Adcirca

Apvalkotā tablete

Adcirca

Kartona kastīte, PVH/PE/PHTFE/alumīnija blisteris, N56
Tadalafilum

pCloud Premium
UZMANĪBU!
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
Zāļu produkta identifikators

EU/1/08/476/006

Zāļu reģistrācijas numurs

EU/1/08/476/006

Ražotājs

Lilly S.A., Spain

Zāļu reģ. apliecības izd. datums

30-NOV-09

Reģ. apliecības derīguma termiņš

Uz neierobežotu laiku

Zāļu izsniegšanas kārtība

Recepšu zāles

Zāļu stiprums/koncentrācija

20 mg

Zāļu forma

Apvalkotā tablete

Lietošana bērniem

Ir apstiprināta

Reģ. apliecības īpašnieks, valsts

Eli Lilly Nederland BV, Netherlands

Informācija atjaunota

03.09.2019 14:58

Papildus informācija

Latvijas Zāļu reģistrs

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
ADCIRCA 20 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 20 mg tadalafila (tadalafil) Palīgviela ar zināmu iedarbību: katrā apvalkotajā tabletē ir 233 mg laktozes (monohidrāta formā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete).
Oranžas mandeļu formas apvalkotās tabletes ar uzrakstu "4467" vienā pusē
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1 Terapeitiskās indikācijas
ADCIRCA indicēts II un III smaguma pakāpes (pēc PVO klasifikācijas) plaušu artēriju hipertensijas (PAH) ārstēšanai pieaugušajiem, lai uzlabotu slodzes toleranci(skatīt 5.1 apakšpunktu). Efektivitāte pierādīta idiopātiskas PAH (IPAH) un ar kolagēnu asinsvadu slimību saistītas PAH gadījumos.
4.2 Devas un lietošanas veids
Ārstēšana jāsāk un jāuzrauga PAH ārstēšanā pieredzējušam ārstam.
Devas Ieteicamā deva ir 40 mg (2 x 20 mg), kas jāieņem vienu reizi dienā kopā ar ēdienu vai bez tā.
Gados vecāki pacienti Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo.
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicama 20 mg liela sākumdeva vienu reizi dienā. Pamatojoties uz individuālo efektivitāti un panesamību, šo devu var palielināt līdz 40 mg vienu reizi dienā. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem tadalafila lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4 un 5.2 apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Tā kā klīniskā pieredze pacientiem ar vieglu līdz vidēji smagu aknu cirozi (A un B smaguma pakāpi pēc Child-Pugh klasifikācijas) ir ierobežota, pēc vienreizējas 10 mg devas var apsvērt iespēju lietot 20 mg lielu sākumdevu vienu reizi dienā. Ja ordinēts tadalafils, ārstam, kurš nozīmējis preparātu, rūpīgi jāvērtē attiecīgā pacienta ieguvuma un riska attiecība. Pacienti ar smagu aknu cirozi (C smaguma pakāpi pēc Child-Pugh klasifikācijas) nav pētīti un tādēļ tadalafila lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4 un 5.2 apakšpunktu).
Pediatriskā populācija ADCIRCA drošība un efektivitāte pediatriskajā populācijā, līdz šim nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.1. apakšpunktā.
2

Lietošanas veids ADCIRCA paredzēts iekšķīgai lietošanai.
4.3 Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Akūts miokarda infarkts pēdējo 90 dienu laikā.
Smaga hipotensija (< 90/50 mmHg).
- Klīniskos pētījumos pierādīts, ka tadalafils palielina nitrātu hipotensīvo ietekmi. Tiek uzskatīts, ka to izraisa nitrātu un tadalafila kombinēta ietekme uz slāpekļa oksīda/cGMF metabolismu. Tādēļ tadalafils ir kontrindicēts pacientiem, kas lieto organiskos nitrātus jebkādā zāļu formā (skatīt 4.5 apakšpunktu).
Guanilātciklāzes stimulatoru, kā riociguāts, vienlaicīga lietošana kopā ar FDE-5 inhibitoriem, tajā skaitā tadalafilu, ir kontrindicēta, jo pastāv simptomātiskas hipotensijas rašanās iepējamība (skatīt 4.5 apakšpunktu).
Pacientiem, kuriem sakarā ar ne-arterītisku išēmisku priekšējo optisko neiropātiju, ir redzes zudums vienā acī, neskatoties uz to vai šī epizode ir vai nav bijusi saistībā ar FDE-5 inhibitoru lietošanu (skatīt 4.4 apakšpunktu).
4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Sirds-asinsvadu sistēma PAH klīniskajos pētījumos netika iekļautas šādas pacientu grupas ar sirds–asinsvadu sistēmas slimībām:
- pacienti ar klīniski nozīmīgām aortālā un mitrālā vārstuļa slimībām; - pacienti ar perikarda saaugumiem; - pacienti ar restriktīvu vai sastrēguma kardiomiopātiju; - pacienti ar nozīmīgiem sirds kreisā kambara darbības traucējumiem; - pacienti ar dzīvībai bīstamām aritmijām; - pacienti ar simptomātisku koronāro sirds slimību; - pacienti ar nekontrolētu hipertensiju.
Tā kā klīnisko datu par tadalafila lietošanu šādiem pacientiem nav, tadalafila lietošana nav ieteicama.
Plaušu asinsvadus paplašinošie līdzekļi var ievērojami pasliktināt sirds–asinsvadu sistēmas stāvokli pacientiem ar okluzīvu plaušu vēnu slimību (pulmonary veno-occlusive disease; PVOD). Tā kā nav klīnisko datu par tadalafila lietošanu pacientiem ar okluzīvu vēnu slimību, šādiem pacientiem tadalafila lietošana nav ieteicama. Ja pēc tadalafila lietošanas parādās plaušu tūskas pazīmes, jāapsver ar to saistītas PVOD iespēja.
Tadalafilam ir raksturīga sistēmiska asinsvadus paplašinoša iedarbība, kā rezultātā iespējama pārejoša asinsspiediena pazemināšanās. Ārstiem rūpīgi jāapsver, vai šāda asinsvadus paplašinoša iedarbība nevēlami neietekmēs viņu pacientus ar noteiktiem fona stāvokļiem, piemēram, smagu sirds kreisā kambara izplūdes trakta obstrukciju, cirkulējošā šķidruma deficītu, autonomu hipotensiju vai hipotensiju miera stāvoklī.
Dažiem pacientiem, kas lieto alfa1 blokatorus, vienlaicīga tadalafila lietošana var izraisīt simptomātisku hipotensiju (skatīt 4.5 apakšpunktu). Tādēļ tadalafila lietošana kombinācijā ar doksazosīnu nav ieteicama.
3

Tadalafila lietošana kombinācijā ar guanilāta ciklāzes stimulatoriem , kā piemēram, riociguats, nav ieteicama, jo var izraisīt simptomātisku hipotensiju.
Redze Ir saņemti ziņojumi par redzes defektiem un ne-arterītisku priekšēju optisko neiropātiju (NAION), kas tika saistīta ar tadalafila un citu FDE5 inhibitoru lietošanu. Novēroto datu analīze norāda uz akūta NAION paaugstinātu risku vīriešiem ar erektīlo disfunkciju, kuri epizodiski lietojuši tadalafilu vai citus FDE-5 inhibitorus. Tā kā tas attiecas uz visiem pacientiem, kuri lietojuši tadalafilu, tad pacientam jāpaskaidro, ka pēkšņa redzes defekta gadījumā jāpārtrauc ADCIRCA lietošana un nekavējoties jākonsultējas ar ārstu (skatīt 4.3 apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos netika iekļauti pacienti ar diagnosticētiem iedzimtiem deģeneratīviem tīklenes bojājumiem (tostarp arī pigmentozo retinītu) un šiem pacientiem preparāta lietošana nav ieteicama.
Dzirdes pasliktināšanās vai pēkšņs zudums Pēc tadalafila lietošanas ir ziņots par pēkšņiem dzirdes zuduma gadījumiem. Lai gan dažos gadījumos bija arī citi riska faktori ( tādi kā, vecums, diabēts, hipertensija, iepriekšēja dzirdes zuduma vēsture un ar saistaudiem saistītās slimības), pacientiem , pēkšņa dzirdes pasliktināšanās vai zuduma gadījumā, ir jāiesaka veikt tūlītēju medicīnisko izmeklēšanu.
Nieru un aknu darbības traucējumi Sakarā ar palielinātu tadalafila iedarbības intensitāti (AUC), ierobežotu klīnisko pieredzi un nespēju ietekmēt vielas klīrensu ar dialīzes palīdzību, pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem tadalafils nav ieteicams.
Pacienti ar smagu aknu cirozi (C smaguma pakāpi pēc Child-Pugh klasifikācijas) nav pētīti un tādēļ tadalafila lietošana nav ieteicama.
Priapisms un dzimumlocekļa anatomiska deformācija Ar FDE-5 inhibitoriem ārstētajiem vīriešiem aprakstīts priapisms. Pacientiem, kam erekcija ilgst 4 stundas vai vairāk, jāiesaka nekavējoties meklēt ārsta palīdzību. Ja priapisms netiek ārstēts nekavējoties, var rasties dzimumlocekļa audu bojājums un paliekoša dzimumnespēja.
Tadalafils piesardzīgi jālieto pacientiem ar anatomisku dzimumlocekļa deformāciju (piemēram, angulācija, kavernozo ķermeņu fibroze vai Peirona slimība) vai pacientiem ar klīniskiem stāvokļiem, kas var veicināt priapisma rašanos (piemēram, sirpjveida šūnu anēmija, multiplā mieloma vai leikoze).
Lietošana kopā ar CYP3A4 induktoriem vai inhibitoriem Tadalafils nav ieteicams pacientiem, kuri ilgstoši lieto spēcīgus CYP 3A4 induktorus, piemēram, rifampicīnu (skatīt 4.5 apakšpunktu).
Tadalafils nav ieteicams pacientiem, kuri vienlaikus lieto spēcīgus CYP 3A4 inhibitorus, piemēram, ketokonazolu vai ritonaviru (skatīt apakšpunktu 4.5 apakšpunktu).
Zāles erektilās disfunkcijas ārstēšanai Tadalafila un citu FDE-5 inhibitoru vai erektilās disfunkcijas ārstēšanai paredzēto zāļu kombināciju lietošanas drošība un efektivitāte nav pētīta. Pacienti jāinformē, ka vienlaicīga ADCIRCA un šo zāļu lietošana nav atļauta.
Prostaciklīns un tā analogi Kontrolētu klīnisku pētījumu laikā nav pētīta tadalafila efektivitāte un lietošanas drošība, lietojot vienlaikus ar prostaciklīniem vai to analogiem. Tādēļ vienlaicīgas lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība.
Bosentāns Nav viennozīmīgi pierādīta tadalafila efektivitāte pacientiem, kurus jau ārstē ar bosentānu (skatīt 4.5 un 5.1 apakšpunktu).
4

Laktoze ADCIRCA sastāvā ir laktozes monohidrāts. Šo medikamentu nevajadzētu lietot pacientiem ar reti sastopamu pārmantotu galaktozes nepanesamību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Citu vielu ietekme uz tadalafilu
Citohroma P450 inhibitori
Azolu grupas pretsēnīšu līdzekļi (piemēram, ketokonazols) Salīdzinot ar tadalafila AUC un Cmax, to lietojot monoterapijas veidā, ketokonazols (pa 200 mg dienā) vienreizējas 10 mg lielas tadalafila devas iedarbības intensitāti (AUC) palielināja 2 reizes, bet Cmax – par 15%. 400 mg lielas ketokonazola dienas devas vienreizējas 20 mg lielas tadalafila devas iedarbības intensitāti (AUC) palielināja 4 reizes, bet Cmax – par 22%.
Proteāzes inhibitori (piemēram, ritonavirs) Ritonavirs (pa 200 mg divas reizes dienā), kas ir CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 un CYP2D6 inhibitors, vienreizējas 20 mg lielas tadalafila devas iedarbības intensitāti (AUC) palielināja 2 reizes, bet Cmax nemainījās. Ritonavirs (pa 500 mg vai 600 mg divas reizes dienā) vienreizējas 20 mg lielas tadalafila devas iedarbības intensitāti (AUC) palielināja par 32%, bet Cmax samazināja par 30%.
Citohroma P450 induktori
Endotelīna-1 receptoru antagonisti (piemēram, bosentāns) Bosentāns (pa 125 mg divas reizes dienā), kas ir CYP2C9 un CYP3A4 substrāts un vidēji spēcīgs CYP3A4, CYP2C9 un, iespējams, CYP2C19 induktors, pēc atkārtotām vienlaikus lietotām devām tadalafila (pa 40 mg vienu reizi dienā) sistēmiskās iedarbības intensitāti samazināja par 42%, bet Cmax – par 27%. Tadalafila efektivitāte pacientiem, kurus jau ārstē ar bosentānu, nav viennozīmīgi pierādīta (skatīt 4.4 un 5.1 apakšpunktu). Bosentāna vai tā metabolītu iedarbības intensitāti (AUC un Cmax) tadalafils neietekmē. Tadalafila un citu endotelīna-1 receptoru antagonistu kombināciju efektivitāte un lietošanas drošība nav pētīta.
Pretmikrobu līdzekļi (piemēram, rifampicīns) Salīdzinot ar monoterapijas veidā lietotu 10 mg lielu tadalafila devu AUC un Cmax vērtībām, CYP3A4 induktors rifampicīns (pa 600 mg dienā) tadalafila AUC un Cmax samazināja par attiecīgi 88% un 46%.
Tadalafila ietekme uz citām zālēm
Nitrāti Klīnisko pētījumu laikā pierādīts, ka 5, 10 un 20 mg lielas tadalafila devas pastiprina nitrātu asinsspiedienu pazeminošo iedarbību. Šī mijiedarbība bija ilgāka par 24 stundām un vairāk nebija konstatējama, kad bija pagājušas 48 stundas pēc pēdējās tadalafila devas lietošanas. Tādēļ tadalafila lietošana pacientiem, kuri lieto jebkuru organisko nitrātu zāļu veidu, ir kontrindicēta (skatīt 4.3 apakšpunktu).
Līdzekļi pret hipertensiju (tostarp arī kalcija kanālu blokatori) Vienlaicīga doksazosīna (pa 4 mg un 8 mg dienā) un tadalafila (pa 5 mg dienā vai 20 mg vienreizējas devas veidā) lietošana ievērojami pastiprina šī alfa receptoru blokatora asinsspiedienu pazeminošo iedarbību. Šī iedarbība ilgst vismaz divpadsmit stundas un ir iespējami tās simptomi, tostarp ģībonis. Tādēļ šī kombinācija nav ieteicama (skatīt 4.4 apakšpunktu). Mijiedarbības pētījumos ar ierobežotu skaitu veselu brīvprātīgo, lietojot alfuzosīnu vai tamsulosīnu, šīs parādības netika aprakstītas.
5

Klīnisko farmakoloģijas pētījumu laikā tika pētīta 10 un 20 mg lielu tadalafila devu spēja pastiprināt prethipertensijas zāļu asinsspiedienu pazeminošo iedarbību. Tika pētītas galvenās prethipertensijas zāļu grupas, lietojot vai nu monoterapijas veidā vai kā kombinētas terapijas shēmas daļu. Vairākas prethipertensijas zāles lietojošiem pacientiem, kuru hipertensija bija slikti kontrolēta, novēroja izteiktāku asinsspiediena pazemināšanos, salīdzinot ar pacientiem ar labu asinsspiediena kontroli, kuriem šī pazemināšanās bija minimāla un līdzīga tai, kas novērota veseliem cilvēkiem. Pacientiem, kuri vienlaikus saņem zāles pret hipertensiju, 20 mg lielas tadalafila devas var izraisīt asinsspiediena pazemināšanos, kas (izņemot doksazosīna lietošanu – skatīt iepriekš) parasti ir niecīga un tās klīniskā nozīme nav ticama. Riociguāts Preklīniskie pētījumi liecināja par aditīvu sistēmiska asinsspiediena samazināšanās efektu, FDE-5 inhibitorus lietojot kopā ar riociguātu. Klīniskajos pētījumos, riociguāts apliecināja spēju palielināt FDE-5 inhibitoru hipotensīvo iedarbību. Lietojot šo kombināciju, pētāmajā populācijā labvēlīga klīniskā iedarbība netika novērota. Riociguāta vienlaicīga lietošana kopā ar PDE5 inhibitoriem, tajā skaitā, tadalafilu, ir kontrindicēta (skatīt 4.3 apakšpunktu).
Alkohols Vienlaicīga tadalafila lietošana (pa 10 mg vai 20 mg) alkohola koncentrāciju neietekmēja. Turklāt pēc vienlaicīgas alkoholisko dzērienu lietošanas netika novērotas arī tadalafila koncentrācijas izmaiņas. 20 mg lielas tadalafila devas nepastiprināja etilspirta (0,7 g/kg vai aptuveni 180 ml 40% etilspirta šķīduma [degvīna] 80 kg smagam vīrietim) izraisīto vidējā asinsspiediena pazemināšanos, tomēr dažiem pacientiem novēroja ortostatisku reiboni un ortostatisku hipotensiju. 10 mg lielas tadalafila devas etilspirta ietekmi uz kognitīvo funkciju nepastiprina.
CYP1A2 substrāti (piemēram, teofilīns) Gadījumos, kad 10 mg lielas tadalafila devas tika lietotas vienlaikus ar teofilīnu (neselektīvs fosfodiesterāzes inhibitors), farmakokinētiskas mijiedarbības nebija. Vienīgā farmakodinamiskās iedarbības izpausme bija neliela sirdsdarbības ātruma palielināšanās (par 3,5 sitieniem minūtē).
CYP2C9 substrāti (piemēram, R-varfarīns) 10 mg un 20 mg lielām tadalafila devām nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz S- vai R-varfarīna (CYP C9 substrāti) iedarbības intensitāti (AUC), kā arī tadalafils neietekmēja varfarīna izraisītās protrombīna laika izmaiņas.
Acetilsalicilskābe 10 mg un 20 mg lielas tadalafila devas nepalielina acetilsalicilskābes izraisītu asiņošanas laika pagarināšanos.
P-glikoproteīna substrāti (piemēram, digoksīns) Tadalafilam (pa 40 mg vienu reizi dienā) nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz digoksīna farmakokinētiku.
Perorālās kontracepcijas tabletes Stabilas koncentrācijas apstākļos tadalafils (pa 40 mg dienā) etinilestradiola iedarbības intensitāti (AUC) palielināja par 26%, bet Cmax – par 70% (salīdzinot ar perorālā kontracepcijas līdzekļa lietošanu kopā ar placebo). Statistiski nozīmīgas tadalafila ietekmes uz levonorgestrelu nebija, kas liecina, ka ietekme uz etinilestradiolu ir saistīta ar tadalafila izraisītu sulfatācijas procesu inhibīciju zarnu traktā. Šī fakta klīniskā nozīme nav zināma.
Terbutalīns Pēc perorālas terbutalīna lietošanas paredzamā AUC un Cmax palielināšanās ir līdzīga tai, kas novērota etinilestradiola gadījumā (iespējams, ka sakarā ar tadalafila izraisītu sulfatācijas procesu inhibīciju zarnu traktā). Šī fakta klīniskā nozīme nav skaidra.
6

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods

Grūtniecība Dati par tadalafila lietošanu grūtniecēm ir ierobežoti. Ar dzīvniekiem veikto pētījumu rezultāti neliecina par tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecības gaitu, embrija/augļa attīstību, atnešanos vai postnatālo attīstību (skatīt 5.3 apakšpunktu). Piesardzības dēļ grūtniecības laikā no tadalafila lietošanas labāk izvairīties.

Barošana ar krūti Dzīvniekiem pieejamie farmakodinamiskie/toksikoloģiskie dati ir pierādījuši, ka tadalafils izdalās mātes pienā. Nav iespējams izslēgt risku zīdainim. Zīdīšanas laikā lietot ADCIRCA nav atļauts.

Fertilitāte
Suņiem ir novērotas parādības, kas var liecināt par fertilitātes traucējumiem. Divu secīgi veiktu klīnisko pētījumu rezultāti liecina, ka šāda ietekme uz cilvēku ir maz ticama, tomēr dažiem vīriešiem ir novērota spermatozoīdu koncentrācijas samazināšanās (skatīt 5.1 un 5.3 apakšpunktu).

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

ADCIRCA nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Lai gan klīniskos pētījumos novērotais reiboņu rašanās biežums placebo un tadalafila grupās bija līdzīgs, pacientiem pirms transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu apkalpošanas jāpārliecinās par ADCIRCA ietekmi.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Drošības īpašību kopsavilkums
Visbiežāk aprakstītās nevēlamās blakusparādības, kas novērotas ≥ 10 % 40 mg tadalafila terapijas grupā iekļauto pacientu, bija galvassāpes, slikta dūša, muguras sāpes, dispepsija, pietvīkums, muskuļu sāpes, nazofaringīts un sāpes ekstremitātēs. Aprakstītās nevēlamās blakusparādības bija pārejošas un parasti vieglas vai vidēji smagas. Dati par nevēlamajām blakusparādībām pacientiem, kuri vecāki par 75 gadiem, ir ierobežoti.

Pivotālā, placebo kontrolētā pētījumā par ADCIRCA lietošanu PAH ārstēšanai pavisam 323 pacientus ārstēja ar 2,5 – 40 mg lielām ADCIRCA devām vienu reizi dienā, bet 82 pacienti saņēma placebo. Ārstēšanas ilgums bija 16 nedēļas. Kopumā nevēlamo blakusparādību dēļ terapiju pārtrauca reti (11 % gadījumu, lietojot ADCIRCA, un 16 % gadījumu, lietojot placebo). 357 pacientus, kas pabeidza pivotālo pētījumu, iekļāva ilgstošā pētījuma pagarinājumā. Pētīja 20 un 40 mg lielu devu lietošanu vienu reizi dienā.

Nevēlamo blakusparādību apkopojuma tabula Turpmākajā tabulā ir uzskaitītas ar placebo kontrolēta pētījuma laikā ar ADCIRCA ārstētajiem pacientiem ar PAH aprakstītās nevēlamās blakusparādības. Tabulā iekļautas arī dažas nevēlamās blakusparādības, kas aprakstītas klīniskajos pētījumos un/vai pēcreģistrācijas ziņojumos, tadalafilu lietojot vīriešiem erektilās disfunkcijas ārstēšanai. Šo gadījumu sastopamība apzīmēta kā „nav zināma”, jo sastopamību pacientiem ar PAH pēc pieejamiem datiem aprēķināt nav iespējams vai piešķirt sastopamības apzīmējumu, pamatojoties uz klīnisko pētījumu datiem, kas iegūti pivotālo, ar placebo kontrolēto ADCIRCA pētījumu laikā.

Biežuma vērtējums: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz <1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000) un nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināms 1

Imūnās sistēmas traucējumi Paaugstinātas jutības reakcijas5
7

Angioedēma

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes 6

Sinkope,

Migrēna 5

Acu bojājumi

Neskaidra redze

Krampji5,
pārejoša amnēzija 5

Ausu un labirinta bojājumi
Sirds funkcijas traucējumi Sirdsklauves 2,5

Tinnitus
Pēkšņa kardiāla nāve 2, 5, tahikardija 2,5

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Pietvīkums

Hipotensija

Hipertensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Nazofaringīts

Deguna

(tostarp arī

asiņošana

aizlikts deguns,

sastrēgums

deguna

blakusdobumos

un iesnas)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša,

Vemšana,

dispepsija

gastroezofageāls

(tostarp arī

atvilnis

sāpes/diskomforta

sajūta vēderā 3)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi

Nātrene 5,

hiperhidroze

(svīšana) 5

8

Insults 2(tostarp asiņošanas gadījumi)
Ne-arterītiska išēmiska priekšējās daļas redzes nerva neiropātija (nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy; NAION), tīklenes asinsvadu aizsprostošanās, redzes lauka defekti
Pēkšņs dzirdes zudums
Nestabila stenokardija, ventrikulāra aritmija, miokarda infarkts2
StīvensaDžonsona sindroms, eksfoliatīvs dermatīts

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas un kaulu bojājumi Muskuļu sāpes, muguras sāpes, sāpes ekstremitātēs (tostarp arī diskomforta
sajūta ekstremitātēs)

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Hematūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Pastiprināta

Priapisms 5 ,

Ilgstoša erekcija

dzemdes asiņošana 4

dzimumlocekļa asiņošana,

hematospermija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Sejas tūska,

sāpes krūšu kurvī 2

(1) Reģistrācijas pētījumu laikā šādi gadījumi nav aprakstīti un pēc pieejamiem datiem sastopamību

nav iespējams aprēķināt. Šīs nevēlamās blakusparādības tabulā iekļautas pamatojoties uz

pēcreģistrācijas vai klīnisko pētījumu laikā iegūtajiem datiem, tadalafilu lietojot erektilās disfunkcijas

ārstēšanai.

(2) Lielākajai daļai šo pacientu, kuriem aprakstītas minētās parādības, jau bija kardiovaskulāri riska

faktori.

(3) Faktiski iekļautie MedDRA termini ir diskomforta sajūta vēderā, sāpes vēderā, sāpes vēdera

apakšdaļā, sāpes vēdera augšdaļā un diskomforta sajūta kuņģī.

(4) Klīniskie ne-MedDRA termini, kas jāiekļauj ziņojumos stāvokļiem, kas saistīti ar

patoloģisku/pārāk izteiktu menstruālo asiņošanu, piemēram, menorāģija, metrorāģija,

menometrorāģija vai maksts asiņošana.

(5) Šīs nevēlamās blakusparādības tabulā iekļautas pamatojoties uz pēcreģistrācijas vai klīnisko

pētījumu laikā iegūtajiem datiem, tadalafilu lietojot erektilās disfunkcijas ārstēšanai. Turklāt šī

sastopamības aprēķina pamatā ir dati tikai par vienu vai diviem pacientiem, kuriem šīs nevēlamās

blakusparādības tika novērotas pivotālā, ar placebo kontrolētā ADCIRCA pētījuma laikā.

(6) Visbiežāk aprakstītā nevēlamā blakusparādība bija galvassāpes. Galvassāpes iespējamas terapijas

sākumā, tās laika gaitā kļūst vājākas pat tad, ja terapiju turpina.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9 Pārdozēšana

Veselām personām tika ordinētas vienreizējas devas līdz 500 mg, un pacientiem ar erektilo disfunkciju – daudzkārtējas devas līdz 100 mg dienā. Nevēlamo blakusparādību biežums bija līdzīgs tam, kādu novēro lietojot mazākas devas. Pārdozēšanas gadījumā jāizmanto parastie uzturošas terapijas pasākumi, kad tas nepieciešams. Hemodialīze tadalafila izvadīšanai ir maz noderīga.

9

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1 Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: uroloģiskie līdzekļi, zāles erektilās disfunkcijas ārstēšanai. ATĶ kods: G04BE08.
Darbības mehānisms Tadalafils ir spēcīgs un selektīvs 5. tipa fosfodiesterāzes (FDE-5) – enzīma, kas atbildīgs par cikliskā guanozīnmonofosfāta jeb cGMF – noārdīšanos, inhibitors. Plaušu artēriju hipertensija ir saistīta ar slāpekļa oksīda atbrīvošanās traucējumiem no asinsvadu endotēlija, kam seko cGMF koncentrācijas pazemināšanās plaušu asinsvadu gludajos muskuļos. FDE-5 ir galvenā fosfodiesterāze plaušu asinsvadu sistēmā. Tadalafila izraisītā FDE-5 inhibīcija paaugstina cGMF koncentrāciju, kā rezultātā atslābinās plaušu asinsvadu gludās muskulatūras šūnas un paplašinās plaušu asinsvadi.
Farmakodinamiskā iedarbība Pētījumos in vitro pierādīts, ka tadalafils ir selektīvs FDE5 inhibitors. FDE5 ir ferments, ko atrod kavernozā ķermeņa gludajā muskulatūrā, asinsvadu un viscerālo audu gludajā muskulatūrā, skeleta muskulatūrā, trombocītos, nierēs, plaušās un smadzenītēs. Tadalafilam piemīt daudz spēcīgāka ietekme uz FDE5 nekā uz citām fosfodiesterāzēm. Tadalafils vairāk nekā 10 000 reižu spēcīgāk ietekmē FDE5 nekā fermentus FDE1, FDE2 un FDE4, kas atrodas sirdī, smadzenēs, asinsvados, aknās un citos orgānos. Tadalafils vairāk nekā 10 000 reižu stiprāk ietekmē FDE5 nekā FDE3 – fermentu, kas atrodas sirdī un asinsvados. Šīs selektīvās ietekmes uz FDE5 pārsvars salīdzinājumā ar FDE3 ir būtisks, jo ferments FDE3 piedalās sirds kontraktilitātes funkcijā. Turklāt tadalafilam ir aptuveni 700 reižu stiprāka ietekme uz FDE5 nekā uz FDE6, kas atrodas tīklenē un atbild par gaismas uztveršanu un pārvadi. Tadalafils arī vairāk nekā 10 000 reižu stiprāk ietekmē FDE5, salīdzinot ar FDE7 ar FDE10 starpniecību.
Klīniskā efektivitāte un drošība
Efektivitāte pacientiem ar plaušu artēriju hipertensiju (PAH) Tika veikts randomizēts, dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts pētījums ar 405 pacientiem ar plaušu artēriju hipertensiju. Atļautā fona terapija ietvēra bosentānu (divas reizes dienā lietojot stabilu, līdz 125 mg lielu balstdevu) un ilgstošu antikoagulantu lietošanu, kā arī digoksīnu, diurētiskos līdzekļus un skābekļa terapiju. Vairāk par pusi (53,3%) pacientu vienlaikus saņēma bosentānu.
Pacientus randomizēti iedalīja vienā no piecām terapijas grupām (2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg tadalafila vai placebo). Pacienti bija vismaz 12 gadus veci un ar diagnosticētu PAH, kas bija idiopātiska, saistīta ar kolagēnu slimību, saistīta ar anoreksigēnu līdzekļu lietošanu, saistīta ar cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekciju, saistīta ar sirds priekškambaru starpsienas defektu vai saistīta ar vismaz vienu gadu ilga iedzimta sistēmiska šunta uz plaušām (piemēram, sirds kambaru starpsienas defekta vai atvērta ductus arteriosus) ķirurģisku korekciju. Visu pacientu vidējais vecums bija 54 gadi (no 14 līdz 90 gadiem) un lielākā daļa pacientu bija baltās rases pārstāvji (80,5%) un sieviešu dzimuma (78,3%). Plaušu artēriju hipertensijas (PAH) etioloģija galvenokārt bija idiopātiska (61,0%) un saistīta ar kolagēnu asinsvadu slimību (23,5%). Lielākajai daļai pacientu bija III (65,2%) vai II (32,1%) slimības smaguma pakāpe pēc Pasaules Veselības organizācijas (PVO) klasifikācijas. Pirms terapijas sākuma vidējais 6 minūtēs noietais attālums (6-minute-walk-distance; 6MWD) bija 343,6 metri.
Primārais efektivitāti raksturojošais parametrs bija 16. nedēļā novērotās 6 minūtēs noietā attāluma (6MWD) izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli. Tikai lietojot 40 mg lielas tadalafila devas, tika sasniegtas protokolā definētās nozīmīgās pēc placebo koriģētās vidējās 6MWD izmaiņas – 26 metri (p = 0,0004; 95% TI: 9,5, 44,0; pēc iepriekš definētās Hodges-Lehman metodes) (vidēji 33 metri, 95% TI: 15,2, 50,3). Noietā attāluma palielināšanās parādījās, sākot ar ārstēšanas 8. nedēļu. Nozīmīga 6MWD palielināšanās (p < 0,01) tika pierādīta 12. nedēļā, kad pacientiem lūdza atlikt pētījuma zāļu lietošanu, lai atainotu aktīvās vielas minimālo koncentrāciju. Apakšgrupu rezultāti visumā bija konsekventi atbilstoši pacienta vecumam un dzimumam, kā arī PAH etioloģijai, funkciju stāvoklim
10

pēc PVO klasifikācijas un 6MWD pirms terapijas sākuma. Pacientiem (n = 39), kuri 40 mg lielas tadalafila devas saņēma papildus vienlaikus lietotajam bosentānam, pēc placebo koriģētā 6MWD palielināšanās bija 17 metri (p = 0,09; 95% TI: -7,1, 43,0; pēc iepriekš definētās Hodges-Lehman metodes) (vidēji 23 metri, 95% TI : -2,4, 47,8), bet pacientiem (n = 37), kuri saņēma tikai 40 mg lielas tadalafila devas, tā bija 39 metri (p < 0,01, 95% TI: 13,0, 66,0; pēc iepriekš definētās Hodges-Lehman metodes) (vidēji 44 metri, 95% TI: 19,7, 69,0).
Pacientu, kuru funkcijas pēc PVO klasifikācijas uzlabojās līdz terapijas 16. nedēļai, daļa 40 mg tadalafila grupā un placebo grupā bija līdzīga (23%, salīdzinot ar 21%). Klīniskā stāvokļa pasliktināšanās gadījumu biežums līdz 16. nedēļai, lietojot 40 mg tadalafila, bija mazāks (5% gadījumu jeb 4 no 79 pacientiem) nekā lietojot placebo (16% jeb 13 no 82 pacientiem). Gan lietojot placebo, gan 40 mg tadalafila, izmaiņas pēc Borg elpas trūkuma vērtējuma bija nelielas un nenozīmīgas.
Turklāt lietojot 40 mg tadalafila, uzlabošanās salīdzinājumā ar placebo tika novērota attiecībā uz fiziskajām funkcijām, jomās - fiziskās funkcijas, fiziskās sāpes, vispārējais veselības stāvoklis, vitalitāte un sociālās funkcijas (pēc SF-36 skalas). Netika novērota uzlabošanās attiecībā uz emocionālajām funkcijām un garīgo veselību (pēc SF-36 skalas). Lietojot 40 mg tadalafila, uzlabošanās salīdzinājumā ar placebo tika novērota attiecībā uz kustīgumu, pašaprūpi, parastajām aktivitātēm, sāpēm/diskomfortu, nemieru/depresiju (pēc EuroQol (EQ-5D) ASV un Lielbritānijas indeksiem un vizuālo analogu jeb VAS skalas).
Kardiopulmonālā hemodinamika tika noteikta 93 pacientiem. Salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, 40 mg lielu tadalafila devu lietošana palielināja sirds izsviedi (par 0,6 l/min) un samazināja spiedienu plaušu artērijās (par -4,3 mmHg) un plaušu asinsvadu pretestību (par -209 dyn.s/cm5) (p < 0,05). Tomēr post hoc analīžu rezultāti pierādīja, ka 40 mg tadalafila grupā kardiopulmonālo hemodinamikas parametru izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli nozīmīgi neatšķīrās no tām, kas novērotas placebo grupā.
Ilgstoša terapija 357 ar placebo kontrolētā pētījuma pacienti tika iekļauti ilgstošā pagarinātā pētījumā. No šiem pacientiem 311 pacientus ar tadalafilu ārstēja vismaz 6 mēnešus, bet 293 pacientus ārstēja 1 gadu (vidējais preparāta iedarbības ilgums bija 365 dienas, robežās no 2 līdz 415 dienām). Pacientu, par kuriem ir dati, dzīvildze pēc 1 gada ir 96,4%. Turklāt ar tadalafilu 1 gadu ārstētajiem pacientiem bija stabils 6 minūtēs noietais attālums un funkciju stāvoklis pēc PVO klasifikācijas.
Lietojot 20 mg tadalafila veselām personām, netika novērotas nozīmīgas sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena atšķirības guļus stāvoklī (attiecīgi maksimālā pazemināšanās vidēji par 1,6/0,8 mm Hg) un stāvus (attiecīgi maksimālā pazemināšanās vidēji par 0,2/4,6 mm Hg), salīdzinot ar placebo, kā arī netika izraisītas nozīmīgas sirdsdarbības ātruma pārmaiņas.
Pētījumā, kas vērtē tadalafila ietekmi uz redzi, netika novēroti krāsu (zilas/zaļas) izšķiršanas traucējumi, izmantojot Farnsworth–Munsell 100 toņu testu. Šī atrade atbilst tadalafila zemajai afinitātei pret FDE6, salīdzinot ar FDE5. Kopumā visos klīniskos pētījumos krāsu redzes pārmaiņas tika novērotas reti (< 0,1%).
Vīriešiem tika veikti trīs pētījumi, lai noteiktu tadalafila 10 mg (viens sešus mēnešus ilgs pētījums) un 20 mg (viens sešus mēnešus ilgs pētījums un viens deviņus mēnešus ilgs pētījums) iespējamo ietekmi uz spermatoģenēzi, lietojot zāles katru dienu. Divos no šiem pētījumiem saistībā ar tadalafila lietošanu novēroja spermatozoīdu skaita un koncentrācijas samazināšanos bez klīniskas nozīmes. Šī ietekme nebija saistīta ar citu raksturlielumu, piemēram, kustīguma, morfoloģijas un FSH, pārmaiņām.
Pediatriskā populācija Pediatriskiem pacientiem ar Dišēna (Duchenne) muskuļu distrofiju (DMD) veikts viens pētījums, kurā pierādījumi par efektivitāti netika konstatēti. Tadalafila randomizēto, dubultmaskēto, placebo kontrolēto, 3 paralēlu grupu pētījumu veica 331 zēnam vecumā no 7 līdz 14 gadiem ar DMD un vienlaicīgu kortikosteroīdu terapiju. Pētījumam bija 48 nedēļas ilgs dubultmaskēts periods, kura laikā pacienti bija nejaušināti ārstēšanai ar tadalafilu 0,3 mg/kg, tadalafilu 0,6 mg/kg vai placebo katru
11

dienu. Nekonstatēja, ka tadalafils palēninātu staigāšanas spējas zudumu, vērtējot pēc primārā mērķa kritērija – 6 minūtēs noietā attāluma (6MWD – 6 minute walk distance): pēc 48 nedēļām 6MWD vidējā pārmaiņa pēc mazāko kvadrātu metodes (LS) bija –51,0 metrs (m) placebo grupā, salīdzinot ar – 64,7 m tadalafila 0,3 mg/kg grupā (p = 0,307) un – 59,1 m tadalafila 0,6 mg/kg grupā (p = 0,538). Arī neviena šī pētījuma laikā veiktā sekundārā analīze nesniedza pierādījumus par efektivitāti. Šajā pētījumā iegūtie vispārējie drošuma rezultāti kopumā atbilda tadalafila zināmajam drošuma profilam un nevēlamajām blakusparādībām (BP), kādas sagaidāmas kortikosteroīdus lietojošiem pediatriskiem pacientiem ar DMD.
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par ADCIRCA lietošanu vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās plaušu artēriju hipertensijas ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2 apakšpunktā).
5.2 Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Tadalafils viegli uzsūcas pēc perorālas lietošanas, sasniedzot maksimālo koncentrāciju plazmā (Cmax) vidēji 4 stundas pēc lietošanas. Nav noteikta tadalafila absolūtā bioloģiskā pieejamība pēc perorālas lietošanas. Uzturs neietekmē tadalafila uzsūkšanās ātrumu un apjomu, tādēļ ADCIRCA var lietot neatkarīgi no ēšanas. Pēc 10 mg lielas devas lietošanas laikam (no rīta vai vakarā) nebija klīniski nozīmīga ietekme uz uzsūkšanās ātrumu un apjomu.
Sadalījums Vidējais sadales tilpums stabilas koncentrācijas apstākļos ir aptuveni 77 l, kas liecina, ka tadalafils izplatās audos. Terapeitiskā koncentrācijā ar plazmas olbaltumiem saistās 94% tadalafila. Nieru darbības traucējumi neietekmē saistīšanos ar olbaltumiem. Veselām personām spermā nokļuva mazāk par 0,0005% devas.
Biotransformācija Tadalafilu galvenokārt metabolizē citohroma P450 (CYP) 3A4 izoforma. Galvenais asinsritē cirkulējošais metabolīts ir metilkateholglikuronīds. Šim metabolītam ir vismaz 13 000 reižu mazāka ietekme uz FDE-5 nekā tadalafilam. Tādēļ nav gaidāms, ka tas novērotā metabolīta koncentrācijā būtu klīniski aktīvs.
Eliminācija Veselām personām vidējais tadalafila klīrenss pēc perorālas lietošanas stabilas koncentrācijas apstākļos ir 3,4 l/h un vidējais terminālais eliminācijas pusperiods ir 16 stundas. Tadalafils galvenokārt izdalās neaktīvu metabolītu veidā, lielākoties ar izkārnījumiem (aptuveni 61% devas) un mazākā daudzumā ar urīnu (aptuveni 36% devas).
Linearitāte/nelinearitāte Ja tadalafila deva ir robežās no 2,5 mg līdz 20 mg, tā iedarbības intensitāte (AUC) veseliem cilvēkiem palielinās proporcionāli devas lielumam. Starp 20 mg un 40 mg novēro intensitātes palielināšanos, kas mazāka par proporcionālu. Vienu reizi dienā lietojot 20–40 mg lielas tadalafila devas, stabila vielas koncentrācija plazmā tiek sasniegta 5 dienu laikā un iedarbības intensitāte ir aptuveni 1,5 reizes lielāka nekā pēc vienreizējas devas.
Farmakokinētika populācijā Pacientiem ar pulmonālu hipertensiju, kuri vienlaikus nesaņem bosentānu, pēc 40 mg lielu tadalafila devu lietošanas tā vidējā iedarbības intensitāte stabilas koncentrācijas apstākļos ir par 26% lielāka nekā veseliem brīvprātīgajiem. Salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem, klīniski nozīmīgas Cmax atšķirības nav konstatētas. Šie rezultāti liecina, ka pacientiem ar pulmonālu hipertensiju tadalafila klīrenss ir lēnāks nekā veseliem brīvprātīgajiem.
12

Īpašas populācijas
Gados vecāki pacienti Pēc 10 mg lielas devas veseliem gados veciem pacientiem (≥ 65 g.v.) pēc perorālas lietošanas bija mazāks tadalafila klīrenss, radot par 25% lielāku zāļu ietekmi (AUC), salīdzinot ar veseliem vīriešiem 19 – 45 gadu vecumā. Šī vecuma ietekme nav klīniski nozīmīga un tās dēļ deva nav jāpielāgo.
Nieru mazspēja Klīniskās farmakoloģijas pētījumos, lietojot vienu tadalafila devu (5 mg – 20 mg), personām ar vieglas pakāpes (kreatinīna klīrenss 51 – 80 ml/min) vai vidēji smagas pakāpes (kreatinīna klīrenss 31 – 50 ml/min) nieru mazspēju, kā arī pacientiem ar terminālu nieru slimību, kam tiek veikta dialīze, tadalafila ietekme (AUC) bija aptuveni divreiz lielāka. Pacientiem, kam tiek veikta hemodialīze, Cmax bija par 41% lielāka nekā veseliem indivīdiem. Hemodialīzē tadalafils tiek izvadīts nenozīmīgā daudzumā. Sakarā ar palielinātu tadalafila iedarbības intensitāti (AUC), ierobežotu klīnisko pieredzi un nespēju ietekmēt vielas klīrensu ar dialīzes palīdzību, pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem tadalafils nav ieteicams.
Aknu mazspēja Tadalafila ietekme (AUC) pēc 10 mg devas lietošanas personām ar vieglu vai vidēji smagu aknu bojājumu (A vai B pakāpe pēc Child–Pugh klasifikācijas) bija līdzīga tai, kādu novēro veselām personām. Ja ordinēts tadalafils, ārstam, kurš nozīmējis preparātu, rūpīgi jāvērtē attiecīgā pacienta ieguvuma un riska attiecība. Dati par tadalafila devu, kas lielākas par 10 mg, ordinēšanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pieejami. Pacienti ar smagu aknu cirozi (C smaguma pakāpi pēc Child-Pugh klasifikācijas) nav pētīti un tādēļ šādiem pacientiem tadalafila lietošana nav ieteicama.
Pacienti ar cukura diabētu Pēc 10 mg lielas devas tadalafila ietekme (AUC) pacientiem ar cukura diabētu bija par aptuveni 19% mazāka nekā AUC veselām personām. Šī atšķirība nav klīniski nozīmīga un tās dēļ deva nav jāpielāgo.
Rase Farmakokinētikas pētījumos tika iekļauti dažādu etnisko grupu cilvēki un pacienti, tomēr parastās tadalafila iedarbības intensitātes atšķirības netika konstatētas. Deva nav jāpielāgo.
Dzimums Veselām sievietēm un veseliem vīriešiem pēc vienreizējām un atkārtotām tadalafila devām klīniski nozīmīgas iedarbības intensitātes atšķirības netika novērotas. Deva nav jāpielāgo.
5.3 Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskie dati, kas iegūti pamatpētījumos par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktīvo funkciju, par īpašu risku cilvēkam neliecina. Žurkām un pelēm, kas saņēma līdz 1000 mg/kg tadalafila dienā, netika novērota teratogēna, embriotoksiska vai fetotoksiska ietekme. Pētījumos par žurku prenatālo un postnatālo attīstību, traucējumus nenovēroja, lietojot 30 mg/kg devu dienā. Grūsnām žurkām šai devai aprēķinātās nesaistītās aktīvās vielas AUC bija aptuveni 18 reizes lielāks nekā cilvēkam pēc 20 mg lietošanas. Žurku tēviņiem un mātītēm netika novēroti auglības traucējumi. Suņiem, kas saņēma tadalafilu katru dienu 6–12 mēnešus pa 25 mg/kg dienā (kas izraisīja vismaz 3 reizes lielāku zāļu ietekmi (AUC) [3,7– 18,6 robežās] nekā pēc 20 mg reizes devas lietošanas cilvēkam) un lielākas devas, radās sēklinieku kanāliņu epitēlija regresija, kas dažiem suņiem izraisīja spermatoģenēzes mazināšanos. Skatīt arī 5.1 apakšpunktu.
13

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1 Palīgvielu saraksts
Apvalkotās tabletes kodols: laktozes monohidrāts; kroskarmelozes nātrija sāls; hidroksipropilceluloze; mikrokristāliskā celuloze; nātrija laurilsulfāts; magnija stearāts.
Apvalks: laktozes monohidrāts; hipromeloze; triacetīns; titāna dioksīds (E171); dzeltenais dzelzs oksīds (E172); sarkanais dzelzs oksīds (E172); talks.
6.2 Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3 Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt temperatūrā līdz 30 ºC.
6.5 Iepakojuma veids un saturs
Alumīnija/PVH/PE/PCTFE blisteros, kārbiņās pa 28 un 56 apvalkotām tabletēm.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/08/476/005-006
14

9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2008. gada 1. oktobris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. gada 1. oktobris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
15

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
16

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spānija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2 modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP. Papildināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā. Ja PADZ un atjaunotā RPP iesniegšanas termiņš sakrīt, abi minētie dokumenti jāiesniedz vienlaicīgi.
17

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
18

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
19

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADCIRCA 20 mg apvalkotās tabletes tadalafil
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrā apvalkotajā tabletē ir 20 mg tadalafila.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS laktoze Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN AKT.VIELAS DAUDZUMS 28 apvalkotās tabletes 56 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
20

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nīderlande 12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/08/476/005-006 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ ADCIRCA 20 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
21

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADCIRCA 20 mg tabletes tadalafil 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Lilly 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. CITA P., O., T.,C., Pk., S., Sv.
22

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
23

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
ADCIRCA 20 mg apvalkotās tabletes Tadalafil
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt 1. Kas ir ADCIRCA un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas jāzina pirms ADCIRCA lietošanas 3. Kā lietot ADCIRCA 4. Iespējamās blakusparādības 5 Kā uzglabāt ADCIRCA 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir ADCIRCA un kādam nolūkam tās lieto
ADCIRCA satur aktīvo vielu tadalafilu. ADCIRCA ir zāles plaušu artēriju hipertensijas ārstēšanai pieaugušajiem.
Tās pieder zāļu grupai, ko sauc par 5. tipa fosfodiesterāzes jeb FDE-5 inhibitoriem, kuru iedarbība palīdz atslābināties asinsvadiem ap Jūsu plaušām, uzlabojot asins ieplūšanu plaušās. Rezultātā uzlabojas Jūsu spējas veikt fiziskas aktivitātes.
2. Kas jāzina pirms ADCIRCA lietošanas
Nelietojiet ADCIRCA šādos gadījumos:
- ja jums ir alerģija pret tadalafilu vai kādu citu (6. sadaļā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - ja lietojat jebkura veida nitrātus, piemēram, amilnitrītu, ko lieto pret sāpēm krūtīs. Ir konstatēts,
ka ADCIRCA pastiprina šo zāļu iedarbību. Ja lietojat kādus nitrātus vai jums nav īstas skaidrības, aprunājieties par to ar ārstu; - ja Jums kādreiz ir bijis redzes zudums - tas ir stāvoklis, kuru sauc arī par „acs trieku” (nearterītisku priekšējās daļas redzes nerva iekaisumu); - ja Jums pēdējo trīs mēnešu laikā ir bijusi sirdslēkme; - ja Jums ir zems asinsspiediens; - Jūs lietojat riociguātu. Šīs zāles lieto pulmonālās arteriālās hipertensijas (t.i., augsta asinsspiediena plaušās) un hroniskās tromboemboliskās pulmonārās hipertensijas (t.i., asins trombu radīta augsta asinsspiediena plaušās) ārstēšanai. Ir pierādīts, ka FDE-5 inhibitori, tajā skaitā ADCIRCA, palielina šo zāļu hipotensīvo iedarbību. Ja Jūs lietojat riociguātu vai neesat pārliecināts, kā to lietot, jautājiet to savam ārstam.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms ADCIRCA lietošanas konsultējieties ar ārstu. Pirms šo tablešu lietošanas pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir:
- jebkāda sirds slimība (izņemot Jūsu plaušu artēriju hipertensiju); - paaugstināts vai pazemināts asinsspiediens; - jebkāda iedzimta acu slimība;
24

- asins sarkano šūnu patoloģija (sirpjveida šūnu anēmija); - kaulu smadzeņu vēzis (multiplā mieloma); - asins šūnu vēzis (leikoze); - jebkāda veida dzimumlocekļa deformācija vai nevēlama/nepārejoša erekcija, kas ilgāka par
4 stundām; - nopietna aknu slimība; - nopietna nieru slimība.
Ja Jums pēkšņi pasliktinās vai zūd redze, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu.
Dažiem pacientiem, kuri lietojuši tadalafilu, tika novērota pēkšņa dzirdes pasliktināšanās vai zudums. Lai gan nav zināms, vai šis gadījums ir tieši saistāms ar tadalafilu, ja Jums pēkšņi pasliktinās vai zūd dzirde, nekavējoties konsultējieties ar ārstu.
Bērni un pusaudži ADCIRCA nav indicēts lietošanai bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un ADCIRCA Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. NELIETOJIET šīs tabletes, ja Jūs jau lietojat nitrātus.
ADCIRCA var ietekmēt dažas zāles vai arī tās var ietekmēt ADCIRCA iedarbību. Pastāstiet savam ārstam vai farmaceitam, ja jau lietojat: - bosentānu (vēl vienas zāles plaušu artēriju hipertensijas ārstēšanai); - nitrātus (pret sāpēm krūšu kurvī); - alfa blokatorus, ko lieto paaugstināta asinsspiediena vai prostatas slimību ārstēšanai; - riociguātu; - rifampicīnu (bakteriālo infekciju ārstēšanai); - ketokonazola tabletes (sēnīšu infekciju ārstēšanai); - ritonaviru (HIV ārstēšanai); - tabletes erektilās disfunkcijas ārstēšanai (FDE-5 inhibitorus).
ADCIRCA kopā ar alkoholu Alkoholisko dzērienu lietošana var uz laiku pazemināt Jūsu asinsspiedienu. Ja esat lietojis vai plānojat lietot ADCIRCA, izvairieties no pārmērīgas alkoholisko dzērienu lietošanas (lai etilspirta līmenis asinīs nebūtu augstāks par transportlīdzekļa vadīšanai pieļaujamo), jo tas var paaugstināt reiboņa risku pieceļoties.
Grūtniecība, zīdīšanas periods un fertilitāte Ja Jums ir iestājusies grūtniecība, Jūs barojat bērnu ar krūti vai domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu. Ja vien tas nav absolūti nepieciešams un ja to neesat apspriedusi ar savu ārstu, grūtniecības laikā ADCIRCA nelietojiet.
Tā kā nav zināms, vai šīs zāles izdalās mātes pienā, šo tablešu lietošanas laikā bērnu nezīdiet. Grūtniecības vai zīdīšanas laikā pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar savu ārstu vai farmaceitu.
Zāles saņēmušo suņu sēkliniekos samazinājās spermatozoīdu veidošanās. Dažiem vīriešiem ir novērota spermatozoīdu skaita samazināšanās. Maz ticams, ka šī ietekme varētu izraisīt neauglību.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Ir aprakstīts reibonis. Pirms sēšanās pie stūres vai mehānismu darbināšanas noskaidrojiet, kāda ir Jūsu reakcija uz zālēm.
ADCIRCA satur laktozi Ja zināt, ka Jums ir dažu cukura veidu nepanesamība, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
25

3. Kā lietot ADCIRCA
Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
ADCIRCA ir pieejams 20 mg tabletēs. Parastā deva ir divas 20 mg tabletes, kas jāieņem vienu reizi dienā. Abas tabletes viena pēc otras jāieņem vienlaicīgi. Ja Jums ir viegla vai vidēji smaga aknu vai nieru slimība, Jūsu ārsts var ieteikt lietot tikai vienu 20 mg tableti dienā.
Šīs tabletes jānorij veselas, uzdzerot malku ūdens. Šīs tabletes var lietot kopā ar uzturu vai bez tā.
Ja esat lietojis ADCIRCA vairāk nekā noteikts Ja Jūs vai kāds cits ieņēmis vairāk tablešu nekā noteikts, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam vai dodieties uz tuvāko slimnīcu, paņemot līdzi šīs zāles vai to iepakojumu. Jums ir iespējama jebkura no 4. sadaļā aprakstītajām nevēlamajām blakusparādībām.
Ja esat aizmirsis lietot ADCIRCA Ieņemiet devu, tiklīdz par to atceraties, ja tas noticis astoņu stundu laikā pēc tam, kad Jums bija jālieto zāļu deva. NELIETOJIET dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot ADCIRCA Ja vien ārsts nav ieteicis citādi, tablešu lietošanu nepārtrauciet.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Blakusparādības parasti ir vājas vai mērenas.
Ja Jums rodas kāda no šīm nevēlamajām blakusparādībām, nekavējoties pārtrauciet zāļu lietošanu un meklējiet medicīnisko palīdzību: - alerģiskas reakcijas, to vidū arī ādas izsitumi (bieža blakusparādība); - sāpes krūtīs (bieža blakusparādība). Šādā gadījumā nevis lietojiet nitrātus, bet nekavējoties
meklējiet medicīnisku palīdzību; - priapisms, ilgstoša un, iespējams, sāpīga erekcija pēc ADCIRCA lietošanas (biežums - retāk). Ja
Jums ir šāda nepārtraukta erekcija ilgāk par četrām stundām, Jums nekavējoties jāsazinās ar ārstu; - pēkšņs redzes zudums (aprakstīts reti). ADCIRCA lietotājiem ļoti bieži aprakstītas šādas nevēlamās blakusparādības (var rasties vairāk nekā vienam no 10 cilvēkiem): galvassāpes, pietvīkums, deguna un tā blakusdobumu aizlikums (aizlikts deguns), slikta dūša un gremošanas traucējumi (to vidū arī sāpes vai diskomforta sajūta vēderā), muskuļu, muguras un ekstremitāšu sāpes (to vidū arī diskomforta sajūta ekstremitātēs).
Aprakstītas citas nevēlamas blakusparādības: Bieži (var rasties līdz vienam no 10 cilvēkiem) - Neskaidra redze, zems asinsspiediens, deguna asiņošana, vemšana, pastiprināta vai patoloģiska
dzemdes asiņošana, sejas tūska, skābes atvilnis, migrēna, neregulāra sirdsdarbība un ģībonis.
Retāk (var rasties līdz vienam no 100 cilvēkiem)
26

- krampji, pārejošs atmiņas zudums, nātrene, pārmērīga svīšana, dzimumlocekļa asiņošana, asinis sēklas šķidrumā un/vai urīnā paaugstināts asinsspiediens, ātra sirdsdarbība, pēkšņa kardiāla nāve un džinkstēšana ausīs.
FDE-5 inhibitorus lieto arī erektilās disfunkcijas ārstēšanai vīriešiem. Dažas retos gadījumos novērotas nevēlamas blakusparādības ir: - daļēja īslaicīga vai paliekoša vienas vai abu acu redzes pasliktināšanās vai zudums un smaga
alerģiska reakcija, kas izraisa sejas un rīkles pietūkumu. Aprakstīta arī pēkšņa dzirdes pasliktināšanās vai tās zudums.
Dažas blakusparādības aprakstītas vīriešiem, kuri tadalafilu lietojuši erektilās disfunkcijas ārstēšanai. Šīs parādības plaušu artēriju hipertensijas ārstēšanas pētījumu laikā nav novērotas, tādēļ to biežums nav zināms: - plakstiņu tūska, acu sāpes, acu apsarkums, ātra sirdsdarbība, sirdslēkme un insults.
Lielākajai daļai šo vīriešu (bet ne visiem), kuriem aprakstīta paātrināta sirdsdarbība, neregulāra sirdsdarbība, sirdslēkme, insults un pēkšņa kardiāla nāve, pirms tadalafila lietošanas ir bijuši diagnosticēti sirdsdarbības traucējumi. Vai šie gadījumi ir tieši saistīti ar tadalafila lietošanu, nav iespējams noteikt.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt ADCIRCA
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera pēc „Derīgs līdz” un “Der. līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt temperatūrā līdz 30 ºC.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko ADCIRCA satur Aktīvā viela tadalafils. Katrā tabletē ir 20 mg tadalafila. Citas sastāvdaļas ir: Tabletes kodols: laktozes monohidrāts, kroskarmelozes nātrija sāls, hidroksipropilceluloze, mikrokristāliskā celuloze, nātrija laurilsulfāts, magnija stearāts. Apvalks: laktozes monohidrāts, hipromeloze, triacetīns, titāna dioksīds (E171), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), sarkanais dzelzs oksīds (E172), talks.
ADCIRCA ārējais izskats un iepakojums ADCIRCA 20 mg tiek ražots kā oranžas apvalkotas tabletes. Tām ir mandeļu forma, un vienā pusē tām ir uzraksts “4467”.
Tabletes pieejamas blisteriepakojumos pa 28 vai 56 tabletēm.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
27

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs Reģistrācijas apliecības īpašnieks: Eli Lilly Nederland B.V, Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nīderlande Ražotājs: Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spānija
28

Lai iegūtu papildus informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.

Belgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A/N.V. Tél/Tel: +32-(0) 2 548 84 84
България ТП "Ели Лили Недерланд" Б.В. - България тел. + 359 2 491 41 40 Česká republika ELI LILLY ČR, s.r.o. Tel: + 420 234 664 111 Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 60 00 Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222 Eesti Eli Lilly Holdings Limited. Eesti filiaal Tel: +3726441100
Ελλάδα ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε Τηλ: +30 210 629 4600 España Lilly, S.A. Tel: + 34 91 663 5000
France Lilly France S.A.S. Tél.: +33-(0)1 55 49 34 34 Hrvatska Eli Lilly Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 2350 999 Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited. Tel: +353-(0) 1 661 4377 Ísland Icepharma hf. Simi: + 354 540 8000 Italia Eli Lilly Italia S.p.A. Tel: + 39-055 42571 Κύπρος Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000 Latvija Eli Lilly Holdings Limited pārstāvniecība Latvijā Tel: +371 67364000 Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybė Tel. +370 (5) 2649600

Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A/N.V. Tél/Tel: +32-(0) 2 548 84 84 Magyarország Lilly Hungária Kft. Tel: + 36 1 328 5100 Malta Charles de Giorgio Ltd. Tel: + 356 25600 500 Nederland Eli Lilly Nederland B.V. Tel: + 31-(0) 30 60 25 800 Norge Eli Lilly Norge A.S Tlf: + 47 22 88 18 00 Österreich Eli Lilly Ges.m.b.H Tel: +43-(0) 1 711 780 Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 440 33 00 Portugal Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: +351 21 4126600 România Eli Lilly România S.R.L. Tel: + 40 21 4023000 Slovenija Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o. Tel: +386 (0)1 580 00 10 Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o. Tel: + 421 220 663 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250 Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: +46 (0) 8 737 88 00 United Kingdom Eli Lilly and Company Limited Tel: +44-(0) 1256 315000

29

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
30

Lejupielādēt zāļu aprakstu

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
ADCIRCA 20 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 20 mg tadalafila (tadalafil) Palīgviela ar zināmu iedarbību: katrā apvalkotajā tabletē ir 233 mg laktozes (monohidrāta formā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete).
Oranžas mandeļu formas apvalkotās tabletes ar uzrakstu "4467" vienā pusē
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1 Terapeitiskās indikācijas
ADCIRCA indicēts II un III smaguma pakāpes (pēc PVO klasifikācijas) plaušu artēriju hipertensijas (PAH) ārstēšanai pieaugušajiem, lai uzlabotu slodzes toleranci(skatīt 5.1 apakšpunktu). Efektivitāte pierādīta idiopātiskas PAH (IPAH) un ar kolagēnu asinsvadu slimību saistītas PAH gadījumos.
4.2 Devas un lietošanas veids
Ārstēšana jāsāk un jāuzrauga PAH ārstēšanā pieredzējušam ārstam.
Devas Ieteicamā deva ir 40 mg (2 x 20 mg), kas jāieņem vienu reizi dienā kopā ar ēdienu vai bez tā.
Gados vecāki pacienti Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo.
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicama 20 mg liela sākumdeva vienu reizi dienā. Pamatojoties uz individuālo efektivitāti un panesamību, šo devu var palielināt līdz 40 mg vienu reizi dienā. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem tadalafila lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4 un 5.2 apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Tā kā klīniskā pieredze pacientiem ar vieglu līdz vidēji smagu aknu cirozi (A un B smaguma pakāpi pēc Child-Pugh klasifikācijas) ir ierobežota, pēc vienreizējas 10 mg devas var apsvērt iespēju lietot 20 mg lielu sākumdevu vienu reizi dienā. Ja ordinēts tadalafils, ārstam, kurš nozīmējis preparātu, rūpīgi jāvērtē attiecīgā pacienta ieguvuma un riska attiecība. Pacienti ar smagu aknu cirozi (C smaguma pakāpi pēc Child-Pugh klasifikācijas) nav pētīti un tādēļ tadalafila lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4 un 5.2 apakšpunktu).
Pediatriskā populācija ADCIRCA drošība un efektivitāte pediatriskajā populācijā, līdz šim nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.1. apakšpunktā.
2

Lietošanas veids ADCIRCA paredzēts iekšķīgai lietošanai.
4.3 Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Akūts miokarda infarkts pēdējo 90 dienu laikā.
Smaga hipotensija (< 90/50 mmHg).
- Klīniskos pētījumos pierādīts, ka tadalafils palielina nitrātu hipotensīvo ietekmi. Tiek uzskatīts, ka to izraisa nitrātu un tadalafila kombinēta ietekme uz slāpekļa oksīda/cGMF metabolismu. Tādēļ tadalafils ir kontrindicēts pacientiem, kas lieto organiskos nitrātus jebkādā zāļu formā (skatīt 4.5 apakšpunktu).
Guanilātciklāzes stimulatoru, kā riociguāts, vienlaicīga lietošana kopā ar FDE-5 inhibitoriem, tajā skaitā tadalafilu, ir kontrindicēta, jo pastāv simptomātiskas hipotensijas rašanās iepējamība (skatīt 4.5 apakšpunktu).
Pacientiem, kuriem sakarā ar ne-arterītisku išēmisku priekšējo optisko neiropātiju, ir redzes zudums vienā acī, neskatoties uz to vai šī epizode ir vai nav bijusi saistībā ar FDE-5 inhibitoru lietošanu (skatīt 4.4 apakšpunktu).
4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Sirds-asinsvadu sistēma PAH klīniskajos pētījumos netika iekļautas šādas pacientu grupas ar sirds–asinsvadu sistēmas slimībām:
- pacienti ar klīniski nozīmīgām aortālā un mitrālā vārstuļa slimībām; - pacienti ar perikarda saaugumiem; - pacienti ar restriktīvu vai sastrēguma kardiomiopātiju; - pacienti ar nozīmīgiem sirds kreisā kambara darbības traucējumiem; - pacienti ar dzīvībai bīstamām aritmijām; - pacienti ar simptomātisku koronāro sirds slimību; - pacienti ar nekontrolētu hipertensiju.
Tā kā klīnisko datu par tadalafila lietošanu šādiem pacientiem nav, tadalafila lietošana nav ieteicama.
Plaušu asinsvadus paplašinošie līdzekļi var ievērojami pasliktināt sirds–asinsvadu sistēmas stāvokli pacientiem ar okluzīvu plaušu vēnu slimību (pulmonary veno-occlusive disease; PVOD). Tā kā nav klīnisko datu par tadalafila lietošanu pacientiem ar okluzīvu vēnu slimību, šādiem pacientiem tadalafila lietošana nav ieteicama. Ja pēc tadalafila lietošanas parādās plaušu tūskas pazīmes, jāapsver ar to saistītas PVOD iespēja.
Tadalafilam ir raksturīga sistēmiska asinsvadus paplašinoša iedarbība, kā rezultātā iespējama pārejoša asinsspiediena pazemināšanās. Ārstiem rūpīgi jāapsver, vai šāda asinsvadus paplašinoša iedarbība nevēlami neietekmēs viņu pacientus ar noteiktiem fona stāvokļiem, piemēram, smagu sirds kreisā kambara izplūdes trakta obstrukciju, cirkulējošā šķidruma deficītu, autonomu hipotensiju vai hipotensiju miera stāvoklī.
Dažiem pacientiem, kas lieto alfa1 blokatorus, vienlaicīga tadalafila lietošana var izraisīt simptomātisku hipotensiju (skatīt 4.5 apakšpunktu). Tādēļ tadalafila lietošana kombinācijā ar doksazosīnu nav ieteicama.
3

Tadalafila lietošana kombinācijā ar guanilāta ciklāzes stimulatoriem , kā piemēram, riociguats, nav ieteicama, jo var izraisīt simptomātisku hipotensiju.
Redze Ir saņemti ziņojumi par redzes defektiem un ne-arterītisku priekšēju optisko neiropātiju (NAION), kas tika saistīta ar tadalafila un citu FDE5 inhibitoru lietošanu. Novēroto datu analīze norāda uz akūta NAION paaugstinātu risku vīriešiem ar erektīlo disfunkciju, kuri epizodiski lietojuši tadalafilu vai citus FDE-5 inhibitorus. Tā kā tas attiecas uz visiem pacientiem, kuri lietojuši tadalafilu, tad pacientam jāpaskaidro, ka pēkšņa redzes defekta gadījumā jāpārtrauc ADCIRCA lietošana un nekavējoties jākonsultējas ar ārstu (skatīt 4.3 apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos netika iekļauti pacienti ar diagnosticētiem iedzimtiem deģeneratīviem tīklenes bojājumiem (tostarp arī pigmentozo retinītu) un šiem pacientiem preparāta lietošana nav ieteicama.
Dzirdes pasliktināšanās vai pēkšņs zudums Pēc tadalafila lietošanas ir ziņots par pēkšņiem dzirdes zuduma gadījumiem. Lai gan dažos gadījumos bija arī citi riska faktori ( tādi kā, vecums, diabēts, hipertensija, iepriekšēja dzirdes zuduma vēsture un ar saistaudiem saistītās slimības), pacientiem , pēkšņa dzirdes pasliktināšanās vai zuduma gadījumā, ir jāiesaka veikt tūlītēju medicīnisko izmeklēšanu.
Nieru un aknu darbības traucējumi Sakarā ar palielinātu tadalafila iedarbības intensitāti (AUC), ierobežotu klīnisko pieredzi un nespēju ietekmēt vielas klīrensu ar dialīzes palīdzību, pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem tadalafils nav ieteicams.
Pacienti ar smagu aknu cirozi (C smaguma pakāpi pēc Child-Pugh klasifikācijas) nav pētīti un tādēļ tadalafila lietošana nav ieteicama.
Priapisms un dzimumlocekļa anatomiska deformācija Ar FDE-5 inhibitoriem ārstētajiem vīriešiem aprakstīts priapisms. Pacientiem, kam erekcija ilgst 4 stundas vai vairāk, jāiesaka nekavējoties meklēt ārsta palīdzību. Ja priapisms netiek ārstēts nekavējoties, var rasties dzimumlocekļa audu bojājums un paliekoša dzimumnespēja.
Tadalafils piesardzīgi jālieto pacientiem ar anatomisku dzimumlocekļa deformāciju (piemēram, angulācija, kavernozo ķermeņu fibroze vai Peirona slimība) vai pacientiem ar klīniskiem stāvokļiem, kas var veicināt priapisma rašanos (piemēram, sirpjveida šūnu anēmija, multiplā mieloma vai leikoze).
Lietošana kopā ar CYP3A4 induktoriem vai inhibitoriem Tadalafils nav ieteicams pacientiem, kuri ilgstoši lieto spēcīgus CYP 3A4 induktorus, piemēram, rifampicīnu (skatīt 4.5 apakšpunktu).
Tadalafils nav ieteicams pacientiem, kuri vienlaikus lieto spēcīgus CYP 3A4 inhibitorus, piemēram, ketokonazolu vai ritonaviru (skatīt apakšpunktu 4.5 apakšpunktu).
Zāles erektilās disfunkcijas ārstēšanai Tadalafila un citu FDE-5 inhibitoru vai erektilās disfunkcijas ārstēšanai paredzēto zāļu kombināciju lietošanas drošība un efektivitāte nav pētīta. Pacienti jāinformē, ka vienlaicīga ADCIRCA un šo zāļu lietošana nav atļauta.
Prostaciklīns un tā analogi Kontrolētu klīnisku pētījumu laikā nav pētīta tadalafila efektivitāte un lietošanas drošība, lietojot vienlaikus ar prostaciklīniem vai to analogiem. Tādēļ vienlaicīgas lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība.
Bosentāns Nav viennozīmīgi pierādīta tadalafila efektivitāte pacientiem, kurus jau ārstē ar bosentānu (skatīt 4.5 un 5.1 apakšpunktu).
4

Laktoze ADCIRCA sastāvā ir laktozes monohidrāts. Šo medikamentu nevajadzētu lietot pacientiem ar reti sastopamu pārmantotu galaktozes nepanesamību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Citu vielu ietekme uz tadalafilu
Citohroma P450 inhibitori
Azolu grupas pretsēnīšu līdzekļi (piemēram, ketokonazols) Salīdzinot ar tadalafila AUC un Cmax, to lietojot monoterapijas veidā, ketokonazols (pa 200 mg dienā) vienreizējas 10 mg lielas tadalafila devas iedarbības intensitāti (AUC) palielināja 2 reizes, bet Cmax – par 15%. 400 mg lielas ketokonazola dienas devas vienreizējas 20 mg lielas tadalafila devas iedarbības intensitāti (AUC) palielināja 4 reizes, bet Cmax – par 22%.
Proteāzes inhibitori (piemēram, ritonavirs) Ritonavirs (pa 200 mg divas reizes dienā), kas ir CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 un CYP2D6 inhibitors, vienreizējas 20 mg lielas tadalafila devas iedarbības intensitāti (AUC) palielināja 2 reizes, bet Cmax nemainījās. Ritonavirs (pa 500 mg vai 600 mg divas reizes dienā) vienreizējas 20 mg lielas tadalafila devas iedarbības intensitāti (AUC) palielināja par 32%, bet Cmax samazināja par 30%.
Citohroma P450 induktori
Endotelīna-1 receptoru antagonisti (piemēram, bosentāns) Bosentāns (pa 125 mg divas reizes dienā), kas ir CYP2C9 un CYP3A4 substrāts un vidēji spēcīgs CYP3A4, CYP2C9 un, iespējams, CYP2C19 induktors, pēc atkārtotām vienlaikus lietotām devām tadalafila (pa 40 mg vienu reizi dienā) sistēmiskās iedarbības intensitāti samazināja par 42%, bet Cmax – par 27%. Tadalafila efektivitāte pacientiem, kurus jau ārstē ar bosentānu, nav viennozīmīgi pierādīta (skatīt 4.4 un 5.1 apakšpunktu). Bosentāna vai tā metabolītu iedarbības intensitāti (AUC un Cmax) tadalafils neietekmē. Tadalafila un citu endotelīna-1 receptoru antagonistu kombināciju efektivitāte un lietošanas drošība nav pētīta.
Pretmikrobu līdzekļi (piemēram, rifampicīns) Salīdzinot ar monoterapijas veidā lietotu 10 mg lielu tadalafila devu AUC un Cmax vērtībām, CYP3A4 induktors rifampicīns (pa 600 mg dienā) tadalafila AUC un Cmax samazināja par attiecīgi 88% un 46%.
Tadalafila ietekme uz citām zālēm
Nitrāti Klīnisko pētījumu laikā pierādīts, ka 5, 10 un 20 mg lielas tadalafila devas pastiprina nitrātu asinsspiedienu pazeminošo iedarbību. Šī mijiedarbība bija ilgāka par 24 stundām un vairāk nebija konstatējama, kad bija pagājušas 48 stundas pēc pēdējās tadalafila devas lietošanas. Tādēļ tadalafila lietošana pacientiem, kuri lieto jebkuru organisko nitrātu zāļu veidu, ir kontrindicēta (skatīt 4.3 apakšpunktu).
Līdzekļi pret hipertensiju (tostarp arī kalcija kanālu blokatori) Vienlaicīga doksazosīna (pa 4 mg un 8 mg dienā) un tadalafila (pa 5 mg dienā vai 20 mg vienreizējas devas veidā) lietošana ievērojami pastiprina šī alfa receptoru blokatora asinsspiedienu pazeminošo iedarbību. Šī iedarbība ilgst vismaz divpadsmit stundas un ir iespējami tās simptomi, tostarp ģībonis. Tādēļ šī kombinācija nav ieteicama (skatīt 4.4 apakšpunktu). Mijiedarbības pētījumos ar ierobežotu skaitu veselu brīvprātīgo, lietojot alfuzosīnu vai tamsulosīnu, šīs parādības netika aprakstītas.
5

Klīnisko farmakoloģijas pētījumu laikā tika pētīta 10 un 20 mg lielu tadalafila devu spēja pastiprināt prethipertensijas zāļu asinsspiedienu pazeminošo iedarbību. Tika pētītas galvenās prethipertensijas zāļu grupas, lietojot vai nu monoterapijas veidā vai kā kombinētas terapijas shēmas daļu. Vairākas prethipertensijas zāles lietojošiem pacientiem, kuru hipertensija bija slikti kontrolēta, novēroja izteiktāku asinsspiediena pazemināšanos, salīdzinot ar pacientiem ar labu asinsspiediena kontroli, kuriem šī pazemināšanās bija minimāla un līdzīga tai, kas novērota veseliem cilvēkiem. Pacientiem, kuri vienlaikus saņem zāles pret hipertensiju, 20 mg lielas tadalafila devas var izraisīt asinsspiediena pazemināšanos, kas (izņemot doksazosīna lietošanu – skatīt iepriekš) parasti ir niecīga un tās klīniskā nozīme nav ticama. Riociguāts Preklīniskie pētījumi liecināja par aditīvu sistēmiska asinsspiediena samazināšanās efektu, FDE-5 inhibitorus lietojot kopā ar riociguātu. Klīniskajos pētījumos, riociguāts apliecināja spēju palielināt FDE-5 inhibitoru hipotensīvo iedarbību. Lietojot šo kombināciju, pētāmajā populācijā labvēlīga klīniskā iedarbība netika novērota. Riociguāta vienlaicīga lietošana kopā ar PDE5 inhibitoriem, tajā skaitā, tadalafilu, ir kontrindicēta (skatīt 4.3 apakšpunktu).
Alkohols Vienlaicīga tadalafila lietošana (pa 10 mg vai 20 mg) alkohola koncentrāciju neietekmēja. Turklāt pēc vienlaicīgas alkoholisko dzērienu lietošanas netika novērotas arī tadalafila koncentrācijas izmaiņas. 20 mg lielas tadalafila devas nepastiprināja etilspirta (0,7 g/kg vai aptuveni 180 ml 40% etilspirta šķīduma [degvīna] 80 kg smagam vīrietim) izraisīto vidējā asinsspiediena pazemināšanos, tomēr dažiem pacientiem novēroja ortostatisku reiboni un ortostatisku hipotensiju. 10 mg lielas tadalafila devas etilspirta ietekmi uz kognitīvo funkciju nepastiprina.
CYP1A2 substrāti (piemēram, teofilīns) Gadījumos, kad 10 mg lielas tadalafila devas tika lietotas vienlaikus ar teofilīnu (neselektīvs fosfodiesterāzes inhibitors), farmakokinētiskas mijiedarbības nebija. Vienīgā farmakodinamiskās iedarbības izpausme bija neliela sirdsdarbības ātruma palielināšanās (par 3,5 sitieniem minūtē).
CYP2C9 substrāti (piemēram, R-varfarīns) 10 mg un 20 mg lielām tadalafila devām nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz S- vai R-varfarīna (CYP C9 substrāti) iedarbības intensitāti (AUC), kā arī tadalafils neietekmēja varfarīna izraisītās protrombīna laika izmaiņas.
Acetilsalicilskābe 10 mg un 20 mg lielas tadalafila devas nepalielina acetilsalicilskābes izraisītu asiņošanas laika pagarināšanos.
P-glikoproteīna substrāti (piemēram, digoksīns) Tadalafilam (pa 40 mg vienu reizi dienā) nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz digoksīna farmakokinētiku.
Perorālās kontracepcijas tabletes Stabilas koncentrācijas apstākļos tadalafils (pa 40 mg dienā) etinilestradiola iedarbības intensitāti (AUC) palielināja par 26%, bet Cmax – par 70% (salīdzinot ar perorālā kontracepcijas līdzekļa lietošanu kopā ar placebo). Statistiski nozīmīgas tadalafila ietekmes uz levonorgestrelu nebija, kas liecina, ka ietekme uz etinilestradiolu ir saistīta ar tadalafila izraisītu sulfatācijas procesu inhibīciju zarnu traktā. Šī fakta klīniskā nozīme nav zināma.
Terbutalīns Pēc perorālas terbutalīna lietošanas paredzamā AUC un Cmax palielināšanās ir līdzīga tai, kas novērota etinilestradiola gadījumā (iespējams, ka sakarā ar tadalafila izraisītu sulfatācijas procesu inhibīciju zarnu traktā). Šī fakta klīniskā nozīme nav skaidra.
6

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods

Grūtniecība Dati par tadalafila lietošanu grūtniecēm ir ierobežoti. Ar dzīvniekiem veikto pētījumu rezultāti neliecina par tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecības gaitu, embrija/augļa attīstību, atnešanos vai postnatālo attīstību (skatīt 5.3 apakšpunktu). Piesardzības dēļ grūtniecības laikā no tadalafila lietošanas labāk izvairīties.

Barošana ar krūti Dzīvniekiem pieejamie farmakodinamiskie/toksikoloģiskie dati ir pierādījuši, ka tadalafils izdalās mātes pienā. Nav iespējams izslēgt risku zīdainim. Zīdīšanas laikā lietot ADCIRCA nav atļauts.

Fertilitāte
Suņiem ir novērotas parādības, kas var liecināt par fertilitātes traucējumiem. Divu secīgi veiktu klīnisko pētījumu rezultāti liecina, ka šāda ietekme uz cilvēku ir maz ticama, tomēr dažiem vīriešiem ir novērota spermatozoīdu koncentrācijas samazināšanās (skatīt 5.1 un 5.3 apakšpunktu).

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

ADCIRCA nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Lai gan klīniskos pētījumos novērotais reiboņu rašanās biežums placebo un tadalafila grupās bija līdzīgs, pacientiem pirms transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu apkalpošanas jāpārliecinās par ADCIRCA ietekmi.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Drošības īpašību kopsavilkums
Visbiežāk aprakstītās nevēlamās blakusparādības, kas novērotas ≥ 10 % 40 mg tadalafila terapijas grupā iekļauto pacientu, bija galvassāpes, slikta dūša, muguras sāpes, dispepsija, pietvīkums, muskuļu sāpes, nazofaringīts un sāpes ekstremitātēs. Aprakstītās nevēlamās blakusparādības bija pārejošas un parasti vieglas vai vidēji smagas. Dati par nevēlamajām blakusparādībām pacientiem, kuri vecāki par 75 gadiem, ir ierobežoti.

Pivotālā, placebo kontrolētā pētījumā par ADCIRCA lietošanu PAH ārstēšanai pavisam 323 pacientus ārstēja ar 2,5 – 40 mg lielām ADCIRCA devām vienu reizi dienā, bet 82 pacienti saņēma placebo. Ārstēšanas ilgums bija 16 nedēļas. Kopumā nevēlamo blakusparādību dēļ terapiju pārtrauca reti (11 % gadījumu, lietojot ADCIRCA, un 16 % gadījumu, lietojot placebo). 357 pacientus, kas pabeidza pivotālo pētījumu, iekļāva ilgstošā pētījuma pagarinājumā. Pētīja 20 un 40 mg lielu devu lietošanu vienu reizi dienā.

Nevēlamo blakusparādību apkopojuma tabula Turpmākajā tabulā ir uzskaitītas ar placebo kontrolēta pētījuma laikā ar ADCIRCA ārstētajiem pacientiem ar PAH aprakstītās nevēlamās blakusparādības. Tabulā iekļautas arī dažas nevēlamās blakusparādības, kas aprakstītas klīniskajos pētījumos un/vai pēcreģistrācijas ziņojumos, tadalafilu lietojot vīriešiem erektilās disfunkcijas ārstēšanai. Šo gadījumu sastopamība apzīmēta kā „nav zināma”, jo sastopamību pacientiem ar PAH pēc pieejamiem datiem aprēķināt nav iespējams vai piešķirt sastopamības apzīmējumu, pamatojoties uz klīnisko pētījumu datiem, kas iegūti pivotālo, ar placebo kontrolēto ADCIRCA pētījumu laikā.

Biežuma vērtējums: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz <1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000) un nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināms 1

Imūnās sistēmas traucējumi Paaugstinātas jutības reakcijas5
7

Angioedēma

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes 6

Sinkope,

Migrēna 5

Acu bojājumi

Neskaidra redze

Krampji5,
pārejoša amnēzija 5

Ausu un labirinta bojājumi
Sirds funkcijas traucējumi Sirdsklauves 2,5

Tinnitus
Pēkšņa kardiāla nāve 2, 5, tahikardija 2,5

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Pietvīkums

Hipotensija

Hipertensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Nazofaringīts

Deguna

(tostarp arī

asiņošana

aizlikts deguns,

sastrēgums

deguna

blakusdobumos

un iesnas)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša,

Vemšana,

dispepsija

gastroezofageāls

(tostarp arī

atvilnis

sāpes/diskomforta

sajūta vēderā 3)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi

Nātrene 5,

hiperhidroze

(svīšana) 5

8

Insults 2(tostarp asiņošanas gadījumi)
Ne-arterītiska išēmiska priekšējās daļas redzes nerva neiropātija (nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy; NAION), tīklenes asinsvadu aizsprostošanās, redzes lauka defekti
Pēkšņs dzirdes zudums
Nestabila stenokardija, ventrikulāra aritmija, miokarda infarkts2
StīvensaDžonsona sindroms, eksfoliatīvs dermatīts

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas un kaulu bojājumi Muskuļu sāpes, muguras sāpes, sāpes ekstremitātēs (tostarp arī diskomforta
sajūta ekstremitātēs)

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Hematūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Pastiprināta

Priapisms 5 ,

Ilgstoša erekcija

dzemdes asiņošana 4

dzimumlocekļa asiņošana,

hematospermija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Sejas tūska,

sāpes krūšu kurvī 2

(1) Reģistrācijas pētījumu laikā šādi gadījumi nav aprakstīti un pēc pieejamiem datiem sastopamību

nav iespējams aprēķināt. Šīs nevēlamās blakusparādības tabulā iekļautas pamatojoties uz

pēcreģistrācijas vai klīnisko pētījumu laikā iegūtajiem datiem, tadalafilu lietojot erektilās disfunkcijas

ārstēšanai.

(2) Lielākajai daļai šo pacientu, kuriem aprakstītas minētās parādības, jau bija kardiovaskulāri riska

faktori.

(3) Faktiski iekļautie MedDRA termini ir diskomforta sajūta vēderā, sāpes vēderā, sāpes vēdera

apakšdaļā, sāpes vēdera augšdaļā un diskomforta sajūta kuņģī.

(4) Klīniskie ne-MedDRA termini, kas jāiekļauj ziņojumos stāvokļiem, kas saistīti ar

patoloģisku/pārāk izteiktu menstruālo asiņošanu, piemēram, menorāģija, metrorāģija,

menometrorāģija vai maksts asiņošana.

(5) Šīs nevēlamās blakusparādības tabulā iekļautas pamatojoties uz pēcreģistrācijas vai klīnisko

pētījumu laikā iegūtajiem datiem, tadalafilu lietojot erektilās disfunkcijas ārstēšanai. Turklāt šī

sastopamības aprēķina pamatā ir dati tikai par vienu vai diviem pacientiem, kuriem šīs nevēlamās

blakusparādības tika novērotas pivotālā, ar placebo kontrolētā ADCIRCA pētījuma laikā.

(6) Visbiežāk aprakstītā nevēlamā blakusparādība bija galvassāpes. Galvassāpes iespējamas terapijas

sākumā, tās laika gaitā kļūst vājākas pat tad, ja terapiju turpina.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9 Pārdozēšana

Veselām personām tika ordinētas vienreizējas devas līdz 500 mg, un pacientiem ar erektilo disfunkciju – daudzkārtējas devas līdz 100 mg dienā. Nevēlamo blakusparādību biežums bija līdzīgs tam, kādu novēro lietojot mazākas devas. Pārdozēšanas gadījumā jāizmanto parastie uzturošas terapijas pasākumi, kad tas nepieciešams. Hemodialīze tadalafila izvadīšanai ir maz noderīga.

9

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1 Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: uroloģiskie līdzekļi, zāles erektilās disfunkcijas ārstēšanai. ATĶ kods: G04BE08.
Darbības mehānisms Tadalafils ir spēcīgs un selektīvs 5. tipa fosfodiesterāzes (FDE-5) – enzīma, kas atbildīgs par cikliskā guanozīnmonofosfāta jeb cGMF – noārdīšanos, inhibitors. Plaušu artēriju hipertensija ir saistīta ar slāpekļa oksīda atbrīvošanās traucējumiem no asinsvadu endotēlija, kam seko cGMF koncentrācijas pazemināšanās plaušu asinsvadu gludajos muskuļos. FDE-5 ir galvenā fosfodiesterāze plaušu asinsvadu sistēmā. Tadalafila izraisītā FDE-5 inhibīcija paaugstina cGMF koncentrāciju, kā rezultātā atslābinās plaušu asinsvadu gludās muskulatūras šūnas un paplašinās plaušu asinsvadi.
Farmakodinamiskā iedarbība Pētījumos in vitro pierādīts, ka tadalafils ir selektīvs FDE5 inhibitors. FDE5 ir ferments, ko atrod kavernozā ķermeņa gludajā muskulatūrā, asinsvadu un viscerālo audu gludajā muskulatūrā, skeleta muskulatūrā, trombocītos, nierēs, plaušās un smadzenītēs. Tadalafilam piemīt daudz spēcīgāka ietekme uz FDE5 nekā uz citām fosfodiesterāzēm. Tadalafils vairāk nekā 10 000 reižu spēcīgāk ietekmē FDE5 nekā fermentus FDE1, FDE2 un FDE4, kas atrodas sirdī, smadzenēs, asinsvados, aknās un citos orgānos. Tadalafils vairāk nekā 10 000 reižu stiprāk ietekmē FDE5 nekā FDE3 – fermentu, kas atrodas sirdī un asinsvados. Šīs selektīvās ietekmes uz FDE5 pārsvars salīdzinājumā ar FDE3 ir būtisks, jo ferments FDE3 piedalās sirds kontraktilitātes funkcijā. Turklāt tadalafilam ir aptuveni 700 reižu stiprāka ietekme uz FDE5 nekā uz FDE6, kas atrodas tīklenē un atbild par gaismas uztveršanu un pārvadi. Tadalafils arī vairāk nekā 10 000 reižu stiprāk ietekmē FDE5, salīdzinot ar FDE7 ar FDE10 starpniecību.
Klīniskā efektivitāte un drošība
Efektivitāte pacientiem ar plaušu artēriju hipertensiju (PAH) Tika veikts randomizēts, dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts pētījums ar 405 pacientiem ar plaušu artēriju hipertensiju. Atļautā fona terapija ietvēra bosentānu (divas reizes dienā lietojot stabilu, līdz 125 mg lielu balstdevu) un ilgstošu antikoagulantu lietošanu, kā arī digoksīnu, diurētiskos līdzekļus un skābekļa terapiju. Vairāk par pusi (53,3%) pacientu vienlaikus saņēma bosentānu.
Pacientus randomizēti iedalīja vienā no piecām terapijas grupām (2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg tadalafila vai placebo). Pacienti bija vismaz 12 gadus veci un ar diagnosticētu PAH, kas bija idiopātiska, saistīta ar kolagēnu slimību, saistīta ar anoreksigēnu līdzekļu lietošanu, saistīta ar cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekciju, saistīta ar sirds priekškambaru starpsienas defektu vai saistīta ar vismaz vienu gadu ilga iedzimta sistēmiska šunta uz plaušām (piemēram, sirds kambaru starpsienas defekta vai atvērta ductus arteriosus) ķirurģisku korekciju. Visu pacientu vidējais vecums bija 54 gadi (no 14 līdz 90 gadiem) un lielākā daļa pacientu bija baltās rases pārstāvji (80,5%) un sieviešu dzimuma (78,3%). Plaušu artēriju hipertensijas (PAH) etioloģija galvenokārt bija idiopātiska (61,0%) un saistīta ar kolagēnu asinsvadu slimību (23,5%). Lielākajai daļai pacientu bija III (65,2%) vai II (32,1%) slimības smaguma pakāpe pēc Pasaules Veselības organizācijas (PVO) klasifikācijas. Pirms terapijas sākuma vidējais 6 minūtēs noietais attālums (6-minute-walk-distance; 6MWD) bija 343,6 metri.
Primārais efektivitāti raksturojošais parametrs bija 16. nedēļā novērotās 6 minūtēs noietā attāluma (6MWD) izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli. Tikai lietojot 40 mg lielas tadalafila devas, tika sasniegtas protokolā definētās nozīmīgās pēc placebo koriģētās vidējās 6MWD izmaiņas – 26 metri (p = 0,0004; 95% TI: 9,5, 44,0; pēc iepriekš definētās Hodges-Lehman metodes) (vidēji 33 metri, 95% TI: 15,2, 50,3). Noietā attāluma palielināšanās parādījās, sākot ar ārstēšanas 8. nedēļu. Nozīmīga 6MWD palielināšanās (p < 0,01) tika pierādīta 12. nedēļā, kad pacientiem lūdza atlikt pētījuma zāļu lietošanu, lai atainotu aktīvās vielas minimālo koncentrāciju. Apakšgrupu rezultāti visumā bija konsekventi atbilstoši pacienta vecumam un dzimumam, kā arī PAH etioloģijai, funkciju stāvoklim
10

pēc PVO klasifikācijas un 6MWD pirms terapijas sākuma. Pacientiem (n = 39), kuri 40 mg lielas tadalafila devas saņēma papildus vienlaikus lietotajam bosentānam, pēc placebo koriģētā 6MWD palielināšanās bija 17 metri (p = 0,09; 95% TI: -7,1, 43,0; pēc iepriekš definētās Hodges-Lehman metodes) (vidēji 23 metri, 95% TI : -2,4, 47,8), bet pacientiem (n = 37), kuri saņēma tikai 40 mg lielas tadalafila devas, tā bija 39 metri (p < 0,01, 95% TI: 13,0, 66,0; pēc iepriekš definētās Hodges-Lehman metodes) (vidēji 44 metri, 95% TI: 19,7, 69,0).
Pacientu, kuru funkcijas pēc PVO klasifikācijas uzlabojās līdz terapijas 16. nedēļai, daļa 40 mg tadalafila grupā un placebo grupā bija līdzīga (23%, salīdzinot ar 21%). Klīniskā stāvokļa pasliktināšanās gadījumu biežums līdz 16. nedēļai, lietojot 40 mg tadalafila, bija mazāks (5% gadījumu jeb 4 no 79 pacientiem) nekā lietojot placebo (16% jeb 13 no 82 pacientiem). Gan lietojot placebo, gan 40 mg tadalafila, izmaiņas pēc Borg elpas trūkuma vērtējuma bija nelielas un nenozīmīgas.
Turklāt lietojot 40 mg tadalafila, uzlabošanās salīdzinājumā ar placebo tika novērota attiecībā uz fiziskajām funkcijām, jomās - fiziskās funkcijas, fiziskās sāpes, vispārējais veselības stāvoklis, vitalitāte un sociālās funkcijas (pēc SF-36 skalas). Netika novērota uzlabošanās attiecībā uz emocionālajām funkcijām un garīgo veselību (pēc SF-36 skalas). Lietojot 40 mg tadalafila, uzlabošanās salīdzinājumā ar placebo tika novērota attiecībā uz kustīgumu, pašaprūpi, parastajām aktivitātēm, sāpēm/diskomfortu, nemieru/depresiju (pēc EuroQol (EQ-5D) ASV un Lielbritānijas indeksiem un vizuālo analogu jeb VAS skalas).
Kardiopulmonālā hemodinamika tika noteikta 93 pacientiem. Salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, 40 mg lielu tadalafila devu lietošana palielināja sirds izsviedi (par 0,6 l/min) un samazināja spiedienu plaušu artērijās (par -4,3 mmHg) un plaušu asinsvadu pretestību (par -209 dyn.s/cm5) (p < 0,05). Tomēr post hoc analīžu rezultāti pierādīja, ka 40 mg tadalafila grupā kardiopulmonālo hemodinamikas parametru izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli nozīmīgi neatšķīrās no tām, kas novērotas placebo grupā.
Ilgstoša terapija 357 ar placebo kontrolētā pētījuma pacienti tika iekļauti ilgstošā pagarinātā pētījumā. No šiem pacientiem 311 pacientus ar tadalafilu ārstēja vismaz 6 mēnešus, bet 293 pacientus ārstēja 1 gadu (vidējais preparāta iedarbības ilgums bija 365 dienas, robežās no 2 līdz 415 dienām). Pacientu, par kuriem ir dati, dzīvildze pēc 1 gada ir 96,4%. Turklāt ar tadalafilu 1 gadu ārstētajiem pacientiem bija stabils 6 minūtēs noietais attālums un funkciju stāvoklis pēc PVO klasifikācijas.
Lietojot 20 mg tadalafila veselām personām, netika novērotas nozīmīgas sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena atšķirības guļus stāvoklī (attiecīgi maksimālā pazemināšanās vidēji par 1,6/0,8 mm Hg) un stāvus (attiecīgi maksimālā pazemināšanās vidēji par 0,2/4,6 mm Hg), salīdzinot ar placebo, kā arī netika izraisītas nozīmīgas sirdsdarbības ātruma pārmaiņas.
Pētījumā, kas vērtē tadalafila ietekmi uz redzi, netika novēroti krāsu (zilas/zaļas) izšķiršanas traucējumi, izmantojot Farnsworth–Munsell 100 toņu testu. Šī atrade atbilst tadalafila zemajai afinitātei pret FDE6, salīdzinot ar FDE5. Kopumā visos klīniskos pētījumos krāsu redzes pārmaiņas tika novērotas reti (< 0,1%).
Vīriešiem tika veikti trīs pētījumi, lai noteiktu tadalafila 10 mg (viens sešus mēnešus ilgs pētījums) un 20 mg (viens sešus mēnešus ilgs pētījums un viens deviņus mēnešus ilgs pētījums) iespējamo ietekmi uz spermatoģenēzi, lietojot zāles katru dienu. Divos no šiem pētījumiem saistībā ar tadalafila lietošanu novēroja spermatozoīdu skaita un koncentrācijas samazināšanos bez klīniskas nozīmes. Šī ietekme nebija saistīta ar citu raksturlielumu, piemēram, kustīguma, morfoloģijas un FSH, pārmaiņām.
Pediatriskā populācija Pediatriskiem pacientiem ar Dišēna (Duchenne) muskuļu distrofiju (DMD) veikts viens pētījums, kurā pierādījumi par efektivitāti netika konstatēti. Tadalafila randomizēto, dubultmaskēto, placebo kontrolēto, 3 paralēlu grupu pētījumu veica 331 zēnam vecumā no 7 līdz 14 gadiem ar DMD un vienlaicīgu kortikosteroīdu terapiju. Pētījumam bija 48 nedēļas ilgs dubultmaskēts periods, kura laikā pacienti bija nejaušināti ārstēšanai ar tadalafilu 0,3 mg/kg, tadalafilu 0,6 mg/kg vai placebo katru
11

dienu. Nekonstatēja, ka tadalafils palēninātu staigāšanas spējas zudumu, vērtējot pēc primārā mērķa kritērija – 6 minūtēs noietā attāluma (6MWD – 6 minute walk distance): pēc 48 nedēļām 6MWD vidējā pārmaiņa pēc mazāko kvadrātu metodes (LS) bija –51,0 metrs (m) placebo grupā, salīdzinot ar – 64,7 m tadalafila 0,3 mg/kg grupā (p = 0,307) un – 59,1 m tadalafila 0,6 mg/kg grupā (p = 0,538). Arī neviena šī pētījuma laikā veiktā sekundārā analīze nesniedza pierādījumus par efektivitāti. Šajā pētījumā iegūtie vispārējie drošuma rezultāti kopumā atbilda tadalafila zināmajam drošuma profilam un nevēlamajām blakusparādībām (BP), kādas sagaidāmas kortikosteroīdus lietojošiem pediatriskiem pacientiem ar DMD.
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par ADCIRCA lietošanu vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās plaušu artēriju hipertensijas ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2 apakšpunktā).
5.2 Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Tadalafils viegli uzsūcas pēc perorālas lietošanas, sasniedzot maksimālo koncentrāciju plazmā (Cmax) vidēji 4 stundas pēc lietošanas. Nav noteikta tadalafila absolūtā bioloģiskā pieejamība pēc perorālas lietošanas. Uzturs neietekmē tadalafila uzsūkšanās ātrumu un apjomu, tādēļ ADCIRCA var lietot neatkarīgi no ēšanas. Pēc 10 mg lielas devas lietošanas laikam (no rīta vai vakarā) nebija klīniski nozīmīga ietekme uz uzsūkšanās ātrumu un apjomu.
Sadalījums Vidējais sadales tilpums stabilas koncentrācijas apstākļos ir aptuveni 77 l, kas liecina, ka tadalafils izplatās audos. Terapeitiskā koncentrācijā ar plazmas olbaltumiem saistās 94% tadalafila. Nieru darbības traucējumi neietekmē saistīšanos ar olbaltumiem. Veselām personām spermā nokļuva mazāk par 0,0005% devas.
Biotransformācija Tadalafilu galvenokārt metabolizē citohroma P450 (CYP) 3A4 izoforma. Galvenais asinsritē cirkulējošais metabolīts ir metilkateholglikuronīds. Šim metabolītam ir vismaz 13 000 reižu mazāka ietekme uz FDE-5 nekā tadalafilam. Tādēļ nav gaidāms, ka tas novērotā metabolīta koncentrācijā būtu klīniski aktīvs.
Eliminācija Veselām personām vidējais tadalafila klīrenss pēc perorālas lietošanas stabilas koncentrācijas apstākļos ir 3,4 l/h un vidējais terminālais eliminācijas pusperiods ir 16 stundas. Tadalafils galvenokārt izdalās neaktīvu metabolītu veidā, lielākoties ar izkārnījumiem (aptuveni 61% devas) un mazākā daudzumā ar urīnu (aptuveni 36% devas).
Linearitāte/nelinearitāte Ja tadalafila deva ir robežās no 2,5 mg līdz 20 mg, tā iedarbības intensitāte (AUC) veseliem cilvēkiem palielinās proporcionāli devas lielumam. Starp 20 mg un 40 mg novēro intensitātes palielināšanos, kas mazāka par proporcionālu. Vienu reizi dienā lietojot 20–40 mg lielas tadalafila devas, stabila vielas koncentrācija plazmā tiek sasniegta 5 dienu laikā un iedarbības intensitāte ir aptuveni 1,5 reizes lielāka nekā pēc vienreizējas devas.
Farmakokinētika populācijā Pacientiem ar pulmonālu hipertensiju, kuri vienlaikus nesaņem bosentānu, pēc 40 mg lielu tadalafila devu lietošanas tā vidējā iedarbības intensitāte stabilas koncentrācijas apstākļos ir par 26% lielāka nekā veseliem brīvprātīgajiem. Salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem, klīniski nozīmīgas Cmax atšķirības nav konstatētas. Šie rezultāti liecina, ka pacientiem ar pulmonālu hipertensiju tadalafila klīrenss ir lēnāks nekā veseliem brīvprātīgajiem.
12

Īpašas populācijas
Gados vecāki pacienti Pēc 10 mg lielas devas veseliem gados veciem pacientiem (≥ 65 g.v.) pēc perorālas lietošanas bija mazāks tadalafila klīrenss, radot par 25% lielāku zāļu ietekmi (AUC), salīdzinot ar veseliem vīriešiem 19 – 45 gadu vecumā. Šī vecuma ietekme nav klīniski nozīmīga un tās dēļ deva nav jāpielāgo.
Nieru mazspēja Klīniskās farmakoloģijas pētījumos, lietojot vienu tadalafila devu (5 mg – 20 mg), personām ar vieglas pakāpes (kreatinīna klīrenss 51 – 80 ml/min) vai vidēji smagas pakāpes (kreatinīna klīrenss 31 – 50 ml/min) nieru mazspēju, kā arī pacientiem ar terminālu nieru slimību, kam tiek veikta dialīze, tadalafila ietekme (AUC) bija aptuveni divreiz lielāka. Pacientiem, kam tiek veikta hemodialīze, Cmax bija par 41% lielāka nekā veseliem indivīdiem. Hemodialīzē tadalafils tiek izvadīts nenozīmīgā daudzumā. Sakarā ar palielinātu tadalafila iedarbības intensitāti (AUC), ierobežotu klīnisko pieredzi un nespēju ietekmēt vielas klīrensu ar dialīzes palīdzību, pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem tadalafils nav ieteicams.
Aknu mazspēja Tadalafila ietekme (AUC) pēc 10 mg devas lietošanas personām ar vieglu vai vidēji smagu aknu bojājumu (A vai B pakāpe pēc Child–Pugh klasifikācijas) bija līdzīga tai, kādu novēro veselām personām. Ja ordinēts tadalafils, ārstam, kurš nozīmējis preparātu, rūpīgi jāvērtē attiecīgā pacienta ieguvuma un riska attiecība. Dati par tadalafila devu, kas lielākas par 10 mg, ordinēšanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pieejami. Pacienti ar smagu aknu cirozi (C smaguma pakāpi pēc Child-Pugh klasifikācijas) nav pētīti un tādēļ šādiem pacientiem tadalafila lietošana nav ieteicama.
Pacienti ar cukura diabētu Pēc 10 mg lielas devas tadalafila ietekme (AUC) pacientiem ar cukura diabētu bija par aptuveni 19% mazāka nekā AUC veselām personām. Šī atšķirība nav klīniski nozīmīga un tās dēļ deva nav jāpielāgo.
Rase Farmakokinētikas pētījumos tika iekļauti dažādu etnisko grupu cilvēki un pacienti, tomēr parastās tadalafila iedarbības intensitātes atšķirības netika konstatētas. Deva nav jāpielāgo.
Dzimums Veselām sievietēm un veseliem vīriešiem pēc vienreizējām un atkārtotām tadalafila devām klīniski nozīmīgas iedarbības intensitātes atšķirības netika novērotas. Deva nav jāpielāgo.
5.3 Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskie dati, kas iegūti pamatpētījumos par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktīvo funkciju, par īpašu risku cilvēkam neliecina. Žurkām un pelēm, kas saņēma līdz 1000 mg/kg tadalafila dienā, netika novērota teratogēna, embriotoksiska vai fetotoksiska ietekme. Pētījumos par žurku prenatālo un postnatālo attīstību, traucējumus nenovēroja, lietojot 30 mg/kg devu dienā. Grūsnām žurkām šai devai aprēķinātās nesaistītās aktīvās vielas AUC bija aptuveni 18 reizes lielāks nekā cilvēkam pēc 20 mg lietošanas. Žurku tēviņiem un mātītēm netika novēroti auglības traucējumi. Suņiem, kas saņēma tadalafilu katru dienu 6–12 mēnešus pa 25 mg/kg dienā (kas izraisīja vismaz 3 reizes lielāku zāļu ietekmi (AUC) [3,7– 18,6 robežās] nekā pēc 20 mg reizes devas lietošanas cilvēkam) un lielākas devas, radās sēklinieku kanāliņu epitēlija regresija, kas dažiem suņiem izraisīja spermatoģenēzes mazināšanos. Skatīt arī 5.1 apakšpunktu.
13

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1 Palīgvielu saraksts
Apvalkotās tabletes kodols: laktozes monohidrāts; kroskarmelozes nātrija sāls; hidroksipropilceluloze; mikrokristāliskā celuloze; nātrija laurilsulfāts; magnija stearāts.
Apvalks: laktozes monohidrāts; hipromeloze; triacetīns; titāna dioksīds (E171); dzeltenais dzelzs oksīds (E172); sarkanais dzelzs oksīds (E172); talks.
6.2 Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3 Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt temperatūrā līdz 30 ºC.
6.5 Iepakojuma veids un saturs
Alumīnija/PVH/PE/PCTFE blisteros, kārbiņās pa 28 un 56 apvalkotām tabletēm.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/08/476/005-006
14

9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2008. gada 1. oktobris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. gada 1. oktobris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
15

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
16

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spānija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2 modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP. Papildināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā. Ja PADZ un atjaunotā RPP iesniegšanas termiņš sakrīt, abi minētie dokumenti jāiesniedz vienlaicīgi.
17

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
18

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
19

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADCIRCA 20 mg apvalkotās tabletes tadalafil
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrā apvalkotajā tabletē ir 20 mg tadalafila.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS laktoze Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN AKT.VIELAS DAUDZUMS 28 apvalkotās tabletes 56 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
20

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nīderlande 12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/08/476/005-006 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ ADCIRCA 20 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
21

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS ADCIRCA 20 mg tabletes tadalafil 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Lilly 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. CITA P., O., T.,C., Pk., S., Sv.
22

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
23

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
ADCIRCA 20 mg apvalkotās tabletes Tadalafil
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt 1. Kas ir ADCIRCA un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas jāzina pirms ADCIRCA lietošanas 3. Kā lietot ADCIRCA 4. Iespējamās blakusparādības 5 Kā uzglabāt ADCIRCA 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir ADCIRCA un kādam nolūkam tās lieto
ADCIRCA satur aktīvo vielu tadalafilu. ADCIRCA ir zāles plaušu artēriju hipertensijas ārstēšanai pieaugušajiem.
Tās pieder zāļu grupai, ko sauc par 5. tipa fosfodiesterāzes jeb FDE-5 inhibitoriem, kuru iedarbība palīdz atslābināties asinsvadiem ap Jūsu plaušām, uzlabojot asins ieplūšanu plaušās. Rezultātā uzlabojas Jūsu spējas veikt fiziskas aktivitātes.
2. Kas jāzina pirms ADCIRCA lietošanas
Nelietojiet ADCIRCA šādos gadījumos:
- ja jums ir alerģija pret tadalafilu vai kādu citu (6. sadaļā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - ja lietojat jebkura veida nitrātus, piemēram, amilnitrītu, ko lieto pret sāpēm krūtīs. Ir konstatēts,
ka ADCIRCA pastiprina šo zāļu iedarbību. Ja lietojat kādus nitrātus vai jums nav īstas skaidrības, aprunājieties par to ar ārstu; - ja Jums kādreiz ir bijis redzes zudums - tas ir stāvoklis, kuru sauc arī par „acs trieku” (nearterītisku priekšējās daļas redzes nerva iekaisumu); - ja Jums pēdējo trīs mēnešu laikā ir bijusi sirdslēkme; - ja Jums ir zems asinsspiediens; - Jūs lietojat riociguātu. Šīs zāles lieto pulmonālās arteriālās hipertensijas (t.i., augsta asinsspiediena plaušās) un hroniskās tromboemboliskās pulmonārās hipertensijas (t.i., asins trombu radīta augsta asinsspiediena plaušās) ārstēšanai. Ir pierādīts, ka FDE-5 inhibitori, tajā skaitā ADCIRCA, palielina šo zāļu hipotensīvo iedarbību. Ja Jūs lietojat riociguātu vai neesat pārliecināts, kā to lietot, jautājiet to savam ārstam.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms ADCIRCA lietošanas konsultējieties ar ārstu. Pirms šo tablešu lietošanas pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir:
- jebkāda sirds slimība (izņemot Jūsu plaušu artēriju hipertensiju); - paaugstināts vai pazemināts asinsspiediens; - jebkāda iedzimta acu slimība;
24

- asins sarkano šūnu patoloģija (sirpjveida šūnu anēmija); - kaulu smadzeņu vēzis (multiplā mieloma); - asins šūnu vēzis (leikoze); - jebkāda veida dzimumlocekļa deformācija vai nevēlama/nepārejoša erekcija, kas ilgāka par
4 stundām; - nopietna aknu slimība; - nopietna nieru slimība.
Ja Jums pēkšņi pasliktinās vai zūd redze, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu.
Dažiem pacientiem, kuri lietojuši tadalafilu, tika novērota pēkšņa dzirdes pasliktināšanās vai zudums. Lai gan nav zināms, vai šis gadījums ir tieši saistāms ar tadalafilu, ja Jums pēkšņi pasliktinās vai zūd dzirde, nekavējoties konsultējieties ar ārstu.
Bērni un pusaudži ADCIRCA nav indicēts lietošanai bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un ADCIRCA Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. NELIETOJIET šīs tabletes, ja Jūs jau lietojat nitrātus.
ADCIRCA var ietekmēt dažas zāles vai arī tās var ietekmēt ADCIRCA iedarbību. Pastāstiet savam ārstam vai farmaceitam, ja jau lietojat: - bosentānu (vēl vienas zāles plaušu artēriju hipertensijas ārstēšanai); - nitrātus (pret sāpēm krūšu kurvī); - alfa blokatorus, ko lieto paaugstināta asinsspiediena vai prostatas slimību ārstēšanai; - riociguātu; - rifampicīnu (bakteriālo infekciju ārstēšanai); - ketokonazola tabletes (sēnīšu infekciju ārstēšanai); - ritonaviru (HIV ārstēšanai); - tabletes erektilās disfunkcijas ārstēšanai (FDE-5 inhibitorus).
ADCIRCA kopā ar alkoholu Alkoholisko dzērienu lietošana var uz laiku pazemināt Jūsu asinsspiedienu. Ja esat lietojis vai plānojat lietot ADCIRCA, izvairieties no pārmērīgas alkoholisko dzērienu lietošanas (lai etilspirta līmenis asinīs nebūtu augstāks par transportlīdzekļa vadīšanai pieļaujamo), jo tas var paaugstināt reiboņa risku pieceļoties.
Grūtniecība, zīdīšanas periods un fertilitāte Ja Jums ir iestājusies grūtniecība, Jūs barojat bērnu ar krūti vai domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu. Ja vien tas nav absolūti nepieciešams un ja to neesat apspriedusi ar savu ārstu, grūtniecības laikā ADCIRCA nelietojiet.
Tā kā nav zināms, vai šīs zāles izdalās mātes pienā, šo tablešu lietošanas laikā bērnu nezīdiet. Grūtniecības vai zīdīšanas laikā pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar savu ārstu vai farmaceitu.
Zāles saņēmušo suņu sēkliniekos samazinājās spermatozoīdu veidošanās. Dažiem vīriešiem ir novērota spermatozoīdu skaita samazināšanās. Maz ticams, ka šī ietekme varētu izraisīt neauglību.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Ir aprakstīts reibonis. Pirms sēšanās pie stūres vai mehānismu darbināšanas noskaidrojiet, kāda ir Jūsu reakcija uz zālēm.
ADCIRCA satur laktozi Ja zināt, ka Jums ir dažu cukura veidu nepanesamība, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
25

3. Kā lietot ADCIRCA
Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
ADCIRCA ir pieejams 20 mg tabletēs. Parastā deva ir divas 20 mg tabletes, kas jāieņem vienu reizi dienā. Abas tabletes viena pēc otras jāieņem vienlaicīgi. Ja Jums ir viegla vai vidēji smaga aknu vai nieru slimība, Jūsu ārsts var ieteikt lietot tikai vienu 20 mg tableti dienā.
Šīs tabletes jānorij veselas, uzdzerot malku ūdens. Šīs tabletes var lietot kopā ar uzturu vai bez tā.
Ja esat lietojis ADCIRCA vairāk nekā noteikts Ja Jūs vai kāds cits ieņēmis vairāk tablešu nekā noteikts, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam vai dodieties uz tuvāko slimnīcu, paņemot līdzi šīs zāles vai to iepakojumu. Jums ir iespējama jebkura no 4. sadaļā aprakstītajām nevēlamajām blakusparādībām.
Ja esat aizmirsis lietot ADCIRCA Ieņemiet devu, tiklīdz par to atceraties, ja tas noticis astoņu stundu laikā pēc tam, kad Jums bija jālieto zāļu deva. NELIETOJIET dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot ADCIRCA Ja vien ārsts nav ieteicis citādi, tablešu lietošanu nepārtrauciet.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Blakusparādības parasti ir vājas vai mērenas.
Ja Jums rodas kāda no šīm nevēlamajām blakusparādībām, nekavējoties pārtrauciet zāļu lietošanu un meklējiet medicīnisko palīdzību: - alerģiskas reakcijas, to vidū arī ādas izsitumi (bieža blakusparādība); - sāpes krūtīs (bieža blakusparādība). Šādā gadījumā nevis lietojiet nitrātus, bet nekavējoties
meklējiet medicīnisku palīdzību; - priapisms, ilgstoša un, iespējams, sāpīga erekcija pēc ADCIRCA lietošanas (biežums - retāk). Ja
Jums ir šāda nepārtraukta erekcija ilgāk par četrām stundām, Jums nekavējoties jāsazinās ar ārstu; - pēkšņs redzes zudums (aprakstīts reti). ADCIRCA lietotājiem ļoti bieži aprakstītas šādas nevēlamās blakusparādības (var rasties vairāk nekā vienam no 10 cilvēkiem): galvassāpes, pietvīkums, deguna un tā blakusdobumu aizlikums (aizlikts deguns), slikta dūša un gremošanas traucējumi (to vidū arī sāpes vai diskomforta sajūta vēderā), muskuļu, muguras un ekstremitāšu sāpes (to vidū arī diskomforta sajūta ekstremitātēs).
Aprakstītas citas nevēlamas blakusparādības: Bieži (var rasties līdz vienam no 10 cilvēkiem) - Neskaidra redze, zems asinsspiediens, deguna asiņošana, vemšana, pastiprināta vai patoloģiska
dzemdes asiņošana, sejas tūska, skābes atvilnis, migrēna, neregulāra sirdsdarbība un ģībonis.
Retāk (var rasties līdz vienam no 100 cilvēkiem)
26

- krampji, pārejošs atmiņas zudums, nātrene, pārmērīga svīšana, dzimumlocekļa asiņošana, asinis sēklas šķidrumā un/vai urīnā paaugstināts asinsspiediens, ātra sirdsdarbība, pēkšņa kardiāla nāve un džinkstēšana ausīs.
FDE-5 inhibitorus lieto arī erektilās disfunkcijas ārstēšanai vīriešiem. Dažas retos gadījumos novērotas nevēlamas blakusparādības ir: - daļēja īslaicīga vai paliekoša vienas vai abu acu redzes pasliktināšanās vai zudums un smaga
alerģiska reakcija, kas izraisa sejas un rīkles pietūkumu. Aprakstīta arī pēkšņa dzirdes pasliktināšanās vai tās zudums.
Dažas blakusparādības aprakstītas vīriešiem, kuri tadalafilu lietojuši erektilās disfunkcijas ārstēšanai. Šīs parādības plaušu artēriju hipertensijas ārstēšanas pētījumu laikā nav novērotas, tādēļ to biežums nav zināms: - plakstiņu tūska, acu sāpes, acu apsarkums, ātra sirdsdarbība, sirdslēkme un insults.
Lielākajai daļai šo vīriešu (bet ne visiem), kuriem aprakstīta paātrināta sirdsdarbība, neregulāra sirdsdarbība, sirdslēkme, insults un pēkšņa kardiāla nāve, pirms tadalafila lietošanas ir bijuši diagnosticēti sirdsdarbības traucējumi. Vai šie gadījumi ir tieši saistīti ar tadalafila lietošanu, nav iespējams noteikt.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt ADCIRCA
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera pēc „Derīgs līdz” un “Der. līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt temperatūrā līdz 30 ºC.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko ADCIRCA satur Aktīvā viela tadalafils. Katrā tabletē ir 20 mg tadalafila. Citas sastāvdaļas ir: Tabletes kodols: laktozes monohidrāts, kroskarmelozes nātrija sāls, hidroksipropilceluloze, mikrokristāliskā celuloze, nātrija laurilsulfāts, magnija stearāts. Apvalks: laktozes monohidrāts, hipromeloze, triacetīns, titāna dioksīds (E171), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), sarkanais dzelzs oksīds (E172), talks.
ADCIRCA ārējais izskats un iepakojums ADCIRCA 20 mg tiek ražots kā oranžas apvalkotas tabletes. Tām ir mandeļu forma, un vienā pusē tām ir uzraksts “4467”.
Tabletes pieejamas blisteriepakojumos pa 28 vai 56 tabletēm.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
27

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs Reģistrācijas apliecības īpašnieks: Eli Lilly Nederland B.V, Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nīderlande Ražotājs: Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spānija
28

Lai iegūtu papildus informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.

Belgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A/N.V. Tél/Tel: +32-(0) 2 548 84 84
България ТП "Ели Лили Недерланд" Б.В. - България тел. + 359 2 491 41 40 Česká republika ELI LILLY ČR, s.r.o. Tel: + 420 234 664 111 Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 60 00 Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222 Eesti Eli Lilly Holdings Limited. Eesti filiaal Tel: +3726441100
Ελλάδα ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε Τηλ: +30 210 629 4600 España Lilly, S.A. Tel: + 34 91 663 5000
France Lilly France S.A.S. Tél.: +33-(0)1 55 49 34 34 Hrvatska Eli Lilly Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 2350 999 Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited. Tel: +353-(0) 1 661 4377 Ísland Icepharma hf. Simi: + 354 540 8000 Italia Eli Lilly Italia S.p.A. Tel: + 39-055 42571 Κύπρος Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000 Latvija Eli Lilly Holdings Limited pārstāvniecība Latvijā Tel: +371 67364000 Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybė Tel. +370 (5) 2649600

Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A/N.V. Tél/Tel: +32-(0) 2 548 84 84 Magyarország Lilly Hungária Kft. Tel: + 36 1 328 5100 Malta Charles de Giorgio Ltd. Tel: + 356 25600 500 Nederland Eli Lilly Nederland B.V. Tel: + 31-(0) 30 60 25 800 Norge Eli Lilly Norge A.S Tlf: + 47 22 88 18 00 Österreich Eli Lilly Ges.m.b.H Tel: +43-(0) 1 711 780 Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 440 33 00 Portugal Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: +351 21 4126600 România Eli Lilly România S.R.L. Tel: + 40 21 4023000 Slovenija Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o. Tel: +386 (0)1 580 00 10 Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o. Tel: + 421 220 663 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250 Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: +46 (0) 8 737 88 00 United Kingdom Eli Lilly and Company Limited Tel: +44-(0) 1256 315000

29

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
30