Zirabev

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
60

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamajām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zirabev 25 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrs mililitrs koncentrāta satur 25 mg bevacizumaba* (bevacizumabum). Katrs 4 ml flakons satur 100 mg bevacizumaba. Katrs 16 ml flakons satur 400 mg bevacizumaba. Ieteikumus par atšķaidīšanu un citu rīkošanos skatīt 6.6. apakšpunktā.
*Bevacizumabs ir rekombinanta, humanizēta monoklonālā antiviela, kas iegūta no Ķīnas kāmju olnīcu šūnām, izmantojot DNS tehnoloģiju.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts).
Dzidrs vai nedaudz opalescējošs, bezkrāsains vai gaiši brūns šķidrums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Zirabev kombinācijā ar ķīmijterapiju, kam pamatā ir fluorpirimidīns, ir indicēts pieaugušu pacientu ar metastātisku resnās vai taisnās zarnas karcinomu terapijai.
Zirabev kombinācijā ar paklitakselu indicēts pirmās izvēles terapijai pieaugušiem pacientiem ar metastātisku krūts vēzi. Sīkāku informāciju par cilvēka epidermālā augšanas faktora 2 receptora (HER2) stāvokli lūdzam skatīt 5.1. apakšpunktā.
Zirabev papildus ķīmijterapijai ar platīnu saturošiem līdzekļiem indicēts pirmās izvēles terapijai pieaugušiem pacientiem ar neoperējamu, progresējošu, metastātisku vai recidivējošu nesīkšūnu plaušu vēzi, kura histoloģiskā ainā nav pārsvarā plakanās šūnas.
Zirabev kombinācijā ar alfa-2a interferonu indicēts pirmās izvēles terapijai pieaugušiem pacientiem ar progresējošu un/vai metastātisku nieru šūnu vēzi.
Zirabev indicēts pieaugušu pacientu ārstēšanai, kuriem ir persistējoša, recidivējoša vai metastātiska dzemdes kakla karcinoma, kombinācijā ar paklitakselu un cisplatīnu vai alternatīvā kombinācijā ar paklitakselu un topotekānu pacientiem, kuri nevar saņemt platīna terapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Zirabev jāievada pretaudzēju zāļu lietošanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.
60

Devas
Metastātiska resnās vai taisnās zarnas karcinoma (mRTZK)
Zirabev ieteicamā deva, ievadot intravenozas infūzijas veidā, ir 5 mg/kg vai 10 mg/kg ķermeņa masas vienu reizi 2 nedēļās vai 7,5 mg/kg vai 15 mg/kg ķermeņa masas, ievadot vienu reizi 3 nedēļās.
Ieteicams turpināt terapiju līdz pamatslimības progresēšanai vai līdz nepieņemamai toksicitātei.
Metastātisks krūts vēzis (mKV)
Zirabev ieteicamā deva ir 10 mg/kg ķermeņa masas reizi 2 nedēļās vai 15 mg/kg ķermeņa masas reizi 3 nedēļās intravenozas infūzijas veidā.
Ieteicams turpināt terapiju līdz pamatslimības progresēšanai vai līdz nepieņemamai toksicitātei.
Nesīkšūnu plaušu vēzis (NSŠPV)
Neplakanšūnu NSŠPV pirmās izvēles ārstēšana kombinācijā ar platīna grupas līdzekli saturošu ķīmijterapiju
Zirabev lieto papildu ķīmijterapijai ar platīnu saturošiem līdzekļiem līdz pat 6 ārstēšanas cikliem, kam seko Zirabev monoterapija, līdz slimības progresēšanai.
Ieteicamā Zirabev deva ir 7,5 mg/kg vai 15 mg/kg ķermeņa masas reizi 3 nedēļās intravenozas infūzijas veidā. Klīniskais ieguvums NSŠPV pacientiem pierādīts, lietojot gan 7,5 mg/kg, gan 15 mg/kg devu (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ieteicams turpināt terapiju līdz pamatslimības progresēšanai vai līdz nepieņemamai toksicitātei.
Progresējošs un/vai metastātisks nieru šūnu vēzis (mNŠV)
Ieteicamā Zirabev deva ir 10 mg/kg ķermeņa masas, ko lieto reizi 2 nedēļās intravenozas infūzijas veidā.
Ieteicams turpināt terapiju līdz pamatslimības progresēšanai vai līdz nepieņemamai toksicitātei.
Dzemdes kakla vēzis
Zirabev lieto kombinācijā ar vienu no tālāk minētajām ķīmijterapijas shēmām: paklitaksels un cisplatīns vai paklitaksels un topotekāns.
Ieteicamā Zirabev deva ir 15 mg/kg ķermeņa masas reizi 3 nedēļās intravenozas infūzijas veidā.
Ieteicams turpināt ārstēšanu līdz pamatslimības progresēšanai vai līdz nepieņemamai toksicitātei (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki pacienti Devas pielāgošana gados vecākiem cilvēkiem nav nepieciešama.
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem Drošums un efektivitāte pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav pētīti (skatīt 5.2. apakšpunktu).
60

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem Drošums un efektivitāte nav pētīti pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Bevacizumaba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem, kas jaunāki par 18 gadiem, nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati apskatīti 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Bevacizumabs nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā resnās zarnas, taisnās zarnas, krūts, plaušu, olnīcu, olvadu, vēderplēves, dzemdes kakla un nieru vēža ārstēšanas indikāciju gadījumā.

Lietošanas veids

Zirabev paredzēts intravenozai lietošanai. Sākumdeva jāievada 90 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā. Ja labi panesta pirmā infūzija, otro infūziju drīkst ievadīt 60 minūšu laikā. Ja labi panesta 60 minūtes ilgā infūzija, visas nākamās infūzijas drīkst ievadīt 30 minūšu laikā.

To nedrīkst ievadīt intravenozi strūklas vai bolus injekcijas veidā.

Devas samazināšana nevēlamo blakusparādību dēļ nav ieteicama. Ja ir atbilstošas indikācijas, ārstēšana vai nu jāpārtrauc pavisam, vai uz laiku jāatliek, kā aprakstīts 4.4. apakšpunktā.

Piesardzības pasākumi pirms zāļu lietošanas vai rīkošanās ar tām

Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā. Zirabev infūziju šķīdumus nedrīkst lietot maisījumā vai ievadīt vienlaicīgi ar glikozes šķīdumiem. Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm, izņemot 6.6. apakšpunktā minētās.

4.3. Kontrindikācijas

•

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām

palīgvielām.

•

Paaugstināta jutība pret Ķīnas kāmju olnīcu (Chinese Hamster Ovary – CHO) šūnu

preparātiem vai citām rekombinantām cilvēka vai humanizētām antivielām.

•

Grūtniecība (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Izsekojamība

Lai uzlabotu bioloģiskas izcelsmes zāļu izsekojamību, pacienta dokumentācijā precīzi jāieraksta (vai jānorāda) ievadīto zāļu tirdzniecības nosaukums un sērijas numurs.

Kuņģa-zarnu trakta (KZT) perforācijas un fistulas (skatīt 4.8. apakšpunktu)

Bevacizumaba terapijas laikā pacientiem var būt palielināts kuņģa-zarnu trakta un žultspūšļa perforācijas risks. Pacientiem ar metastātisku resnās vai taisnās zarnas karcinomu intraabdomināls iekaisuma process var būt kuņģa-zarnu trakta perforācijas riska faktors, tādēļ, ārstējot šos pacientus, jāievēro piesardzība. Pacientiem, kuriem ar bevacizumabu tiek ārstēts pastāvīgs, recidivējošs vai metastātisks dzemdes kakla vēzis, agrāk veikta apstarošana ir KZT perforācijas riska faktors, un visiem pacientiem ar KZT perforāciju anamnēzē bija veikta apstarošana. Pacientiem, kuriem rodas kuņģa-zarnu trakta perforācija, terapija ir jāpārtrauc.

KZT-maksts fistulas pētījumā GOG-0240

60

Pacientiem, kuriem ar bevacizumabu ārstē persistējošu, recidivējošu vai metastātisku dzemdes kakla vēzi, ir palielināts fistulu risks starp maksti un jebkuru KZT daļu (gastrointestinālas-vaginālas fistulas). Galvenais KZT-maksts fistulu rašanās riska faktors ir agrāk veikta apstarošana, un visiem pacientiem ar KZT-maksts fistulām anamnēzē veikta apstarošana. Vēl viens nozīmīgs KZT-maksts fistulu rašanās riska faktors ir vēža recidīvs agrāk veiktas apstarošanas laukā.
Fistulas, kas nav KZT (skatīt 4.8. apakšpunktu)
Bevacizumaba terapijas laikā pacientiem var būt paaugstināts fistulu rašanās risks. Pilnībā pārtrauciet Zirabev lietošanu pacientiem ar traheoezofageālu (TE) vai jebkādu 4. pakāpes fistulu [ASV Nacionālais Vēža institūts – Vispārējie blakusparādību terminoloģijas kritēriji (NCICTCAE v.3)]. Informācija par bevacizumaba lietošanas turpināšanu pacientiem ar citām fistulām ir ierobežota.
Gadījumā, ja fistula ir iekšējos orgānos, bet tās izcelsme nav saistīta ar kuņģa-zarnu traktu, jāapsver Zirabev lietošanas pārtraukšana.
Brūces dzīšanas komplikācijas (skatīt 4.8. apakšpunktu)
Bevacizumabs var nelabvēlīgi ietekmēt brūces dzīšanu. Ir ziņots par nopietnām brūces dzīšanas komplikācijām, tai skaitā anastomozes komplikācijām, ar letālu iznākumu. Terapiju nedrīkst sākt vismaz 28 dienas pēc apjomīgas ķirurģiskas operācijas vai kamēr operācijas brūce nav pilnīgi sadzijusi. Pacientiem, kuriem terapijas laikā bijušas brūces dzīšanas komplikācijas, ārstēšana jāpārtrauc, līdz brūce ir pilnīgi sadzijusi. Terapija jāpārtrauc pirms plānveida operācijas.
Ar bevacizumabu ārstētiem pacientiem retos gadījumos ziņots par nekrotizējošu fascītu, kam dažkārt bijis letāls iznākums. Tas parasti ir sekundārs process brūces dzīšanas komplikācijām, kuņģa-zarnu trakta perforācijai vai fistulai. Pacientiem, kuriem rodas nekrotizējošs fascīts, terapija ar Zirabev jāpārtrauc un steidzami jāuzsāk atbilstoša ārstēšana.
Hipertensija (skatīt 4.8. apakšpunktu)
Pacientiem, kurus ārstēja ar bevacizumabu, novēroja hipertensijas sastopamības palielināšanos. Klīniskās drošības dati liecina, ka hipertensijas sastopamība, iespējams, ir atkarīga no devas. Iepriekš esoša hipertensija atbilstoši jākontrolē pirms Zirabev terapijas uzsākšanas. Informācijas par bevacizumaba iedarbību pacientiem, kuriem terapijas sākumā ir nekontrolēta hipertensija, nav.
Parasti iesaka regulāri monitorēt asinsspiedienu terapijas laikā.
Lielākā daļā gadījumu hipertensija tika atbilstoši kontrolēta ar standarta antihipertensīvu terapiju atbilstoši pacienta individuālajai situācijai. Diurētisko līdzekļu lietošana hipertensijas ārstēšanai nav ieteicama pacientiem, kuri saņem ķīmijterapijas shēmu ar cisplatīnu saturošiem līdzekļiem. Zirabev terapija pilnīgi jāpārtrauc, ja medicīniski nozīmīgu hipertensiju nevar atbilstoši kontrolēt ar antihipertensīvu terapiju vai arī ja pacientam attīstās hipertensīvā krīze vai hipertensīva encefalopātija.
Atgriezeniskas mugurējās encefalopātijas sindroms (PRES) (skatīt 4.8. apakšpunktu)
Ir saņemti reti ziņojumi par bevacizumaba ārstētiem pacientiem, kuriem radās atgriezeniskas mugurējās encefalopātijas sindroms (PRES - Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome) – rets neiroloģisks traucējums, kas var noritēt arī ar šādām pazīmēm un simptomiem: krampji, galvassāpes, psihiskā stāvokļa pārmaiņas, redzes traucējumi vai kortikāls aklums, ar vienlaicīgu hipertensiju vai bez. PRES diagnoze jāapstiprina ar smadzeņu attēlveides izmeklējumu, vēlams, ar magnētisko rezonansi (MR). Pacientiem, kuriem rodas PRES, papildus Zirabev lietošanas pārtraukšanai ieteicama specifisku simptomu, tai skaitā hipertensijas, kontrole. Bevacizumaba terapijas atsākšanas drošums pacientiem ar iepriekš bijušu PRES nav zināms.
60

Proteinūrija (skatīt 4.8. apakšpunktu)
Pacientiem, kuriem anamnēzē ir hipertensija, var būt paaugstināts proteinūrijas risks, lietojot bevacizumabu. Ir pierādījumi, kas liecina, ka visu pakāpju proteinūrija (ASV Nacionālais Vēža institūts – Vispārējie blakusparādību terminoloģijas kritēriji [NCI-CTCAE v.3]) var būt atkarīga no devas. Pirms terapijas uzsākšanas un tās laikā ieteicama proteinūrijas monitorēšana, veicot teststrēmeles urīna analīzi. 4. pakāpes proteinūrija (nefrotiskais sindroms) novērota līdz 1,4% ar bevacizumabu ārstētiem pacientiem. Terapija pavisam jāpārtrauc pacientiem, kuriem rodas nefrotiskais sindroms (NCI-CTCAE v.3).
Arteriālā trombembolija (skatīt 4.8. apakšpunktu)
Klīniskos pētījumos arteriālās trombembolijas, tai skaitā insultu, pārejošu išēmisko lēkmju (PIL) un miokarda infarktu (MI), sastopamība bija lielāka tiem pacientiem, kuri saņēma bevacizumabu kombinācijā ar ķīmijterapiju, salīdzinot ar tiem, kuri saņēma tikai ķīmijterapiju.
Pacienti, kuri saņem bevacizumabu un ķīmijterapiju un kuriem anamnēzē ir arteriālā trombembolija, diabēts vai kuri ir vecāki par 65 gadiem, ir paaugstināts arteriālās trombembolijas risks terapijas laikā. Ārstējot šos pacientus ar Zirabev, jāievēro piesardzība.
Pacientiem, kuriem rodas arteriālā trombembolija, terapija jāpārtrauc.
Venozā trombembolija (skatīt 4.8. apakšpunktu)
Bevacizumaba terapijas laikā pacientiem var būt venozas trombembolijas, tai skaitā plaušu embolijas, rašanās risks.
Pacientiem, kuriem ar bevacizumabu kombinācijā ar paklitakselu un cisplatīnu ārstē persistējošu, recidivējošu vai metastātisku dzemdes kakla vēzi, var būt paaugstināts venozu trombembolisku notikumu risks.
Zirabev lietošana jāpārtrauc pacientiem ar dzīvībai bīstamu (4. pakāpes) trombemboliju, ieskaitot plaušu emboliju (NCI-CTCAE v.3). Pacienti ar ≤ 3. pakāpes trombemboliju rūpīgi jāuzrauga (NCICTCAE v.3).
Asiņošana
Pacientiem, kurus ārstē ar bevacizumabu, ir paaugstināts asiņošanas, īpaši ar audzēju saistītas asiņošanas, risks. Zirabev lietošana jāpārtrauc pacientiem, kuriem Zirabev terapijas laikā rodas 3. vai 4. pakāpes asiņošana (NCI-CTCAE v.3) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacienti ar neārstētām CNS metastāzēm parasti tika izslēgti no klīniskiem pētījumiem ar bevacizumabu, pamatojoties uz attēldiagnostikas izmeklējumiem vai pazīmēm un simptomiem. Tāpēc CNS asiņošanas risks šiem pacientiem prospektīvi nav novērtēts randomizētos klīniskos pētījumos (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti jānovēro, vai nerodas CNS asiņošanas pazīmes un simptomi, un intrakraniālas asiņošanas gadījumos ārstēšana ar Zirabev jāpārtrauc.
Nav informācijas par bevacizumaba drošumu pacientiem ar iedzimtu hemorāģisko diatēzi, iegūtu koagulopātiju vai pacientiem, kuri saņem pilnu antikoagulantu devu trombembolijas ārstēšanai pirms bevacizumaba terapijas sākuma, jo šie pacienti tika izslēgti no klīniskiem pētījumiem. Tādēļ pirms terapijas uzsākšanas šiem pacientiem jāievēro piesardzība. Tomēr pacientiem, kuriem terapijas laikā radās venozā tromboze, nebija lielāks 3. vai augstākas pakāpes asiņošanas rādītājs, ja vienlaicīgi lietoja pilnu varfarīna devu un bevacizumabu (NCI-CTCAE v.3).
Plaušu asiņošana/asiņu atkrēpošana
Pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi, kas ārstēti ar bevacizumabu, var būt nopietnas un dažos
60

gadījumos letālas plaušu asiņošanas/asiņu atkrēpošanas risks. Pacientus ar nesen bijušu plaušu asiņošanu/asiņu atkrēpošanu (> 2,5 ml asiņu) nedrīkst ārstēt ar Zirabev.
Sastrēguma sirds mazspēja (SSM) (skatīt 4.8. apakšpunktu)
Klīniskos pētījumos tika ziņots par gadījumiem, kas saistīti ar SSM. Atrades bija no asimptomātiskas kreisā kambara izsviedes frakcijas samazināšanās līdz simptomātiskai SSM, kam nepieciešama ārstēšana vai hospitalizācija. Ārstējot ar Zirabev pacientus ar klīniski nozīmīgu kardiovaskulāru slimību, piemēram, iepriekš esošu koronāro artēriju slimību vai sastrēguma sirds mazspēju, jāievēro piesardzība.
Lielākajai daļai pacientu, kuriem radās SSM, bija metastātisks krūts vēzis un viņi iepriekš bija saņēmuši ārstēšanu ar antraciklīniem, viņiem iepriekš tika veikta kreisās krūšu kurvja sienas staru terapija vai bija citi SSM riska faktori.
AVF3694g pētījumā pacientiem, kuri tika ārstēti ar antraciklīniem un kuri iepriekš nebija saņēmuši antraciklīnus, nenovēroja jebkādas pakāpes SSM sastopamības palielināšanos antraciklīna + bevacizumaba grupā, salīdzinot ar ārstēšanu tikai ar antraciklīniem. 3. vai smagākas pakāpes SSM gadījumi bija nedaudz biežāki pacientiem, kuri saņēma bevacizumabu kombinācijā ar ķīmijterapiju, nekā tiem, kuri saņēma tikai ķīmijterapiju. Tas atbilst citos metastātiska krūts vēža pētījumos iegūtiem rezultātiem par pacientiem, kuri vienlaikus nesaņēma ārstēšanu ar antraciklīniem (NCI-CTCAE v.3) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Neitropēnija un infekcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu)
Pacientiem, kuri tika ārstēti ar dažām mielotoksiskām ķīmijterapijas shēmām un bevacizumabu, salīdzinājumā ar tikai ķīmijterapijas izmantošanu novēroja smagas neitropēnijas, febrilas neitropēnijas vai infekcijas ar smagu neitropēniju vai bez tās (arī dažiem letāliem gadījumiem) rādītāju palielināšanos. Minētais galvenokārt novērots NSŠPV, mKV ārstēšanā, lietojot kombināciju ar platīna savienojumiem vai taksānu grupas zālēm, un pastāvīga, recidivējoša vai metastātiska dzemdes kakla vēža ārstēšanā, lietojot kombinācijā ar paklitakselu un topotekānu.
Paaugstinātas jutības reakcijas/infūzijas izraisītas reakcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu)
Pacientiem var būt infūzijas izraisītu/paaugstinātas jutības reakciju risks. Kā paredzēts visu terapeitisko humanizēto monoklonālo antivielu infūziju gadījumā, bevacizumaba ievadīšanas laikā un pēc tās beigām pacientu ieteicams rūpīgi novērot. Ja parādās reakcija, infūzija jāpārtrauc un jāievada piemērotas zāles. Sistemātiska premedikācija nav pamatota.
Žokļa kaula osteonekroze (ŽKO) (skatīt 4.8. apakšpunktu)
Ar bevacizumabu ārstētiem pacientiem, kuru lielākā daļa agrāk vai vienlaikus ārstēta ar intravenozajiem bisfosfonātiem, kuru lietošanas gadījumos ir konstatēts ŽKO risks, ir aprakstīti ŽKO gadījumi. Gadījumos, kad Zirabev un intravenozos bisfosfonātus lieto vienlaikus vai secīgi, jāievēro piesardzība.
Vēl viens identificēts riska faktors ir invazīvas stomatoloģijas procedūras. Pirms Zirabev terapijas sākuma ieteicams izmeklēt pacienta zobus un veikt piemērotus profilaktiskus stomatoloģiskus pasākumus. Pacientiem, kuri nesen intravenozi saņēmuši vai saņem bisfosfonātus, pēc iespējas jāizvairās veikt invazīvas stomatoloģiskas procedūras.
Intravitreāla lietošana
Zirabev nav paredzēts intravitreālai lietošanai.
60

Acu bojājumi
Ziņots par atsevišķiem nopietnu acu blakusparādību gadījumiem un gadījumu kopām pēc tam, kad bevacizumabs no flakoniem, kas reģistrēti intravenozai lietošanai vēža slimniekiem, lietots neapstiprinātā veidā – intravitreāli. Šie gadījumi ietvēra infekciozu endoftalmītu, tādu intraokulāru iekaisumu kā sterils endoftalmīts, uveītu un vitrītu, tīklenes atslāņošanos, tīklenes pigmenta daļas epitēlija plīsumu, intraokulārā spiediena paaugstināšanos, intraokulāru asiņošanu, piemēram, stiklveida ķermeņa asiņošanu vai tīklenes un konjunktīvas asiņošanu. Dažos no šiem gadījumiem iestājās dažādas pakāpes redzes zudums, tostarp pastāvīgs aklums.
Sistēmiska ietekme pēc intravitreālas lietošanas
Pēc intravitreālas anti-VEGF terapijas konstatēta cirkulējošā VEGF koncentrācijas samazināšanās. Pēc intravitreālas VEGF inhibitoru injekcijas ziņots par sistēmiskām blakusparādībām, ieskaitot neokulāras asiņošanas un arteriālas trombembolijas gadījumus.
Olnīcu mazspēja/fertilitāte
Bevacizumabs var samazināt sieviešu fertilitāti (skatīt 4.6. un 4.8. apakšpunktu). Tādēļ ar sievietēm reproduktīvā vecumā pirms Zirabev terapijas sākuma jāapspriež fertilitātes saglabāšanas stratēģija.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Pretaudzēju līdzekļu ietekme uz bevacizumaba farmakokinētiku
Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes rezultātiem, netika novērota vienlaicīgi lietotas ķīmijterapijas klīniski nozīmīga mijiedarbība ar bevacizumaba farmakokinētiku. Netika novērotas ne statistiski, ne klīniski nozīmīgas bevacizumaba klīrensa atšķirības, salīdzinot pacientus, kuri bevacizumabu saņēma monoterapijas veidā, ar pacientiem, kuri bevacizumabu saņēma kombinācijā ar alfa-2a interferonu, erlotinibu vai ķīmijterapijas preparātiem (IFL, 5-FU/LV, karboplatīnu/paklitakselu, kapecitabīnu, doksorubicīnu vai cisplatīnu/gemcitabīnu).
Bevacizumaba ietekme uz citu pretaudzēju līdzekļu farmakokinētiku
Nav novērota klīniski nozīmīga bevacizumaba mijiedarbība ar vienlaikus lietota alfa 2a interferona, erlotiniba (un tā aktīvā metabolīta OSI-420) vai ķīmijterapijas līdzekļu irinotekāna (un tā aktīvā metabolīta SN38), kapecitabīna, oksaliplatīna (nosakot nesaistīto un kopējo platīna daudzumu) vai cisplatīna farmakokinētiku. Secinājumus par bevacizumaba ietekmi uz gemcitabīna farmakokinētiku nevar izdarīt.
Bevacizumaba un sunitiniba malāta kombinācija
Divos metastātiska nieru šūnu vēža klīniskos pētījumos tika ziņots par mikroangiopātisku hemolītisku anēmiju (MAHA) 7 no 19 pacientiem, kuri ārstēti ar bevacizumaba (10 mg/kg ik pēc divām nedēļām) un sunitiniba malāta (50 mg dienā) kombināciju.
MAHA ir hemolītisks traucējums, kura gadījumā var būt eritrocītu fragmentācija, anēmija un trombocitopēnija. Turklāt dažiem no šiem pacientiem novēroja hipertensiju (arī hipertensīvo krīzi), paaugstinātu kreatinīna līmeni un neiroloģiskus simptomus. Visas šīs atrades bija atgriezeniskas pēc bevacizumaba un sunitiniba malāta lietošanas pārtraukšanas (skatīt sadaļas Hipertensija, Proteinūrija, PRES 4.4. apakšpunktā).
Kombinācija ar platīnu saturošām vai taksānu grupas zālēm (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktus)
Novērota smagas neitropēnijas, febrilas neitropēnijas vai infekcijas ar smagu neitropēniju vai bez tās (arī dažiem letāliem gadījumiem) biežuma palielināšanās galvenokārt pacientiem, kuri tika ārstēti ar platīna savienojumiem vai taksāna grupas zālēm NSŠPV un mKV gadījumā.
60

Staru terapija
Vienlaicīgas staru terapijas un bevacizumaba lietošanas drošums un efektivitāte nav noskaidrota.
EGFR monoklonālās antivielas kombinācijā ar bevacizumaba ķīmijterapijas shēmām
Mijiedarbības pētījumi nav veikti. EGFR monoklonālas antivielas nedrīkst nozīmēt mRTZK ārstēšanai kombinācijā ar bevacizumabu saturošām ķīmijterapijas shēmām. Rezultāti, kas randomizētos III fāzes pētījumos PACCE un CAIRO-2 iegūti par pacientiem ar mRTZK, liecina, ka anti-EGFR monoklonālo antivielu panitumumaba un cetuksimaba lietošana kombinācijā ar bevacizumabu un ķīmijterapiju salīdzinājumā ar tikai bevacizumaba un ķīmijterapijas izmantošanu ir saistīta ar mazāku dzīvildzi bez slimības progresēšanas un/vai kopējo dzīvildzi, kā arī pastiprinātu toksicitāti.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā (un līdz 6 mēnešiem pēc ārstēšanas beigām) jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi.
Grūtniecība
Nav klīnisko pētījumu datu par bevacizumaba lietošanu grūtniecības laikā. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti, tai skaitā iedzimtas kroplības (skatīt 5.3. apakšpunktu). Kā zināms, IgG šķērso placentu, un ir paredzams, ka bevacizumabs kavē augļa angioģenēzi un tādējādi var izraisīt iedzimtas anomālijas, ja to lieto grūtniecības laikā. Pēcreģistrācijas periodā novēroti augļa patoloģiju gadījumi sievietēm, kuras ārstētas tikai ar bevacizumabu vai bevacizumabu kombinācijā ar ķīmijterapijas līdzekļiem, kam ir zināma embriotoksiska iedarbība (skatīt 4.8. apakšpunktu). Grūtniecības laikā bevacizumabs ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai bevacizumabs nokļūst mātes pienā cilvēkam. Tā kā mātes IgG nokļūst mātes pienā un bevacizumabs var traucēt bērna augšanu un attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu), sievietei jāpārtrauc barošana ar krūti terapijas laikā, un viņa nedrīkst barot ar krūti vismaz sešus mēnešus pēc pēdējās bevacizumaba devas ievadīšanas.
Fertilitāte
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem ir pierādīts, ka bevacizumabs var nevēlami ietekmēt mātīšu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). III fāzes pētījumā pacientiem ar resnās zarnas vēzi, lietojot zāles papildterapijas veidā, apakšpētījumā ar sievietēm pirms menopauzes bevacizumaba grupā biežāk nekā kontroles grupā novēroja pirmreizējas olnīcu mazspējas gadījumus. Pēc bevacizumaba terapijas pārtraukšanas lielākajai pacienšu daļai olnīcu darbība atjaunojās. Bevacizumaba terapijas ilgtermiņa ietekme uz fertilitāti nav zināma.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Bevacizumabs neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr saistībā ar bevacizumaba lietošanu ziņots par miegainību un ģīboni (skatīt 1. tabulu 4.8. apakšpunktā). Ja pacientiem ir radušies simptomi, kas ietekmē redzi vai koncentrēšanos, vai reakcijas spēju, viņiem jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, kamēr simptomi nav izzuduši.
60

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Bevacizumaba vispārējais drošuma profils pamatojas uz datiem no klīniskiem pētījumiem, kuros iesaistīja vairāk nekā 5700 pacientu ar dažādiem ļaundabīgiem audzējiem, kuri galvenokārt tika ārstēti ar bevacizumabu kombinācijā ar ķīmijterapiju.

Visnopietnākās blakusparādības bija:

•

kuņģa-zarnu trakta perforācijas (skatīt 4.4. apakšpunktu);

•

asiņošana, arī plaušu asiņošana/asiņu atkrēpošana, kas biežāk ir pacientiem ar nesīkšūnu

plaušu vēzi (skatīt 4.4. apakšpunktu);

•

arteriālā trombembolija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos pacientiem, kuri lietoja bevacizumabu, visbiežākās blakusparādības bija hipertensija, nogurums vai astēnija, caureja un sāpes vēderā.

Klīniskā drošuma datu analīze liecina, ka hipertensijas un proteinūrijas rašanās, iespējams, ir atkarīga no bevacizumaba devas.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Šajā apakšpunktā uzskaitītās blakusparādības atbilst šādām biežuma kategorijām: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000); nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

1. un 2. tabulā uzskaitītas nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar bevacizumaba lietošanu kombinācijā ar dažādām ķīmijterapijas shēmām daudzu indikāciju gadījumā.

1. tabulā ir norādītas visas nevēlamās blakusparādības pēc sastopamības biežuma, kuru

cēloņsakarību ar bevacizumabu noteica:

•

salīdzinot biežuma datus no klīnisko pētījumu terapijas apakšgrupām (vismaz 10% atšķirība,

salīdzinot ar kontroles grupu, NCI-CTCAE 1.-5. pakāpes reakcijām vai vismaz 2% atšķirība,

salīdzinot ar kontroles grupu, NCI-CTCAE 3-5. pakāpes reakcijām);

•

pēcreģistrācijas drošuma pētījumos;

•

no spontāniem ziņojumiem;

•

epidemioloģiskos/beziejaukšanās pētījumos vai novērojumos;

•

vai vērtējot konkrētu gadījumu aprakstus.

2. tabulā norādīts smagu nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums. Smagas blakusparādības ir definētas kā nevēlamas blakusparādības, kuru biežums klīniskajos pētījumos attiecībā uz 3.– 5. pakāpes reakcijām pēc NCI-CTCAE klasifikācijas salīdzinājumā ar kontroles grupu atšķīrās par vismaz 2%. 2. tabulā iekļautas arī tās nevēlamās blakusparādības, kuras reģistrācijas apliecības īpašnieks uzskata par klīniski nozīmīgām vai smagām.

Gan 1., gan 2. tabulā ir norādītas arī atbilstošās pēcreģistrācijas periodā novērotās nevēlamās blakusparādības. Sīkāka informācija par šīm pēcreģistrācijas periodā novērotajām nevēlamajām blakusparādībām ir sniegta 3. tabulā.

Blakusparādības iekļautas zemāk norādītās tabulās noteiktā sastopamības biežuma grupā atbilstoši vislielākajam biežumam, kas novērots kādai no indikācijām.

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Dažas nevēlamās blakusparādības ir reakcijas, kas bieži novērojamas pēc ķīmijterapijas; tomēr

60

bevacizumabs var pastiprināt šīs reakcijas, ja to kombinē ar ķīmijterapijas līdzekļiem. Kā piemēru var minēt plaukstu-pēdu eritrodizestēzijas sindromu, lietojot pegilētu liposomālo doksorubicīnu vai kapecitabīnu, perifēro sensoro neiropātiju, lietojot paklitakselu vai oksaliplatīnu, nagu bojājumus vai alopēciju, lietojot paklitakselu, un paronīhiju, lietojot erlotinibu.

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības pēc sastopamības biežuma

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti Biežums nav

zināms

Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Febrila neitropēnija, leikopēnija, neitropēnijab, trombocitopēnija

Sepse, abscessb,d, celulīts, infekcija, urīnceļu infekcija
Anēmija, limfopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Vielmaiņas un uztures Anoreksija,

traucējumi

hipomagnēmija,

hiponatrēmija

Nervu sistēmas traucējumi

Perifēra sensora neiropātijab, dizartrija, galvassāpes, garšas sajūtas traucējumi

Paaugstināta jutība, infūzijas izraisītas reakcijasa,b,d Dehidratācija
Cerebrovaskulāri traucējumi, sinkope, miegainība

Acu bojājumi

Acu slimības, pastiprināta asarošana

Sirds funkcijas traucējumi

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipertensijab,d,
trombembolija (venoza)b,d

Sastrēguma sirds mazspējab,d, supraventrikulāra tahikardija
Trombembolija (arteriāla)b,d, asiņošanab,d, dziļo vēnu tromboze

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Aizdusa, rinīts, deguna asiņošana, klepus

Plaušu
asiņošana/asins spļaušanab,d,
plaušu embolija,
hipoksija, disfonijaa

Nekrotizējošs fascītsa
Mugurējās Hipertensīva atgriezeniskas encefaloencefalopātijas pātijaa sindromsa,b,d
Nieru trombotiska mikroangiopātijaa,b Pulmonāla hipertensijaa, deguna starpsienas perforācijaa

60

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Taisnās zarnas asiņošana, stomatīts, aizcietējums, caureja, slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā

Kuņģa-zarnu trakta perforācijab,d, zarnu perforācija, ileuss, zarnu aizsprostošanās, rekto-vagināla fistulad,e, kuņģa-zarnu trakta traucējumi, proktalģija

Aknu un/vai žults

izvades sistēmas

traucējumi

Ādas un zemādas audu Brūces dzīšanas

bojājumi

komplikācijasb,d,

eksfoliatīvs

dermatīts, sausa

āda,

ādas krāsas

pārmaiņas

Skeleta-muskuļu un Artralģija, saistaudu sistēmas mialģija bojājumi

Plaukstu-pēdu eritrodizestēzijas sindroms
Fistulab,d, muskuļu vājums, muguras sāpes

Nieru un urīnizvades Proteinūrijab,d sistēmas traucējumi

Reproduktīvās

Olnīcu

sistēmas traucējumi un mazspējab,c,d

krūts slimības

Sāpes iegurnī

Iedzimti, pārmantoti

un ģenētiskas

izcelsmes traucējumi

Vispārējie traucējumi Astēnija, nespēks, Letarģija

un reakcijas

pireksija, sāpes,

ievadīšanas vietā gļotādas iekaisums

Izmeklējumi

Ķermeņa masas samazināšana

Reti

Ļoti reti Biežums nav

zināms

Kuņģa-zarnu trakta čūlaa

Žultspūšļa perforācijaa,b
Žokļa kaula osteonekrozea,b Nemandibulāra osteonekrozea,f
Augļa patoloģijasa,b

Ja klīniskajos pētījumos ir novērotas visu pakāpju, kā arī 3.–5. pakāpes nevēlamās blakusparādības, ir norādīts vislielākais pacientiem novērotais biežums. Dati nav pielāgoti atšķirīgam ārstēšanas laikam.
a Sīkāku informāciju skatīt 3. tabulā “Pēcreģistrācijas periodā novērotas blakusparādības”. b Termini attiecas uz apvienotām nevēlamo blakusparādību grupām, kas apraksta medicīnisku koncepciju, nevis atsevišķus traucējumus vai MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) norādītu terminu. Šī medicīnisko terminu grupa var ietvert tādu pašu patofizioloģiju (piemēram, arteriālas trombembolijas gadījumu skaits ietver arī cerebrovaskulārus notikumus, miokarda infarktu, pārejošu išēmisku lēkmi un citas arteriālas trombembolijas gadījumus). c Pamatojoties uz NSABP C-08 apakšpētījuma datiem par 295 pacientiem. d Papildinformāciju skatīt sadaļā “Atsevišķu nopietnu nevēlamo blakusparādību apraksts”. e Rekto-vaginālas fistulas ir biežāk sastopamās KZT-vaginālo fistulu kategorijas fistulas. f Novērota tikai pediatriskā populācijā.

60

2. tabula. Smagas blakusparādības pēc sastopamības biežuma

Orgānu sistēmu Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

klasifikācija

Infekcijas un infestācijas

Sepse, celulīts, abscessa,b,

infekcija,

urīnceļu

infekcija

Asins un

Febrila

Anēmija,

limfātiskās

neitropēnija, limfopēnija

sistēmas traucējumi

leikopēnija, neitropēnijaa,

trombocito-

pēnija

Imūnās sistēmas

traucējumi

Vielmaiņas un

Dehidratācija,

uztures traucējumi

hiponatrēmija

Nervu sistēmas Perifērā sensorā Cerebrovas-

traucējumi

neiropātijaa kulārs

traucējums,

sinkope,

miegainība,

galvassāpes

Sirds funkcijas

Sastrēguma

traucējumi

sirds mazspējaa,b,

supraventri-

kulāra

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipertensijaa,b

tahikardija
Trombembolija (arteriāla)a,b, hemorāģijaa,b,

trombembolija (venoza)a,b,

dziļo vēnu

tromboze

Elpošanas

Plaušu

sistēmas traucējumi, krūšu

asiņošana/asins spļaušanaa,b,

kurvja un videnes

plaušu

slimības

embolija,

deguna

asiņošana,

aizdusa,

hipoksija

Kuņģa-zarnu Caureja, slikta Zarnu

trakta traucējumi dūša, vemšana, perforācija,

sāpes vēderā ileuss, zarnu

nosprostojums,

rekto-vagināla fistulac,d,

kuņģa-zarnu

trakta

traucējumi,

stomatīts,

proktalģija

Aknu un/vai žults

izvades sistēmas

traucējumi

60

Ļoti reti

Biežums nav
zināms
Nekrotizējošs fascītsc

Paaugstināta jutība, infūzijas izraisītas reakcijasa,b,c
Atgriezeniskas mugurējās encefalopātijas sindromsa,b,c, hipertensīva encefalopātijac
Trombotiska nieru mikroangiopātijab,c
Pulmonāla hipertensijac, deguna starpsienas perforācijac
Kuņģa un zarnu trakta perforācijaa,b, čūla kuņģazarnu traktāc, taisnās zarnas asiņošana
Žultspūšļa perforācija b,c

Orgānu sistēmu klasifikācija
Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Nieru un

urīnizvades

sistēmas

traucējumi

Reproduktīvās

sistēmas

traucējumi un

krūts slimības

Iedzimti,

pārmantoti un

ģenētiskas

izcelsmes

traucējumi

Vispārēji

Astēnija,

traucējumi un nogurums

reakcijas

ievadīšanas vietā

Bieži
Brūces dzīšanas komplikācijasa,b, plaukstu-pēdu eritrodizestēzijas sindroms Fistulaa,b mialģija, artralģija, muskuļu vājums, muguras sāpes Proteinūrijaa,b
Sāpes iegurnī
Sāpes, letarģija, gļotādas iekaisums

Retāk

Reti

Ļoti reti Biežums nav

zināms

Žokļa osteonekrozeb,c

Olnīcu mazspējaa,b
Augļa patoloģijasa,c

2. tabulā norādīts smago nevēlamo blakusparādību biežums. Smagas blakusparādības ir definētas kā nevēlamas blakusparādības, kuru biežums klīniskajos pētījumos attiecībā uz 3.–5. pakāpes reakcijām pēc NCI-CTCAE klasifikācijas salīdzinājumā ar kontroles grupu atšķīrās par vismaz 2%. 2. tabulā iekļautas arī tās nevēlamās blakusparādības, kuras reģistrācijas apliecības īpašnieks uzskata par klīniski nozīmīgām vai smagām. Šīs klīniski nozīmīgās blakusparādības ir aprakstītas klīniskajos pētījumos, tomēr 3.–5. pakāpes reakciju biežums nesasniedza vismaz 2% atšķirību salīdzinājumā ar kontroles grupu. 2. tabulā ir norādītas arī klīniski nozīmīgās blakusparādības, kas novērotas tikai pēcreģistrācijas periodā, tādēļ to sastopamības biežums un smagums pēc NCI-CTCAE klasifikācijas nav zināms. Tādēļ šīs klīniski nozīmīgās reakcijas ir norādītas 2. tabulas ailē ar virsrakstu “Biežums nav zināms”.
a Termini attiecas uz apvienotām nevēlamo blakusparādību grupām, kas apraksta medicīnisku koncepciju, nevis atsevišķus traucējumus vai MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) norādītu terminu. Šī medicīnisko terminu grupa var ietvert tādu pašu patofizioloģiju (piemēram, arteriālas trombembolijas gadījumu skaits, ietver arī cerebrovaskulārus notikumus, miokarda infarktu, pārejošu išēmisku lēkmi un citas arteriālas trombembolijas gadījumus).
b Papildu informāciju skatīt sadaļā “Atsevišķu nopietnu nevēlamo blakusparādību apraksts”. c Sīkāku informāciju skatīt 3. tabulā “Pēcreģistrācijas periodā novērotas blakusparādības”. d Rekto-vaginālas fistulas ir biežāk sastopamās KZT-vaginālo fistulu kategorijas fistulas.
Atsevišķu nopietnu nevēlamo blakusparādību apraksts

Kuņģa-zarnu trakta (KZT) perforācijas un fistulas (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Bevacizumaba lietošana ir bijusi saistīta ar smagiem kuņģa-zarnu trakta perforācijas gadījumiem.

Kuņģa-zarnu trakta perforācijas tika novērotas klīniskos pētījumos mazāk nekā 1% pacientu ar neplakanšūnu nesīkšūnu plaušu vēzi, līdz 1,3% pacientu ar metastātisku krūts vēzi, līdz 2,0% pacientu ar metastātisku nieru šūnu vēzi vai pacientu ar olnīcu vēzi, un līdz 2,7% (ieskaitot kuņģazarnu trakta fistulas un abscesus) pacientu ar metastātisku kolorektālu vēzi. Klīniskajā pētījumā ar pacientiem, kuriem bija persistējošs, recidivējošs vai metastātisks dzemdes kakla vēzis (pētījums

60

GOG-0240), 3,2% pacientu novēroja KZT perforāciju (visu pakāpju); visiem šiem pacientiem anamnēzē bija iegurņa apstarošana. Šiem gadījumiem bija dažādas izpausmes un smaguma pakāpes, sākot no brīva gaisa vēdera dobumā, kas konstatēts parastajā vēdera dobuma rentgenoloģiskajā izmeklēšanā, kas izzūd bez ārstēšanas, līdz zarnu perforācijai ar abscesu vēdera dobumā un letālu iznākumu. Dažos gadījumos pamatā bija intraabdominālais iekaisums – vai nu kuņģa čūlas slimība, audzēja nekroze, divertikulīts, vai ar ķīmijterapiju saistīts kolīts.
Letāls iznākums tika ziņots aptuveni trešdaļā nopietnu kuņģa-zarnu trakta perforācijas gadījumu, kas atbilst 0,2%–1% no visiem ar bevacizumabu ārstētiem pacientiem.
Bevacizumaba klīniskajos pētījumos kuņģa un zarnu trakta fistulas (visu pakāpju) pacientiem ar metastātisku kolorektālu vēzi un olnīcu vēzi novērotas ar līdz 2% sastopamību, retāk ziņots par fistulas rašanos arī pacientiem ar cita veida vēzi.
KZT-maksts fistulas pētījumā GOG-0240
Klīniskajā pētījumā pacientiem ar pastāvīgu, recidivējošu vai metastātisku dzemdes kakla vēzi KZTmaksts fistulu sastopamība bija 8,3% ar bevacizumabu ārstētiem pacientiem un 0,9% kontrolgrupas pacientiem. Visiem šiem pacientiem iepriekš bija veikta iegurņa apstarošana. Ar bevacizumabu un ķīmijterapijas palīdzību ārstētajā grupā pacientiem ar recidīviem agrāk veiktās apstarošanas laukā KZT-maksts fistulu sastopamība (16,7%) bija lielāka nekā tad, ja apstarošana iepriekš nebija veikta un/vai iepriekš apstarotajā laukā nebija novēroti recidīvi (3,6%). Kontroles grupā, kas saņēma tikai ķīmijterapiju, sastopamība bija attiecīgi 1,1% pret 0,8%. KZT-maksts fistulas gadījumā iespējama arī zarnu obstrukcija, un pacientiem var būt nepieciešama ķirurģiska iejaukšanās, kā arī stomas izveidošana.
Fistulas, kas nav kuņģa-zarnu traktā (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Bevacizumaba lietošana ir bijusi saistīta ar smagiem fistulu gadījumiem, tai skaitā nāves gadījumiem.
Klīniskajā pētījumā pacientiem ar persistējošu, recidivējošu vai metastātisku dzemdes kakla vēzi (GOG-0240) 1,8% ar bevacizumabu ārstēto pacientu un 1,4% kontrolgrupas pacientu novērotas vaginālas, vezikālas vai sieviešu dzimumorgānu fistulas, kas nav saistītas ar kuņģa-zarnu traktu.
Retāk (≥ 0,1% līdz < 1%) tika saņemti ziņojumi par fistulām, kas bija radušās ārpus kuņģa-zarnu trakta (piemēram, bronhopleirālas un žultsceļu fistulas) dažādās indikāciju grupās. Par fistulu rašanos saņemti ziņojumi arī pēc zāļu nonākšanas tirgū.
Par šādām blakusparādībām ziņots dažādos terapijas laika posmos – no vienas nedēļas līdz vairāk nekā 1 gadam pēc bevacizumaba lietošanas sākšanas, bet vairums gadījumu bija pirmajos 6 terapijas mēnešos.
Brūces dzīšana (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Tā kā bevacizumabs var nelabvēlīgi ietekmēt brūces dzīšanu, tad pacienti, kuriem pēdējo 28 dienu laikā bija veikta liela apjoma ķirurģiska operācija, tika izslēgti no III fāzes klīniskajiem pētījumiem.
Pacientiem, kuriem metastātiskas resnās vai taisnās zarnas vēža klīniskajos pētījumos tika veikta ķirurģiska operācija 28.–60. dienā pirms bevacizumaba terapijas uzsākšanas, nebija paaugstināts pēcoperācijas asiņošanas vai brūces dzīšanas komplikāciju risks. Pēcoperācijas asiņošanas vai brūces dzīšanas komplikāciju sastopamības palielināšanos, kas rodas 60 dienu laikā pēc lielas ķirurģiskas operācijas, novēroja, ja pacientu ārstēja ar bevacizumabu operācijas veikšanas laikā. Sastopamība bija no 10% (4/40) līdz 20% (3/15).
Ir ziņots par nopietnām brūču dzīšanas komplikācijām, ieskaitot ar anastomozēm saistītas komplikācijas, kurām dažos gadījumos bija letāls iznākums.
60

Lokāli recidivējoša un metastātiska krūts vēža pētījumos līdz 1,1% pacientu, kuri saņēma bevacizumabu, novēroja 3.–5. pakāpes brūču dzīšanas komplikācijas, salīdzinot ar līdz 0,9% pacientu kontrolgrupās (NCI-CTCAE v.3).
Olnīcu vēža klīniskajos pētījumos līdz 1,8% bevacizumaba grupas pacientu, salīdzinot ar 0,1% pacientu kontroles grupā, novēroja 3.–5. smaguma pakāpes brūču dzīšanas komplikācijas (NCICTCAE v.3).
Hipertensija (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Klīniskajos pētījumos, izņemot pētījumu JO25567, kopējā hipertensijas (visu pakāpju) sastopamība ar bevacizumabu ārstēto pacientu grupās bija līdz pat 42,1%, salīdzinot ar līdz pat 14% kontroles grupās. NCI-CTC 3. un 4. pakāpes hipertensijas kopējā sastopamība pacientiem, kuri saņem bevacizumabu, ir no 0,4% līdz 17,9%. 4. pakāpes hipertensija (hipertensīvā krīze) radās līdz pat 1,0% pacientu, kurus ārstēja ar bevacizumabu un ķīmijterapiju, salīdzinot ar līdz 0,2% pacientu, kuri tika ārstēti tikai ar to pašu ķīmijterapiju.
Pētījumā JO25567 jebkādas pakāpes hipertensiju novēroja 77,3% pacientu, kuri saņēma bevacizumabu kombinācijā ar erlotinibu kā pirmās izvēles terapiju neplakanšūnu NSŠPV ar EGFR aktivējošām mutācijām ārstēšanai, savukārt tikai erlotinibu lietojošo pacientu grupā hipertensija radās 14,3% pacientu. 3. pakāpes hipertensiju novēroja 60,0% pacientu, kuri lietoja bevacizumabu kombinācijā ar erlotinibu, un 11,7% pacientu, kuri lietoja tikai erlotinibu. 4. vai 5. pakāpes hipertensijas gadījumus nenovēroja.
Hipertensija parasti tika atbilstoši kontrolēta ar iekšķīgi lietojamiem antihipertensīviem līdzekļiem, piemēram, angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem, diurētiskiem līdzekļiem un kalcija kanālu blokatoriem. Retos gadījumos bija nepieciešams pārtraukt bevacizumaba terapiju vai hospitalizēt pacientu.
Ļoti reti tika ziņots par hipertensīvo encefalopātiju, kas dažkārt bija letāla.
Ar bevacizumabu saistītās hipertensijas risks nekorelēja ar pacienta veselības stāvokļa sākotnējo raksturojumu, pamatslimību vai vienlaicīgo terapiju.
Atgriezeniskas mugurējās encefalopātijas sindroms (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Saņemti reti ziņojumi par pacientiem, kas ārstēti ar bevacizumabu un kuriem radušies reta neiroloģiska traucējuma – atgriezeniskas mugurējās encefalopātijas sindroma (PRES) – pazīmes un simptomi. Tā izpausmes var būt krampji, galvassāpes, psihiskā stāvokļa izmaiņas, redzes traucējumi vai kortikāls aklums ar saistītu hipertensiju vai bez tās. PRES klīniskās izpausmes bieži vien ir nespecifiskas, tāpēc PRES diagnoze jāapstiprina ar galvas smadzeņu vizualizācijas izmeklējumu, vēlams, MR.
Pacientiem, kuriem rodas PRES, papildus bevacizumaba terapijas pārtraukšanai ieteicama agrīna simptomu atpazīšana un tūlītēja specifisko simptomu ārstēšana, ieskaitot hipertensijas kontroli (ja sindroms saistīts ar smagu nekontrolētu hipertensiju). Simptomi parasti izzūd vai stāvoklis uzlabojas dažu dienu laikā pēc ārstēšanas pārtraukšanas, lai gan dažiem pacientiem ir radušās noteiktas neiroloģiskas sekas. Bevacizumaba terapijas atsākšanas drošums pacientiem ar iepriekš bijušu PRES, nav zināms.
Klīniskajos pētījumos ir ziņots par astoņiem PRES gadījumiem. Divi no astoņiem gadījumiem netika radioloģiski apstiprināti MR.
Proteinūrija (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Klīniskos pētījumos tika ziņots par proteinūriju robežās no 0,7% līdz 54,7% pacientu, kuri saņēma
60

bevacizumabu.
Proteinūrijas smaguma pakāpe bija no klīniski asimptomātiskas, pārejošas mikroproteinūrijas līdz nefrotiskajam sindromam; vairumā gadījumu tā bija 1. pakāpes proteinūrija (NCI-CTCAE v.3). Par 3. pakāpes proteinūriju ziņoja līdz 10,9% ārstēto pacientu. 4. pakāpes proteinūriju (nefrotisks sindroms) novēroja līdz pat 1,4% ārstēto pacientu. Pirms Zirabev terapijas sākšanas ieteicama proteinūrijas pārbaude. Lielākajā daļā klīnisko pētījumu olbaltumvielu līmenis urīnā ≥ 2 g/24 stundās izraisīja bevacizumaba terapijas aizturi, līdz līmenis normalizējās līdz < 2 g/24 stundās.
Asiņošana (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Klīniskos pētījumos visu indikāciju gadījumā kopējā 3.–5. pakāpes NCI-CTCAE v.3 asiņošanas sastopamība bija no 0,4% līdz 6,9% ar bevacizumabu ārstēto pacientu, salīdzinot ar līdz pat 4,5% pacientu ķīmijterapijas kontroles grupā.
Klīniskajā pētījumā pacientiem ar persistējošu, recidivējošu vai metastātisku dzemdes kakla vēzi (pētījums GOG-0240) 3.–5. pakāpes asiņošanas gadījumi novēroti līdz 8,3% ar bevacizumabu kombinācijā ar paklitakselu un topotekānu ārstēto pacientu, salīdzinot ar līdz 4,6% ar paklitakselu un topotekānu ārstēto pacientu.
Klīniskajos pētījumos novērotie asiņošanas gadījumi pārsvarā bija ar audzēju saistīta asiņošana (skatīt turpmāk) un neliela ādas un gļotādu asiņošana (piemēram, deguna asiņošana).
Ar audzēju saistīta asiņošana (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Liela apjoma vai masīva plaušu asiņošana/asiņu atkrēpošana tika novērota pētījumos galvenokārt pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV). Iespējamie riska faktori bija plakanās šūnas histoloģijā, ārstēšana ar pretreimatiskām/pretiekaisuma vielām, ārstēšana ar antikoagulantiem, iepriekš veikta staru terapija, bevacizumaba terapija, ateroskleroze anamnēzē, centrāla audzēja lokalizācija un audzēju kavitācija pirms terapijas vai tās laikā. Vienīgie mainīgie raksturlielumi, kas bija statistiski nozīmīga korelācija ar asiņošanu, bija bevacizumaba terapija un plakanās šūnas histoloģijā. Pacientus ar NSŠPV ar plakanām šūnām vai jauktu šūnu tipu ar galvenokārt plakanām šūnām histoloģijā izslēdza no turpmākiem III fāzes pētījumiem, bet pacienti ar nezināmu audzēja histoloģiju tika iekļauti.
Pacientiem ar NSŠPV, izņemot tos, kuriem pārsvarā bija plakanšūnu histoloģiskā atrade, novēroja visu pakāpju traucējumus ar biežumu līdz 9,3%, ja viņi tika ārstēti ar bevacizumabu un ķīmijterapiju, salīdzinot ar līdz 5% pacientu, kuri tika ārstēti tikai ar ķīmijterapiju. 3.–5. pakāpes traucējumi tika novēroti līdz pat 2,3% pacientu, kuri tika ārstēti ar bevacizumabu un ķīmijterapiju, salīdzinot ar < 1% tikai ķīmijterapijas lietošanas gadījumā (NCI-CTCAE v.3). Liela apjoma vai masīva plaušu asiņošana/asiņu atkrēpošana var rasties pēkšņi, un līdz pat divām trešdaļām nopietnu plaušu asiņošanu beidzas letāli.
Tika ziņots par kuņģa-zarnu trakta asiņošanu, arī rektālu asiņošanu un melēnu pacientiem ar kolorektālu vēzi, un tā tika novērtēta kā ar audzēju saistīta asiņošana.
Ar audzēju saistīta asiņošana tika reti novērota cita veida un lokalizācijas audzēju gadījumos, tai skaitā centrālās nervu sistēmas (CNS) asiņošanas gadījumu pacientiem ar CNS metastāzēm (skatīt 4.4. apakšpunktu).
CNS asiņošanas sastopamība pacientiem ar neārstētām CNS metastāzēm, kuri saņem bevacizumabu, nav perspektīvi izvērtēta randomizētos klīniskos pētījumos. 13 pabeigtu randomizētu pētījumu datu par pacientiem ar dažādiem audzēju veidiem pētnieciskā, retrospektīvā analīzē 3 no 91 pacientiem (3,3%) ar metastāzēm smadzenēs ārstēšanas laikā ar bevacizumabu radās CNS asiņošana (visos gadījumos 4. pakāpes), salīdzinot ar 1 gadījumu (5. pakāpe) no 96 pacientiem (1%), kuriem netika lietots bevacizumabs. Divos nākamajos pētījumos, kuros tika iekļauti aptuveni 800 pacienti ar
60

ārstētām metastāzēm smadzenēs, starpposma drošuma analīzes laikā tika ziņots par vienu 2. pakāpes CNS asiņošanas gadījumu no 83 pacientiem, kuri tika ārstēti ar bevacizumabu (1,2%) (NCICTCAE v.3).
Visos klīniskajos pētījumos ādas un gļotādu asiņošanu novēroja līdz 50% ar bevacizumabu ārstētiem pacientiem. Visbiežāk tā bija NCI-CTCAE v.3 1. pakāpes deguna asiņošana, kas ilga mazāk nekā 5 minūtes, izzuda bez medicīniskas iejaukšanās un kuras gadījumā nebija nepieciešams mainīt bevacizumaba terapijas shēmu. Klīniskie drošības dati liecina, ka nelielas ādas un gļotādas asiņošanas (piemēram, deguna asiņošana) sastopamība var būt atkarīga no devas.
Ir bijuši arī retāki citas lokalizācijas nelielas ādas un gļotādas asiņošanas gadījumi, piemēram, smaganu asiņošana vai asiņošana no maksts.
Trombembolija (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Arteriālā trombembolija Palielinātu arteriālas trombembolijas sastopamību novēroja pacientiem, kuri ārstēti ar bevacizumabu visu indikāciju gadījumā, arī cerebrovaskulāru traucējumu, miokarda infarkta, pārejošu išēmisku lēkmju un citas arteriālas trombembolijas gadījumā.
Klīniskajos pētījumos kopējā arteriālās trombembolijas sastopamība bija līdz 3,8% ar bevacizumabu ārstētās grupās, salīdzinot ar līdz pat 2,1% ķīmijterapijas kontroles grupās. Tika ziņots par letālu iznākumu 0,8% pacientu, kurus ārstēja ar bevacizumabu, salīdzinot ar 0,5% pacientu, kuri saņēma tikai ķīmijterapiju. Par cerebrovaskulāriem traucējumiem (tostarp pārejošām išēmiskām lēkmēm) ziņoja līdz pat 2,7% pacientu, kurus ārstēja ar bevacizumabu kombinācijā ar ķīmijterapiju, salīdzinot ar līdz 0,5% pacientu, kuri saņēma tikai ķīmijterapiju. Tika ziņots par miokarda infarkta rašanos līdz 1,4% pacientu, kuri ārstēti ar bevacizumabu kombinācijā ar ķīmijterapiju, salīdzinot ar līdz 0,7% pacientu, kuri ārstēti tikai ar ķīmijterapiju.
Vienā klīniskā pētījumā, kurā izvērtēja bevacizumabu kombinācijā ar 5-fluoruracilu/folīnskābi, AVF2192g, tika iekļauti pacienti ar metastātisku kolorektālu vēzi, kuriem nebija paredzēta ārstēšana ar irinotekānu. Šajā pētījumā arteriālās trombembolijas gadījumi tika novēroti 11% (11/100) pacientu, salīdzinot ar 5,8% (6/104) ķīmijterapijas kontroles grupā.
Venozā trombembolija Venozās trombembolijas gadījumu sastopamība klīniskos pētījumos bija līdzīga pacientiem, kuri saņēma bevacizumabu kombinācijā ar ķīmijterapiju, salīdzinot ar tiem, kuri saņēma tikai kontroles ķīmijterapiju. Venozās trombembolijas gadījumi ietver dziļo vēnu trombozi, plaušu emboliju un tromboflebītu.
Klīniskos pētījumos visu indikāciju gadījumā venozā trombembolija radās 2,8% līdz 17,3% pacientu, kuri tika ārstēti ar bevacizumabu, salīdzinot ar 3,2% līdz 15,6% pacientu kontroles grupā.
Ziņots par 3.–5. smaguma pakāpes venozas trombembolijas gadījumiem (NCI-CTCAE v.3) līdz pat 7,8% pacientu, kurus ārstēja ar ķīmijterapiju kombinācijā ar bevacizumabu, salīdzinot ar līdz pat 4,9% pacientu, kurus ārstēja tikai ar ķīmijterapiju (visām indikācijām, izņemot pastāvīgu, recidivējošu vai metastātisku dzemdes kakla vēzi).
Klīniskajā pētījumā pacientiem ar pastāvīgu, recidivējošu vai metastātisku dzemdes kakla vēzi (pētījums GOG-0240) 3.–5. smaguma pakāpes venozas trombembolijas gadījumi novēroti līdz 15,6% ar bevacizumabu kombinācijā ar paklitakselu un cisplatīnu ārstēto pacientu, salīdzinot ar līdz 7,0% ar paklitakselu un cisplatīnu ārstēto pacientu.
Pacientiem, kuriem ir bijis venozas trombembolijas gadījums, bija augstāks recidīva risks, ja viņi lietoja bevacizumabu kombinācijā ar ķīmijterapiju, salīdzinot ar tiem, kuri saņēma tikai ķīmijterapiju.
60

Sastrēguma sirds mazspēja (SSM)
Bevacizumaba klīniskos pētījumos sastrēguma sirds mazspēja (SSM) tika novērota visu vēža indikāciju gadījumos, kas bija pētītas līdz šim, bet radās galvenokārt pacientiem ar metastātisku krūts vēzi. Četros III fāzes pētījumos (AVF2119g, E2100, BO17708 un AVF3694g) pacientiem ar metastātisku krūts vēzi par 3. vai augstākas pakāpes SSM (NCI-CTCAE v.3) ziņots līdz 3,5% pacientu, kuri ārstēti ar bevacizumabu kombinācijā ar ķīmijterapiju, salīdzinot ar līdz pat 0,9% kontroles grupās. AVF3694g pētījumā pacientiem, kuri saņēma antraciklīnus vienlaikus ar bevacizumabu, 3. vai smagākas pakāpes SSM sastopamība bevacizumaba un kontroles grupā bija līdzīga tai, kāda novērota citos metastātiska krūts vēža pētījumos: 2,9% antraciklīna + bevacizumaba grupā un 0% antraciklīna + placebo grupā. Turklāt AVF3694g pētījumā jebkuras pakāpes SSM sastopamība bija līdzīga antraciklīna + bevacizumaba (6,2%) un antraciklīna + placebo grupā (6,0%).
Vairumam pacientu, kuriem metastātiska krūts vēža pētījumos radās SSM, simptomi mazinājās un/vai kreisā kambara funkcijas uzlabojās pēc atbilstošas terapijas.
Lielākā daļā bevacizumaba klīnisko pētījumu pacienti, kuriem bija II-IV pakāpes SSM pēc NYHA (New York Heart Association – Ņujorkas Sirds slimību asociācijas) klasifikācijas, tika izslēgti no pētījumiem, tādēļ informācija par SSM risku šajā populācijā nav pieejama.
Iepriekš lietoti antraciklīni un/vai iepriekš apstarota krūšu kurvja siena var būt SSM attīstības riska faktori.
Klīniskajā pētījumā pacientiem ar difūzu lielo B šūnu limfomu, kuri saņēma bevacizumabu kopā ar doksorubicīna kumulatīvo devu, kas lielāka par 300 mg/m2, novēroja biežāku SSM sastopamību. Šajā III fāzes klīniskajā pētījumā rituksimaba/ciklofosfamīda/doksorubicīna/vinkristīna/prednizona (R-CHOP) shēmas lietošanu kopā ar bevacizumabu salīdzināja ar R-CHOP shēmas lietošanu bez bevacizumaba. Lai gan SSM sastopamība abās grupās bija lielāka par to, ko iepriekš novēroja doksorubicīna terapijas laikā, R-CHOP plus bevacizumaba grupā šī sastopamība bija lielāka. Šie rezultāti liecina, ka pacientiem, kuri kopā ar bevacizumabu saņem kumulatīvu doksorubicīna devu, kas pārsniedz 300 mg/m2, jāapsver nepieciešamība veikt stingru klīnisku novērošanu ar atbilstošu sirds funkciju novērtējumu.
Paaugstinātas jutības reakcijas/infūzijas izraisītas reakcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu un turpmāk – “Pēcreģistrācijas pieredze”)
Dažu klīnisko pētījumu laikā pacientiem, kuri bevacizumabu saņēma kombinācijā ar ķīmijterapiju, anafilaktiskas un anafilaktoīdas reakcijas ir aprakstītas biežāk nekā pacientiem, kuri saņēma tikai ķīmijterapiju. Dažos bevacizumaba klīniskajos pētījumos šīs reakcijas ir aprakstītas bieži (līdz 5% ar bevacizumabu ārstēto pacientiem).
Infekcijas
Klīniskajā pētījumā pacientiem ar persistējošu, recidivējošu vai metastātisku dzemdes kakla vēzi (pētījums GOG-0240) 3.–5. smaguma pakāpes infekcijas novērotas līdz 24% ar bevacizumabu kombinācijā ar paklitakselu un topotekānu ārstēto pacientu, salīdzinot ar līdz 13% ar paklitakselu un topotekānu ārstēto pacientu.
Olnīcu mazspēja/fertilitāte (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu)
III fāzes pētījumā NSABP C-08 par bevacizumabu adjuvantā terapijā pacientiem ar resnās zarnas vēzi novērtēja jaunu olnīcu mazspējas gadījumu, kas bija definēti kā 3 vai vairāk mēnešus ilgstoša amenoreja, FSH koncentrācija ≥ 30 mSV/ml un negatīvs seruma β-HCG grūtniecības testa rezultāts, sastopamību 295 pirmsmenopauzes vecuma sieviešu grupā. Jaunus olnīcu mazspējas gadījumus novēroja 2,6% pacienšu mFOLFOX-6 grupā salīdzinājumā ar 39% pacienšu mFOLFOX6 + bevacizumaba grupā. Pēc bevacizumaba terapijas pārtraukšanas 86,2% šo vērtēto sieviešu olnīcu
60

darbība atjaunojās. Bevacizumaba terapijas ilgtermiņa ietekme uz fertilitāti nav zināma.
Laboratorisko rādītāju novirzes
Samazināts neitrofilo leikocītu skaits, samazināts leikocītu skaits un proteinūrija var būt saistīti ar bevacizumaba terapiju.
Klīniskajos pētījumos ar bevacizumabu ārstētajiem pacientiem radās šādas 3. un 4. pakāpes (NCICTCAE v.3) laboratoriskās novirzes, kuru biežums salīdzinājumā ar attiecīgajām kontroles grupām atšķīrās vismaz par 2%: hiperglikēmija, pazemināts hemoglobīna līmenis, hipokaliēmija, hiponatriēmija, samazināts leikocītu skaits, paaugstināta Starptautiskā standartizētā koeficienta (International normalised ratio, INR) vērtība.
Klīniskajos pētījumos pierādīts, ka kreatinīna koncentrācijas serumā pārejoša palielināšanās (1,51,9 reizes, salīdzinot ar sākotnējo koncentrāciju) gan pacientiem ar proteinūriju, gan bez tās saistīta ar bevacizumaba lietošanu. Novērotā kreatinīna koncentrācijas serumā palielināšanās ar bevacizumabu ārstētajiem pacientiem nebija saistīta ar nieru darbības traucējumu klīnisko izpausmju sastopamības pieaugumu.
Citas īpašas pacientu grupas
Gados vecāki pacienti
Randomizētos klīniskos pētījumos vecums virs 65 gadiem bija saistīts ar paaugstinātu arteriālās trombembolijas, tai skaitā insulta, pārejošu išēmisko lēkmju (PIL) un miokarda infarkta (MI), risku. Citas reakcijas, ko, ārstējot ar bevacizumabu, biežāk novēroja pacientiem pēc 65 gadu vecuma salīdzinājumā ar ≤ 65 gadus veciem pacientiem, bija 3.–4. pakāpes leikopēnija un trombocitopēnija (NCI-CTCAE v.3) un visu pakāpju neitropēnija, caureja, slikta dūša, galvassāpes un nogurums (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu sadaļā Trombembolija). Vienā klīniskajā pētījumā ≥ 3. pakāpes hipertensijas sastopamība pacientu grupā, kuri vecāki par 65 gadiem, bija divreiz augstāka nekā gados jaunāku (< 65 gadi) pacientu grupā. Pētījumā, kurā piedalījās pret platīnu saturošiem līdzekļiem rezistenta recidivējoša olnīcu vēža pacientes, ziņots arī par alopēcijas, gļotādu iekaisuma, perifērās sensorās neiropātijas, proteinūrijas un hipertensijas rašanos, kas bija vismaz par 5% biežāk kā ĶT + BV grupā ar bevacizumabu ārstētām pacientēm, kuru vecums bija ≥ 65 gadi, salīdzinot ar bevacizumabu ārstētām pacientēm, kuru vecums bija < 65 gadiem.
Gados vecākiem (> 65 gadi) pacientiem, kuri lietoja bevacizumabu, nepaaugstinājās citu reakciju, tostarp kuņģa-zarnu trakta perforācijas, brūču dzīšanas komplikāciju, sastrēguma sirds mazspējas un asiņošanas gadījumu, risks, salīdzinot ar 65 gadus veciem un jaunākiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar bevacizumabu.
Pediatriskā populācija
Bevacizumaba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta.
Pētījumā BO25041, kurā bevacizumabu pievienoja pēcoperācijas staru terapijai (ST) kopā ar vienlaicīgi lietotu un adjuvantu temozolomīdu pediatriskiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu supratentoriālu, infratentoriālu, smadzenīšu vai pedunkulāru augstas malignitātes pakāpes gliomu, drošuma profils bija līdzīgs tam, kāds bija novērots ar bevacizumabu ārstētiem pieaugušajiem, kuriem bija citi audzēja veidi.
Pētījumā BO20924, kurā lietoja bevacizumabu kopā ar pašreizējo standarta terapiju rabdomiosarkomas un citas mīksto audu sarkomas, kas nebija rabdomiosarkoma, ārstēšanai, drošuma profils ar bevacizumabu ārstētajiem bērniem bija līdzīgs tam, kādu novēroja ar bevacizumabu ārstētiem pieaugušajiem.
Bevacizumaba lietošana pacientiem, kas jaunāki par 18 gadiem, nav apstiprināta. Literatūrā
60

publicētajos ziņojumos par pacientiem vecumā līdz 18 gadiem, kas ārstēti ar bevacizumabu, novēroti nemandibulāras osteonekrozes gadījumi.

Pēcreģistrācijas pieredze

3. tabula. Pēcreģistrācijas periodā novērotas blakusparādības

Orgānu sistēmu klasifikācija (OSK)

Reakcijas (biežums*)

Infekcijas un infestācijas
Imūnās sistēmas traucējumi
Nervu sistēmas traucējumi
Asinsvadu sistēmas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Nekrotizējošs fascīts, parasti sekundāri brūces dzīšanas komplikācijām, kuņģa-zarnu trakta perforācijai vai fistulai (reti) (skatīt arī 4.4. apakšpunktu)
Paaugstinātas jutības reakcijas un infūzijas izraisītas reakcijas (nav zināmi); kuru iespējamās kombinētās izpausmes ir šādas: elpas trūkums/apgrūtināta elpošana, pietvīkums/apsārtums/izsitumi, hipotensija vai hipertensija, asins piesātinājuma ar skābekli pazemināšanās, sāpes krūtīs, drebuļi un slikta dūša/vemšana (skatīt arī iepriekš 4.4. apakšpunktā un sadaļā Paaugstinātas jutības reakcijas/infūzijas izraisītas reakcijas) Hipertensīva encefalopātija (ļoti reti) (skatīt arī 4.4. apakšpunktu un sadaļu Hipertensija 4.8. apakšpunktā) Atgriezeniskas mugurējās encefalopātijas sindroms (PRES), (reti) (skatīt arī 4.4. apakšpunktu)
Nieru trombotiska mikroangiopātija, kas klīniski var izpausties kā proteinūrija (nav zināmi), vienlaikus lietojot vai nelietojot sunitinibu. Papildu informāciju par proteinūriju skatīt 4.4. apakšpunktā un sadaļā Proteinūrija 4.8. apakšpunktā. Deguna starpsienas perforācija (nav zināmi) Plaušu hipertensija (nav zināmi) Disfonija (bieži) Čūlas kuņģa-zarnu traktā (nav zināmi)

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Žultspūšļa perforācija (nav zināmi)
Ar bevacizumabu ārstētiem pacientiem ir ziņots par žokļa kaula osteonekrozes (ŽKO) gadījumiem, no kuriem lielākā daļa bijusi pacientiem ar identificētiem ŽKO riska faktoriem, īpaši intravenozu bisfosfonātu lietošanu un/vai zobu slimībām anamnēzē, kuru dēļ bijušas nepieciešamas invazīvas stomatoloģijas procedūras (skatīt arī 4.4. apakšpunktu) Pediatrijas pacientiem, kas ārstēti ar bevacizumabu, ir novēroti nemandibulārās osteonekrozes gadījumi (skatīt apakšpunktu 4.8., Pediatriskā populācija).

Iedzimtas, pārmantotas Novēroti augļa patoloģiju gadījumi sievietēm, kuras ārstētas tikai ar

un ģenētiskas izcelsmes bevacizumabu vai bevacizumabu kombinācijā ar ķīmijterapijas

traucējumi

līdzekļiem, kam ir zināma embriotoksiska iedarbība (skatīt 4.6.

apakšpunktu)

* ja norādīts, biežums iegūts no klīniska pētījuma datiem

Ziņošana par iespējamām nevēlamajām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot

60

par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Lielākā cilvēkiem pārbaudītā deva (20 mg/kg ķermeņa masas, intravenozi reizi 2 nedēļās) izraisīja smagu migrēnu vairākiem pacientiem.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju un imūno sistēmu ietekmējoši līdzekļi; pretaudzēju līdzekļi; citi pretaudzēju līdzekļi; monoklonālās antivielas, ATĶ kods: L01X C07
Zirabev ir biolīdzīgās zāles. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
Darbības mehānisms
Bevacizumabs saistās ar asinsvadu endotēlija augšanas faktoru (VEGF), galveno vaskuloģenēzes un angioģenēzes veicinātāju, un tādējādi kavē VEGF saistīšanos ar receptoriem Flt-1 (VEGFR-1) un KDR (VEGFR-2) uz endotēlija šūnu virsmas. VEGF bioloģiskās aktivitātes neitralizēšana samazina audzēju vaskularizāciju, normalizē atlikušo audzēja asinsvadu sistēmu un inhibē jaunu audzēja asinsvadu veidošanos, tādējādi kavējot tā augšanu.
Farmakodinamiskā iedarbība
Ievadot bevacizumabu vai tā sākotnējo peļu antivielu vēža ksenotransplantāta modelī kailajām pelēm, tas izraisīja plašu pretaudzēju darbību pret cilvēka vēzi, tai skaitā resnās zarnas, krūts, aizkuņģa dziedzera un priekšdziedzera vēzi. Tika kavēta metastāžu veidošanās un samazināta mikrovaskulārā caurlaidība.
Klīniskā efektivitāte
Metastātiska resnās vai taisnās zarnas karcinoma (mRTZK)
Ieteicamās devas (5 mg/kg ķermeņa masas ik 2 nedēļas) drošums un efektivitāte metastātiskajā resnās vai taisnās zarnas karcinomā tika pētīti trīs randomizētos, aktīvi kontrolētos klīniskajos pētījumos, lietojot kombinācijā ar pirmās izvēles terapiju, kuras pamatā ir fluorpirimidīna līdzeklis. Bevacizumabu kombinēja ar divām ķīmijterapijas shēmām:
• AVF2107g: irinotekāns/5-fluoruracila/folīnskābes bolusa deva (IFL) vienu reizi nedēļā 4 nedēļas katrā 6 nedēļu ciklā (Saltz shēma);
• AVF0780g: kombinācijā ar 5-fluoruracila/folīnskābes bolusa devu (5-FU/FA) 6 nedēļas katrā 8 nedēļu ciklā (Roswell Park shēma);
• AVF2192g: kombinācijā ar bolusa 5-FU/FA 6 nedēļas katrā 8 nedēļu ciklā (Roswell Park shēma) pacientiem, kuriem nebija piemērota irinotekāna pirmās izvēles terapija.
Tika veikti trīs papildu pētījumi ar bevacizumabu mRTZK pacientiem: pirmās izvēles terapijā (NO16966), otrās izvēles terapijā, ja bevacizumabs iepriekš nav lietots (E3200), un otrās izvēles terapijā, ja bevacizumabs iepriekš ir lietots pēc slimības progresēšanas, izmantojot pirmās izvēles terapiju (ML18147). Šajos pētījumos bevacizumabs tika ievadīts turpmāk norādīto shēmu sastāvā kombinācijā ar FOLFOX-4 (5-FU/LV/oksaliplatīnu), XELOX (kapecitabīnu/oksaliplatīnu), fluorpirimidīna līdzekli/irinotekānu un fluorpirimidīna līdzekli/oksaliplatīnu:
60

• NO16966: bevacizumabs 7,5 mg/kg ķermeņa masas ik 3 nedēļas kombinācijā ar perorālo kapecitabīnu un intravenozo oksaliplatīnu (XELOX) vai bevacizumabs 5 mg/kg ķermeņa masas ik 2 nedēļas kombinācijā ar leikovorīnu plus 5-fluoruracilu bolusa veidā, kam sekoja 5-fluoruracila infūzija ar oksaliplatīnu intravenozi (FOLFOX-4);

• E3200: bevacizumabs 10 mg/kg ķermeņa masas ik 2 nedēļas kombinācijā ar leikovorīnu un 5-fluoruracilu bolusa veidā, kam sekoja 5-fluoruracila infūzija ar oksaliplatīnu intravenozi (FOLFOX-4) iepriekš ar bevacizumabu neārstētiem pacientiem;

• ML18147: bevacizumabs 5,0 mg/kg ķermeņa masas ik pēc divām nedēļām vai bevacizumabs 7,5 mg/kg ķermeņa masas ik pēc trim nedēļām kombinācijā ar fluorpirimidīna līdzekli/irinotekānu vai fluorpirimidīna līdzekli/oksaliplatīnu pacientiem, kuriem slimība progresējusi pēc pirmās izvēles terapijas ar bevacizumabu. Pāreja uz irinotekānu vai oksaliplatīnu saturošu shēmu tika veikta atkarībā no tā, vai pirmās izvēles terapijā izmantoja oksaliplatīnu vai irinotekānu.

AVF2107g Šis bija III fāzes, randomizēts, dubultmaskēts, aktīvi kontrolēts klīniskais pētījums, kurā tika novērtēta bevacizumaba un IFL kombinācija kā pirmās izvēles terapija metastātiskas resnās vai taisnās zarnas vēža gadījumā. 813 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu IFL + placebo (1. grupa) vai IFL + bevacizumaba (5 mg/kg ik 2 nedēļas, 2. grupa). Trešajā grupā iekļautie 110 pacienti saņēma 5-FU/FA bolusa devu + bevacizumabu (3. grupa). Kā norādīts iepriekš, iesaistīšana trešajā grupā tika pārtraukta, līdzko bevacizumaba un IFL shēmas drošums bija pierādīts un atzīts par pieņemamu. Visās grupās ārstēšanu turpināja līdz slimības progresēšanai. Vidējais vecums bija 59,4 gadi; 56,6% pacientu bija 0 ECOG vispārējā veselības stāvokļa novērtējums 0,43% bija novērtējums 1 un 0,4% bija novērtējums 2. 15,5% pacientu iepriekš tika veikta staru terapija, savukārt 28,4% pacientu iepriekš saņēma ķīmijterapiju.

Šajā pētījumā primārais efektivitātes mainīgais lielums bija kopējā dzīvildze. Bevacizumaba pievienošana IFL izraisīja statistiski nozīmīgu kopējās dzīvildzes, dzīvildzes bez slimības progresēšanas un vispārējās atbildes reakcijas rādītāja palielināšanos (skatīt 4. tabulu). Klīniskā priekšrocība – kopējās dzīvildzes palielināšanās – tika novērota visās iepriekš norādītajās pacientu apakšgrupās, tai skaitā tajās, kas tika definētas pēc vecuma, dzimuma, funkcionālā stāvokļa, primārā audzēja lokalizācijas, skarto orgānu skaita un metastātiskās slimības ilguma.
Bevacizumaba un IFL-ķīmijterapijas kombinācijas efektivitātes rezultāti atspoguļoti 4. tabulā.

4. tabula. AVF2107g pētījuma efektivitātes rezultāti

Pacientu skaits Kopējā dzīvildze
Laika mediāna (mēneši) 95% TI Riska attiecībab
Dzīvildze bez slimības progresēšanas Laika mediāna (mēneši) Riska attiecība
Vispārējās atbildes reakcijas rādītājs

AVF2107g

1. grupa IFL + placebo

2. grupa IFL + bevacizumabsa

411

402

15,6

20,3

14,29 - 16,99

18,46 - 24,18

0,660 (p vērtība = 0,00004)

6,2

10,6

0,54 (p vērtība < 0,0001)

60

Rādītājs (%)
a 5 mg/kg ik 2 nedēļas. b Attiecībā pret kontroles grupu.

34,8

44,8

(p vērtība = 0,0036)

110 trešās grupas pacientiem (5-FU/FA + bevacizumabs) pirms grupas terapijas pārtraukšanas, kopējās dzīvildzes mediāna bija 18,3 mēneši un dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediāna – 8,8 mēneši.

AVF2192g Šis bija II fāzes, randomizēts, dubultmaskēts, aktīvi kontrolēts klīniskais pētījums, kurā tika novērtēta bevacizumaba un 5-FU/FA kombinācijas efektivitāte un drošums metastātiska kolorektālā vēža pirmās izvēles terapijā pacientiem, kuriem nebija piemērota irinotekāna pirmās izvēles terapija. 105 pacienti tika randomizēti 5-FU/FA + placebo grupā, savukārt 104 pacienti – 5-FU/FA + bevacizumaba (5 mg/kg ik 2 nedēļas) grupā. Visās grupās ārstēšanu turpināja līdz slimības progresēšanai. Pievienojot bevacizumabu (5 mg/kg ik 2 nedēļas) 5-FU/FA, palielinājās objektīvās atbildes reakcijas rādītājs, ievērojami palielinājās dzīvildze bez slimības progresēšanas, un bija vērojama dzīvildzes palielināšanās tendence, salīdzinot ar 5-FU/FA ķīmijterapiju.

AVF0780g Šis bija II fāzes, randomizēts, aktīvi kontrolēts, atklāts klīniskais pētījums, kurā tika pētīta bevacizumaba un 5-FU/FA kombinācija kā pirmās izvēles terapija metastātiska kolorektālā vēža gadījumā. Pacientu vecuma mediāna bija 64 gadi. 19% pacientu iepriekš saņēma ķīmijterapiju, savukārt 14% pacientu iepriekš tika veikta staru terapija. 71 pacients tika randomizēts, lai saņemtu vai nu 5-FU/FA bolusa devu vai 5-FU/FA + bevacizumabu (5 mg/kg ik 2 nedēļas). Trešajā grupā iekļautie 33 pacienti saņēma 5-FU/FA bolusa devu + bevacizumabu (10 mg/kg ik 2 nedēļas). Pacientus tika ārstēti līdz slimības progresēšanai. Pētījuma primārie mērķa kritēriji bija objektīvās atbildes reakcijas rādītājs un dzīvildze bez slimības progresēšanas. Pievienojot bevacizumabu (5 mg/kg ik 2 nedēļas) 5-FU/FA, palielinājās objektīvās atbildes reakcijas rādītājs, palielinājās dzīvildze bez slimības progresēšanas, un bija vērojama dzīvildzes palielināšanās tendence, salīdzinot ar 5-FU/FA ķīmijterapiju (skatīt 5. tabulu). Šie dati par efektivitāti atbilst AVF2107g pētījuma rezultātiem.

AVF0780g un AVF2192g pētījumu, kuros tika novērtēta bevacizumaba lietošana kombinācijā ar 5-FU/FA ķīmijterapiju, efektivitātes rezultāti ir apkopoti 5. tabulā.

5. tabula

AVF0780g un AVF2192g pētījuma efektivitātes rezultāti

5-FU/FA

Pacientu skaits

36

Kopējā dzīvildze

Laika mediāna (mēneši)

13,6

95% TI

Riska attiecībac

-

p vērtība

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

Laika mediāna (mēneši)

5,2

Riska attiecība

AVF0780g
5-FU/FA + bevacizumabsa 35

5-FU/FA + bevacizumabsb
33

AVF2192g

5-FU/FA + 5-FU/FA + placebo bevacizumabs

105

104

17,7
0,52 0,073

15,2
1,01 0,978

12,9 10,35 16,95

16,6 13,63 19,32 0,79
0,16

9,0

7,2

5,5

9,2

0,44

0,69

0,5

60

5-FU/FA

p vērtība

-

Vispārējās atbildes reakcijas rādītājs

Rādītājs (procentos)

16,7

95% TI

7,0 - 33,5

AVF0780g
5-FU/FA + bevacizumabsa 0,0049

5-FU/FA + bevacizumabsb
0,217

AVF2192g
5-FU/FA + 5-FU/FA + placebo bevacizumabs 0,0002

40,0

24,2

15,2

26

24,4 - 57,8 11,7 - 42,6 9,2 - 23,9 18,1 - 35,6

p vērtība

Atbildes reakcijas ilgums
Laika mediāna(mēneši)
25-75 procentiles (mēneši)
a 5 mg/kg ik 2 nedēļas. b 10 mg/kg ik 2 nedēļas. c Attiecībā pret kontroles grupu. NS = nesasniegts.

NS 5,5 – NS

0,029
9,3 6,1 – NS

0,43

0,055

5,0

6,8

9,2

3,8 - 7,8 5,59 - 9,17 5,88 - 13,01

NO16966 Šis bija III fāzes, randomizēts, dubultmaskēts (bevacizumabam) klīniskais pētījums, kurā tika novērtēts bevacizumabs 7,5 mg/kg kombinācijā ar perorālo kapecitabīnu un i.v. oksaliplatīnu (XELOX), nozīmējot 3 nedēļu kursā; vai bevacizumabs 5 mg/kg kombinācijā ar leikovorīnu un 5fluoruracilu bolusa veidā, kam sekoja 5-fluoruracila infūzija ar i.v. oksaliplatīnu (FOLFOX-4), nozīmējot ik 2 nedēļas. Pētījums sastāvēja no 2 daļām: sākotnējā atklātā 2 grupu daļa (I daļa), kurā pacienti tika randomizēti divās dažādās terapijas grupās (XELOX un FOLFOX-4) un sekojoša 2 x 2 faktoriāla 4 grupu daļa (II daļa), kurā pacienti tika randomizēti 4 terapijas grupās (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumabs, FOLFOX-4 + bevacizumabs). II daļā terapija tika nozīmēta pēc dubultmaskētā principa attiecībā uz bevacizumabu.

Pētījuma II daļā apmēram 350 pacienti tika randomizēti katrā no 4 pētījuma grupām.

6. tabula. NO16966 (mKRK) pētījuma terapijas shēmas

Terapija
FOLFOX-4 vai Oksaliplatīns FOLFOX-4 + Leikovorīns bevacizumabs
5-Fluorouracils

Sākumdeva 85 mg/m2 i.v. 2 h
200 mg/m2 i.v. 2 h
400 mg/m2 i.v. bolus, 600 mg/m2 i.v. 22 h

Placebo vai

5 mg/kg i.v. 30-90

bevacizumabs min

Shēma Oksaliplatīns 1. dienā Leikovorīns 1. un 2. dienā 5-fluoruracila i.v. bolus/infūzija, katrs 1. un 2. dienā 1. diena, pirms FOLFOX4, katras 2 nedēļas

XELOX Oksaliplatīns vai XELOX +
Kapecitabīns bevacizumabs

130 mg/m2 i.v. 2 h 1000 mg/m2 perorāli 2 x dienā

Placebo vai

7,5 mg/kg i.v. 30-90

bevacizumabs min

Oksaliplatīns 1. dienā
Kapecitabīns perorāli 2 x dienā 2 nedēļas (kam seko 1 nedēļa bez terapijas)
1. diena, pirms XELOX terapijas 3 nedēļu kurss

5-fluorouracils: i.v. bolusa injekcija tūlīt pēc leikovorīna

60

Pētījuma primārais efektivitātes rādītājs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas. Šajā pētījumā bija divi primārie mērķi: parādīt, ka XELOX nebija mazvērtīgāks par FOLFOX-4, un parādīt, ka bevacizumabs kombinācijā ar FOLFOX-4 vai XELOX ķīmijterapiju ir pārāks par ķīmijterapiju vienu pašu. Tika sasniegti abi primārie mērķi:

● XELOX saturošās grupas līdzvērtība, salīdzinot ar FOLFOX-4 saturošo grupu, kopumā bija pierādīta attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas un kopējo dzīvildzi protokolam atbilstošajā populācijā;

● kopumā, bevacizumabu saturošās grupas pārākums, salīdzinot ar tikai ķīmijterapijas grupu, bija pierādīts attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas ITT (intention-to-treat – terapijai paredzētā populācijā) (7. tabula).

Sekundārā dzīvildzes bez slimības progresēšanas analīze, pamatojoties uz “uz terapiju” balstītas atbildes reakcijas izvērtējumu, apstiprināja ievērojamu klīniskā ieguvuma pārākumu pacientiem bevacizumaba terapijas grupā (analīze parādīta 7. tabulā), kas pamatojas uz statistiski ticamu ieguvumu apvienotā analīzē.

7. tabula.

Pārākuma analīzes galvenie efektivitātes rezultāti (ITT populācija, NO16966 pētījums)

Rezultāts (mēneši) Primārais mērķa kritērijs

FOLFOX-4 vai XELOX + placebo (n = 701)

FOLFOX-4 vai XELOX
+ bevacizumabs (n = 699)

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediāna **
Riska attiecība (97,5% TI) a
Sekundārais mērķa kritērijs Dzīvildzes bez slimības progresēšanas (terapijas laikā) mediāna** Riska attiecība (97,5% TI)

8,0

9,4

0,83 (0,72 - 0,95)

7,9

10,4

0,63 (0,52 - 0,75)

Vispārējās atbildes reakcijas rādītājs (pētnieka vērtējums)** Vidējā kopējā dzīvildzes mediāna*

49,2% 19,9

46,5% 21,2

p vērtība 0,0023 <0,0001
0,0769

Riska attiecība (97,5% TI)

0,89 (0,76 - 1,03)

* Kopējās dzīvildzes analīze klīnisko datu nolasīšanas brīdī 2007. gada 31. janvārī
** Primārā analīze klīnisko datu nolasīšanas brīdī 2006. gada 31. janvārī a Relatīvi attiecībā uz kontroles grupu.

FOLFOX terapijas apakšgrupā dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediāna bija 8,6 mēneši placebo grupā un 9,4 mēneši bevacizumaba terapijas grupā, RA (riska attiecība) = 0,89, 97,5% TI=[0,73; 1,08]; p vērtība = 0,1871, attiecīgie rezultāti XELOX terapijas apakšgrupā bija 7,4 salīdzinot ar 9,3 mēnešiem, RA=0,77, 97,5% TI=[0,63; 0,94]; p-vērtība = 0,0026.

FOLFOX terapijas apakšgrupā kopējās dzīvildzes mediāna bija 20,3 mēneši placebo un 21,2 mēneši bevacizumaba terapijas grupā, RA = 0,94, 97,5% TI=[0,75; 1,16]; p vērtība = 0,4937; attiecīgie rezultāti XELOX terapijas apakšgrupā bija 19,2, salīdzinot ar 21,4 mēnešiem, RA=0,84, 97,5% TI=[0,68; 1,04]; p vērtība = 0,0698.

60

ECOG E3200 Šis bija III fāzes, randomizēts, atklāts, aktīvi kontrolēts klīniskais pētījums, kurā tika novērtēts bevacizumabs 10 mg/kg kombinācijā ar leikovorīnu un 5-fluoruracilu bolus veidā un pēc tam 5fluoruracila infūziju ar oksaliplatīnu i.v. (FOLFOX-4), nozīmējot pēc 2 nedēļu shēmas iepriekš ārstētiem pacientiem (otrā izvēle) ar progresējošu kolorektālo vēzi. Ķīmijterapijas grupā FOLFOX-4 nozīmēja tajā pašā devā un shēmā kā parādīts 6. tabulā pētījumam NO16966.

Pētījuma primārie efektivitātes rādītāji bija kopējā dzīvildze, kas noteikta kā laiks no randomizācijas brīža līdz nāvei jebkura iemesla dēļ. Tika randomizēti 892 pacienti (292 FOLFOX4, 293 bevacizumabs +FOLFOX-4 un 244 bevacizumaba monoterapija). Bevacizumaba pievienošanas FOLFOX-4 rezultātā statistiski nozīmīgi pagarinājās dzīvildze. Tika novērota arī statistiski nozīmīga dzīvildzes bez slimības progresēšanas pagarināšanās un vispārējās atbildes reakcijas rādītāja uzlabošanās (skatīt 8. tabulu).

8. tabula. E3200 pētījuma efektivitātes rezultāti

FOLFOX-4

E3200
FOLFOX-4 + bevacizumabsa

Pacientu skaits Kopējā dzīvildze
Mediāna (mēneši) 95% TI Riska attiecībab
Dzīvildze bez slimības progresēšanas Mediāna (mēneši) Riska attiecība
Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs Rādītājs
a 10 mg/kg ik 2 nedēļas. b Attiecībā pret kontroles grupu.

292

293

10,8

13,0

10,12 - 11,86

12,09 - 14,03

0,751 (p vērtība = 0,0012)

4,5

7,5

0,518 (p vērtība < 0,0001)

8,6%

22,2%

(p vērtība < 0,0001)

Pacientiem, kuri saņēma bevacizumaba monoterapiju, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma FOLFOX-4, būtiskas atšķirības kopējā dzīvildzē nav. Dzīvildze bez slimības progresēšanas un vispārējās atbildes reakcijas rādītājs bevacizumaba monoterapijas grupā bija zemāks nekā FOLFOX-4 grupā.

ML18147 Šis bija randomizēts, kontrolēts, atklāts III fāzes pētījums, kurā pētīja bevacizumaba 5,0 mg/kg devas lietošanu ik pēc divām nedēļām vai bevacizumaba 7,5 mg/kg devas lietošanu ik pēc trim nedēļām kombinācijā ar fluorpirimidīna līdzekli saturošu ķīmijterapiju salīdzinājumā ar fluorpirimidīna līdzekli saturošu ķīmijterapiju monoterapijā pacientiem ar mRTZK, kuriem slimība progresējusi, lietojot pirmās izvēles terapijā bevacizumabu saturošu shēmu.

Pacienti ar histoloģiski apstiprinātu mRTZK un slimības progresēšanu tika randomizēti trīs mēnešu laikā pēc pirmās izvēles terapijas ar bevacizumabu pārtraukšanas attiecībā 1:1, lai saņemtu fluorpirimidīna līdzekli/oksaliplatīnu vai fluorpirimidīna līdzekli/irinotekānu saturošu ķīmijterapiju (ķīmijterapijas veidu izvēlējās atkarībā no pirmās izvēles ķīmijterapijas veida) ar bevacizumabu vai

60

bez tā. Šo ārstēšanu saņēma līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei. Primārais vērtēšanas kritērijs bija kopējā dzīvildze, kas definēta kā laiks no randomizācijas līdz jebkura iemesla izraisītai nāvei.

Kopā tika randomizēti 820 pacienti. Bevacizumaba pievienošana fluorpirimidīna līdzekli saturošai ķīmijterapijai statistiski nozīmīgi pagarināja dzīvildzi mRTZK pacientiem, kuriem slimība progresēja pēc pirmās izvēles terapijas ar bevacizumabu saturošu shēmu (ITT populācija = 819) (skatīt 9. tabulu).

9. tabula.

ML18147 pētījuma efektivitātes rezultāti (ITT populācija)

Pacientu skaits

ML18147

Fluorpirimidīnu/irinotekānu vai
fluorpirimidīnu/oksaliplatīnu saturoša ķīmijterapija

Fluorpirimidīnu/irinotekānu vai
fluorpirimidīnu/oksaliplatīnu saturoša ķīmijterapija + bevacizumabsa

410

409

Kopējā dzīvildze

Mediāna (mēneši)

9,8

Riska attiecība (95% TI)

0,81 (0,69; 0,94) (p vērtība = 0,0062)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

Mediāna (mēneši)

4,1

Riska attiecība (95% TI)

0,68 (0,59; 0,78) (p vērtība < 0,0001)

Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs (ORR)

Analīzē iekļautie pacienti

406

Rādītājs

3,9%

(p vērtība = 0,3113)
a 5,0 mg/kg ik pēc divām nedēļām vai 7,5 mg/kg ik pēc trim nedēļām

11,2
5,7
404 5,4%

Tika novērota arī statistiski nozīmīga dzīvildzes bez slimības progresēšanas uzlabošanās. Abās terapijas grupās objektīvās atbildes reakcijas rādītājs bija mazs un atšķirība nebija nozīmīga.

Pētījumā E3200 izmantoja 5 mg/kg/nedēļā līdzvērtīgas bevacizumaba devas iepriekš ar bevacizumabu neārstētiem pacientiem, bet pētījumā ML18147 izmantoja 2,5 mg/kg/nedēļā līdzvērtīgas bevacizumaba devas iepriekš ar bevacizumabu ārstētiem pacientiem. Dažādos pētījumos novērotās efektivitātes un drošuma salīdzināšanu ierobežo šo pētījumu atšķirības, īpaši pacientu populāciju atšķirības, iepriekšēja bevacizumaba lietošana un ķīmijterapijas shēmu atšķirības. Gan 5 mg/kg/nedēļā, gan 2,5 mg/kg/nedēļā līdzvērtīgas bevacizumaba devas nodrošināja statistiski nozīmīgu ieguvumu attiecībā uz kopējo dzīvildzi (RA 0,751 pētījumā E3200 un RA 0,81 pētījumā ML18147) un PFS (RA 0,518 pētījumā E3200 un RA 0,68 pētījumā ML18147). Salīdzinājumā ar pētījumu ML18147 pētījumā E3200 bija lielāka 3.–5. smaguma pakāpes nevēlamo notikumu kopējā sastopamība.

Metastātisks krūts vēzis (mKV)

ECOG E2100 E2100 pētījums bija atklāts, randomizēts, aktīvi kontrolēts, daudzcentru klīnisks pētījums bevacizumaba kombinācijas ar paklitakselu novērtēšanai lokāli recidivējoša vai metastātiska krūts vēža gadījumā pacientiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši ķīmijterapiju lokāli recidivējošas vai metastātiskas slimības gadījumā. Pacienti tika randomizēti tikai paklitaksela (90 mg/m2 i.v. 1 stundas

60

laikā reizi nedēļā trīs no četrām nedēļām) grupā vai kombinācijas ar bevacizumabu (10 mg/kg i.v. infūzijas veidā reizi divās nedēļās) grupā. Tika pieļauta iepriekšēja hormonālā terapija metastātiskās slimības ārstēšanai. Adjuvanta terapija ar taksānu bija pieļaujama tikai tad, ja tā tika pabeigta vismaz 12 mēnešus pirms iekļaušanas pētījumā. Lielākajai daļai no 722 pētījumā iekļautajiem pacientiem, kuri iepriekš tika ārstēti ar trastuzumabu vai tika uzskatīti par šādai ārstēšanai nepiemērotiem, bija HER2 negatīva slimība (90%) un nelielam pacientu skaitam bija nezināms (8%) vai apstiprināts HER2 pozitīvs statuss (2%). Bez tam 65% pacientu bija saņēmuši adjuvantu ķīmijterapiju, tostarp 19% iepriekš saņēma taksānus un 49% – antraciklīnus. Pacienti ar metastāzēm centrālajā nervu sistēmā, tai skaitā ar iepriekš ārstētu vai rezecētu smadzeņu bojājumu, netika iekļauti pētījumā.

E2100 pētījumā pacienti tika ārstēti līdz slimības progresēšanai. Ja bija nepieciešama agrīna ķīmijterapijas pārtraukšana, līdz slimības progresēšanai tika turpināta monoterapija ar bevacizumabu. Pētījuma grupās pacientu raksturojums bija līdzīgs. Primārais mērķa kritērijs šajā pētījumā bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS). Papildus tika veikts arī neatkarīgs primārā mērķa kritērija novērtējums. Šī pētījuma rezultāti norādīti 10. tabulā.

10. tabula. E2100 pētījuma efektivitātes rezultāti

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

Mediānā PFS (mēneši) RA
(95% TI) p vērtība

Pētnieka novērtējums*

Paklitaksels Paklitaksels/beva-

cizumabs

(n = 354)

(n = 368)

5,8

11,4

0,421

(0,343; 0,516)

< 0,0001

IRF novērtējums

Paklitaksels Paklitaksels/beva-

cizumabs

(n = 354)

(n = 368)

5,8

11,3

0,483

(0,385; 0,607)

< 0,0001

Atbildes reakcijas rādītājs (pacientiem ar novērtējamu slimību)

% punkti ar objektīvu atbildes reakciju p vērtība

Pētnieka novērtējums

Paklitaksels Paklitaksels/bevaci-

zumabs

(n = 273)

(n = 252)

23,4

48,0

IRF novērtējums

Paklitaksels Paklitak-

sels/bevacizu-

(n = 243)

mabs

(n = 229)

22,2

49,8

< 0,0001

< 0,0001

* primārā analīze IRF = Neatkarīga novērtētāju iestāde (Independent review facility)

Kopējā dzīvildze
Mediānā kopējā dzīvildze (mēneši)
RA (95% TI) p vērtība

Paklitaksels (n = 354)
24,8

Paklitaksels/bevacizumabs (n = 368)
26,5

0,869 (0,722; 1,046)
0,1374

Klīniskais bevacizumaba lietošanas ieguvums, kas novērtēts ar PFS, tika novērots visās iepriekš norādītajās pārbaudāmajās apakšgrupās (tai skaitā laiks bez slimības simptomiem, metastātisku vietu skaits, iepriekš saņemta adjuvanta ķīmijterapija un estrogēnu receptoru (ER) statuss).

60

Nesīkšūnu plaušu vēzis (NSŠPV)

Neplakanšūnu NSŠPV pirmās izvēles ārstēšana kombinācijā ar platīna grupas līdzekli saturošu ķīmijterapiju

Bevacizumaba drošums un efektivitāte papildu platīnu saturošai ķīmijterapijai pirmās izvēles terapijā pacientiem ar neplakanšūnu nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV) tika pētīta E4599 un BO17704 pētījumos. Kopējais dzīvildzes ieguvums pierādīts pētījumā E4599 ar bevacizumaba 15 mg/kg devu reizi 3 nedēļās. BO17704 pētījums liecināja, ka gan 7,5 mg/kg, gan 15 mg/kg bevacizumaba deva reizi 3 nedēļās palielina dzīvildzi bez slimības progresēšanas un atbildes reakcijas rādītāju.

E4599 E4599 bija atklāts, randomizēts, aktīvi kontrolēts, daudzcentru klīniskais pētījums, kurā vērtēja bevacizumaba pirmās izvēles terapijai pacientiem ar lokāli progresējošu (IIIb stadijas ar ļaundabīgu izsvīdumu pleirā), metastātisku vai recidivējošu NSŠPV, kam histoloģijā galvenokārt nav plakanās šūnas.
Pacienti tika randomizēti platīnu saturošai ķīmijterapijai (200 mg/m2 paklitaksela un karboplatīna AUC = 6,0, abus ievadot i.v. infūzijā) (PC) katra 3 nedēļas ilga cikla 1. dienā līdz pat 6 cikliem vai PC kombinācijā ar bevacizumabu devā 15 mg/kg i.v. infūzijā katra 3 nedēļas ilga cikla 1. dienā. Pēc karboplatīna-paklitaksela ķīmijterapijas sešu ciklu pabeigšanas vai priekšlaicīgi pārtraucot ķīmijterapiju, pacienti no bevacizumaba + karboplatīna-paklitaksela grupas turpināja lietot bevacizumabu monoterapijā reizi 3 nedēļās līdz slimības progresēšanai. 878 pacienti tika randomizēti divās grupās.

Pētījuma laikā 32,2% (136/422) pacientu, kuri saņēma pētījuma ārstēšanu, lietoja bevacizumabu 7-12 reizes un 21,1% (89/422) pacientu lietoja bevacizumabu 13 vai vairāk reižu.

Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildzes ilgums. Rezultāti norādīti 11. tabulā.

11. tabula. E4599 pētījuma efektivitātes rezultāti

1. grupa

2. grupa

Karboplatīns/paklitaksels

Karboplatīns/paklitaksels + bevacizumabs
15 mg/kg reizi 3 nedēļās

Pacientu skaits

444

Kopējā dzīvildze

Mediāna (mēneši)

10,3

Riska attiecība

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

Mediāna (mēneši)

4,8

Riska attiecība

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs

Rādītājs (procentos)

12,9

434
12,3 0,80 (p=0,003) 95% TI (0,69; 0,93)
6,4 0,65 (p < 0,0001) 95% TI (0,56; 0,76)
29,0 (p < 0,0001)

Pētnieciskā analīzē bevacizumaba labvēlīgā ietekme uz kopējo dzīvildzi bija mazāk izteikta pacientu apakšgrupā, kuriem histoloģijā nebija atklātas adenokarcinomas.
BO17704 Pētījums BO17704 bija randomizēts, dubultmaskēts III fāzes pētījums par bevacizumaba papildus cisplatīnam un gemcitabīnam, salīdzinot ar placebo, cisplatīnu un gemcitabīnu pacientiem ar lokāli

60

progresējošu (IIIb stadijas ar metastāzēm supraklavikulāros limfmezglos vai ar ļaundabīgu izsvīdumu pleirā vai perikardā), metastātisku vai recidivējošu neplakanšūnu NSŠPV, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju. Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas, sekundārie pētījuma mērķa kritēriji bija kopējās dzīvildzes ilgums.
Pacienti tika randomizēti platīnu saturošai ķīmijterapijai, 80 mg/m2 cisplatīna intravenozā infūzijā 3 nedēļās ilga cikla 1. dienā un 1250 mg/m2 gemcitabīna intravenozā infūzijā 1. un 8. dienā līdz pat 6 cikliem (CG) ar placebo vai CG ar 7,5 vai 15 mg/kg bevacizumaba i.v. infūzijā 3 nedēļas ilga cikla 1. dienā. Bevacizumabu lietojošās grupās pacienti saņēma bevacizumabu monoterapijā reizi 3 nedēļās līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei. Pētījuma rezultāti liecina, ka 94% (277 / 296) piemērotu pacientu saņēma bevacizumaba monoterapiju 7. ciklā. Liels pacientu īpatsvars (apmēram 62%) turpināja lietot dažādus protokolā neiekļautus pretvēža līdzekļus, kas varēja ietekmēt kopējās dzīvildzes analīzi.
Efektivitātes rezultāti norādīti 12. tabulā.

12. tabula. BO17704 pētījuma efektivitātes rezultāti

Cisplatīns/gemcitabīns Cisplatīns/gemcitabīns

Cisplatīns/gemcitabīns + bevacizumabs

+ bevacizumabs

+ placebo

7,5 mg/kg reizi 3 15 mg/kg reizi 3 nedēļās

nedēļās

Pacientu skaits

347

345

351

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

Mediāna (mēneši)

6,1

6,7

6,5

(p=0,0026)

(p=0,0301)

Riska attiecība

0,75 [0,62; 0,91]

0,82 [0,68; 0,98]

Labākais kopējais atbildes reakcijas

20,1%

rādītājsa

a pacienti ar novērtējamu slimību sākumā

34,1% (p < 0,0001)

30,4% (p=0,0023)

Kopējā dzīvildze

Mediāna (mēneši)

13,1

Riska attiecība

13,6 (p=0,4203)
0,93 [0,78; 1,11]

13,4 (p=0,7613)
1,03 [0,86; 1,23]

Progresējošs un/vai metastātisks nieru šūnu vēzis (mNŠV)
Bevacizumabs kombinācijā ar alfa-2a interferonu progresējoša un/vai metastātiska nieru šūnu vēža (BO17705) pirmās izvēles ārstēšanā
III fāzes randomizēts dubultmaskēts pētījums tika veikts, lai novērtētu bevacizumaba efektivitāti un drošumu kombinācijā ar alfa-2a interferonu (IFN), salīdzinot ar alfa-2a IFN monoterapiju pirmās izvēles ārstēšanā mNŠV gadījumā. 649 randomizētiem pacientiem (641 ārstēts) veiktspējas stāvoklis pēc Karnovska (Karnofsky Performance Status, KPS) bija ≥70%, nebija metastāžu CNS un bija atbilstoša orgānu darbība. Pacientiem sakarā ar primāru nieru šūnu vēzi bija veikta nefrektomija. Bevacizumabu 10 mg/kg lietoja ik pēc 2 nedēļām, līdz slimības progresēšanai. Alfa-2a IFN lietoja līdz pat 52 nedēļām vai līdz slimības progresēšanai ieteicamā sākumdevā 9 MSV trīs reizes nedēļā,
60

pieļaujot devas samazināšanu līdz 3 MSV trīs reizes nedēļā 2 posmos. Pacienti tika stratificēti atbilstoši valstij un Mocera (Motzer) skalas punktu skaitam, un ārstēšanas grupas bija labi līdzsvarotas pēc prognostiskiem faktoriem.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze, bet pētījuma sekundārais mērķa kritērijs ietvēra dzīvildzi bez slimības progresēšanas. Bevacizumaba pievienošana alfa-2a IFN shēmai ievērojami palielināja dzīvildzi bez slimības progresēšanas un objektīvas audzēja atbildes reakcijas rādītāju. Šos rezultātus apstiprināja neatkarīga radioloģisko izmeklējumu apskata rezultāti. Tomēr primārā mērķa kritērija (kopējās dzīvildzes) vērtības palielināšanās par 2 mēnešiem nebija nozīmīga (RA = 0,91). Liela pacientu daļa (aptuveni 63% IFN/placebo grupas pacientu un 55% bevacizumaba/IFN grupas pacientu) pēc pētījuma saņēma daudzus un dažādus precīzi neminētus pretvēža līdzekļus, tai skaitā arī pretaudzēju līdzekļus, kuri var būt ietekmējuši kopējās dzīvildzes analīzes rezultātus.

Šie efektivitāti raksturojošie rezultāti parādīti 13. tabulā.

13. tabula. BO17705 pētījuma efektivitātes rezultāti

Pacientu skaits
Dzīvildze bez slimības progresēšanas
Mediāna (mēneši) Riska attiecība 95% TI
Objektīvas atbildes reakcijas rādītājs (%) pacientiem ar novērtējamu slimību
n Atbildes reakcijas rādītājs

BO17705 Placebo + IFNa
322

Bvb + IFNa 327

5,4

10,2

0,63 0,52; 0,75 (p-vērtība < 0,0001)

289

306

12,8%

31,4%

(p vērtība < 0,0001)

a Alfa-2a interferons 9 MSV 3 reizes nedēļā b Bevacizumabs 10 mg/kg reizi 2 nedēļās

Kopējā dzīvildze Mediāna (mēneši) Riska attiecība
95% TI

21,3

23,3

0,91 0,76; 1,10 (p vērtība < 0,3360)

Koksa (Cox) regresijas modeļa ar daudziem mainīgajiem apgrieztā secībā analīzes rezultāti norādīja, ka neatkarīgi no terapijas veida ar dzīvildzi ir cieši saistīti šādi sākotnējie prognostiskie faktori: dzimums, leikocītu skaits, trombocītu skaits, ķermeņa masas samazināšanās 6 mēnešu laikā pirms pacienta iekļaušanas pētījumā, metastāžu vietu skaits, mērķa bojājumu garāko diametru summa un pēc Mocera (Motzer) skalas iegūtais rezultāts. Pēc šiem terapijas sākumā pastāvošajiem faktoriem veiktās korekcijas rezultātā terapijas riska attiecība ir 0,78 (95% TI [0,63; 0,96], p = 0,0219), kas norāda, ka salīdzinājumā ar alfa-2a IFN grupu bevacizumaba + alfa-2a IFN grupas pacientiem nāves risks samazinās par 22%.
Saskaņā ar iepriekš noteiktajām protokola prasībām deviņdesmit septiņiem (97) alfa-2a IFN grupas pacientiem un 131 bevacizumaba grupas pacientam alfa-2a IFN deva no 9 MSV tika samazināta līdz
60

6 vai 3 MSV 3 reizes nedēļā. Kā to pierādīja apakšgrupu analīze, pamatojoties uz gadījumu bez slimības progresēšanas rādītājiem, alfa-2a IFN devas samazināšana neietekmēja bevacizumaba un alfa-2a IFN kombinācijas efektivitāti. 131 pacients bevacizumaba + alfa-2a IFN grupas pacientam, kuriem pētījuma laikā alfa-2a IFN deva tika samazināta līdz 6 vai 3 MSV un šādā līmenī uzturēta, 6, 12 un 18 mēnešus ilgas dzīvildzes bez slimības progresēšanas rādītāji bija attiecīgi 73, 52 un 21% salīdzinājumā ar 61, 43 un 17% kopējā pacientu populācijā, kas saņēma bevacizumabu + alfa-2a IFN.

AVF2938 Šis bija randomizēts, dubultmaskēts, II fāzes klīniskais pētījums, kurā pētīja bevacizumabu 10 mg/kg, lietojot reizi 2 nedēļās, un tādu pašu bevacizumaba devu kombinācijā ar 150 mg erlotiniba dienā pacientiem ar metastātisku gaišo šūnu NŠV. Kopumā ārstēšanai šajā pētījumā tika randomizēti 104 pacienti, 53 – bevacizumaba 10 mg/kg lietošanai reizi 2 nedēļās kopā ar placebo un 51 – bevacizumaba 10 mg/kg lietošanai reizi 2 nedēļās kopā ar 150 mg erlotiniba dienā. Primārā mērķa kritērija analīze liecināja, ka nav atšķirības starp bevacizumaba + placebo grupu un bevacizumaba + erlotiniba grupu (dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediāna 8,5, salīdzinot ar 9,9 mēnešiem). Septiņiem pacientiem katrā grupā bija objektīva atbildes reakcija. Erlotiniba pievienošana bevacizumabam neuzlaboja kopējo dzīvildzi (RA = 1,764; p=0,1789), objektīvās atbildes reakcijas ilgumu (6,7 mēneši, salīdzinot ar 9,1 mēnešiem) vai laiku līdz simptomu progresēšanai (RA = 1,172; p = 0,5076).

AVF0890 Randomizēts II fāzes pētījums tika veikts, lai salīdzinātu bevacizumaba efektivitāti un drošumu, salīdzinot ar placebo. Kopumā 116 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu 3 mg/kg bevacizumaba reizi 2 nedēļās (n=39), 10 mg/kg reizi 2 nedēļās; (n=37) vai placebo (n=40). Starpposma analīze liecināja, ka 10 mg/kg grupā, salīdzinot ar placebo grupu, būtiski pagarinājās laiks līdz slimības progresēšanai (riska attiecība 2,55; p<0,001). Laiks līdz slimības progresēšanai 3 mg/kg grupā, salīdzinot ar placebo grupu, nedaudz atšķīrās, atšķirības nozīmīgums bija šaubīgs (riska attiecība 1,26; p=0,053). Četriem pacientiem bija objektīva (daļēja) atbildes reakcija, un visi šie pacienti saņēma 10 mg/kg bevacizumaba devu; objektīvas atbildes reakcijas rādītājs, lietojot 10 mg/kg devu, bija 10%.

Dzemdes kakla vēzis

GOG-0240 GOG-0240 pētījumā – randomizētā, četru grupu, atklātā, daudzcentru, 3. fāzes pētījumā – vērtēja bevacizumaba efektivitāti un drošumu kombinācijā ar ķīmijterapiju (paklitaksels un cisplatīns vai paklitaksels un topotekāns), ārstējot pacientus ar persistējošu, recidivējošu vai metastātisku dzemdes kakla karcinomu.

Kopumā randomizēti 452 pacienti, kas saņēma vai nu:



paklitakselu 135 mg/m2 i.v. 24 stundās 1. dienā un cisplatīnu 50 mg/m2 i.v. 2. dienā reizi 3

nedēļās; vai paklitakselu 175 mg/m2 i.v. 3 stundās 1. dienā un cisplatīnu 50 mg/m2 i.v. 2. dienā reizi 3

nedēļās; vai paklitakselu 175 mg/m2 i.v. 3 stundās 1. dienā un cisplatīnu 50 mg/m2 i.v. 1. dienā reizi 3

nedēļās



paklitakselu 135 mg/m2 i.v. 24 stundās 1. dienā un cisplatīnu 50 mg/m2 i.v. 2. dienā plus

bevacizumabu 15 mg/kg i.v. 2. dienā reizi 3 nedēļās; vai paklitakselu 175 mg/m2 i.v. 3 stundās 1. dienā un cisplatīnu 50 mg/m2 i.v. 2. dienā plus

bevacizumabu 15 mg/kg i.v. 2. dienā reizi 3 nedēļās; vai paklitakselu 175 mg/m2 i.v. 3 stundās 1. dienā un cisplatīnu 50 mg/m2 i.v. dienā 1. dienā plus

bevacizumabu 15 mg/kg i.v. 1. dienā reizi 3 nedēļās



paklitakselu 175 mg/m2 i.v. 3 stundās 1. dienā un topotekānu 0,75 mg/m2 i.v. 30 minūtēs

60

1.–3. dienā reizi 3 nedēļās



paklitakselu 175 mg/m2 i.v. 3 stundās 1. dienā un topotekānu 0,75 mg/m2 i.v. 30 minūtēs

1.–3. dienā plus bevacizumabu 15 mg/kg i.v. 1. dienā reizi 3 nedēļās

Piemērotiem pacientiem bija persistējoša, recidivējoša vai metastātiska plakanšūnu karcinoma, plakanšūnu adenokarcinoma vai dzemdes kakla adenokarcinoma, kas nebija operējama un/vai piemērota staru terapijai, un pacienti iepriekš nebija saņēmuši ārstēšanu ar bevacizumabu vai citiem VEGF inhibitoriem, vai pret VEGF receptoriem vērstiem līdzekļiem.

Mediānais vecums bija 46,0 gadi (diapazonā: 20-83) tikai ķīmijterapijas grupā un 48,0 gadi (diapazonā: 22-85) ķīmijterapijas + bevacizumaba grupā; ķīmijterapijas grupā 9,3% pacientu un 7,5% pacientu ķīmijterapija + bevacizumaba grupā bija vecāki par 65 gadiem.

No sākotnēji randomizētiem 452 pacientiem vairums bija baltās rases pārstāvji (80,0% tikai ķīmijterapijas grupā un 75,3% ķīmijterapijas+bevacizumaba grupā), tiem bija plakanšūnu karcinoma (67,1% tikai ķīmijterapijas grupā un 69,6% ķīmijterapijas+bevacizumaba grupā), persistējoša/recidivējoša slimība (83,6% tikai ķīmijterapijas grupā un 82,8% ķīmijterapijas+bevacizumaba grupā), 1-2 metastāžu lokalizācijas (72,0% tikai ķīmijterapijas grupā un 76,2% ķīmijterapijas+bevacizumaba grupā), skarti limfmezgli (50,2% tikai ķīmijterapijas grupā un 56,4% ķīmijterapijas+bevacizumaba grupā), nebija lietojuši platīnu saturošus līdzekļus ≥ 6 mēnešiem (72,5% tikai ķīmijterapijas grupā un 64,4% ķīmijterapijas+bevacizumaba grupā).

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze. Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija dzīvildze bez slimības progresēšanas un objektīvas atbildes reakcijas biežums. Primārās un novērojumu analīzes rezultāti parādīti atbilstoši ārstēšanai ar bevacizumaba un atbilstoši pētījumā izmantotajai ārstēšanai attiecīgi 14. tabulā un 15. tabulā.

14. tabula. GOG-0240 pētījuma efektivitātes rezultāti atbilstoši ārstēšanai ar bevacizumabu

Ķīmijterapija (n = 225)

Ķīmijterapija + bevacizumabs (n = 227)

Primārais mērķa kritērijs

Kopējā dzīvildze saskaņā ar primāro analīzi6

Mediāna (mēneši)1

12,9

16,8

Riska attiecība [95% TI]

Kopējā dzīvildze saskaņā ar novērojumu analīzi7

Mediāna (mēneši)1

13,3

0,74 [0,58; 0,94] (p vērtība5 = 0,0132)
16,8

Riska attiecība [95% TI]

0,76 [0,62; 0,94] (p vērtība5,8 = 0,0126)

Sekundārie mērķa kritēriji Dzīvildze bez slimības progresēšanas saskaņā ar primāro analīzi6

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas

6,0

8,3

mediāna (mēneši)1

Riska attiecība [95% TI]

0,66 [0,54; 0,81] (p vērtība5 <0,0001)

Labākā kopējā atbildes reakcija saskaņā ar primāro analīzi6

Reaģējošie pacienti (atbildes reakcijas biežums2)
95% TI atbildes reakcijas biežumam3

76 (33,8%) [27,6%, 40,4%]

103 (45,4%) [38,8%, 52,1%]

Atbildes reakcijas atšķirība

11,60%

95% TI attiecībā uz reakcijas ātrumu

[2,4%, 20,8%]

60

atšķirībām4

p vērtība (Hī kvadrāta tests)

0,0117

1 Kaplan-Meier novērtējums 2 Pacienti un viņu procentuālā daļa ar labāko kopējo atbildes reakciju – apstiprinātu pilnīgu atbildes reakciju

(complete response, CR) vai daļēju atbildes reakciju (partial response, PR); procentuālais rādītājs aprēķināts

pacientiem ar kvantitatīvi raksturojamu slimību pētījuma sākumā 3 95% TI vienam binoma paraugam, izmantojot Pearson-Clopper metodi 4 Aptuveni 95% TI divu sastopamības biežumu atšķirībai, izmantojot Hauck-Anderson metodi 5 log-rank tests (stratificēts) 6 Primārā analīze tika veikta pēc datubāzes slēgšanas 2012. gada 12. decembrī, un tā ir uzskatāma par galīgo

analīzi 7 Novērojumu rezultātu analīze tika veikta pēc datubāzes slēgšanas 2014. gada 7. martā 8 p-vērtība parādīta tikai aprakstošam mērķim

15. tabula. GOG-0240 pētījuma kopējās dzīvildzes rezultāti atbilstoši pētījumā lietotajai ārstēšanai

Terapiju salīdzinājums

Citi faktori

Kopējā dzīvildze saskaņā ar primāro analīzi1
Riska attiecība (95% TI)

Kopējā dzīvildze – novērojumu rezultātu analīze2
Riska attiecība (95% TI)

Bevacizumaba terapija salīdzinot ar terapiju bez bevacizumaba

Cisplatīns + paklitaksels

0,72 (0,51; 1,02)
(17,5 mēneši vs 14,3 mēnešiem, p = 0,0609)

0,75 (0,55; 1,01) (17,5 mēneši vs 15,0 mēnešiem, p =
0,0584)

Topotekāns + paklitaksels

0,76 (0,55; 1,06) (14,9 mēneši vs 11,9 mēnešiem,
p = 0,1061)

0,79 (0,59; 1,07) (16,2 mēneši vs 12,0 mēnešiem,
p = 0,1342)

Topotekāns + paklitaksels salīdzinot ar Cisplatīns + paklitaksels

Bevacizumabs

1,15 (0,82; 1,61) (14,9 mēneši vs 17,5 mēnešiem,
p = 0,4146)

1,15 (0,85; 1,56) (16,2 mēneši vs 17,5 mēnešiem,
p = 0,3769)

Terapija bez

1,13 (0,81; 1,57)

1,08 (0,80; 1,45)

bevacizumaba

(11,9 mēneši vs 14,3 mēnešiem, p = 0,4825)

(12,0 mēneši vs 15,0 mēnešiem, p = 0,6267)

1 Primārā analīze tika veikta pēc datubāzes slēgšanas 2012. gada 12. decembrī, un tā ir uzskatāma par

galīgo analīzi 2 Novērojumu rezultātu analīze tika veikta pēc datubāzes slēgšanas 2014. gada 7. martā; visas p vērtības ir

norādītas tikai aprakstošiem mērķiem

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās krūts vēža, kolorektālās adenokarcinomas, plaušu vēža (sīkšūnu un nesīkšūnu vēzis), un nieru bļodiņu vēža (izņemot nefroblastomas, nefroblastomatozes, gaišo šūnu karcinomas, mezoblastiskās nefromas, nieru medulārās daļas karcinomas, nieru rabdoīdā audzēja, olnīcu karcinomas (izņemot rabdomiosarkomas un dzimumšūnu audzējus), olvadu karcinomas (izņemot rabdomiosarkomas un dzimumšūnu audzējus), peritoneālas karcinomas (izņemot blastomas un sarkomas) un dzemdes kakla un dzemdes ķermeņa karcinomas gadījumā.

Augstas malignitātes pakāpes glioma

Pretaudzēju aktivitāte netika novērota divos iepriekš veiktos pētījumos, kuros piedalījās kopumā 30 bērni vecāki par 3 gadiem ar recidivējošu vai progresējošu augstas malignitātes pakāpes gliomu, kas tika ārstēta ar bevacizumabu un irinotekānu (CPT-11). Informācija, lai noteiktu bevacizumaba

60

lietošanas drošumu un efektivitāti bērniem ar pirmreizēji diagnosticētu augstas malignitātes pakāpes gliomu, nav pietiekama.
 Vienas grupas pētījumā (PBTC-022) 18 bērni ar recidivējošu vai progresējošu augstas malignitātes pakāpes gliomu, kas nav skārusi smadzeņu tiltu (tai skaitā astoņi bērni ar i.v. pakāpes glioblastomu (pēc PVO klasifikācijas), deviņi bērni ar III pakāpes anaplastisku astrocitomu un viens bērns ar III pakāpes anaplastisku oligodendrogliomu) tika ārstēti ar 10 mg/kg lielām bevacizumaba devām monoterapijas veidā, saņemot tās ar divu nedēļu intervālu, pēc tam terapiju līdz slimības progresēšanai turpinot, reizi divās nedēļās ievadot bevacizumaba un CPT-11 (125-350 mg/m²) kombināciju. Daļēja vai pilnīga radioloģiska atbildes reakcija, kas atbilst Makdonalda kritērijiem, netika novērota. Toksicitāte un blakusparādības bija arteriāla hipertensija un nogurums, kā arī CNS išēmija ar akūtu neiroloģisku deficītu.
 Retrospektīvā, vienā iestādē veikta pētījuma laikā 12 (dzimuši 2005.–2008. g.) bērni ar recidivējošu vai progresējošu augstas malignitātes pakāpes gliomu (trim un deviņiem bērniem bija attiecīgi i.v. un III pakāpes glioma (pēc PVO klasifikācijas)) tika ārstēti ar 10 mg/kg lielām bevacizumaba un 125 mg/m² lielām irinotekāna devām, ievadot ik pēc divām nedēļām. Pilnīga atbildes reakcija, kas atbilst Makdonalda kritērijiem, netika novērota, bet divos gadījumos tika novērota daļēja atbildes reakcija.
Randomizētā II fāzes pētījumā (BO25041) kopumā 121 pacients, kuru vecums bija no ≥ 3 līdz <18 gadiem, ar pirmreizēji diagnosticētu supratentoriālu vai infratentoriālu smadzenīšu vai pedunkulāru augstas malignitātes pakāpes gliomu (high-grade glioma, HGG), saņēma pēcoperācijas staru terapiju (ST) un adjuvantu temozolomīda (T) terapiju kopā ar bevacizumabu vai bez tā: 10 mg/kg ik pēc 2 nedēļām i.v.
Šajā pētījumā netika sasniegts tā primārais mērķa kritērijs, proti, netika pierādīts būtisks dzīvildzes bez notikumiem (event-free survival, EFS) uzlabojums (Centrālās radioloģijas pārskata komitejas (Central Radiology Review Committee, CRRC) vērtējumā), ja ST/T grupā terapijai pievienoja bevacizumabu, salīdzinājumā ar tikai ST/T terapiju (RA= 1,44; 95% TI: 0,90; 2,30). Šie rezultāti atbilst tiem, kas iegūti no dažādām jutīguma analīzēm un klīniski nozīmīgām apakšgrupām. Visu sekundāro mērķa kritēriju (pētnieka vērtētas EFS, ORR un kopējā dzīvildze) vērtēšanas rezultāti bija atbilstoši – tie neliecināja par uzlabojumu, kas būtu saistīts ar bevacizumaba pievienošanu terapijai ST/T grupā, salīdzinot tikai ar ST/T terapiju.
Bevacizumaba pievienošana ST/T nesniedza klīnisku ieguvumu pētījumā BO25041 60 pediatriskiem pacientiem, kuri bija piemēroti novērtēšanai un kuriem bija pirmreizēji diagnosticēta supratentoriāla vai infratentoriāla smadzenīšu vai pedunkulāra augstas malignitātes pakāpes glioma (HGG) (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
Mīksto audu sarkoma
Randomizētā II fāzes pētījumā (BO20924) kopumā 154 pacienti vecumā no ≥ 6 mēnešiem līdz <18 gadiem, kuriem pirmo reizi bija diagnosticēta metastātiska rabdomiosarkoma vai cita mīksto audu sarkoma, kas nebija rabdomiosarkoma, saņēma standarta terapiju (indukcija ar IVADO/IVA+/lokāla terapija, kam sekoja balstterapija ar vinorelbīnu un ciklofosfamīdu) kopā ar bevacizumabu (2,5 mg/kg nedēļā) vai bez tā; kopējais ārstēšanas ilgums bija aptuveni 18 mēneši. Galīgās primārās analīzes laikā, neatkarīgai centrālai vērtēšanas komitejai vērtējot primāro mērķa kritēriju EFS, statistiski nozīmīgu atšķirību starp abām ārstēšanas grupām nekonstatēja: RA bija 0,93 (95% TI: 0,61, 1,41; p vērtība = 0,72).
Neatkarīgā centrālā pārskatā nelielam skaitam pacientu, kuriem pētījuma sākumā bija izvērtējams audzējs un apstiprināta atbildes reakcija pirms jebkādas lokālas terapijas saņemšanas, ORR atšķirība starp abām terapijas grupām bija 18% (TI: 0,6%, 35,3%): 27/75 pacienti (36,0%, 95% TI: 25,2%, 47,9%) ķīmijterapijas grupā un 34/63 pacienti (54,0%, 95% TI: 40,9%, 66,6%) Bevacizumaba + ķīmijterapijas grupā. Sekundārais mērķa kritērijs, kopējā dzīvildze, nebija pilnvērtīgs. Līdz brīdim,
60

kad ir sasniegti kopējās dzīvildzes rezultāti un ir pieejami drošības dati, nevar izdarīt pārliecinošus secinājumus par ieguvuma/riska attiecību.
Bevacizumaba pievienošana standarta terapijai klīniskā pētījumā BO20924 nesniedza klīnisku ieguvumu 71 novērtējamam pediatriskam pacientam (vecumā no 6 mēnešiem līdz <18 gadiem) ar metastātisku rabdomiosarkomu un citu mīksto audu sarkomu, kas nebija rabdomiosarkoma. (Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
Nevēlamo blakusparādību, tai skaitā ≥ 3. pakāpes nevēlamo blakusparādību un būtisku nevēlamo blakusparādību sastopamība abās ārstēšanas grupās bija līdzīga. Nevienā no ārstēšanas grupām neradās neviens nevēlamais notikums, kura rezultātā būtu iestājusies nāve; visi nāves gadījumi bija saistīti ar slimības progresēšanu. Bevacizumaba pievienošanai multimodālai standarta ārstēšanai šajā pediatriskajā populācijā šķietami bija laba panesība.
5.2 Farmakokinētiskās īpašības
Bevacizumaba farmakokinētikas dati ir pieejami 10 klīniskos pētījumos, kuros tika iekļauti pacienti ar norobežotiem audzējiem. Visos klīniskajos pētījumos bevacizumabs tika ievadīts i.v. infūzijas veidā. Infūzijas ātrums bija atkarīgs no panesības; pirmās infūzijas ilgums bija 90 minūtes. Bevacizumaba farmakokinētika bija lineāra, ja tika lietotas devas no 1 līdz 10 mg/kg.
Izkliede
Centrālā tilpuma (Vc) tipiskās vērtības sieviešu un vīriešu dzimuma pacientiem bija attiecīgi 2,73 l un 3,28 l, kas ir robežās, kas aprakstīts IgG grupas un citu monoklonālo antivielu lietošanas gadījumos. Gadījumos, kad bevacizumabs tika lietots kopā ar pretaudzēju līdzekļiem, perifērā tilpuma (Vp) tipiskās vērtības sieviešu un vīriešu dzimuma pacientiem bija attiecīgi 1,69 l un 2,35 l. Pēc korekcijas atbilstoši ķermeņa masai vīriešu dzimuma pacientiem Vc bija par 20% lielāks nekā sieviešu dzimuma pacientēm.
Biotransformācija
Bevacizumaba metabolisma novērtējums trušiem pēc 125I-bevacizumaba vienreizējās i.v. devas ievadīšanas liecināja, ka tā metabolisms bija līdzīgs paredzamajam natīvas, ar VEGF nesaistošanas IgG molekulas metabolismam. Bevacizumaba metabolisms un eliminācija ir līdzīgi kā endogēnajam IgG, t.i., galvenokārt proteolītiskais katabolisms visā organismā, ieskaitot endotēlija šūnas, un nav pakļauts izvadīšanai galvenokārt caur nierēm un aknām. IgG saistīšanās ar FcRn receptoriem nodrošina aizsardzību pret šūnu metabolismu un ilgstošu terminālo eliminācijas pusperiodu.
Eliminācija
Sieviešu un vīriešu dzimuma pacientiem vidējais klīrenss ir attiecīgi 0,188 un 0,220 l dienā. Pēc korekcijas atbilstoši ķermeņa masai vīriešu dzimuma pacientiem bevacizumaba klīrensa ātrums bija par 17% lielāks nekā sieviešu dzimuma pacientēm. Saskaņā ar divu nodalījumu modeli eliminācijas pusperiods tipiskām sieviešu dzimuma pacientēm ir 18 dienas, bet tipiskiem vīriešu dzimuma pacientiem – 20 dienas.
Zemā saistība ar albumīniem un augstā audzēja slodze parasti norāda uz slimības smagumu. Salīdzinājumā ar tipiskiem pacientiem ar vidējām albumīnu koncentrācijas un audzēja slodzes vērtībām pacientiem ar zemu albumīnu koncentrāciju serumā bevacizumaba klīrenss bija par aptuveni 30% ātrāks, bet pacientiem ar augstāku audzēja slodzi – par 7% ātrāks.
Farmakokinētika īpašām pacientu grupām
Farmakokinētika populācijā tika analizēta pieaugušajiem un pediatriskajiem pacientiem, lai novērtētu demogrāfisko īpatnību ietekmi. Pieaugušajiem rezultāti nepierādīja nozīmīgas, ar pacienta vecumu saistītas bevacizumaba farmakokinētikas atšķirības.
60

Nieru darbības traucējumi
Pētījumi, lai novērtētu bevacizumaba farmakokinētiku pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, nav veikti, jo nieres nav nozīmīgākais bevacizumaba metabolisma vai izvadīšanas orgāns.
Aknu darbības traucējumi
Pētījumi, lai novērtētu bevacizumaba farmakokinētiku pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, nav veikti, jo aknas nav nozīmīgākais bevacizumaba metabolisma vai izvadīšanas orgāns.
Pediatriskā populācija
Bevacizumaba farmakokinētika tika vērtēta 152 bērniem, pusaudžiem un jauniešiem (vecumā no 7 mēnešiem līdz 21 gadam, ar ķermeņa masu no 5,9 līdz 125 kg) četros klīniskajos pētījumos, kuros izmantoja populācijas farmakokinētikas modeli. Farmakokinētikas rezultāti liecina, ka normalizējot datus pēc ķermeņa masas, bevacizumaba klīrenss un izkliedes tilpums pediatriskajiem un jauniem pieaugušiem pacientiem bija līdzīgi, un, samazinoties ķermeņa masai, arī kopējai iedarbībai bija tendence samazināties. Ņemot vērā ķermeņa masu, vecums neizrādījās saistīts ar bevacizumaba farmakokinētiku.
Pediatriskās populācijas FK modelī tika labi raksturota bevacizumaba farmakokinētika 70 pacientiem pētījumā BO20924 (1,4 līdz 17,6 gadi; 11,6 līdz 77,5 kg) un 59 pacientiem pētījumā BO25041 (1 līdz 17 gadi; 11,2 līdz 82,3 kg). Pētījumā BO20924 bevacizumaba iedarbība kopumā bija mazāka nekā standarta pieaugušajam pacientam, kurš lieto tādu pašu devu. Pētījumā BO25041 bevacizumaba iedarbība bija līdzīga kā standarta pieaugušajam pacientam, kurš lieto tādu pašu devu. Abos pētījumos bevacizumaba iedarbībai bija tendence samazināties līdz ar ķermeņa masas samazināšanos.
5.3 Preklīniskie dati par drošumu
Pētījumos ar makaku sugas pērtiķiem, kas ilga līdz 26 nedēļām, augšanas zonas displāzija tika novērota jauniem dzīvniekiem, kuriem nebija slēgušās augšanas plātnītes, pie bevacizumaba vidējās koncentrācijas serumā, kas zemāka par paredzamo vidējo terapeitisko koncentrāciju serumā cilvēkiem. Tika pierādīts, ka trušiem bevacizumabs kavē brūču sadzīšanu, lietojot devas, kas mazākas par ierosināto klīnisko devu. Ir pierādīts, ka ietekme uz brūču sadzīšanu ir pilnībā atgriezeniska.
Pētījumi, lai novērtētu bevacizumaba mutagēno un kancerogēno potenciālu, nav veikti.
Īpaši pētījumi ar dzīvniekiem, lai novērtētu ietekmi uz fertilitāti, nav veikti. Tomēr ir iespējama nelabvēlīga ietekme uz sieviešu fertilitāti, jo atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem ir pierādīta olnīcu folikulu nobriešanas kavēšana un corpora lutea samazināšanās/trūkums un ar to saistīta olnīcu un dzemdes masas samazināšanās, kā arī menstruālo ciklu skaita samazināšanās.
Ir pierādīts, ka bevacizumabs, ievadot to trušiem, ir embriotoksisks un teratogēns. Novērotā iedarbība ietver mātes un augļa ķermeņa masas samazināšanos, palielinātu augļa resorbcijas gadījumu skaitu un palielinātu specifisku makroskopisku un iedzimtu skeleta deformāciju sastopamību. Auglim nelabvēlīgs iznākums tika novērots visu pārbaudīto devu gadījumos, no kurām mazākā izraisīja tādu vidējo koncentrāciju serumā, kas bija apmēram trīs reizes augstāka nekā cilvēkiem, kas lieto 5 mg/kg ik 2 nedēļas. Informācija par pēcreģistrācijas periodā novērotajām augļa patoloģijām sniegta 4.6. apakšpunktā “Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti” un 4.8. apakšpunktā “Nevēlamās blakusparādības”.
60

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Saharoze Dzintarskābe Dinātrija edetāts Polisorbāts 80 Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai) Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm, izņemot 6.6. apakšpunktā minētās.
Atšķaidot ar 5% glikozes šķīdumu, tika novērota no koncentrācijas atkarīga bevacizumaba noārdīšanās.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Flakons (neatvērts)
3 gadi.
Zāles pēc atšķaidīšanas
Ir pierādīts, ka lietošanas laikā ķīmiska un fizikāla stabilitāte saglabājas 48 stundas 2°C – 30°C temperatūrā nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumā injekcijām. No mikrobioloģijas viedokļa zāles ir jālieto nekavējoties. Ja tās netiek lietotas nekavējoties, par lietošanai gatava šķīduma glabāšanas laiku un apstākļiem atbild lietotājs, parasti glabāšanas laikam nevajadzētu būt ilgākam par 24 stundām 2°C – 8°C temperatūrā, ja pagatavošana veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
4 ml šķīduma flakonā (I klases stikla) ar butilgumijas aizbāzni satur 100 mg bevacizumaba. 16 ml šķīduma flakonā (I klases stikla) ar butilgumijas aizbāzni satur 400 mg bevacizumaba.
Iepakojumā 1 flakons.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Zirabev jāsagatavo profesionālam medicīnas darbiniekam, ievērojot aseptikas noteikumus, lai nodrošinātu sagatavotā šķīduma sterilitāti.
Kad flakons ir atvērts, atšķaidīšana jāveic nekavējoties. Paņemiet tādu bevacizumaba daudzumu, kāds nepieciešams, un atšķaidiet ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām līdz
60

nepieciešamajam ievadīšanas tilpumam. Bevacizumaba šķīduma galīgajai koncentrācijai jābūt robežās no 1,4 mg/ml līdz 16,5 mg/ml. Vairumā gadījumu nepieciešamo Zirabev daudzumu var atšķaidīt ar 0,9% nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām līdz kopējam tilpumam 100 ml.
Parenterāli lietojamās zāles pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda uz daļiņu saturu vai krāsas maiņu.
Nav novērota Zirabev un polivinilhlorīda vai poliolefīna infūzijas maisiņu vai sistēmu nesaderība.
Zirabev ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai, jo nesatur konservantus. Neizlietotās zāles vai citi izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/18/1344/001 EU/1/18/1344/002

100 mg/4 ml flakons 400 mg/16 ml flakons

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Pirmās reģistrācijas datums: 2019. gada 14. februāris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EZA) tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

60

II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN RAŽOTĀJS,
KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI
VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
60

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās vielas ražotāja nosaukums un adrese Wyeth BioPharma Division of Wyeth Pharmaceuticals, LLC 1 Burtt Raod Andover Massachusetts 01810 ASV
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Pfizer Ireland Pharmaceuticals Grange Castle Business Park Clondalkin Dublin 22 Īrija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2 modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
60

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
60

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
60

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KĀRBIŅA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zirabev 25 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai bevacizumabum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs flakons satur 100 mg bevacizumaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Saharoze, dzintarskābe, dinātrija edetāts, polisorbāts 80, nātrija hidroksīds, ūdens injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai 1 flakons, 4 ml 100 mg/4 ml
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai pēc atšķaidīšanas. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
60

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1344/001
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS <2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.>
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
60

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Zirabev 25 mg/ml sterils koncentrāts bevacizumabum i.v. pēc atšķaidīšanas 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 100 mg/4 ml 6. CITA
60

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KĀRBIŅA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zirabev 25 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai bevacizumabum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs flakons satur 400 mg bevacizumaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Saharoze, dzintarskābe, dinātrija edetāts, polisorbāts 80, nātrija hidroksīds, ūdens injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai 1 flakons, 16 ml 400 mg/16 ml
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai pēc atšķaidīšanas. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
48

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1344/002
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts. 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS <2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.> 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
49

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Zirabev 25 mg/ml sterils koncentrāts bevacizumabum i.v. pēc atšķaidīšanas 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 400 mg/16 ml 6. CITA
50

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
51

Lietošanas instrukcija: Informācija lietotājam
Zirabev 25 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai bevacizumabum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms šo zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. ● Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. ● Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. ● Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Zirabev un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Zirabev lietošanas 3. Kā lietot Zirabev 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Zirabev 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Zirabev un kādam nolūkam to lieto
Zirabev satur aktīvo vielu bevacizumabu, kas ir humanizēta monoklonāla antiviela (olbaltumvielas veids, ko normāli ražo organisma imūnā sistēma, lai palīdzētu organismam aizsargāties pret infekcijām un vēzi). Bevacizumabs selektīvi saistās ar olbaltumvielu, ko sauc par cilvēka asinsvadu endotēlija augšanas faktoru (VEGF) un kas atrodas asinsvadu un limfvadu iekšējā slānī. Olbaltumviela VEGF izraisa asinsvadu ieaugšanu audzējā, nodrošinot audzēju ar barības vielām un skābekli. Tiklīdz bevacizumabs ir saistījies ar VEGF, tiek novērsta audzēja augšana, bloķējot asinsvadu veidošanos, kas nodrošina barības vielu un skābekļa piegādi audzējam.
Zirabev ir zāles, ko lieto pieaugušiem pacientiem ar progresējošu resnās vai taisnās zarnas vēzi. Zirabev lieto kopā ar ķīmijterapiju, kuras sastāvā ietilpst fluorpirimidīna zāles.
Zirabev lieto arī pieaugušiem pacientiem ar metastātisku krūts vēzi. Pacientiem ar krūts vēzi to lieto kopā ar ķīmijterapijas zālēm, ko sauc par paklitakselu.
Zirabev lieto arī progresējoša nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanā pieaugušiem pacientiem. Zirabev lietos kopā ar platīnu saturošas ķīmijterapijas shēmu.
Zirabev lieto arī progresējoša nieru vēža ārstēšanai pieaugušiem pacientiem. Pacientiem ar nieru vēzi to lieto kopā ar cita veida zālēm, ko sauc par interferonu.
Zirabev lieto arī persistējoša, recidivējoša vai metastātiska dzemdes kakla vēža ārstēšanai pieaugušiem pacientiem. Zirabev lietos kombinācijā ar paklitakselu un cisplatīnu vai arī ar paklitakselu un topotekānu pacientiem, kuri nevar saņemt platīna terapiju.
2. Kas Jums jāzina pirms Zirabev lietošanas
Nelietojiet Zirabev šādos gadījumos:
52

● ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret bevacizumabu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;
● ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret Ķīnas kāmju olnīcu (CHO) šūnās iegūtām zālēm vai citām rekombinantām cilvēka vai humanizētām antivielām;
● ja esat grūtniece.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Zirabev lietošanas konsultējieties ar ārstu, medmāsu vai farmaceitu:
● Ir svarīgi, lai Jūsu ārsts pierakstītu Jums nozīmēto zāļu tirdzniecības nosaukumu un sērijas numuru.
● Zirabev var paaugstināt atveru veidošanās risku zarnu sieniņās. Ja Jums ir saslimšanas, kas izraisa iekaisumu vēdera iekšienē (piemēram, divertikulīts, kuņģa čūlas, ar ķīmijterapiju saistīts kolīts), lūdzu, pārrunājiet to ar savu ārstu.
● Zirabev var paaugstināt patoloģiska savienojuma veidošanos starp diviem orgāniem vai asinsvadiem. Savienojuma veidošanās risks starp maksti un kādu zarnu daļu var palielināties, ja Jums ir persistējošs, recidivējošs vai metastātisks dzemdes kakla vēzis.
● Šīs zāles var palielināt asiņošanas risku vai risku, ka var rasties problēmas ar brūču dzīšanu pēc operācijas. Ja Jums tiek plānota ķirurģiska operācija vai ja Jums bijusi liela apjoma ķirurģiska operācija pēdējo 28 dienu laikā, vai ja Jums vēl nav sadzijusi operācijas brūce, Jūs nedrīkstat lietot šīs zāles.
● Zirabev var palielināt smagu ādas vai dziļāku zemādas slāņu infekciju rašanās risku, jo īpaši, ja Jums ir atveres zarnu sieniņā vai brūču dzīšanas traucējumi.
● Zirabev var paaugstināt augsta asinsspiediena biežumu. Ja Jums ir augsts asinsspiediens, kas nav labi kontrolēts ar asinsspiediena zālēm, lūdzu, konsultējieties ar savu ārstu, jo pirms Zirabev terapijas sākšanas ir svarīgi kontrolēt asinsspiedienu.
● Šīs zāles paaugstina risku, ka urīnā varētu nonākt olbaltumvielas, jo īpaši, ja Jums jau ir augsts asinsspiediens.
● Ja esat vecāks par 65 gadiem, ja Jums ir cukura diabēts vai Jums jau iepriekš ir bijuši trombi artērijās, Jums var paaugstināties trombu veidošanās risks artērijās (noteikta veida asinsvadi). Lūdzu, konsultējieties ar savu ārstu, jo trombi var izraisīt sirdslēkmi un insultu.
● Zirabev var arī palielināt trombu veidošanās risku vēnās (noteikta veida asinsvadi).
● Šīs zāles var izraisīt asiņošanu, īpaši ar audzēju saistītu asiņošanu. Lūdzu, konsultējieties ar savu ārstu, ja Jums vai Jūsu ģimenes locekļiem ir nosliece uz asinsreces traucējumiem vai arī Jūs jebkāda iemesla dēļ lietojat zāles asiņu šķidrināšanai.
● Iespējams, ka Zirabev var izraisīt asiņošanu galvas smadzenēs vai to apvidū. Lūdzu, pārrunājiet to ar ārstu, ja Jums ir metastātisks vēzis, kas skar galvas smadzenes.
● Zirabev var paaugstināt plaušu asiņošanas risku, tostarp asiņu atklepošanu vai spļaušanu. Lūdzu, pārrunājiet to ar ārstu, ja agrāk esat novērojis šādas pazīmes.
● Zirabev var palielināt sirds vājuma risku. Ir svarīgi, lai Jūsu ārsts zinātu, ja Jūs kādreiz esat lietojis antraciklīnus (piemēram, doksorubicīnu, īpašu ķīmijterapijas veidu, ko lieto dažu vēža veidu ārstēšanai) vai Jums veikta staru terapija krūšu kurvja apvidū, vai Jums ir sirds slimība.
53

● Šīs zāles var izraisīt infekciju un samazināt neitrofilo leikocītu (asins šūnu veids, kam ir svarīga loma organisma aizsardzībā pret baktērijām) skaitu.
● Zirabev var izraisīt paaugstinātas jutības un/vai ar infūziju saistītas reakcijas (reakcijas, kas saistītas ar šo zāļu injicēšanu). Lūdzu, pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai, ja Jums iepriekš ir bijušas problēmas pēc injekcijām, piemēram, reibonis/ģībšanas sajūta, elpas trūkums, pietūkums vai ādas izsitumi.
● Bevacizumaba terapija ir bijusi saistīta ar reti sastopamu neiroloģisku blakusparādību – atgriezeniskas mugurējās encefalopātijas sindromu (PRES). Ja Jums ir galvassāpes, redzes izmaiņas, apjukums vai krampji kopā ar augstu asinsspiedienu vai bez tā, lūdzu, sazinieties ar savu ārstu.
Lūdzu, konsultējieties ar ārstu pat tad, ja iepriekš minētie apgalvojumi attiecas tikai uz Jūsu pagātni.
Pirms Jums ievada Zirabev vai laikā, kad Jūs ārstē ar Zirabev: ● ja Jums ir sāpes mutē vai zobu un/vai žokļa sāpes, mutes dobuma tūska vai iekaisums, žokļa
nejutīgums vai smaguma sajūta, kā arī tad, ja Jums kustas zobi, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam un zobārstam; ● ja Jums nepieciešama invazīva zobu ārstēšana vai stomatoloģiska operācija, pastāstiet savam zobārstam, ka Jūs ārstē ar Zirabev, īpaši tad, ja Jūs esat intravenozi saņēmis vai saņemat bifosfonātu injekcijas vēnā.
Jums var ieteikt pirms Zirabev lietošanas sākuma pārbaudīt zobus.
Bērni un pusaudži Zirabev lietošana nav ieteicama bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo nav pierādīts drošums un ieguvums šajās pacientu populācijās.
Lietojot bevacizumabu pacientiem līdz 18 gadu vecumam, novērota kaulaudu bojāeja (osteonekroze) kaulos, kas nav žokļa kauli.
Citas zāles un Zirabev Pastāstiet ārstam, medmāsai vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis, vai varētu lietot.
Zirabev kombinācijas ar citām zālēm, ko sauc par sunitiniba malātu (lieto nieru un kuņģa un zarnu trakta vēža ārstēšanai), var izraisīt smagas blakusparādības. Konsultējieties ar ārstu, lai pārliecinātos, ka nekombinējat šīs zāles.
Pastāstiet ārstam, ja lietojat platīnu vai taksānus saturošu terapiju plaušu vai metastātiska krūts vēža ārstēšanai. Šīs terapijas kombinācijā ar Zirabev var palielināt smagu blakusparādību risku.
Lūdzu, pastāstiet savam ārstam, ja nesen esat saņēmis vai saņemat staru terapiju.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Jūs nedrīkstat lietot šīs zāles, ja esat grūtniece. Zirabev var kaitēt Jūsu vēl nedzimušajam bērnam, jo tas var apturēt jaunu asinsvadu veidošanos. Jūsu ārstam jāinformē Jūs par nepieciešamību lietot kontracepcijas līdzekļus Zirabev terapijas laikā un vēl vismaz 6 mēnešus pēc Zirabev pēdējās devas saņemšanas.
Nekavējoties paziņojiet ārstam, ja esat grūtniece vai ja Jums iestājusies grūtniecība terapijas laikā, vai ja plānojat grūtniecību tuvākajā laikā.
Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti Zirabev terapijas laikā un vēl vismaz sešus mēnešus pēc Zirabev pēdējās devas lietošanas, jo šīs zāles var kavēt Jūsu bērna augšanu un attīstību.
54

Zirabev var negatīvi ietekmēt sievietes fertilitāti. Lai saņemtu vairāk informācijas, konsultējieties ar ārstu.
Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nav pierādīts, ka bevacizumabs mazinātu spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot ierīces vai mehānismus. Tomēr ir ziņots par miegainību un reiboni, lietojot bevacizumabu. Ja Jums rodas simptomi, kuri ietekmē redzi vai koncentrēšanos, vai reakcijas spēju, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus, kamēr simptomi nav izzuduši.
3. Kā lietot Zirabev
Devas un lietošanas biežums Nepieciešamā Zirabev deva ir atkarīga no ķermeņa masas un ārstējamā vēža veida. Ieteicamā deva ir 5 mg, 7,5 mg, 10 mg vai 15 mg uz kilogramu ķermeņa masas. Jūsu ārsts Jums izrakstīs atbilstošu Zirabev devu. Jūs ārstēs ar Zirabev reizi divās vai trīs nedēļās. Infūziju skaits, ko Jūs saņemsiet, būs atkarīgs no tā, kāda būs Jūsu atbildes reakcija uz terapiju, – Jums būs jālieto Zirabev tik ilgi, kamēr tas spēs apturēt audzēja augšanu. Jūsu ārsts to apspriedīs ar Jums.
Lietošanas metode un veids Zirabev ir koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai. Atkarībā no Jums nozīmētās devas viss Zirabev flakona saturs vai daļa no tā pirms lietošanas tiks atšķaidīts ar nātrija hlorīda šķīdumu. Ārsts vai medmāsa ievadīs Jums šo atšķaidīto Zirabev šķīdumu intravenozas infūzijas veidā (pilinot vēnā). Pirmā infūzija tiks veikta 90 minūšu laikā. Ja pirmās infūzijas panesība ir laba, otro infūziju var veikt 60 minūšu laikā. Nākamās infūzijas var veikt 30 minūšu laikā.
Zirabev lietošana īslaicīgi jāpārtrauc: ● ja Jums stipri paaugstinās asinsspiediens un ir nepieciešama ārstēšana ar zālēm pret augstu asinsspiedienu; ● ja Jums ir brūces dzīšanas sarežģījumi pēc ķirurģiskas operācijas; ● ja Jums tiek veikta ķirurģiska operācija.
Zirabev lietošana ir jāpārtrauc, ja Jums rodas: ● ļoti augsts asinsspiediens, ko nevar kontrolēt, lietojot asinsspiedienu pazeminošas zāles,
vai pēkšņi un ļoti izteikti paaugstinās asinsspiediens; ● parādās olbaltumvielas urīnā un ķermeņa tūska; ● atvere zarnu sienā; ● patoloģisks elpceļu un barības vada, iekšējo orgānu un ādas, maksts un kādas zarnu daļas
vai citu, normāli savstarpēji nesavienotu audu cauruļveida savienojums vai kanāls (fistula), kuru Jūsu ārsts atzinis par smagu komplikāciju; ● smagas ādas vai dziļāku zemādas slāņu infekcijas; ● trombs (asins receklis) artērijās; ● trombs plaušu asinsvados; ● jebkura smaga asiņošana.
Ja esat lietojis Zirabev vairāk, nekā noteikts ● Jums var rasties smaga migrēna. Ja tas notiek, Jums nekavējoties jākonsultējas ar ārstu,
farmaceitu vai medmāsu.
Ja esat aizmirsis lietot Zirabev ● Jūsu ārsts izlems, kad tiks ievadīta nākamā Zirabev deva. Jums par to jākonsultējas ar savu
ārstu.
Ja pārtraucat lietot Zirabev Zirabev terapijas pārtraukšana var apturēt iedarbību uz audzēja augšanu. Nepārtrauciet ārstēšanu ar
55

Zirabev, ja vien tas nav apspriests ar ārstu.
Ja Jums rodas jebkādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā.
Turpmāk minētās blakusparādības tika novērotas, ja bevacizumabu lietoja vienlaicīgi ar ķīmijterapiju. Tas noteikti nenozīmē, ka šīs blakusparādības izraisīja tieši bevacizumabs.
Alerģiskas reakcijas Ja Jums ir alerģiska reakcija, nekavējoties pastāstiet savam ārstam vai medicīnas personālam. Pazīmes var būt apgrūtināta elpošana vai sāpes krūtīs. Jums iespējams arī ādas apsārtums, pietvīkums vai izsitumi, drebuļi un trīce, slikta dūša vai vemšana.
Ja Jums rodas kāda no zemāk minētajām blakusparādībām, Jums pēc iespējas ātrāk jālūdz ārsta palīdzība.
Smagas blakusparādības, kas var būt ļoti biežas (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem), ir: • augsts asinsspiediens, • plaukstu un pēdu tirpšana un nejūtīgums, • asins šūnu, arī balto asins šūnu, kas palīdz cīnīties pret infekcijām (tam var pievienoties
drudzis), un šūnu, kas palīdz asinīm sarecēt, skaita samazināšanās, • vājuma sajūta un enerģijas trūkums, • nogurums, • caureja, slikta dūša, vemšana un sāpes vēderā.
Smagas blakusparādības, kas var būt biežas (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem), ir: • zarnu perforācija, • asiņošana, ieskaitot asiņošanu plaušās pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi, • artēriju aizsprostošanās ar trombu, • vēnu aizsprostošanās ar trombu, • plaušu asinsvadu aizsprostošanās ar trombu, • kāju vēnu aizsprostošanās ar trombu, • sirds mazspēja, • brūču dzīšanas komplikācijas pēc ķirurģijas, • apsārtums, ādas lobīšanās, pirkstu vai pēdu jutīgums, sāpes vai čūlošanās, • samazināts sarkano asins šūnu skaits, • enerģijas trūkums, • kuņģa un zarnu trakta traucējumi, • muskuļu un locītavu sāpes, muskuļu vājums, • sausa mute kombinācijā ar slāpēm un/vai samazinātu urīna daudzumu vai tumšu urīnu, • mutes dobuma un zarnu, plaušu un elpceļu, reproduktīvo un urīnceļu gļotādas iekaisums, • mutes dobuma un barības vada čūlas, kas var būt sāpīgas un izraisīt rīšanas traucējumus, • sāpes, tai skaitā galvassāpes, muguras sāpes un sāpes iegurnī un anālajā apvidū, • lokalizēta strutu uzkrāšanās, • infekcija, jo īpaši infekcija asinīs vai urīnpūslī, • galvas smadzeņu apasiņošanas samazināšanās vai insults, • miegainība, • deguna asiņošana, • paātrināta sirdsdarbība (pulss), • tievo vai resno zarnu nosprostojums,
56

• novirzes urīna analīzēs (olbaltums urīnā), • aizdusa vai zems skābekļa līmenis asinīs, • ādas vai dziļāku zemādas slāņu infekcijas, • fistula: patoloģisks cauruļveida savienojums starp iekšējiem orgāniem un ādu vai citiem
parasti nesavienotiem audiem, ieskaitot maksts un zarnu savienojums pacientiem ar dzemdes kakla vēzi.
Smagas blakusparādības, kuru biežums nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem), ir: • nopietnas ādas vai dziļāko zemādas audu infekcijas, īpaši tad, ja Jums ir zarnu sienas plīsums
vai traucēta brūču dzīšana; • alerģiskas reakcijas (pazīmes var būt apgrūtināta elpošana, sejas apsārtums, izsitumi,
zems asinsspiediens vai augsts asinsspiediens, zems skābekļa daudzums asinīs, sāpes krūtīs vai slikta dūša/vemšana), • negatīva ietekme uz sievietes spēju ieņemt bērnus (detalizētākus ieteikumus skatīt blakusparādību saraksta apakšpunktos), • galvas smadzeņu patoloģija ar tādiem simptomiem, kā krampji (lēkmes), galvassāpes, apjukums un redzes izmaiņas (atgriezeniskas mugurējas encefalopātijas sindroms vai PRES), • simptomi, kas liecina par izmaiņām smadzeņu darbībā (galvassāpes, redzes izmaiņas, apjukums vai lēkmes), un paaugstināts asinsspiediens, • ļoti sīka asinsvada(-u) aizsprostošanās nierēs, • patoloģiski paaugstināts asinsspiediens plaušu asinsvados, kas liek sirds labajai pusei pastiprināti darboties, • atvere deguna skrimšļa starpsienā, • kuņģa vai zarnu plīsums, • kuņģa vai tievo zarnu gļotādas čūla vai plīsums (iespējamās pazīmes ir sāpes vēderā, vēdera pūšanās sajūta, melni, darvai līdzīgi izkārnījumi vai asinis izkārnījumos (fēcēs) vai atvemtajās masās), • asiņošana resnās zarnas lejasdaļā, • smaganu bojājums ar atvērtu žokļa kaulu, kas nedzīst un var būt saistīts ar apkārtējo audu sāpēm un iekaisumu (tālākus ieteikumus skatīt apakšpunktos pēc nevēlamo blakusparādību saraksta), • žultspūšļa plīsums (iespējamie simptomi un pazīmes ir sāpes vēderā, drudzis un slikta dūša/vemšana).
Ja Jums rodas kāda no zemāk minētajām blakusparādībām, Jums pēc iespējas ātrāk jālūdz ārsta palīdzība.
Ļoti biežas (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem), bet ne nopietnas blakusparādības ir: • aizcietējums, • apetītes zudums, • drudzis, • acu bojājumi (arī pastiprināta asarošana), • runas traucējumi, • garšas sajūtas izmaiņas, • iesnas, • sausa āda, ādas zvīņošanās un iekaisums, ādas krāsas pārmaiņas, • ķermeņa masas samazināšanās, • deguna asiņošana.
Biežas (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem), bet ne nopietnas blakusparādības ir: • balss pārmaiņas un aizsmakums.
Pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, ir paaugstināts šādu blakusparādību risks: • asins recekļu veidošanās artērijās, kas var izraisīt insultu vai sirdslēkmi, • balto asins šūnu un šūnu, kas palīdz asinīm sarecēt, skaita samazināšanās,
57

• caureja, • slikta dūša, • galvassāpes, • nogurums, • augsts asinsspiediens.
Zirabev arī var izraisīt izmaiņas ārsta veiktajās laboratoriskajās analīzēs. Tās ietver samazinātu balto asins šūnu, it īpaši neitrofilo leikocītu (viens no balto asins šūnu veidiem, kas palīdz aizsargāties no infekcijas) skaitu, olbaltumvielas urīnā, pazeminātu kālija, nātrija vai fosfora (minerāls) līmeni asinīs; paaugstinātu cukura līmeni asinīs, paaugstinātu sārmainās fosfatāzes (enzīms) līmeni asinīs; palielinātu kreatinīna (olbaltumviela, ko nosaka asinsanalīzēs, lai redzētu, cik laba ir nieru darbība) koncentrāciju serumā; pazeminātu hemoglobīna (atrodams sarkanajās asins šūnās, tas pārnes skābekli) līmeni, kas var būt smagā pakāpē.
Sāpes mutē, zobu un/vai žokļa sāpes, mutes dobuma tūska vai iekaisums, žokļa nejutīgums vai smaguma sajūta vai zoba kustēšanās. Tās var būt žokļa kaulu bojājumu (osteonekrozes) pazīmes un simptomi. Ja Jums ir kāds no šiem simptomiem, nekavējoties pastāstiet par tiem savam ārstam un zobārstam.
Sievietes pirms menopauzes (sievietes, kurām ir menstruālais cikls) var ievērot, ka viņu mēnešreizes kļūst neregulāras vai izpaliek, turklāt viņām ir iespējami fertilitātes traucējumi. Ja plānojat bērnu, pirms ārstēšanas sākuma Jums par to jākonsultējas ar ārstu.
Zirabev ir pētīts un izstrādāts, lai, injicējot to asinsritē, ārstētu vēzi. Tas nav pētīts vai paredzēts injicēšanai acī. Tādēļ tas nav reģistrēts šāda veida lietošanai. Ja Zirabev injicē tieši acī (neapstiprināta lietošana), iespējamas šādas nevēlamās blakusparādības:
• acs ābola infekcija vai iekaisums, • acs apsārtums, mazas daļiņas vai plankumi redzes laukā (“peldošie plankumi”), acu sāpes, • gaismas zibšņu ar peldošiem plankumiem redzes laukā, kas var progresēt līdz daļējam redzes
zudumam, • paaugstināts spiediens acīs, • asiņošana acī.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojotV pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Zirabev
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kartona kastītes un flakona etiķetes pēc saīsinājuma “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Infūzijas šķīdumi jāizlieto uzreiz pēc atšķaidīšanas. Nelietojiet Zirabev, ja pirms ievadīšanas pamanāt daļiņas vai krāsas izmaiņas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
58

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Zirabev satur

•

Aktīvā viela ir bevacizumabs. Katrs mililitrs koncentrāta satur 25 mg bevacizumaba

(bevacizumabum).

Katrs 4 ml flakons satur 100 mg bevacizumaba.

Katrs 16 ml flakons satur 400 mg bevacizumaba.

•

Citas sastāvdaļas ir saharoze, dzintarskābe, dinātrija edetāts, polisorbāts 80, nātrija

hidroksīds (pH pielāgošanai) un ūdens injekcijām.

Zirabev ārējais izskats un iepakojums Zirabev ir koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai. Koncentrāts ir caurspīdīgs vai nedaudz opalescējošs, bezkrāsains vai gaiši brūns šķidrums stikla flakonā ar gumijas aizbāzni. Katrs flakons satur 100 mg bevacizumaba 4 ml šķīduma vai 400 mg bevacizumaba 16 ml šķīduma. Katrā Zirabev iepakojumā ir viens flakons.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Pfizer Europe MA EEIG, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Beļģija

Ražotājs Pfizer Ireland Pharmaceuticals, Grange Castle Business Park, Clondalkin, Dublin 22, Īrija

Lai iegūtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam kontaktēties ar Reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer NV/SA Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Česká Republika Pfizer, spol s.r.o. Tel: +420-283-004-111
Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 201 100
Deutschland Pfizer Pharma PFE GmbH Tel: +49 (0)800 8535555
България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Teл: +359 2 970 4333
Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500
Ελλάδα PFIZER EΛΛAΣ A.E. Τηλ.: +30 210 67 85 800

Kύπρος PFIZER EΛΛAΣ A.E. (CYPRUS BRANCH) T: +357 22 817690
Magyarország Pfizer Kft. Tel: +36 1 488 3700
Malta Drugsales Ltd Tel: +356 21 419 070/1/2
Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 526 100
Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00

59

España Pfizer, S.L. Tel: +34 91 490 99 00

Portugal Laboratórios Pfizer, Lda Tel: +351 21 423 55 00

France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: +385 1 3908 777

România Pfizer Romania S.R.L Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Slovenija Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: +386 (0)1 52 11 400

Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: +1800 633 363 (bezmaksas) Tel: +44 (0)1304 616161

Slovenská Republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421 2 3355 5500

Ísland Icepharma hf. Tel: +354 540 8000

Suomi/Finland Pfizer PFE Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Italia Pfizer Italia Srl Tel: +39 06 33 18 21

Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00

Latvija

United Kingdom

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Pfizer Limited

Tel. +371 67035775

Tel: +44 (0)1304 616161

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EZA) tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu

60