Atazanavir Mylan

Kapsula, cietā

Atazanavir Mylan

ABPE pudele, N90
Atazanavirum

UZMANĪBU!
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
Zāļu produkta identifikators

EU/1/16/1091/010

Zāļu reģistrācijas numurs

EU/1/16/1091/010

Ražotājs

McDermott Laboratories Ltd, Ireland; Mylan BV, Netherlands; Mylan Hungary Kft., Hungary

Zāļu reģ. apliecības izd. datums

22-AUG-16

Reģ. apliecības derīguma termiņš

Uz neierobežotu laiku

Zāļu izsniegšanas kārtība

Recepšu zāles

Zāļu stiprums/koncentrācija

300 mg

Zāļu forma

Kapsula, cietā

Lietošana bērniem

Ir apstiprināta

Reģ. apliecības īpašnieks, valsts

Mylan S.A.S, France

Informācija atjaunota

03.09.2019 14:58

Papildus informācija

Latvijas Zāļu reģistrs

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Atazanavir Mylan 150 mg cietās kapsulas Atazanavir Mylan 200 mg cietās kapsulas Atazanavir Mylan 300 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS 150 mg kapsulas Katra kapsula satur 150 mg atazanavīra (sulfāta veidā) (Atazanavirum). 200 mg kapsulas Katra kapsula satur 200 mg atazanavīra (sulfāta veidā) (Atazanavirum). 300 mg kapsulas Katra kapsula satur 300 mg atazanavīra (sulfāta veidā) (Atazanavirum). Palīgviela(-as) ar zināmu iedarbību: 150 mg kapsulas Katra kapsula satur 84 mg laktozes monohidrāta 200 mg kapsulas Katra kapsula satur 112 mg laktozes monohidrāta 300 mg kapsulas Katra kapsula satur 168 mg laktozes monohidrāta Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Cietās kapsulas. 150 mg kapsulas Atazanavir Mylan 150 mg kapsulas ir zaļganzilas un zilas necaurspīdīgas želatīna kapsulas ar cietu apvalku, pildītas ar baltu līdz gaiši dzeltenu pulveri, un to garums ir aptuveni 19,3 mm. Kapsulām uz vāciņa un uz korpusa virs uzraksta “AR150” ar melnu tinti aksiāli ir uzdrukāts vārds “MYLAN”. 200 mg kapsulas Atazanavir Mylan 200 mg kapsulas ir zilas un zaļganzilas necaurspīdīgas želatīna kapsulas ar cietu apvalku, pildītas ar baltu līdz gaiši dzeltenu pulveri, un to garums ir aptuveni 21,4 mm. Kapsulām uz vāciņa un uz korpusa virs uzraksta “AR200” ar melnu tinti aksiāli ir uzdrukāts vārds “MYLAN”.
2

300 mg kapsulas
Atazanavir Mylan 300 mg kapsulas ir sarkanas un zaļganzilas necaurspīdīgas želatīna kapsulas ar cietu apvalku, pildītas ar baltu līdz gaiši dzeltenu pulveri, un to garums ir aptuveni 23,5 mm. Kapsulām uz vāciņa un uz korpusa virs uzraksta “AR300” ar melnu tinti aksiāli ir uzdrukāts vārds “MYLAN”.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Atazanavir Mylan, lietotas vienlaicīgi ar mazās devās nozīmētu ritonavīru, ir indicētas HIV-1 inficētiem pieaugušiem pacientiem un pediatrijas pacientiem no 6 gadu vecuma kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pamatojoties uz pieejamiem viroloģiskiem un klīniskiem datiem par pieaugušiem pacientiem, nevar
sagaidīt guvumu slimniekiem, kam ir rezistenti celmi pret vairākiem proteāzes inhibitoriem ( 4 PI mutācijas).

Atazanavir Mylan izvēli pieaugušiem un pediatrijas pacientiem, kuri agrāk jau saņēmuši terapiju, jāpamato ar individuāliem rezistences izmeklēšanas datiem un slimnieka ārstēšanas anamnēzi (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapiju uzsāk ārsts, kam ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.

Devas

Pieaugušajiem: Atazanavīra kapsulu ieteicamā deva ir 300 mg vienreiz dienā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā vienlaicīgi ar ēdienu. Ritonavīrs tiek izmantots atazanavīra farmakokinētikas sekmēšanai (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu). (Skatīt arī 4.4. apakšpunktā Ritonavīra izņemšana no lietošanas shēmas tikai saskaņā ar stingriem nosacījumiem).

Pediatrijas pacientiem (vecumā no 6 līdz 18 gadiem, kuri sver vismaz 15 kg): Atazanavīra kapsulu deva pediatrijas pacientiem ir atkarīga no ķermeņa masas kā parādīts 1 tabulā, un tā nedrīkst pārsniegt ieteicamo devu pieaugušajiem. Atazanavir Mylan kapsulas jālieto vienlaicīgi ar ritonavīru un ēdienu.

1. Tabula: Atazanavir Mylan kapsulu devas pediatrijas pacientiem (vecumā no 6 līdz

18 gadiem, kuri sver vismaz 15 kg) vienlaicīgi ar ritonavīru

Ķermeņa masa (kg)

Atazanavir Mylan deva vienreiz dienā

ritonavīra deva vienreiz dienāa

15 līdz 35

200 mg

100 mg

vismaz 35

300 mg

100 mg

a Ritonavīra kapsulas, tabletes vai šķīdums iekšķīgai lietošanai.

Pediatriski pacienti (vismaz trīs mēnešus veci, kuri sver vismaz 5 kg): Vismaz trīs mēnešus veciem pediatriskiem pacientiem ar ķermeņa masu vismaz 5 kg var būt pieejamas citas šo zāļu formas (skatīt attiecīgo alternatīvo zāļu formu zāļu aprakstu). Tiklīdz pacienti spēj norīt kapsulas ir ieteicama citu zāļu formu aizstāšana ar kapsulām.

Vienu zāļu formu aizstājot ar citu, var būt nepieciešams nomainīt devu. Skatīt tabulu par attiecīgās zāļu formas devām (skatīt zāļu aprakstu).

3

Īpašās grupas
Nieru darbības traucējumi Devas pielāgošana nav nepieciešama. Atazanavir Mylan vienlaicīgi ar ritonavīru nav ieteicams lietot pacientiem, kuriem veic hemodialīzi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu.).
Aknu darbības traucējumi Atazanavīrs vienlaicīgi ar ritonavīru nav pētīts slimniekiem ar aknu darbības traucējumiem. Slimniekiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem Atazanavir Mylan vienlaicīgi ar ritonavīru jālieto piesardzīgi. Slimniekiem vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem Atazanavir Mylan vienlaicīgi ar ritonavīru nedrīkst lietot (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Gadījumos, ja ritonavīrs tiek izņemts no sākotnējās ieteicamās ritonavīra pastiprinātās lietošanas shēmas (skatīt 4.4. apakšpunktu), atazanavīru nepastiprinātā veidā varētu turpināt lietot pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem 400 mg devā, un pacienti, kuriem attīstījušies vidēji smagi aknu darbības traucējumi, to var lietot samazinātu devu 300 mg vienreiz dienā vienlaicīgi ar ēdienu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Nepastiprinātu atazanavīru nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.
Grūtniecība un pēcdzemdību periods
Grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī 300 mg atazanavīra vienlaicīgi ar 100 mg ritonavīra var nenodrošināt pietiekamu atazanavīra iedarbības intensitāti, īpaši tad, kad atazanavīra aktivitāti vai visas shēmas efektivitāti var mazināt rezistence pret zālēm. Tā kā pieejamo datu apjoms ir ierobežots, un grūtniecības laikā preparāta iedarbība dažādām pacientēm atšķiras, var būt jāapsver nepieciešamība izmantot zāļu terapeitiskās efektivitātes kontroles metodes, lai nodrošinātu atbilstošu iedarbības intensitāti.
Ja atazanavīrs tiek lietots vienlaikus ar zālēm, par kurām zināms, ka tās vājina atazanavīra iedarbības intensitāti (piemēram, tenofovīra disoproksilu vai H2-receptoru antagonistiem), ir iespējams, ka tā iedarbība būs vēl vājāka.
 Ja jālieto tenofovīra disoproksils vai H2 receptoru antagonists, var apsvērt iespēju atazanavīra devu palielināt līdz 400 mg, to lietojot vienlaicīgi ar 100 mg ritonavīra, vienlaikus kontrolējot zāļu terapeitisko efektivitāti (skatīt 4.6. un 5.2. apakšpunktu).
 Lietot atazanavīra un ritonavīra kombināciju pacientēm, kuras jau saņem gan tenofovīra disoproksilu, gan H2 receptoru antagonistu, nav ieteicams.
(Skatīt 4.4. apakšpunktā Ritonavīra izņemšana no lietošanas shēmas tikai saskaņā ar stingriem nosacījumiem).
Pēcdzemdību periodā Pēc otrajā un trešajā trimestrī iespējamās atazanavīra iedarbības intensitātes samazināšanās pirmajos divos mēnešos pēc dzemdībām atazanavīra iedarbības intensitāte var palielināties (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ pacientes tūlīt pēc dzemdībām rūpīgi jānovēro attiecībā uz iespējamām blakusparādībām.
Šajā laikā uz pacientēm, kurām nesen bijušas dzemdības, attiecas tie paši ieteikumi par devām, kas uz sievietēm, kuras nav bijušas grūtnieces, tostarp tām, kuras vienlaikus ir lietojušas zāles, par kurām zināms, ka tās ietekmē atazanavīra iedarbības intensitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Pediatriski pacienti līdz triju mēnešu vecumam Drošības dēļ Atazanavir Mylan nedrīkst lietot triju mēnešu vecumu nesasniegušiem bērniem, īpaši tādēļ, ka ir iespējams kernikteruss.
4

Lietošanas veids
Iekšķīgi. Kapsulas jānorij veselas.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Atazanavir Mylan ir kontrindicēts pacientiem ar smagu aknu mazspēju (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Atazanavir Mylan ar ritonavīru ir kontrindicēts pacientiem ar vidēji smagu aknu mazspēju (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Lietošana vienlaikus ar simvastatīnu vai lovastatīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietošana kombinācijā ar rifampicīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietošana kombinācijā ar PDE5 inhibitoru sildenafilu (tikai tad, ja tas tiek lietots plaušu artēriju hipertensijas (PAH) ārstēšanai; skatīt 4.5. apakšpunktu). Informāciju par sildenafila kombinācijas izmantošanu erektīlās disfunkcijas ārstēšanai skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktā.
Lietošana kombinācijā ar zālēm, kas ir citohroma P450 CYP3A4 izoformas substrāti un kam ir šaurs terapeitiskās darbības diapazons (piemēram, kvetiapīns, lurazidons, alfuzosīns, astemizols, terfenadīns, cisaprīds, pimozīds, hinidīns, bepridils, triazolāms, midazolāms perorāli (par piesardzību, lietojot midazolāmu parenterāli, skatīt 4.5. apakšpunktu) un melnā rudzu grauda alkaloīdi, sevišķi ergotamīns, dihidroergotamīns, ergonovīns, metilergonovīns) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietošana kombinācijā ar grazoprevīru saturošām zālēm, tostarp elbasvīra/grazoprevīra fiksētas devas kombināciju (lieto, lai ārstētu hronisku C hepatīta infekciju) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietošana kombinācijā ar asinszāles preparātiem (Hypericum perforatum) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.
Atazanavīra vienlaikus lietošana ar ritonavīra devu virs 100 mg vienreiz dienā nav klīniski pētīta. Ritonavīra lielāku devu lietošana var mainīt atazanavīra drošumu (kardiāli efekti, hiperbilirubinēmija), tāpēc nav ieteicams to darīt. Tikai tad, kad atazanavīrs ar ritonavīru tiek nozīmēti vienlaicīgi ar efavirenzu, var apdomāt jautājumu par ritonavīra devas palielināšanu līdz 200 mg vienreiz dienā. Šādā gadījumā jānodrošina rūpīga klīniskā uzraudzība (skatīt zemāk "Mijiedarbība ar citām zālēm").
Pacientiem ar blakusslimībām
Aknu darbības traucējumi Atazanavīrs tiek metabolizēts galvenokārt aknās, paaugstinātu koncentrāciju plazmā novēroja pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu). Atazanavīra lietošanas drošums un efektivitāte nav noskaidrota pacientiem ar izteiktiem aknu funkcijas traucējumiem. Paaugstināts smagu un potenciāli fatālu aknu blakusparādību risks ir pacientiem ar hronisku hepatītu B vai C, kuri saņem kombinētu antiretrovirālu terapiju. Gadījumā, ja pacients saņem vienlaikus arī antivirālu terapiju pret hepatītu B vai C, ir jāņem vērā svarīgā informācija arī šajos zāļu aprakstos (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem ar jau esošiem aknu darbības traucējumiem, tostarp hronisku aktīvu hepatītu, biežāk novēro aknu darbības traucējumus kombinētas antiretrovirālas terapijas laikā, un jāveic aknu darbības
5

kontrole atbilstoši pieņemtām prakses prasībām. Ja šādiem slimniekiem novēro aknu slimības paasināšanos, nepieciešams apsvērt preparāta lietošanas pārtraukšanu vai atcelšanu.
Nieru darbības traucējumi Devas pielāgošana nav nepieciešama pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Tomēr pacientiem, kuriem veic hemodialīzi, Atazanavir Mylan nav ieteicams lietot (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
QT intervāla pagarināšanās Klīniskos pētījumos ar atazanavīru tika novērota devas atkarīga asimptomātiska PR intervāla pagarināšanās. Jāievēro piesardzība ar zālēm, par kurām zināms, ka tās izraisa PR intervāla pagarināšanos. Slimniekiem ar jau esošiem sirds vadīšanas traucējumiem (II pakāpes vai augstāku atrioventrikulāro vai kompleksu Hisa kūlīša blokādi), Atazanavir Mylan jālieto piesardzīgi un tikai tad, ja ieguvums atsver risku (skatīt 5.1. apakšpunktu). Jāievēro īpaša piesardzība, izrakstot Atazanavir Mylan kombinācijā ar zālēm, kuras potenciāli var pagarināt QT intervālu un/vai pacientiem ar esošiem riska faktoriem (bradikardija, iedzimts pagarināts QT, elektrolītu līdzsvara traucējumi (skatīt 4.8. un 5.3. apakšpunktu)).
Pacienti ar hemofiliju Ir ziņots par asiņošanas pastiprināšanos, tostarp spontānām ādas hematomām un hemartrozēm, A un B tipa hemofilijas slimniekiem, ko ārstēja ar proteāzes inhibitoriem. Dažiem pacientiem tika dots papildus VIII faktors. Vairāk nekā pusei šo gadījumu ārstēšanu ar proteāzes inhibitoriem turpināja vai atsāka, ja ārstēšana bija pārtraukta. Ir doma par cēlonisku sakarību, lai gan šādas iedarbes mehānisms nav izpētīts. Hemofilijas slimniekiem jāzina, ka iespējama asiņošanas pastiprināšanās.
Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi
Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.
Klīniskos pētījumos novērots, ka atazanavīrs (ar vai bez ritonavīra) rada mazāk izteiktus lipīdu vielmaiņas traucējumus nekā salīdzināmās zāles.
Hiperbilirubinēmija
Slimniekiem, kas saņēma atazanavīru, novērota pārejoša netiešā (nekonjugētā) bilirubīna paaugstināšanās sakarā ar UDP-glikuronoziltransferāzes (UGT) inhibīciju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu transferāžu paaugstināšanās gadījumos līdz ar bilirubīna paaugstināšanos slimniekiem, kuri saņem Atazanavir Mylan, jādomā arī par iespējamu alternatīvu etioloģiju. Ja pacients nevar samierināties ar dzelti vai sklēru dzelti, jādomā par alternatīvu antiretrovirālu terapiju Atazanavir Mylan vietā. Nav ieteicams samazināt atazanavīra devas, jo tādēļ var zust terapeitiskā efektivitāte un attīstīties rezistence.
Arī indinavīra terapija ir saistīta ar netiešā (nekonjugētā) bilirubīna paaugstināšanos sakarā ar UGT inhibīciju. Atazanavīra un indinavīra kombinēta terapija nav pētīta un tos ordinēt vienlaikus nav ieteicams (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Ritonavīra izņemšana no shēmas tikai saskaņā ar stingriem nosacījumiem
Ieteicamā standarta terapija ir ar ritonavīru pastiprināta atazanavīra lietošana, nodrošinot optimālus farmakokinētiskos parametrus un viroloģiskās supresijas līmeni.
6

Ritonavīra izņemšana no atazanavīra pastiprinātās lietošanas shēmas nav ieteicama, bet to var apsvērt pieaugušiem pacientiem ar 400 mg devu vienreiz dienā vienlaicīgi ar ēdienu tikai šādos kombinētos ierobežojošos apstākļos:  ja iepriekš nav bijušas viroloģiskās neveiksmes,  ja ir nenosakāma virālā slodze pēdējo 6 mēnešu laikā, lietojot pašreizējo shēmu  ja vīrusa celmi nenodrošina HIV rezistenci, kas saistās ar mutācijām (RAMS), lietojot pašreizējo
shēmu.
Atazanavīra lietošanu bez ritonavīra nebūtu jāapsver pacientiem, kas tiek ārstēti ar pamatshēmu, kura sastāv no tenofovīra disoproksila un citām vienlaikus lietotām zālēm, kas samazina atazanavīra biopieejamību (skatīt 4.5. apakšpunktā Ritonavīra izņemšana no ieteicamās atazanavīra pastiprinātās shēmas), vai potenciāli sarežģītas līdzestības gadījumā.
Atazanavīru bez ritonavīra nedrīkst lietot grūtnieces, ņemot vērā pamatotās aizdomas par suboptimālu ietekmi uz mātes infekciju un vertikālo transmisiju.
Holelitiāze
Slimniekiem, kas saņēma atazanavīru, novērota holelitiāze (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažiem pacientiem bija nepieciešama hospitalizācija, lai veiktu papildu ārstēšanu, un dažiem bija komplikācijas. Ja parādās holelitiāzes pazīmes vai simptomi, jāapsver ārstēšanas pagaidu pārtraukšana vai izbeigšana.
Hroniska nieru slimība
Pēcreģistrācijas novērošanas laikā ziņots par hronisku nieru slimību HIV inficētiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar atazanavīru vienlaikus ar ritonavīru vai bez tā. Plašs prospektīvs novērošanas pētījums liecina par saistību starp hroniskas nieru slimības biežuma pieaugumu un atazanavīra/ritonavīra saturošas terapijas lietošanas kumulatīvo iedarbību HIV inficētiem pacientiem ar sākotnēji normālu eGFR. Šī saistība tika novērota neatkarīgi no tenofovīra disoproksila iedarbības. Visā terapijas laikā pacientiem jāveic pastāvīga nieru funkcijas kontrole (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Nefrolitiāze
Slimniekiem, kas saņēma atazanavīru, novērota nefrolitiāze (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažiem pacientiem bija nepieciešama hospitalizācija, lai veiktu papildu ārstēšanu, un dažiem bija komplikācijas. Dažos gadījumos nefrolitiāze tika saistīta ar akūtiem nieru darbības traucējumiem vai nieru mazspēju. Ja parādās nefrolitiāzes pazīmes vai simptomi, jāapsver ārstēšanas pagaidu pārtraukšana vai izbeigšana.
Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms
HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis jirovecii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana. Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos, tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks, un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.
7

Osteonekroze
Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.
Izsitumi un saistītie sindromi
Izsitumi parasti ir viegli līdz vidēji izteikti makulopapulāri izsitumi uz ādas, kas rodas pirmajās 3 nedēļās pēc atazanavīra terapijas sākuma.
Ir ziņots par Stīvensa-Džonsona sindromu (SDžS), erythema multiforme, toksiskiem izsitumiem uz ādas un ar zāļu lietošanu saistītu izsitumu sindromu, kas norit ar eozinofīliju un sistēmiskajiem simptomiem (DRESS sindroms), pacientiem, kuri lietojuši atazanavīru. Pacienti jāinformē par ādas reakciju pazīmēm un simptomiem, un viņi rūpīgi jānovēro, lai konstatētu, vai nerodas ādas reakcijas. Ja rodas izteikti izsitumi, atazanavīra lietošana jāpārtrauc.
Labākos rezultātus šādu reakciju ārstēšanā ļauj sasniegt agrīna diagnostika un visu aizdomas radošo zāļu lietošanas pārtraukšana. Ja pacientam saistībā ar atazanavīra lietošanu radies SDžS vai DRESS, atazanavīra lietošanu nedrīkst atsākt.
Mijiedarbība ar citām zālēm
Atazanavir Mylan kombinēta lietošana ar atorvastatīnu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Atazanavir Mylan kombinēta lietošana ar nevirapīnu vai efavirenzu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja nepieciešama Atazanavir Mylan vienlaicīga lietošana ar NNRTI, jāizvērtē gan Atazanavir Mylan, gan ritonavīra devas palielināšana uz attiecīgi 400 mg un 200 mg kombinācijā ar efavirenzu, nodrošinot rūpīgu klīnisku uzraudzību.
Atazanavīru metabolizē galvenokārt CYP3A4. Atazanavir Mylan kombinēt ar zālēm, kas inducē CYP3A4, nav ieteicams (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
PDE5 inhibitori, kurus lieto erektīlās disfunkcijas ārstēšanai: īpaša piesardzība jāievēro, nozīmējot PDE5-inhibitorus (sildenafilu, tadalafilu vai vardenafilu) erektīlās disfunkcijas ārstēšanai pacientiem, kuri saņem Atazanavir Mylan. Atazanavir Mylan lietošana kombinācijā ar šīm zālēm var ievērojami palielināt to koncentrāciju, kā rezultātā var rasties tādas ar PDE5 saistītas blakusparādības kā hipotensija, redzes izmaiņas un priapisms (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Vorikonazola un Atazanavir Mylan kombinēta lietošana ar ritonavīru nav ieteicama, ja vien ieguvuma/riska izvērtējums nepamato vorikonazola lietošanu.
Vairumam pacientu ir paredzama vorikonazola un atazanavīra iedarbības intensitātes samazināšanās. Nelielam skaitam pacientu bez funkcionējošas CYP2C19 alēles ir paredzams, ka ievērojami palielināsies vorikonazola iedarbības intensitāte (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Nav ieteicams vienlaikus lietot Atazanavir Mylan/ritonavīru un flutikazonu vai citus glikokortikoīdus, kas tiek metabolizēti ar CYP3A4, izņemot gadījumus, kad varbūtējais terapeitiskais guvums ir lielāks par kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības izraisīto risku, ieskaitot Kušinga sindromu un virsnieru nomākumu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
8

Vienlaicīga Atazanavir Mylan un salmeterola lietošana var izraisīt ar salmeterola lietošanu saistīto kardiovaskulāro blakusparādību pieaugumu. Nav ieteicams vienlaikus lietot Atazanavir Mylan un salmeterolu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Atazanavīra absorbcija var samazināties gadījumos, kad kuņģa pH līmenis, neatkarīgi no iemesla, ir palielināts.
Vienlaicīga Atazanavir Mylan un protonu sūkņa inhibitoru lietošana nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja Atazanavir Mylan nozīmēšana kopā ar protonu sūkņa inhibitoriem ir neizbēgama, ir ieteicama rūpīga pacientu uzraudzīšana kombinācijā ar atazanavīra devas palielināšanu līdz 400 mg kopā ar 100 mg ritonavīra; protonu sūkņa inhibitoru deva nedrīkst pārsniegt devu salīdzināmu ar 20 mg omeprazola.
Atazanavīra kombinēta lietošana ar citiem hormonāliem kontracepcijas līdzekļiem vai progestogēnu saturošiem orāliem kontracepcijas līdzekļiem, izņemot norgestimātu vai noretindronu, nav pētīta, tādēļ no tās jāizvairās (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Drošums Asimptomātiska PR intervāla pagarināšanās bija biežāk sastopama pediatrijas pacientiem nekā pieaugušajiem. Ir ziņojumi par asimptomātisku I un II pakāpes atrioventrikulāro blokādi pediatrijas pacientiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Jāievēro piesardzība, lietojot zāles, kuras izraisa PR intervāla pagarināšanos. Pediatrijas pacientiem ar jau esošiem sirds vadīšanas traucējumiem (II pakāpes vai augstāku atrioventrikulāro vai kompleksu Hisa kūlīša blokādi), Atazanavir Mylan jālieto piesardzīgi un tikai tad, ja ieguvums atsver risku. Balstoties uz iegūtajiem klīniskajiem datiem (piem., bradikardija), ieteicams uzraudzīt pacientu sirds darbību.
Efektivitāte Atazanavīrs/ritonavīrs nav efektīvs vīrusu celmos, kuriem ir vairākas rezistences mutācijas.
Palīgviela
Laktoze Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesamību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Ja atazanavīru lieto vienlaikus ar ritonavīru, dominē ritonavīra metabolisko mijiedarbību raksturojums, jo tas ir stiprāks CYP3A4 inhibitors nekā atazanavīrs. Pirms Atazanavir Mylan un ritonavīra terapijas uzsākšanas jāiepazīstas ar ritonavīra zāļu aprakstu.
Atazanavīrs tiek metabolizēts aknās ar CYP3A4. Tas inhibē CYP3A4. Tāpēc Atazanavir Mylan lietošana ir kontrindicēta vienlaikus ar zālēm, kas ir CYP3A4 substrāti un kam ir šaurs terapeitiskās darbības platums: kvetiapīns, lurazidons, alfuzosīns, astemizols, terfenadīns, cisaprīds, pimozīds, hinidīns, bepridils, triazolāms, perorāli lietots midazolāms un melnā rudzu grauda alkaloīdi, sevišķi ergotamīns un dihidroergotamīns (skatīt 4.3. apakšpunktu). Atazanavīra lietošana vienlaikus ar zālēm, kas satur grazoprevīru, tostarp elbasvīra/grazoprevīra fiksētas devas kombināciju (lieto, lai ārstētu hronisku C hepatīta infekciju), ir kontrindicēta, ņemot vērā grazoprevīra un elbasvīra koncentrācijas plazmā palielināšanos un iespējamu ALAT līmeņa paaugstināšanās riska pieaugumu, kas saistīts ar grazoprevīra koncentrācijas palielināšanos (skatīt 4.3. apakšpunktu).
9

Citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbība starp atazanavīru un citām zālēm uzskaitīta nākamajā tabulā (darbības pastiprināšanās apzīmēta ar “↑”, samazināšanās ar “↓”, bez izmaiņām ar “↔”). Iekavās norādīts 90% ticamības intervāls (CI), ja piemērojams. 2 tabulā atspoguļotos pētījumus veica ar veseliem subjektiem, ja vien nav norādīts citādi. Svarīgi pieminēt, ka daudzus pētījumus veica ar nepastiprinātu atazanavīru, kas nav ieteicamajā atazanavīra terapijā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja ritonavīra izņemšana no shēmas ir ar stingriem nosacījumiem medicīniski pamatota (skatīt 4.4. apakšpunktu), īpaša uzmanība jāpievērš atazanavīra mijiedarbībai, kas var atšķirties, ja netiek lietots ritonavīrs (skatīt informāciju zemāk 2. tabulā).

2. tabula: atazanavīra un citu medikamentu mijiedarbība

Zāles pēc terapeitiskās jomas Mijiedarbība

Ieteikumi attiecībā uz vienlaicīgu lietošanu

ANTI-HCV LĪDZEKĻI
Grazoprevīrs 200 mg vienreiz dienā (atazanavīrs 300 mg/ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā)

Atazanavīrs AUC ↑43% (↑30% ↑57%) Atazanavīrs Cmax ↑12% (↓1% ↑24%) Atazanavīrs Cmin ↑23% (↑13% ↑134%)
Grazoprevīrs AUC: ↑958% (↑678% ↑1339%) Grazoprevīrs Cmax: ↑524% (↑342% ↑781%) Grazoprevīrs Cmin: ↑1064% (↑696% ↑1602%)

Atazanavīra ietošana vienlaikus ar elbasvīru/grazoprevīru ir kontrindicēta, ņemot vērā ievērojamo grazoprevīra koncentrācijas plazmā palielināšanos un ar to saistīto iespējamu ALAT līmeņa paaugstināšanās riska pieaugumu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Elbasvīrs 50 mg vienreiz dienā (atazanavīrs 300 mg / ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā)

Lietojot vienlaikus ar atazanavīru/ritonavīru, grazoprevīra koncentrācija ievērojami palielinājās. Atazanavīrs AUC ↑7% (↓2% ↑17%) Atazanavīrs Cmax ↑2% (↓4% ↑8%) Atazanavīrs Cmin ↑15% (↑2% ↑29%)
Elbasvīrs AUC: ↑376% (↑307% ↑456%) Elbasvīra Cmax: ↑315% (↑246% ↑397%) Elbasvīrs Cmin: ↑545% (↑451% ↑654%)

Lietojot vienlaikus ar atazanavīru/ritonavīru, elbasvīra koncentrācija palielinājās. PRETRETROVĪRUSU LĪDZEKĻI
Proteāzes inhibitori: Kombinācija atazanavīrs ar ritonavīru un citiem proteāzes inhibitoriem nav pētīta, bet sagaidāms, ka iedarbība ar citiem proteāzes inhibitoriem paaugstināsies. Tāpēc šāda kombinācija nav ieteicama.

10

Ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā
(atazanavīrs 300 mg vienreiz dienā)
Pētījumi veikti ar HIV inficētiem pacientiem.

Atazanavīrs AUC: ↑250% (↑144% ↑403%)*
Atazanavīrs Cmax: ↑120% (↑56% ↑211%)*
Atazanavīrs Cmin: ↑713% (↑359% ↑1339%)*

Ritonavīru 100 mg vienreiz dienā lieto atazanavīra farmakokinētikas pastiprināšanai.

* Kombinētā analīzē atazanavīru 300 mg

un ritonavīru 100 mg (n=33) salīdzināja

ar atazanavīru 400 mg bez ritonavīra

(n=28).

Atazanavīra un ritonavīra mijiedarbības

mehānisms ir CYP3A4 inhibēšana.

Indinavīrs

Indinavīra terapija ir arī saistīta ar netiešā

(nekonjugētā) bilirubīna paaugstināšanos

sakarā ar UGT inhibīciju.

Nukleozīdu/nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NRTI)

Lamivudīns 150 mg divreiz dienā + zidovudīns 300 mg vienreiz dienā

Būtisku ietekmi uz lamivudīna un zidovudīna koncentrāciju nenovēroja.

(atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā)

Abakavīrs

Nav gaidāms, ka abakavīra un atazanavīra vienlaicīga lietošana varētu nozīmīgi mainīt abakavīra iedarbību.

Atazanavīra un indinavīra kombinēta terapija nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pamatojoties uz šiem datiem un to, ka ritonavīrs nevarētu nozīmīgi ietekmēt NRTI, nav gaidāms, ka atazanavīra lietošana kopā ar minētiem preparātiem varētu nozīmīgi mainīt iedarbību ar vienlaikus lietotām zālēm.

11

Didanozīns (buferētās tabletes) 200 mg/stavudīns 40 mg, abas vienas reizes devas
(atazanavīrs 400 mg vienas reizes deva)

Atazanavīrs, vienlaicīgi ar ddI+d4T (tukšā dūšā)
Atazanavīrs AUC ↓87% (↓92% ↓79%)
Atazanavīrs Cmax ↓89% (↓94% ↓82%)
Atazanavīrs Cmin ↓84% (↓90% ↓73%)

Didanozīns jālieto tukšā dūšā 2 stundas pēc atazanavīra lietošanas ar uzturu. Nav gaidāms, ka stavudīna un atazanavīra vienlaicīga lietošana varētu nozīmīgi mainīt stavudīna iedarbību.

Atazanavīrs, ieņemot 1 h pēc ddI+d4T (tukšā dūšā)
Atazanavīrs AUC ↔3% (↓36% ↑67%)
Atazanavīrs Cmax ↑12% (↓33% ↑18%)
Atazanavīrs Cmin ↔3% (↓39% ↑73%)

Didanozīns (zarnās šķīstošās kapsulas) 400 mg reizes deva (atazanavīrs 300 mg vienreiz dienā ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā)

Atazanavīra koncentrācija ievērojami samazinājās, kad to lietoja vienlaicīgi ar didanozīnu (buferētās tabletes) un stavudīnu. Mijiedarbības mehānisma pamatā ir samazināta atazanavīra šķīdība ar paaugstinātu pH, kas saistīta ar skābi neitralizējošas vielas klātbūtni didanozīna buferētās tabletēs.
Būtisku ietekmi uz didanozīna un stavudīna koncentrāciju nenovēroja. Didanozīns (ar uzturu)
Didanozīns AUC ↓34% (↓41% ↓27%)
Didanozīns Cmax ↓38% (↓48% ↓26%)
Didanozīns Cmin ↑25% (↓8% ↑69%)

Būtisku ietekmi uz atazanavīra koncentrāciju nenovēroja, lietojot to vienlaicīgi ar zarnās šķīstošo didanozīnu, bet lietošana vienlaicīgi ar uzturu samazināja didanozīna koncentrāciju.

12

Tenofovīra disoproksilfumarāts 300 mg vienreiz dienā

Atazanavīrs AUC ↓22% (↓35% ↓6%)* Atazanavīrs Cmax ↓16% (↓30% ↔0%)*

(atazanavīrs 300 mg vienreiz

Atazanavīrs Cmin ↓23% (↓43% ↑2%) *

dienā ar ritonavīru 100 mg

vienreiz dienā)

* Kombinētā vairāku klīnisko pētījumu

300 mg tenofovīra

analīzē atazanavīru/ritonavīru

disoproksilfumarāts ir

300/100 mg, lietojot vienlaicīgi ar

ekvivalents

tenofovīra disoproksilfumarātu 300 mg

245 mg tenofovīra disoproksila. (n=39), salīdzināja ar

atazanavīru/ritonavīru 300/100 mg

Pētījumi veikti ar HIV

(n=33).

inficētiem pacientiem.

Atazanavīra un ritonavīra kombinācijas

ar tenofovīra disoproksila fumarātu

efektivitāte pacientiem ar iepriekšēju

terapiju tika parādīta pētījumā 045 un

pacientiem bez iepriekšējas terapijas -

pētījumā 138 (skatīt 4.8. un 5.1.

apakšpunktu). Atazanavīra un tenofovīra

disoproksila fumarāta mijiedarbības

mehānisms nav zināms.

Tenofovīra

Tenofovīra disoproksilfumarāts AUC

disoproksilfumarāts 300 mg ↑37% (↑30% ↑45%)

vienreiz dienā

Tenofovīra disoproksilfumarāts Cmax

(atazanavīrs 300 mg vienreiz ↑34% (↑20% ↑51%)

dienā ar ritonavīru 100 mg

vienreiz dienā)

Tenofovīra disoproksilfumarāts Cmin ↑29% (↑21% ↑36%)

300 mg tenofovīra

disoproksilfumarāts ir

ekvivalents

245 mg tenofovīra disoproksila.

Ne-nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI)

Efavirenzs 600 mg vienreiz dienā

Atazanavīrs (vakarā): lietojot vienlaicīgi ar uzturu

(atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā)

Atazanavīrs AUC ↔0%(↓9% ↑10%)* Atazanavīrs Cmax ↑17%(↑8% ↑27%)*

Ja vienlaikus lieto tenofovīra disoproksila fumarātu, ieteicams atazanavīru 300 mg lietot vienlaicīgi ar 100 mg ritonavīru un 300 mg tenofovīra disoproksila fumarātu (visus vienreizējas devas veidā vienlaicīgi ar ēdienu).
Pacienti rūpīgi jānovēro saistībā ar tenofovīra disoproksila fumarāta izraisītām blakusparādībām, ieskaitot nieru darbības traucējumus.
Atazanavīra un efavirenza vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Atazanavīrs Cmin ↓42%(↓51% ↓31%)*

13

Efavirenzs 600 mg vienreiz dienā (atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā ar ritonavīru 200 mg vienreiz dienā)
Nevirapīns 200 mg divreiz dienā (atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā) Pētījums veikts ar HIV inficētiem pacientiem.

Atazanavīrs (vakarā): lietojot ar uzturu

Atazanavīrs AUC ↔6% (↓10% ↑26%) */**

Atazanavīrs Cmax ↔9% (↓5% ↑26%) */**

Atazanavīrs Cmin ↔12% (↓16% ↑49%) */**

* Salīdzinot ar atazanavīru 300 mg/ritonavīru 100 mg vienreiz dienā vakarā bez efavirenza. Šis atazanavīra Cmin samazinājums var negatīvi ietekmēt atazanavīra efektivitāti. Efavirenza/atazanavīra mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 indukcija.

** balstoties uz vēsturisku salīdzinājumu. Nevirapīns AUC ↑26% (↑17% ↑36%)
Nevirapīns Cmax ↑21% (↑11% ↑32%)
Nevirapīns Cmin ↑35% (↑25% ↑47%)

Atazanavīra un nevirapīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Atazanavīrs AUC ↓19% (↓35% ↑2%)* Atazanavīrs Cmax ↔2% (↓15% ↑24%)* Atazanavīrs Cmin ↓59% (↓73% ↓40%)*

Integrāzes inhibitori Raltegravīrs 400 mg divreiz dienā
(atazanavīrs/ritonavīrs)

* Salīdzinot ar atazanavīru 300 mg/ritonavīru 100 mg bez nevirapīna. Šis atazanavira Cmin samazinājums var negatīvi ietekmēt atazanavīra efektivitāti.
Raltegravīrs AUC↑ 41%
Raltegravīrs Cmax↑ 24%
Raltegravīrs C12hr↑ 77%

Raltegravīra devas pielāgošana nav nepieciešama.

HCV proteāzes inhibitori

Darbības mehānisms ir UGT1A1 inhibēšana.

14

Boceprevīrs 800 mg trīsreiz dienā
(atazanavīrs 300 mg/ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā)

boceprevīra AUC ↔5% boceprevīra Cmax ↔7% boceprevīra Cmin ↔18%

atazanavīra AUC ↓ 35%

atazanavīra Cmax ↓ 25%

atazanavīra Cmin ↓ 49%

ritonavīra AUC ↓ 36%

ritonavīra Cmax ↓ 27%

ritonavīra Cmin ↓ 45%

ANTIBIOTIKAS
Klaritromicīns 500 mg divreiz dienā

Klaritromicīns AUC ↑94% (↑75% ↑116%)

(atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā)

Klaritromicīns Cmax ↑50% (↑32% ↑71%)
Klaritromicīns Cmin ↑160% (↑135% ↑188%)

Vienlaicīga atazanavīra/ritonavīra un boceprevīra lietošana mazināja atazanavīra iedarbības intensitāti, kas var būt saistīts ar tā efektivitātes samazināšanos un zaudētu kontroli pār HIV. Atsevišķos gadījumos šādu vienlaicīgu lietošanu var apsvērt, ja tā tiek uzskatīta par nepieciešamu pacientiem ar samazinātu HIV vīrusu slodzi, un ja attiecībā uz HIV vīrusa celmu nav nekādu aizdomu par rezistenci pret HIV terapijas shēmu. Jāpastiprina HIV nomākuma klīniskā un laboratoriskā kontrole.
Devas samazināšanu ieteikt nevar, tādēļ, vienlaicīgi lietojot atazanavīru un klaritromicīnu, jāievēro piesardzība.

14-OH klaritromicīns
14-OH klaritromicīns AUC ↓70% (↓74% ↓66%)
14-OH klaritromicīns Cmax ↓72% (↓76% ↓67%)
14-OH klaritromicīns Cmin ↓62% (↓66% ↓58%)

Atazanavīrs AUC ↑28% (↑16% ↑43%) Atazanavīrs Cmax ↔6% (↓7% ↑20%)
Atazanavīrs Cmin ↑91% (↑66% ↑121%)

Klaritromicīna devas samazināšana var izraisīt subterapeitisku 14-OH klaritromicīna koncentrāciju. Klaritromicīna/atazanavīra mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 indukcija.

PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI
15

Ketokonazols 200 mg vienreiz Būtisku ietekmi uz atazanavīra

dienā

koncentrāciju nenovēroja.

(atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā)
Itrakonazols

Itrakonazols, līdzīgi kā ketokonazols, ir spēcīgs inhibitors un CYP3A4 pamats.

Ketokonazols un itrakonazols, vienlaicīgi ar atazanavīru/ritonavīru, jālieto piesardzīgi. Lielas ketokonazola un itrakonazola devas (>200 mg/dienā) nav ieteicamas.

Balstoties uz datiem, kas iegūti no citiem stiprinātiem PI un ketokonazola, kur ketokonazola AUC palielinājās 3 reizes, gaidāms, ka atazanavīrs/ritonavīrs palielinās ketokonazola vai itrakonazola koncentrāciju.

16

Vorikonazols 200 mg divreiz dienā
(atazanavīrs 300 mg/ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā)
Personām ar vismaz vienu funkcionējošu CYP2C19 alēli.

Vorikonazola AUC ↓33% (↓42% ↓22%) Vorikonazola Cmax ↓10% (↓22% ↓4%) Vorikonazola Cmin ↓39% (↓49% ↓28%)
Atazanavīra AUC ↓12% (↓18% ↓5%)

Vorikonazola un atazanavīra ar ritonavīru vienlaicīga lietošana nav ieteicama, ja vien vorikonazola lietošanu neattaisno pacienta ieguvumu/risku novērtējums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Atazanavīra Cmax ↓13% (↓20% ↓4%) Atazanavīra Cmin ↓ 20% (↓28% ↓ 10%)

Kad nepieciešama ārstēšana ar vorikonazolu, vēlams noteikt pacienta CYP2C19 genotipu, ja iespējams.

Ritonavīra AUC ↓12% (↓17% ↓7%) Ritonavīra Cmax ↓9% (↓17% ↔0%) Ritonavīra Cmin ↓25% (↓35% ↓14%)

Tādēļ gadījumos, kad nav iespējams izvairīties no kombinētas lietošanas, atkarībā no CYP2C19 statusa jāievēro šādi ieteikumi:

Vairumam pacientu ar vismaz vienu funkcionējošu CYP2C19 alēli ir paredzama vorikonazola un atazanavīra iedarbības intensitātes samazināšanās.

- pacientiem ar vismaz vienu funkcionējošu CYP2C19 alēli ieteicama rūpīga klīniskā kontrole attiecībā uz vorikonazola un atazanavīra efektivitātes samazināšanos (jākontrolē attiecīgi klīniskās pazīmes un viroloģiskā atbildreakcija);
- pacientiem bez funkcionējošas CYP2C19 alēles ieteicama rūpīga klīniska un laboratoriska kontrole attiecībā uz vorikonazola izraisītām nevēlamām blakusparādībām.
Ja nav iespējams noteikt genotipu, nepieciešama pilnvērtīga drošuma un efektivitātes uzraudzība.

17

Vorikonazols 50 mg divreiz dienā
(atazanavīrs 300 mg/ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā)
Personām, kam nav funkcionējošas CYP2C19 alēles.

Vorikonazola AUC ↑561% (↑451% ↑ 699%)
Vorikonazola Cmax ↑438% (↑355% ↑539%)
Vorikonazola Cmin ↑765% (↑571% ↑1020%)
Atazanavīra AUC ↓20% (↓35% ↓3%)
Atazanavīra Cmax ↓19% (↓34% ↔0,2%)
Atazanavīra Cmin ↓ 31% (↓46% ↓ 13%)

Ritonavīra AUC ↓11% (↓20% ↓1%) Ritonavīra Cmax ↓11% (↓24% ↑4%) Ritonavīra Cmin ↓19% (↓35% ↑1%)

Nelielam skaitam pacientu bez funkcionējošas CYP2C19 alēles ir paredzams, ka ievērojami palielināsies vorikonazola iedarbības intensitāte.

Flukonazols 200 mg vienreiz Lietojot atazanavīru/ritonavīru vienlaicīgi

dienā

ar flukonazolu, atazanavīra un

flukonazola koncentrācija būtiski

(atazanavīrs 300 mg un

neizmainījās.

ritonavīrs 100 mg vienreiz

dienā)

LĪDZEKĻI PRET TUBERKULOZES MIKOBAKTĒRIJĀM

Flukonazolam un atazanavīram nav nepieciešama devas piemērošana.

18

Rifabutīns 150 mg divreiz nedēļā
(atazanavīrs 300 mg un ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā)

Rifabutīns AUC ↑48% (↑19% ↑84%) **
Rifabutīns Cmax ↑149% (↑103% ↑206%) ** Rifabutīns Cmin ↑40% (↑5% ↑87%) **
25-O-dezacetil-rifabutīns AUC ↑990% (↑714% ↑1361%) **
25-O-dezacetil-rifabutīns Cmax ↑677% (↑513% ↑883%) **
25-O-dezacetil-rifabutīns Cmin ↑1045% (↑715% ↑1510%) **

** Salīdzinot ar rifabutīnu 150 mg vienreiz dienā. Kopējais rifabutīna un 25O-dezacetil-rifabutīna AUC ↑119% (↑78% ↑169%).

Iepriekšējos pētījumos rifabutīns

neizmainīja atazanavīra farmakokinētiku.

Rifampicīns

Rifampicīns ir spēcīgs CYP3A4

induktors un ierosina atazanavīra AUC

samazināšanos par 72%, kas var izsaukt

viroloģiskus defektus un rezistences

attīstību. Mēģinot pārvarēt samazināto

iedarbību, palielinot atazanavīra vai citu

ritonavīru saturošo proteāžu inhibitoru

devas, ļoti bieži novēro aknu reakcijas.

ANTIPSIHOTISKIE LĪDZEKĻI

Kvetiapīns

Tā kā atazanavīrs inhibē CYP3A4, ir paredzams, ka palielināsies kvetiapīna koncentrācija.

Lurazidons

Atazanavīrs CYP3A4 inhibīcijas dēļ var paaugstināt lurazidona koncentrāciju plazmā.

SKĀBI SAMAZINOŠIE LĪDZEKĻI

H2-receptoru antagonisti

Bez tenofovīra

HIV inficētiem pacientiem, lietojot atazanavīra/

ritonavīra ieteicamo devu 300/100 mg vienreiz dienā

Famotidīns 20 mg divreiz

Atazanavīrs AUC ↓18% (↓25% ↑1%)

dienā

Atazanavīrs Cmax ↓20% (↓32% ↓7%)

Atazanavīrs Cmin ↔1% (↓16% ↑18%)

Lietojot vienlaicīgi ar atazanavīru, ieteicamā rifabutīna deva ir 150 mg 3 reizes nedēļā noteiktās dienās (piemēram, pirmdien-trešdien-piektdien). Jānodrošina pastiprināta ar rifabutīnu saistīto blakusparādību, ieskaitot neitropēniju un uveītu, novērošana, jo paredzama pastiprināta rifabutīna iedarbība. Pacientiem, kuri nepanes 150 mg devu 3 reizes nedēļā, ieteicams rifabutīna devu samazināt līdz 150 mg divas reizes nedēļā noteiktās dienās. Jāatceras, ka 150 mg deva divreiz nedēļā var nesniegt optimālo rifabutīna iedarbību, tādējādi var būt rifampicīna rezistences risks un neveiksmīga terapija. Nav nepieciešama atazanavīra devas pielāgošana.
Rifampicīna un atazanavīra kombinācija ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Kvetiapīna vienlaicīga lietošana ar atazanavīru ir kontrindicēta, jo atazanavīrs var pastiprināt ar kvetiapīnu saistīto toksicitāti. Paaugstināta kvetiapīna koncentrācija plazmā var izraisīt komu (skatīt 4.3. apakšpunktu). Lurazidona vienlaicīga lietošana ar atazanavīru ir kontrindicēta, jo tas var pastiprināt ar lurazidonu saistīto toksicitāti (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri nelieto tenofovīru, ja atazanavīrs 300 mg ar ritonavīru 100 mg jālieto vienlaicīgi ar H2receptoru antagonistu, nevajadzētu pārsniegt devu, kas ekvivalenta famotidīna 20 mg

19

Famotidīns 40 mg divreiz dienā

Atazanavīrs AUC ↓23% (↓32% ↓14%) Atazanavīrs Cmax ↓23% (↓33% ↓12%)

Atazanavīrs Cmin ↓20% (↓31% ↓8%)

Veseliem brīvprātīgajiem, lietojot atazanavīra/ritonavīra devu 400/100 mg

vienreiz dienā

Famotidīns 40 mg divreiz

Atazanavīrs AUC ↔3% (↓14% ↑22%)

dienā

Atazanavīrs Cmax ↔2% (↓13% ↑8%)

divreiz dienā. Ja nepieciešama lielāka H2-receptoru antagonista deva (piem., famotidīns 40 mg divreiz dienā vai tā ekvivalents), jāapsver iespēja palielināt atazanavīra/ritonavīra devu no 300/100 mg uz 400/100 mg.

Atazanavīrs Cmin ↓14% (↓32% ↑8%)

Ar tenofovīra disoproksila fumarātu 300 mg vienreiz dienā (kas ekvivalents 245 mg tenofovīra

disoproksila)

HIV inficētiem pacientiem, lietojot atazanavīra/ ritonavīra ieteicamo devu Pacientiem, kuri lieto

300/100 mg vienreiz dienā

tenofovīra disoproksila

Famotidīns 20 mg divreiz

Atazanavīrs AUC ↓21% (↓34% ↓4%) * fumarātu

dienā

Ja atazanavīru/ritonavīru lieto

Famotidīns 40 mg divreiz

Atazanavīrs Cmax ↓21% (↓36% ↓4%) *
Atazanavīrs Cmin ↓19% (↓37% ↑5%) * Atazanavīrs AUC ↓24% (↓36% ↓11%) *

vienlaicīgi ar tenofovīra disoproksila fumarātu un H2receptoru antagonistu, ieteicams palielināt atazanavīra devu uz

dienā

400 mg, lietojot vienlaicīgi ar

Atazanavīrs Cmax ↓23% (↓36% ↓8%) *

100 mg ritonavīra. Nedrīkst pārsniegt devu, kas atbilst 40 mg

Atazanavīrs Cmin ↓25% (↓47% ↑7%) *

famotidīna divreiz dienā.

HIV inficētiem pacientiem, lietojot atazanavīra/ritonavīra palielinātu devu

400/100 mg vienreiz dienā

Famotidīns 20 mg divreiz

Atazanavīrs AUC ↑18% (↑6,5% ↑30%)*

dienā

Atazanavīrs Cmax ↑18% (↑6,7% ↑31%)*

Famotidīns 40 mg divreiz dienā

Atazanavīrs Cmin ↑24 % (↑10% ↑39%)* Atazanavīrs AUC 2,3% (↓13% ↑10%)*
Atazanavīrs Cmax 5% (↓17% ↑8,4%)*

Atazanavīrs Cmin 1,3% (↓10% ↑15)*

Protonu sūkņa inhibitori

* Salīdzinot ar atazanavīru 300 mg vienreiz dienā, ritonavīru 100 mg vienreiz dienā un tenofovīra disoproksilfumarātu 300 mg, kurus lieto vienā devā vienlaicīgi ar ēdienu. Salīdzinot ar atazanavīra 300 mg un ritonavīra 100 mg bez tenofovīra disoproksila fumarāta, atazanavīra koncentrācija varētu būt samazinājusies par 20%.
Mijiedarbības mehānisms ir atazanavīra šķīdības samazināšanās, jo kuņģa pH līmenis H2-blokatoru ietekmē palielinās.

20

Omeprazols 40 mg vienreiz dienā
(atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā)
Omeprazols 20 mg vienreiz dienā
(atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā)

Atazanavīrs (no rīta): 2 h pēc omeprazola Atazanavīrs AUC ↓61% (↓65% ↓55%) Atazanavīrs Cmax ↓66% (↓62% ↓49%) Atazanavīrs Cmin ↓65% (↓71% ↓59%) Atazanavīrs (no rīta): 1 h pēc omeprazola Atazanavīrs AUC ↓30% (↓43% ↓14%) * Atazanavīrs Cmax ↓31% (↓42% ↓17%) *

Atazanavīra vienlaikus lietošana ar protonu sūkņa inhibitoriem un ritonavīru nav ieteicama. Ja no kombinācijas izvairīties nevar, tad klīniskie rādītāji rūpīgi jāuzrauga, palielinot atazanavīra devu līdz 400 mg un ritonavīra līdz 100 mg, protonu sūkņa inhibitoru devas nedrīkst pārsniegt devas, salīdzināmas ar omeprazola 20 mg devu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Atazanavīrs Cmin ↓31% (↓46% ↓12%) *

* Salīdzinot ar atazanavīru 300 mg vienreiz dienā un ritonavīru 100 mg vienreiz dienā.

Antacīdi

AUC, Cmax un Cmin samazināšanās nemazinājās, kad paaugstināto atazanavīra un ritonavīra devu (400/100 mg vienreiz dienā) 12 stundas lietoja bez omeprazola. Lai gan tas nav pētīts, līdzīgu ietekmi var radīt citi protonu sūkņa inhibitori. Šī samazinātā atazanavīra iedarbība var negatīvi ietekmēt atazanavīra efektivitāti. Mijiedarbības mehānisms ir atazanavīra šķīdības samazināšanās, jo kuņģa pH līmenis protonu sūkņa inhibitoru ietekmē palielinās.

Antacīdi un bufera šķīdumu Atazanavīra koncentrācija plazmā var būt

saturošas zāles

pazemināta sakarā ar kuņģa pH

paaugstināšanos, ja antacīdus, tostarp

bufera šķīdumu saturošas zāles, lieto

vienlaicīgi ar atazanavīru.

ALFA 1-ADRENORECEPTORU ANTAGONISTI

Alfuzosīns

Iespējama alfuzosīna koncentrācijas

paaugstināšanās, kā rezultātā var rasties

hipotensija. Atazanavīra un/vai ritonavīra

mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4

inhibēšana.

ANTIKOAGULANTI

Varfarīns

Vienlaikus lietošana ar atazanavīru var palielināt vai samazināt varfarīna koncentrāciju.

PRETEPILEPSIJAS LĪDZEKĻI

Atazanavīrs jālieto 2 stundas pirms vai 1 stundu pēc bufera šķīdumu saturošām zālēm.
Alfuzosīna un atazanavīra vienlaikus lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Atazanavīra terapijas laikā ieteicams rūpīgi monitorēt Starptautisko standartizēto koeficientu (INR), sevišķi, terapiju uzsākot.

21

Karbamazepīns Fenitoīns, fenobarbitāls

Atazanavīrs CYP3A4 inhibīcijas dēļ var paaugstināt karbamazepīna koncentrāciju plazmā.
Karbamazepīna inducējošās iedarbības dēļ nevar izslēgt atazanavīra iedarbības intensitātes samazināšanās iespējamību.
Ritonavīrs CYP2C9 un CYP2C19 indukcijas dēļ plazmā var pazemināt fenitoīna un/vai karbamazepīna koncentrāciju.Fenitoīna/fenobarbitāla inducējošās iedarbības dēļ nevar izslēgt atazanavīra iedarbības intensitātes samazināšanās iespējamību.

Karbamazepīna un atazanavīra kombinācija jālieto piesardzīgi. Ja nepieciešams, jākontrolē karbamazepīna koncentrācija serumā un atbilstoši jāpielāgo deva. Rūpīgi jākontrolē pacienta viroloģiskā atbildreakcija.
Fenobarbitāla vai fenitoīna un atazanavīra/ritonavīra kombinācija jālieto piesardzīgi.
Kad atazanavīrs/ritonavīrs tiek lietots vienlaikus ar fenitoīnu vai fenobarbitālu, var būt jāpielāgo fenitoīna vai fenobarbitāla deva.

Lamotrigīns

Rūpīgi jākontrolē pacienta viroloģiskā atbildreakcija.

Lamotrigīna lietošana vienlaikus ar atazanavīru/ritonavīru UGT1A4 indukcijas dēļ var pazemināt lamotrigīna koncentrāciju plazmā.

Lamotrigīna un atazanavīra/ritonavīra kombinācija jālieto piesardzīgi.

Ja nepieciešams, jākontrolē lamotrigīna koncentrācija un atbilstoši jāpielāgo deva.

PRETVĒŽA LĪDZEKĻI UN IMŪNSUPRESANTI

Pretvēža līdzekļi

Irinotekāns

Atazanavīrs inhibē UGT un var ietekmēt irinotekāna metabolismu, paaugstinot tā toksiskumu.

Imūnsupresanti Ciklosporīns
Takrolīms

Ja šos imūnsupresantus lieto vienlaicīgi ar atazanavīru, to koncentrācija var paaugstināties CYP3A4 inhibēšanas dēļ.

Vienlaicīgi lietojot atazanavīru un irinotekānu, pacienti rūpīgi jāuzrauga ar irinotekāna lietošanu saistīto blakusparādību dēļ.
Šo zāļu koncentrācijas pārbaudes jāveic biežāk, kamēr līmenis plazmā stabilizējas.

Sirolīms

KARDIOVASKULĀRIE LĪDZEKĻI Antiaritmiskie līdzekļi

22

Amiodarons, sistēmiski lietots lidokaīns, Hinidīns
Kalcija kanālu blokatori Bepridils
Diltiazems 180 mg vienreiz dienā (atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā)

Šo antiaritmisko līdzekļu koncentrācija var būt paaugstināta, ja tos kombinē ar atazanavīru. Amiodarona un sistēmiski lietota lidokaīna/atazanavīra mijiedarbības mehānisms ir CYP3A inhibēšana. Hinidīnam ir šaurs terapeitiskās darbības indekss, un tas ir kontrindicēts, jo, lietojot ar atazanavīru, tas spēcīgi inhibē CYP3A.

Jāievēro piesardzība un, ja iespējams, ieteicams kontrolēt to koncentrāciju. Lietošana vienlaikus ar hinidīnu kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Atazanavīru nedrīkst kombinēt ar zālēm, kas ir CYP3A4 substrāti un kuriem ir šaurs terapeitiskās darbības indekss. Diltiazems AUC ↑125% (↑109% ↑141%)
Diltiazems Cmax ↑98% (↑78% ↑119%)
Diltiazems Cmin ↑142% (↑114% ↑173%)

Bepridila lietošana vienlaikus ar atazanavīru ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Diltiazema sākotnējo devu ieteicams samazināt par 50%, ja nepieciešams, vēlāk titrējot un veicot EKG monitorēšanu.

Dezacetil-diltiazems AUC ↑165% (↑145% ↑187%)

Dezacetil-diltiazems Cmax ↑172% (↑144% ↑203%)

Dezacetil-diltiazems Cmin ↑121% (↑102% ↑142%)

Verapamils KORTIKOSTEROĪDI

Būtisku ietekmi uz atazanavīra koncentrāciju nenovēroja. Novēroja maksimālā PR intervāla palielināšanos, salīdzinot ar atazanavīru vienu pašu. Nav pētīta diltiazema kombinēta lietošana ar atazanavīru un ritonavīru. Diltiazema/atazanavīra mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibēšana.
Verapamila koncentrācija serumā var paaugstināties, lietojot to kombinācijā ar atazanavīru, jo tiek inhibēts CYP3A4.

Lietojot verapamilu vienlaicīgi ar atazanavīru, jāievēro piesardzība.

23

Flutikazona propionāts 50 µg intranazāli 4 reizes dienā 7 dienas (ritonavīra 100 mg kapsulas divreiz dienā)
EREKTĪLĀ DISFUNKCIJA PDE5 inhibitori Sildenafils, tadalafils, vardenafils

Flutikazona propionāta līmenis plazmā nozīmīgi palielinājās, bet endogēnā kortizola līmenis pazeminājās apmēram par 86% (90% ticamības intervāls 8289%). Lielāku ietekmi var sagaidīt pēc flutikazona propionātu inhalēšanas. Ziņots par sistēmiskiem kortikosteroīdu efektiem, tostarp Kušinga sindromu un virsnieru nomākumu pacientiem, kas vienlaicīgi lietoja ritonavīru un inhalējamu vai intranazālu flutikazona propionāta zāļu formu. To var novērot arī ar citiem kortikosteroīdiem, kas tiek metabolizēti ar P450 3A, piemēram, budezonīdu. Flutikazona lielas sistēmiskas iedarbības efekts uz ritonavīra koncentrāciju plazmā pagaidām nav zināms. Mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibēšana.
Sildenafilu, tadalafilu, vardenafilu metabolizē CYP3A4. Lietošana vienlaikus ar atazanavīru var radīt PDE5 inhibitoru koncentrācijas paaugstināšanos un ar PDE5 saistīto blakusparādību, tostarp hipotensijas, redzes pārmaiņu un priapisma pastiprināšanos. Šīs mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibēšana.

AUGU VALSTS PRODUKTI

Asinszāles preparāti

Vienlaicīgi lietojot atazanavīru un

(Hypericum perforatum)

asinszāles preparātus, sagaidāma

atazanavīra koncentrācijas nozīmīga

samazināšanās plazmā. Šis efekts varbūt

saistīts ar CYP3A4 indukciju. Ir risks, ka

var zust terapeitiskā iedarbība un

attīstīties rezistence (skatīt

4.3. apakšpunktu).

HORMONĀLIE KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

Vienlaikus lietot atazanavīru /ritonavīru un šos glikokortikoīdus nav ieteicams, izņemot gadījumus, kad potenciālā terapeitiskā lietderība pārsniedz kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības iespējamo risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Jādomā par glikokortikoīda devas mazināšanu un jāvēro, vai neparādās lokāli vai sistēmiski efekti, vai jāpāriet uz glikokortikoīdu, kurš nav CYP3A4 substrāts (piemēram, beklometazons). Bez tam, atceļot glikokortikoīdus, devas samazināšanu būtu jāveic pakāpeniski ilgākā periodā.
Pacientus vajag brīdināt par šīm iespējamām blakusparādībām, ja PDE5 inhibitorus lieto vienlaicīgi ar atazanavīru erektīlās disfunkcijas ārstēšanai (skatīt 4.4. apakšpunktu). Vairāk informācijas par atazanavīra lietošanu kombinācijā ar sildenafilu skatīt tabulas turpinājumā PLAUŠU ARTERIĀLĀ HIPERTENSIJA.
Atazanavīru nedrīkst lietot kombinācijā ar asinszāles preparātiem.

24

Etinilestradiols 25 μg + norgestimāts
(atazanavīrs 300 mg vienreiz dienā ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā)

Etinilestradiols AUC ↓19% (↓25% ↓13%)
Etinilestradiols Cmax ↓16% (↓26% ↓5%)
Etinilestradiols Cmin ↓37% (↓45% ↓29%)
Norgestimāts AUC ↑85% (↑67% ↑105%)
Norgestimāts Cmax ↑68% (↑51% ↑88%)
Norgestimāts Cmin ↑102% (↑77% ↑131%)
Lietojot tikai atazanavīru, etinilestradiola koncentrācija palielinājās UGT un CYP3A4 inhibēšanas dēļ, bet, lietojot atazanavīru/ritonavīru kombinācijā, etinilestradiola līmenis pazeminājās. ritonavīra inducējošās iedarbības rezultātā.

Ja orālais kontraceptīvais līdzeklis ir nozīmēts ar atazanavīru/ritonavīru, ieteicams lietot tādu orālo kontraceptīvo līdzekli, kurš satur vismaz 30 μg etinilestradiola, un pacientei jāatgādina precīzi ievērot šo kontraceptīvā līdzekļa lietošanas režīmu. Atazanavīra/ritonavīra kombinēta lietošana ar citiem hormonāliem kontracepcijas līdzekļiem vai progestogēnu saturošiem orāliem kontracepcijas līdzekļiem, izņemot norgestimātu, nav pētīta, tādēļ no tās jāizvairās. Ieteicama alternatīva droša kontracepcijas metode.

Etinilestradiols 35 μg + noretindrons
(atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā

Progestīna iedarbības palielināšanās var izraisīt saistītas blakusparādības (piem., insulīna rezistence, dislipidēmija, acne un pūtītes), tādējādi, iespējams, ietekmējot līdzestību Etinilestradiols AUC ↑48% (↑31% ↑68%)
Etinilestradiols Cmax ↑15% (↓1% ↑32%)
Etinilestradiols Cmin ↑91% (↑57% ↑133%)
Noretindrons AUC ↑110% (↑68% ↑162%)
Noretindrons Cmax ↑67% (↑42% ↑196%)
Noretindrons Cmin ↑262% (↑157% ↑409%)

Progestīna iedarbības palielināšanās var izraisīt saistītas blakusparādības (piem., insulīna rezistence, dislipidēmija, acne un pūtītes), tādējādi, iespējams, ietekmējot līdzestību. LIPĪDU LĪMENI PAZEMINOŠIE MEDIKAMENTI
HMG-CoA reduktāzes inhibitori

25

Simvastatīns Lovastatīns
Atorvastatīns

Simvastatīna un lovastatīna metabolisms ir ļoti atkarīgs no CYP3A4 un vienlaikus lietošana ar atazanavīru var paaugstināt to koncentrāciju.
Miopātijas risku, ieskaitot rabdomialīzi, var paaugstināt arī atorvastatīns, ko arī metabolizē CYP3A4.

Pravastatīns

Lai gan pētījumi nav veikti, gadījumā, ja

pravastatīnu vai fluvastatīnu lieto

Fluvastatīns

vienlaikus ar proteāzes inhibitoriem, var

pastiprināties pravastatīna vai

fluvastatīna iedarbība. Pravastatīnu

nemetabolizē CYP3A4. Fluvastatīnu

daļēji metabolizē CYP2C9.

INHALĒJAMIE BETA AGONISTI

Salmeterols

Lietošana vienlaikus ar atazanavīru var radīt salmeterola koncentrācijas paaugstināšanos un ar salmeterola lietošanu saistīto blakusparādību pastiprināšanos.

Simvastatīna vai lovastatīna un atazanavīra vienlaicīga lietošana sakarā ar paaugstinātu miopātijas rašanās risku, ieskaitot rabdomiolīzi, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Atorvastatīna un atazanavīra vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Ja atorvastatīna lietošanu uzskata par absolūti nepieciešamu, jālieto mazākā iespējamā atorvastatīna deva un rūpīgi jākontrolē drošums (skatīt 4.4. apakšpunktu). Jāievēro piesardzība.
Atazanavīru nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar salmeterolu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

OPIOĪDI
Buprenorfīns, vienreiz dienā, stabila uzturošā deva
(atazanavīrs 300 mg vienreiz dienā ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā)

Atazanavīra un/vai ritonavīra mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibēšana.
Buprenorfīns AUC ↑67%
Buprenorfīns Cmax ↑37%
Buprenorfīns Cmin ↑69%
Norbuprenorfīns AUC ↑105%

Vienlaicīgi lietojot atazanavīru un ritonavīru, klīniski jāuzrauga sedācija un kognitīvās funkcijas. Jāapsver buprenorfīna devas samazināšana.

Norbuprenorfīns Cmax ↑61%

Norbuprenorfīns Cmin ↑101%

Mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 un UGT1A1 inhibēšana. Atazanavīra koncentrācija (ja lieto ar ritonavīru) būtiski neizmainījās.

26

Metadons, stabila uzturošā

Būtisku ietekmi uz metadona

deva

koncentrāciju nenovēroja. Pamatojoties

uz datiem, ka ritonavīrs mazās devās

(atazanavīrs 400 mg vienreiz (100 mg divreiz dienā) būtiski neietekmē

dienā)

metadona koncentrāciju, nav sagaidāma

mijiedarbība, ja metadonu lieto

vienlaicīgi ar atazanavīru.

PLAUŠU ARTERIĀLĀ HIPERTENSIJA

PDE5 inhibitori

Sildenafils

Lietošana vienlaikus ar atazanavīru var

radīt PDE5 inhibitoru koncentrācijas

paaugstināšanos un ar PDE5 inhibitoru

lietošanu saistīto blakusparādību

pastiprināšanos.

SEDATĪVIE LĪDZEKĻI
Benzodiazepīni
Midazolāms Triazolāms

Atazanavīra un/vai ritonavīra mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibēšana.
Midazolāms un triazolāms tiek metabolizēts caur CYP3A4. Vienlaicīga lietošana ar atazanavīru var izraisīt šo benzodiazepīnu ievērojamu koncentrācijas paaugstināšanos. Nav veikti pētījumi par atazanavīra un benzodiazepīnu mijiedarbību. Dati, kas iegūti pētījumos ar citiem CYP3A4 inhibitoriem, liecina, ka, lietojot midazolāmu perorāli, šī koncentrācijas paaugstināšanās ir sagaidāma daudz izteiktāk. Dati par vienlaicīgu midazolāma un citu proteāžu inhibitoru lietošanu liecina par iespējamu plazmas midazolāma koncentrācijas 3-4 kārtīgu paaugstināšanos.

Devas piemērošana nav nepieciešama, ja metadonu lieto vienlaicīgi ar atazanavīru.
Lietojot sildenafilu plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanai, droša un efektīva tā deva kombinācijā ar atazanavīru nav noskaidrota. Sildenafils, ja to lieto plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanai, ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Atazanavīra vienlaikus lietošana ar triazolāmu vai midazolāmu perorāli ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu), savukārt lietojot vienlaicīgi ar midazolāmu parenterāli, jāievēro piesardzība. Ja atazanavīrs tiek lietots vienlaicīgi ar midazolāmu parenterāli, tas jāveic intensīvās terapijas blokā vai līdzīgā vietā, kur var nodrošināt rūpīgu klīnisku uzraudzību un atbilstošu medicīnisku palīdzību elpošanas nomākuma un/ vai pagarināta sedācijas ilguma gadījumā. Jāapsver midazolāma devas korekcija, jo sevišķi, ja ir nozīmēta vairāk nekā viena midazolāma deva.

Ritonavīra izņemšana no ieteicamās atazanavīra pastiprinātās shēmas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tie paši ieteikumi par zāļu mijiedarbību tiek piemēroti, izņemot to, ka:
 nav ieteicama vienlaikus lietošana ar tenofovīru, boceprevīru, karbamazepīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu, protonu sūkņa inhibitoriem un buprenorfīnu;
 nav ieteicama vienlaikus lietošana ar famotidīnu, bet, ja nepieciešams, atazanavīru bez ritonavīra jālieto vai nu 2 stundas pēc famotidīna lietošanas vai 12 stundas pirms tam. Atsevišķa famotidīna deva nedrīkst pārsniegt 20 mg, un kopējā famotidīna dienas deva nedrīkst pārsniegt 40 mg;
 jāņem vērā, ka: - vorikonazola un atazanavīra bez ritonavīra vienlaikus lietošana var ietekmēt atazanavīra koncentrāciju; - lietojot flutikonazolu un atazanavīru bez ritonavīra vienlaikus, flutikazona koncentrācija var būt lielākanekā tad, ja flutikonazolu lieto vienu pašu,

27

- ja iekšķīgi lieto kontracepcijas līdzekļus ar atazanavīru bez ritonavīra, ieteicams, ka iekšķīgi lietotie kontracepcijas līdzekļi satur ne vairāk kā 30 mikrogrami etinilestradiola,
- nav nepieciešama lamotrigīna devas pielāgošana.
Pediatriskā populācija
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Vidējs datu daudzums grūtniecēm (aptuveni 300-1000 grūtniecību rezultāti) neliecina par atazanavīra toksicitāti un malformāciju veidošanos. Pētījumu rezultāti ar dzīvniekiem neliecina par toksisku ietekmi uz reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Atazanavir Mylan lietošanu ar ritonavīru grūtniecības laikā var apsvērt tikai tad, ja potenciālais ieguvums attaisno iespējamo risku.
Klīniskā pētījuma AI424-182 gaitā 41 grūtniece, daļa no kurām bija otrajā un daļa trešajā grūtniecības trimestrī, saņēma (300/100 mg vai 400/100 mg) atazanavīru/ritonavīru kombinācijā ar zidovudīnu/lamivudīnu. Sešām no 20 (30%) sievietēm, kuras saņēma 300/100 mg atazanavīra/ritonavīra, un 13 sievietēm no 21 (62%), kuras saņēma 400/100 mg atazanavīra/ritonavīra, novēroja 3 vai 4 pakāpes hiperbilirubinēmiju. Klīniskajā pētījumā AI424-182 netika novēroti laktacidozes gadījumi.
Pētījumā tika izvērtēti 40 zīdaiņi, kuri saņēma antiretrovirālu profilakses terapiju (neiekļaujot atazanavīru) un kuru HIV-1 DNS testa rezultāti dzemdību laikā un/vai pirmo 6 mēnešu laikā bija negatīvi. Trim no 20 zīdaiņiem (15%), kuri bija dzimuši sievietēm, kuras saņēma 300/100 mg atazanavīru/ritonavīru, un četriem no 20 zīdaiņiem (20%), kuri bija dzimuši sievietēm, kuras saņēma 400/100 mg atazanavīra/ritonavīra, novēroja 3.-4 pakāpes bilirubinēmiju. Patoloģiska dzelte netika novērota, un seši no 40 zīdaiņiem šajā pētījumā maksimāli 4 dienas saņēma fototerapiju. Par bilirubīna encefalopātiju jaundzimušajiem netika ziņots.
Ieteicamās devas un datus par farmakokinētiku skatīt attiecīgi 4.2. un 5.2. apakšpunktā.
Nav zināms, vai Atazanavir Mylan ar ritonavīru lietošana grūtniecības laikā var paasināt fizioloģisko hiperbilirubinēmiju un izraisīt jaundzimušo un zīdaiņu bilirubīna encefalopātiju. Pirmsdzemdību periodā jādomā par papildus novērošanu.
Barošana ar krūti
Ir atklāts, ka atazanavīrs izdalās mātes pienā. Ir vispārējs noteikums, ka ar HIV inficētām mātēm ieteicams nebarot bērnus ar krūti, lai nepārnestu HIV bērnam.
Fertilitāte
Fertilitātes un agrīnas embrionālās attīstības pētījumā ar žurkām atazanavīrs izmainīja meklēšanās ciklu, neietekmējot pārošanos vai fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pacienti jāinformē, ka ir ziņots par reiboņiem slimniekiem, kas saņēma kompleksu terapiju, kurā iekļauts atazanavīrs (skatīt 4.8. apakšpunktu).
28

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Atazanavīra drošums pētīts kombinētā terapijā ar citiem antiretrovirālām zālēm kontrolētos klīniskos pētījumos ar 1 806 pacientiem, kas saņēma atazanavīru 400 mg vienreiz dienā (1 151 pacienti, vidējais ārstēšanas ilgums 52 nedēļas un maksimālais ārstēšanas ilgums 152 nedēļas) vai atazanavīru 300 mg ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā (655 pacienti, vidējais ārstēšanas ilgums 96 nedēļas un maksimālais ārstēšanas ilgums 108 nedēļas).

Blakusparādības pacientiem, kas saņēma atazanavīru 400 mg vienreiz dienā, un pacientiem, kas saņēma atazanavīru 300 mg ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā, bija konsekventas, izņemot dzelti un kopējā bilirubīna paaugstināšanos, par ko tika ziņots biežāk pēc atazanavīra un ritonavīra vienlaicīgas lietošanas.

Pacientiem, kas saņēma atazanavīru 400 mg vienreiz dienā vai atazanavīru 300 mg ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā, vienīgās nevēlamās dažāda smaguma blakusparādības, par kurām tika ziņots ļoti bieži un kam bija vismaz varbūtēja saistība ar atazanavīra un vienu vai vairākus NRTI saturošu terapijas režīmu, bija slikta dūša (20%), caureja (10%) un dzelte (13%). Pacientiem, kas saņēma 300 mg atazanavīra ar 100 mg ritonavīra, dzelte bija 19%. Vairumā gadījumā par dzelti bija ziņojumi dažu dienu līdz dažu mēnešu laikā kopš terapijas sākuma (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas novērošanas laikā ziņots par hronisku nieru slimību HIV inficētiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar atazanavīru vienlaikus ar ritonavīru vai bez tā. Plašs prospektīvs novērošanas pētījums liecina par saistību starp hroniskas nieru slimības biežuma pieaugumu un atazanavīra/ritonavīra saturošas terapijas lietošanas kumulatīvo iedarbību HIV inficētiem pacientiem ar sākotnēji normālu eGFR. Šī saistība tika novērota neatkarīgi no tenofovīra disoproksila iedarbības. Visā terapijas laikā pacientiem jāveic pastāvīga nieru funkcijas kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Atazanavīra lietošanas izraisīto nevēlamo blakusparādību vērtējumu pamato klīnisko pētījumu laikā iegūtie drošuma dati un pēcreģistrācijas periodā iegūtā pieredze. Blakusparādību biežums uzskaitīts atbilstoši vispārpieņemtai vērtēšanai: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Imūnās sistēmas traucējumi:

retāk: hipersensivitāte

Vielmaiņas un uztures traucējumi: Psihiskie traucējumi: Nervu sistēmas traucējumi:

retāk: ķermeņa masas samazināšanās vai palielināšanās, anoreksija, apetītes palielināšanās
retāk: depresija, dezorientācija, trauksme, bezmiegs, miega traucējumi, murgaini sapņi
bieži: galvassāpes, retāk: perifēra neiropātija, sinkope, amnēzija, reibonis, miegainība, disgeizija

Acu bojājumi: Sirds funkcijas traucējumi:
Asinsvadu sistēmas traucējumi:

bieži: acu dzelte retāk: torsades de pointesa; reti: QTc intervāla pagarināšanāsa, tūska, sirdsklauves
retāk: hipertensija

Elpošanas sistēmas traucējumi,

retāk: aizdusa

krūšu kurvja un videnes slimības:

29

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi:

bieži: vemšana, caureja, sāpes vēderā, slikta dūša, dispepsija;

retāk: pankreatīts, gastrīts, vēdera uzpūšanās, aftozs stomatīts,

flatulence, sausums mutē

Aknu un/vai žults izvades sistēmas bieži: dzelte;

traucējumi:

retāk: hepatīts, holelitiāzea, holestāzea;

reti: hepatosplenomegālija, holecistītsa

Ādas un zemādas audu bojājumi: bieži: izsitumi; retāk: erythemia multiformea,b, toksiski izsitumi uz ādasa,b, ar zāļu

lietošanu saistītu izsitumu sindroms, kas norit ar eozinofīliju un sistēmiskajiem simptomiem (DRESS)a,b, angioedēmaa, nātrene,

alopēcija, nieze; reti: Stīvensa-Džonsona sindromsa,b, vezikulobullozi izsitumi,

ekzēma, vazodilatācija

Skeleta-muskuļu un saistaudu

retāk: muskuļu atrofija, artralģija, mialģija;

sistēmas bojājumi:

reti: miopātija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi:

retāk: nierakmeņia, hematūrija, proteinūrija, polakiūrija, intersticiāls nefrīts, hroniska nieru slimībaa;

reti: sāpes nierēs

Reproduktīvās sistēmas traucējumi

un krūts slimības:

retāk: ginekomastija

Vispārēji traucējumi un reakcijas bieži: nogurums;

ievadīšanas vietā:

retāk: sāpes krūtīs, savārgums, drudzis, astēnija;

reti: gaitas traucējumi

a Šīs nevēlamās blakusparādības ir konstatētas, veicot uzraudzību pēc zāļu reģistrācijas, taču biežuma

kategorija prognozēta pēc statistiskajiem aprēķiniem, pamatojoties uz tādu pacientu kopējo skaitu, kuri

bijuši pakļauti atazanavir iedarbībai nejaušinātos kontrolētos un citos pieejamos klīniskajos pētījumos

(n = 2321). bSīkākai informācijai skatīt atsevišķu blakusparādību aprakstu.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

HIV inficētiem pacientiem, kuriem ir smags imūndeficīts, kombinēta pretretrovīrusu terapija sākumā (combination antiretroviral therapy - CART), var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai kombinētas pretretrovīrusu terapijas ietekmei (CART). Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Izsitumi un saistītie sindromi Izsitumi parasti ir viegli līdz vidēji izteikti makulopapulāri izsitumi uz ādas, kas rodas pirmajās 3 nedēļās pēc atazanavīra terapijas sākuma.

Saistībā ar atazanavīra lietošanu ir ziņots par Stīvensa-Džonsona sindromu (SDžS), erythema multiforme, toksiskiem izsitumiem uz ādas un ar zāļu lietošanu saistītu izsitumu sindromu, kas norit ar eozinofīliju un sistēmiskajiem simptomiem (DRESS sindroms) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

30

Laboratorisko testu novirzes: Visbiežākā minētā laboratoriskā novirze slimniekiem, kas saņēma atazanavīru un vienu vai vairākus NRTI terapijas, bija kopējā bilirubīna paaugstināšanās, ziņots galvenokārt par netiešo [nekonjugēto] bilirubīnu (87% 1., 2., 3. vai 4. pakāpē). 3. vai 4. pakāpē kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās tika minēta 37% (6% 4. pak). 53% agrāk ārstētu pacientu, kuri tika ārstēti ar 300 mg atazanavīra vienreiz dienā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā, ar vidējo ārstēšanās ilgumu 95 nedēļas, bija 3.-4. pakāpē kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās. 48% iepriekš neārstētu pacientu, kuri saņēma atazanavīru 300 mg vienreiz dienā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā, ar vidējo ārstēšanās ilgumu 96 nedēļas, bija 3.-4. pakāpē kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Citas klīniski nozīmīgas laboratoriskās novirzes (3. vai 4. pakāpe) ≥ 2% slimniekiem, kas saņēma atazanavīru un vienu vai vairākas NRTI terapijas bija: kreatīnkināzes paaugstināšanās (7%), alanīnaminotransferāzes / seruma glutamāta-piruvāta transamināzes (ALT/SGPT) paaugstināšanās (5%), neitrofilo leikocītu samazināšanās (5%), aspartātaminotransferāzes/seruma glutamāta-oksalāta transamināzes (ASAT/SGOT) paaugstināšanās (3%), un lipāzes paaugstināšanās (3%).
Diviem procentiem no slimniekiem, kas tika ārstēti ar atazanavīru, reizē bija 3.-4. pakāpē AlAt/AsAt un 3.-4. pakāpē kopējā bilirubīna paaugstināšanās.
Pediatriskā populācija
Klīniskajā pētījumā AI424-020 trīs mēnešus līdz < 18 gadus veco pediatrisko pacientu, kas atazanvīru saņēma iekšķīgi lietojama pulvera vai kapsulu formā, vidējais ārstēšanas ilgums bija 115 nedēļas. Šajā pētījumā novērotās drošuma īpašības kopumā neatšķīrās no tām, kas novērotas pieaugušajiem. Ir ziņojumi gan par asimptomātisku I pakāpes (23%) un II pakāpes (1%) atrioventrikulāro blokādi pediatrijas pacientiem. Visbiežākā minētā laboratoriskā novirze pediatrijas slimniekiem, kas saņēma atazanavīru, bija kopējā bilirubīna paaugstināšanās, (≥ 2,6 virs normas augšējās robežas, 3.-4. pakāpe), kuru konstatēja 45% pacientu.
Klīniskajā pētījumā AI424-397 un AI424-451 trīs mēnešus līdz < 11 gadus vecu pediatrisku pacientu vidējais ārstēšanas ilgums, lietojot atazanavīra iekšķīgi lietojamo pulveri, bija 80 nedēļas. Par nāves gadījumiem nav ziņots. Šajā pētījumā novērotās drošuma īpašības kopumā bija līdzīgas tām, kas novērotas jau notikušajos pētījumos ar pieaugušajiem un bērniem. Atazanavīra iekšķīgi lietojamo pulveri saņēmušiem pediatriskiem pacientiem visbiežāk novērotās laboratoriskās novirzes bija kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās (≥ 2,6 NAR, 3.–4. pakāpes 16 % gadījumu) un amilāzes līmeņa paaugstināšanās (3.–4. pakāpes 33 % gadījumu). Minētās parādības parasti nebija saistītas ar aizkuņģa dziedzeri. Šajos pētījumos biežāk ziņots par ALAT līmeņa paaugstināšanos pediatrijas pacientiem nekā pieaugušiem.
Citas īpašas populācijas
Pacienti, kas papildus inficēti ar B un/vai C hepatīta vīrusu No 1151 pacientiem, kas saņēma 400 mg atazanavīra vienreiz dienā, 177 bija inficēti arī ar hronisku hepatītu B vai C, bet no 655 pacientiem, kas saņēma 300 mg atazanavīra vienreiz dienā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā, ar hronisku hepatītu B vai C bija inficēti 97 slimnieki. Papildus inficētiem bija lielāka nosliece uzrādīt sākotnēju aknu transamināžu paaugstinātu līmeni, salīdzinot ar slimniekiem bez hroniska vīrusu hepatīta. Nebija atšķirību bilirubīna paaugstināšanās biežuma ziņā starp pacientiem ar vīrusu hepatītu vai bez tā. Pacientiem, kas papildus inficēti ar B un/vai C hepatīta vīrusu, ārstēšanas laikā radušās hepatīta biežuma un transamināžu paaugstināšanās atazanavīra grupā un salīdzināmā grupā bija līdzīga (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
31

4.9. Pārdozēšana
Pieredze ar akūtu atazanavīra pārdozēšanu cilvēkiem ir ierobežota. Atsevišķā deva līdz 1200 mg veseliem brīvprātīgajiem neizraisa nevēlamas blakusparādības. Augstas devas, kas rada lielu iedarbību ar zālēm, var izraisīt dzelti sakarā ar netiešo (nekonjugēto) hiperbilirubinēmiju (bez aknu funkcionālo testu pārmaiņām) vai PR intervāla pagarināšanos (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
Atazanavīra akūtas pārdozēšanas ārstēšanā jāiekļauj vispārēji uzturēšanas pasākumi, tostarp vitālo funkciju un elektrokardiogrammas (EKG) monitorings, un slimnieka klīniskā stāvokļa novērošana. Ja ir indikācijas, neabsorbēto atazanavīru var izvadīt no organisma ar kuņģa skalošanas palīdzību vai izraisot vemšanu. Var lietot arī aktivēto ogli, lai veicinātu neuzsūkušās zāļu vielas elimināciju. Nav specifiska antidota, ko lietot atazanavīra pārdozēšanas gadījumā. Atazanavīrs lielā mērā tiek metabolizēts aknās un stipri saistās ar proteīniem, tāpēc maz ticams, ka dialīze varētu dot nozīmīgu labumu šo zāļu eliminācijā.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, proteāzes inhibitori, ATĶ kods J05AE08

Darbības mehānisms

Atazanavīrs ir azapeptīds, HIV-1 proteāzes inhibitors (PI). Šis savienojums specifiski inhibē vīrusam specifiskā vīrusa Gag-Pol proteīnu HIV-1 inficētās šūnās, tādējādi aizkavējot nobriedušu virionu veidošanos un citu šūnu inficēšanu.

In vitro antivirālā aktivitāte

Šūnu kultūrās atazanavīram piemīt anti-HIV–1 aktivitāte (tostarp arī pret visiem testētajiem radniecīgajiem celmiem) un anti-HIV–2 aktivitāte.

Rezistence Pieauguši pacienti, kas nav saņēmuši antiretrovirālu terapiju Klīniskajos pētījumos pacientiem, kas nav saņēmuši antiretrovirālu terapiju un ārstēti ar atazanavīru bez papildu preparātiem, I50L substitūcija, dažreiz kombinācijā ar A71V pārmaiņu, ir rezistenci izraisoša substitūcija pret atazanavīru. Rezistence pret atazanavīru bija 3,5 līdz 29 reizes bez pierādījumiem par fenotipam raksturīgu krustenisku rezistenci pret citiem PI. Klīniskajos pētījumos ar antiretrovirālu terapiju nesaņēmušiem pacientiem, kas ārstēti ar atazanavīru kopā ar papildu preparātiem, 150L substitūcija neparādījās nevienam pacientam bez sākotnējām PI substitūcijām. N88S substitūciju reti novēroja pacientiem ar viroloģisku atazanavīra terapijas neveiksmi (lietojot kopā ar ritonavīru vai bez tā). Lai gan šī substitūcija, kombinācijā ar citām proteāzes substitūcijām, var veicināt pazeminātu jutīgumu pret atazanavīru, klīniskos pētījumos N88S ne vienmēr izraisīja fenotipisku rezistenci pret atazanavīru, kā arī neradīja pastāvīgu ietekmi uz klīnisko efektivitāti.

3 tabula. De novo substitūcijas terapiju nesaņēmušiem pacientiem pēc nesekmīgas terapijas ar atazanavīru + ritonavīru (138. pētījums, pēc 96 nedēļām)

Biežums

de novo PI substitūcija (n=26)a

>20%

nav

10 - 20%

nav

a Pacientu ar genotipu pāriem, kas klasificēti kā viroloģiska neveiksme (HIV RNS  400 kopijas/ml),

skaits. M184I/V substitūcija pēc viroloģiskas neveiksmes radās 5/26 un 7/26 attiecīgi ar

atazanavīru/ritonavīru un lopinavīru/ritonavīru ārstētiem pacientiem.

32

Pieauguši pacienti, kas ir saņēmuši antiretrovirālu terapiju 100 izolāti no pacientiem ar iepriekšēju antiretrovirālu ārstēšanu pētījumos 009, 043 un 045, kas tika novērtēti kā viroloģiska neveiksme pret terapiju, kas saturēja atazanavīru, atazanavīru + ritonavīru vai atazanavīru + sakvinavīru, tika atzīti kā rezistenti pret atazanavīru. Starp 60 izolātiem no slimniekiem, kas tika ārstēti ar atazanavīru vai atazanavīru + ritonavīru, 18 (30%) bija 150L fenotips, kāds aprakstīts iepriekšēji neārstētiem pacientiem.

4 tabula. De novo substitūcijas terapiju saņēmušiem pacientiem pēc nesekmīgas terapijas ar atazanavīru + ritonavīru (045. pētījums, pēc 48 nedēļām)

Biežums

de novo PI substitūcija (n=35)a,b

>20%

M36, M46, I54, A71, V82

10 - 20%

L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90

a Pacientu ar genotipu pāriem, kas klasificēti kā viroloģiska neveiksme (HIV RNS  400 kopijas/ml),

skaits. b 10 pacientiem pirms terapijas sākuma bija fenotipam raksturīga rezistence pret atazanavīru +

ritonavīru (eksperimentāli noteiktās un kontroles grupas vērtības attiecība ((fold change [FC]>5,2)). FC jutība šūnu kultūrās salīdzinājumā ar dabīgiem references paraugiem tika vērtēta ar PhenoSenseTM

(Monogram Biosciences, South San Francisco, California, ASV)

Neviena no de novo substitūcijām (skatīt 4. tabulu) nav specifiska atazanavīram un var atspoguļot konstatētās rezistences pret atazanavīru + ritonavīru atjaunošanos 045. pētījumā iekļautai terapiju saņēmušai populācijai.

Rezistence jau iepriekšēji ar antiretrovirāliem līdzekļiem ārstētiem pacientiem notiek galvenokārt, uzkrājoties spēcīgai un vājai rezistencei raksturīgām substitūcijām, kas agrāk aprakstītas citiem proteāzes inhibitoriem.

Klīniskie rezultāti

Pieaugušiem pacientiem, kas agrāk nav saņēmuši antiretrovirālu terapiju

Pētījums 138 ir starptautisks nejaušināts, atklāts, multicentru prospektīvs pētījums ar pacientiem, kas agrāk nav saņēmuši antiretrovirālu terapiju, kurā tiek salīdzināts atazanavīrs /ritonavīrs (300 mg/ 100 mg vienreiz dienā) ar lopinavīru/ritonavīru (400 mg/ 100 mg divreiz dienā), kombinējot katru ar fiksētu tenofovīra disoproksila fumarāta /emtricitabīna (300 mg /200 mg tabletes divreiz dienā) devu. Ar atazanavīru /ritonavīru ārstēto grupā konstatēja līdzīgu (ne-zemāku) pretvīrusu efektivitāti, salīdzinot ar lopinavīra/ritonavīra ārstēto grupu, vērtējot pēc pacientu attiecības, kam ir HIV RNS, kas ir sastopama < 50 kopijās/ml pētījuma 48. nedēļā (5. tabula).

Analizējot datus par 96 nedēļām, konstatēta antivirālās aktivitātes ilgstoša saglabāšanās (5. tabula).

33

5 tabula: Efektivitātes rezultāti 138. pētījumā a

Atazanavīrs/ritonavīrsb

Lopinavīrs/ritonavīrsc

(300 mg/100 mg

(400 mg/100 mg

vienreiz dienā)

divreiz dienā)

Parametrs

n=440

n=443

48 nedēļa 96 nedēļa

48 nedēļa

96 nedēļa

HIV RNS <50 kopijas/ml, %

Visi pacienti d

78

74

76

68

Aprēķinātā atšķirība [95% TI]d

48. nedēļa: 1,7% [-3,8%, 7,1%] 96. nedēļa: 6,1% [0,3%, 12,0%]

Analīze pēc protokolae

86 (n=392f)

91 (n=352)

89 (n=372)

89 (n=331)

Aprēķinātā atšķirībae [95% TI]d

48. nedēļa: -3% [-7,6%, 1,5%] 96. nedēļa: 2,2% [-2,3%, 6,7%]

HIV RNS < 50 kopijas/ml, % no sākotnēji raksturotād

HIV RNS

82

<100 000 kopijas/ml

(n=217) 75 (n=217)

81 (n=218)

70 (n=218)

≥100 000 kopijas/ml

74

74 (n=223)

72 (n=225)

66 (n=225)

(n=223)

CD4 skaits <50 šūnas/mm3

78 (n=58) 78 (n=58)

63 (n=48)

58 (n=48)

50 līdz <100 šūnas/mm3

76 (n=45) 71 (n=45)

69 (n=29)

69 (n=29)

100 līdz <200 šūnas/mm3

75

71 (n=106)

78 (n=134)

70 (n=134)

(n=106)

≥200 šūnas/mm3

80

76 (n=222)

80 (n=228)

69 (n=228)

(n=222)

HIV RNS vidējās izmaiņas no pamatpozīcijas, log10 kopijas/ml

Visi pacienti

-3,09

-3,21 (n=360) -3,13 (n=379)

-3,19 (n=340)

(n=397)

CD4 vidējās izmaiņas no pamatpozīcijas, šūnas/mm3

Visi pacienti

203

268 (n=336) 219 (n=363)

290 (n=317)

(n=370)

CD4 vidējās izmaiņas no pamatpozīcijas, šūnas/mm3 pamatpozīcijā

HIV RNS

179

243 (n=163)

267 (n=152)

<100 000 kopijas/ml

(n=183)

194 (n=183)

≥100 000 kopijas/ml

227

(n=187) 291 (n=173) 245 (n=180)

310 (n=165)

a Pamatpozīcijā vidējais CD4 šūnu skaits bija 214 šūnas/mm3 (no 2 līdz 810 šūnām/mm3), bet

sākotnējā vidējā HIV-1 RNS koncentrācija plazmā bija 4,94 log10 kopijas/ml (no 2,6 līdz 5,88 log10 kopijām/ml) b Atazanavir/RTV ar tenofovīra disoproksila fumarātu/emtricitabīnu (fiksēta deva 300 mg/200 mg

tabletes vienreiz dienā).

c Lopinavīrs/RTV ar tenofovīra disoproksila fumarātu/emtricitabīnu (fiksēta deva 300 mg/200 mg

tabletes vienreiz dienā).

d Ārstēšanas nodoma analīze, kurā trūkstošās vērtības tiek uzskatītas par neveiksmēm.

e Analīze pēc protokola: izņemot pacientus, kas nepabeidza pētījumu, un pacientus ar nozīmīgām

novirzēm no protokola.

f Novērtējamo pacientu skaits.

Dati par ritonavīra izņemšanu no pastiprinātās atazanavīra shēmas (skatīt arī 4.4. apakšpunktu) Pētījums 136 (INDUMA)

Atklātā, randomizētā, salīdzinošā pētījumā pēc 26- 30 nedēļu indukcijas fāzes ar 300 mg atazanavīra+ 100 mg ritonavīra vienreiz dienā un diviem NRTI, nepastiprinātu atazanavīru 400 mg vienreiz dienā un diviem NRTI, kas lietoti 48 nedēļas uzturošās fāzes laikā (n = 87), bija līdzīga antivirālā efektivitāte, salīdzinot ar atazanavīrs + ritonavīrs un diviem NRTI (n = 85) HIV inficētiem pacientiem

34

ar pilnīgi supresētu HIV replikāciju, kas novērtēta pēc pacientu īpatsvara ar HIV RNS <50 kopijas / ml: 78 % pacientu ar nepastiprinātu atazanavīru un diviem NRTI, salīdzinot ar 75% ar atazanavīrs + ritonavīrs un diviem NRTI. Vienpadsmit pacientiem (13%) nepastiprinātā atazanavīra grupā un 6 (7%) atazanavīra + ritonavīra grupā bija viroloģiskais atsitiens. Četriem pacientiem nepastiprinātā atazanavīra grupā un 2 atazanavīra + ritonavīra grupā uzturošās fāzes laikā bija HIV RNS > 500 kopijas / ml. Nevienam no abu grupu pacientiem neradās proteāzes inhibitoru rezistence. M184V substitūcija reversajā transkriptāzē, kas nodrošina rezistenci pret lamivudīnu un emtricitabīnu, tika noteikta 2 pacientiem nepastiprinātā atazanavīra un 1 pacientam atazanavīra + ritonavīra grupā. Nepastiprinātā atazanavīra grupā terapijas pārtraukšana bija vērojama mazāk (1 salīdzinot ar 4 pacientiem atazanavīra + ritonavīra grupā). Nepastiprinātā atazanavīra grupā, salīdzinot aratazanavīra+ ritonavīra grupu, retāk novērojama hiperbilirubinēmija un dzelte (attiecīgi 18 un 28 pacienti). Pieaugušiem pacientiem, kas agrāk ir saņēmuši antiretrovirālu terapiju Pētījums 045 ir randomizēts, daudzcentru pētījums, kurā atazanavīru/ritonavīru (300/100 mg vienreiz dienā) un atazanavīru/sakvinavīru (400/1200 mg vienreiz dienā) salīdzina ar lopinavīru + ritonavīru (400/100 mg fiksētas devas kombinācijā divreiz dienā), katru no tiem lietojot kombinācijā ar tenofovīra disoproksila fumarātu (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu), un vienu NRTI, pacientiem ar viroloģisku neveiksmi, izmantojot 2 vai vairāk terapijas shēmas, kurās bija iekļauts vismaz viens PI, NRTI un NNRTI. Randomizētiem pacientiem vidējais iepriekšējās iedarbības laiks ar antiretrovirāliem līdzekļiem bija 138 nedēļas priekš PI, 281 nedēļas priekš NRTI un 85 nedēļas priekš NNRTI. Sākotnēji 34% pacientu saņēma PI, un 60% saņēma NNRTI. 15 no 120 (13%) pacientiem ar atazanavīru + ritonavīru ārstēto grupā un 17 no 123 (14%) pacientiem ar lopinavīru + ritonavīru ārstēto grupā bija četras vai vairāk PI substitūcijas L10, M46, I54, V84 un L90 pozīcijā. Trīsdesmit diviem procentiem pacientu pētījumā bija vīrusa celms ar mazāk nekā divām NRTI substitūcijām.
35

Galvenais vērtēšanas beigu kritērijs bija vidējā starpība HIV RNS līmeņa pārmaiņām no sākotnējā uz

48 nedēļu (6. tabula).

6 tabula: Efektivitātes rezultāti 48.a un 96. nedēļā (045. pētījums)

Parametrs

ATV/RTVb (300 mg/ 100 mg vienu reizi dienā) n=120

LPV/RTVc (400 mg/ 100 mg divas reizes dienā) n=123

Vidējā laika atšķirība
ATV/RTV-LPV/RTV [97,5% TId]

48. nedēļa 96. nedēļa 48. nedēļa 96. nedēļa 48. nedēļa 96. nedēļa

Vidējās HIV RNS koncentrācijas izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, log10 kopijas/ml

Visi pacienti

-1,93 (n=90 e)

-2,29 (n=64)

-1,87 (n=99)

-2,08 (n=65)

0,13

0,14

[-0,12, 0,39] [-0,13, 0,41]

HIV RNS <50 kopijas /ml, %f (respondenti/vērtējamie pacienti)

Visi pacienti 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123 35 (41/118) NP

NP

HIV RNS <50 kopijas/ml pēc izvēlētām sākotnējām PI substitūcijām,f, g %

(respondenti/vērtējamie pacienti)

0-2

44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) NP

NP

3

18 (2/11) 9 (1/11)

38 (6/16) 33 (5/15) NP

NP

≥4

27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) NP

NP

Vidējās CD4 daudzuma izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, šūnas/mm3

Visi pacienti 110 (n=83) 122 (n=60) 121 (n=94) 154 (n=60) NP

NP

a Pamatpozīcijā vidējais CD4 šūnu skaits bija 337 šūnas/mm3 (no 14 līdz 1 543 šūnām/mm3) bet vidējā

HIV-1 RNS koncentrācija plazmā bija 4,4 log10 kopijas/ml (no 2,6 līdz 5,88 log10 kopijām/ml). b ATV/RTV ar tenofovīra disoproksila fumarātu /emtricitabīnu (fiksētas devas 300 mg/200 mg tabletes

vienu reizi dienā).

c LPV/RTV ar tenofovīra disoproksila fumarātu/emtricitabīnu (fiksētas devas 300 mg/200 mg tabletes

vienu reizi dienā).

d Ticamības intervāls.

e Vērtējamo pacientu skaits.

f Ārstēto pacientu datu analīze, trūkstošās vērtības uzskatītas par neveiksmēm. Uz LPV/RTV

reaģējošie pacienti, kuru terapija tika pabeigta līdz 96. nedēļai, no analīzes 96. nedēļā tika izslēgti.

Pacientu daļa, kam HIV RNS koncentrācija bija < 400 kopijas/ml, bija 53 % un 43 %, lietojot

ATV/RTV, un 54 % un 46 %, lietojot LPV/RTV, pēc attiecīgi 48 un 96 nedēļām.

g Izvēlētās substitūcijas ietver visas izmaiņas L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54,

L63, A71, G73, V82, I84, un L90 pozīcijās (0-2, 3, 4 vai vairāk) sākotnējā stāvoklī.

NP = nav piemērojams.

48 ārstēšanas nedēļu laikā HIV RNS koncentrācijas vidējās pārmaiņas no pētījuma sākuma atazanavīra + ritonavīra un lopinavīra + ritonavīra grupā bija līdzīgas. Atbilstoši rezultāti par šo novērojumu tika iegūti ar padziļinātu analīzes metodi (vidējā laika diference 0,11, 97,5% ticamības intervāls [-0,15, 0,36]). Rezultāts proporcijai ar HIV RNS < 400 kopijas/ml līmeni (< 50 kopijas/ml) starp atazanavīrs + ritonavīrs pacientu grupu un lopinavīrs + ritonavīrs grupu (veicot analīzi pēc ārstētajiem pacientiem un izslēdzot iztrūkstošās vērtības), atbilstīgi bija sekojošs: atazanavīrs + ritonavīrs = 55% (40%), bet lopinavīrs + ritonavīrs 56% (46%).

96 nedēļas ilgas ārstēšanas laikā HIV RNS vidējās pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, atazanavīra + ritonavīra un lopinavīra + ritonavīra, grupā nebija mazvērtīgākas, balstot analīzi uz novērotiem gadījumiem. Atbilstoši rezultāti tika iegūti pēdējos novērojumos ar progresīvo analīzes metodi. Analizējot pēc ārstēšanai paredzēto skaita un izslēdzot trūkstošās vērtības, pacientu proporcija ar HIV RNS <400 kopijas/ml (<50 kopijas/ml) priekš atazanavīrs + ritonavīrs bija 84% (72%) un priekš lopinavīrs + ritonavīrs tā bija 82% (72%). Ir svarīgi atzīmēt, ka uz 96 nedēļu, kad veica vērtēšanu, 48% visu pacientu vēl palika pētījumā.

Tika parādīts, ka atazanavīrs + sakvinavīrs efektivitāte ir zemāka nekā lopinavīrs + ritonavīrs.

Pediatriskā populācija

36

Atazanavīrafarmakokinētikas, drošuma, panesamības un efektivitātes novērtējums balstās uz datiem, kas iegūti atklātā, daudzcentru klīniskajā pētījumā AI424-020 ar pacientiem vecumā no 3 mēnešiem līdz 21 gadam. Kopumā šajā pētījumā 182 pediatrijas slimnieki (81, kas agrāk nebija saņēmuši antiretrovirālu terapiju, un 101, kas agrāk bija saņēmuši antiretrovirālu terapiju) lietoja atazanavir (kapsulas vai pulveri iekšķīgai lietošanai) vienreiz dienā ar vai bez ritonavīra, kombinācijā ar diviem NRTI.

Šajā pētījumā iegūtie klīniskie dati nav piemēroti, lai atbalstītu atazanavīra lietošanu (ar vai bez ritonavīra) bērniem, kas jaunāki par 6 gadiem.

7. tabulā ir apkopoti efektivitātes dati par 41 pediatrijas pacientu vecumā no 6 līdz 18 gadiem, kas lietoja atazanavīra kapsulas ar ritonavīru. Iepriekšēju ārstēšanu nesaņēmušiem pacientiem sākotnējais vidējais CD4 šūnu skaits bija 344 šūnas/mm3 (no 2 līdz 800 šūnām/mm3) un sākotnējā vidējā HIV-1 RNS koncentrācija plazmā bija 4,67 log10 kopijas/ml (no 3,70 līdz 5,00 log10 kopijām/ml). Iepriekšēju ārstēšanu saņēmušiem pacientiem sākotnējais vidējais CD4 šūnu skaits bija 522 šūnas/mm3 (no 100 līdz 1157 šūnām/mm3) un sākotnējā vidējā HIV-1 RNS koncentrācija plazmā bija 4,09 log10 kopijas/ml (no 3,28 līdz 5,00 log10 kopijām/ml).

7 tabula: Efektivitātes rezultāti (pediatrijas pacientiem vecumā no 6 līdz 18 gadiem) 48. nedēļā

(Pētījums AI424-020)

Iepriekšēju ārstēšanu Iepriekšēju ārstēšanu

nesaņēmušie.

saņēmušie.

Parametrs

Atazanavīra kapsulas/ritonavīrs

Atazanavīra kapsulas/ritonavīrs

(300 mg/100 mg

(300 mg/100 mg

vienreiz dienā) n=16 vienreiz dienā) n=25

HIV RNS <50 kopijas/ml, % a

Visi pacienti

81 (13/16)

24 (6/25)

HIV RNS <400 kopijas/ml, % a

Visi pacienti

88 (14/16)

32 (8/25)

Vidējās CD4 daudzuma izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, šūnas/mm3

Visi pacienti

293 (n=14 b)

229 (n=14 b)

HIV RNS <50 kopijas/ml pēc izvēlētām sākotnējām PI substitūcijām,c %

(respondenti/vērtējamie pacientid)

0-2

NP

27 (4/15)

3

NP

-

≥4

NP

0 (0/3)

a Ārstēto pacientu datu analīze, trūkstošās vērtības uzskatītas par neveiksmēm.

b Novērtējamo pacientu skaits.

c Nozīmīgākie PI ir L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV,

L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; maznozīmīgākie PI: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T,

Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

d Ieskaitot pacientus ar sākotnēju rezistenci.

NP = nav piemērojams.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Atazanavīra farmakokinētiku pētīja pieaugušiem veseliem brīvprātīgiem un HIV-inficētiem pacientiem; tika novērotas būtiskas atšķirības starp abām grupām. Atazanavīra farmakokinētika ir nelineāra.

Uzsūkšanās

Ar HIV inficētiem pacientiem (n= 33, kombinētos pētījumos) multiplas devas, lietojot 300 mg atazanavīra vienreiz dienā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā vienlaicīgi ar pārtiku, radīja atazanavīra Cmax vērtības 4466 (42%) ng/ml ar aptuveni 2,5 stundu laiku līdz Cmax sasniegšanai ģeometrisko vidējo

37

(CV%). Ģeometriskās vidējās vērtības atazanavīra Cmin un AUC bija 654 (76%) ng/ml un 44185 (51%) ngh/ml, attiecīgi.
HIV inficētiem pacientiem (n = 13) multiplas devas, lietojot 400 mg atazanavīra (bez ritonavīra) vienreiz dienā vienlaicīgi ar ēdienu, radīja atazanavīra ģeometrisko vidējo (CV%) Cmax vērtību 2298 (71) ng/ml ar aptuveni 2 stundu laiku līdz Cmax sasniegšanai. Ģeometriskās vidējās (CV%) atazanavīra Cmin un AUC vērtības bija attiecīgi 120 (109) ng/ml un 14874 (91) ngh/ml.
Ēdiena ietekme Atazanavīra un ritonavīra vienlaicīga lietošana ar pārtiku, optimizē atazanavīra biopieejamību. Vienas 300 mg atazanavīra devas un 100 mg ritonavīra devas lietošana vienlaicīgi ar vieglu maltīti par 33 % paaugstināja AUC un par 40 % paaugstināja gan Cmax, gan atazanavīra 24 stundu koncentrāciju atkarībā no badošanās stāvokļa. Lietošana kopā ar lielu tauku daudzumu saturošu maltīti neietekmēja atazanavīra AUC atkarībā no badošanās apstākļiem, un Cmax saglabājās 11% robežās no vērtībām tukšā dūšā. 24 stundu koncentrācija pēc maltītes, kas satur lielu tauku daudzumu, pieauga par aptuveni 33 % aizkavētas absorbcijas dēļ; mediāna Tmax pieauga no 2,0 līdz 5,0 stundām. Atazanavīra un ritonavīra vienlaicīga lietošana vienlaicīgi ar vieglu maltīti vai ar daudz taukus saturošu ēdienu samazināja AUC un Cmax variabilitātes koeficientu aptuveni par 25 %, salīdzinot ar stāvokli tukšā dūšā. Lai paaugstinātu biopieejamību un samazinātu variabilitāti, atazanavīrs jālieto vienlaicīgi ar ēdienu.
Izkliede
Koncentrācijas robežās no 100 līdz 10 000 ng/ml atazanavīrs bija apmēram 86% apmērā saistīts ar cilvēka seruma proteīniem. Atazanavīrs piesaistās alfa-1-skābes glikoproteīnam (AAG) un albumīnam līdzīgā apmērā (89% ar AAG un 86% ar albumīnu, pie koncentrācijas 1000 ng/ml). Multiplu devu pētījumā HIV- inficētiem pacientiem, ordinējot 400 mg atazanavīra vienreiz dienā vienlaicīgi ar vieglu maltīti 12 nedēļas, atazanavīru konstatēja cerebrospinālā likvorā un sēklas šķidrumā.
Biotransformācija
Pētījumi ar cilvēkiem un in vitro pētījumi ar cilvēka aknu mikrosomām parādīja, ka atazanavīrs galvenokārt metabolizējas ar CYP3A4 izoenzīmu līdz oksidētiem metabolītiem. Metabolīti pēc tam tiek ekskretēti ar žulti gan brīvā veidā, gan kā glikuronidēti metabolīti. Papildus eksistē mazāk nozīmīgs metabolisma ceļš, kur notiek N-dealkilēšana un hidrolīze. Ir dots raksturojums diviem mazāk nozīmīgiem atazanavīra metabolītiem plazmā. Nevienam no metabolītiem nebija pretvīrusu aktivitātes in vitro.
Eliminācija
Pēc vienas 400-mg 14C-atazanavīra devas 79% radioaktivitātes konstatēja izkārnījumos un 13% urīnā. Preparāts tiek izvadīts no organisma kā aktīva sastāvdaļa neizmainītā veidā ar fēcēm apmēram 20% un ar urīnu 7% no devas. Pēc 2 nedēļu terapijas ar 800 mg vienreiz dienā vidēji 7% no devas tiek izvadīti neizmainītā veidā ar urīnu. HIV-inficētiem pieaugušiem (n= 33, kombinētos pētījumos) atazanavīra dozēšanas intervāla ietvaros vidējais eliminācijas pusperiods pēc 300 mg dienas devas vienlaicīgi ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā ar vieglu maltīti bija aptuveni 12 stundas līdzsvara koncentrācijā.
Īpašas populācijas:
Nieru darbības traucējumi Veseliem cilvēkiem neizmainītā veidā atazanavīra renālā eliminācija bija apmēram 7% no devas. Nav pieejami farmakokinētikas dati par atazanavīra lietošanu vienlaicīgi ar ritonavīru slimniekiem ar nieru mazspēju. Atazanavīra lietošana (bez ritonavīra) ir pētīta pieaugušiem slimniekiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (n=20), ieskaitot pacientus, kuriem veic hemodialīzi, multiplu devu pētījumā, lietojot 400 mg atazanavīra vienreiz dienā. Lai gan šim pētījumam bija daži ierobežojumi (t.i., nesaistītās zāļu vielas koncentrācija netika pētīta), rezultāti parādīja, ka pacientiem, kuriem veica hemodialīzi, atazanavīra farmakokinētiskie parametri samazinājās par 30-50% salīdzinājumā ar
38

slimniekiem ar normālu nieru darbību. Šī samazinājuma mehānisms nav zināms. (Skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi Atazanavīrs tiek metabolizēts un galvenokārt izdalās caur aknām. Atazanavīra lietošana (bez ritonavīra) ir pētīta pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem (14 pacienti B klase pēc Child-Pugh un 2 pacienti C klase pēc Child-Pugh) pēc vienreizējas 400 mg devas. Vidējais AUC(0-∞) pacientiem ar aknu darbības traucējumiem bija par 42% lielāks nekā veseliem indivīdiem. Vidējais atazanavīra pusperiods pacientiem ar aknu darbības traucējumiem bija 12,1 stundas, salīdzinot ar 6,4 stundām veseliem indivīdiem. Aknu darbības traucējumu iespaids uz atazanavīra farmakokinētiku pēc 300 mg devas ar ritonavīru nav pētīts. Sagaidāms, ka atazanavīra koncentrācija ar vai bez ritonavīra ir paaugstināta slimniekiem ar mēreniem un smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2., 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Vecums/dzimums Atazanavīra farmakokinētiku pētīja 59 veseliem vīriešiem un sievietēm (29 jauni, 30 vecie cilvēki). Nebija klīniski nozīmīgas atšķirības atkarībā no vecuma un dzimuma.

Rases Pamatojoties uz populāciju farmakokinētisko analīzi klīniskā pētījumā II fāzē, tika konstatēts, ka rase neietekmēja atazanavīra farmakokinētiku.

Grūtniecība Farmakokinētiskie dati ar HIV inficētām grūtniecēm, kuras saņēma atazanavīra kapsulas ar ritonavīru, apkopoti 8. tabulā.

8 tabula: Atazanavīra ar ritonavīru līdzsvara koncentrācijas farmakokinētika HIV inficētām grūtniecēm pēc ēšanas

300 mg atazanavīra ar 100 mg ritonavīra

Farmakokinētiskie parametri
Cmax ng/ml Ģeometriskais vidējais (CV%)

Otrais trimestris (n=9)
3729,09 (39)

Trešais trimestris (n=20)
3291,46 (48)

Pēcdzemdību periodsa (n=36)
5649,10 (31)

AUC ng•h/ml

34399,1

34251,5

60532,7

Ģeometriskais vidējais (CV%) (37)

(43)

(33)

Cmin ng/mlb

663,78

Ģeometriskais vidējais (CV%) (36)

668,48 (50)

1420,64 (47)

a Atazanavīra maksimālā koncentrācija un AUC bija par aptuveni 26-40% augstāki pēcdzemdību

periodā (4. – 12. nedēļā) nekā iepriekš novērotie rādītāji HIV inficētiem pacientiem, kuriem nebija

grūtniecības. Atazanavīra koncentrācija plazmā bija aptuveni divkārt augstāka pēcdzemdību

periodā, salīdzinot ar iepriekš novēroto HIV inficētiem pacientiem, kuriem nebija grūtniecības. b Cmin ir koncentrācija 24 stundas pēc devas saņemšanas.

Pediatriskā populācija Mazāku bērnu organismam ir nosliece uz lielāku klīrensa ātrumu (pēc normalizācijas atbilstoši ķermeņa masai), tādēļ tiek novērota lielāka maksimālā un minimālā līmeņa attiecība. Tomēr, lietojot ieteiktās devas, sagaidāms, ka atazanavīra ģeometriski vidējā iedarbības intensitāte (Cmin, Cmax un AUC) pediatriskiem pacientiem būs līdzīga pieaugušajiem novērotajai.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotas atazanavīra devas toksicitātes pētījumos, ko veica ar pelēm, žurkām un suņiem, tika novērota ietekme uz aknām, novērota minimāla vai mērena seruma bilirubīna un aknu enzīmu paaugstināšanās, hepatocelulāra vakuolizācija un hipertrofija, un, tikai peļu mātītēm tika novērota aknu atsevišķo šūnu nekroze. Sistēmiskā iedarbība ar atazanavīru pelēm (tēviņiem), žurkām un

39

suņiem, kas bija saistīta ar pārmaiņām aknās, bija vismaz ekvivalenta tai, ko panāk cilvēkam ar 400 mg vienreiz dienā. Peļu mātītēm atazanavīra iedarbība pie devām, kas izraisīja aknu atsevišķo šūnu nekrozi, 12 reizes pārsniedz cilvēkiem nozīmējamo devu - 400 mg vienreiz dienā. Holesterīna un glikozes līmenis serumā bija minimāli līdz mēreni palielināts žurkām, bet nebija palielināts pelēm un suņiem.
In vitro pētījumos klonētu cilvēka sirds kālija kanālu (hERG), inhibēja par 15% atazanavīra koncentrācijā (30 µM), kas 30 reizes pārsniedz zāļu brīvās frakcijas Cmax cilvēkam. Trušu Purkinjē šķiedru pētījumā, līdzīgas atazanavīra koncentrācijas palielināja iedarbības potenciāla ilgumu (APD90) līdz 13%. Elektrokardiogrāfiskas pārmaiņas (sinusa bradikardija, PR intervāla pagarināšanās, QT intervāla pagarināšanās un QRS kompleksa pagarināšanās) tika novērotas tikai sākotnējā 2 nedēļu perorālā toksicitātes pētījumā ar suņiem. Sekojoši 9 mēnešu perorālā toksicitātes pētījumi ar suņiem neuzrādīja ar zālēm saistītas elektrokardiogrāfiskas pārmaiņas. Šīs neklīniskās atrades klīniskā nozīme nav zināma. Nevar izslēgt, ka šīs zāles varētu radīt kādus kardiālus efektus cilvēkam. Pārdozēšanas gadījumā jāņem vērā PR pagarināšanās iespēja (skatīt 4.9. apakšpunktu).
Fertilitātes un agrīnas embrionālas attīstības pētījumā ar žurkām atazanavīrs mainīja oestrus ciklu bez ietekmes uz dzīvnieku pārošanos un fertilitāti. Žurku un trušu mātītēm toksiskās devās nenovēroja teratogēnus efektus. Grūsniem trušiem makroskopiski kuņģa un zarnu bojājumus varēja novērot bojā gājušām vai mirstošām mātītēm devās, kas 2 vai 4 reizes pārsniedza devas embrionālās attīstības definētā pētījumā. Pre- un postnatālās attīstības vērtējums žurkām atklāja, ka atazanavīrs mātītēm toksiskās devās uz laiku palēnināja ķermeņa masas pieaugumu pēcnācējiem. Sistēmiskā atazanavīra toksicitāte, mātītēm bija vismaz ekvivalenta vai nedaudz pārsniedz cilvēkiem nozīmējamo devu - 400 mg vienreiz dienā.
Atazanavīrs bija negatīvs Ames mutāciju reverstestā, bet ierosināja hromosomu aberācijas in vitro gan metaboliskas aktivācijas apstākļos, gan bez tās. In vitro pētījumos ar žurkām atazanavīrs neierosināja mikrokodolus kaulu smadzenēs, DNS bojājumus duodenum („komētas” tests) vai neparedzētas DNS izlabošanu aknās un plazmā audu koncentrācijā, kas pārsniedz klastogēnisku koncentrāciju in vitro.
Atazanavīra ilgstošos karcinogeniskuma pētījumos pelēm un žurkām bija biežāk sastopamas labdabīgas aknu adenomas tikai peļu mātītēm. Labdabīgo aknu adenomu pieaugums peļu mātītēm, jādomā, bija sekundārs citotoksiskām aknu pārmaiņām dēļ atsevišķo šūnu nekrozes un netiek uzskatīts par nozīmīgu pēc cilvēkam lietot paredzētu devu iedarbības. Nebija audzējiem raksturīgas atrades peļu un žurku tēviņiem.
Atazanavīrs paaugstināja liellopu radzenes apduļķojumu in vitro okulārā kairinājuma pētījumā, kas norāda, ka zāles var būt kairinošas, tieši saskaroties ar aci.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas sastāvs
Laktozes monohidrāts Krospovidons Magnija stearāts
Kapsulas apvalka vāciņš 150 mg
Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Titāna dioksīds (E171) Patentzilais V (E131) Želatīns
40

Kapsulas apvalka korpuss 150 mg
Titāna dioksīds (E171) Patentzilais V (E131) Želatīns
Kapsulas apvalka vāciņš 200 mg
Titāna dioksīds (E171) Indigokarmīns (E132) Želatīns
Kapsulas apvalka korpuss 200 mg
Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Titāna dioksīds (E171) Patentzilais V (E131) Želatīns
Kapsulas apvalka vāciņš 300 mg
Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Titāna dioksīds (E171) Želatīns
Kapsulas apvalka korpuss 300 mg
Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Titāna dioksīds (E171) Patentzilais V (E131) Želatīns
Iespiedkrāsa
Šellaka Propilēnglikols Koncentrēts amonjaka šķīdums Melnais dzelzs oksīds (E172) Kālija hidroksīds
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi Pudelēm: pēc pirmās atvēršanas izlietot 90 dienu laikā.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
41

6.5. Iepakojuma veids un saturs
150 mg
OPA/alumīnijs/PVH — alumīnija blisteri, satur 60, 60 x 1 (atsevišķas devas) kapsulas. PVH/PVdH - alumīnija blisteri, satur 60, 60 x 1 (atsevišķas devas) kapsulas. ABPE pudele ar skrūvējamu polipropilēna vāciņu, satur 60 kapsulas.
200 mg
OPA/alumīnijs/PVH — alumīnija blisteri, satur 60, 60 x 1 (atsevišķas devas) kapsulas. PVH/PVdH - alumīnija blisteri, satur 30, 60, 60 x 1 (atsevišķas devas) kapsulas. ABPE pudele ar skrūvējamu polipropilēna vāciņu, satur 60 kapsulas.
300 mg
OPA/alumīnijs/PVH — alumīnija blisteri, satur 30, 30 x 1 (atsevišķas devas) kapsulas. PVH/PVdH - alumīnija blisteri, satur 30, 30 x 1 (atsevišķas devas) kapsulas. ABPE pudele ar skrūvējamu polipropilēna vāciņu, satur 30, 90 kapsulas. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs Saint-Priest 69800 Francija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/16/1091/001 EU/1/16/1091/002 EU/1/16/1091/003 EU/1/16/1091/004 EU/1/16/1091/005 EU/1/16/1091/006 EU/1/16/1091/007 EU/1/16/1091/008 EU/1/16/1091/009 EU/1/16/1091/010 EU/1/16/1091/011 EU/1/16/1091/012 EU/1/16/1091/013 EU/1/16/1091/014 EU/1/16/1091/015 EU/1/16/1091/016 EU/1/16/1091/017
42

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2016. gada 22. augusts 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
43

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
44

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Mylan Hungary Kft H-2900 Komárom, Mylan utca 1 Ungārija McDermott Laboratories Limited, tirgū darbojas ar nosaukumu “Gerard Laboratories” 35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13 Īrija Mylan B.V. Dieselweg 25, 3752 LB Bunschot Nīderlande Lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par sērija izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2 apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS  Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2 modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
 pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
45

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
46

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
47

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA BLISTERU KASTĪTE 150 MG CIETAJĀM KAPSULĀM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Atazanavir Mylan 150 mg cietās kapsulas Atazanavirum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 150 mg atazanavīra (sulfāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 cietās kapsulas 60 x 1 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Kapsulas jānorij veselas. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25 ºC. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
48

10. ĪPAŠI NORĀDĪJUMI ATKRITUMU LIKVIDĒŠANAI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs Saint-Priest 69800 Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1091/001 EU/1/16/1091/002 EU/1/16/1091/011 EU/1/16/1091/012
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Atazanavir Mylan 150 mg cietās kapsulas
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS — 2D SVĪTRKODS Iekļauts 2D svītrkods ar unikālo identifikatoru
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS —DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
49

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 150 MG CIETAJĀM KAPSULĀM 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Atazanavir Mylan 150 mg cietās kapsulas Atazanavirum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Mylan S.A.S. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
50

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA PUDELES KASTĪTE 150 MG CIETAJĀM KAPSULĀM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Atazanavir Mylan 150 mg cietās kapsulas Atazanavirum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 150 mg atazanavīra (sulfāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 cietās kapsulas.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Kapsulas jānorij veselas. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Pēc atvēršanas: izlietot 90 dienu laikā. Atvēršanas datums:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25 ºC. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
51

10. ĪPAŠI NORĀDĪJUMI ATKRITUMU LIKVIDĒŠANAI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs Saint-Priest 69800 Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1091/003
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Atazanavir Mylan 150 mg cietās kapsulas
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Iekļauts 2D svītrkods ar unikālo identifikatoru
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS —DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
52

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES ETIĶETE 150 MG CIETAJĀM KAPSULĀM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Atazanavir Mylan 150 mg cietās kapsulas Atazanavirum
2. AKTĪVĀS VIELAS NOSAUKUMS UN DAUDZUMS Katra cietā kapsula satur 150 mg atazanavīra (sulfāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 cietās kapsulas.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Pēc atvēršanas: izlietot 90 dienu laikā.
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
53

10. ĪPAŠI NORĀDĪJUMI ATKRITUMU LIKVIDĒŠANAI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs Saint-Priest 69800 Francija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1091/003 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS — 2D SVĪTRKODS
18. UNIKĀLAIS IDENTIFIKATORS —DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
54

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA BLISTERA KASTĪTE200 MG CIETAJĀM KAPSULĀM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Atazanavir Mylan 200 mg cietās kapsulas Atazanavirum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra kapsula satur 200 mg atazanavīra (sulfāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 cietās kapsulas 60 cietās kapsulas 60 x 1 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Kapsulas jānorij veselas. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
55

10. ĪPAŠI NORĀDĪJUMI ATKRITUMU LIKVIDĒŠANAI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs Saint-Priest 69800 Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1091/004 EU/1/16/1091/005 EU/1/16/1091/013 EU/1/16/1091/014 EU/1/16/1091/015
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Atazanavir Mylan 200 mg cietās kapsulas
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS — 2D SVĪTRKODS Iekļauts 2D svītrkods ar unikālo identifikatoru
18. UNIKĀLAIS IDENTIFIKATORS —DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
56

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 200 MG CIETAJĀM KAPSULĀM 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Atazanavir Mylan 200 mg cietās kapsulas Atazanavirum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Mylan S.A.S. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
57

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA PUDELES KASTĪTE 200 MG CIETAJĀM KAPSULĀM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Atazanavir Mylan 200 mg cietās kapsulas Atazanavirum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 200 mg atazanavīra (sulfāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 cietās kapsulas.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Kapsulas jānorij veselas. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Pēc atvēršanas: izlietot 90 dienu laikā. Atvēršanas datums: 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
58

10. ĪPAŠI NORĀDĪJUMI ATKRITUMU LIKVIDĒŠANAI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs Saint-Priest 69800 Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1091/006
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Atazanavir Mylan 200 mg cietās kapsulas
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Iekļauts 2D svītrkods ar unikālo identifikatoru
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
59

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES ETIĶETE 200 MG CIETAJĀM KAPSULĀM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Atazanavir Mylan 200 mg cietās kapsulas Atazanavirum
2. AKTĪVĀS VIELAS NOSAUKUMS UN DAUDZUMS Katra cietā kapsula satur 200 mg atazanavīra (sulfāta veidā)
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 cietās kapsulas.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Pēc atvēršanas: izlietot 90 dienu laikā.
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25 ºC. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
60

10. ĪPAŠI NORĀDĪJUMI ATKRITUMU LIKVIDĒŠANAI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs Saint-Priest 69800 Francija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1091/006 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS — 2D SVĪTRKODS
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
61

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA BLISTERU KASTĪTE 300 MG CIETAJĀM KAPSULĀM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Atazanavir Mylan 300 mg cietās kapsulas Atazanavirum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 300 mg atazanavīra (sulfāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 cietās kapsulas 30 x 1 cietās kapsulas.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Kapsulas jānorij veselas. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
62

10. ĪPAŠI NORĀDĪJUMI ATKRITUMU LIKVIDĒŠANAI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs Saint-Priest 69800 Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1091/007 EU/1/16/1091/008 EU/1/16/1091/016 EU/1/16/1091/017
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Atazanavir Mylan 300 mg cietās kapsulas
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Iekļauts 2D svītrkods ar unikālo identifikatoru
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
63

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 300 MG CIETAJĀM KAPSULĀM 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Atazanavir Mylan 300 mg cietās kapsulas Atazanavirum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Mylan S.A.S. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
64

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA PUDELES KASTĪTE 300 MG CIETAJĀM KAPSULĀM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Atazanavir Mylan 300 mg cietās kapsulas Atazanavirum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 300 mg atazanavīra (sulfāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 cietās kapsulas. 90 cietās kapsulas.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Kapsulas jānorij veselas. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Pēc atvēršanas: izlietot 90 dienu laikā. Atvēršanas datums:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
65

10. ĪPAŠI NORĀDĪJUMI ATKRITUMU LIKVIDĒŠANAI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs Saint-Priest 69800 Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1091/009 EU/1/16/1091/010
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Atazanavir Mylan 300 mg cietās kapsulas
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Iekļauts 2D svītrkods ar unikālo identifikatoru
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
66

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES ETIĶETES 300 MG CIETAJĀM KAPSULĀM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Atazanavir Mylan 300 mg cietās kapsulas Atazanavirum
2. AKTĪVĀS VIELAS NOSAUKUMS UN DAUDZUMS Katra cietā kapsula satur 300 mg atazanavīra (sulfāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 cietās kapsulas. 90 cietās kapsulas.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Pēc atvēršanas: izlietot 90 dienu laikā.
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
67

10. ĪPAŠI NORĀDĪJUMI ATKRITUMU LIKVIDĒŠANAI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs Saint-Priest 69800 Francija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1091/009 EU/1/16/1091/010 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS — 2D SVĪTRKODS
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
68

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
69

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Atazanavir Mylan 150 mg cietās kapsulas Atazanavir Mylan 200 mg cietās kapsulas Atazanavir Mylan 300 mg cietās kapsulas
Atazanavirum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Atazanavir Mylan un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Atazanavir Mylan lietošanas 3. Kā lietot Atazanavir Mylan 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Atazanavir Mylan 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Atazanavir Mylan un kādam nolūkam to lieto
Atazanavir Mylan ir pretvīrusu (jeb antiretrovirāls) līdzeklis. Tas ir viens no proteāžu inhibitoriem. Šīs zāles kontrolē HIV infekciju, aizturot proteīnu, kas nepieciešams, lai HIV varētu vairoties. Tas samazina HIV daudzumu organismā un šādā veidā stiprina Jūsu imūnsistēmu. Tādējādi Atazanavir Mylan mazina ar HIV saistīto slimību attīstības risku.
Atazanavir Mylan kapsulas var lietot pieaugušie un bērni no 6 gadu vecuma. Ārsts Jums ir parakstījis Atazanavir Mylan, jo Jūs esat inficēts ar cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV), kurš izraisa iegūto imūndeficīta sindromu (AIDS). Atazanavir Mylan tiek parakstīts lietošanai kombinācijā ar citiem antiHIV līdzekļiem. Ārsts pārrunās ar Jums, kura kombinācija ar Atazanavir Mylan ir labākā Jums.
2. Kas Jums jāzina pirms Atazanavir Mylan lietošanas
Nelietojiet Atazanavir Mylan šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija pret atazanavīru vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.  ja Jums ir vidēji smaga vai smaga aknu slimība. Pirms nolemt par to, vai Jūs drīkstat lietot
Atazanavir Mylan, ārsts noskaidros, cik smaga Jums ir aknu slimība.  ja Jūs lietojat kādas no šīm zālēm: sk. arī “Citas zāles un Atazanavir Mylan”
- rifampicīnu (antibiotika tuberkulozes ārstēšanai); - astemizolu vai terfenadīnu (parasti tiek lietoti alerģijas simptomu ārstēšanai, tie mēdz būt
pieejami bez receptes); cisaprīdu (to lieto kuņģa refluksa, saukta arī par grēmām, ārstēšanai); pimozīdu (tiek lietots šizofrēnijas ārstēšanai); hinidīnu vai bepridilu (tos lieto sirds ritma koriģēšanai); ergotamīnu, dihidroergotamīnu, ergonovīnu, metilergonovīnu (lieto galvassāpju ārstēšanai); un alfuzosīnu (lieto palielinātas prostatas dziedzera ārstēšanai);  kvetiapīnu (lieto šizofrēnijas, bipolāru traucējumu un depresijas ārstēšanai);  lurazidonu (lieto šizofrēnijas ārstēšanai);  asinszāli (Hypericum perforatum vai angļu valodā - St. John`s wort) saturošas augu izcelsmes zāles;
70

 triazolāmu un orāli (iekšķīgi) lietojamu midazolāmu (lieto, lai palīdzētu Jums iemigt un/vai trauksmes mazināšanai);
 simvastatīnu un lovastatīnu (lieto, lai pazeminātu holesterīna līmeni asinīs);  grazoprevīru saturošas zāles, tostarp elbasvīra/grazoprevīra fiksētas devas kombināciju (lieto, lai
ārstētu hronisku C hepatīta infekciju).
Nelietojiet sildenafilu kopā ar Atazanavir Mylan, ja sildenafils jālieto plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanai. Sildenafilu izmanto arī erektīlās disfunkcijas ārstēšanai. Pastāstiet savam ārstam, ja lietojat sildenafilu erektīlās disfunkcijas ārstēšanai.
Pastāstiet ārstam, ja kādu no tiem Jūs lietojat.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Atazanavir Mylan neizārstē HIV infekciju. Jums var turpināt rasties infekcijas vai slimības, kas saistītas ar HIV infekciju. Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar savu ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas.
Daļai cilvēku jābūt īpaši piesardzīgiem Atazanavir Mylan lietošanas laikā. Pirms Atazanavir Mylan lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu:
 ja Jums ir hepatīts B vai C;  ja Jums attīstās žultsakmeņu pazīmes vai simptomi (sāpes vēdera labajā pusē);  ja Jums ir A vai B tipa hemofīlija;  ja Jums nepieciešama hemodialīze.
Atazanavīrs var ietekmēt to, cik labi strādā Jūsu nieres.
Ir ziņots par nierakmeņu veidošanos pacientiem, kas lieto atazanavīru. Ja Jums parādās pazīmes un simptomi, kas liecina par nierakmeņu veidošanos (sāpes sānā, asins urīnā, sāpes urinējot), lūdzu, nekavējoties informējiet savu ārstu!
Dažiem pacientiem ar tālu progresējušu HIV infekciju (AIDS) un iepriekš zināmu saslimšanu ar kādu oportūnisko infekciju, drīz pēc tam, kad uzsākta medikamentu, kas darbojas pret HIV infekciju, lietošana, var parādīties agrāko oportūnisko infekciju izraisītas iekaisuma pazīmes un simptomi. Pastāv uzskats, ka šos simptomus izraisa organisma imūnās atbildes reakcijas uzlabošanās, kas tādā veidā dod iespēju organismam cīnīties ar infekcijām, kas iepriekš nebija pamanāmas. Ja Jūs ievērojat jebkādas infekcijas pazīmes, lūdzu, nekavējoties informējiet savu ārstu! Pēc Jūsu HIV infekcijas ārstēšanai paredzētās terapijas uzsākšanas, papildus oportūnistiskajām infekcijām, var parādīties arī autoimūni traucējumi (stāvoklis, kad imūnā sistēma uzbrūk organisma veselajiem audiem). Autoimūni traucējumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja Jūs novērojat jebkādas infekcijas pazīmes vai citus simptomus, tādus kā muskuļu vājumu, vājumu, kas rodas plaukstās un pēdās, bet virzās tālāk, pārņemot ķermeni, sirdsklauves, trīci vai hiperaktivitāti, lūdzu informējiet savu ārstu nekavējoties, lai pielāgotu nepieciešamo ārstēšanu.
Dažiem pacientiem, kuri lieto kombinētās pretretrovīrusu terapijas līdzekļus, var attīstīties kaulu slimība, ko sauc par osteonekrozi (kaulaudu atmiršana, ko izraisa asins apgādes zudums kaulā). Kombinētās pretretrovīrusu terapijas ilgums, kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smags imūnsistēmas nomākums, palielināts ķermeņa masas indekss var būt daži no daudzajiem šīs slimības riska faktoriem. Osteonekrozes pazīmes ir locītavu stīvums, smeldze un sāpes (īpaši gūžās, ceļos un plecos) un apgrūtinātas kustības. Ja novērojat kādus no šiem simptomiem, lūdzu informējiet savu ārstu.
Pacientiem, kas lieto atazanavīru, ir novērota hiperbilirubinēmija (paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs). Tās pazīmes ir viegla ādas un acu dzelte. Ja novērojat kādus no šiem simptomiem, lūdzu informējiet savu ārstu.
71

Ir ziņots par izteiktiem izsitumiem uz ādas, tostarp par Stīvensa-Džonsona sindromu, pacientiem, kuri lietojuši atazanavir. Ja Jums rodas izsitumi, nekavējoties informējiet savu ārstu.
Ja Jūs ievērojat izmaiņas sirdspukstos (sirds ritma izmaiņas), lūdzu informējiet savu ārstu.
Bērniem, kuri saņem Atazanavir Mylan, iespējams, jāuzrauga sirdsdarbība. To nolems Jūsu bērna ārsts.
Bērni Nedodiet šīs zāles triju mēnešu vecumu un 5 kg ķermeņa masu nesasniegušiem bērniem. Nopietnu komplikāciju riska dēļ atazanavīra lietošana triju mēnešu vecumu un 5 kg ķermeņa masu nesasniegušiem bērniem nav pētīta.
Citas zāles un Atazanavir Mylan Atazanavir Mylan nedrīkst lietot kopā ar noteiktām zālēm. Šīs zāles ir uzskaitītas 2. punkta "Nelietojiet Atazanavir Mylan šādos gadījumos" sākumā.
Ir daži citi medikamenti, ko nedrīkst lietot kopā ar Atazanavir Mylan. Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Sevišķi svarīgi būtu pieminēt:  citas zāles HIV ārstēšanai (piemēram, indinavīru, nevirapīnu un efavirenzu);  boceprevīru (tiek lietots C hepatīta ārstēšanai);  sildenafilu, vardenafilu vai tadalafilu (to lieto vīriešiem impotences (erektīlās disfunkcijas)
ārstēšanai);  ja Jūs lietojat orālos kontraceptīvos līdzekļus (tabletes, lai izsargātos no grūtniecības) ar
Atazanavir Mylan, pārliecinieties, ka lietojat šos līdzekļus tieši tā, kā teicis ārsts, un neizlaižat nevienu devu;  jebkuras zāles, kuras lieto kuņģa skābās sulas izraisīto slimību ārstēšanai (piem., antacīdi jālieto vienu stundu pirms vai divas stundas pēc Atazanavir Mylan lietošanas, H2-receptoru blokatori, piemēram, famotidīns, un protonu sūkņa inhibitori, piemēram, omeprazols);  zāles asinsspiediena pazemināšanai, sirdsdarbības palēnināšanai vai ritma korekcijai (amiodarons, diltiazems, sistēmiski ievadāms lidokaīns, verapamils);  atorvastatīnu, pravastatīnu un fluvastatīnu (lieto holesterīna līmeņa pazemināšanai asinīs);  salmeterolu (lieto astmas ārstēšanai);  ciklosporīnu, takrolimus un sirolimus (zāles organisma imūno efektu mazināšanai);  noteiktas antibiotikas (rifabutīns, klaritromicīns);  ketokonazolu, itrakonazolu un vorikonazolu (pretsēnīšu līdzekļi);  varfarīnu (antikoagulants, lieto, lai mazinātu asins recēšanu);  karbamazepīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu, lamotrogīnu (pretepilepsijas līdzekļi);  irinotekānu (lieto vēža ārstēšanai);  sedatīvus līdzekļus (piemēram, midazolams injekcijas veidā);  buprenorfīnu (lieto opioīdu izraisītās atkarības un sāpju ārstēšanai).
Dažām zālēm var būt savstarpēja mijiedarbība ar ritonavīru, kas ir zāles, kuras lieto vienlaicīgi ar Atazanavir Mylan. Informējiet savu ārstu, ja Jūs lietojat flutikazonu vai budezonīdu (deguna pilienu vai aerosola veidā, lai ārstētu alerģijas simptomus vai astmu).
Atazanavir Mylan kopā ar uzturu Ir svarīgi lietot Atazanavir Mylan vienlaicīgi ar ēdienu (ar maltīti vai sātīgām uzkodām), jo tas veicina zāļu uzsūkšanos.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Atazanavir Mylan aktīvā viela atazanavīrs izdalās mātes pienā. Atazanavir Mylan lietošanas laikā pacientes nedrīkst barot bērnus ar krūti. Ieteicams, lai ar HIV inficētas sievietes nebaro bērnu ar krūti, lai ar mātes pienu nepārnestu HIV bērnam.
72

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Ja sajūtat reiboni, nevadiet transportlīdzekli un nestrādājiet ar iekārtām. Nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Atazanavir Mylan satur laktozi Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība (piem., laktozes), pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.

3. Kā lietot Atazanavir Mylan

Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Tad Jūs varat būt pārliecināts, ka zāles būs iedarbīgas un mazināsies vīrusa izraisītas rezistences pret ārstēšanu attīstības risks.

Ieteicamā Atazanavir Mylan kapsulu deva pieaugušajiem ir 300 mg vienreiz dienā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā un vienlaicīgi ar ēdienu, kombinācijā ar citiem līdzekļiem pret HIV. Ārsts Jums piemēros Atazanavir Mylan devu atbilstoši Jūsu anti-HIV terapijai.

Bērniem (vecumā no 6 līdz 18 gadiem) atbilstošo devu noteiks Jūsu bērna ārsts, balstoties uz bērna ķermeņa masu. Atazanavir Mylan kapsulu devu bērniem aprēķina pēc ķermeņa masas un lieto vienreiz dienā vienlaicīgi ar ēdienu un 100 mg ritonavīra kā parādīts zemāk:

Ķermeņa masa

Atazanavir Mylan deva

Ritonavīra deva* vienreiz

(kg)

vienreiz dienā (mg)

dienā (mg)

15 vai mazāk nekā 35

200

100

vismaz 35

300

100

*Lietojot ritonavīra kapsulas, tabletes vai šķīdumu iekšķīgai lietošanai.

Lietošanai vismaz trīs gadus veciem bērniem ar ķermeņa masu vismaz 5 kg var būt pieejamas citas šo zāļu formas. Ieteicams citas zāļu formas aizstāt ar kapsulām tiklīdz pacienti spēj norīt kapsulas.

Citu zāļu formu vietā uzsākot lietot kapsulas, var būt jāmaina deva. Ārsts lems par piemērotu devas lielumu, ņemot vērā Jūsu bērna ķermeņa masu.

Nav ieteikumu par Atazanavir Mylan devām bērniem, kas ir jaunāki par trim mēnešiem.

Atazanavir Mylan kapsulas jālieto vienlaicīgi ar ēdienu (ar maltīti vai sātīgām uzkodām). Kapsulas jānorij veselas. Neatveriet kapsulas.

Ja esat lietojis Atazanavir Mylan vairāk nekā noteikts Ja Jūs vai Jūsu bērns būs saņēmis pārāk lielu Atazanavir Mylan devu, ir iespējama ādas un/vai acu baltumu dzelte un neregulāra sirdsdarbība (QT intervāla pagarināšanās). Ja esat nejauši lietojis vairāk Atazanavir Mylan kapsulu nekā to noteicis ārsts, vajag griezties pie sava HIV ārstējošā ārsta vai meklēt padomu tuvākajā ārstniecības iestādē.

Ja esat aizmirsis lietot Atazanavir Mylan Ja nejauši aizmirsāt lietot zāles, lietojiet izlaisto devu, cik ātri vien iespējams vienlaicīgi ar ēdienu, un kārtējo devu lietojiet, kad tai ir pienācis paredzētais laiks. Ja nākamās devas lietošanai paredzētais laiks ir gandrīz pienācis, nelietojiet izlaisto devu. Uzgaidiet un lietojiet kārtējo devu tad, kad tai pienācis iepriekš paredzētais laiks. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.

Ja pārtraucat lietot Atazanavir Mylan Nepārtrauciet lietot Atazanavir Mylan, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu. Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.

73

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Ārstējot HIV infekciju, ne vienmēr ir iespējams atšķirt atazanavīra izraisītās blakusparādības no citu vienlaikus lietotu medikamentu izraisītām blakusparādībām vai arī no infekcijas komplikācijām. Tāpēc svarīgi ir informēt ārstu par jebkurām neparastām veselības pārmaiņām.
HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
Nekavējoties informējiet savu ārstu, ja Jums rodas jebkura no tālāk minētajām nopietnajām blakusparādībām:
 Ir ziņots par ādas izsitumiem un niezi, kas dažkārt var būt ļoti izteikta. Izsitumi parasti izzūd divu nedēļu laikā, nekādā veidā nemainot ārstēšanu. Izteikti izsitumi var rasties kopā ar citiem simptomiem, kas var būt nopietni. Ja Jums rodas ļoti izteikti izsitumi vai ja tie ir kopā ar gripai līdzīgiem simptomiem, pūslīšu veidošanos uz ādas, drudzi, mutes čūlām, muskuļu vai locītavu sāpēm, sejas tūsku, acu iekaisumu kopā ar to apsarkumu (konjunktivītu) vai sāpīgiem, karstiem vai sarkaniem ādas mezgliņiem, nekavējoties pārtrauciet Atazanavir Mylan lietošanu un konsultējieties ar savu ārstu.
 Bieži ir ziņots par ādas vai acu baltumu dzelti, ko izraisa augsts bilirubīna līmenis asinīs. Šī blakusparādība pieaugušajiem un zīdaiņiem pēc triju mēnešu vecuma parasti nav bīstama, tomēr tā var būt nopietnas patoloģijas simptoms. Ja Jūsu āda vai acu baltumi kļūst dzelteni, nekavējoties informējiet par to savu ārstu.
 Dažkārt ir iespējamas sirdsdarbības (sirds ritma) pārmaiņas. Nekavējoties konsultējieties ar savu ārstu, ja Jums ir reibonis, viegla apreibuma sajūta vai pēkšņs ģībonis. Tās var būt nopietnas sirds patoloģijas pazīmes.
 Retākos gadījumos ir iespējami aknu darbības traucējumi. Pirms sākt ārstēšanu ar šīm zālēm un arī tās laikā ārstam jāizdara asinsanalīzes. Ja Jums ir aknu darbības traucējumi, arī B vai C hepatīta infekcija, šie traucējumi var pastiprināties. Nekavējoties konsultējieties ar savu ārstu, ja Jums parādās tumšs (tējas krāsas) urīns, nieze, ādas vai acu baltumu dzelte, sāpes vēderā, gaiši izkārnījumi vai slikta dūša.
 Retākos gadījumos atazanavīra lietotājiem rodas žultspūšļa patoloģijas. To simptomi var izpausties kā sāpes vēdera labajā pusē vai tā vidējā augšdaļā, slikta dūša, vemšana, drudzis vai ādas/acu baltumu dzelte.
 Atazanavīrs var ietekmēt to, cik labi strādā Jūsu nieres.  Retākos gadījumos atazanavīra lietotājiem rodas nierakmeņi. Nekavējoties konsultējieties ar savu
ārstu, ja Jums rodas nierakmeņu simptomi, kas var izpausties kā sāpes muguras vai vēdera lejasdaļā, asinis urīnā vai sāpes urinēšanas laikā.
Citas bakusparādības, par kurām ziņots pēc atazanavīra lietošanas pacientu ārstēšanai, ir šādas:
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):  galvassāpes;  vemšana, caureja, sāpes vēderā (sāpes kuņģī vai diskomforts), slikta dūša, dispepsija (gremošanas
traucējumi);  nogurums (galējs spēku izsīkums).
Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem):  perifērā neiropātija (nejutīgums, nespēks, tirpšana vai sāpes rokās un kājās);  paaugstināta jutība (alerģiskas reakcijas);  astēnija (neparasts piekusums vai nespēks);  ķermeņa masas samazināšanās vai palielināšanās, anoreksija (apetītes zudums), apetītes
palielināšanās;  depresija, trauksme, miega traucējumi;
74

 dezorientācija, amnēzija (atmiņas zudums), reibonis, miegainība, murgaini sapņi;  sinkope (ģībonis), hipertensija (augsts asinsspiediens);  aizdusa (apgrūtināta elpošana);  pankreatīts (aizkuņģa dziedzera iekaisums), gastrīts (kuņģa iekaisums), aftozs stomatīts (čūlas un
aukstumpumpas mutē), disgeizija (garšas traucējumi), flatulence (gāzu veidošanās), sausums mutē, vēdera uzpūšanās;  angioedēma (smags ādas un citu audu, visbiežāk lūpu un acu, pietūkums);  alopēcija (neparasta matu izkrišana), pruritus (nieze);  muskuļu atrofija (muskuļu sarukums), artralģija (sāpes locītavās), mialģija (sāpes muskuļos);  intersticiāls nefrīts (nieru iekaisums), hematūrija (asins urīnā), proteinūrija (pārmērīgs olbaltumvielu daudzums urīnā), polakiūrija (bieža urinācija);  ginekomastija (krūšu dziedzeru palielināšanās vīriešiem);  sāpes krūtīs, savārgums (vispārēja neveseluma sajūta), drudzis;  bezmiegs (grūtības iemigt).
Reti (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem):  gaitas traucējumi (neparasta gaita);  tūska (sapampums);  hepatosplenomegālija (palielinātas aknas un liesa);  miopātija (smeldzoši muskuļi, muskuļu jutīgums vai vājums, ko neizraisa darbība);  sāpes nierēs.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Atazanavir Mylan
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz etiķetes, kastītes vai blistera pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
Pudeles: pēc atvēršanas izlietot 90 dienu laikā.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Atazanavir Mylan satur
Atazanavir Mylan 150 mg cietās kapsulas - Aktīvā viela ir atazanavīrs. Katra kapsula satur 150 mg atazanavīra (sulfāta veidā). - Citas sastāvdaļas ir laktozes monohidrāts (skatīt 2. punktu, “Atazanavir Mylan satur laktozi”),
krospovidons, magnija stearāts. Kapsulas apvalks un iespiedkrāsa satur sarkano dzelzs oksīdu (E172), titāna dioksīdu (E171), patentzilo V (E131), želatīnu, šellaku, propilēnglikolu, koncentrētu amonjaka šķīdumu, melno dzelzs oksīdu (E172), kālija hidroksīdu.
Atazanavir Mylan 200 mg cietās kapsulas - Aktīvā viela ir atazanavīrs. Katra kapsula satur 150 mg atazanavīra (sulfāta veidā).
75

- Citas sastāvdaļas ir laktozes monohidrāts (skatīt 2. punktu, “Atazanavir Mylan satur laktozi”), krospovidons, magnija stearāts. Kapsulas apvalks un iespiedkrāsa satur titāna dioksīdu (E171), indigokarmīnu (E132), dzelteno dzelzs oksīdu (E172), patentzilo V (E131), želatīnu, šellaku, propilēnglikolu, koncentrētu amonjaka šķīdumu, melno dzelzs oksīdu (E172), kālija hidroksīdu.
Atazanavir Mylan 300 mg cietās kapsulas - Aktīvā viela ir atazanavīrs. Katra kapsula satur 300 mg atazanavīra (sulfāta veidā). - Citas sastāvdaļas ir laktozes monohidrāts, krospovidons, magnija stearāts. Kapsulas apvalks un
iespiedkrāsa satur dzelteno dzelzs oksīdu (E172), sarkano dzelzs oksīdu (E172), titāna dioksīdu (E171), patentzilo V (E131), želatīnu, šellaku, propilēnglikolu, koncentrētu amonjaka šķīdumu, melno dzelzs oksīdu (E172), kālija hidroksīdu.
Atazanavir Mylan ārējais izskats un iepakojums
Atazanavir Mylan 150 mg cietās kapsulas ir zaļganzilas un zilas necaurspīdīgas kapsulas, kurām uz vāciņa un korpusa virs uzraksta “AR150” ar melnu tinti ir uzdrukāts vārds “MYLAN”.
Atazanavir Mylan 200 mg cietās kapsulas ir zilas un zaļganzilas necaurspīdīgas kapsulas, kurām uz vāciņa un korpusa virs uzraksta “AR200” ar melnu tinti ir uzdrukāts vārds “MYLAN”.
Atazanavir Mylan 300 mg cietās kapsulas ir sarkanas un zaļganzilas necaurspīdīgas kapsulas, kurām uz vāciņa un korpusa virs uzraksta “AR300” ar melnu tinti ir uzdrukāts vārds “MYLAN”.
Atazanavir Mylan 150 mg cietās kapsulas Šīs zāles ir pieejamas blisteros ar 60 vai 60 x 1 (atsevišķas devas) kapsulām vai pudelēs ar 60 cietajām kapsulām.
Atazanavir 200 mg cietās kapsulas Šīs zāles ir pieejamas blisteros ar 30, 60 vai 60 x 1 (atsevišķas devas) kapsulām vai pudelēs ar 60 cietajām kapsulām.
Atazanavir 300 mg cietās kapsulas Šīs zāles ir pieejamas blisteros ar 30 vai 30 x 1 (atsevišķas devas) kapsulām vai pudelēs ar 30 vai 90 cietajām kapsulām.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Mylan S.A.S., 117 Allee des Parcs, Saint-Priest, 69800, Francija
Ražotājs McDermott Laboratories trading as Gerard Laboratories, 35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13, Īrija
Mylan Hungary Kft, Mylan utca 1, Komárom, H-2900 Ungārija
Mylan B.V., Dieselweg 25, 3752 LB Bunschoten, Nīderlande
76

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Mylan bvba/sprl Tél/Tel: +32 (0)2 658 61 00

Lietuva BGP Products UAB Tel: +370 5 205 1288

България Майлан ЕООД Тел: +359 2 44 55 400

Luxembourg/Luxemburg Mylan bvba/sprl Tel: +32 (0)2 658 61 00 (Belgique/Belgien)

Česká republika Mylan Pharmaceuticals.s.r.o. Tel: + 420 222 004 400

Magyarország Mylan EPD Kft Tel: +36 1 465 2100

Danmark Mylan AB Tlf: +46 855 522 750 (Sverige)

Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland Mylan dura GmbH Tel: +49-(0) 6172 888 01

Nederland Mylan B.V. Tel: +31 (0)20 426 3300

Eesti BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal Tel: + 372 6363 052

Norge Mylan AB Tel: +46 855 522 750 (Sverige)

Ελλάδα Generics Pharma Hellas ΕΠΕ Τηλ: +30 210 993 6410

Österreich Arcana Arzneimittel GmbH Tel: +43 1 416 2418

España Mylan Pharmaceuticals, S.L. Tel: +34 900 102 712

Polska Mylan Healthcare Sp. z o.o. Tel: +48 22 564 64 00

France Mylan S.A.S. Tél: +33 4 37 25 75 00

Portugal Mylan, Lda. Tel: +351 21 412 72 56

Hrvatska Mylan Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 1 23 50 599

România BGP Products SRL Tel: +40 372 579 000

Ireland Mylan Ireland Tel: +353 (0) 87 1694982

Slovenija GSP Proizvodi d.o.o. Tel: +386 1 236 31 85

77

Ísland Mylan AB Tel: +46 855 522 750 (Svíþjóð)
Italia Mylan S.p.A Tel: +39 02 612 46921
Κύπρος Pharmaceutical Trading Co. Ltd. Τηλ: + 357 99403969
Latvija BGP Products SIA Tel: +371 676 055 80

Slovenská republika Mylan s r. o Tel: +421 2 32 199 100
Suomi/Finland Mylan OY Puh/Tel: +358 20 720 9555
Sverige Mylan AB Tel: + 46 855 522 750
United Kingdom Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

78

Lejupielādēt zāļu aprakstu

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Atazanavir Mylan 150 mg cietās kapsulas Atazanavir Mylan 200 mg cietās kapsulas Atazanavir Mylan 300 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS 150 mg kapsulas Katra kapsula satur 150 mg atazanavīra (sulfāta veidā) (Atazanavirum). 200 mg kapsulas Katra kapsula satur 200 mg atazanavīra (sulfāta veidā) (Atazanavirum). 300 mg kapsulas Katra kapsula satur 300 mg atazanavīra (sulfāta veidā) (Atazanavirum). Palīgviela(-as) ar zināmu iedarbību: 150 mg kapsulas Katra kapsula satur 84 mg laktozes monohidrāta 200 mg kapsulas Katra kapsula satur 112 mg laktozes monohidrāta 300 mg kapsulas Katra kapsula satur 168 mg laktozes monohidrāta Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Cietās kapsulas. 150 mg kapsulas Atazanavir Mylan 150 mg kapsulas ir zaļganzilas un zilas necaurspīdīgas želatīna kapsulas ar cietu apvalku, pildītas ar baltu līdz gaiši dzeltenu pulveri, un to garums ir aptuveni 19,3 mm. Kapsulām uz vāciņa un uz korpusa virs uzraksta “AR150” ar melnu tinti aksiāli ir uzdrukāts vārds “MYLAN”. 200 mg kapsulas Atazanavir Mylan 200 mg kapsulas ir zilas un zaļganzilas necaurspīdīgas želatīna kapsulas ar cietu apvalku, pildītas ar baltu līdz gaiši dzeltenu pulveri, un to garums ir aptuveni 21,4 mm. Kapsulām uz vāciņa un uz korpusa virs uzraksta “AR200” ar melnu tinti aksiāli ir uzdrukāts vārds “MYLAN”.
2

300 mg kapsulas
Atazanavir Mylan 300 mg kapsulas ir sarkanas un zaļganzilas necaurspīdīgas želatīna kapsulas ar cietu apvalku, pildītas ar baltu līdz gaiši dzeltenu pulveri, un to garums ir aptuveni 23,5 mm. Kapsulām uz vāciņa un uz korpusa virs uzraksta “AR300” ar melnu tinti aksiāli ir uzdrukāts vārds “MYLAN”.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Atazanavir Mylan, lietotas vienlaicīgi ar mazās devās nozīmētu ritonavīru, ir indicētas HIV-1 inficētiem pieaugušiem pacientiem un pediatrijas pacientiem no 6 gadu vecuma kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pamatojoties uz pieejamiem viroloģiskiem un klīniskiem datiem par pieaugušiem pacientiem, nevar
sagaidīt guvumu slimniekiem, kam ir rezistenti celmi pret vairākiem proteāzes inhibitoriem ( 4 PI mutācijas).

Atazanavir Mylan izvēli pieaugušiem un pediatrijas pacientiem, kuri agrāk jau saņēmuši terapiju, jāpamato ar individuāliem rezistences izmeklēšanas datiem un slimnieka ārstēšanas anamnēzi (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapiju uzsāk ārsts, kam ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.

Devas

Pieaugušajiem: Atazanavīra kapsulu ieteicamā deva ir 300 mg vienreiz dienā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā vienlaicīgi ar ēdienu. Ritonavīrs tiek izmantots atazanavīra farmakokinētikas sekmēšanai (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu). (Skatīt arī 4.4. apakšpunktā Ritonavīra izņemšana no lietošanas shēmas tikai saskaņā ar stingriem nosacījumiem).

Pediatrijas pacientiem (vecumā no 6 līdz 18 gadiem, kuri sver vismaz 15 kg): Atazanavīra kapsulu deva pediatrijas pacientiem ir atkarīga no ķermeņa masas kā parādīts 1 tabulā, un tā nedrīkst pārsniegt ieteicamo devu pieaugušajiem. Atazanavir Mylan kapsulas jālieto vienlaicīgi ar ritonavīru un ēdienu.

1. Tabula: Atazanavir Mylan kapsulu devas pediatrijas pacientiem (vecumā no 6 līdz

18 gadiem, kuri sver vismaz 15 kg) vienlaicīgi ar ritonavīru

Ķermeņa masa (kg)

Atazanavir Mylan deva vienreiz dienā

ritonavīra deva vienreiz dienāa

15 līdz 35

200 mg

100 mg

vismaz 35

300 mg

100 mg

a Ritonavīra kapsulas, tabletes vai šķīdums iekšķīgai lietošanai.

Pediatriski pacienti (vismaz trīs mēnešus veci, kuri sver vismaz 5 kg): Vismaz trīs mēnešus veciem pediatriskiem pacientiem ar ķermeņa masu vismaz 5 kg var būt pieejamas citas šo zāļu formas (skatīt attiecīgo alternatīvo zāļu formu zāļu aprakstu). Tiklīdz pacienti spēj norīt kapsulas ir ieteicama citu zāļu formu aizstāšana ar kapsulām.

Vienu zāļu formu aizstājot ar citu, var būt nepieciešams nomainīt devu. Skatīt tabulu par attiecīgās zāļu formas devām (skatīt zāļu aprakstu).

3

Īpašās grupas
Nieru darbības traucējumi Devas pielāgošana nav nepieciešama. Atazanavir Mylan vienlaicīgi ar ritonavīru nav ieteicams lietot pacientiem, kuriem veic hemodialīzi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu.).
Aknu darbības traucējumi Atazanavīrs vienlaicīgi ar ritonavīru nav pētīts slimniekiem ar aknu darbības traucējumiem. Slimniekiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem Atazanavir Mylan vienlaicīgi ar ritonavīru jālieto piesardzīgi. Slimniekiem vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem Atazanavir Mylan vienlaicīgi ar ritonavīru nedrīkst lietot (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Gadījumos, ja ritonavīrs tiek izņemts no sākotnējās ieteicamās ritonavīra pastiprinātās lietošanas shēmas (skatīt 4.4. apakšpunktu), atazanavīru nepastiprinātā veidā varētu turpināt lietot pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem 400 mg devā, un pacienti, kuriem attīstījušies vidēji smagi aknu darbības traucējumi, to var lietot samazinātu devu 300 mg vienreiz dienā vienlaicīgi ar ēdienu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Nepastiprinātu atazanavīru nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.
Grūtniecība un pēcdzemdību periods
Grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī 300 mg atazanavīra vienlaicīgi ar 100 mg ritonavīra var nenodrošināt pietiekamu atazanavīra iedarbības intensitāti, īpaši tad, kad atazanavīra aktivitāti vai visas shēmas efektivitāti var mazināt rezistence pret zālēm. Tā kā pieejamo datu apjoms ir ierobežots, un grūtniecības laikā preparāta iedarbība dažādām pacientēm atšķiras, var būt jāapsver nepieciešamība izmantot zāļu terapeitiskās efektivitātes kontroles metodes, lai nodrošinātu atbilstošu iedarbības intensitāti.
Ja atazanavīrs tiek lietots vienlaikus ar zālēm, par kurām zināms, ka tās vājina atazanavīra iedarbības intensitāti (piemēram, tenofovīra disoproksilu vai H2-receptoru antagonistiem), ir iespējams, ka tā iedarbība būs vēl vājāka.
 Ja jālieto tenofovīra disoproksils vai H2 receptoru antagonists, var apsvērt iespēju atazanavīra devu palielināt līdz 400 mg, to lietojot vienlaicīgi ar 100 mg ritonavīra, vienlaikus kontrolējot zāļu terapeitisko efektivitāti (skatīt 4.6. un 5.2. apakšpunktu).
 Lietot atazanavīra un ritonavīra kombināciju pacientēm, kuras jau saņem gan tenofovīra disoproksilu, gan H2 receptoru antagonistu, nav ieteicams.
(Skatīt 4.4. apakšpunktā Ritonavīra izņemšana no lietošanas shēmas tikai saskaņā ar stingriem nosacījumiem).
Pēcdzemdību periodā Pēc otrajā un trešajā trimestrī iespējamās atazanavīra iedarbības intensitātes samazināšanās pirmajos divos mēnešos pēc dzemdībām atazanavīra iedarbības intensitāte var palielināties (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ pacientes tūlīt pēc dzemdībām rūpīgi jānovēro attiecībā uz iespējamām blakusparādībām.
Šajā laikā uz pacientēm, kurām nesen bijušas dzemdības, attiecas tie paši ieteikumi par devām, kas uz sievietēm, kuras nav bijušas grūtnieces, tostarp tām, kuras vienlaikus ir lietojušas zāles, par kurām zināms, ka tās ietekmē atazanavīra iedarbības intensitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Pediatriski pacienti līdz triju mēnešu vecumam Drošības dēļ Atazanavir Mylan nedrīkst lietot triju mēnešu vecumu nesasniegušiem bērniem, īpaši tādēļ, ka ir iespējams kernikteruss.
4

Lietošanas veids
Iekšķīgi. Kapsulas jānorij veselas.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Atazanavir Mylan ir kontrindicēts pacientiem ar smagu aknu mazspēju (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Atazanavir Mylan ar ritonavīru ir kontrindicēts pacientiem ar vidēji smagu aknu mazspēju (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Lietošana vienlaikus ar simvastatīnu vai lovastatīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietošana kombinācijā ar rifampicīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietošana kombinācijā ar PDE5 inhibitoru sildenafilu (tikai tad, ja tas tiek lietots plaušu artēriju hipertensijas (PAH) ārstēšanai; skatīt 4.5. apakšpunktu). Informāciju par sildenafila kombinācijas izmantošanu erektīlās disfunkcijas ārstēšanai skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktā.
Lietošana kombinācijā ar zālēm, kas ir citohroma P450 CYP3A4 izoformas substrāti un kam ir šaurs terapeitiskās darbības diapazons (piemēram, kvetiapīns, lurazidons, alfuzosīns, astemizols, terfenadīns, cisaprīds, pimozīds, hinidīns, bepridils, triazolāms, midazolāms perorāli (par piesardzību, lietojot midazolāmu parenterāli, skatīt 4.5. apakšpunktu) un melnā rudzu grauda alkaloīdi, sevišķi ergotamīns, dihidroergotamīns, ergonovīns, metilergonovīns) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietošana kombinācijā ar grazoprevīru saturošām zālēm, tostarp elbasvīra/grazoprevīra fiksētas devas kombināciju (lieto, lai ārstētu hronisku C hepatīta infekciju) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietošana kombinācijā ar asinszāles preparātiem (Hypericum perforatum) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.
Atazanavīra vienlaikus lietošana ar ritonavīra devu virs 100 mg vienreiz dienā nav klīniski pētīta. Ritonavīra lielāku devu lietošana var mainīt atazanavīra drošumu (kardiāli efekti, hiperbilirubinēmija), tāpēc nav ieteicams to darīt. Tikai tad, kad atazanavīrs ar ritonavīru tiek nozīmēti vienlaicīgi ar efavirenzu, var apdomāt jautājumu par ritonavīra devas palielināšanu līdz 200 mg vienreiz dienā. Šādā gadījumā jānodrošina rūpīga klīniskā uzraudzība (skatīt zemāk "Mijiedarbība ar citām zālēm").
Pacientiem ar blakusslimībām
Aknu darbības traucējumi Atazanavīrs tiek metabolizēts galvenokārt aknās, paaugstinātu koncentrāciju plazmā novēroja pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu). Atazanavīra lietošanas drošums un efektivitāte nav noskaidrota pacientiem ar izteiktiem aknu funkcijas traucējumiem. Paaugstināts smagu un potenciāli fatālu aknu blakusparādību risks ir pacientiem ar hronisku hepatītu B vai C, kuri saņem kombinētu antiretrovirālu terapiju. Gadījumā, ja pacients saņem vienlaikus arī antivirālu terapiju pret hepatītu B vai C, ir jāņem vērā svarīgā informācija arī šajos zāļu aprakstos (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem ar jau esošiem aknu darbības traucējumiem, tostarp hronisku aktīvu hepatītu, biežāk novēro aknu darbības traucējumus kombinētas antiretrovirālas terapijas laikā, un jāveic aknu darbības
5

kontrole atbilstoši pieņemtām prakses prasībām. Ja šādiem slimniekiem novēro aknu slimības paasināšanos, nepieciešams apsvērt preparāta lietošanas pārtraukšanu vai atcelšanu.
Nieru darbības traucējumi Devas pielāgošana nav nepieciešama pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Tomēr pacientiem, kuriem veic hemodialīzi, Atazanavir Mylan nav ieteicams lietot (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
QT intervāla pagarināšanās Klīniskos pētījumos ar atazanavīru tika novērota devas atkarīga asimptomātiska PR intervāla pagarināšanās. Jāievēro piesardzība ar zālēm, par kurām zināms, ka tās izraisa PR intervāla pagarināšanos. Slimniekiem ar jau esošiem sirds vadīšanas traucējumiem (II pakāpes vai augstāku atrioventrikulāro vai kompleksu Hisa kūlīša blokādi), Atazanavir Mylan jālieto piesardzīgi un tikai tad, ja ieguvums atsver risku (skatīt 5.1. apakšpunktu). Jāievēro īpaša piesardzība, izrakstot Atazanavir Mylan kombinācijā ar zālēm, kuras potenciāli var pagarināt QT intervālu un/vai pacientiem ar esošiem riska faktoriem (bradikardija, iedzimts pagarināts QT, elektrolītu līdzsvara traucējumi (skatīt 4.8. un 5.3. apakšpunktu)).
Pacienti ar hemofiliju Ir ziņots par asiņošanas pastiprināšanos, tostarp spontānām ādas hematomām un hemartrozēm, A un B tipa hemofilijas slimniekiem, ko ārstēja ar proteāzes inhibitoriem. Dažiem pacientiem tika dots papildus VIII faktors. Vairāk nekā pusei šo gadījumu ārstēšanu ar proteāzes inhibitoriem turpināja vai atsāka, ja ārstēšana bija pārtraukta. Ir doma par cēlonisku sakarību, lai gan šādas iedarbes mehānisms nav izpētīts. Hemofilijas slimniekiem jāzina, ka iespējama asiņošanas pastiprināšanās.
Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi
Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.
Klīniskos pētījumos novērots, ka atazanavīrs (ar vai bez ritonavīra) rada mazāk izteiktus lipīdu vielmaiņas traucējumus nekā salīdzināmās zāles.
Hiperbilirubinēmija
Slimniekiem, kas saņēma atazanavīru, novērota pārejoša netiešā (nekonjugētā) bilirubīna paaugstināšanās sakarā ar UDP-glikuronoziltransferāzes (UGT) inhibīciju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu transferāžu paaugstināšanās gadījumos līdz ar bilirubīna paaugstināšanos slimniekiem, kuri saņem Atazanavir Mylan, jādomā arī par iespējamu alternatīvu etioloģiju. Ja pacients nevar samierināties ar dzelti vai sklēru dzelti, jādomā par alternatīvu antiretrovirālu terapiju Atazanavir Mylan vietā. Nav ieteicams samazināt atazanavīra devas, jo tādēļ var zust terapeitiskā efektivitāte un attīstīties rezistence.
Arī indinavīra terapija ir saistīta ar netiešā (nekonjugētā) bilirubīna paaugstināšanos sakarā ar UGT inhibīciju. Atazanavīra un indinavīra kombinēta terapija nav pētīta un tos ordinēt vienlaikus nav ieteicams (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Ritonavīra izņemšana no shēmas tikai saskaņā ar stingriem nosacījumiem
Ieteicamā standarta terapija ir ar ritonavīru pastiprināta atazanavīra lietošana, nodrošinot optimālus farmakokinētiskos parametrus un viroloģiskās supresijas līmeni.
6

Ritonavīra izņemšana no atazanavīra pastiprinātās lietošanas shēmas nav ieteicama, bet to var apsvērt pieaugušiem pacientiem ar 400 mg devu vienreiz dienā vienlaicīgi ar ēdienu tikai šādos kombinētos ierobežojošos apstākļos:  ja iepriekš nav bijušas viroloģiskās neveiksmes,  ja ir nenosakāma virālā slodze pēdējo 6 mēnešu laikā, lietojot pašreizējo shēmu  ja vīrusa celmi nenodrošina HIV rezistenci, kas saistās ar mutācijām (RAMS), lietojot pašreizējo
shēmu.
Atazanavīra lietošanu bez ritonavīra nebūtu jāapsver pacientiem, kas tiek ārstēti ar pamatshēmu, kura sastāv no tenofovīra disoproksila un citām vienlaikus lietotām zālēm, kas samazina atazanavīra biopieejamību (skatīt 4.5. apakšpunktā Ritonavīra izņemšana no ieteicamās atazanavīra pastiprinātās shēmas), vai potenciāli sarežģītas līdzestības gadījumā.
Atazanavīru bez ritonavīra nedrīkst lietot grūtnieces, ņemot vērā pamatotās aizdomas par suboptimālu ietekmi uz mātes infekciju un vertikālo transmisiju.
Holelitiāze
Slimniekiem, kas saņēma atazanavīru, novērota holelitiāze (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažiem pacientiem bija nepieciešama hospitalizācija, lai veiktu papildu ārstēšanu, un dažiem bija komplikācijas. Ja parādās holelitiāzes pazīmes vai simptomi, jāapsver ārstēšanas pagaidu pārtraukšana vai izbeigšana.
Hroniska nieru slimība
Pēcreģistrācijas novērošanas laikā ziņots par hronisku nieru slimību HIV inficētiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar atazanavīru vienlaikus ar ritonavīru vai bez tā. Plašs prospektīvs novērošanas pētījums liecina par saistību starp hroniskas nieru slimības biežuma pieaugumu un atazanavīra/ritonavīra saturošas terapijas lietošanas kumulatīvo iedarbību HIV inficētiem pacientiem ar sākotnēji normālu eGFR. Šī saistība tika novērota neatkarīgi no tenofovīra disoproksila iedarbības. Visā terapijas laikā pacientiem jāveic pastāvīga nieru funkcijas kontrole (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Nefrolitiāze
Slimniekiem, kas saņēma atazanavīru, novērota nefrolitiāze (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažiem pacientiem bija nepieciešama hospitalizācija, lai veiktu papildu ārstēšanu, un dažiem bija komplikācijas. Dažos gadījumos nefrolitiāze tika saistīta ar akūtiem nieru darbības traucējumiem vai nieru mazspēju. Ja parādās nefrolitiāzes pazīmes vai simptomi, jāapsver ārstēšanas pagaidu pārtraukšana vai izbeigšana.
Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms
HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis jirovecii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana. Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos, tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks, un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.
7

Osteonekroze
Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.
Izsitumi un saistītie sindromi
Izsitumi parasti ir viegli līdz vidēji izteikti makulopapulāri izsitumi uz ādas, kas rodas pirmajās 3 nedēļās pēc atazanavīra terapijas sākuma.
Ir ziņots par Stīvensa-Džonsona sindromu (SDžS), erythema multiforme, toksiskiem izsitumiem uz ādas un ar zāļu lietošanu saistītu izsitumu sindromu, kas norit ar eozinofīliju un sistēmiskajiem simptomiem (DRESS sindroms), pacientiem, kuri lietojuši atazanavīru. Pacienti jāinformē par ādas reakciju pazīmēm un simptomiem, un viņi rūpīgi jānovēro, lai konstatētu, vai nerodas ādas reakcijas. Ja rodas izteikti izsitumi, atazanavīra lietošana jāpārtrauc.
Labākos rezultātus šādu reakciju ārstēšanā ļauj sasniegt agrīna diagnostika un visu aizdomas radošo zāļu lietošanas pārtraukšana. Ja pacientam saistībā ar atazanavīra lietošanu radies SDžS vai DRESS, atazanavīra lietošanu nedrīkst atsākt.
Mijiedarbība ar citām zālēm
Atazanavir Mylan kombinēta lietošana ar atorvastatīnu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Atazanavir Mylan kombinēta lietošana ar nevirapīnu vai efavirenzu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja nepieciešama Atazanavir Mylan vienlaicīga lietošana ar NNRTI, jāizvērtē gan Atazanavir Mylan, gan ritonavīra devas palielināšana uz attiecīgi 400 mg un 200 mg kombinācijā ar efavirenzu, nodrošinot rūpīgu klīnisku uzraudzību.
Atazanavīru metabolizē galvenokārt CYP3A4. Atazanavir Mylan kombinēt ar zālēm, kas inducē CYP3A4, nav ieteicams (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
PDE5 inhibitori, kurus lieto erektīlās disfunkcijas ārstēšanai: īpaša piesardzība jāievēro, nozīmējot PDE5-inhibitorus (sildenafilu, tadalafilu vai vardenafilu) erektīlās disfunkcijas ārstēšanai pacientiem, kuri saņem Atazanavir Mylan. Atazanavir Mylan lietošana kombinācijā ar šīm zālēm var ievērojami palielināt to koncentrāciju, kā rezultātā var rasties tādas ar PDE5 saistītas blakusparādības kā hipotensija, redzes izmaiņas un priapisms (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Vorikonazola un Atazanavir Mylan kombinēta lietošana ar ritonavīru nav ieteicama, ja vien ieguvuma/riska izvērtējums nepamato vorikonazola lietošanu.
Vairumam pacientu ir paredzama vorikonazola un atazanavīra iedarbības intensitātes samazināšanās. Nelielam skaitam pacientu bez funkcionējošas CYP2C19 alēles ir paredzams, ka ievērojami palielināsies vorikonazola iedarbības intensitāte (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Nav ieteicams vienlaikus lietot Atazanavir Mylan/ritonavīru un flutikazonu vai citus glikokortikoīdus, kas tiek metabolizēti ar CYP3A4, izņemot gadījumus, kad varbūtējais terapeitiskais guvums ir lielāks par kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības izraisīto risku, ieskaitot Kušinga sindromu un virsnieru nomākumu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
8

Vienlaicīga Atazanavir Mylan un salmeterola lietošana var izraisīt ar salmeterola lietošanu saistīto kardiovaskulāro blakusparādību pieaugumu. Nav ieteicams vienlaikus lietot Atazanavir Mylan un salmeterolu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Atazanavīra absorbcija var samazināties gadījumos, kad kuņģa pH līmenis, neatkarīgi no iemesla, ir palielināts.
Vienlaicīga Atazanavir Mylan un protonu sūkņa inhibitoru lietošana nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja Atazanavir Mylan nozīmēšana kopā ar protonu sūkņa inhibitoriem ir neizbēgama, ir ieteicama rūpīga pacientu uzraudzīšana kombinācijā ar atazanavīra devas palielināšanu līdz 400 mg kopā ar 100 mg ritonavīra; protonu sūkņa inhibitoru deva nedrīkst pārsniegt devu salīdzināmu ar 20 mg omeprazola.
Atazanavīra kombinēta lietošana ar citiem hormonāliem kontracepcijas līdzekļiem vai progestogēnu saturošiem orāliem kontracepcijas līdzekļiem, izņemot norgestimātu vai noretindronu, nav pētīta, tādēļ no tās jāizvairās (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Drošums Asimptomātiska PR intervāla pagarināšanās bija biežāk sastopama pediatrijas pacientiem nekā pieaugušajiem. Ir ziņojumi par asimptomātisku I un II pakāpes atrioventrikulāro blokādi pediatrijas pacientiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Jāievēro piesardzība, lietojot zāles, kuras izraisa PR intervāla pagarināšanos. Pediatrijas pacientiem ar jau esošiem sirds vadīšanas traucējumiem (II pakāpes vai augstāku atrioventrikulāro vai kompleksu Hisa kūlīša blokādi), Atazanavir Mylan jālieto piesardzīgi un tikai tad, ja ieguvums atsver risku. Balstoties uz iegūtajiem klīniskajiem datiem (piem., bradikardija), ieteicams uzraudzīt pacientu sirds darbību.
Efektivitāte Atazanavīrs/ritonavīrs nav efektīvs vīrusu celmos, kuriem ir vairākas rezistences mutācijas.
Palīgviela
Laktoze Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesamību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Ja atazanavīru lieto vienlaikus ar ritonavīru, dominē ritonavīra metabolisko mijiedarbību raksturojums, jo tas ir stiprāks CYP3A4 inhibitors nekā atazanavīrs. Pirms Atazanavir Mylan un ritonavīra terapijas uzsākšanas jāiepazīstas ar ritonavīra zāļu aprakstu.
Atazanavīrs tiek metabolizēts aknās ar CYP3A4. Tas inhibē CYP3A4. Tāpēc Atazanavir Mylan lietošana ir kontrindicēta vienlaikus ar zālēm, kas ir CYP3A4 substrāti un kam ir šaurs terapeitiskās darbības platums: kvetiapīns, lurazidons, alfuzosīns, astemizols, terfenadīns, cisaprīds, pimozīds, hinidīns, bepridils, triazolāms, perorāli lietots midazolāms un melnā rudzu grauda alkaloīdi, sevišķi ergotamīns un dihidroergotamīns (skatīt 4.3. apakšpunktu). Atazanavīra lietošana vienlaikus ar zālēm, kas satur grazoprevīru, tostarp elbasvīra/grazoprevīra fiksētas devas kombināciju (lieto, lai ārstētu hronisku C hepatīta infekciju), ir kontrindicēta, ņemot vērā grazoprevīra un elbasvīra koncentrācijas plazmā palielināšanos un iespējamu ALAT līmeņa paaugstināšanās riska pieaugumu, kas saistīts ar grazoprevīra koncentrācijas palielināšanos (skatīt 4.3. apakšpunktu).
9

Citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbība starp atazanavīru un citām zālēm uzskaitīta nākamajā tabulā (darbības pastiprināšanās apzīmēta ar “↑”, samazināšanās ar “↓”, bez izmaiņām ar “↔”). Iekavās norādīts 90% ticamības intervāls (CI), ja piemērojams. 2 tabulā atspoguļotos pētījumus veica ar veseliem subjektiem, ja vien nav norādīts citādi. Svarīgi pieminēt, ka daudzus pētījumus veica ar nepastiprinātu atazanavīru, kas nav ieteicamajā atazanavīra terapijā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja ritonavīra izņemšana no shēmas ir ar stingriem nosacījumiem medicīniski pamatota (skatīt 4.4. apakšpunktu), īpaša uzmanība jāpievērš atazanavīra mijiedarbībai, kas var atšķirties, ja netiek lietots ritonavīrs (skatīt informāciju zemāk 2. tabulā).

2. tabula: atazanavīra un citu medikamentu mijiedarbība

Zāles pēc terapeitiskās jomas Mijiedarbība

Ieteikumi attiecībā uz vienlaicīgu lietošanu

ANTI-HCV LĪDZEKĻI
Grazoprevīrs 200 mg vienreiz dienā (atazanavīrs 300 mg/ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā)

Atazanavīrs AUC ↑43% (↑30% ↑57%) Atazanavīrs Cmax ↑12% (↓1% ↑24%) Atazanavīrs Cmin ↑23% (↑13% ↑134%)
Grazoprevīrs AUC: ↑958% (↑678% ↑1339%) Grazoprevīrs Cmax: ↑524% (↑342% ↑781%) Grazoprevīrs Cmin: ↑1064% (↑696% ↑1602%)

Atazanavīra ietošana vienlaikus ar elbasvīru/grazoprevīru ir kontrindicēta, ņemot vērā ievērojamo grazoprevīra koncentrācijas plazmā palielināšanos un ar to saistīto iespējamu ALAT līmeņa paaugstināšanās riska pieaugumu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Elbasvīrs 50 mg vienreiz dienā (atazanavīrs 300 mg / ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā)

Lietojot vienlaikus ar atazanavīru/ritonavīru, grazoprevīra koncentrācija ievērojami palielinājās. Atazanavīrs AUC ↑7% (↓2% ↑17%) Atazanavīrs Cmax ↑2% (↓4% ↑8%) Atazanavīrs Cmin ↑15% (↑2% ↑29%)
Elbasvīrs AUC: ↑376% (↑307% ↑456%) Elbasvīra Cmax: ↑315% (↑246% ↑397%) Elbasvīrs Cmin: ↑545% (↑451% ↑654%)

Lietojot vienlaikus ar atazanavīru/ritonavīru, elbasvīra koncentrācija palielinājās. PRETRETROVĪRUSU LĪDZEKĻI
Proteāzes inhibitori: Kombinācija atazanavīrs ar ritonavīru un citiem proteāzes inhibitoriem nav pētīta, bet sagaidāms, ka iedarbība ar citiem proteāzes inhibitoriem paaugstināsies. Tāpēc šāda kombinācija nav ieteicama.

10

Ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā
(atazanavīrs 300 mg vienreiz dienā)
Pētījumi veikti ar HIV inficētiem pacientiem.

Atazanavīrs AUC: ↑250% (↑144% ↑403%)*
Atazanavīrs Cmax: ↑120% (↑56% ↑211%)*
Atazanavīrs Cmin: ↑713% (↑359% ↑1339%)*

Ritonavīru 100 mg vienreiz dienā lieto atazanavīra farmakokinētikas pastiprināšanai.

* Kombinētā analīzē atazanavīru 300 mg

un ritonavīru 100 mg (n=33) salīdzināja

ar atazanavīru 400 mg bez ritonavīra

(n=28).

Atazanavīra un ritonavīra mijiedarbības

mehānisms ir CYP3A4 inhibēšana.

Indinavīrs

Indinavīra terapija ir arī saistīta ar netiešā

(nekonjugētā) bilirubīna paaugstināšanos

sakarā ar UGT inhibīciju.

Nukleozīdu/nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NRTI)

Lamivudīns 150 mg divreiz dienā + zidovudīns 300 mg vienreiz dienā

Būtisku ietekmi uz lamivudīna un zidovudīna koncentrāciju nenovēroja.

(atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā)

Abakavīrs

Nav gaidāms, ka abakavīra un atazanavīra vienlaicīga lietošana varētu nozīmīgi mainīt abakavīra iedarbību.

Atazanavīra un indinavīra kombinēta terapija nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pamatojoties uz šiem datiem un to, ka ritonavīrs nevarētu nozīmīgi ietekmēt NRTI, nav gaidāms, ka atazanavīra lietošana kopā ar minētiem preparātiem varētu nozīmīgi mainīt iedarbību ar vienlaikus lietotām zālēm.

11

Didanozīns (buferētās tabletes) 200 mg/stavudīns 40 mg, abas vienas reizes devas
(atazanavīrs 400 mg vienas reizes deva)

Atazanavīrs, vienlaicīgi ar ddI+d4T (tukšā dūšā)
Atazanavīrs AUC ↓87% (↓92% ↓79%)
Atazanavīrs Cmax ↓89% (↓94% ↓82%)
Atazanavīrs Cmin ↓84% (↓90% ↓73%)

Didanozīns jālieto tukšā dūšā 2 stundas pēc atazanavīra lietošanas ar uzturu. Nav gaidāms, ka stavudīna un atazanavīra vienlaicīga lietošana varētu nozīmīgi mainīt stavudīna iedarbību.

Atazanavīrs, ieņemot 1 h pēc ddI+d4T (tukšā dūšā)
Atazanavīrs AUC ↔3% (↓36% ↑67%)
Atazanavīrs Cmax ↑12% (↓33% ↑18%)
Atazanavīrs Cmin ↔3% (↓39% ↑73%)

Didanozīns (zarnās šķīstošās kapsulas) 400 mg reizes deva (atazanavīrs 300 mg vienreiz dienā ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā)

Atazanavīra koncentrācija ievērojami samazinājās, kad to lietoja vienlaicīgi ar didanozīnu (buferētās tabletes) un stavudīnu. Mijiedarbības mehānisma pamatā ir samazināta atazanavīra šķīdība ar paaugstinātu pH, kas saistīta ar skābi neitralizējošas vielas klātbūtni didanozīna buferētās tabletēs.
Būtisku ietekmi uz didanozīna un stavudīna koncentrāciju nenovēroja. Didanozīns (ar uzturu)
Didanozīns AUC ↓34% (↓41% ↓27%)
Didanozīns Cmax ↓38% (↓48% ↓26%)
Didanozīns Cmin ↑25% (↓8% ↑69%)

Būtisku ietekmi uz atazanavīra koncentrāciju nenovēroja, lietojot to vienlaicīgi ar zarnās šķīstošo didanozīnu, bet lietošana vienlaicīgi ar uzturu samazināja didanozīna koncentrāciju.

12

Tenofovīra disoproksilfumarāts 300 mg vienreiz dienā

Atazanavīrs AUC ↓22% (↓35% ↓6%)* Atazanavīrs Cmax ↓16% (↓30% ↔0%)*

(atazanavīrs 300 mg vienreiz

Atazanavīrs Cmin ↓23% (↓43% ↑2%) *

dienā ar ritonavīru 100 mg

vienreiz dienā)

* Kombinētā vairāku klīnisko pētījumu

300 mg tenofovīra

analīzē atazanavīru/ritonavīru

disoproksilfumarāts ir

300/100 mg, lietojot vienlaicīgi ar

ekvivalents

tenofovīra disoproksilfumarātu 300 mg

245 mg tenofovīra disoproksila. (n=39), salīdzināja ar

atazanavīru/ritonavīru 300/100 mg

Pētījumi veikti ar HIV

(n=33).

inficētiem pacientiem.

Atazanavīra un ritonavīra kombinācijas

ar tenofovīra disoproksila fumarātu

efektivitāte pacientiem ar iepriekšēju

terapiju tika parādīta pētījumā 045 un

pacientiem bez iepriekšējas terapijas -

pētījumā 138 (skatīt 4.8. un 5.1.

apakšpunktu). Atazanavīra un tenofovīra

disoproksila fumarāta mijiedarbības

mehānisms nav zināms.

Tenofovīra

Tenofovīra disoproksilfumarāts AUC

disoproksilfumarāts 300 mg ↑37% (↑30% ↑45%)

vienreiz dienā

Tenofovīra disoproksilfumarāts Cmax

(atazanavīrs 300 mg vienreiz ↑34% (↑20% ↑51%)

dienā ar ritonavīru 100 mg

vienreiz dienā)

Tenofovīra disoproksilfumarāts Cmin ↑29% (↑21% ↑36%)

300 mg tenofovīra

disoproksilfumarāts ir

ekvivalents

245 mg tenofovīra disoproksila.

Ne-nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI)

Efavirenzs 600 mg vienreiz dienā

Atazanavīrs (vakarā): lietojot vienlaicīgi ar uzturu

(atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā)

Atazanavīrs AUC ↔0%(↓9% ↑10%)* Atazanavīrs Cmax ↑17%(↑8% ↑27%)*

Ja vienlaikus lieto tenofovīra disoproksila fumarātu, ieteicams atazanavīru 300 mg lietot vienlaicīgi ar 100 mg ritonavīru un 300 mg tenofovīra disoproksila fumarātu (visus vienreizējas devas veidā vienlaicīgi ar ēdienu).
Pacienti rūpīgi jānovēro saistībā ar tenofovīra disoproksila fumarāta izraisītām blakusparādībām, ieskaitot nieru darbības traucējumus.
Atazanavīra un efavirenza vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Atazanavīrs Cmin ↓42%(↓51% ↓31%)*

13

Efavirenzs 600 mg vienreiz dienā (atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā ar ritonavīru 200 mg vienreiz dienā)
Nevirapīns 200 mg divreiz dienā (atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā) Pētījums veikts ar HIV inficētiem pacientiem.

Atazanavīrs (vakarā): lietojot ar uzturu

Atazanavīrs AUC ↔6% (↓10% ↑26%) */**

Atazanavīrs Cmax ↔9% (↓5% ↑26%) */**

Atazanavīrs Cmin ↔12% (↓16% ↑49%) */**

* Salīdzinot ar atazanavīru 300 mg/ritonavīru 100 mg vienreiz dienā vakarā bez efavirenza. Šis atazanavīra Cmin samazinājums var negatīvi ietekmēt atazanavīra efektivitāti. Efavirenza/atazanavīra mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 indukcija.

** balstoties uz vēsturisku salīdzinājumu. Nevirapīns AUC ↑26% (↑17% ↑36%)
Nevirapīns Cmax ↑21% (↑11% ↑32%)
Nevirapīns Cmin ↑35% (↑25% ↑47%)

Atazanavīra un nevirapīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Atazanavīrs AUC ↓19% (↓35% ↑2%)* Atazanavīrs Cmax ↔2% (↓15% ↑24%)* Atazanavīrs Cmin ↓59% (↓73% ↓40%)*

Integrāzes inhibitori Raltegravīrs 400 mg divreiz dienā
(atazanavīrs/ritonavīrs)

* Salīdzinot ar atazanavīru 300 mg/ritonavīru 100 mg bez nevirapīna. Šis atazanavira Cmin samazinājums var negatīvi ietekmēt atazanavīra efektivitāti.
Raltegravīrs AUC↑ 41%
Raltegravīrs Cmax↑ 24%
Raltegravīrs C12hr↑ 77%

Raltegravīra devas pielāgošana nav nepieciešama.

HCV proteāzes inhibitori

Darbības mehānisms ir UGT1A1 inhibēšana.

14

Boceprevīrs 800 mg trīsreiz dienā
(atazanavīrs 300 mg/ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā)

boceprevīra AUC ↔5% boceprevīra Cmax ↔7% boceprevīra Cmin ↔18%

atazanavīra AUC ↓ 35%

atazanavīra Cmax ↓ 25%

atazanavīra Cmin ↓ 49%

ritonavīra AUC ↓ 36%

ritonavīra Cmax ↓ 27%

ritonavīra Cmin ↓ 45%

ANTIBIOTIKAS
Klaritromicīns 500 mg divreiz dienā

Klaritromicīns AUC ↑94% (↑75% ↑116%)

(atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā)

Klaritromicīns Cmax ↑50% (↑32% ↑71%)
Klaritromicīns Cmin ↑160% (↑135% ↑188%)

Vienlaicīga atazanavīra/ritonavīra un boceprevīra lietošana mazināja atazanavīra iedarbības intensitāti, kas var būt saistīts ar tā efektivitātes samazināšanos un zaudētu kontroli pār HIV. Atsevišķos gadījumos šādu vienlaicīgu lietošanu var apsvērt, ja tā tiek uzskatīta par nepieciešamu pacientiem ar samazinātu HIV vīrusu slodzi, un ja attiecībā uz HIV vīrusa celmu nav nekādu aizdomu par rezistenci pret HIV terapijas shēmu. Jāpastiprina HIV nomākuma klīniskā un laboratoriskā kontrole.
Devas samazināšanu ieteikt nevar, tādēļ, vienlaicīgi lietojot atazanavīru un klaritromicīnu, jāievēro piesardzība.

14-OH klaritromicīns
14-OH klaritromicīns AUC ↓70% (↓74% ↓66%)
14-OH klaritromicīns Cmax ↓72% (↓76% ↓67%)
14-OH klaritromicīns Cmin ↓62% (↓66% ↓58%)

Atazanavīrs AUC ↑28% (↑16% ↑43%) Atazanavīrs Cmax ↔6% (↓7% ↑20%)
Atazanavīrs Cmin ↑91% (↑66% ↑121%)

Klaritromicīna devas samazināšana var izraisīt subterapeitisku 14-OH klaritromicīna koncentrāciju. Klaritromicīna/atazanavīra mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 indukcija.

PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI
15

Ketokonazols 200 mg vienreiz Būtisku ietekmi uz atazanavīra

dienā

koncentrāciju nenovēroja.

(atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā)
Itrakonazols

Itrakonazols, līdzīgi kā ketokonazols, ir spēcīgs inhibitors un CYP3A4 pamats.

Ketokonazols un itrakonazols, vienlaicīgi ar atazanavīru/ritonavīru, jālieto piesardzīgi. Lielas ketokonazola un itrakonazola devas (>200 mg/dienā) nav ieteicamas.

Balstoties uz datiem, kas iegūti no citiem stiprinātiem PI un ketokonazola, kur ketokonazola AUC palielinājās 3 reizes, gaidāms, ka atazanavīrs/ritonavīrs palielinās ketokonazola vai itrakonazola koncentrāciju.

16

Vorikonazols 200 mg divreiz dienā
(atazanavīrs 300 mg/ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā)
Personām ar vismaz vienu funkcionējošu CYP2C19 alēli.

Vorikonazola AUC ↓33% (↓42% ↓22%) Vorikonazola Cmax ↓10% (↓22% ↓4%) Vorikonazola Cmin ↓39% (↓49% ↓28%)
Atazanavīra AUC ↓12% (↓18% ↓5%)

Vorikonazola un atazanavīra ar ritonavīru vienlaicīga lietošana nav ieteicama, ja vien vorikonazola lietošanu neattaisno pacienta ieguvumu/risku novērtējums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Atazanavīra Cmax ↓13% (↓20% ↓4%) Atazanavīra Cmin ↓ 20% (↓28% ↓ 10%)

Kad nepieciešama ārstēšana ar vorikonazolu, vēlams noteikt pacienta CYP2C19 genotipu, ja iespējams.

Ritonavīra AUC ↓12% (↓17% ↓7%) Ritonavīra Cmax ↓9% (↓17% ↔0%) Ritonavīra Cmin ↓25% (↓35% ↓14%)

Tādēļ gadījumos, kad nav iespējams izvairīties no kombinētas lietošanas, atkarībā no CYP2C19 statusa jāievēro šādi ieteikumi:

Vairumam pacientu ar vismaz vienu funkcionējošu CYP2C19 alēli ir paredzama vorikonazola un atazanavīra iedarbības intensitātes samazināšanās.

- pacientiem ar vismaz vienu funkcionējošu CYP2C19 alēli ieteicama rūpīga klīniskā kontrole attiecībā uz vorikonazola un atazanavīra efektivitātes samazināšanos (jākontrolē attiecīgi klīniskās pazīmes un viroloģiskā atbildreakcija);
- pacientiem bez funkcionējošas CYP2C19 alēles ieteicama rūpīga klīniska un laboratoriska kontrole attiecībā uz vorikonazola izraisītām nevēlamām blakusparādībām.
Ja nav iespējams noteikt genotipu, nepieciešama pilnvērtīga drošuma un efektivitātes uzraudzība.

17

Vorikonazols 50 mg divreiz dienā
(atazanavīrs 300 mg/ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā)
Personām, kam nav funkcionējošas CYP2C19 alēles.

Vorikonazola AUC ↑561% (↑451% ↑ 699%)
Vorikonazola Cmax ↑438% (↑355% ↑539%)
Vorikonazola Cmin ↑765% (↑571% ↑1020%)
Atazanavīra AUC ↓20% (↓35% ↓3%)
Atazanavīra Cmax ↓19% (↓34% ↔0,2%)
Atazanavīra Cmin ↓ 31% (↓46% ↓ 13%)

Ritonavīra AUC ↓11% (↓20% ↓1%) Ritonavīra Cmax ↓11% (↓24% ↑4%) Ritonavīra Cmin ↓19% (↓35% ↑1%)

Nelielam skaitam pacientu bez funkcionējošas CYP2C19 alēles ir paredzams, ka ievērojami palielināsies vorikonazola iedarbības intensitāte.

Flukonazols 200 mg vienreiz Lietojot atazanavīru/ritonavīru vienlaicīgi

dienā

ar flukonazolu, atazanavīra un

flukonazola koncentrācija būtiski

(atazanavīrs 300 mg un

neizmainījās.

ritonavīrs 100 mg vienreiz

dienā)

LĪDZEKĻI PRET TUBERKULOZES MIKOBAKTĒRIJĀM

Flukonazolam un atazanavīram nav nepieciešama devas piemērošana.

18

Rifabutīns 150 mg divreiz nedēļā
(atazanavīrs 300 mg un ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā)

Rifabutīns AUC ↑48% (↑19% ↑84%) **
Rifabutīns Cmax ↑149% (↑103% ↑206%) ** Rifabutīns Cmin ↑40% (↑5% ↑87%) **
25-O-dezacetil-rifabutīns AUC ↑990% (↑714% ↑1361%) **
25-O-dezacetil-rifabutīns Cmax ↑677% (↑513% ↑883%) **
25-O-dezacetil-rifabutīns Cmin ↑1045% (↑715% ↑1510%) **

** Salīdzinot ar rifabutīnu 150 mg vienreiz dienā. Kopējais rifabutīna un 25O-dezacetil-rifabutīna AUC ↑119% (↑78% ↑169%).

Iepriekšējos pētījumos rifabutīns

neizmainīja atazanavīra farmakokinētiku.

Rifampicīns

Rifampicīns ir spēcīgs CYP3A4

induktors un ierosina atazanavīra AUC

samazināšanos par 72%, kas var izsaukt

viroloģiskus defektus un rezistences

attīstību. Mēģinot pārvarēt samazināto

iedarbību, palielinot atazanavīra vai citu

ritonavīru saturošo proteāžu inhibitoru

devas, ļoti bieži novēro aknu reakcijas.

ANTIPSIHOTISKIE LĪDZEKĻI

Kvetiapīns

Tā kā atazanavīrs inhibē CYP3A4, ir paredzams, ka palielināsies kvetiapīna koncentrācija.

Lurazidons

Atazanavīrs CYP3A4 inhibīcijas dēļ var paaugstināt lurazidona koncentrāciju plazmā.

SKĀBI SAMAZINOŠIE LĪDZEKĻI

H2-receptoru antagonisti

Bez tenofovīra

HIV inficētiem pacientiem, lietojot atazanavīra/

ritonavīra ieteicamo devu 300/100 mg vienreiz dienā

Famotidīns 20 mg divreiz

Atazanavīrs AUC ↓18% (↓25% ↑1%)

dienā

Atazanavīrs Cmax ↓20% (↓32% ↓7%)

Atazanavīrs Cmin ↔1% (↓16% ↑18%)

Lietojot vienlaicīgi ar atazanavīru, ieteicamā rifabutīna deva ir 150 mg 3 reizes nedēļā noteiktās dienās (piemēram, pirmdien-trešdien-piektdien). Jānodrošina pastiprināta ar rifabutīnu saistīto blakusparādību, ieskaitot neitropēniju un uveītu, novērošana, jo paredzama pastiprināta rifabutīna iedarbība. Pacientiem, kuri nepanes 150 mg devu 3 reizes nedēļā, ieteicams rifabutīna devu samazināt līdz 150 mg divas reizes nedēļā noteiktās dienās. Jāatceras, ka 150 mg deva divreiz nedēļā var nesniegt optimālo rifabutīna iedarbību, tādējādi var būt rifampicīna rezistences risks un neveiksmīga terapija. Nav nepieciešama atazanavīra devas pielāgošana.
Rifampicīna un atazanavīra kombinācija ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Kvetiapīna vienlaicīga lietošana ar atazanavīru ir kontrindicēta, jo atazanavīrs var pastiprināt ar kvetiapīnu saistīto toksicitāti. Paaugstināta kvetiapīna koncentrācija plazmā var izraisīt komu (skatīt 4.3. apakšpunktu). Lurazidona vienlaicīga lietošana ar atazanavīru ir kontrindicēta, jo tas var pastiprināt ar lurazidonu saistīto toksicitāti (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri nelieto tenofovīru, ja atazanavīrs 300 mg ar ritonavīru 100 mg jālieto vienlaicīgi ar H2receptoru antagonistu, nevajadzētu pārsniegt devu, kas ekvivalenta famotidīna 20 mg

19

Famotidīns 40 mg divreiz dienā

Atazanavīrs AUC ↓23% (↓32% ↓14%) Atazanavīrs Cmax ↓23% (↓33% ↓12%)

Atazanavīrs Cmin ↓20% (↓31% ↓8%)

Veseliem brīvprātīgajiem, lietojot atazanavīra/ritonavīra devu 400/100 mg

vienreiz dienā

Famotidīns 40 mg divreiz

Atazanavīrs AUC ↔3% (↓14% ↑22%)

dienā

Atazanavīrs Cmax ↔2% (↓13% ↑8%)

divreiz dienā. Ja nepieciešama lielāka H2-receptoru antagonista deva (piem., famotidīns 40 mg divreiz dienā vai tā ekvivalents), jāapsver iespēja palielināt atazanavīra/ritonavīra devu no 300/100 mg uz 400/100 mg.

Atazanavīrs Cmin ↓14% (↓32% ↑8%)

Ar tenofovīra disoproksila fumarātu 300 mg vienreiz dienā (kas ekvivalents 245 mg tenofovīra

disoproksila)

HIV inficētiem pacientiem, lietojot atazanavīra/ ritonavīra ieteicamo devu Pacientiem, kuri lieto

300/100 mg vienreiz dienā

tenofovīra disoproksila

Famotidīns 20 mg divreiz

Atazanavīrs AUC ↓21% (↓34% ↓4%) * fumarātu

dienā

Ja atazanavīru/ritonavīru lieto

Famotidīns 40 mg divreiz

Atazanavīrs Cmax ↓21% (↓36% ↓4%) *
Atazanavīrs Cmin ↓19% (↓37% ↑5%) * Atazanavīrs AUC ↓24% (↓36% ↓11%) *

vienlaicīgi ar tenofovīra disoproksila fumarātu un H2receptoru antagonistu, ieteicams palielināt atazanavīra devu uz

dienā

400 mg, lietojot vienlaicīgi ar

Atazanavīrs Cmax ↓23% (↓36% ↓8%) *

100 mg ritonavīra. Nedrīkst pārsniegt devu, kas atbilst 40 mg

Atazanavīrs Cmin ↓25% (↓47% ↑7%) *

famotidīna divreiz dienā.

HIV inficētiem pacientiem, lietojot atazanavīra/ritonavīra palielinātu devu

400/100 mg vienreiz dienā

Famotidīns 20 mg divreiz

Atazanavīrs AUC ↑18% (↑6,5% ↑30%)*

dienā

Atazanavīrs Cmax ↑18% (↑6,7% ↑31%)*

Famotidīns 40 mg divreiz dienā

Atazanavīrs Cmin ↑24 % (↑10% ↑39%)* Atazanavīrs AUC 2,3% (↓13% ↑10%)*
Atazanavīrs Cmax 5% (↓17% ↑8,4%)*

Atazanavīrs Cmin 1,3% (↓10% ↑15)*

Protonu sūkņa inhibitori

* Salīdzinot ar atazanavīru 300 mg vienreiz dienā, ritonavīru 100 mg vienreiz dienā un tenofovīra disoproksilfumarātu 300 mg, kurus lieto vienā devā vienlaicīgi ar ēdienu. Salīdzinot ar atazanavīra 300 mg un ritonavīra 100 mg bez tenofovīra disoproksila fumarāta, atazanavīra koncentrācija varētu būt samazinājusies par 20%.
Mijiedarbības mehānisms ir atazanavīra šķīdības samazināšanās, jo kuņģa pH līmenis H2-blokatoru ietekmē palielinās.

20

Omeprazols 40 mg vienreiz dienā
(atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā)
Omeprazols 20 mg vienreiz dienā
(atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā)

Atazanavīrs (no rīta): 2 h pēc omeprazola Atazanavīrs AUC ↓61% (↓65% ↓55%) Atazanavīrs Cmax ↓66% (↓62% ↓49%) Atazanavīrs Cmin ↓65% (↓71% ↓59%) Atazanavīrs (no rīta): 1 h pēc omeprazola Atazanavīrs AUC ↓30% (↓43% ↓14%) * Atazanavīrs Cmax ↓31% (↓42% ↓17%) *

Atazanavīra vienlaikus lietošana ar protonu sūkņa inhibitoriem un ritonavīru nav ieteicama. Ja no kombinācijas izvairīties nevar, tad klīniskie rādītāji rūpīgi jāuzrauga, palielinot atazanavīra devu līdz 400 mg un ritonavīra līdz 100 mg, protonu sūkņa inhibitoru devas nedrīkst pārsniegt devas, salīdzināmas ar omeprazola 20 mg devu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Atazanavīrs Cmin ↓31% (↓46% ↓12%) *

* Salīdzinot ar atazanavīru 300 mg vienreiz dienā un ritonavīru 100 mg vienreiz dienā.

Antacīdi

AUC, Cmax un Cmin samazināšanās nemazinājās, kad paaugstināto atazanavīra un ritonavīra devu (400/100 mg vienreiz dienā) 12 stundas lietoja bez omeprazola. Lai gan tas nav pētīts, līdzīgu ietekmi var radīt citi protonu sūkņa inhibitori. Šī samazinātā atazanavīra iedarbība var negatīvi ietekmēt atazanavīra efektivitāti. Mijiedarbības mehānisms ir atazanavīra šķīdības samazināšanās, jo kuņģa pH līmenis protonu sūkņa inhibitoru ietekmē palielinās.

Antacīdi un bufera šķīdumu Atazanavīra koncentrācija plazmā var būt

saturošas zāles

pazemināta sakarā ar kuņģa pH

paaugstināšanos, ja antacīdus, tostarp

bufera šķīdumu saturošas zāles, lieto

vienlaicīgi ar atazanavīru.

ALFA 1-ADRENORECEPTORU ANTAGONISTI

Alfuzosīns

Iespējama alfuzosīna koncentrācijas

paaugstināšanās, kā rezultātā var rasties

hipotensija. Atazanavīra un/vai ritonavīra

mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4

inhibēšana.

ANTIKOAGULANTI

Varfarīns

Vienlaikus lietošana ar atazanavīru var palielināt vai samazināt varfarīna koncentrāciju.

PRETEPILEPSIJAS LĪDZEKĻI

Atazanavīrs jālieto 2 stundas pirms vai 1 stundu pēc bufera šķīdumu saturošām zālēm.
Alfuzosīna un atazanavīra vienlaikus lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Atazanavīra terapijas laikā ieteicams rūpīgi monitorēt Starptautisko standartizēto koeficientu (INR), sevišķi, terapiju uzsākot.

21

Karbamazepīns Fenitoīns, fenobarbitāls

Atazanavīrs CYP3A4 inhibīcijas dēļ var paaugstināt karbamazepīna koncentrāciju plazmā.
Karbamazepīna inducējošās iedarbības dēļ nevar izslēgt atazanavīra iedarbības intensitātes samazināšanās iespējamību.
Ritonavīrs CYP2C9 un CYP2C19 indukcijas dēļ plazmā var pazemināt fenitoīna un/vai karbamazepīna koncentrāciju.Fenitoīna/fenobarbitāla inducējošās iedarbības dēļ nevar izslēgt atazanavīra iedarbības intensitātes samazināšanās iespējamību.

Karbamazepīna un atazanavīra kombinācija jālieto piesardzīgi. Ja nepieciešams, jākontrolē karbamazepīna koncentrācija serumā un atbilstoši jāpielāgo deva. Rūpīgi jākontrolē pacienta viroloģiskā atbildreakcija.
Fenobarbitāla vai fenitoīna un atazanavīra/ritonavīra kombinācija jālieto piesardzīgi.
Kad atazanavīrs/ritonavīrs tiek lietots vienlaikus ar fenitoīnu vai fenobarbitālu, var būt jāpielāgo fenitoīna vai fenobarbitāla deva.

Lamotrigīns

Rūpīgi jākontrolē pacienta viroloģiskā atbildreakcija.

Lamotrigīna lietošana vienlaikus ar atazanavīru/ritonavīru UGT1A4 indukcijas dēļ var pazemināt lamotrigīna koncentrāciju plazmā.

Lamotrigīna un atazanavīra/ritonavīra kombinācija jālieto piesardzīgi.

Ja nepieciešams, jākontrolē lamotrigīna koncentrācija un atbilstoši jāpielāgo deva.

PRETVĒŽA LĪDZEKĻI UN IMŪNSUPRESANTI

Pretvēža līdzekļi

Irinotekāns

Atazanavīrs inhibē UGT un var ietekmēt irinotekāna metabolismu, paaugstinot tā toksiskumu.

Imūnsupresanti Ciklosporīns
Takrolīms

Ja šos imūnsupresantus lieto vienlaicīgi ar atazanavīru, to koncentrācija var paaugstināties CYP3A4 inhibēšanas dēļ.

Vienlaicīgi lietojot atazanavīru un irinotekānu, pacienti rūpīgi jāuzrauga ar irinotekāna lietošanu saistīto blakusparādību dēļ.
Šo zāļu koncentrācijas pārbaudes jāveic biežāk, kamēr līmenis plazmā stabilizējas.

Sirolīms

KARDIOVASKULĀRIE LĪDZEKĻI Antiaritmiskie līdzekļi

22

Amiodarons, sistēmiski lietots lidokaīns, Hinidīns
Kalcija kanālu blokatori Bepridils
Diltiazems 180 mg vienreiz dienā (atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā)

Šo antiaritmisko līdzekļu koncentrācija var būt paaugstināta, ja tos kombinē ar atazanavīru. Amiodarona un sistēmiski lietota lidokaīna/atazanavīra mijiedarbības mehānisms ir CYP3A inhibēšana. Hinidīnam ir šaurs terapeitiskās darbības indekss, un tas ir kontrindicēts, jo, lietojot ar atazanavīru, tas spēcīgi inhibē CYP3A.

Jāievēro piesardzība un, ja iespējams, ieteicams kontrolēt to koncentrāciju. Lietošana vienlaikus ar hinidīnu kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Atazanavīru nedrīkst kombinēt ar zālēm, kas ir CYP3A4 substrāti un kuriem ir šaurs terapeitiskās darbības indekss. Diltiazems AUC ↑125% (↑109% ↑141%)
Diltiazems Cmax ↑98% (↑78% ↑119%)
Diltiazems Cmin ↑142% (↑114% ↑173%)

Bepridila lietošana vienlaikus ar atazanavīru ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Diltiazema sākotnējo devu ieteicams samazināt par 50%, ja nepieciešams, vēlāk titrējot un veicot EKG monitorēšanu.

Dezacetil-diltiazems AUC ↑165% (↑145% ↑187%)

Dezacetil-diltiazems Cmax ↑172% (↑144% ↑203%)

Dezacetil-diltiazems Cmin ↑121% (↑102% ↑142%)

Verapamils KORTIKOSTEROĪDI

Būtisku ietekmi uz atazanavīra koncentrāciju nenovēroja. Novēroja maksimālā PR intervāla palielināšanos, salīdzinot ar atazanavīru vienu pašu. Nav pētīta diltiazema kombinēta lietošana ar atazanavīru un ritonavīru. Diltiazema/atazanavīra mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibēšana.
Verapamila koncentrācija serumā var paaugstināties, lietojot to kombinācijā ar atazanavīru, jo tiek inhibēts CYP3A4.

Lietojot verapamilu vienlaicīgi ar atazanavīru, jāievēro piesardzība.

23

Flutikazona propionāts 50 µg intranazāli 4 reizes dienā 7 dienas (ritonavīra 100 mg kapsulas divreiz dienā)
EREKTĪLĀ DISFUNKCIJA PDE5 inhibitori Sildenafils, tadalafils, vardenafils

Flutikazona propionāta līmenis plazmā nozīmīgi palielinājās, bet endogēnā kortizola līmenis pazeminājās apmēram par 86% (90% ticamības intervāls 8289%). Lielāku ietekmi var sagaidīt pēc flutikazona propionātu inhalēšanas. Ziņots par sistēmiskiem kortikosteroīdu efektiem, tostarp Kušinga sindromu un virsnieru nomākumu pacientiem, kas vienlaicīgi lietoja ritonavīru un inhalējamu vai intranazālu flutikazona propionāta zāļu formu. To var novērot arī ar citiem kortikosteroīdiem, kas tiek metabolizēti ar P450 3A, piemēram, budezonīdu. Flutikazona lielas sistēmiskas iedarbības efekts uz ritonavīra koncentrāciju plazmā pagaidām nav zināms. Mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibēšana.
Sildenafilu, tadalafilu, vardenafilu metabolizē CYP3A4. Lietošana vienlaikus ar atazanavīru var radīt PDE5 inhibitoru koncentrācijas paaugstināšanos un ar PDE5 saistīto blakusparādību, tostarp hipotensijas, redzes pārmaiņu un priapisma pastiprināšanos. Šīs mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibēšana.

AUGU VALSTS PRODUKTI

Asinszāles preparāti

Vienlaicīgi lietojot atazanavīru un

(Hypericum perforatum)

asinszāles preparātus, sagaidāma

atazanavīra koncentrācijas nozīmīga

samazināšanās plazmā. Šis efekts varbūt

saistīts ar CYP3A4 indukciju. Ir risks, ka

var zust terapeitiskā iedarbība un

attīstīties rezistence (skatīt

4.3. apakšpunktu).

HORMONĀLIE KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

Vienlaikus lietot atazanavīru /ritonavīru un šos glikokortikoīdus nav ieteicams, izņemot gadījumus, kad potenciālā terapeitiskā lietderība pārsniedz kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības iespējamo risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Jādomā par glikokortikoīda devas mazināšanu un jāvēro, vai neparādās lokāli vai sistēmiski efekti, vai jāpāriet uz glikokortikoīdu, kurš nav CYP3A4 substrāts (piemēram, beklometazons). Bez tam, atceļot glikokortikoīdus, devas samazināšanu būtu jāveic pakāpeniski ilgākā periodā.
Pacientus vajag brīdināt par šīm iespējamām blakusparādībām, ja PDE5 inhibitorus lieto vienlaicīgi ar atazanavīru erektīlās disfunkcijas ārstēšanai (skatīt 4.4. apakšpunktu). Vairāk informācijas par atazanavīra lietošanu kombinācijā ar sildenafilu skatīt tabulas turpinājumā PLAUŠU ARTERIĀLĀ HIPERTENSIJA.
Atazanavīru nedrīkst lietot kombinācijā ar asinszāles preparātiem.

24

Etinilestradiols 25 μg + norgestimāts
(atazanavīrs 300 mg vienreiz dienā ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā)

Etinilestradiols AUC ↓19% (↓25% ↓13%)
Etinilestradiols Cmax ↓16% (↓26% ↓5%)
Etinilestradiols Cmin ↓37% (↓45% ↓29%)
Norgestimāts AUC ↑85% (↑67% ↑105%)
Norgestimāts Cmax ↑68% (↑51% ↑88%)
Norgestimāts Cmin ↑102% (↑77% ↑131%)
Lietojot tikai atazanavīru, etinilestradiola koncentrācija palielinājās UGT un CYP3A4 inhibēšanas dēļ, bet, lietojot atazanavīru/ritonavīru kombinācijā, etinilestradiola līmenis pazeminājās. ritonavīra inducējošās iedarbības rezultātā.

Ja orālais kontraceptīvais līdzeklis ir nozīmēts ar atazanavīru/ritonavīru, ieteicams lietot tādu orālo kontraceptīvo līdzekli, kurš satur vismaz 30 μg etinilestradiola, un pacientei jāatgādina precīzi ievērot šo kontraceptīvā līdzekļa lietošanas režīmu. Atazanavīra/ritonavīra kombinēta lietošana ar citiem hormonāliem kontracepcijas līdzekļiem vai progestogēnu saturošiem orāliem kontracepcijas līdzekļiem, izņemot norgestimātu, nav pētīta, tādēļ no tās jāizvairās. Ieteicama alternatīva droša kontracepcijas metode.

Etinilestradiols 35 μg + noretindrons
(atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā

Progestīna iedarbības palielināšanās var izraisīt saistītas blakusparādības (piem., insulīna rezistence, dislipidēmija, acne un pūtītes), tādējādi, iespējams, ietekmējot līdzestību Etinilestradiols AUC ↑48% (↑31% ↑68%)
Etinilestradiols Cmax ↑15% (↓1% ↑32%)
Etinilestradiols Cmin ↑91% (↑57% ↑133%)
Noretindrons AUC ↑110% (↑68% ↑162%)
Noretindrons Cmax ↑67% (↑42% ↑196%)
Noretindrons Cmin ↑262% (↑157% ↑409%)

Progestīna iedarbības palielināšanās var izraisīt saistītas blakusparādības (piem., insulīna rezistence, dislipidēmija, acne un pūtītes), tādējādi, iespējams, ietekmējot līdzestību. LIPĪDU LĪMENI PAZEMINOŠIE MEDIKAMENTI
HMG-CoA reduktāzes inhibitori

25

Simvastatīns Lovastatīns
Atorvastatīns

Simvastatīna un lovastatīna metabolisms ir ļoti atkarīgs no CYP3A4 un vienlaikus lietošana ar atazanavīru var paaugstināt to koncentrāciju.
Miopātijas risku, ieskaitot rabdomialīzi, var paaugstināt arī atorvastatīns, ko arī metabolizē CYP3A4.

Pravastatīns

Lai gan pētījumi nav veikti, gadījumā, ja

pravastatīnu vai fluvastatīnu lieto

Fluvastatīns

vienlaikus ar proteāzes inhibitoriem, var

pastiprināties pravastatīna vai

fluvastatīna iedarbība. Pravastatīnu

nemetabolizē CYP3A4. Fluvastatīnu

daļēji metabolizē CYP2C9.

INHALĒJAMIE BETA AGONISTI

Salmeterols

Lietošana vienlaikus ar atazanavīru var radīt salmeterola koncentrācijas paaugstināšanos un ar salmeterola lietošanu saistīto blakusparādību pastiprināšanos.

Simvastatīna vai lovastatīna un atazanavīra vienlaicīga lietošana sakarā ar paaugstinātu miopātijas rašanās risku, ieskaitot rabdomiolīzi, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Atorvastatīna un atazanavīra vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Ja atorvastatīna lietošanu uzskata par absolūti nepieciešamu, jālieto mazākā iespējamā atorvastatīna deva un rūpīgi jākontrolē drošums (skatīt 4.4. apakšpunktu). Jāievēro piesardzība.
Atazanavīru nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar salmeterolu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

OPIOĪDI
Buprenorfīns, vienreiz dienā, stabila uzturošā deva
(atazanavīrs 300 mg vienreiz dienā ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā)

Atazanavīra un/vai ritonavīra mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibēšana.
Buprenorfīns AUC ↑67%
Buprenorfīns Cmax ↑37%
Buprenorfīns Cmin ↑69%
Norbuprenorfīns AUC ↑105%

Vienlaicīgi lietojot atazanavīru un ritonavīru, klīniski jāuzrauga sedācija un kognitīvās funkcijas. Jāapsver buprenorfīna devas samazināšana.

Norbuprenorfīns Cmax ↑61%

Norbuprenorfīns Cmin ↑101%

Mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 un UGT1A1 inhibēšana. Atazanavīra koncentrācija (ja lieto ar ritonavīru) būtiski neizmainījās.

26

Metadons, stabila uzturošā

Būtisku ietekmi uz metadona

deva

koncentrāciju nenovēroja. Pamatojoties

uz datiem, ka ritonavīrs mazās devās

(atazanavīrs 400 mg vienreiz (100 mg divreiz dienā) būtiski neietekmē

dienā)

metadona koncentrāciju, nav sagaidāma

mijiedarbība, ja metadonu lieto

vienlaicīgi ar atazanavīru.

PLAUŠU ARTERIĀLĀ HIPERTENSIJA

PDE5 inhibitori

Sildenafils

Lietošana vienlaikus ar atazanavīru var

radīt PDE5 inhibitoru koncentrācijas

paaugstināšanos un ar PDE5 inhibitoru

lietošanu saistīto blakusparādību

pastiprināšanos.

SEDATĪVIE LĪDZEKĻI
Benzodiazepīni
Midazolāms Triazolāms

Atazanavīra un/vai ritonavīra mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibēšana.
Midazolāms un triazolāms tiek metabolizēts caur CYP3A4. Vienlaicīga lietošana ar atazanavīru var izraisīt šo benzodiazepīnu ievērojamu koncentrācijas paaugstināšanos. Nav veikti pētījumi par atazanavīra un benzodiazepīnu mijiedarbību. Dati, kas iegūti pētījumos ar citiem CYP3A4 inhibitoriem, liecina, ka, lietojot midazolāmu perorāli, šī koncentrācijas paaugstināšanās ir sagaidāma daudz izteiktāk. Dati par vienlaicīgu midazolāma un citu proteāžu inhibitoru lietošanu liecina par iespējamu plazmas midazolāma koncentrācijas 3-4 kārtīgu paaugstināšanos.

Devas piemērošana nav nepieciešama, ja metadonu lieto vienlaicīgi ar atazanavīru.
Lietojot sildenafilu plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanai, droša un efektīva tā deva kombinācijā ar atazanavīru nav noskaidrota. Sildenafils, ja to lieto plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanai, ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Atazanavīra vienlaikus lietošana ar triazolāmu vai midazolāmu perorāli ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu), savukārt lietojot vienlaicīgi ar midazolāmu parenterāli, jāievēro piesardzība. Ja atazanavīrs tiek lietots vienlaicīgi ar midazolāmu parenterāli, tas jāveic intensīvās terapijas blokā vai līdzīgā vietā, kur var nodrošināt rūpīgu klīnisku uzraudzību un atbilstošu medicīnisku palīdzību elpošanas nomākuma un/ vai pagarināta sedācijas ilguma gadījumā. Jāapsver midazolāma devas korekcija, jo sevišķi, ja ir nozīmēta vairāk nekā viena midazolāma deva.

Ritonavīra izņemšana no ieteicamās atazanavīra pastiprinātās shēmas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tie paši ieteikumi par zāļu mijiedarbību tiek piemēroti, izņemot to, ka:
 nav ieteicama vienlaikus lietošana ar tenofovīru, boceprevīru, karbamazepīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu, protonu sūkņa inhibitoriem un buprenorfīnu;
 nav ieteicama vienlaikus lietošana ar famotidīnu, bet, ja nepieciešams, atazanavīru bez ritonavīra jālieto vai nu 2 stundas pēc famotidīna lietošanas vai 12 stundas pirms tam. Atsevišķa famotidīna deva nedrīkst pārsniegt 20 mg, un kopējā famotidīna dienas deva nedrīkst pārsniegt 40 mg;
 jāņem vērā, ka: - vorikonazola un atazanavīra bez ritonavīra vienlaikus lietošana var ietekmēt atazanavīra koncentrāciju; - lietojot flutikonazolu un atazanavīru bez ritonavīra vienlaikus, flutikazona koncentrācija var būt lielākanekā tad, ja flutikonazolu lieto vienu pašu,

27

- ja iekšķīgi lieto kontracepcijas līdzekļus ar atazanavīru bez ritonavīra, ieteicams, ka iekšķīgi lietotie kontracepcijas līdzekļi satur ne vairāk kā 30 mikrogrami etinilestradiola,
- nav nepieciešama lamotrigīna devas pielāgošana.
Pediatriskā populācija
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Vidējs datu daudzums grūtniecēm (aptuveni 300-1000 grūtniecību rezultāti) neliecina par atazanavīra toksicitāti un malformāciju veidošanos. Pētījumu rezultāti ar dzīvniekiem neliecina par toksisku ietekmi uz reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Atazanavir Mylan lietošanu ar ritonavīru grūtniecības laikā var apsvērt tikai tad, ja potenciālais ieguvums attaisno iespējamo risku.
Klīniskā pētījuma AI424-182 gaitā 41 grūtniece, daļa no kurām bija otrajā un daļa trešajā grūtniecības trimestrī, saņēma (300/100 mg vai 400/100 mg) atazanavīru/ritonavīru kombinācijā ar zidovudīnu/lamivudīnu. Sešām no 20 (30%) sievietēm, kuras saņēma 300/100 mg atazanavīra/ritonavīra, un 13 sievietēm no 21 (62%), kuras saņēma 400/100 mg atazanavīra/ritonavīra, novēroja 3 vai 4 pakāpes hiperbilirubinēmiju. Klīniskajā pētījumā AI424-182 netika novēroti laktacidozes gadījumi.
Pētījumā tika izvērtēti 40 zīdaiņi, kuri saņēma antiretrovirālu profilakses terapiju (neiekļaujot atazanavīru) un kuru HIV-1 DNS testa rezultāti dzemdību laikā un/vai pirmo 6 mēnešu laikā bija negatīvi. Trim no 20 zīdaiņiem (15%), kuri bija dzimuši sievietēm, kuras saņēma 300/100 mg atazanavīru/ritonavīru, un četriem no 20 zīdaiņiem (20%), kuri bija dzimuši sievietēm, kuras saņēma 400/100 mg atazanavīra/ritonavīra, novēroja 3.-4 pakāpes bilirubinēmiju. Patoloģiska dzelte netika novērota, un seši no 40 zīdaiņiem šajā pētījumā maksimāli 4 dienas saņēma fototerapiju. Par bilirubīna encefalopātiju jaundzimušajiem netika ziņots.
Ieteicamās devas un datus par farmakokinētiku skatīt attiecīgi 4.2. un 5.2. apakšpunktā.
Nav zināms, vai Atazanavir Mylan ar ritonavīru lietošana grūtniecības laikā var paasināt fizioloģisko hiperbilirubinēmiju un izraisīt jaundzimušo un zīdaiņu bilirubīna encefalopātiju. Pirmsdzemdību periodā jādomā par papildus novērošanu.
Barošana ar krūti
Ir atklāts, ka atazanavīrs izdalās mātes pienā. Ir vispārējs noteikums, ka ar HIV inficētām mātēm ieteicams nebarot bērnus ar krūti, lai nepārnestu HIV bērnam.
Fertilitāte
Fertilitātes un agrīnas embrionālās attīstības pētījumā ar žurkām atazanavīrs izmainīja meklēšanās ciklu, neietekmējot pārošanos vai fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pacienti jāinformē, ka ir ziņots par reiboņiem slimniekiem, kas saņēma kompleksu terapiju, kurā iekļauts atazanavīrs (skatīt 4.8. apakšpunktu).
28

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Atazanavīra drošums pētīts kombinētā terapijā ar citiem antiretrovirālām zālēm kontrolētos klīniskos pētījumos ar 1 806 pacientiem, kas saņēma atazanavīru 400 mg vienreiz dienā (1 151 pacienti, vidējais ārstēšanas ilgums 52 nedēļas un maksimālais ārstēšanas ilgums 152 nedēļas) vai atazanavīru 300 mg ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā (655 pacienti, vidējais ārstēšanas ilgums 96 nedēļas un maksimālais ārstēšanas ilgums 108 nedēļas).

Blakusparādības pacientiem, kas saņēma atazanavīru 400 mg vienreiz dienā, un pacientiem, kas saņēma atazanavīru 300 mg ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā, bija konsekventas, izņemot dzelti un kopējā bilirubīna paaugstināšanos, par ko tika ziņots biežāk pēc atazanavīra un ritonavīra vienlaicīgas lietošanas.

Pacientiem, kas saņēma atazanavīru 400 mg vienreiz dienā vai atazanavīru 300 mg ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā, vienīgās nevēlamās dažāda smaguma blakusparādības, par kurām tika ziņots ļoti bieži un kam bija vismaz varbūtēja saistība ar atazanavīra un vienu vai vairākus NRTI saturošu terapijas režīmu, bija slikta dūša (20%), caureja (10%) un dzelte (13%). Pacientiem, kas saņēma 300 mg atazanavīra ar 100 mg ritonavīra, dzelte bija 19%. Vairumā gadījumā par dzelti bija ziņojumi dažu dienu līdz dažu mēnešu laikā kopš terapijas sākuma (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas novērošanas laikā ziņots par hronisku nieru slimību HIV inficētiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar atazanavīru vienlaikus ar ritonavīru vai bez tā. Plašs prospektīvs novērošanas pētījums liecina par saistību starp hroniskas nieru slimības biežuma pieaugumu un atazanavīra/ritonavīra saturošas terapijas lietošanas kumulatīvo iedarbību HIV inficētiem pacientiem ar sākotnēji normālu eGFR. Šī saistība tika novērota neatkarīgi no tenofovīra disoproksila iedarbības. Visā terapijas laikā pacientiem jāveic pastāvīga nieru funkcijas kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Atazanavīra lietošanas izraisīto nevēlamo blakusparādību vērtējumu pamato klīnisko pētījumu laikā iegūtie drošuma dati un pēcreģistrācijas periodā iegūtā pieredze. Blakusparādību biežums uzskaitīts atbilstoši vispārpieņemtai vērtēšanai: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Imūnās sistēmas traucējumi:

retāk: hipersensivitāte

Vielmaiņas un uztures traucējumi: Psihiskie traucējumi: Nervu sistēmas traucējumi:

retāk: ķermeņa masas samazināšanās vai palielināšanās, anoreksija, apetītes palielināšanās
retāk: depresija, dezorientācija, trauksme, bezmiegs, miega traucējumi, murgaini sapņi
bieži: galvassāpes, retāk: perifēra neiropātija, sinkope, amnēzija, reibonis, miegainība, disgeizija

Acu bojājumi: Sirds funkcijas traucējumi:
Asinsvadu sistēmas traucējumi:

bieži: acu dzelte retāk: torsades de pointesa; reti: QTc intervāla pagarināšanāsa, tūska, sirdsklauves
retāk: hipertensija

Elpošanas sistēmas traucējumi,

retāk: aizdusa

krūšu kurvja un videnes slimības:

29

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi:

bieži: vemšana, caureja, sāpes vēderā, slikta dūša, dispepsija;

retāk: pankreatīts, gastrīts, vēdera uzpūšanās, aftozs stomatīts,

flatulence, sausums mutē

Aknu un/vai žults izvades sistēmas bieži: dzelte;

traucējumi:

retāk: hepatīts, holelitiāzea, holestāzea;

reti: hepatosplenomegālija, holecistītsa

Ādas un zemādas audu bojājumi: bieži: izsitumi; retāk: erythemia multiformea,b, toksiski izsitumi uz ādasa,b, ar zāļu

lietošanu saistītu izsitumu sindroms, kas norit ar eozinofīliju un sistēmiskajiem simptomiem (DRESS)a,b, angioedēmaa, nātrene,

alopēcija, nieze; reti: Stīvensa-Džonsona sindromsa,b, vezikulobullozi izsitumi,

ekzēma, vazodilatācija

Skeleta-muskuļu un saistaudu

retāk: muskuļu atrofija, artralģija, mialģija;

sistēmas bojājumi:

reti: miopātija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi:

retāk: nierakmeņia, hematūrija, proteinūrija, polakiūrija, intersticiāls nefrīts, hroniska nieru slimībaa;

reti: sāpes nierēs

Reproduktīvās sistēmas traucējumi

un krūts slimības:

retāk: ginekomastija

Vispārēji traucējumi un reakcijas bieži: nogurums;

ievadīšanas vietā:

retāk: sāpes krūtīs, savārgums, drudzis, astēnija;

reti: gaitas traucējumi

a Šīs nevēlamās blakusparādības ir konstatētas, veicot uzraudzību pēc zāļu reģistrācijas, taču biežuma

kategorija prognozēta pēc statistiskajiem aprēķiniem, pamatojoties uz tādu pacientu kopējo skaitu, kuri

bijuši pakļauti atazanavir iedarbībai nejaušinātos kontrolētos un citos pieejamos klīniskajos pētījumos

(n = 2321). bSīkākai informācijai skatīt atsevišķu blakusparādību aprakstu.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

HIV inficētiem pacientiem, kuriem ir smags imūndeficīts, kombinēta pretretrovīrusu terapija sākumā (combination antiretroviral therapy - CART), var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai kombinētas pretretrovīrusu terapijas ietekmei (CART). Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Izsitumi un saistītie sindromi Izsitumi parasti ir viegli līdz vidēji izteikti makulopapulāri izsitumi uz ādas, kas rodas pirmajās 3 nedēļās pēc atazanavīra terapijas sākuma.

Saistībā ar atazanavīra lietošanu ir ziņots par Stīvensa-Džonsona sindromu (SDžS), erythema multiforme, toksiskiem izsitumiem uz ādas un ar zāļu lietošanu saistītu izsitumu sindromu, kas norit ar eozinofīliju un sistēmiskajiem simptomiem (DRESS sindroms) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

30

Laboratorisko testu novirzes: Visbiežākā minētā laboratoriskā novirze slimniekiem, kas saņēma atazanavīru un vienu vai vairākus NRTI terapijas, bija kopējā bilirubīna paaugstināšanās, ziņots galvenokārt par netiešo [nekonjugēto] bilirubīnu (87% 1., 2., 3. vai 4. pakāpē). 3. vai 4. pakāpē kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās tika minēta 37% (6% 4. pak). 53% agrāk ārstētu pacientu, kuri tika ārstēti ar 300 mg atazanavīra vienreiz dienā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā, ar vidējo ārstēšanās ilgumu 95 nedēļas, bija 3.-4. pakāpē kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās. 48% iepriekš neārstētu pacientu, kuri saņēma atazanavīru 300 mg vienreiz dienā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā, ar vidējo ārstēšanās ilgumu 96 nedēļas, bija 3.-4. pakāpē kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Citas klīniski nozīmīgas laboratoriskās novirzes (3. vai 4. pakāpe) ≥ 2% slimniekiem, kas saņēma atazanavīru un vienu vai vairākas NRTI terapijas bija: kreatīnkināzes paaugstināšanās (7%), alanīnaminotransferāzes / seruma glutamāta-piruvāta transamināzes (ALT/SGPT) paaugstināšanās (5%), neitrofilo leikocītu samazināšanās (5%), aspartātaminotransferāzes/seruma glutamāta-oksalāta transamināzes (ASAT/SGOT) paaugstināšanās (3%), un lipāzes paaugstināšanās (3%).
Diviem procentiem no slimniekiem, kas tika ārstēti ar atazanavīru, reizē bija 3.-4. pakāpē AlAt/AsAt un 3.-4. pakāpē kopējā bilirubīna paaugstināšanās.
Pediatriskā populācija
Klīniskajā pētījumā AI424-020 trīs mēnešus līdz < 18 gadus veco pediatrisko pacientu, kas atazanvīru saņēma iekšķīgi lietojama pulvera vai kapsulu formā, vidējais ārstēšanas ilgums bija 115 nedēļas. Šajā pētījumā novērotās drošuma īpašības kopumā neatšķīrās no tām, kas novērotas pieaugušajiem. Ir ziņojumi gan par asimptomātisku I pakāpes (23%) un II pakāpes (1%) atrioventrikulāro blokādi pediatrijas pacientiem. Visbiežākā minētā laboratoriskā novirze pediatrijas slimniekiem, kas saņēma atazanavīru, bija kopējā bilirubīna paaugstināšanās, (≥ 2,6 virs normas augšējās robežas, 3.-4. pakāpe), kuru konstatēja 45% pacientu.
Klīniskajā pētījumā AI424-397 un AI424-451 trīs mēnešus līdz < 11 gadus vecu pediatrisku pacientu vidējais ārstēšanas ilgums, lietojot atazanavīra iekšķīgi lietojamo pulveri, bija 80 nedēļas. Par nāves gadījumiem nav ziņots. Šajā pētījumā novērotās drošuma īpašības kopumā bija līdzīgas tām, kas novērotas jau notikušajos pētījumos ar pieaugušajiem un bērniem. Atazanavīra iekšķīgi lietojamo pulveri saņēmušiem pediatriskiem pacientiem visbiežāk novērotās laboratoriskās novirzes bija kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās (≥ 2,6 NAR, 3.–4. pakāpes 16 % gadījumu) un amilāzes līmeņa paaugstināšanās (3.–4. pakāpes 33 % gadījumu). Minētās parādības parasti nebija saistītas ar aizkuņģa dziedzeri. Šajos pētījumos biežāk ziņots par ALAT līmeņa paaugstināšanos pediatrijas pacientiem nekā pieaugušiem.
Citas īpašas populācijas
Pacienti, kas papildus inficēti ar B un/vai C hepatīta vīrusu No 1151 pacientiem, kas saņēma 400 mg atazanavīra vienreiz dienā, 177 bija inficēti arī ar hronisku hepatītu B vai C, bet no 655 pacientiem, kas saņēma 300 mg atazanavīra vienreiz dienā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā, ar hronisku hepatītu B vai C bija inficēti 97 slimnieki. Papildus inficētiem bija lielāka nosliece uzrādīt sākotnēju aknu transamināžu paaugstinātu līmeni, salīdzinot ar slimniekiem bez hroniska vīrusu hepatīta. Nebija atšķirību bilirubīna paaugstināšanās biežuma ziņā starp pacientiem ar vīrusu hepatītu vai bez tā. Pacientiem, kas papildus inficēti ar B un/vai C hepatīta vīrusu, ārstēšanas laikā radušās hepatīta biežuma un transamināžu paaugstināšanās atazanavīra grupā un salīdzināmā grupā bija līdzīga (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
31

4.9. Pārdozēšana
Pieredze ar akūtu atazanavīra pārdozēšanu cilvēkiem ir ierobežota. Atsevišķā deva līdz 1200 mg veseliem brīvprātīgajiem neizraisa nevēlamas blakusparādības. Augstas devas, kas rada lielu iedarbību ar zālēm, var izraisīt dzelti sakarā ar netiešo (nekonjugēto) hiperbilirubinēmiju (bez aknu funkcionālo testu pārmaiņām) vai PR intervāla pagarināšanos (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
Atazanavīra akūtas pārdozēšanas ārstēšanā jāiekļauj vispārēji uzturēšanas pasākumi, tostarp vitālo funkciju un elektrokardiogrammas (EKG) monitorings, un slimnieka klīniskā stāvokļa novērošana. Ja ir indikācijas, neabsorbēto atazanavīru var izvadīt no organisma ar kuņģa skalošanas palīdzību vai izraisot vemšanu. Var lietot arī aktivēto ogli, lai veicinātu neuzsūkušās zāļu vielas elimināciju. Nav specifiska antidota, ko lietot atazanavīra pārdozēšanas gadījumā. Atazanavīrs lielā mērā tiek metabolizēts aknās un stipri saistās ar proteīniem, tāpēc maz ticams, ka dialīze varētu dot nozīmīgu labumu šo zāļu eliminācijā.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, proteāzes inhibitori, ATĶ kods J05AE08

Darbības mehānisms

Atazanavīrs ir azapeptīds, HIV-1 proteāzes inhibitors (PI). Šis savienojums specifiski inhibē vīrusam specifiskā vīrusa Gag-Pol proteīnu HIV-1 inficētās šūnās, tādējādi aizkavējot nobriedušu virionu veidošanos un citu šūnu inficēšanu.

In vitro antivirālā aktivitāte

Šūnu kultūrās atazanavīram piemīt anti-HIV–1 aktivitāte (tostarp arī pret visiem testētajiem radniecīgajiem celmiem) un anti-HIV–2 aktivitāte.

Rezistence Pieauguši pacienti, kas nav saņēmuši antiretrovirālu terapiju Klīniskajos pētījumos pacientiem, kas nav saņēmuši antiretrovirālu terapiju un ārstēti ar atazanavīru bez papildu preparātiem, I50L substitūcija, dažreiz kombinācijā ar A71V pārmaiņu, ir rezistenci izraisoša substitūcija pret atazanavīru. Rezistence pret atazanavīru bija 3,5 līdz 29 reizes bez pierādījumiem par fenotipam raksturīgu krustenisku rezistenci pret citiem PI. Klīniskajos pētījumos ar antiretrovirālu terapiju nesaņēmušiem pacientiem, kas ārstēti ar atazanavīru kopā ar papildu preparātiem, 150L substitūcija neparādījās nevienam pacientam bez sākotnējām PI substitūcijām. N88S substitūciju reti novēroja pacientiem ar viroloģisku atazanavīra terapijas neveiksmi (lietojot kopā ar ritonavīru vai bez tā). Lai gan šī substitūcija, kombinācijā ar citām proteāzes substitūcijām, var veicināt pazeminātu jutīgumu pret atazanavīru, klīniskos pētījumos N88S ne vienmēr izraisīja fenotipisku rezistenci pret atazanavīru, kā arī neradīja pastāvīgu ietekmi uz klīnisko efektivitāti.

3 tabula. De novo substitūcijas terapiju nesaņēmušiem pacientiem pēc nesekmīgas terapijas ar atazanavīru + ritonavīru (138. pētījums, pēc 96 nedēļām)

Biežums

de novo PI substitūcija (n=26)a

>20%

nav

10 - 20%

nav

a Pacientu ar genotipu pāriem, kas klasificēti kā viroloģiska neveiksme (HIV RNS  400 kopijas/ml),

skaits. M184I/V substitūcija pēc viroloģiskas neveiksmes radās 5/26 un 7/26 attiecīgi ar

atazanavīru/ritonavīru un lopinavīru/ritonavīru ārstētiem pacientiem.

32

Pieauguši pacienti, kas ir saņēmuši antiretrovirālu terapiju 100 izolāti no pacientiem ar iepriekšēju antiretrovirālu ārstēšanu pētījumos 009, 043 un 045, kas tika novērtēti kā viroloģiska neveiksme pret terapiju, kas saturēja atazanavīru, atazanavīru + ritonavīru vai atazanavīru + sakvinavīru, tika atzīti kā rezistenti pret atazanavīru. Starp 60 izolātiem no slimniekiem, kas tika ārstēti ar atazanavīru vai atazanavīru + ritonavīru, 18 (30%) bija 150L fenotips, kāds aprakstīts iepriekšēji neārstētiem pacientiem.

4 tabula. De novo substitūcijas terapiju saņēmušiem pacientiem pēc nesekmīgas terapijas ar atazanavīru + ritonavīru (045. pētījums, pēc 48 nedēļām)

Biežums

de novo PI substitūcija (n=35)a,b

>20%

M36, M46, I54, A71, V82

10 - 20%

L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90

a Pacientu ar genotipu pāriem, kas klasificēti kā viroloģiska neveiksme (HIV RNS  400 kopijas/ml),

skaits. b 10 pacientiem pirms terapijas sākuma bija fenotipam raksturīga rezistence pret atazanavīru +

ritonavīru (eksperimentāli noteiktās un kontroles grupas vērtības attiecība ((fold change [FC]>5,2)). FC jutība šūnu kultūrās salīdzinājumā ar dabīgiem references paraugiem tika vērtēta ar PhenoSenseTM

(Monogram Biosciences, South San Francisco, California, ASV)

Neviena no de novo substitūcijām (skatīt 4. tabulu) nav specifiska atazanavīram un var atspoguļot konstatētās rezistences pret atazanavīru + ritonavīru atjaunošanos 045. pētījumā iekļautai terapiju saņēmušai populācijai.

Rezistence jau iepriekšēji ar antiretrovirāliem līdzekļiem ārstētiem pacientiem notiek galvenokārt, uzkrājoties spēcīgai un vājai rezistencei raksturīgām substitūcijām, kas agrāk aprakstītas citiem proteāzes inhibitoriem.

Klīniskie rezultāti

Pieaugušiem pacientiem, kas agrāk nav saņēmuši antiretrovirālu terapiju

Pētījums 138 ir starptautisks nejaušināts, atklāts, multicentru prospektīvs pētījums ar pacientiem, kas agrāk nav saņēmuši antiretrovirālu terapiju, kurā tiek salīdzināts atazanavīrs /ritonavīrs (300 mg/ 100 mg vienreiz dienā) ar lopinavīru/ritonavīru (400 mg/ 100 mg divreiz dienā), kombinējot katru ar fiksētu tenofovīra disoproksila fumarāta /emtricitabīna (300 mg /200 mg tabletes divreiz dienā) devu. Ar atazanavīru /ritonavīru ārstēto grupā konstatēja līdzīgu (ne-zemāku) pretvīrusu efektivitāti, salīdzinot ar lopinavīra/ritonavīra ārstēto grupu, vērtējot pēc pacientu attiecības, kam ir HIV RNS, kas ir sastopama < 50 kopijās/ml pētījuma 48. nedēļā (5. tabula).

Analizējot datus par 96 nedēļām, konstatēta antivirālās aktivitātes ilgstoša saglabāšanās (5. tabula).

33

5 tabula: Efektivitātes rezultāti 138. pētījumā a

Atazanavīrs/ritonavīrsb

Lopinavīrs/ritonavīrsc

(300 mg/100 mg

(400 mg/100 mg

vienreiz dienā)

divreiz dienā)

Parametrs

n=440

n=443

48 nedēļa 96 nedēļa

48 nedēļa

96 nedēļa

HIV RNS <50 kopijas/ml, %

Visi pacienti d

78

74

76

68

Aprēķinātā atšķirība [95% TI]d

48. nedēļa: 1,7% [-3,8%, 7,1%] 96. nedēļa: 6,1% [0,3%, 12,0%]

Analīze pēc protokolae

86 (n=392f)

91 (n=352)

89 (n=372)

89 (n=331)

Aprēķinātā atšķirībae [95% TI]d

48. nedēļa: -3% [-7,6%, 1,5%] 96. nedēļa: 2,2% [-2,3%, 6,7%]

HIV RNS < 50 kopijas/ml, % no sākotnēji raksturotād

HIV RNS

82

<100 000 kopijas/ml

(n=217) 75 (n=217)

81 (n=218)

70 (n=218)

≥100 000 kopijas/ml

74

74 (n=223)

72 (n=225)

66 (n=225)

(n=223)

CD4 skaits <50 šūnas/mm3

78 (n=58) 78 (n=58)

63 (n=48)

58 (n=48)

50 līdz <100 šūnas/mm3

76 (n=45) 71 (n=45)

69 (n=29)

69 (n=29)

100 līdz <200 šūnas/mm3

75

71 (n=106)

78 (n=134)

70 (n=134)

(n=106)

≥200 šūnas/mm3

80

76 (n=222)

80 (n=228)

69 (n=228)

(n=222)

HIV RNS vidējās izmaiņas no pamatpozīcijas, log10 kopijas/ml

Visi pacienti

-3,09

-3,21 (n=360) -3,13 (n=379)

-3,19 (n=340)

(n=397)

CD4 vidējās izmaiņas no pamatpozīcijas, šūnas/mm3

Visi pacienti

203

268 (n=336) 219 (n=363)

290 (n=317)

(n=370)

CD4 vidējās izmaiņas no pamatpozīcijas, šūnas/mm3 pamatpozīcijā

HIV RNS

179

243 (n=163)

267 (n=152)

<100 000 kopijas/ml

(n=183)

194 (n=183)

≥100 000 kopijas/ml

227

(n=187) 291 (n=173) 245 (n=180)

310 (n=165)

a Pamatpozīcijā vidējais CD4 šūnu skaits bija 214 šūnas/mm3 (no 2 līdz 810 šūnām/mm3), bet

sākotnējā vidējā HIV-1 RNS koncentrācija plazmā bija 4,94 log10 kopijas/ml (no 2,6 līdz 5,88 log10 kopijām/ml) b Atazanavir/RTV ar tenofovīra disoproksila fumarātu/emtricitabīnu (fiksēta deva 300 mg/200 mg

tabletes vienreiz dienā).

c Lopinavīrs/RTV ar tenofovīra disoproksila fumarātu/emtricitabīnu (fiksēta deva 300 mg/200 mg

tabletes vienreiz dienā).

d Ārstēšanas nodoma analīze, kurā trūkstošās vērtības tiek uzskatītas par neveiksmēm.

e Analīze pēc protokola: izņemot pacientus, kas nepabeidza pētījumu, un pacientus ar nozīmīgām

novirzēm no protokola.

f Novērtējamo pacientu skaits.

Dati par ritonavīra izņemšanu no pastiprinātās atazanavīra shēmas (skatīt arī 4.4. apakšpunktu) Pētījums 136 (INDUMA)

Atklātā, randomizētā, salīdzinošā pētījumā pēc 26- 30 nedēļu indukcijas fāzes ar 300 mg atazanavīra+ 100 mg ritonavīra vienreiz dienā un diviem NRTI, nepastiprinātu atazanavīru 400 mg vienreiz dienā un diviem NRTI, kas lietoti 48 nedēļas uzturošās fāzes laikā (n = 87), bija līdzīga antivirālā efektivitāte, salīdzinot ar atazanavīrs + ritonavīrs un diviem NRTI (n = 85) HIV inficētiem pacientiem

34

ar pilnīgi supresētu HIV replikāciju, kas novērtēta pēc pacientu īpatsvara ar HIV RNS <50 kopijas / ml: 78 % pacientu ar nepastiprinātu atazanavīru un diviem NRTI, salīdzinot ar 75% ar atazanavīrs + ritonavīrs un diviem NRTI. Vienpadsmit pacientiem (13%) nepastiprinātā atazanavīra grupā un 6 (7%) atazanavīra + ritonavīra grupā bija viroloģiskais atsitiens. Četriem pacientiem nepastiprinātā atazanavīra grupā un 2 atazanavīra + ritonavīra grupā uzturošās fāzes laikā bija HIV RNS > 500 kopijas / ml. Nevienam no abu grupu pacientiem neradās proteāzes inhibitoru rezistence. M184V substitūcija reversajā transkriptāzē, kas nodrošina rezistenci pret lamivudīnu un emtricitabīnu, tika noteikta 2 pacientiem nepastiprinātā atazanavīra un 1 pacientam atazanavīra + ritonavīra grupā. Nepastiprinātā atazanavīra grupā terapijas pārtraukšana bija vērojama mazāk (1 salīdzinot ar 4 pacientiem atazanavīra + ritonavīra grupā). Nepastiprinātā atazanavīra grupā, salīdzinot aratazanavīra+ ritonavīra grupu, retāk novērojama hiperbilirubinēmija un dzelte (attiecīgi 18 un 28 pacienti). Pieaugušiem pacientiem, kas agrāk ir saņēmuši antiretrovirālu terapiju Pētījums 045 ir randomizēts, daudzcentru pētījums, kurā atazanavīru/ritonavīru (300/100 mg vienreiz dienā) un atazanavīru/sakvinavīru (400/1200 mg vienreiz dienā) salīdzina ar lopinavīru + ritonavīru (400/100 mg fiksētas devas kombinācijā divreiz dienā), katru no tiem lietojot kombinācijā ar tenofovīra disoproksila fumarātu (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu), un vienu NRTI, pacientiem ar viroloģisku neveiksmi, izmantojot 2 vai vairāk terapijas shēmas, kurās bija iekļauts vismaz viens PI, NRTI un NNRTI. Randomizētiem pacientiem vidējais iepriekšējās iedarbības laiks ar antiretrovirāliem līdzekļiem bija 138 nedēļas priekš PI, 281 nedēļas priekš NRTI un 85 nedēļas priekš NNRTI. Sākotnēji 34% pacientu saņēma PI, un 60% saņēma NNRTI. 15 no 120 (13%) pacientiem ar atazanavīru + ritonavīru ārstēto grupā un 17 no 123 (14%) pacientiem ar lopinavīru + ritonavīru ārstēto grupā bija četras vai vairāk PI substitūcijas L10, M46, I54, V84 un L90 pozīcijā. Trīsdesmit diviem procentiem pacientu pētījumā bija vīrusa celms ar mazāk nekā divām NRTI substitūcijām.
35

Galvenais vērtēšanas beigu kritērijs bija vidējā starpība HIV RNS līmeņa pārmaiņām no sākotnējā uz

48 nedēļu (6. tabula).

6 tabula: Efektivitātes rezultāti 48.a un 96. nedēļā (045. pētījums)

Parametrs

ATV/RTVb (300 mg/ 100 mg vienu reizi dienā) n=120

LPV/RTVc (400 mg/ 100 mg divas reizes dienā) n=123

Vidējā laika atšķirība
ATV/RTV-LPV/RTV [97,5% TId]

48. nedēļa 96. nedēļa 48. nedēļa 96. nedēļa 48. nedēļa 96. nedēļa

Vidējās HIV RNS koncentrācijas izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, log10 kopijas/ml

Visi pacienti

-1,93 (n=90 e)

-2,29 (n=64)

-1,87 (n=99)

-2,08 (n=65)

0,13

0,14

[-0,12, 0,39] [-0,13, 0,41]

HIV RNS <50 kopijas /ml, %f (respondenti/vērtējamie pacienti)

Visi pacienti 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123 35 (41/118) NP

NP

HIV RNS <50 kopijas/ml pēc izvēlētām sākotnējām PI substitūcijām,f, g %

(respondenti/vērtējamie pacienti)

0-2

44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) NP

NP

3

18 (2/11) 9 (1/11)

38 (6/16) 33 (5/15) NP

NP

≥4

27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) NP

NP

Vidējās CD4 daudzuma izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, šūnas/mm3

Visi pacienti 110 (n=83) 122 (n=60) 121 (n=94) 154 (n=60) NP

NP

a Pamatpozīcijā vidējais CD4 šūnu skaits bija 337 šūnas/mm3 (no 14 līdz 1 543 šūnām/mm3) bet vidējā

HIV-1 RNS koncentrācija plazmā bija 4,4 log10 kopijas/ml (no 2,6 līdz 5,88 log10 kopijām/ml). b ATV/RTV ar tenofovīra disoproksila fumarātu /emtricitabīnu (fiksētas devas 300 mg/200 mg tabletes

vienu reizi dienā).

c LPV/RTV ar tenofovīra disoproksila fumarātu/emtricitabīnu (fiksētas devas 300 mg/200 mg tabletes

vienu reizi dienā).

d Ticamības intervāls.

e Vērtējamo pacientu skaits.

f Ārstēto pacientu datu analīze, trūkstošās vērtības uzskatītas par neveiksmēm. Uz LPV/RTV

reaģējošie pacienti, kuru terapija tika pabeigta līdz 96. nedēļai, no analīzes 96. nedēļā tika izslēgti.

Pacientu daļa, kam HIV RNS koncentrācija bija < 400 kopijas/ml, bija 53 % un 43 %, lietojot

ATV/RTV, un 54 % un 46 %, lietojot LPV/RTV, pēc attiecīgi 48 un 96 nedēļām.

g Izvēlētās substitūcijas ietver visas izmaiņas L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54,

L63, A71, G73, V82, I84, un L90 pozīcijās (0-2, 3, 4 vai vairāk) sākotnējā stāvoklī.

NP = nav piemērojams.

48 ārstēšanas nedēļu laikā HIV RNS koncentrācijas vidējās pārmaiņas no pētījuma sākuma atazanavīra + ritonavīra un lopinavīra + ritonavīra grupā bija līdzīgas. Atbilstoši rezultāti par šo novērojumu tika iegūti ar padziļinātu analīzes metodi (vidējā laika diference 0,11, 97,5% ticamības intervāls [-0,15, 0,36]). Rezultāts proporcijai ar HIV RNS < 400 kopijas/ml līmeni (< 50 kopijas/ml) starp atazanavīrs + ritonavīrs pacientu grupu un lopinavīrs + ritonavīrs grupu (veicot analīzi pēc ārstētajiem pacientiem un izslēdzot iztrūkstošās vērtības), atbilstīgi bija sekojošs: atazanavīrs + ritonavīrs = 55% (40%), bet lopinavīrs + ritonavīrs 56% (46%).

96 nedēļas ilgas ārstēšanas laikā HIV RNS vidējās pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, atazanavīra + ritonavīra un lopinavīra + ritonavīra, grupā nebija mazvērtīgākas, balstot analīzi uz novērotiem gadījumiem. Atbilstoši rezultāti tika iegūti pēdējos novērojumos ar progresīvo analīzes metodi. Analizējot pēc ārstēšanai paredzēto skaita un izslēdzot trūkstošās vērtības, pacientu proporcija ar HIV RNS <400 kopijas/ml (<50 kopijas/ml) priekš atazanavīrs + ritonavīrs bija 84% (72%) un priekš lopinavīrs + ritonavīrs tā bija 82% (72%). Ir svarīgi atzīmēt, ka uz 96 nedēļu, kad veica vērtēšanu, 48% visu pacientu vēl palika pētījumā.

Tika parādīts, ka atazanavīrs + sakvinavīrs efektivitāte ir zemāka nekā lopinavīrs + ritonavīrs.

Pediatriskā populācija

36

Atazanavīrafarmakokinētikas, drošuma, panesamības un efektivitātes novērtējums balstās uz datiem, kas iegūti atklātā, daudzcentru klīniskajā pētījumā AI424-020 ar pacientiem vecumā no 3 mēnešiem līdz 21 gadam. Kopumā šajā pētījumā 182 pediatrijas slimnieki (81, kas agrāk nebija saņēmuši antiretrovirālu terapiju, un 101, kas agrāk bija saņēmuši antiretrovirālu terapiju) lietoja atazanavir (kapsulas vai pulveri iekšķīgai lietošanai) vienreiz dienā ar vai bez ritonavīra, kombinācijā ar diviem NRTI.

Šajā pētījumā iegūtie klīniskie dati nav piemēroti, lai atbalstītu atazanavīra lietošanu (ar vai bez ritonavīra) bērniem, kas jaunāki par 6 gadiem.

7. tabulā ir apkopoti efektivitātes dati par 41 pediatrijas pacientu vecumā no 6 līdz 18 gadiem, kas lietoja atazanavīra kapsulas ar ritonavīru. Iepriekšēju ārstēšanu nesaņēmušiem pacientiem sākotnējais vidējais CD4 šūnu skaits bija 344 šūnas/mm3 (no 2 līdz 800 šūnām/mm3) un sākotnējā vidējā HIV-1 RNS koncentrācija plazmā bija 4,67 log10 kopijas/ml (no 3,70 līdz 5,00 log10 kopijām/ml). Iepriekšēju ārstēšanu saņēmušiem pacientiem sākotnējais vidējais CD4 šūnu skaits bija 522 šūnas/mm3 (no 100 līdz 1157 šūnām/mm3) un sākotnējā vidējā HIV-1 RNS koncentrācija plazmā bija 4,09 log10 kopijas/ml (no 3,28 līdz 5,00 log10 kopijām/ml).

7 tabula: Efektivitātes rezultāti (pediatrijas pacientiem vecumā no 6 līdz 18 gadiem) 48. nedēļā

(Pētījums AI424-020)

Iepriekšēju ārstēšanu Iepriekšēju ārstēšanu

nesaņēmušie.

saņēmušie.

Parametrs

Atazanavīra kapsulas/ritonavīrs

Atazanavīra kapsulas/ritonavīrs

(300 mg/100 mg

(300 mg/100 mg

vienreiz dienā) n=16 vienreiz dienā) n=25

HIV RNS <50 kopijas/ml, % a

Visi pacienti

81 (13/16)

24 (6/25)

HIV RNS <400 kopijas/ml, % a

Visi pacienti

88 (14/16)

32 (8/25)

Vidējās CD4 daudzuma izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, šūnas/mm3

Visi pacienti

293 (n=14 b)

229 (n=14 b)

HIV RNS <50 kopijas/ml pēc izvēlētām sākotnējām PI substitūcijām,c %

(respondenti/vērtējamie pacientid)

0-2

NP

27 (4/15)

3

NP

-

≥4

NP

0 (0/3)

a Ārstēto pacientu datu analīze, trūkstošās vērtības uzskatītas par neveiksmēm.

b Novērtējamo pacientu skaits.

c Nozīmīgākie PI ir L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV,

L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; maznozīmīgākie PI: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T,

Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

d Ieskaitot pacientus ar sākotnēju rezistenci.

NP = nav piemērojams.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Atazanavīra farmakokinētiku pētīja pieaugušiem veseliem brīvprātīgiem un HIV-inficētiem pacientiem; tika novērotas būtiskas atšķirības starp abām grupām. Atazanavīra farmakokinētika ir nelineāra.

Uzsūkšanās

Ar HIV inficētiem pacientiem (n= 33, kombinētos pētījumos) multiplas devas, lietojot 300 mg atazanavīra vienreiz dienā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā vienlaicīgi ar pārtiku, radīja atazanavīra Cmax vērtības 4466 (42%) ng/ml ar aptuveni 2,5 stundu laiku līdz Cmax sasniegšanai ģeometrisko vidējo

37

(CV%). Ģeometriskās vidējās vērtības atazanavīra Cmin un AUC bija 654 (76%) ng/ml un 44185 (51%) ngh/ml, attiecīgi.
HIV inficētiem pacientiem (n = 13) multiplas devas, lietojot 400 mg atazanavīra (bez ritonavīra) vienreiz dienā vienlaicīgi ar ēdienu, radīja atazanavīra ģeometrisko vidējo (CV%) Cmax vērtību 2298 (71) ng/ml ar aptuveni 2 stundu laiku līdz Cmax sasniegšanai. Ģeometriskās vidējās (CV%) atazanavīra Cmin un AUC vērtības bija attiecīgi 120 (109) ng/ml un 14874 (91) ngh/ml.
Ēdiena ietekme Atazanavīra un ritonavīra vienlaicīga lietošana ar pārtiku, optimizē atazanavīra biopieejamību. Vienas 300 mg atazanavīra devas un 100 mg ritonavīra devas lietošana vienlaicīgi ar vieglu maltīti par 33 % paaugstināja AUC un par 40 % paaugstināja gan Cmax, gan atazanavīra 24 stundu koncentrāciju atkarībā no badošanās stāvokļa. Lietošana kopā ar lielu tauku daudzumu saturošu maltīti neietekmēja atazanavīra AUC atkarībā no badošanās apstākļiem, un Cmax saglabājās 11% robežās no vērtībām tukšā dūšā. 24 stundu koncentrācija pēc maltītes, kas satur lielu tauku daudzumu, pieauga par aptuveni 33 % aizkavētas absorbcijas dēļ; mediāna Tmax pieauga no 2,0 līdz 5,0 stundām. Atazanavīra un ritonavīra vienlaicīga lietošana vienlaicīgi ar vieglu maltīti vai ar daudz taukus saturošu ēdienu samazināja AUC un Cmax variabilitātes koeficientu aptuveni par 25 %, salīdzinot ar stāvokli tukšā dūšā. Lai paaugstinātu biopieejamību un samazinātu variabilitāti, atazanavīrs jālieto vienlaicīgi ar ēdienu.
Izkliede
Koncentrācijas robežās no 100 līdz 10 000 ng/ml atazanavīrs bija apmēram 86% apmērā saistīts ar cilvēka seruma proteīniem. Atazanavīrs piesaistās alfa-1-skābes glikoproteīnam (AAG) un albumīnam līdzīgā apmērā (89% ar AAG un 86% ar albumīnu, pie koncentrācijas 1000 ng/ml). Multiplu devu pētījumā HIV- inficētiem pacientiem, ordinējot 400 mg atazanavīra vienreiz dienā vienlaicīgi ar vieglu maltīti 12 nedēļas, atazanavīru konstatēja cerebrospinālā likvorā un sēklas šķidrumā.
Biotransformācija
Pētījumi ar cilvēkiem un in vitro pētījumi ar cilvēka aknu mikrosomām parādīja, ka atazanavīrs galvenokārt metabolizējas ar CYP3A4 izoenzīmu līdz oksidētiem metabolītiem. Metabolīti pēc tam tiek ekskretēti ar žulti gan brīvā veidā, gan kā glikuronidēti metabolīti. Papildus eksistē mazāk nozīmīgs metabolisma ceļš, kur notiek N-dealkilēšana un hidrolīze. Ir dots raksturojums diviem mazāk nozīmīgiem atazanavīra metabolītiem plazmā. Nevienam no metabolītiem nebija pretvīrusu aktivitātes in vitro.
Eliminācija
Pēc vienas 400-mg 14C-atazanavīra devas 79% radioaktivitātes konstatēja izkārnījumos un 13% urīnā. Preparāts tiek izvadīts no organisma kā aktīva sastāvdaļa neizmainītā veidā ar fēcēm apmēram 20% un ar urīnu 7% no devas. Pēc 2 nedēļu terapijas ar 800 mg vienreiz dienā vidēji 7% no devas tiek izvadīti neizmainītā veidā ar urīnu. HIV-inficētiem pieaugušiem (n= 33, kombinētos pētījumos) atazanavīra dozēšanas intervāla ietvaros vidējais eliminācijas pusperiods pēc 300 mg dienas devas vienlaicīgi ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā ar vieglu maltīti bija aptuveni 12 stundas līdzsvara koncentrācijā.
Īpašas populācijas:
Nieru darbības traucējumi Veseliem cilvēkiem neizmainītā veidā atazanavīra renālā eliminācija bija apmēram 7% no devas. Nav pieejami farmakokinētikas dati par atazanavīra lietošanu vienlaicīgi ar ritonavīru slimniekiem ar nieru mazspēju. Atazanavīra lietošana (bez ritonavīra) ir pētīta pieaugušiem slimniekiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (n=20), ieskaitot pacientus, kuriem veic hemodialīzi, multiplu devu pētījumā, lietojot 400 mg atazanavīra vienreiz dienā. Lai gan šim pētījumam bija daži ierobežojumi (t.i., nesaistītās zāļu vielas koncentrācija netika pētīta), rezultāti parādīja, ka pacientiem, kuriem veica hemodialīzi, atazanavīra farmakokinētiskie parametri samazinājās par 30-50% salīdzinājumā ar
38

slimniekiem ar normālu nieru darbību. Šī samazinājuma mehānisms nav zināms. (Skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi Atazanavīrs tiek metabolizēts un galvenokārt izdalās caur aknām. Atazanavīra lietošana (bez ritonavīra) ir pētīta pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem (14 pacienti B klase pēc Child-Pugh un 2 pacienti C klase pēc Child-Pugh) pēc vienreizējas 400 mg devas. Vidējais AUC(0-∞) pacientiem ar aknu darbības traucējumiem bija par 42% lielāks nekā veseliem indivīdiem. Vidējais atazanavīra pusperiods pacientiem ar aknu darbības traucējumiem bija 12,1 stundas, salīdzinot ar 6,4 stundām veseliem indivīdiem. Aknu darbības traucējumu iespaids uz atazanavīra farmakokinētiku pēc 300 mg devas ar ritonavīru nav pētīts. Sagaidāms, ka atazanavīra koncentrācija ar vai bez ritonavīra ir paaugstināta slimniekiem ar mēreniem un smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2., 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Vecums/dzimums Atazanavīra farmakokinētiku pētīja 59 veseliem vīriešiem un sievietēm (29 jauni, 30 vecie cilvēki). Nebija klīniski nozīmīgas atšķirības atkarībā no vecuma un dzimuma.

Rases Pamatojoties uz populāciju farmakokinētisko analīzi klīniskā pētījumā II fāzē, tika konstatēts, ka rase neietekmēja atazanavīra farmakokinētiku.

Grūtniecība Farmakokinētiskie dati ar HIV inficētām grūtniecēm, kuras saņēma atazanavīra kapsulas ar ritonavīru, apkopoti 8. tabulā.

8 tabula: Atazanavīra ar ritonavīru līdzsvara koncentrācijas farmakokinētika HIV inficētām grūtniecēm pēc ēšanas

300 mg atazanavīra ar 100 mg ritonavīra

Farmakokinētiskie parametri
Cmax ng/ml Ģeometriskais vidējais (CV%)

Otrais trimestris (n=9)
3729,09 (39)

Trešais trimestris (n=20)
3291,46 (48)

Pēcdzemdību periodsa (n=36)
5649,10 (31)

AUC ng•h/ml

34399,1

34251,5

60532,7

Ģeometriskais vidējais (CV%) (37)

(43)

(33)

Cmin ng/mlb

663,78

Ģeometriskais vidējais (CV%) (36)

668,48 (50)

1420,64 (47)

a Atazanavīra maksimālā koncentrācija un AUC bija par aptuveni 26-40% augstāki pēcdzemdību

periodā (4. – 12. nedēļā) nekā iepriekš novērotie rādītāji HIV inficētiem pacientiem, kuriem nebija

grūtniecības. Atazanavīra koncentrācija plazmā bija aptuveni divkārt augstāka pēcdzemdību

periodā, salīdzinot ar iepriekš novēroto HIV inficētiem pacientiem, kuriem nebija grūtniecības. b Cmin ir koncentrācija 24 stundas pēc devas saņemšanas.

Pediatriskā populācija Mazāku bērnu organismam ir nosliece uz lielāku klīrensa ātrumu (pēc normalizācijas atbilstoši ķermeņa masai), tādēļ tiek novērota lielāka maksimālā un minimālā līmeņa attiecība. Tomēr, lietojot ieteiktās devas, sagaidāms, ka atazanavīra ģeometriski vidējā iedarbības intensitāte (Cmin, Cmax un AUC) pediatriskiem pacientiem būs līdzīga pieaugušajiem novērotajai.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotas atazanavīra devas toksicitātes pētījumos, ko veica ar pelēm, žurkām un suņiem, tika novērota ietekme uz aknām, novērota minimāla vai mērena seruma bilirubīna un aknu enzīmu paaugstināšanās, hepatocelulāra vakuolizācija un hipertrofija, un, tikai peļu mātītēm tika novērota aknu atsevišķo šūnu nekroze. Sistēmiskā iedarbība ar atazanavīru pelēm (tēviņiem), žurkām un

39

suņiem, kas bija saistīta ar pārmaiņām aknās, bija vismaz ekvivalenta tai, ko panāk cilvēkam ar 400 mg vienreiz dienā. Peļu mātītēm atazanavīra iedarbība pie devām, kas izraisīja aknu atsevišķo šūnu nekrozi, 12 reizes pārsniedz cilvēkiem nozīmējamo devu - 400 mg vienreiz dienā. Holesterīna un glikozes līmenis serumā bija minimāli līdz mēreni palielināts žurkām, bet nebija palielināts pelēm un suņiem.
In vitro pētījumos klonētu cilvēka sirds kālija kanālu (hERG), inhibēja par 15% atazanavīra koncentrācijā (30 µM), kas 30 reizes pārsniedz zāļu brīvās frakcijas Cmax cilvēkam. Trušu Purkinjē šķiedru pētījumā, līdzīgas atazanavīra koncentrācijas palielināja iedarbības potenciāla ilgumu (APD90) līdz 13%. Elektrokardiogrāfiskas pārmaiņas (sinusa bradikardija, PR intervāla pagarināšanās, QT intervāla pagarināšanās un QRS kompleksa pagarināšanās) tika novērotas tikai sākotnējā 2 nedēļu perorālā toksicitātes pētījumā ar suņiem. Sekojoši 9 mēnešu perorālā toksicitātes pētījumi ar suņiem neuzrādīja ar zālēm saistītas elektrokardiogrāfiskas pārmaiņas. Šīs neklīniskās atrades klīniskā nozīme nav zināma. Nevar izslēgt, ka šīs zāles varētu radīt kādus kardiālus efektus cilvēkam. Pārdozēšanas gadījumā jāņem vērā PR pagarināšanās iespēja (skatīt 4.9. apakšpunktu).
Fertilitātes un agrīnas embrionālas attīstības pētījumā ar žurkām atazanavīrs mainīja oestrus ciklu bez ietekmes uz dzīvnieku pārošanos un fertilitāti. Žurku un trušu mātītēm toksiskās devās nenovēroja teratogēnus efektus. Grūsniem trušiem makroskopiski kuņģa un zarnu bojājumus varēja novērot bojā gājušām vai mirstošām mātītēm devās, kas 2 vai 4 reizes pārsniedza devas embrionālās attīstības definētā pētījumā. Pre- un postnatālās attīstības vērtējums žurkām atklāja, ka atazanavīrs mātītēm toksiskās devās uz laiku palēnināja ķermeņa masas pieaugumu pēcnācējiem. Sistēmiskā atazanavīra toksicitāte, mātītēm bija vismaz ekvivalenta vai nedaudz pārsniedz cilvēkiem nozīmējamo devu - 400 mg vienreiz dienā.
Atazanavīrs bija negatīvs Ames mutāciju reverstestā, bet ierosināja hromosomu aberācijas in vitro gan metaboliskas aktivācijas apstākļos, gan bez tās. In vitro pētījumos ar žurkām atazanavīrs neierosināja mikrokodolus kaulu smadzenēs, DNS bojājumus duodenum („komētas” tests) vai neparedzētas DNS izlabošanu aknās un plazmā audu koncentrācijā, kas pārsniedz klastogēnisku koncentrāciju in vitro.
Atazanavīra ilgstošos karcinogeniskuma pētījumos pelēm un žurkām bija biežāk sastopamas labdabīgas aknu adenomas tikai peļu mātītēm. Labdabīgo aknu adenomu pieaugums peļu mātītēm, jādomā, bija sekundārs citotoksiskām aknu pārmaiņām dēļ atsevišķo šūnu nekrozes un netiek uzskatīts par nozīmīgu pēc cilvēkam lietot paredzētu devu iedarbības. Nebija audzējiem raksturīgas atrades peļu un žurku tēviņiem.
Atazanavīrs paaugstināja liellopu radzenes apduļķojumu in vitro okulārā kairinājuma pētījumā, kas norāda, ka zāles var būt kairinošas, tieši saskaroties ar aci.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas sastāvs
Laktozes monohidrāts Krospovidons Magnija stearāts
Kapsulas apvalka vāciņš 150 mg
Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Titāna dioksīds (E171) Patentzilais V (E131) Želatīns
40

Kapsulas apvalka korpuss 150 mg
Titāna dioksīds (E171) Patentzilais V (E131) Želatīns
Kapsulas apvalka vāciņš 200 mg
Titāna dioksīds (E171) Indigokarmīns (E132) Želatīns
Kapsulas apvalka korpuss 200 mg
Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Titāna dioksīds (E171) Patentzilais V (E131) Želatīns
Kapsulas apvalka vāciņš 300 mg
Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Titāna dioksīds (E171) Želatīns
Kapsulas apvalka korpuss 300 mg
Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Titāna dioksīds (E171) Patentzilais V (E131) Želatīns
Iespiedkrāsa
Šellaka Propilēnglikols Koncentrēts amonjaka šķīdums Melnais dzelzs oksīds (E172) Kālija hidroksīds
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi Pudelēm: pēc pirmās atvēršanas izlietot 90 dienu laikā.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
41

6.5. Iepakojuma veids un saturs
150 mg
OPA/alumīnijs/PVH — alumīnija blisteri, satur 60, 60 x 1 (atsevišķas devas) kapsulas. PVH/PVdH - alumīnija blisteri, satur 60, 60 x 1 (atsevišķas devas) kapsulas. ABPE pudele ar skrūvējamu polipropilēna vāciņu, satur 60 kapsulas.
200 mg
OPA/alumīnijs/PVH — alumīnija blisteri, satur 60, 60 x 1 (atsevišķas devas) kapsulas. PVH/PVdH - alumīnija blisteri, satur 30, 60, 60 x 1 (atsevišķas devas) kapsulas. ABPE pudele ar skrūvējamu polipropilēna vāciņu, satur 60 kapsulas.
300 mg
OPA/alumīnijs/PVH — alumīnija blisteri, satur 30, 30 x 1 (atsevišķas devas) kapsulas. PVH/PVdH - alumīnija blisteri, satur 30, 30 x 1 (atsevišķas devas) kapsulas. ABPE pudele ar skrūvējamu polipropilēna vāciņu, satur 30, 90 kapsulas. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs Saint-Priest 69800 Francija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/16/1091/001 EU/1/16/1091/002 EU/1/16/1091/003 EU/1/16/1091/004 EU/1/16/1091/005 EU/1/16/1091/006 EU/1/16/1091/007 EU/1/16/1091/008 EU/1/16/1091/009 EU/1/16/1091/010 EU/1/16/1091/011 EU/1/16/1091/012 EU/1/16/1091/013 EU/1/16/1091/014 EU/1/16/1091/015 EU/1/16/1091/016 EU/1/16/1091/017
42

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2016. gada 22. augusts 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
43

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
44

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Mylan Hungary Kft H-2900 Komárom, Mylan utca 1 Ungārija McDermott Laboratories Limited, tirgū darbojas ar nosaukumu “Gerard Laboratories” 35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13 Īrija Mylan B.V. Dieselweg 25, 3752 LB Bunschot Nīderlande Lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par sērija izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2 apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS  Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2 modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
 pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
45

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
46

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
47

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA BLISTERU KASTĪTE 150 MG CIETAJĀM KAPSULĀM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Atazanavir Mylan 150 mg cietās kapsulas Atazanavirum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 150 mg atazanavīra (sulfāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 cietās kapsulas 60 x 1 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Kapsulas jānorij veselas. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25 ºC. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
48

10. ĪPAŠI NORĀDĪJUMI ATKRITUMU LIKVIDĒŠANAI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs Saint-Priest 69800 Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1091/001 EU/1/16/1091/002 EU/1/16/1091/011 EU/1/16/1091/012
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Atazanavir Mylan 150 mg cietās kapsulas
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS — 2D SVĪTRKODS Iekļauts 2D svītrkods ar unikālo identifikatoru
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS —DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
49

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 150 MG CIETAJĀM KAPSULĀM 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Atazanavir Mylan 150 mg cietās kapsulas Atazanavirum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Mylan S.A.S. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
50

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA PUDELES KASTĪTE 150 MG CIETAJĀM KAPSULĀM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Atazanavir Mylan 150 mg cietās kapsulas Atazanavirum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 150 mg atazanavīra (sulfāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 cietās kapsulas.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Kapsulas jānorij veselas. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Pēc atvēršanas: izlietot 90 dienu laikā. Atvēršanas datums:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25 ºC. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
51

10. ĪPAŠI NORĀDĪJUMI ATKRITUMU LIKVIDĒŠANAI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs Saint-Priest 69800 Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1091/003
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Atazanavir Mylan 150 mg cietās kapsulas
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Iekļauts 2D svītrkods ar unikālo identifikatoru
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS —DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
52

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES ETIĶETE 150 MG CIETAJĀM KAPSULĀM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Atazanavir Mylan 150 mg cietās kapsulas Atazanavirum
2. AKTĪVĀS VIELAS NOSAUKUMS UN DAUDZUMS Katra cietā kapsula satur 150 mg atazanavīra (sulfāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 cietās kapsulas.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Pēc atvēršanas: izlietot 90 dienu laikā.
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
53

10. ĪPAŠI NORĀDĪJUMI ATKRITUMU LIKVIDĒŠANAI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs Saint-Priest 69800 Francija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1091/003 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS — 2D SVĪTRKODS
18. UNIKĀLAIS IDENTIFIKATORS —DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
54

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA BLISTERA KASTĪTE200 MG CIETAJĀM KAPSULĀM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Atazanavir Mylan 200 mg cietās kapsulas Atazanavirum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra kapsula satur 200 mg atazanavīra (sulfāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 cietās kapsulas 60 cietās kapsulas 60 x 1 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Kapsulas jānorij veselas. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
55

10. ĪPAŠI NORĀDĪJUMI ATKRITUMU LIKVIDĒŠANAI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs Saint-Priest 69800 Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1091/004 EU/1/16/1091/005 EU/1/16/1091/013 EU/1/16/1091/014 EU/1/16/1091/015
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Atazanavir Mylan 200 mg cietās kapsulas
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS — 2D SVĪTRKODS Iekļauts 2D svītrkods ar unikālo identifikatoru
18. UNIKĀLAIS IDENTIFIKATORS —DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
56

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 200 MG CIETAJĀM KAPSULĀM 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Atazanavir Mylan 200 mg cietās kapsulas Atazanavirum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Mylan S.A.S. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
57

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA PUDELES KASTĪTE 200 MG CIETAJĀM KAPSULĀM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Atazanavir Mylan 200 mg cietās kapsulas Atazanavirum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 200 mg atazanavīra (sulfāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 cietās kapsulas.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Kapsulas jānorij veselas. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Pēc atvēršanas: izlietot 90 dienu laikā. Atvēršanas datums: 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
58

10. ĪPAŠI NORĀDĪJUMI ATKRITUMU LIKVIDĒŠANAI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs Saint-Priest 69800 Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1091/006
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Atazanavir Mylan 200 mg cietās kapsulas
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Iekļauts 2D svītrkods ar unikālo identifikatoru
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
59

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES ETIĶETE 200 MG CIETAJĀM KAPSULĀM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Atazanavir Mylan 200 mg cietās kapsulas Atazanavirum
2. AKTĪVĀS VIELAS NOSAUKUMS UN DAUDZUMS Katra cietā kapsula satur 200 mg atazanavīra (sulfāta veidā)
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 cietās kapsulas.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Pēc atvēršanas: izlietot 90 dienu laikā.
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25 ºC. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
60

10. ĪPAŠI NORĀDĪJUMI ATKRITUMU LIKVIDĒŠANAI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs Saint-Priest 69800 Francija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1091/006 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS — 2D SVĪTRKODS
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
61

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA BLISTERU KASTĪTE 300 MG CIETAJĀM KAPSULĀM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Atazanavir Mylan 300 mg cietās kapsulas Atazanavirum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 300 mg atazanavīra (sulfāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 cietās kapsulas 30 x 1 cietās kapsulas.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Kapsulas jānorij veselas. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
62

10. ĪPAŠI NORĀDĪJUMI ATKRITUMU LIKVIDĒŠANAI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs Saint-Priest 69800 Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1091/007 EU/1/16/1091/008 EU/1/16/1091/016 EU/1/16/1091/017
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Atazanavir Mylan 300 mg cietās kapsulas
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Iekļauts 2D svītrkods ar unikālo identifikatoru
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
63

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 300 MG CIETAJĀM KAPSULĀM 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Atazanavir Mylan 300 mg cietās kapsulas Atazanavirum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Mylan S.A.S. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
64

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA PUDELES KASTĪTE 300 MG CIETAJĀM KAPSULĀM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Atazanavir Mylan 300 mg cietās kapsulas Atazanavirum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 300 mg atazanavīra (sulfāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 cietās kapsulas. 90 cietās kapsulas.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Kapsulas jānorij veselas. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Pēc atvēršanas: izlietot 90 dienu laikā. Atvēršanas datums:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
65

10. ĪPAŠI NORĀDĪJUMI ATKRITUMU LIKVIDĒŠANAI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs Saint-Priest 69800 Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1091/009 EU/1/16/1091/010
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Atazanavir Mylan 300 mg cietās kapsulas
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Iekļauts 2D svītrkods ar unikālo identifikatoru
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
66

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES ETIĶETES 300 MG CIETAJĀM KAPSULĀM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Atazanavir Mylan 300 mg cietās kapsulas Atazanavirum
2. AKTĪVĀS VIELAS NOSAUKUMS UN DAUDZUMS Katra cietā kapsula satur 300 mg atazanavīra (sulfāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 cietās kapsulas. 90 cietās kapsulas.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Pēc atvēršanas: izlietot 90 dienu laikā.
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
67

10. ĪPAŠI NORĀDĪJUMI ATKRITUMU LIKVIDĒŠANAI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs Saint-Priest 69800 Francija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1091/009 EU/1/16/1091/010 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS — 2D SVĪTRKODS
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
68

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
69

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Atazanavir Mylan 150 mg cietās kapsulas Atazanavir Mylan 200 mg cietās kapsulas Atazanavir Mylan 300 mg cietās kapsulas
Atazanavirum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Atazanavir Mylan un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Atazanavir Mylan lietošanas 3. Kā lietot Atazanavir Mylan 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Atazanavir Mylan 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Atazanavir Mylan un kādam nolūkam to lieto
Atazanavir Mylan ir pretvīrusu (jeb antiretrovirāls) līdzeklis. Tas ir viens no proteāžu inhibitoriem. Šīs zāles kontrolē HIV infekciju, aizturot proteīnu, kas nepieciešams, lai HIV varētu vairoties. Tas samazina HIV daudzumu organismā un šādā veidā stiprina Jūsu imūnsistēmu. Tādējādi Atazanavir Mylan mazina ar HIV saistīto slimību attīstības risku.
Atazanavir Mylan kapsulas var lietot pieaugušie un bērni no 6 gadu vecuma. Ārsts Jums ir parakstījis Atazanavir Mylan, jo Jūs esat inficēts ar cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV), kurš izraisa iegūto imūndeficīta sindromu (AIDS). Atazanavir Mylan tiek parakstīts lietošanai kombinācijā ar citiem antiHIV līdzekļiem. Ārsts pārrunās ar Jums, kura kombinācija ar Atazanavir Mylan ir labākā Jums.
2. Kas Jums jāzina pirms Atazanavir Mylan lietošanas
Nelietojiet Atazanavir Mylan šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija pret atazanavīru vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.  ja Jums ir vidēji smaga vai smaga aknu slimība. Pirms nolemt par to, vai Jūs drīkstat lietot
Atazanavir Mylan, ārsts noskaidros, cik smaga Jums ir aknu slimība.  ja Jūs lietojat kādas no šīm zālēm: sk. arī “Citas zāles un Atazanavir Mylan”
- rifampicīnu (antibiotika tuberkulozes ārstēšanai); - astemizolu vai terfenadīnu (parasti tiek lietoti alerģijas simptomu ārstēšanai, tie mēdz būt
pieejami bez receptes); cisaprīdu (to lieto kuņģa refluksa, saukta arī par grēmām, ārstēšanai); pimozīdu (tiek lietots šizofrēnijas ārstēšanai); hinidīnu vai bepridilu (tos lieto sirds ritma koriģēšanai); ergotamīnu, dihidroergotamīnu, ergonovīnu, metilergonovīnu (lieto galvassāpju ārstēšanai); un alfuzosīnu (lieto palielinātas prostatas dziedzera ārstēšanai);  kvetiapīnu (lieto šizofrēnijas, bipolāru traucējumu un depresijas ārstēšanai);  lurazidonu (lieto šizofrēnijas ārstēšanai);  asinszāli (Hypericum perforatum vai angļu valodā - St. John`s wort) saturošas augu izcelsmes zāles;
70

 triazolāmu un orāli (iekšķīgi) lietojamu midazolāmu (lieto, lai palīdzētu Jums iemigt un/vai trauksmes mazināšanai);
 simvastatīnu un lovastatīnu (lieto, lai pazeminātu holesterīna līmeni asinīs);  grazoprevīru saturošas zāles, tostarp elbasvīra/grazoprevīra fiksētas devas kombināciju (lieto, lai
ārstētu hronisku C hepatīta infekciju).
Nelietojiet sildenafilu kopā ar Atazanavir Mylan, ja sildenafils jālieto plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanai. Sildenafilu izmanto arī erektīlās disfunkcijas ārstēšanai. Pastāstiet savam ārstam, ja lietojat sildenafilu erektīlās disfunkcijas ārstēšanai.
Pastāstiet ārstam, ja kādu no tiem Jūs lietojat.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Atazanavir Mylan neizārstē HIV infekciju. Jums var turpināt rasties infekcijas vai slimības, kas saistītas ar HIV infekciju. Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar savu ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas.
Daļai cilvēku jābūt īpaši piesardzīgiem Atazanavir Mylan lietošanas laikā. Pirms Atazanavir Mylan lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu:
 ja Jums ir hepatīts B vai C;  ja Jums attīstās žultsakmeņu pazīmes vai simptomi (sāpes vēdera labajā pusē);  ja Jums ir A vai B tipa hemofīlija;  ja Jums nepieciešama hemodialīze.
Atazanavīrs var ietekmēt to, cik labi strādā Jūsu nieres.
Ir ziņots par nierakmeņu veidošanos pacientiem, kas lieto atazanavīru. Ja Jums parādās pazīmes un simptomi, kas liecina par nierakmeņu veidošanos (sāpes sānā, asins urīnā, sāpes urinējot), lūdzu, nekavējoties informējiet savu ārstu!
Dažiem pacientiem ar tālu progresējušu HIV infekciju (AIDS) un iepriekš zināmu saslimšanu ar kādu oportūnisko infekciju, drīz pēc tam, kad uzsākta medikamentu, kas darbojas pret HIV infekciju, lietošana, var parādīties agrāko oportūnisko infekciju izraisītas iekaisuma pazīmes un simptomi. Pastāv uzskats, ka šos simptomus izraisa organisma imūnās atbildes reakcijas uzlabošanās, kas tādā veidā dod iespēju organismam cīnīties ar infekcijām, kas iepriekš nebija pamanāmas. Ja Jūs ievērojat jebkādas infekcijas pazīmes, lūdzu, nekavējoties informējiet savu ārstu! Pēc Jūsu HIV infekcijas ārstēšanai paredzētās terapijas uzsākšanas, papildus oportūnistiskajām infekcijām, var parādīties arī autoimūni traucējumi (stāvoklis, kad imūnā sistēma uzbrūk organisma veselajiem audiem). Autoimūni traucējumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja Jūs novērojat jebkādas infekcijas pazīmes vai citus simptomus, tādus kā muskuļu vājumu, vājumu, kas rodas plaukstās un pēdās, bet virzās tālāk, pārņemot ķermeni, sirdsklauves, trīci vai hiperaktivitāti, lūdzu informējiet savu ārstu nekavējoties, lai pielāgotu nepieciešamo ārstēšanu.
Dažiem pacientiem, kuri lieto kombinētās pretretrovīrusu terapijas līdzekļus, var attīstīties kaulu slimība, ko sauc par osteonekrozi (kaulaudu atmiršana, ko izraisa asins apgādes zudums kaulā). Kombinētās pretretrovīrusu terapijas ilgums, kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smags imūnsistēmas nomākums, palielināts ķermeņa masas indekss var būt daži no daudzajiem šīs slimības riska faktoriem. Osteonekrozes pazīmes ir locītavu stīvums, smeldze un sāpes (īpaši gūžās, ceļos un plecos) un apgrūtinātas kustības. Ja novērojat kādus no šiem simptomiem, lūdzu informējiet savu ārstu.
Pacientiem, kas lieto atazanavīru, ir novērota hiperbilirubinēmija (paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs). Tās pazīmes ir viegla ādas un acu dzelte. Ja novērojat kādus no šiem simptomiem, lūdzu informējiet savu ārstu.
71

Ir ziņots par izteiktiem izsitumiem uz ādas, tostarp par Stīvensa-Džonsona sindromu, pacientiem, kuri lietojuši atazanavir. Ja Jums rodas izsitumi, nekavējoties informējiet savu ārstu.
Ja Jūs ievērojat izmaiņas sirdspukstos (sirds ritma izmaiņas), lūdzu informējiet savu ārstu.
Bērniem, kuri saņem Atazanavir Mylan, iespējams, jāuzrauga sirdsdarbība. To nolems Jūsu bērna ārsts.
Bērni Nedodiet šīs zāles triju mēnešu vecumu un 5 kg ķermeņa masu nesasniegušiem bērniem. Nopietnu komplikāciju riska dēļ atazanavīra lietošana triju mēnešu vecumu un 5 kg ķermeņa masu nesasniegušiem bērniem nav pētīta.
Citas zāles un Atazanavir Mylan Atazanavir Mylan nedrīkst lietot kopā ar noteiktām zālēm. Šīs zāles ir uzskaitītas 2. punkta "Nelietojiet Atazanavir Mylan šādos gadījumos" sākumā.
Ir daži citi medikamenti, ko nedrīkst lietot kopā ar Atazanavir Mylan. Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Sevišķi svarīgi būtu pieminēt:  citas zāles HIV ārstēšanai (piemēram, indinavīru, nevirapīnu un efavirenzu);  boceprevīru (tiek lietots C hepatīta ārstēšanai);  sildenafilu, vardenafilu vai tadalafilu (to lieto vīriešiem impotences (erektīlās disfunkcijas)
ārstēšanai);  ja Jūs lietojat orālos kontraceptīvos līdzekļus (tabletes, lai izsargātos no grūtniecības) ar
Atazanavir Mylan, pārliecinieties, ka lietojat šos līdzekļus tieši tā, kā teicis ārsts, un neizlaižat nevienu devu;  jebkuras zāles, kuras lieto kuņģa skābās sulas izraisīto slimību ārstēšanai (piem., antacīdi jālieto vienu stundu pirms vai divas stundas pēc Atazanavir Mylan lietošanas, H2-receptoru blokatori, piemēram, famotidīns, un protonu sūkņa inhibitori, piemēram, omeprazols);  zāles asinsspiediena pazemināšanai, sirdsdarbības palēnināšanai vai ritma korekcijai (amiodarons, diltiazems, sistēmiski ievadāms lidokaīns, verapamils);  atorvastatīnu, pravastatīnu un fluvastatīnu (lieto holesterīna līmeņa pazemināšanai asinīs);  salmeterolu (lieto astmas ārstēšanai);  ciklosporīnu, takrolimus un sirolimus (zāles organisma imūno efektu mazināšanai);  noteiktas antibiotikas (rifabutīns, klaritromicīns);  ketokonazolu, itrakonazolu un vorikonazolu (pretsēnīšu līdzekļi);  varfarīnu (antikoagulants, lieto, lai mazinātu asins recēšanu);  karbamazepīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu, lamotrogīnu (pretepilepsijas līdzekļi);  irinotekānu (lieto vēža ārstēšanai);  sedatīvus līdzekļus (piemēram, midazolams injekcijas veidā);  buprenorfīnu (lieto opioīdu izraisītās atkarības un sāpju ārstēšanai).
Dažām zālēm var būt savstarpēja mijiedarbība ar ritonavīru, kas ir zāles, kuras lieto vienlaicīgi ar Atazanavir Mylan. Informējiet savu ārstu, ja Jūs lietojat flutikazonu vai budezonīdu (deguna pilienu vai aerosola veidā, lai ārstētu alerģijas simptomus vai astmu).
Atazanavir Mylan kopā ar uzturu Ir svarīgi lietot Atazanavir Mylan vienlaicīgi ar ēdienu (ar maltīti vai sātīgām uzkodām), jo tas veicina zāļu uzsūkšanos.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Atazanavir Mylan aktīvā viela atazanavīrs izdalās mātes pienā. Atazanavir Mylan lietošanas laikā pacientes nedrīkst barot bērnus ar krūti. Ieteicams, lai ar HIV inficētas sievietes nebaro bērnu ar krūti, lai ar mātes pienu nepārnestu HIV bērnam.
72

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Ja sajūtat reiboni, nevadiet transportlīdzekli un nestrādājiet ar iekārtām. Nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Atazanavir Mylan satur laktozi Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība (piem., laktozes), pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.

3. Kā lietot Atazanavir Mylan

Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Tad Jūs varat būt pārliecināts, ka zāles būs iedarbīgas un mazināsies vīrusa izraisītas rezistences pret ārstēšanu attīstības risks.

Ieteicamā Atazanavir Mylan kapsulu deva pieaugušajiem ir 300 mg vienreiz dienā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā un vienlaicīgi ar ēdienu, kombinācijā ar citiem līdzekļiem pret HIV. Ārsts Jums piemēros Atazanavir Mylan devu atbilstoši Jūsu anti-HIV terapijai.

Bērniem (vecumā no 6 līdz 18 gadiem) atbilstošo devu noteiks Jūsu bērna ārsts, balstoties uz bērna ķermeņa masu. Atazanavir Mylan kapsulu devu bērniem aprēķina pēc ķermeņa masas un lieto vienreiz dienā vienlaicīgi ar ēdienu un 100 mg ritonavīra kā parādīts zemāk:

Ķermeņa masa

Atazanavir Mylan deva

Ritonavīra deva* vienreiz

(kg)

vienreiz dienā (mg)

dienā (mg)

15 vai mazāk nekā 35

200

100

vismaz 35

300

100

*Lietojot ritonavīra kapsulas, tabletes vai šķīdumu iekšķīgai lietošanai.

Lietošanai vismaz trīs gadus veciem bērniem ar ķermeņa masu vismaz 5 kg var būt pieejamas citas šo zāļu formas. Ieteicams citas zāļu formas aizstāt ar kapsulām tiklīdz pacienti spēj norīt kapsulas.

Citu zāļu formu vietā uzsākot lietot kapsulas, var būt jāmaina deva. Ārsts lems par piemērotu devas lielumu, ņemot vērā Jūsu bērna ķermeņa masu.

Nav ieteikumu par Atazanavir Mylan devām bērniem, kas ir jaunāki par trim mēnešiem.

Atazanavir Mylan kapsulas jālieto vienlaicīgi ar ēdienu (ar maltīti vai sātīgām uzkodām). Kapsulas jānorij veselas. Neatveriet kapsulas.

Ja esat lietojis Atazanavir Mylan vairāk nekā noteikts Ja Jūs vai Jūsu bērns būs saņēmis pārāk lielu Atazanavir Mylan devu, ir iespējama ādas un/vai acu baltumu dzelte un neregulāra sirdsdarbība (QT intervāla pagarināšanās). Ja esat nejauši lietojis vairāk Atazanavir Mylan kapsulu nekā to noteicis ārsts, vajag griezties pie sava HIV ārstējošā ārsta vai meklēt padomu tuvākajā ārstniecības iestādē.

Ja esat aizmirsis lietot Atazanavir Mylan Ja nejauši aizmirsāt lietot zāles, lietojiet izlaisto devu, cik ātri vien iespējams vienlaicīgi ar ēdienu, un kārtējo devu lietojiet, kad tai ir pienācis paredzētais laiks. Ja nākamās devas lietošanai paredzētais laiks ir gandrīz pienācis, nelietojiet izlaisto devu. Uzgaidiet un lietojiet kārtējo devu tad, kad tai pienācis iepriekš paredzētais laiks. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.

Ja pārtraucat lietot Atazanavir Mylan Nepārtrauciet lietot Atazanavir Mylan, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu. Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.

73

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Ārstējot HIV infekciju, ne vienmēr ir iespējams atšķirt atazanavīra izraisītās blakusparādības no citu vienlaikus lietotu medikamentu izraisītām blakusparādībām vai arī no infekcijas komplikācijām. Tāpēc svarīgi ir informēt ārstu par jebkurām neparastām veselības pārmaiņām.
HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
Nekavējoties informējiet savu ārstu, ja Jums rodas jebkura no tālāk minētajām nopietnajām blakusparādībām:
 Ir ziņots par ādas izsitumiem un niezi, kas dažkārt var būt ļoti izteikta. Izsitumi parasti izzūd divu nedēļu laikā, nekādā veidā nemainot ārstēšanu. Izteikti izsitumi var rasties kopā ar citiem simptomiem, kas var būt nopietni. Ja Jums rodas ļoti izteikti izsitumi vai ja tie ir kopā ar gripai līdzīgiem simptomiem, pūslīšu veidošanos uz ādas, drudzi, mutes čūlām, muskuļu vai locītavu sāpēm, sejas tūsku, acu iekaisumu kopā ar to apsarkumu (konjunktivītu) vai sāpīgiem, karstiem vai sarkaniem ādas mezgliņiem, nekavējoties pārtrauciet Atazanavir Mylan lietošanu un konsultējieties ar savu ārstu.
 Bieži ir ziņots par ādas vai acu baltumu dzelti, ko izraisa augsts bilirubīna līmenis asinīs. Šī blakusparādība pieaugušajiem un zīdaiņiem pēc triju mēnešu vecuma parasti nav bīstama, tomēr tā var būt nopietnas patoloģijas simptoms. Ja Jūsu āda vai acu baltumi kļūst dzelteni, nekavējoties informējiet par to savu ārstu.
 Dažkārt ir iespējamas sirdsdarbības (sirds ritma) pārmaiņas. Nekavējoties konsultējieties ar savu ārstu, ja Jums ir reibonis, viegla apreibuma sajūta vai pēkšņs ģībonis. Tās var būt nopietnas sirds patoloģijas pazīmes.
 Retākos gadījumos ir iespējami aknu darbības traucējumi. Pirms sākt ārstēšanu ar šīm zālēm un arī tās laikā ārstam jāizdara asinsanalīzes. Ja Jums ir aknu darbības traucējumi, arī B vai C hepatīta infekcija, šie traucējumi var pastiprināties. Nekavējoties konsultējieties ar savu ārstu, ja Jums parādās tumšs (tējas krāsas) urīns, nieze, ādas vai acu baltumu dzelte, sāpes vēderā, gaiši izkārnījumi vai slikta dūša.
 Retākos gadījumos atazanavīra lietotājiem rodas žultspūšļa patoloģijas. To simptomi var izpausties kā sāpes vēdera labajā pusē vai tā vidējā augšdaļā, slikta dūša, vemšana, drudzis vai ādas/acu baltumu dzelte.
 Atazanavīrs var ietekmēt to, cik labi strādā Jūsu nieres.  Retākos gadījumos atazanavīra lietotājiem rodas nierakmeņi. Nekavējoties konsultējieties ar savu
ārstu, ja Jums rodas nierakmeņu simptomi, kas var izpausties kā sāpes muguras vai vēdera lejasdaļā, asinis urīnā vai sāpes urinēšanas laikā.
Citas bakusparādības, par kurām ziņots pēc atazanavīra lietošanas pacientu ārstēšanai, ir šādas:
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):  galvassāpes;  vemšana, caureja, sāpes vēderā (sāpes kuņģī vai diskomforts), slikta dūša, dispepsija (gremošanas
traucējumi);  nogurums (galējs spēku izsīkums).
Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem):  perifērā neiropātija (nejutīgums, nespēks, tirpšana vai sāpes rokās un kājās);  paaugstināta jutība (alerģiskas reakcijas);  astēnija (neparasts piekusums vai nespēks);  ķermeņa masas samazināšanās vai palielināšanās, anoreksija (apetītes zudums), apetītes
palielināšanās;  depresija, trauksme, miega traucējumi;
74

 dezorientācija, amnēzija (atmiņas zudums), reibonis, miegainība, murgaini sapņi;  sinkope (ģībonis), hipertensija (augsts asinsspiediens);  aizdusa (apgrūtināta elpošana);  pankreatīts (aizkuņģa dziedzera iekaisums), gastrīts (kuņģa iekaisums), aftozs stomatīts (čūlas un
aukstumpumpas mutē), disgeizija (garšas traucējumi), flatulence (gāzu veidošanās), sausums mutē, vēdera uzpūšanās;  angioedēma (smags ādas un citu audu, visbiežāk lūpu un acu, pietūkums);  alopēcija (neparasta matu izkrišana), pruritus (nieze);  muskuļu atrofija (muskuļu sarukums), artralģija (sāpes locītavās), mialģija (sāpes muskuļos);  intersticiāls nefrīts (nieru iekaisums), hematūrija (asins urīnā), proteinūrija (pārmērīgs olbaltumvielu daudzums urīnā), polakiūrija (bieža urinācija);  ginekomastija (krūšu dziedzeru palielināšanās vīriešiem);  sāpes krūtīs, savārgums (vispārēja neveseluma sajūta), drudzis;  bezmiegs (grūtības iemigt).
Reti (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem):  gaitas traucējumi (neparasta gaita);  tūska (sapampums);  hepatosplenomegālija (palielinātas aknas un liesa);  miopātija (smeldzoši muskuļi, muskuļu jutīgums vai vājums, ko neizraisa darbība);  sāpes nierēs.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Atazanavir Mylan
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz etiķetes, kastītes vai blistera pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
Pudeles: pēc atvēršanas izlietot 90 dienu laikā.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Atazanavir Mylan satur
Atazanavir Mylan 150 mg cietās kapsulas - Aktīvā viela ir atazanavīrs. Katra kapsula satur 150 mg atazanavīra (sulfāta veidā). - Citas sastāvdaļas ir laktozes monohidrāts (skatīt 2. punktu, “Atazanavir Mylan satur laktozi”),
krospovidons, magnija stearāts. Kapsulas apvalks un iespiedkrāsa satur sarkano dzelzs oksīdu (E172), titāna dioksīdu (E171), patentzilo V (E131), želatīnu, šellaku, propilēnglikolu, koncentrētu amonjaka šķīdumu, melno dzelzs oksīdu (E172), kālija hidroksīdu.
Atazanavir Mylan 200 mg cietās kapsulas - Aktīvā viela ir atazanavīrs. Katra kapsula satur 150 mg atazanavīra (sulfāta veidā).
75

- Citas sastāvdaļas ir laktozes monohidrāts (skatīt 2. punktu, “Atazanavir Mylan satur laktozi”), krospovidons, magnija stearāts. Kapsulas apvalks un iespiedkrāsa satur titāna dioksīdu (E171), indigokarmīnu (E132), dzelteno dzelzs oksīdu (E172), patentzilo V (E131), želatīnu, šellaku, propilēnglikolu, koncentrētu amonjaka šķīdumu, melno dzelzs oksīdu (E172), kālija hidroksīdu.
Atazanavir Mylan 300 mg cietās kapsulas - Aktīvā viela ir atazanavīrs. Katra kapsula satur 300 mg atazanavīra (sulfāta veidā). - Citas sastāvdaļas ir laktozes monohidrāts, krospovidons, magnija stearāts. Kapsulas apvalks un
iespiedkrāsa satur dzelteno dzelzs oksīdu (E172), sarkano dzelzs oksīdu (E172), titāna dioksīdu (E171), patentzilo V (E131), želatīnu, šellaku, propilēnglikolu, koncentrētu amonjaka šķīdumu, melno dzelzs oksīdu (E172), kālija hidroksīdu.
Atazanavir Mylan ārējais izskats un iepakojums
Atazanavir Mylan 150 mg cietās kapsulas ir zaļganzilas un zilas necaurspīdīgas kapsulas, kurām uz vāciņa un korpusa virs uzraksta “AR150” ar melnu tinti ir uzdrukāts vārds “MYLAN”.
Atazanavir Mylan 200 mg cietās kapsulas ir zilas un zaļganzilas necaurspīdīgas kapsulas, kurām uz vāciņa un korpusa virs uzraksta “AR200” ar melnu tinti ir uzdrukāts vārds “MYLAN”.
Atazanavir Mylan 300 mg cietās kapsulas ir sarkanas un zaļganzilas necaurspīdīgas kapsulas, kurām uz vāciņa un korpusa virs uzraksta “AR300” ar melnu tinti ir uzdrukāts vārds “MYLAN”.
Atazanavir Mylan 150 mg cietās kapsulas Šīs zāles ir pieejamas blisteros ar 60 vai 60 x 1 (atsevišķas devas) kapsulām vai pudelēs ar 60 cietajām kapsulām.
Atazanavir 200 mg cietās kapsulas Šīs zāles ir pieejamas blisteros ar 30, 60 vai 60 x 1 (atsevišķas devas) kapsulām vai pudelēs ar 60 cietajām kapsulām.
Atazanavir 300 mg cietās kapsulas Šīs zāles ir pieejamas blisteros ar 30 vai 30 x 1 (atsevišķas devas) kapsulām vai pudelēs ar 30 vai 90 cietajām kapsulām.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Mylan S.A.S., 117 Allee des Parcs, Saint-Priest, 69800, Francija
Ražotājs McDermott Laboratories trading as Gerard Laboratories, 35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13, Īrija
Mylan Hungary Kft, Mylan utca 1, Komárom, H-2900 Ungārija
Mylan B.V., Dieselweg 25, 3752 LB Bunschoten, Nīderlande
76

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Mylan bvba/sprl Tél/Tel: +32 (0)2 658 61 00

Lietuva BGP Products UAB Tel: +370 5 205 1288

България Майлан ЕООД Тел: +359 2 44 55 400

Luxembourg/Luxemburg Mylan bvba/sprl Tel: +32 (0)2 658 61 00 (Belgique/Belgien)

Česká republika Mylan Pharmaceuticals.s.r.o. Tel: + 420 222 004 400

Magyarország Mylan EPD Kft Tel: +36 1 465 2100

Danmark Mylan AB Tlf: +46 855 522 750 (Sverige)

Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland Mylan dura GmbH Tel: +49-(0) 6172 888 01

Nederland Mylan B.V. Tel: +31 (0)20 426 3300

Eesti BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal Tel: + 372 6363 052

Norge Mylan AB Tel: +46 855 522 750 (Sverige)

Ελλάδα Generics Pharma Hellas ΕΠΕ Τηλ: +30 210 993 6410

Österreich Arcana Arzneimittel GmbH Tel: +43 1 416 2418

España Mylan Pharmaceuticals, S.L. Tel: +34 900 102 712

Polska Mylan Healthcare Sp. z o.o. Tel: +48 22 564 64 00

France Mylan S.A.S. Tél: +33 4 37 25 75 00

Portugal Mylan, Lda. Tel: +351 21 412 72 56

Hrvatska Mylan Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 1 23 50 599

România BGP Products SRL Tel: +40 372 579 000

Ireland Mylan Ireland Tel: +353 (0) 87 1694982

Slovenija GSP Proizvodi d.o.o. Tel: +386 1 236 31 85

77

Ísland Mylan AB Tel: +46 855 522 750 (Svíþjóð)
Italia Mylan S.p.A Tel: +39 02 612 46921
Κύπρος Pharmaceutical Trading Co. Ltd. Τηλ: + 357 99403969
Latvija BGP Products SIA Tel: +371 676 055 80

Slovenská republika Mylan s r. o Tel: +421 2 32 199 100
Suomi/Finland Mylan OY Puh/Tel: +358 20 720 9555
Sverige Mylan AB Tel: + 46 855 522 750
United Kingdom Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

78