Atazanavir Krka

Kapsula, cietā

Atazanavir Krka

Kartona kastīte, ABPE konteiners, N30
Atazanavirum

UZMANĪBU!
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
Zāļu produkta identifikators

EU/1/19/1353/003

Zāļu reģistrācijas numurs

EU/1/19/1353/003

Ražotājs

TAD Pharma GmbH, Germany; KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia

Zāļu reģ. apliecības izd. datums

25-MAR-19

Reģ. apliecības derīguma termiņš

Uz neierobežotu laiku

Zāļu izsniegšanas kārtība

Recepšu zāles

Zāļu stiprums/koncentrācija

300 mg

Zāļu forma

Kapsula, cietā

Lietošana bērniem

Ir apstiprināta

Reģ. apliecības īpašnieks, valsts

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia

Informācija atjaunota

03.09.2019 14:58

Papildus informācija

Latvijas Zāļu reģistrs

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Atazanavir Krka 150 mg cietās kapsulas Atazanavir Krka 200 mg cietās kapsulas Atazanavir Krka 300 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Atazanavir Krka 150 mg cietās kapsulas Katra cietā kapsula satur 150 mg atazanavīra (sulfāta veidā) (Atazanavir).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra cietā kapsula satur 79,43 mg laktozes monohidrāta.
Atazanavir Krka 200 mg cietās kapsulas Katra cietā kapsula satur 200 mg atazanavīra (sulfāta veidā) (Atazanavir).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra cietā kapsula satur 105,91 mg laktozes monohidrāta.
Atazanavir Krka 300 mg cietās kapsulas Katra cietā kapsula satur 300 mg atazanavīra (sulfāta veidā) (Atazanavir).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra cietā kapsula satur 158,86 mg laktozes monohidrāta.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Cietā kapsula (kapsula)
Atazanavir Krka 150 mg cietās kapsulas Cietā želatīna kapsula, izmērs Nr. 1. Kapsulas korpuss ir baltā vai gandrīz baltā krāsā, kapsulas vāciņš ir brūngani oranžā krāsā. Kapsulas vāciņš ir apdrukāts ar melnu zīmi A150. Kapsulas saturs ir dzeltenīgi balts līdz dzelteni balts pulveris.
Atazanavir Krka 200 mg cietās kapsulas Cietā želatīna kapsula, izmērs Nr. 0. Kapsulas korpuss un vāciņš ir brūngani oranžā krāsā. Kapsulas vāciņš ir apdrukāts ar melnu zīmi A200. Kapsulas saturs ir dzeltenīgi balts līdz dzelteni balts pulveris.
Atazanavir Krka 300 mg cietās kapsulas Cietā želatīna kapsula, izmērs Nr. 00. Kapsulas korpuss ir baltā vai gandrīz baltā krāsā, kapsulas vāciņš ir tumši brūnā krāsā. Kapsulas vāciņš ir apdrukāts ar baltu zīmi A300. Kapsulas saturs ir dzeltenīgi balts līdz dzelteni balts pulveris.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Atazanavir Krka kapsulas, lietotas kopā ar mazās devās nozīmētu ritonavīru, ir indicētas HIV-1 inficētiem pieaugušiem pacientiem un pediatrijas pacientiem no 6 gadu vecuma kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).
2

Pamatojoties uz pieejamiem viroloģiskiem un klīniskiem datiem par pieaugušiem pacientiem, nevar sagaidīt guvumu slimniekiem, kam ir rezistenti celmi pret vairākiem proteāzes inhibitoriem (≥ 4 PI mutācijas).

Atazanavir Krka izvēli pieaugušiem un pediatrijas pacientiem, kuri agrāk jau saņēmuši terapiju, jāpamato ar individuāliem rezistences izmeklēšanas datiem un slimnieka ārstēšanas anamnēzi (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapiju uzsāk ārsts, kam ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.

Devas Pieaugušajiem Atazanavir Krka kapsulu ieteicamā deva ir 300 mg vienreiz dienā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā ar ēdienu. Ritonavīrs tiek izmantots atazanavīra farmakokinētikas sekmēšanai (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu). (Skatīt arī 4.4. apakšpunktā Ritonavīra izņemšana no lietošanas shēmas tikai saskaņā ar stingriem nosacījumiem).

Pediatrijas pacientiem (vecumā no 6 līdz 18 gadiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 15 kg) Atazanavīra kapsulu deva pediatrijas pacientiem ir atkarīga no ķermeņa masas, kā parādīts 1. tabulā un nedrīkst pārsniegt ieteicamo devu pieaugušajiem. Atazanavir Krka kapsulas jālieto kopā ar ritonavīru un ēdienu.

1. tabula: Atazanavir Krka kapsulu devas pediatrijas pacientiem (vecumā no 6 līdz

18 gadiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 15 kg) kopā ar ritonavīru

Ķermeņa masa (kg)

Atazanavir Krka deva vienreiz ritonavīra deva vienreiz dienāa

dienā

15 līdz 35

200 mg

100 mg

vismaz 35

300 mg

100 mg

a Ritonavīra kapsulas, tabletes vai šķīdums iekšķīgai lietošanai.

Pediatriski pacienti (vismaz trīs mēnešus veci, kuru ķermeņa masa ir vismaz 5 kg): Vismaz trīs mēnešus veciem pediatriskiem pacientiem ar ķermeņa masu vismaz 5 kg var lietot šo zāļu citu formu (skatīt attiecīgo zāļu aprakstu alternatīvām formām). Ieteicams citu zāļu formu aizstāt ar kapsulām tiklīdz pacienti spēj norīt kapsulas.

Vienu zāļu formu aizstājot ar citu, var būt nepieciešams nomainīt devu. Skatīt tabulu par attiecīgās zāļu formas devām (skatīt citas formas zāļu aprakstu).

Īpašās grupas Nieru darbības traucējumi Devas pielāgošana nav nepieciešama. Atazanavir Krka ar ritonavīru nav ieteicams lietot pacientiem, kuriem veic hemodialīzi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu.).

Aknu darbības traucējumi Atazanavīrs ar ritonavīru nav pētīts slimniekiem ar aknu darbības traucējumiem. Slimniekiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem Atazanavir Krka ar ritonavīru jālieto piesardzīgi. Slimniekiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem Atazanavir Krka ar ritonavīru nedrīkst lietot (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Gadījumos, ja ritonavīrs tiek izņemts no sākotnējās ieteicamās ritonavīra pastiprinātās lietošanas shēmas (skatīt 4.4. apakšpunktu), Atazanavir Krka nepastiprinātā veidā varētu atstāt pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem 400 mg devā, un pacienti, kuriem attīstījušies vidēji smagi aknu darbības traucējumi, to var lietot ar samazinātu devu 300 mg vienreiz dienā kopā ar ēdienu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Nepastiprinātu Atazanavir Krka nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

3

Grūtniecība un pēcdzemdību periods Grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī: 300 mg Atazanavir Krka kopā ar 100 mg ritonavīra var nenodrošināt pietiekamu atazanavīra iedarbības intensitāti, īpaši tad, kad atazanavīra aktivitāti vai visas shēmas efektivitāti var mazināt rezistence pret zālēm. Tā kā pieejamo datu apjoms ir ierobežots un grūtniecības laikā preparāta iedarbība uz dažādām pacientēm atšķiras, var būt jāapsver nepieciešamība izmantot zāļu terapeitiskās efektivitātes kontroles metodes, lai nodrošinātu atbilstošu iedarbības intensitāti.
Kad atazanavīrs tiek lietots vienlaikus ar zālēm, par kurām zināms, ka tās vājina atazanavīra iedarbības intensitāti (piemēram, tenofovīra disoproksilu vai H2-receptoru antagonistiem), ir iespējams, ka tā iedarbība būs vēl vājāka. ­ Ja jālieto tenofovīra disoproksils vai H2 receptoru antagonists, var apsvērt iespēju Atazanavir
Krka devu palielināt līdz 400 mg, to lietojot kopā ar 100 mg ritonavīra, vienlaikus kontrolējot zāļu terapeitisko efektivitāti (skatīt 4.6. un 5.2. apakšpunktu). ­ Lietot Atazanavir Krka un ritonavīra kombināciju pacientēm, kuras jau saņem gan tenofovīra disoproksilu, gan H2 receptoru antagonistu, nav ieteicams.
(Skatīt 4.4. apakšpunktā Ritonavīra izņemšana no lietošanas shēmas tikai saskaņā ar stingriem nosacījumiem).
Pēcdzemdību periodā: Pēc otrajā un trešajā trimestrī iespējamās atazanavīra iedarbības intensitātes samazināšanās pirmajos divos mēnešos pēc dzemdībām atazanavīra iedarbības intensitāte var palielināties (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ pacientes tūlīt pēc dzemdībām rūpīgi jānovēro attiecībā uz iespējamām blakusparādībām. ­ Šajā laikā uz pacientēm, kurām nesen bijušas dzemdības, attiecas tie paši ieteikumi par devām,
kas uz sievietēm, kuras nav bijušas grūtnieces, tostarp tām, kuras vienlaikus ir lietojušas zāles, par kurām zināms, ka tās ietekmē atazanavīra iedarbības intensitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Pediatriski pacienti līdz triju mēnešu vecumam Drošības dēļ Atazanavir Krka nedrīkst lietot triju mēnešu vecumu nesasniegušiem bērniem, īpaši tādēļ, ka ir iespējams kernikteruss.
Lietošanas veids Iekšķīgi. Kapsulas jānorij veselas.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Atazanavir Krka ir kontrindicēts pacientiem ar smagu aknu mazspēju (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Atazanavir Krka ar ritonavīru ir kontrindicēts pacientiem ar vidēji smagu aknu mazspēju (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Lietošana vienlaikus ar simvastatīnu vai lovastatīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietošana kombinācijā ar rifampicīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietošana kombinācijā ar PDE5 inhibitoru sildenafilu (tikai tad, ja tas tiek lietots plaušu artēriju hipertensijas (PAH) ārstēšanai; skatīt 4.5. apakšpunktu). Informāciju par sildenafila kombinācijas izmantošanu erektīlās disfunkcijas ārstēšanai skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktā.
Lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kas ir citohroma P450 CYP3A4 izoformas substrāti un kam ir šaurs terapeitiskās darbības spektrs (piemēram, kvetiapīns, lurazidons, alfuzosīns, astemizols, terfenadīns, cisaprīds, pimozīds, hinidīns, bepridils, triazolāms, midazolāms perorāli (par piesardzību lietojot
4

midazolāmu parenterāli, skatīt 4.5. apakšpunktu) un melnā rudzu grauda alkaloīdi, sevišķi ergotamīns, dihidroergotamīns, ergonovīns, metilergonovīns) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietošana vienlaicīgi ar grazoprevīru saturošām zālēm, tostarp elbasvīra/grazoprevīra fiksētas devas kombināciju (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietošana vienlaicīgi ar glekaprevīra/pibrentasvīra fiksētas devas kombināciju (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietošana kombinācijā ar asinszāles preparātiem (Hypericum perforatum) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.
Atazanavīra vienlaikus lietošana ar ritonavīra devu virs 100 mg vienreiz dienā nav klīniski pētīta. Ritonavīra lielāku devu lietošana var mainīt atazanavīra drošumu (kardiāli efekti, hiperbilirubinēmija), tāpēc nav ieteicams to darīt. Tikai tad, kad atazanavīrs ar ritonavīru tiek nozīmēti vienlaicīgi ar efavirenzu, var apdomāt jautājumu par ritonavīra devas palielināšanu līdz 200 mg vienreiz dienā. Šādā gadījumā jānodrošina rūpīga klīniskā uzraudzība (skatīt zemāk "Mijiedarbība ar citām zālēm").
Pacientiem ar blakusslimībām
Aknu darbības traucējumi: atazanavīrs tiek metabolizēts galvenokārt aknās, paaugstinātu koncentrāciju plazmā novēroja pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu). Atazanavīra lietošanas drošums un efektivitāte nav noskaidrota pacientiem ar izteiktiem aknu funkcijas traucējumiem. Paaugstināts smagu un potenciāli fatālu aknu blakusparādību risks ir pacientiem ar hronisku hepatītu B vai C, kuri saņem kombinētu antiretrovirālu terapiju. Gadījumā, ja pacients saņem vienlaikus arī antivirālu terapiju pret hepatītu B vai C, ir jāņem vērā svarīgā informācija arī šajos zāļu aprakstos (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem ar jau esošiem aknu funkcijas traucējumiem, tostarp hronisku aktīvu hepatītu, biežāk novēro aknu funkcijas traucējumus kombinētas antiretrovirālas terapijas laikā un jāveic aknu funkciju kontrole atbilstoši pieņemtām prakses prasībām. Ja šādiem slimniekiem novēro aknu slimības pasliktināšanos, nepieciešams apsvērt preparāta lietošanas pārtraukšanu vai atcelšanu.
Nieru darbības traucējumi: devas pielāgošana nav nepieciešama pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Tomēr pacientiem, kuriem veic hemodialīzi, Atazanavir Krka nav ieteicams lietot (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
QT intervāla pagarināšanās: klīniskos pētījumos ar atazanavīru tika novērota devas atkarīga asimptomātiska PR intervāla pagarināšanās. Jāievēro piesardzība ar zālēm, par kurām zināms, ka tās izraisa PR intervāla pagarināšanos. Slimniekiem ar jau esošiem sirds vadīšanas traucējumiem (II pakāpes vai augstāku atrioventrikulāro vai kompleksu Hisa kūlīša blokādi), Atazanavir Krka jālieto piesardzīgi un tikai tad, ja ieguvums atsver risku (skatīt 5.1. apakšpunktu). Jāievēro īpaša piesardzība izrakstot Atazanavir Krka kombinācijā ar zālēm, kuras potenciāli var pagarināt QT intervālu un/vai pacientiem ar esošiem riska faktoriem (bradikardija, iedzimts pagarināts QT, elektrolītu disbalanss (skatīt 4.8. un 5.3. apakšpunktu)).
Pacienti ar hemofiliju: ziņots par asiņošanas pastiprināšanos, tostarp spontānām ādas hematomām un hemartrozēm, A un B tipa hemofilijas slimniekiem, ko ārstēja ar proteāzes inhibitoriem. Dažiem pacientiem tika dots papildus VIII faktors. Vairāk nekā pusei šo gadījumu ārstēšanu ar proteāzes inhibitoriem turpināja vai atsāka, ja ārstēšana bija pārtraukta. Ir doma par cēlonisku sakarību, lai gan šādas iedarbes mehānisms nav izpētīts. Hemofilijas slimniekiem jāzina, ka iespējama asiņošanas pastiprināšanās.
5

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.
Klīniskos pētījumos novērots, ka atazanavīrs (ar vai bez ritonavīra) rada mazāk izteiktus lipīdu vielmaiņas traucējumus nekā salīdzināmās zāles.
Hiperbilirubinēmija Slimniekiem, kas saņēma atazanavīru, novērota pārejoša netiešā (nekonjugētā) bilirubīna paaugstināšanās sakarā ar UDP-glikuronoziltransferāzes (UGT) inhibīciju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu transferāžu paaugstināšanās gadījumos līdz ar bilirubīna paaugstināšanos slimniekiem, kuri saņem atazanavīru, jādomā arī par iespējamu alternatīvu etioloģiju. Ja pacients nevar samierināties ar dzelti vai sklēru dzelti, jādomā par alternatīvu antiretrovirālu terapiju Atazanavir Krka vietā. Nav ieteicams samazināt atazanavīra devas, jo tādēļ var zust terapeitiskā efektivitāte un attīstīties rezistence.
Arī indinavīra terapija ir saistīta ar netiešā (nekonjugētā) bilirubīna paaugstināšanos sakarā ar UGT inhibīciju. Atazanavīra un indinavīra kombinēta terapija nav pētīta un tos ordinēt vienlaikus nav ieteicams (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Ritonavīra izņemšana no shēmas tikai saskaņā ar stingriem nosacījumiem Ieteicamā standarta terapija ir ar ritonavīru pastiprināta Atazanavir Krka lietošana, nodrošinot optimālus farmakokinētiskos parametrus un viroloģiskās supresijas līmeni. Ritonavīra izņemšana no Atazanavir Krka pastiprinātās lietošanas shēmas nav ieteicama, bet to var apsvērt pieaugušiem pacientiem ar 400 mg devu vienreiz dienā ar ēdienu tikai šādos kombinētos ierobežojošos apstākļos: ­ ja iepriekš nav bijušas viroloģiskās neveiksmes, ­ ja ir nenosakāma virālā slodze pēdējo 6 mēnešu laikā, lietojot pašreizējo shēmu, ­ ja vīrusa celmi nenodrošina HIV rezistenci, kas saistās ar mutācijām (RAMS), lietojot pašreizējo
shēmu.
Atazanavir Krka lietošanu bez ritonavīra nebūtu jāapsver pacientiem, kas tiek ārstēti ar pamatshēmu, kura sastāv no tenofovīra disoproksila un citām vienlaikus lietotām zālēm, kas samazina atazanavīra biopieejamību (skatīt 4.5. apakšpunktā Ritonavīra izņemšana no ieteicamās atazanavīra pastiprinātās shēmas), vai potenciāli sarežģītas līdzestības gadījumā.
Atazanavir Krka bez ritonavīra nedrīkst lietot grūtnieces, ņemot vērā pamatotās aizdomas par suboptimālu ietekmi uz mātes infekciju un vertikālo transmisiju.
Holelitiāze Slimniekiem, kas saņēma atazanavīru, novērota holelitiāze (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažiem pacientiem bija nepieciešama hospitalizācija, lai veiktu papildu ārstēšanu, un dažiem bija komplikācijas. Ja parādās holelitiāzes pazīmes vai simptomi, jāapsver ārstēšanas pagaidu pārtraukšana vai izbeigšana.
Hroniska nieru slimība Pēcreģistrācijas novērošanas laikā ziņots par hronisku nieru slimību HIV inficētiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar atazanavīru vienlaikus ar ritonavīru vai bez tā. Plašs prospektīvs novērošanas pētījums liecina par saistību starp hroniskas nieru slimības biežuma pieaugumu un atazanavīra/ritonavīra saturošas terapijas lietošanas kumulatīvo iedarbību HIV inficētiem pacientiem ar sākotnēji normālu eGFR. Šī saistība tika novērota neatkarīgi no tenofovīra disoproksila iedarbības. Visā terapijas laikā
6

pacientiem jāveic pastāvīga nieru funkcijas kontrole (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Nefrolitiāze Slimniekiem, kas saņēma atazanavīru, novērota nefrolitiāze (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažiem pacientiem bija nepieciešama hospitalizācija, lai veiktu papildu ārstēšanu, un dažiem bija komplikācijas. Dažos gadījumos nefrolitiāze tika saistīta ar akūtiem nieru darbības traucējumiem vai nieru mazspēju. Ja parādās nefrolitiāzes pazīmes vai simptomi, jāapsver ārstēšanas pagaidu pārtraukšana vai izbeigšana.
Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis jirovecii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana. Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.
Osteonekroze Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.
Izsitumi un saistītie sindromi Izsitumi parasti ir viegli līdz vidēji smagi makulopapulāri izsitumi uz ādas, kas rodas pirmajās 3 nedēļās pēc atazanavīra terapijas sākuma.
Ir ziņots par Stīvensa-Džonsona sindromu (SDžS), erythema multiforme, toksiskiem izsitumiem uz ādas un ar zāļu lietošanu saistītu izsitumu sindromu, kas norit ar eozinofīliju un sistēmiskajiem simptomiem (DRESS sindroms), pacientiem, kuri lietojuši atazanavīru. Pacienti jāinformē par ādas reakciju pazīmēm un simptomiem, un viņi rūpīgi jānovēro, lai konstatētu, vai nerodas ādas reakcijas. Ja rodas smagi izsitumi, Atazanavir Krka lietošana jāpārtrauc.
Labākos rezultātus šādu reakciju ārstēšanā ļauj sasniegt agrīna diagnostika un visu aizdomas radošo zāļu lietošanas pārtraukšana. Ja pacientam saistībā ar Atazanavir Krka lietošanu radies SDžS vai DRESS, Atazanavir Krka lietošanu nedrīkst atsākt.
Mijiedarbība ar citām zālēm Atazanavir Krka kombinēta lietošana ar atorvastatīnu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Atazanavir Krka kombinēta lietošana ar nevirapīnu vai efavirenzu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja nepieciešama Atazanavir Krka vienlaicīga lietošana ar NNRTI, jāizvērtē gan Atazanavir Krka, gan ritonavīra devas palielināšana uz attiecīgi 400 mg un 200 mg kombinācijā ar efavirenzu, nodrošinot rūpīgu klīnisku uzraudzību.
Atazanavīru metabolizē galvenokārt CYP3A4. Atazanavir Krka kombinēt ar zālēm, kas inducē CYP3A4, nav ieteicams (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
PDE5 inhibitori, kurus lieto erektīlās disfunkcijas ārstēšanai: īpaša piesardzība jāievēro, nozīmējot PDE5-inhibitorus (sildenafilu, tadalafilu vai vardenafilu) erektīlās disfunkcijas ārstēšanai pacientiem,
7

kuri saņem Atazanavir Krka. Atazanavir Krka lietošana kombinācijā ar šīm zālēm var ievērojami palielināt to koncentrāciju, kā rezultātā var rasties tādas ar PDE5 saistītas blakusparādības kā hipotensija, redzes izmaiņas un priapisms (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Vorikonazola un Atazanavir Krka kombinēta lietošana ar ritonavīru nav ieteicama, ja vien ieguvuma/riska izvērtējums nepamato vorikonazola lietošanu.
Vairumam pacientu ir paredzama vorikonazola un atazanavīra iedarbības intensitātes samazināšanās. Nelielam skaitam pacientu bez funkcionējošas CYP2C19 alēles ir paredzams, ka ievērojami palielināsies vorikonazola iedarbības intensitāte (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Nav ieteicams vienlaikus lietot Atazanavir Krka ritonavīru un flutikazonu vai citus glikokortikoīdus, kas tiek metabolizēti ar CYP3A4, izņemot gadījumus, kad varbūtējais terapeitiskais guvums ir lielāks par kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības izraisīto risku, ieskaitot Kušinga sindromu un virsnieru nomākumu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Vienlaicīga Atazanavir Krka un salmeterola lietošana var izraisīt ar salmeterola lietošanu saistīto kardiovaskulāro blakusparādību pieaugumu. Nav ieteicams vienlaikus lietot Atazanavir Krka un salmeterolu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Atazanavīra absorbcija var samazināties gadījumos, kad kuņģa pH līmenis, neatkarīgi no iemesla, ir palielināts.
Vienlaicīga Atazanavir Krka un protonu sūkņa inhibitoru lietošana nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja Atazanavir Krka nozīmēšana kopā ar protonu sūkņa inhibitoriem ir neizbēgama, ir ieteicama rūpīga pacientu uzraudzīšana kombinācijā ar Atazanavir Krka devas palielināšanu līdz 400 mg kopā ar 100 mg ritonavīra; protonu sūkņa inhibitoru deva nedrīkst pārsniegt devu salīdzināmu ar 20 mg omeprazola.
Atazanavir Krka kombinēta lietošana ar citiem hormonāliem kontracepcijas līdzekļiem vai progestogēnu saturošiem orāliem kontracepcijas līdzekļiem, izņemot norgestimātu vai noretindronu, nav pētīta, tādēļ no tās jāizvairās (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Drošums Asimptomātiska PR intervāla pagarināšanās bija biežāk sastopama pediatrijas pacientiem nekā pieaugušajiem. Ir ziņojumi par asimptomātisku I un II pakāpes atrioventrikulāro blokādi pediatrijas pacientiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Jāievēro piesardzība, lietojot zāles, kuras izraisa PR intervāla pagarināšanos. Pediatrijas pacientiem ar jau esošiem sirds vadīšanas traucējumiem (II pakāpes vai augstāku atrioventrikulāro vai kompleksu Hisa kūlīša blokādi), Atazanavir Krka jālieto piesardzīgi un tikai tad, ja ieguvums atsver risku. Balstoties uz iegūtajiem klīniskajiem datiem (piem., bradikardija), ieteicams uzraudzīt pacientu sirds darbību.
Efektivitāte Atazanavīrs/ritonavīrs nav efektīvs vīrusu celmos, kuriem ir vairākas rezistences mutācijas.
Palīgviela Laktoze Šīs zāles nedrīkst lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Ja Atazanavir Krka lieto vienlaikus ar ritonavīru, dominē ritonavīra metabolisko mijiedarbību raksturojums, jo tas ir stiprāks CYP3A4 inhibitors nekā atazanavīrs. Pirms Atazanavir Krka un ritonavīra terapijas uzsākšanas jāiepazīstas ar ritonavīra zāļu aprakstu.
8

Atazanavīrs tiek metabolizēts aknās ar CYP3A4. Tas inhibē CYP3A4. Tāpēc Atazanavir Krka lietošana ir kontrindicēta vienlaikus ar zālēm, kas ir CYP3A4 substrāti un kam ir šaurs terapeitiskās darbības platums: kvetiapīns, lurazidons, alfuzosīns, astemizols, terfenadīns, cisaprīds, pimozīds, hinidīns, bepridils, triazolāms, perorāli lietots midazolāms un melnā rudzu grauda alkaloīdi, sevišķi ergotamīns un dihidroergotamīns (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Atazanavīra lietošana vienlaikus ar zālēm, kas satur grazoprevīru, tostarp elbasvīra/grazoprevīra fiksētas devas kombināciju, ir kontrindicēta, ņemot vērā grazoprevīra un elbasvīra koncentrācijas plazmā palielināšanos un iespējamu ALAT līmeņa paaugstināšanās riska pieaugumu, kas saistīts ar grazoprevīra koncentrācijas palielināšanos (skatīt 4.3. apakšpunktu). Atazanavīra lietošana vienlaikus ar glekaprevīra/pibrentasvīra fiksētas devas kombināciju ir kontrindicēta, ņemot vērā iespējamu ALAT līmeņa paaugstināšanās riska pieaugumu, kas saistīts ar glekaprevīra un pibrentasvīra koncentrācijas plazmā nozīmīgu palielināšanos (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Citi mijiedarbības veidi Mijiedarbība starp atazanavīru un citām zālēm uzskaitīta nākamajā tabulā (darbības pastiprināšanās apzīmēta ar “↑”, samazināšanās ar “↓”, bez izmaiņām ar “↔”). Iekavās norādīts 90% ticamības intervāls (CI), ja piemērojams. 2. tabulā atspoguļotos pētījumus veica ar veseliem subjektiem, ja vien nav norādīts citādi. Svarīgi pieminēt, ka daudzus pētījumus veica ar nepastiprinātu atazanavīru, kas nav ieteicamajā atazanavīra terapijā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja ritonavīra izņemšana no shēmas ir ar stingriem nosacījumiem medicīniski pamatota (skatīt 4.4. apakšpunktu), īpaša uzmanība jāpievērš atazanavīra mijiedarbībai, kas var atšķirties, ja netiek lietots ritonavīrs (skatīt informāciju zemāk 2. tabulā).

2. tabula: Atazanavīra un citu medikamentu mijiedarbība
Zāles pēc terapeitiskās jomas Mijiedarbība

ANTI-HCV LĪDZEKĻI
Grazoprevīrs 200 mg vienreiz dienā (atazanavīrs 300 mg/ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā)

Atazanavīrs AUC ↑43% (↑30% ↑57%) Atazanavīrs Cmax ↑12% (↓1% ↑24%) Atazanavīrs Cmin ↑23% (↑13% ↑134%)
Grazoprevīrs AUC: ↑958% (↑678% ↑1339%) Grazoprevīrs Cmax: ↑524% (↑342% ↑781%) Grazoprevīrs Cmin: ↑1064% (↑696% ↑1602%)

Elbasvīrs 50 mg vienreiz dienā (atazanavīrs 300 mg / ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā)

Lietojot vienlaikus ar
atazanavīru/ritonavīru, grazoprevīra koncentrācija ievērojami palielinājās. Atazanavīrs AUC ↑7% (↓2% ↑17%) Atazanavīrs Cmax ↑2% (↓4% ↑8%) Atazanavīrs Cmin ↑15% (↑2% ↑29%)

Ieteikumi attiecībā uz vienlaicīgu lietošanu
Atazanavīra lietošana vienlaikus ar elbasvīru/grazoprevīru ir kontrindicēta, ņemot vērā ievērojamo grazoprevīra koncentrācijas plazmā palielināšanos un ar to saistīto iespējamu ALAT līmeņa paaugstināšanās riska pieaugumu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Elbasvīrs AUC: ↑376% (↑307% ↑456%) Elbasvīra Cmax: ↑315% (↑246% ↑397%) Elbasvīrs Cmin: ↑545% (↑451% ↑654%)

Sofosbuvīrs 400 mg / velpatasvīrs 100 mg

Lietojot vienlaikus ar
atazanavīru/ritonavīru, elbasvīra koncentrācija palielinājās. Sofosbuvīra AUC: ↑40% (↑25% ↑57%)

Ir sagaidāms, ka atazanavīra vienlaikus lietošana ar

9

/voksilaprevīrs 100 mg reizes deva*

Sofosbuvīrs Cmax ↑29% (↓9% ↑52%) Velpatasvīra AUC: ↑93% (↑58%

voksilaprevīru saturošām zālēm paaugstinās voksilaprevīra

(atazanavīrs 300 mg / ritonavīrs ↑136%)

koncentrāciju. Atazanavīra

100 mg vienreiz dienā)

Velpatasvīrs Cmax :↑29% (↑7% ↑56%) vienlaikus lietošana ar Voksilaprevīrs AUC: ↑331% (↑276% voksilaprevīru saturošu terapiju

↑393%)

nav ieteicama.

Voksilaprevīrs Cmax: ↑342% (↑265% ↑435%)

*Nekonstatē farmakokinētiko

mijiedarbību 70-143% robežās.

Ietekme uz atazanavīra un ritonavīra

iedarbību nav pētīta.

Sagaidāms:

↔ Atazanavīrs

↔ Ritonavīrs

Atazanavīra/ritonavīra un

sofosbuvīra/velpatasvīra/voksilaprevīra

mijiedarbības mehānisms ir OATP1B,

Pgp, un CYP3A inhibīcija

Glekaprevīrs 300 mg /

Glekaprevīra AUC: ↑553% (↑424%

Atazanavīra lietošana

pibrentasvīrs 120 mg reizi dienā ↑714%)

vienlaikus ar

Glekaprevīrs Cmax: ↑306% (↑215%

glekaprevīra/pibrentasvīra

(atazanavīrs 300 mg / ritonavīrs ↑423%)

fiksētas devas kombināciju ir

100 mg vienreiz dienā*)

Glekaprevīrs Cmin: ↑1330% (↑885% ↑1970%)

kontrindicēta, ņemot vērā iespējamu ALAT līmeņa

Pibrentasvīra AUC: ↑64% (↑48%

paaugstināšanās riska

↑82%)

pieaugumu, kas saistīts ar

Pibrentasvīrs Cmax: ↑29% (↑15%

glekaprevīra un pibrentasvīra

↑45%)

koncentrācijas plazmā

Pibrentasvīrs Cmin: ↑129% (↑95% ↑168%)

nozīmīgu palielināšanos (skatīt 4.3. apakšpunktu).

* Ziņots par atazanavīra un ritonavīra

ietekmi uz glekaprevīra un

pibrentasvīra pirmo devu.

PRETRETROVĪRUSU LĪDZEKĻI

Proteāzes inhibitori: Kombinācija atazanavīrs ar ritonavīru un citiem proteāzes inhibitoriem nav pētīta, bet

sagaidāms, ka iedarbība ar citiem proteāzes inhibitoriem paaugstināsies. Tāpēc šāda kombinācija nav

ieteicama.

Ritonavīrs 100 mg vienreiz

Atazanavīrs AUC: ↑250% (↑144%

Ritonavīru 100 mg vienreiz dienā

dienā

↑403%)*

lieto atazanavīra

(atazanavīrs 300 mg vienreiz

Atazanavīrs Cmax: ↑120% (↑56%

farmakokinētikas pastiprināšanai.

dienā)

↑211%)*

Atazanavīrs Cmin: ↑713% (↑359%

Pētījumi veikti ar HIV inficētiem ↑1339%)*

pacientiem.

* Kombinētā analīzē atazanavīru

300 mg un ritonavīru 100 mg (n=33)

salīdzināja ar atazanavīru 400 mg bez

ritonavīra (n=28).

Atazanavīra un ritonavīra

mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4

inhibēšana.

Indinavīrs

Indinavīra terapija ir arī saistīta ar

Atazanavīra un indinavīra

netiešā (nekonjugētā) bilirubīna

kombinēta terapija nav ieteicama

paaugstināšanos sakarā ar UGT

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

inhibīciju.

Nukleozīdu/nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NRTI)

Lamivudīns 150 mg divreiz

Būtisku ietekmi uz lamivudīna un

Pamatojoties uz šiem datiem un

dienā + zidovudīns 300 mg

zidovudīna koncentrāciju nenovēroja. to, ka ritonavīrs nevarētu

vienreiz dienā

nozīmīgi ietekmēt NRTI, nav

(atazanavīrs 400 mg vienreiz

gaidāms, ka atazanavīra lietošana

dienā)

kopā ar minētiem preparātiem

10

Abakavīrs
Didanozīns (buferētās tabletes) 200 mg/stavudīns 40 mg, abas vienas reizes devas (atazanavīrs 400 mg vienas reizes deva)

Nav gaidāms, ka abakavīra un atazanavīra vienlaicīga lietošana varētu nozīmīgi mainīt abakavīra iedarbību. Atazanavīrs, vienlaicīgi ar ddI+d4T (tukšā dūšā) Atazanavīrs AUC ↓87% (↓92% ↓79%) Atazanavīrs Cmax ↓89% (↓94% ↓82%) Atazanavīrs Cmin ↓84% (↓90% ↓73%)
Atazanavīrs, ieņemot 1 h pēc ddI+d4T (tukšā dūšā) Atazanavīrs AUC ↔3% (↓36% ↑67%) Atazanavīrs Cmax ↑12% (↓33% ↑18%) Atazanavīrs Cmin ↔3% (↓39% ↑73%)

varētu nozīmīgi mainīt iedarbību ar vienlaikus lietotām zālēm.
Didanozīnu jāieņem tukšā dūšā 2 stundas pēc atazanavīra lietošanas ar uzturu. Nav gaidāms, ka stavudīna un atazanavīra vienlaicīga lietošana varētu nozīmīgi mainīt stavudīna iedarbību.

Didanozīns (zarnās šķīstošās kapsulas) 400 mg reizes deva (atazanavīrs 300 mg vienreiz dienā ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā)
Tenofovīra disoproksila fumarāts 300 mg vienreiz dienā (atazanavīrs 300 mg vienreiz dienā ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā) 300 mg tenofovīra disoproksila fumarāts ir ekvivalents 245 mg tenofovīra disoproksila. Pētījumi veikti ar HIV inficētiem pacientiem.
Tenofovīra disoproksila fumarāts 300 mg vienreiz dienā (atazanavīrs 300 mg vienreiz dienā ar ritonavīru 100 mg

Atazanavīra koncentrācija ievērojami samazinājās, kad to lietoja kopā ar didanozīnu (buferētās tabletes) un stavudīnu. Mijiedarbības mehānisma pamatā ir samazināta atazanavīra šķīdība ar paaugstinātu pH, kas saistīta ar skābi neitralizējošas vielas klātbūtni didanozīna buferētās tabletēs. Būtisku ietekmi uz didanozīna un stavudīna koncentrāciju nenovēroja. Didanozīns (ar uzturu) Didanozīns AUC ↓34% (↓41% ↓27%) Didanozīns Cmax ↓38% (↓48% ↓26%) Didanozīns Cmin ↑25% (↓8% ↑69%)

Būtisku ietekmi uz atazanavīra koncentrāciju nenovēroja, lietojot to ar zarnās šķīstošo didanozīnu, bet lietošana kopā ar uzturu samazināja didanozīna koncentrāciju. Atazanavīrs AUC ↓22% (↓35% ↓6%)* Atazanavīrs Cmax ↓16% (↓30% ↔0%)* Atazanavīrs Cmin ↓23% (↓43% ↑2%) *
* Kombinētā vairāku klīnisko pētījumu analīzē atazanavīru/ritonavīru 300/100 mg, lietojot vienlaicīgi ar tenofovīra disoproksila fumarātu 300 mg (n=39), salīdzināja ar atazanavīru/ritonavīru 300/100 mg (n=33).

Ja vienlaikus lieto tenofovīra disoproksila fumarātu, ieteicams atazanavīru 300 mg lietot kopā ar 100 mg ritonavīru un 300 mg tenofovīra disoproksila fumarātu (visus vienreizējas devas veidā kopā ar ēdienu).

Atazanavīra un ritonavīra kombinācijas ar tenofovīra disoproksila fumarātu efektivitāte pacientiem ar iepriekšēju terapiju tika parādīta pētījumā 045 un pacientiem bez iepriekšējas terapijas - pētījumā 138 (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Atazanavīra un tenofovīra disoproksila fumarāta mijiedarbības mehānisms nav zināms.
Tenofovīra disoproksila fumarāts AUC ↑37% (↑30% ↑45%) Tenofovīra disoproksila fumarāts Cmax ↑34% (↑20% ↑51%)

Pacienti rūpīgi jānovēro saistībā ar tenofovīra disoproksila fumarāta izraisītām blakusparādībām, ieskaitot nieru

11

vienreiz dienā)

Tenofovīra disoproksila fumarāts Cmin

↑29% (↑21% ↑36%)

300 mg tenofovīra disoproksila

fumarāts ir ekvivalents

245 mg tenofovīra disoproksila.

Ne-nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI)

Efavirenzs 600 mg vienreiz

Atazanavīrs (vakarā): lietojot ar uzturu

dienā

Atazanavīrs AUC ↔0%(↓9% ↑10%)*

(atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā ar ritonavīru 100 mg

Atazanavīrs Cmax ↑17%(↑8% ↑27%)* Atazanavīrs Cmin ↓42%(↓51% ↓31%)*

vienreiz dienā)

funkcijas traucējumus.
Atazanavīra un efavirenza vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Efavirenzs 600 mg vienreiz dienā (atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā ar ritonavīru 200 mg vienreiz dienā)
Nevirapīns 200 mg divreiz dienā (atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā) Pētījums veikts ar HIV inficētiem pacientiem.

Atazanavīrs (vakarā): lietojot ar uzturu Atazanavīrs AUC ↔6% (↓10% ↑26%) */** Atazanavīrs Cmax ↔9% (↓5% ↑26%) */** Atazanavīrs Cmin ↔12% (↓16% ↑49%) */** * Salīdzinot ar atazanavīru 300 mg/ritonavīru 100 mg vienreiz dienā vakarā bez efavirenza. Šis atazanavīra Cmin samazinājums var negatīvi ietekmēt atazanavīra efektivitāti. Efavirenza/atazanavīra mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 indukcija. ** balstoties uz vēsturisku salīdzinājumu. Nevirapīns AUC ↑26% (↑17% ↑36%) Nevirapīns Cmax ↑21% (↑11% ↑32%) Nevirapīns Cmin ↑35% (↑25% ↑47%)
Atazanavīrs AUC ↓19% (↓35% ↑2%)* Atazanavīrs Cmax ↔2% (↓15% ↑24%)* Atazanavīrs Cmin ↓59% (↓73% ↓40%)*

Atazanavīra un nevirapīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Integrāzes inhibitori Raltegravīrs 400 mg divreiz dienā (atazanavīrs/ritonavīrs)

* Salīdzinot ar atazanavīru 300 mg/ritonavīru 100 mg bez nevirapīna. Šis atazanavīra Cmin samazinājums var negatīvi ietekmēt atazanavīra efektivitāti. Efavirenza/atazanavīra mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 indukcija.
Raltegravīrs AUC↑ 41% Raltegravīrs Cmax↑ 24% Raltegravīrs C12hr↑ 77%

Raltegravīra devas pielāgošana nav nepieciešama.

HCV proteāzes inhibitori
Boceprevīrs 800 mg trīsreiz dienā (atazanavīrs 300 mg/ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā)

Darbības mehānisms ir UGT1A1 inhibēšana.
boceprevīra AUC ↔5% boceprevīra Cmax ↔7% boceprevīra Cmin ↔18%
atazanavīra AUC ↓ 35% atazanavīra Cmax ↓ 25% atazanavīra Cmin ↓ 49%
ritonavīra AUC ↓ 36% ritonavīra Cmax ↓ 27%

Vienlaicīga atazanavīra/ritonavīra un boceprevīra lietošana mazināja atazanavīra iedarbības intensitāti, kas var būt saistīts ar tā efektivitātes samazināšanos un zaudētu kontroli pār HIV. Atsevišķos gadījumos šādu vienlaicīgu lietošanu var apsvērt, ja tā tiek uzskatīta par nepieciešamu pacientiem ar

12

ANTIBIOTIKAS Klaritromicīns 500 mg divreiz dienā (atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā)
PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI Ketokonazols 200 mg vienreiz dienā (atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā) Itrakonazols
Vorikonazols 200 mg divreiz dienā (atazanavīrs 300 mg/ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā) Personām ar vismaz vienu funkcionējošu CYP2C19 alēli.

ritonavīra Cmin ↓ 45%

samazinātu HIV vīrusu slodzi, un ja attiecībā uz HIV vīrusa celmu nav nekādu aizdomu par rezistenci pret HIV terapijas
shēmu. Jāpastiprina HIV nomākuma klīniskā un laboratoriskā kontrole.

Klaritromicīns AUC ↑94% (↑75% ↑116%) Klaritromicīns Cmax ↑50% (↑32% ↑71%) Klaritromicīns Cmin ↑160% (↑135% ↑188%)

Devas samazināšanu ieteikt nevar, tādēļ, vienlaicīgi lietojot atazanavīru un klaritromicīnu, jāievēro piesardzība.

14-OH klaritromicīns 14-OH klaritromicīns AUC ↓70% (↓74% ↓66%) 14-OH klaritromicīns Cmax ↓72% (↓76% ↓67%) 14-OH klaritromicīns Cmin ↓62% (↓66% ↓58%)

Atazanavīrs AUC ↑28% (↑16% ↑43%) Atazanavīrs Cmax ↔6% (↓7% ↑20%) Atazanavīrs Cmin ↑91% (↑66% ↑121%)
Klaritromicīna devas samazināšana var izraisīt subterapeitisku 14-OH klaritromicīna koncentrāciju. Klaritromicīna/atazanavīra mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 indukcija.

Būtisku ietekmi uz atazanavīra koncentrāciju nenovēroja.
Itrakonazols, līdzīgi kā ketokonazols, ir spēcīgs inhibitors un CYP3A4 pamats.

Ketokonazolu un itrakonazolu,
vienlaicīgi ar atazanavīru/ritonavīru, jālieto piesardzīgi, lielas ketokonazola un itrakonazola devas (>200 mg/dienā) nav ieteicamas.

Balstoties uz datiem, kas iegūti no citiem stiprinātiem PI un ketokonazola, kur ketokonazola AUC palielinājās 3 reizes, gaidāms, ka atazanavīrs/ritonavīrs palielinās ketokonazola vai itrakonazola koncentrāciju. Vorikonazola AUC ↓33% (↓42% ↓22%) Vorikonazola Cmax ↓10% (↓22% ↓4%) Vorikonazola Cmin ↓39% (↓49% ↓28%)
Atazanavīra AUC ↓12% (↓18% ↓5%) Atazanavīra Cmax ↓13% (↓20% ↓4%) Atazanavīra Cmin ↓ 20% (↓28% ↓ 10%)

Vorikonazola un atazanavīra ar ritonavīru vienlaicīga lietošana nav ieteicama, ja vien vorikonazola lietošanu neattaisno pacienta ieguvumu/risku novērtējums (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Kad nepieciešama ārstēšana ar vorikonazolu, vēlams noteikt pacienta CYP2C19 genotipu, ja

13

Vorikonazols 50 mg divreiz dienā (atazanavīrs 300 mg/ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā)
Personām, kam nav funkcionējošas CYP2C19 alēles.

Ritonavīra AUC ↓12% (↓17% ↓7%) Ritonavīra Cmax ↓9% (↓17% ↔0%) Ritonavīra Cmin ↓25% (↓35% ↓14%)
Vairumam pacientu ar vismaz vienu funkcionējošu CYP2C19 alēli ir paredzama vorikonazola un atazanavīra iedarbības intensitātes samazināšanās. Vorikonazola AUC ↑561% (↑451% ↑ 699%) Vorikonazola Cmax ↑438% (↑355% ↑539%) Vorikonazola Cmin ↑765% (↑571% ↑1020%)
Atazanavīra AUC ↓20% (↓35% ↓3%) Atazanavīra Cmax ↓19% (↓34% ↔0,2%) Atazanavīra Cmin ↓ 31 % (↓46 % ↓ 13%)

iespējams.
Tādēļ gadījumos, kad nav iespējams izvairīties no kombinētas lietošanas, atkarībā no CYP2C19 statusa jāievēro šādi ieteikumi:
- pacientiem ar vismaz vienu funkcionējošu CYP2C19 alēli ieteicama rūpīga klīniskā kontrole attiecībā uz vorikonazola un atazanavīra efektivitātes samazināšanos (jākontrolē attiecīgi klīniskās pazīmes un viroloģiskā atbildreakcija);
- pacientiem bez funkcionējošas CYP2C19 alēles ieteicama rūpīga klīniska un laboratoriska kontrole attiecībā uz vorikonazola izraisītām nevēlamām blakusparādībām.

Ritonavīra AUC ↓11% (↓20% ↓1%) Ritonavīra Cmax ↓11% (↓24% ↑4%) Ritonavīra Cmin ↓19% (↓35% ↑1%)

Ja nav iespējams noteikt genotipu, nepieciešama
pilnvērtīga drošuma un efektivitātes uzraudzība.

Nelielam skaitam pacientu bez

funkcionējošas CYP2C19 alēles ir

paredzams, ka ievērojami palielināsies

vorikonazola iedarbības intensitāte.

Flukonazols 200 mg vienreiz

Lietojot atazanavīru/ritonavīru

dienā

vienlaicīgi ar flukonazolu, atazanavīra

(atazanavīrs 300 mg un ritonavīrs un flukonazola koncentrācija būtiski

100 mg vienreiz dienā)

neizmainījās.

LĪDZEKĻI PRET TUBERKULOZES MIKOBAKTĒRIJĀM

Rifabutīns 150 mg divreiz

Rifabutīns AUC ↑48% (↑19% ↑84%)

nedēļā

**

(atazanavīrs 300 mg un ritonavīrs Rifabutīns Cmax ↑149% (↑103%

100 mg vienreiz dienā)

↑206%) **

Rifabutīns Cmin ↑40% (↑5% ↑87%) **

25-O-dezacetil-rifabutīns AUC ↑990% (↑714% ↑1361%) ** 25-O-dezacetil-rifabutīns Cmax ↑677% (↑513% ↑883%) ** 25-O-dezacetil-rifabutīns Cmin ↑1045% (↑715% ↑1510%) **

** Salīdzinot ar rifabutīnu 150 mg vienreiz dienā. Kopējais rifabutīna un 25-O-dezacetil-rifabutīna AUC ↑119% (↑78% ↑169%).

Iepriekšējos pētījumos rifabutīns neizmainīja atazanavīra farmakokinētiku.

Rifampicīns

Rifampicīns ir spēcīgs CYP3A4 induktors un ierosina atazanavīra AUC samazināšanos par 72%, kas var

Flukonazolam un atazanavīram nav nepieciešama devas piemērošana.
Lietojot vienlaicīgi ar atazanavīru, ieteicamā rifabutīna deva ir 150 mg 3 reizes nedēļā noteiktās dienās (piemēram, pirmdien-trešdien-piektdien). Jānodrošina pastiprināta ar rifabutīnu saistīto blakusparādību, ieskaitot neitropēniju un uveītu, novērošana, jo paredzams ekspozīcijas pret rifabutīnu pieaugums. Pacientiem, kuri nepanes 150 mg devu 3 reizes nedēļā, ieteicams rifabutīna devu samazināt līdz 150 mg divas reizes nedēļā noteiktās dienās. Jāatceras, ka 150 mg deva divreiz nedēļā var nesniegt optimālo ekspozīciju pret rifabutīnu, tādējādi var būt rifampicīna rezistences risks un neveiksmīga terapija. Nav nepieciešama atazanavīra devas pielāgošana. Rifampicīna un atazanavīra kombinācija ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

14

izsaukt viroloģiskus defektus un

rezistences attīstību. Mēģinot pārvarēt

samazināto ekspozīciju, palielinot

atazanavīru vai citu ritonavīru saturošo

proteāžu inhibitoru devas, ļoti bieži

novēro aknu reakcijas.

ANTIPSIHOTISKIE LĪDZEKĻI

Kvetiapīns

Tā kā atazanavīrs inhibē CYP3A4, ir Kvetiapīna vienlaicīga lietošana

paredzams, ka palielināsies kvetiapīna ar atazanavīru ir kontrindicēta, jo

koncentrācija.

atazanavīrs var pastiprināt ar

kvetiapīnu saistīto toksicitāti.

Paaugstināta kvetiapīna

koncentrācija plazmā var izraisīt

komu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Lurazidons

Atazanavīra CYP3A4 inhibīcijas dēļ Lurazidona vienlaicīga lietošana

var paaugstināt lurazidona

ar atazanavīru ir kontrindicēta, jo

koncentrāciju plazmā.

tas var pastiprināt ar lurazidonu

saistīto toksicitāti (skatīt

4.3. apakšpunktu).

SKĀBI SAMAZINOŠIE LĪDZEKĻI

H2-receptoru antagonisti

Bez tenofovīra

HIV inficētiem pacientiem, lietojot atazanavīra/ ritonavīra ieteicamo devu Pacientiem, kuri nelieto

300/100 mg vienreiz dienā

tenofovīru, ja atazanavīrs

Famotidīns 20 mg divreiz dienā Atazanavīrs AUC ↓18% (↓25% ↑1%) Atazanavīra Cmax ↓20% (↓32% ↓7%) Atazanavīrs Cmin ↔1% (↓16% ↑18%)
Famotidīns 40 mg divreiz dienā Atazanavīrs AUC ↓23% (↓32% ↓14%) Atazanavīra Cmax ↓23% (↓33% ↓12%) Atazanavīrs Cmin ↓20% (↓31% ↓8%)
Veseliem brīvprātīgajiem, lietojot atazanavīra/ritonavīra devu 400/100 mg vienreiz dienā Famotidīns 40 mg divreiz dienā Atazanavīrs AUC ↔3% (↓14% ↑22%)
Atazanavīrs Cmax ↔2% (↓13% ↑8%) Atazanavīrs Cmin ↓14% (↓32% ↑8%)

300 mg ar ritonavīru 100 mg jālieto kopā ar H2-receptoru antagonistu, nevajadzētu pārsniegt devu, kas ekvivalenta famotidīna 20 mg divreiz dienā. Ja nepieciešama lielāka H2-receptoru antagonista deva (piem., famotidīns 40 mg divreiz dienā vai tā ekvivalents), jāapsver iespēja palielināt atazanavīra/ritonavīra devu no 300/100 mg uz

400/100 mg.

Ar tenofovīra disoproksila fumarātu 300 mg vienreiz dienā (kas ekvivalents 245 mg tenofovīra

disoproksila)

HIV inficētiem pacientiem, lietojot atazanavīra/ ritonavīra ieteicamo devu Pacientiem, kuri lieto

300/100 mg vienreiz dienā

tenofovīra disoproksilu, ja

Famotidīns 20 mg divreiz dienā Atazanavīrs AUC ↓21% (↓34% ↓4%) atazanavīru/ritonavīru lieto

*

vienlaicīgi ar tenofovīra

Atazanavīrs Cmax ↓21% (↓36% ↓4%) * Atazanavīrs Cmin ↓19% (↓37% ↑5%) *

disoproksila fumarātu un H2receptoru antagonistu, ieteicams
palielināt atazanavīra devu uz

Famotidīns 40 mg divreiz dienā Atazanavīrs AUC ↓24% (↓36% ↓11%) *
Atazanavīrs Cmax ↓23% (↓36% ↓8%) * Atazanavīrs Cmin ↓25% (↓47% ↑7%) * HIV inficētiem pacientiem, lietojot atazanavīra/ritonavīra palielinātu devu

400 mg, lietojot kopā ar 100 mg ritonavīra. Nedrīkst pārsniegt devu, kas atbilst 40 mg
famotidīna divreiz dienā.

400/100 mg vienreiz dienā.

Famotidīns 20 mg divreiz dienā Atazanavīrs AUC ↑18% (↑6,5%

↑30%)*

Atazanavīrs Cmax ↑18% (↑6,7% ↑31%)*

Atazanavīrs Cmin ↑24 % (↑10% ↑39%)*

15

Famotidīns 40 mg divreiz dienā

Atazanavīrs AUC ↔ 2,3% (↓13% ↑10%)* Atazanavīrs Cmax ↔ 5% (↓17% ↑8,4%)* Atazanavīrs Cmin ↔1,3% (↓10% ↑15)*
* Salīdzinot ar atazanavīru 300 mg vienreiz dienā, ritonavīru 100 mg vienreiz dienā un tenofovīra disoproksila fumarātu 300 mg, kurus lieto vienā devā kopā ar ēdienu. Salīdzinot ar atazanavīra 300 mg un ritonavīra 100 mg bez tenofovīra disoproksila, atazanavīra koncentrācija varētu būt samazinājusies par 20%.

Mijiedarbības mehānisms ir atazanavīra šķīdības samazināšanās, jo kuņģa pH līmenis H2-blokatoru ietekmē palielinās.

Protonu sūkņa inhibitori

Omeprazols 40 mg vienreiz

Atazanavīrs (no rīta): 2 h pēc

Atazanavīra vienlaikus lietošana

dienā

omeprazola

ar protonu sūkņa inhibitoriem un

(atazanavīrs 400 mg vienreiz

Atazanavīrs AUC ↓61% (↓65% ↓55%) ritonavīru nav ieteicama. Ja no

dienā ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā)

Atazanavīra Cmax ↓66% (↓62% ↓49%) Atazanavīrs Cmin ↓65% (↓71% ↓59%)

kombinācijas izvairīties nevar, tad klīniskie rādītāji rūpīgi jāuzrauga, palielinot atazanavīra

Omeprazols 20 mg vienreiz

Atazanavīrs (no rīta): 1 h pēc

devu līdz 400 mg un ritonavīra

dienā

omeprazola

līdz 100 mg, protonu sūkņa

(atazanavīrs 400 mg vienreiz

Atazanavīrs AUC ↓30% (↓43% ↓14%)* inhibitoru devas nedrīkst

dienā ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā)

Atazanavīrs Cmax ↓31% (↓42% ↓17%) * pārsniegt devas, salīdzināmas ar Atazanavīrs Cmin ↓31% (↓46% ↓12%)* omeprazola 20 mg devu (skatīt
4.4. apakšpunktu).

* Salīdzinot ar atazanavīru 300 mg

vienreiz dienā un ritonavīru 100 mg

vienreiz dienā.

AUC, Cmax un Cmin samazināšanās nemazinājās, kad paaugstināto

atazanavīra un ritonavīra devu

(400/100 mg vienreiz dienā)

12 stundas lietoja bez omeprazola. Lai

gan tas nav pētīts, līdzīgu ietekmi var

radīt citi protonu sūkņa inhibitori. Šī

samazinātā atazanavīra ekspozīcija var

negatīvi ietekmēt atazanavīra

iedarbību. Mijiedarbības mehānisms ir

atazanavīra šķīdības samazināšanās, jo

kuņģa pH līmenis protonu sūkņa

inhibitoru ietekmē palielinās.

Antacīdi

Antacīdi un bufera šķīdumu

Atazanavīra koncentrācija plazmā var Atazanavīrs jāiedzer 2 stundas

saturošas zāles

būt pazemināta sakarā ar kuņģa pH

pirms vai 1 stundu pēc bufera

paaugstināšanos, ja antacīdus, tostarp šķīdumu saturošām zālēm.

bufera šķīdumu saturošas zāles, lieto

kopā ar atazanavīru.

ALFA 1-ADRENORECEPTORU ANTAGONISTI

Alfuzosīns

Iespējama alfuzosīna koncentrācijas Alfuzosīna un atazanavīra

paaugstināšanās, kā rezultātā var

vienlaikus lietošana ir

rasties hipotensija. Atazanavīra un/vai kontrindicēta (skatīt 4.3.

ritonavīra mijiedarbības mehānisms ir apakšpunktu).

16

ANTIKOAGULANTI Varfarīns

CYP3A4 inhibēšana.
Vienlaikus lietošana ar atazanavīru var palielināt vai samazināt varfarīna koncentrāciju.

PRETEPILEPSIJAS LĪDZEKĻI

Karbamazepīns

Atazanavīra CYP3A4 inhibīcijas dēļ

var paaugstināt karbamazepīna

koncentrāciju plazmā.

Karbamazepīna inducējošās iedarbības

dēļ nevar izslēgt atazanavīra iedarbības

intensitātes samazināšanās

iespējamību.

Fenitoīns, fenobarbitāls

Ritonavīrs CYP2C9 un CYP2C19

indukcijas dēļ plazmā var pazemināt

fenitoīna un/vai karbamazepīna

koncentrāciju.

Fenitoīna/fenobarbitāla inducējošās

iedarbības dēļ nevar izslēgt atazanavīra

iedarbības intensitātes samazināšanās

iespējamību.

Atazanavīra terapijas laikā ieteicams rūpīgi monitorēt Starptautisko standartizēto koeficientu (INR), sevišķi, terapiju uzsākot.
Karbamazepīna un atazanavīra kombinācija jālieto piesardzīgi. Ja nepieciešams, jākontrolē karbamazepīna koncentrācija serumā un atbilstoši jāpielāgo deva. Rūpīgi jākontrolē pacienta viroloģiskā atbildreakcija. Fenobarbitāla vai fenitoīna un atazanavīra/ritonavīra kombinācija jālieto piesardzīgi.
Kad atazanavīrs/ritonavīrs tiek lietots vienlaikus ar fenitoīnu vai fenobarbitālu, var būt jāpielāgo fenitoīna vai fenobarbitāla deva.

Lamotrigīns

Lamotrigīna lietošana vienlaikus ar atazanavīru/ritonavīru UGT1A4 indukcijas dēļ var pazemināt lamotrigīna koncentrāciju plazmā.

PRETVĒŽA LĪDZEKĻI UN IMŪNSUPRESANTI

Pretvēža līdzekļi

Irinotekāns

Atazanavīrs inhibē UGT un var

ietekmēt irinotekāna metabolismu,

paaugstinot tā toksiskumu.

Imūnsupresanti

Ciklosporīns

Ja šos imūnsupresantus lieto

Takrolīms

vienlaicīgi ar atazanavīru, to

Sirolīms

koncentrācija var paaugstināties

CYP3A4 inhibēšanas dēļ.

KARDIOVASKULĀRIE LĪDZEKĻI

Antiaritmiskie līdzekļi

Amiodarons,

Šo antiaritmisko līdzekļu koncentrācija

sistēmiski lietots lidokaīns,

var būt paaugstināta, ja tos kombinē ar

hinidīns

atazanavīru. Amiodarona un sistēmiski

lietota lidokaīna/atazanavīra

mijiedarbības mehānisms ir CYP3A

inhibēšana. Hinidīnam ir šaurs

terapeitiskās darbības spektrs un tas ir

kontrindicēts, jo, lietojot ar

atazanavīru, tas spēcīgi inhibē CYP3A.

Kalcija kanālu blokatori

Bepridils

Atazanavīru nedrīkst kombinēt ar

zālēm, kas ir CYP3A4 substrāti un

kuriem ir šaurs terapeitiskās darbības

spektrs.

Diltiazems 180 mg vienreiz

Diltiazems AUC ↑125% (↑109%

dienā

↑141%)

Rūpīgi jākontrolē pacienta viroloģiskā atbildreakcija. Lamotrigīna un atazanavīra/ritonavīra kombinācija jālieto piesardzīgi.
Ja nepieciešams, jākontrolē lamotrigīna koncentrācija un atbilstoši jāpielāgo deva.
Vienlaicīgi lietojot atazanavīru un irinotekānu, pacienti rūpīgi jāuzrauga ar irinotekāna lietošanu saistīto blakusparādību dēļ.
Šo zāļu koncentrācijas pārbaudes jāveic biežāk, kamēr līmenis plazmā stabilizējas.
Jāievēro piesardzība un, ja iespējams, ieteicams kontrolēt to koncentrāciju. Lietošana vienlaikus ar hinidīnu kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Bepridila lietošana vienlaikus ar atazanavīru ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Diltiazema sākotnējo devu ieteicams samazināt par 50%, ja

17

(atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā)
Verapamils KORTIKOSTEROĪDI Flutikazona propionāts 50 µg intranazāli 4 reizes dienā 7 dienas (ritonavīra 100 mg kapsulas divreiz dienā)
EREKTĪLĀ DISFUNKCIJA PDE5 inhibitori Sildenafils, tadalafils, vardenafils
AUGU VALSTS PRODUKTI Asinszāles preparāti (Hypericum perforatum)

Diltiazems Cmax ↑98% (↑78% ↑119%) Diltiazems Cmin ↑142% (↑114% ↑173%)

nepieciešams, vēlāk titrējot un veicot EKG monitorēšanu.

Dezacetil-diltiazems AUC ↑165% (↑145% ↑187%) Dezacetil-diltiazems Cmax ↑172% (↑144% ↑203%) Dezacetil-diltiazems Cmin ↑121% (↑102% ↑142%)

Būtisku ietekmi uz atazanavīra koncentrāciju nenovēroja. Novēroja maksimālā PR intervāla palielināšanos, salīdzinot ar atazanavīru vienu pašu. Nav pētīta diltiazema kombinēta lietošana ar atazanavīru un ritonavīru. Diltiazema/atazanavīra mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibēšana. Verapamila koncentrācija serumā var paaugstināties, lietojot to kombinācijā ar atazanavīru, jo tiek inhibēts CYP3A4.

Lietojot verapamilu vienlaicīgi ar atazanavīru, jāievēro piesardzība.

Flutikazona propionāta līmenis plazmā nozīmīgi palielinājās, bet endogēnā kortizola līmenis pazeminājās apmēram par 86% (90% ticamības intervāls 82-89%). Lielāku ietekmi var sagaidīt pēc flutikazona propionātu inhalēšanas. Ziņots par sistēmiskiem kortikosteroīdu efektiem, tostarp Kušinga sindromu un virsnieru
nomākumu pacientiem, kas vienlaicīgi lietoja ritonavīru un inhalējamu vai intranazālu flutikazona propionāta zāļu formu. To var novērot arī ar citiem kortikosteroīdiem, kas tiek metabolizēti ar P450 3A, piemēram, budezonīdu. Flutikazona lielas sistēmiskas iedarbības efekts uz ritonavīra koncentrāciju plazmā pagaidām nav zināms. Mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibēšana.

Vienlaikus lietot
atazanavīru/ritonavīru un šos glikokortikoīdus nav ieteicams, izņemot gadījumus, kad potenciālā terapeitiskā lietderība pārsniedz kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības iespējamo risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Jādomā par glikokortikoīda devas mazināšanu un jāvēro, vai neparādās lokāli vai sistēmiski efekti, vai jāpāriet uz glikokortikoīdu, kurš nav CYP3A4 substrāts (piemēram, beklometazons). Bez tam,
atceļot glikokortikoīdus, devas samazināšanu būtu jāveic pakāpeniski ilgākā periodā.

Sildenafilu, tadalafilu, vardenafilu metabolizē CYP3A4. Lietošana vienlaikus ar atazanavīru var radīt PDE5 inhibitoru koncentrācijas paaugstināšanos un ar PDE5 saistīto blakusparādību, tostarp hipotensijas, redzes pārmaiņu un priapisma pastiprināšanos. Šīs mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibēšana.
Vienlaicīgi lietojot atazanavīru un asinszāles preparātus, sagaidāma

Pacientus vajag brīdināt par šīm iespējamām blakusparādībām, ja PDE5 inhibitorus lieto vienlaicīgi ar atazanavīru erektīlās disfunkcijas ārstēšanai (skatīt 4.4. apakšpunktu). Vairāk informācijas par atazanavīra lietošanu kombinācijā ar sildenafilu skatīt tabulas turpinājumā PLAUŠU ARTERIĀLĀ HIPERTENSIJA.
Atazanavīru nedrīkst lietot kombinācijā ar asinszāles

18

atazanavīra koncentrācijas nozīmīga

samazināšanās plazmā. Šis efekts

varbūt saistīts ar CYP3A4 indukciju. Ir

risks, ka var zust terapeitiskā iedarbība

un attīstīties rezistence (skatīt 4.3.

apakšpunktu).

HORMONĀLIE KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

Etinilestradiols 25 μg +

Etinilestradiols AUC ↓19% (↓25%

norgestimāts (atazanavīrs 300 mg vienreiz dienā ar ritonavīru 100 mg

↓13%) Etinilestradiols Cmax ↓16% (↓26% ↓5%)

vienreiz dienā)

Etinilestradiols Cmin ↓37% (↓45% ↓29%)

Norgestimāts AUC ↑85% (↑67% ↑105%) Norgestimāts Cmax ↑68% (↑51% ↑88%) Norgestimāts Cmin ↑102% (↑77% ↑131%)

Lietojot tikai atazanavīru, etinilestradiola koncentrācija palielinājās UGT un CYP3A4 inhibēšanas dēļ, bet, lietojot atazanavīru/ritonavīru kombinācijā, etinilestradiola līmenis pazeminājās. ritonavīra inducējošās iedarbības rezultātā.

preparātiem.
Ja orālais kontraceptīvais līdzeklis ir nozīmēts ar atazanavīru/ritonavīru, ieteicams lietot tādu orālo kontraceptīvo līdzekli, kurš satur vismaz 30 μg etinilestradiola, un pacientei jāatgādina precīzi ievērot šo kontraceptīvā līdzekļa lietošanas režīmu. Atazanavīra/ritonavīra kombinēta lietošana ar citiem hormonāliem kontracepcijas līdzekļiem vai progestogēnu saturošiem orāliem kontracepcijas līdzekļiem, izņemot norgestimātu, nav pētīta, tādēļ no tās jāizvairās. Ieteicama alternatīva droša kontracepcijas metode.

Etinilestradiols 35 μg + noretindrons (atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā

Progestīna iedarbības palielināšanās var izraisīt saistītas blakusparādības (piem., insulīna rezistence, dislipidēmija, acne un pūtītes), tādējādi, iespējams, ietekmējot līdzestību
Etinilestradiols AUC ↑48% (↑31% ↑68%) Etinilestradiols Cmax ↑15% (↓1% ↑32%) Etinilestradiols Cmin ↑91% (↑57% ↑133%)

Noretindrons AUC ↑110% (↑68% ↑162%) Noretindrons Cmax ↑67% (↑42% ↑196%) Noretindrons Cmin ↑262% (↑157% ↑409%)

Progestīna iedarbības palielināšanās

var izraisīt saistītas blakusparādības

(piem., insulīna rezistence,

dislipidēmija, acne un pūtītes),

tādējādi, iespējams, ietekmējot

līdzestību

LIPĪDU LĪMENI PAZEMINOŠIE MEDIKAMENTI

HMG-CoA reduktāzes inhibitori

Simvastatīns

Simvastatīna un lovastatīna

Lovastatīns

metabolisms ir ļoti atkarīgs no

CYP3A4 un vienlaikus lietošana ar

atazanavīru var paaugstināt to

koncentrāciju.

Simvastatīna vai lovastatīna un atazanavīra vienlaicīga lietošana sakarā ar paaugstinātu miopātijas rašanās risku, ieskaitot rabdomiolīzi, ir kontrindicēta

19

Atorvastatīns

Miopātijas risku, ieskaitot rabdomialīzi, var paaugstināt arī atorvastatīns, ko arī metabolizē CYP3A4.

Pravastatīns

Lai gan pētījumi nav veikti, gadījumā,

Fluvastatīns

ja pravastatīnu vai fluvastatīnu lieto

vienlaikus ar proteāzes inhibitoriem,

var pastiprināties pravastatīna vai

fluvastatīna iedarbība. Pravastatīnu

nemetabolizē CYP3A4. Fluvastatīnu

daļēji metabolizē CYP2C9.

INHALĒJAMIE BĒTA AGONISTI

Salmeterols

Lietošana vienlaikus ar atazanavīru var

radīt salmeterola koncentrācijas

paaugstināšanos un ar salmeterola

lietošanu saistīto blakusparādību

pastiprināšanos.

(skatīt 4.3. apakšpunktu). Atorvastatīna un atazanavīra vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Ja atorvastatīna lietošanu uzskata par absolūti nepieciešamu, jālieto mazākā iespējamā atorvastatīna deva un rūpīgi jākontrolē drošums (skatīt 4.4. apakšpunktu). Caution should be exercised.
Atazanavīrs nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar salmeterolu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

OPIOĪDI
Buprenorfīns, vienreiz dienā, stabila uzturošā deva (atazanavīrs 300 mg vienreiz dienā ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā)

Atazanavīra un/vai ritonavīra mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibēšana.
Buprenorfīns AUC ↑67% Buprenorfīns Cmax ↑37% Buprenorfīns Cmin ↑69%
Norbuprenorfīns AUC ↑105% Norbuprenorfīns Cmax ↑61% Norbuprenorfīns Cmin ↑101%

Vienlaicīgi lietojot ar atazanavīru kopā ar ritonavīru, klīniski jāuzrauga sedācija un kognitīvās funkcijas. Jāapsver buprenorfīna devas samazināšana.

Mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4

un UGT1A1 inhibēšana.

Atazanavīra koncentrācija (ja lieto ar

ritonavīru) būtiski neizmainījās.

Metadons, stabila uzturošā deva Būtisku ietekmi uz metadona

(atazanavīrs 400 mg vienreiz

koncentrāciju nenovēroja.

dienā)

Pamatojoties uz datiem, ka ritonavīrs

mazās devās (100 mg divreiz dienā)

būtiski neietekmē metadona

koncentrāciju, nav sagaidāma

mijiedarbība, ja metadonu lieto kopā ar

atazanavīru.

PLAUŠU ARTERIĀLĀ HIPERTENSIJA

PDE5 inhibitori

Sildenafils

Lietošana vienlaikus ar atazanavīru var

radīt PDE5 inhibitoru koncentrācijas

paaugstināšanos un ar PDE5 inhibitoru

lietošanu saistīto blakusparādību

pastiprināšanos.

SEDATĪVIE LĪDZEKĻI Benzodiazepīni Midazolāms Triazolāms

Atazanavīra un/vai ritonavīra mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibēšana.
Midazolāms un triazolāms tiek metabolizēts caur CYP3A4.

Devas piemērošana nav nepieciešama, ja metadonu lieto kopā ar atazanavīru.
Lietojot sildenafilu plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanai, droša un efektīva tā deva kombinācijā ar atazanavīru nav noskaidrota. Sildenafils, ja to lieto plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanai, ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Atazanavīra vienlaikus lietošana ar triazolāmu vai midazolāmu

20

Vienlaicīga lietošana ar atazanavīru var izraisīt šo benzodiazepīnu ievērojamu koncentrācijas paaugstināšanos. Nav veikti pētījumi par atazanavīru un benzodiazepīnu mijiedarbību. Dati, kas iegūti pētījumos ar citiem CYP3A4 inhibitoriem, liecina, ka, lietojot
midazolāmu perorāli, šī koncentrācijas paaugstināšanās ir sagaidāma daudz izteiktāk. Dati par vienlaicīgu midazolāma un citu proteāžu inhibitoru lietošanu liecina par iespējamu plazmas midazolāma koncentrācijas 34 kārtīgu paaugstināšanos.

perorāli ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu), savukārt lietojot vienlaicīgi ar midazolāmu parenterāli, jāievēro piesardzība. Ja atazanavīrs tiek lietots vienlaicīgi ar midazolāmu parenterāli, tas jāveic intensīvās terapijas blokā vai līdzīgā vietā, kur var nodrošināt rūpīgu klīnisku uzraudzību un atbilstošu medicīnisku palīdzību elpošanas nomākuma un/ vai pagarināta sedācijas ilguma gadījumā. Jāapsver midazolāma devas korekcija, jo sevišķi, ja ir nozīmēta vairāk nekā viena midazolāma deva.

Ritonavīra izņemšana no ieteicamās atazanavīra pastiprinātās shēmas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tie paši ieteikumi par zāļu mijiedarbību tiek piemēroti, izņemot to, ka: - nav ieteicama vienlaikus lietošana ar tenofovīru, boceprevīru, karbamazepīnu, fenitoīnu,
fenobarbitālu, protonu sūkņa inhibitoriem un buprenorfīnu; - nav ieteicama vienlaikus lietošana ar famotidīnu, bet, ja nepieciešams, atazanavīru bez
ritonavīra jālieto vai nu 2 stundas pēc famotidīna lietošanas vai 12 stundas pirms tam. Atsevišķa famotidīna deva nedrīkst pārsniegt 20 mg, un kopējā famotidīna dienas deva nedrīkst pārsniegt 40 mg;
- jāņem vērā, ka: - vorikonazola un atazanavīra bez ritonavīra vienlaikus lietošana var ietekmēt atazanavīra koncentrāciju; - flutikonazola un atazanavīra bez ritonavīra vienlaikus lietošana var palielināt flutikazona koncentrāciju, salīdzinot, ja flutikonazolu lieto vienu pašu; - ja iekšķīgi lieto kontracepcijas līdzekļus ar atazanavīru bez ritonavīra, ieteicams, ka iekšķīgi lietotie kontracepcijas līdzekļi satur ne vairāk kā 30 µg etinilestradiola; - nav nepieciešama lamotrigīna devas pielāgošana.

Pediatriskā populācija Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība Vidējs datu daudzums grūtniecēm (aptuveni 300–1000 grūtniecību rezultāti) neliecina par atazanavīra toksicitāti un malformāciju veidošanos. Pētījumu rezultāti ar dzīvniekiem neliecina par toksisku ietekmi uz reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Atazanavir Krka lietošanu ar ritonavīru grūtniecības laikā var apsvērt tikai tad, ja potenciālā terapeitiskā lietderība attaisno iespējamo risku.

Klīniskā pētījuma AI424-182 gaitā 41 grūtniece, daļa no kurām bija otrajā un daļa trešajā grūtniecības trimestrī, saņēma (300/100 mg vai 400/100 mg) atazanavīru/ritonavīru kombinācijā ar zidovudīnu/lamivudīnu. Sešām no 20 (30%) sievietēm, kuras saņēma 300/100 mg atazanavīra/ritonavīra, un 13 sievietēm no 21 (62%), kuras saņēma 400/100 mg atazanavīra/ritonavīra, novēroja 3. vai 4. pakāpes hiperbilirubinēmiju. Klīniskajā pētījumā AI424-182 netika novēroti laktacidozes gadījumi.

Pētījumā tika izvērtēti 40 zīdaiņi, kuri saņēma antiretrovirālu profilakses terapiju (neiekļaujot atazanavīru) un kuru HIV-1 DNS testa rezultāti dzemdību laikā un/vai pirmo 6 mēnešu laikā bija negatīvi. Trim no 20 zīdaiņiem (15%), kuri bija dzimuši sievietēm, kuras saņēma 300/100 mg atazanavīru/ritonavīru, un četriem no 20 zīdaiņiem (20%), kuri bija dzimuši sievietēm, kuras saņēma 400/100 mg atazanavīra/ritonavīra, novēroja 3.-4. pakāpes bilirubinēmiju. Patoloģiska dzelte netika

21

novērota, un seši no 40 zīdaiņiem šajā pētījumā maksimāli 4 dienas saņēma fototerapiju. Par bilirubīna encefalopātiju jaundzimušajiem netika ziņots.
Ieteicamās devas un datus par farmakokinētiku skatīt attiecīgi 4.2. un 5.2. apakšpunktā.
Nav zināms, vai atazanavīru ar ritonavīru lietošana grūtniecības laikā var paasināt fizioloģisko hiperbilirubinēmiju un izraisīt jaundzimušo un zīdaiņu bilirubīna encefalopātiju. Pirmsdzemdību periodā jādomā par papildus novērošanu.
Barošana ar krūti Ir atklāts, ka atazanavīrs izdalās mātes pienā. Ir vispārējs noteikums, ka ar HIV inficētām mātēm ieteicams nebarot bērnus ar krūti, lai nepārnestu HIV bērnam.
Fertilitāte Fertilitātes un agrīnas embrionālās attīstības pētījumā ar žurkām atazanavīrs izmainīja meklēšanās ciklu, neietekmējot pārošanos vai fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pacienti jāinformē, ka ir ziņots par reiboņiem slimniekiem, kas saņēma kompleksu terapiju, kurā iekļauts atazanavīrs (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma datu pārskats Atazanavīra drošums pētīts kombinētā terapijā ar citiem antiretrovirāliem preparātiem kontrolētos klīniskos pētījumos ar 1 806 pacientiem, kas saņēma atazanavīru 400 mg vienreiz dienā (1 151 pacienti, vidējais ārstēšanas ilgums 52 nedēļas un maksimālais ārstēšanas ilgums 152 nedēļas) vai atazanavīru 300 mg ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā (655 pacienti, vidējais ārstēšanas ilgums 96 nedēļas un maksimālais ārstēšanas ilgums 108 nedēļas).
Blakusparādības pacientiem, kas saņēma atazanavīru 400 mg vienreiz dienā, un pacientiem, kas saņēma atazanavīru 300 mg ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā, bija konsekventas, izņemot dzelti un kopējā bilirubīna paaugstināšanos, par ko tika ziņots biežāk pēc atazanavīra un ritonavīra vienlaicīgas lietošanas.
Pacientiem, kas saņēma atazanavīru 400 mg vienreiz dienā vai atazanavīru 300 mg ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā, vienīgās nevēlamās dažāda smaguma blakusparādības, par kurām tika ziņots ļoti bieži un kam bija vismaz varbūtēja saistība ar atazanavīru un vienu vai vairākus NRTI saturošu terapijas režīmu, bija slikta dūša (20%), caureja (10%) un dzelte (13%). Pacientiem, kas saņēma 300 mg atazanavīra ar 100 mg ritonavīra, dzelte bija 19%. Vairumā gadījumā par dzelti bija ziņojumi dažu dienu līdz dažu mēnešu laikā kopš terapijas sākuma (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pēcreģistrācijas novērošanas laikā ziņots par hronisku nieru slimību HIV inficētiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar atazanavīru vienlaikus ar ritonavīru vai bez tā. Plašs prospektīvs novērošanas pētījums liecina par saistību starp hroniskas nieru slimības biežuma pieaugumu un atazanavīra/ritonavīra saturošas terapijas lietošanas kumulatīvo iedarbību HIV inficētiem pacientiem ar sākotnēji normālu eGFR. Šī saistība tika novērota neatkarīgi no tenofovīra disoproksila iedarbības. Visā terapijas laikā pacientiem jāveic pastāvīga nieru funkcijas kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā Atazanavīra lietošanas izraisīto nevēlamo blakusparādību vērtējumu pamato klīnisko pētījumu laikā iegūtie drošuma dati un pēcreģistrācijas periodā iegūtā pieredze. Blakusparādību biežums uzskaitīts atbilstoši vispārpieņemtai vērtēšanai: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
22

Imūnās sistēmas traucējumi:

retāk: hipersensivitāte

Vielmaiņas un uztures traucējumi: retāk: ķermeņa masas samazināšanās vai palielināšanās, anoreksija,

apetītes palielināšanās

Psihiskie traucējumi:

retāk: depresija, dezorientācija, trauksme, bezmiegs, miega traucējumi,

murgaini sapņi

Nervu sistēmas traucējumi:

bieži: galvassāpes,

retāk: perifēra neiropātija, sinkope, amnēzija, reibonis, miegainība,

disgeizija

Acu bojājumi: Sirds funkcijas traucējumi:

bieži: acu dzelte retāk: torsades de pointesa; reti: QTc intervāla pagarināšanāsa, tūska, sirdsklauves

Asinsvadu sistēmas traucējumi:

retāk: hipertensija

Elpošanas sistēmas traucējumi,

retāk: dispnoja

krūšu kurvja un videnes slimības:

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi:

bieži: vemšana, caureja, sāpes vēderā, slikta dūša, dispepsija;

retāk: pankreatīts, gastrīts, vēdera uzpūšanās, aftozs stomatīts,

flatulence, sausums mutē

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi:

bieži: dzelte; retāk: hepatīts, holelitiāzea, holestāzea; reti: hepatosplenomegālija, holecistītsa

Ādas un zemādas audu bojājumi:

bieži: izsitumi; retāk: erythemia multiformea,b, toksiski izsitumi uz ādasa,b, ar zāļu

lietošanu saistītu izsitumu sindroms, kas norit ar eozinofīliju un sistēmiskajiem simptomiem (DRESS)a,b, angioedēmaa, nātrene,

alopēcija, nieze; reti: Stīvensa-Džonsona sindromsa,b, vezikulobullozi izsitumi, ekzēma,

vazodilatācija

Skeleta-muskuļu un saistaudu

retāk: muskuļu atrofija, artralģija, mialģija;

sistēmas bojājumi: Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi:

reti: miopātija retāk: nierakmeņia, hematūrija, proteinūrija, polakiūrija, intersticiāls nefrīts, hroniska nieru slimībaa;

reti: sāpes nierēs

Reproduktīvās sistēmas traucējumi retāk: ginekomastija

un krūts slimības:

Vispārēji traucējumi un reakcijas

bieži: nogurums;

ievadīšanas vietā:

retāk: sāpes krūtīs, savārgums, drudzis, astēnija;

reti: gaitas traucējumi a Šīs nevēlamās blakusparādības ir konstatētas, veicot uzraudzību pēc zāļu reģistrācijas, taču biežuma kategorija prognozēta

pēc statistiskajiem aprēķiniem, pamatojoties uz tādu pacientu kopējo skaitu, kuri bijuši pakļauti atazanavīra iedarbībai

nejaušinātos kontrolētos un citos pieejamos klīniskajos pētījumos (n = 2321).

b Sīkākai informācijai skatīt atsevišķu blakusparādību aprakstu.

Atsevišķu blakusparādību apraksts HIV inficētiem pacientiem, kuriem ir smags imūndeficīts, kombinēta pretretrovīrusu terapija sākumā (combination antiretroviral therapy - CART), var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai kombinētas pretretrovīrusu terapijas ietekmei (CART). Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Izsitumi un saistītie sindromi

23

Izsitumi parasti ir viegli līdz vidēji smagi makulopapulāri izsitumi uz ādas, kas rodas pirmajās 3 nedēļās pēc atazanavīra terapijas sākuma.
Saistībā ar atazanavīra lietošanu ir ziņots par Stīvensa-Džonsona sindromu (SDžS), erythema multiforme, toksiskiem izsitumiem uz ādas un ar zāļu lietošanu saistītu izsitumu sindromu, kas norit ar eozinofīliju un sistēmiskajiem simptomiem (DRESS sindroms) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Laboratorisko testu novirzes Visbiežākā minētā laboratoriskā novirze slimniekiem, kas saņēma atazanavīru un vienu vai vairākus NRTI terapijas, bija kopējā bilirubīna paaugstināšanās, ziņots galvenokārt par netiešo [nekonjugēto] bilirubīnu (87% 1., 2., 3. vai 4. pakāpē). 3. vai 4. pakāpē kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās tika minēta 37% (6% 4. pak). 53% agrāk ārstētu pacientu, kuri tika ārstēti ar 300 mg atazanavīru vienreiz dienā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā, ar vidējo ārstēšanās ilgumu 95 nedēļas, bija 3.-4. pakāpē kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās. 48% iepriekš neārstētu pacientu, kuri saņēma atazanavīru 300 mg vienreiz dienā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā, ar vidējo ārstēšanās ilgumu 96 nedēļas, bija 3.-4. pakāpē kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Citas klīniski nozīmīgas laboratoriskās novirzes (3. vai 4. pakāpe) ≥ 2% slimniekiem, kas saņēma atazanavīru un vienu vai vairākas NRTI terapijas bija: kreatīnkināzes paaugstināšanās (7%), alanīnaminotransferāzes / seruma glutamāta-piruvāta transamināzes (ALT/SGPT) paaugstināšanās (5%), neitrofilo leikocītu samazināšanās (5%), aspartātaminotransferāzes/seruma glutamāta-oksalāta transamināzes (ASAT/SGOT) paaugstināšanās (3%), un lipāzes paaugstināšanās (3%).
Diviem procentiem no slimniekiem, kas tika ārstēti ar atazanavīru, reizē bija 3.-4. pakāpē AlAt/AsAt un 3.-4. pakāpē kopējā bilirubīna paaugstināšanās.
Pediatriskā populācija Klīniskajā pētījumā AI424-020 trīs mēnešus līdz < 18 gadus veco pediatrisko pacientu, kas atazanavīru saņēma iekšķīgi lietojama pulvera vai kapsulu formā, vidējais ārstēšanas ilgums bija 115 nedēļas. Šajā pētījumā novērotās drošuma īpašības kopumā neatšķīrās no tām, kas novērotas pieaugušajiem. Ir ziņojumi gan par asimptomātisku I pakāpes (23%) un II pakāpes (1%) atrioventrikulāro blokādi pediatrijas pacientiem. Visbiežākā minētā laboratoriskā novirze pediatrijas slimniekiem, kas saņēma atazanavīru, bija kopējā bilirubīna paaugstināšanās, (≥ 2,6 virs normas augšējās robežas, 3.-4. pakāpe), kuru konstatēja 45% pacientu.
Klīniskajā pētījumā AI424-397 un AI424-451 trīs mēnešus līdz < 11 gadus vecu pediatrisku pacientu vidējais ārstēšanas ilgums, lietojot atazanavīra iekšķīgi lietojamo pulveri, bija 80 nedēļas. Par nāves gadījumiem nav ziņots. Šajā pētījumā novērotās drošuma īpašības kopumā bija līdzīgas tām, kas novērotas jau notikušajos pētījumos ar pieaugušajiem un bērniem. Atazanavīra iekšķīgi lietojamo pulveri saņēmušiem pediatriskiem pacientiem visbiežāk novērotās laboratoriskās novirzes bija kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās (≥ 2,6 NAR, 3.–4. pakāpes 16 % gadījumu) un amilāzes līmeņa paaugstināšanās (3.–4. pakāpes 33 % gadījumu). Minētās parādības parasti nebija saistītas ar aizkuņģa dziedzeri. Šajos pētījumos biežāk ziņots par ALAT līmeņa paaugstināšanos pediatrijas pacientiem nekā pieaugušiem.
Citas īpašas populācijas Pacienti, kas papildus inficēti ar B un/vai C hepatīta vīrusu No 1151 pacientiem, kas saņēma 400 mg atazanavīra vienreiz dienā, 177 bija inficēti arī ar hronisku hepatītu B vai C, bet no 655 pacientiem, kas saņēma 300 mg atazanavīra vienreiz dienā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā, ar hronisku hepatītu B vai C bija inficēti 97 slimnieki. Papildus inficētiem bija lielāka nosliece uzrādīt sākotnēju aknu transamināžu paaugstinātu līmeni salīdzinot ar slimniekiem bez hroniska vīrusu hepatīta. Nebija atšķirību bilirubīna paaugstināšanās biežuma ziņā starp pacientiem ar vīrusu hepatītu vai bez tā. Pacientiem, kas papildus inficēti ar B un/vai C hepatīta vīrusu, ārstēšanas laikā radušās hepatīta biežuma un transamināžu paaugstināšanās atazanavīra grupā un salīdzināmā grupā bija līdzīga (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
24

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pieredze ar akūtu atazanavīra pārdozēšanu cilvēkiem ir ierobežota. Atsevišķā deva līdz 1200 mg veseliem brīvprātīgajiem neizraisa nevēlamas blakusparādības. Augstas devas, kas rada lielu iedarbību ar zālēm, var izraisīt dzelti sakarā ar netiešo (nekonjugēto) hiperbilirubinēmiju (bez aknu funkciju testu pārmaiņām) vai PR intervāla pagarināšanos (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
Atazanavir Krka akūtas pārdozēšanas ārstēšanā jāiekļauj vispārēji uzturēšanas pasākumi, tostarp vitālo funkciju un elektrokardiogrammas (EKG) monitorings, un slimnieka klīniskā stāvokļa novērošana. Ja ir indikācijas, neabsorbēto atazanavīru var izvadīt no organisma ar kuņģa skalošanas palīdzību vai izraisot vemšanu. Var lietot arī aktivēto ogli, lai veicinātu neuzsūkušās zāļu vielas elimināciju. Nav specifiska antidota, ko lietot Atazanavir Krka pārdozēšanas gadījumā. Atazanavīrs lielā mērā tiek metabolizēts aknās un stipri saistās ar proteīniem, tāpēc maz ticams, ka dialīze varētu dot nozīmīgu labumu šo zāļu eliminācijā.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, proteāzes inhibitori, ATĶ kods J05AE08.

Darbības mehānisms Atazanavīrs ir azapeptīds, HIV-1 proteāzes inhibitors (PI). Šis savienojums specifiski inhibē vīrusam specifiskā vīrusa Gag-Pol proteīnu HIV-1 inficētās šūnās, tādējādi aizkavējot nobriedušu virionu veidošanos un citu šūnu inficēšanu.

In vitro antivirālā aktivitāte: šūnu kultūrās atazanavīram piemīt anti-HIV–1 aktivitāte (tostarp arī pret visiem testētajiem radniecīgajiem celmiem) un anti-HIV–2 aktivitāte.

Rezistence Pieauguši pacienti, kas nav saņēmuši antiretrovirālu terapiju Klīniskajos pētījumos pacientiem, kas nav saņēmuši antiretrovirālu terapiju un ārstēti ar atazanavīru bez papildu preparātiem, I50L substitūcija, dažreiz kombinācijā ar A71V pārmaiņu, ir rezistenci izraisoša substitūcija pret atazanavīru. Rezistence pret atazanavīru bija 3,5 līdz 29 reizes bez pierādījumiem par fenotipam raksturīgu krustenisku rezistenci pret citiem PI. Klīniskajos pētījumos ar antiretrovirālu terapiju nesaņēmušiem pacientiem, kas ārstēti ar atazanavīru kopā ar papildu preparātiem, 150L substitūcija neparādījās nevienam pacientam bez sākotnējām PI substitūcijām. N88S substitūciju reti novēroja pacientiem ar viroloģisku atazanavīra terapijas neveiksmi (lietojot kopā ar ritonavīru vai bez tā). Lai gan šī substitūcija, kombinācijā ar citām proteāzes substitūcijām, var veicināt pazeminātu jutīgumu pret atazanavīru, klīniskos pētījumos N88S ne vienmēr izraisīja fenotipisku rezistenci pret atazanavīru, kā arī neradīja pastāvīgu ietekmi uz klīnisko efektivitāti.

3. tabula. De novo substitūcijas terapiju nesaņēmušiem pacientiem pēc nesekmīgas terapijas ar

atazanavīru + ritonavīru (138. pētījums, pēc 96 nedēļām)

Biežums

de novo PI substitūcija (n=26)a

>20%

nav

10-20%

nav

a
Pacientu ar genotipu pāriem, kas klasificēti kā viroloģiska neveiksme (HIV RNS ≥ 400 kopijas/ml), skaits.

M184I/V substitūcija pēc viroloģiskas neveiksmes radās 5/26 un 7/26 attiecīgi ar

25

atazanavīru/ritonavīru un lopinavīru/ritonavīru ārstētiem pacientiem.

Pieauguši pacienti, kas ir saņēmuši antiretrovirālu terapiju 100 izolāti no pacientiem ar iepriekšēju antiretrovirālu ārstēšanu pētījumos 009, 043 un 045, kas tika novērtēti kā viroloģiska neveiksme pret terapiju, kas saturēja atazanavīru, atazanavīru + ritonavīru vai atazanavīru + sakvinavīru, tika atzīti kā rezistenti pret atazanavīru. Starp 60 izolātiem no slimniekiem, kas tika ārstēti ar atazanavīru vai atazanavīru + ritonavīru, 18 (30%) bija 150L fenotips, kāds aprakstīts iepriekšēji neārstētiem pacientiem.

4. tabula. De novo substitūcijas terapiju saņēmušiem pacientiem pēc nesekmīgas terapijas ar

atazanavīru + ritonavīru (045. pētījums, pēc 48 nedēļām)

Biežums

de novo PI substitūcija (n=35)a,b

>20%

M36, M46, I54, A71, V82

10-20%

L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90

a Pacientu ar genotipu pāriem, kas klasificēti kā viroloģiska neveiksme (HIV RNS ≥ 400 kopijas/ml), skaits.

b 10 pacientiem pirms terapijas sākuma bija fenotipam raksturīga rezistence pret atazanavīru + ritonavīru (eksperimentāli

noteiktās un kontroles grupas vērtības attiecība ((fold change [FC]>5,2)). FC jutība šūnu kultūrās salīdzinājumā ar dabīgiem references paraugiem tika vērtēta ar PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, ASV)

Neviena no de novo substitūcijām (skatīt 4. tabulu) nav specifiska atazanavīram un var atspoguļot konstatētās rezistences pret atazanavīru + ritonavīru atjaunošanos 045. pētījumā iekļautai terapiju saņēmušai populācijai.

Rezistence jau iepriekšēji ar antiretrovirāliem līdzekļiem ārstētiem pacientiem notiek galvenokārt uzkrājoties spēcīgai un vājai rezistencei raksturīgām substitūcijām, kas agrāk aprakstītas citiem proteāzes inhibitoriem.

Klīniskie rezultāti Pieaugušiem pacientiem, kas agrāk nav saņēmuši antiretrovirālu terapiju Pētījums 138 ir starptautisks nejaušināts, atklāts, multicentru prospektīvs pētījums ar pacientiem, kas agrāk nav saņēmuši antiretrovirālu terapiju, kurā tiek salīdzināts atazanavīrs/ritonavīrs (300 mg/ 100 mg vienreiz dienā) ar lopinavīru/ritonavīru (400 mg/ 100 mg divreiz dienā), kombinējot katru ar fiksētu tenofovīra disoproksila fumarāta /emtricitabīna (300 mg /200 mg tabletes divreiz dienā) devu. Ar atazanavīru /ritonavīru ārstēto grupā konstatēja līdzīgu (ne-zemāku) pretvīrusu efektivitāti, salīdzinot ar lopinavīra/ritonavīra ārstēto grupu, vērtējot pēc pacientu attiecības, kam ir HIV RNS, kas ir sastopama < 50 kopijās/ml pētījuma 48. nedēļā (5. tabula). Analizējot datus par 96 nedēļām, konstatēta antivirālās aktivitātes ilgstoša saglabāšanās (5. tabula).

5. tabula.

Efektivitātes rezultāti 138. pētījumāa
Atazanavīrs /ritonavīrsb (300 mg/100

mg vienreiz dienā) n=440

48. nedēļa

96. nedēļa

HIV RNS <50 kopijas/ml, %

Visi pacientid

78

74

Aprēķinātā atšķirība 48. nedēļa: 1,7% [-3,8%, 7,1%]

[95% TI]d

96. nedēļa: 6,1% [0,3%, 12,0%]

Analīze pēc protokolae

86 (n=392f)

91 (n=352)

Aprēķinātā atšķirībae [95% TI]

48. nedēļa: -3% [-7,6%, 1,5%] 96. nedēļa: 2,2% [-2,3%, 6,7%]

HIV RNS <50 kopijas/ml, % no sākotnēji raksturotād

HIV RNS

<100,000 kopijas/ml

82 (n=217)

75 (n=217)

≥100,000 kopijas/ml

74 (n=223)

74 (n=223)

CD4 skaits

78 (n=58)

78 (n=58)

Lopinavīrs/ritonavīrsc (400 mg/100 mg

divreiz dienā) n=443

48. nedēļa

96. nedēļa

76

68

89 (n=372)

89 (n=331)

81 (n=218)
72 (n=225) 63 (n=48)

70 (n=218)
66 (n=225) 58 (n=48)

26

<50 šūnas/mm3

50 to <100 šūnas/mm3

76 (n=45)

71 (n=45)

69 (n=29)

69 (n=29)

100 to <200 šūnas/mm3 ≥ 200 šūnas/mm3

75 (n=106) 80 (n=222)

71 (n=106) 76 (n=222)

78 (n=134) 80 (n=228)

70 (n=134) 69 (n=228)

HIV RNS vidējās izmaiņas no pamatpozīcijas, log10 kopijas/ml

Visi pacienti

-3,09 (n=397)

-3,21 (n=360)

CD4 vidējās izmaiņas no pamatpozīcijas, šūnas/mm3

-3,13 (n=379)

-3,19 (n=340)

Visi pacienti

203 (n=370)

268 (n=336)

219 (n=363)

CD4 vidējās izmaiņas no pamatpozīcijas, šūnas/mm3 pamatpozīcijā

290 (n=317)

HIV RNS

<100,000

179 (n=183)

243 (n=163)

194 (n=183)

267 (n=152)

kopijas/ml

≥100,000 kopijas/ml

227 (n=187)

291 (n=173)

245 (n=180)

310 (n=165)

a Pamatpozīcijā vidējais CD4 šūnu skaits bija 214 šūnas/mm3 (no 2 līdz 810 šūnām/mm3), bet sākotnējā vidējā HIV-1 RNS

koncentrācija plazmā bija 4,94 log10 kopijas/ml (no 2,6 līdz 5,88 log10 kopijām/ml) b Atazanavīrs/RTV ar tenofovīra disoproksila fumarātu/emtricitabīnu (fiksēta deva 300 mg/200 mg tabletes vienreiz dienā).

c Lopinavīrs/RTV ar tenofovīra disoproksila fumarātu/emtricitabīnu (fiksēta deva 300 mg/200 mg tabletes vienreiz dienā). d Ārstēšanas nodoma analīze, kurā trūkstošās vērtības tiek uzskatītas par neveiksmēm. Analīze pēc protokolae e Analīze pēc protokola: izņemot pacientus, kas nepabeidza pētījumu, un pacientus ar nozīmīgām

novirzēm no protokola. f Novērtējamo pacientu skaits.

Dati par ritonavīra izņemšanu no pastiprinātās atazanavīra shēmas (skatīt arī 4.4. apakšpunktu)
Pētījums 136 (INDUMA) Atklātā, randomizētā, salīdzinošā pētījumā pēc 26-30 nedēļu indukcijas fāzes ar 300 mg atazanavīra + 100 mg ritonavīra vienreiz dienā un diviem NRTI, nepastiprinātu atazanavīra 400 mg vienreiz dienā un diviem NRTI, kas lietoti 48 nedēļas uzturošās fāzes laikā (n = 87), bija līdzīga antivirālā efektivitāte, salīdzinot ar atazanavīrs + ritonavīrs un diviem NRTI (n = 85) HIV inficētiem pacientiem ar pilnīgi supresētu HIV replikāciju, kas novērtēta pēc pacientu īpatsvara ar HIV RNS <50 kopijas / ml: 78 % pacientu ar nepastiprinātu atazanavīru un diviem NRTI, salīdzinot ar 75% ar atazanavīrs + ritonavīrs un diviem NRTI.

Vienpadsmit pacientiem (13%) nepastiprinātā atazanavīra grupā un 6 (7%) atazanavīrs + ritonavīra grupā bija viroloģiskais atsitiens. Četriem pacientiem nepastiprinātā atazanavīra grupā un 2 atazanavīra + ritonavīra grupā uzturošās fāzes laikā bija HIV RNS > 500 kopijas / ml. Nevienam no abu grupu pacientiem neradās proteāzes inhibitoru rezistence. M184V substitūcija reversajā transkriptāzē, kas nodrošina rezistenci pret lamivudīnu un emtricitabīnu, tika noteikta 2 pacientiem nepastiprinātā atazanavīra un 1 pacientam atazanavīra + ritonavīra grupā.

Nepastiprinātā atazanavīra grupā terapijas pārtraukšana bija vērojama mazāk (1 salīdzinot ar 4 pacientiem atazanavīra + ritonavīra grupā). Nepastiprinātā atazanavīra grupā, salīdzinot ar atazanavīra + ritonavīra grupu, retāk novērojama hiperbilirubinēmija un dzelte (attiecīgi 18 un 28 pacienti).

Pieaugušiem pacientiem, kas agrāk ir saņēmuši antiretrovirālu terapiju Pētījums 045 ir randomizēts, daudzcentru pētījums, kurā atazanavīru/ritonavīru (300/100 mg vienreiz dienā) un atazanavīru/sakvinavīru (400/1200 mg vienreiz dienā) salīdzina ar lopinavīru + ritonavīru (400/100 mg fiksētas devas kombinācijā divreiz dienā), katru no tiem lietojot kombinācijā ar tenofovīra disoproksilu (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu) un vienu NRTI, pacientiem ar viroloģisku neveiksmi, izmantojot 2 vai vairāk terapijas shēmas, kurās bija iekļauts vismaz viens PI, NRTI un NNRTI. Randomizētiem pacientiem vidējais iepriekšējās iedarbības laiks ar antiretrovirāliem līdzekļiem bija 138 nedēļas priekš PI, 281 nedēļas priekš NRTI un 85 nedēļas priekš NNRTI. Sākotnēji 34% pacientu saņēma PI un 60% saņēma NNRTI. 15 no 120 (13%) pacientiem ar atazanavīru + ritonavīru ārstēto grupā un 17 no 123 (14%) pacientiem ar lopinavīru + ritonavīru

27

ārstēto grupā bija četras vai vairāk PI substitūcijas L10, M46, I54, V84 un L90 pozīcijā. Trīsdesmit diviem procentiem pacientu pētījumā bija vīrusa celms ar mazāk nekā divām NRTI substitūcijām.

Galvenais vērtēšanas beigu kritērijs bija vidējā starpība HIV RNS līmeņa pārmaiņām no sākotnējā uz 48 nedēļu (6. tabula).

6. tabula.
Parametrs

Efektivitātes rezultāti 48.a un 96. nedēļā (045. pētījums)

ATV/RTVb (300 mg/ 100 mg vienu reizi
dienā) (n=120)

LPV/RTVc (400 mg/ 100 mg divas reizes
dienā) (n=123)

Vidējā laika atšķirība
ATV/RTV-LPV/RTV [97.5% CId]

48. nedēļa 96. nedēļa 48. nedēļa 96. nedēļa 48. nedēļa 96. nedēļa

HIV RNS vidējās izmaiņas no pamatpozīcijas, log10 kopijas/ml

Visi pacienti

-1,93 (n=90e)

-2,29 (n=64)

-1,87 (n=99)

-2,08 (n=65)

HIV RNS <50 kopijas /ml, %f (respondenti/vērtējamie pacienti)

0,13

0,14

[-0,12, 0,39] [-0,13, 0,41]

Visi pacienti

36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118)

NP

NP

HIV RNS <50 kopijas/ml pēc izvēlētām sākotnējām PI substitūcijām,f, g % (respondenti/vērtējamie

pacienti)

0-2

44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54)

NP

NP

3

18 (2/11)

9 (1/11)

38 (6/16)

33 (5/15)

NP

NP

≥4

27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49)

NP

NP

CD4 vidējās izmaiņas no pamatpozīcijas, šūnas/mm3

Visi pacienti

110 (n=83) 122 (n=60) 121 (n=94) 154 (n=60)

NP

NP

a Pamatpozīcijā vidējais CD4 šūnu skaits bija 337 šūnas/mm3 (no 14 līdz 1 543 šūnām/mm3) bet vidējā HIV-1 RNS

koncentrācija plazmā bija 4,4 log10 kopijas/ml (no 2,6 līdz 5,88 log10 kopijām/ml). b ATV/RTV ar tenofovīra disoproksila fumarātu/emtricitabīnu (fiksētas devas 300 mg/200 mg tabletes vienu reizi dienā). c LPV/RTV ar tenofovīra disoproksila fumarātu/emtricitabīnu (fiksētas devas 300 mg/200 mg tabletes vienu reizi dienā). d Ticamības intervāls. e Vērtējamo pacientu skaits. f Ārstēto pacientu datu analīze, trūkstošās vērtības uzskatītas par neveiksmēm. Uz LPV/RTV reaģējošie pacienti, kuru

terapija tika pabeigta līdz 96. nedēļai, no analīzes 96. nedēļā tika izslēgti. Pacientu daļa, kam HIV RNS koncentrācija bija

< 400 kopijas/ml, bija 53 % un 43 %, lietojot ATV/RTV, un 54 % un 46 %, lietojot LPV/RTV, pēc attiecīgi 48 un

96 nedēļām. G Izvēlētās substitūcijas ietver visas izmaiņas L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84,

un L90 pozīcijās (0-2, 3, 4 vai vairāk) sākotnējā stāvoklī.

NP = nav piemērojams.

48 ārstēšanas nedēļu laikā HIV RNS koncentrācijas vidējās pārmaiņas no pētījuma sākuma atazanavīra + ritonavīra un lopinavīra + ritonavīra grupā bija līdzīgas. Atbilstīgi rezultāti par šo novērojumu tika iegūti ar padziļinātu analīzes metodi (vidējā laika diference 0,11, 97,5% ticamības intervāls [-0,15, 0,36]). Rezultāts proporcijai ar HIV RNS < 400 kopijas/ml līmeni (< 50 kopijas/ml) starp atazanavīrs + ritonavīrs pacientu grupu un lopinavīrs + ritonavīrs grupu (veicot analīzi pēc ārstētajiem pacientiem un izslēdzot iztrūkstošās vērtības), atbilstīgi bija sekojošs: atazanavīrs + ritonavīrs = 55% (40%), bet lopinavīrs + ritonavīrs 56% (46%).

96 nedēļas ilgas ārstēšanas laikā HIV RNS vidējās pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, atazanavīra + ritonavīra un lopinavīra + ritonavīra, grupā nebija mazvērtīgākas, balstot analīzi uz novērotiem gadījumiem. Atbilstīgi rezultāti tika iegūti pēdējos novērojumos ar progresīvo analīzes metodi. Analizējot pēc ārstēšanai paredzēto skaita un izslēdzot trūkstošās vērtības, pacientu proporcija ar HIV RNS <400 kopijas/ml (<50 kopijas/ml) priekš atazanavīrs + ritonavīrs bija 84% (72%) un priekš lopinavīrs + ritonavīrs tā bija 82% (72%). Ir svarīgi atzīmēt, ka uz 96 nedēļu, kad veica vērtēšanu, 48% visu pacientu vēl palika pētījumā.

Tika parādīts, ka atazanavīrs + sakvinavīrs efektivitāte ir zemāka nekā lopinavīrs + ritonavīrs.

28

Pediatriskā populācija Atazanavīra farmakokinētikas, drošuma, panesamības un efektivitātes novērtējums balstās uz datiem, kas iegūti atklātā, daudzcentru klīniskajā pētījumā AI424-020 ar pacientiem vecumā no 3 mēnešiem līdz 21 gadam. Kopumā šajā pētījumā 182 pediatrijas slimnieki (81, kas agrāk nebija saņēmuši antiretrovirālu terapiju, un 101, kas agrāk bija saņēmuši antiretrovirālu terapiju) lietoja atazanavīru (kapsulas vai pulveri iekšķīgai lietošanai) vienreiz dienā ar vai bez ritonavīra, kombinācijā ar diviem NRTI.

Šajā pētījumā iegūtie klīniskie dati nav piemēroti, lai atbalstītu atazanavīra lietošanu (ar vai bez ritonavīra) bērniem, kas jaunāki par 6 gadiem.

7. tabulā ir apkopoti efektivitātes dati par 41 pediatrijas pacientu vecumā no 6 līdz 18 gadiem, kas lietoja atazanavīra kapsulas ar ritonavīru. Iepriekšēju ārstēšanu nesaņēmušiem pacientiem sākotnējais vidējais CD4 šūnu skaits bija 344 šūnas/mm3 (no 2 līdz 800 šūnām/mm3) un sākotnējā vidējā HIV-1 RNS koncentrācija plazmā bija 4,67 log10 kopijas/ml (no 3,70 līdz 5,00 log10 kopijām/ml). Iepriekšēju ārstēšanu saņēmušiem pacientiem sākotnējais vidējais CD4 šūnu skaits bija 522 šūnas/mm3 (no 100 līdz 1157 šūnām/mm3) un sākotnējā vidējā HIV-1 RNS koncentrācija plazmā bija 4,09 log10 kopijas/ml (no 3,28 līdz 5,00 log10 kopijām/ml).

7. tabula: Efektivitātes rezultāti (pediatrijas pacientiem vecumā no 6 līdz 18 gadiem) 48.

nedēļā (Pētījums AI424-020)

Parametrs

Iepriekšēju ārstēšanu

Iepriekšēju ārstēšanu saņēmušie.

nesaņēmušie. Atazanavīra

Atazanavīra kapsulas/ritonavīrs

kapsulas/ritonavīrs

(300 mg/100 mg vienreiz dienā)

(300 mg/100 mg vienreiz dienā)

n=25

n=16

HIV RNS <50 kopijas/ml, % a

Visi pacienti HIV RNS <400 kopijas/ml, % a

81 (13/16)

24 (6/25)

Visi pacienti

88 (14/16)

32 (8/25)

CD4 vidējās izmaiņas no pamatpozīcijas, šūnas/mm3

Visi pacienti

293 (n=14b)

229 (n=14b)

HIV RNS <50 kopijas/ml pēc izvēlētām sākotnējām PI substitūcijām,c % (respondenti/vērtējamie

pacientid)

0-2

NP

27 (4/15)

3

NP

-

≥4

NP

0 (0/3)

a Ārstēto pacientu datu analīze, trūkstošās vērtības uzskatītas par neveiksmēm. b Novērtējamo pacientu skaits. c Nozīmīgākie PI ir L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST,

I84V, N88DS, L90M; maznozīmīgākie PI: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D,

L89V.

d Ieskaitot pacientus ar sākotnēju rezistenci.

NP = nav piemērojams.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Atazanavīra farmakokinētiku pētīja pieaugušiem veseliem brīvprātīgiem un HIV-inficētiem pacientiem; tika novērotas būtiskas atšķirības starp abām grupām. Atazanavīra farmakokinētika ir nelineāra.

Uzsūkšanās: ar HIV inficētiem pacientiem (n= 33, kombinētos pētījumos) multiplas devas, lietojot 300 mg atazanavīra vienreiz dienā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā ar pārtiku, radīja atazanavīra Cmax vērtības 4466 (42%) ng/ml ar aptuveni 2,5 stundu laiku līdz Cmax sasniegšanai ģeometrisko vidējo (CV%). Ģeometriskās vidējās vērtības atazanavīra Cmin un AUC bija 654 (76%) ng/ml un 44185 (51%) ngh/ml, attiecīgi.

29

HIV inficētiem pacientiem (n = 13) multiplas devas, lietojot 400 mg atazanavīra (bez ritonavīra) vienreiz dienā ar ēdienu, radīja atazanavīra ģeometrisko vidējo (CV%) Cmax vērtību 2298 (71) ng/ml ar aptuveni 2 stundu laiku līdz Cmax sasniegšanai. Ģeometriskās vidējās (CV%) atazanavīra Cmin un AUC vērtības bija attiecīgi 120 (109) ng/ml un 14874 (91) ngh/ml.
Ēdiena ietekme: atazanavīra un ritonavīra vienlaicīga lietošana ar pārtiku, optimizē atazanavīra biopieejamību. Vienas 300 mg atazanavīra devas un 100 mg ritonavīra devas lietošana kopā ar vieglu maltīti par 33 % paaugstināja AUC un par 40 % paaugstināja gan Cmax, gan atazanavīra 24 stundu koncentrāciju atkarībā no badošanās stāvokļa. Lietošana kopā ar lielu tauku daudzumu saturošu maltīti neietekmēja atazanavīra AUC atkarībā no badošanās apstākļiem un Cmax saglabājās 11% robežās no vērtībām tukšā dūšā. 24 stundu koncentrācija pēc maltītes, kas satur lielu tauku daudzumu, pieauga par aptuveni 33 % aizkavētas absorbcijas dēļ; mediāna Tmax pieauga no 2,0 līdz 5,0 stundām. Atazanavīra un ritonavīra vienlaicīga lietošana kopā ar vieglu maltīti vai ar daudz taukus saturošu ēdienu samazināja AUC un Cmax variabilitātes koeficientu aptuveni par 25 %, salīdzinot ar stāvokli tukšā dūšā. Lai paaugstinātu biopieejamību un samazinātu variabilitāti, atazanavīru jālieto kopā ar ēdienu.
Izkliede: koncentrācijas robežās no 100 līdz 10 000 ng/ml atazanavīrs bija apmēram 86% apmērā saistīts ar cilvēka seruma proteīniem. Atazanavīrs piesaistās alfa-1-skābes glikoproteīnam (AAG) un albumīnam līdzīgā apmērā (89% ar AAG un 86% ar albumīnu, pie koncentrācijas 1000 ng/ml). Multiplu devu pētījumā HIV- inficētiem pacientiem, ordinējot 400 mg atazanavīra vienreiz dienā ar vieglu maltīti 12 nedēļas, atazanavīru konstatēja cerebrospinālā likvorā un sēklas šķidrumā.
Biotransformācija: pētījumi ar cilvēkiem un in vitro pētījumi ar cilvēka aknu mikrosomām parādīja, ka atazanavīrs galvenokārt metabolizējas ar CYP3A4 izoenzīmu līdz oksidētiem metabolītiem. Metabolīti pēc tam tiek ekskretēti ar žulti gan brīvā veidā, gan kā glikuronidēti metabolīti. Papildus eksistē mazāk nozīmīgs metabolisma ceļš, kur notiek N-dealkilēšana un hidrolīze. Ir dots raksturojums diviem mazāk nozīmīgiem atazanavīra metabolītiem plazmā. Nevienam no metabolītiem nebija pretvīrusu aktivitātes in vitro.
Eliminācija: pēc vienas 400-mg 14C-atazanavīra devas 79% radioaktivitātes konstatēja izkārnījumos un 13% urīnā. Preparāts tiek izvadīts no organisma kā aktīva sastāvdaļa neizmainītā veidā ar fēcēm apmēram 20% un ar urīnu 7% no devas. Pēc 2 nedēļu terapijas ar 800 mg vienreiz dienā vidēji 7% no devas tiek izvadīti neizmainītā veidā ar urīnu. HIV-inficētiem pieaugušiem (n= 33, kombinētos pētījumos) atazanavīra dozēšanas intervāla ietvaros vidējais eliminācijas pusperiods pēc 300 mg dienas devas kopā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā ar vieglu maltīti bija aptuveni 12 stundas līdzsvara koncentrācijā.
Īpašas populācijas
Nieru darbības traucējumi: veseliem cilvēkiem neizmainītā veidā atazanavīra renālā eliminācija bija apmēram 7% no devas. Nav pieejami farmakokinētikas dati par atazanavīra lietošanu kopā ar ritonavīru slimniekiem ar nieru mazspēju. Atazanavīra lietošana (bez ritonavīra) ir pētīta pieaugušiem slimniekiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (n=20), ieskaitot pacientus, kuriem veic hemodialīzi, multiplu devu pētījumā, lietojot 400 mg atazanavīra vienreiz dienā. Lai gan šim pētījumam bija daži ierobežojumi (t.i., nesaistītās zāļu vielas koncentrācija netika pētīta), rezultāti parādīja, ka pacientiem, kuriem veica hemodialīzi, atazanavīra farmakokinētiskie parametri samazinājās par 30-50% salīdzinājumā ar slimniekiem ar normālu nieru darbību. Šī samazinājuma mehānisms nav zināms. (Skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi: atazanavīrs tiek metabolizēts un galvenokārt izdalās caur aknām. Atazanavīra lietošana (bez ritonavīra) ir pētīta pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem (14 pacienti B klase pēc Child-Pugh un 2 pacienti C klase pēc ChildPugh) pēc vienreizējas 400 mg devas. Vidējais AUC(0-∞) pacientiem ar aknu darbības traucējumiem bija par 42% lielāks nekā veseliem indivīdiem. Vidējais atazanavīra pusperiods pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem bija 12,1 stundas, salīdzinot ar 6,4 stundām veseliem indivīdiem. Aknu funkcijas traucējumu iespaids uz atazanavīra farmakokinētiku pēc 300 mg devas ar ritonavīru nav pētīts. Sagaidāms, ka atazanavīra koncentrācija ar vai bez ritonavīra ir paaugstināta slimniekiem ar
30

mēreniem un smagiem aknu funkcijas traucējumiem (skatīt 4.2., 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Vecums/dzimums: atazanavīra farmakokinētiku pētīja 59 veseliem vīriešiem un sievietēm (29 jauni, 30 vecie cilvēki). Nebija klīniski nozīmīgas atšķirības atkarībā no vecuma un dzimuma.

Rases: Pamatojoties uz populāciju farmakokinētisko analīzi klīniskā pētījumā II fāzē, tika konstatēts, ka rase neietekmēja atazanavīra farmakokinētiku.

Grūtniecība: Farmakokinētiskie dati ar HIV inficētām grūtniecēm, kuras saņēma atazanavīra kapsulas ar ritonavīru, apkopoti 8. tabulā.

8. tabula. Atazanavīra ar ritonavīru līdzsvara koncentrācijas farmakokinētika HIV inficētām grūtniecēm pēc ēšanas

Farmakokinētiskie parametri

300 mg atazanavīra ar 100 mg ritonavīra

Otrais trimestris (n=9)

Trešais trimestris (n=20)

Pēcdzemdību periodsa

(n=36)

Cmax ng/ml Ģeometriskais vidējais
(CV%)

3729,09 (39)

3291,46 (48)

5649,10 (31)

AUC ng•h/ml Ģeometriskais vidējais
(CV%)

34399,1 (37)

34251,5 (43)

60532,7 (33)

Cmin ng/mlb Ģeometriskais vidējais
(CV%)

663,78 (36)

668,48 (50)

1420,64 (47)

a Atazanavīra maksimālā koncentrācija un AUC bija par aptuveni 26-40% augstāki pēcdzemdību periodā (4. – 12. nedēļā)

nekā iepriekš novērotie rādītāji HIV inficētiem pacientiem, kuriem nebija grūtniecības. Atazanavīra koncentrācija plazmā

bija aptuveni divkārt augstāka pēcdzemdību periodā, salīdzinot ar iepriekš novēroto HIV inficētiem pacientiem, kuriem

nebija grūtniecības. b Cmin ir koncentrācija 24 stundas pēc devas saņemšanas.

Pediatriskā populācija Mazāku bērnu organismam ir nosliece uz lielāku klīrensa ātrumu (pēc normalizācijas atbilstoši ķermeņa masai), tādēļ tiek novērota lielāka maksimālā un minimālā līmeņa attiecība. Tomēr, lietojot ieteiktās devas, sagaidāms, ka atazanavīra ģeometriski vidējā iedarbības intensitāte (Cmin, Cmax un AUC) pediatriskiem pacientiem būs līdzīga pieaugušajiem novērotajai.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotas atazanavīra devas toksicitātes pētījumos, ko veica ar pelēm, žurkām un suņiem, tika novērota ietekme uz aknām, novērota minimāla vai mērena seruma bilirubīna un aknu enzīmu paaugstināšanās, hepatocelulāra vakuolizācija un hipertrofija, un, tikai peļu mātītēm tika novērota aknu atsevišķo šūnu nekroze. Sistēmiskā iedarbība ar atazanavīru pelēm (tēviņiem), žurkām un suņiem, kas bija saistīta ar pārmaiņām aknās, bija vismaz ekvivalenta tai, ko panāk cilvēkam ar 400 mg vienreiz dienā. Peļu mātītēm atazanavīra iedarbība pie devām, kas izraisīja aknu atsevišķo šūnu nekrozi, 12 reizes pārsniedz cilvēkiem nozīmējamo devu - 400 mg vienreiz dienā. Holesterīna un glikozes līmenis serumā bija minimāli līdz mēreni palielināts žurkām, bet nebija palielināts pelēm un suņiem.

In vitro pētījumos klonētu cilvēka sirds kālija kanālu (hERG), inhibēja par 15% atazanavīra koncentrācijā (30 µM), kas 30 reizes pārsniedz medikamenta brīvās frakcijas Cmax cilvēkam. Trušu Purkinjē šķiedru pētījumā, līdzīgas atazanavīra koncentrācijas palielināja iedarbības potenciāla ilgumu (APD90) līdz 13%. Elektrokardiogrāfiskas pārmaiņas (sinusa bradikardija, PR intervāla pagarināšanās, QT intervāla pagarināšanās un QRS kompleksa pagarināšanās) tika novērotas tikai sākotnējā 2 nedēļu perorālā toksicitātes pētījumā ar suņiem. Sekojoši 9 mēnešu perorālā toksicitātes pētījumi ar suņiem neuzrādīja ar zālēm saistītas elektrokardiogrāfiskas pārmaiņas. Šīs neklīniskās atrades klīniskā nozīme

31

nav zināma. Nevar izslēgt, ka šim medikamentam varētu būt kādi kardiāli efekti cilvēkam. Pārdozēšanas gadījumā jāņem vērā PR pagarināšanās iespēja (skatīt 4.9. apakšpunktu).
Fertilitātes un agrīnas embrionālas attīstības pētījumā ar žurkām atazanavīrs mainīja oestrus ciklu bez ietekmes uz dzīvnieku pārošanos un fertilitāti. Žurku un trušu mātītēm toksiskās devās nenovēroja teratogēnus efektus. Grūsniem trušiem makroskopiski kuņģa un zarnu bojājumus varēja novērot bojā gājušām vai mirstošām mātītēm devās, kas 2 vai 4 reizes pārsniedza devas embrionālās attīstības definētā pētījumā. Pre- un postnatālās attīstības vērtējums žurkām atklāja, ka atazanavīrs mātītēm toksiskās devās uz laiku palēnināja svara pieaugumu pēcnācējiem. Sistēmiskā atazanavīra toksicitāte, mātītēm bija vismaz ekvivalenta vai nedaudz pārsniedz cilvēkiem nozīmējamo devu - 400 mg vienreiz dienā.
Atazanavīrs bija negatīvs Ames mutāciju reverstestā, bet ierosināja hromosomu aberācijas in vitro gan metaboliskas aktivācijas apstākļos, gan bez tās. In vitro pētījumos ar žurkām atazanavīrs neierosināja mikrokodolus kaulu smadzenēs, DNS bojājumus duodenum („komētas” tests) vai neparedzētas DNS izlabošanu aknās un plazmā audu koncentrācijā, kas pārsniedz klastogēnisku koncentrāciju in vitro.
Atazanavīra ilgstošos karcinogeniskuma pētījumos pelēm un žurkām bija biežāk sastopamas labdabīgas aknu adenomas tikai peļu mātītēm. Labdabīgo aknu adenomu pieaugums peļu mātītēm, jādomā, bija sekundārs citotoksiskām aknu pārmaiņām dēļ atsevišķo šūnu nekrozes un netiek uzskatīts par nozīmīgu pēc cilvēkam lietot paredzētu devu iedarbības. Nebija tumoriem raksturīgas atrades peļu un žurku tēviņiem.
Atazanavīrs paaugstināja liellopu radzenes apduļķojumu in vitro okulārā kairinājuma pētījumā, kas norāda, ka preparāts var būt kairinošs, tieši saskaroties ar aci.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas sastāvs laktozes monohidrāts krospovidons (A tipa) magnija stearāts
Atazanavir Krka 150 mg cietās kapsulas apvalks Korpuss: titāna dioksīds (E171) želatīns
Vāciņš: titāna dioksīds (E171) dzeltenais dzelzs oksīds (E172) sarkanais dzelzs oksīds (E172) želatīns tinte:
šellaka melnais dzelzs oksīds (E172) kālija hidroksīds
Atazanavir Krka 200 mg cietās kapsulas apvalks Korpuss: titāna dioksīds (E171) dzeltenais dzelzs oksīds (E172) sarkanais dzelzs oksīds (E172) želatīns
32

Vāciņš: titāna dioksīds (E171) dzeltenais dzelzs oksīds (E172) sarkanais dzelzs oksīds (E172) želatīns tinte:
šellaka melnais dzelzs oksīds (E172) kālija hidroksīds
Atazanavir Krka 300 mg cietās kapsulas apvalks Korpuss: titāna dioksīds (E171) želatīns
Vāciņš: titāna dioksīds (E171) dzeltenais dzelzs oksīds (E172) sarkanais dzelzs oksīds (E172) melnais dzelzs oksīds (E172) želatīns tinte:
šellaka melnais dzelzs oksīds (E172) kālija hidroksīds
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
Uzglabāšanas laiks pēc pirmās atvēršanas ir 2 mēneši, uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt cieši noslēgtā konteinerā, lai pasargātu no mitruma.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Atazanavir Krka 150 mg un 200 mg cietās kapsulas ABPE tablešu konteiners ar bērniem neatveramu, aizzīmogotu PP aizdari ar desikantu: 60 cietās kapsulas, kastītē.
Atazanavir Krka 300 mg cietās kapsulas ABPE tablešu konteiners ar bērniem neatveramu, aizzīmogotu PP aizdari ar desikantu: 30 cietās kapsulas un 90 (3 x 30) cietās kapsulas, kastītē.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
33

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) 150 mg cietās kapsulas 60 cietās kapsulas: EU/1/19/1353/001 200 mg cietās kapsulas 60 cietās kapsulas: EU/1/19/1353/002 300 mg cietās kapsulas 30 cietās kapsulas: EU/1/19/1353/003 90 (3 x 30) cietās kapsulas: EU/1/19/1353/004 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
34

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
35

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Slovēnija TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5 27472 Cuxhaven Vācija Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi jāiesniedz atbilstoši Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstam (EURD sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un publicēts Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2 modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
36

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
37

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
38

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Atazanavir Krka 150 mg cietās kapsulas atazanavir
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 150 mg atazanavīra (sulfāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī laktozes monohidrātu. Sīkāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 60 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Kapsulas jānorij veselas.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: Uzglabāšanas laiks pēc pirmās atvēršanas ir 2 mēneši, uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Atvēršanas datums:____________
39

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt cieši noslēgtā konteinerā, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/19/1353/001
13. SĒRIJAS NUMURS Lot:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Atazanavir Krka 150 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN: INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA KONTEINERA UZLĪME
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
40

Atazanavir Krka 150 mg cietās kapsulas atazanavir
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 150 mg atazanavīra (sulfāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī laktozes monohidrātu. Sīkāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 60 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Kapsulas jānorij veselas.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: Uzglabāšanas laiks pēc pirmās atvēršanas ir 2 mēneši, uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Atvēršanas datums:____________
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt cieši noslēgtā konteinerā, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA
41

PIEMĒROJAMS 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/19/1353/001 13. SĒRIJAS NUMURS Lot: 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
42

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Atazanavir Krka 200 mg cietās kapsulas atazanavir
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 200 mg atazanavīra (sulfāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī laktozes monohidrātu. Sīkāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 60 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Kapsulas jānorij veselas.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: Uzglabāšanas laiks pēc pirmās atvēršanas ir 2 mēneši, uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Atvēršanas datums:____________
43

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt cieši noslēgtā konteinerā, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/19/1353/002
13. SĒRIJAS NUMURS Lot:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Atazanavir Krka 200 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN: INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA KONTEINERA UZLĪME
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
44

Atazanavir Krka 200 mg cietās kapsulas Atazanavir
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 200 mg atazanavīra (sulfāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī laktozes monohidrātu. Sīkāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 60 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Kapsulas jānorij veselas.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: Uzglabāšanas laiks pēc pirmās atvēršanas ir 2 mēneši, uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Atvēršanas datums:____________
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt cieši noslēgtā konteinerā, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA
45

PIEMĒROJAMS 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/19/1353/002 13. SĒRIJAS NUMURS Lot: 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
46

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Atazanavir Krka 300 mg cietās kapsulas atazanavir
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 300 mg atazanavīra (sulfāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī laktozes monohidrātu. Sīkāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 30 cietās kapsulas 90 (3 x 30) cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Kapsulas jānorij veselas.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: Uzglabāšanas laiks pēc pirmās atvēršanas ir 2 mēneši, uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Atvēršanas datums:____________
47

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt cieši noslēgtā konteinerā, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/19/1353/003 30 cietās kapsulas EU/1/19/1353/004 90 (3 x 30) cietās kapsulas
13. SĒRIJAS NUMURS Lot:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Atazanavir Krka 300 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN: INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA KONTEINERA UZLĪME
48

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Atazanavir Krka 300 mg cietās kapsulas atazanavir
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 300 mg atazanavīra (sulfāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī laktozes monohidrātu. Sīkāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 30 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Kapsulas jānorij veselas.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: Uzglabāšanas laiks pēc pirmās atvēršanas ir 2 mēneši, uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Atvēršanas datums:____________
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt cieši noslēgtā konteinerā, lai pasargātu no mitruma.
49

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/19/1353/003 30 cietās kapsulas EU/1/19/1353/004 90 (3 x 30) cietās kapsulas 13. SĒRIJAS NUMURS Lot: 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
50

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
51

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Atazanavir Krka 150 mg cietās kapsulas Atazanavir Krka 200 mg cietās kapsulas Atazanavir Krka 300 mg cietās kapsulas
Atazanavir
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. ­ Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. ­ Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. ­ Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. ­ Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt 1. Kas ir Atazanavir Krka un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Atazanavir Krka lietošanas 3. Kā lietot Atazanavir Krka 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Atazanavir Krka 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Atazanavir Krka un kādam nolūkam to lieto
Atazanavir Krka ir pretvīrusu (jeb antiretrovirāls) līdzeklis. Tas ir viens no proteāžu inhibitoriem. Šīs zāles kontrolē cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekciju, aizturot proteīnu, kas nepieciešams, lai HIV varētu vairoties. Tas samazina HIV daudzumu organismā un šādā veidā stiprina Jūsu imūnsistēmu. Tādējādi Atazanavir Krka mazina ar HIV saistīto slimību attīstības risku.
Atazanavir Krka kapsulas var lietot pieaugušie un bērni no 6 gadu vecuma. Ārsts Jums ir parakstījis Atazanavir Krka, jo Jūs esat inficēts ar HIV, kurš izraisa iegūto imūndeficīta sindromu (AIDS). Atazanavir Krka tiek parakstīts lietošanai kombinācijā ar citiem anti-HIV līdzekļiem. Ārsts pārrunās ar Jums, kura kombinācija ar Atazanavir Krka ir labākā Jums.
2. Kas Jums jāzina pirms Atazanavir Krka lietošanas
Nelietojiet Atazanavir Krka šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret atazanavīru vai kādu citu (6. sadaļā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. - ja Jums ir vidēji smaga vai smaga aknu slimība. Pirms nolemt par to, vai Jūs drīkstat lietot
Atazanavir Krka, ārsts noskaidros, cik smaga Jums ir aknu slimība. - ja Jūs lietojat kādu no šīm zālēm: sk. arī Citas zāles un Atazanavir Krka
- rifampicīnu (antibiotika tuberkulozes ārstēšanai); - astemizolu vai terfenadīnu (parasti tiek lietoti alerģijas simptomu ārstēšanai, tie mēdz būt
pieejami bez receptes); cisaprīdu (to lieto kuņģa refluksa, saukta arī par grēmām, ārstēšanai); pimozīdu (tiek lietots šizofrēnijas ārstēšanai); kvinidīnu vai bepridilu (tos lieto sirds ritma koriģēšanai); ergotamīnu, dihidroergotamīnu, ergonovīnu, metilergonovīnu (lieto galvassāpju ārstēšanai); un alfuzosīns (lieto palielinātas prostatas dziedzera ārstēšanai); - kvetiapīnu (lieto šizofrēnijas, bipolāru traucējumu un depresijas ārstēšanai); lurazidonu (lieto šizofrēnijas ārstēšanai); - asinszāli (Hypericum perforatum vai angļu valodā - St. John`s wort) saturošas augu izcelsmes zāles; - triazolāmu un orāli (iekšķīgi) lietojamu midazolāmu (lieto, lai palīdzētu Jums iemigt
52

un/vai trauksmes mazināšanai); - simvastatīnu un lovastatīnu (lieto, lai pazeminātu holesterīna līmeni asinīs); - grazoprevīru saturošas zāles, tostarp elbasvīra/grazoprevīra fiksētas devas kombināciju un
glekaprevīra/pibrentasvīra fiksētas devas kombināciju (lieto, lai ārstētu hronisku C hepatīta infekciju).
Nelietojiet sildenafilu kopā ar Atazanavir Krka, ja sildenafils jālieto plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanai. Sildenafilu izmanto arī erektīlās disfunkcijas ārstēšanai. Pastāstiet savam ārstam, ja lietojat sildenafilu erektīlās disfunkcijas ārstēšanai.
Sakiet ārstam, ja kādu no tiem Jūs lietojat.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Atazanavir Krka neizārstē HIV infekciju. Jums var turpināt rasties infekcijas vai slimības, kas saistītas ar HIV infekciju. Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar savu ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas.
Daļai cilvēku jābūt īpaši piesardzīgiem Atazanavir Krka lietošanas laikā. Pirms Atazanavir Krka lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu: - ja Jums ir hepatīts B vai C; - ja Jums attīstās žultsakmeņu pazīmes vai simptomi (sāpes vēdera labajā pusē); - ja Jums ir A vai B tipa hemofīlija; - ja Jums nepieciešama hemodialīze.
Atazanavir Krka var ietekmēt to, cik labi strādā Jūsu nieres.
Ir ziņots par nierakmeņu veidošanos pacientiem, kas lieto atazanavīru. Ja Jums parādās pazīmes un simptomi, kas liecina par nierakmeņu veidošanos (sāpes sānā, asins urīnā, sāpes urinējot), lūdzu, nekavējoties informējiet savu ārstu!
Dažiem pacientiem ar tālu progresējušu HIV infekciju (AIDS) un iepriekš zināmu saslimšanu ar kādu oportūnisko infekciju, drīz pēc tam, kad uzsākta medikamentu, kas darbojas pret HIV infekciju, lietošana, var parādīties agrāko oportūnisko infekciju izraisītas iekaisuma pazīmes un simptomi. Pastāv uzskats, ka šos simptomus izraisa organisma imūnās atbildes reakcijas uzlabošanās, kas tādā veidā dod iespēju organismam cīnīties ar infekcijām, kas iepriekš nebija pamanāmas. Ja Jūs ievērojat jebkādas infekcijas pazīmes, lūdzu, nekavējoties informējiet savu ārstu! Pēc Jūsu HIV infekcijas ārstēšanai paredzētās terapijas uzsākšanas, papildus oportūnistiskajām infekcijām, var parādīties arī autoimūni traucējumi (stāvoklis, kad imūnā sistēma uzbrūk organisma veselajiem audiem). Autoimūni traucējumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja Jūs novērojat jebkādas infekcijas pazīmes vai citus simptomus, tādus kā muskuļu vājumu, vājumu, kas rodas plaukstās un pēdās, bet virzās tālāk, pārņemot ķermeni, sirdsklauves, trīci vai hiperaktivitāti, lūdzu informējiet savu ārstu nekavējoties, lai pielāgotu nepieciešamo ārstēšanu.
Dažiem pacientiem, kuri lieto kombinētās pretretrovīrusu terapijas līdzekļus, var attīstīties kaulu slimība, ko sauc par osteonekrozi (kaulaudu atmiršana, ko izraisa asins apgādes zudums kaulā). Kombinētās pretretrovīrusu terapijas ilgums, kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smags imūnsistēmas nomākums, palielināts ķermeņa masas indekss var būt daži no daudzajiem šīs slimības riska faktoriem. Osteonekrozes pazīmes ir locītavu stīvums, smeldze un sāpes (īpaši gūžās, ceļos un plecos) un apgrūtinātas kustības. Ja novērojat kādus no šiem simptomiem, lūdzu informējiet savu ārstu.
Pacientiem, kas lieto atazanavīru, ir novērota hiperbilirubinēmija (paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs). Tās pazīmes ir viegla ādas un acu dzelte. Ja novērojat kādus no šiem simptomiem, lūdzu informējiet savu ārstu.
53

Ir ziņots par smagiem izsitumiem uz ādas, tostarp par Stīvensa-Džonsona sindromu, pacientiem, kuri lietojuši atazanavīru. Ja Jums rodas izsitumi, nekavējoties informējiet savu ārstu.
Ja Jūs ievērojat izmaiņas sirdspukstos (sirds ritma izmaiņas), lūdzu informējiet savu ārstu. Bērniem, kuri saņem Atazanavir Krka, iespējams jāuzrauga sirdsdarbība. To nolems Jūsu bērna ārsts.
Bērni Nedodiet šīs zāles triju mēnešu vecumu un 5 kg ķermeņa masu nesasniegušiem bērniem. Nopietnu komplikāciju riska dēļ Atazanavir Krka lietošana triju mēnešu vecumu un 5 kg ķermeņa masu nesasniegušiem bērniem nav pētīta.
Citas zāles un Atazanavir Krka Atazanavir Krka nedrīkst lietot kopā ar noteiktām zālēm. Šīs zāles ir uzskaitītas 2. sadaļas "Nelietojiet Atazanavir Krka šādos gadījumos" sākumā.
Ir daži citi medikamenti, ko nedrīkst lietot kopā ar Atazanavir Krka. Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Sevišķi svarīgi būtu pieminēt: - citas zāles HIV ārstēšanai (piemēram, indinavīru, nevirapīnu un efavirenzu); - boceprevīru un sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru (tiek lietots C hepatīta ārstēšanai); - sildenafilu, vardenafilu vai tadalafilu (to lieto vīriešiem impotences (erektīlās disfunkcijas)
ārstēšanai); - ja Jūs lietojat orālos kontraceptīvos līdzekļus (tabletes, lai izsargātos no grūtniecības) ar
Atazanavir Krka, pārliecinieties, ka lietojat šos līdzekļus tieši tā, kā teicis ārsts, un neizlaižat nevienu devu; - jebkuras zāles, kuras lieto kuņģa skābās sulas izraisīto slimību ārstēšanai (piem., antacīdi jālieto vienu stundu pirms vai divas stundas pēc Atazanavir Krka lietošanas, H2-receptoru blokatori, piemēram, famotidīns, un protonu sūkņa inhibitori, piemēram, omeprazols); - zāles asinsspiediena pazemināšanai, sirdsdarbības palēnināšanai vai ritma korekcijai (amiodarons, diltiazems, sistēmiski ievadāms lidokaīns, verapamils); - atorvastatīnu, pravastatīnu un fluvastatīnu (lieto holesterīna līmeņa pazemināšanai asinīs); - salmeterolu (lieto astmas ārstēšanai); - ciklosporīnu, takrolimus un sirolimus (zāles organisma imūno efektu mazināšanai); - noteiktas antibiotikas (rifabutīns, klaritromicīns); - ketokonazolu, itrakonazolu un vorikonazolu (pretsēnīšu līdzekļi); - varfarīnu (antikoagulants, lieto, lai mazinātu asins recēšanu); - karbamazepīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu, lamotrogīnu (pretepilepsijas līdzekļi); - irinotekānu (lieto vēža ārstēšanai); - sedatīvus līdzekļus (piemēram, midazolams injekcijas veidā); - buprenorfīnu (lieto opioīdu izraisītās atkarības un sāpju ārstēšanai).
Dažām zālēm var būt savstarpēja mijiedarbība ar ritonavīru, kas ir zāles, kuras lieto kopā ar Atazanavir Krka. Informējiet savu ārstu, ja Jūs lietojat flutikazonu vai budezonīdu (deguna pilienu vai aerosola veidā, lai ārstētu alerģijas simptomus vai astmu).
Atazanavir Krka kopā ar uzturu Ir svarīgi lietot Atazanavir Krka kopā ar ēdienu (ar maltīti vai sātīgām uzkodām), jo tas veicina zāļu uzsūkšanos.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu. Atazanavir Krka aktīvā viela atazanavīrs izdalās mātes pienā. Atazanavir Krka lietošanas laikā pacientes nedrīkst barot bērnus ar krūti. Ieteicams, lai ar HIV inficētas sievietes nebaro bērnu ar krūti, lai ar mātes pienu nepārnestu HIV bērnam.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Ja sajūtat reiboni, nevadiet transportlīdzekli un nestrādājiet ar iekārtām. Nekavējoties sazinieties ar
54

ārstu.
Atazanavir Krka satur laktozes monohidrātu Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība (piem., laktozes), pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.

3. Kā lietot Atazanavir Krka

Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam. Ir svarīgi lietot zāles tieši tā, kā to noteicis ārsts. Tad Jūs varat būt pārliecināts, ka zāles būs iedarbīgas un mazināsies vīrusa izraisītas rezistences pret ārstēšanu attīstības risks.

Ieteicamā Atazanavir Krka kapsulu deva pieaugušajiem ir 300 mg vienreiz dienā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā un ar ēdienu, kombinācijā ar citiem līdzekļiem pret HIV. Ārsts Jums piemēros Atazanavir Krka devu atbilstoši Jūsu anti-HIV terapijai.

Bērniem (vecumā no 6 līdz 18 gadiem) atbilstošo devu noteiks Jūsu bērna ārsts, balstoties uz

bērna ķermeņa masu. Atazanavir Krka kapsulu devu bērniem aprēķina pēc ķermeņa masas un lieto

vienreiz dienā ar ēdienu un 100 mg ritonavīra kā parādīts zemāk:

Ķermeņa masa (kg)

Atazanavir Krka deva vienreiz Ritonavīra deva* vienreiz dienā

dienā (mg)

(mg)

15 vai mazāk nekā 35

200

100

vismaz 35

300

100

* Lietojot ritonavīra kapsulas, tabletes vai šķīdumu iekšķīgai lietošanai.

Vismaz trīs mēnešus veciem pediatriskiem pacientiem ar ķermeņa masu vismaz 5 kg var lietot šo zāļu citu formu (skatīt attiecīgo zāļu aprakstu alternatīvām formām). Ieteicams citu zāļu formu aizstāt ar kapsulām, tiklīdz pacienti spēj norīt kapsulas.

Atazanavir Krka kapsulas jāuzņem ar ēdienu (ar maltīti vai sātīgām uzkodām). Kapsulas jānorij veselas.
Neatveriet kapsulas.

Ja esat lietojis Atazanavir Krka vairāk nekā noteikts Ja Jūs vai Jūsu bērns būs saņēmis pārāk lielu Atazanavir Krka devu, ir iespējama ādas un/vai acu baltumu dzelte un neregulāra sirdsdarbība (QT intervāla pagarināšanās). Ja esat nejauši iedzēris vairāk Atazanavir Krka kapsulu nekā to noteicis ārsts, vajag griezties pie sava HIV ārstējošā ārsta vai meklēt padomu tuvākajā ārstniecības iestādē.

Ja esat aizmirsis lietot Atazanavir Krka
Ja nejauši aizmirsāt lietot zāles, iedzeriet izlaisto devu cik ātri vien iespējams kopā ar ēdienu un kārtējo devu lietojiet, kad tai ir pienācis paredzētais laiks. Ja nākamās devas lietošanai paredzētais laiks ir gandrīz pienācis, neuzņemiet izlaisto devu. Uzgaidiet un lietojiet kārtējo devu tad, kad tai pienācis iepriekš paredzētais laiks. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.

Ja pārtraucat lietot Atazanavir Krka Nepārtrauciet lietot Atazanavir Krka, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam.

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Ārstējot HIV infekciju, ne vienmēr ir iespējams atšķirt Atazanavir Krka izraisītās blakusparādības no citu

55

vienlaikus lietotu medikamentu izraisītām blakusparādībām vai arī no infekcijas komplikācijām. Tāpēc svarīgi ir informēt ārstu par jebkurām neparastām veselības pārmaiņām.
HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
Nekavējoties informējiet savu ārstu, ja Jums rodas jebkura no tālāk minētajām nopietnajām blakusparādībām:
- Ir ziņots par ādas izsitumiem un niezi, kas dažkārt var būt ļoti izteikta. Izsitumi parasti izzūd divu nedēļu laikā, nekādā veidā nemainot ārstēšanu ar atazanavīru. Izteikti izsitumi var rasties kopā ar citiem simptomiem, kas var būt nopietni. Ja Jums rodas ļoti izteikti izsitumi vai ja tie ir kopā ar gripai līdzīgiem simptomiem, pūslīšu veidošanos uz ādas, drudzi, mutes čūlām, muskuļu vai locītavu sāpēm, sejas tūsku, acu iekaisumu kopā ar to apsarkumu (konjunktivītu) vai sāpīgiem, karstiem vai sarkaniem ādas mezgliņiem, nekavējoties pārtrauciet Atazanavir Krka lietošanu un konsultējieties ar savu ārstu.
- Bieži ir ziņots par ādas vai acu baltumu dzelti, ko izraisa augsts bilirubīna līmenis asinīs. Šī blakusparādība pieaugušajiem un zīdaiņiem pēc triju mēnešu vecuma parasti nav bīstama, tomēr tā var būt nopietnas patoloģijas simptoms. Ja Jūsu āda vai acu baltumi kļūst dzelteni, nekavējoties informējiet par to savu ārstu.
- Dažkārt ir iespējamas sirdsdarbības (sirds ritma) pārmaiņas. Nekavējoties konsultējieties ar savu ārstu, ja Jums ir reibonis, viegla apreibuma sajūta vai pēkšņs ģībonis. Tie var būt nopietnas sirds patoloģijas pazīmes.
- Retākos gadījumos ir iespējami aknu darbības traucējumi. Pirms sākt ārstēšanu ar Atazanavir Krka un arī tās laikā ārstam jāizdara asinsanalīzes. Ja Jums ir aknu darbības traucējumi, arī B vai C hepatīta infekcija, šie traucējumi var pastiprināties. Nekavējoties konsultējieties ar savu ārstu, ja Jums parādās tumšs (tējas krāsas) urīns, nieze, ādas vai acu baltumu dzelte, sāpes vēderā, gaiši izkārnījumi vai slikta dūša.
- Retākos gadījumos atazanavīra lietotājiem rodas žultspūšļa patoloģijas. To simptomi var izpausties kā sāpes vēdera labajā pusē vai tā vidējā augšdaļā, slikta dūša, vemšana, drudzis vai ādas/acu baltumu dzelte.
- Atazanavir Krka var ietekmēt to, cik labi strādā Jūsu nieres. - Retākos gadījumos atazanavīra lietotājiem rodas nierakmeņi. Nekavējoties konsultējieties ar
savu ārstu, ja Jums rodas nierakmeņu simptomi, kas var izpausties kā sāpes muguras vai vēdera lejasdaļā, asinis urīnā vai sāpes urinēšanas laikā.
Citas blakusparādības, par kurām ziņots pēc atazanavīra lietošanas pacientu ārstēšanai, ir šādas: Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): - galvassāpes; - vemšana, caureja, sāpes vēderā (sāpes kuņģī vai diskomforts), slikta dūša, dispepsija
(gremošanas traucējumi); - nogurums (galējs spēku izsīkums). Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem): - perifērā neiropātija (nejutīgums, nespēks, tirpšana vai sāpes rokās un kājās); - paaugstināta jutība (alerģiskas reakcijas); - astēnija (neparasts piekusums vai nespēks); - ķermeņa masas samazināšanās vai palielināšanās, anoreksija (apetītes zudums), apetītes
palielināšanās; - depresija, trauksme, miega traucējumi; - dezorientācija, amnēzija (atmiņas zudums), reibonis, miegainība, murgaini sapņi; - sinkope (ģībonis), hipertensija (augsts asinsspiediens); - dispnoja (apgrūtināta elpošana); - pankreatīts (aizkuņģa dziedzera iekaisums), gastrīts (kuņģa iekaisums), aftozs stomatīts (čūlas
un aukstumpumpas mutē), disgeizija (garšas traucējumi), flatulence (gāzu veidošanās), sausums mutē, vēdera uzpūšanās; - angioedēma (smags ādas un citu audu, visbiežāk lūpu un acu, pietūkums);
56

- alopēcija (neparasta matu izkrišana), pruritus (nieze); - muskuļu atrofija (muskuļu sarukums), artralģija (sāpes locītavās), mialģija (sāpes muskuļos); - intersticiāls nefrīts (nieru iekaisums), hematūrija (asins urīnā), proteinūrija (pārmērīgs
olbaltumvielu daudzums urīnā), polakiūrija (bieža urinācija); - ginekomastija (krūšu dziedzeru palielināšanās vīriešiem); - sāpes krūtīs, savārgums (vispārēja neveseluma sajūta), drudzis; - bezmiegs (grūtības iemigt). Reti (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem): - gaitas traucējumi (neparasta gaita); - tūska (sapampums); - hepatosplenomegālija (palielinātas aknas un liesa); - miopātija (smeldzoši muskuļi, muskuļu jutīgums vai vājums, ko neizraisa darbība); - sāpes nierēs.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Atazanavir Krka
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma pēc EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt cieši noslēgtā konteinerā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāšanas laiks pēc pirmās atvēršanas ir 2 mēneši, uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Atazanavir Krka satur - Aktīvā viela ir atazanavīrs.
Atazanavir Krka 150 mg cietās kapsulas Katra kapsula satur 150 mg atazanavīra (sulfāta veidā). Atazanavir Krka 200 mg cietās kapsulas Katra kapsula satur 200 mg atazanavīra (sulfāta veidā). Atazanavir Krka 300 mg cietās kapsulas Katra kapsula satur 300 mg atazanavīra (sulfāta veidā).
- Citas sastāvdaļas ir: Kapsulas sastāvs: laktozes monohidrāts, krospovidons (A tipa) un magnija stearāts. Skatīt 2. punktu "Atazanavir Krka satur laktozes monohidrātu".
Atazanavir Krka 150 mg cietās kapsulas apvalks Korpuss: titāna dioksīds (E171) un želatīns Vāciņš: titāna dioksīds (E171), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), sarkanais dzelzs oksīds (E172), želatīns un tinte (šellaka, melnais dzelzs oksīds (E172), kālija hidroksīds).
Atazanavir Krka 200 mg cietās kapsulas apvalks
57

Korpuss: titāna dioksīds (E171), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), sarkanais dzelzs oksīds (E172) un želatīns Vāciņš: titāna dioksīds (E171), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), sarkanais dzelzs oksīds (E172), želatīns un tinte (šellaka, melnais dzelzs oksīds (E172), kālija hidroksīds).

Atazanavir Krka 300 mg cietās kapsulas apvalks Korpuss: titāna dioksīds (E171) un želatīns Vāciņš: titāna dioksīds (E171), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), sarkanais dzelzs oksīds (E172), melnais dzelzs oksīds (E172), želatīns un tinte (šellaka, titāna dioksīds (E171), kālija hidroksīds).

Atazanavir Krka ārējais izskats un iepakojums Atazanavir Krka 150 mg cietās kapsulas Cietā želatīna kapsula (kapsula), izmērs Nr. 1. Kapsulas korpuss ir baltā vai gandrīz baltā krāsā, kapsulas vāciņš ir brūngani oranžā krāsā. Kapsulas vāciņš ir apdrukāts ar melnu zīmi A150. Kapsulas saturs ir dzeltenīgi balts līdz dzelteni balts pulveris.

Atazanavir Krka 200 mg cietās kapsulas Cietā želatīna kapsula (kapsula), izmērs Nr. 0. Kapsulas korpuss un vāciņš ir brūngani oranžā krāsā. Kapsulas vāciņš ir apdrukāts ar melnu zīmi A200. Kapsulas saturs ir dzeltenīgi balts līdz dzelteni balts pulveris.

Atazanavir Krka 300 mg cietās kapsulas Cietā želatīna kapsula (kapsula), izmērs Nr. 00. Kapsulas korpuss ir baltā vai gandrīz baltā krāsā, kapsulas vāciņš ir tumši brūnā krāsā. Kapsulas vāciņš ir apdrukāts ar baltu zīmi A300. Kapsulas saturs ir dzeltenīgi balts līdz dzelteni balts pulveris.

Atazanavir Krka 150 mg un 200 mg cietās kapsulas ir pieejamas konteineros, kas satur 60 cietās kapsulas; kastītē. Atazanavir Krka 300 mg cietās kapsulas ir pieejamas konteineros, kas satur 30 cietās kapsulas vai 90 (3 x 30) cietās kapsulas; kastītē.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

Ražotāji KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62

Lietuva UAB KRKA Lietuva Tel: + 370 5 236 27 40

България КРКА България ЕООД Teл.: + 359 (02) 962 34 50

Luxembourg/Luxemburg KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Česká republika KRKA ČR, s.r.o. Tel: + 420 (0) 221 115 150

Magyarország KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft. Tel.: + 36 (1) 355 8490

58

Danmark KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Deutschland TAD Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 4721 606-0
Eesti KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Tel: + 372 (0) 6 671 658
Ελλάδα QUALIA PHARMA S.A. Τηλ: + 30 210 6256177
España KRKA Farmacéutica, S.L. Tel: + 34 911 61 03 81
France KRKA France Eurl Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25
Hrvatska KRKA - FARMA d.o.o. Tel: + 385 1 6312 100
Ireland KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: + 353 1 293 91 80
Ísland LYFIS ehf. Sími: + 354 534 3500
Italia KRKA Farmaceutici Milano S.r.l. Tel: + 39 02 3300 8841
Κύπρος Kipa Pharmacal Ltd. Τηλ: + 357 24 651 882
Latvija KRKA Latvija SIA Tel: + 371 6 733 86 10

Malta E. J. Busuttil Ltd. Tel: + 356 21 445 885
Nederland KRKA Belgium, SA. Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Norge KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Österreich KRKA Pharma GmbH, Wien Tel: + 43 (0)1 66 24 300
Polska KRKA-POLSKA Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 573 7500
Portugal KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda. Tel: + 351 (0)21 46 43 650
România KRKA Romania S.R.L., Bucharest Tel: + 4 021 310 66 05
Slovenija KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Slovenská republika KRKA Slovensko, s.r.o. Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Suomi/Finland KRKA Finland Oy Puh/Tel: + 358 20 754 5330
Sverige KRKA Sverige AB Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
United Kingdom Consilient Health (UK) Ltd. Tel: + 44 (0)203 751 1888

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

59

Lejupielādēt zāļu aprakstu

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Atazanavir Krka 150 mg cietās kapsulas Atazanavir Krka 200 mg cietās kapsulas Atazanavir Krka 300 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Atazanavir Krka 150 mg cietās kapsulas Katra cietā kapsula satur 150 mg atazanavīra (sulfāta veidā) (Atazanavir).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra cietā kapsula satur 79,43 mg laktozes monohidrāta.
Atazanavir Krka 200 mg cietās kapsulas Katra cietā kapsula satur 200 mg atazanavīra (sulfāta veidā) (Atazanavir).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra cietā kapsula satur 105,91 mg laktozes monohidrāta.
Atazanavir Krka 300 mg cietās kapsulas Katra cietā kapsula satur 300 mg atazanavīra (sulfāta veidā) (Atazanavir).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra cietā kapsula satur 158,86 mg laktozes monohidrāta.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Cietā kapsula (kapsula)
Atazanavir Krka 150 mg cietās kapsulas Cietā želatīna kapsula, izmērs Nr. 1. Kapsulas korpuss ir baltā vai gandrīz baltā krāsā, kapsulas vāciņš ir brūngani oranžā krāsā. Kapsulas vāciņš ir apdrukāts ar melnu zīmi A150. Kapsulas saturs ir dzeltenīgi balts līdz dzelteni balts pulveris.
Atazanavir Krka 200 mg cietās kapsulas Cietā želatīna kapsula, izmērs Nr. 0. Kapsulas korpuss un vāciņš ir brūngani oranžā krāsā. Kapsulas vāciņš ir apdrukāts ar melnu zīmi A200. Kapsulas saturs ir dzeltenīgi balts līdz dzelteni balts pulveris.
Atazanavir Krka 300 mg cietās kapsulas Cietā želatīna kapsula, izmērs Nr. 00. Kapsulas korpuss ir baltā vai gandrīz baltā krāsā, kapsulas vāciņš ir tumši brūnā krāsā. Kapsulas vāciņš ir apdrukāts ar baltu zīmi A300. Kapsulas saturs ir dzeltenīgi balts līdz dzelteni balts pulveris.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Atazanavir Krka kapsulas, lietotas kopā ar mazās devās nozīmētu ritonavīru, ir indicētas HIV-1 inficētiem pieaugušiem pacientiem un pediatrijas pacientiem no 6 gadu vecuma kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).
2

Pamatojoties uz pieejamiem viroloģiskiem un klīniskiem datiem par pieaugušiem pacientiem, nevar sagaidīt guvumu slimniekiem, kam ir rezistenti celmi pret vairākiem proteāzes inhibitoriem (≥ 4 PI mutācijas).

Atazanavir Krka izvēli pieaugušiem un pediatrijas pacientiem, kuri agrāk jau saņēmuši terapiju, jāpamato ar individuāliem rezistences izmeklēšanas datiem un slimnieka ārstēšanas anamnēzi (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapiju uzsāk ārsts, kam ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.

Devas Pieaugušajiem Atazanavir Krka kapsulu ieteicamā deva ir 300 mg vienreiz dienā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā ar ēdienu. Ritonavīrs tiek izmantots atazanavīra farmakokinētikas sekmēšanai (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu). (Skatīt arī 4.4. apakšpunktā Ritonavīra izņemšana no lietošanas shēmas tikai saskaņā ar stingriem nosacījumiem).

Pediatrijas pacientiem (vecumā no 6 līdz 18 gadiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 15 kg) Atazanavīra kapsulu deva pediatrijas pacientiem ir atkarīga no ķermeņa masas, kā parādīts 1. tabulā un nedrīkst pārsniegt ieteicamo devu pieaugušajiem. Atazanavir Krka kapsulas jālieto kopā ar ritonavīru un ēdienu.

1. tabula: Atazanavir Krka kapsulu devas pediatrijas pacientiem (vecumā no 6 līdz

18 gadiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 15 kg) kopā ar ritonavīru

Ķermeņa masa (kg)

Atazanavir Krka deva vienreiz ritonavīra deva vienreiz dienāa

dienā

15 līdz 35

200 mg

100 mg

vismaz 35

300 mg

100 mg

a Ritonavīra kapsulas, tabletes vai šķīdums iekšķīgai lietošanai.

Pediatriski pacienti (vismaz trīs mēnešus veci, kuru ķermeņa masa ir vismaz 5 kg): Vismaz trīs mēnešus veciem pediatriskiem pacientiem ar ķermeņa masu vismaz 5 kg var lietot šo zāļu citu formu (skatīt attiecīgo zāļu aprakstu alternatīvām formām). Ieteicams citu zāļu formu aizstāt ar kapsulām tiklīdz pacienti spēj norīt kapsulas.

Vienu zāļu formu aizstājot ar citu, var būt nepieciešams nomainīt devu. Skatīt tabulu par attiecīgās zāļu formas devām (skatīt citas formas zāļu aprakstu).

Īpašās grupas Nieru darbības traucējumi Devas pielāgošana nav nepieciešama. Atazanavir Krka ar ritonavīru nav ieteicams lietot pacientiem, kuriem veic hemodialīzi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu.).

Aknu darbības traucējumi Atazanavīrs ar ritonavīru nav pētīts slimniekiem ar aknu darbības traucējumiem. Slimniekiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem Atazanavir Krka ar ritonavīru jālieto piesardzīgi. Slimniekiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem Atazanavir Krka ar ritonavīru nedrīkst lietot (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Gadījumos, ja ritonavīrs tiek izņemts no sākotnējās ieteicamās ritonavīra pastiprinātās lietošanas shēmas (skatīt 4.4. apakšpunktu), Atazanavir Krka nepastiprinātā veidā varētu atstāt pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem 400 mg devā, un pacienti, kuriem attīstījušies vidēji smagi aknu darbības traucējumi, to var lietot ar samazinātu devu 300 mg vienreiz dienā kopā ar ēdienu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Nepastiprinātu Atazanavir Krka nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

3

Grūtniecība un pēcdzemdību periods Grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī: 300 mg Atazanavir Krka kopā ar 100 mg ritonavīra var nenodrošināt pietiekamu atazanavīra iedarbības intensitāti, īpaši tad, kad atazanavīra aktivitāti vai visas shēmas efektivitāti var mazināt rezistence pret zālēm. Tā kā pieejamo datu apjoms ir ierobežots un grūtniecības laikā preparāta iedarbība uz dažādām pacientēm atšķiras, var būt jāapsver nepieciešamība izmantot zāļu terapeitiskās efektivitātes kontroles metodes, lai nodrošinātu atbilstošu iedarbības intensitāti.
Kad atazanavīrs tiek lietots vienlaikus ar zālēm, par kurām zināms, ka tās vājina atazanavīra iedarbības intensitāti (piemēram, tenofovīra disoproksilu vai H2-receptoru antagonistiem), ir iespējams, ka tā iedarbība būs vēl vājāka. ­ Ja jālieto tenofovīra disoproksils vai H2 receptoru antagonists, var apsvērt iespēju Atazanavir
Krka devu palielināt līdz 400 mg, to lietojot kopā ar 100 mg ritonavīra, vienlaikus kontrolējot zāļu terapeitisko efektivitāti (skatīt 4.6. un 5.2. apakšpunktu). ­ Lietot Atazanavir Krka un ritonavīra kombināciju pacientēm, kuras jau saņem gan tenofovīra disoproksilu, gan H2 receptoru antagonistu, nav ieteicams.
(Skatīt 4.4. apakšpunktā Ritonavīra izņemšana no lietošanas shēmas tikai saskaņā ar stingriem nosacījumiem).
Pēcdzemdību periodā: Pēc otrajā un trešajā trimestrī iespējamās atazanavīra iedarbības intensitātes samazināšanās pirmajos divos mēnešos pēc dzemdībām atazanavīra iedarbības intensitāte var palielināties (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ pacientes tūlīt pēc dzemdībām rūpīgi jānovēro attiecībā uz iespējamām blakusparādībām. ­ Šajā laikā uz pacientēm, kurām nesen bijušas dzemdības, attiecas tie paši ieteikumi par devām,
kas uz sievietēm, kuras nav bijušas grūtnieces, tostarp tām, kuras vienlaikus ir lietojušas zāles, par kurām zināms, ka tās ietekmē atazanavīra iedarbības intensitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Pediatriski pacienti līdz triju mēnešu vecumam Drošības dēļ Atazanavir Krka nedrīkst lietot triju mēnešu vecumu nesasniegušiem bērniem, īpaši tādēļ, ka ir iespējams kernikteruss.
Lietošanas veids Iekšķīgi. Kapsulas jānorij veselas.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Atazanavir Krka ir kontrindicēts pacientiem ar smagu aknu mazspēju (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Atazanavir Krka ar ritonavīru ir kontrindicēts pacientiem ar vidēji smagu aknu mazspēju (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Lietošana vienlaikus ar simvastatīnu vai lovastatīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietošana kombinācijā ar rifampicīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietošana kombinācijā ar PDE5 inhibitoru sildenafilu (tikai tad, ja tas tiek lietots plaušu artēriju hipertensijas (PAH) ārstēšanai; skatīt 4.5. apakšpunktu). Informāciju par sildenafila kombinācijas izmantošanu erektīlās disfunkcijas ārstēšanai skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktā.
Lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kas ir citohroma P450 CYP3A4 izoformas substrāti un kam ir šaurs terapeitiskās darbības spektrs (piemēram, kvetiapīns, lurazidons, alfuzosīns, astemizols, terfenadīns, cisaprīds, pimozīds, hinidīns, bepridils, triazolāms, midazolāms perorāli (par piesardzību lietojot
4

midazolāmu parenterāli, skatīt 4.5. apakšpunktu) un melnā rudzu grauda alkaloīdi, sevišķi ergotamīns, dihidroergotamīns, ergonovīns, metilergonovīns) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietošana vienlaicīgi ar grazoprevīru saturošām zālēm, tostarp elbasvīra/grazoprevīra fiksētas devas kombināciju (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietošana vienlaicīgi ar glekaprevīra/pibrentasvīra fiksētas devas kombināciju (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietošana kombinācijā ar asinszāles preparātiem (Hypericum perforatum) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.
Atazanavīra vienlaikus lietošana ar ritonavīra devu virs 100 mg vienreiz dienā nav klīniski pētīta. Ritonavīra lielāku devu lietošana var mainīt atazanavīra drošumu (kardiāli efekti, hiperbilirubinēmija), tāpēc nav ieteicams to darīt. Tikai tad, kad atazanavīrs ar ritonavīru tiek nozīmēti vienlaicīgi ar efavirenzu, var apdomāt jautājumu par ritonavīra devas palielināšanu līdz 200 mg vienreiz dienā. Šādā gadījumā jānodrošina rūpīga klīniskā uzraudzība (skatīt zemāk "Mijiedarbība ar citām zālēm").
Pacientiem ar blakusslimībām
Aknu darbības traucējumi: atazanavīrs tiek metabolizēts galvenokārt aknās, paaugstinātu koncentrāciju plazmā novēroja pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu). Atazanavīra lietošanas drošums un efektivitāte nav noskaidrota pacientiem ar izteiktiem aknu funkcijas traucējumiem. Paaugstināts smagu un potenciāli fatālu aknu blakusparādību risks ir pacientiem ar hronisku hepatītu B vai C, kuri saņem kombinētu antiretrovirālu terapiju. Gadījumā, ja pacients saņem vienlaikus arī antivirālu terapiju pret hepatītu B vai C, ir jāņem vērā svarīgā informācija arī šajos zāļu aprakstos (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem ar jau esošiem aknu funkcijas traucējumiem, tostarp hronisku aktīvu hepatītu, biežāk novēro aknu funkcijas traucējumus kombinētas antiretrovirālas terapijas laikā un jāveic aknu funkciju kontrole atbilstoši pieņemtām prakses prasībām. Ja šādiem slimniekiem novēro aknu slimības pasliktināšanos, nepieciešams apsvērt preparāta lietošanas pārtraukšanu vai atcelšanu.
Nieru darbības traucējumi: devas pielāgošana nav nepieciešama pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Tomēr pacientiem, kuriem veic hemodialīzi, Atazanavir Krka nav ieteicams lietot (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
QT intervāla pagarināšanās: klīniskos pētījumos ar atazanavīru tika novērota devas atkarīga asimptomātiska PR intervāla pagarināšanās. Jāievēro piesardzība ar zālēm, par kurām zināms, ka tās izraisa PR intervāla pagarināšanos. Slimniekiem ar jau esošiem sirds vadīšanas traucējumiem (II pakāpes vai augstāku atrioventrikulāro vai kompleksu Hisa kūlīša blokādi), Atazanavir Krka jālieto piesardzīgi un tikai tad, ja ieguvums atsver risku (skatīt 5.1. apakšpunktu). Jāievēro īpaša piesardzība izrakstot Atazanavir Krka kombinācijā ar zālēm, kuras potenciāli var pagarināt QT intervālu un/vai pacientiem ar esošiem riska faktoriem (bradikardija, iedzimts pagarināts QT, elektrolītu disbalanss (skatīt 4.8. un 5.3. apakšpunktu)).
Pacienti ar hemofiliju: ziņots par asiņošanas pastiprināšanos, tostarp spontānām ādas hematomām un hemartrozēm, A un B tipa hemofilijas slimniekiem, ko ārstēja ar proteāzes inhibitoriem. Dažiem pacientiem tika dots papildus VIII faktors. Vairāk nekā pusei šo gadījumu ārstēšanu ar proteāzes inhibitoriem turpināja vai atsāka, ja ārstēšana bija pārtraukta. Ir doma par cēlonisku sakarību, lai gan šādas iedarbes mehānisms nav izpētīts. Hemofilijas slimniekiem jāzina, ka iespējama asiņošanas pastiprināšanās.
5

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.
Klīniskos pētījumos novērots, ka atazanavīrs (ar vai bez ritonavīra) rada mazāk izteiktus lipīdu vielmaiņas traucējumus nekā salīdzināmās zāles.
Hiperbilirubinēmija Slimniekiem, kas saņēma atazanavīru, novērota pārejoša netiešā (nekonjugētā) bilirubīna paaugstināšanās sakarā ar UDP-glikuronoziltransferāzes (UGT) inhibīciju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu transferāžu paaugstināšanās gadījumos līdz ar bilirubīna paaugstināšanos slimniekiem, kuri saņem atazanavīru, jādomā arī par iespējamu alternatīvu etioloģiju. Ja pacients nevar samierināties ar dzelti vai sklēru dzelti, jādomā par alternatīvu antiretrovirālu terapiju Atazanavir Krka vietā. Nav ieteicams samazināt atazanavīra devas, jo tādēļ var zust terapeitiskā efektivitāte un attīstīties rezistence.
Arī indinavīra terapija ir saistīta ar netiešā (nekonjugētā) bilirubīna paaugstināšanos sakarā ar UGT inhibīciju. Atazanavīra un indinavīra kombinēta terapija nav pētīta un tos ordinēt vienlaikus nav ieteicams (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Ritonavīra izņemšana no shēmas tikai saskaņā ar stingriem nosacījumiem Ieteicamā standarta terapija ir ar ritonavīru pastiprināta Atazanavir Krka lietošana, nodrošinot optimālus farmakokinētiskos parametrus un viroloģiskās supresijas līmeni. Ritonavīra izņemšana no Atazanavir Krka pastiprinātās lietošanas shēmas nav ieteicama, bet to var apsvērt pieaugušiem pacientiem ar 400 mg devu vienreiz dienā ar ēdienu tikai šādos kombinētos ierobežojošos apstākļos: ­ ja iepriekš nav bijušas viroloģiskās neveiksmes, ­ ja ir nenosakāma virālā slodze pēdējo 6 mēnešu laikā, lietojot pašreizējo shēmu, ­ ja vīrusa celmi nenodrošina HIV rezistenci, kas saistās ar mutācijām (RAMS), lietojot pašreizējo
shēmu.
Atazanavir Krka lietošanu bez ritonavīra nebūtu jāapsver pacientiem, kas tiek ārstēti ar pamatshēmu, kura sastāv no tenofovīra disoproksila un citām vienlaikus lietotām zālēm, kas samazina atazanavīra biopieejamību (skatīt 4.5. apakšpunktā Ritonavīra izņemšana no ieteicamās atazanavīra pastiprinātās shēmas), vai potenciāli sarežģītas līdzestības gadījumā.
Atazanavir Krka bez ritonavīra nedrīkst lietot grūtnieces, ņemot vērā pamatotās aizdomas par suboptimālu ietekmi uz mātes infekciju un vertikālo transmisiju.
Holelitiāze Slimniekiem, kas saņēma atazanavīru, novērota holelitiāze (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažiem pacientiem bija nepieciešama hospitalizācija, lai veiktu papildu ārstēšanu, un dažiem bija komplikācijas. Ja parādās holelitiāzes pazīmes vai simptomi, jāapsver ārstēšanas pagaidu pārtraukšana vai izbeigšana.
Hroniska nieru slimība Pēcreģistrācijas novērošanas laikā ziņots par hronisku nieru slimību HIV inficētiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar atazanavīru vienlaikus ar ritonavīru vai bez tā. Plašs prospektīvs novērošanas pētījums liecina par saistību starp hroniskas nieru slimības biežuma pieaugumu un atazanavīra/ritonavīra saturošas terapijas lietošanas kumulatīvo iedarbību HIV inficētiem pacientiem ar sākotnēji normālu eGFR. Šī saistība tika novērota neatkarīgi no tenofovīra disoproksila iedarbības. Visā terapijas laikā
6

pacientiem jāveic pastāvīga nieru funkcijas kontrole (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Nefrolitiāze Slimniekiem, kas saņēma atazanavīru, novērota nefrolitiāze (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažiem pacientiem bija nepieciešama hospitalizācija, lai veiktu papildu ārstēšanu, un dažiem bija komplikācijas. Dažos gadījumos nefrolitiāze tika saistīta ar akūtiem nieru darbības traucējumiem vai nieru mazspēju. Ja parādās nefrolitiāzes pazīmes vai simptomi, jāapsver ārstēšanas pagaidu pārtraukšana vai izbeigšana.
Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis jirovecii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana. Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.
Osteonekroze Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.
Izsitumi un saistītie sindromi Izsitumi parasti ir viegli līdz vidēji smagi makulopapulāri izsitumi uz ādas, kas rodas pirmajās 3 nedēļās pēc atazanavīra terapijas sākuma.
Ir ziņots par Stīvensa-Džonsona sindromu (SDžS), erythema multiforme, toksiskiem izsitumiem uz ādas un ar zāļu lietošanu saistītu izsitumu sindromu, kas norit ar eozinofīliju un sistēmiskajiem simptomiem (DRESS sindroms), pacientiem, kuri lietojuši atazanavīru. Pacienti jāinformē par ādas reakciju pazīmēm un simptomiem, un viņi rūpīgi jānovēro, lai konstatētu, vai nerodas ādas reakcijas. Ja rodas smagi izsitumi, Atazanavir Krka lietošana jāpārtrauc.
Labākos rezultātus šādu reakciju ārstēšanā ļauj sasniegt agrīna diagnostika un visu aizdomas radošo zāļu lietošanas pārtraukšana. Ja pacientam saistībā ar Atazanavir Krka lietošanu radies SDžS vai DRESS, Atazanavir Krka lietošanu nedrīkst atsākt.
Mijiedarbība ar citām zālēm Atazanavir Krka kombinēta lietošana ar atorvastatīnu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Atazanavir Krka kombinēta lietošana ar nevirapīnu vai efavirenzu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja nepieciešama Atazanavir Krka vienlaicīga lietošana ar NNRTI, jāizvērtē gan Atazanavir Krka, gan ritonavīra devas palielināšana uz attiecīgi 400 mg un 200 mg kombinācijā ar efavirenzu, nodrošinot rūpīgu klīnisku uzraudzību.
Atazanavīru metabolizē galvenokārt CYP3A4. Atazanavir Krka kombinēt ar zālēm, kas inducē CYP3A4, nav ieteicams (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
PDE5 inhibitori, kurus lieto erektīlās disfunkcijas ārstēšanai: īpaša piesardzība jāievēro, nozīmējot PDE5-inhibitorus (sildenafilu, tadalafilu vai vardenafilu) erektīlās disfunkcijas ārstēšanai pacientiem,
7

kuri saņem Atazanavir Krka. Atazanavir Krka lietošana kombinācijā ar šīm zālēm var ievērojami palielināt to koncentrāciju, kā rezultātā var rasties tādas ar PDE5 saistītas blakusparādības kā hipotensija, redzes izmaiņas un priapisms (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Vorikonazola un Atazanavir Krka kombinēta lietošana ar ritonavīru nav ieteicama, ja vien ieguvuma/riska izvērtējums nepamato vorikonazola lietošanu.
Vairumam pacientu ir paredzama vorikonazola un atazanavīra iedarbības intensitātes samazināšanās. Nelielam skaitam pacientu bez funkcionējošas CYP2C19 alēles ir paredzams, ka ievērojami palielināsies vorikonazola iedarbības intensitāte (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Nav ieteicams vienlaikus lietot Atazanavir Krka ritonavīru un flutikazonu vai citus glikokortikoīdus, kas tiek metabolizēti ar CYP3A4, izņemot gadījumus, kad varbūtējais terapeitiskais guvums ir lielāks par kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības izraisīto risku, ieskaitot Kušinga sindromu un virsnieru nomākumu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Vienlaicīga Atazanavir Krka un salmeterola lietošana var izraisīt ar salmeterola lietošanu saistīto kardiovaskulāro blakusparādību pieaugumu. Nav ieteicams vienlaikus lietot Atazanavir Krka un salmeterolu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Atazanavīra absorbcija var samazināties gadījumos, kad kuņģa pH līmenis, neatkarīgi no iemesla, ir palielināts.
Vienlaicīga Atazanavir Krka un protonu sūkņa inhibitoru lietošana nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja Atazanavir Krka nozīmēšana kopā ar protonu sūkņa inhibitoriem ir neizbēgama, ir ieteicama rūpīga pacientu uzraudzīšana kombinācijā ar Atazanavir Krka devas palielināšanu līdz 400 mg kopā ar 100 mg ritonavīra; protonu sūkņa inhibitoru deva nedrīkst pārsniegt devu salīdzināmu ar 20 mg omeprazola.
Atazanavir Krka kombinēta lietošana ar citiem hormonāliem kontracepcijas līdzekļiem vai progestogēnu saturošiem orāliem kontracepcijas līdzekļiem, izņemot norgestimātu vai noretindronu, nav pētīta, tādēļ no tās jāizvairās (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Drošums Asimptomātiska PR intervāla pagarināšanās bija biežāk sastopama pediatrijas pacientiem nekā pieaugušajiem. Ir ziņojumi par asimptomātisku I un II pakāpes atrioventrikulāro blokādi pediatrijas pacientiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Jāievēro piesardzība, lietojot zāles, kuras izraisa PR intervāla pagarināšanos. Pediatrijas pacientiem ar jau esošiem sirds vadīšanas traucējumiem (II pakāpes vai augstāku atrioventrikulāro vai kompleksu Hisa kūlīša blokādi), Atazanavir Krka jālieto piesardzīgi un tikai tad, ja ieguvums atsver risku. Balstoties uz iegūtajiem klīniskajiem datiem (piem., bradikardija), ieteicams uzraudzīt pacientu sirds darbību.
Efektivitāte Atazanavīrs/ritonavīrs nav efektīvs vīrusu celmos, kuriem ir vairākas rezistences mutācijas.
Palīgviela Laktoze Šīs zāles nedrīkst lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Ja Atazanavir Krka lieto vienlaikus ar ritonavīru, dominē ritonavīra metabolisko mijiedarbību raksturojums, jo tas ir stiprāks CYP3A4 inhibitors nekā atazanavīrs. Pirms Atazanavir Krka un ritonavīra terapijas uzsākšanas jāiepazīstas ar ritonavīra zāļu aprakstu.
8

Atazanavīrs tiek metabolizēts aknās ar CYP3A4. Tas inhibē CYP3A4. Tāpēc Atazanavir Krka lietošana ir kontrindicēta vienlaikus ar zālēm, kas ir CYP3A4 substrāti un kam ir šaurs terapeitiskās darbības platums: kvetiapīns, lurazidons, alfuzosīns, astemizols, terfenadīns, cisaprīds, pimozīds, hinidīns, bepridils, triazolāms, perorāli lietots midazolāms un melnā rudzu grauda alkaloīdi, sevišķi ergotamīns un dihidroergotamīns (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Atazanavīra lietošana vienlaikus ar zālēm, kas satur grazoprevīru, tostarp elbasvīra/grazoprevīra fiksētas devas kombināciju, ir kontrindicēta, ņemot vērā grazoprevīra un elbasvīra koncentrācijas plazmā palielināšanos un iespējamu ALAT līmeņa paaugstināšanās riska pieaugumu, kas saistīts ar grazoprevīra koncentrācijas palielināšanos (skatīt 4.3. apakšpunktu). Atazanavīra lietošana vienlaikus ar glekaprevīra/pibrentasvīra fiksētas devas kombināciju ir kontrindicēta, ņemot vērā iespējamu ALAT līmeņa paaugstināšanās riska pieaugumu, kas saistīts ar glekaprevīra un pibrentasvīra koncentrācijas plazmā nozīmīgu palielināšanos (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Citi mijiedarbības veidi Mijiedarbība starp atazanavīru un citām zālēm uzskaitīta nākamajā tabulā (darbības pastiprināšanās apzīmēta ar “↑”, samazināšanās ar “↓”, bez izmaiņām ar “↔”). Iekavās norādīts 90% ticamības intervāls (CI), ja piemērojams. 2. tabulā atspoguļotos pētījumus veica ar veseliem subjektiem, ja vien nav norādīts citādi. Svarīgi pieminēt, ka daudzus pētījumus veica ar nepastiprinātu atazanavīru, kas nav ieteicamajā atazanavīra terapijā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja ritonavīra izņemšana no shēmas ir ar stingriem nosacījumiem medicīniski pamatota (skatīt 4.4. apakšpunktu), īpaša uzmanība jāpievērš atazanavīra mijiedarbībai, kas var atšķirties, ja netiek lietots ritonavīrs (skatīt informāciju zemāk 2. tabulā).

2. tabula: Atazanavīra un citu medikamentu mijiedarbība
Zāles pēc terapeitiskās jomas Mijiedarbība

ANTI-HCV LĪDZEKĻI
Grazoprevīrs 200 mg vienreiz dienā (atazanavīrs 300 mg/ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā)

Atazanavīrs AUC ↑43% (↑30% ↑57%) Atazanavīrs Cmax ↑12% (↓1% ↑24%) Atazanavīrs Cmin ↑23% (↑13% ↑134%)
Grazoprevīrs AUC: ↑958% (↑678% ↑1339%) Grazoprevīrs Cmax: ↑524% (↑342% ↑781%) Grazoprevīrs Cmin: ↑1064% (↑696% ↑1602%)

Elbasvīrs 50 mg vienreiz dienā (atazanavīrs 300 mg / ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā)

Lietojot vienlaikus ar
atazanavīru/ritonavīru, grazoprevīra koncentrācija ievērojami palielinājās. Atazanavīrs AUC ↑7% (↓2% ↑17%) Atazanavīrs Cmax ↑2% (↓4% ↑8%) Atazanavīrs Cmin ↑15% (↑2% ↑29%)

Ieteikumi attiecībā uz vienlaicīgu lietošanu
Atazanavīra lietošana vienlaikus ar elbasvīru/grazoprevīru ir kontrindicēta, ņemot vērā ievērojamo grazoprevīra koncentrācijas plazmā palielināšanos un ar to saistīto iespējamu ALAT līmeņa paaugstināšanās riska pieaugumu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Elbasvīrs AUC: ↑376% (↑307% ↑456%) Elbasvīra Cmax: ↑315% (↑246% ↑397%) Elbasvīrs Cmin: ↑545% (↑451% ↑654%)

Sofosbuvīrs 400 mg / velpatasvīrs 100 mg

Lietojot vienlaikus ar
atazanavīru/ritonavīru, elbasvīra koncentrācija palielinājās. Sofosbuvīra AUC: ↑40% (↑25% ↑57%)

Ir sagaidāms, ka atazanavīra vienlaikus lietošana ar

9

/voksilaprevīrs 100 mg reizes deva*

Sofosbuvīrs Cmax ↑29% (↓9% ↑52%) Velpatasvīra AUC: ↑93% (↑58%

voksilaprevīru saturošām zālēm paaugstinās voksilaprevīra

(atazanavīrs 300 mg / ritonavīrs ↑136%)

koncentrāciju. Atazanavīra

100 mg vienreiz dienā)

Velpatasvīrs Cmax :↑29% (↑7% ↑56%) vienlaikus lietošana ar Voksilaprevīrs AUC: ↑331% (↑276% voksilaprevīru saturošu terapiju

↑393%)

nav ieteicama.

Voksilaprevīrs Cmax: ↑342% (↑265% ↑435%)

*Nekonstatē farmakokinētiko

mijiedarbību 70-143% robežās.

Ietekme uz atazanavīra un ritonavīra

iedarbību nav pētīta.

Sagaidāms:

↔ Atazanavīrs

↔ Ritonavīrs

Atazanavīra/ritonavīra un

sofosbuvīra/velpatasvīra/voksilaprevīra

mijiedarbības mehānisms ir OATP1B,

Pgp, un CYP3A inhibīcija

Glekaprevīrs 300 mg /

Glekaprevīra AUC: ↑553% (↑424%

Atazanavīra lietošana

pibrentasvīrs 120 mg reizi dienā ↑714%)

vienlaikus ar

Glekaprevīrs Cmax: ↑306% (↑215%

glekaprevīra/pibrentasvīra

(atazanavīrs 300 mg / ritonavīrs ↑423%)

fiksētas devas kombināciju ir

100 mg vienreiz dienā*)

Glekaprevīrs Cmin: ↑1330% (↑885% ↑1970%)

kontrindicēta, ņemot vērā iespējamu ALAT līmeņa

Pibrentasvīra AUC: ↑64% (↑48%

paaugstināšanās riska

↑82%)

pieaugumu, kas saistīts ar

Pibrentasvīrs Cmax: ↑29% (↑15%

glekaprevīra un pibrentasvīra

↑45%)

koncentrācijas plazmā

Pibrentasvīrs Cmin: ↑129% (↑95% ↑168%)

nozīmīgu palielināšanos (skatīt 4.3. apakšpunktu).

* Ziņots par atazanavīra un ritonavīra

ietekmi uz glekaprevīra un

pibrentasvīra pirmo devu.

PRETRETROVĪRUSU LĪDZEKĻI

Proteāzes inhibitori: Kombinācija atazanavīrs ar ritonavīru un citiem proteāzes inhibitoriem nav pētīta, bet

sagaidāms, ka iedarbība ar citiem proteāzes inhibitoriem paaugstināsies. Tāpēc šāda kombinācija nav

ieteicama.

Ritonavīrs 100 mg vienreiz

Atazanavīrs AUC: ↑250% (↑144%

Ritonavīru 100 mg vienreiz dienā

dienā

↑403%)*

lieto atazanavīra

(atazanavīrs 300 mg vienreiz

Atazanavīrs Cmax: ↑120% (↑56%

farmakokinētikas pastiprināšanai.

dienā)

↑211%)*

Atazanavīrs Cmin: ↑713% (↑359%

Pētījumi veikti ar HIV inficētiem ↑1339%)*

pacientiem.

* Kombinētā analīzē atazanavīru

300 mg un ritonavīru 100 mg (n=33)

salīdzināja ar atazanavīru 400 mg bez

ritonavīra (n=28).

Atazanavīra un ritonavīra

mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4

inhibēšana.

Indinavīrs

Indinavīra terapija ir arī saistīta ar

Atazanavīra un indinavīra

netiešā (nekonjugētā) bilirubīna

kombinēta terapija nav ieteicama

paaugstināšanos sakarā ar UGT

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

inhibīciju.

Nukleozīdu/nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NRTI)

Lamivudīns 150 mg divreiz

Būtisku ietekmi uz lamivudīna un

Pamatojoties uz šiem datiem un

dienā + zidovudīns 300 mg

zidovudīna koncentrāciju nenovēroja. to, ka ritonavīrs nevarētu

vienreiz dienā

nozīmīgi ietekmēt NRTI, nav

(atazanavīrs 400 mg vienreiz

gaidāms, ka atazanavīra lietošana

dienā)

kopā ar minētiem preparātiem

10

Abakavīrs
Didanozīns (buferētās tabletes) 200 mg/stavudīns 40 mg, abas vienas reizes devas (atazanavīrs 400 mg vienas reizes deva)

Nav gaidāms, ka abakavīra un atazanavīra vienlaicīga lietošana varētu nozīmīgi mainīt abakavīra iedarbību. Atazanavīrs, vienlaicīgi ar ddI+d4T (tukšā dūšā) Atazanavīrs AUC ↓87% (↓92% ↓79%) Atazanavīrs Cmax ↓89% (↓94% ↓82%) Atazanavīrs Cmin ↓84% (↓90% ↓73%)
Atazanavīrs, ieņemot 1 h pēc ddI+d4T (tukšā dūšā) Atazanavīrs AUC ↔3% (↓36% ↑67%) Atazanavīrs Cmax ↑12% (↓33% ↑18%) Atazanavīrs Cmin ↔3% (↓39% ↑73%)

varētu nozīmīgi mainīt iedarbību ar vienlaikus lietotām zālēm.
Didanozīnu jāieņem tukšā dūšā 2 stundas pēc atazanavīra lietošanas ar uzturu. Nav gaidāms, ka stavudīna un atazanavīra vienlaicīga lietošana varētu nozīmīgi mainīt stavudīna iedarbību.

Didanozīns (zarnās šķīstošās kapsulas) 400 mg reizes deva (atazanavīrs 300 mg vienreiz dienā ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā)
Tenofovīra disoproksila fumarāts 300 mg vienreiz dienā (atazanavīrs 300 mg vienreiz dienā ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā) 300 mg tenofovīra disoproksila fumarāts ir ekvivalents 245 mg tenofovīra disoproksila. Pētījumi veikti ar HIV inficētiem pacientiem.
Tenofovīra disoproksila fumarāts 300 mg vienreiz dienā (atazanavīrs 300 mg vienreiz dienā ar ritonavīru 100 mg

Atazanavīra koncentrācija ievērojami samazinājās, kad to lietoja kopā ar didanozīnu (buferētās tabletes) un stavudīnu. Mijiedarbības mehānisma pamatā ir samazināta atazanavīra šķīdība ar paaugstinātu pH, kas saistīta ar skābi neitralizējošas vielas klātbūtni didanozīna buferētās tabletēs. Būtisku ietekmi uz didanozīna un stavudīna koncentrāciju nenovēroja. Didanozīns (ar uzturu) Didanozīns AUC ↓34% (↓41% ↓27%) Didanozīns Cmax ↓38% (↓48% ↓26%) Didanozīns Cmin ↑25% (↓8% ↑69%)

Būtisku ietekmi uz atazanavīra koncentrāciju nenovēroja, lietojot to ar zarnās šķīstošo didanozīnu, bet lietošana kopā ar uzturu samazināja didanozīna koncentrāciju. Atazanavīrs AUC ↓22% (↓35% ↓6%)* Atazanavīrs Cmax ↓16% (↓30% ↔0%)* Atazanavīrs Cmin ↓23% (↓43% ↑2%) *
* Kombinētā vairāku klīnisko pētījumu analīzē atazanavīru/ritonavīru 300/100 mg, lietojot vienlaicīgi ar tenofovīra disoproksila fumarātu 300 mg (n=39), salīdzināja ar atazanavīru/ritonavīru 300/100 mg (n=33).

Ja vienlaikus lieto tenofovīra disoproksila fumarātu, ieteicams atazanavīru 300 mg lietot kopā ar 100 mg ritonavīru un 300 mg tenofovīra disoproksila fumarātu (visus vienreizējas devas veidā kopā ar ēdienu).

Atazanavīra un ritonavīra kombinācijas ar tenofovīra disoproksila fumarātu efektivitāte pacientiem ar iepriekšēju terapiju tika parādīta pētījumā 045 un pacientiem bez iepriekšējas terapijas - pētījumā 138 (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Atazanavīra un tenofovīra disoproksila fumarāta mijiedarbības mehānisms nav zināms.
Tenofovīra disoproksila fumarāts AUC ↑37% (↑30% ↑45%) Tenofovīra disoproksila fumarāts Cmax ↑34% (↑20% ↑51%)

Pacienti rūpīgi jānovēro saistībā ar tenofovīra disoproksila fumarāta izraisītām blakusparādībām, ieskaitot nieru

11

vienreiz dienā)

Tenofovīra disoproksila fumarāts Cmin

↑29% (↑21% ↑36%)

300 mg tenofovīra disoproksila

fumarāts ir ekvivalents

245 mg tenofovīra disoproksila.

Ne-nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI)

Efavirenzs 600 mg vienreiz

Atazanavīrs (vakarā): lietojot ar uzturu

dienā

Atazanavīrs AUC ↔0%(↓9% ↑10%)*

(atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā ar ritonavīru 100 mg

Atazanavīrs Cmax ↑17%(↑8% ↑27%)* Atazanavīrs Cmin ↓42%(↓51% ↓31%)*

vienreiz dienā)

funkcijas traucējumus.
Atazanavīra un efavirenza vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Efavirenzs 600 mg vienreiz dienā (atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā ar ritonavīru 200 mg vienreiz dienā)
Nevirapīns 200 mg divreiz dienā (atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā) Pētījums veikts ar HIV inficētiem pacientiem.

Atazanavīrs (vakarā): lietojot ar uzturu Atazanavīrs AUC ↔6% (↓10% ↑26%) */** Atazanavīrs Cmax ↔9% (↓5% ↑26%) */** Atazanavīrs Cmin ↔12% (↓16% ↑49%) */** * Salīdzinot ar atazanavīru 300 mg/ritonavīru 100 mg vienreiz dienā vakarā bez efavirenza. Šis atazanavīra Cmin samazinājums var negatīvi ietekmēt atazanavīra efektivitāti. Efavirenza/atazanavīra mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 indukcija. ** balstoties uz vēsturisku salīdzinājumu. Nevirapīns AUC ↑26% (↑17% ↑36%) Nevirapīns Cmax ↑21% (↑11% ↑32%) Nevirapīns Cmin ↑35% (↑25% ↑47%)
Atazanavīrs AUC ↓19% (↓35% ↑2%)* Atazanavīrs Cmax ↔2% (↓15% ↑24%)* Atazanavīrs Cmin ↓59% (↓73% ↓40%)*

Atazanavīra un nevirapīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Integrāzes inhibitori Raltegravīrs 400 mg divreiz dienā (atazanavīrs/ritonavīrs)

* Salīdzinot ar atazanavīru 300 mg/ritonavīru 100 mg bez nevirapīna. Šis atazanavīra Cmin samazinājums var negatīvi ietekmēt atazanavīra efektivitāti. Efavirenza/atazanavīra mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 indukcija.
Raltegravīrs AUC↑ 41% Raltegravīrs Cmax↑ 24% Raltegravīrs C12hr↑ 77%

Raltegravīra devas pielāgošana nav nepieciešama.

HCV proteāzes inhibitori
Boceprevīrs 800 mg trīsreiz dienā (atazanavīrs 300 mg/ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā)

Darbības mehānisms ir UGT1A1 inhibēšana.
boceprevīra AUC ↔5% boceprevīra Cmax ↔7% boceprevīra Cmin ↔18%
atazanavīra AUC ↓ 35% atazanavīra Cmax ↓ 25% atazanavīra Cmin ↓ 49%
ritonavīra AUC ↓ 36% ritonavīra Cmax ↓ 27%

Vienlaicīga atazanavīra/ritonavīra un boceprevīra lietošana mazināja atazanavīra iedarbības intensitāti, kas var būt saistīts ar tā efektivitātes samazināšanos un zaudētu kontroli pār HIV. Atsevišķos gadījumos šādu vienlaicīgu lietošanu var apsvērt, ja tā tiek uzskatīta par nepieciešamu pacientiem ar

12

ANTIBIOTIKAS Klaritromicīns 500 mg divreiz dienā (atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā)
PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI Ketokonazols 200 mg vienreiz dienā (atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā) Itrakonazols
Vorikonazols 200 mg divreiz dienā (atazanavīrs 300 mg/ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā) Personām ar vismaz vienu funkcionējošu CYP2C19 alēli.

ritonavīra Cmin ↓ 45%

samazinātu HIV vīrusu slodzi, un ja attiecībā uz HIV vīrusa celmu nav nekādu aizdomu par rezistenci pret HIV terapijas
shēmu. Jāpastiprina HIV nomākuma klīniskā un laboratoriskā kontrole.

Klaritromicīns AUC ↑94% (↑75% ↑116%) Klaritromicīns Cmax ↑50% (↑32% ↑71%) Klaritromicīns Cmin ↑160% (↑135% ↑188%)

Devas samazināšanu ieteikt nevar, tādēļ, vienlaicīgi lietojot atazanavīru un klaritromicīnu, jāievēro piesardzība.

14-OH klaritromicīns 14-OH klaritromicīns AUC ↓70% (↓74% ↓66%) 14-OH klaritromicīns Cmax ↓72% (↓76% ↓67%) 14-OH klaritromicīns Cmin ↓62% (↓66% ↓58%)

Atazanavīrs AUC ↑28% (↑16% ↑43%) Atazanavīrs Cmax ↔6% (↓7% ↑20%) Atazanavīrs Cmin ↑91% (↑66% ↑121%)
Klaritromicīna devas samazināšana var izraisīt subterapeitisku 14-OH klaritromicīna koncentrāciju. Klaritromicīna/atazanavīra mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 indukcija.

Būtisku ietekmi uz atazanavīra koncentrāciju nenovēroja.
Itrakonazols, līdzīgi kā ketokonazols, ir spēcīgs inhibitors un CYP3A4 pamats.

Ketokonazolu un itrakonazolu,
vienlaicīgi ar atazanavīru/ritonavīru, jālieto piesardzīgi, lielas ketokonazola un itrakonazola devas (>200 mg/dienā) nav ieteicamas.

Balstoties uz datiem, kas iegūti no citiem stiprinātiem PI un ketokonazola, kur ketokonazola AUC palielinājās 3 reizes, gaidāms, ka atazanavīrs/ritonavīrs palielinās ketokonazola vai itrakonazola koncentrāciju. Vorikonazola AUC ↓33% (↓42% ↓22%) Vorikonazola Cmax ↓10% (↓22% ↓4%) Vorikonazola Cmin ↓39% (↓49% ↓28%)
Atazanavīra AUC ↓12% (↓18% ↓5%) Atazanavīra Cmax ↓13% (↓20% ↓4%) Atazanavīra Cmin ↓ 20% (↓28% ↓ 10%)

Vorikonazola un atazanavīra ar ritonavīru vienlaicīga lietošana nav ieteicama, ja vien vorikonazola lietošanu neattaisno pacienta ieguvumu/risku novērtējums (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Kad nepieciešama ārstēšana ar vorikonazolu, vēlams noteikt pacienta CYP2C19 genotipu, ja

13

Vorikonazols 50 mg divreiz dienā (atazanavīrs 300 mg/ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā)
Personām, kam nav funkcionējošas CYP2C19 alēles.

Ritonavīra AUC ↓12% (↓17% ↓7%) Ritonavīra Cmax ↓9% (↓17% ↔0%) Ritonavīra Cmin ↓25% (↓35% ↓14%)
Vairumam pacientu ar vismaz vienu funkcionējošu CYP2C19 alēli ir paredzama vorikonazola un atazanavīra iedarbības intensitātes samazināšanās. Vorikonazola AUC ↑561% (↑451% ↑ 699%) Vorikonazola Cmax ↑438% (↑355% ↑539%) Vorikonazola Cmin ↑765% (↑571% ↑1020%)
Atazanavīra AUC ↓20% (↓35% ↓3%) Atazanavīra Cmax ↓19% (↓34% ↔0,2%) Atazanavīra Cmin ↓ 31 % (↓46 % ↓ 13%)

iespējams.
Tādēļ gadījumos, kad nav iespējams izvairīties no kombinētas lietošanas, atkarībā no CYP2C19 statusa jāievēro šādi ieteikumi:
- pacientiem ar vismaz vienu funkcionējošu CYP2C19 alēli ieteicama rūpīga klīniskā kontrole attiecībā uz vorikonazola un atazanavīra efektivitātes samazināšanos (jākontrolē attiecīgi klīniskās pazīmes un viroloģiskā atbildreakcija);
- pacientiem bez funkcionējošas CYP2C19 alēles ieteicama rūpīga klīniska un laboratoriska kontrole attiecībā uz vorikonazola izraisītām nevēlamām blakusparādībām.

Ritonavīra AUC ↓11% (↓20% ↓1%) Ritonavīra Cmax ↓11% (↓24% ↑4%) Ritonavīra Cmin ↓19% (↓35% ↑1%)

Ja nav iespējams noteikt genotipu, nepieciešama
pilnvērtīga drošuma un efektivitātes uzraudzība.

Nelielam skaitam pacientu bez

funkcionējošas CYP2C19 alēles ir

paredzams, ka ievērojami palielināsies

vorikonazola iedarbības intensitāte.

Flukonazols 200 mg vienreiz

Lietojot atazanavīru/ritonavīru

dienā

vienlaicīgi ar flukonazolu, atazanavīra

(atazanavīrs 300 mg un ritonavīrs un flukonazola koncentrācija būtiski

100 mg vienreiz dienā)

neizmainījās.

LĪDZEKĻI PRET TUBERKULOZES MIKOBAKTĒRIJĀM

Rifabutīns 150 mg divreiz

Rifabutīns AUC ↑48% (↑19% ↑84%)

nedēļā

**

(atazanavīrs 300 mg un ritonavīrs Rifabutīns Cmax ↑149% (↑103%

100 mg vienreiz dienā)

↑206%) **

Rifabutīns Cmin ↑40% (↑5% ↑87%) **

25-O-dezacetil-rifabutīns AUC ↑990% (↑714% ↑1361%) ** 25-O-dezacetil-rifabutīns Cmax ↑677% (↑513% ↑883%) ** 25-O-dezacetil-rifabutīns Cmin ↑1045% (↑715% ↑1510%) **

** Salīdzinot ar rifabutīnu 150 mg vienreiz dienā. Kopējais rifabutīna un 25-O-dezacetil-rifabutīna AUC ↑119% (↑78% ↑169%).

Iepriekšējos pētījumos rifabutīns neizmainīja atazanavīra farmakokinētiku.

Rifampicīns

Rifampicīns ir spēcīgs CYP3A4 induktors un ierosina atazanavīra AUC samazināšanos par 72%, kas var

Flukonazolam un atazanavīram nav nepieciešama devas piemērošana.
Lietojot vienlaicīgi ar atazanavīru, ieteicamā rifabutīna deva ir 150 mg 3 reizes nedēļā noteiktās dienās (piemēram, pirmdien-trešdien-piektdien). Jānodrošina pastiprināta ar rifabutīnu saistīto blakusparādību, ieskaitot neitropēniju un uveītu, novērošana, jo paredzams ekspozīcijas pret rifabutīnu pieaugums. Pacientiem, kuri nepanes 150 mg devu 3 reizes nedēļā, ieteicams rifabutīna devu samazināt līdz 150 mg divas reizes nedēļā noteiktās dienās. Jāatceras, ka 150 mg deva divreiz nedēļā var nesniegt optimālo ekspozīciju pret rifabutīnu, tādējādi var būt rifampicīna rezistences risks un neveiksmīga terapija. Nav nepieciešama atazanavīra devas pielāgošana. Rifampicīna un atazanavīra kombinācija ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

14

izsaukt viroloģiskus defektus un

rezistences attīstību. Mēģinot pārvarēt

samazināto ekspozīciju, palielinot

atazanavīru vai citu ritonavīru saturošo

proteāžu inhibitoru devas, ļoti bieži

novēro aknu reakcijas.

ANTIPSIHOTISKIE LĪDZEKĻI

Kvetiapīns

Tā kā atazanavīrs inhibē CYP3A4, ir Kvetiapīna vienlaicīga lietošana

paredzams, ka palielināsies kvetiapīna ar atazanavīru ir kontrindicēta, jo

koncentrācija.

atazanavīrs var pastiprināt ar

kvetiapīnu saistīto toksicitāti.

Paaugstināta kvetiapīna

koncentrācija plazmā var izraisīt

komu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Lurazidons

Atazanavīra CYP3A4 inhibīcijas dēļ Lurazidona vienlaicīga lietošana

var paaugstināt lurazidona

ar atazanavīru ir kontrindicēta, jo

koncentrāciju plazmā.

tas var pastiprināt ar lurazidonu

saistīto toksicitāti (skatīt

4.3. apakšpunktu).

SKĀBI SAMAZINOŠIE LĪDZEKĻI

H2-receptoru antagonisti

Bez tenofovīra

HIV inficētiem pacientiem, lietojot atazanavīra/ ritonavīra ieteicamo devu Pacientiem, kuri nelieto

300/100 mg vienreiz dienā

tenofovīru, ja atazanavīrs

Famotidīns 20 mg divreiz dienā Atazanavīrs AUC ↓18% (↓25% ↑1%) Atazanavīra Cmax ↓20% (↓32% ↓7%) Atazanavīrs Cmin ↔1% (↓16% ↑18%)
Famotidīns 40 mg divreiz dienā Atazanavīrs AUC ↓23% (↓32% ↓14%) Atazanavīra Cmax ↓23% (↓33% ↓12%) Atazanavīrs Cmin ↓20% (↓31% ↓8%)
Veseliem brīvprātīgajiem, lietojot atazanavīra/ritonavīra devu 400/100 mg vienreiz dienā Famotidīns 40 mg divreiz dienā Atazanavīrs AUC ↔3% (↓14% ↑22%)
Atazanavīrs Cmax ↔2% (↓13% ↑8%) Atazanavīrs Cmin ↓14% (↓32% ↑8%)

300 mg ar ritonavīru 100 mg jālieto kopā ar H2-receptoru antagonistu, nevajadzētu pārsniegt devu, kas ekvivalenta famotidīna 20 mg divreiz dienā. Ja nepieciešama lielāka H2-receptoru antagonista deva (piem., famotidīns 40 mg divreiz dienā vai tā ekvivalents), jāapsver iespēja palielināt atazanavīra/ritonavīra devu no 300/100 mg uz

400/100 mg.

Ar tenofovīra disoproksila fumarātu 300 mg vienreiz dienā (kas ekvivalents 245 mg tenofovīra

disoproksila)

HIV inficētiem pacientiem, lietojot atazanavīra/ ritonavīra ieteicamo devu Pacientiem, kuri lieto

300/100 mg vienreiz dienā

tenofovīra disoproksilu, ja

Famotidīns 20 mg divreiz dienā Atazanavīrs AUC ↓21% (↓34% ↓4%) atazanavīru/ritonavīru lieto

*

vienlaicīgi ar tenofovīra

Atazanavīrs Cmax ↓21% (↓36% ↓4%) * Atazanavīrs Cmin ↓19% (↓37% ↑5%) *

disoproksila fumarātu un H2receptoru antagonistu, ieteicams
palielināt atazanavīra devu uz

Famotidīns 40 mg divreiz dienā Atazanavīrs AUC ↓24% (↓36% ↓11%) *
Atazanavīrs Cmax ↓23% (↓36% ↓8%) * Atazanavīrs Cmin ↓25% (↓47% ↑7%) * HIV inficētiem pacientiem, lietojot atazanavīra/ritonavīra palielinātu devu

400 mg, lietojot kopā ar 100 mg ritonavīra. Nedrīkst pārsniegt devu, kas atbilst 40 mg
famotidīna divreiz dienā.

400/100 mg vienreiz dienā.

Famotidīns 20 mg divreiz dienā Atazanavīrs AUC ↑18% (↑6,5%

↑30%)*

Atazanavīrs Cmax ↑18% (↑6,7% ↑31%)*

Atazanavīrs Cmin ↑24 % (↑10% ↑39%)*

15

Famotidīns 40 mg divreiz dienā

Atazanavīrs AUC ↔ 2,3% (↓13% ↑10%)* Atazanavīrs Cmax ↔ 5% (↓17% ↑8,4%)* Atazanavīrs Cmin ↔1,3% (↓10% ↑15)*
* Salīdzinot ar atazanavīru 300 mg vienreiz dienā, ritonavīru 100 mg vienreiz dienā un tenofovīra disoproksila fumarātu 300 mg, kurus lieto vienā devā kopā ar ēdienu. Salīdzinot ar atazanavīra 300 mg un ritonavīra 100 mg bez tenofovīra disoproksila, atazanavīra koncentrācija varētu būt samazinājusies par 20%.

Mijiedarbības mehānisms ir atazanavīra šķīdības samazināšanās, jo kuņģa pH līmenis H2-blokatoru ietekmē palielinās.

Protonu sūkņa inhibitori

Omeprazols 40 mg vienreiz

Atazanavīrs (no rīta): 2 h pēc

Atazanavīra vienlaikus lietošana

dienā

omeprazola

ar protonu sūkņa inhibitoriem un

(atazanavīrs 400 mg vienreiz

Atazanavīrs AUC ↓61% (↓65% ↓55%) ritonavīru nav ieteicama. Ja no

dienā ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā)

Atazanavīra Cmax ↓66% (↓62% ↓49%) Atazanavīrs Cmin ↓65% (↓71% ↓59%)

kombinācijas izvairīties nevar, tad klīniskie rādītāji rūpīgi jāuzrauga, palielinot atazanavīra

Omeprazols 20 mg vienreiz

Atazanavīrs (no rīta): 1 h pēc

devu līdz 400 mg un ritonavīra

dienā

omeprazola

līdz 100 mg, protonu sūkņa

(atazanavīrs 400 mg vienreiz

Atazanavīrs AUC ↓30% (↓43% ↓14%)* inhibitoru devas nedrīkst

dienā ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā)

Atazanavīrs Cmax ↓31% (↓42% ↓17%) * pārsniegt devas, salīdzināmas ar Atazanavīrs Cmin ↓31% (↓46% ↓12%)* omeprazola 20 mg devu (skatīt
4.4. apakšpunktu).

* Salīdzinot ar atazanavīru 300 mg

vienreiz dienā un ritonavīru 100 mg

vienreiz dienā.

AUC, Cmax un Cmin samazināšanās nemazinājās, kad paaugstināto

atazanavīra un ritonavīra devu

(400/100 mg vienreiz dienā)

12 stundas lietoja bez omeprazola. Lai

gan tas nav pētīts, līdzīgu ietekmi var

radīt citi protonu sūkņa inhibitori. Šī

samazinātā atazanavīra ekspozīcija var

negatīvi ietekmēt atazanavīra

iedarbību. Mijiedarbības mehānisms ir

atazanavīra šķīdības samazināšanās, jo

kuņģa pH līmenis protonu sūkņa

inhibitoru ietekmē palielinās.

Antacīdi

Antacīdi un bufera šķīdumu

Atazanavīra koncentrācija plazmā var Atazanavīrs jāiedzer 2 stundas

saturošas zāles

būt pazemināta sakarā ar kuņģa pH

pirms vai 1 stundu pēc bufera

paaugstināšanos, ja antacīdus, tostarp šķīdumu saturošām zālēm.

bufera šķīdumu saturošas zāles, lieto

kopā ar atazanavīru.

ALFA 1-ADRENORECEPTORU ANTAGONISTI

Alfuzosīns

Iespējama alfuzosīna koncentrācijas Alfuzosīna un atazanavīra

paaugstināšanās, kā rezultātā var

vienlaikus lietošana ir

rasties hipotensija. Atazanavīra un/vai kontrindicēta (skatīt 4.3.

ritonavīra mijiedarbības mehānisms ir apakšpunktu).

16

ANTIKOAGULANTI Varfarīns

CYP3A4 inhibēšana.
Vienlaikus lietošana ar atazanavīru var palielināt vai samazināt varfarīna koncentrāciju.

PRETEPILEPSIJAS LĪDZEKĻI

Karbamazepīns

Atazanavīra CYP3A4 inhibīcijas dēļ

var paaugstināt karbamazepīna

koncentrāciju plazmā.

Karbamazepīna inducējošās iedarbības

dēļ nevar izslēgt atazanavīra iedarbības

intensitātes samazināšanās

iespējamību.

Fenitoīns, fenobarbitāls

Ritonavīrs CYP2C9 un CYP2C19

indukcijas dēļ plazmā var pazemināt

fenitoīna un/vai karbamazepīna

koncentrāciju.

Fenitoīna/fenobarbitāla inducējošās

iedarbības dēļ nevar izslēgt atazanavīra

iedarbības intensitātes samazināšanās

iespējamību.

Atazanavīra terapijas laikā ieteicams rūpīgi monitorēt Starptautisko standartizēto koeficientu (INR), sevišķi, terapiju uzsākot.
Karbamazepīna un atazanavīra kombinācija jālieto piesardzīgi. Ja nepieciešams, jākontrolē karbamazepīna koncentrācija serumā un atbilstoši jāpielāgo deva. Rūpīgi jākontrolē pacienta viroloģiskā atbildreakcija. Fenobarbitāla vai fenitoīna un atazanavīra/ritonavīra kombinācija jālieto piesardzīgi.
Kad atazanavīrs/ritonavīrs tiek lietots vienlaikus ar fenitoīnu vai fenobarbitālu, var būt jāpielāgo fenitoīna vai fenobarbitāla deva.

Lamotrigīns

Lamotrigīna lietošana vienlaikus ar atazanavīru/ritonavīru UGT1A4 indukcijas dēļ var pazemināt lamotrigīna koncentrāciju plazmā.

PRETVĒŽA LĪDZEKĻI UN IMŪNSUPRESANTI

Pretvēža līdzekļi

Irinotekāns

Atazanavīrs inhibē UGT un var

ietekmēt irinotekāna metabolismu,

paaugstinot tā toksiskumu.

Imūnsupresanti

Ciklosporīns

Ja šos imūnsupresantus lieto

Takrolīms

vienlaicīgi ar atazanavīru, to

Sirolīms

koncentrācija var paaugstināties

CYP3A4 inhibēšanas dēļ.

KARDIOVASKULĀRIE LĪDZEKĻI

Antiaritmiskie līdzekļi

Amiodarons,

Šo antiaritmisko līdzekļu koncentrācija

sistēmiski lietots lidokaīns,

var būt paaugstināta, ja tos kombinē ar

hinidīns

atazanavīru. Amiodarona un sistēmiski

lietota lidokaīna/atazanavīra

mijiedarbības mehānisms ir CYP3A

inhibēšana. Hinidīnam ir šaurs

terapeitiskās darbības spektrs un tas ir

kontrindicēts, jo, lietojot ar

atazanavīru, tas spēcīgi inhibē CYP3A.

Kalcija kanālu blokatori

Bepridils

Atazanavīru nedrīkst kombinēt ar

zālēm, kas ir CYP3A4 substrāti un

kuriem ir šaurs terapeitiskās darbības

spektrs.

Diltiazems 180 mg vienreiz

Diltiazems AUC ↑125% (↑109%

dienā

↑141%)

Rūpīgi jākontrolē pacienta viroloģiskā atbildreakcija. Lamotrigīna un atazanavīra/ritonavīra kombinācija jālieto piesardzīgi.
Ja nepieciešams, jākontrolē lamotrigīna koncentrācija un atbilstoši jāpielāgo deva.
Vienlaicīgi lietojot atazanavīru un irinotekānu, pacienti rūpīgi jāuzrauga ar irinotekāna lietošanu saistīto blakusparādību dēļ.
Šo zāļu koncentrācijas pārbaudes jāveic biežāk, kamēr līmenis plazmā stabilizējas.
Jāievēro piesardzība un, ja iespējams, ieteicams kontrolēt to koncentrāciju. Lietošana vienlaikus ar hinidīnu kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Bepridila lietošana vienlaikus ar atazanavīru ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Diltiazema sākotnējo devu ieteicams samazināt par 50%, ja

17

(atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā)
Verapamils KORTIKOSTEROĪDI Flutikazona propionāts 50 µg intranazāli 4 reizes dienā 7 dienas (ritonavīra 100 mg kapsulas divreiz dienā)
EREKTĪLĀ DISFUNKCIJA PDE5 inhibitori Sildenafils, tadalafils, vardenafils
AUGU VALSTS PRODUKTI Asinszāles preparāti (Hypericum perforatum)

Diltiazems Cmax ↑98% (↑78% ↑119%) Diltiazems Cmin ↑142% (↑114% ↑173%)

nepieciešams, vēlāk titrējot un veicot EKG monitorēšanu.

Dezacetil-diltiazems AUC ↑165% (↑145% ↑187%) Dezacetil-diltiazems Cmax ↑172% (↑144% ↑203%) Dezacetil-diltiazems Cmin ↑121% (↑102% ↑142%)

Būtisku ietekmi uz atazanavīra koncentrāciju nenovēroja. Novēroja maksimālā PR intervāla palielināšanos, salīdzinot ar atazanavīru vienu pašu. Nav pētīta diltiazema kombinēta lietošana ar atazanavīru un ritonavīru. Diltiazema/atazanavīra mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibēšana. Verapamila koncentrācija serumā var paaugstināties, lietojot to kombinācijā ar atazanavīru, jo tiek inhibēts CYP3A4.

Lietojot verapamilu vienlaicīgi ar atazanavīru, jāievēro piesardzība.

Flutikazona propionāta līmenis plazmā nozīmīgi palielinājās, bet endogēnā kortizola līmenis pazeminājās apmēram par 86% (90% ticamības intervāls 82-89%). Lielāku ietekmi var sagaidīt pēc flutikazona propionātu inhalēšanas. Ziņots par sistēmiskiem kortikosteroīdu efektiem, tostarp Kušinga sindromu un virsnieru
nomākumu pacientiem, kas vienlaicīgi lietoja ritonavīru un inhalējamu vai intranazālu flutikazona propionāta zāļu formu. To var novērot arī ar citiem kortikosteroīdiem, kas tiek metabolizēti ar P450 3A, piemēram, budezonīdu. Flutikazona lielas sistēmiskas iedarbības efekts uz ritonavīra koncentrāciju plazmā pagaidām nav zināms. Mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibēšana.

Vienlaikus lietot
atazanavīru/ritonavīru un šos glikokortikoīdus nav ieteicams, izņemot gadījumus, kad potenciālā terapeitiskā lietderība pārsniedz kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības iespējamo risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Jādomā par glikokortikoīda devas mazināšanu un jāvēro, vai neparādās lokāli vai sistēmiski efekti, vai jāpāriet uz glikokortikoīdu, kurš nav CYP3A4 substrāts (piemēram, beklometazons). Bez tam,
atceļot glikokortikoīdus, devas samazināšanu būtu jāveic pakāpeniski ilgākā periodā.

Sildenafilu, tadalafilu, vardenafilu metabolizē CYP3A4. Lietošana vienlaikus ar atazanavīru var radīt PDE5 inhibitoru koncentrācijas paaugstināšanos un ar PDE5 saistīto blakusparādību, tostarp hipotensijas, redzes pārmaiņu un priapisma pastiprināšanos. Šīs mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibēšana.
Vienlaicīgi lietojot atazanavīru un asinszāles preparātus, sagaidāma

Pacientus vajag brīdināt par šīm iespējamām blakusparādībām, ja PDE5 inhibitorus lieto vienlaicīgi ar atazanavīru erektīlās disfunkcijas ārstēšanai (skatīt 4.4. apakšpunktu). Vairāk informācijas par atazanavīra lietošanu kombinācijā ar sildenafilu skatīt tabulas turpinājumā PLAUŠU ARTERIĀLĀ HIPERTENSIJA.
Atazanavīru nedrīkst lietot kombinācijā ar asinszāles

18

atazanavīra koncentrācijas nozīmīga

samazināšanās plazmā. Šis efekts

varbūt saistīts ar CYP3A4 indukciju. Ir

risks, ka var zust terapeitiskā iedarbība

un attīstīties rezistence (skatīt 4.3.

apakšpunktu).

HORMONĀLIE KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

Etinilestradiols 25 μg +

Etinilestradiols AUC ↓19% (↓25%

norgestimāts (atazanavīrs 300 mg vienreiz dienā ar ritonavīru 100 mg

↓13%) Etinilestradiols Cmax ↓16% (↓26% ↓5%)

vienreiz dienā)

Etinilestradiols Cmin ↓37% (↓45% ↓29%)

Norgestimāts AUC ↑85% (↑67% ↑105%) Norgestimāts Cmax ↑68% (↑51% ↑88%) Norgestimāts Cmin ↑102% (↑77% ↑131%)

Lietojot tikai atazanavīru, etinilestradiola koncentrācija palielinājās UGT un CYP3A4 inhibēšanas dēļ, bet, lietojot atazanavīru/ritonavīru kombinācijā, etinilestradiola līmenis pazeminājās. ritonavīra inducējošās iedarbības rezultātā.

preparātiem.
Ja orālais kontraceptīvais līdzeklis ir nozīmēts ar atazanavīru/ritonavīru, ieteicams lietot tādu orālo kontraceptīvo līdzekli, kurš satur vismaz 30 μg etinilestradiola, un pacientei jāatgādina precīzi ievērot šo kontraceptīvā līdzekļa lietošanas režīmu. Atazanavīra/ritonavīra kombinēta lietošana ar citiem hormonāliem kontracepcijas līdzekļiem vai progestogēnu saturošiem orāliem kontracepcijas līdzekļiem, izņemot norgestimātu, nav pētīta, tādēļ no tās jāizvairās. Ieteicama alternatīva droša kontracepcijas metode.

Etinilestradiols 35 μg + noretindrons (atazanavīrs 400 mg vienreiz dienā

Progestīna iedarbības palielināšanās var izraisīt saistītas blakusparādības (piem., insulīna rezistence, dislipidēmija, acne un pūtītes), tādējādi, iespējams, ietekmējot līdzestību
Etinilestradiols AUC ↑48% (↑31% ↑68%) Etinilestradiols Cmax ↑15% (↓1% ↑32%) Etinilestradiols Cmin ↑91% (↑57% ↑133%)

Noretindrons AUC ↑110% (↑68% ↑162%) Noretindrons Cmax ↑67% (↑42% ↑196%) Noretindrons Cmin ↑262% (↑157% ↑409%)

Progestīna iedarbības palielināšanās

var izraisīt saistītas blakusparādības

(piem., insulīna rezistence,

dislipidēmija, acne un pūtītes),

tādējādi, iespējams, ietekmējot

līdzestību

LIPĪDU LĪMENI PAZEMINOŠIE MEDIKAMENTI

HMG-CoA reduktāzes inhibitori

Simvastatīns

Simvastatīna un lovastatīna

Lovastatīns

metabolisms ir ļoti atkarīgs no

CYP3A4 un vienlaikus lietošana ar

atazanavīru var paaugstināt to

koncentrāciju.

Simvastatīna vai lovastatīna un atazanavīra vienlaicīga lietošana sakarā ar paaugstinātu miopātijas rašanās risku, ieskaitot rabdomiolīzi, ir kontrindicēta

19

Atorvastatīns

Miopātijas risku, ieskaitot rabdomialīzi, var paaugstināt arī atorvastatīns, ko arī metabolizē CYP3A4.

Pravastatīns

Lai gan pētījumi nav veikti, gadījumā,

Fluvastatīns

ja pravastatīnu vai fluvastatīnu lieto

vienlaikus ar proteāzes inhibitoriem,

var pastiprināties pravastatīna vai

fluvastatīna iedarbība. Pravastatīnu

nemetabolizē CYP3A4. Fluvastatīnu

daļēji metabolizē CYP2C9.

INHALĒJAMIE BĒTA AGONISTI

Salmeterols

Lietošana vienlaikus ar atazanavīru var

radīt salmeterola koncentrācijas

paaugstināšanos un ar salmeterola

lietošanu saistīto blakusparādību

pastiprināšanos.

(skatīt 4.3. apakšpunktu). Atorvastatīna un atazanavīra vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Ja atorvastatīna lietošanu uzskata par absolūti nepieciešamu, jālieto mazākā iespējamā atorvastatīna deva un rūpīgi jākontrolē drošums (skatīt 4.4. apakšpunktu). Caution should be exercised.
Atazanavīrs nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar salmeterolu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

OPIOĪDI
Buprenorfīns, vienreiz dienā, stabila uzturošā deva (atazanavīrs 300 mg vienreiz dienā ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā)

Atazanavīra un/vai ritonavīra mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibēšana.
Buprenorfīns AUC ↑67% Buprenorfīns Cmax ↑37% Buprenorfīns Cmin ↑69%
Norbuprenorfīns AUC ↑105% Norbuprenorfīns Cmax ↑61% Norbuprenorfīns Cmin ↑101%

Vienlaicīgi lietojot ar atazanavīru kopā ar ritonavīru, klīniski jāuzrauga sedācija un kognitīvās funkcijas. Jāapsver buprenorfīna devas samazināšana.

Mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4

un UGT1A1 inhibēšana.

Atazanavīra koncentrācija (ja lieto ar

ritonavīru) būtiski neizmainījās.

Metadons, stabila uzturošā deva Būtisku ietekmi uz metadona

(atazanavīrs 400 mg vienreiz

koncentrāciju nenovēroja.

dienā)

Pamatojoties uz datiem, ka ritonavīrs

mazās devās (100 mg divreiz dienā)

būtiski neietekmē metadona

koncentrāciju, nav sagaidāma

mijiedarbība, ja metadonu lieto kopā ar

atazanavīru.

PLAUŠU ARTERIĀLĀ HIPERTENSIJA

PDE5 inhibitori

Sildenafils

Lietošana vienlaikus ar atazanavīru var

radīt PDE5 inhibitoru koncentrācijas

paaugstināšanos un ar PDE5 inhibitoru

lietošanu saistīto blakusparādību

pastiprināšanos.

SEDATĪVIE LĪDZEKĻI Benzodiazepīni Midazolāms Triazolāms

Atazanavīra un/vai ritonavīra mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 inhibēšana.
Midazolāms un triazolāms tiek metabolizēts caur CYP3A4.

Devas piemērošana nav nepieciešama, ja metadonu lieto kopā ar atazanavīru.
Lietojot sildenafilu plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanai, droša un efektīva tā deva kombinācijā ar atazanavīru nav noskaidrota. Sildenafils, ja to lieto plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanai, ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Atazanavīra vienlaikus lietošana ar triazolāmu vai midazolāmu

20

Vienlaicīga lietošana ar atazanavīru var izraisīt šo benzodiazepīnu ievērojamu koncentrācijas paaugstināšanos. Nav veikti pētījumi par atazanavīru un benzodiazepīnu mijiedarbību. Dati, kas iegūti pētījumos ar citiem CYP3A4 inhibitoriem, liecina, ka, lietojot
midazolāmu perorāli, šī koncentrācijas paaugstināšanās ir sagaidāma daudz izteiktāk. Dati par vienlaicīgu midazolāma un citu proteāžu inhibitoru lietošanu liecina par iespējamu plazmas midazolāma koncentrācijas 34 kārtīgu paaugstināšanos.

perorāli ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu), savukārt lietojot vienlaicīgi ar midazolāmu parenterāli, jāievēro piesardzība. Ja atazanavīrs tiek lietots vienlaicīgi ar midazolāmu parenterāli, tas jāveic intensīvās terapijas blokā vai līdzīgā vietā, kur var nodrošināt rūpīgu klīnisku uzraudzību un atbilstošu medicīnisku palīdzību elpošanas nomākuma un/ vai pagarināta sedācijas ilguma gadījumā. Jāapsver midazolāma devas korekcija, jo sevišķi, ja ir nozīmēta vairāk nekā viena midazolāma deva.

Ritonavīra izņemšana no ieteicamās atazanavīra pastiprinātās shēmas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tie paši ieteikumi par zāļu mijiedarbību tiek piemēroti, izņemot to, ka: - nav ieteicama vienlaikus lietošana ar tenofovīru, boceprevīru, karbamazepīnu, fenitoīnu,
fenobarbitālu, protonu sūkņa inhibitoriem un buprenorfīnu; - nav ieteicama vienlaikus lietošana ar famotidīnu, bet, ja nepieciešams, atazanavīru bez
ritonavīra jālieto vai nu 2 stundas pēc famotidīna lietošanas vai 12 stundas pirms tam. Atsevišķa famotidīna deva nedrīkst pārsniegt 20 mg, un kopējā famotidīna dienas deva nedrīkst pārsniegt 40 mg;
- jāņem vērā, ka: - vorikonazola un atazanavīra bez ritonavīra vienlaikus lietošana var ietekmēt atazanavīra koncentrāciju; - flutikonazola un atazanavīra bez ritonavīra vienlaikus lietošana var palielināt flutikazona koncentrāciju, salīdzinot, ja flutikonazolu lieto vienu pašu; - ja iekšķīgi lieto kontracepcijas līdzekļus ar atazanavīru bez ritonavīra, ieteicams, ka iekšķīgi lietotie kontracepcijas līdzekļi satur ne vairāk kā 30 µg etinilestradiola; - nav nepieciešama lamotrigīna devas pielāgošana.

Pediatriskā populācija Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība Vidējs datu daudzums grūtniecēm (aptuveni 300–1000 grūtniecību rezultāti) neliecina par atazanavīra toksicitāti un malformāciju veidošanos. Pētījumu rezultāti ar dzīvniekiem neliecina par toksisku ietekmi uz reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Atazanavir Krka lietošanu ar ritonavīru grūtniecības laikā var apsvērt tikai tad, ja potenciālā terapeitiskā lietderība attaisno iespējamo risku.

Klīniskā pētījuma AI424-182 gaitā 41 grūtniece, daļa no kurām bija otrajā un daļa trešajā grūtniecības trimestrī, saņēma (300/100 mg vai 400/100 mg) atazanavīru/ritonavīru kombinācijā ar zidovudīnu/lamivudīnu. Sešām no 20 (30%) sievietēm, kuras saņēma 300/100 mg atazanavīra/ritonavīra, un 13 sievietēm no 21 (62%), kuras saņēma 400/100 mg atazanavīra/ritonavīra, novēroja 3. vai 4. pakāpes hiperbilirubinēmiju. Klīniskajā pētījumā AI424-182 netika novēroti laktacidozes gadījumi.

Pētījumā tika izvērtēti 40 zīdaiņi, kuri saņēma antiretrovirālu profilakses terapiju (neiekļaujot atazanavīru) un kuru HIV-1 DNS testa rezultāti dzemdību laikā un/vai pirmo 6 mēnešu laikā bija negatīvi. Trim no 20 zīdaiņiem (15%), kuri bija dzimuši sievietēm, kuras saņēma 300/100 mg atazanavīru/ritonavīru, un četriem no 20 zīdaiņiem (20%), kuri bija dzimuši sievietēm, kuras saņēma 400/100 mg atazanavīra/ritonavīra, novēroja 3.-4. pakāpes bilirubinēmiju. Patoloģiska dzelte netika

21

novērota, un seši no 40 zīdaiņiem šajā pētījumā maksimāli 4 dienas saņēma fototerapiju. Par bilirubīna encefalopātiju jaundzimušajiem netika ziņots.
Ieteicamās devas un datus par farmakokinētiku skatīt attiecīgi 4.2. un 5.2. apakšpunktā.
Nav zināms, vai atazanavīru ar ritonavīru lietošana grūtniecības laikā var paasināt fizioloģisko hiperbilirubinēmiju un izraisīt jaundzimušo un zīdaiņu bilirubīna encefalopātiju. Pirmsdzemdību periodā jādomā par papildus novērošanu.
Barošana ar krūti Ir atklāts, ka atazanavīrs izdalās mātes pienā. Ir vispārējs noteikums, ka ar HIV inficētām mātēm ieteicams nebarot bērnus ar krūti, lai nepārnestu HIV bērnam.
Fertilitāte Fertilitātes un agrīnas embrionālās attīstības pētījumā ar žurkām atazanavīrs izmainīja meklēšanās ciklu, neietekmējot pārošanos vai fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pacienti jāinformē, ka ir ziņots par reiboņiem slimniekiem, kas saņēma kompleksu terapiju, kurā iekļauts atazanavīrs (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma datu pārskats Atazanavīra drošums pētīts kombinētā terapijā ar citiem antiretrovirāliem preparātiem kontrolētos klīniskos pētījumos ar 1 806 pacientiem, kas saņēma atazanavīru 400 mg vienreiz dienā (1 151 pacienti, vidējais ārstēšanas ilgums 52 nedēļas un maksimālais ārstēšanas ilgums 152 nedēļas) vai atazanavīru 300 mg ar ritonavīru 100 mg vienreiz dienā (655 pacienti, vidējais ārstēšanas ilgums 96 nedēļas un maksimālais ārstēšanas ilgums 108 nedēļas).
Blakusparādības pacientiem, kas saņēma atazanavīru 400 mg vienreiz dienā, un pacientiem, kas saņēma atazanavīru 300 mg ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā, bija konsekventas, izņemot dzelti un kopējā bilirubīna paaugstināšanos, par ko tika ziņots biežāk pēc atazanavīra un ritonavīra vienlaicīgas lietošanas.
Pacientiem, kas saņēma atazanavīru 400 mg vienreiz dienā vai atazanavīru 300 mg ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā, vienīgās nevēlamās dažāda smaguma blakusparādības, par kurām tika ziņots ļoti bieži un kam bija vismaz varbūtēja saistība ar atazanavīru un vienu vai vairākus NRTI saturošu terapijas režīmu, bija slikta dūša (20%), caureja (10%) un dzelte (13%). Pacientiem, kas saņēma 300 mg atazanavīra ar 100 mg ritonavīra, dzelte bija 19%. Vairumā gadījumā par dzelti bija ziņojumi dažu dienu līdz dažu mēnešu laikā kopš terapijas sākuma (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pēcreģistrācijas novērošanas laikā ziņots par hronisku nieru slimību HIV inficētiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar atazanavīru vienlaikus ar ritonavīru vai bez tā. Plašs prospektīvs novērošanas pētījums liecina par saistību starp hroniskas nieru slimības biežuma pieaugumu un atazanavīra/ritonavīra saturošas terapijas lietošanas kumulatīvo iedarbību HIV inficētiem pacientiem ar sākotnēji normālu eGFR. Šī saistība tika novērota neatkarīgi no tenofovīra disoproksila iedarbības. Visā terapijas laikā pacientiem jāveic pastāvīga nieru funkcijas kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā Atazanavīra lietošanas izraisīto nevēlamo blakusparādību vērtējumu pamato klīnisko pētījumu laikā iegūtie drošuma dati un pēcreģistrācijas periodā iegūtā pieredze. Blakusparādību biežums uzskaitīts atbilstoši vispārpieņemtai vērtēšanai: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
22

Imūnās sistēmas traucējumi:

retāk: hipersensivitāte

Vielmaiņas un uztures traucējumi: retāk: ķermeņa masas samazināšanās vai palielināšanās, anoreksija,

apetītes palielināšanās

Psihiskie traucējumi:

retāk: depresija, dezorientācija, trauksme, bezmiegs, miega traucējumi,

murgaini sapņi

Nervu sistēmas traucējumi:

bieži: galvassāpes,

retāk: perifēra neiropātija, sinkope, amnēzija, reibonis, miegainība,

disgeizija

Acu bojājumi: Sirds funkcijas traucējumi:

bieži: acu dzelte retāk: torsades de pointesa; reti: QTc intervāla pagarināšanāsa, tūska, sirdsklauves

Asinsvadu sistēmas traucējumi:

retāk: hipertensija

Elpošanas sistēmas traucējumi,

retāk: dispnoja

krūšu kurvja un videnes slimības:

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi:

bieži: vemšana, caureja, sāpes vēderā, slikta dūša, dispepsija;

retāk: pankreatīts, gastrīts, vēdera uzpūšanās, aftozs stomatīts,

flatulence, sausums mutē

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi:

bieži: dzelte; retāk: hepatīts, holelitiāzea, holestāzea; reti: hepatosplenomegālija, holecistītsa

Ādas un zemādas audu bojājumi:

bieži: izsitumi; retāk: erythemia multiformea,b, toksiski izsitumi uz ādasa,b, ar zāļu

lietošanu saistītu izsitumu sindroms, kas norit ar eozinofīliju un sistēmiskajiem simptomiem (DRESS)a,b, angioedēmaa, nātrene,

alopēcija, nieze; reti: Stīvensa-Džonsona sindromsa,b, vezikulobullozi izsitumi, ekzēma,

vazodilatācija

Skeleta-muskuļu un saistaudu

retāk: muskuļu atrofija, artralģija, mialģija;

sistēmas bojājumi: Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi:

reti: miopātija retāk: nierakmeņia, hematūrija, proteinūrija, polakiūrija, intersticiāls nefrīts, hroniska nieru slimībaa;

reti: sāpes nierēs

Reproduktīvās sistēmas traucējumi retāk: ginekomastija

un krūts slimības:

Vispārēji traucējumi un reakcijas

bieži: nogurums;

ievadīšanas vietā:

retāk: sāpes krūtīs, savārgums, drudzis, astēnija;

reti: gaitas traucējumi a Šīs nevēlamās blakusparādības ir konstatētas, veicot uzraudzību pēc zāļu reģistrācijas, taču biežuma kategorija prognozēta

pēc statistiskajiem aprēķiniem, pamatojoties uz tādu pacientu kopējo skaitu, kuri bijuši pakļauti atazanavīra iedarbībai

nejaušinātos kontrolētos un citos pieejamos klīniskajos pētījumos (n = 2321).

b Sīkākai informācijai skatīt atsevišķu blakusparādību aprakstu.

Atsevišķu blakusparādību apraksts HIV inficētiem pacientiem, kuriem ir smags imūndeficīts, kombinēta pretretrovīrusu terapija sākumā (combination antiretroviral therapy - CART), var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai kombinētas pretretrovīrusu terapijas ietekmei (CART). Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Izsitumi un saistītie sindromi

23

Izsitumi parasti ir viegli līdz vidēji smagi makulopapulāri izsitumi uz ādas, kas rodas pirmajās 3 nedēļās pēc atazanavīra terapijas sākuma.
Saistībā ar atazanavīra lietošanu ir ziņots par Stīvensa-Džonsona sindromu (SDžS), erythema multiforme, toksiskiem izsitumiem uz ādas un ar zāļu lietošanu saistītu izsitumu sindromu, kas norit ar eozinofīliju un sistēmiskajiem simptomiem (DRESS sindroms) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Laboratorisko testu novirzes Visbiežākā minētā laboratoriskā novirze slimniekiem, kas saņēma atazanavīru un vienu vai vairākus NRTI terapijas, bija kopējā bilirubīna paaugstināšanās, ziņots galvenokārt par netiešo [nekonjugēto] bilirubīnu (87% 1., 2., 3. vai 4. pakāpē). 3. vai 4. pakāpē kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās tika minēta 37% (6% 4. pak). 53% agrāk ārstētu pacientu, kuri tika ārstēti ar 300 mg atazanavīru vienreiz dienā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā, ar vidējo ārstēšanās ilgumu 95 nedēļas, bija 3.-4. pakāpē kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās. 48% iepriekš neārstētu pacientu, kuri saņēma atazanavīru 300 mg vienreiz dienā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā, ar vidējo ārstēšanās ilgumu 96 nedēļas, bija 3.-4. pakāpē kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Citas klīniski nozīmīgas laboratoriskās novirzes (3. vai 4. pakāpe) ≥ 2% slimniekiem, kas saņēma atazanavīru un vienu vai vairākas NRTI terapijas bija: kreatīnkināzes paaugstināšanās (7%), alanīnaminotransferāzes / seruma glutamāta-piruvāta transamināzes (ALT/SGPT) paaugstināšanās (5%), neitrofilo leikocītu samazināšanās (5%), aspartātaminotransferāzes/seruma glutamāta-oksalāta transamināzes (ASAT/SGOT) paaugstināšanās (3%), un lipāzes paaugstināšanās (3%).
Diviem procentiem no slimniekiem, kas tika ārstēti ar atazanavīru, reizē bija 3.-4. pakāpē AlAt/AsAt un 3.-4. pakāpē kopējā bilirubīna paaugstināšanās.
Pediatriskā populācija Klīniskajā pētījumā AI424-020 trīs mēnešus līdz < 18 gadus veco pediatrisko pacientu, kas atazanavīru saņēma iekšķīgi lietojama pulvera vai kapsulu formā, vidējais ārstēšanas ilgums bija 115 nedēļas. Šajā pētījumā novērotās drošuma īpašības kopumā neatšķīrās no tām, kas novērotas pieaugušajiem. Ir ziņojumi gan par asimptomātisku I pakāpes (23%) un II pakāpes (1%) atrioventrikulāro blokādi pediatrijas pacientiem. Visbiežākā minētā laboratoriskā novirze pediatrijas slimniekiem, kas saņēma atazanavīru, bija kopējā bilirubīna paaugstināšanās, (≥ 2,6 virs normas augšējās robežas, 3.-4. pakāpe), kuru konstatēja 45% pacientu.
Klīniskajā pētījumā AI424-397 un AI424-451 trīs mēnešus līdz < 11 gadus vecu pediatrisku pacientu vidējais ārstēšanas ilgums, lietojot atazanavīra iekšķīgi lietojamo pulveri, bija 80 nedēļas. Par nāves gadījumiem nav ziņots. Šajā pētījumā novērotās drošuma īpašības kopumā bija līdzīgas tām, kas novērotas jau notikušajos pētījumos ar pieaugušajiem un bērniem. Atazanavīra iekšķīgi lietojamo pulveri saņēmušiem pediatriskiem pacientiem visbiežāk novērotās laboratoriskās novirzes bija kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās (≥ 2,6 NAR, 3.–4. pakāpes 16 % gadījumu) un amilāzes līmeņa paaugstināšanās (3.–4. pakāpes 33 % gadījumu). Minētās parādības parasti nebija saistītas ar aizkuņģa dziedzeri. Šajos pētījumos biežāk ziņots par ALAT līmeņa paaugstināšanos pediatrijas pacientiem nekā pieaugušiem.
Citas īpašas populācijas Pacienti, kas papildus inficēti ar B un/vai C hepatīta vīrusu No 1151 pacientiem, kas saņēma 400 mg atazanavīra vienreiz dienā, 177 bija inficēti arī ar hronisku hepatītu B vai C, bet no 655 pacientiem, kas saņēma 300 mg atazanavīra vienreiz dienā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā, ar hronisku hepatītu B vai C bija inficēti 97 slimnieki. Papildus inficētiem bija lielāka nosliece uzrādīt sākotnēju aknu transamināžu paaugstinātu līmeni salīdzinot ar slimniekiem bez hroniska vīrusu hepatīta. Nebija atšķirību bilirubīna paaugstināšanās biežuma ziņā starp pacientiem ar vīrusu hepatītu vai bez tā. Pacientiem, kas papildus inficēti ar B un/vai C hepatīta vīrusu, ārstēšanas laikā radušās hepatīta biežuma un transamināžu paaugstināšanās atazanavīra grupā un salīdzināmā grupā bija līdzīga (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
24

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pieredze ar akūtu atazanavīra pārdozēšanu cilvēkiem ir ierobežota. Atsevišķā deva līdz 1200 mg veseliem brīvprātīgajiem neizraisa nevēlamas blakusparādības. Augstas devas, kas rada lielu iedarbību ar zālēm, var izraisīt dzelti sakarā ar netiešo (nekonjugēto) hiperbilirubinēmiju (bez aknu funkciju testu pārmaiņām) vai PR intervāla pagarināšanos (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
Atazanavir Krka akūtas pārdozēšanas ārstēšanā jāiekļauj vispārēji uzturēšanas pasākumi, tostarp vitālo funkciju un elektrokardiogrammas (EKG) monitorings, un slimnieka klīniskā stāvokļa novērošana. Ja ir indikācijas, neabsorbēto atazanavīru var izvadīt no organisma ar kuņģa skalošanas palīdzību vai izraisot vemšanu. Var lietot arī aktivēto ogli, lai veicinātu neuzsūkušās zāļu vielas elimināciju. Nav specifiska antidota, ko lietot Atazanavir Krka pārdozēšanas gadījumā. Atazanavīrs lielā mērā tiek metabolizēts aknās un stipri saistās ar proteīniem, tāpēc maz ticams, ka dialīze varētu dot nozīmīgu labumu šo zāļu eliminācijā.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, proteāzes inhibitori, ATĶ kods J05AE08.

Darbības mehānisms Atazanavīrs ir azapeptīds, HIV-1 proteāzes inhibitors (PI). Šis savienojums specifiski inhibē vīrusam specifiskā vīrusa Gag-Pol proteīnu HIV-1 inficētās šūnās, tādējādi aizkavējot nobriedušu virionu veidošanos un citu šūnu inficēšanu.

In vitro antivirālā aktivitāte: šūnu kultūrās atazanavīram piemīt anti-HIV–1 aktivitāte (tostarp arī pret visiem testētajiem radniecīgajiem celmiem) un anti-HIV–2 aktivitāte.

Rezistence Pieauguši pacienti, kas nav saņēmuši antiretrovirālu terapiju Klīniskajos pētījumos pacientiem, kas nav saņēmuši antiretrovirālu terapiju un ārstēti ar atazanavīru bez papildu preparātiem, I50L substitūcija, dažreiz kombinācijā ar A71V pārmaiņu, ir rezistenci izraisoša substitūcija pret atazanavīru. Rezistence pret atazanavīru bija 3,5 līdz 29 reizes bez pierādījumiem par fenotipam raksturīgu krustenisku rezistenci pret citiem PI. Klīniskajos pētījumos ar antiretrovirālu terapiju nesaņēmušiem pacientiem, kas ārstēti ar atazanavīru kopā ar papildu preparātiem, 150L substitūcija neparādījās nevienam pacientam bez sākotnējām PI substitūcijām. N88S substitūciju reti novēroja pacientiem ar viroloģisku atazanavīra terapijas neveiksmi (lietojot kopā ar ritonavīru vai bez tā). Lai gan šī substitūcija, kombinācijā ar citām proteāzes substitūcijām, var veicināt pazeminātu jutīgumu pret atazanavīru, klīniskos pētījumos N88S ne vienmēr izraisīja fenotipisku rezistenci pret atazanavīru, kā arī neradīja pastāvīgu ietekmi uz klīnisko efektivitāti.

3. tabula. De novo substitūcijas terapiju nesaņēmušiem pacientiem pēc nesekmīgas terapijas ar

atazanavīru + ritonavīru (138. pētījums, pēc 96 nedēļām)

Biežums

de novo PI substitūcija (n=26)a

>20%

nav

10-20%

nav

a
Pacientu ar genotipu pāriem, kas klasificēti kā viroloģiska neveiksme (HIV RNS ≥ 400 kopijas/ml), skaits.

M184I/V substitūcija pēc viroloģiskas neveiksmes radās 5/26 un 7/26 attiecīgi ar

25

atazanavīru/ritonavīru un lopinavīru/ritonavīru ārstētiem pacientiem.

Pieauguši pacienti, kas ir saņēmuši antiretrovirālu terapiju 100 izolāti no pacientiem ar iepriekšēju antiretrovirālu ārstēšanu pētījumos 009, 043 un 045, kas tika novērtēti kā viroloģiska neveiksme pret terapiju, kas saturēja atazanavīru, atazanavīru + ritonavīru vai atazanavīru + sakvinavīru, tika atzīti kā rezistenti pret atazanavīru. Starp 60 izolātiem no slimniekiem, kas tika ārstēti ar atazanavīru vai atazanavīru + ritonavīru, 18 (30%) bija 150L fenotips, kāds aprakstīts iepriekšēji neārstētiem pacientiem.

4. tabula. De novo substitūcijas terapiju saņēmušiem pacientiem pēc nesekmīgas terapijas ar

atazanavīru + ritonavīru (045. pētījums, pēc 48 nedēļām)

Biežums

de novo PI substitūcija (n=35)a,b

>20%

M36, M46, I54, A71, V82

10-20%

L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90

a Pacientu ar genotipu pāriem, kas klasificēti kā viroloģiska neveiksme (HIV RNS ≥ 400 kopijas/ml), skaits.

b 10 pacientiem pirms terapijas sākuma bija fenotipam raksturīga rezistence pret atazanavīru + ritonavīru (eksperimentāli

noteiktās un kontroles grupas vērtības attiecība ((fold change [FC]>5,2)). FC jutība šūnu kultūrās salīdzinājumā ar dabīgiem references paraugiem tika vērtēta ar PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, ASV)

Neviena no de novo substitūcijām (skatīt 4. tabulu) nav specifiska atazanavīram un var atspoguļot konstatētās rezistences pret atazanavīru + ritonavīru atjaunošanos 045. pētījumā iekļautai terapiju saņēmušai populācijai.

Rezistence jau iepriekšēji ar antiretrovirāliem līdzekļiem ārstētiem pacientiem notiek galvenokārt uzkrājoties spēcīgai un vājai rezistencei raksturīgām substitūcijām, kas agrāk aprakstītas citiem proteāzes inhibitoriem.

Klīniskie rezultāti Pieaugušiem pacientiem, kas agrāk nav saņēmuši antiretrovirālu terapiju Pētījums 138 ir starptautisks nejaušināts, atklāts, multicentru prospektīvs pētījums ar pacientiem, kas agrāk nav saņēmuši antiretrovirālu terapiju, kurā tiek salīdzināts atazanavīrs/ritonavīrs (300 mg/ 100 mg vienreiz dienā) ar lopinavīru/ritonavīru (400 mg/ 100 mg divreiz dienā), kombinējot katru ar fiksētu tenofovīra disoproksila fumarāta /emtricitabīna (300 mg /200 mg tabletes divreiz dienā) devu. Ar atazanavīru /ritonavīru ārstēto grupā konstatēja līdzīgu (ne-zemāku) pretvīrusu efektivitāti, salīdzinot ar lopinavīra/ritonavīra ārstēto grupu, vērtējot pēc pacientu attiecības, kam ir HIV RNS, kas ir sastopama < 50 kopijās/ml pētījuma 48. nedēļā (5. tabula). Analizējot datus par 96 nedēļām, konstatēta antivirālās aktivitātes ilgstoša saglabāšanās (5. tabula).

5. tabula.

Efektivitātes rezultāti 138. pētījumāa
Atazanavīrs /ritonavīrsb (300 mg/100

mg vienreiz dienā) n=440

48. nedēļa

96. nedēļa

HIV RNS <50 kopijas/ml, %

Visi pacientid

78

74

Aprēķinātā atšķirība 48. nedēļa: 1,7% [-3,8%, 7,1%]

[95% TI]d

96. nedēļa: 6,1% [0,3%, 12,0%]

Analīze pēc protokolae

86 (n=392f)

91 (n=352)

Aprēķinātā atšķirībae [95% TI]

48. nedēļa: -3% [-7,6%, 1,5%] 96. nedēļa: 2,2% [-2,3%, 6,7%]

HIV RNS <50 kopijas/ml, % no sākotnēji raksturotād

HIV RNS

<100,000 kopijas/ml

82 (n=217)

75 (n=217)

≥100,000 kopijas/ml

74 (n=223)

74 (n=223)

CD4 skaits

78 (n=58)

78 (n=58)

Lopinavīrs/ritonavīrsc (400 mg/100 mg

divreiz dienā) n=443

48. nedēļa

96. nedēļa

76

68

89 (n=372)

89 (n=331)

81 (n=218)
72 (n=225) 63 (n=48)

70 (n=218)
66 (n=225) 58 (n=48)

26

<50 šūnas/mm3

50 to <100 šūnas/mm3

76 (n=45)

71 (n=45)

69 (n=29)

69 (n=29)

100 to <200 šūnas/mm3 ≥ 200 šūnas/mm3

75 (n=106) 80 (n=222)

71 (n=106) 76 (n=222)

78 (n=134) 80 (n=228)

70 (n=134) 69 (n=228)

HIV RNS vidējās izmaiņas no pamatpozīcijas, log10 kopijas/ml

Visi pacienti

-3,09 (n=397)

-3,21 (n=360)

CD4 vidējās izmaiņas no pamatpozīcijas, šūnas/mm3

-3,13 (n=379)

-3,19 (n=340)

Visi pacienti

203 (n=370)

268 (n=336)

219 (n=363)

CD4 vidējās izmaiņas no pamatpozīcijas, šūnas/mm3 pamatpozīcijā

290 (n=317)

HIV RNS

<100,000

179 (n=183)

243 (n=163)

194 (n=183)

267 (n=152)

kopijas/ml

≥100,000 kopijas/ml

227 (n=187)

291 (n=173)

245 (n=180)

310 (n=165)

a Pamatpozīcijā vidējais CD4 šūnu skaits bija 214 šūnas/mm3 (no 2 līdz 810 šūnām/mm3), bet sākotnējā vidējā HIV-1 RNS

koncentrācija plazmā bija 4,94 log10 kopijas/ml (no 2,6 līdz 5,88 log10 kopijām/ml) b Atazanavīrs/RTV ar tenofovīra disoproksila fumarātu/emtricitabīnu (fiksēta deva 300 mg/200 mg tabletes vienreiz dienā).

c Lopinavīrs/RTV ar tenofovīra disoproksila fumarātu/emtricitabīnu (fiksēta deva 300 mg/200 mg tabletes vienreiz dienā). d Ārstēšanas nodoma analīze, kurā trūkstošās vērtības tiek uzskatītas par neveiksmēm. Analīze pēc protokolae e Analīze pēc protokola: izņemot pacientus, kas nepabeidza pētījumu, un pacientus ar nozīmīgām

novirzēm no protokola. f Novērtējamo pacientu skaits.

Dati par ritonavīra izņemšanu no pastiprinātās atazanavīra shēmas (skatīt arī 4.4. apakšpunktu)
Pētījums 136 (INDUMA) Atklātā, randomizētā, salīdzinošā pētījumā pēc 26-30 nedēļu indukcijas fāzes ar 300 mg atazanavīra + 100 mg ritonavīra vienreiz dienā un diviem NRTI, nepastiprinātu atazanavīra 400 mg vienreiz dienā un diviem NRTI, kas lietoti 48 nedēļas uzturošās fāzes laikā (n = 87), bija līdzīga antivirālā efektivitāte, salīdzinot ar atazanavīrs + ritonavīrs un diviem NRTI (n = 85) HIV inficētiem pacientiem ar pilnīgi supresētu HIV replikāciju, kas novērtēta pēc pacientu īpatsvara ar HIV RNS <50 kopijas / ml: 78 % pacientu ar nepastiprinātu atazanavīru un diviem NRTI, salīdzinot ar 75% ar atazanavīrs + ritonavīrs un diviem NRTI.

Vienpadsmit pacientiem (13%) nepastiprinātā atazanavīra grupā un 6 (7%) atazanavīrs + ritonavīra grupā bija viroloģiskais atsitiens. Četriem pacientiem nepastiprinātā atazanavīra grupā un 2 atazanavīra + ritonavīra grupā uzturošās fāzes laikā bija HIV RNS > 500 kopijas / ml. Nevienam no abu grupu pacientiem neradās proteāzes inhibitoru rezistence. M184V substitūcija reversajā transkriptāzē, kas nodrošina rezistenci pret lamivudīnu un emtricitabīnu, tika noteikta 2 pacientiem nepastiprinātā atazanavīra un 1 pacientam atazanavīra + ritonavīra grupā.

Nepastiprinātā atazanavīra grupā terapijas pārtraukšana bija vērojama mazāk (1 salīdzinot ar 4 pacientiem atazanavīra + ritonavīra grupā). Nepastiprinātā atazanavīra grupā, salīdzinot ar atazanavīra + ritonavīra grupu, retāk novērojama hiperbilirubinēmija un dzelte (attiecīgi 18 un 28 pacienti).

Pieaugušiem pacientiem, kas agrāk ir saņēmuši antiretrovirālu terapiju Pētījums 045 ir randomizēts, daudzcentru pētījums, kurā atazanavīru/ritonavīru (300/100 mg vienreiz dienā) un atazanavīru/sakvinavīru (400/1200 mg vienreiz dienā) salīdzina ar lopinavīru + ritonavīru (400/100 mg fiksētas devas kombinācijā divreiz dienā), katru no tiem lietojot kombinācijā ar tenofovīra disoproksilu (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu) un vienu NRTI, pacientiem ar viroloģisku neveiksmi, izmantojot 2 vai vairāk terapijas shēmas, kurās bija iekļauts vismaz viens PI, NRTI un NNRTI. Randomizētiem pacientiem vidējais iepriekšējās iedarbības laiks ar antiretrovirāliem līdzekļiem bija 138 nedēļas priekš PI, 281 nedēļas priekš NRTI un 85 nedēļas priekš NNRTI. Sākotnēji 34% pacientu saņēma PI un 60% saņēma NNRTI. 15 no 120 (13%) pacientiem ar atazanavīru + ritonavīru ārstēto grupā un 17 no 123 (14%) pacientiem ar lopinavīru + ritonavīru

27

ārstēto grupā bija četras vai vairāk PI substitūcijas L10, M46, I54, V84 un L90 pozīcijā. Trīsdesmit diviem procentiem pacientu pētījumā bija vīrusa celms ar mazāk nekā divām NRTI substitūcijām.

Galvenais vērtēšanas beigu kritērijs bija vidējā starpība HIV RNS līmeņa pārmaiņām no sākotnējā uz 48 nedēļu (6. tabula).

6. tabula.
Parametrs

Efektivitātes rezultāti 48.a un 96. nedēļā (045. pētījums)

ATV/RTVb (300 mg/ 100 mg vienu reizi
dienā) (n=120)

LPV/RTVc (400 mg/ 100 mg divas reizes
dienā) (n=123)

Vidējā laika atšķirība
ATV/RTV-LPV/RTV [97.5% CId]

48. nedēļa 96. nedēļa 48. nedēļa 96. nedēļa 48. nedēļa 96. nedēļa

HIV RNS vidējās izmaiņas no pamatpozīcijas, log10 kopijas/ml

Visi pacienti

-1,93 (n=90e)

-2,29 (n=64)

-1,87 (n=99)

-2,08 (n=65)

HIV RNS <50 kopijas /ml, %f (respondenti/vērtējamie pacienti)

0,13

0,14

[-0,12, 0,39] [-0,13, 0,41]

Visi pacienti

36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118)

NP

NP

HIV RNS <50 kopijas/ml pēc izvēlētām sākotnējām PI substitūcijām,f, g % (respondenti/vērtējamie

pacienti)

0-2

44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54)

NP

NP

3

18 (2/11)

9 (1/11)

38 (6/16)

33 (5/15)

NP

NP

≥4

27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49)

NP

NP

CD4 vidējās izmaiņas no pamatpozīcijas, šūnas/mm3

Visi pacienti

110 (n=83) 122 (n=60) 121 (n=94) 154 (n=60)

NP

NP

a Pamatpozīcijā vidējais CD4 šūnu skaits bija 337 šūnas/mm3 (no 14 līdz 1 543 šūnām/mm3) bet vidējā HIV-1 RNS

koncentrācija plazmā bija 4,4 log10 kopijas/ml (no 2,6 līdz 5,88 log10 kopijām/ml). b ATV/RTV ar tenofovīra disoproksila fumarātu/emtricitabīnu (fiksētas devas 300 mg/200 mg tabletes vienu reizi dienā). c LPV/RTV ar tenofovīra disoproksila fumarātu/emtricitabīnu (fiksētas devas 300 mg/200 mg tabletes vienu reizi dienā). d Ticamības intervāls. e Vērtējamo pacientu skaits. f Ārstēto pacientu datu analīze, trūkstošās vērtības uzskatītas par neveiksmēm. Uz LPV/RTV reaģējošie pacienti, kuru

terapija tika pabeigta līdz 96. nedēļai, no analīzes 96. nedēļā tika izslēgti. Pacientu daļa, kam HIV RNS koncentrācija bija

< 400 kopijas/ml, bija 53 % un 43 %, lietojot ATV/RTV, un 54 % un 46 %, lietojot LPV/RTV, pēc attiecīgi 48 un

96 nedēļām. G Izvēlētās substitūcijas ietver visas izmaiņas L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84,

un L90 pozīcijās (0-2, 3, 4 vai vairāk) sākotnējā stāvoklī.

NP = nav piemērojams.

48 ārstēšanas nedēļu laikā HIV RNS koncentrācijas vidējās pārmaiņas no pētījuma sākuma atazanavīra + ritonavīra un lopinavīra + ritonavīra grupā bija līdzīgas. Atbilstīgi rezultāti par šo novērojumu tika iegūti ar padziļinātu analīzes metodi (vidējā laika diference 0,11, 97,5% ticamības intervāls [-0,15, 0,36]). Rezultāts proporcijai ar HIV RNS < 400 kopijas/ml līmeni (< 50 kopijas/ml) starp atazanavīrs + ritonavīrs pacientu grupu un lopinavīrs + ritonavīrs grupu (veicot analīzi pēc ārstētajiem pacientiem un izslēdzot iztrūkstošās vērtības), atbilstīgi bija sekojošs: atazanavīrs + ritonavīrs = 55% (40%), bet lopinavīrs + ritonavīrs 56% (46%).

96 nedēļas ilgas ārstēšanas laikā HIV RNS vidējās pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, atazanavīra + ritonavīra un lopinavīra + ritonavīra, grupā nebija mazvērtīgākas, balstot analīzi uz novērotiem gadījumiem. Atbilstīgi rezultāti tika iegūti pēdējos novērojumos ar progresīvo analīzes metodi. Analizējot pēc ārstēšanai paredzēto skaita un izslēdzot trūkstošās vērtības, pacientu proporcija ar HIV RNS <400 kopijas/ml (<50 kopijas/ml) priekš atazanavīrs + ritonavīrs bija 84% (72%) un priekš lopinavīrs + ritonavīrs tā bija 82% (72%). Ir svarīgi atzīmēt, ka uz 96 nedēļu, kad veica vērtēšanu, 48% visu pacientu vēl palika pētījumā.

Tika parādīts, ka atazanavīrs + sakvinavīrs efektivitāte ir zemāka nekā lopinavīrs + ritonavīrs.

28

Pediatriskā populācija Atazanavīra farmakokinētikas, drošuma, panesamības un efektivitātes novērtējums balstās uz datiem, kas iegūti atklātā, daudzcentru klīniskajā pētījumā AI424-020 ar pacientiem vecumā no 3 mēnešiem līdz 21 gadam. Kopumā šajā pētījumā 182 pediatrijas slimnieki (81, kas agrāk nebija saņēmuši antiretrovirālu terapiju, un 101, kas agrāk bija saņēmuši antiretrovirālu terapiju) lietoja atazanavīru (kapsulas vai pulveri iekšķīgai lietošanai) vienreiz dienā ar vai bez ritonavīra, kombinācijā ar diviem NRTI.

Šajā pētījumā iegūtie klīniskie dati nav piemēroti, lai atbalstītu atazanavīra lietošanu (ar vai bez ritonavīra) bērniem, kas jaunāki par 6 gadiem.

7. tabulā ir apkopoti efektivitātes dati par 41 pediatrijas pacientu vecumā no 6 līdz 18 gadiem, kas lietoja atazanavīra kapsulas ar ritonavīru. Iepriekšēju ārstēšanu nesaņēmušiem pacientiem sākotnējais vidējais CD4 šūnu skaits bija 344 šūnas/mm3 (no 2 līdz 800 šūnām/mm3) un sākotnējā vidējā HIV-1 RNS koncentrācija plazmā bija 4,67 log10 kopijas/ml (no 3,70 līdz 5,00 log10 kopijām/ml). Iepriekšēju ārstēšanu saņēmušiem pacientiem sākotnējais vidējais CD4 šūnu skaits bija 522 šūnas/mm3 (no 100 līdz 1157 šūnām/mm3) un sākotnējā vidējā HIV-1 RNS koncentrācija plazmā bija 4,09 log10 kopijas/ml (no 3,28 līdz 5,00 log10 kopijām/ml).

7. tabula: Efektivitātes rezultāti (pediatrijas pacientiem vecumā no 6 līdz 18 gadiem) 48.

nedēļā (Pētījums AI424-020)

Parametrs

Iepriekšēju ārstēšanu

Iepriekšēju ārstēšanu saņēmušie.

nesaņēmušie. Atazanavīra

Atazanavīra kapsulas/ritonavīrs

kapsulas/ritonavīrs

(300 mg/100 mg vienreiz dienā)

(300 mg/100 mg vienreiz dienā)

n=25

n=16

HIV RNS <50 kopijas/ml, % a

Visi pacienti HIV RNS <400 kopijas/ml, % a

81 (13/16)

24 (6/25)

Visi pacienti

88 (14/16)

32 (8/25)

CD4 vidējās izmaiņas no pamatpozīcijas, šūnas/mm3

Visi pacienti

293 (n=14b)

229 (n=14b)

HIV RNS <50 kopijas/ml pēc izvēlētām sākotnējām PI substitūcijām,c % (respondenti/vērtējamie

pacientid)

0-2

NP

27 (4/15)

3

NP

-

≥4

NP

0 (0/3)

a Ārstēto pacientu datu analīze, trūkstošās vērtības uzskatītas par neveiksmēm. b Novērtējamo pacientu skaits. c Nozīmīgākie PI ir L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST,

I84V, N88DS, L90M; maznozīmīgākie PI: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D,

L89V.

d Ieskaitot pacientus ar sākotnēju rezistenci.

NP = nav piemērojams.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Atazanavīra farmakokinētiku pētīja pieaugušiem veseliem brīvprātīgiem un HIV-inficētiem pacientiem; tika novērotas būtiskas atšķirības starp abām grupām. Atazanavīra farmakokinētika ir nelineāra.

Uzsūkšanās: ar HIV inficētiem pacientiem (n= 33, kombinētos pētījumos) multiplas devas, lietojot 300 mg atazanavīra vienreiz dienā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā ar pārtiku, radīja atazanavīra Cmax vērtības 4466 (42%) ng/ml ar aptuveni 2,5 stundu laiku līdz Cmax sasniegšanai ģeometrisko vidējo (CV%). Ģeometriskās vidējās vērtības atazanavīra Cmin un AUC bija 654 (76%) ng/ml un 44185 (51%) ngh/ml, attiecīgi.

29

HIV inficētiem pacientiem (n = 13) multiplas devas, lietojot 400 mg atazanavīra (bez ritonavīra) vienreiz dienā ar ēdienu, radīja atazanavīra ģeometrisko vidējo (CV%) Cmax vērtību 2298 (71) ng/ml ar aptuveni 2 stundu laiku līdz Cmax sasniegšanai. Ģeometriskās vidējās (CV%) atazanavīra Cmin un AUC vērtības bija attiecīgi 120 (109) ng/ml un 14874 (91) ngh/ml.
Ēdiena ietekme: atazanavīra un ritonavīra vienlaicīga lietošana ar pārtiku, optimizē atazanavīra biopieejamību. Vienas 300 mg atazanavīra devas un 100 mg ritonavīra devas lietošana kopā ar vieglu maltīti par 33 % paaugstināja AUC un par 40 % paaugstināja gan Cmax, gan atazanavīra 24 stundu koncentrāciju atkarībā no badošanās stāvokļa. Lietošana kopā ar lielu tauku daudzumu saturošu maltīti neietekmēja atazanavīra AUC atkarībā no badošanās apstākļiem un Cmax saglabājās 11% robežās no vērtībām tukšā dūšā. 24 stundu koncentrācija pēc maltītes, kas satur lielu tauku daudzumu, pieauga par aptuveni 33 % aizkavētas absorbcijas dēļ; mediāna Tmax pieauga no 2,0 līdz 5,0 stundām. Atazanavīra un ritonavīra vienlaicīga lietošana kopā ar vieglu maltīti vai ar daudz taukus saturošu ēdienu samazināja AUC un Cmax variabilitātes koeficientu aptuveni par 25 %, salīdzinot ar stāvokli tukšā dūšā. Lai paaugstinātu biopieejamību un samazinātu variabilitāti, atazanavīru jālieto kopā ar ēdienu.
Izkliede: koncentrācijas robežās no 100 līdz 10 000 ng/ml atazanavīrs bija apmēram 86% apmērā saistīts ar cilvēka seruma proteīniem. Atazanavīrs piesaistās alfa-1-skābes glikoproteīnam (AAG) un albumīnam līdzīgā apmērā (89% ar AAG un 86% ar albumīnu, pie koncentrācijas 1000 ng/ml). Multiplu devu pētījumā HIV- inficētiem pacientiem, ordinējot 400 mg atazanavīra vienreiz dienā ar vieglu maltīti 12 nedēļas, atazanavīru konstatēja cerebrospinālā likvorā un sēklas šķidrumā.
Biotransformācija: pētījumi ar cilvēkiem un in vitro pētījumi ar cilvēka aknu mikrosomām parādīja, ka atazanavīrs galvenokārt metabolizējas ar CYP3A4 izoenzīmu līdz oksidētiem metabolītiem. Metabolīti pēc tam tiek ekskretēti ar žulti gan brīvā veidā, gan kā glikuronidēti metabolīti. Papildus eksistē mazāk nozīmīgs metabolisma ceļš, kur notiek N-dealkilēšana un hidrolīze. Ir dots raksturojums diviem mazāk nozīmīgiem atazanavīra metabolītiem plazmā. Nevienam no metabolītiem nebija pretvīrusu aktivitātes in vitro.
Eliminācija: pēc vienas 400-mg 14C-atazanavīra devas 79% radioaktivitātes konstatēja izkārnījumos un 13% urīnā. Preparāts tiek izvadīts no organisma kā aktīva sastāvdaļa neizmainītā veidā ar fēcēm apmēram 20% un ar urīnu 7% no devas. Pēc 2 nedēļu terapijas ar 800 mg vienreiz dienā vidēji 7% no devas tiek izvadīti neizmainītā veidā ar urīnu. HIV-inficētiem pieaugušiem (n= 33, kombinētos pētījumos) atazanavīra dozēšanas intervāla ietvaros vidējais eliminācijas pusperiods pēc 300 mg dienas devas kopā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā ar vieglu maltīti bija aptuveni 12 stundas līdzsvara koncentrācijā.
Īpašas populācijas
Nieru darbības traucējumi: veseliem cilvēkiem neizmainītā veidā atazanavīra renālā eliminācija bija apmēram 7% no devas. Nav pieejami farmakokinētikas dati par atazanavīra lietošanu kopā ar ritonavīru slimniekiem ar nieru mazspēju. Atazanavīra lietošana (bez ritonavīra) ir pētīta pieaugušiem slimniekiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (n=20), ieskaitot pacientus, kuriem veic hemodialīzi, multiplu devu pētījumā, lietojot 400 mg atazanavīra vienreiz dienā. Lai gan šim pētījumam bija daži ierobežojumi (t.i., nesaistītās zāļu vielas koncentrācija netika pētīta), rezultāti parādīja, ka pacientiem, kuriem veica hemodialīzi, atazanavīra farmakokinētiskie parametri samazinājās par 30-50% salīdzinājumā ar slimniekiem ar normālu nieru darbību. Šī samazinājuma mehānisms nav zināms. (Skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi: atazanavīrs tiek metabolizēts un galvenokārt izdalās caur aknām. Atazanavīra lietošana (bez ritonavīra) ir pētīta pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem (14 pacienti B klase pēc Child-Pugh un 2 pacienti C klase pēc ChildPugh) pēc vienreizējas 400 mg devas. Vidējais AUC(0-∞) pacientiem ar aknu darbības traucējumiem bija par 42% lielāks nekā veseliem indivīdiem. Vidējais atazanavīra pusperiods pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem bija 12,1 stundas, salīdzinot ar 6,4 stundām veseliem indivīdiem. Aknu funkcijas traucējumu iespaids uz atazanavīra farmakokinētiku pēc 300 mg devas ar ritonavīru nav pētīts. Sagaidāms, ka atazanavīra koncentrācija ar vai bez ritonavīra ir paaugstināta slimniekiem ar
30

mēreniem un smagiem aknu funkcijas traucējumiem (skatīt 4.2., 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Vecums/dzimums: atazanavīra farmakokinētiku pētīja 59 veseliem vīriešiem un sievietēm (29 jauni, 30 vecie cilvēki). Nebija klīniski nozīmīgas atšķirības atkarībā no vecuma un dzimuma.

Rases: Pamatojoties uz populāciju farmakokinētisko analīzi klīniskā pētījumā II fāzē, tika konstatēts, ka rase neietekmēja atazanavīra farmakokinētiku.

Grūtniecība: Farmakokinētiskie dati ar HIV inficētām grūtniecēm, kuras saņēma atazanavīra kapsulas ar ritonavīru, apkopoti 8. tabulā.

8. tabula. Atazanavīra ar ritonavīru līdzsvara koncentrācijas farmakokinētika HIV inficētām grūtniecēm pēc ēšanas

Farmakokinētiskie parametri

300 mg atazanavīra ar 100 mg ritonavīra

Otrais trimestris (n=9)

Trešais trimestris (n=20)

Pēcdzemdību periodsa

(n=36)

Cmax ng/ml Ģeometriskais vidējais
(CV%)

3729,09 (39)

3291,46 (48)

5649,10 (31)

AUC ng•h/ml Ģeometriskais vidējais
(CV%)

34399,1 (37)

34251,5 (43)

60532,7 (33)

Cmin ng/mlb Ģeometriskais vidējais
(CV%)

663,78 (36)

668,48 (50)

1420,64 (47)

a Atazanavīra maksimālā koncentrācija un AUC bija par aptuveni 26-40% augstāki pēcdzemdību periodā (4. – 12. nedēļā)

nekā iepriekš novērotie rādītāji HIV inficētiem pacientiem, kuriem nebija grūtniecības. Atazanavīra koncentrācija plazmā

bija aptuveni divkārt augstāka pēcdzemdību periodā, salīdzinot ar iepriekš novēroto HIV inficētiem pacientiem, kuriem

nebija grūtniecības. b Cmin ir koncentrācija 24 stundas pēc devas saņemšanas.

Pediatriskā populācija Mazāku bērnu organismam ir nosliece uz lielāku klīrensa ātrumu (pēc normalizācijas atbilstoši ķermeņa masai), tādēļ tiek novērota lielāka maksimālā un minimālā līmeņa attiecība. Tomēr, lietojot ieteiktās devas, sagaidāms, ka atazanavīra ģeometriski vidējā iedarbības intensitāte (Cmin, Cmax un AUC) pediatriskiem pacientiem būs līdzīga pieaugušajiem novērotajai.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotas atazanavīra devas toksicitātes pētījumos, ko veica ar pelēm, žurkām un suņiem, tika novērota ietekme uz aknām, novērota minimāla vai mērena seruma bilirubīna un aknu enzīmu paaugstināšanās, hepatocelulāra vakuolizācija un hipertrofija, un, tikai peļu mātītēm tika novērota aknu atsevišķo šūnu nekroze. Sistēmiskā iedarbība ar atazanavīru pelēm (tēviņiem), žurkām un suņiem, kas bija saistīta ar pārmaiņām aknās, bija vismaz ekvivalenta tai, ko panāk cilvēkam ar 400 mg vienreiz dienā. Peļu mātītēm atazanavīra iedarbība pie devām, kas izraisīja aknu atsevišķo šūnu nekrozi, 12 reizes pārsniedz cilvēkiem nozīmējamo devu - 400 mg vienreiz dienā. Holesterīna un glikozes līmenis serumā bija minimāli līdz mēreni palielināts žurkām, bet nebija palielināts pelēm un suņiem.

In vitro pētījumos klonētu cilvēka sirds kālija kanālu (hERG), inhibēja par 15% atazanavīra koncentrācijā (30 µM), kas 30 reizes pārsniedz medikamenta brīvās frakcijas Cmax cilvēkam. Trušu Purkinjē šķiedru pētījumā, līdzīgas atazanavīra koncentrācijas palielināja iedarbības potenciāla ilgumu (APD90) līdz 13%. Elektrokardiogrāfiskas pārmaiņas (sinusa bradikardija, PR intervāla pagarināšanās, QT intervāla pagarināšanās un QRS kompleksa pagarināšanās) tika novērotas tikai sākotnējā 2 nedēļu perorālā toksicitātes pētījumā ar suņiem. Sekojoši 9 mēnešu perorālā toksicitātes pētījumi ar suņiem neuzrādīja ar zālēm saistītas elektrokardiogrāfiskas pārmaiņas. Šīs neklīniskās atrades klīniskā nozīme

31

nav zināma. Nevar izslēgt, ka šim medikamentam varētu būt kādi kardiāli efekti cilvēkam. Pārdozēšanas gadījumā jāņem vērā PR pagarināšanās iespēja (skatīt 4.9. apakšpunktu).
Fertilitātes un agrīnas embrionālas attīstības pētījumā ar žurkām atazanavīrs mainīja oestrus ciklu bez ietekmes uz dzīvnieku pārošanos un fertilitāti. Žurku un trušu mātītēm toksiskās devās nenovēroja teratogēnus efektus. Grūsniem trušiem makroskopiski kuņģa un zarnu bojājumus varēja novērot bojā gājušām vai mirstošām mātītēm devās, kas 2 vai 4 reizes pārsniedza devas embrionālās attīstības definētā pētījumā. Pre- un postnatālās attīstības vērtējums žurkām atklāja, ka atazanavīrs mātītēm toksiskās devās uz laiku palēnināja svara pieaugumu pēcnācējiem. Sistēmiskā atazanavīra toksicitāte, mātītēm bija vismaz ekvivalenta vai nedaudz pārsniedz cilvēkiem nozīmējamo devu - 400 mg vienreiz dienā.
Atazanavīrs bija negatīvs Ames mutāciju reverstestā, bet ierosināja hromosomu aberācijas in vitro gan metaboliskas aktivācijas apstākļos, gan bez tās. In vitro pētījumos ar žurkām atazanavīrs neierosināja mikrokodolus kaulu smadzenēs, DNS bojājumus duodenum („komētas” tests) vai neparedzētas DNS izlabošanu aknās un plazmā audu koncentrācijā, kas pārsniedz klastogēnisku koncentrāciju in vitro.
Atazanavīra ilgstošos karcinogeniskuma pētījumos pelēm un žurkām bija biežāk sastopamas labdabīgas aknu adenomas tikai peļu mātītēm. Labdabīgo aknu adenomu pieaugums peļu mātītēm, jādomā, bija sekundārs citotoksiskām aknu pārmaiņām dēļ atsevišķo šūnu nekrozes un netiek uzskatīts par nozīmīgu pēc cilvēkam lietot paredzētu devu iedarbības. Nebija tumoriem raksturīgas atrades peļu un žurku tēviņiem.
Atazanavīrs paaugstināja liellopu radzenes apduļķojumu in vitro okulārā kairinājuma pētījumā, kas norāda, ka preparāts var būt kairinošs, tieši saskaroties ar aci.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas sastāvs laktozes monohidrāts krospovidons (A tipa) magnija stearāts
Atazanavir Krka 150 mg cietās kapsulas apvalks Korpuss: titāna dioksīds (E171) želatīns
Vāciņš: titāna dioksīds (E171) dzeltenais dzelzs oksīds (E172) sarkanais dzelzs oksīds (E172) želatīns tinte:
šellaka melnais dzelzs oksīds (E172) kālija hidroksīds
Atazanavir Krka 200 mg cietās kapsulas apvalks Korpuss: titāna dioksīds (E171) dzeltenais dzelzs oksīds (E172) sarkanais dzelzs oksīds (E172) želatīns
32

Vāciņš: titāna dioksīds (E171) dzeltenais dzelzs oksīds (E172) sarkanais dzelzs oksīds (E172) želatīns tinte:
šellaka melnais dzelzs oksīds (E172) kālija hidroksīds
Atazanavir Krka 300 mg cietās kapsulas apvalks Korpuss: titāna dioksīds (E171) želatīns
Vāciņš: titāna dioksīds (E171) dzeltenais dzelzs oksīds (E172) sarkanais dzelzs oksīds (E172) melnais dzelzs oksīds (E172) želatīns tinte:
šellaka melnais dzelzs oksīds (E172) kālija hidroksīds
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
Uzglabāšanas laiks pēc pirmās atvēršanas ir 2 mēneši, uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt cieši noslēgtā konteinerā, lai pasargātu no mitruma.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Atazanavir Krka 150 mg un 200 mg cietās kapsulas ABPE tablešu konteiners ar bērniem neatveramu, aizzīmogotu PP aizdari ar desikantu: 60 cietās kapsulas, kastītē.
Atazanavir Krka 300 mg cietās kapsulas ABPE tablešu konteiners ar bērniem neatveramu, aizzīmogotu PP aizdari ar desikantu: 30 cietās kapsulas un 90 (3 x 30) cietās kapsulas, kastītē.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
33

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) 150 mg cietās kapsulas 60 cietās kapsulas: EU/1/19/1353/001 200 mg cietās kapsulas 60 cietās kapsulas: EU/1/19/1353/002 300 mg cietās kapsulas 30 cietās kapsulas: EU/1/19/1353/003 90 (3 x 30) cietās kapsulas: EU/1/19/1353/004 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
34

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
35

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Slovēnija TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5 27472 Cuxhaven Vācija Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi jāiesniedz atbilstoši Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstam (EURD sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un publicēts Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2 modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
36

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
37

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
38

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Atazanavir Krka 150 mg cietās kapsulas atazanavir
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 150 mg atazanavīra (sulfāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī laktozes monohidrātu. Sīkāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 60 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Kapsulas jānorij veselas.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: Uzglabāšanas laiks pēc pirmās atvēršanas ir 2 mēneši, uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Atvēršanas datums:____________
39

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt cieši noslēgtā konteinerā, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/19/1353/001
13. SĒRIJAS NUMURS Lot:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Atazanavir Krka 150 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN: INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA KONTEINERA UZLĪME
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
40

Atazanavir Krka 150 mg cietās kapsulas atazanavir
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 150 mg atazanavīra (sulfāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī laktozes monohidrātu. Sīkāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 60 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Kapsulas jānorij veselas.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: Uzglabāšanas laiks pēc pirmās atvēršanas ir 2 mēneši, uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Atvēršanas datums:____________
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt cieši noslēgtā konteinerā, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA
41

PIEMĒROJAMS 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/19/1353/001 13. SĒRIJAS NUMURS Lot: 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
42

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Atazanavir Krka 200 mg cietās kapsulas atazanavir
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 200 mg atazanavīra (sulfāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī laktozes monohidrātu. Sīkāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 60 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Kapsulas jānorij veselas.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: Uzglabāšanas laiks pēc pirmās atvēršanas ir 2 mēneši, uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Atvēršanas datums:____________
43

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt cieši noslēgtā konteinerā, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/19/1353/002
13. SĒRIJAS NUMURS Lot:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Atazanavir Krka 200 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN: INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA KONTEINERA UZLĪME
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
44

Atazanavir Krka 200 mg cietās kapsulas Atazanavir
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 200 mg atazanavīra (sulfāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī laktozes monohidrātu. Sīkāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 60 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Kapsulas jānorij veselas.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: Uzglabāšanas laiks pēc pirmās atvēršanas ir 2 mēneši, uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Atvēršanas datums:____________
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt cieši noslēgtā konteinerā, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA
45

PIEMĒROJAMS 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/19/1353/002 13. SĒRIJAS NUMURS Lot: 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
46

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Atazanavir Krka 300 mg cietās kapsulas atazanavir
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 300 mg atazanavīra (sulfāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī laktozes monohidrātu. Sīkāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 30 cietās kapsulas 90 (3 x 30) cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Kapsulas jānorij veselas.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: Uzglabāšanas laiks pēc pirmās atvēršanas ir 2 mēneši, uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Atvēršanas datums:____________
47

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt cieši noslēgtā konteinerā, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/19/1353/003 30 cietās kapsulas EU/1/19/1353/004 90 (3 x 30) cietās kapsulas
13. SĒRIJAS NUMURS Lot:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Atazanavir Krka 300 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN: INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA KONTEINERA UZLĪME
48

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Atazanavir Krka 300 mg cietās kapsulas atazanavir
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 300 mg atazanavīra (sulfāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī laktozes monohidrātu. Sīkāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 30 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Kapsulas jānorij veselas.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: Uzglabāšanas laiks pēc pirmās atvēršanas ir 2 mēneši, uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Atvēršanas datums:____________
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt cieši noslēgtā konteinerā, lai pasargātu no mitruma.
49

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/19/1353/003 30 cietās kapsulas EU/1/19/1353/004 90 (3 x 30) cietās kapsulas 13. SĒRIJAS NUMURS Lot: 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
50

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
51

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Atazanavir Krka 150 mg cietās kapsulas Atazanavir Krka 200 mg cietās kapsulas Atazanavir Krka 300 mg cietās kapsulas
Atazanavir
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. ­ Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. ­ Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. ­ Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. ­ Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt 1. Kas ir Atazanavir Krka un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Atazanavir Krka lietošanas 3. Kā lietot Atazanavir Krka 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Atazanavir Krka 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Atazanavir Krka un kādam nolūkam to lieto
Atazanavir Krka ir pretvīrusu (jeb antiretrovirāls) līdzeklis. Tas ir viens no proteāžu inhibitoriem. Šīs zāles kontrolē cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekciju, aizturot proteīnu, kas nepieciešams, lai HIV varētu vairoties. Tas samazina HIV daudzumu organismā un šādā veidā stiprina Jūsu imūnsistēmu. Tādējādi Atazanavir Krka mazina ar HIV saistīto slimību attīstības risku.
Atazanavir Krka kapsulas var lietot pieaugušie un bērni no 6 gadu vecuma. Ārsts Jums ir parakstījis Atazanavir Krka, jo Jūs esat inficēts ar HIV, kurš izraisa iegūto imūndeficīta sindromu (AIDS). Atazanavir Krka tiek parakstīts lietošanai kombinācijā ar citiem anti-HIV līdzekļiem. Ārsts pārrunās ar Jums, kura kombinācija ar Atazanavir Krka ir labākā Jums.
2. Kas Jums jāzina pirms Atazanavir Krka lietošanas
Nelietojiet Atazanavir Krka šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret atazanavīru vai kādu citu (6. sadaļā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. - ja Jums ir vidēji smaga vai smaga aknu slimība. Pirms nolemt par to, vai Jūs drīkstat lietot
Atazanavir Krka, ārsts noskaidros, cik smaga Jums ir aknu slimība. - ja Jūs lietojat kādu no šīm zālēm: sk. arī Citas zāles un Atazanavir Krka
- rifampicīnu (antibiotika tuberkulozes ārstēšanai); - astemizolu vai terfenadīnu (parasti tiek lietoti alerģijas simptomu ārstēšanai, tie mēdz būt
pieejami bez receptes); cisaprīdu (to lieto kuņģa refluksa, saukta arī par grēmām, ārstēšanai); pimozīdu (tiek lietots šizofrēnijas ārstēšanai); kvinidīnu vai bepridilu (tos lieto sirds ritma koriģēšanai); ergotamīnu, dihidroergotamīnu, ergonovīnu, metilergonovīnu (lieto galvassāpju ārstēšanai); un alfuzosīns (lieto palielinātas prostatas dziedzera ārstēšanai); - kvetiapīnu (lieto šizofrēnijas, bipolāru traucējumu un depresijas ārstēšanai); lurazidonu (lieto šizofrēnijas ārstēšanai); - asinszāli (Hypericum perforatum vai angļu valodā - St. John`s wort) saturošas augu izcelsmes zāles; - triazolāmu un orāli (iekšķīgi) lietojamu midazolāmu (lieto, lai palīdzētu Jums iemigt
52

un/vai trauksmes mazināšanai); - simvastatīnu un lovastatīnu (lieto, lai pazeminātu holesterīna līmeni asinīs); - grazoprevīru saturošas zāles, tostarp elbasvīra/grazoprevīra fiksētas devas kombināciju un
glekaprevīra/pibrentasvīra fiksētas devas kombināciju (lieto, lai ārstētu hronisku C hepatīta infekciju).
Nelietojiet sildenafilu kopā ar Atazanavir Krka, ja sildenafils jālieto plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanai. Sildenafilu izmanto arī erektīlās disfunkcijas ārstēšanai. Pastāstiet savam ārstam, ja lietojat sildenafilu erektīlās disfunkcijas ārstēšanai.
Sakiet ārstam, ja kādu no tiem Jūs lietojat.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Atazanavir Krka neizārstē HIV infekciju. Jums var turpināt rasties infekcijas vai slimības, kas saistītas ar HIV infekciju. Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar savu ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas.
Daļai cilvēku jābūt īpaši piesardzīgiem Atazanavir Krka lietošanas laikā. Pirms Atazanavir Krka lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu: - ja Jums ir hepatīts B vai C; - ja Jums attīstās žultsakmeņu pazīmes vai simptomi (sāpes vēdera labajā pusē); - ja Jums ir A vai B tipa hemofīlija; - ja Jums nepieciešama hemodialīze.
Atazanavir Krka var ietekmēt to, cik labi strādā Jūsu nieres.
Ir ziņots par nierakmeņu veidošanos pacientiem, kas lieto atazanavīru. Ja Jums parādās pazīmes un simptomi, kas liecina par nierakmeņu veidošanos (sāpes sānā, asins urīnā, sāpes urinējot), lūdzu, nekavējoties informējiet savu ārstu!
Dažiem pacientiem ar tālu progresējušu HIV infekciju (AIDS) un iepriekš zināmu saslimšanu ar kādu oportūnisko infekciju, drīz pēc tam, kad uzsākta medikamentu, kas darbojas pret HIV infekciju, lietošana, var parādīties agrāko oportūnisko infekciju izraisītas iekaisuma pazīmes un simptomi. Pastāv uzskats, ka šos simptomus izraisa organisma imūnās atbildes reakcijas uzlabošanās, kas tādā veidā dod iespēju organismam cīnīties ar infekcijām, kas iepriekš nebija pamanāmas. Ja Jūs ievērojat jebkādas infekcijas pazīmes, lūdzu, nekavējoties informējiet savu ārstu! Pēc Jūsu HIV infekcijas ārstēšanai paredzētās terapijas uzsākšanas, papildus oportūnistiskajām infekcijām, var parādīties arī autoimūni traucējumi (stāvoklis, kad imūnā sistēma uzbrūk organisma veselajiem audiem). Autoimūni traucējumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja Jūs novērojat jebkādas infekcijas pazīmes vai citus simptomus, tādus kā muskuļu vājumu, vājumu, kas rodas plaukstās un pēdās, bet virzās tālāk, pārņemot ķermeni, sirdsklauves, trīci vai hiperaktivitāti, lūdzu informējiet savu ārstu nekavējoties, lai pielāgotu nepieciešamo ārstēšanu.
Dažiem pacientiem, kuri lieto kombinētās pretretrovīrusu terapijas līdzekļus, var attīstīties kaulu slimība, ko sauc par osteonekrozi (kaulaudu atmiršana, ko izraisa asins apgādes zudums kaulā). Kombinētās pretretrovīrusu terapijas ilgums, kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smags imūnsistēmas nomākums, palielināts ķermeņa masas indekss var būt daži no daudzajiem šīs slimības riska faktoriem. Osteonekrozes pazīmes ir locītavu stīvums, smeldze un sāpes (īpaši gūžās, ceļos un plecos) un apgrūtinātas kustības. Ja novērojat kādus no šiem simptomiem, lūdzu informējiet savu ārstu.
Pacientiem, kas lieto atazanavīru, ir novērota hiperbilirubinēmija (paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs). Tās pazīmes ir viegla ādas un acu dzelte. Ja novērojat kādus no šiem simptomiem, lūdzu informējiet savu ārstu.
53

Ir ziņots par smagiem izsitumiem uz ādas, tostarp par Stīvensa-Džonsona sindromu, pacientiem, kuri lietojuši atazanavīru. Ja Jums rodas izsitumi, nekavējoties informējiet savu ārstu.
Ja Jūs ievērojat izmaiņas sirdspukstos (sirds ritma izmaiņas), lūdzu informējiet savu ārstu. Bērniem, kuri saņem Atazanavir Krka, iespējams jāuzrauga sirdsdarbība. To nolems Jūsu bērna ārsts.
Bērni Nedodiet šīs zāles triju mēnešu vecumu un 5 kg ķermeņa masu nesasniegušiem bērniem. Nopietnu komplikāciju riska dēļ Atazanavir Krka lietošana triju mēnešu vecumu un 5 kg ķermeņa masu nesasniegušiem bērniem nav pētīta.
Citas zāles un Atazanavir Krka Atazanavir Krka nedrīkst lietot kopā ar noteiktām zālēm. Šīs zāles ir uzskaitītas 2. sadaļas "Nelietojiet Atazanavir Krka šādos gadījumos" sākumā.
Ir daži citi medikamenti, ko nedrīkst lietot kopā ar Atazanavir Krka. Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Sevišķi svarīgi būtu pieminēt: - citas zāles HIV ārstēšanai (piemēram, indinavīru, nevirapīnu un efavirenzu); - boceprevīru un sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru (tiek lietots C hepatīta ārstēšanai); - sildenafilu, vardenafilu vai tadalafilu (to lieto vīriešiem impotences (erektīlās disfunkcijas)
ārstēšanai); - ja Jūs lietojat orālos kontraceptīvos līdzekļus (tabletes, lai izsargātos no grūtniecības) ar
Atazanavir Krka, pārliecinieties, ka lietojat šos līdzekļus tieši tā, kā teicis ārsts, un neizlaižat nevienu devu; - jebkuras zāles, kuras lieto kuņģa skābās sulas izraisīto slimību ārstēšanai (piem., antacīdi jālieto vienu stundu pirms vai divas stundas pēc Atazanavir Krka lietošanas, H2-receptoru blokatori, piemēram, famotidīns, un protonu sūkņa inhibitori, piemēram, omeprazols); - zāles asinsspiediena pazemināšanai, sirdsdarbības palēnināšanai vai ritma korekcijai (amiodarons, diltiazems, sistēmiski ievadāms lidokaīns, verapamils); - atorvastatīnu, pravastatīnu un fluvastatīnu (lieto holesterīna līmeņa pazemināšanai asinīs); - salmeterolu (lieto astmas ārstēšanai); - ciklosporīnu, takrolimus un sirolimus (zāles organisma imūno efektu mazināšanai); - noteiktas antibiotikas (rifabutīns, klaritromicīns); - ketokonazolu, itrakonazolu un vorikonazolu (pretsēnīšu līdzekļi); - varfarīnu (antikoagulants, lieto, lai mazinātu asins recēšanu); - karbamazepīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu, lamotrogīnu (pretepilepsijas līdzekļi); - irinotekānu (lieto vēža ārstēšanai); - sedatīvus līdzekļus (piemēram, midazolams injekcijas veidā); - buprenorfīnu (lieto opioīdu izraisītās atkarības un sāpju ārstēšanai).
Dažām zālēm var būt savstarpēja mijiedarbība ar ritonavīru, kas ir zāles, kuras lieto kopā ar Atazanavir Krka. Informējiet savu ārstu, ja Jūs lietojat flutikazonu vai budezonīdu (deguna pilienu vai aerosola veidā, lai ārstētu alerģijas simptomus vai astmu).
Atazanavir Krka kopā ar uzturu Ir svarīgi lietot Atazanavir Krka kopā ar ēdienu (ar maltīti vai sātīgām uzkodām), jo tas veicina zāļu uzsūkšanos.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu. Atazanavir Krka aktīvā viela atazanavīrs izdalās mātes pienā. Atazanavir Krka lietošanas laikā pacientes nedrīkst barot bērnus ar krūti. Ieteicams, lai ar HIV inficētas sievietes nebaro bērnu ar krūti, lai ar mātes pienu nepārnestu HIV bērnam.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Ja sajūtat reiboni, nevadiet transportlīdzekli un nestrādājiet ar iekārtām. Nekavējoties sazinieties ar
54

ārstu.
Atazanavir Krka satur laktozes monohidrātu Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība (piem., laktozes), pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.

3. Kā lietot Atazanavir Krka

Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam. Ir svarīgi lietot zāles tieši tā, kā to noteicis ārsts. Tad Jūs varat būt pārliecināts, ka zāles būs iedarbīgas un mazināsies vīrusa izraisītas rezistences pret ārstēšanu attīstības risks.

Ieteicamā Atazanavir Krka kapsulu deva pieaugušajiem ir 300 mg vienreiz dienā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā un ar ēdienu, kombinācijā ar citiem līdzekļiem pret HIV. Ārsts Jums piemēros Atazanavir Krka devu atbilstoši Jūsu anti-HIV terapijai.

Bērniem (vecumā no 6 līdz 18 gadiem) atbilstošo devu noteiks Jūsu bērna ārsts, balstoties uz

bērna ķermeņa masu. Atazanavir Krka kapsulu devu bērniem aprēķina pēc ķermeņa masas un lieto

vienreiz dienā ar ēdienu un 100 mg ritonavīra kā parādīts zemāk:

Ķermeņa masa (kg)

Atazanavir Krka deva vienreiz Ritonavīra deva* vienreiz dienā

dienā (mg)

(mg)

15 vai mazāk nekā 35

200

100

vismaz 35

300

100

* Lietojot ritonavīra kapsulas, tabletes vai šķīdumu iekšķīgai lietošanai.

Vismaz trīs mēnešus veciem pediatriskiem pacientiem ar ķermeņa masu vismaz 5 kg var lietot šo zāļu citu formu (skatīt attiecīgo zāļu aprakstu alternatīvām formām). Ieteicams citu zāļu formu aizstāt ar kapsulām, tiklīdz pacienti spēj norīt kapsulas.

Atazanavir Krka kapsulas jāuzņem ar ēdienu (ar maltīti vai sātīgām uzkodām). Kapsulas jānorij veselas.
Neatveriet kapsulas.

Ja esat lietojis Atazanavir Krka vairāk nekā noteikts Ja Jūs vai Jūsu bērns būs saņēmis pārāk lielu Atazanavir Krka devu, ir iespējama ādas un/vai acu baltumu dzelte un neregulāra sirdsdarbība (QT intervāla pagarināšanās). Ja esat nejauši iedzēris vairāk Atazanavir Krka kapsulu nekā to noteicis ārsts, vajag griezties pie sava HIV ārstējošā ārsta vai meklēt padomu tuvākajā ārstniecības iestādē.

Ja esat aizmirsis lietot Atazanavir Krka
Ja nejauši aizmirsāt lietot zāles, iedzeriet izlaisto devu cik ātri vien iespējams kopā ar ēdienu un kārtējo devu lietojiet, kad tai ir pienācis paredzētais laiks. Ja nākamās devas lietošanai paredzētais laiks ir gandrīz pienācis, neuzņemiet izlaisto devu. Uzgaidiet un lietojiet kārtējo devu tad, kad tai pienācis iepriekš paredzētais laiks. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.

Ja pārtraucat lietot Atazanavir Krka Nepārtrauciet lietot Atazanavir Krka, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam.

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Ārstējot HIV infekciju, ne vienmēr ir iespējams atšķirt Atazanavir Krka izraisītās blakusparādības no citu

55

vienlaikus lietotu medikamentu izraisītām blakusparādībām vai arī no infekcijas komplikācijām. Tāpēc svarīgi ir informēt ārstu par jebkurām neparastām veselības pārmaiņām.
HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
Nekavējoties informējiet savu ārstu, ja Jums rodas jebkura no tālāk minētajām nopietnajām blakusparādībām:
- Ir ziņots par ādas izsitumiem un niezi, kas dažkārt var būt ļoti izteikta. Izsitumi parasti izzūd divu nedēļu laikā, nekādā veidā nemainot ārstēšanu ar atazanavīru. Izteikti izsitumi var rasties kopā ar citiem simptomiem, kas var būt nopietni. Ja Jums rodas ļoti izteikti izsitumi vai ja tie ir kopā ar gripai līdzīgiem simptomiem, pūslīšu veidošanos uz ādas, drudzi, mutes čūlām, muskuļu vai locītavu sāpēm, sejas tūsku, acu iekaisumu kopā ar to apsarkumu (konjunktivītu) vai sāpīgiem, karstiem vai sarkaniem ādas mezgliņiem, nekavējoties pārtrauciet Atazanavir Krka lietošanu un konsultējieties ar savu ārstu.
- Bieži ir ziņots par ādas vai acu baltumu dzelti, ko izraisa augsts bilirubīna līmenis asinīs. Šī blakusparādība pieaugušajiem un zīdaiņiem pēc triju mēnešu vecuma parasti nav bīstama, tomēr tā var būt nopietnas patoloģijas simptoms. Ja Jūsu āda vai acu baltumi kļūst dzelteni, nekavējoties informējiet par to savu ārstu.
- Dažkārt ir iespējamas sirdsdarbības (sirds ritma) pārmaiņas. Nekavējoties konsultējieties ar savu ārstu, ja Jums ir reibonis, viegla apreibuma sajūta vai pēkšņs ģībonis. Tie var būt nopietnas sirds patoloģijas pazīmes.
- Retākos gadījumos ir iespējami aknu darbības traucējumi. Pirms sākt ārstēšanu ar Atazanavir Krka un arī tās laikā ārstam jāizdara asinsanalīzes. Ja Jums ir aknu darbības traucējumi, arī B vai C hepatīta infekcija, šie traucējumi var pastiprināties. Nekavējoties konsultējieties ar savu ārstu, ja Jums parādās tumšs (tējas krāsas) urīns, nieze, ādas vai acu baltumu dzelte, sāpes vēderā, gaiši izkārnījumi vai slikta dūša.
- Retākos gadījumos atazanavīra lietotājiem rodas žultspūšļa patoloģijas. To simptomi var izpausties kā sāpes vēdera labajā pusē vai tā vidējā augšdaļā, slikta dūša, vemšana, drudzis vai ādas/acu baltumu dzelte.
- Atazanavir Krka var ietekmēt to, cik labi strādā Jūsu nieres. - Retākos gadījumos atazanavīra lietotājiem rodas nierakmeņi. Nekavējoties konsultējieties ar
savu ārstu, ja Jums rodas nierakmeņu simptomi, kas var izpausties kā sāpes muguras vai vēdera lejasdaļā, asinis urīnā vai sāpes urinēšanas laikā.
Citas blakusparādības, par kurām ziņots pēc atazanavīra lietošanas pacientu ārstēšanai, ir šādas: Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): - galvassāpes; - vemšana, caureja, sāpes vēderā (sāpes kuņģī vai diskomforts), slikta dūša, dispepsija
(gremošanas traucējumi); - nogurums (galējs spēku izsīkums). Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem): - perifērā neiropātija (nejutīgums, nespēks, tirpšana vai sāpes rokās un kājās); - paaugstināta jutība (alerģiskas reakcijas); - astēnija (neparasts piekusums vai nespēks); - ķermeņa masas samazināšanās vai palielināšanās, anoreksija (apetītes zudums), apetītes
palielināšanās; - depresija, trauksme, miega traucējumi; - dezorientācija, amnēzija (atmiņas zudums), reibonis, miegainība, murgaini sapņi; - sinkope (ģībonis), hipertensija (augsts asinsspiediens); - dispnoja (apgrūtināta elpošana); - pankreatīts (aizkuņģa dziedzera iekaisums), gastrīts (kuņģa iekaisums), aftozs stomatīts (čūlas
un aukstumpumpas mutē), disgeizija (garšas traucējumi), flatulence (gāzu veidošanās), sausums mutē, vēdera uzpūšanās; - angioedēma (smags ādas un citu audu, visbiežāk lūpu un acu, pietūkums);
56

- alopēcija (neparasta matu izkrišana), pruritus (nieze); - muskuļu atrofija (muskuļu sarukums), artralģija (sāpes locītavās), mialģija (sāpes muskuļos); - intersticiāls nefrīts (nieru iekaisums), hematūrija (asins urīnā), proteinūrija (pārmērīgs
olbaltumvielu daudzums urīnā), polakiūrija (bieža urinācija); - ginekomastija (krūšu dziedzeru palielināšanās vīriešiem); - sāpes krūtīs, savārgums (vispārēja neveseluma sajūta), drudzis; - bezmiegs (grūtības iemigt). Reti (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem): - gaitas traucējumi (neparasta gaita); - tūska (sapampums); - hepatosplenomegālija (palielinātas aknas un liesa); - miopātija (smeldzoši muskuļi, muskuļu jutīgums vai vājums, ko neizraisa darbība); - sāpes nierēs.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Atazanavir Krka
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma pēc EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt cieši noslēgtā konteinerā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāšanas laiks pēc pirmās atvēršanas ir 2 mēneši, uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Atazanavir Krka satur - Aktīvā viela ir atazanavīrs.
Atazanavir Krka 150 mg cietās kapsulas Katra kapsula satur 150 mg atazanavīra (sulfāta veidā). Atazanavir Krka 200 mg cietās kapsulas Katra kapsula satur 200 mg atazanavīra (sulfāta veidā). Atazanavir Krka 300 mg cietās kapsulas Katra kapsula satur 300 mg atazanavīra (sulfāta veidā).
- Citas sastāvdaļas ir: Kapsulas sastāvs: laktozes monohidrāts, krospovidons (A tipa) un magnija stearāts. Skatīt 2. punktu "Atazanavir Krka satur laktozes monohidrātu".
Atazanavir Krka 150 mg cietās kapsulas apvalks Korpuss: titāna dioksīds (E171) un želatīns Vāciņš: titāna dioksīds (E171), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), sarkanais dzelzs oksīds (E172), želatīns un tinte (šellaka, melnais dzelzs oksīds (E172), kālija hidroksīds).
Atazanavir Krka 200 mg cietās kapsulas apvalks
57

Korpuss: titāna dioksīds (E171), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), sarkanais dzelzs oksīds (E172) un želatīns Vāciņš: titāna dioksīds (E171), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), sarkanais dzelzs oksīds (E172), želatīns un tinte (šellaka, melnais dzelzs oksīds (E172), kālija hidroksīds).

Atazanavir Krka 300 mg cietās kapsulas apvalks Korpuss: titāna dioksīds (E171) un želatīns Vāciņš: titāna dioksīds (E171), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), sarkanais dzelzs oksīds (E172), melnais dzelzs oksīds (E172), želatīns un tinte (šellaka, titāna dioksīds (E171), kālija hidroksīds).

Atazanavir Krka ārējais izskats un iepakojums Atazanavir Krka 150 mg cietās kapsulas Cietā želatīna kapsula (kapsula), izmērs Nr. 1. Kapsulas korpuss ir baltā vai gandrīz baltā krāsā, kapsulas vāciņš ir brūngani oranžā krāsā. Kapsulas vāciņš ir apdrukāts ar melnu zīmi A150. Kapsulas saturs ir dzeltenīgi balts līdz dzelteni balts pulveris.

Atazanavir Krka 200 mg cietās kapsulas Cietā želatīna kapsula (kapsula), izmērs Nr. 0. Kapsulas korpuss un vāciņš ir brūngani oranžā krāsā. Kapsulas vāciņš ir apdrukāts ar melnu zīmi A200. Kapsulas saturs ir dzeltenīgi balts līdz dzelteni balts pulveris.

Atazanavir Krka 300 mg cietās kapsulas Cietā želatīna kapsula (kapsula), izmērs Nr. 00. Kapsulas korpuss ir baltā vai gandrīz baltā krāsā, kapsulas vāciņš ir tumši brūnā krāsā. Kapsulas vāciņš ir apdrukāts ar baltu zīmi A300. Kapsulas saturs ir dzeltenīgi balts līdz dzelteni balts pulveris.

Atazanavir Krka 150 mg un 200 mg cietās kapsulas ir pieejamas konteineros, kas satur 60 cietās kapsulas; kastītē. Atazanavir Krka 300 mg cietās kapsulas ir pieejamas konteineros, kas satur 30 cietās kapsulas vai 90 (3 x 30) cietās kapsulas; kastītē.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

Ražotāji KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62

Lietuva UAB KRKA Lietuva Tel: + 370 5 236 27 40

България КРКА България ЕООД Teл.: + 359 (02) 962 34 50

Luxembourg/Luxemburg KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Česká republika KRKA ČR, s.r.o. Tel: + 420 (0) 221 115 150

Magyarország KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft. Tel.: + 36 (1) 355 8490

58

Danmark KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Deutschland TAD Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 4721 606-0
Eesti KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Tel: + 372 (0) 6 671 658
Ελλάδα QUALIA PHARMA S.A. Τηλ: + 30 210 6256177
España KRKA Farmacéutica, S.L. Tel: + 34 911 61 03 81
France KRKA France Eurl Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25
Hrvatska KRKA - FARMA d.o.o. Tel: + 385 1 6312 100
Ireland KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: + 353 1 293 91 80
Ísland LYFIS ehf. Sími: + 354 534 3500
Italia KRKA Farmaceutici Milano S.r.l. Tel: + 39 02 3300 8841
Κύπρος Kipa Pharmacal Ltd. Τηλ: + 357 24 651 882
Latvija KRKA Latvija SIA Tel: + 371 6 733 86 10

Malta E. J. Busuttil Ltd. Tel: + 356 21 445 885
Nederland KRKA Belgium, SA. Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Norge KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Österreich KRKA Pharma GmbH, Wien Tel: + 43 (0)1 66 24 300
Polska KRKA-POLSKA Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 573 7500
Portugal KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda. Tel: + 351 (0)21 46 43 650
România KRKA Romania S.R.L., Bucharest Tel: + 4 021 310 66 05
Slovenija KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Slovenská republika KRKA Slovensko, s.r.o. Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Suomi/Finland KRKA Finland Oy Puh/Tel: + 358 20 754 5330
Sverige KRKA Sverige AB Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
United Kingdom Consilient Health (UK) Ltd. Tel: + 44 (0)203 751 1888

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

59