt
4.5. apakšpunktu),  tikagreloru (trombocītu agregācijas inhibitors),  triazolāmu, iekšķīgi lietotu midazolāmu (sedatīvi/miega līdzekļi) (informāciju par
piesardzību parenterāli ievadīta midazolāma gadījumā skatīt 4.5. apakšpunktā).
Vidēji smagi vai smagi aknu funkciju traucējumi.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusa nomākšana ar antiretrovirālu terapiju būtiski samazina seksuālas transmisijas risku, atlikušo risku izslēgt nav iespējams. Transmisijas novēršanai jāievēro piesardzība atbilstoši nacionālajām vadlīnijām.
Pieaugušiem pacientiem EVOTAZ lietošana jāizvēlas, pamatojoties uz vīrusa rezistences individuālas noteikšanas rezultātiem un pacienta ārstēšanas vēsturi (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pacienti ar blakusslimībām
Aknu funkciju traucējumi EVOTAZ lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu funkciju traucējumiem. Pacientiem ar viegliem aknu funkciju traucējumiem EVOTAZ jālieto piesardzīgi (skatīt 4.2., 4.3. un 5.2. apakšpunktu).
Atazanavīrs Atazanavīrs tiek metabolizēts galvenokārt aknās, un pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem novēroja palielinātu tā koncentrāciju plazmā (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu). Atazanavīra lietošanas drošums un efektivitāte pacientiem ar nozīmīgiem aknu funkciju traucējumiem nav pierādīta. Pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu, kuri saņem kombinētu antiretrovirālu terapiju, ir paaugstināts smagu un iespējami letālu aknu blakusparādību risks (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja pacients vienlaikus lieto arī antivirālu terapiju pret B vai C hepatītu, jāņem vērā svarīgā informācija šajos zāļu aprakstos.
Pacientiem, kuriem iepriekš bijuši aknu funkciju traucējumi, un pacientiem ar hronisku aktīvu hepatītu kombinētas antiretrovirālas terapijas laikā biežāk novēro aknu funkciju patoloģiju, tādēļ viņiem jāveic aknu funkciju kontrole atbilstoši pieņemtajai praksei. Ja šādiem pacientiem aknu slimība pastiprinās, jāapsver zāļu lietošanas pārtraukšana vai atcelšana.
Kobicistats Kobicistata lietošana pacientiem ar smagiem aknu funkciju traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh) nav pētīta.
Nieru darbības traucējumi
4

EVOTAZ lietošana nav ieteicama pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Ietekme uz aprēķināto kreatinīna klīrensu Ir pierādīts, ka kobicistats samazina aprēķināto kreatinīna klīrensu, nomācot kreatinīna tubulāro sekrēciju. Šī ietekme uz kreatinīna līmeni serumā, kuras dēļ samazinās aprēķinātais kreatinīna klīrenss, ir jāņem vērā, EVOTAZ lietojot pacientiem, kuriem aprēķināto kreatinīna klīrensu izmanto klīniskās terapijas aspektu noteikšanai, tai skaitā vienlaicīgi lietotu zāļu devas pielāgošanai. Sīkāku informāciju skatīt kobicistata zāļu aprakstā.
EVOTAZ lietošanu nedrīkst sākt pacientiem, kuru kreatinīna klīrenss ir mazāks par 70 ml/min, ja vienu vai vairāku vienlaicīgi lietotu zāļu (piemēram, emitricitabīna, lamivudīna, tenofovīra dizoproksila vai adefovīra) deva jāpielāgo atkarībā no kreatinīna klīrensa (skatīt 4.2., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).
Tā kā atazanavīrs un kobicistats stipri saistās ar plazmas olbaltumvielām, to izvadīšana hemodialīzes vai peritoneālās dialīzes laikā ir maz ticama (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Pašlaik pieejamie dati nav pietiekami, lai noskaidrotu, vai tenofovīra dizoproksila un kobicistata lietošana vienlaikus ir saistīta ar lielāku nevēlamu nieru blakusparādību risku nekā shēmas, kurās tenofovīra dizoproksilu lieto bez kobicistata.
QT intervāla pagarināšanās Klīniskos pētījumos EVOTAZ aktīvās vielas atazanavīra lietotājiem tika novērota devatkarīga asimptomātiska PR intervāla pagarināšanās. Lietojot zāles ar pierādītu spēju izraisīt PR intervāla pagarināšanos, jāievēro piesardzība. Pacientiem, kuriem jau ir sirds vadīšanas traucējumi (II vai lielākas pakāpes atrioventrikulārā vai kompleksa Hisa kūlīša blokāde), EVOTAZ jālieto piesardzīgi un tikai tad, ja ieguvums atsver risku (skatīt 5.1. apakšpunktu). Īpaša piesardzība jāievēro, ordinējot EVOTAZ kombinācijā ar zālēm, kuras var pagarināt QT intervālu, un/vai pacientiem, kuriem jau ir riska faktori (bradikardija, iedzimts pagarināts QT intervāls, elektrolītu līdzsvara traucējumi (skatīt 4.8. un 5.3. apakšpunktu).
Pacienti ar hemofiliju Proteāzes inhibitorus lietojošiem A un B tipa hemofilijas slimniekiem novēroti asiņošanas pastiprināšanās, arī spontānu ādas hematomu un hemartrožu, gadījumi. Dažiem pacientiem papildus tika lietots VIII faktors. Vairāk nekā pusē šo gadījumu proteāzes inhibitoru lietošana tika turpināta vai atsākta, ja ārstēšana bija pārtraukta. Izteikta hipotēze par cēlonisku sakarību, lai gan darbības mehānisms nav noskaidrots. Hemofilijas slimniekiem jāzina, ka asiņošana var pastiprināties.
Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.
Klīniskos pētījumos atazanavīrs ierosināja dislipidēmiju mazākā pakāpē nekā salīdzināmās zāles.
Hiperbilirubinēmija Atazanavīru lietojošiem pacientiem atgriezeniski paaugstinājies netiešā (nekonjugētā) bilirubīna līmenis UDP-glikuronoziltransferāzes (UGT) inhibīcijas dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja EVOTAZ lietojošiem pacientiem ar paaugstinātu bilirubīna līmeni ir arī paaugstināts aknu transamināžu līmenis, jāveic izmeklēšana alternatīvas etioloģijas atklāšanai. Ja dzelte vai sklēras ikteruss pacientam nav pieņemams, jāapsver alternatīva antiretrovirāla terapija EVOTAZ vietā.
5

Ar UGT inhibīcijas izraisītu netiešu (nekonjugētu) hiperbilirubinēmiju ir saistīts arī indinavīrs. EVOTAZ un indinavīra kombinācijas nav pētītas, un šo zāļu lietošana vienlaikus nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Holelitiāze Atazanavīru lietojošiem pacientiem novēroti holelitiāzes gadījumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Daži pacienti papildu ārstēšanai bija jāhospitalizē, bet dažiem slimniekiem radās komplikācijas. Ja rodas holelitiāzes pazīmes vai simptomi, jāapsver zāļu lietošanas pārtraukšana uz laiku vai pavisam.
Hroniska nieru slimība Pēcreģistrācijas novērošanas periodā tika ziņots par hronisku nieru slimību HIV inficētiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar atazanavīru gan kopā ar ritonavīru, gan bez tā. Plašs prospektīvs novērošanas pētījums liecina par saistību starp pieaugošu hroniskas nieru slimības biežumu un atazanavīra / ritonavīra saturošas lietošanas shēmas kumulatīvo iedarbību HIV inficētiem pacientiem ar sākotnēji normālu eGFR. Šī saistība tika novērota neatkarīgi no tenofovīra dizoproksila iedarbības. Visā ārstēšanas laikā jāveic regulāra pacientu nieru darbības kontrole (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Nefrolitiāze Atazanavīru lietojošiem pacientiem novēroti nefrolitiāzes gadījumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Daži pacienti papildu ārstēšanai bija jāhospitalizē, bet dažiem slimniekiem radās komplikācijas. Dažos gadījumos nefrolitiāze bijusi saistīta ar akūtiem nieru darbības traucējumiem vai nieru mazspēju. Ja rodas nefrolitiāzes pazīmes vai simptomi, jāapsver zāļu lietošanas pārtraukšana uz laiku vai pavisam.
Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu kombinētas antiretrovirālās terapijas (CART) sākšanas laikā var rasties iekaisuma reakcija pret asimptomātiskiem vai atlieku oportūniskiem patogēniem. Iekaisuma reakcija var izraisīt būtiskas klīniskas slimības vai pastiprināt simptomus. Parasti šādas reakcijas novērotas pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART sākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu retinīts, ģeneralizēta un/vai perēkļveida mikobaktēriju infekcija un Pneumocystis jirovecii pneimonija. Jebkādi iekaisuma simptomi jāizvērtē, un, ja nepieciešams, jāsāk ārstēšana. Imūnsistēmas reaktivācijas gadījumā novēroti arī autoimūni traucējumi (piemēram, Greivsa slimība un autoimūns hepatīts); taču laiks līdz to sākumam ir mainīgāks un šīs komplikācijas var rasties daudzus mēnešus pēc terapijas sākšanas.
Osteonekroze Atazanavīra lietotājiem, īpaši pacientiem ar progresējušu HIV slimību un/vai ilgstošu kombinētu antiretrovirālu terapiju (CART), novēroti osteonekrozes gadījumi, lai arī tās etioloģiju uzskata par atkarīgu no daudziem faktoriem (tai skaitā kortikosteroīdu lietošanas, alkohola patēriņa, smagas imūnsupresijas, lielāka ķermeņa masas indeksa). Pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu, ja rodas locītavu smelgšana un sāpes, locītavu stīvums vai apgrūtinātas kustības.
Izsitumi un saistītie sindromi Izsitumi parasti ir viegli vai vidēji smagi makulopapulāri izsitumi uz ādas, kas rodas pirmajās 3 nedēļās pēc EVOTAZ aktīvās vielas atazanavīra lietošanas sākšanas.
Atazanavīru lietojošiem pacientiem novērots Stīvensa-Džonsona sindroms (SDžS), daudzformu eritēma (erythema multiforme), toksiski izsitumi uz ādas un zāļu lietošanas izraisītu izsitumu sindroms ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS sindroms). Pacienti jāinformē par ādas reakciju pazīmēm un simptomiem, un rūpīgi jānovēro, vai viņiem nerodas ādas reakcijas. Ja rodas smagi izsitumi, EVOTAZ vai citu atazanavīru saturošu zāļu lietošana jāpārtrauc pavisam.
Labākos rezultātus šādu komplikāciju ārstēšanā ļauj sasniegt agrīna diagnostika un tūlītēja visu, reakciju iespējami izraisošo zāļu lietošanas pārtraukšana. Ja pacientam radies ar EVOTAZ lietošanu saistīts SDžS vai DRESS, EVOTAZ lietošanu nedrīkst atsākt.
6

Lietošana kopā ar antiretrovirāliem līdzekļiem EVOTAZ indicēts lietošanai kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem HIV-1 infekcijas ārstēšanai. EVOTAZ nedrīkst lietot kombinācijā ar zālēm, kas satur tādas pašas aktīvās vielas – atazanavīru, kobicistatu vai fiksētu devu kombinācijas, kas satur kobicistatu. EVOTAZ nedrīkst lietot kombinācijā ar citu antiretrovirālu līdzekli, kura gadījumā jālieto farmakokinētiskais pastiprinātājs (t.i., cits proteāzes inhibitors vai elvitegravīrs), jo šādām kombinācijām nav noskaidrotas ieteicamās devas un tās var izraisīt atazanavīra un/vai otra antiretrovirālā līdzekļa koncentrācijas samazināšanos plazmā, tā panākot terapeitiskās iedarbības zudumu un rezistences rašanos. EVOTAZ lietošana vienlaikus ar citiem proteāzes inhibitoriem nav ieteicama. Tā kā atazanavīrs ir EVOTAZ aktīvā viela, EVOTAZ lietošana vienlaikus ar nevirapīnu vai efavirenzu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).
EVOTAZ nedrīkst lietot kombinācijā ar ritonavīru vai ritonavīru saturošām zālēm, jo kobicistatam un ritonavīram ir līdzīga farmakoloģiskā ietekme uz CYP3A (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Mijiedarbība ar citām zālēm Atazanavīru metabolizē galvenokārt CYP3A4. Kobicistata darbības mehānisma pamatā ir stipra CYP3A inhibīcija, un tas ir CYP3A substrāts. EVOTAZ lietošana vienlaikus ar citām zālēm, kas inducē CYP3A4, ir kontrindicēta vai nav ieteicama (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu), jo CYP3A4 inducēšana var izraisīt ne tikai atazanavīra koncentrācijas samazināšanos plazmā, bet arī tādu kobicistata koncentrācijas samazināšanos plazmā, kuras dēļ tā līmenis nav pietiekams, lai atbilstoši farmakoloģiski pastiprinātu atazanavīra iedarbību.
Lietojot vienlaikus ar kobicistatu, novērota palielināta CYP3A metabolizēto zāļu (arī atazanavīra) koncentrācija plazmā. Palielināta vienlaikus lietoto zāļu koncentrācija plazmā var izraisīt vai pagarināt terapeitisko iedarbību vai nevēlamās blakusparādības. CYP3A metabolizēto zāļu koncentrācijas palielināšanās plazmā var izraisīt smagas, dzīvībai bīstamas vai pat letālas reakcijas (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
EVOTAZ lietošana vienlaikus ar CYP3A inhibējošām zālēm var samazināt atazanavīra un kobicistata klīrensu, panākot lielāku atazanavīra un kobicistata koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Atšķirībā no ritonavīra kobicistats neinducē CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vai UGT1A1. Atazanavīra un ritonavīra kombināciju aizstājot ar EVOTAZ, pirmās divās EVOTAZ lietošanas nedēļās jāievēro piesardzība, īpaši tad, ja, farmakoloģiskās iedarbības pastiprināšanai lietojot ritonavīru, titrēta vai pielāgota vienlaikus lietoto zāļu deva (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Kobicistats ir vājš CYP2D6 inhibitors, un nelielā pakāpē to metabolizē CYP2D6. Lietošana vienlaikus ar EVOTAZ var palielināt CYP2D6 metabolizēto zāļu koncentrāciju plazmā (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
Tā kā atazanavīrs ir EVOTAZ aktīvā viela, EVOTAZ un atorvastatīna kombinācija nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).
PDE5 inhibitoru lietošana erektilās disfunkcijas ārstēšanai Ja PDE5 inhibitori (sildenafils, tadalafils, vardenafils vai avanafils) tiek nozīmēti erektilās disfunkcijas ārstēšanai EVOTAZ lietojošiem pacientiem, jāievēro īpaša piesardzība. Lietojot EVOTAZ kopā ar šīm zālēm, sagaidāma būtiska to koncentrācijas palielināšanās un var rasties ar PDE5 saistītas nevēlamās blakusparādības, piemēram, hipotensija, redzes traucējumi un priapisms (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Vorikonazola lietošana vienlaikus ar EVOTAZ nav ieteicama, ja vien ieguvuma un riska novērtējums neattaisno vorikonazola lietošanu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
7

EVOTAZ lietošana vienlaikus ar flutikazonu vai citiem CYP3A4 metabolizētiem glikokortikoīdiem nav ieteicama, ja vien iespējamais ieguvums neatsver kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības izpausmju, tai skaitā Kušinga sindroma un virsniernu nomākuma, risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).
EVOTAZ lietošana vienlaikus ar varfarīnu var izraisīt būtisku un/vai dzīvībai bīstamu asiņošanu, ko izraisa varfarīna koncentrācijas palielināšanās plazmā, tādēļ ieteicams kontrolēt INR (starptautisko normalizēto attiecību) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
EVOTAZ lietošana vienlaikus ar protonsūkņa inhibitoriem (PSI) nav ieteicama, jo PSI izraisīta pH palielināšanās kuņģī var samazināt atazanavīra šķīdību (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Prasības kontraceptīvo līdzekļu lietošanai Pēc drospirenona/etinilestradiola un atazanavīra/kobicistata lietošanas pieaug drospirenona koncentrācija plazmā. Ja drospirenons/etinilestradiols tiek lietots vienlaikus ar atazanavīru/kobicistatu, iespējamā hiperkaliēmijas riska dēļ ieteicama klīniska uzraudzība.
Nav pieejami dati, lai sniegtu ieteikumus par EVOTAZ lietošanu kopā ar citiem perorāliem kontracepcijas līdzekļiem. Jāapsver alternatīvas (nehormonālas) pretapaugļošanās metodes lietošana (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
EVOTAZ zāļu mijiedarbības pētījumi nav veikti. Tā kā EVOTAZ satur atazanavīru un kobicistatu, EVOTAZ lietošanas laikā var rasties jebkura mijiedarbība, kas novērota, šīs aktīvās vielas lietojot atsevišķi.
Sarežģīts vai nezināms zāļu mijiedarbības mehānisms neļauj ritonavīra mijiedarbības ar citām zālēm ekstrapolēt uz noteiktām kobicistata mijiedarbībām ar citām zālēm. Tādēļ ieteikumi par atazanavīra lietošanu ar citām zālēm var atšķirties atkarībā no atazanavīra darbības pastiprināšanas ar ritonavīru vai kobicistatu. Ar kobicistatu farmakokinētiski pastiprināts atazanavīrs ir jutīgāks pret CYP3A inducēšanu (skatīt 4.3. apakšpunktu un mijiedarbību tabulu). Ārstēšanas sākumposmā piesardzība jāievēro arī tad, ja farmakoloģiskais pastiprinātājs ritonavīrs tiek aizstāts ar kobicistatu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Zāles, kas ietekmē atazanavīra/kobicistata kopējo iedarbību Atazanavīru aknās metabolizē CYP3A4. Kobicistats ir CYP3A substrāts, bet nelielā pakāpē to metabolizē CYP2D6.
Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta EVOTAZ lietošana vienlaikus ar zālēm, kas ir stipri CYP3A inducētāji (piemēram, karbamazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns, rifampicīns un divšķautņu asinszāle [Hypericum perforatum]), var izraisīt atazanavīra un/vai kobicistata koncentrācijas samazināšanos plazmā, tā panākot terapeitiskās iedarbības zudumu un iespējamu rezistenci pret atazanavīru (skatīt 4.3. apakšpunktu un 1. tabulu).
Vienlaicīga lietošana nav ieteicama EVOTAZ lietošana vienlaikus ar zālēm, kas satur stiprus CYP3A inhibitorus ritonavīru vai kobicistatu, var papildus pastiprināt atatazanavīra iedarbību un izraisīt tā koncentrācijas palielināšanos plazmā.
EVOTAZ lietošana ar CYP3A inhibējošām zālēm var izraisīt atazanavīra un/vai kobicistata koncentrācijas palielināšanos plazmā. Daži, bet ne vienīgie šādu zāļu piemēri ir itrakonazols, ketokonazols un vorikonazols (skatīt 1. tabulu).
EVOTAZ lietošana vienlaikus ar zālēm, kas ir mēreni vai vāji CYP3A inducētāji, var izraisīt atazanavīra un/vai kobicistata koncentrācijas samazināšanos plazmā, panākot atazanavīra terapeitiskās
8

iedarbības zudumu un iespējamu rezistences veidošanos. Daži, bet ne vienīgie šādu zāļu piemēri ir etravirīns, nevirapīns, efavirenzs, boceprevīrs, flutikazons un bosentāns (skatīt 1. tabulu).
Zāles, kuru darbību var ietekmēt atazanavīrs/kobicistats Atazanavīrs ir CYP3A4 un UGT1A1 inhibitors. Atazanavīrs ir vājš vai mērens CYP2C8 inhibitors. In vivo pētījumos pierādīts, ka atazanavīrs neinducē savu metabolismu un nepastiprina dažu, CYP3A4 metabolizētu zāļu biotransformāciju.
Kobicistata darbības mehānisma pamatā ir stipra CYP3A inhibīcija, un tas ir vājš CYP2D6 inhibitors. Kobicistats inhibē transportproteīnus p glikoproteīnu (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 un OATP1B3. Kobicistats, domājams, neinhibē CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 vai CYP2C19. Kobicistats, domājams, neinducē CYP3A4 vai P-gp. Atšķirībā no ritonavīra kobicistats nav CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vai UGT1A1 inducētājs.
Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta EVOTAZ lietošanas laikā kontrindicēta vienlaicīga tādu zāļu lietošana, kas ir CYP3A substrāti un kurām ir šaurs terapeitiskās darbības spektrs, un kuru gadījumā palielināta koncentrācija plazmā ir saistīta ar būtiskām un/vai dzīvībai bīstamām komplikācijām. Šādas zāles ir alfuzosīns, amiodarons, astemizols, bepridils, cisaprīds, kolhicīns, dronedarons, melnā rudzu grauda atvasinājumi (piemēram, dihidroergotamīns, ergometrīns, ergotamīns, metilergonovīns), lovastatīns, iekšķīgi lietots midazolāms, pimozīds, kvetiapīns, hinidīns, lurazidons, simvastatīns, sildenafils (ja to lieto pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai), avanafils, sistēmisks lidokaīns, tikagrelors, terfenadīns un triazolāms. EVOTAZ lietošana vienlaikus ar zālēm, kas satur grazoprevīru, tostarp elbasvīra/grazoprevīra fiksētas devas kombināciju (lieto, lai ārstētu hronisku C hepatīta infekciju), ir kontrindicēta, ņemot vērā grazoprevīra un elbasvīra koncentrācijas plazmā palielināšanos un iespējamu ALAT līmeņa paaugstināšanās riska pieaugumu, kas saistīts ar grazoprevīra koncentrācijas palielināšanos (skatīt 4.3. apakšpunktu un 1. tabulu). EVOTAZ lietošana vienlaikus ar glekaprevīra/pibrentasvīra fiksētas devas kombināciju ir kontrindicēta, ņemot vērā iespējamu ALAT līmeņa paaugstināšanās riska pieaugumu, kas saistīts ar glekaprevīra un pibrentasvīra koncentrācijas plazmā būtisku palielināšanos (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Lietojot vienlaikus ar EVOTAZ, sagaidāma palielināta CYP3A, CYP2C8, CYP2D6 un/vai UGT1A1 metabolizētu zāļu koncentrācija plazmā. Vienlaicīga EVOTAZ lietošana pacientiem, kuri lieto zāles, kas ir P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 un OATP1B3 transportproteīnu substrāti, var izraisīt palielinātu vienlaikus lietoto zāļu koncentrāciju plazmā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Klīniski nozīmīga EVOTAZ mijiedarbība ar CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 vai CYP2C19 substrātiem nav sagaidāma.
Mijiedarbību tabula EVOTAZ mijiedarbība ar citām zālēm ir uzskaitīta turpmāk 1. tabulā (darbības pastiprināšanās norādīta ar “↑”, samazināšanās – ar “↓”, bez izmaiņām – ar “ ↔”). 1. tabulā sniegtie ieteikumi ir balstīti vai nu uz zāļu mijiedarbības pētījumiem par nekombinētu atazanavīru, ar ritonavīru pastiprinātu atazanavīru un kobicistatu, vai arī paredzēto mijiedarbību gadījumā – uz sagaidāmo mijiedarbības stiprumu un iespēju, ka radīsies būtiska nevēlama blakusparādība vai zudīs EVOTAZ terapeitiskā iedarbība. Iekavās norādīts 90% ticamības intervāls (TI), ja tas ir bijis pieejams. Ja vien nav norādīts citādi, 1. tabulā atspoguļotajos pētījumos piedalījušās klīniski veselas pētāmās personas.
9

1. tabula. EVOTAZ un citu zāļu mijiedarbība

Zāles pēc terapeitiskās darbības klases
ANTI-HCV LĪDZEKĻI
Grazoprevīrs 200 mg vienreiz dienā (atazanavīrs 300 mg / ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā)

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu

Atazanavīra AUC ↑43% (↑30%; ↑57%) Atazanavīra Cmax ↑12% (↑1% ↑24%) Atazanavīra Cmin ↑23% (↑13% ↑134%)
Grazoprevīra AUC: ↑958% (↑678%; ↑1339%) Grazoprevīra Cmax: ↑524% (↑342%; ↑781%) Grazoprevīra Cmin: ↑1064% (↑696%; ↑1602%)

EVOTAZ lietošana vienlaikus ar elbasvīru/grazoprevīru ir kontrindicēta, ņemot vērā sagaidāmo grazoprevīra koncentrācijas plazmā palielināšanos un ar to saistīto iespējamo ALAT līmeņa paaugstināšanās riska pieaugumu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Elbasvīrs 50 mg vienreiz dienā (atazanavīrs 300 mg / ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā)

Lietojot vienlaikus ar atazanavīru/ritonavīru, grazoprevīra koncentrācija ievērojami palielinājās.
Atazanavīra AUC ↑7% (↓2%; ↑17%) Atazanavīra Cmax ↑2% (↓4%, ↑8%) Atazanavīra Cmin ↑15% (↑2%, ↑29%)

Elbasvīra AUC: ↑376% (↑307%; ↑456%) Elbasvīra Cmax: ↑315% (↑246%; ↑397%) Elbasvīra Cmin: ↑545% (↑451%; ↑654%)

Lietojot vienlaikus ar atazanavīru/ritonavīru, elbasvīra koncentrācija palielinājās.

10

Zāles pēc terapeitiskās darbības klases

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu

Sofosbuvīrs 400 mg/velpatasvīrs 100 mg/voksilaprevīrs 100 mg reizes deva* (atazanavīrs 300 mg ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā)

Sofosbuvīra AUC: ↑40% (↑25%; ↑57%) Sofosbuvīra Cmax ↑29% (↑9%; ↑52%)
Velpatasvīra AUC: ↑93% (↑58%; ↑136%) Velpatasvīra Cmax : ↑29% (↑7%; ↑56%)
Voksilaprevīra AUC : ↑331% (↑276%; ↑393%) Voksilaprevīra Cmax : ↑342% (↑265%; ↑435%)

Sagaidāms, ka EVOTAZ lietošana vienlaikus ar voksilaprevīru saturošām zālēm paaugstinās voksilaprevīra koncentrāciju. EVOTAZ lietošana vienlaikus ar voksilaprevīru saturošu terapiju nav ieteicama.

*Farmakokinētiskās mijiedarbības robežu trūkums 70-143%

Ietekme uz atazanavīra un ritonavīra iedarbību nav pētīta. Sagaidāms: ↔ Atazanavīrs ↔ Ritonavīrs

Glekaprevīrs 300 mg/pibrentasvīrs 120 mg vienreiz dienā (atazanavīrs 300 mg un ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā*)

Atazanavīra/ritonavīra un sofosbuvīra/velpatasvīra/voksilaprevīra mijiedarbības mehānisms ir OATP1B, Pgp un CYP3A nomākšana. Glekaprevīra AUC : ↑553% (↑424%; ↑714%) Glekaprevīra Cmax : ↑306% (↑215%; ↑423%) Glekaprevīra Cmin : ↑1330% (↑885%; ↑1970%)
Pibrentasvīra AUC : ↑64% (↑48%; ↑82%) Pibrentasvīra Cmax : ↑29% (↑15%; ↑45%) Pibrentasvīra Cmin: ↑129% (↑95%; ↑168%)

Kontrindicēts, ņemot vērā iespējamu ALAT līmeņa paaugstināšanās riska pieaugumu, kas saistīts ar glekaprevīra un pibrentasvīra koncentrācijas plazmā būtisku palielināšanos (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Atazanavīra AUC : ↑11% (↑3%; ↑19%) Atazanavīra Cmax : ↔ 0% (↓ 10% ↑10%) Atazanavīra Cmin: ↑16% (↑7%; ↑25%)

* Ziņots par atazanavīra un ritonavīra ietekmi uz glekaprevīra un pibrentasvīra pirmo devu.

11

Zāles pēc terapeitiskās darbības klases

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu

ANTIRETROVIRĀLIE LĪDZEKĻI

Proteāzes inhibitori: EVOTAZ lietošana kombinācijā ar citiem proteāzes inhibitoriem nav ieteicama, jo

vienlaicīga lietošana var nenodrošināt piemērotu proteāzes inhibitora kopējo iedarbību.

Indinavīrs

Indinavīrs ir saistīts ar netiešu

Vienlaicīga EVOTAZ un

nekonjugētu hiperbilirubinēmiju UGT indinavīra lietošana nav

inhibēšanas dēļ.

ieteicama (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Nukleozīdu/nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NRTI)

Lamivudīns 150 mg divreiz dienā + zidovudīns 300 mg divreiz dienā (atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā)

Lietojot vienlaikus ar atazanavīru, netika novērota nozīmīga ieteikme uz lamivudīna un zidovudīna koncentrāciju.

Didanzozīns (buferētās tabletes) 200 mg/stavudīns 40 mg, viena abu līdzekļu deva (atazanavīrs 400 mg viena deva)

Atazanavīrs, vienlaicīga lietošana ar ddI+d4T (tukšā dūšā) Atazanavīra AUC ↓87 % (↓92 %; ↓79 %) Atazanavīra Cmax ↓89 % (↓94 %; ↓82 %) Atazanavīra Cmin ↓84 % (↓90 %; ↓73 %)

Pamatojoties uz šiem datiem un ņemot vērā, ka kobicistatam nav sagaidāma nozīmīga ietekme uz NRTI farmakokinētiku, nav sagaidāms, ka EVOTAZ lietošana vienlaikus ar šīm zālēm nozīmīgi mainīs vienlaikus lietoto zāļu kopējo iedarbību.
Didanozīns jālieto tukšā dūšā 2 stundas pēc EVOTAZ lietošanas vienlaikus ar pārtiku. Vienlaicīgas EVOTAZ lietošanas nozīmīga ietekme uz stavudīna kopējo iedarbību nav sagaidāma.

Atazanavīrs, deva lietota 1 h pēc ddI+d4T (tukšā dūšā) Atazanavīra AUC ↔3 % (↓36 %; ↑67 %) Atazanavīra Cmax ↑12 % (↓33 %; ↑18 %) Atazanavīra Cmin ↔3 % (↓39 %; ↑73 %)

Lietojot vienlaikus ar didanozīnu (buferētās tabletes) un stavudīnu, atazanavīra koncentrācija būtiski samazinājās.

Mijiedarbības mehānisms ir atazanavīra šķīdības samazināšanās, palielinoties pH, kas saistīts ar antacīdu savienojumu didanozīna buferētās tabletēs.

Nozīmīga ietekme uz didanozīna un stavudīna koncentrāciju netika novērota.

12

Zāles pēc terapeitiskās darbības klases

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu

Didanozīns (apvalkotās kapsulas) 400 mg viena deva (atanazanvīrs 400 mg vienreiz dienā)

Didanozīns (ar pārtiku) Didanozīna AUC ↓34 % (↓40 %; ↓26 %) Didanozīna Cmax ↓36 % (↓45 %; ↓26 %) Didanozīna Cmin ↑13 % (↓9 %; ↑41 %)

Tenofovīra dizoproksila fumarāts (tenofovīrs DF) 300 mg vienreiz dienā (atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā)
300 mg tenofovīra dizoproksila fumarāta ir ekvivalents 245 mg tenofovīra dizoproksila.

Lietojot kopā ar didanozīna apvalkoto zāļu formu, netika novērota nozīmīga ietekme uz atazanavīra koncentrāciju, taču lietošana kopā ar pārtiku samazināja didanozīna koncentrāciju. Atazanavīra AUC ↓25% (↓30%; ↓19%) Atazanavīra Cmax ↓21% (↓27%; ↓14%) Atazanavīra Cmin ↓40% (↓48%; ↓32%)
Tenofovīrs: AUC: ↑24 % (↑21 %; ↑28 %) Cmax: ↑14% (↑8%; ↑20%) Cmin: ↑22% (↑15%; ↑30%)
Ir sagaidāms, ka tenofovīra DF lietošana vienlaikus ar kobicistatu palielinās tenofovīra koncentrāciju plazmā.
Tenofovīrs: AUC: ↑23% Cmin: ↑55 %

Tenofovīrs DF var samazināt atazanavīra AUC un Cmin. Lietojot vienlaikus ar tenofovīru DF, EVOTAZ un tenofovīru DF 300 mg ieteicams lietot kopā ar pārtiku. Atazanavīrs palielina tenofovīra koncentrāciju. Lielāka koncentrācija var pastiprināt ar tenofovīru saistītas nevēlamas reakcijas, tai skaitā nieru darbības traucējumus. Jānovēro, vai tenofovīra dizoproksilu lietojošiem pacientiem nerodas ar tenofovīru saistītas nevēlamas reakcijas.

Tenofovīra alafenamīds 10 mg vienreiz dienā/emtricitabīns 200 mg vienreiz dienā (ataznavīrs 300 mg vienreiz dienā kopā ar kobicistatu 150 mg vienreiz dienā)

Atazanavīra un tenofovīra DF mijiedarbības mehānisms nav zināms. Tenofovīra alafenamīds AUC ↑75% (↑55% ↑98%) Cmax ↑80% (↑48% ↑118%)
Tenofovīrs: AUC ↑247% (↑229% ↑267%) Cmax ↑216% (↑200% ↑233%)

Lietojot tenofovīra alafenamīdu/emtricitabīnu un EVOTAZ vienlaicīgi, tenofovīra alafenamīda/emtricitabīna ieteicama deva ir 10/200 mg vienreiz dienā.

13

Zāles pēc terapeitiskās darbības klases

Mijiedarbība

Tenofovīra alafenamīds 10 mg vienreiz dienā (ataznavīrs 300 mg vienreiz dienā kopā ar kobicistatu 150 mg vienreiz dienā)

Cmin ↑273% (↑254%; ↑293%)
Kobicistats: AUC ↑5% (↔0% ↑9%) Cmax ↓4% (↓8% ↔0%) Cmin ↑35% (↑21%; ↑51%)

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu
EVOTAZ un 25 mg tenofovīra alafenamīda vienlaikus lietošana HBV infekcijas ārstēšanai nav ieteicama.

Lietojot fenofovīra alafenamīdu vienlaikus ar kobicistatu, sagaidāma tenofovīra alafenamīda un tenofovīra koncentrācija plazmā paaugstināšanās.

Atazanavīrs: AUC ↑6% (↑1% ↑11%) Cmax ↓2% (↓4% ↑2%) Cmin ↑18% (↑6% ↑31%)

Nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI)

Efavirenzs 600 mg vienreiz dienā (atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā)

Atazanavīrs Atazanavīra AUC ↓74% (↓78%; ↓68%) Atazanavīra Cmax ↓59% (↓77%; ↓49%) Atazanavīra Cmin ↓93% (↓95%; ↓90%)

Efavirenzs 600 mg viena deva (kobicistats 150 mg vienreiz dienā)

Efavirenzs: AUC: ↔7 % (↓11 %; ↓3 %) Cmax: ↓13 % (↓20 %; ↓6 %) Cmin: nav noteikta

Etravirīns

Efavirenza un atazanavīra vai efavirenza un kobicistata mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inducēšana ar efavirenzu.
Lietojot etravirīnu vienlaikus ar EVOTAZ, sagaidāma atazanavīra un kobicistata koncentrācijas samazināšanās plazmā.

Mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inducēšana ar efavirenzu.

EVOTAZ lietošana vienlaikus ar efavirenzu nav ieteicama. Efavirenzs samazina atazanavīra koncentrāciju, un sagaidāms, ka tas samazinās kobicistata koncentrāciju plazmā. Tā rezultāts var būt EVOTAZ terapeitiskās iedarbības zudums un rezistences veidošanās pret atazanavīru (skatīt 4.4. apakšpunktu).
EVOTAZ lietošana vienlaikus ar etravirīnu nav ieteicama, jo tā var izraisīt terapeitiskās iedarības zudumu un rezistences veidošanos pret atazanavīru.

14

Zāles pēc terapeitiskās darbības klases

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu

Nevirapīns 200 mg divreiz dienā (atazanavīrs 300 mg vienreiz dienā kopā ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā)
Pētījumā piedalījās HIV inficēti pacienti.

Nevirapīna AUC ↑25 % (↑17 %; ↑34 %) Nevirapīna Cmax ↑17 % (↑9 %; ↑25 %) Nevirapīna Cmin ↑32 % (↑22 %; ↑43 %)
Atazanavīra AUC ↓42% (↓52%; ↓29%) Atazanavīra Cmax ↓28% (↓40%; ↓14%) Atazanavīra Cmin ↓72% (↓80%; ↓60%)
Lietojot nevirapīnu vienlaikus ar kobicistatu, sagaidāma kobicistata koncentrācijas samazināšanās plazmā, savukārt nevirapīna koncentrācija plazmā var palielināties.

EVOTAZ lietošana vienlaikus ar nevirapīnu nav ieteicama un var izraisīt EVOTAZ terapeitiskās iedarības zudumu un rezistences veidošanos pret atazanavīru. Lietojot nevirapīnu vienlaikus ar EVOTAZ, sagaidāma nevirapīna koncentrācijas palielināšanās plazmā, kas var palielināt ar nevirapīnu saistītās toksicitātes risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Rilpivirīns
Integrāzes inhibitori Dolutegravīrs

Mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inducēšana ar nevirapīnu un CYP3A4 inhibīcija ar atazanavīru un kobicistatu. Sagaidāms, ka EVOTAZ palielinās rilpivirīna koncentrāciju plazmā.
Mijiedarbības mehānisms ir CYP3A inhibīcija.

EVOTAZ var lietot vienlaikus ar rilpivirīnu, nepielāgojot devu, jo sagaidāmā rilpivirīna koncentrācijas palielināšanās plazmā nav klīniski būtiska.

Sagaidāms, ka lietošana vienlaikus ar EVOTAZ palielinās dolutegravīra koncentrāciju plazmā. Dolutegravīra ietekme uz EVOTAZ farmakokinētiku nav sagaidāma.

EVOTAZ un dolutegravīru var lietot vienlaikus, nepielāgojot devu.

Raltegravīrs 400 mg divreiz dienā (atazanavīrs 400 mg)

Mijiedarbības mehānisms ir UGT1A1 inhibīcija ar atazanavīru.
Raltegravīra AUC ↑72 % Raltegravīra Cmax ↑53 % Raltegravīra C12hr ↑95 %

Ja vienlaikus ar EVOTAZ tiek lietots raltegravīrs, deva nav jāpielāgo.

Darbības mehānisms ir UGT1A1 inhibīcija ar atazanavīru.

15

Zāles pēc terapeitiskās darbības klases

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu

CCR5 antagonisti Maraviroks

Maraviroks ir CYP3A substrāts, un, lietojot vienlaikus ar stipriem CYP3A inhibitoriem, tā koncentrācija plazmā palielinās.
Maraviroka ietekme uz atazanavīra un kobicistata koncentrāciju nav gaidāma.

Maraviroku lietojot vienlaikus ar EVOTAZ, pacientiem ir jālieto maraviroks 150 mg divas reizes dienā. Sīkāku informāciju skatīt maraviroka zāļu aprakstā.

HCV proteāzes inhibitori
Boceprevīrs 800 mg trīsreiz dienā (atazanavīrs 300 mg/ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā)

Mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibīcija ar atazanavīru un kobicistatu.

Boceprevīra AUC ↔ 5 % Boceprevīra Cmax ↔ 7 % Boceprevīra Cmin ↔ 18 %
Atazanavīra AUC ↓35 % Atazanavīra Cmax ↓25 % Atazanavīra Cmin ↓49 %

Boceprevīra lietošana vienlaikus ar EVOTAZ nav ieteicama.

Boceprevīra lietošana vienlaikus ar atazanavīru/ritonavīru izraisīja mazāku atazanavīra un ritonavīra kopējo iedarbību.

Simeprevīrs

Mijiedarbības mehānisms nav zināms.
Sagaidāms, ka EVOTAZ palielinās simeprevīra koncentrāciju plazmā. Simeprevīrs var palielināt atazanavīra un/vai kobicistata koncentrāciju plazmā.

EVOTAZ lietošana vienlaikus ar simeprevīru nav ieteicama.

Telaprevīrs 750 mg trīsreiz dienā (atazanavīrs/ritonavīrs 300/100 mg vienreiz dienā)

Mijiedarbības mehānisms ir CYP3A inhibīcija.
Telaprevīra AUC ↓20 % (↓24 %; ↓15 %) Telaprevīra Cmax ↓21 % (↓26 %; ↓ 16 %) Telaprevīra Cmin ↓15 % (↓25%; ↓2 %)

Atazanavīra AUC ↑17 % (↓3 %; ↑43 %) Atazanavīra Cmax ↓15% (↓27%; ↓2%) Atazanavīra Cmin ↑85 % (↑40 %; ↑144 %)

Lietojot vienlaikus ar EVOTAZ, telaprevīra deva nav jāpielāgo.
Ieteicama klīniska un laboratoriska hiperbilirubinēmijas kontrole.

16

Zāles pēc terapeitiskās darbības klases
Telaprevīrs 750 mg trīsreiz dienā (kobicistats 150 mg vienreiz dienā kombinācijā ar elvitegravīru)
ANTIBIOTISKI LĪDZEKĻI Klaritromicīns 500 mg divreiz dienā (atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā)

Mijiedarbība
Telaprevīra AUC ↔ Telaprevīra Cmax ↔ Telaprevīra Cmin ↔
Kobicistata AUC ↔ Kobicistata Cmax ↔ Kobicistata Cmin ↑232 %
Klaritromicīna AUC ↑94 % (↑75 %; ↑116 %) Klaritromicīna Cmax ↑50 % (↑32 %; ↑71 %) Klaritromicīna Cmin ↑160 % (↑135 %; ↑188 %)

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu
Jāapsver citu piemērotu antibiotisku līdzekļu lietošana.

14-OH klaritromicīns 14-OH klaritromicīna AUC ↓70 % (↓74 %; ↓66 %) 14-OH klaritromicīna Cmax ↓72 % (↓76 %; ↓67 %) 14-OH klaritromicīna Cmin ↓62 % (↓66 %; ↓58 %)

Atazanavīra AUC ↑28 % (↑16 %; ↑43 %) Atazanavīra Cmax ↔ 6 % (↓7 %; ↑20 %) Atazanavīra Cmin ↑91% (↑66%; ↑121%)

Klaritromicīns var palielināt atazanavīra un kobicistata koncentrāciju. Lietojot vienlaikus ar EVOTAZ, sagaidāma klaritromicīna kopējās iedarbības palielināšanās.

PRETDIABĒTA LĪDZEKĻI Metformīns

Mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibīcija ar atazanavīru un/vai kobicistatu un klaritromicīnu.

Kobicistats atgriezeniski inhibē MATE1, un, lietojot vienlaikus ar EVOTAZ, metformīna koncentrācija var palielināties.

EVOTAZ lietojošiem pacientiem ieteicama rūpīga novērošana un metformīna devas pielāgošana.

PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI
Ketokonazols 200 mg vienreiz dienā (atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā)

Nozīmīga ietekme uz atazanavīra koncentrāciju netika novērota.

17

Jāievēro piesardzība. Īpaši ieteikumi par devām, ketokonazolu vai itrakonazolu lietojot vienlaikus ar EVOTAZ,

Zāles pēc terapeitiskās darbības klases
Itrakonazols

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu

Tāpat kā ketokonazols, arī itrakonazols ir stiprs CYP3A4 inhibitors un tā substrāts.
Vienlaikus ar EVOTAZ lietojot ketokonazolu vai itrakonazolu, var palielināties ketokonazola, itrakonazola un/vai kobicistata koncentrācija.

nav pieejami. Ja nepieciešama vienlaicīga šo zāļu lietošana, ketokonazola vai itrakonazola dienas deva nedrīkst pārsniegt 200 mg.

Vorikonazols

Mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibīcija ar atazanavīru, kobicistatu un ketokonazolu vai itrakonazolu.
Ietekme nav zināma.

Flukonazols 200 mg vienreiz dienā (atazanavīrs 300 mg un ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā)

Atazanavīru/ritonavīru lietojot vienlaikus ar flukonazolu, atazanavīra un flukonazola koncentrācija nozīmīgi nemainījās.

Vorikonazolu nedrīkst lietot vienlaikus ar EVOTAZ, ja vien ieguvuma un riska attiecība neattaisno vorikonazola lietošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lietojot vienlaikus ar EVOTAZ, var būt nepieciešama klīniska novērošana.
Lietojot vienlaikus ar EVOTAZ, pacients klīniski jānovēro.

PRETPODAGRAS LĪDZEKĻI Kolhicīns

Lietojot vienlaikus ar kobicistatu, flukonazola koncentrācija var palielināties.
Lietojot vienlaikus ar EVOTAZ, kolhicīna koncentrācija plazmā var palielināties.

Mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibīcija ar atazanavīru un kobicistatu.

Pacienti ar nieru vai aknu darbības traucējumiem EVOTAZ nedrīkst lietot vienlaikus ar kolhicīnu.
Ieteicamā kolhicīna deva, lietojot to vienlaikus ar EVOTAZ, pacientiem bez nieru vai aknu darbības traucējumiem: pacientiem ar normālu nieru vai aknu darbību, ja nepieciešama ārstēšana ar EVOTAZ ir ieteicama kolhicīna devas samazināšana vai kolhicīna terapijas pārtraukšana.

PRETMIKOBAKTĒRIJU LĪDZEKĻI

18

Zāles pēc terapeitiskās darbības klases

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu

Rifabutīns 150 mg divreiz nedēļā (atazanavīrs 300 mg vienreiz dienā ar ritonavīru 100 mg veinreiz dienā)
Rifabutīns 150 mg katru otro dienu/ elvitegravīrs 150 mg vienreiz dienā/ kobicistats 150 mg vienreiz dienā

Rifabutīna AUC ↑48 % (↑19 %; ↑84 %)* Rifabutīna Cmax ↑149 % (↑103 %; ↑206 %)* Rifabutīna Cmin ↑40 % (↑5 %; ↑87 %)*
25-O-dezacetil-rifabutīna AUC ↑990 % (↑714 %; ↑1361 %)* 25-O-dezacetil-rifabutīna Cmax ↑677 % (↑513 %; ↑883 %)* 25-O-dezacetil-rifabutīna Cmin ↑1045 % (↑715 %; ↑1510 %)*
*Salīdzinot ar tikai rifabutīna lietošanu 150 mg vienreiz dienā. Kopējā rifabutīna un 25-O-dezacetil-rifabutīna AUC ↑119 % (↑78 %; ↑169 %). Kobicistats: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓66 %
Rifabutīns: AUC: ↔8 % Cmax: ↔9% Cmin: ↔6%
25-O-dezacetil-rifabutīns: AUC: ↑525% Cmax: ↑384% Cmin: ↑394%

EVOTAZ un rifabutīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Ja šādas kombinācijas lietošana ir nepieciešama, ieteicamā rifabutīna deva ir 150 mg 3 reizes nedēļā noteiktās dienās (piemēram, pirmdienā, trešdienā, piektdienā). Tā kā sagaidāma rifabutīna kopējās iedarbības palielināšanās, noteikti pastiprināti jākontrolē, vai pacientam nerodas ar rifabutīnu saistītas blakusparādības, arī neitropēnija un uveīts. Ja pacients nepanes 150 mg devu 3 reizes nedēļā, ieteicama turpmāka rifabutīna devas samazināšana līdz 150 mg divas reizes nedēļā noteiktās nedēļas dienās. Jāņem vērā, ka lietošana divas reizes nedēļā pa 150 mg var nenodrošināt vēlamo rifabutīna kopējo iedarbību, radot rifamicīna rezistences un terapijas neveiksmes risku. Jāņem vērā oficiālās vadlīnijas par atbilstošu tuberkulozes ārstēšanu HIV inficētiem pacientiem.

Rifampicīns 600 mg vienreiz dienā (atazanavīrs 300 mg vienreiz dienā kopā ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā)

Mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibīcija ar atazanavīru un kobicistatu.
Rifampicīns ir stiprs CYP3A4 inducētājs un pierādīts, ka tas izraisa atazanavīra AUC samazināšanos par 72 %, tādēļ iespējama virusoloģiska neveiksme un rezistences rašanās.

Mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inducēšana ar rifampicīnu. SKĀBES IZDALĪŠANOS SAMAZINOŠI LĪDZEKĻI
H2 receptora antagonisti
Bez tenofovīra

Rifampicīns būtiski samazina atazanavīra koncentrāciju plazmā, tādēļ var zust EVOTAZ terapeitiskā iedarbība un rasties rezistence pret atazanavīru. Rifampicīna un EVOTAZ kombinācija ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

19

Zāles pēc terapeitiskās darbības klases

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu

Famotidīns 20 mg divreiz dienā (atazanavīrs 300 mg/ ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā) pacientiem ar HIV infekciju

Atazanavīra AUC ↓18 % (↓25 %; ↑1 %) Atazanavīra Cmax ↓20% (↓32%; ↓7%) Atazanavīra Cmin ↔1% (↓16%; ↑18%)

Kopā ar tenofovīru DF 300 mg vienreiz dienā

Famotidīns 20 mg divreiz

Atazanavīra AUC ↓10% (↓18%; ↓2%)

dienā (atazanavīrs 300 mg/

Atazanavīra Cmax ↓9% (↓16%; ↓1%)

ritonavīrs 100 mg/ tenofovīrs DF Atazanavīra Cmin ↓19% (↓31%; ↓6%)

300 mg vienreiz dienā,

vienlaicīga lietošana)

Mijiedarbības mehānisms ir

atazanavīra šķīdības mazināšanās, jo

kuņģa pH pēc H2 blokatora lietošanas palielinās.

Pacientiem, kuri nelieto tenofovīru, EVOTAZ vienu reizi dienā kopā ar pārtiku jālieto vienlaicīgi ar un/vai vismaz 10 stundas pēc H2 receptora antagonista devas. H2 receptora antagonista deva nedrīkst pārsniegt devu, kas pielīdzināma famotidīnam 20 mg divreiz dienā.
Pacientiem, kuri lieto tenofovīru DF, nav ieteicams lietot EVOTAZ vienlaikus ar H2 receptora antagonistu.

Protonsūkņa inibitori
Omeprazols 40 mg vienreiz dienā (atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā, 2 stundas pēc omeprazola)

Atazanavīra AUC ↓94% (↓95%; ↓93%) Atazanavīra Cmax ↓96% (↓96%; ↓95%) Atazanavīra Cmin ↓95% (↓97%; ↓93%)

EVOTAZ lietošana vienlaikus ar protonsūkņa inhibitoriem nav ieteicama.

Omeprazols 40 mg vienreiz dienā (atazanavīrs 300 mg vienreiz dienā kopā ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā, 2 stundas pēc omeprazola)

Atazanavīra AUC ↓76% (↓78%; ↓73%) Atazanavīra Cmax ↓72% (↓76%; ↓68%) Atazanavīra Cmin ↓78% (↓81%; ↓74%)

Omeprazols 20 mg vienreiz dienā priekšpusdienā (atazanavīrs pa 300 mg vienreiz dienā kopā ar ritonavīru pa 100 mg vienreiz dienā pēcpusdienā, 12 stundas pēc omeprazola)
Antacīdi līdzekļi
Antacīdi līdzekļi un bufersistēmu saturošas zāles

Atazanavīra AUC ↓42% (↓66%; ↓25%) Atazanavīra Cmax ↓39% (↓64%; ↓19%) Atazanavīra Cmin ↓46% (↓59%; ↓29%)
Mijiedarbības mehānisms ir atazanavīra šķīdības mazināšanās, jo kuņģa pH pēc protonsūkņa inhibitora lietošanas palielinās.

Kuņģa pH palielināšanās sekas var būt samazināta atazanavīra koncentrācija plazmā, ja antacīdi, tostarp bufersistēmu saturošas zāles, tiek lietoti kopā ar EVOTAZ.
20

EVOTAZ jālieto 2 stundas pirms vai 1 stundu pēc antacīdā līdzekļa vai bufersistēmu saturošo zāļu lietošanas.

Zāles pēc terapeitiskās darbības klases

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu

ALFA 1-ADRENORECEPTORA ANTAGONISTI

Alfuzosīns

Iespējama alfuzosīna koncentrācijas palielināšanās, kas var izraisīt hipotensiju.

EVOTAZ lietošana vienlaikus ar alfuzosīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

ANTIKOAGULANTI Varfarīns
Rivaroksabāns

Mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibīcija ar atazanavīru un kobicistatu.

Lietošana vienlaikus ar EVOTAZ var palielināt varfarīna koncentrāciju plazmā.
Mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibīcija ar atazanavīru un kobicistatu.
EVOTAZ lietošana vienlaikus ar rivaroksabānu var palielināt rivaroksabāna kopējo iedarbību un izraisīt pastiprinātu asiņošanu.

Lietošana vienlaikus ar EVOTAZ var izraisīt būtisku un/vai dzīvībai bīstamu asiņošanu varfarīna kopējās iedarbības palielināšanās dēļ un nav tikusi pētīta. Ieteicams kontrolēt INR (starptautisko normalizēto attiecību).
No EVOTAZ un rivaroksabāna lietošanas vienlaikus ir jāizvairās.

Dabigatrāns

Mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 un P-gp inhibīcija ar kobicistatu. Lietojot vienlaikus ar EVOTAZ, var mainīties dabigatrāna koncentrācija.
Mijiedarbības mehānisms ir P-gp inhibīcija ar atazanavīru un kobicistatu.

Tikagrelors

EVOTAZ lietošana vienlaikus ar tikagreloru var palielināt šī antikoagulanta koncentrāciju.

Mijiedarbības mehānisms ir CYP3A un/vai P-glikoproteīna inhibīcija ar atazanavīru un kobicistatu.
PRETEPILEPSIJAS LĪDZEKĻI

Karbamazepīns Fenobarbitāls Fenitoīns

Sagaidāms, ka šie pretepilepsijas līdzekļi samazinās atazanavīra un/vai kobicistata koncentrāciju plazmā.

Mijiedarbības mehānisms ir CYP3A inducēšana ar pretepilepsijas līdzekli.
ANTIHISTAMĪNA LĪDZEKĻI

Dabigatrānu lietojot vienlaikus ar P-gp inhibitoriem, ieteicama klīniska kontrole.
Asinsreces tests palīdz atklāt pacientus, kuriem palielinātas dabigatrāna kopējās iedarbības dēļ ir lielāks asiņošanas risks. EVOTAZ lietošana vienlaikus ar tikagreloru ir kontrindicēta. Ieteicams lietot citus antitrombotiskus līdzekļus, kurus neietekmē CYP inhibīcija vai inducēšana (piemēram, prasugrelu) (skatīt 4.3. apakšpunktu).
EVOTAZ lietošana vienlaikus ar šiem pretepilepsijas līdzekļiem ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

21

Zāles pēc terapeitiskās darbības klases

Mijiedarbība

Astemizols

EVOTAZ nedrīkst lietot kombinācijā

Terfenadīns

ar zālēm, kas ir CYP3A4 substrāti un

kurām ir šaurs terapeitiskās darbības

spektrs.

PRETAUDZĒJU LĪDZEKĻI UN IMŪNSUPRESANTI

Pretaudzēju līdzekļi

Irinotekāns

Atazanavīrs inhibē UGT un var ietekmēt irinotekāna metabolismu, izraisot irinotekāna toksiskās iedarbības pastiprināšanos.

Dasatinibs Nilotinibs Vinblastīns Vinkristīns

Lietojot vienlaikus ar EVOTAZ, šo zāļu koncentrācija var palielināties.
Mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibīcija ar kobicistatu.

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu
EVOTAZ lietošana vienlaikus ar astemizolu un terfenadīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
EVOTAZ lietojot vienlaikus ar irinotekānu, rūpīgi jānovēro, vai pacientiem nerodas ar irinotekānu saistītās nevēlamas reakcijas. Lietojot vienlaikus ar EVOTAZ, šo zāļu koncentrācija var palielināties, tādēļ palielinās ar šīm pretvēža zālēm parasti saistīto blakusparādību rašanās iespēja.

Imūnsupresanti
Ciklosporīns Takrolīms Sirolīms

Lietojot vienlaikus ar EVOTAZ, šo imūnsupresantu koncentrācija var palielināties.
Mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibīcija ar atazanavīru un kobicistatu.

Lietojot vienlaikus ar EVOTAZ, ieteicams biežāk kontrolēt imūsupresīvo zāļu terapeitisko koncentrāciju.

ANTIPSIHOTISKIE LĪDZEKĻI

Pimozīds

Lietojot vienlaikus ar EVOTAZ, šo

Kvetiapīns

zāļu koncentrācija var palielināties.

Lurazidons

Mijiedarbības mehānisms ir CYP3A

inhibīcija ar atazanavīru un

kobicistatu.

SIRDS UN ASINSVADU SISTĒMAS LĪDZEKĻI

Antiaritmiskie līdzekļi

Dizopiramīds Flekainīds Meksiletīns Propafenons

Lietojot vienlaikus ar EVOTAZ, šo antiaritmisko līdzekļu koncentrācija var palielināties.
Mijiedarbības mehānisms ir CYP3A inhibīcija ar atazanavīru un kobicistatu.

Pimozīda, kvetiapīna vai lurazidona kombinācija ar EVOTAZ ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Lietošana vienlaikus ar EVOTAZ var izraisīt būtiskas un/vai dzīvībai bīstamas nevēlamas reakcijas. Lietojot šīs zāles vienlaikus ar EVOTAZ, jāievēro piesardzība un ieteicams kontrolēt to terapeitisko koncentrāciju.

22

Zāles pēc terapeitiskās darbības klases

Mijiedarbība

Amiodarons Dronedarons Hinidīns Sistēmisks lidokaīns

Lietojot vienlaikus ar EVOTAZ, šo antiaritmisko līdzekļu koncentrācija var palielināties.
Mijiedarbības mehānisms ir CYP3A inhibīcija ar atazanavīru un kobicistatu.

Digoksīns (0,5 mg viena deva)/ kobicistats (150 mg vairākas devas)

Lietojot vienlaikus ar EVOTAZ, digoksīna koncentrācija plazmā var palielināties.

Antihipertensīvie līdzekļi
Metoprolols Timolols

Digoksīns: AUC: ↔ Cmax: ↑41% Cmin: nav noteikta
Mijiedarbības mehānisms ir P-gp inhibīcija ar kobicistatu.
Lietojot vienlaikus ar EVOTAZ, beta blokatoru koncentrācija var palielināties.

Kalcija kanāla blokatori Bepridils

Mijiedarbības mehānisms ir CYP2D6 inhibīcija ar kobicistatu.
EVOTAZ nedrīkst lietot kombinācijā ar zālēm, kas ir CYP3A4 substrāti un kurām ir šaurs terapeitiskās darbības spektrs.

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu
Amiodaronam, dronedaronam, hinidīnam un sistēmiskam lidokaīnam ir šaurs terapeitiskās darbības spektrs, tādēļ to lietošana ir kontrindicēta, jo EVOTAZ var inhibēt CYP3A (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Lietojot vienlaikus ar kobicistatu, palielinās maksimālā digoksīna koncentrācija. Lietojot vienlaikus ar EVOTAZ, titrējiet digoksīna devu un kontrolējiet digoksīna koncentrāciju. Sākotnēji jāordinē mazākā digoksīna deva.
Lietojot vienlaikus ar EVOTAZ, ieteicama klīniska kontrole un var būt nepieciešama beta blokatora devas samazināšana.
Lietošana vienlaikus ar bepridilu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

23

Zāles pēc terapeitiskās darbības klases
Diltiazēms 180 mg vienreiz dienā (atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā)

Mijiedarbība
Diltiazēma AUC ↑125 % (↑109 %; ↑141 %) Diltiazēma Cmax ↑98 % (↑78 %; ↑119 %) Diltiazēma Cmin ↑142 % (↑114 %; ↑173 %)
Dezacetil-diltiazēma AUC ↑165 % (↑145 %; ↑187 %) Dezacetil-diltiazēma Cmax ↑172 % (↑144 %; ↑203 %) Dezacetil-diltiazēma Cmin ↑121 % (↑102 %; ↑142 %)

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu
Diltiazēmu lietojot vienlaikus ar EVOTAZ aktīvo vielu atazanavīru, palielinās diltiazēma un tā metabolīta dezacetil-diltiazēma kopējā iedarbība. Jāapsver diltiazēma sākumdevas mazināšana par 50 %, un ieteicama elektrokardiogrammas kontrole.

Nozīmīga ietekme uz atazanavīra koncentrāciju netika novērota. Maksimālais PR intervāls nepagarinājās, salīdzinot ar tikai atazanavīra lietošanu.

Amlodipīns Felodipīns Nikardipīns Nifedipīns
Verapamils

Mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibīcija ar atazanavīru un kobicistatu. Lietojot vienlaikus ar EVOTAZ, šo kalcija kanāla blokatoru koncentrācija var palielināties.
Mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibīcija ar atazanavīru un kobicistatu.

Endotelīna receptora antagonisti Bosentāns

Bosentāna lietošana vienlaikus ar kobicistatu var izraisīt kobicistata koncentrācijas palielināšanās plazmā.

Mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibīcija ar bosentānu.

Jāievēro piesardzība. Jāapsver kalcija kanāla blokatora devas titrēšana. Ieteicama elektrokardiogrammas kontrole.
Šīs zāles lietojot vienlaikus ar EVOTAZ, ieteicama klīniskās iedarbības un blakusparādību klīniskā kontrole.
Samazinoties kobicistata koncentrācijai plazmā, var samazināties arī atazanavīra koncentrācija plazmā, tādēļ var zust šo zāļu terapeitiskā iedarbība un veidoties rezistence.

KORTIKOSTEROĪDI

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

24

Zāles pēc terapeitiskās darbības klases Kortikosteroīdi, ko primāri metabolizē CYP3A (ieskaitot betametazonu, budezonīdu,flutikazonu, mometazonu, prednizonu, triamcinolonu).
ANTIDEPRESANTI Citi antidepresanti Trazodons

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu

Mijiedarbība nav pētīta ar nevienu no EVOTAZ sastāvdaļām.
Vienlaicīgi lietojot ar EVOTAZ, šo zāļu koncentrācija plazmā var palielināties, izraisot kortizola koncentrācijas samazināšanos serumā.

EVOTAZ un kortikosteroīdu vienlaicīga lietošana, ko metabolizē CYP3A (piem., flutikazona propionāts vai citi inhalējamie vai nazālie kortikosteroīdi), var palielināt kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības attīstības risku, tostarp Kušinga sindromu un virsnieru nomākumu.

Vienlaicīga zāļu ievadīšana ar CYP3A metabolizētiem kortikosteroīdiem nav ieteicama, ja vien potenciālais ieguvums pacientam neatsver risku, šādā gadījumā pacientiem nepieciešama kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības novērošana. Jāapsver alternatīvu kortikosteroīdu lietošana, kas ir mazāk atkarīgi no CYP3A metabolisma, piemēram, beklometazona intranazālās vai inhalējamās zāļu formas, jo īpaši lietojot ilgstoši.

Lietojot vienlaikus ar EVOTAZ, trazodona koncentrācija plazmā var palielināties.
Mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibīcija ar atazanavīru un kobicistatu.

Trazodonu lietojot vienlaikus ar EVOTAZ, kombinācija jālieto piesardzīgi un jāapsver mazāka trazodona deva.

25

Zāles pēc terapeitiskās darbības klases

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu

LĪDZEKĻI EREKTILĀS DISFUNKCIJAS ĀRSTĒŠANAI

PDE5 inhibitori

Sildenafils Tadalafils Vardenafils Avanafils

Sildenafilu, tadalafilu un vardenafilu metabolizē CYP3A4. Lietošana vienlaikus ar EVOTAZ var izarisīt PDE5 inhibitora koncentrācijas palielināšanos un ar PDE5 saistīto blakusparādību, tostarp hipotensijas, redzes traucējumu un priapisma, pastiprināšanos.

Mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibīcija ar atazanavīru un kobicistatu.

Pacienti jabrīdina par šīm iespējamām blakusparādībām, ja PDE5 inihibitori erektilās disfunkcijas ārstēšanai tiek lietoti vienlaikus ar EVOTAZ (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lietojot vienlaikus ar EVOTAZ, erektilās disfunkcijas ārstēšanai sildenafilu ieteicams lietot piesardzīgi mazākā devā pa 25 mg ik pēc 48 stundām; tadalafilu ieteicams lietot piesardzīgi mazākā devā pa 10 mg ik pēc 72 stundām; vardenafilu ieteicams lietot piesardzīgi mazākā devā, kas nepārsniedz 2,5 mg ik pēc 72 stundām.

Pastiprināti jākontrolē nevēlamas reakcijas.

Avanafila kombinācija ar EVOTAZ ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

AUGU LĪDZEKĻI
Divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum)

Sīkāku informāciju par EVOTAZ lietošanu vienlaikus ar sildenafilu skatīt arī šīs tabulas punktā LĪDZEKĻI PULMONĀLAS ARTERIĀLAS HIPERTENSIJAS ĀRSTĒŠANAI.

Asinszāli lietojot vienlaikus ar EVOTAZ, sagaidāma nozīmīga kobicistata un atazanavīra līmeņa pazemināšanās plazmā. Šo ietekmi var izraisīt CYP3A4 inducēšana. Pastāv terapeitiskās iedarbības zuduma un rezistences veidošanās risks pret atazanavīru (skatīt 4.3. apakšpunktu).

EVOTAZ lietošana vienlaikus ar zālēm, kas satur divšķautņu asinszāli, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

26

Zāles pēc terapeitiskās darbības klases

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu

HORMONĀLIE PRETAPAUGĻOŠANĀS LĪDZEKĻI

Progestīns/estrogēns

Etinilestradiolu un noretindronu saturošus kombinētos perorālos kontraceptīvos līdzekļus lietojot vienlaikus ar atazanavīru, palielinās etinilestradiola un noretindrona koncentrācija. Mijiedarbības mehānisms ir metabolisma inhibīcija ar atazanavīru.

No EVOTAZ lietošanas vienlaikus ar hormonālajiem pretapaugļošanās līdzekļiem jāizvairās. Ieteicama cita piemērota (nehormonāla), droša pretapaugļošanās metode.

Drospirenons/etinilestradiols 3 mg/0,02 mg reizes deva (atazanavīrs 300 mg vienreiz dienā kopā ar kobicistatu 150 mg vienreiz dienā)

Vienlaicīgas EVOTAZ lietošanas ietekme uz progestīnu un estrogēnu nav zināma. Drospirenona AUC: ↑ 130% Drospirenona Cmax: ↔ Drospirenona Cmin: nav aprēķināts
Etinilestradiola AUC: ↔ Etinilestradiola Cmax: ↔ Etinilestradiola Cmin: nav aprēķināts

HIPOLIPIDEMIZĒJOŠIE LĪDZEKĻI

HMG-CoA reduktāzes inhibitori

Simvastatīns Lovastatīns

Simvastatīna un lovastatīna metabolisms ir stipri atkarīgs no CYP3A4, tādēļ to lietošana vienlaikus ar EVOTAZ var izraisīt nozīmīgu koncentrācijas palielināšanos.

Atorvastatīns 10 mg reizes deva (atazanavīrs 300 mg vienreiz dienā kopā ar kobicistatu 150 mg vienreiz dienā)

Atorvastatīna AUC: ↑ 822% Atorvastatīna Cmax: ↑ 1785% Atorvastatīna Cmin: nav aprēķināts
Atazanavīra AUC ↓5% Atazanavīra Cmax ↓7% Atazanavīra Cmin ↓10%

Pravastatīns Fluvastatīns Pitavastatīns

Lai arī vienlaicīga lietošana nav pētīta, lietojot vienlaikus ar proteāzes inhibitoriem, iespējama pravastatīna vai fluvastatīna kopējās iedarbības palielināšanās. Pravastatīnu nemetabolizē CYP3A4. Fluvastatīnu daļēji metabolizē CYP2C9.

Pēc drospirenona/etinilestradiola un atazanavīra/kobicistata lietošanas pieaug drospirenona koncentrācija plazmā. Ja drospirenons/etinilestradiols tiek lietots vienlaikus ar atazanavīru/kobicistatu, iespējamās hiperkaliēmijas riska dēļ ieteicama klīniska uzraudzība.
Simvastatīna vai lovastatīna lietošana vienlaikus ar EVOTAZ ir kontrindicēta palielināta miopātijas, arī rabdomiolīzes, riska dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktu). Lietojot kopā ar atazanavīru/kobicistatu, atorvastatīna koncentrācija plazmā paaugstinās.
Atorvastatīna lietošana vienlaikus ar EVOTAZ nav ieteicama. Jāievēro piesardzība.

Lietojot vienlaikus ar EVOTAZ, var palielināties pitavastatīna koncentrācija plazmā.

27

Zāles pēc terapeitiskās darbības klases

Mijiedarbība

Rosuvastatīns (10 mg reizes deva) (atazanavīrs 300 mg vienreiz dienā kopā ar kobicistatu 150 mg vienreiz dienā)

Rosuvastatīna AUC: ↑ 242% Rosuvastatīna Cmax: ↑ 958% Rosuvastatīna Cmin: nav aprēķināts
Atazanavīra AUC: ↔ Atazanavīra Cmax:↔ Atazanavīra Cmin: ↑ 6%

INHALĒJAMI BETA AGONISTI

Salmeterols

Lietošana vienlaikus ar EVOTAZ var izraisīt salmeterola koncentrācijas palielināšanos un ar salmeterolu saistīto blakusparādību pastiprināšanos.

Mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibīcija ar atazanavīru un kobicistatu.
MELNĀ RUDZU GRAUDA ATVASINĀJUMI

Dihidroergotamīns

EVOTAZ nedrīkst lietot kombinācijā

Ergometrīns

ar zālēm, kas ir CYP3A4 substrāti un

Ergotamīns

kurām ir šaurs terapeitiskās darbības

Metilergonovīns

spektrs.

NEIROLEPTISKIE LĪDZEKĻI

Perfenazīns Risperidons Tioridazīns

Neiroleptisko līdzekļu lietošana vienlaikus ar EVOTAZ var izraisīt to koncentrācijas palielināšanos plazmā.

OPIOĪDIE LĪDZEKĻI

Mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 un/vai CYP2D6 inhibīcija ar atazanavīru un kobicistatu.

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu
Lietojot kopā ar atazanavīru/kobicistatu, rosuvastatīna koncentrācija plazmā paaugstinās.
Nepārsniegt 10 mg rosuvastatīna dienā, ja nepieciešams lietot vienlaikus ar citām zālēm. Ieteicama klīniskā drošuma (piem., miopātija) uzraudzība.
Salmeterola lietošana vienlaikus ar EVOTAZ nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
EVOTAZ lietošana vienlaikus ar šiem melnā rudzu grauda atvasinājumiem ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Lietojot vienlaikus ar EVOTAZ, var būt nepieciešama mazāka CYP3A vai CYP2D6 metabolizēto neiroleptisko līdzekļu deva.

28

Zāles pēc terapeitiskās darbības klases
Buprenorfīns, vienreiz dienā, stabila balstdeva (atazanavīrs 300 mg vienreiz dienā kopā ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā)

Mijiedarbība
Buprenorfīna AUC ↑67 % Buprenorfīna Cmax ↑37 % Buprenorfīna Cmin ↑69 %
Norbuprenorfīna AUC ↑105 % Norbuprenorfīna Cmax ↑61 % Norbuprenorfīna Cmin ↑101 %

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu
Lietojot vienlaikus, nepieciešama klīniska kontrole, vai nerodas sedācija un ietekme uz kognitīvām funkcijām. Var apsvērt mazāku buprenorfīna devu.

Mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 un UGT1A1 inhibīcija ar atazanavīru.

Buprenorfīns/ naloksons kombinācijā ar kobicistatu

Atazanavīra koncentrācija nozīmīgi nemainījās.
Buprenorfīna AUC: ↑35% Buprenorfīna Cmax: ↑66% Buprenorfīna Cmin: ↑12%

Naloksona AUC: ↓28% Naloksona Cmax: ↓28%

Mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4

inhibīcija ar kobicistatu.

Metadons, stabila balstdeva

Lietojot vienlaikus ar atazanavīru,

Metadonu lietojot vienlaikus ar

(atazanavīrs 400 mg vienreiz

netika novērota nozīmīga ietekme uz EVOTAZ, deva nav jāpielāgo.

dienā)

metadona koncentrāciju. Metadonu

lietojot vienlaikus ar EVOTAZ,

mijiedarbība nav gaidāma, jo pierādīts,

ka kobicistatam nav nozīmīgas

ietekmes uz metadona koncentrāciju.

LĪDZEKĻI PULMONĀLAS ARTERIĀLAS HIPERTENSIJAS ĀRSTĒŠANAI

PDE5 inhibitori

Sildenafils

Lietošana vienlaikus ar EVOTAZ var palielināt PDE5 inhibitora koncentrāciju un pastiprināt ar PDE5 inhibitoru saistītās blakusparādības.
Mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibīcija ar atazanavīru un kobicistatu.

Droša un efektīva sildenafila deva pulmonālās arteriālās hipertensijās ārstēšanā, ja tas tiek lietots vienlaikus ar EVOTAZ, nav noskaidrota. Sildenafila lietošana pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

29

Zāles pēc terapeitiskās darbības klases

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu

SEDATĪVI/MIEGA LĪDZEKĻI

Midazolāms

Midazolāmu un triazolāmu intensīvi EVOTAZ nedrīkst lietot

Triazolāms

metabolizē CYP3A4. Lietošana

vienlaikus ar triazolāmu vai

vienlaikus ar EVOTAZ var ievērojami iekšķīgi lietotu midazolāmu

palielināt šo benzodiazepīnu

(skatīt 4.3. apakšpunktu),

koncentrāciju. Pamatojoties uz datiem savukārt EVOTAZ un

par citiem CYP3A4 inhibitoriem,

parenterāla midazolāma

midazolāmu lietojot iekšķīgi,

vienlaicīgas lietošanas laikā

sagaidāma nozīmīgi lielāka tā

jāievēro piesardzība. EVOTAZ

koncentrācija plazmā. Dati par

vienlaikus ar parenterālu

parenterāla midazolāma lietošanu

midazolāmu drīkst lietot tikai

vienlaikus ar citiem proteāzes

intensīvās terapijas nodaļā (ITN)

inhibitoriem liecina, ka midazolāma vai līdzīgos apstākļos, kad

līmenis plazmā var paaugstināties

iespējama rūpīga klīniskā

3-4 reizes.

novērošana un atbilstoša

medicīniskā aprūpe, ja radies

elpošanas nomākums un/vai

ilgstoša sedācija. Jāapsver

midazolāma devas pielāgošana,

īpaši tad, ja tiek lietota vairāk

nekā viena midazolāma deva.

Buspirons

Lietojot vienlaikus ar EVOTAZ, šo

Šo sedatīvo/miega līdzekļu deva

Klorazepāts

sedatīvo/miega līdzekļu koncentrācija var būt jāmazina, un ieteicama

Diazepāms

var palielināties.

koncentrācijas kontrole.

Estazolāms

Flurazepāms

Mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4

Zolpidēms

inhibīcija ar kobicistatu.

GASTROINTESTINĀLĀ TRAKTA MOTORIKU VEICINOŠI LĪDZEKĻI

Cisaprīds

EVOTAZ nedrīkst lietot kombinācijā ar zālēm, kas ir CYP3A4 substrāti un kurām ir šaurs terapeitiskās darbības spektrs.

EVOTAZ lietošana vienlaikus ar cisaprīdu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība Dati par EVOTAZ lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Kobicistata un attiecīgi atazanavīra līmenis plazmā var ievērojami pazemināties grūtniecības laikā. Pētījumi ar dzīvniekiem, kas pierāda reproduktīvo toksicitāti, nav pietiekami (skatīt 5.3. apakšpunktu). EVOTAZ lietošanu grūtniecības laikā drīkst apsvērt tikai tad, ja ieguvums atsver potenciālo risku.

Atazanavīrs Dati par vidēju skaitu (300-1000 grūtniecības iznākumu) sieviešu grūtniecības laikā neuzrāda atazanavīra radītas malformācijas. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

30

Nav zināms, vai atazanavīra lietošana mātei grūtniecības laikā pastiprina fizioloģisko hiperbilirubinēmiju un izraisa kodoldzelti (kernicterus) jaundzimušajiem un zīdaiņiem. Pirmsdzemdību periodā jāapsver papildu novērošana.
Kobicistats Klīniskie dati par kobicistata lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti.
Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi, saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti Atazanavīrs, EVOTAZ aktīvā sastāvdaļa, ir atklāts cilvēka pienā. Nav zināms, vai kobicistats/tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka kobicistats/tā metabolīti izdalās pienā. Tā kā iespējama gan HIV transmisija, gan būtisku blakusparādību rašanās ar krūti barotiem zīdaiņiem, sievietēm jānorāda nebarot bērnu ar krūti EVOTAZ lietošanas laikā.
Fertilitāte Pētījumi par EVOTAZ ietekmi uz fertilitāti cilvēkiem nav veikti. Neklīniskos fertilitātes un agrīnas embrionālās attīstības pētījumos ar žurkām, atazanavīrs izraisīja pārošanās cikla izmaiņas, neietekmējot pārošanos vai fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Dati par kobicistata ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda kaitīgu kobicistata ietekmi uz fertilitāti.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
EVOTAZ neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Taču pacienti jāinformē, ka atazanavīru vai kobicistatu saturošu ārstēšanas shēmu lietošanas laikā ziņots par reiboņa rašanos (skatīt 4.8. apakšpunktu)
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Kopsavilkums par drošuma īpašībām EVOTAZ kopējais drošuma profils ir balstīts uz datiem no klīniskiem pētījumiem par atazanavīru vai atazanavīru, kas farmakokinētiski pastiprināts ar kobicistatu vai ritonavīru, un pēcreģistrācijas datiem.
Tā kā EVOTAZ satur atazanavīru un kobicistatu, var rasties blakusparādības, kas saistītas ar atsevišķām aktīvām vielām.
Klīniskā 3. fāzes pētījumā GS-US-216-0114 ar aktīvu kontrolgrupu, kurā 629 terapiju iepriekš nesaņēmuši pacienti lietoja vismaz vienu ar kobicistatu pastiprinātu atazanavīra devu (n = 344) vai ar ritonavīru pastiprinātu atazanavīra devu (n = 348) kopā ar citām antiretrovirālām zālēm, biežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības ar kobicistatu pastiprināta atazanavīra grupā 144 nedēļu laikā bija saistītas ar paaugstinātu bilirubīna līmeni (skatīt 2. tabulu).
No šiem 692 pacientiem 613 pacienti (300 atazanavīra un kobicistata grupā un 313 atazanavīra un ritonavīra grupā) un 496 pacienti (250 atazanavīra un kobicistata grupā un 246 atazanavīra un ritonavīra grupā) ārstēšanu saņēma vismaz attiecīgi 48 un 144 nedēļas.
Divos kontrolētos klīniskos pētījumos par kombinētu terapiju ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem, kuros 1 806 pieauguši pacienti lietoja atazanavīru 400 mg vienreiz dienā (1 151 pacienti, vidējais ilgums 52 nedēļas un maksimālais ilgums 152 nedēļas) vai ar 100 mg ritonavīra pastiprinātu 300 mg atazanavīra vienreiz dienā (655 pacienti, vidējais ilgums 96 nedēļas un maksimālais ilgums 108 nedēļas), biežāk ziņotās blakusparādības bija slikta dūša, caureja un dzelte. Vairumā gadījumu par dzelti ziņoja no dažām dienām līdz dažiem mēnešiem pēc ārstēšanas sākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
31

Pēcreģistrācijas novērošanas periodā tika ziņots par hronisku nieru slimību HIV inficētiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar atazanavīru gan kopā ar ritonavīru, gan bez tā. Plašs prospektīvs novērošanas pētījums liecina par saistību starp pieaugošu hroniskas nieru slimības biežumu un atazanavīra / ritonavīra saturošas lietošanas shēmas kumulatīvo iedarbību HIV inficētiem pacientiem ar sākotnēji normālu eGFR. Šī saistība tika novērota neatkarīgi no tenofovīra dizoproksila iedarbības. Visā ārstēšanas laikā jāveic regulāra pacientu nieru darbības kontrole (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Blakusparādību saraksts tabulā

Nevēlamās blakusparādības sagrupētas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100) un reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000). Katra sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības norādītas to būtiskuma samazināšanās secībā.

2. tabula. Kopsavilkums par blakusparādībām tabulā

Orgānu sistēmu

klasifikācija

Nevēlamās blakusparādības

Sastopamība

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk

paaugstināta jutība

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

pastiprināta ēstgriba

Retāk

ķermeņa masas samazināšanās, ķermeņa masas palielināšanās, anoreksija

Psihiskie traucējumi

Bieži

bezmiegs, patoloģiski sapņi

Retāk

depresija, miega traucējumi, dezorientācija, trauksme

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

galvassāpes, reibonis, miegainība, disgeizija

Retāk

perifēra neiropātija, sinkope, amnēzija

Acu bojājumi

ļoti bieži

acu dzelte

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk Reti

torsades de pointesa QTc pagarināšanāsa, tūska, sirdsklauves

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk

hipertensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk

aizdusa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

ļoti bieži

slikta dūša

Bieži

vemšana, caureja, dispepsija, vēdersāpes, vēdera uzpūšanās, flatulence,

sausa mute

Retāk

pankreatīts, gastrīts, aftozs stomatīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

ļoti bieži

dzelte

Bieži

hiperbilirubinēmija

Retāk Reti

hepatīts, holelitiāzea, holestāzea hepatosplenomegālija, holecistītsa

32

Orgānu sistēmu

klasifikācija

Nevēlamās blakusparādības

Sastopamība

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

izsitumi

Retāk

nieze, daudzformu eritēmaa,b, toksiski izsitumi uz ādasa,b, ar zāļu lietošanu

saistītu izsitumu sindroms ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem

(DRESS sindroms)a,b, angioneirotiskā tūskaa, nātrene, alopēcija

Reti

Stīvensa-Džonsona sindromsa,b, vezikobullozi izsitumi, ekzēma,

vazodilatācija

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk

mialģija, muskuļu atrofija, artralģija

Reti

miopātija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk

nefrolitiāzea, hematūrija, proteinūrija, polakiūrija, intersticiāls nefrīts, hroniska nieru slimībaa

Reti

nieru sāpes

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

Ginekomastija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

nogurums

Retāk

pireksija, astēnija, sāpes krūškurvī, savārgums

Reti

gaitas traucējumi

a Šīs nevēlamās blakusparādības tika atklātas pēcreģistrācijas uzraudzības laikā; taču to sastopamības biežums

tika aplēsts, pamatojoties uz statistiskiem aprēķiniem par kopējo atazanavīra iedarbībai (ar ritonavīru un bez tā)

pakļauto pacientu skaitu nejaušinātos kontrolētos un citos pieejamos klīniskos pētījumos (n = 2321). b Sīkāku informāciju skatīt apakšpunktā "Atsevišķu blakusparādību raksturojums".

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Imūnās reaktivācijas sindroms un autoimūni traucējumi HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu kombinētu pretretrovīrusu terapijas (CART) sākumā var rasties iekaisuma reakcija pret asimptomātiskām vai atlieku oportūniskām infekcijām. Ziņojumi ir saņemti arī par autoimūniem traucējumiem (piemēram, Greivsa slimību un autoimūnu hepatītu); taču laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šīs komplikācijas var rasties daudzus mēnešus pēc terapijas sākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Osteonekroze Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējušu HIV slimību vai ilgstošu kombinētu pretretrovīrusu terapiju (CART). Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Izsitumi un saistītie sindromi Izsitumi parasti ir viegli vai vidēji smagi makulopapulāri izsitumi uz ādas, kas rodas pirmās 3 nedēļās pēc atazanavīra lietošanas sākuma.

Saistībā ar atazanavīra lietošanu saņemti ziņojumi par Stīvensa-Džonsona sindromu (SDžS), daudzformu eritēmu (erythema multiforme), toksiskiem izsitumiem uz ādas un ar zāļu lietošanu saistītu izsitumu sindromu, kas norit ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS sindroms) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

33

Nieru darbības traucējumi Ir pierādīts, ka EVOTAZ aktīvā viela kobicistats samazina aprēķināto kreatinīna klīrensu, inhibējot kreatinīna tubulāro sekrēciju. Tikai ar kobicistata inhibējošo ietekmi saistītais kreatinīna līmeņa paaugstinājums serumā, salīdzinot ar tā vērtību pirms terapijas, parasti nepārsniedz 0,4 mg/dl.
Pētījumā GS-US-216-0114 aprēķinātā kreatinīna klīrensa samazinājums tika novērots jau agrīnā kobicistata terapijas posmā, bet pēc tam tas stabilizējās. Vidējās (± SN) pēc Kokrofta-Gola metodes aprēķinātā glomerulārās filtrācijas ātruma (aGFĀ) izmaiņas pēc 144 terapijas nedēļām bija -15,1 ± 16,5 ml/min ar kobicistatu pastiprināta atazanavīra plus emtricitabīna un tenofovīra DF fiksētu devu kombinācijas grupā un -8,0 ± 16,8 ml/min ar ritonavīru pastiprināta atazanavīra plus emtricitabīna un tenofovīra DF fiksētu devu kombinācijas grupā.
Ietekme uz aknām Pētījumā GS-US-216-0114 visās 144 terapijas nedēļās bieži radās hiperbilirubinēmija (> 1 x ANR): 97,7 % pacientu ar kobicistatu pastiprināta atazanavīra plus emtricitabīna un tenofovīra DF fiksētu devu kombinācijas grupā un 97,4 % pacientu ar ritonavīru pastiprināta atazanavīra plus emtricitabīna un tenofovīra DF fiksētu devu kombinācijas grupā. Taču kopējā bilirubīna līmeņa paaugstinājums > 2 x ANR ar kobicistatu pastiprināta atazanavīra grupā bija lielākam procentuālam daudzumam pacientu nekā ar ritonavīru pastiprināta atazanavīra grupā (attiecīgi 88,0 % un 80,9 %). Pētāmo zāļu pārtraukšanas biežums ar bilirubīna līmeni saistītu blakusparādību dēļ bija mazs, un abās grupās tas bija līdzīgs (4,9 % kobicistata pastiprinātā atazanavīra grupā un 4,0 % ar ritonavīru pastiprināta atazanavīra grupā). Alanīna aminotransferāzes vai aspartāta aminotransferāzes līmeņa paaugstinājums > 3 x ANR tika novērots 12,8 % pētāmo personu ar kobicistatu pastiprināta atazanavīra grupā un 9,0 % pētāmo personu ar ritonavīru pastiprināta atazanavīra grupā.
Novirzes laboratoriskajos izmeklējumos Biežāk ziņotās novirzes laboratoriskajos izmeklējumos pacientiem, kas lietoja atazanavīru un vienu vai vairākus NRTI, bija paaugstināts kopējā bilirubīna līmenis, par kuru tika ziņots galvenokārt kā par paaugstinātu netiešā (nekonjugētā) bilirubīna līmeni (1., 2., 3. vai 4. pakāpes paaugstinājums 87% pētāmo personu). Trešās vai 4. pakāpes kopējā bilirubīna līmeņa paaugstinājums tika novērots 37% pacientu (6% pacientu bija 4. pakāpes blakusparādība). Kopējā bilirubīna līmeņa 3.-4. pakāpes paaugstinājums bija 53 % iepriekš ārstēto pacientu, kas lietoja atazanavīru 300 mg vienreiz dienā un 100 mg ritonavīra vienreiz dienā vidēji 95 nedēļas. Kopējā bilurbīna līmeņa 3.-4. pakāpes paaugstinājums bija 48 % iepriekš neārstētu pacientu, kas lietoja atazanavīru 300 mg vienreiz dienā un 100 mg ritonavīra vienreiz dienā vidēji 96 nedēļas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Citas klīniski nozīmīgas (3. vai 4. pakāpes) laboratoriskās novirzes, par kādām tika ziņots ≥ 2 % atazanavīru un vienu vai vairākus NRTI lietojošo pacientu, bija paaugstināts kreatīnkināzes līmenis (7 %), paaugstināts alanīna aminotransferāzes/seruma glutamīna-piruvāta transamināzes līmenis (ALAT/SGTP) (5 %), mazs neitrofilu skaits (5 %), paaugstināts aspartāta aminotransferāzes/seruma glutamīna-oksālacetāta transamināzes (ASAT/SGOT) līmenis (3 %) un paaugstināts lipāzes līmenis (3 %).
Diviem procentiem atazanavīru lietojošo pacientu vienlaikus radās 3.-4. pakāpes ALAT/ASAT līmeņa un 3.-4. pakāpes kopējā bilirubīna līmeņa paaugstinājums.
Pediatriskā populācija Klīniskos pētījumos atazanavīra terapijas vidējais ilgums pediatriskiem pacientiem vecumā no 3 mēnešiem līdz mazāk nekā 18 gadiem bija 115 nedēļas. Šajos pētījumos novērotais kopējais drošuma profils bija līdzīgs drošuma īpašībām pieaugušajiem. Tika saņemti ziņojumi par asimptomātiskas pirmās pakāpes (23 %) un otrās pakāpes (1 %) atrioventrikulārās blokādes rašanos pediatriskiem pacientiem. Biežāk ziņotās laboratoriskās novirzes atazanavīru lietojošiem pediatriskiem pacientiem bija kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās (≥ 2,6 reizes ANR, 3.-4. pakāpe), kas radās 45 % pacientu.
34

Citas īpašas pacientu grupas Pacienti, kuriem vienlaikus ir B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusa infekcija No 1151 pacienta, kas lietoja atazanavīru 400 mg vienreiz dienā, 177 pacientiem vienlaikus bija infekcija ar hronisku B vai C hepatītu, un no 655 pacientiem, kas lietoja atazanavīru 300 mg vienreiz dienā kopā ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā, 97 pacientiem vienlaikus bija hroniska B vai C hepatīta infekcija. Vienlaikus inficētiem pacientiem bija lielāka paaugstināta aknu transamināžu līmeņa iespējamība pirms terapijas sākuma nekā pacientiem, kuriem vīrushepatīta nebija. Pacientiem ar vīrushepatītu un pacientiem, kuriem vīrushepatīta nebija, bilirubīna līmeņa paaugstinājuma sastopamība neatšķīrās. Ar terapiju saistīta hepatīta vai transamināzes līmeņa paaugstinājuma sastopamība vienlaikus ar hepatītu inficētiem pacientiem atazanavīra un salīdzināmo zāļu grupā bija līdzīga (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pacienti, kuriem vienlaikus ir hroniska B hepatīta vai C hepatīta vīrusa infekcija Pētījumā GS-US-216-0114, 3,6% pacientu bija pozitīvs B hepatīta vīrusa virsmas antigēns un 5,3% bija seropozitīvs C hepatīta vīruss. Pacientiem ar nozīmīgām aknu funkcijas rādītāju novirzēm parasti sākotnēji bija patoloģiski transamināžu (ASAT vai ALAT) rādītāji ar pamatā esošu hronisku vai akūtu B vai C hepatīta vienlaicīgu infekciju, vienlaicīgu hepatotoksisku zāļu (piemēram, izoniazīds) lietošanu, pārmērīgu alkohola lietošanu vai alkoholismu anamnēzē.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pieredze par akūtu EVOTAZ pārdozēšanu cilvēkam ir ierobežota.
EVOTAZ pārdozēšanas gadījumā nav īpaša antidota. Ja notikusi EVOTAZ pārdozēšana, jākontrolē, vai pacientam nerodas toksiskās izpausmes. Ārstēšanai jāietver vispārīgi balstterapijas pasākumi, tai skaitā vitālo pazīmju un EKG kontrole, kā arī pacienta klīniskā stāvokļa novērošana. Tā kā atazanavīrs un kobicistats tiek intensīvi metabolizēti aknās un ir stipri saistīti ar olbaltumvielām, maz ticams, ka dialīze ļaus izvadīt nozīmīgu daudzumu šo zāļu.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: Pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai; pretvīrusu līdzekļi HIV infekcijas ārstēšanai, kombinācijas. ATĶ kods: J05AR15.
Darbības mehānisms EVOTAZ ir pretvīrusu līdzekļa atazanavīra un tā farmakokinētiskā pastiprinātāja kobicistata fiksētu devu kombinācija.
Atazanavīrs Atazanavīrs ir azapeptīds, HIV-1 proteāzes inhibitors (PI). Šis savienojums specifiski inhibē vīrusam specifiskā vīrusa Gag-Pol proteīnu apstrādi ar HIV-1 inficētās šūnās, tā aizkavējot nobriedušu virionu veidošanos un citu šūnu inficēšanu.
Kobicistats Kobicistats ir selektīvs, uz mehānismu balstīts CYP3A apakšsaimes citohromu P450 inhibitors. CYP3A mediētā metabolisma inhibīcija ar kobicistatu pastiprina CYP3A substrātu, piemēram,
35

atazanavīra, kopējo sistēmisko iedarbību, ja to biopieejamība ir ierobežota un eliminācijas pusperiodu samazina no CYP3A atkarīgais metabolisms.

Pretvīrusu aktivitāte in vitro

Atazanavīrs Šūnu kultūrā atazanavīram piemīt anti-HIV-1 (visām pārbaudītajām grupām) un anti-HIV-2 aktivitāte.

Kobicistats Kobicistatam nav pretvīrusu aktivitātes.

Farmakodinamiskā iedarbība

Kobicistata ietekme uz atazanavīra farmakokinētiku EVOTAZ antiretrovirālo iedarbību nodrošina aktīvā viela atazanavīrs. Kobicistata kā atazanavīra farmakokinētiskā pastiprinātāja aktivitāte pierādīta farmakokinētiskos pētījumos. Šajos farmakokinētiskajos pētījumos 300 mg atazanavīra kopējā iedarbība pēc lietošanas kopā ar 150 mg kobicistata atbilda tā iedarbībai pēc pastiprinājuma ar 100 mg ritonavīra. EVOTAZ ir bioekvivalents 300 mg atazanavīra lietošanai vienreiz dienā kombinācijā ar 150 mg kobicistata vienreiz dienā, ja tie tiek vienlaikus lietoti kā atsevišķi līdzekļi (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Klīniskā efektivitāte un drošums

Terapiju iepriekš nelietojuši ar HIV-1 inficēti pacienti Atazanavīra un kobicistata drošums un efektivitāte ar HIV-1 inficētiem pacientiem tika vērtēta nejaušinātā, dubultmaskētā, ar aktīvu salīdzināmo terapiju kontrolētā 3. fāzes pētījumā GS-US-216-0114. Tajā piedalījās ar HIV-1 inficēti pacienti, kuriem sākotnējais aprēķinātais kreatinīna klīrenss pārsniedza 70 ml/min un kas iepriekš nebija saņēmuši terapiju (n = 692).

Pacienti tika nejaušināti iedalīti grupās attiecībā 1:1 vai nu atazanavīra 300 mg un kobicistata 150 mg lietošanai vienreiz dienā, vai arī atazanavīra 300 mg un ritonavīra 100 mg lietošanai vienreiz dienā, abas kombinācijas lietojot kopā ar nemainīgu pamatshēmu, kuru veidoja tenofovīra DF 300 mg un emtricitabīns 200 mg fiksētu devu kombinācijas tabletē. Nejaušinātā iedalīšana grupās tika stratificēta pēc HIV-1 RNS līmeņa skrīninga laikā (≤ 100 000 kopijas/ml vai > 100 000 kopijas/ml). Virusoloģiskās atbildes reakcijas biežums tika noteikts abās terapijas grupās, un virusoloģiskā atbildes reakcija tika definēta kā nenosakāma vīrusa slodze (< 50 HIV-1 RNS kopijas/ml). Terapijas sākumā bija zināma vīrusu jutība pret atazanavīru, emtricitabīnu un tenofovīru DF.

Demogrāfiskie dati un raksturlielumi pētījuma sākumā starp atazanavīra un kobicistata, atazanavīra un ritonavīra grupām bija līdzīgi. Vidējais pacienta vecums bija 36 gadi (diapazons: 19-70). Vidējais sākotnējais plazmas HIV-1 RNS bija 4,81 log10 kopijas/ml (diapazons: 3,21-6,44). Vidējais sākotnējais CD4 + šūnu skaits bija 352 šūnas/mm3 (diapazons: 1-1455) un 16,9% bija CD4 + šūnu skaits ≤200 šūnas/mm3. Ar sākotnējo vīrusu slodzi >100,000 kopijas/ml bija 39,7% pacientu. Terapijas galarezultāts pētījuma GS-US-216-0114 48. un 144. nedēļā ir sniegts 3. tabulā.

3. tabula. Nejaušinātās terapijas virusoloģiskais galarezultāts pētījumā GS-US-216-0114 pēc 48a un 144b nedēļām

Virusoloģiskā atbildes reakcija

48. nedēļa

Atazanavīrs Atazanavīrs

ar

ar ritonavīruf

kobicistatuf

(n = 348)

(n = 344)

85 %

87%

144. nedēlā

Atazanavīrs ar Atazanavīrs

kobicistatuf ar ritonavīruf

(n = 344)

(n = 348)

72%

74%

36

HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml
Atšķirība starp terapijas grupām
Virusoloģiska neveiksmec
Nav virusoloģisku datu 48. nedēļas vai 144. nedēļas loga perioda laikā
Pārtraukta pētāmo zāļu lietošana blakusparādības vai nāves dēļd
Pārtraukta pētāmo zāļu lietošana citu iemeslu dēļ un pēdējie pieejami dati par HIV-1 RNS <50 kopijas/mle
Nav datu loga perioda laikā, taču lieto pētāmās zāles

-2,2 %

(95 % TI = -7,4 %; 3,0 %)

6%

4%

9%

9%

6%

7%

3%

2%

0%

0%

-2,1%

(95 % TI = -8,7%; 4,5%)

8%

5%

20%

21%

11%

11%

8%

10%

<1%

<1%

A 48. nedēļas loga periods ir no 309. līdz 378. dienai (ieskaitot).

B 144. nedēļas loga periods ir no 967. līdz 1050. dienai (ieskaitot). C Ietvertas pētāmās personas, kurām 48. vai 144. nedēļas loga periodu laikā bija ≥ 50 kopijas/ml, pētāmās
personas, kas agri pārtrauca terapiju efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ, pētāmās personas, kas terapiju pārtrauca dēļ cita iemesla, kas nebija blakusparādība, nāves vai efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ un
kurām terapijas pārtraukšanas brīdī vīrusa slodze bija ≥ 50 kopijas/ml. D Ietverti pacienti, kas terapiju pārtrauca blakusparādības vai nāves dēļ jebkurā laika brīdī no 1. dienas līdz
loga periodam, ja tā rezultāts bija virusoloģisku datu trūkums noteiktā loga periodā. E Ietverti pacienti, kas terapiju pārtrauca dēļ cita iemesla, kas nebija blakusparādība, nāve vai efektivitātes
trūkums vai zudums, piemēram, atsauca piekrišanu dalībai pētījumā, zuda novērošanai.

F Plus pamatshēma ar emtricitabīna 200 mg un tenofovīra DF 300 mg fiksētās devas kombināciju.

Atazanavīrs ar kobicistatu un emtricitabīna un tenofovīra DF fiksētu devu kombinācija, panākot HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml, nebija pārāka par atazanavīru ar ritonavīru un emtricitabīna un tenofovīra DF fiksētu devu kombināciju.

Pētījumā GS-US-216-0114 vidējais CD4+ šūnu skaita palielinājums 48. un 144. nedēļā, salīdzinot ar pētījuma sākumu, bija attiecīgi 213 un 310 šūnas/mm3 pacientiem, kas lietoja atazanavīru ar kobicistatu, un attiecīgi 219 un 332 šūnas/mm3 pacientiem, kas lietoja atazanavīru ar ritonavīru.

Rezistence

EVOTAZ rezistences profilu nosaka atazanavīrs. Tā kā kobicistatam nepiemīt pretvīrusu aktivitātes, tas nerada nekādu HIV rezistences mutāciju izlasi.

Atazanavīrs Klīniskos pētījumos par nepastiprināta atazanavīra lietošanu antiretrovirālo terapiju iepriekš nelietojušiem pacientiem I50L substitūcija, dažreiz kombinācijā ar A71V mutāciju, ir atazanavīra rezistencei raksturīgā substitūcija. Rezistences pakāpe pret atazanavīru bija no 3,5 līdz 29 reizēm bez pierādījumiem par fenotipisku krustenisku rezistenci pret citiem PI. Sīkāku informāciju skatīt REYATAZ zāļu aprakstā.

Atazanavīrs kopā ar kobicistatu Dati par rezistences rašanos pret azatanavīru, kas pastiprināts ar kobicistatu, ir ierobežoti.

Analīzē par terapijas neveiksmi pētāmām personām, kas pētījumā GS-US-216-0114 līdz 144. nedēļai 300 mg atazanavīra lietoja kopā ar 150 mg kobicistata, analizējama informācija par genotipu no sapārotiem izolātiem, kas iegūti pirms terapijas sākuma un pēc terapijas neveiksmes, bija pieejama visiem 21 virusoloģiskas neveiksmes gadījumiem šajā grupā (6 %, 21/344). No 21 pētāmām personām
37

3 radās ar emtricitabīnu saistīta rezistences substitūcija M184V. Nevienai pētāmai personai neradās ar tenofovīru saistītā rezistences substitūcija K65R vai K70E vai jebkāda primāra, ar proteāzes inhibitoriem saistīta rezistences substitūcija. Atazanavīra 300 mg un ritonavīra 100 mg grupā novērtējami genotipa dati bija pieejami par visiem 19 virusoloģiskās neveiksmes gadījumiem (5 %, 19/348). No 19 pacientiem 1 pacientam attīstījās ar emtricitabīnu saistīta rezistences substitūcija M184V, ar tenofovīru vai proteāzes inhibitoriem saistīta rezistences substitūcija neradās.
Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt EVOTAZ pētījumu rezultātus par HIV-1 infekcijas ārstēšanu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Viena EVOTAZ tablete ir bioekvivalenta ar vienu atazanavīra kapsulu (300 mg) kopā ar vienu kobicistata tableti (150 mg) pēc vienas iekšķīgas devas lietošanas kopā ar vieglu maltīti klīniski veseliem brīvprātīgajiem (n = 62).
Turpmākie apgalvojumi atspoguļo atazanavīra un kobicistata kombinācijas vai EVOTAZ atsevišķo aktīvo vielu farmakokinētiskās īpašības.
Uzsūkšanās Klīniskā pētījumā, kurā ar HIV inficētām pētāmām personām (n = 22) bija jālieto atazanavīrs 300 mg ar kobicistatu 150 mg vienreiz dienā kopā ar pārtiku, atazanavīra līdzsvara Cmax, AUCtau un Ctau (vidējās vērtības SN) vērtības bija attiecīgi 3,9 ± 1,9 μg/ml, 46,1 ± 26,2 μg•h/ml un 0,80 ± 0,72 μg/ml. Kobicistata līdzsvara Cmax, AUCtau un Ctau (vidējā vērtība ± SN) vērtības bija attiecīgi 1,5 ± 0,5 μg/ml, 11,1 ± 4,5 μg•h/ml un 0,05 ± 0,07 μg/ml (n=22).
Pārtikas ietekme Vienas EVOTAZ devas lietošana kopā ar vieglu maltīti (336 kcal, 5,1 g tauku, 9,3 g olbaltumvielu) izraisīja atazanavīra Cmax palielināšanos par 42 %, atazanavīra AUC palielināšanos par 28 %, kobicistata Cmax palielināšanos par 31 % un kobicistata AUC palielināšanos par 24 %, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Vienas EVOTAZ devas lietošana ar treknu maltīti (1038 kcal, 59 g tauku, 37 g olbaltumvielu) izraisīja atazanavīra Cmax samazināšanos par 14 % un neietekmēja atazanavīra AUC vai kobicistata kopējo iedarbību (Cmax, AUC), salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Atazanavīra 24 stundu koncentrācija pēc treknas maltītes palielinājās par aptuveni 23 % aizkavētas uzsūkšanās dēļ; mediānais Tmax palielinājās no 2,0 līdz 3,5 stundām. Cmax un AUC pēc treknas maltītes samazinājās par 36% un attiecīgi par 25%, salīdzinot ar vieglu maltīti; tomēr 24 stundu atazanavīra koncentrācija bija līdzīga, EVOTAZ lietojot ar vieglu maltīti un treknu maltīti. Lai palielinātu biopieejamību, EVOTAZ jālieto kopā ar pārtiku.
Izkliede
Atazanavīrs Koncentrācijā no 100 līdz 10 000 ng/ml atazanavīrs aptuveni 86 % apmērā bija saistīts ar cilvēka seruma proteīniem. Atazanavīrs piesaistās alfa-1-skābajam glikoproteīnam (AAG) un albumīnam līdzīgā apmērā (89 % ar AAG un 86 % ar albumīnu, ja koncentrācija ir 1000 ng/ml). Vairāku devu pētījumā ar HIV inficētiem pacientiem, kas lietoja 400 mg atazanavīra vienreiz dienā ar vieglu maltīti 12 nedēļas, atazanavīru konstatēja cerebrospinālajā šķidrumā un sēklas šķidrumā.
Kobicistats Kobicistats ir 97-98 % apmērā saistīts ar cilvēka plazmas proteīniem, un vidējā attiecība starp zāļu koncentrāciju plazmā un asinīs bija 2.
Biotransformācija
38

Atazanavīrs Pētījumi, kuros piedalījās cilvēki, un in vitro pētījumi ar cilvēka aknu mikrosomām liecina, ka atazanavīru līdz oksidētiem metabolītiem metabolizē galvenokārt CYP3A4 izoenzīms. Metabolīti pēc tam tiek izvadīti ar žulti gan nesaistītā formā, gan kā glikuronēti metabolīti. Papildu mazāk nozīmīgi metabolisma ceļi ir N-dealkilēšana un hidrolīze. Raksturoti divi mazāk nozīmīgi atazanavīra metabolīti plazmā. Nevienam no metabolītiem nebija pretvīrusu aktivitātes in vitro.
Kobicistats Kobicistats tiek metabolizēts ar CYP3A (galvenais) un CYP2D6 (sekundārais) mediēto oksidāciju un netiek glikuronidēts. Pēc [14C]kobicistata iekšķīgas lietošanas 99 % radioaktivitātes plazmā bija nemainīts kobicistats. Zems metabolītu līmenis novērots urīnā un fēcēs, un tas neietekmē kobicistata CYP3A inhibējošo aktivitāti.
Eliminācija
Atazanavīrs Pēc vienas 400 mg [14C]atazanavīra devas 79 % radioaktivitātes konstatēja fēcēs un 13 % radioaktivitātes – urīnā. Aktīvā viela nemainītā formā veidoja apmēram 20 % lietotās devas fēcēs un 7 % lietotās devas urīnā. Pēc 2 nedēļu terapijas ar 800 mg vienreiz dienā vidēji 7 % devas tiek izvadīti neizmainītā veidā ar urīnu. Ar HIV inficētiem pieaugušajiem (n = 33, kombinēti pētījumi) atazanavīra dozēšanas intervālā vidējais eliminācijas pusperiods pēc 300 mg dienas devas kopā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā ar vieglu maltīti bija aptuveni 12 stundas līdzsvara koncentrācijā.
Kobicistats Pēc [14C]kobicistata iekšķīgas lietošanas 86 % un 8,2 % devas tika noteikti attiecīgi fēcēs un urīnā. Mediānais terminālais kobicistata eliminācijas pusperiods plazmā pēc tā lietošanas ir aptuveni 3-4 stundas.
Linearitāte/nelinearitāte
Atazanavīrs Atazanavīram raksturīga nelineāra farmakokinētika ar AUC un Cmax palielinājumu, kas ir lielāks nekā proporcionāli devai, devu diapazonā no 200 mg līdz 800 mg vienreiz dienā.
Kobicistats Kobicistata kopējā iedarbība ir nelineāra un lielāka nekā proporcionāli devai devu diapazonā no 50 mg līdz 400 mg, kas atbilst uz mehānismu balstītai CYP3A inhibīcijai.
Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi Atazanavīrs Klīniski veseliem brīvprātīgajiem atazanavīra nemainītās formas renālā eliminācija bija apmēram 7 % no lietotās devas. Farmakokinētikas dati par atazanavīra un kobicistata kombinācijas lietošanu pacientiem ar nieru mazspēju nav pieejami. Atazanavīra lietošana pētīta pieaugušiem pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (n = 20), ieskaitot pacientus, kuriem tiek veikta hemodialīze, vairāku devu pētījumā lietojot atazanavīru 400 mg vienreiz dienā. Lai gan šim pētījumam bija daži ierobežojumi (t.i., nesaistītās zāļu vielas koncentrācija netika pētīta), rezultāti liecināja, ka pacientiem, kuriem tika veikta hemodialīze, atazanavīra farmakokinētiskie raksturlielumi samazinājās par 3050 %, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Šī samazinājuma mehānisms nav zināms (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Kobicistats Kobicistata farmakokinētikas pētījums tika veikts ar HIV-1 neinficētām pētāmām personām ar smagiem nieru darbības traucējumiem (aprēķinātais kreatinīna klīrenss mazāks par 30 ml/min).
39

Pētāmām personām ar smagiem nieru darbības traucējumiem un klīniski veseliem brīvprātīgajiem netika novērotas būtiskas kobicistata farmakokinētikas atšķirības, kas atbilst kobicistata mazajam renālajam klīrensam.
Aknu funkciju traucējumi Atazanavīrs Atazanavīrs tiek metabolizēts un eliminēts galvenokārt aknās. Aknu funkciju traucējumu ietekme uz kopā ar kobicistatu lietota atazanavīra farmakokinētiku nav pētīta. Pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem sagaidāma kopā ar kobicistatu lietota atazanavīra koncentrācijas palielināšanās (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Kobicistats Kobicistats tiek metabolizēts un eliminēts galvenokārt aknās. Kobicistata farmakokinētikas pētījums tika veikts ar HIV-1 neinficētām pētāmām personām ar vidēji smagiem aknu funkciju traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh). Pētāmām personām ar vidēji smagiem aknu funkciju traucējumiem un klīniski veseliem brīvprātīgajiem netika novērotas klīniski būtiskas kobicistata farmakokinētikas atšķirības. Smagu aknu funkciju traucējumu (C klase pēc Child-Pugh) ietekme uz kobicistata farmakokinētiku nav pētīta.
Gados vecāki cilvēki Atazanavīra un kobicistata farmakokinētika monoterapijā vai kombinācijā gados vecākiem pacientiem (vecumā no 65 gadiem) nav pētīta.
Pediatriskā populācija Dati par atazanavīra un kobicistata farmakokinētiku pēc kombinācijas lietošanas pediatriskiem pacientiem nav pieejami.
Dzimums Atazanavīram vai kobicistatam nav atklātas klīniski būtiskas farmakokinētikas atšķirības atkarībā no lietotāja dzimuma.
Rase Atazanavīram vai kobicistatam nav atklātas klīniski būtiskas farmakokinētikas atšķirības atkarībā no lietotāja etniskās piederības.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atazanavīra un kobicistata 3 mēnešu kombinētās iekšķīgās toksicitātes pētījumā netika novērota toksikoloģiska mijiedarbība, jo nebija aditīvu vai sinerģisku toksisko reakciju. Salīdzinot ar savienojumu individuālās lietošanas profiliem, visas atrades varēja saistīt vai nu ar atazanavīru, vai arī ar kobicistatu.
Ex vivo farmakoloģiskā pētījumā izolētas trušu sirdis tika pakļautas atazanavīra, kobicistata vai atazanavīra un kobicistata kombinācijas ietekmei. Katrs savienojums individuāli ietekmēja kreisā kambara kontraktilitāti un izraisīja PR pagarinājumu koncentrācijā, kas bija vismaz 35 reizes lielāka par brīvā atazanavīra un kobicistata koncentrāciju pie ieteicamās cilvēka devas (RHD) Cmax. Lietojot kombinācijā, skaidra aditīva vai sinerģiska kardiovaskulāra ietekme netika novērota, ja atazanavīra un kobicistata koncentrācija bija vismaz 2 reizes lielāka nekā brīvā atazanavīra un kobicistata koncentrācija pie RHD Cmax.
Turpmākie apgalvojumi atspoguļo atsevišķu EVOTAZ aktīvo vielu preklīnisko drošuma pētījumu rezultātus.
Atazanavīrs
40

Atazanavīra atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar pelēm, žurkām un suņiem ar atazanavīru saistītā ietekme tika novērota aknās un izpaudās ar minimāla vai mērena bilirubīna un aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos serumā, hepatocelulāru vakuolizāciju un hipertrofiju, un tikai peļu mātītēm tika novērota aknu atsevišķo šūnu nekroze. Atazanavīra sistēmiskā iedarbība pelēm (tēviņiem), žurkām un suņiem devās, kas bija saistītas ar pārmaiņām aknās, bija vismaz ekvivalenta sistēmiskai iedarbībai cilvēkam pēc tā lietošanas pa 400 mg vienreiz dienā. Peļu mātītēm atazanavīra kopējā iedarbība devās, kas izraisīja aknu atsevišķo šūnu nekrozi, 12 reizes pārsniedza iedarbību cilvēkiem pēc atazanavīra lietošanas pa 400 mg vienreiz dienā. Holesterīna un glikozes līmenis serumā bija minimāli līdz mēreni paaugstināts žurkām, bet nebija paaugstināts pelēm un suņiem.
In vitro pētījumos atazanavīrs par 15 % inhibēja klonētus cilvēka sirds kālija kanālus (hERG) koncentrācijā (30 µM), kas 30 reizes pārsniedza zāļu brīvās frakcijas Cmax cilvēkam. Trušu Purkinjē šķiedru pētījumā līdzīgas atazanavīra koncentrācijas palielināja darbības potenciāla ilgumu (APD90) par 13 %. Elektrokardiogrāfiskas pārmaiņas (sinusa bradikardija, PR intervāla pagarināšanās, QT intervāla pagarināšanās un QRS kompleksa pagarināšanās) tika novērotas tikai sākotnējā 2 nedēļu perorālās toksicitātes pētījumā ar suņiem. Turpmākie 9 mēnešu perorālās toksicitātes pētījumi ar suņiem neuzrādīja ar zālēm saistītas elektrokardiogrāfiskas pārmaiņas. Šīs neklīniskās atrades klīniskā nozīme nav zināma. Iespējamo šo zāļu ietekmi uz sirdi cilvēkam nevar izslēgt (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pārdozēšanas gadījumā jāņem vērā PR pagarināšanās iespēja (skatīt 4.9. apakšpunktu).
Fertilitātes un agrīnās embrionālas attīstības pētījumā ar žurkām atazanavīrs mainīja estrogēno ciklu, neietekmējot dzīvnieku pārošanos un fertilitāti. Žurku un trušu mātītēm toksiskās devās teratogēnu ietekmi nenovēroja. Grūsniem trušiem makroskopiskus kuņģa un zarnu bojājumus novēroja mirušām vai mirstošām mātītēm pēc devām, kas 2 vai 4 reizes pārsniedza galīgajā embrionālās attīstības pētījumā izmantoto lielāko devu. Pirmsdzemdību un pēcdzemdību attīstības pētījums ar žurkām atklāja, ka mātītēm toksiskās devās atazanavīrs uz laiku aizkavēja masas palielināšanos pēcnācējiem. Sistēmiskā atazanavīra kopējā iedarbība devā, kas izraisīja toksicitāti mātītēm, bija vismaz vienāda vai nedaudz lielāka par kopējo iedarbību cilvēkam pēc atazanavīra lietošanas pa 400 mg vienreiz dienā.
Atazanavīram bija negatīva atrade Ames reverso mutāciju testā, taču tas ierosināja hromosomu aberāciju veidošanos in vitro gan metaboliskas aktivācijas apstākļos, gan bez tās. In vivo pētījumos ar žurkām atazanavīrs neierosināja mikrokodolu veidošanos kaulu smadzenēs, DNS bojājumus divpadsmitpirkstu zarnā („komētas” tests) vai neplānotu DNS reparāciju aknās, ja tā koncentrācija plazmā un audos pārsniedza klastogēnu koncentrāciju in vitro.
Atazanavīra ilgtermiņa kancerogenitātes pētījumos ar pelēm un žurkām palielināta labdabīgas aknu adenomas sastopamība tika novērota tikai peļu mātītēm. Palielinātā labdabīgas aknu adenomas sastopamība peļu mātītēm, domājams, radās sekundāri pēc citotoksiskām izmaiņām aknās, kas izpaudās ar atsevišķo šūnu nekrozi, un netiek uzskatīta par nozīmīgu cilvēkiem pēc paredzētās terapeitiskās kopējās iedarbības. Peļu tēviņiem un žurkām nebija tumorigēnas atrades.
Atazanavīrs pastiprināja liellopu radzenes apduļķojumu in vitro acs kairinājuma pētījumā, kas liecina, ka preparāts var būt kairinošs, tieši saskaroties ar aci.
Kobicistats Neklīniskos standartpētījumos iegūtie dati par atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam. Attīstības toksicitātes pētījumos ar žurkām un trušiem netika novērota teratogēna ietekme. Žurku augļu mugurkaula un krūškaula segmenta pārkaulošanās pārmaiņas tika novērotas devā, kas radīja nozīmīgu toksicitāti mātītei.
Ex vivo pētījumi ar trušiem un in vivo pētījumi ar suņiem liecina, ka kobicistatam ir zema spēja izraisīt QT pagarinājumu un ka tas var nedaudz pagarināt PR intervālu un samazināt kreisā kambara funkcijas
41

vidējā koncentrācijā, kas vismaz 10 reizes pārsniedz kopējo iedarbību cilvēkam pēc ieteicamās 150 mg dienas devas lietošanas.
Kobicistata ilgtermiņa kancerogenitātes pētījumā ar žurkām tika atklāts tumorigenitātes potenciāls, kas specifisks šai dzīvnieku sugai un tiek uzskatīts par nebūtisku cilvēkam. Ilgtermiņa kancerogenitātes pētījums ar žurkām neliecināja par kancerogēnas iedarbības potenciālu.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols mikrokristaliskā celuloze (E460(i)) kroskarmelozes nātrija sāls (E468) nātrija cietes glikolāts krospovidons (E1202) stearīnskābe (E570) magnija stearāts (E470b) hidrokipropilceluloze (E463) silīcija dioksīds (E551)
Apvalks hipromeloze (hidroksipropilmetilceluloze, E464) titāna dioksīds (E171) talks (E553b) triacetīns (E1518) sarkanais dzelzs oksīds (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem drošu polipropilēna vāciņu. Katrā pudelē ir 30 apvalkotās tabletes un silikagela desikants.
Pieejami šādi iepakojuma lielumi: kastītes, kurās ir 1 pudele ar 30 apvalkotajām tabletēm, un kastītes ar 90 (3 pudeles pa 30) apvalkotajām tabletēm.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
42

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Īrija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1025/001-002 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Pirmās reģistrācijas datums: 2015. gada 13. jūlijs. 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
43

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU
LIETOŠANU
44

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese BRISTOL MYERS SQUIBB S.R.L. LOC. FONTANA DEL CERASO, ANAGNI, 03012, Itālija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS  Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums sešu mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas. Turpmāk reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi atbilstoši Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstam (EURD sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un publicēts Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2 modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP. Papildināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā. Ja PADZ un atjaunotā RPP iesniegšanas termiņš sakrīt, abus minētos dokumentus var iesniegt vienlaicīgi.
45

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
46

A. MARĶĒJUMA TEKSTS 47

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA TEKSTS UZ KASTĪTES UN PUDELES ETIĶETE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS EVOTAZ 300 mg/150 mg apvalkotās tabletes atazanavirum/cobicistatum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 300 mg atazanavīra (sulfāta veidā) un 150 mg kobicistata.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkotās tabletes. 90 (3 pudeles pa 30) apvalkotās tabletes. 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
48

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1025/001 30 apvalkotās tabletes EU/1/15/1025/002 90 (3 pudeles pa 30) apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ evotaz
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: <NN>:
49

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA 50

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
EVOTAZ 300 mg/150 mg apvalkotās tabletes atazanavirum/cobicistatum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms šo zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.  Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.  Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.  Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.  Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir EVOTAZ un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms EVOTAZ lietošanas 3. Kā lietot EVOTAZ 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt EVOTAZ 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir EVOTAZ un kādam nolūkam to lieto
EVOTAZ satur divas aktīvās vielas:  atazanavīru, kas ir pretvīrusu (vai pretretrovīrusu) zāles. Tas ir viens no proteāzes
inhibitoriem. Šīs zāles kontrolē cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekciju, apstādinot proteīna ražošanu, kas nepieciešams, lai HIV varētu vairoties. Tas darbojas, samazinot HIV daudzumu ķermenī un tā stiprinot Jūsu imūnsistēmu. Tādējādi atazanavīrs mazina ar HIV saistīto slimību rašanās risku.  kobicistatu, kas ir pastiprinātājs (farmakokinētisks pastiprinātājs), kurš palīdz uzlabot atazanavīra iedarbību. Kobicistats tieši neietekmē HIV, bet paaugstina atazanavīra līmeni asinīs. Tas aizkavē atazanavīra noārdīšanos, tādēļ atazanavīrs var darboties ilgāk.
EVOTAZ var lietot pieaugušajiem no 18 gadu vecuma, kuri ir inficēti ar HIV vīrusu, kas izraisa iegūto imūndeficīta sindromu (AIDS). Parasti to lieto kombinācijā ar citām zālēm pret HIV, kas palīdz kontrolēt HIV infekciju. Ārsts pārrunās ar Jums, kura šo zāļu kombinācija ar EVOTAZ ir Jums piemērotākā.
2. Kas Jums jāzina pirms EVOTAZ lietošanas
Nelietojiet EVOTAZ šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija pret atazanavīru, kobicistatu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu
sastāvdaļu;  ja Jums ir vidēji smagi vai smagi aknu darbības traucējumi;  ja lietojat kādas no turpmāk norādītajām zālēm: skatīt arī Citas zāles un EVOTAZ
 rifampicīnu (antibiotisku līdzekli, ko lieto tuberkulozes ārstēšanai),  karbamazepīnu, fenobarbitālu un fenitoīnu (pretepilepsijas līdzekļi krampju novēršanai),  astemizolu vai terfenadīnu (bieži lieto alerģijas simptomu ārstēšanai, šīs zāles var būt
pieejamas bez receptes); cisaprīdu (zāles kuņģa sulas atviļņa ārstēšanai); pimozīdu 51

(šizofrēnijas ārstēšanai); amiodaronu, dronedaronu, hinidīnu, lidokaīnu (injekcijās) vai bepridilu (lieto sirdsdarbības ritma koriģēšanai); ergotamīnu, dihidroergotamīnu, ergonovīnu, ergometrīnu un metilergonovīnu (lieto galvassāpju ārstēšanai) un alfuzosīnu (lieto palielināta priekšdziedzera ārstēšanai);  kvetiapīnu (lieto šizofrēnijas, bipolāro traucējumu un depresijas ārstēšanai); lurazidonu (lieto šizofrēnijas ārstēšanai);  divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) saturošas zāles (augu valsts līdzeklis);  triazolāmu un iekšķīgi lietotu midazolāmu (lieto, lai atvieglotu iemigšanu un/vai mazinātu trauksmi);  simvastatīnu un lovastatīnu (lieto holesterīna līmeņa pazemināšanai asinīs);  avanafilu (lieto erektilās disfunkcijas ārstēšanai);  kolhicīnu (lieto podagras ārstēšanai), ja Jums ir nieru un/vai aknu darbības traucējumi;  tikagreloru (lieto trombu mazināšanai asinīs).  grazoprevīru saturošas zāles, tostarp elbasvīra/grazoprevīra fiksētas devas kombināciju un glekaprevīra/pibrentasvīra fiksētas devas kombināciju (lieto, lai ārstētu hronisku C hepatīta infekciju).
Nelietojiet sildenafilu kopā ar EVOTAZ, ja sildenafils tiek lietots pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai. Sildenafilu lieto arī erektilās disfunkcijas ārstēšanai. Pastāstiet ārstam, ja lietojat sidenafilu erektilās disfunkcijas ārstēšanai.
Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja kāds no iepriekš norādītajiem nosacījumiem attiecas uz Jums.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Dažiem cilvēkiem jābūt īpaši piesardzīgiem EVOTAZ lietošanas laikā. Pirms EVOTAZ lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
EVOTAZ neizārstē HIV infekciju. Jums arī turpmāk var rasties infekcijas vai citas slimības, kas saistītas ar HIV infekciju. Šo zāļu lietošanas laikā Jūs vēl arvien varat nodot HIV citiem cilvēkiem, lai arī efektīva pretretrovīrusu terapija šo risku mazina. Pārrunājiet ar ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas.
Pārliecinieties, ka Jūsu ārsts zina:  ja Jums ir aknu darbības traucējumi;  ja Jums rodas žultsakmeņu pazīmes vai simptomi (sāpes labajā pusē). Žultsakmeņi ziņoti
pacientiem, kas lietoja atazanavīru, EVOTAZ aktīvo vielu;  ja Jums ir A vai B tipa hemofilija;  ja Jums ir nieru darbības traucējumi vai nepieciešama hemodialīze. Ir ziņots, ka vienu no
EVOTAZ aktīvajām vielām – atazanavīru – lietojušiem pacientiem radušies nierakmeņi. Ja Jums rodas nierakmeņu izpausmes vai simptomi (sāpes sānos, asinis urīnā, sāpes urinēšanas laikā), nekavējoties par to informējiet ārstu;  ja Jūs lietojat perorālos kontraceptīvos līdzekļus, lai novērstu grūtniecību. Ja grūtniecības novēršanai Jūs pašlaik lietojat pretapaugļošanās līdzekļus iekšķīgi vai plākstera formā, Jums ir jālieto arī papildu vai atšķirīga veida pretapaugļošanās metode (piemēram, prezervatīvs).
Dažiem pacientiem ar ļoti progresējušu HIV infekciju (AIDS) un iepriekšēju oportūnisku infekciju, drīz pēc pretvīrusu zāļu lietošanas sākšanas var rasties iepriekšējo oportūnisko infekciju izraisīta iekaisuma pazīmes un simptomi. Uzskata, ka šos simptomus izraisa ķermeņa imūnās atbildes reakcijas uzlabošanās, kas tā ļauj ķermenim cīnīties pret infekcijām, kas iepriekš nebija pamanāmas. Ja ievērojat jebkādas infekcijas pazīmes, lūdzu, nekavējoties informējiet savu ārstu. Pēc HIV infekcijas ārstēšanai paredzēto zāļu lietošanas sākšanas bez oportūnistiskām infekcijām var rasties arī autoimūni traucējumi (stāvoklis, kad imūnā sistēma uzbrūk organisma veselajiem audiem). Autoimūnie traucējumi var rasties vairākus mēnešus pēc terapijas sākšanas. Ja ievērojat jebkādas infekcijas pazīmes vai citus simptomus, piemēram, muskuļu vājumu, vājumu, kas sākas plaukstās un pēdās, bet izplatās rumpja
52

virzienā, sirdsklauves, trīci vai hiperaktivitāti, lūdzu nekavējoties informējiet savu ārstu, lai saņemtu nepieciešamo ārstēšanu.
Dažiem pacientiem, kuri lieto kombinētās pretretrovīrusu terapijas līdzekļus, var rasties kaulu slimība, ko sauc par osteonekrozi (kaulaudu atmiršana, jo kaulaudi vairs netiek apasiņoti). Kombinētās pretretrovīrusu terapijas ilgums, kortikosteroīdu lietošana, alkohola patēriņš, smags imūnsistēmas nomākums, lielāks ķermeņa masas indekss var būt daži no daudzajiem šīs slimības riska faktoriem. Osteonekrozes pazīmes ir locītavu stīvums, smeldze un sāpes (īpaši gūžā, ceļgalos un plecos) un apgrūtinātas kustības. Ja novērojat kādus no šiem simptomiem, lūdzu informējiet savu ārstu.
Pacientiem, kas lieto EVOTAZ, ir radusies hiperbilirubinēmija (paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs). Tās pazīmes var būt viegla ādas un acu dzelte. Ja novērojat kādus no šiem simptomiem, lūdzu informējiet savu ārstu.
Pacientiem, kuri lieto EVOTAZ, var rasties būtiski izsitumi uz ādas, arī Stīvensa-Džonsona sindroms. Ja Jums rodas izsitumi, lūdzu nekavējoties informējiet savu ārstu.
EVOTAZ var ietekmēt nieru darbību.
Ja ievērojat izmaiņas sirdsdarbībā (sirds ritma izmaiņas), lūdzu informējiet savu ārstu.
Bērni un pusaudži Nedodiet šīs zāles bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam. EVOTAZ lietošana bērniem un pusaudžiem vēl nav pētīta.
Citas zāles un EVOTAZ
Jūs nedrīkstat lietot EVOTAZ kopā ar noteiktām zālēm. Tās ir norādītas punktā Nelietojiet EVOTAZ šādos gadījumos 2. punkta sākumā.
Ir vēl dažas citas zāles, kuras nedīkst lietot kopā ar EVOTAZ vai kurām var būt nepieciešamas lietošanas veida izmaiņas. Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Sevišķi svarīgi ir pieminēt šādas zāles:  ritonavīru vai kobicistatu (pastiprinošos līdzekļus) saturošas zāles;  citas zāles HIV infekcijas ārstēšanai (piemēram, indinavīru, didanozīnu, tenofovīra dizoproksilu,
tenofovīra alafenamīdu, efavirenzu, etravirīnu, nevirapīnu un maraviroku);  boceprevīru, simeprevīru un sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru (lieto, lai ārstētu C hepatītu);  sildenafilu, vardenafilu un tadalafilu (vīrieši lieto impotences [erektilās disfunkcijas] ārstēšanai);  perorālos kontraceptīvos līdzekļus (pretapaugļošanās tabletes);  jebkādas zāles kuņģa skābes izdalīšanās traucējumu ārstēšanai (piemēram, antacīdus līdzekļus,
H2 blokatorus, piemēram, famotidīnu, un protonu sūkņa inhibitorus, piemēram, omeprazolu);  dizopiramīdu, flekainīdu, meksiletīnu, propafenonu, digoksīnu, bosentānu, amplodipīnu,
felodipīnu, nikardipīnu, nifedipīnu, verapamilu, diltiazēmu, metoprololu un timololu (zāles asinsspiediena pazemināšanai, sirdsdarbības ātruma samazināšanai vai sirds ritma korekcijai);  atorvastatīnu, pravastatīnu, fluvastatīnu, pitavastatīnu un rosuvastatīnu (lieto holesterīna līmeņa pazemināšanai asinīs);  salmeterolu (lieto bronhiālās astmas ārstēšanai);  ciklosporīnu, takrolīmu un sirolīmu (zāles ķermeņa imūnsistēmas darbības mazināšanai);  dažas antibiotikas (rifabutīnu, klaritromicīnu);  ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu un flukonazolu (pretsēnīšu līdzekļi);  metformīnu (lieto 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai);  varfarīnu, rivaroksabānu un dabigatrānu (antikoagulanti, lieto asins trombu mazināšanai);  irinotekānu, dasatinibu, nilotinibu, vinblastīnu un vinkristīnu (lieto vēža ārstēšanai);  trazodonu (lieto depresijas ārstēšanai);  perfenazīnu, risperidonu, tioridazīnu, midazolāmu (ievadot ar injekciju), buspironu, klorazepātu, diazepāmu, estazolāmu, flurazepāmu un zolpidēmu (lieto nervu sistēmas slimību ārstēšanai);
53

 buprenorfīnu (lieto opioīdu atkarības un sāpju ārstēšanai).
Ir svarīgi pastāstīt savam ārstam, ja Jūs lietojat: Kortikosteroīdus, tai skaitā betametazonu, budezonīdu, flutikazonu, mometazonu, prednizonu, triamcinolonu. Šīs zāles lieto alerģiju, astmas, iekaisīgu zarnu slimību, acu iekaisuma, locītavu un muskuļu un citu iekaisīgu slimību ārstēšanai. Ja nav iespējams lietot alternatīvas zāles, šīs zāles drīkst lietot tikai tad, ja ir veikts medicīnisks izvērtējums un Jūsu ārsts rūpīgi uzrauga kortikosteroīdu izraisītās blakusparādības.
Grūtniecība un barošana ar krūti
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu. Ārsts ar Jums pārrunās EVOTAZ lietošanas iespējamo ieguvumu un radīto risku Jums un Jūsu bērnam.
Atazanavīrs, EVOTAZ aktīvā sastāvdaļa, izdalās cilvēka pienā. Nav zināms, vai kobicistats, otra EVOTAZ sastāvdaļa, izdalās cilvēka pienā, tomēr pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka tas izdalās pienā. Ja lietojat EVOTAZ, noteikti konsultējieties ar ārstu par bērna barošanu ar krūti. Pacientes nedrīkst barot bērnu ar krūti, ja lieto EVOTAZ. Ar HIV inficētām sievietēm iesaka nebarot bērnu ar krūti, jo vīruss var tikt nodots ar mātes pienu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Dažiem pacientiem EVOTAZ aktīvo vielu atazanavīra vai kobicistata lietošanas laikā radies reibonis. Ja Jums ir radies reibonis, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu.
3. Kā lietot EVOTAZ
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam. Tā Jūs varat būt pārliecināts, ka zāles būs pilnīgi iedarbīgas un mazināsies risks, ka HIV vīrusam radīsies rezistence pret ārstēšanu.
Ieteicamā EVOTAZ deva pieaugušajiem ir viena tablete dienā iekšķīgi un kopā ar pārtiku, kombinācijā ar citām zālēm pret HIV. Norijiet tableti veselu; to nedrīkst sasmalcināt vai sakošļāt.
Ja esat lietojis EVOTAZ vairāk, nekā noteikts Ja nejauši esat lietojis vairāk EVOTAZ, nekā to noteicis ārsts, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu vai tuvāko ārstniecības iestādi.
Ja esat aizmirsis lietot EVOTAZ Ja par aizmirstu EVOTAZ devu atceraties ne vēlāk par 12 stundām pēc paredzētā lietošanas laika, nekavējoties lietojiet to kopā ar pārtiku un tad lietojiet nākamo ieplānoto devu parastā laikā. Ja par aizmirstu EVOTAZ devu atceraties vēlāk nekā 12 stundas pēc ieplānotā lietošanas laika, nelietojiet aizmirsto devu. Nogaidiet un lietojiet nākamo devu parastajā laikā. Nedubultojiet nākamo devu. Ir svarīgi neizlaist nevienu EVOTAZ un pārējo zāļu pret HIV devas.
Ja pārtraucat lietot EVOTAZ Nepārtrauciet EVOTAZ lietošanu, pirms tam to nepārrunājot ar ārstu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Ārstējot HIV infekciju, ne vienmēr ir iespējams atšķirt EVOTAZ izraisītās blakusparādības no citu vienlaikus
54

lietoto zāļu izraisītajām blakusparādībām vai pašas HIV infekcijas komplikācijām. Tāpēc ir svarīgi informēt ārstu par jebkurām neparastām veselības pārmaiņām.
HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
EVOTAZ lietošanas laikā var rasties šādas blakusparādības.
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)  acu dzelte (acs baltās daļas dzelte, t.i. acis kļūst dzeltenas);  slikta dūša;  dzelte (kad āda un/vai acis kļūst dzeltenas).
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem)  pastiprināta ēstgriba, disgeizija (garšas sajūtas traucējumi), sausa mute;  galvassāpes, reibonis;  bezmiegs (grūtības iemigt), patoloģiski sapņi, miegainība;  vemšana, caureja, vēdersāpes (sāpes vai diskomforts vēderā), dispepsija (gremošanas traucējumi),
uzpūties vēders,gāzu izdalīšanās;  hiperbilirubinēmija (paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs);  izsitumi;  nespēks (ārkārtīgs nogurums).
Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem)  torsade de pointes (dzīvībai bīstama, neregulāra sirdsdarbība);  paaugstināta jutība (alerģiska reakcija);  anoreksija (ēstgribas zudums), ķermeņa masas zudums, ķermeņa masas palielināšanās;  depresija, trauksme, miega traucējumi;  dezorientācija, amnēzija (atmiņas zudums);  perifēra neiropātija (roku un kāju nejutība, vājums, tirpšana vai sāpes);  sinkope (ģībonis), hipertensija (paaugstināts asinsspiediens);  aizdusa (elpas trūkums);  pankreatīts (aizkuņģa dziedzera iekaisums), gastrīts (kuņģa iekaisums), aftozs stomatīts (čūlas
mutes dobumā un aukstumpumpas);  hepatīts (aknu iekaisums);  angioneirotiskā tūska (smaga ādas un citu audu pietūkšana, visbiežāk ap lūpām vai acīm);  nātrene (niezoši izsitumi), alopēcija (neparasta matu izkrišana), nieze;  muskuļu atrofija (muskuļu samazināšanās), artralģija (locītavu sāpes), mialģija (muskuļu sāpes);  nefrolitiāze (nierakmeņu veidošanās), intersticiāls nefrīts (nieres iekaisums), hematūrija (asinis
urīnā), proteinūrija (pārāk daudz proteīnu urīnā), polakiūrija (biežāka urinēšana), hroniska nieru slimība (ietekme uz nieru darbību);  ginekomastija (krūts dziedzeru palielināšanās vīriešiem);  sāpes krūškurvī, savārgums (vispārējas saslimšanas sajūta), drudzis;  astēnija (neparasts nogurums vai vājums);  smagi izteikti izsitumi uz ādas (alerģiskas reakcijas, tostarp izsitumi, paaugstināta temperatūra, paaugstināts aknu enzīmu līmenis asinīs, ko atklāj asins izmeklējumos, palielināts noteiktu leikocītu skaits [eozinofilija] un/vai palielināti limfmezgli) (skatīt 2. punktu);  žultspūšļa traucējumi (žultsakmeņi un žultspūšļa iekaisums).
Reti (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem)  QTc intervāla pagarinājums (neregulāra sirdsdarbība);  gaitas traucējumi (patoloģiska gaita);  tūska (pietūkums), sirdsklauves (ātra vai neregulāra sirdsdarbība);  hepatosplenomegālija (palielinātas aknas un liesa);
55

 vezikobullozi izsitumi (redzama šķidruma uzkrāšanās zem ādas), ekzēma (izsitumi uz ādas), vazodilatācija (asinsvadu paplašināšanās);
 Stīvensa-Džonsona sindroms (alerģiska reakcija, kas izpaužas ar smagi izteiktiem izsitumiem uz ādas, augstu temperatūru un palielinātiem limfmezgliem) (skatīt 2. punktu);
 miopātija (muskuļu sāpes, muskuļu jutīgums vai vājums, kas nav saistīts ar fizisku slodzi);  nieru sāpes.
Cilvēkiem, kuriem jau ir A vai B tipa hemofīlija, var pastiprināties asiņošana.
Ir ziņots par neierastu sirds ritmu pacientiem, kas lieto atazanavīru saturošas zāļu kombinācijas.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.* Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5. Kā uzglabāt EVOTAZ
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz etiķetes un kastītes pēc "Derīgs līdz:". Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko EVOTAZ satur  Aktīvās vielas ir atazanavīrs un kobicistats. Katra apvalkotā tablete satur 300 mg atazanavīra
(sulfāta veidā) un 150 mg kobicistata.  Citas sastāvdaļas ir:
Tabletes kodols - mikrokristāliskā celuloze (E460(i)), kroskarmelozes nātrija sāls (E468), nātrija cietes glikolāts, krospovidons (E1202), stearīnskābe (E570), magnija stearāts (E470b), hidroksipropilceluloze (E463), silīcija dioksīds (E551). Apvalks - hipromeloze (hidroksipropilmetilceluloze, E464), titāna dioksīds (E171), talks (E553b), triacetīns (E1518), sarkanais dzelzs oksīds (E172).

EVOTAZ ārējais izskats un iepakojums EVOTAZ tabletes ir sārtas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, kuru aptuvenie izmēri ir 19 mm x 10,4 mm un kurām vienā pusē iegravēts uzraksts "3641", bet otra puse ir gluda.

EVOTAZ apvalkotās tabletes ir pieejamas pudelēs pa 30 tabletēm. Pieejami šādi iepakojuma lielumi: kastītes, kurās ir 1 pudele ar 30 apvalkotajām tabletēm, un kastītes ar 90 (3 pudeles pa 30) apvalkotajām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi valstī var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Ražotājs Bristol-Myers Squibb S.r.l.
56

Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Īrija

Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Itālija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

Belgique/België/Belgien N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Lietuva Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. Tel: + 370 5 2790 762

България

Luxembourg/Luxemburg

Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A.

Teл.: + 359 800 12 400

Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Česká republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 420 221 016 111

Magyarország Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. Tel.: + 36 1 301 9700

Danmark Bristol-Myers Squibb Tlf: + 45 45 93 05 06

Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Tel: + 49 89 121 42-0

Nederland Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: + 31 (0)30 300 2222

Eesti

Norge

Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. Bristol-Myers Squibb Norway Ltd

Tel: + 372 6827 400

Tlf: + 47 67 55 53 50

Ελλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. Τηλ: + 30 210 6074300

Österreich Bristol-Myers Squibb GesmbH Tel: + 43 1 60 14 30

España BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00

Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP. Z O.O. Tel.: + 48 22 5796666

France Bristol-Myers Squibb SARL Tél: + 33 (0)810 410 500
Hrvatska Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. TEL: +385 (1) 2078-508
Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc Tel: + 353 (0)1 483 3625

Portugal Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00
România Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. Tel: + 40 (0)21 272 16 00
Slovenija Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 386 1 236 47 00

57

Ísland Vistor hf. Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 421 2 59298411

Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61

Suomi/Finland Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab Puh/Tel: + 358 9 251 21 230

Κύπρος BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. Τηλ: + 357 800 92666

Sverige Bristol-Myers Squibb AB Tel: + 46 8 704 71 00

Latvija

United Kingdom

Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd

Tel: + 371 67 50 21 85

Tel: + 44 (0800) 731 1736

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

58