Zynteglo

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zynteglo 1,2-20 × 106 šūnas/ml dispersija infūzijām.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
2.1. Vispārējs apraksts Ģenētiski modificēta autologa ar CD34+ šūnām bagātināta šūnu frakcija, kas satur hematopoētiskās cilmes šūnas (HCŠ), transducētas ar lentivīrusa vektoru (LVV), kas kodē βA-T87Q globīna gēnu.
2.2. Kvalitatīvais un kvantitatīvais sastāvs Gatavās zāles sastāv no viena vai vairākiem infūzijas maisiem, kas satur 1,2-20 × 106 šūnas/ml dispersiju kriokonservētā šķīdumā. Katrs infūzijas maiss satur aptuveni 20 ml Zynteglo. Kvantitatīvā informācija par zāļu stiprumu, CD34+ šūnām un zāļu devu ir norādīta Zāļu sērijas informācijas lapā. Zāļu sērijas informācijas lapa ir ievietota Zynteglo pārvadāšanai paredzētā kriokonteinera vākā.
Palīgviela ar zināmu iedarbību
Katra deva satur 391-1564 mg nātrija.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Dispersija infūzijām.
Dzidra vai viegli duļķaina, bezkrāsaina līdz dzeltena vai sārta dispersija.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Zynteglo ir paredzēts transfūzijas atkarīgas β talasēmijas (TAT) ārstēšanai pacientiem vecumā no 12 gadiem, kuriem nav β0/β0 genotipa un kuriem būtu piemērota hematopoētisko cilmes šūnu (HCŠ) transplantācija, bet nav pieejams HCŠ donors ar atbilstošu cilvēka leikocītu antigēnu (human leukocyte antigen, HLA) (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Zynteglo drīkst ievadīt kvalificētā ārstniecības iestādē ārsts(-i) ar pieredzi HCŠ transplantācijas veikšanā un pacientu ar TAT ārstēšanā.
Pacientiem jāiesaistās reģistrā un jāpakļaujas ilgstošai novērošanai, lai labāk izprastu Zynteglo drošumu un efektivitāti ilgtermiņā.
2

Devas
Minimālā ieteicamā Zynteglo deva ir 5,0 × 106 CD34+ šūnas/kg. Klīniskajos pētījumos tika ievadītas devas līdz 20 x 106 CD34+ šūnas/kg. Minimālā ieteicamā deva ir vienāda pieaugušajiem un pusaudžiem 12 gadu vecumā un vecākiem.
Zynteglo ir paredzēts autologai lietošanai (skatīt 4.4. apakšpunktu) un ievadīšanai tikai vienu reizi.
Mobilizācija un aferēze
Pacientiem nepieciešams veikt HCŠ mobilizāciju un aferēzi, lai iegūtu CD34+ cilmes šūnas zāļu ražošanai (klīniskajā pētījumā izmantotā mobilizācijas režīma aprakstu skatīt 5.1. apakšpunktā).
Minimālais mērķa CD34+ šūnu daudzums, kas jāiegūst, ir 12 × 106 CD34+ šūnas/kg. Ja pēc sākotnējā zāļu ražošanas procesa nav sasniegta minimālā Zynteglo deva, kas ir 5,0 × 106 CD34+ šūnas/kg, pacientam varētu būt nepieciešams viens vai vairāki papildu mobilizācijas un aferēzes cikli ar vismaz 14 dienu intervālu, lai iegūtu vairāk šūnu papildu zāļu ražošanai.
Nepieciešamas CD34+ cilmes šūnu rezerves ar vismaz 1,5 × 106 CD34+ šūnām/kg (ja šūnas iegūtas aferēzes ceļā) vai >1,0 × 108 kopējām nukleārām šūnām (total nucleated cells, TNC)/kg (ja šūnas iegūtas no kaulu smadzenēm). Šīs šūnas jāiegūst no pacienta un jāveic to kriokonservācija pirms mieloablatīvās kondicionēšanas un Zynteglo infūzijas. Šūnu rezerve varētu būt nepieciešama kā glābšanas terapija šādos gadījumos: 1) nevēlama iedarbība uz Zynteglo (piesārņošana) pēc mieloablatīvās kondicionēšanas uzsākšanas un pirms Zynteglo infūzijas, 2) primāra šūnu pārstādīšanas jeb “iedzīvošanās” (engraftment) neveiksme vai 3) šūnu pārstādīšanas neveiksme pēc Zynteglo infūzijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pirmsterapijas sagatavošana
Pirms mieloablatīvās kondicionēšanas sākuma ārstējošajam ārstam jāapstiprina, ka HCŠ transplantācija pacientam ir piemērota (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pirms Zynteglo infūzijas jāveic pilna mieloablatīvā kondicionēšana (klīniskajā pētījumā izmantotā mieloablatīvā režīma aprakstu skatīt 5.1. apakšpunktā). Pacientiem ieteicams uzturēt hemoglobīna (Hb) līmeni >11 g/dl 30 dienas pirms mieloablatīvās kondicionēšanas. Dzelzs helācija jāpārtrauc vismaz 7 dienas pirms mieloablatīvās kondicionēšanas. Ieteicama aknu vēnu oklūzijas slimības (VOS) profilakse. Atkarībā no ievadītā mieloablatīvās kondicionēšanas līdzekļa, jāapsver krampju profilakse (klīniskajā pētījumā izmantotā profilakses režīma aprakstu skatīt 5.1. apakšpunktā).
Mieloablatīvo kondicionēšanu drīkst uzsākt tad, kad pilns infūzijas maisu komplekts ar Zynteglo devu ir saņemts un tiek uzglabāts ievadīšanas vietā, kā arī apstiprināta šūnu rezerves pieejamība.
Zynteglo ievadīšana
Lietošanas veidu skatīt tālāk, un 6.6. apakšpunktā skatīt sīkāku informāciju par Zynteglo ievadīšanu un rīkošanos ar to.
Pēc Zynteglo ievadīšanas
Visi asins produkti, kas jāievada pirmo 3 mēnešu laikā pēc Zynteglo infūzijas, ir jāapstaro.
Pēc Zynteglo infūzijas var būt nepieciešams atsākt dzelzs helāciju un tā jāveic saskaņā ar klīniskās prakses principiem (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu). Dzelzs helācijas vietā var veikt flebotomiju, ja tas ir iespējams.
3

Īpašas populācijas
Gados vecāki pacienti Zynteglo nav pētīts pacientiem >65 gadu vecumā. Pacientam ar TAT, kuram paredzēta ārstēšana ar Zynteglo, jābūt piemērotam HCŠ transplantācijai (skatīt 4.4. apakšpunktu). Devas pielāgošana nav nepieciešama.
Nieru darbības traucējumi Zynteglo lietošana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav pētīta. Lai pārliecinātos par piemērotību HCŠ transplantācijai, jāpārbauda, vai pacientu nieru darbības traucējumi ir definēti kā kreatinīna klīrenss ≥70 ml/min/1,73 m2. Devas pielāgošana nav nepieciešama.
Aknu darbības traucējumi Zynteglo lietošana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta. Lai pārliecinātos par piemērotību HCŠ transplantācijai, jāpārbauda, vai pacientiem nav aknu darbības traucējumi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Devas pielāgošana nav nepieciešama.
Pediatriskā populācija Zynteglo drošums un efektivitāte, lietojot bērniem, vecumā līdz 12 gadiem, līdz šim nav pierādīta.
Pacienti, kas seropozitīvi attiecībā uz cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV) vai cilvēka T-limfotropo vīrusu (HTLV) Zynteglo nav pētīts pacientiem ar HIV-1, HIV-2, HTLV-1 vai HTLV-2. Lai nodrošinātu aferēzes materiāla pieņemšanu Zynteglo ražošanai, nepieciešams negatīvs seroloģisks HIV tests. Aferēzes materiāls no pacientiem ar pozitīvu HIV testu netiks pieņemts Zynteglo ražošanai.
Lietošanas veids
Zynteglo paredzēts tikai intravenozai lietošanai (detalizētu ievadīšanas procesa aprakstu skatīt 6.6. apakšpunktā).
Pēc mieloablatīvās kondicionēšanas 4 dienu kursa pabeigšanas, pirms Zynteglo infūzijas jābūt vismaz 48 stundas ilgam periodam zāļu izvadīšanai no organisma.
Pirms infūzijas jāpārliecinās, ka pacienta identitāte atbilst unikālajai pacienta informācijai uz Zynteglo infūzijas maisa(-iem). Turklāt zāļu sērijas informācijas lapā jāapstiprina ievadīšanai paredzētais kopējais infūzijas maisu skaits (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Zynteglo infūzija jāpabeidz iespējami ātri un ne vēlāk kā 4 stundas pēc atkausēšanas. Katrs infūzijas maiss jāievada mazāk nekā 30 minūtēs. Ja sagatavots vairāk nekā viens infūzijas maiss, jāpārliecinās, ka visi infūzijas maisi ir ievadīti. Katrs infūzijas maiss jāievada pilnībā.
Pēc Zynteglo infūzijas jāveic standarta procedūras pacientu aprūpei pēc HCŠ transplantācijas.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Grūtniecība un barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Iepriekšēja ārstēšana ar HCŠ gēnu terapiju.
Jāapsver mobilizācijas līdzekļu un mieloablatīvās kondicionēšanas kontrindikācijas.
4

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Izsekojamība
Jāievēro no šūnām iegūtu uzlabotas terapijas zāļu izsekojamības prasības.
Vispārīgi
Jāapsver brīdinājumi un piesardzība lietošanā saistībā ar mobilizācijas līdzekļu un mieloablatīvās kondicionēšanas līdzekļu lietošanu.
Ar Zynteglo ārstētie pacienti nekad nedrīkst kļūt par asins vai transplantācijai paredzētu orgānu, audu vai šūnu donoriem. Šī informācija norādīta Pacienta brīdinājuma kartītē, kas jāizsniedz pacientam pēc ārstēšanas.
Dzelzs pārslodzes risks TAT gadījumā
Pacientiem ar TAT raksturīga dzelzs pārslodze saistībā ar hroniskām eritrocītu (red blood cell, RBC) transfūzijām, kas var izraisīt mērķorgānu bojājumu. HCŠ transplantācija ar mieloablatīvo kondicionēšanu nav piemērota pacientiem ar TAT, kuriem konstatēts izteikti paaugstināts dzelzs daudzums sirdī, t.i., pacientiem ar sirds T2* <10 msek, nosakot ar magnētiskās rezonanses (MR) izmeklēšanu. Visiem pacientiem pirms mieloablatīvās kondicionēšanas jāveic aknu MR izmeklēšana. Ja MR liecina, ka dzelzs saturs aknās ir ≥15 mg/g, pacientiem ieteicams veikt aknu biopsiju sīkākai izmeklēšanai. Ja aknu biopsija apstiprina tiltveida fibrozi, cirozi vai aktīvu hepatītu, HCŠ transplantācija ar mieloablatīvo kondicionēšanu nav piemērota.
Insercijas onkoģenēzes risks
Zynteglo klīniskajos pētījumos par pacientiem ar TAT nav ziņots par leikozes vai limfomas gadījumiem. Nav ziņots par LVV mediētu insercijas mutaģenēzi, kas izraisījusi onkoģenēzi. Tomēr teorētiski pastāv leikozes vai limfomas risks pēc ārstēšanas ar Zynteglo.
Pacientiem katru gadu jāveic pārbaude saistībā ar leikozes vai limfomas risku (ieskaitot pilnu asins ainu) 15 gadus pēc ārstēšanas ar Zynteglo. Ja kādam pacientam pēc ārstēšanas ar Zynteglo ir atklāta leikoze vai limfoma, nepieciešams paņemt asins paraugus, lai veiktu integrācijas vietas analīzi.
Seroloģiska testēšana
Visi pacienti pirms mobilizācijas un aferēzes jātestē uz HIV-1/2 un HTVL-1/2, lai nodrošinātu aferēzes materiāla pieņemšanu Zynteglo ražošanai (skatīt 4.2. apakšpunktu).
HIV testēšanas traucējumi
Ir svarīgi zināt, ka pacientiem, kuri saņēmuši Zynteglo, paredzams pozitīvs HIV testa rezultāts, izmantojot polimerāzes ķēdes reakciju (PĶR), un tas ir skaidrojams ar viltus pozitīvu rezultātu LVV provīrusa insercijas. Tādēļ pacientiem, kuri ārstēti ar Zynteglo, HIV infekcijas skrīningam nedrīkst izmantot PĶR testu.
Šūnu pārstādīšanas neveiksme, vērtējot neitrofilo leikocītu iedzīvošanos
Ārstēšana ar Zynteglo ietver ex vivo ar LVV ģenētiski modificētu CD34+ HCŠ infūziju un pārstādīšanu. Klīniskajos pētījumos nevienam pacientam nekonstatēja kaulu smadzeņu funkcijas traucējumus, vērtējot neitrofilo leikocītu iedzīvošanos (N-42). Neitrofilo leikocītu iedzīvošanās notika mediānas (min., maks.) 19,5 dienās (13, 38) pēc zāļu infūzijas. Neitrofilo leikocītu iedzīvošanās neveiksme ir īslaicīgs, bet potenciāli ļoti bīstams apdraudējums, kas definēts kā nespēja sasniegt absolūto neitrofilo leikocītu skaitu (absolute neutrophil count, ANC) ≥500 šūnas/µl trīs reizes pēc kārtas dažādās dienās laika periodā līdz 43. dienai pēc Zynteglo infūzijas. Pacientiem, kuriem
5

konstatēta neitrofilo leikocītu iedzīvošanās neveiksme, jāsaņem glābšanas terapija ar sagatavotajām šūnu rezervēm (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Aizkavēta trombocītu iedzīvošanās
Veiksmīga trombocītu iedzīvošanās ir definēta kā trombocītu skaits ≥20 × 109/l trīs reizes pēc kārtas dažādās dienās pēc Zynteglo infūzijas, ja trombocītu transfūzija nav veikta 7 dienu laikā pirms infūzijas un arī novērtējuma periodā. Klīniskajos pētījumos ar Zynteglo ārstētiem TAT pacientiem (N=39), kuriem konstatēta veiksmīga trombocītu iedzīvošanās pēc šūnu pārstādīšanas, šāda rezultāta sasniegšanas mediāna (min., maks.) bija 41,0 dienas (19, 191). Netika konstatēta korelācija starp asiņošanas sastopamību un aizkavētu trombocītu iedzīvošanos. Pacienti jāinformē par asiņošanas risku, kamēr nav notikusi trombocītu atjaunošanās. Nepieciešams novērot pacientus saistībā ar trombocitopēnijas un asiņošanas risku saskaņā ar standarta vadlīnijām. Trombocītu skaits jāuzrauga atbilstoši medicīniskam vērtējumam, kamēr nav sasniegta transplantāta pieņemšana un trombocītu skaita atjaunošanās. Parādoties asiņošanas klīniskajiem simptomiem, tūlīt jāapsver asins šūnu skaita noteikšana un citu attiecīgu izmeklējumu veikšana.
Antiretrovirālā terapija un hidroksiurīnvielas lietošana
Pacienti nedrīkst lietot antiretrovirālu terapiju vai hidroksiurīnvielu vismaz vienu mēnesi pirms mobilizācijas un vismaz 7 dienas pēc Zynteglo infūzijas (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja pacientam nepieciešama antiretrovirālā terapija pēc kontakta ar HIV/HTLV, ārstēšana ar Zynteglo jāatliek, līdz 6 mēnešus pēc kontakta tiks veikta HIV Western blot testa un vīrusa slodzes pārbaude.
Nātrija saturs
Šīs zāles satur 391-1564 mg nātrija katrā devā, kas ir līdzvērtīgi 20 līdz 78 % no PVO ieteiktās maksimālās 2 g nātrija devas pieaugušajiem.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Pacienti nedrīkst saņemt antiretrovirālu terapiju vai hidroksiurīnvielu vismaz vienu mēnesi pirms mobilizācijas un vismaz 7 dienas pēc Zynteglo infūzijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Jāapsver zāļu mijiedarbība starp dzelzs helātu veidotājiem un mieloablatīvās kondicionēšanas līdzekļiem. Dzelzs helātu veidotāju lietošana jāpārtrauc 7 dienas pirms kondicionēšanas sākuma. Nepieciešams izpētīt dzelzs helātu veidotāja un mieloablatīvā līdzekļa zāļu aprakstus (ZA), lai noskaidrotu ieteikumus par zāļu lietošanu vienlaicīgi ar CYP3A substrātiem.
Dažiem dzelzs helātu veidotājiem raksturīga mielosupresīva iedarbība. Pēc Zynteglo infūzijas nepieciešams 6 mēnešus atturēties no šo dzelzs helātu veidotāju lietošanas. Ja nepieciešama dzelzs helācija, apsveriet terapiju ar dzelzs helātu veidotājiem bez mielosupresīvas iedarbības (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
Oficiāli zāļu mijiedarbības pētījumi nav veikti. Zynteglo nav sagaidāma mijiedarbība ar aknu citohroma P-450 enzīmiem vai zāļu transportētājvielām.
Nav klīniskas pieredzes eritropoēzi stimulējošu līdzekļu lietošanā ar Zynteglo ārstētiem pacientiem.
Nav pētīts imunizācijas drošums ar dzīvām vīrusu vakcīnām Zynteglo terapijas laikā vai pēc tās.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/Kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Dati par zāļu iedarbību nav pietiekami, lai sniegtu precīzus ieteikumus par kontracepcijas ilgumu pēc Zynteglo terapijas. Sievietēm reproduktīvā vecumā un vīriešiem ar reproduktīvo potenciālu jāizmanto
6

uzticama kontracepcijas metode (intrauterīna ierīce vai hormonālās un barjeras kontracepcijas kombinācija) no mobilizācijas sākuma līdz vismaz 6 mēnešiem pēc Zynteglo terapijas. Skatiet mieloablatīvā līdzekļa zāļu aprakstu, lai noskaidrotu informāciju par efektīvas kontracepcijas metodes nepieciešamību pacientiem, kuriem tiek veikta kondicionēšana.
Grūtniecība
Pirms mobilizācijas sākuma jāpārliecinās par negatīvu seruma grūtniecības testu, un negatīvs testa rezultāts atkārtoti jāpārbauda pirms kondicionēšanas procedūras un pirms zāļu ievadīšanas.
Klīniskie dati par lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami.
Zynteglo reproduktīvās un attīstības toksicitātes pētījumi nav veikti. Mieloablatīvās kondicionēšanas dēļ Zynteglo nedrīkst lietot grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Nav zināms, vai Zynteglo transducētās šūnas iespējams dzemdē pārnest auglim.
Pēc ārstēšanas ar Zynteglo βA -T87Q globīna gēna dzimumšūnas līnijas transmisija nav iespējama, tādēļ βA -T87Q globīna gēna vispārējas somatiskas ekspresijas iespēja pēcnācējam uzskatāma par niecīgu.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai Zynteglo izdalās cilvēka pienā. Zynteglo ietekme uz ārstēto sieviešu zīdaiņiem, kas baroti ar krūti, nav pētīta.
Zynteglo nedrīkst saņemt sievietes, kuras baro ar krūti.
Fertilitāte
Nav datu par Zynteglo ietekmi uz cilvēka fertilitāti. Ietekme uz tēviņu un mātīšu fertilitāti nav vērtēta pētījumos ar dzīvniekiem.
Ir pieejami dati par neauglības risku saistībā ar mieloablatīvo kondicionēšanu. Šī iemesla dēļ pirms ārstēšanas ieteicams veikt spermas vai olšūnu kriogēno saglabāšanu, ja iespējams.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Zynteglo neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Zynteglo drošumu vērtēja 42 pacientiem ar TAT. Visnopietnākā nevēlamā ar Zynteglo saistītā blakusparādība bija trombocitopēnija (2,4 %). Ņemot vērā nelielo pacientu populāciju un grupu lielumu, tabulā norādītās nevēlamās blakusparādības nerada pilnīgu priekšstatu par to veidu un biežumu.
Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā
Nevēlamās blakusparādības uzskaitītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai un biežumam. Noteiktas šādas biežuma kategorijas: ļoti bieži (≥1/10), un bieži (≥1/100 un <1/10).
Zynteglo klīniskajos pētījumos pacientiem ar TAT novērotās nevēlamās blakusparādības saistībā ar mobilizāciju/aferēzi, mieloablatīvo kondicionēšanu un Zynteglo ir norādītas, attiecīgi 1., 2. un 3. tabulā.
7

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības saistībā ar mobilizāciju/aferēzi

Orgānu sistēmu klasifikācija Ļoti bieži (>10 %)

Bieži (>1 % - <10 %)

(OSK):

Asins un limfātiskās sistēmas Trombocitopēnija

Splenomegālija, leikocitoze

traucējumi

Vielmaiņas un uztures

Hipokalciēmija

Hipokaliēmija,

traucējumi

hipomagniēmija

Psihiskie traucējumi

Uzbudinājums

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes, perifēra sensorā Reibonis, galvas diskomforts,

neiropātija

parestēzija

Sirds funkcijas traucējumi

Sirds plandīšanās

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipotensija

Elpošanas sistēmas traucējumi,

Deguna asiņošana, hipoksija

krūšu kurvja un videnes slimības

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Slikta dūša

Vemšana, lūpu pietūkums,

Slikta dūša

sāpes vēderā, sāpes vēdera

augšdaļā, orāla parestēzija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi, pastiprināta svīšana

Skeleta-muskuļu un saistaudu Kaulu sāpes

Muguras sāpes,

sistēmas bojājumi

skeleta-muskuļu diskomforts

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Pireksija, gripai līdzīga slimība, diskomforts krūšu kurvī, sāpes krūšu kurvī, reakcija injekcijas vietā, asiņošana katetra vietā, zilums katetra vietā, zilums injekcijas vietā, nogurums, nekardiālas sāpes krūšu kurvī, sāpes katetra vietā, sāpes injekcijas vietā, sāpes punkcijas vietā, sāpes

Izmeklējumi

Pazemināts magnija līmenis asinīs

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Citrātu toksicitāte, sasitums, ar manipulācijām saistītas sāpes

8

2. tabula. Nevēlamās blakusparādības saistībā ar mieloablatīvo kondicionēšanu

Orgānu sistēmu klasifikācija Ļoti bieži (≥10 %)

Bieži (≥1% - <10%)

(OSK):

Infekcijas un infestācijas

Neitropēniska sepse, sistēmiska

infekcija, stafilokoku infekcija,

pneimonija, apakšējo elpceļu

infekcija, urīnceļu infekcija,

gļotādu infekcija, celulīts,

maksts infekcija, pustulāri

izsitumi, folikulīts, gingivīts

Asins un limfātiskās sistēmas Febrīla neitropēnija,

Limfopēnija, leikocitoze,

traucējumi

neitropēnija, trombocitopēnija, samazināts monocītu skaits,

leikopēnija, anēmija

neitrofīlija, paaugstināta vidējā

hemoglobīna koncentrācija

eritrocītā

Vielmaiņas un uztures

Samazināta ēstgriba

Hipokalciēmija, hipokaliēmija,

traucējumi

metabolā acidoze, šķidruma

pārslodze, šķidruma aizture,

hipomagniēmija,

hiponatrēmija, hipofosfatēmija

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs

Trauksme

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Reibonis, letarģija, disgeizija

Acu bojājumi

Asinsizplūdums konjunktīvā

Ausu un labirinta bojājumi

Reibonis

Sirds funkcijas traucējumi

Priekškambaru fibrilācija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipotensija, hematoma

Elpošanas sistēmas traucējumi, Deguna asiņošana, balsenes

Hipoksija, dispnoja, pleirāls

krūšu kurvja un videnes slimības iekaisums

izsvīdums, trokšņi plaušās,

augšējo elpceļu klepus

sindroms, klepus, sāpes

balsenē, žagas

Kuņģa – zarnu trakta traucējumi Stomatīts, vemšana, slikta

Asiņošana anālās atveres

dūša, diareja, smaganu

rajonā, gastrīts,

asiņošana, aizcietējums, sāpes gastrointestināls iekaisums,

vēderā, anālās atveres

vēdera uzpūšanās, sāpes vēdera

iekaisums

augšdaļā, anālā fisūra,

dispepsija, disfāgija, ezofagīts,

hemoroīdi, proktalģija, sausas

lūpas

Aknu un/vai žults izvades

Aknu vēnu oklūzija,

Holecistīts, žultsakmeņi,

sistēmas traucējumi

paaugstināts

hepatomegālija, dzeltenā kaite,

alanīnaminotransferāzes

paaugstināts transferāžu

līmenis,

līmenis, paaugstināts gamma-

paaugstināts

glutamiltransferāzes līmenis

aspartātaminotransferāzes

līmenis, paaugstināts bilirubīna

līmenis asinīs

Ādas un zemādas audu bojājumi Alopēcija, nieze, ādas

Petēhijas, ekhimozes, ādas

hiperpigmentācija

sāpīgums, palpējama purpura,

petēhijas, ģeneralizēta nieze,

purpura, sviedru dziedzeru

slimības, nātrene, sausa āda

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Kaulu sāpes, mialģija, sāpes

sistēmas bojājumi

ekstremitātē, muguras sāpes

Nieru un urīnizvades sistēmas

Hematūrija

traucējumi

9

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Maksts asiņošana

Vispārēji traucējumi un reakcijas Drudzis, nogurums ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Olnīcu mazspēja, neregulāras menstruācijas, priekšlaicīga menopauze, paaugstināts folikulus stimulējošā hormona līmenis asinīs, pazemināts testosterona līmenis asinīs Gļotādu iekaisums, sejas tūska, hipotermija, salšanas sajūta, sāpes, kseroze Paaugstināts C reaktīvā olbaltuma līmenis, pozitīvs aspergilozes tests, pazemināts kālija līmenis asinīs, ķermeņa masas samazināšanās, pazemināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs, pazemināts magnija līmenis asinīs, samazināts forsētas izelpas plūsmas ātrums, pazemināts kopējā olbaltuma līmenis, pazemināts albumīna līmenis asinīs, samazināts retikulocītu skaits, samazināts retikulocītu procentuālais daudzums Transfūzijas reakcija, ādas nobrāzums

3. tabula. Nevēlamās blakusparādības saistībā ar Zynteglo

Orgānu sistēmu klasifikācija (OSK):

Ļoti bieži (≥10 %)

Bieži (≥1% - <10%)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Trombocitopēnija

Asinsvaadu sistēmas traucējumi

Karstuma viļņi

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Dispnoja

Kuņģa – zarnu trakta traucējumi

Sāpes vēderā

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Sāpes ekstremitātē

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Nekardiālas sāpes krūšu kurvī

ievadīšanas vietā

Atlasītu nevēlamo blakusparādību apraksts
Asiņošana
Asiņošana ir potenciāla trombocitopēnijas komplikācija pēc mieloablatīvās kondicionēšanas un ārstēšanas ar Zynteglo. Vienam pacientam bija nopietns hipotensijas gadījums deguna asiņošanas dēļ, kas sākās 11 dienas pēc ārstēšanas ar Zynteglo. Visi citi asiņošanas gadījumi nebija nopietni. Pacientiem, kam ir nepārtraukta trombocitopēnija, pastāv asiņošanas risks līdz trombocītu ieaugšanai.
Pēc trombocītu ieaugšanas, visiem pacientiem saglabājās trombocītu līmenis ≥20 × 109/L bez trombocītu transfūzijām. Mediānas (min., maks.) laiki līdz trombocītu skaitam bez papildināšanas bija ≥50 × 109/l un ≥100 × 109/l, attiecīgi 52 (20, 268) dienas un 63 (20, 1231) dienas. (Norādījumus par trombocītu uzraudzību un pārvaldību skatīt 4.4. apakšpunktā.)

10

Aknu vēnu oklūzija
Pēc mieloablatīvās kondicionēšanas, 11,9 % pacientu bija nopietni aknu vēnu oklūzijas (VOS) gadījumi; 80 % no šiem pacientiem nesaņēma VOS profilaksi. Visi pacienti, kam bija VOS, saņēma ārstēšanu ar defibrotīdu un atveseļojās. Pacientiem, kas nesaņem VOS profilaksi, ir ar paaugstinātu VOS veidošanās risku. Pacientiem ar TAT var būt paaugstināts VOS risks pēc mieloablatīvās kondicionēšanas, salīdzinot ar citām pacientu grupām.
Ar Zynteglo infūziju saistītas reakcijas
Premedikācija pret infūzijas reakcijām tika veikta pēc ārsta ieskatiem. Ar Zynteglo infūziju saistītas reakcijas novēroja 11,9 % pacientu, un tās notika Zynteglo infūzijas dienā. Visas reakcijas pārgāja. Notikumi bija viegli un ietvēra sāpes vēderā, karstuma viļņus, dispnoju un nekardiālas sāpes krūšu kurvī, attiecīgi 9,5 %, 2,4 %, 2,4 % un 2,4 % pacientu.
Pediatriskā populācija
Saskaņā ar pieejamajiem datiem nevēlamo blakusparādību biežums, veids un smaguma pakāpe pusaudžiem 12 -17 gadu vecumā līdzinās pieaugušo rādītājiem, izņemot VOS un drudzi, kas pusaudžiem bija biežāka.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Nav pieejami dati no klīniskajiem pētījumiem par Zynteglo pārdozēšanu.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: citi hematoloģiskie līdzekļi, ATĶ kods: vēl nav piešķirts
Darbības mehānisms
Zynteglo ievieto funkcionālas modificēta β globīna gēna kopijas pacientu HCŠ, pateicoties autologo CD34+ šūnu transdukcijai ar BB305 LVV, kas ļauj novērst slimības ģenētisko cēloni. Pēc Zynteglo infūzijas notiek transducēto CD34+ HCŠ iedzīvošanās kaulu smadzenēs un diferenciācija, lai ražotu RBC ar bioloģiski aktīvu βA -T87Q globīnu (modificētu β globīna proteīnu), kas kopā ar α globīnu nodrošina funkcionāla, βA -T87Q globīnu saturoša hemoglobīna (HbAT87Q) veidošanos. Iespējams noteikt βA -T87Q globīna daudzumu perifērajās asinīs salīdzinājumā ar citiem globīna veidiem, izmantojot augstas izšķirtspējas šķidruma hromatogrāfiju. Paredzēts, ka βA -T87Q globīna ekspresija ļaus izlabot β/α globīna līdzsvara traucējumus eritroīdajās šūnās pacientiem ar TAT, nodrošinot kopējā Hb līmeņa paaugstināšanos līdz normālam līmenim un palīdzot atbrīvoties no hronisku RBC transfūziju atkarības. Pēc veiksmīgas zāļu pieņemšanas un neatkarības no transfūzijas, paredzams, ka to iedarbība saglabāsies visu mūžu.
11

Farmakodinamiskā iedarbība

Visiem pacientiem ar TAT un ne -β0/β0 genotipu, kuri saņēma Zynteglo ar vismaz 3 mēnešu novērošanas periodu, novēroja HbAT87Q veidošanos (N=10, HGB -204; N=4, HGB -205; N=14, HGB207; N=1, HGB -212). Pacientiem ar vismaz 6 mēnešu novērošanas periodu HbAT87Q (līmenis pēc Zynteglo infūzijas visumā pakāpeniski pieauga un stabilizējās aptuveni 6 līdz 9 mēnešus pēc infūzijas. Pacientiem novērotā HbAT87Q mediāna (min., maks.) pēc 6 mēnešiem bija 4,90 (1,0, 9,6) g/dl I/II fāzes pētījumos (N=14, HGB -204 un HGB -205) un 9,49 (3,4, 10,6) g/dl joprojām noritošajā III fāzes pētījumā (N=11, HGB -207).

HbAT87Q līmenis lielākoties saglabājās stabils līdz 24. mēnesim ar mediāno (min., maks.) vērtību 6,44 (1,1, 10,1) g/dl (N=14, HGB -204 un HGB -205) un arī ilgtermiņa novērošanas periodā LTF -303, kas liecina par stabilu βA -T87Q globīna gēna integrāciju HCŠ ilgtermiņā un stabilu βAT87Q globīna gēna ekspresiju eritroīdās līnijas šūnās.

Klīniskā efektivitāte

Dati par efektivitāti iegūti no 32 pieaugušiem pacientiem un pusaudžiem ar TAT un ne -β0/β0 genotipu, kuri tika ārstēti ar Zynteglo (N=10, HGB -204; N=4, HGB -205; N=15, HGB -207; N=3, HGB -212) (skatīt 4. tabulu). Klīniskajos pētījumos bija iekļauti tikai daži pacienti ar genotipiem, kam raksturīga zema endogēnā β-globīna veidošanās, fenotipiski līdzīgi pacientiem ar β0/β0 genotipu, piemēram, pacientiem, kas homozigoti ar IVS-I-110 vai IVS-I-5.

4. tabula. Sākumstāvokļa raksturlielumi pacientiem ar TAT bez β0/β0, vecumā ≥12 gadiem, ārstētiem ar Zynteglo (pētījumi HGB-204, HGB-205, HGB-207, HGB-212, LTF-303)

Pētījums
HGB-205 HGB-204 HGB-207 HGB-212

Kopskaits (pusaudži)
4 (2) 10 (2) 15 (6) 3 (1)

Vecums mediāna (min., maks.)
17,5 (16, 19)
19,5 (16, 34)
20,0 (12, 34)
21,0 (17, 33)

Pacienti bez β0/β0
Transfūzijas tilpumi pirms ārstēšanas (ml/kg/gadā)
mediāna (min., maks.) 181,85
(138,8, 197,3) 151,28
(140,0, 234,5) 192,92
(152,3, 251,3) 175,51
(170,7, 209,6)

Transfūzijas pirms ārstēšanas gada laikā mediān (min., maks.)
12,50 (10,5, 13,0)
13,75 (10,0, 16,5)
17,50 (11,5, 37,0)
21,50 (17,50, 39,5)

No transfūzijas atkarīga talasēmija (TAT)

Pacienti tika uzskatīti par atkarīgiem no transfūzijas, ja anamnēzē bija vismaz 100 ml/kg RBC transfūzijas gadā vai ≥8 RBC transfūzijas gadā 2 gadu laikā pirms iekļaušanas pētījumā. Klīniskajos pētījumos RBC transfūzijas tilpuma mediāna (min.; maks.) pacientiem bija 175,7 (139; 251) ml/kg/gadā, savukārt RBC transfūziju skaita mediāna (min., maks.) bija 14,8 (10; 40).

Pusaudžus izslēdza no III fāzes pētījumiem, ja viņiem bija zināms un pieejams HCŠ donors ar atbilstošu HLA. Pacientu vecuma mediāna (min.; maks.) pētījumos bija 19,0 (12; 34) gadi, 56,3 % bija sievietes, 59,4 % bija aziātu izcelsme un 40,6 % piederēja baltajai rasei. Visiem pacientiem novērtējums pēc Karnovska bija ≥80, un vairumam sākumstāvoklī novērtējums bija 100. Sirds T2* sākumstāvoklī bija >20 msec. Seruma ferritīna mediāna (min., maks.) sākumstāvoklī bija 3778,7 (784, 22517) pmol/l un dzelzs koncentrācijas aknās mediāna (min., maks.) bija 6,75 (1,0, 41,0) mg/g (N=10, HGB-204; N=4, HGB-205; N=15, HGB-207; N=3, HGB-212).

12

Mobilizācija un aferēze
Visi pacienti saņēma G -CSF un pleriksaforu, lai panāktu cilmes šūnu mobilizēšanu pirms aferēzes procedūras. Plānotā G -CSF deva bija 10 µg/kg/dienā pacientiem, kuriem bija liesa, un 5 µg/kg/dienā pacientiem, kuriem nebija liesas, ievadot no rīta 1. līdz 5. mobilizēšanas dienā. Plānotā pleriksafora deva bija 0,24 mg/kg/dienā, ievadot 4. un 5. mobilizēšanas dienas vakarā. Ja bija nepieciešama trešā savākšanas diena, pleriksaforu un G -CSF devu pagarināja līdz 6. dienai. G -CSF deva uz pusi jāsamazina, ja leikocītu (white blood cell, WBC) skaits dienu pirms aferēzes ir >100 × 109/l. Vairumam pacientu minimālo CD34+ šūnu daudzumu Zynteglo ražošanai ieguva ar 1 mobilizēšanas un aferēzes ciklu.
Kondicionēšana pirms ārstēšanas
Pirms ārstēšanas ar Zynteglo visiem pacientiem tika veikta pilna mieloablatīvā kondicionēšana ar busulfānu. Pacientiem ≥18 gadu vecumā plānotā busulfāna deva bija 3,2 mg/kg/dienā, ievadot 3 stundas ilgas i.v. infūzijas veidā katru dienu 4 dienas ar ieteicamo mērķa AUC0 -24h vērtību 3800 -4500 µM*min. Pacientiem 12 -17 gadu vecumā plānotā busulfāna deva bija 0,8 mg/kg, ievadot 2 stundas ilgas IV infūzijas veidā ik pēc 6 stundām un sasniedzot kopumā 16 devas ar ieteicamo mērķa AUC0 -6h vērtību 950 -1125 µM*min. Informācija par piemērotāko metodi devas noteikšanai, pamatojoties uz pacienta ķermeņa masu, tika iegūta busulfāna zāļu aprakstā. Busulfāna devas pielāgošana tika veikta, balstoties uz farmakokinētisko monitoringu.
Busulfāna mediānā (min.; maks.) deva bija 3,50 (2,5; 5,0) mg/kg/dienā (N=32). AUC0 -24h vērtību noteica 1. dienā un izmantoja 3. dienas devas noteikšanai; aprēķinātā AUC dienas vērtības mediāna (min.; maks.) bija 4417,0 (3030; 9087) μM*min (N=31). Visi pacienti ar ne -β0/β0 genotipu pirms busulfāna lietošanas saņēma pretkrampju profilakses zāles, izņemot fenitoīnu. Fenitoīns netika lietots pretkrampju profilaksei tā labi zināmās glutationa-S-transferāzes un citohroma P450 indukcijas dēļ, kas izraisa palielinātu busulfāna klīrensu, kā arī efektīvu pretkrampju zāļu, kas neietekmē busulfāna metabolismu, plašās pieejamības dēļ.
HGB -207 un HGB -212 pētījumos bija nepieciešamaVOS/aknu sinusoidālās obstrukcijas sindroma profilakse ar ursodezoksiholskābi vai defibrotīdu saskaņā ar iestādes praksi.
Zynteglo lietošana
Visi pacienti saņēma Zynteglo, un mediānā (min.; maks.) šūnu deva bija 7,80 × 106 (5,0; 19,4) CD34+ šūnas/kg, ievadot intravenozas infūzijas veidā (N=32).
Pēc Zynteglo lietošanas
Kopumā 28,6 % pacientu (12/42; HGB -204, HGB -205, HGB -207, HGB -212) saņēma G -CSF 21 dienas laikā pēc Zynteglo infūzijas. Tomēr III fāzes pētījumos G -CSF lietošana 21 dienas laikā pēc Zynteglo infūzijas netika ieteikta.
HGB -204 un HGB -205 pētījumi
HGB -204 un HGB -205 bija I/II fāzes atklāti, vienas grupas 24 mēnešus ilgi pētījumi, kas ietvēra 22 ar Zynteglo ārstētus TAT pacientus (N=18, HGB -204; N=4, HGB -205), no kuriem 14 bija ne -β0/β0 genotips (N=10, HGB -204; N=4, HGB -205) un 8 bija β0/β0 genotips (HGB -204). Visi pacienti pabeidza HGB -204 un HGB -205 un piedalījās ilgstošos novērojumos LTF -303 pētījumā. Novērošanas ilguma mediāna (min.; maks.) bija 40,48 (29,3; 58,6) mēneši. Pēdējā novērojuma laikā visi pacienti bija dzīvi.
Primārais mērķa kritērijs bija no transfūzijām neatkarīgs stāvoklis (TNS) 24 mēnešu laikā, definēts kā svērtais vidējais Hb līmenis ≥9 g/dl bez RBC transfūzijām nepārtrauktu laika periodu ≥12 mēneši jebkurā laikā pētījuma ietvaros pēc Zynteglo infūzijas. No pacientiem ar ne
13

-β0/β0 genotipu 11/14 (78,6 %, 95 % TI 49,2 % -95,3 %) sasniedza TNS 24 mēnešu laikā (5. tabula). Starp šiem 11 pacientiem mediānais (min.; maks.) svērtais vidējais Hb līmenis TNS laikā bija 10,51 (9,3; 13,2) g/dl (5. tabula).
Visi pacienti, kuri kādā brīdī sasniedza TNS, saglabāja to līdz 30. mēnesim ar minimālo un maksimālo TNS attiecīgi 21,2+ un 56,3+ mēneši (N=11). Pēc Zynteglo infūzijas mediānais (min.; maks.) laiks līdz pēdējai RBC transfūzijai bija 0,46 (0,2; 5,8) mēneši.
Trim pacientiem, kuri nesasniedza TNS, laikā no 6. mēneša līdz 24. mēneša vizītei novēroja transfūzijas tilpuma samazināšanos par 100 %, 86,9 % un 26,8 % un transfūziju biežuma samazināšanos par 100 %, 85,3 % un 20,7 %, salīdzinot ar RBC transfūziju rādītājiem pirms pētījuma.
Pacientiem, kuri nebija saņēmuši transfūzijas iepriekšējo 60 dienu laikā, mediānais (min., maks.) kopējā Hb līmenis 6. mēnesī bija 10,60 (7,6, 13,4) g/dl (N=11). Kopējais Hb līmenis saglabājās stabils 24. mēnesī ar mediāno (min.; maks.) vērtību 10,60 (8,8; 13,7) g/dl (N=12) un 36. mēnesī ar mediāno (min.; maks.) vērtību 11,30 (7,8; 13,5) g/dl (N=11).
Pēc Zynteglo infūzijas taktiku saistībā ar pacienta dzelzs līmeni noteica ārsts. Visiem pacientiem HGB -204 pētījumā tika atsākta dzelzs helācija, un viņi turpināja dzelzs helātu veidotāju lietošanu. Vienam pacientam HGB -205 pētījumā tika atsākta dzelzs helācija, un viņš turpināja dzelzs helātu veidotāju lietošanu. Trim pacientiem HGB -205 pētījumā uzsāka flebotomijas procedūras.
Pacientiem, kuri sasniedza TNS, 48 mēnešus pēc Zynteglo infūzijas mediānā vērtība (min.; maks.) seruma ferritīna līmeņa samazinājumam no sākumstāvokļa bija 75,02 % (39,2, 84,8) (N=3, HGB-204; N-2, HGB-205). Dzelzs satura aknās samazinājumam no sākumstāvokļa mediāna bija 67,14 %, robežās no 83,3 % samazinājuma līdz 269,2 % palielinājumam (N=3, HGB -204; N=2, HGB -205).
HGB -207 un HGB -212 pētījumi
HGB -207 un HGB -212 ir joprojām noritoši III fāzes atklāti, vienas grupas 24 mēnešus ilgi pētījumi, kuros iecerēts iekļaut aptuveni 39 pieaugušos, pusaudžus un bērnus ar TAT (N=23, HGB -207; N=16, HGB -212), no kuriem 29 cilvēkiem ir ne -β0/β0 genotips (N=23, HGB -207; N=6, HGB -212) un 10 cilvēkiem ir β0/β0 genotips HGB -212 pētījumā. Šie pētījumi norit ar uzlabotu transdukciju salīdzinājumā ar I/II fāzes pētījumiem, izraisot autologajās CD34+ šūnās integrētā transgēna (βA -T87Q globīna) vidējā funkcionālo kopiju daudzuma palielināšanos. Astoņpadsmit pieaugušie un pusaudži ar TAT un ne -β0/β0 genotipu saņēma ārstēšanu ar Zynteglo III fāzes pētījumos (N=15, HGB -207; N=3, HGB -212), un to novērošanas ilguma mediāna (min.; maks.) bija 10,0 (1,3; 22,2) mēneši. Pēdējā novērojuma laikā visi pacienti bija dzīvi.
Primārais mērķa kritērijs bija no transfūzijām neatkarīgs stāvoklis (TNS) 24 mēnešu laikā, definēts kā svērtais vidējais Hb līmenis ≥9 g/dl bez RBC transfūzijām nepārtrauktu laika periodu ≥12 mēneši jebkurā laikā pētījuma ietvaros pēc Zynteglo infūzijas. Pieci pacienti bija piemēroti TNS novērtējumam. No tiem 4/5 (80,0 %; 95 % TI 28,4 -99,5 %) sasniedza TNS pēdējā novērošanas vizītē. Starp šiem 4 pacientiem mediānais (min.; maks.) svērtais vidējais Hb līmenis TNS laikā bija 12,42 (11,5; 12,6) g/dl (5. tabula).
Visi pacienti, kuri sasniedza TNS, to saglabāja ar minimālo un maksimālo ilgumu attiecīgi 12,0+, 18,2+ mēneši (N=4). Pēc Zynteglo infūzijas mediānais (min.; maks.) laiks līdz pēdējai RBC transfūzijai bija 0,95 (0,5; 1,1) mēneši.
Vienīgajam pacientam, kurš nesasniedza TNS, novēroja transfūzijas tilpuma samazināšanos par 75,8 % un transfūziju biežuma samazināšanos par 74,9 % laikā starp izrakstīšanu no slimnīcas un pēdējo pētījuma vizīti, salīdzinot ar RBC transfūziju rādītājiem pirms pētījuma.
Pacientiem, kuri nebija saņēmuši transfūzijas iepriekšējo 60 dienu laikā, mediānais (min.; maks.) kopējā Hb līmenis 6. mēnesī bija 11,90 (8,4; 13,3) g/dl (N=11).
14

Pēc Zynteglo infūzijas taktiku saistībā ar pacienta dzelzs helāciju noteica ārsts. No 11 pacientiem, kuri tika novēroti vismaz 6 mēnešus pēc Zynteglo infūzijas, 6 pacientiem neatsāka dzelzs helāciju un neveica flebotomiju, 3 pacientiem atsāka dzelzs helāciju un 2 pacientiem veica flebotomiju dzelzs līmeņa pazemināšanai.

Tika veiktas pētnieciskas analīzes, lai apstiprinātu fundamentālās fizioloģiskās TAT pazīmes, diseritropoēzes likvidāciju kaulu smadzenēs. Pirms ārstēšanas paņemtie kaulu smadzeņu biopsijas paraugi bija atbilstoši TAT diagnozei, ieskaitot zemu mieloīdu/eritroīdu attiecību (N=15, HGB-207), kas atspoguļo eritroīdo hiprplāziju. Tiem 8 pacientiem, kam bija pietiekama novērošana pētījuma laikā, lai iegūtu kaulu smadzeņu novērtējumu novērojumā pēc 12 mēnešiem, mieloīdu/eritroīdo attiecība 7 pacientiem pieauga no diapazona 0,1 līdz 0,5 sākumstāvoklī, līdz diapazonam 0,6 līdz 1,9 aptuveni 12 mēnešus pēc Zynteglo infūzijas, liecinot, ka Zynteglo uzlabo TAT pacientu eritropoēzi.

Vispārējie rezultāti

1. attēls.

Kopējā hemoglobīna līmeņa mediāna pacientiem ar TAT un ne -β0/β0 genotipu, kuri tika ārstēti ar Zynteglo un sasniedza no transfūzijām neatkarīgu stāvokli (HGB -204, HGB -205, HGB -207, LTF -303 pētījumi)

Kopējais Hb (g/dl)

Pacientu skaits

Mēneši pēc infūzijas

Nogriežņi rāda starpkvartiļu diapazonu.

15

5. tabula.

Efektivitātes iznākumi pacientiem, ārstētiem ar Zynteglo (HGB -204, HGB -205, HGB -207, LTF -303 pētījumi)

HbAT87Q HbAT87Q (g/dl) Hb (g/dl) pēc Hb (g/dl) TNS** WA Hb TNS ilgums

(g/dl) pēc

pēc 24 6 mēnešiem*

pēc

n/N^ (%) TNS laikā (mēneši)

6 mēnešiem mēnešiem

n

24 ēnešiem* [95% CI] (g/dl)

n

n

n

mediāna

n

n

mediāna

mediāna

mediāna (min., maks.) mediāna

mediāna* (min., maks.)

(min., maks.) (min., maks.)

(min., maks.)

(min., maks.)

Pētījums HGB-205

4

4

4

4

3/4

3

3

7,543

8,147

10,73

10,91

(75,0%)

11,30

NR

(4,94, 9,59) (6,72, 10,13) (7,6, 13,4) (8,8, 13,6) [19,4, 99,4] (10,5, 13,0) (34,9+, 56,3+)

Pētījums HGB-204

10

10

7

8

8/10

8

8

4,153

5,418

9,20

10,35

(80,0%)

10,27

NR

(1,03, 8,52) (1,10, 9,60) (7,7, 13,3) (9,1, 13,7) [44,4, 97,5] (9,3, 13,2) (21,2+, 45,3+)

Pētījums HGB-207

11

NA***

11

NA***

4/5

4

4

9,494

11,90

(80,0%)

12,42

NR

(3,35, 10,60)

(8,4, 13,3)

[28,4, 99,5] (11,5, 12,6) (12,0+, 18,2+)

* Pacienti, kas iepriekšējās 60 dienās nav saņēmuši transfūzijas.

**No transfūzijām neatkarīgs stāvoklis (TNS): svērtais vidējais Hb līmenis ≥9 g/dl bez RBC

transfūzijām nepārtrauktu laika periodu ≥12 mēneši jebkurā laikā pētījuma ietvaros pēc zāļu infūzijas.

***Šiem kritērijiem pašlaik nav vērtēšanai pieejamu pacientu.

^N parāda kopējo pacientu skaitu, kas vērtējamas pēc TNS, definētas kā pacienti, kas pabeiguši

pamata pētījumu (t.i., 24 mēnešu novērošanu), vai sasniedza TNS, vai nesasniedza TNS pamata

pētījumā.

NR = Netika sasniegti. NA = Nav piemērojams. Hb = Kopējais Hb. WA Hb = Svērtais vidējais Hb

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt Zynteglo pētījumu rezultātus vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar β talasēmiju (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Šīs zāles ir reģistrētas “ar nosacījumiem”. Tas nozīmē, ka ir sagaidāmi papildu dati par šīm zālēm. Eiropas Zāļu aģentūra vismaz ik gadu pārbaudīs jauniegūto informāciju par šīm zālēm un vajadzības gadījumā atjauninās šo zāļu aprakstu.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Zynteglo ir autologas gēnu terapijas zāles, kas sastāv no ex vivo ģenētiski modificētām autologām šūnām. Sakarā ar Zynteglo veidu un lietošanu standarta farmakokinētikas pētījumi par zāļu uzsūkšanos, izkliedi, vielmaiņu un elimināciju nav piemērojami.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Standarta pētījumi par mutagenitāti, kancerogenitāti un iespējamu toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību nav veikti.

Transdukcijā un Zynteglo ražošanā izmantotā BB305 LVV farmakoloģisko drošumu, toksikoloģiju un genotoksicitāti novērtēja in vitro un in vivo. Ar BB305 LVV transducēto peļu kaulu smadzeņu šūnu (bone marrow cells, BMC) in vitro imortalizācija (IVIM) liecināja par minimālu mutagēno potenciālu (derīguma (fitness) vērtējums ≈ 0,1×10 -4). Pretransplantācijas transducēto peļu BMC un cilvēka CD34+ HCŠ insercijas vietas analīze (IVA) neuzrādīja insercijai raksturīgo bagātināšanos ar vēzi saistītos gēnos vai tiem līdzās. Tika veikts farmakoloģijas, bioizkliedes, toksicitātes un

16

genotoksicitātes pētījums, izmantojot β talasēmijas peļu modeli. Šajā pētījumā nebija datu par toksicitāti, genotoksicitāti vai onkoģenēzi (tumorogenitāti) saistībā ar BB305 LVV integrāciju, un nebija datu par toksicitāti saistībā ar βA -T87Q globīna veidošanos. Pēctransplantācijas BMC IVA neliecināja par noslieci uz integrāciju gēnos, kas klīniski saistīti (gamma -retrovirāliem vektoriem) ar klonālu dominanci vai leikozi, vai integrāciju šo gēnu tuvumā, un turklāt nebija datu par klonālu dominanci. Papildu pētījumi ar cilvēka CD34+ HCŠ, kas ievadītas pelēm ar imūndeficītu un mieloablāciju, neliecināja par toksicitāti, tumorogenitāti vai genotoksicitāti.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Cryostor CS5
Nātrija hlorīds
6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Sasaldētā veidā: 1 gads ≤ -140°C temperatūrā. Pēc atkausēšanas: maksimāli 4 stundas istabas temperatūrā (20°C -25°C).
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ≤ -140°C temperatūrā šķidrā slāpekļa tvaika fāzē, līdz zāles ir gatavas atkausēšanai un ievadīšanai. Uzglabāt infūzijas maisu( -us) metāla kasetnē( -ēs). Nesasaldēt atkārtoti pēc atkausēšanas.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
20 ml fluoretilēnpropilēna infūzijas maiss( -i), katrs ievietots caurspīdīgā iepakojuma maisiņā un metāla kasetnē. No ražošanas vietas Zynteglo piegādā uzglabāšanai iestādē, kur tiks veikta infūzija, ievietotu pārvadāšanai paredzētā kriokonteinerā, kurā var ietilpt vairākas metāla kasetnes, kas paredzētas vienam pacientam. Katra metāla kasetne satur vienu Zynteglo infūzijas maisu. Pacientam var būt nepieciešami vairāki infūzijas maisi.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Apstarošana var izraisīt zāļu inaktivāciju.
Piesardzības pasākumi pirms zāļu lietošanas vai rīkošanās ar tām  Šīs zāles satur ģenētiski modificētas cilvēka asins šūnas. Veselības aprūpes speciālistiem, kuri
rīkojas ar Zynteglo, jāveic atbilstoši piesardzības pasākumi (jālieto cimdi, aizsargapģērbs un acu aizsardzības līdzekļi), lai izvairītos no iespējamās infekcijas slimību pārnešanas.
Sagatavošanās infūzijai  Izņemiet katru metāla kasetni no šķidrā slāpekļa glabātuves un izņemiet katru infūzijas maisu no
metāla kasetnes.  Pārliecinieties, ka uz infūzijas maisa( -iem) norādīts Zynteglo nosaukums.
17

 Pārliecinieties, ka pacienta identitāte atbilst unikālajai pacienta identifikācijas informācijai uz Zynteglo infūzijas maisa( -iem). Neveiciet Zynteglo infūziju, ja unikālā pacienta identifikācija uz infūzijas maisa neatbilst paredzētajam pacientam.
 Uzskaitiet visus infūzijas maisus un, izmantojot pievienoto zāļu sērijas informācijas lapu, pārliecinieties, ka uz katra infūzijas maisa norādītais sērijas derīguma termiņš nav beidzies.
 Pirms atkausēšanas un infūzijas katrs infūzijas maiss jāpārbauda, lai pārliecinātos, ka tas nav bojāts. Ja infūzijas maiss ir bojāts, ievērojiet vietējos norādījumus un nekavējoties sazinieties ar bluebird bio.
Atkausēšana un ievadīšana  Atkausējiet Zynteglo 37 °C temperatūrā, izmantojot ūdens peldi vai sauso atkausēšanas metodi.
Infūzijas maisa atkausēšana aizņem aptuveni 2 līdz 4 minūtes. Neveiciet zāļu atkausēšanu pārāk ilgi. Neatstājiet zāles bez uzraudzības un neiegremdējiet infūzijas pieslēgvietas ūdenī, ja atkausēšana notiek ūdens peldē.  Pēc atkausēšanas saudzīgi samaisiet zāles, grozot rokās infūzijas maisu, lai tā saturs kļūtu viendabīgs. Noņemiet aizsargpārklājumu, lai atsegtu infūzijas maisa sterilo pieslēgvietu.  Nodrošiniet pieeju zāļu infūzijas maisa ievadīšanai un veiciet infūziju saskaņā ar ievadīšanas vietā ievērotajām standarta procedūrām šūnu terapijas produktu ievadīšanai. Nelietojiet intravenozās sistēmas ar filtru vai infūzijas sūkni.  Neņemiet zāļu paraugus, izvairieties no iedarbības uz zālēm vai to apstarošanas.  Ievadiet katru Zynteglo infūzijas maisu intravenozas infūzijas veidā ne ilgāk kā 30 minūšu laikā. Ja paredzēts ievadīt vairākus infūzijas maisus, ievadiet katra infūzijas maisa saturu pilnībā, pirms sākat nākamā maisa atkausēšanu un infūziju.  Veiciet Zynteglo infūziju, cik ātri vien iespējams, ne vēlāk par 4 stundām pēc atkausēšanas. Ievadīšanas beigās izskalojiet Zynteglo infūzijas maisu un sistēmu ar vismaz 50 ml 0,9 % nātrija hlorīda šķīduma, lai pacientam ievadītu maksimāli daudz šūnu.
Norādījumi par zāļu likvidēšanu
Šīs zāles satur ģenētiski modificētas cilvēka asins šūnas. Rīkojoties ar neizmantotajām zālēm vai atkritumiem, jāievēro vietējās bioloģiskās drošības vadlīnijas. Visi materiāli, kas bijuši saskarē ar Zynteglo (cietie un šķidrie atkritumi), jāpārstrādā un jāiznīcina kā iespējami infekciozi atkritumi, ievērojot vietējās bioloģiskās drošības vadlīnijas.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
bluebird bio (Netherlands) B.V. Stadsplateau 7 WTC Utrecht 3521AZ Utrehta Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS( -I)
EU/1/19/1367/001
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
{GGGG. DD. mēnesis}
18

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu<un {Dalībvalsts Aģentūras nosaukums (saite)} tīmekļa vietnē>.
19

II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS (-O) VIELAS (-U) RAŽOTĀJS(-I) UN RAŽOTĀJS(-I), KAS
ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU
ZĀĻU LIETOŠANU E. ĪPAŠAS SAISTĪBAS, LAI VEIKTU PĒCREĢISTRĀCIJAS PASĀKUMUS ZĀLĒM,
KAS REĢISTRĒTAS AR NOSACĪJUMIEM
20

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS(-O) VIELAS (-U) RAŽOTĀJS(-I) UN RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās(-o) vielas(-u) ražotāja(-u) nosaukums un adrese
apceth Biopharma GmbH Haidgraben 5 85521 Ottobrunn VĀCIJA
Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
apceth Biopharma GmbH Haidgraben 5 85521 Ottobrunn Vācija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Speciālu recepšu zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija,
kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
 Papildu riska mazināšanas pasākumi Pirms Zynteglo laišanas tirgū katrā dalībvalstī reģistrācijas apliecības īpašniekam (RAĪ) jāvienojas par izglītojošās un kontrolētās izplatīšanas programmas saturu un formātu, ieskaitot komunikācijas vidi, izplatīšanas modalitātes un visiem citiem programmas aspektiem ar dalībvalsts kompetento iestādi.
21

Izglītojošā un kontrolētās izplatīšanas programma ir vērsta uz informācijas nodrošināšanu par Zynteglo drošu lietošanu.
RAĪ jānodrošina, lai katrā dalībvalstī, kurā Zyntaglo tiek laists tirgū, visi veselības aprūpes speciālisti un pacienti/aprūpētāji, kas varētu parakstīt, izsniegt un/vai lietot Zynteglo, varētu piekļūt/tiktu nodrošināti ar turpmāko izglītojošo komplektu izplatīšanai ar profesionālo organizāciju starpniecību:
 izglītojošs materiāls ārstiem;  informācijas komplekts pacientiem.
Izglītojošam materiālam ārstiem jāsatur o Zāļu apraksts. o Rokasgrāmata veselības aprūpes speciālistiem. o Rokasgrāmata par rīkošanos un lietošanas veidu.
 Rokasgrāmatai veselības aprūpes speciālistiem jāsatur turpmākie galvenie elementi o Jāizskata brīdinājumi un piesardzības pasākumi par mobilizācijas līdzekļiem un mieloablatīvās kondicionēšanas līdzekli. o Ārstēšana ar Zynteglo klīniskajos pētījumos bija saistīta ar aizkavētu trombocītu ieaugšanu. Netika novērota korelācija starp asiņošanas nevēlamo blakusparādību (NB) biežumu un troombocītu ieaugšanas laiku. Jāveic piesardzības pasākumi saistībā ar asiņošanu kā trombocitopēnijas sekām. Pacienti jāinformē par asiņošanas notikumu risku, kas nav viegli identificējami, piemēram iekšēja asiņošana. o Teorētiski ārstēšana ar Zynteglo ir saistīta ar ievadītas mutaģenēzes risku, kas potenciāli var izraisīt ļaundabīgu audzēju. Visi pacienti jāinformē par leikozes pazīmēm, un tūlītēju vēršanos pēc medicīniskas palīdzības, ja novēro šīs pazīmes. o Lai nodrošinātu aferēzes materiāla pieņemšanu Zynteglo ražošanai, nepieciešams negatīvs seroloģiskais HIV tests. o Potenciālais reakcijas trūkums uz gēnu terapiju var izraisīt transfūzijas neatkarības zudumu vai palielinātu vajadzību pēc transfūzijas pacientiem, kas nesasniedza neatkarību no transfūzijas. o Visiem pacientiem jāsaņem ikgadējs pilnas asins analīzes un pilna hemoglobīna līmeņa monitorings, lai uzraudzītu, attiecīgi leikozi/limfomu un efektivitātes saglabāšanu. o Potenciāls īslaicīgs risks, ārstējot ar Zynteglo, ir neieaugšana, kas japārvalda ar glābšanas šūnu ievadīšanu. o Nepieciešamība izskaidrot un nodrošināt, ka pacienti saprot: – potenciālus riskus, ārstējot ar Zynteglo, – leikozes/limfomas pazīmes un kādi pasākumi jāveic, – pacienta rokasgrāmatas saturu, – nepieciešamību nēsāt līdzi pacienta brīdinājuma kartiņu un parādīt to katram veselības aprūpes speciālistam, – iesaistīšanos zāļu reģistrā. o Reģistra apjoms un pacientu iesaistīšana.
 Rokasgrāmatai par rīkošanos un lietošanas veidu veselības aprūpes speciālistiem jāsatur turpmākie galvenie elementi o Instrukcijas par Zynteglo saņemšanu un uzglabāšanu un Zynteglo pārbaudīšanu pirms lietošanas. o Instrukcijas par Zynteglo atkausēšanu. o Instrukcijas par aizsardzības aprīkojumu un izšļakstījušos zāļu apstrādi.
Informācijas komplektam pacientiem jāsatur o Lietošanas instrukcija. o Rokasgrāmata pacientam/aprūpētājam. o Pacienta brīdinājuma kartiņa.
22

 Rokasgrāmatai pacientam/aprūpētājam jāsatur turpmākā galvenā informācija o Teorētiski ārstēšana ar Zyntaglo ir saistīta ar laundabīga audzēja attīstīšanās risku. Leikozes pazīmes un nepieciešamība steidzami saņemt medicīnisku palīdzību, ja novērojamas šīs pazīmes. o Pacienta brīdinājuma kartiņa un nepieciešamība nēsāt to līdzi, un pastāstīt ārstējošam veselības aprūpes speciālistam, ka viņš tiek ārstēts Zynteglo. o Potenciālais risks zaudēt reakciju uz gēnu terapiju var izraisīt transfūzijas neatkarības zaudēšanu vai palielināt transfūzijas nepieciešamību pacientiem, kas nesasniedza neatkarību no transfūzijas. o Ikgadējās novērošanas svarīgums. o Ārstēšana ar Zynteglo ir saistīta ar aizkavētas trombocītu ieaugšanas risku, kas var izraisīt palielinātu asiņošanas tendenci. o Asiņošanas pazīmes un simptomi, un nepieciešamība vērsties pie ārsta, ja novēro jebkādas neparastas vai ilgstošas asiņošanas pazīmes vai jebkādas citas būtiskas pazīmes. o Iesaistīšanās zāļu reģistrā.
 Pacienta brīdinājuma kartiņai jāsatur turpmākā galvenā informācija o Informācija par aizkavētas trombocītu ieaugšanas risku, kas potenciāli var izraisīt asiņošanas, un teorētiskie riski. o Paziņojums, ka pacients ticis ārstēts ar gēnu terapiju un nedrīkst būt asins, orgānu, audu vai šūnu donors. o Paziņojums, ka pacients ticis ārstēts ar Zynteglo, ieskaitot sērijas numuru un ārstēšanas datumu(-s). o Sīkāka informācija par ziņošanu par nevēlamām blakusparādībām. o Informācija par iespējamu viltus pozitīvu rezultātu noteiktiem komerciāliem HIV testiem Zynteglo dēļ. o Kontaktinformācija veselības aprūpes speciālistiem papildu informācijas saņemšanai.
RAĪ jānodrošina, lai katrā dalībvalstī, kur Zynteglo tiek laists tirgū, būtu sistēma, kas paredzēta Zynteglo izplatīšanas kontrolei papildus kontroles līmenim, ko nodrošina rutīnas riska samazināšanas pasākumi. Pirms zāles tiek parakstītas, ražotas, izsniegtas un lietotas, jāizpilda turpmākās prasības
 Zynteglo būs pieejams tikai ar bluebird bio kvalificētu ārstniecības centru starpniecību, lai nodrošinātu pacienta šūnu un saražoto zāļu izsekojamību starp ārstējošo slimnīcu un ražošanas vietu. Ārstēšanas centru atlase tiks veikta, sadarbojoties ar valsts veselības aizsardzības iestādēm.
 Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus
Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi.
23

Apraksts
Lai tālāk apstiprinātu pieņemšanas kritēriju atbilstību, RAĪ atkārtoti jāizvērtē pieņemšanas kritēriju atribūti saistībā ar potences testiem, izmantojot sēriju izlaides datus un klīniskos rezultātus pēc 20 pacientu, kas ārstēti ar komerciālām sērijām, 6 mēnešu novērošanas.

Izpildes termiņš Starpposma ziņojums: katras gadskārtējās atjaunošanas reizē

Pēcreģistrācijas drošuma un efektivitātes pētījums bez iejaukšanās: lai papildus raksturotu un kontekstualizētu Zynteglo ilgtermiņa drošumu un efektivitāti 12 gadus veciem un vecākiem pacientiem ar transfūzijas atkarīgu β-talasēmiju (TAT), kam nav β0/β0 genotipa, RAĪ jāveic pētījums, kas pamatojas uz datiem no zāļu reģistra (REG-501) un lietošanas datiem pacientiem, kas ārstēti ar transfūzijām un/vai HLA saskaņotu alogēnu HSCT, no vispārzināma Eiropas reģistra kā salīdzinājuma grupu, un jāiesniedz pētījuma rezultāti.

Kad 20 pacienti ir ārstēti, ar 6 mēnešu novērošanu Protokola iesniegšana: 2020. gada februāris
Starpposma rezultāti: - katrā gadskārtējā atjaunošanas reizē - 2024. gada decembrī - 2034. gada decembrī

Galarezultāti: 2039. gada 4. ceturksnī

24

E. ĪPAŠAS SAISTĪBAS, LAI VEIKTU PĒCREĢISTRĀCIJAS PASĀKUMUS ZĀLĒM, KAS REĢISTRĒTAS AR NOSACĪJUMIEM

Tā kā šī ir reģistrācija ar nosacījumiem un saskaņā ar EK Regulas Nr. 726/2004 14. panta 7. punktu, RAĪ noteiktajā laika posmā jāpabeidz šādi pasākumi:

Apraksts
Lai apstiprinātu Zynteglo drošumu un efektivitāti 12 gadus veciem un vecākiem pacientiem ar transfūzijas atkarīgu β-talasēmiju (TAT), kam nav β0/β0 genotipa, RAĪ jāiesniedz starpposma un noslēguma dati par pētījumu HGB-207

Izpildes termiņš Starpposma rezultāti: katras gadskārtējās atjaunošanas reizē

Lai apstiprinātu Zynteglo drošumu un efektivitāti 12 gadus veciem un vecākiem pacientiem ar transfūzijas atkarīgu β-talasēmiju (TAT), kam nav β0/β0 genotipa, RAĪ jāiesniedz starpposma un noslēguma dati par pacientiem ar smagu slimību bez β0/β0 genotipa, piemēram, IVS-I-110, kas iekļauti pētījumā HGB-212.

Galarezultāti: 2012. gada decembris Starpposma rezultāti: katrā ikgadējās atjaunošanas reizē

Lai apstiprinātu Zynteglo drošumu un efektivitāti 12 gadus veciem un vecākiem pacientiem ar transfūzijas atkarīgu β-talasēmiju (TAT), kam nav β0/β0 genotipa, RAĪ jāiesniedz starpposma dati un 5 gadu novērošanas rezultāti par pētījumu LTF-303.

Galarezultāti: 2021. gada decembris Starpposma rezultāti: katrā ikgadējās atjaunošanas reizē

Galarezultāti: 2024. gada decembris

25

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
26

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
27

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA METĀLA KASETNE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zynteglo 1,2-20 × 106 šūnas/ml dispersija infūzijām
2. AKTĪVĀS( -O) VIELAS( -U) NOSAUKUMS( -I) UN DAUDZUMS( -I) Ģenētiski modificēta autologa ar CD34+ šūnām bagātināta šūnu frakcija, kas satur hematopoētiskās cilmes šūnas, transducētas ar lentivīrusa vektoru, kas kodē βA -T87Q globīna gēnu, ar stiprumu 1,2-20 × 106 šūnas/ml.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī Cryostor CS5 un nātrija hlorīdu.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Dispersija infūzijām. 20 ml Skatīt sērijas informācijas lapu par infūziju maisu skaitu un CD34+ šūnām uz pacienta kg.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS( -I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Tikai autologai lietošanai.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
28

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ≤-140°C temperatūrā šķidrā slāpekļa tvaika fāzē, līdz zāles ir gatavas atkausēšanai un ievadīšanai. Uzglabāt infūzijas maisu( -s) metāla kasetnē( -s). Pēc atkausēšanas atkārtoti nesasaldēt.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Šīs zāles satur ģenētiski modificētas asins šūnas. Neizlietotās zāles jāiznīcina atbilstoši vietējām bioloģiskās drošības vadlīnijām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE bluebird bio (Netherlands) B.V. Stadsplateau 7 WTC Utrecht 3521AZ Utrecht Nīderlande Tel: +31 (0) 303 100 450 e -pasts: medinfo@bluebirdbio.com
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS( -I) EU/0/1/19/1367/001
13. SĒRIJAS NUMURS, DĀVINĀJUMA UN ZĀĻU KODS Pacienta ID COI ID: Uzvārds: Vārds: Dzimšanas datums: DIN: Sērija: Maisa ID:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
29

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Nav piemērojama. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA Nav piemērojama.
30

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA INFŪZIJAS MAISS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS( -I) Zynteglo 1,2-20 × 106 šūnas/ml dispersija infūzijām Autologas CD34+ šūnas, kas kodē βA-T87Q globīna gēnu Intravenozai lietošanai.
2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
4. SĒRIJAS NUMURS, DĀVINĀJUMA UN ZĀĻU KODS Pacienta ID COI ID: Uzvārds Vārds: Dzimšanas datums: DIN: Sērija: Maisa ID:
5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS Skatīt sērijas informācijas lapu par infūziju maisu skaitu un CD34+ šūnām uz pacienta kg. 20 ml
6. CITA Tikai autologai lietošanai.
31

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ SĒRIJAS INFORMĀCIJAS LAPAS, KAS IEKĻAUTA SŪTĪJUMĀ VIENAM PACIENTAM

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zynteglo 1,2-20 × 106 šūnas/ml dispersija infūzijām

2. AKTĪVĀS( -O) VIELAS( -U) NOSAUKUMS( -I) UN DAUDZUMS( -I)
Zynteglo ir ģenētiski modificēta autologa ar CD34+ šūnām bagātināta šūnu frakcija, kas satur hematopoētiskās cilmes šūnas, transducētas ar lentivīrusa vektoru, kas kodē βA -T87Q globīna gēnu.

3. DĀVINĀJUMA UN ZĀĻU KODS
INFORMĀCIJA PAR PACIENTU
Vārds (uzvārds, vārds): Dzimšanas datums (DD/MMM/GGGG) Svars pirmās savākšanas laikā (kg): Pacienta ID

4. SĒRIJAS NUMURS, SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS, UN DERĪGUMA TERMIŅŠ

INFORMĀCIJA PAR PIEGĀDĀTO( -ĀM)SĒRIJU( -ĀM)

Sūtījumā ir iekļauta( -s) šāda( -s) ražotā( -s) sērija( -s)

Sērijas

Infūzijas Maisa ID Maisa ID

numurs /

maisu

(Pirmais

(Otrais

COI ID

skaits

infūzijas

infūzijas

maiss)

maiss)

Stiprums CD34+ šūnas

(× 106 šūnas/ (× 106 CD34+

ml)

šūnas)

Derīguma termiņš (DD/MM/ GGGG)

5. ZĀĻU DEVA Infūzijas maisu skaits kopā: __ Deva: {N.N} × 106 CD34+ šūnas/kg Zynteglo ieteicamā minimālā deva ir 5,0 × 106 CD34+ šūnas/kg. Klīniskajos pētījumos tika ievadītas devas līdz 20 x 106 CD34+ šūnas/kg.
6. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS SAGLABĀJIET ŠO DOKUMENTU UN NODROŠINIET TĀ PIEEJAMĪBU ZYNTEGLO INFŪZIJAS LAIKĀ.
32

Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Tikai autologai lietošanai. 7. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI NORĀDĪJUMI UZGLABĀŠANAI UN LIETOŠANAI Uzglabāt ≤ -140°C temperatūrā šķidrā slāpekļa tvaika fāzē, līdz zāles ir gatavas atkausēšanai un ievadīšanai. Glabājiet ZYNTEGLO infūzijas maisu(-s) metāla kasetnē(-s). Pēc atkausēšanas atkārtoti nesasaldēt. 8. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI
IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS Šīs zāles satur ģenētiski modificētas asins šūnas. Neizlietotās zāles jāiznīcina atbilstoši vietējām bioloģiskās drošības vadlīnijām. 9. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS UN NUMURS bluebird bio (Netherlands) B.V. Stadsplateau 7 WTC Utrecht 3521AZ Utrecht Nīderlande e -pasts: medinfo@bluebirdbio.com 10. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS( -I) EU/0/1/19/1367/001
33

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
34

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam vai aprūpētājam
Zynteglo 1,2-20 × 106 šūnas/ml dispersija infūzijām Autologas CD34+ šūnas, kas kodē βA-T87Q globīna gēnu
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
Jums izsniegs Pacienta brīdinājuma kartīti, kas satur svarīgu drošuma informāciju, kas Jums jāzina par ārstēšanu ar Zynteglo. Pacienta brīdinājuma kartīti nepieciešams vienmēr nēsāt sev līdzi un parādīt to ārstam vai medmāsai, kad tiekaties ar viņiem, vai kad Jūs uzņem slimnīcā. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai medmāsai. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī
uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu. - Izlasiet Pacienta brīdinājuma kartīti rūpīgi un ievērojiet tajā sniegtos norādījumus.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Zynteglo un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina, pirms Zynteglo lietošanas 3. Kā saņem Zynteglo 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Zynteglo 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Zynteglo un kādam nolūkam to lieto
Zynteglo lieto, lai ārstētu nopietnu ģenētisku slimību, ko sauc par transfūzijas atkarīgu bēta talasēmiju (TAT), kas ietver slimību, ko parasti pazīst kā bēta talasēmiju, pacientiem kas ir 12 gadus veci vai vecāki. Cilvēkiem ar šo slimību organismā neveidojas pietiekami daudz hemoglobīna, olbaltumvielas, kas asinīs pārnēsā skābekli. Precīzāk sakot, cilvēkiem ar TAT gēna defekta dēļ organismā neveidojas pietiekami daudz hemoglobīna sastāvdaļas, ko sauc par bēta globīnu. Šī defekta dēļ cilvēkiem ar TAT veidojas anēmija un izdzīvošanai nepieciešamas biežas asins transfūzijas.
Zynteglo pieder pie zālēm, ko sauc par gēnu terapiju. Tās gatavo īpaši katram pacientam, izmantojot paša pacienta (sauktas arī par autologām) asins cilmes šūnas. Zynteglo iedarbojas, ievietojot šajās šūnās funkcionālas bēta globīna gēna kopijas, kā rezultātā pacienta organismā var izveidoties pietiekami daudz bēta globīna, lai palielinātu kopējā hemoglobīna līmeni, mazinātu anēmiju un ļautu pārnēsāt organismā lielāku skābekļa daudzumu. Tas samazina vai novērš vajadzību pēc asins transfūzijām.
2. Kas Jums jāzina, pirms Zynteglo lietošanas
Zynteglo nedrīkst ievadīt, ja: - Jums ir alerģija pret jebkuru (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - Jums ir grūtniecība vai Jūs barojat bērnu ar krūti; - Jums ir bijusi ārstēšana ar gēnu terapiju, izmantojot Jūsu asins cilmes šūnas; - Jums ir alerģija pret kādu no mobilizācijai un ķīmijterapijai izmantoto zāļu sastāvdaļām (skatīt
3. punktu);
35

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Zynteglo saņemšanas konsultējieties ar ārstu.
Pirms ārstēšanas ar Zynteglo, Jūs saņemsiet zāles, kas zināmas kā mobilizācijas zāles, un ķīmijterapijas zāles (sīkāku informāciju par šīm zālēm, ieskaitot iespējamās blakusparādības, skatīt 3. un 4. punktā).
Pirms ārstēšanas ar Zynteglo Jūsu ārsts veiks analīzes, lai pārliecinātos, ka Jums nav sirds un aknu funkciju traucējumu un Jūs varat droši saņemt ārstēšanu ar Zynteglo.
Zynteglo gatavo īpaši Jums, no Jūsu paša asins cilmes šūnām.
Pēc ārstēšanas ar Zynteglo Jūs nekad vairs nevarēsiet nodot asinis, orgānus vai audus kā donors. Tas ir tāpēc, ka Zynteglo ir gēnu terapijas zāles.
Jauna gēna ievietošana Jūsu asins cilmes šūnu DNS teorētiski varētu izraisīt leikozi vai limfomu, lai gan Zynteglo klīniskajos pētījumos pacientiem nav ziņots par leikozes vai limfomas rašanos. Pēc ārstēšanas ar Zynteglo Jūs lūgs iekļaut reģistrā uz vismaz 15 gadiem, lai labāk izprastu Zynteglo ilglaicīgo iedarbību. Ilgtermiņa novērošanas periodā Jūsu ārsts uzraudzīs, vai Jums nerodas leikozes vai limfomas pazīmes.
Zynteglo ražošanas procesā izmantotas cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) daļas, kas ir izmainītas, lai nespētu izraisīt HIV infekciju. Modificēto vīrusu izmanto, lai ievietotu funkcionālu bēta globīna gēnu Jūsu asins cilmes šūnās. Lai gan šīs zāles neizraisa HIV infekciju, Zynteglo klātbūtne Jūsu asinīs var izraisīt viltus pozitīvu HIV testa rezultātu, izmantojot dažus komerciālus testus, kas “atpazīst” Zynteglo ražošanā izmantoto HIV daļu. Ja Jums pēc ārstēšanas konstatēts pozitīvs HIV tests, lūdzu, sazinieties ar ārstu vai medmāsu.
Pirms Zynteglo ievadīšanas Jūs saņemsiet ķīmijterapiju, lai noņemtu Jūsu esošās kaulu smadzenes. Ja pēc ķīmijterapijas Zynteglo nevar ievadīt vai ja Jūsu organismā nav notikusi modificēto cilmes šūnu pieņemšana, ārsts varētu Jums nozīmēt asins cilmes šūnu infūziju, izmantojot Jūsu paša šūnas, kas savāktas un uzglabātas pirms ārstēšanas sākuma (skatīt 3. punktu “Kā ievada Zynteglo”).
Pēc Zynteglo saņemšanas Jums var būt pazemināts trombocītu skaits asinīs. Tas nozīmē, ja Jums varētu būt asinsreces traucējumi un nosliece uz asiņošanu. Vērsieties pēc medicīniskas palīdzības, ja Jums ir:  galvas sasitums vai ievainojums;  simptomi, kas varētu liecināt par iekšēju asiņošanu, piemēram, neparastas sāpes vēderā vai
mugurā, vai spēcīgas galvassāpes;  neparasti asinsizplūdumi vai asiņošana (piemēram, asinsizplūdumi bez traumām, asinis urīnā vai
izkārnījumos, vemšana ar asinīm vai asins atklepošana). Jūsu ārsts pastāstīs, kad Jums būs atjaunojies normāls trombocītu skaits.
Citas zāles un Zynteglo Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Jūs nedrīkstat lietot hidroksiurīnvielu (zāles asins traucējumu ārstēšanai) vai kādu no HIV infekcijas ārstēšanai paredzētajām zālēm vismaz vienu mēnesi pirms mobilizācijas procedūras un vismaz 7 dienas pēc Zynteglo infūzijas (skatīt 3. punktu “Kā ievada Zynteglo”).
Jums ir jāpārtrauc lietot zāles, kas palīdz izvadīt dzelzi no organisma (tā saucamie helātu veidotāji: deferoksamīns, deferiprons un/vai deferazirokss), 7 dienas pirms ķīmijterapijas saistībā ar Zynteglo infūziju (skatīt 3. punktu “Kā ievada Zynteglo”). Jūsu ārsts dos norādījumus, vai un kad sākt šo zāļu lietošanu pēc Zynteglo infūzijas.
Konsultējieties ar ārstu, ja Jums ir nepieciešams veikt jebkādu vakcināciju.
36

Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu saņemšanas konsultējieties ar ārstu.
Ja Jūs esat sieviete, Jums veiks grūtniecības testu pirms mobilizācijas uzsākšanas, pirms ķīmijterapijas lietošanas un pirms ārstēšanas ar Zynteglo, lai apstiprinātu, ja Jums nav iestājusies grūtniecība.
Sievietēm reproduktīvā vecumā un vīriešiem ar reproduktīvo potenciālu jāsāk izmantot efektīva kontracepcijas metode, sākot ar laiku pirms asins cilmes šūnu paņemšanas līdz vismaz 6 mēnešus pēc Zynteglo ievadīšanas. Drošas kontracepcijas metodes ietver intrauterīnu ierīci vai perorālu kontracepcijas līdzekļu (pazīstami arī kā tablete) kombināciju ar prezervatīviem.
Ar Zynteglo ievietoto gēnu nav iespējams nodot bērniem. Jūsu bērniem saglabāsies risks pārmantot no Jums bēta globīna gēnu.
Jūs nedrīkstat saņemt Zynteglo, ja barojat bērnu ar krūti. Nav zināms, vai Zynteglo sastāvdaļas var izdalīties cilvēka pienā.
Pēc ķīmijterapijas zāļu lietošanas pastāv iespēja, ka Jūs zaudēsiet spēju ieņemt bērnu vai kļūt par tēvu. Ja raizējaties par iespēju ieņemt bērnu nākotnē, Jums jāpārrunā tas ar ārstu pirms ārstēšanas. Opcijas var ietvert reproduktīvā materiāla nodošanu glabāšanai audu bankā, lai izmantotu vēlāk. Vīriešiem tā var būt sperma vai sēklinieka audi. Sievietēm tās var būt olšūnas (oocīti) vai olnīcu audi.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Zynteglo neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
Nātrija saturs Šīs zāles satur 391 -1564 mg nātrija (galvenā pārtikā lietojamās/vārāmās sāls sastāvdaļa) katrā devā. Tas ir līdzvērtīgi 20 -78 % ieteicamās maksimālās nātrija dienas devas pieaugušajiem.
3. Kā saņem Zynteglo
Zynteglo saņem vēnā pilienu (infūzijas) veidā. To var saņemt tikai specializētā slimnīcā un ar TAT slimu pacientu ārstēšanā, kaulu smadzeņu transplantēšanā un gēnu terapijas zāļu lietošanā pieredzējis ārsts.
Zynteglo iespējams izgatavot tikai tādā gadījumā, ja no Jūsu asinīm var iegūt pietiekami daudz noteikta veida asins cilmes šūnu (CD34+ asins cilmes šūnas). Aptuveni 2 mēnešus pirms ārstēšanas ar Zynteglo Jūs saņemsiet mobilizācijas zāles, kas veicinās asins cilmes šūnu pārvietošanos no kaulu smadzenēm asinsritē. Pēc tam iespējams iegūt asins cilmes šūnas, izmantojot iekārtu, kas atdala asins sastāvdaļas (aferēzes iekārta). Iespējams, būs nepieciešama vairāk nekā 1 diena, lai iegūtu pietiekami daudz asins cilmes šūnu Zynteglo izgatavošanai un šūnu rezerves uzglabāšanai gadījumiem, ja Zynteglo nevar ievadīt vai tas neiedarbojas.
37

Laiks Aptuveni 2 mēnešus pirms Zynteglo infūzijas Aptuveni 2 mēnešus pirms Zynteglo infūzijas Vismaz 6 dienas pirms Zynteglo infūzijas Sākas ārstēšana ar Zynteglo
Pēc Zynteglo infūzijas

Kas notiek Saņemsiet mobilizācijas zāles
Paņem asins cilmes šūnas
4 dienas slimnīcā ievada ķīmijterapijas zāles
Zynteglo ievada pilienu (infūzijas) veidā vēnā. Tas notiks slimnīcā, un katra infūzijas maisa ievadīšana aizņems mazāk par 30 minūtēm. Infūzijas maisu skaits pacientiem var būt dažāds. Jūs būsiet slimnīcā aptuveni 3 -6 nedēļas

Kāpēc Lai pārvietotu Jūsu asins cilmes šūnas no kaulu smadzenēm asinsritē. Lai izgatavotu Zynteglo un nodrošinātu šūnas rezervei, ja nepieciešams. Lai sagatavotu Jūsu kaulu smadzenes ārstēšanai ar Zynteglo. Lai pievienotu Jūsu kaulu smadzenēm asins cilmes šūnas, kas satur funkcionējošas bētaglobīna kopijas.
Lai atveseļotos un būtu mediķu uzraudzībā, līdz ārsts izlems, ka ir droši izrakstīt Jūs no slimnīcas.

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Dažas Zynteglo klīniskajos pētījumos novērotās blakusparādības ir saistītas ar mobilizāciju un asins cilmes šūnu iegūšanu vai ķīmijterapijas zālēm, kas nepieciešamas Jūsu kaulu smadzeņu sagatavošanai pirms ārstēšanas ar Zynteglo.
Jums ir jāpārrunā ar ārstu iespējamās blakusparādības saistībā ar mobilizācijai un ķīmijterapijai paredzēto zāļu lietošanu. Tāpat Jums ir jāizlasa šo zāļu lietošanas instrukcijas.
Mobilizācija un asins cilmes šūnu paņemšana Lielākoties šīs blakusparādības novēro ārstēšanas/procedūras laikā vai pāris dienu laikā pēc mobilizācijas un asins cilmes šūnu savākšanas procedūras, tomēr blakusparādības var izpausties arī vēlāk. Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja blakusparādības ir smagi izteiktas vai nopietnas.
Ļoti biežas blakusparādības (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  samazināts trombocītu skaits asinīs, kas var izraisīt asinsreces traucējumus;  sāpes kaulos;  nejutīgums un sāpes plaukstās un pēdās;  slikta dūša;  galvassāpes;  pazemināts kalcija līmenis asinīs.
Biežas blakusparādības (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem):  asiņošana;  pazemināts skābekļa līmenis asinīs;  zems asinsspiediens;  vēdersāpes;  sāpes mugurā;  kaulu vai muskuļu sāpes;  sāpes vai diskomforta sajūta krūšu kurvī;
38

 citas sāpes;  uzbudinājums;  neparasti asins analīzes rezultāti (magnija un kālija līmeņa samazināšanās, pārāk daudz citrāta
vai balto asins šūnu skaita palielināšanās);  neparasts sirds ritms;  zilumi, asiņošana vai sāpes no katetra vai injekcijas vietā;  reakcija injekcijas vietā;  zilumi;  reibonis, nogurums;  galvas diskomforts;  pārmērīga svīšana;  gripai līdzīga slimība;  lūpu pietūkums;  roku, pēdu vai mutes tirpšana vai nejutīgums;  drudzis;  izsitumi;  palielināta liesa, kas var izraisīt sāpes vēdera augšdaļā kreisajā pusē vai kreisajā plecā;  vemšana.
Ķīmijterapijas zāles
Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja novērojat kādu no minētajām blakusparādībām pēc ķīmijterapijas zāļu lietošanas. Parasti tās novēro dažās pirmajās dienās un pāris nedēļās pēc ķīmijterapijas zāļu lietošanas, tomēr blakusparādības var izpausties arī daudz vēlāk.
Ļoti biežas blakusparādības (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)  Sāpes labajā paribē, acu vai ādas dzelte, strauja pieņemšanās svarā, roku un kāju tūska, vēdera
palielināšanās apjomā un apgrūtināta elpošana. Šīs pazīmes var liecināt par smagu aknu bojājumu, ko sauc par aknu vēnu oklūziju.  Ilgstoša asiņošana vai asiņošana bez redzama iemesla, piemēram, deguna asiņošana, smaganu asiņošana vai maksts asiņošana.
Citas iespējamās blakusparādības
Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja blakusparādības ir smagi izteiktas vai nopietnas.
Ļoti biežas blakusparādības (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  samazināts sarkano un balto asins šūnu skaits, dažkārt noris kopā ar drudzi;  paaugstināts noteiktu enzīmu līmenis asinīs, kas var norādīt uz aknu darbības traucējumiem;  samazināts trombocītu skaits asinīs, kas var izraisīt asinsreces traucējumus;  neparasta matu izkrišana vai tie kļūst plānāki;  sāpes vēderā, gremošanas traucējumi, aizcietējumi, caureja;  slikta dūša, vemšana;  drudzis;  mutes sāpīgums;  rīkles iekaisums;  izmaiņas asins ķīmiskajā sastāvā, kas var norādīt uz zemu kalcija, zemu kālija, zemu magnija,
zemu nātrija, zemu fosfāta līmeni, proteīna samazināšanos vai albumīna samazināšanos;  tumši plankumi uz ādas;  taisnās zarnas apvidus sāpīgums;  miega traucējumi;  samazināta ēstgriba;  galvassāpes;  nogurums;  ādas nieze.
39

Biežas blakusparādības (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem):  dzīvību apdraudoša iekaisīga atbildes reakcija uz infekciju, kas noris ar samazinātu balto asins
šūnu skaitu;  infekcijas, kas var izraisīt karstumus, drebuļus vai svīšanu;  vēdera uzpūšanās;  palielināta liesa;  elpošanas grūtības;  vēdersāpes;  asiņošana vai asinsizplūdumi;  asinis urīnā;  neliels plīsums audos ap anālo atveri;  reibonis, līdzsvara traucējumi vai sajūta, ka apkārtējā vide griežas;  trauksme;  pozitīvs aspergilozes (sēnītes izraisītas plaušu slimības) tests;  sirds ritma izmaiņas un traucējumi;  sāpes mugurā, kaulos, ādā, ekstremitātēs, anālās atveres apvidū vai muskuļos;  grēmas;  žultspūšļa iekaisums;  žultsakmeņi;  klepus;  garšas sajūtas izmaiņas;  rīšanas traucējumi;  sejas pietūkums;  aukstuma sajūta;  liekais ūdens organismā;  matu folikulu iekaisums vai infekcija;  no plaušām izplūstošā gaisa ātruma samazināšanās;  diskomforta sajūta vēderā ar sliktu dūšu un vemšanu;  kuņģa -zarnu trakta gļotādas iekaisums;  smaganu slimība;  hemoroīdi;  žagas;  zems asinsspiediens;  pazemināta ķermeņa temperatūra;  pazemināts skābekļa līmenis asinīs;  ādas un acu dzelte;  balsenes sāpes;  nogurums;  kuņģa -zarnu trakta gļotādas sāpīgums un pietūkums no mutes dobuma līdz anālai atverei
(mukozīts);  neregulāras mēnešreizes;  olnīcu funkcijas zudums;  priekšlaicīga menopauze;  zemādas asinsizplūdumu izraisīti plankumi uz ādas;  ādas krāsas izmaiņas, pūtītes vai ādas pigmentācijas traucējumi;  šķidruma uzkrāšanās plaušās vai pleiras dobumā;  sausa, niezoša āda;  sausas lūpas;  izsitumi ar čūliņu veidošanos, dažreiz ar strutām;  iekaisīgi ādas bojājumi;  ādas nobrāzums/skrambas;  sviedru dziedzeru slimības;  asins pārliešanas reakcija;
40

 ķermeņa masas samazināšanās;  aknu funkcionālo testu novirzes;  paaugstināta hemoglobīna koncentrācija šūnās;  pazemināts magnija, kalcija, kālija, fosfātu, albumīna, nātrija līmenis asinīs;  pārāk skāba vide organismā nieru darbības traucējumu rezultātā;  palielināts vai samazināts balto asins šūnu skaits;  pazemināts nenobriedušu (nepilnīgi attīstītu) sarkano asins šūnu skaits;  paaugstināts vai pazemināts olbaltuma līmenis asinīs;  paaugstināts sievišķo hormonu līmenis;  pazemināts testosterona līmenis.
Zynteglo Lielākoties blakusparādības novēro ārstēšanas ar Zynteglo laikā vai pāris dienu laikā pēc ārstēšanas, tomēr blakusparādības var izpausties arī vēlāk. Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja blakusparādības ir smagi izteiktas vai nopietnas.
Biežas blakusparādības (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem):  samazināts trombocītu skaits asinīs, kas var izraisīt asinsreces traucējumus;  elpas trūkums;  sāpes krūšu kurvī, kas nav saistītas ar sirds slimību;  sāpes vēderā;  piesarkums (ādas apsārtums un karstuma sajūta);  sāpes kājās.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Zynteglo
Šī informācija ir paredzēta tikai ārstiem.
Tā kā šīs zāles ievadīs kvalificēti ārsti, viņi atbild par pareizu zāļu uzglabāšanu pirms zāļu lietošanas un tās laikā, kā arī par pareizu zāļu iznīcināšanu.
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz ārējā iepakojuma marķējuma un infūzijas maisa marķējuma.
Uzglabāt temperatūrā ≤ -140°C līdz vienam gadam. Neatkausēt zāles, kamēr tās nav gatavas lietošanai. Pēc atkausēšanas uzglabāt istabas temperatūrā (20°C -25°C) un izlietot 4 stundu laikā.
Šīs zāles satur ģenētiski modificētas asins šūnas. Neizlietotās zāles jāiznīcina atbilstoši vietējām bioloģiskās drošības vadlīnijām.
41

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Zynteglo satur

- Zynteglo aktīvā, viela sastāv no Jūsu paša asins cilmes šūnām, kas satur funkcionālas bēta globīna gēna kopijas un kuru daudzums asinīs ir nosakāms. Koncentrācija ir 1,2-20 × 106 CD34+ šūnas (asins cilmes šūnas) mililitrā.
- Citas sastāvdaļas ir šķīdums sasaldēto šūnu saglabāšanai un nātrija hlorīds. Nātrija saturu skatiet 2. punktā.

Zynteglo ārējais izskats un iepakojums Zynteglo ir dzidra vai viegli duļķaina, bezkrāsaina līdz dzeltena vai sārta šūnu dispersija, kas piegādāta vienā vai vairākos caurspīdīgos infūzijas maisos, kas katrs ievietots caurspīdīgā iepakojuma maisiņā un noslēgtā metāla kasetnē.

Jūsu vārds un dzimšanas datums, kā arī kodēta pacienta informācija Jūsu identificēšanai ir norādīti uz katra infūzijas maisa un katra metāla konteinera.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs bluebird bio (Netherlands) B.V. Stadsplateau 7 WTC Utrecht 3521AZ Utrecht Nīderlande medinfo@bluebirdbio.com

Ražotājs apceth Biopharma GmbH Haidgraben 5 85521 Ottobrunn Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

Deutschland bluebird bio (Germany) GmbH Tel: +49 (0) 893 803 7456 (0890 181 0702)

Italia bluebird bio (Italy) Srl Tel: +39 029 475 9755 (0800 728 026)

France bluebird bio (France) SAS Tél: +33 (0)1 85 14 97 89 (0800 914 510)

Nederland bluebird bio (Netherlands) B.V. Tel: +31 (0) 303 100 450

België/Belgique/Belgien, България, Česká republika, Danmark, Eesti, Ελλάδα, España, Hrvatska, Ireland, Ísland, Κύπρος, Latvija, Lietuva, Luxembourg/Luxemburg, Magyarország, Malta, Norge, Österreich, Polska, Portugal, România, Slovenija, Slovenská republika, Suomi/Finland, Sverige bluebird bio (Netherlands) B.V. Tél / Tel / Teл / Tlf / Τηλ / Sími / Puh: +31 (0) 303 100 450 medinfo@bluebirdbio.com

United Kingdom bluebird bio (UK) Limited Tel: +44 (0) 207 660 0754 (0800 -069 -8046)

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta <{MM/GGGG}>

42

Šīs zāles ir reģistrētas „ar nosacījumiem”. Tas nozīmē, ka ir sagaidāmi papildu dati par šīm zālēm. Eiropas Zāļu aģentūra vismaz ik gadu pārbaudīs jauniegūto informāciju par šīm zālēm un vajadzības gadījumā atjauninās šo lietošanas instrukciju.
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu< un {Dalībvalsts Aģentūras nosaukums (saite)} tīmekļa vietnē.
Šī lietošanas instrukcija ir pieejama visās ES/EEZ valodās Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem:
Zynteglo tiek piegādāts no ražošanas vietas uz infūzijas centra uzglabāšanas vietu pārvadāšanai paredzētā kriokonteinerā, kurā var ietilpt vairākas metāla kasetnes, kas paredzētas vienam pacientam. Katra metāla kasetne satur vienu Zynteglo infūzijas maisu. Pacientam var būt nepieciešami vairāki infūzijas maisi. Infūzijas maiss(-i) jāuzglabā metāla kasetnē(-s), līdz tas ir gatavs atkausēšanai un lietošanai.
Pārliecinieties, ka uz infūzijas maisa( -iem) norādīts Zynteglo nosaukums. Pirms infūzijas pārliecinieties, ka pacienta identitāte atbilst unikālajai pacienta informācijai uz Zynteglo infūzijas maisa(-iem) un metāla kasetnes(-ēm). Uzskaitiet visus infūzijas maisus un, izmantojot pievienoto Zāļu sērijas informācijas lapu, pārliecinieties, ka uz katra Zynteglo infūzijas maisa norādītais sērijas derīguma termiņš nav beidzies.
Pirms atkausēšanas un infūzijas katrs infūzijas maiss jāpārbauda, lai pārliecinātos, ka tas nav bojāts. Ja infūzijas maiss ir bojāts, ievērojiet vietējās bioloģiskās drošības vadlīnijas un nekavējoties sazinieties ar bluebird bio.
Zynteglo ir paredzēts tikai autologai lietošanai.
Pēc ārējā metāla konteinera uzmanīgas noņemšanas katrs infūzijas maiss jāatkausē 37 °C temperatūrā, izmantojot ūdens peldi vai sauso atkausēšanas metodi, aptuveni 2–4 minūtes. Neveiciet zāļu atkausēšanu pārāk ilgi. Neatstājiet zāles bez uzraudzības un neiegremdējiet infūzijas pieslēgvietas ūdenī, ja atkausēšana notiek ūdens vannā. Pēc atkausēšanas saudzīgi samaisiet zāles, grozot rokās infūzijas maisu, lai tā saturs kļūtu viendabīgs. Noņemiet aizsargpārklājumu, lai atsegtu infūzijas maisa sterilo pieslēgvietu. Nodrošiniet pieeju infūzijas maisa ievadīšanai un veiciet infūziju saskaņā ar ievadīšanas vietā ievērotajām standarta procedūrām šūnu terapijas produktu ievadīšanai. Nelietojiet intravenozās sistēmas ar filtru vai infūzijas sūkni. Neņemiet zāļu paraugus, izvairieties no iedarbības uz zālēm vai to apstarošanas.
Ievadiet katru infūzijas maisu intravenozas infūzijas veidā ne ilgāk kā 30 minūšu laikā. Ja paredzēts ievadīt vairākus infūzijas maisus, ievadiet katra infūzijas maisa saturu pilnībā, pirms sākat nākamā maisa atkausēšanu un infūziju.
Zynteglo nedrīkst atkārtoti sasaldēt. Infūzija jāveic, cik ātri vien iespējams, ne vēlāk par 4 stundām pēc atkausēšanas.
Izskalojiet Zynteglo, kas palicis infūzijas maisā un pievienotajās caurulēs ar vismaz 50 ml 0,9 % nātrija hlorīda šķīduma, lai pacientam ievadītu maksimāli daudz šūnu.
Šīs zāles satur ģenētiski modificētas cilvēka asins šūnas. Rīkojoties jāievēro vietējās bioloģiskās drošības vadlīnijas, kas paredzētas šādām zālēm.
Veselības aprūpes speciālistiem, kuri rīkojas ar Zynteglo, jāievēro standarta piesardzības pasākumi (cimdi, aizsargapģērbs un acu aizsardzības līdzekļi), lai izvairītos no infekcijas slimību pārnešanas.
43

Darba virsmas un materiāli, kas, iespējams, ir nonākuši saskarē ar Zynteglo, jādezinficē ar viricīdu dezinfekcijas līdzekli saskaņā ar ražotāja norādījumiem. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām bioloģiskās drošības vadlīnijām.
44

IV PIELIKUMS EIROPAS ZĀĻU AĢENTŪRAS SECINĀJUMI PAR ZĀĻU REĢISTRĀCIJU AR
NOSACĪJUMIEM
45

Eiropas Zāļu aģentūras secinājumi par:  reģistrāciju ar nosacījumiem Izskatot pieteikumu, CHMP uzskata, ka ieguvuma un riska attiecība ir labvēlīga, lai ieteiktu reģistrāciju ar nosacījumiem, kā sīkāk paskaidrots Eiropas Publiskajā novērtējuma ziņojumā.
46