Zonisamide Sandoz

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Zonisamide Sandoz 100 mg cietās kapsulas

Zonisamide Sandoz 50 mg cietās kapsulas

Zonisamide Sandoz 25 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 100 mg zonisamīda (Zonisamidum).

Katra cietā kapsula satur 50 mg zonisamīda (Zonisamidum).

Katra cietā kapsula satur 25 mg zonisamīda (Zonisamidum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Baltas 1. izmēra 19,3 mm kapsulas. Balts necaurspīdīgs korpuss un balts necaurspīdīgs vāciņš ar melnu uzdruku “Z 100”.

Baltas 3. izmēra 15,8 mm kapsulas. Balts necaurspīdīgs korpuss un balts necaurspīdīgs vāciņš ar sarkanu uzdruku “Z 50”.

Baltas 4. izmēra 14,4 mm kapsulas. Balts necaurspīdīgs korpuss un balts necaurspīdīgs vāciņš ar melnu uzdruku “Z 25”.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Zonisamīds ir indicēts:

lai pieaugušajiem ar pirmreizēji noteiktu epilepsijas diagnozi monoterapijas veidā ārstētu parciālas lēkmes ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās (skatīt 5.1. apakšpunktu);

lai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem no sešu gadu vecuma papildterapijas veidā ārstētu parciālas lēkmes ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas pieaugušajiem

Devas palielināšana un balstdevas

Pieaugušajiem zonisamīdu iespējams lietot monoterapijas veidā vai papildus jau ordinētajai shēmai. Deva jātitrē atkarībā no klīniskās iedarbības. Informācija par devu palielināšanu un balstdevām ir 1. tabulā. Dažiem pacientiem, īpaši tiem, kas nelieto CYP3A4 induktorus, iedarbīgākas var būt mazākas devas.

Lietošanas pārtraukšana

Kad ārstēšana ar zonisamīdu jāpārtrauc, tas jādara pakāpeniski (skatīt 4.4. apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos ar pieaugušajiem tika izmantota devas samazināšana pa 100 mg ik pēc nedēļas, vienlaikus pēc nepieciešamības pielāgojot arī citu pretepilepsijas līdzekļu devas.

1. tabula. Pieaugušajiem ieteicamā devas palielināšanas un balstterapijas shēma

Terapijas shēma

Devas pielāgošanas fāze

Parastā balstdeva

Monoterapija

Pieaugušie ar pirmreizēji noteiktu diagnozi

1. un 2. nedēļa

3. un 4. nedēļa

5. un 6. nedēļa

300 mg dienā (vienreiz dienā)

Ja nepieciešama lielāka deva, tā ik pēc divām nedēļām pa 100 mg jāpalielina līdz maksimālajai – 500 mg.

100 mg dienā (vienreiz dienā)

200 mg dienā (vienreiz dienā)

300 mg dienā

(vienreiz dienā)

Papildterapija

- kopā ar CYP3A4 induktoriem (skatīt 4.5. apakšpunktu)

1. nedēļa

2. nedēļa

3.–5. nedēļa

300–500 mg dienā (vienreiz dienā vai divās dalītās devās)

50 mg dienā

(divās dalītās devās)

100 mg dienā

(divās dalītās devās)

Ik pēc nedēļas palielināt pa 100 mg

- ja netiek lietoti CYP3A4 induktori vai ja pacientam ir nieru vai aknu darbības traucējumi

1. un 2. nedēļa

3. un 4. nedēļa

5.–10. nedēļa

300–500 mg dienā (vienreiz dienā vai divās dalītās devās). Dažiem pacientiem var būt iedarbīgākas mazākas devas.

50 mg dienā

(divās dalītās devās)

100 mg dienā

(divās dalītās devās)

Ik pēc divām nedēļām palielināt ne vairāk kā pa 100 mg

Vispārēji ieteikumi par Zonisamide Sandoz devām īpašām pacientu populācijām

Pediatriskā populācija (no sešu gadu vecuma)

Devas palielināšana un balstdevas

Pediatriskiem pacientiem no sešu gadu vecuma Zonisamide Sandoz ir pievienojams jau ordinētajai terapijas shēmai. Deva jāpielāgo atkarībā no klīniskā efekta. Informācija par devu palielināšanu un balstdevām ir 2. tabulā. Dažiem pacientiem, īpaši tiem, kas nelieto CYP3A4 induktorus, iedarbīgākas var būt mazākas devas.

Ārstiem jāvērš pediatrisko pacientu un viņu vecāku/aprūpētāju uzmanība uz lietošanas instrukcijā iekļauto lodziņu ar informāciju par karstuma dūriena nepieļaušanu (skatīt 4.4. apakšpunktu, “Pediatriskā populācija”).

2. tabula. Pediatriskajai populācijai (no sešu gadu vecuma) ieteicamā devas palielināšanas un balstterapijas shēma

Terapijas

shēma

Devas pielāgošanas fāze

Parastā balstdeva

Papildterapija

- kopā ar CYP3A4 induktoriem (skatīt 4.5. apakšpunktu)

1. nedēļa

2.–8. nedēļa:

Pacientiem ar ķermeņa masu

20–55 kg^a

Pacientiem ar ķermeņa masu > 55 kg

1 mg/kg dienā

(vienreiz dienā)

Ik pēc nedēļas palielināt pa 1 mg/kg

6–8 mg/kg dienā

(vienreiz dienā)

300–500 mg dienā

(vienreiz dienā)

- ja netiek lietoti CYP3A4 induktori

1. un 2. nedēļa

No 3. nedēļas

6–8 mg/kg dienā

(vienreiz dienā)

300–500 mg dienā

(vienreiz dienā)

1 mg/kg dienā

(vienreiz dienā)

Ik pēc divām nedēļām palielināt pa 1 mg/kg

Piebilde

Lai saglabātu terapeitiskās devas lielumu, jākontrolē bērna ķermeņa masa, un līdz 55 kg lielas ķermeņa masas sasniegšanai deva jāpārskata atkarībā no ķermeņa masas. Ieteicamā dienas deva ir 6–8 mg/kg, un maksimālā dienas deva ir 500 mg.

Zonisamide Sandoz drošums un efektivitāte bērniem līdz sešu gadu vecumam vai 20 kg ķermeņa masu nesasniegušiem bērniem vēl nav noteikta.

Klīniskajos pētījumos iegūto datu par bērniem ar ķermeņa masu < 20 kg ir maz,

tādēļ bērni no sešu gadu vecuma un ar ķermeņa masu < 20 kg jāārstē piesardzīgi.

Ne vienmēr ir iespējams precīzi panākt aprēķināto devu ar nopērkamā stipruma Zonisamide Sandoz kapsulām.

Tāpēc šādos gadījumos Zonisamide Sandoz kopējo devu ieteicams noapaļot uz augšu vai leju līdz tuvākajai iegūstamajai devai, kādu var panākt ar nopērkamā stipruma (25 mg, 50 mg un 100 mg) Zonisamide Sandoz kapsulām.

Lietošanas pārtraukšana

Kad ārstēšana ar zonisamīdu ir jāpārtrauc, tas jādara pakāpeniski (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ar bērniem veiktajos klīniskajos pētījumos devas lejuptitrēšana notika, devu ik pēc nedēļas samazinot par aptuveni 2 mg/kg (saskaņā ar 3. tabulā norādīto shēmu).

3. tabula. Pediatriskajai populācijai (no sešu gadu vecuma) ieteicamā devas lejuptitrēšanas shēma

Ķermeņa masa

Devas iknedēļas samazināšana

20–28 kg

pa 25–50 mg dienā*

29–41 kg

pa 50–75 mg dienā*

42–55 kg

pa 100 mg dienā*

> 55 kg

pa 100 mg dienā*

Piebilde

* Visas devas lietojamas vienreiz dienā

Gados vecāki pacienti

Sākot gados vecāku pacientu ārstēšanu, jāievēro piesardzība, jo informācijas par Zonisamide Sandoz lietošanu šādiem pacientiem ir maz. Zonisamide Sandoz ordinētājam jāņem vērā arī šo zāļu drošuma īpašības (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Ārstējot pacientus, kuriem ir nieru darbības traucējumi, jāievēro piesardzība, jo informācijas par Zonisamide Sandoz lietošanu šādiem pacientiem ir maz, un deva var būt jātitrē lēnāk. Tā kā zonisamīda un tā metabolītu ekskrēcija notiek caur nierēm, pacientiem, kuriem attīstās akūta nieru mazspēja vai kuriem serumā novēro klīniski nozīmīgu un noturīgu kreatinīna līmeņa paaugstināšanos, šo zāļu lietošana jāpārtrauc.

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ir novērota pozitīva korelācija starp atsevišķu zonisamīda devu klīrensu caur nierēm un kreatinīna klīrensu. Pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 20 ml/min plazmā par 35 % palielinājās zonisamīda AUC.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Lietošana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta, tādēļ pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem zonisamīda lietošana nav ieteicama. Pacienti ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem jāārstē piesardzīgi, un Zonisamide Sandoz deva var būt jātitrē lēnāk.

Lietošanas veids

Zonisamide Sandoz cietās kapsulas lietojamas iekšķīgi.

Uztura ietekme

Zonisamide Sandoz var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm (skatīt 5.2 apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām vai sulfonamīdiem.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Neizskaidrojami izsitumi

Saistībā ar Zonisamide Sandoz terapiju novēroti nopietni izsitumu, arī Stīvensa-Džonsona sindroma gadījumi.

Ja pacientam rodas citādi neizskaidrojami izsitumi, jāapsver nepieciešamība pārtraukt Zonisamide Sandoz lietošanu. Visi pacienti, kuriem Zonisamide Sandoz lietošanas laikā attīstās izsitumi, cieši jāuzrauga, un vēl lielāka piesardzība jāievēro attiecībā uz pacientiem, kuri vienlaikus saņem pretepilepsijas līdzekļus, kas arī var izraisīt ādas izsitumus.

Abstinences izraisīti krampji

Saskaņā ar pašlaik spēkā esošo klīnisko praksi epilepsijas slimniekiem Zonisamide Sandoz lietošana jāpārtrauc, devu samazinot pakāpeniski, lai samazinātu abstinences izraisītu krampju iespējamību. Nav pietiekamu datu par vienlaikus lietoto pretepilepsijas līdzekļu lietošanas pārtraukšanu pēc tam, kad papildterapijas apstākļos ir panākta lēkmju kontrole ar Zonisamide Sandoz, lai to būtu iespējams lietot monoterapijas veidā. Tādēļ vienlaikus lietoto pretepilepsijas līdzekļu lietošana jāpārtrauc piesardzīgi.

Sulfonamīdu izraisītās reakcijas

Zonisamīds ir benzizoksazola atvasinājums, un tā molekulas struktūrā ir sulfonamīda grupa. Nopietnas imūnreakcijas uz sulfonamīda grupu saturošām aktīvajām vielām izpaužas kā izsitumi, alerģiskas reakcijas, nozīmīgas hematoloģiskas patoloģijas, arī aplastiskā anēmija, kas ļoti retos gadījumos var būt letāla.

Ziņots par agranulocitozes, trombocitopēnijas, leikopēnijas, aplastiskās anēmijas, pancitopēnijas un leikocitozes gadījumiem. Informācija, kas ļautu vērtēt iespējamo saistību starp devu lielumu un ārstēšanas ilgumu un šādiem gadījumiem, nav pietiekama.

Akūta miopija un sekundāra slēgta leņķa glaukoma

Pieaugušajiem un bērniem, kuri lieto zonisamīdu, konstatēts sindroms, kas ietver akūtu miopiju, kas

saistīta ar sekundāru slēgta leņķa glaukomu. Simptomi ir, piemēram, redzes asuma samazināšanās

un/vai acs sāpju akūts sākums. Oftalmoloģiskās atrades var būt miopija, acs priekšējās kameras

paseklināšanās, acs hiperēmija (apsārtums) un acs iekšējā spiediena paaugstināšanās. Šis sindroms var

būt saistīts ar supraciliāru izsvīdumu, kas izraisa lēcas un varavīksnenes nobīdi uz priekšu, ar

sekundāru slēgta leņķa glaukomu. Simptomi var rasties dažu stundu vai nedēļu laikā pēc ārstēšanās

sākuma. Ārstēšana ietver zonisamīda lietošanas pārtraukšanu, cik drīz vien iespējams pēc ārstējošā

ārsta ieskatiem, un piemērotus pasākumus acs iekšējā spiediena mazināšanai. Ja jebkādas etioloģijas paaugstinātu acs iekšējo spiedienu neārstē, sekas var būt nopietnas, tostarp paliekošs redzes zudums.

Ar zonisamīdu ārstējot pacientus, kam agrāk bijuši acu bojājumi, jāievēro piesardzība.

Domas par pašnāvību un tās mēģinājumi

Ziņots, ka vairāku indikāciju dēļ ar pretepilepsijas līdzekļiem ārstētajiem pacientiem bijušas domas par pašnāvību un tās mēģinājumi. Arī pretepilepsijas līdzekļu randomizēto, placebo kontrolēto pētījumu metaanalīzes rezultāti liecina par nedaudz palielinātu pašnāvības domu un mēģinājumu riska palielināšanos. Šī riska izraisītājmehānisms nav zināms, un pieejamie dati neizslēdz iespējamību, ka palielinātais risks ir saistīts ar Zonisamide Sandoz lietošanu.

Tādēļ pacienti jāuzrauga attiecībā uz pašnāvības domu rašanos un pašnāvības mēģinājumiem, kā arī jāapsver atbilstošas terapijas nepieciešamība. Pacienti (un viņu aprūpētāji) jāinformē, ka pašnāvības domu vai mēģinājuma gadījumā jāvēršas pēc medicīniskas palīdzības.

Nierakmeņi

Dažiem pacientiem (īpaši pacientiem ar noslieci uz nierakmeņu veidošanos) var palielināties nierakmeņu veidošanās un ar to saistīto pazīmju un simptomu, piemēram, nieru koliku, nieru sāpju vai sānu sāpju risks. Nierakmeņu dēļ var rasties hroniski nieru bojājumi. Nierakmeņu rašanās riska faktori ir nierakmeņu veidošanās anamnēzē (arī ģimenes anamnēzē) un hiperkalciūrija, tomēr zonisamīda terapijas laikā neviens no šiem faktoriem neļauj droši prognozēt nierakmeņu veidošanos. Turklāt lielāks risks var būt pacientiem, kas lieto citas ar nierakmeņu veidošanos saistītas zāles. Mazināt akmeņu veidošanās risku var palīdzēt lielāka šķidruma daudzuma uzņemšana un pastiprināta urīna izdalīšanās, īpaši pacientiem ar predisponējošiem faktoriem.

Metabola acidoze

Ar Zonisamide Sandoz lietošanu saistīta hiperhlorēmiska metaboliska acidoze bez anjonu deficīta (t. i., salīdzinājumā ar normas robežām samazināta hidrogēnkarbonāta jonu koncentrācija serumā bez hroniskas respiratoras alkalozes). Šādu metabolu acidozi izraisa hidrogēnkarbonāta jonu pastiprināta ekskrēcija caur nierēm, jo zonisamīds inhibē ogļskābes anhidrāzi. Minētie elektrolītu līdzsvara traucējumi pēc Zonisamide Sandoz lietošanas novēroti klīnisko pētījumu laikā un pēcreģistrācijas periodā. Parasti zonisamīda izraisīta metabola acidoze rodas terapijas agrīnajās stadijās, tomēr tā ir iespējama jebkurā terapijas fāzē. Parasti hidrogēnkarbonāta jonu līmeņa pazemināšanās ir viegla vai mērena (ja pieaugušie lieto 300 mg dienas devas, tas pazeminās vidēji par 3,5 mEq/l), tomēr retos gadījumos šāda pazemināšanās var būt vairāk izteikta. Stāvokļi vai terapijas veidi, kas rada noslieci uz acidozi (piemēram, nieru slimība, smagi elpošanas traucējumi, status epilepticus, caureja, ķirurģiskas operācijas, ketogēna diēta vai noteiktu zāļu lietošana) var pastiprināt zonisamīda izraisīto hidrogēnkarbonāta jonu koncentrāciju pazeminošo iedarbību.

Lielāks zonisamīda izraisītas metabolas acidozes risks ir gados jaunākiem pacientiem. Pacienti, kas lieto zonisamīdu un kam vienlaikus ir patoloģijas, kas var palielināt acidozes risku, pacientiem, kam ir lielāks metabolas acidozes radītu nevēlamu seku risks, un pacientiem ar simptomiem, kas liek domāt par metabolu acidozi, atbilstoši jāizmeklē un jākontrolē hidrogēnkarbonāta līmenis serumā. Ja attīstās nepārejoša metabola acidoze, jāapsver nepieciešamība samazināt Zonisamide Sandoz devu vai pārtraukt tā lietošanu (pakāpeniski pārtraucot šo zāļu lietošanu vai samazinot terapeitisko devu), jo var attīstīties osteopēnija.

Ja ir nolemts turpināt Zonisamide Sandoz lietošanu, lai gan pacientam ir nepārejoša acidoze, jāapsver nepieciešamība izmantot sārminošus līdzekļus.

Zonisamide Sandoz piesardzīgi jālieto pieaugušiem pacientiem, kas vienlaikus tiek ārstēti ar ogļskābes anhidrāzes inhibitoriem, piemēram, topiramātu vai acetazolamīdu, jo nepietiek datu, lai izslēgtu farmakodinamiskas mijiedarbības iespējamību (skatīt arī 4.4. apakšpunktu “Pediatriskā populācija” un 4.5. apakšpunktu).

Karstuma dūriens

Ziņots par vājākas svīšanas un paaugstinātas ķermeņa temperatūras gadījumiem, galvenokārt pediatriskiem pacientiem (visu brīdinājuma tekstu skatīt 4.4. apakšpunktā, “Pediatriskā populācija”). Ja Zonisamide Sandoz pieaugušiem pacientiem ordinēts kopā ar citām zālēm, kas rada noslieci uz karstuma izraisītām patoloģijām, jāievēro piesardzība. Šādas zāles ir ogļskābes anhidrāzes inhibitori un antiholīnerģiskās zāles (skatīt arī 4.4. apakšpunktu “Pediatriskā populācija”).

Pankreatīts

Pacientiem, kam Zonisamide Sandoz lietošanas laikā attīstās pankreatīta klīniskās pazīmes un simptomi, ieteicams kontrolēt aizkuņģa dziedzera lipāzes un amilāzes līmeni. Ja ir radies ar citu acīmredzamu iemeslu neizskaidrojams pankreatīts, ieteicams apsvērt nepieciešamību pārtraukt Zonisamide Sandoz lietošanu un sākt piemērotu terapiju.

Rabdomiolīze

Zonisamide Sandoz lietotājus, kam attīstās stipras muskuļu sāpes un/vai to vājums kopā ar drudzi vai bez tā, ieteicams izmeklēt attiecībā uz muskuļu bojājumu marķieriem, arī kreatīnfosfokināzes un aldolāzes līmeni serumā. Ja tie ir paaugstināti un nav nepārprotamu to paaugstināšanās iemeslu, piemēram, traumu vai grand mal (“lielo”) lēkmju, ieteicams apsvērt nepieciešamību pārtraukt Zonisamide Sandoz lietošanu un sākt atbilstošu terapiju.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā Zonisamide Sandoz terapijas laikā un vienu mēnesi pēc tās pārtraukšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.6. apakšpunktu). Sievietes reproduktīvā vecumā nedrīkst lietot Zonisamide Sandoz, ja viņas nelieto efektīvu kontracepcijas metodi, izņemot gadījumus, kad tas nepārprotami nepieciešams, un tikai tad, ja ir pamats uzskatīt, ka iespējamais ieguvums attaisno auglim radīto apdraudējumu. Sievietēm reproduktīvā vecumā jāsaņem speciālista padoms par iespējamo Zonisamide Sandoz iedarbību uz augli, un pirms ārstēšanas sākšanas ar pacienti jāizrunā iespējamie riski un ieguvumi. Sievietēm, kuras plāno grūtniecību, jātiekas ar speciālistiem, lai atkārtoti izvērtētu ārstēšanu ar Zonisamide Sandoz un apsvērtu citas ārstēšanas iespējas. Ārstiem, kas pacientēm ordinē Zonisamide Sandoz, jāpārliecinās, ka pacientes ir pilnībā informētas par vajadzību lietot atbilstošu, efektīvu kontracepcijas metodi, un klīniski jānovērtē, vai perorālie kontracepcijas (PK) līdzekļi vai PK līdzekļu komponentu devas ir atbilstošas, pamatojoties uz konkrētās pacientes klīnisko ainu.

Ķermeņa masa

Zonisamide Sandoz lietošana var izraisīt ķermeņa masas samazināšanos. Ja šo zāļu lietošanas laikā samazinās pacienta ķermeņa masa vai ja pacientam ir nepietiekama ķermeņa masa, var apsvērt nepieciešamību lietot uztura bagātinātājus vai palielināt uzturdevas. Ja nozīmīgi samazinās pacienta ķermeņa masa, jāapsver nepieciešamība pārtraukt Zonisamide Sandoz lietošanu. Bērniem ķermeņa masas samazināšanās var būt vairāk izteikta (skatīt 4.4. apakšpunktu “Pediatriskā populācija”).

Pediatriskā populācija

Iepriekšminētie brīdinājumi un piesardzības pasākumi attiecas arī uz pusaudžiem un bērniem. Tālākminētie brīdinājumi un piesardzības pasākumi vairāk attiecas uz pusaudžiem un bērniem.

Karstuma dūriens un dehidratācija

Bērnu pārkaršanas un dehidratācijas profilakse

Zonisamide Sandoz var vājināt bērnu svīšanu un veicināt viņu pārkaršanu, un, ja bērns netiek ārstēts, tā var izraisīt smadzeņu bojājumus un nāvi. Vislielākais bērnu pārkaršanas risks ir karstā laikā.

Ja bērnam tiek dots Zonisamide Sandoz, viņam:

• jāpaliek vēsumā, īpaši karstā laikā;

• jāizvairās no smagas slodzes, īpaši karstā laikā;

• jādzer daudz vēsa ūdens;

• nav atļauts lietot nevienas no tālākminētajām zālēm:

ogļskābes anhidrāzes inhibitorus (topiramātu un acetazolamīdu) un antiholīnerģiskos līdzekļus (piemēram, klomipramīnu, hidroksizīnu, difenhidramīnu, haloperidolu, imipramīnu un oksibutinīnu).

JA RODAS KAUT KAS NO TĀLĀKMINĒTĀ, BĒRNAM NEPIECIEŠAMA STEIDZAMA MEDICĪNISKA PALĪDZĪBA

Āda šķiet ļoti karsta, bet svīst ļoti vāji vai vispār nesvīst, bērnam parādās apjukums vai muskuļu krampji vai paātrinās bērna sirdsdarbība vai elpošana.

• Aizvediet bērnu vēsā ēnainā vietā.

• Dzesējiet bērna ādu ar ūdeni.

• Dodiet bērnam dzert vēsu ūdeni.

Vājākas svīšanas un ķermeņa temperatūras paaugstināšanās gadījumi galvenokārt ir novēroti pediatriskiem pacientiem. Dažreiz ir diagnosticēti karstuma dūriena gadījumi, kuru dēļ nepieciešama ārstēšana slimnīcā. Ziņots par karstuma dūriena gadījumiem, kuru dēļ jāārstējas slimnīcā vai kuru dēļ pacients ir miris. Lielākā daļa ziņojumu ir par gadījumiem siltā laikā. Ārstiem kopā ar pacientiem un viņu aprūpētājiem jāapspriež karstuma dūriena seku iespējamā nopietnība, karstuma dūriena iespējamie rašanās apstākļi un tas, kā rīkoties gadījumos, ja radušās jebkādas karstuma dūriena pazīmes vai simptomi. Pacienti vai viņu aprūpētāji jābrīdina, ka atkarībā no pacienta stāvokļa jāsaglabā organisma hidratācija un jāizvairās no pārāk augstas temperatūras ietekmes un intensīvas fiziskas slodzes. Zāļu parakstītājiem jāpievērš pediatrisko pacientu un viņu vecāku vai aprūpētāju uzmanība tam, ka lietošanas instrukcijā ir ieteikums par karstuma dūriena un pārkaršanas nepieļaušanu. Ja rodas dehidratācijas, oligohidrozes vai paaugstinātas ķermeņa temperatūras pazīmes vai simptomi, var apsvērt nepieciešamību pārtraukt Zonisamide Sandoz lietošanu.

Pediatriskiem pacientiem Zonisamide Sandoz nav atļauts lietot vienlaikus ar citām zālēm, kas pacientiem rada noslieci uz karstuma izraisītām patoloģijām. Šādas zāles ir ogļskābes anhidrāzes inhibitori un zāles ar antiholīnerģisku iedarbību.

Ķermeņa masa

Ķermeņa masas samazināšanās, kas izraisījusi vispārējā stāvokļa pasliktināšanos un nespēju lietot pretepilepsijas līdzekļus, ir bijusi saistīta ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Zonisamide Sandoz nav ieteicams bērniem ar nepietiekamu ķermeņa masu (saskaņā ar PVO definētajām pielāgotajām ĶMI kategorijām) vai vāju ēstgribu.

Visās vecuma grupās samazinātas ķermeņa masas sastopamība ir līdzīga (skatīt 4.8. apakšpunktu), tomēr, ņemot vērā to, cik bērniem var būt būtiska ķermeņa masas samazināšanās, šajā populācijā jākontrolē ķermeņa masa. Ja pacients nespēj pieņemties svarā atbilstoši augšanas grafikam, jāapsver nepieciešamība izmantot uztura bagātinātājus vai palielināt saņemtā uztura daudzumu, citādi Zonisamide Sandoz lietošana ir jāpārtrauc

Klīniskajos pētījumos iegūto datu par bērniem ar ķermeņa masu < 20 kg ir maz, tādēļ bērni no sešu gadu vecuma, kuriem ķermeņa masa ir < 20 kg, jāārstē piesardzīgi. Ķermeņa masas samazināšanās ilgtermiņa ietekme uz pediatriskās populācijas augšanu un attīstību nav zināma.

Metabolā acidoze

Bērniem un pusaudžiem zonisamīda izraisīta metabola acidoze tiek novērota biežāk, un tā ir smagāka. Šajā populācijā atbilstošā veidā serumā jānosaka un jākontrolē hidrogēnkarbonāta jonu līmenis (visu brīdinājumu par metabolo acidozi skatīt 4.4. apakšpunktā, un informāciju par zema hidrogēnkarbonāta jonu līmeņa sastopamību skatīt 4.8. apakšpunktā). Zema hidrogēnkarbonāta jonu līmeņa ilgtermiņa ietekme uz pediatriskās populācijas augšanu un attīstību nav zināma.

Pediatriskiem pacientiem Zonisamide Sandoz nav atļauts lietot vienlaikus ar citiem ogļskābes anhidrāzes inhibitoriem, piemēram, topiramātu un acetazolamīdu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nierakmeņi

Pediatriskiem pacientiem ir radušies nierakmeņi (visu brīdinājumu par nierakmeņiem skatīt 4.4. apakšpunktā).

Dažiem pacientiem (īpaši pacientiem ar noslieci uz nierakmeņu veidošanos) var palielināties nierakmeņu veidošanās un ar to saistīto pazīmju un simptomu, piemēram, nieru koliku, nieru sāpju vai sānu sāpju risks. Nierakmeņu dēļ var rasties hroniski nieru bojājumi. Nierakmeņu rašanās riska faktori ir nierakmeņu veidošanās anamnēzē (arī ģimenes anamnēzē) un hiperkalciūrija, tomēr zonisamīda terapijas laikā neviens no šiem faktoriem neļauj droši prognozēt nierakmeņu veidošanos.

Mazināt akmeņu veidošanās risku var palīdzēt lielāka šķidruma daudzuma uzņemšana un pastiprināta urīna izdalīšanās, īpaši pacientiem ar predisponējošiem faktoriem. Pēc ārsta ieskatiem var ultrasonogrāfiski izmeklēt nieres. Ja ir atklāti nierakmeņi, Zonisamide Sandoz lietošana jāpārtrauc.

Aknu darbības traucējumi

Pediatriskiem un pusaudžu vecuma pacientiem ir novērotas palielinātas aknu un žults izvades sistēmas darbību raksturojošo parametru, piemēram, alanīnaminotransferāzes (AlAT), aspartātaminotransferāzes (AsAT), gammaglutamiltransferāzes (GGT) un bilirubīna, līmeni raksturojošo vērtību palielināšanās, tomēr nav novērota pastāvīga paaugstināšanās virs normas augstākās robežas. Tomēr tad, ja ir aizdomas par aknu patoloģiju, jāizmeklē aknu darbība un jāapsver nepieciešamība pārtraukt Zonisamide Sandoz lietošanu.

Kognitīvā funkcija

Epilepsijas skarto pacientu kognitīvās funkcijas traucējumi ir saistīti ar fona patoloģiju un/vai pretepilepsijas līdzekļu lietošanu. Ar bērniem veikta, placebo kontrolēta zonisamīda pētījuma laikā to pacientu daļa, kuriem bija kognitīvās funkcijas traucējumi, zonisamīda grupā bija skaitliski lielāka nekā placebo grupā.

Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol (23 mg) nātrija katrā devā, būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Zonisamīda ietekme uz citohroma P450 enzīmiem

In vitro veiktos pētījumos ar cilvēka aknu mikrosomām ir novērots, ka tad, ja zonisamīda līmenis ir aptuveni ≥ 2 reizes augstāks par klīniskajā praksē sasniegto nesaistīta zonisamīda līmeni serumā, citohroma P450 izoformas 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 vai 3A4 inhibīcija nenotiek vai arī tā ir vāja (< 25 %). Tādēļ nav paredzams, ka zonisamīds ar citohroma P450 pastarpinātiem mehānismiem ietekmēs citu zāļu farmakokinētiku, kā tas in vivo ir novērots ar karbamazepīnu, fenitoīnu, etinilestradiolu un dezipramīnu.

Zonisamīda spēja ietekmēt citas zāles

Pretepilepsijas līdzekļi

Zonisamīda lietošana līdzsvara apstākļos epilepsijas slimnieku organismā neizraisīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz karbamazepīna, lamotrigīna, fenitoīna vai nātrija valproāta farmakokinētiku.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Klīniskajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem zonisamīda lietošana līdzsvara apstākļos neietekmēja kombinēto perorālo kontracepcijas līdzekļu sastāvā esošā etinilestradiola vai noretisterona koncentrāciju serumā.

Ogļskābes anhidrāzes inhibitori

Zonisamīds piesardzīgi jālieto pieaugušiem pacientiem, kas vienlaikus tiek ārstēti ar ogļskābes anhidrāzes inhibitoriem, piemēram, topiramātu vai acetazolamīdu, jo nepietiek datu, lai izslēgtu farmakodinamiskas mijiedarbības iespējamību (4.4. apakšpunktu).

Pediatriskiem pacientiem Zonisamide Sandoz nav atļauts lietot vienlaikus ar citiem ogļskābes anhidrāzes inhibitoriem, piemēram, topiramātu un acetazolamīdu (skatīt 4.4. apakšpunktu “Pediatriskā populācija”).

P-gp substrāti

In vitro veiktā pētījumā novērots, ka zonisamīds ir vājš P-gp (MDR) inhibitors (IK₅₀ = 267 µmol/l), tādēļ ir teorētiska iespējamība, ka zonisamīds ietekmē to aktīvo vielu farmakokinētiku, kuras ir P-gp substrāti. Kad pacientiem, kas lieto arī zāles, kas ir P-gp substrāti (piemēram, digoksīnu vai hinidīnu), tiek sākta vai pārtraukta ārstēšana ar zonisamīdu vai kad tiek mainīta tā deva, ieteicams ievērot piesardzību.

Iespējama zāļu mijiedarbība, kas ietekmē zonisamīdu

Klīniskajos pētījumos par vienlaicīgu lamotrigīna lietošanu nav novērota ietekme uz zonisamīda farmakokinētiku. Zonisamīda lietošana kombinācijās ar citām zālēm, kas var izraisīt urolitiāzi, var palielināt nierakmeņu veidošanās risku, tādēļ no vienlaicīgas šādu zāļu lietošanas ieteicams izvairīties.

Zonisamīdu daļēji metabolizē CYP3A4 (reducējošas šķelšanas ceļā) un daļēji arī N-acetiltransferāzes, veidojoties konjugātiem ar glikuronskābi, tādēļ vielas, kas spēj inducēt vai inhibēt šos enzīmus, var ietekmēt zonisamīda farmakokinētiku.

Enzīmu indukcija: zonisamīda iedarbība ir vājāka epilepsijas slimniekiem, kas saņem CYP3A4 induktorus, piemēram, fenitoīnu, karbamazepīnu un fenobarbitālu. Kad zonisamīds tiek pievienots jau ordinētai terapijas shēmai, ir maz ticams, ka šai parādībai būs klīniska nozīme, tomēr ir iespējamas zonisamīda koncentrācijas pārmaiņas, ja vienlaikus lietota pretepilepsijas līdzekļa vai citu zāļu, kas inducē CYP3A4, lietošana tiek pārtraukta, sākta vai mainīta tā deva. Šādos gadījumos var būt jāpielāgo zonisamīda deva. Rifampicīns ir spēcīgs CYP3A4 induktors. Ja tas jālieto vienlaikus, pacients cieši jānovēro un pēc nepieciešamības jāpielāgo zonisamīda un citu CYP3A4 substrātu devas.

CYP3A4 inhibīcija: pamatojoties uz klīniskiem datiem, zināmajiem specifiskajiem un nespecifiskajiem CYP3A4 inhibitoriem nav raksturīga klīniski nozīmīga ietekme uz zonisamīda farmakokinētiskās iedarbības intensitāti. 400 mg ketokonazola dienas devu vai 1200 mg cimetidīna dienas devu lietošana līdzsvara apstākļos veselu brīvprātīgo organismā neizraisīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz atsevišķu zonisamīda devu farmakokinētiku, tādēļ vienlaicīgas zināmo CYP3A4 inhibitoru lietošanas laikā zonisamīda deva nav jāpielāgo.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā Zonisamide Sandoz terapijas laikā un vienu mēnesi pēc tās pārtraukšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Sievietes reproduktīvā vecumā nedrīkst lietot zanisamīdu, ja viņas nelieto efektīvu kontracepcijas metodi, izņemot gadījumus, kad tas nepārprotami nepieciešams, un tikai tad, ja ir pamats uzskatīt, ka iespējamais ieguvums attaisno auglim radīto apdraudējumu. Sievietēm reproduktīvā vecumā jāsaņem ārsta speciālista padoms, ja viņas tiek ārstētas ar zonisamīdu. Sievietēm, kuras plāno grūtniecību, jātiekas ar speciālistiem, lai atkārtoti izvērtētu ārstēšanu ar zonisamīdu un apsvērtu citas ārstēšanas iespējas.

Tāpat kā visu citu pretepilepsijas zāļu gadījumā, arī zonisamīda lietošanu nedrīkst pārtraukt pēkšņi, jo tas var izraisīt krampju lēkmju saasināšanos, kas var nopietni kaitēt sievietei un nedzimušajam bērnam. Iedzimto defektu risks 2–3 reizes palielinās bērniem, kuru mātes saņēmušas pretepilepsijas zāles. Visbiežāk ziņots par lūpas šķeltni, kardiovaskulāriem defektiem un nervu caurulītes defektiem. Vienlaicīga vairāku pretepilepsijas zāļu terapija var būt saistīta ar lielāku iedzimtu defektu risku nekā monoterapija.

Grūtniecība

Dati par Zonisamide Sandoz lietošanu grūtniecēm ir ierobežoti. Pētījumos ar dzīvniekiem ir novērota toksiska ietekme uz reproduktivitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Cilvēkam iespējamais risks nav zināms.

Reģistra pētījuma dati liecina, ka ir palielināta tādu jaundzimušo proporcionālā daļa, kas dzimuši ar mazu svaru (mazs dzimšanas svars, MDS), dzimuši priekšlaicīgi vai kas ir mazi gestācijas vecumam (MGV). Salīdzinājumā ar mātēm, kas ārstētas ar lamotrigīna monoterapiju, vērojams aptuveni 5–8% MDS gadījumu skaita pieaugums, aptuveni 8–10% priekšlaicīgi dzimušo skaita pieaugums un aptuveni 7–12% MGV gadījumu pieaugums.

Zonisamide Sandoz grūtniecības laikā nedrīkst lietot, izņemot gadījumus, kad tas nepārprotami nepieciešams, un

tikai tad, ja ir pamats uzskatīt, ka iespējamais ieguvums attaisno auglim radīto apdraudējumu. Ja

Zonisamide Sandoz tiek izrakstīts grūtniecības laikā, pacientēm jāsaņem pilnīga informācija par iespējamo augļa

apdraudējumu un rūpīgas uzraudzības apstākļos ieteicams lietot minimālo efektīvo devu.

Barošana ar krūti

Zonisamīds izdalās mātes pienā, kur tā koncentrācija ir līdzīga koncentrācijai mātes plazmā. Jālemj, vai pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no ārstēšanas ar Zonisamide Sandoz. Zonisamīds ilgi saglabājas organismā, tāpēc barošanu ar krūti drīkst atsākt tikai mēnesi pēc Zonisamide Sandoz terapijas pabeigšanas.

Fertilitāte

Klīniskie dati par zonisamīda ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Pētījumos ar dzīvniekiem novērotas fertilitātes parametru pārmaiņas (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav pētīta, tomēr, ņemot vērā, ka dažiem pacientiem ir iespējama miegainība vai koncentrēšanās traucējumi, īpaši terapijas sākumā vai pēc devas palielināšanas, pacientiem jāiesaka uzmanīties, veicot darbības, kuru laikā nepieciešams augsts modrības līmenis, piemēram, vadot transportlīdzekli vai strādājot ar iekārtām.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma īpašību apkopojums

Klīnisko pētījumu laikā zonisamīds bijis ordinēts vairāk nekā 1200 pacientu, un vairāk nekā 400 šo pacientu zonisamīdu ir saņēmuši ilgāk par vienu gadu. Turklāt pēcreģistrācijas periodā iegūta plaša pieredze par zonisamīda lietošanu Japānā (kopš 1989. gada) un ASV (kopš 2000. gada).

Jāatzīmē, ka zonisamīds ir benzizoksazola atvasinājums, un tā molekulas struktūrā ir sulfonamīda grupa. Nopietnas imūnreakcijas uz sulfonamīda grupu saturošām aktīvajām vielām izpaužas kā izsitumi, alerģiskas reakcijas, nozīmīgas hematoloģiskas patoloģijas, arī aplastiskā anēmija, kas ļoti retos gadījumos var būt letāla (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kontrolētos papildterapijas pētījumos visbiežākās blakusparādības bija miegainība, reibonis un

anoreksija. Kontrolētā randomizētā zonisamīda monoterapijas pētījumā, kura laikā tas tika salīdzināts ar karbamazepīna ilgstošas iedarbības formu, visbiežākās nevēlamās blakusparādības bija pazemināts hidrogēnkarbonāta jonu līmenis, vājāka ēstgriba un ķermeņa masas samazināšanās. Izteikti patoloģiski zema hidrogēnkarbonāta jonu līmeņa (samazināšanās līdz < 17 mEq/l un pazemināšanās par > 5 mEq/l) sastopamība bija 3,8 %. Izteiktas ķermeņa masas samazināšanās (par ≥ 20 %) sastopamība bija 0,7 %.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā novērotās ar Zonisamide Sandoz lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības norādītas nākamajās tabulās. To sastopamība ir sistematizēta saskaņā ar šādu iedalījumu:

ļoti bieži ≥1/10;

bieži ≥ 1/100 līdz < 1/10;

retāk ≥ 1/1000 līdz < 1/100);

reti ≥ 1/10 000 līdz < 1/1000;

ļoti reti < 1/10 000;

nav zināms nevar noteikt pēc pieejamiem datiem.

4. tabula. Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā novērotās ar Zonisamide Sandoz papildterapiju saistītās nevēlamās blakusparādības

Orgānu sistēma

(saskaņā ar MedDRA terminoloģiju)

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Ļoti reti

Infekcijas un infestācijas

Pneimonija, urīnceļu infekcijas

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ekhimozes

Agranulocitoze

Aplastiskā anēmija

Leikocitoze

Leikopēnija

Limfadenopātija

Pancitopēnija

Trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība

Zāļu izraisīts

paaugstinātas jutības sindroms

Zāļu izraisīti izsitumi kopā ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija

Hipokaliēmija

Metabola acidoze, nieru kanāliņu acidoze

Psihiskie

traucējumi

Ažitācija

Aizkaitināmība

Apjukuma stāvoklis

Depresija

Noskaņojuma labilitāte

Trauksme

Bezmiegs

Psihotiska rakstura

traucējumi

Dusmas

Agresivitāte

Domas par pašnāvību

Pašnāvības mēģinājumi

Halucinācijas

Nervu sistēmas traucējumi

Ataksija

Reibonis

Atmiņas

traucējumi

Miegainība

Bradifrēnija

Uzmanības traucējumi

Nistagmi

Parestēzija

Runas traucējumi

Trīce

Krampji

Amnēzija

Koma

Grand mal lēkmes

Miastēnijas sindroms

Ļaundabīgais neiroleptiskais

sindroms

Status epilepticus

Acu bojājumi

Diplopija

Slēgta leņķa glaukoma

Sāpes acī

Miopija

Neskaidra redze

Redzes asuma

samazināšanās

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Dispnoja

Aspirācijas pneimonija

Elpošanas traucējumi

Paaugstinātas jutības izraisīts

pneimonīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Sāpes vēderā

Aizcietējums

Caureja

Dispepsija

Slikta dūša

Vemšana

Pankreatīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Holecistīts

Žultsakmeņi

Aknu šūnu bojājumi

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi

Nieze

Alopēcija

Anhidroze

Multiformā eritēma

Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Rabdomiolīze

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nierakmeņi

Urīnakmeņi

Hidronefroze

Nieru mazspēja

Urīna anomālijas

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Nespēks

Gripai līdzīgi simptomi

Pireksija

Tūska

(perifēra)

Izmeklējumi

Pazemināts

hidrogēnkarbonāta jonu līmenis

Ķermeņa masas

samazināšanās

Paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

Paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs

Aknu darbības izmeklējumu rezultātu patoloģijas

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Karstuma dūriens

Starp Zonisamide Sandoz saņēmušajiem pacientiem bijuši arī atsevišķi neizskaidrojami epilepsijas pacientu pēkšņas nāves gadījumi (SUDEP).

5. tabula Randomizētā kontrolētā monoterapijas pētījumā, salīdzinot zonisamīdu un ilgstošas iedarbības karbamazepīna formu, novērotās nevēlamās blakusparādības

Orgānu sistēma

(saskaņā ar MedDRA terminoloģiju^†)

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Infekcijas un infestācijas

Urīnceļu infekcijas, pneimonija

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Leikopēnija

Trombocitopēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Vājāka ēstgriba

Hipokaliēmija

Psihiskie

traucējumi

Ažitācija

Depresija

Bezmiegs

Noskaņojuma svārstības

Trauksme

Apjukuma stāvoklis

Akūta psihoze

Agresivitāte

Domas par pašnāvību

Halucinācijas

Nervu sistēmas traucējumi

Ataksija

Reibonis

Atmiņas traucējumi

Miegainība

Bradifrēnija

Uzmanības traucējumi

Parestēzija

Nistagmi

Runas traucējumi

Trīce

Krampji

Acu bojājumi

Diplopija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Elpošanas traucējumi

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Aizcietējums

Caureja

Dispepsija

Slikta dūša

Vemšana

Sāpes vēderā

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Akūts holecistīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi

Nieze

Ekhimozes

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Nespēks

Pireksija

Uzbudināmība

Izmeklējumi

Pazemināts

hidrogēnkarbonāta jonu līmenis

Ķermeņa masas samazināšanās

Paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs

Paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis

Paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis

Urīna izmeklējumu anomālijas

^† MedDRA 13.1 versija

Papildinformācija par īpašām populācijām

Gados vecāki pacienti

Apvienotie drošuma dati par 95 gados vecākiem pacientiem liecina par relatīvi biežākiem gadījumiem, kad ziņots par perifēru tūsku un niezi (salīdzinājumā ar gados jaunākiem pieaugušajiem).

Pēcreģistrācijas periodā iegūto datu pārskats liek uzskatīt, ka pacientiem no 65 gadu vecuma biežāk nekā kopējā populācijā novēro tādas parādības kā Stīvensa-Džonsona sindroms (SDžS) un zāļu izraisīts paaugstinātas jutības sindroms (DIHS).

Pediatriskā populācija

Placebo kontrolētos pētījumos 6–17 gadus veciem bērniem zonisamīda izraisītās nevēlamās blakusparādības atbilda pieaugušiem pacientiem novērotajām blakusparādībām. Starp 465 bērnu drošuma datubāzē iekļautajiem pacientiem (un vēl 67 pacientiem, kas piedalījās kontrolēta klīniska pētījuma pagarinājuma fāzē) bijuši septiņi nāves gadījumi (1,5 % gadījumu jeb 14,6 gadījumi 1000 pacientgados), divi status epilepticus gadījumi, no kuriem viens bija saistīts ar ļoti izteiktu ķermeņa masas samazināšanos (par 10 % triju mēnešu laikā pacientam ar nepietiekamu ķermeņa masu) un vēlāku nespēju lietot zāles, viens galvas traumas/hematomas gadījums un četri tādu pacientu nāves gadījumi, kuriem jau iepriekš bijuši dažādas etioloģijas neiroloģiski traucējumi (divi pneimonijas izraisītas sepses vai orgānu mazspējas gadījumi, viens SUDEP un viens galvas traumas gadījums). 70,4 % bērnu, kas kontrolētā pētījuma vai tā nemaskētā pagarinājuma laikā bija saņēmuši zonisamīdu, bija vismaz viens gadījums, kad terapijas dēļ hidrogēnkarbonāta jonu līmenis bija kļuvis zemāks par 22 mmol/l. Zems hidrogēnkarbonāta jonu līmenis saglabājās ilgstoši (vidēji 188 dienas).

Saskaņā ar apvienotajiem drošuma datiem par 420 pediatriskiem pacientiem (183 pacienti bija 6–11 gadus veci un 237 pacienti bija 12–16 gadus veci, bet zonisamīda iedarbības vidējais ilgums bija 12 mēneši) ir novērota relatīvi lielāka pneimonijas, dehidratācijas, vājākas svīšanas, aknu darbības analīžu rezultātu anomāliju, vidusauss iekaisuma, faringīta, sinusīta un augšējo elpceļu infekciju, klepus, deguna asiņošanas un rinīta, vēdera sāpju, vemšanas, izsitumu, ekzēmas un drudža sastopamība nekā pieaugušajiem (tas īpaši attiecas uz pacientiem līdz 12 gadu vecumam) un maza amnēzijas, paaugstināta kreatinīna līmeņa, limfadenopātijas un trombocitopēnijas sastopamība. Ķermeņa masas samazināšanās sastopamība bija 10,7% (skatīt 4.4. apakšpunktu). Dažos gadījumos ķermeņa masas samazināšanās aizkavēja pāreju nākamajā stadijā pēc Tannera skalas un kaulu nobriešanu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Pieaugušajiem un bērniem bijuši nejaušas un tīšas pārdozēšanas gadījumi. Dažos gadījumos pārdozēšana bijusi asimptomātiska, īpaši tad, ja nekavējoties tikusi izraisīta vemšana vai skalots kuņģis. Citos gadījumos pēc pārdozēšanas novēroti tādi simptomi kā miegainība, slikta dūša, gastrīts, nistagmi, mioklonija, koma, bradikardija, nieru funkcijas pasliktināšanās, hipotensija un elpošanas nomākums. Aptuveni 31 stundu pēc vienlaicīgas Zonisamide Sandoz un klonazepāma pārdozēšanas plazmā novērota ļoti liela zonisamīda koncentrācija (100,1 μg/ml). Pacientam iestājās koma un bija elpošanas nomākums, tomēr pēc piecām dienām pacienta samaņa atjaunojās, un pārdozēšanai nebija nekādu seku.

Terapija

Specifisks antidots zonisamīda pārdozēšanas gadījumiem nav pieejams. Pēc nesenas iespējamas pārdozēšanas var būt indicēta kuņģa iztukšošana, skalojot kuņģi vai izraisot vemšanu, tomēr jāievēro parastie elpceļu aizsardzības pasākumi. Indicēta vispārēja uzturoša aprūpe, bieža organisma stāvokļa galveno parametru kontrole un cieša uzraudzība. Zonisamīdam raksturīgs ilgs eliminācijas pusperiods, tādēļ tā iedarbība var būt ilgstoša. Lai gan oficiāli pārdozēšanas terapijas pētījumi nav notikuši, pacientam ar pavājinātu nieru funkciju hemodialīze samazināja zonisamīda koncentrāciju plazmā, un klīnisku indikāciju gadījumos hemodialīzi var apsvērt kā pārdozēšanas terapijas metodi.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, citi pretepilepsijas līdzekļi, ATĶ kods: N03AX15

Zonisamīds ir benzizoksazola atvasinājums. Tas ir pretepilepsijas līdzeklis, kam in vitro raksturīga vāja ogļskābes anhidrāzes aktivitāte. Zonisamīda ķīmiskā struktūra nav radniecīga citu pretepilepsijas līdzekļu struktūrai.

Darbības mehānisms

Zonisamīda darbības mehānisms nav pilnībā noskaidrots, tomēr ir zināms, zonisamīds iedarbojas uz sprieguma jutīgajiem nātrija un kalcija jonu kanāliem, tā izjaucot neironu impulsu sinhronizāciju un samazinot ar lēkmēm saistīto izlāžu izplatīšanos un izjaucot to izraisīto epileptisko aktivitāti. Zonisamīdam ir raksturīga arī modulējoša iedarbība uz GASS pastarpināto neironu inhibīciju.

Farmakodinamiskā iedarbība

Zonisamīda pretkrampju aktivitāte ir vērtēta daudzos modeļos, izmantojot vairāku sugu dzīvniekus ar ierosinātiem vai dabiskiem krampjiem, un ir novērots, ka šajos modeļos zonisamīdam ir bijusi plaša spektra pretepilepsijas iedarbība. Zonisamīds nepieļauj maksimālos elektrošoka krampjus un ierobežo krampju izplatīšanos, arī to izplatīšanos no smadzeņu garozas uz zemgarozas struktūrām, kā arī nomāc epileptogēnā fokusa aktivitāti. Tomēr atšķirībā no fenitoīna un karbamazepīna zonisamīds galvenokārt ietekmē smadzeņu garozas izcelsmes lēkmes.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Parciālo lēkmju (ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās) terapija

Zonisamīda monoterapijas efektivitāte ir noteikta dubultmaskētā pētījumā ar paralēlām grupām, lai ar salīdzināšanas palīdzību pierādītu līdzvērtību karbamazepīna ilgstošas iedarbības formai. Pētījumā piedalījās 583 pieaugušie ar pirmreizēji diagnosticētām parciālām lēkmēm kopā ar sekundārām ģeneralizētām toniski-kloniskām lēkmēm vai bez tām. Karbamazepīna vai zonisamīda lietošanai randomizētie pacienti atkarībā no atbildreakcijas tika ārstēti ne ilgāk kā 24 nedēļas. Pacientu saņemtā deva tika pakāpeniski palielināta līdz sākotnējai mērķdevai – 600 mg karbamazepīna vai 300 mg zonisamīda. To pacientu, kam tika novērota lēkme, saņemtā deva tika pakāpeniski palielināta līdz nākamajai mērķdevai – 800 mg karbamazepīna vai 400 mg zonisamīda. To pacientu, kam tika novērota vēl viena lēkme, saņemtā deva tika pakāpeniski palielināta līdz maksimālajai mērķdevai – 1200 mg karbamazepīna vai 500 mg zonisamīda. Pacientiem, kam mērķdevas lietošanas laikā 26 nedēļas pēc kārtas netika novērotas lēkmes, šīs devas lietošana tika turpināta vēl 26 nedēļas.

Šī pētījuma galvenie rezultāti parādīti nākamajā tabulā.

6. tabula Pētījumā Nr. 310 novērotie monoterapijas efektivitāti raksturojošie rezultāti

Zonisamīds

Karbamazepīns

n (ITT populācija)

281

300

Seši mēneši bez lēkmēm

Atšķirība

95 % TI

PP populācija*

79,4 %

83,7 %

–4,5 %

–12,2%; 3,1 %

ITT populācija

69,4 %

74,7 %

–6,1 %

–13,6%; 1,4 %

≤ 4 lēkmes triju mēnešu sākumperiodā

71,7 %

75,7 %

–4,0 %

–11,7%; 3,7 %

> 4 lēkmes triju mēnešu sākumperiodā

52,9 %

68,9 %

–15,9 %

–37,5%; 5,6 %

12 mēneši bez lēkmēm

PP populācija

67,6 %

74,7 %

–7,9 %

–17,2%; 1,5 %

ITT populācija

55,9 %

62,3 %

–7,7 %

–16,1%; 0,7 %

≤ 4 lēkmes triju mēnešu sākumperiodā

57,4 %

64,7 %

–7,2 %

–15,7%; 1,3 %

> 4 lēkmes triju mēnešu sākumperiodā

44,1 %

48,9 %

–4,8 %

–26,9%; 17,4 %

Lēkmju apakštips (seši mēneši bez lēkmēm PP populācijā)

Visas parciālās lēkmes

76,4 %

86,0 %

–9,6 %

–19,2%; 0,0 %

Vienkāršās parciālās lēkmes

72,3 %

75,0 %

–2,7 %

–20,0%; 14,7 %

Kompleksās parciālās lēkmes

76,9 %

93,0 %

–16,1 %

–26,3%; 5,9 %

Visas ģeneralizētās toniski-kloniskās lēkmes

78,9 %

81,6 %

–2,8 %

–11,5%; 6,0 %

Sekundārās toniski-kloniskās lēkmes

77,4 %

80,0 %

–2,6 %

–12,4%; 7,1 %

Ģeneralizētās toniski-kloniskās lēkmes

85,7 %

92,0 %

–6,3 %

–23,1%; 10,5%

PP – protokolā paredzētā populācija; ITT – ārstētā populācija.

* Primārais vērtēšanas kritērijs

Papildterapija pieaugušajiem, ārstējot parciālās lēkmes (ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās)

Vienu vai divas reizes dienā lietota zonisamīda efektivitāte pieaugušajiem novērota četros līdz 24 nedēļas ilgos dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos. Šo pētījumu rezultāti liecina, ka parciālo lēkmju vidējā biežuma samazināšanās saistīta ar zonisamīda devas lielumu, un ka noturīgu iedarbību nodrošina 300–500 mg dienas devas.

Pediatriskā populācija

Parciālo lēkmju (kopā ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās) papildterapija pusaudžiem un bērniem no sešu gadu vecuma

Zonisamīda efektivitāte bērniem no sešu gadu vecuma novērota dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā ar 207 pacientiem, kas tika ārstēti ne ilgāk kā 24 nedēļas. 12 nedēļas ilgajā stabilu devu lietošanas periodā lēkmju sākotnējā biežuma samazināšanās par vismaz 50 % tika novērota 50 % ar zonisamīdu ārstēto pacientu un 31 % placebo saņēmušo pacientu.

Specifiskas drošuma problēmas, kas radās ar bērniem veiktajos pētījumos, bija vājāka ēstgriba un ķermeņa masas samazināšanās, pazemināts hidrogēnkarbonāta jonu līmenis, lielāks nierakmeņu veidošanās risks un organisma dehidratācija. Visas šīs parādības, īpaši ķermeņa masas samazināšanās, var nevēlami ietekmēt augšanu un attīstību, kā arī vispārējo veselības stāvokli. Kopumā datu par ilgtermiņa ietekmi uz augšanu un attīstību ir maz.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas zonisamīds gandrīz pilnībā uzsūcas, un maksimālā koncentrācija serumā vai plazmā parasti tiek sasniegta 2–5 stundas pēc devas ieņemšanas. Tiek uzskatīts, ka pirmā loka metabolisms ir nenozīmīgs. Aprēķināts, ka absolūtā biopieejamība ir gandrīz 100 %. Uzturs neietekmē perorāli lietota zonisamīda biopieejamību, tomēr maksimālā koncentrācija plazmā un serumā var tikt sasniegta vēlāk.

100–800 mg vienreizēju devu diapazonā un 100–400 mg atkārtotu devu diapazonā zonisamīda AUC un C_max vērtības palielinās gandrīz lineāri. Līdzsvara stāvoklī šo vērtību palielināšanās ir nedaudz vairāk izteikta nekā tā būtu, ņemot vērā devas lielumu. Iespējamais iemesls ir piesātināma zonisamīda spēja saistīties ar eritrocītiem. Līdzsvara stāvoklis tiek sasniegts 13 dienu laikā. Salīdzinājumā ar vienreizēju devu lietošanu uzkrāšanās organismā ir mazliet lielāka par paredzēto.

Izkliede

40–50 % zonisamīda saistās ar cilvēka plazmas proteīniem, un in vitro veikto pētījumu laikā novērots, ka saistīšanos neietekmē dažādu pretepilepsijas līdzekļu, piemēram, fenitoīna, fenobarbitāla, karbamazepīna un nātrija valproāta, klātbūtne. Pieaugušo organismā zonisamīda šķietamais izkliedes tilpums ir aptuveni 1,1–1,7 l/kg, un tas norāda, ka zonisamīds plaši izkliedējas audos. Eritrocītos un plazmā esošā zonisamīda daudzuma attiecība mazas un lielākas koncentrācijas apstākļos ir attiecīgi “15” un “3”.

Biotransformācija

Galvenie zonisamīda metabolisma procesi ir tā molekulas benzizoksazola gredzena reducējoša šķelšanās ar CYP3A4 palīdzību, veidojoties 2-sulfamoilacetilfenolam (SMAP), kā arī N-acetilēšanās. Zonisamīds un SMAP spēj arī glikuronizēties. Plazmā nekonstatējamiem metabolītiem nav raksturīga pretkrampju aktivitāte. Nav pierādījumu tam, ka zonisamīds ierosinātu pats savu metabolismu.

Eliminācija

Pēc perorālas zonisamīda lietošanas līdzsvara apstākļos tā šķietamais klīrenss ir aptuveni 0,70 l/h, un bez CYP3A4 induktoru klātbūtnes zonisamīda terminālais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 60 stundu. Eliminācijas pusperiods nav atkarīgs no devas lieluma, un to neietekmē zonisamīda atkārtota lietošana. Starplaikos starp devu lietošanu serumā un plazmā novērotās zonisamīda koncentrācijas svārstības ir nelielas (< 30 %). Nemainīta zonisamīda un tā metabolītu ekskrēcija galvenokārt notiek kopā ar urīnu. Nemainīta zonisamīda klīrenss caur nierēm ir relatīvi lēns (aptuveni 3,5 ml/min). Aptuveni 15–30 % devas eliminējas nemainītā veidā.

Linearitāte/nelinearitāte

Zonisamīda iedarbības intensitāte ar laiku pastiprinās, līdz aptuveni pēc astoņām nedēļām sasniegts līdzsvara stāvoklis. Pēc vienādu devu lietošanas pacientiem ar lielāku ķermeņa kopējo masu serumā līdzsvara apstākļos ir mazāka aktīvās vielas koncentrācija, tomēr šī parādība izpaužas relatīvi mēreni. Vecumam (ja tas ir ≥ 12 gadiem) un dzimumam pēc korekcijas atbilstoši ķermeņa masai, zonisamīdu lietojot līdzsvara apstākļos, nav redzamas ietekmes uz tā iedarbības intensitāti epilepsijas pacientiem. Neviena pretepilepsijas līdzekļa, arī CYP3A4 induktoru, deva nav jāpielāgo.

Farmakokinētikas un farmakodinamikas attiecība

Zonisamīds samazina 28 dienu laikā novēroto lēkmju vidējo biežumu, un šī samazināšanās ir proporcionāla (logaritmiski lineāra) zonisamīda vidējai koncentrācijai.

Īpašas pacientu grupas

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem novērota pozitīva korelācija starp atsevišķu zonisamīda devu klīrensu caur nierēm un kreatinīna klīrensu. Pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 20 ml/min par 35 % palielinājās zonisamīda AUC plazmā (skatīt arī 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar aknu funkcijas traucējumiem zonisamīda farmakokinētika nav pietiekami pētīta.

Gados vecāki pacienti: klīniski nozīmīgas atšķirības starp gados jaunu (21–40 gadus vecu) pacientu un gados vecāku (65–75 gadus vecu) pacientu organismā novēroto zonisamīda farmakokinētiku nav atklātas.

5–18 gadus veci bērni un pusaudži: neliels datu apjoms liecina, ka zonisamīda farmakokinētika to bērnu organismā, kuri līdzsvara stāvoklī saņēmuši 1, 7 vai 12 mg/kg dalītas dienas devas, pēc korekcijas atbilstoši ķermeņa masai ir līdzīga tai, kas novērota pieaugušo organismā.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Parādības, kas nav novērotas klīniskajos pētījumos, bet suņiem novērotas pēc iedarbības intensitātes, kas līdzīga klīniskajā praksē izmantotajai, ir aknu pārmaiņas (palielināšanās, iekrāsošanās tumši brūnā krāsā, viegla hepatocītu palielināšanās kopā ar koncentriski novietotiem lamelāriem ķermenīšiem citoplazmā un citoplazmas vakuolizācija), ko izraisījusi metabolisma pastiprināšanās.

Zonisamīds nav bijis genotoksisks vai kancerogēns.

Zonisamīds pēc lietošanas organoģenēzes periodā ir izraisījis peļu, žurku un suņu attīstības traucējumus un bijis letāls pērtiķu embrijiem, ja tā līmenis mātes organismā ir bijis līdzīgs tam, kas tiek izmantots terapeitiskajā praksē (vai zemāks).

Ar jaunām žurkām veiktā atkārtotu perorālu devu toksicitātes pētījuma laikā, kad zonisamīda iedarbības intensitāte bija līdzīga tai, kas pediatrisku pacientu organismā tiek novērota pēc maksimālo ieteicamo devu lietošanas, tika novērota ķermeņa masas samazināšanās, kā arī nieru histopatoloģisko izmeklējumu, klīnisko patoloģiju izmeklējumu rezultātu un dzīvnieku uzvedības pārmaiņas. Tika uzskatīts, ka nieru histopatoloģisko izmeklējumu un klīnisko patoloģiju izmeklējumu rezultātu pārmaiņas ir saistītas ar zonisamīda izraisīto ogļskābes anhidrāzes inhibīciju. Šī līmeņa devu izraisītās parādības atlabšanas periodā bija pārejošas. Pēc lielāku devu (tādu, kuru izraisītā iedarbības intensitāte ir 2–3 lielāka par terapeitisko) lietošanas ietekme uz nieru histopatoloģisko izmeklējumu rezultātiem bija vairāk izteikta un tikai daļēji atgriezeniska. Jaunām žurkām novērotās nevēlamās blakusparādības pārsvarā bija līdzīgas tām, kas novērotas ar pieaugušām žurkām veiktā pētījumā par atkārtotu zonisamīda devu toksicitāti, tomēr nieru kanāliņu hialīna pilieni un pārejoša hiperplāzija tika novērota tikai ar jaunām žurkām veiktajā pētījumā. Pēc palielināto devu lietošanas jaunām žurkām tika novērota augšanu, apmācības spēju un attīstību raksturojošo parametru vērtību samazināšanās. Tika uzskatīts, ka šīs parādības, iespējams, ir saistītas ar ķermeņa masas samazināšanos un zonisamīda maksimālās panesamās devas izraisīto pastiprināto farmakoloģisko iedarbību.

Kad zonisamīda iedarbības intensitāte atbilda tai, ko cilvēka organismā izraisa tā maksimālo terapeitisko devu lietošana, žurkām tika novērota corpora lutea un implantācijas vietu skaita samazināšanās. Ja iedarbības intensitāte bija trīs reizes lielāka, tika novērota meklēšanās ciklu neregularitāte un dzīvo augļu skaita samazināšanās.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Mikrokristāliska celuloze

Hidrogenēta augu eļļa

Nātrija laurilsulfāts

Kapsulas apvalks

Želatīns

Titāna dioksīds (E171)

Iespiedkrāsa (100 mg)

Šellaka

Melnais dzelzs oksīds (E172)

Kālija hidroksīds

Iespiedkrāsa (50 mg)

Šellaka

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Iespiedkrāsa (25 mg)

Šellaka

Melnais dzelzs oksīds (E172)

Kālija hidroksīds

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

PVH/PVDH-alumīnija blisteri, iepakojumā 28, 56, 98 vai 196 cietās kapsulas.

PVH/PVDH-alumīnija blisteri, iepakojumā 14, 28 vai 56 cietās kapsulas.

PVH/PVDH-alumīnija blisteri, iepakojumā 14, 28 vai 56 cietās kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Zonisamide Sandoz Sandoz 25 mg cietās kapsulas – Reģ.nr: 16-0095

Zonisamide Sandoz Sandoz 50 mg cietās kapsulas – Reģ.nr: 16-0096

Zonisamide Sandoz Sandoz 100 mg cietās kapsulas – Reģ.nr: 16-0097

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2016. gada 17. maijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

06/2018

SASKAŅOTS ZVA 30-08-2018