Alendronic acid/Colecalciferol Sandoz

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Alendronic acid/Colecalciferol Sandoz 70 mg/5600 SV tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 70 mg alendronskābes (nātrija alendronāta trihidrāta veidā) (acidum alendronicum) un 140 mikrogramus holekalciferola (colecalciferolum) (atbilst 5600 SV D₃ vitamīna).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: saharoze (9,8 mg)

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Tablete

Balta līdz gandrīz balta, ovāla tablete ar iespiedumu 714 vienā pusē.

Aptuveni 12,6 x 6,6 x 5,2 mm.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Zāles Alendronic acid/Colecalciferol Sandoz ir indicētas pēcmenopauzes osteoporozes ārstēšanai sievietēm, kuras nesaņem D vitamīna papildterapiju un kurām ir D vitamīna nepietiekamības risks. Alendronic acid/Colecalciferol Sandoz mazina mugurkaula un gūžas lūzumu risku.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā deva ir viena tablete vienreiz nedēļā.

Pacientēm jānorāda, ka tad, ja viņas ir izlaidušas Alendronic acid/Colecalciferol Sandoz devu, viņām jālieto viena tablete no rīta pēc tam, kad viņas ir par to atcerējušās. Pacientes nedrīkst lietot divas tabletes vienā dienā, bet viņām jāatgriežas pie vienas tabletes lietošanas vienreiz nedēļā, kā sākotnēji ieplānots izvēlētajā dienā.

Ņemot vērā osteoporozes gaitu, Alendronic acid/Colecalciferol Sandoz ir indicēts ilgstošai lietošanai.

Bisfosfonātu terapijas optimālais ilgums osteoporozes gadījumā nav noteikts. Nepieciešamība turpināt ārstēšanu periodiski jāpārvērtē, ņemot vērā Alendronic acid/Colecalciferol Sandoz ieguvumus un iespējamo risku katrai konkrētai pacientei, īpaši pēc 5 gadus ilgas vai ilgākas lietošanas.

Ja uzņemšana ar uzturu nav pietiekama, pacientēm jācenšas papildus lietot kalciju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Alendronic acid/Colecalciferol Sandoz sastāvā esošo 5600 SV D₃ vitamīna nedēļā līdzvērtība D vitamīna 800 SV dienas devu lietošanai nav pētīta.

Gados vecākas sievietes

Klīniskos pētījumos nebija ar vecumu saistītu alendronāta efektivitātes vai drošuma profilu atšķirību.

Gados vecākām sievietēm deva nav jāpielāgo.

Pacientes ar nieru darbības traucējumiem

Alendronic acid/Colecalciferol Sandoz nav ieteicams pacientēm ar nieru darbības traucējumiem, ja kreatinīna klīrenss ir mazāks par 35 ml/min, jo nav pieredzes. Pacientēm, kurām kreatinīna klīrenss ir lielāks par 35 ml/min, deva nav jāpielāgo.

Pediatriskā populācija

Alendronic acid/Colecalciferol Sandoz drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Alendronic acid/Colecalciferol Sandoz nedrīkst lietot bērniem līdz 18 gadu vecumam, jo dati par alendronskābes/holekalciferola kombināciju nav pieejami. Pašlaik pieejamie dati par alendronskābes lietošanu pediatriskā populācijā ir aprakstīti 5.1. apakšpunktā.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Lai nodrošinātu atbilstošu alendronāta uzsūkšanos:

Alendronic acid/Colecalciferol Sandoz jālieto kopā vienīgi ar ūdeni (bet ne minerālūdeni) vismaz 30 minūtes pirms dienas pirmās maltītes, dzēriena vai zālēm (to vidū antacīdiem, kalcija papildterapijas un vitamīniem). Citi dzērieni (to vidū minerālūdens), ēdiens un dažas zāles var samazināt alendronāta uzsūkšanos (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Turpmāk sniegtie norādījumi jāievēro precīzi, lai mazinātu barības vada kairinājuma un ar to saistīto nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Alendronic acid/Colecalciferol Sandoz drīkst norīt vienīgi pēc piecelšanās no rīta, uzdzerot glāzi ūdens (ne mazāk kā 200 ml vai 7 fl.oz.).

Pacientes Alendronic acid/Colecalciferol Sandoz tabletes drīkst norīt vienīgi veselā veidā. Pacientes nedrīkst saspiest vai sakost tableti vai ļaut tai izšķīst mutē, jo iespējama orofaringeālu čūlu veidošanās.

Pacientes nedrīkst atgulties vismaz 30 minūtes pēc Alendronic acid/Colecalciferol Sandoz lietošanas un līdz dienas pirmajai ēdienreizei.

Alendronic acid/Colecalciferol Sandoz nedrīkst lietot pirms naktsmiera vai pirms piecelšanās no rīta.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Barības vada patoloģijas un citi faktori, kas aizkavē barības vada iztukšošanos, piemēram,

striktūras vai ahalāzija.

Nespēja nostāvēt vai nosēdēt vertikāli vismaz 30 minūtes.

Hipokalcēmija.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Alendronāts

Kuņģa-zarnu trakta augšdaļas nevēlamās blakusparādības

Alendronāts var izraisīt kuņģa-zarnu trakta augšdaļas vietēju kairinājumu. Tā kā var pasliktināties pamatslimības gaita, lietojot alendronātu pacientiem ar aktīviem kuņģa-zarnu trakta augšdaļas traucējumiem, piemēram, disfāgiju, barības vada slimību, gastrītu, duodenītu, čūlām vai būtisku kuņģa-zarnu trakta slimību, piemēram, peptisku čūlu vai aktīvu kuņģa-zarnu trakta asiņošanu nesenā anamnēzē (iepriekšējā gada laikā), vai arī tiem, kuriem veikta cita kuņģa-zarnu trakta augšdaļas operācija, izņemot piloroplastiju, jāievēro piesardzība (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem ir diagnosticēts Bareta barības vads, zāļu parakstītājiem jāņem vērā alendronāta ieguvumi un iespējamais risks katram konkrētam pacientam.

Pacientiem, kuri saņem alendronātu, ziņots par barības vada reakcijām (dažkārt smagām un tādām, kuru dēļ nepieciešama hospitalizācija), piemēram, par ezofagītu,

barības vada čūlām un barības vada erozijām, pēc kurām retos gadījumos veidojas barības vada striktūra. Tādēļ ārstiem jāpievērš uzmanība jebkādām pazīmēm vai simptomiem, kas liecina par iespējamu barības vada reakciju un pacientiem jānorāda pārtraukt alendronāta lietošanu un meklēt medicīnisku palīdzību, ja viņiem rodas barības vada kairinājuma simptomi, piemēram, disfāgija, sāpes rīšanas laikā vai retrosternālas sāpes, kā arī pirmo reizi rodas vai pastiprinās grēmas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Smagu ar barības vadu saistītu nevēlamo blakusparādību risks ir lielāks pacientiem, kuri nelieto alendronātu pareizi un/vai kuri turpina lietot alendronātu pēc tam, kad radušies par barības vada kairinājumu liecinoši simptomi. Ļoti svarīgi, lai pacientam tiktu sniegti pilnīgi norādījumi par zāļu lietošanu un pacients tos saprastu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacients jāinformē, ka šo norādījumu neievērošanas gadījumā var palielināties barības vada traucējumu risks.

Lai gan plašos klīniskos pētījumos ar alendronātu paaugstinātu risku nenovēroja, retos gadījumos (pēcreģistrācijas periodā) ziņots par kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūlām, kas dažos gadījumos bija smagas un ar komplikācijām (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Žokļa osteonekroze

Pacientiem, kuriem ir vēzis un kuri saņem terapijas shēmas, kas ietver galvenokārt intravenozi ievadāmus bisfosfonātus, ziņots par žokļa osteonekrozi, kas parasti saistīta ar zoba ekstrakciju un/vai vietēju infekciju (arī osteomielītu). Daudzi no šiem pacientiem saņēma arī ķīmijterapiju un kortikosteroīdus. Par žokļa osteonekrozi ziņots arī pacientiem ar osteoporozi, kuri iekšķīgi lieto bisfosfonātus.

Vērtējot žokļa osteonekrozes risku konkrētam pacientam, jāapsver šādi riska faktori:

bisfosfonāta iedarbīgums (vislielākais zoledronskābei), lietošanas veids (skatīt iepriekš) un kumulatīvā deva;

vēzis, ķīmijterapija, staru terapija, kortikosteroīdi, angioģenēzes inhibitori, smēķēšana;

anamnēzē stomatoloģiska slimība, slikta mutes dobuma higiēna, periodonta slimība, invazīvas stomatoloģiskas procedūras un slikti pieguļošas protēzes.

Pacientiem ar sliktu zobu stāvokli pirms ārstēšanas ar perorāliem bisfosfonātiem jāapsver stomatoloģiska izmeklēšana ar atbilstošiem profilaktiskiem stomatoloģiskiem pasākumiem.

Ja iespējams, ārstēšanas laikā šiem pacientiem jāizvairās no invazīvām stomatoloģiskām procedūrām. Pacientiem, kuriem rodas žokļa osteonekroze bisfosfonātu terapijas laikā, stomatoloģiska ķirurģiska procedūra var pasliktināt stāvokli. Par pacientiem, kuriem jāveic stomatoloģiskas procedūras, dati nav pieejami, lai norādītu, vai bisfosfonātu terapijas pārtraukšana mazina žokļa osteonekrozes risku. Katra pacienta ārstēšanas plāns jāvada atbilstoši ārstējošā ārsta klīniskam vērtējumam un pamatojoties uz individuālu ieguvuma/riska novērtējumu.

Bisfosfonātu terapijas laikā visi pacienti jāmudina ievērot labu mutes dobuma higiēnu, veikt standarta stomatoloģiskas pārbaudes un ziņot par visiem ar mutes dobumu saistītiem simptomiem, piemēram, kustīgiem zobiem, sāpēm vai pietūkumu.

Arējā dzirdes kanāla osteonekroze

Lietojot bisfosfonātus, ziņots par ārējā dzirdes kanāla osteonekrozi, galvenokārt saistībā ar ilgstošu terapiju. Arējā dzirdes kanāla osteonekrozes iespējamie riska faktori ir steroīdu lietošana un ķīmijterapija un/vai vietēji riska faktori, piemēram, infekcija vai trauma. Ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes iespējamība jāapsver pacientiem, kuri saņem bisfosfonātus un kuriem ir ar ausīm saistīti simptomi kā sāpes vai izdalījumi vai hroniskas ausu infekcijas.

Skeleta muskuļu sāpes

Pacientiem, kuri lieto bisfosfonātus, ziņots par kaulu, locītavu un/vai muskuļu sāpēm. Pēcreģistrācijas laikā šie simptomi reti bija smagi un/vai darba nespēju izraisoši (skatīt 4.8. apakšpunktu). Simptomi radās vienu dienu līdz vairākus mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas. Lielākajai daļai pacientu simptomi izzuda pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Pacientu apakšgrupai bija simptomi, atsākot ārstēšanu ar tādām pašām zālēm vai citu bisfosfonātu.

Augšstilba kaula netipiski lūzumi

Saistībā ar bisfosfonātu terapiju ziņots par netipiskiem subtrohantēriskiem un diafizāriem femorāliem lūzumiem, galvenokārt pacientiem, kuri saņem ilgstošu osteoporozes ārstēšanu. Šie šķērseniskie vai īsie slīpi vērstie lūzumi var rasties jebkurā augšstilba kaula vietā no mazākā trohantera līdz pat suprakondilāram apvidum. Šie lūzumi rodas pēc minimālas traumas vai bez traumas, un dažiem pacientiem rodas sāpes augšstilbā vai cirksnī, bieži vien saistībā ar stresa lūzumu attēldiagnostiskām iezīmēm nedēļas līdz mēnešus pirms pilnīga augšstilba kaula lūzuma. Lūzumi bieži vien ir abpusēji, tādēļ ar bisfosfonātiem ārstētiem pacientiem, kuriem ir ilgstoši dzīstošs augšstilba kaula korpusa lūzums, jāveic otra augšstilba kaula izmeklēšana. Ziņots arī par šo lūzumu sliktu dzīšanu.

Bisfosfonātu terapijas pārtraukšana pacientiem ar iespējamu netipisku augšstilba kaula lūzumu jāapsver, novērtējot pacientu, pamatojoties uz individuālās ieguvuma un riska attiecības novērtējumu.

Pacientiem jāiesaka bisfosfonātu terapijas laikā ziņot par jebkādām sāpēm augšstilbā, gūžā vai cirksnī un ikvienam pacientam, kuram ir šādi simptomi, jānovērtē nepilnīga augšstilba kaula lūzuma iespējamība.

Nieru darbības traucējumi

Alendronic acid/Colecalciferol Sandoz nav ieteicams pacientēm ar nieru darbības traucējumiem, ja kreatinīna klīrenss ir mazāks par 35 ml/min (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Kaulu un minerālvielu metabolisms

Jāapsver citi osteoporozes cēloņi, ne tikai estrogēnu deficīts un novecošana.

Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Alendronic acid/Colecalciferol Sandoz jānovērš hipokalcēmija (skatīt 4.3. apakšpunktu). Citi minerālvielu metabolismu skarošie traucējumi (piemēram, D vitamīna deficīts un hipoparatireoze) arī efektīvi jāārstē pirms Alendronic acid/Colecalciferol Sandoz lietošanas uzsākšanas. Alendronic acid/Colecalciferol Sandoz sastāvā esošais D vitamīna daudzums nav piemērots D vitamīna deficīta koriģēšanai. Pacientēm ar šiem traucējumiem ārstēšanas laikā ar Alendronic acid/Colecalciferol Sandoz jākontrolē kalcija līmenis serumā un hipokalcēmijas simptomi.

Alendronāta pozitīvās ietekmes dēļ uz kaulu minerālvielu daudzuma palielināšanos, var pazemināties kalcija un fosfātu līmenis serumā, īpaši pacientiem, kuri lieto glikokortikoīdus un kuriem kalcija uzsūkšanās var būt samazināta. Šīs pārmaiņas parasti ir nelielas un asimptomātiskas. Tomēr reti ir saņemti ziņojumi par simptomātisku hipokalcēmiju, kas dažkārt ir bijusi smaga un bieži radās pacientiem ar predisponējošiem traucējumiem (piemēram, hipoparatireozi, D vitamīna deficītu un kalcija malabsorbciju) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Holekalciferols

D₃ vitamīns var palielināt hiperkalcēmijas un/vai hiperkalciūrijas smagumu, ja to lieto pacientiem, kuriem ir ar nenoregulētu kalcitriola pārprodukciju saistīta slimība (piemēram, leikoze, limfoze, sarkoidoze). Šiem pacientiem jākontrolē kalcija līmenis urīnā un serumā.

Pacientiem ar malabsorbciju D₃ vitamīna uzsūkšanās var nebūt pilnvērtīga.

Palīgvielas

Šīs zāles satur saharozi. Pacientes, kurām ir reti sastopama pārmantota fruktozes nepanesamība, glikozes-galaktozes malabsorbcija vai saharāzes-izomaltāzes nepietiekamība, nedrīkst lietot šīs zāles.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Alendronāts

Iespējams, ka, lietojot vienlaicīgi, uzturs un dzērieni (to vidū minerālūdens), kalcija papildlīdzekļi, antacīdi un dažas iekšķīgi lietojamas zāles ietekmēs alendronāta uzsūkšanos. Tādēļ pacientiem jānogaida vismaz 30 minūtes pēc alendronāta lietošanas, un tad viņi var iekšķīgi lietot citas zāles (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Tā kā nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) lietošana ir saistīta ar kuņģa-zarnu trakta kairinājumu,

lietojot vienlaicīgi ar alendronātu, jāievēro piesardzība.

Holekalciferols

Olestra, minerāleļļas, orlistats un žultsskābju sekvestranti (piemēram, holestiramīns, holestipols) var pavājināt D vitamīna uzsūkšanos. Pretkrampju līdzekļi, cimetidīns un tiazīdi var pastiprināt D vitamīna katabolismu. D vitamīna papildterapiju var apsvērt katrā konkrētā gadījumā.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Alendronic acid/Colecalciferol Sandoz ir paredzēts vienīgi pēcmenopauzes vecuma sievietēm un tādēļ šīs zāles nedrīkst lietot grūtniecības laikā vai sievietes, kuras baro bērnu ar krūti.

Grūtniecība

Datu par alendronāta lietošanu grūtniecēm nav, vai tie ir ierobežoti. Ar dzīvniekiem veiktos pētījumos pierādīta reproduktīvā toksicitāte. Alendronāta lietošana grūsnības laikā žurkām izraisīja ar hipokalcēmiju saistītu distociju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ar dzīvniekiem veiktos pētījumos pierādīta hiperkalcēmija un reproduktīvā toksicitāte, lietojot lielas D vitamīna devas (skatīt 5.3. apakšpunktu). Alendronic acid/Colecalciferol Sandoz nedrīkst lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai alendronāts/metabolīti izdalās cilvēka pienā. Risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem nevar izslēgt. Alendronātu nedrīkst lietot krūts barošanas laikā. Holekalciferols un daži tā aktīvie metabolīti izdalās cilvēka pienā.

Fertilitāte

Bisfosfonāti iekļaujas kaula matricē, no kurienes tie pakāpeniski izdalās vairākus gadus. Pieauguša cilvēka kaulos iekļautā bisfosfonāta daudzums un līdz ar to daudzums, kas ir pieejams izdalīšanai atpakaļ sistēmiskā asinsritē, ir tieši saistīts ar devu un bisfosfonāta lietošanas ilgumu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Datu par risku cilvēka auglim nav. Ja sievietei iestājas grūtniecība pēc bisfosfonātu terapijas kursa pabeigšanas, ir teorētisks kaitējuma risks auglim, galvenokārt attiecībā uz kauliem. Dažādu aspektu, piemēram, laika starp bisfosfonātu terapijas pārtraukšanu un apaugļošanos, konkrēta lietotā bisfosfonāta un lietošanas veida (intravenozi vai iekšķīgi), ietekme uz risku nav pētīta.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Alendronic acid/Colecalciferol Sandoz var mēreni ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus pacientēm, kurām rodas noteiktas nevēlamas blakusparādības (piemēram, neskaidra redze, reibonis un stipras skeleta muskuļu vai locītavu sāpes (skatīt 4.8. apakšpunktu)).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības ir ar kuņģa-zarnu trakta augšdaļu saistītās nevēlamās blakusparādības, to vidū sāpes vēderā, dispepsija, barības vada čūla, disfāgija, vēdera uzpūšanās un skābes regurgitācija (> 1%).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Alendronāta klīniskos pētījumos un/vai pēcreģistrācijas laikā ziņots par turpmāk minētām nevēlamām blakusparādībām.

Alendronāta un holekalciferola kombinācijai papildu nevēlamas blakusparādības nav konstatētas.

Biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000)

Orgānu sistēmu klasifikācijaBiežuma iedalījumsNevēlamās blakusparādībasImūnās sistēmas traucējumiRetipaaugstinātas jutības reakcijas, to vidū nātrene un agioedēma

Vielmaiņas un uztures traucējumiRetisimptomātiska hipokalcēmija, nereti saistībā ar predisponējošiem traucējumiem.§

Nervu sistēmas traucējumiBiežigalvassāpes, reibonis†

Retākdisgeizija†Acu bojājumiRetākacu iekaisums (uveīts, sklerīts vai episklerīts)

Ausu un labirinta bojājumiBieži vertigo†

Ļoti reti ārējā dzirdes kanāla osteonekroze (bisfosfonātu klases

nevēlamā blakusparādība)Kuņģa-zarnu trakta traucējumiBiežisāpes vēderā, dispepsija, aizcietējums, caureja, meteorisms, barības vada čūla*, disfāgija*, vēdera uzpūšanās, skābes regurgitācija

Retākslikta dūša, vemšana, gastrīts, ezofagīts*, barības vada erozijas*, melēna† Retibarības vada striktūras*, orofaringeālas čūlas*,

kuņģa-zarnu trakta augšdaļas perforācija, čūlas, asiņošana§Ādas un zemādas audu bojājumiBiežialopēcija†, nieze†

Retākizsitumi, eritēmaRetiizsitumi ar fotosensitivitāti, smagas ādas reakcijas, to vidū Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermas nekrolīze‡Skeleta-muskuļu un

saistaudu sistēmas traucējumiĻoti biežiskeleta muskuļu (kaulu, muskuļu vai locītavu) sāpes, kas dažreiz ir stipras†§

Biežilocītavu pietūkums†Retižokļa osteonekroze‡§; netipiski subtrohantēriski un diafizāri augšstilba kaula lūzumi (bisfosfonātu grupas nevēlama blakusparādība)Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas vietāBiežiastēnija†, perifēra tūska†

Retākīslaicīgi simptomi kā akūtas fāzes atbildes reakcijas gadījumā (mialģija, vājums un reti drudzis), parasti saistībā ar ārstēšanas uzsākšanu†§Skatīt 4.4. apakšpunktu

†Biežums klīniskos pētījumos aktīvo vielu un placebo grupā bija līdzīgs.

*Skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu

‡Šo nevēlamo blakusparādību konstatēja, veicot pēcreģistrācijas uzraudzību. Reti sastopamo reakciju biežumu aprēķināja, pamatojoties uz atbilstošiem klīniskiem pētījumiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss: +371 67078428.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Alendronāts

Simptomi

Iekšķīgas pārdozēšanas gadījumā var rasties hipokalcēmija, hipofosfatēmija un kuņģa-zarnu trakta augšdaļas nevēlamas blakusparādības, piemēram, kuņģa darbības traucējumi, grēmas, ezofagīts, gastrīts vai čūla.

Ārstēšana

Specifiska informācija par alendronāta pārdozēšanas ārstēšanu nav pieejama. Alendronic acid/Colecalciferol Sandoz pārdozēšanas gadījumā jādod piens vai antacīdi, lai saistītu alendronātu. Ņemot vērā barības vada kairinājuma risku, vemšanu nedrīkst izraisīt un pacientam jāpaliek pilnīgi vertikāli.

Holekalciferols

Hroniskas terapijas laikā vispārēji veseliem pieaugušajiem, lietojot par 10 000 SV mazāku dienas devu, D vitamīna toksicitāte nav dokumentēta. Klīniskā pētījumā veseliem pieaugušajiem D₃ vitamīna dienas devas 4000 SV līdz pieciem mēnešiem ilgi nebija saistīta ar hiperkalciūriju vai hiperkalcēmiju.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles kaulu slimību ārstēšanai, bisfosfonāti, kombinācijas, ATĶ kods: M05BB03

Alendronic acid/Colecalciferol Sandoz ir kombinēta tablete, kas satur divas aktīvās vielas - alendronāta nātrija trihidrātu un holekalciferolu (D₃ vitamīnu).

Darbības mehānisms

Alendronāts

Nātrija alendronāts ir bisfosfonāts, kas nomāc osteoklastisku kaulaudu rezorbciju bez tiešas ietekmes uz kaulu veidošanos. Preklīniskos pētījumos pierādīts, ka alendronāts visbiežāk lokalizējas aktīvas rezobcijas vietās. Osteoklastu darbība ir nomākta, bet osteoklastu aktivēšana vai piesaiste nav ietekmēta. Ārstēšanas laikā ar alendronātu izveidojušies kaulaudi ir normālas kvalitātes.

Holekalciferols (D₃vitamīns)

D₃ vitamīns veidojas ādā, pārveidojoties 7-dehidroholesterīnam par D₃ vitamīnu ultravioletā starojuma ietekmē. Ja nav pietiekamas saules iedarbības, D₃ vitamīns ir ļoti svarīga uzturviela. D₃ vitamīns aknās pārveidojas par 25-hidroksivitamīnu D₃ un tiek tur uzglabāts līdz nepieciešamības gadījumam. Pārveidošanās ar aktīvu kalciju mobilizējošu hormonu 1,25-dihidroksivitamīnu D₃ (kalcitriolu) nierēs tiek stingri regulēta. 1,25-dihidroksivitamīna D₃ galvenā iedarbība ir gan kalcija, gan fosfātu absorbcijas zarnās palielināšana, kā arī kalcija līmeņa serumā, kalcija un fosfāta izvadīšanas caur nierēm, kaulaudu veidošanās un rezorbcijas regulēšana.

Normālam kaulaudu veidošanās procesam ir nepieciešams D₃ vitamīns. D vitamīna nepietiekamība izveidojas, kad gan saules iedarbība, gan uzņemšana ar uzturu nav pietiekama. Nepietiekamība ir saistīta ar negatīvu kalcija līdzsvaru, kaulaudu zudumu un palielinātu skeleta lūzumu risku. Smagos gadījumos deficīts izraisa sekundāru hiperparatireozi, hipofosfatēmiju, proksimālu muskuļu vājumu un osteomalāciju, vēl vairāk palielinot kritienu un lūzumu risku cilvēkiem ar osteoporozi. D vitamīna papildu lietošana mazina šo risku un tā sekas.

Osteoporoze ir definēta kā mugurkaula vai gūžas kaulu minerālvielu blīvums (KMB) 2,5 standarta novirzes (SN) zem veselu jaunu cilvēku vidējās vērtības vai kā pārciests lūzums kaulu trausluma dēļ, neatkarīgi no KMB.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Alendronāta/ D₃ vitamīna pētījumi

Mazākās devas (70 mg alendronāta/2800 SV D₃ vitamīna) ietekmi uz D vitamīna daudzumu pierādīja 15 nedēļu daudzcentru pētījumā, kurā bija iekļautas 682 pēcmenopauzes vecuma sievietes ar osteoporozi (vidējais 25-hidroksivitamīna D līmenis pētījuma sākumā 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; diapazons: 22,5-225 nmol/l [9-90 ng/ml]. Pacientes saņēma alendronāta 70 mg/D₃ vitamīna 2800 SV mazāko stiprumu (70 mg/2800 SV) (n=350) vai 70 mg alendronāta (n=332) vienreiz nedēļā; papildu D vitamīna lietošana bija aizliegta. Pēc 15 ārstēšanas nedēļām 25-hidroksivitamīna D vidējais līmenis serumā 70 mg alendronāta/2800 SV D₃ vitamīna grupā (56 nmol/l [23 ng/ml]) bija nozīmīgi augstāks (26%) nekā tikai alendronāta grupā (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). Pacienšu ar D vitamīna nepietiekamību (25-hidroksivitamīna D līmenis serumā < 37,5 nmol/l [<15 ng/ml]) procentuālais daudzums alendronāta 70 mg/ D₃ vitamīna 2800 SV lietošanas gadījumā 15. nedēļā bija būtiski (par 62,5%) mazāks nekā tikai alendronāta lietošanas gadījumā (attiecīgi 12% un 32%). Pacienšu ar D vitamīna deficītu (25-hidroksivitamīna D līmenis serumā < 22,5 nmol/l [<9 ng/ml]) procentuālais daudzums alendronāta 70 mg/D₃ vitamīna 2800 SV lietošanas gadījumā bija būtiski (par 92%) zemāks nekā tikai alendronāta lietošanas gadījumā (attiecīgi 1% un 13%). Šajā pētījumā vidējais 25-hidroksivitamīna D līmenis pacientēm ar D vitamīna nepietiekamību pētījuma sākumā (25-hidroksivitamīns D 22,5 - 37,5 nmol/l [9 līdz < 15 ng/ml]) 15. nedēļā 70 mg alendronāta/2800 SV D₃ vitamīna grupā (n=75) paaugstinājās no 30 nmol/l (12,1 ng/ml) līdz 40 nmol/l (15,9 ng/ml) un tikai alendronāta lietošanas grupā (n=70) pazeminājās no 30 nmol/l (12,0 ng/ml) pētījuma sākumā līdz 26 nmol/l (10,4 ng/ml) 15. nedēļā. Vidējais kalcija vai fosfātu līmenis serumā vai kalcija līmenis 24 stundu urīnā terapijas grupu starpā neatšķīrās.

Vienreiz nedēļā lietotas alendronskābes + D₃ vitamīna mazākās devas (70 mg alendronāta/2800 SV D₃ vitamīna) un papildu D₃ vitamīna devas 2800 SV (kopumā 5600 SV, kas atbilst lielākajā devā esošajam D₃ vitamīna daudzumam) ietekmi pierādīja 24 nedēļas ilgā pagarinājuma pētījumā, kurā bija iekļautas 619 pēcmenopauzes vecuma sievietes ar osteoporozi. Pacientes D₃ vitamīna 2800 grupā saņēma 70 mg alendronskābes/2800 SV D₃ vitamīna) (n=299) un pacientes D₃ vitamīna 5600 grupā saņēma 70 mg alendronskābes/2800 SV D₃ vitamīna, kā arī vēl papildus 2800 SV D₃ vitamīna (n=309) vienreiz nedēļā; bija atļauta papildus D vitamīna lietošana. Pēc 24 ārstēšanas nedēļām vidējais 25-hidroksivitamīna D līmenis serumā D₃ vitamīna 5600 grupā (69 nmol/l [27,6 ng/ml]) bija būtiski augstāks nekā D₃ vitamīna 2800 grupā (64 nmol/l [25,5 ng/ml]). Visā 24 nedēļu pagarinājumā pacienšu ar D vitamīna nepietiekamību procentuālais daudzums bija 5,4% D₃ vitamīna 2800 grupā, salīdzinot ar 3,2% D₃ vitamīna 5600 grupā. Pacienšu ar D vitamīna deficītu procentuālais daudzums D₃ vitamīna 2800 grupā bija 0,3%, salīdzinot ar nulli D₃ vitamīna 5600 grupā. Vidējais kalcija vai fosfātu līmenis serumā vai kalcija līmenis 24 stundu urīnā terapijas grupu starpā neatšķīrās. Pacienšu ar hiperkalciūriju procentuālais daudzums 24 nedēļu pagarinājuma beigās terapijas grupu starpā nebija statistiski atšķirīgs.

Alendronāta pētījumi

Vienreiz nedēļā lietotu 70 mg alendronāta (n=519) un katru dienu lietotu 10 mg alendronāta (n=370) terapeitisko līdzvērtību pierādīja vienu gadu ilgā daudzcentru pētījumā pēcmenopauzes vecuma sievietēm ar osteoporozi. Mugurkaula jostas daļas KMB vidējais pieaugums no pētījuma sākuma pēc viena gada bija 5,1% (95% TI: 4,8, 5,4%) grupā, kurā lietoja 70 mg vienreiz nedēļā, un 5,4% (95% TI: 5,0, 5,8%) grupā, kurā lietoja 10 mg dienā. KMB vidējais pieaugums bija 2,3% un 2,9% augšstilba kaula kakliņā un 2,9% un 3,1% visā gūžas kaulā attiecīgi grupās, kurās lietoja 70 mg vienreiz nedēļā un 10 mg dienā. Abas terapijas grupas bija līdzīgas arī attiecībā uz KMB pieaugumu citās skeleta vietās.

Alendronāta ietekmi uz kaulu masu un lūzumu sastopamību pēcmenopauzes vecuma sievietēm pētīja divos sākotnējos efektivitātes pētījumos ar vienādu plānojumu (n=994), kā arī Fracture Intervention Trial (FIT: n=6459).

Sākotnējos efektivitātes pētījumos KMB vidējais pieaugums, lietojot 10 mg alendronāta dienā, relatīvi salīdzinot ar placebo, pēc trīs gadiem bija 8,8%, 5,9% un 7,8% attiecīgi mugurkaulā, augšstilba kaula kakliņā un trohanterā. Arī visa ķermeņa KMB būtiski palielinājās. Salīdzinājumā ar placebo lietošanu par 48% samazinājās (3,2%, lietojot alendronātu, salīdzinājumā ar 6,2%, lietojot placebo) tādu pacienšu īpatsvars, kuras ārstēja ar alendronātu un kurām bija viens vai vairāki mugurkaula skriemeļu lūzumi. Šo pētījumu divu gadu pagarinājumā KMB mugurkaulā un augšstilba kaula trohanterā turpināja palielināties, un KMB augšstilba kaula kakliņā un ķermenī kopumā saglabājās nemainīgs.

FIT ietvēra divus placebo kontrolētus pētījumus, lietojot alendronātu katru dienu (5 mg dienā divus gadus un 10 mg dienā vēl papildus vienu vai divus gadus):

FIT 1: trīs gadus ilgs pētījums ar 2027 pacientēm, kurām bija vismaz viens sākotnējs mugurkaula skriemeļa (kompresijas) lūzums. Šajā pētījumā alendronāta lietošana katru dienu samazināja ≥ 1 jauna mugurkaula skriemeļa lūzuma sastopamību par 47% (7,9%, lietojot alendronātu, salīdzinājumā ar 15,0%, lietojot placebo). Konstatēja arī statistiski ticamu gūžas lūzumu sastopamības samazināšanos (1,1%, salīdzinot ar 2,2%, samazinājums par 51%).

FIT 2: četrus gadus ilgs pētījums 4432 pacientēm ar mazu kaulu masu, bet bez sākotnēja mugurkaula skriemeļa lūzuma. Šajā pētījumā novēroja būtisku atšķirību, analizējot osteoporotisku sieviešu apakšgrupu (37% no kopējās populācijas, kas atbilst iepriekš norādītajai osteoporozes definīcijai) un vērtējot gūžas lūzumu sastopamību (1,0%, lietojot alendronātu, salīdzinājumā ar 2,2%, lietojot placebo, samazinājums 56%) un ≥ 1 mugurkaula skriemeļa lūzuma sastopamību (2,9%, salīdzinot ar 5,8%, samazinājums 50%).

Laboratorisko analīžu rezultāti

Klīniskos pētījumos asimptomātisku, vieglu un īslaicīgu kalcija un fosfātu līmeņa pazemināšanos serumā novēroja attiecīgi aptuveni 18% un 10% pacienšu, kuras lieto 10 mg alendronāta dienā, salīdzinot ar aptuveni 12% un 3% pacienšu, kuras lieto placebo. Tomēr kalcija līmeņa serumā pazemināšanās līdz < 8,0 mg/dl (2,0 mmol) un fosfātu līmeņa serumā pazemināšanās līdz ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) sastopamība abās terapijas grupās bija līdzīga.

Pediatriskā populācija

Alendronāta nātrija sāls ir pētīta nelielam skaitam pacientu ar osteogenesis imperfecta

līdz 18 gadu vecumam. Rezultāti nav pietiekami, lai atbalstītu alendronāta nātrija sāls lietošanu

pediatriskiem pacientiem ar osteogenesis imperfecta.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Alendronāts

Uzsūkšanās

Salīdzinot ar intravenozi ievadīto atsauces devu, alendronāta vidējā biopieejamība pēc iekšķīgas lietošanas sievietēm bija 0,64% devām no 5 mg līdz 70 mg, lietojot no rīta tukšā dūšā un divas stundas pirms standartizētām brokastīm. Biopieejamība samazinājās līdzīgi aprēķinātajiem 0,46% un 0,39%, lietojot alendronātu vienu stundu vai pus stundu pirms standartizētām brokastīm. Osteoporozes pētījumos alendronāts bija efektīvs, ja to lietoja vismaz 30 minūtes pirms ēšanas vai padzeršanās pirmo reizi dienā.

Alendronāta komponente Alendronic acid/Colecalciferol Sandoz (70 mg/5600 SV) kombinētās tabletes sastāvā ir bioekvivalenta alendronāta 70 mg tabletei.

Ja alendronātu lietoja kopā ar standartizētām brokastīm vai līdz divām stundām pēc tām, biopieejamība bija maza. Alendronāta lietošana vienlaicīgi ar kafiju vai apelsīnu sulu samazināja biopieejamību par aptuveni 60%.

Veselām pētāmām personām iekšķīga prednizona lietošana (pa 20 mg trīsreiz dienā piecas dienas) neizraisīja klīniski nozīmīgas alendronāta perorālās biopieejamības pārmaiņas (vidējais pieaugums robežās no 20% līdz 44%).

Izkliede

Ar žurkām veiktie pētījumi liecina, ka alendronāts pēc 1 mg/kg intravenozas ievadīšanas īslaicīgi izkliedējas mīkstajos audos, bet pēc tam tas atkal ātri nokļūst atpakaļ kaulos vai tiek izvadīts ar urīnu. Vidējais līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpums, izņemot kaulus, cilvēkam ir vismaz 28 litri. Alendronāta koncentrācija plazmā pēc terapeitisku perorālu devu lietošanas ir pārāk zema, lai to varētu analītiski noteikt (< 5 ng/ml).

Ar olbaltumvielām cilvēka plazmā saistās aptuveni 78% zāļu.

Biotransformācija

Pierādījumu par alendronāta metabolismu dzīvnieku vai cilvēku organismā nav.

Eliminācija

Pēc vienreizējas [¹⁴C] alendronāta devas intravenozas ievadīšanas aptuveni 50% radioaktivitātes izdalījās ar urīnu 72 stundu laikā un fēcēs konstatēja nelielu radioaktivitāti vai tās nebija vispār.

Pēc vienreizējas 10 mg devas intravenozas ievadīšanas alendronāta nieru klīrenss bija 71 ml/min, un sistēmiskais klīrenss nepārsniedza 200 ml/min. Sešu stundu laikā pēc intravenozas ievadīšanas koncentrācija plazmā pazeminājās par vairāk nekā 95%. Aprēķināts, ka terminālais pusperiods cilvēkam pārsniedz desmit gadus, kas atspoguļo alendronāta izdalīšanos no skeleta. Žurkām alendronāts netiek izvadīts caur nieru skābajām vai bāziskajām transportsistēmām un tādēļ nav paredzams, ka tas varētu ietekmēt citu zāļu izvadīšanu ar šo sistēmu starpniecību cilvēkam.

Holekalciferols

Uzsūkšanās

Veselām pieaugušām pētāmām personām (vīriešiem un sievietēm) pēc Alendronic acid/Colecalciferol Sandoz 70 mg/5600 SV lietošanas no rīta tukšā dūšā un divas stundas pirms maltītes, D₃ vitamīna vidējais laukums zem koncentrācijas serumā-laika līknes (AUC_{0 -80 h}) (nepielāgojot endogēnā D₃ vitamīna līmenim) bija 490,2 ng●h/ml. D₃ vitamīna vidējā maksimālā koncentrācija serumā (Cmax) bija 12,2 ng/ml, un laika mediāna līdz maksimālās koncentrācijas serumā sasniegšanai (Tmax) bija 10,6 stundas. D₃ vitamīna 5600 SV biopieejamība Alendronic acid/Colecalciferol Sandoz sastāvā ir līdzīga monoterapijas veidā lietotām 5600 SV D₃ vitamīna novērotajai.

Izkliede

Pēc uzsūkšanās D₃ vitamīns nokļūst asinīs kā hilomikronu daļa. D₃ vitamīns tiek ātri izkliedēts, galvenokārt aknās, kur notiek tā metabolisms par 25-hidroksivitamīnu D₃ - galveno uzglabāšanas formu. Mazāks daudzums nokļūst taukaudos un muskuļos un šajās vietās tiek uzglabāts D₃ vitamīna veidā vēlākai izdalīšanai asinsritē. Asinsritē esošais D₃ vitamīns ir piesaistīts pie D vitamīnu saistošā proteīna.

Biotransformācija

D₃vitamīns tiek ātri metabolizēts hidroksilācijas ceļā aknās par 25-hidroksivitamīnu D₃ un pēc tam nierēs tas tiek metabolizēts par 1,25-dihidroksivitamīnu D₃, kas ir bioloģiski aktīvā forma. Pirms eliminācijas arī notiek hidroksilācija. Neliels procentuālais daudzums D₃ vitamīna pirms eliminācijas tiek pakļauts glikuronidācijai.

Eliminācija

Lietojot radioaktīvu D₃ vitamīnu veselām pētāmām personām, vidējais ar urīnu izdalītais radioaktivitātes daudzums pēc 48 stundām bija 2,4%, un vidējais ar fēcēm izvadītais radioaktivitātes daudzums pēc 4 dienām bija 4,9%. Abos gadījumos izdalīto radioaktivitāti radīja gandrīz tikai pamatsavienojuma metabolīti.

D₃ vitamīna vidējais pusperiods serumā pēc alendronskābes un D₃ vitamīna (70 mg/2800 SV) iekšķīgas lietošanas ir aptuveni 24 stundas.

Nieru darbības traucējumi

Preklīniskie pētījumi liecina, ka alendronāts, kas nav uzkrājies kaulos, tiek ātri izvadīts ar urīnu. Pēc ilgstošas lietošanas dzīvniekiem, izmantojot kumulatīvo intravenozo devu līdz 35 mg/kg, pierādījumus par kaulu saistīšanās spējas piesātinājumu nekonstatēja. Lai gan klīniskā informācija nav pieejama, iespējams, ka, tāpat kā dzīvniekiem, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem alendronāta eliminācija caur nierēm būs samazināta. Tādēļ pacientiem ar traucētu nieru darbību varētu būt paredzama nedaudz lielāka alendronāta uzkrāšanās kaulos (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskie pētījumi ar alendronāta un holekalciferola kombināciju nav veikti.

Alendronāts

Pamatojoties uz tradicionāliem drošuma farmakoloģijas, atkārtotu devu toksicitātes, genotoksicitātes un kancerogenitātes potenciāla pētījumiem, neklīniskie dati neliecina par īpašu risku cilvēkam. Pētījumos ar žurkām pierādīts, ka ārstēšana ar alendronātu grūsnības laikā ir saistīta ar distociju mātītēm atnešanās laikā hipokalcēmijas dēļ. Pētījumos žurkām, kurām lietoja lielas devas, konstatēja palielinātu nepilnīgas augļa pārkaulošanās sastopamību. Nozīme cilvēkiem nav zināma.

Holekalciferols

Lietojot devas, kas būtiski pārsniedz cilvēkam noteikto terapeitisko diapazonu, pētījumos ar dzīvniekiem novērota reproduktīva toksicitāte.

6. FARMACEITISKA INFORMACIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Mikrokristāliska celuloze PH 112

A tipa krospovidons

Magnija stearāts

Vidējas virknes triglicerīdi

Modificēta ciete (kukurūzas)

Saharoze

Racēmiskais α-tokoferols

Nātrija askorbāts

Bezūdens koloidāls silīcija dioksīds

6.2. Nesaderība

Nav piemērojams.

6.3. Uzglabāšanas laiks

18 mēneši.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma un gaismas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Al/Al blisteri

Iepakojuma izmēri: kastītes ar 2, 4, 6 vai 12 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRACIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

16-0152

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2016. gada 11. augusts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

01/2017

SandozTikai uzņēmējdarbības veikšanai PAGE \* Arabic \* MERGEFORMAT 1 . lapa no NUMPAGES \* MERGEFORMAT 14

1.3.1 spc-label-pl - common-SPC - 2,632

(NL/H/3578-3587/001/DC)20160421

ALENDRONATA NATRIJA TRIHIDRATS+HOLEKALCIFEROLS70 MG + 140 MKG TABLETE722-1717.00

SASKAŅOTS ZVA 09-02-2017

SandozTikai uzņēmējdarbības veikšanai PAGE \* Arabic \* MERGEFORMAT 1 . lapa no NUMPAGES \* MERGEFORMAT 14

1.3.1 spc-label-pl - common-SPC - 2,632

(NL/H/3578-3587/001/DC)20160421

ALENDRONATA NATRIJA TRIHIDRATS+HOLEKALCIFEROLS70 MG + 140 MKG TABLETE722-1717.00