MVASI

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
MVASI 25 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrs ml koncentrāta satur 25 mg bevacizumaba*(bevacizumabum).
Katrs 4 ml koncentrāta flakons satur 100 mg bevacizumaba. Katrs 16 ml koncentrāta flakons satur 400 mg bevacizumaba.
Ieteikumus par atšķaidīšanu un citu rīkošanos skatīt 6.6. apakšpunktā.
*Bevacizumabs ir rekombinanta, humanizēta monoklonālā antiviela, kas iegūta no Ķīnas kāmja olnīcu šūnām, izmantojot DNS tehnoloģiju.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.
Dzidrs vai nedaudz opalescējošs, bezkrāsains vai iedzeltens šķidrums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
MVASI kombinācijā ar ķīmijterapiju, kam pamatā ir fluorpirimidīns, ir indicēts pieaugušu pacientu ar metastātisku resnās vai taisnās zarnas karcinomu terapijai.
MVASI kombinācijā ar paklitakselu indicēts pirmās izvēles terapijai pieaugušiem pacientiem ar metastātisku krūts vēzi. Sīkāku informāciju par cilvēka epidermālā augšanas faktora 2 receptoru (HER2) stāvokli lūdzam skatīt 5.1. apakšpunktā. MVASI papildus ķīmijterapijai ar platīnu saturošiem līdzekļiem indicēts pirmās izvēles terapijai pieaugušiem pacientiem ar neoperējamu progresējošu, metastātisku vai recidivējošu nesīkšūnu plaušu vēzi, kura histoloģiskā ainā nav pārsvarā plakanās šūnas.
MVASI kombinācijā ar erlotinibu indicēts pirmās izvēles terapijai pieaugušiem pacientiem ar neoperējamu progresējušu, metastātisku vai recidivējošu neplakanšūnu nesīkšūnu plaušu vēzi, ar epidermālā augšanas faktora receptoru (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) aktivējošām mutācijām (skatīt 5.1. apakšpunktu).
MVASI kombinācijā ar alfa-2a interferonu indicēts pirmās izvēles ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar progresējošu un/vai metastātisku nieru šūnu vēzi.
2

MVASI kombinācijā ar karboplatīnu un paklitakselu indicēts progresējoša (III B, III C un IV stadija pēc Starptautiskās Ginekoloģijas un dzemdniecības federācijas (International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO klasifikācijas) epiteliāla olnīcu, olvadu vai primāra peritoneāla vēža pirmās izvēles sākumterapijai pieaugušiem pacientiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).
MVASI kombinācijā ar karboplatīnu un gemcitabīnu vai kombinācijā ar karboplatīnu un paklitakselu indicēts tādu pieaugušu pacientu ārstēšanai, kuriem ir pret platīniem jutīga epiteliāla olnīcu, olvadu vai primāra peritoneāla vēža pirmreizējs recidīvs un kuri iepriekš nav ārstēti ar bevacizumabu vai citiem VEGF inhibitoriem vai līdzekļiem, kas iedarbojas uz VEGF receptoriem.
MVASI kombinācijā ar paklitakselu, topotekānu vai pegilētu liposomālu doksorubicīnu indicēts tādu pieaugušu pacientu ārstēšanai, kuriem ir pret platīnu saturošiem līdzekļiem rezistenta epiteliāla olnīcu, olvadu vai primāra peritoneāla vēža recidīvs, kuri iepriekš nav saņēmuši vairāk kā divus ķīmijterapijas kursus kā arī iepriekš nav saņēmuši bevacizumaba vai citu VEGF inhibitoru vai līdzekļu, kas iedarbojas uz VEGF receptoriem, terapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu).
MVASI indicēts pieaugušu pacientu ārstēšanai, kuriem ir persistējoša, recidivējoša vai metastātiska dzemdes kakla karcinoma, kombinācijā ar paklitakselu un cisplatīnu vai alternatīvā kombinācijā ar paklitakselu un topotekānu, pacientiem, kuri nevar saņemt platīna terapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
MVASI jāievada pretaudzēju zāļu lietošanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.
Devas
Metastātiska resnās vai taisnās zarnas karcinoma (mRTZK)
MVASI ieteicamā deva, ievadot intravenozas infūzijas veidā, ir 5 mg/kg vai 10 mg/kg ķermeņa masas vienu reizi 2 nedēļās vai 7,5 mg/kg vai 15 mg/kg ķermeņa masas, ievadot vienu reizi 3 nedēļās.
Ieteicams turpināt terapiju līdz pamatslimības progresēšanai vai līdz nepieņemamai toksicitātei.
Metastātisks krūts vēzis (mKV)
MVASI ieteicamā deva ir 10 mg/kg ķermeņa masas reizi 2 nedēļās vai 15 mg/kg ķermeņa masas reizi 3 nedēļās intravenozas infūzijas veidā.
Ieteicams turpināt terapiju līdz pamatslimības progresēšanai vai līdz nepieņemamai toksicitātei.
Nesīkšūnu plaušu vēzis (NSŠPV)
Neplakanšūnu NSŠPV pirmās izvēles ārstēšana kombinācijā ar platīna grupas līdzekli saturošu ķīmijterapiju
MVASI lieto papildu ķīmijterapijai ar platīnu saturošiem līdzekļiem līdz pat 6 ārstēšanas cikliem, kam seko MVASI monoterapija līdz slimības progresēšanai.
Ieteicamā MVASI deva ir 7,5 mg/kg vai 15 mg/kg ķermeņa masas reizi 3 nedēļās intravenozas infūzijas veidā.
Klīniskais ieguvums NSŠPV pacientiem pierādīts, lietojot gan 7,5 mg/kg, gan 15 mg/kg devu (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ieteicams turpināt terapiju līdz pamatslimības progresēšanai vai līdz nepieņemamai toksicitātei.
3

Pirmās izvēles ārstēšana pacientiem ar neplakanšūnu NSŠPV ar EGFR aktivējošām mutācijām kombinācijā ar erlotinibu
Pirms terapijas ar MVASI kombinācijā ar erlotinibu uzsākšanas, jānosaka EGFR mutācijas. Ir svarīgi izvēlēties labi validētu un pārliecinošu metodoloģiju, lai izvairītos no viltus negatīvu vai viltus pozitīvu rezultātu iegūšanas.
Ieteicamā MVASI deva, lietojot kopā ar erlotinibu, ir 15 mg/kg ķermeņa masas reizi 3 nedēļās intravenozas infūzijas veidā.
Ārstēšanu ar MVASI, lietojot kopā ar erlotinibu, ieteicams turpināt līdz slimības progresēšanai.
Pilnīgu informāciju par erlotiniba devām un lietošanas veidu skatīt erlotiniba zāļu aprakstā.
Progresējošs un/vai metastātisks nieru šūnu vēzis (mNŠV)
Ieteicamā MVASI deva ir 10 mg/kg ķermeņa masas, ko lieto reizi 2 nedēļās intravenozas infūzijas veidā.
Ieteicams turpināt terapiju līdz pamatslimības progresēšanai vai līdz nepieņemamai toksicitātei.
Epiteliāls olnīcu vēzis, olvadu vēzis un primārs peritoneāls vēzis
Pirmās izvēles sākumterapija: MVASI lieto papildus karboplatīnam un paklitakselam līdz pat sešu terapijas ciklu veidā, pēc tam turpinot MVASI lietošanu monoterapijā līdz slimības progresēšanai vai ne ilgāk kā 15 mēnešus, vai līdz nepieņemamai toksicitātei (atkarībā no tā, kas iestājas agrāk).
Ieteicamā MVASI deva ir 15 mg/kg ķermeņa masas, ievadot intravenozas infūzijas veidā vienu reizi ik pēc trim nedēļām.
Pret platīnu saturošiem līdzekļiem jutīgas, recidivējošas slimības ārstēšana: MVASI lieto kombinācijā ar karboplatīnu un gemcitabīnu 6-10 ciklu garumā vai kombinācijā ar karboplatīnu un paklitakselu sešu līdz astoņu ciklu garumā, pēc tam turpinot lietot MVASI kā vienīgo līdzekli, līdz slimības progresēšanai. MVASI ieteicamā deva ir 15 mg/kg ķermeņa masas, ko lieto vienu reizi 3 nedēļās intravenozas infūzijas veidā.
Pret platīnu saturošiem līdzekļiem rezistentas, recidivējošas slimības ārstēšana: MVASI lieto kombinācijā ar vienu no šiem līdzekļiem – paklitakselu, topotekānu (reizi nedēļā) vai pegilētu liposomālu doksorubicīnu. MVASI ieteicamā deva ir 10 mg/kg ķermeņa masas, lietojot reizi 2 nedēļās intravenozas infūzijas veidā. MVASI, lietojot kombinācijā ar topotekānu (1.-5. dienā ik pēc 3 nedēļām), ieteicamā MVASIdeva ir 15 mg/kg ķermeņa masas, lietojot reizi 3 nedēļās intravenozas infūzijas veidā. Ieteicams ārstēšanu turpināt līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei (skatīt 5.1. apakšpunktu, MO22224 pētījums).
Dzemdes kakla vēzis
MVASI lieto kombinācijā ar vienu no tālāk minētajām ķīmijterapijas shēmām: paklitaksels un cisplatīns vai paklitaksels un topotekāns.
Ieteicamā MVASI deva ir 15 mg/kg ķermeņa masas reizi 3 nedēļās intravenozas infūzijas veidā. Ārstēšanu ieteicams turpināt līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4

Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki pacienti: devas pielāgošana gados vecākiem cilvēkiem nav nepieciešama.
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem: drošums un efektivitāte pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav pētīti (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem: drošums un efektivitāte pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīti (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Bevacizumaba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.
Bevacizumabs nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā resnās zarnas, taisnās zarnas, krūts, plaušu, olnīcu, olvadu, vēderplēves, dzemdes kakla un nieru vēža ārstēšanas indikāciju gadījumā.
Lietošanas veids
MVASI paredzēts intravenozai lietošanai. Sākumdeva jāievada 90 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā. Ja labi panesta pirmā infūzija, otru infūziju drīkst ievadīt 60 minūšu laikā. Ja labi panesta 60 minūtes ilgā infūzija, visas nākamās infūzijas drīkst ievadīt 30 minūšu laikā.
To nedrīkst ievadīt intravenozi strūklas vai bolus injekcijas veidā.
Devas samazināšana nevēlamo blakusparādību dēļ nav ieteicama. Ja ir atbilstošas indikācijas, ārstēšana vai nu jāpārtrauc pavisam, vai uz laiku jāatliek, kā aprakstīts 4.4. apakšpunktā.
Piesardzības pasākumi pirms zāļu lietošanas vai rīkošanās ar tām
Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā. MVASI infūziju šķīdumus nedrīkst lietot maisījumā vai ievadīt vienlaicīgi ar glikozes šķīdumiem. Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm, izņemot 6.6. apakšpunktā minētās.
4.3. Kontrindikācijas
• Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskatītajām palīgvielām. • Paaugstināta jutība pret Ķīnas kāmju olnīcu (Chinese hamster ovary - CHO) šūnu preparātiem
vai citām rekombinantām cilvēka vai humanizētām antivielām. • Grūtniecība (skatīt 4.6. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Lai uzlabotu bioloģiskas izcelsmes zāļu izsekojamību, pacienta dokumentācijā precīzi jāieraksta (vai jānorāda) ievadīto zāļu tirdzniecības nosaukums un sērijas numurs.
Kuņģa-zarnu trakta (KZT) perforācijas un fistulas (skatīt 4.8. apakšpunktu)
Bevacizumaba terapijas laikā pacientiem var būt paaugstināts kuņģa-zarnu trakta un žultspūšļa perforācijas risks. Pacientiem ar metastātisku resnās vai taisnās zarnas karcinomu intraabdomināls iekaisuma process var būt kuņģa-zarnu trakta perforācijas riska faktors, tādēļ, ārstējot šos pacientus, jāievēro piesardzība. Pacientiem, kuriem ar MVASI tiek ārstēts persistējošs, recidivējošs vai metastātisks dzemdes kakla vēzis, agrāk veikta apstarošana ir KZT perforācijas riska faktors, un visiem pacientiem ar KZT perforāciju anamnēzē veikta apstarošana. Pacientiem, kuriem rodas kuņģazarnu trakta perforācija, terapija jāpārtrauc.
5

KZT-maksts fistulas pētījumā GOG-0240
Pacientiem, kuriem ar bevacizumabu ārstē persistējošu, recidivējošu vai metastātisku dzemdes kakla vēzi, ir palielināts fistulu risks starp maksti un jebkuru KZT daļu (gastrointestinālas-vaginālas fistulas). Galvenais KZT-maksts fistulu rašanās riska faktors ir agrāk veikta apstarošana, un visiem pacientiem ar KZT-maksts fistulām anamnēzē veikta apstarošana. Vēl viens nozīmīgs KZT-maksts fistulu rašanās riska faktors ir vēža recidīvs agrāk veiktas apstarošanas laukā.
Fistulas, kas nav KZT (skatīt 4.8. apakšpunktu)
Bevacizumaba terapijas laikā pacientiem var būt paaugstināts fistulu rašanās risks. Pilnībā pārtrauciet MVASI lietošanu pacientiem ar traheoezofageālu (TE) vai jebkādu 4. pakāpes fistulu [ASV Nacionālais Vēža institūts – Vispārējie blakusparādību terminoloģijas kritēriji (NCI-CTCAE v.3)]. Informācija par bevacizumaba lietošanas turpināšanu pacientiem ar cita veida fistulām ir ierobežota. Gadījumā, ja fistula ir iekšējos orgānos, bet tās izcelsme nav saistīta ar kuņģa zarnu-traktu, jāapsver MVASI lietošanas pārtraukšana.
Brūces dzīšanas komplikācijas (skatīt 4.8. apakšpunktu)
Bevacizumabs var nelabvēlīgi ietekmēt brūces dzīšanu. Ir ziņots par nopietnām brūces dzīšanas komplikācijām, tai skaitā anastomozes komplikācijām, ar letālu iznākumu. Terapiju nedrīkst sākt vismaz 28 dienas pēc liela apjoma ķirurģiskas operācijas vai kamēr operācijas brūce nav pilnīgi sadzijusi. Pacientiem, kuriem terapijas laikā bijušas brūces dzīšanas komplikācijas, ārstēšana jāpārtrauc, līdz brūce ir pilnīgi sadzijusi. Terapija jāpārtrauc pirms plānveida operācijas.
Ar bevacizumabu ārstētiem pacientiem retos gadījumos ziņots par nekrotizējošu fascītu, kam dažkārt bijis letāls iznākums. Tas parasti ir sekundārs process brūces dzīšanas komplikācijām, kuņģa-zarnu trakta perforācijai vai fistulai. Pacientiem, kuriem rodas nekrotizējošs fascīts, terapija ar MVASI jāpārtrauc un steidzami jāuzsāk atbilstoša ārstēšana.
Hipertensija (skatīt 4.8. apakšpunktu)
Pacientiem, kurus ārstēja ar bevacizumabu, novēroja hipertensijas sastopamības palielināšanos. Klīniskās drošības dati liecina, ka hipertensijas sastopamība, iespējams, ir atkarīga no devas. Iepriekš esoša hipertensija atbilstoši jāārstē pirms MVASI terapijas uzsākšanas. Informācijas par bevacizumaba iedarbību pacientiem, kuriem terapijas sākumā ir nekontrolēta hipertensija, nav. Parasti iesaka regulāri kontrolēt asinsspiedienu terapijas laikā.
Lielākā daļā gadījumu hipertensija tika atbilstoši ārstēta ar standarta antihipertensīvu terapiju atbilstoši pacienta individuālai situācijai. Diurētisku līdzekļu lietošana hipertensijas ārstēšanai nav ieteicama pacientiem, kuri saņem ķīmijterapijas shēmu ar cisplatīnu saturošiem līdzekļiem. MVASI terapija pilnīgi jāpārtrauc, ja medicīniski nozīmīgu hipertensiju nevar atbilstoši kontrolēt ar antihipertensīvu terapiju, vai ja pacientam attīstās hipertensīvā krīze vai hipertensīva encefalopātija.
Atgriezeniskas mugurējās encefalopātijas sindroms (PRES) (skatīt 4.8. apakšpunktu)
Saņemti reti ziņojumi par ar bevacizumabu ārstētiem pacientiem, kuriem radās atgriezeniskas mugurējās encefalopātijas sindroms (PRES - Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome) – rets neiroloģisks traucējums, kas, citu starpā, var izpausties ar šādām izpausmēm un simptomiem: krampjiem, galvassāpēm, psihiskā stāvokļa pārmaiņām, redzes traucējumiem vai kortikālu aklumu ar vai bez vienlaicīgas hipertensijas. PRES diagnoze jāapstiprina ar smadzeņu vizualizācijas izmeklējumu, vēlams, ar magnētisko rezonansi (MR). Pacientiem, kuriem rodas PRES, papildus MVASI lietošanas pārtraukšanai ieteicama specifisku simptomu, tai skaitā hipertensijas, ārstēšana. Bevacizumaba terapijas atsākšanas drošums pacientiem ar iepriekš bijušu PRES, nav zināms.
6

Proteinūrija (skatīt 4.8. apakšpunktu)
Pacientiem, kuriem anamnēzē ir hipertensija, var būt paaugstināts proteinūrijas risks, lietojot bevacizumabu. Ir pierādījumi, kas liecina, ka visu pakāpju proteinūrija (ASV Nacionālais Vēža institūts – Vispārējie blakusparādību terminoloģijas kritēriji [NCI-CTCAE v.3] var būt atkarīga no devas. Pirms terapijas sākuma un tās laikā ir ieteicama proteinūrijas kontrole, veicot teststrēmeles urīna analīzi. 4. pakāpes proteinūrija (nefrotiskais sindroms) novērota līdz 1,4 % ar bevacizumabu ārstēto pacientu. Terapija pavisam jāpārtrauc pacientiem, kuriem rodas nefrotiskais sindroms (NCICTCAE v.3).
Arteriālā trombembolija (skatīt 4.8. apakšpunktu)
Klīniskos pētījumos arteriālās trombembolijas, tai skaitā insultu, pārejošu išēmisko lēkmju (PIL) un miokarda infarkta (MI), sastopamība bija lielāka tiem pacientiem, kuri saņēma bevacizumabu kombinācijā ar ķīmijterapiju, salīdzinot ar tiem, kuri saņēma tikai ķīmijterapiju.
Pacientiem, kuri saņem bevacizumabu un ķīmijterapiju un kuriem anamnēzē ir arteriālā trombembolija, diabēts vai kuri vecāki par 65 gadiem, ir paaugstināts arteriālās trombembolijas risks terapijas laikā. Ārstējot šos pacientus ar MVASI, jāievēro piesardzība.
Pacientiem, kuriem rodas arteriālā trombembolija, terapija jāpārtrauc.
Venoza trombembolija (skatīt 4.8. apakšpunktu)
Bevacizumaba terapijas laikā pacientiem var būt venozas trombembolijas, tai skaitā plaušu embolijas rašanās risks.
Pacientiem, kuriem ar bevacizumabu kombinācijā ar paklitakselu un cisplatīnu ārstē persistējošu, recidivējošu vai metastātisku dzemdes kakla vēzi, var būt paaugstināts venozu trombembolisku notikumu risks.
MVASI lietošana jāpārtrauc pacientiem ar dzīvībai bīstamu (4. pakāpes) trombemboliju, ieskaitot plaušu emboliju (NCI-CTCAE v.3). Pacienti ar ≤ 3. pakāpes trombemboliju rūpīgi jāuzrauga (NCI-CTCAE v.3).
Asiņošana
Pacientiem, kurus ārstē ar bevacizumabu, ir paaugstināts asiņošanas, īpaši ar audzēju saistītas asiņošanas, risks. MVASI lietošana jāpārtrauc pacientiem, kuriem bevacizumaba terapijas laikā rodas 3. vai 4. pakāpes asiņošana (NCI-CTCAE v.3) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacienti ar neārstētām CNS metastāzēm parasti tika izslēgti no klīniskiem pētījumiem ar bevacizumabu, pamatojoties uz attēldiagnostikas izmeklējumiem vai pazīmēm un simptomiem. Tāpēc CNS asiņošanas risks šiem pacientiem prospektīvi nav novērtēts randomizētos klīniskos pētījumos (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti jānovēro, vai nerodas CNS asiņošanas pazīmes un simptomi, un intrakraniālas asiņošanas gadījumos ārstēšana ar MVASI jāpārtrauc.
Informācijas par bevacizumaba drošumu pacientiem ar iedzimtu hemorāģisko diatēzi, iegūtu koagulopātiju vai pacientiem, kuri saņem pilnu antikoagulantu devu trombembolijas ārstēšanai pirms bevacizumaba terapijas sākuma, nav, jo šie pacienti tika izslēgti no klīniskiem pētījumiem. Tādēļ pirms terapijas uzsākšanas šiem pacientiem jāievēro piesardzība. Tomēr pacientiem, kuriem terapijas laikā radās venozā tromboze, nebija lielāks 3. vai augstākas pakāpes asiņošanas rādītājs, ja vienlaicīgi lietoja pilnu varfarīna devu un bevacizumabu (NCI-CTCAE v.3).
7

Plaušu asiņošana/asiņu atkrēpošana
Pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi, kurus ārstē ar bevacizumabu, var būt nopietnas un dažos gadījumos letālas plaušu asiņošanas/asiņu atkrēpošanas risks. Pacientus ar nesen bijušu plaušu asiņošanu/asiņu atkrēpošanu (> 2,5 ml asiņu) nedrīkst ārstēt ar bevacizumabu.
Sastrēguma sirds mazspēja (SSM) (skatīt 4.8. apakšpunktu)
Klīniskos pētījumos tika ziņots par gadījumiem, kas saistīti ar SSM. Atrades bija no asimptomātiskas kreisā kambara izsviedes frakcijas samazināšanās līdz simptomātiskai SSM, kam nepieciešama ārstēšana vai hospitalizācija. Ārstējot ar bevacizumabu pacientus ar klīniski nozīmīgu kardiovaskulāru slimību, piemēram, iepriekš bijušu koronāro artēriju slimību vai sastrēguma sirds mazspēju, jāievēro piesardzība.
Lielākai daļai pacientu, kuriem bija SSM, bija metastātisks krūts vēzis, un viņi iepriekš bija saņēmuši ārstēšanu ar antraciklīniem, viņiem iepriekš tika veikta kreisās krūšu kurvja sienas staru terapija vai bija citi SSM riska faktori.
AVF3694g pētījumā pacientiem, kuri tika ārstēti ar antraciklīniem un kas iepriekš nebija saņēmuši antraciklīnus, nenovēroja jebkādas pakāpes SSM sastopamības palielināšanos antraciklīna + bevacizumaba grupā, salīdzinot ar ārstēšanu tikai ar antraciklīniem. 3. vai smagākas pakāpes SSM gadījumi bija nedaudz biežāki pacientiem, kuri saņēma bevacizumabu kopā ar ķīmijterapiju, nekā tiem, kuri saņēma tikai ķīmijterapiju. Tas atbilst citos metastātiska krūts vēža pētījumos iegūtiem rezultātiem par pacientiem, kas vienlaikus nesaņēma ārstēšanu ar antraciklīniem (NCI-CTCAE v.3) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Neitropēnija un infekcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu)
Pacientiem, kuri tika ārstēti ar dažām mielotoksiskām ķīmijterapijas shēmām un bevacizumabu, salīdzinājumā ar tikai ķīmijterapijas izmantošanu, novēroja smagas neitropēnijas, febrilas neitropēnijas vai infekcijas ar smagu neitropēniju vai bez tās (arī dažiem letāliem gadījumiem) rādītāju palielināšanos. Minētais galvenokārt novērots, NSŠPV, mKV ārstēšanai lietojot kombinācijā ar platīna savienojumiem vai taksānu grupas zālēm un persistējoša, recidivējoša vai metastātiska dzemdes kakla vēža ārstēšanai, lietojot kombinācijā ar paklitakselu un topotekānu.
Paaugstinātas jutības reakcijas/infūzijas izraisītas reakcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu)
Pacientiem var būt infūzijas izraisītu/paaugstinātas jutības reakciju risks. Kā paredzēts visu terapeitisko humanizēto monoklonālo antivielu infūziju gadījumā, bevacizumaba ievadīšanas laikā un pēc tās beigām pacientu ieteicams rūpīgi novērot. Ja parādās reakcija, infūzija jāpārtrauc un jāievada piemērotas zāles. Sistemātiska premedikācija nav pamatota.
Žokļa kaula osteonekroze (ŽKO) (skatīt 4.8. apakšpunktu)
Ar bevacizumabu ārstētiem pacientiem, kuru lielākā daļa agrāk vai vienlaikus ārstēta ar intravenozajiem bisfosfonātiem, kuru lietošanas gadījumos ir konstatēts žokļa kaula osteonekrozes risks, ir aprakstīti žokļa kaula osteonekrozes gadījumi. Gadījumos, kad bevacizumabu un intravenozos bisfosfonātus lieto vienlaikus vai secīgi, jāievēro piesardzība.
Vēl viens identificēts riska faktors ir invazīvas stomatoloģiskas procedūras. Pirms MVASI terapijas sākuma ieteicams izmeklēt pacienta zobus un veikt piemērotus profilaktiskus stomatoloģiskus pasākumus. Pacientiem, kuri nesen intravenozi ir saņēmuši vai saņem bisfosfonātus, pēc iespējas jāizvairās veikt invazīvas stomatoloģiskas procedūras.
Intravitreāla lietošana
MVASI nav paredzēts intravitreālai lietošanai.
8

Acu bojājumi
Ziņots par atsevišķiem nopietnu acu blakusparādību gadījumiem vai gadījumu kopām pēc tam, kad bevacizumabs no flakoniem, kas reģistrēti intravenozai lietošanai vēža slimniekiem, lietots neapstiprinātā veidā – intravitreāli. Šie gadījumi ietvēra infekciozu endoftalmītu, tādu intraokulāru iekaisumu kā sterils endoftalmīts, uveītu un vitrītu, tīklenes atslāņošanos, tīklenes pigmenta daļas epitēlija plīsumu, intraokulārā spiediena paaugstināšanos, intraokulāru asiņošanu, piemēram stiklveida ķermeņa asiņošanu vai tīklenes un konjunktīvas asiņošanu. Dažos no šiem gadījumiem iestājās dažādas pakāpes redzes zudums, arī pastāvīgs aklums.
Sistēmiska ietekme pēc intravitreālas lietošanas
Pēc intravitreālas anti-VEGF terapijas konstatēta cirkulējošā VEGF koncentrācijas samazināšanās. Pēc intravitreālas anti-VEGF injekcijas ziņots par sistēmiskām blakusparādībām, ieskaitot ne-okulāras asiņošanas un arteriālas trombembolijas gadījumus.
Olnīcu mazspēja/fertilitāte
Bevacizumabs var samazināt sieviešu fertilitāti (skatīt 4.6. un 4.8. apakšpunktu). Tādēļ ar sievietēm reproduktīvā vecumā pirms bevacizumaba terapijas sākuma jāapspriež fertilitātes saglabāšanas stratēģija.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Pretaudzēju līdzekļu ietekme uz bevacizumaba farmakokinētiku
Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes rezultātiem, netika novērota vienlaicīgi lietotas ķīmijterapijas klīniski nozīmīga mijiedarbība ar bevacizumabafarmakokinētiku. Netika novērotas ne statistiski, ne klīniski nozīmīgas bevacizumaba klīrensa atšķirības, salīdzinot pacientus, kuri bevacizumabu saņēma monoterapijas veidā, ar pacientiem, kuri bevacizumabu saņēma kombinācijā ar alfa-2a interferonu, erlotinibu vai ķīmijterapeitiskām zālēm (IFL, 5-FU/LV, karboplatīnu/paklitakselu, kapecitabīnu, doksorubicīnu vai cisplatīnu/gemcitabīnu).
Bevacizumaba ietekme uz citu pretaudzēju līdzekļu farmakokinētiku
Klīniski nozīmīga bevacizumaba ietekme uz vienlaikus lietota alfa 2a interferona, erlotiniba (un tā aktīvā metabolīta OSI-420) vai ķīmijterapijas līdzekļu irinotekāna (un tā aktīvā metabolīta SN38), kapecitabīna, oksaliplatīna (nosakot nesaistīto un kopējo platīna daudzumu) vai cisplatīna farmakokinētiku nav novērota. Secinājumus par bevacizumaba ietekmi uz gemcitabīna farmakokinētiku nevar izdarīt.
Bevacizumaba un sunitiniba malāta kombinācija
Divos metastātiska nieru šūnu vēža klīniskos pētījumos tika ziņots par mikroangiopātisku hemolītisku anēmiju (MAHA) 7 no 19 pacientiem, kuri ārstēti ar bevacizumaba (10 mg/kg ik pēc divām nedēļām) un sunitiniba malāta (50 mg dienā) kombināciju.
MAHA ir hemolītisks traucējums, kura gadījumā var būt eritrocītu fragmentācija, anēmija un trombocitopēnija. Bez tam dažiem no šiem pacientiem novēroja hipertensiju (arī hipertensīvo krīzi), paaugstinātu kreatinīna līmeni un neiroloģiskus simptomus. Visas šīs atrades bija atgriezeniskas pēc bevacizumaba un sunitiniba malāta lietošanas pārtraukšanas (skatīt Hipertensija, Proteinūrija, PRES 4.4. apakšpunktā).
9

Kombinācija ar platīnu saturošām vai taksānu grupas zālēm (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu)
Novērota smagas neitropēnijas, febrilas neitropēnijas vai infekcijas ar smagu neitropēniju vai bez tās (arī dažiem letāliem gadījumiem) rādītāja palielināšanās galvenokārt pacientiem, kuri tika ārstēti ar platīna savienojumiem vai taksānu grupas zālēm NSŠPV un metastātiska krūts vēža gadījumā.
Staru terapija
Vienlaicīgas staru terapijas un bevacizumaba lietošanas drošums un efektivitāte nav noskaidrota.
EGFR monoklonālās antivielas kombinācijā ar bevacizumaba ķīmijterapijas shēmām
Mijiedarbības pētījumi nav veikti. EGFR monoklonālās antivielas nedrīkst ordinēt metastātiskas resnās vai taisnās zarnas karcinomas ārstēšanai kombinācijā ar bevacizumabu saturošām ķīmijterapijas shēmām. Rezultāti, kas randomizētos III fāzes pētījumos PACCE un CAIRO-2 iegūti par pacientiem ar metastātisku resnās vai taisnās zarnas vēzi, liecina, ka anti-EGFR monoklonālo antivielu panitumumaba vai cetuksimaba lietošana kombinācijā ar bevacizumabu un ķīmijterapiju salīdzinājumā ar tikai bevacizumaba un ķīmijterapijas izmantošanu ir saistīta ar mazāku dzīvildzi bez slimības progresēšanas un/vai kopējo dzīvildzi, ka arī pastiprinātu toksicitāti.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā (un līdz 6 mēnešiem pēc tās beigām) jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi.
Grūtniecība
Klīnisko pētījumu datu par bevacizumaba lietošanu grūtniecības laikā nav. Pētījumi ar dzīvniekiem pierādīa reproduktīvo toksicitāti, tai skaitā iedzimtas kroplības (skatīt 5.3. apakšpunktu). Kā zināms, IgG šķērso placentu, un ir paredzams, ka bevacizumabs kavē augļa angioģenēzi un tādējādi var izraisīt iedzimtas anomālijas, ja to lieto grūtniecības laikā. Pēcreģistrācijas periodā novēroti augļa patoloģiju gadījumi sievietēm, kas ārstētas tikai ar bevacizumabu vai bevacizumabu kombinācijā ar ķīmijterapijas līdzekļiem, kam ir zināma embriotoksiska iedarbība (skatīt 4.8. apakšpunktu). Grūtniecības laikā MVASI ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai bevacizumabs nokļūst mātes pienā cilvēkam. Tā kā mātes IgG nokļūst mātes pienā, un bevacizumabs var traucēt bērna augšanu un attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu), tad sievietei jāpārtrauc barošana ar krūti terapijas laikā, un viņa nedrīkst barot ar krūti vismaz sešus mēnešus pēc pēdējās bevacizumaba devas ievadīšanas.
Fertilitāte
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem ir pierādīts, ka bevacizumabs var nevēlami ietekmēt mātīšu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). III fāzes pētījumā pacientiem ar resnās zarnas vēzi, lietojot zāles papildterapijas veidā, apakšpētījumā ar sievietēm pirms menopauzes bevacizumaba grupā biežāk nekā kontroles grupā tika novēroti pirmreizējas olnīcu mazspējas gadījumi. Pēc bevacizumaba terapijas pārtraukšanas lielākajai pacienšu daļai olnīcu darbība atjaunojās. Bevacizumaba terapijas ilgtermiņa ietekme uz fertilitāti nav zināma.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Bevacizumabs neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr saistībā ar bevacizumaba lietošanu ir ziņots par miegainību un ģīboni (skatīt 1. tabulu
10

4.8. apakšpunktā). Ja pacientiem ir radušies simptomi, kas ietekmē redzi vai koncentrēšanos, vai reakcijas spēju, viņiem jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, kamēr simptomi nav izzuduši.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Bevacizumaba vispārējais drošuma profils pamatojas uz datiem no klīniskiem pētījumiem, kuros tika iesaistīti vairāk nekā 5 700 pacientu ar dažādiem ļaundabīgiem audzējiem un kas galvenokārt tika ārstēti ar bevacizumabu kombinācijā ar ķīmijterapiju.
Visnopietnākās blakusparādības bija:
• kuņģa-zarnu trakta perforācijas (skatīt 4.4. apakšpunktu); • asiņošana, arī plaušu asiņošana/asiņu atkrēpošana, kas biežāk ir pacientiem ar nesīkšūnu plaušu
vēzi (skatīt 4.4. apakšpunktu); • arteriālā trombembolija (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Klīniskajos pētījumos pacientiem, kuri lietoja bevacizumabu, visbiežākās blakusparādības bija hipertensija, nogurums vai astēnija, caureja un sāpes vēderā.
Klīniskā drošuma datu analīze liecina, ka hipertensijas un proteinūrijas rašanās, iespējams, ir atkarīga no bevacizumaba devas.
Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā
Šajā apakšpunktā uzskaitītās blakusparādības atbilst šādām biežuma kategorijām: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
1. un 2. tabulā norādītas nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar bevacizumaba lietošanu kombinācijā ar dažādām ķīmijterapijas shēmām daudzu indikāciju gadījumā.
1. tabulā norādītas visas nevēlamās blakusparādības pēc biežuma, kuru cēloņsakarību ar bevacizumabu noteica: • salīdzinot datus no klīnisko pētījumu terapijas apakšgrupām (vismaz 10% atšķirība, salīdzinot ar
kontroles grupu, NCI-CTCAE 1. – 5. pakāpes reakcijām vai vismaz 2% atšķirība, salīdzinot ar kontroles grupu, NCI-CTCAE 3. – 5. pakāpes reakcijām); • pēcreģistrācijas drošuma pētījumos; • no spontāniem ziņojumiem; • epidemioloģiskos/beziejaukšanās pētījumos vai novērojumos; • vai vērtējot konkrētu gadījumu aprakstus.
2. tabulā ir norādīts smago nevēlamo blakusparādību biežums. Smagas blakusparādības ir definētas kā nevēlamas blakusparādības, kuru biežums klīniskajos pētījumos attiecībā uz 3.–5. pakāpes reakcijām pēc NCI-CTCAE klasifikācijas salīdzinājumā ar kontroles grupu atšķīrās par vismaz 2 %. 2. tabulā ir iekļautas arī tās nevēlamās blakusparādības, kuras reģistrācijas apliecības īpašnieks uzskata par klīniski nozīmīgām vai smagām.
Gan 1., gan 2. tabulā ir norādītas arī atbilstošās pēcreģistrācijas periodā novērotās nevēlamās blakusparādības. Sīkāka informācija par šīm pēcreģistrācijas periodā novērotajām nevēlamajām blakusparādībām ir sniegta 3. tabulā.
Blakusparādības iekļautas zemāk norādītās tabulās noteiktā sastopamības biežuma grupā atbilstoši vislielākajam biežumam, kas novērots kādai no indikācijām.
11

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Dažas nevēlamās blakusparādības ir reakcijas, kas bieži novērojamas pēc ķīmijterapijas; tomēr bevacizumabs var pastiprināt šīs reakcijas, ja to kombinē ar ķīmijterapijas līdzekļiem.Kā piemēru var minēt plaukstu-pēdu eritrodizestēzijas sindromu, lietojot pegilētu liposomālo doksorubicīnu vai kapecitabīnu, perifēro sensoru neiropātiju, lietojot paklitakselu vai oksaliplatīnu, nagu bojājumus vai alopēciju, lietojot paklitakselu, un paronīhiju, lietojot erlotinibu.

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības pēc biežuma

Orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Asins un

Febrila

limfātiskās neitropēnija,

sistēmas traucējumi

leikopēnija, neitropēnija,b

trombocitopēnija

Imūnās

sistēmas

traucējumi

Vielmaiņas un Anoreksija,

uztures

hipomagnēmija,

traucējumi hiponatrēmija

Nervu sistēmas

Perifēra sensora neiropātija,b

traucējumi dizartrija,

galvassāpes,

garšas sajūtas

traucējumi

Acu bojājumi Acu slimības,

pastiprināta

asarošana

Sirds funkcijas

traucējumi

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipertensijab,d,
trombembolija (venoza)b,d

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Aizdusa, rinīts, deguna asiņošana, klepus
Taisnās zarnas asiņošana, stomatīts, aizcietējums, caureja, slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā

Bieži
Sepse, abscess,b,d celulīts, infekcija, urīnceļu infekcija Anēmija, limfopēnija
Paaugstināta jutība, infūzijas izraisītas reakcijas a,b,d Dehidratācija
Cerebrovaskulāri traucējumi, sinkope, miegainība
Sastrēguma sirds mazspēja,b,d supraventrikulāra tahikardija Trombembolija (arteriāla),b,d asiņošana,b,d dziļo vēnu tromboze Plaušu asiņošana/ asins spļaušanab,d, plaušu embolija, hipoksija, disfonija a
Kuņģa zarnu trakta perforācijab,d zarnu perforācija, ileuss, zarnu aizsprostošanās, rekto-vagināla fistulad,e, kuņģazarnu trakta traucējumi, proktalģija

Retāk

Reti
Nekrotizējošs fasciītsa

Ļoti reti

Biežums nav zināms

Mugurējās Hipertensīva atgriezeniskas encefalopātijaa encefalopātijas sindroms a,b,d
Nieru trombotiska mikroangiopātijaa,
b
Pulmonāla hipertensijaa, deguna sienas perforācijaa
Kuņģa zarnu trakta čūlaa

12

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Biežums nav zināms

Aknu un/vai žults izvades

Žultspūšļa perforācija a,b

sistēmas

traucējumi

Ādas un

Brūču dzīšanas Palmāri-plantāras

zemādas audu komplikācijasb,d, eritrodizestēzijas

bojājumi

eksfoliatīvs

sindroms

dermatīts,

sausa āda,

ādas krāsas

pārmaiņas

Skeleta

Artralģija,

muskuļu un mialģija

Fistula,b,d muskuļu vājums,

Žokļa kaula osteonekrozea,b

saistaudu sistēmas

muguras sāpes

Nemandibulāra osteonekrozea,f

bojājumi

Nieru un

Proteinūrijab,d

urīnizvades

sistēmas

traucējumi

Reproduktīvās Olnīcu

sistēmas

mazspējab,c,d

Sāpes iegurnī

traucējumi un

krūts slimības

Iedzimti, pārmantoti un

Augļa patoloģijasa,b

ģenētiskas

izcelsmes

traucējumi

Vispārējie Astēnija,

Letarģija

traucējumi un nespēks,

reakcijas

pireksija,

ievadīšanas sāpes,

vietā

gļotādas

iekaisums

Izmeklējumi Ķermeņa masas

samazināšanās

Ja klīniskajos pētījumos ir novērotas visu pakāpju, kā arī 3.–5. pakāpes nevēlamās blakusparādības, ir norādīts

vislielākais pacientiem novērotais biežums. Dati nav pielāgoti atšķirīgam ārstēšanas laikam.

a. Sīkāku informāciju skatīt 3. tabulā „Pēcreģistrācijas periodā novērotas blakusparādības”. b. Termini attiecas uz apvienotām nevēlamo blakusparādību grupām, kas apraksta medicīnisku koncepciju,

nevis atsevišķus traucējumus vai MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) norādītu

terminu. Šī medicīnisko terminu grupa var ietvert uz vienādu patofizioloģiju (piem., arteriālas

trombembolijas gadījumu skaits, ietver arī cerebrovaskulārus traucējumus, miokarda infarktu, pārejošu

išēmisku lēkmi un citus arteriāla trombembolijas gadījumus).

c. Pamatojoties uz NSABP C-08 apakšpētījuma datiem par 295 pacientiem.

d. Papildu informāciju skatīt sadaļā „Atsevišķu nopietnu blakusparādību apraksts”.

e. Rekto-vagināla fistula ir biežāk sastopamā KZT-vaginālo fistulu kategorijas fistula.

f.

Novērota tikai pediatriskā populācijā.

2. tabula. Smagas nevēlamās blakusparādības pēc biežuma

Orgānu sistēmu klasifikācija
Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži
Febrila neitropēnija, leikopēnija, neitropēnijaa, trombocitopēnija

Bieži
Sepse, celulīts, abscessa,b, infekcija, urīnceļu infekcija Anēmija, limfopēnija

Retāk

13

Reti Ļoti reti Biežums nav zināms
Nekrotizējošs fasciītsc

Orgānu sistēmu klasifikācija
Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi

Perifēra sensora neiropātijaa,

Dehidratācija, hiponatrēmija
Cerebrovaskulārs traucējums, sinkope, miegainība, galvassāpes

Sirds funkcijas traucējumi
Asinsvadu sistēmas Hipertensijaa,b, traucējumi

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja, slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi

Skeleta muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Iedzimti, pārmantoti un ģenētiskas izcelsmes traucējumi
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Astēnija, nogurums,

Sastrēguma sirds mazspēja a,b, supraventrikulāra tahikardija Trombembolija (arteriāla)a,b, hemorāģijaa,b, trombembolija (venoza)a,b, dziļo vēnu tromboze Plaušu asiņošana/ asins spļaušanaa,b, plaušu embolija, deguna asiņošana, aizdusa, hipoksija Zarnu perforācija, ileuss, zarnu nosprostojums, rekto-vagināla fistulac,d, kuņģazarnu trakta traucējumi, stomatīts, proktalģija
Brūču dzīšanas komplikācijas a,b, plaukstu-pēdu eritrodizestēzijas sindroms Fistulaa, b, mialģija, artralģija, muskuļu vājums, muguras sāpes Proteinūrijaa,b,
Sāpes iegurnī
Sāpes, letarģija, gļotādas iekaisums

Reti Ļoti reti Biežums nav zināms Paaugstināta jutība, infūzijas izraisītas reakcijasa,b,c
Atgriezeniskas mugurējās encefalopātijas sindromsa,b,c hipertensīva encefalopātijac
Trombotiska nieru mikroangiopātijab, c
Pulmonāla hipertensija,c deguna starpsienas perforācijac
Kuņģa-zarnu trakta perforācija,a,b čūla kuņģa-zarnu traktā,c taisnās zarnas asiņošana
Žultspūšļa perforācija,b,c
Žokļa osteonekrozeb, c
Olnīcu mazspējaa,b
Augļa patoloģijasa,c

2. tabulā ir norādīts smago nevēlamo blakusparādību biežums. Smagas blakusparādības ir definētas kā nevēlamas blakusparādības, kuru biežums klīniskajos pētījumos attiecībā uz 3.–5. smaguma pakāpes reakcijām pēc NCI-CTCAE klasifikācijas salīdzinājumā ar kontroles grupu atšķīrās par vismaz 2%. 2. tabulā ir iekļautas arī tās nevēlamās blakusparādības, kuras reģistrācijas apliecības īpašnieks uzskata par klīniski nozīmīgām vai

14

smagām. Šīs klīniski nozīmīgās nevēlamās blakusparādības ir aprakstītas klīniskajos pētījumos, tomēr 3.-5. pakāpes reakciju biežums nesasniedza vismaz 2% atšķirību salīdzinājumā ar kontroles grupu. 2. tabulā ir norādītas arī klīniski nozīmīgās nevēlamās blakusparādības, kas novērotas tikai pēcreģistrācijas periodā, tādēļ to biežums un smagums pēc NCI-CTCAE klasifikācijas nav zināms. Tādēļ šīs klīniski nozīmīgās reakcijas ir norādītas 2. tabulas slejā ar virsrakstu “Biežums nav zināms”.
a. Termini attiecas uz apvienotām nevēlamo blakusparādību grupām, kas apraksta medicīnisku koncepciju, nevis atsevišķus traucējumus vai MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) norādītu terminu. Šī medicīnisko terminu grupa var ietvert vienādu patofizioloģiju (piemēram, arteriālas trombembolijas gadījumu skaits, ietver arī cerebrovaskulārus traucējumus, miokarda infarktu, pārejošu išēmisku lēkmi un citus arteriālus trombembolijas gadījumus).
b. Papildu informāciju skatīt sadaļā „Atsevišķu nopietnu blakusparādību apraksts”. c. Sīkāku informāciju skatīt 3. tabulā „Pēcreģistrācijas periodā novērotas blakusparādības”. d. Rekto-vagināla fistula ir biežāk sastopamā KZT-vaginālo fistulu kategorijas fistula.
Atsevišķu nopietnu blakusparādību apraksts
Kuņģa-zarnu trakta (KZT) perforācijas un fistulas (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Bevacizumaba lietošana ir bijusi saistīta ar smagiem kuņģa-zarnu trakta perforācijas gadījumiem.
Kuņģa-zarnu trakta perforācija tika novērota klīniskos pētījumos mazāk nekā 1% pacientu ar neplakanšūnu nesīkšūnu plaušu vēzi, līdz 1,3% pacientu ar metastātisku krūts vēzi, līdz 2,0% pacientu ar metastātisku nieru šūnu vēzi vai pacientu ar olnīcu vēzi, un līdz 2,7% (ieskaitot kuņģa-zarnu trakta fistulas un abscesus) pacientu ar metastātisku kolorektālu vēzi. Klīniskajā pētījumā ar pacientiem, kuriem bija persistējošs, recidivējošs vai metastātisks dzemdes kakla vēzis (pētījums GOG-0240), 3,2% pacientu tika novērota KZT perforācija (visu pakāpju); visiem šiem pacientiem anamnēzē bija iegurņa apstarošana.
Šiem gadījumiem bija dažāda izpausmes un smaguma pakāpe, sākot no brīva gaisa vēdera dobumā, kas konstatēts parastajā vēdera dobuma rentgenoloģiskajā izmeklēšanā un kas izzūd bez ārstēšanas, līdz resnās zarnas perforācijai ar abscesu vēdera dobumā un letālu iznākumu. Dažos gadījumos pamatā bija intraabdomināls iekaisums – vai nu kuņģa čūlas slimība, audzēja nekroze, divertikulīts, vai ar ķīmijterapiju saistīts kolīts.
Letāls iznākums bijis aptuveni trešdaļā nopietnu kuņģa-zarnu trakta perforācijas gadījumu, kas atbilst 0,2%-1% no visiem ar bevacizumabu ārstētiem pacientiem.
Bevacizumaba klīniskajos pētījumos kuņģa-zarnu trakta fistulas (visu pakāpju) pacientiem ar metastātisku kolorektālu vēzi un olnīcu vēzi novērotas ar līdz 2% sastopamību, retāk ziņots par fistulas rašanos arī pacientiem ar cita veida vēzi.
KZT-maksts fistulas pētījumā GOG-0240
Klīniskajā pētījumā pacientiem ar persistējošu, recidivējošu vai metastātisku dzemdes kakla vēzi KZT-vaginālo fistulu sastopamība bija 8,3% ar bevacizumabu ārstētiem pacientiem un 0,9 % kontrolgrupas pacientiem. Visiem šiem pacientiem iepriekš bija veikta iegurņa apstarošana. Ar bevacizumabu un ķīmijterapijas palīdzību ārstētajā grupā pacientiem ar recidīviem agrāk veiktās apstarošanas laukā KZT-maksts fistulu sastopamība (16,7%) bija lielāka nekā tad, ja apstarošana iepriekš nebija veikta un/vai iepriekš apstarotajā laukā nebija novēroti recidīvi (3,6%). Kontroles grupā, kas saņēma tikai ķīmijterapiju, sastopamība bija attiecīgi 1,1% pret 0,8%. KZT-vaginālas fistulas gadījumā iespējama arī zarnu obstrukcija, un pacientiem var būt nepieciešama ķirurģiska iejaukšanās, kā arī stomas izveidošana.
Fistulas, kas nav kuņģa- zarnu traktā (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Bevacizumaba lietošana ir bijusi saistīta ar smagiem fistulu gadījumiem, tai skaitā nāves gadījumiem.
15

Klīniskajā pētījumā pacientiem ar persistējošu, recidivējošu vai metastātisku dzemdes kakla vēzi (GOG-0240) 1,8% ar bevacizumabu ārstēto pacientu un 1,4% kontrolgrupas pacientu novērotas vaginālas, vezikālas vai sieviešu dzimumorgānu fistulas, kas nav saistītas ar kuņģa- zarnu traktu.
Retāk (≥ 0,1% līdz < 1%) tika saņemti ziņojumi par fistulām, kas bija radušās ārpus kuņģa un zarnu trakta (piemēram, bronhopleirālas un žultsceļu fistulas), dažādās indikāciju grupās. Par fistulu rašanos saņemti ziņojumi arī pēc zāļu nonākšanas tirgū.
Par šādām blakusparādībām ziņots dažādos terapijas laika posmos – no vienas nedēļas līdz vairāk nekā 1 gadam pēc bevacizumaba terapijas sākšanas, bet vairums gadījumu bija pirmajos 6 terapijas mēnešos.
Brūces dzīšana (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Tā kā bevacizumabs var nelabvēlīgi ietekmēt brūces dzīšanu, tad pacienti, kuriem pēdējo 28 dienu laikā bija veikta liela apjoma ķirurģiska operācija, tika izslēgti no III fāzes klīniskajiem pētījumiem.
Pacientiem, kuriem metastātiskas resnās vai taisnās zarnas vēža klīniskajos pētījumos tika veikta ķirurģiska operācija 28.-60. dienā pirms bevacizumaba terapijas uzsākšanas, nebija paaugstināts pēcoperācijas asiņošanas vai brūces dzīšanas komplikāciju risks. Pēcoperācijas asiņošanas un brūces dzīšanas komplikāciju sastopamības palielināšanos, kas rodas 60 dienu laikā pēc lielas ķirurģiskas operācijas, novēroja, ja pacients tika ārstēts ar bevacizumabu operācijas veikšanas laikā. Sastopamība bija no 10% (4/40) līdz 20% (3/15).
Ir ziņots par nopietnām brūču dzīšanas komplikācijām, ieskaitot ar anastomozēm saistītas komplikācijas, kurām dažos gadījumos bijis letāls iznākums.
Lokāli recidivējoša un metastātiska krūts vēža pētījumos līdz 1,1 % pacientu, kuri saņēma bevacizumabu, tika novērotas 3.-5. pakāpes brūču dzīšanas komplikācijas, salīdzinot ar līdz 0,9% pacientu kontrolgrupās (NCI-CTCAE v.3).
Olnīcu vēža klīniskajos pētījumos līdz 1,8% bevacizumaba grupas pacientu, salīdzinot ar 0,1% pacientu kontroles grupā, tika novērotas 3.-5. smaguma pakāpes brūču dzīšanas komplikācijas (NCI-CTCAE v.3).
Hipertensija (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Klīniskajos pētījumos, izņemot pētījumu JO25567, kopējā hipertensijas (visu pakāpju) sastopamība ar bevacizumabu ārstēto pacientu grupās bija līdz pat 42,1%, salīdzinot ar līdz pat 14% kontroles grupās. NCI-CTC 3. un 4. pakāpes hipertensijas kopējā sastopamība pacientiem, kuri saņem bevacizumabu, ir no 0,4% līdz 17,9%. 4. pakāpes hipertensija (hipertensīvā krīze) radās līdz pat 1,0% pacientu, kuri tika ārstēti ar bevacizumabu un ķīmijterapiju, salīdzinot ar līdz 0,2% pacientu, kuri tika ārstēti tikai ar to pašu ķīmijterapiju.
Pētījumā JO25567 jebkādas pakāpes hipertensiju novēroja 77,3% pacientu, kuri lietoja bevacizumabu kombinācijā ar erlotinibu kā pirmās izvēles terapiju neplakanšūnu NSŠPV ar EGFR aktivējošām mutācijām ārstēšanai, savukārt tikai erlotinibu lietojošo pacientu grupā hipertensija radās 14,3% pacientu. 3. pakāpes hipertensiju novēroja 60,0% pacientu, kuri lietoja bevacizumabu kombinācijā ar erlotinibu, un 11,7% pacientu, kuri lietoja tikai erlotinibu. 4. vai 5. pakāpes hipertensijas gadījumus nenovēroja.
Hipertensija parasti tika atbilstoši kontrolēta ar iekšķīgi lietojamiem antihipertensīviem līdzekļiem, piemēram, angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem, diurētiskiem līdzekļiem un kalcija kanālu blokatoriem. Retos gadījumos bija nepieciešams pārtraukt bevacizumaba terapiju vai hospitalizēt pacientu.
Ļoti retos gadījumos tika ziņots par hipertensīvo encefalopātiju, kas dažkārt bija letāla.
16

Ar bevacizumabu saistītas hipertensijas risks nekorelēja ar pacienta veselības stāvokļa sākotnējo raksturojumu, pamatslimību vai vienlaicīgo terapiju.
Atgriezeniskas mugurējās encefalopātijas sindroms (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Saņemti reti ziņojumi par pacientiem, kas ārstēti ar bevacizumabu un kuriem radušies reta neiroloģiska traucējuma - atgriezeniskas mugurējās encefalopātijas sindroma (PRES) - pazīmes un simptomi. Tā izpausmes var būt krampji, galvassāpes, psihiskā stāvokļa izmaiņas, redzes traucējumi vai kortikāls aklums ar saistītu hipertensiju vai bez tās. PRES klīniskās izpausmes bieži vien ir nespecifiskas, tādēļ PRES diagnoze jāapstiprina, ar galvas smadzeņu vizualizācijas izmeklējumu, vēlams, MRI.
Pacientiem, kuriem rodas PRES, papildus bevacizumaba terapijas pārtraukšanai ieteicama agrīna simptomu atpazīšana un tūlītēja specifisko simptomu ārstēšana, ieskaitot hipertensijas kontroli (ja sindroms saistīts ar smagu nekontrolētu hipertensiju). Simptomi parasti izzūd, vai stāvoklis uzlabojas dažu dienu laikā pēc ārstēšanas pārtraukšanas, lai gan dažiem pacientiem ir radušās noteiktas neiroloģiskas sekas. Bevacizumaba terapijas atsākšanas drošums pacientiem, kuriem iepriekš bijis PRES, nav zināms.
Klīniskajos pētījumos ir ziņots par astoņiem PRES gadījumiem. Divi no astoņiem gadījumiem netika radioloģiski apstiprināti MRI.
Proteīnūrija (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Klīniskos pētījumos tika ziņots par proteinūriju robežās no 0,7% līdz 54,7% pacientu, kuri saņēma bevacizumabu.
Proteinūrijas smaguma pakāpe bija no klīniski asimptomātiskas, pārejošas mikroproteinūrijas līdz nefrotiskajam sindromam; vairumā gadījumu tā bija 1. pakāpes proteinūrija (NCI-CTCAE v.3). Par 3. pakāpes proteinūriju tika ziņots līdz 10,9% ārstēto pacientu. 4. pakāpes proteinūrija (nefrotisks sindroms) tika novērota līdz pat 1,4% ārstēto pacientu. Pirms MVASI terapijas uzsākšanas ieteicama proteinūrijas pārbaude. Lielākajā daļā klīnisko pētījumu olbaltumvielu līmenis urīnā ≥ 2 g/24 stundās izraisīja ārstēšanas ar bevacizumabu pārtraukšanu, līdz līmenis normalizējās < 2 g/24 stundās.
Asiņošana (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Klīniskos pētījumos, visu indikāciju gadījumā kopējā 3.-5. pakāpes NCI-CTCAE v.3 asiņošanas sastopamība bija no 0,4% līdz 6,9% ar bevacizumabu ārstēto pacientu, salīdzinot ar līdz pat 4,5% pacientu ķīmijterapijas kontroles grupā.
Klīniskajā pētījumā pacientiem ar persistējošu, recidivējošu vai metastātisku dzemdes kakla vēzi (pētījums GOG-0240) 3.–5. pakāpes asiņošanas gadījumi novēroti līdz 8,3% ar bevacizumabu kombinācijā ar paklitakselu un topotekānu ārstēto pacientu, salīdzinot ar līdz 4,6% ar paklitakselu un topotekānu ārstēto pacientu.
Klīniskajos pētījumos novērotie asiņošanas gadījumi pārsvarā bija ar audzēju saistīta asiņošana (skatīt turpmāk) un neliela ādas un gļotādu asiņošana (piemēram, deguna asiņošana).
Ar audzēju saistīta asiņošana (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Liela apjoma vai masīva plaušu asiņošana/asiņu atkrēpošana tika novērota pētījumos galvenokārt pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV). Iespējamie riska faktori bija plakanās šūnas histoloģijā, ārstēšana ar pretreimatiskām/pretiekaisuma vielām, ārstēšana ar antikoagulantiem, iepriekš veikta staru terapija, bevacizumaba terapija, ateroskleroze anamnēzē, centrāla audzēja lokalizācija un audzēju kavitācija pirms terapijas vai tās laikā. Vienīgie mainīgie raksturlielumi, kam bija statistiski nozīmīga korelācija ar asiņošanu, bija bevacizumaba terapija un plakanās šūnas histoloģijā. Pacienti ar NSŠPV
17

ar plakanām šūnām vai jauktu šūnu tipu ar galvenokārt plakanām šūnām histoloģijā tika izslēgti no turpmākiem III fāzes pētījumiem, bet pacienti ar nezināmu audzēja histoloģiju tika iekļauti.
Pacientiem ar NSŠPV, izņemot tos, kuriem pārsvarā bija plakanšūnu histoloģiskā atrade, tika novēroti visu pakāpju traucējumi ar biežumu līdz pat 9,3%, ja viņi tika ārstēti ar bevacizumabu un ķīmijterapiju, salīdzinot ar līdz 5% pacientu, kuri ārstēti tikai ar ķīmijterapiju. 3.-5. pakāpes traucējumi tika novēroti līdz pat 2,3% pacientu, kuri ārstēti ar bevacizumabu un ķīmijterapiju, salīdzinot ar < 1% tikai ķīmijterapijas lietošanas gadījumā (NCI-CTCAE v.3). Liela apjoma vai masīva plaušu asiņošana/asiņu atkrēpošana var rasties pēkšņi, un līdz pat 2/3 nopietnu plaušu asiņošanu beidzas letāli.
Tika ziņots par kuņģa-zarnu trakta asiņošanu, arī rektālu asiņošanu un melēnu pacientiem ar kolorektālu vēzi, un tā tika novērtēta kā ar audzēju saistīta asiņošana.
Ar audzēju saistīta asiņošana tika reti novērota cita veida un lokalizācijas audzēju gadījumos, tai skaitā centrālās nervu sistēmas (CNS) asiņošanas gadījumu pacientiem ar CNS metastāzēm (skatīt 4.4. pakšpunktu).
CNS asiņošanas sastopamība pacientiem ar neārstētām CNS metastāzēm, kuri saņem bevacizumabu, nav prospektīvi izvērtēta randomizētos klīniskos pētījumos. 13 pabeigtu randomizētu pētījumu datu par pacientiem ar dažādiem audzēju veidiem pētnieciskā, retrospektīvā analīzē 3 no 91 pacienta (3,3%) ar metastāzēm smadzenēs ārstēšanas laikā ar bevacizumabu radās CNS asiņošana (visos gadījumos 4. pakāpes), salīdzinot ar 1 gadījumu (5. pakāpe) no 96 pacientiem (1%), kuriem netika lietots bevacizumabs. Divos nākamajos pētījumos, kuros tika iekļauti aptuveni 800 pacienti ar ārstētām metastāzēm smadzenēs, starpposma drošuma analīzes laikā tika ziņots par vienu 2. pakāpes CNS asiņošanas gadījumu no 83 pacientiem, kuri tika ārstēti ar bevacizumabu (1,2%) (NCI-CTCAE v.3).
Visos klīniskajos pētījumos ādas un gļotādu asiņošana tika novērota līdz 50% ar bevacizumabu ārstēto pacientu. Visbiežāk tā bija NCI-CTCAE v.3 1. pakāpes deguna asiņošana, kas ilga mazāk nekā 5 minūtes, izzuda bez medicīniskas iejaukšanās un kuras gadījumā nebija nepieciešams mainīt ārstēšanas ar bevacizumabu režīmu. Klīniskie drošības dati liecina, ka nelielas ādas un gļotādas asiņošanas (piemēram, deguna asiņošanas) sastopamība var būt atkarīga no devas.
Ir bijuši arī retāki citas lokalizācijas nelielas ādas un gļotādu asiņošanas gadījumi, piemēram, smaganu asiņošana vai asiņošana no maksts.
Trombembolija (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Arteriālā trombembolija: palielināts arteriālas trombembolijas sastopamība tika novērota pacientiem, kuri ārstēti ar bevacizumabu visu indikāciju gadījumā, arī cerebrovaskulāru traucējumu, miokarda infarkta, pārejošu išēmisku lēkmju un citas arteriālas trombembolijas gadījumā.
Klīniskajos pētījumos kopējā arteriālās trombembolijas sastopamība bija līdz 3,8% ar bevacizumabu ārstētās grupās, salīdzinot ar līdz pat 2,1% ķīmijterapijas kontroles grupās. Tika ziņots par letālu iznākumu 0,8% pacientu, kuri tika ārstēti ar bevacizumabu, salīdzinot ar 0,5% pacientu, kuri saņēma tikai ķīmijterapiju. Par smadzeņu asinsrites traucējumiem (tai skaitā pārejošu išēmisku lēkmi) tika ziņots līdz pat 2,7% pacientu, kuri ārstēti ar bevacizumabu kombinācijā ar ķīmijterapiju, salīdzinot ar līdz 0,5% pacientu, kuri saņēma tikai ķīmijterapiju. Tika ziņots par miokarda infarkta rašanos līdz 1,4% pacientu, kuri ārstēti ar bevacizumabu kombinācijā ar ķīmijterapiju, salīdzinot ar līdz 0,7% pacientu, kuri ārstēti tikai ar ķīmijterapiju.
Vienā klīniskā pētījumā, kurā izvērtēja bevacizumabu kombinācijā ar 5-fluoruracilu/folīnskābi AVF2192g, tika iekļauti pacienti ar metastātisku kolorektālu vēzi, kuriem nebija paredzēta ārstēšana ar irinotekānu. Šajā pētījumā arteriālās trombembolijas gadījumi tika novēroti 11% (11/100) pacientu, salīdzinot ar 5,8% (6/104) ķīmijterapijas kontroles grupā.
18

Venozā trombembolija: venozās trombembolijas gadījumu sastopamība klīniskos pētījumos bija līdzīga pacientiem, kuri saņēma bevacizumabu kombinācijā ar ķīmijterapiju, salīdzinot ar tiem, kuri saņēma tikai kontroles ķīmijterapiju. Venozās trombembolijas gadījumi ietver dziļo vēnu trombozi, plaušu emboliju un tromboflebītu.
Klīniskos pētījumos visu indikāciju gadījumā venozā trombembolija radās 2,8%-17,3% pacientu, kuri tika ārstēti ar bevacizumabu, salīdzinot ar 3,2%-15,6% pacientu kontroles grupā.
Ziņots par 3.-5. smaguma pakāpes venozās trombembolijas gadījumiem (NCI-CTCAE v.3) līdz pat 7,8% pacientu, kuri ārstēti ar ķīmijterapiju kombinācijā ar bevacizumabu, salīdzinot ar līdz pat 4,9% pacientu, kuri ārstēti tikai ar ķīmijterapiju (visām indikācijām, izņemot persistējošu, recidivējošu vai metastātisku dzemdes kakla vēzi).
Klīniskajā pētījumā pacientiem ar persistējošu, recidivējošu vai metastātisku dzemdes kakla vēzi (pētījums GOG-0240) 3.-5. smaguma pakāpes venozās trombembolijas gadījumi novēroti līdz 15,6% ar bevacizumabu kombinācijā ar paklitakselu un cisplatīnu ārstēto pacientu, salīdzinot ar līdz 7,0% ar paklitakselu un cisplatīnu ārstēto pacientu.
Pacienti, kuriem bija venozās trombembolijas gadījums, bija augstāks recidīva risks, ja viņi lietoja bevacizumabu kombinācijā ar ķīmijterapiju, salīdzinot ar tiem, kuri saņēma tikai ķīmijterapiju.
Sastrēguma sirds mazspēja (SSM)
Bevacizumaba klīniskos pētījumos sastrēguma sirds mazspēja (SSM) tika novērota visu vēža indikāciju gadījumā, kas bija pētītas līdz šim, bet radās galvenokārt pacientiem ar metastātisku krūts vēzi. Četros III fāzes pētījumos (AVF2119g, E2100, BO17708 un AVF3694g) pacientiem ar metastātisku krūts vēzi par 3. vai augstākas pakāpes SSM (NCI-CTCAE v.3) ziņots līdz 3,5% pacientu, kuri ārstēti ar bevacizumabu kombinācijā ar ķīmijterapiju, salīdzinot ar līdz pat 0,9% kontrolgrupās. AVF3694g pētījumā pacientiem, kuri saņēma antraciklīnus vienlaikus ar bevacizumabu, 3. vai smagākas pakāpes SSM sastopamība bevacizumaba un kontrolgrupā bija līdzīga tai, kāda novērota citos metastātiska krūts vēža pētījumos: 2,9% antraciklīna + bevacizumaba grupā un 0 % antraciklīna + placebo grupā. Bez tam AVF3694g pētījumā jebkuras pakāpes SSM sastopamība bija līdzīga antraciklīna + bevacizumaba (6,2%) un antraciklīna + placebo grupā (6,0%).
Vairumam pacientu, kuriem metastātiska krūts vēža pētījumos radās SSM, simptomi mazinājās un/vai kreisā kambara funkcijas uzlabojās pēc atbilstošas terapijas.
Lielākā daļā bevacizumaba klīnisko pētījumu pacienti, kuriem bija II-IV pakāpes SSM pēc NYHA (New York Heart Association - Ņujorkas Sirds slimību asociācijas) klasifikācijas, tika izslēgti no pētījumiem, tādēļ informācija par SSM risku šajā populācijā nav pieejama.
Iepriekš lietoti antraciklīni un/vai iepriekš apstarota krūšu kurvja siena var būt SSM attīstības iespējamie riska faktori.
Klīniskajā pētījumā pacientiem ar difūzu lielo B šūnu limfomu, kuri saņēma bevacizumabu kopā ar doksorubicīna kopējo devu, kas lielāka par 300 mg/m2, tika novērota lielāka SSM sastopamība. Šajā III fāzes klīniskajā pētījumā rituksimaba/ciklofosfamīda/doksorubicīna/vinkristīna/prednizona (R-CHOP) shēmas lietošana kopā ar bevacizumabu tika salīdzināta ar R-CHOP shēmas lietošanu bez bevacizumaba. Lai gan SSM sastopamība abās grupās bija lielāka par to, kas agrāk novērota doksorubicīna terapijas laikā, R-CHOP plus bevacizumaba grupā šī sastopamība bija lielāka. Šie rezultāti liecina, ka pacientiem, kas kopā ar bevacizumabu saņem kumulatīvu (kopējo) doksorubicīna devu, kas lielāka par 300 mg/m2, jāapsver nepieciešamība veikt stingru klīnisku novērošanu ar atbilstošu sirds funkciju novērtējumu.
19

Paaugstinātas jutības reakcijas/infūzijas izraisītas reakcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu un turpmāk – „Pēcreģistrācijas pieredze”)
Dažu klīnisko pētījumu laikā pacientiem, kuri bevacizumabu saņēma kombinācijā ar ķīmijterapiju, anafilaktiskas un anafilaktoīdas reakcijas ir aprakstītas biežāk nekā pacientiem, kuri saņēma tikai ķīmijterapiju. Dažu bevacizumaba klīnisko pētījumu laikā šīs reakcijas ir aprakstītas bieži (līdz 5% ar bevacizumabu ārstēto pacientu).
Infekcijas
Klīniskajā pētījumā pacientiem ar persistējošu, recidivējošu vai metastātisku dzemdes kakla vēzi (pētījums GOG-0240) 3.–5. smaguma pakāpes infekcijas novērotas līdz 24% ar bevacizumabu kombinācijā ar paklitakselu un topotekānu ārstēto pacientu, salīdzinot ar līdz 13% ar paklitakselu un topotekānu ārstēto pacientu.
Olnīcu mazspēja/fertilitāte (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu)
III fāzes pētījumā NSABP C-08 par bevacizumabu adjuvantā terapijā pacientiem ar resnās zarnas vēzi novērtēja jaunu olnīcu mazspējas gadījumu, kas bija definēti kā 3 vai vairāk mēnešus ilgstoša amenoreja, FSH koncentrācija ≥ 30 mSV/ml un negatīvs seruma β-HCG grūtniecības testa rezultāts, sastopamību 295 pirmsmenopauzes vecuma sieviešu grupā. Jauni olnīcu mazspējas gadījumi tika novēroti 2,6% pacienšu mFOLFOX-6 grupā salīdzinājumā ar 39% pacienšu mFOLFOX-6 + bevacizumaba grupā. Pēc bevacizumaba terapijas pārtraukšanas 86,2% šo vērtēto sieviešu olnīcu darbība atjaunojās. Bevacizumaba terapijas ilgtermiņa ietekme uz fertilitāti nav zināma.
Laboratorisko rādītāju novirzes
Samazināts neitrofilo leikocītu skaits, samazināts leikocītu skaits un proteinūrija var būt saistīti ar MVASI terapiju.
Klīniskajos pētījumos ar bevacizumabu ārstētajiem pacientiem radās šādas 3. un 4. pakāpes (NCICTCAE v.3) laboratorisko rādītāju novirzes, kuru biežums salīdzinājumā ar attiecīgajām kontroles grupām atšķīrās vismaz par 2%: hiperglikēmija, pazemināts hemoglobīna līmenis, hipokaliēmija, hiponatrēmija, samazināts leikocītu skaits, paaugstināta Starptautiskā standartizētā koeficienta (international normalised ratio, INR) vērtība.
Klīniskajos pētījumos pierādīts, ka kreatinīna koncentrācijas serumā pārejoša palielināšanās (1,5-1,9 reizes, salīdzinot ar sākotnējo koncentrāciju) gan pacientiem ar proteinūriju, gan bez tās, saistīta ar bevacizumaba lietošanu. Novērotā kreatinīna koncentrācijas serumā palielināšanās ar bevacizumabu ārstētajiem pacientiem nebija saistīta ar nieru darbības traucējumu klīnisko izpausmju sastopamības pieaugumu.
Citas īpašas pacientu grupas
Gados vecāki pacienti
Randomizētos klīniskos pētījumos vecums virs 65 gadiem bija saistīts ar paaugstinātu arteriālās trombembolijas, tai skaitā insulta, pārejošu išēmisko lēkmju (PIL) un miokarda infarkta (MI) risku. Citas reakcijas, kas, ārstējot ar bevacizumabu, biežāk tika novērotas pacientiem pēc 65 gadu vecuma salīdzinājumā ar ≤ 65 gadus veciem pacientiem, bija 3.- 4. pakāpes leikopēnija un trombocitopēnija (NCI-CTCAE v.3), un visu pakāpju neitropēnija, caureja, slikta dūša, galvassāpes un nogurums (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu, sadaļā Trombembolija). Vienā klīniskajā pētījumā ≥ 3. pakāpes hipertensijas sastopamība > 65 gadus vecu pacientu grupā bija divreiz augstāka nekā gados jaunāku (< 65 gadi) pacientu grupā. Pētījumā, kurā piedalījās pret platīnu saturošiem līdzekļiem rezistenta recidivējoša olnīcu vēža pacientes, ziņots arī par alopēcijas, gļotādu iekaisuma, perifēras sensorās neiropātijas, proteinūrijas un hipertensijas rašanos, kas bija vismaz par 5% biežāk ĶT + BV grupā ar bevacizumabu
20

ārstētām pacientēm, kuru vecums bija ≥ 65 gadi, salīdzinot ar bevacizumabu ārstētām pacientēm, kuru vecums bija < 65 gadi.

Gados vecākiem (> 65 gadi) pacientiem, kuri lietoja bevacizumabu, nepaaugstinājās citu reakciju, tai skaitā kuņģa-zarnu trakta perforācijas, brūces dzīšanas komplikāciju, sastrēguma sirds mazspējas un hemorāģijas risks, salīdzinot ar 65 gadus veciem un jaunākiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar bevacizumabu.

Pediatriskā populācija

Bevacizumaba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta.

Pētījumā BO25041, kurā bevacizumabu pievienoja pēcoperācijas staru terapijai (ST) kopā ar vienlaicīgi lietotu un adjuvantu temozolomīdu pediatriskajiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu supratentoriālu, infratentoriālu, smadzenīšu vai pedunkulāru augstas diferenciācijas pakāpes gliomu, drošuma profils bija līdzīgs tam, kāds bija novērots ar bevacizumabu ārstētiem pieaugušajiem, kuriem bija citi audzēja veidi.

Pētījumā BO20924, kurā lietoja bevacizumabu kopā ar pašreizējo standarta terapiju metastātiskas rabdomiosarkomas un citas mīksto audu sarkomas, kas nebija rabdomiosarkoma, ārstēšanai, drošuma profils ar bevacizumabu ārstētājiem bērniem bija līdzīgs tam, kādu novēroja ar bevacizumabu ārstētiem pieaugušajiem.

Nav apstiprināta MVASI lietošana pacientiem vecumā līdz 18 gadiem. Literatūrā publicētajos ziņojumos pacientiem vecumā līdz 18 gadiem, kas ārstēti ar bevacizumabu, novēroti nemandibulāras osteonekrozes gadījumi.

Pēcreģistrācijas pieredze

3. tabula. Pēcreģistrācijas periodā novērotas blakusparādības

Orgānu sistēmu klasifikācija (OSK)
Infekcijas un infestācijas
Imūnās sistēmas traucējumi
Nervu sistēmas traucējumi
Asinsvadu sistēmas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Reakcijas (biežums*)
Nekrotizējošs fascīts, parasti sekundāri brūces dzīšanas komplikācijām, kuņģa-zarnu trakta perforācijai vai fistulai (reti) (skatīt arī 4.4. apakšpunktu) Paaugstinātas jutības reakcijas un infūzijas izraisītas reakcijas (nav zināmi), kuru iespējamās izpausmes ir šādas: elpas trūkums/apgrūtināta elpošana, pietvīkums/apsārtums/izsitumi, hipotensija vai hipertensija, asins piesātinājuma ar skābekli pazemināšanās, sāpes krūtīs, drebuļi un slikta dūša/vemšana (skatīt arī iepriekš, 4.4. apakšpunktā un „Paaugstinātas jutības reakcijas/infūzijas izraisītas reakcijas”) Hipertensīva encefalopātija (ļoti reti) (skatīt arī 4.4. apakšpunktu un Hipertensija 4.8. apakšpunktā) Atgriezeniskas mugurējās encefalopātijas sindroms (PRES), (reti) (skatīt arī 4.4. apakšpunktu) Nieru trombotiska mikroangiopātija, kas klīniski var izpausties kā proteinūrija (nezināmi), vienlaikus lietojot vai nelietojot sunitinibu. Papildu informāciju par proteinūriju skatīt 4.4. apakšpunktā un Proteinūrija 4.8. apakšpunktā Deguna starpsienas perforācija (nav zināmi) Plaušu hipertensija (nav zināmi) Disfonija (bieži) Čūlas kuņģa – zarnu traktā (nav zināmi) Žultspūšļa perforācija (nav zināmi)

21

Orgānu sistēmu klasifikācija

Reakcijas (biežums*)

(OSK)

Skeleta-muskuļu un saistaudu Ar bevacizumabu ārstētiem pacientiem ir aprakstīti žokļa kaula

sistēmas bojājumi

osteonekrozes

(ŽKO) gadījumi, no kuriem lielākā daļa bijusi pacientiem ar

identificētiem ŽKO riska faktoriem, īpaši intravenozu

bisfosfonātu lietošanu un/vai zobu slimībām, kuru dēļ bijušas

nepieciešamas invazīvas stomatoloģiskas procedūras (skatīt arī

4.4. apakšpunktu)

Ar bevacizumabu ārstētiem pediatriskajiem pacientiem novēroti

nemandibulāras osteonekrozes gadījumi (skatīt 4.8. apakšpunktu,

Pediatriskā populācija)

Iedzimti, pārmantoti un

Novēroti augļa patoloģiju gadījumi sievietēm, kuras ārstētas tikai

ģenētiskas izcelsmes traucējumi ar bevacizumabu vai bevacizumabu kombinācijā ar ķīmijterapijas

līdzekļiem, kam ir zināma embriotoksiska iedarbība (skatīt

4.6. apakšpunktu)

*. ja norādīts, biežums iegūts no klīniska pētījuma datiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Lielākā cilvēkiem pārbaudītā deva (20 mg/kg ķermeņa masas, intravenozi reizi 2 nedēļās) izraisīja smagu migrēnu vairākiem pacientiem.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju un imūno sistēmu ietekmējoši līdzekļi; pretaudzēju līdzekļi; citi pretaudzēju līdzekļi; monoklonālās antivielas, ATĶ kods: L01XC07.
MVASI ir biolīdzīgas zāles. Sīkāka informācija pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
Darbības mehānisms
Bevacizumabs saistās ar asinsvadu endotēlija augšanas faktoru (VEGF), galveno vaskuloģenēzes un angioģenēzes veicinātāju, un tādējādi kavē VEGF saistīšanos ar receptoriem Flt-1 (VEGFR-1) un KDR (VEGFR-2) uz endotēlija šūnu virsmas. VEGF bioloģiskās aktivitātes neitralizēšana samazina audzēju vaskularizāciju, normalizē atlikušo audzēja asinsvadu sistēmu un inhibē jaunu audzēja asinsvadu veidošanos, tādējādi kavējot tā augšanu.
Farmakodinamiskā iedarbība
Ievadot bevacizumabu vai tā sākotnējo peļu antivielu vēža ksenotransplantāta modelī kailajām pelēm, tas izraisīja plašu pretaudzēju darbību pret cilvēka vēzi, tai skaitā resnās zarnas, krūts, aizkuņģa dziedzera un priekšdziedzera vēzi. Tika kavēta metastāžu veidošanās un samazināta mikrovaskulārā caurlaidība.

22

Klīniskā efektivitāte un drošums
Metastātisks kolorektāls vēzis (mRTZK)
Ieteicamās devas (5 mg/kg ķermeņa masas ik 2 nedēļas) drošums un efektivitāte metastātiska kolorektāla vēža gadījumā tika pētīti trīs randomizētos, aktīvi kontrolētos klīniskajos pētījumos, lietojot kombinācijā ar pirmās izvēles terapiju, kuras pamatā ir fluorpirimidīns. Bevacizumabs tika kombinēts ar divām ķīmijterapijas shēmām:
• AVF2107g: irinotekāns/5-fluoruracila/folīnskābes bolus deva (IFL) vienu reizi nedēļā 4 nedēļas ik pēc 6 nedēļām (Saltz shēma);
• AVF0780g: kombinācijā ar 5-fluoruracila/folīnskābes bolus devu (5-FU/FA) 6 nedēļas ik pēc 8 nedēļām (Roswell Park shēma);
• AVF2192g: kombinācijā ar bolus 5-FU/FA 6 nedēļas ik pēc 8 nedēļām (Roswell Park shēma) pacientiem, kuriem nebija piemērota irinotekāna pirmās izvēles terapija.
Trīs bevacizumaba papildpētījumi veikti pacientiem ar mRTZK: pirmās izvēles terapijā (NO16966), otrās izvēles terapijā, ja bevacizumabs iepriekš nav lietots (E3200), un otrās izvēles terapijā, ja bevacizumabs iepriekš ir lietots pēc slimības progresēšanas, izmantojot pirmās izvēles terapiju (ML18147). Šajos pētījumos bevacizumabs tika ievadīts turpmāk norādīto shēmu sastāvā kombinācijā ar FOLFOX-4 (5-FU/LV/oksaliplatīnu), XELOX (kapecitabīnu/oksaliplatīnu), fluorpirimidīnu/irinotekānu un fluorpirimidīnu/oksaliplatīnu:
• NO16966: bevacizumabs 7,5 mg/kg ķermeņa masas ik 3 nedēļas kombinācijā ar perorālo kapecitabīnu un intravenozo oksaliplatīnu (XELOX) vai bevacizumabs 5 mg/kg ķermeņa masas ik 2 nedēļas kombinācijā ar leikovorīnu plus 5-fluoruracilu bolus veidā, kam sekoja 5-fluoruracila infūzija ar oksaliplatīnu intravenozi (FOLFOX-4);
• E3200: bevacizumabs 10 mg/kg ķermeņa masas ik 2 nedēļas kombinācijā ar leikovorīnu un 5-fluoruracilu bolus veidā, kam sekoja 5-fluoruracila infūzija ar oksaliplatīnu intravenozi (FOLFOX-4) iepriekš ar bevacizumabu neārstētiem pacientiem;
• ML18147: bevacizumabs 5,0 mg/kg ķermeņa masas ik pēc divām nedēļām vai bevacizumabs 7,5 mg/kg ķermeņa masas ik pēc trim nedēļām kombinācijā ar fluorpirimidīnu/irinotekānu vai fluorpirimidīnu/oksaliplatīnu pacientiem, kuriem slimība progresējusi pēc pirmās izvēles terapijas ar bevacizumabu. Pāreja uz irinotekānu vai oksaliplatīnu saturošu shēmu tika veikta atkarībā no tā, vai pirmās izvēles terapijā izmantoja oksaliplatīnu vai irinotekānu.
AVF2107g Šis bija III fāzes, randomizēts, dubultakls, aktīvi kontrolēts klīniskais pētījums, kurā tika novērtēta bevacizumaba un IFL kombinācija kā pirmās izvēles terapija metastātiskas resnās vai taisnās zarnas vēža gadījumā. 813 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu IFL + placebo (1. grupa) vai IFL + bevacizumabu (5 mg/kg ik 2 nedēļas, 2. grupa). Trešajā grupā iekļautie 110 pacienti saņēma 5-FU/FA bolus devu + bevacizumabu (3. grupa). Kā norādīts iepriekš, iesaistīšana trešajā grupā tika pārtraukta līdzko bevacizumaba un IFL shēmas drošums bija pierādīts un atzīts par pieņemamu. Visās grupās ārstēšanu turpināja līdz slimības progresēšanai. Vidējais vecums bija 59,4 gadi; 56,6% pacientu bija 0 ECOG vispārējā veselības stāvokļa novērtējums, 0,43% bija novērtējums 1 un 0,4% bija novērtējums 2. 15,5% pacientu iepriekš tika veikta staru terapija, savukārt 28,4% pacientu iepriekš saņēma ķīmijterapiju.
Šajā pētījumā primārais efektivitātes mainīgais lielums bija kopējā dzīvildze. Bevacizumaba pievienošana IFL izraisīja statistiski nozīmīgu kopējās dzīvildzes, dzīvildzes bez slimības progresēšanas un vispārējās atbildes reakcijas rādītāja palielināšanos (skatīt 4. tabulu). Klīniskā priekšrocība – kopējās dzīvildzes palielināšanās - tika novērota visās iepriekš norādītajās pacientu apakšgrupās, tai skaitā tajās, kas tika definētas pēc vecuma, dzimuma, funkcionālā stāvokļa, primārā audzēja lokalizācijas, skarto orgānu skaita un metastātiskās slimības ilguma.
Bevacizumaba un IFL-ķīmijterapijas kombinācijas efektivitātes rezultāti atspoguļoti 4. tabulā.
23

4. tabula. AVF2107g pētījuma efektivitātes rezultāti

Pacientu skaits Kopējā dzīvildze
Laika mediāna (mēneši) 95 % TI
Riska attiecībab
Dzīvildze bez slimības progresēšanas Laika mediāna (mēneši) Riska attiecība
Vispārējās atbildes reakcijas rādītājs Rādītājs (%)
a. 5 mg/kg ik 2 nedēļas. b. Attiecībā pret kontroles grupu.

AVF2107g

1. grupa

2. grupa

IFL + placebo

IFL + bevacizumabsa

411

402

15,6

20,3

14,29 – 16,99

18,46 – 24,18

0,660

(p vērtība = 0,00004)

6,2

10,6

0,54

(p vērtība < 0,0001)

34,8

44,8

(p vērtība = 0,0036)

110 trešās grupas pacientiem (5-FU/FA + bevacizumabs) pirms grupas terapijas pārtraukšanas, kopējās dzīvildzes mediāna bija 18,3 mēneši un dzīvildze bez slimības progresēšanas mediāna − 8,8 mēneši.

AVF2192g Šis bija II fāzes, randomizēts, dubultakls, aktīvi kontrolēts klīniskais pētījums, kurā tika novērtēta bevacizumaba un 5-FU/FA kombinācijas efektivitāte un drošums metastātiska kolorektālā vēža pirmās izvēles terapijā pacientiem, kuriem nebija piemērota irinotekāna pirmās izvēles terapija. 105 pacienti
tika randomizēti 5-FU/FA + placebo grupā, savukārt 104 pacienti − 5-FU/FA + bevacizumaba (5 mg/kg ik 2 nedēļas) grupā. Visās grupās ārstēšanu turpināja līdz slimības progresēšanai. Pievienojot bevacizumabu (5 mg/kg ik 2 nedēļas) 5-FU/FA, palielinājās objektīvais atbildes reakcijas rādītāji, ievērojami palielinājās dzīvildze bez slimības progresēšanas, un bija vērojama dzīvildzes palielināšanās tendence, salīdzinot tikai ar 5-FU/FA ķīmijterapiju.

AVF0780g Šis bija II fāzes, randomizēts, aktīvi kontrolēts, atklāts klīniskais pētījums, kurā tika pētīta bevacizumaba un 5-FU/FA kombinācija kā pirmās izvēles terapija metastātiska kolorektālā vēža gadījumā. Pacientu vecuma mediāna bija 64 gadi. 19% pacientu iepriekš saņēma ķīmijterapiju, savukārt 14% pacientu iepriekš tika veikta staru terapija. 71 pacients tika randomizēts, lai saņemtu vai nu 5-FU/FA bolus devu vai 5-FU/FA + bevacizumabu (5 mg/kg ik 2 nedēļas). Trešajā grupā iekļautie 33 pacienti saņēma 5-FU/FA bolus devu + bevacizumabu (10 mg/kg ik 2 nedēļas). Pacienti tika ārstēti līdz slimības progresēšanai. Pētījuma primārie mērķa kritēriji bija objektīvais atbildes reakcijas rādītājs un dzīvildze bez slimības progresēšanas. Pievienojot bevacizumabu (5 mg/kg ik 2 nedēļas) 5-FU/FA, palielinājās objektīvā atbildes reakcijas rādītājs, palielinājās dzīvildze bez slimības progresēšanas, un bija vērojama dzīvildzes palielināšanās tendence, salīdzinot ar 5-FU/FA ķīmijterapiju (skatīt 5. tabulu). Šie dati par efektivitāti atbilst AVF2107g pētījuma rezultātiem.

AVF0780g un AVF2192g pētījumu, kuros tika novērtēta bevacizumaba lietošana kombinācijā ar 5-FU/FA ķīmijterapiju, efektivitātes rezultāti ir apkopoti 5. tabulā.

24

5. tabula. AVF0780g un AVF2192g pētījumu efektivitātes rezultāti

5-FU/FA

AVF0780g

5-FU/FA + bevacizumabsa

5-FU/FA +
bevacizumabs
b

AVF2192g
5-FU/FA + 5-FU/FA + placebo bevacizumabs

Pacientu skaits

36

35

Kopējā dzīvildze

Laika mediāna (mēneši)

13,6

17,7

33

105

104

15,2

12,9

16,6

95% TI

10,35 – 16,95 13,63 – 19,32

Riska attiecībac

-

0,52

p vērtība

0,073

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

Laika mediāna (mēneši)

5,2

9,0

Riska attiecība

0,44

p vērtība

-

Vispārējās atbildes reakcijas rādītājs

Rādītājs (procenti) 16,7

0,0049 40,0

95% TI

7,0 − 33.5

p vērtība

Atbildes reakcijas ilgums

Laika mediāna (mēneši)

NS

25–75 percentiles (mēneši)

5,5 − NS

a. 5 mg/kg ik 2 nedēļas. b. 10 mg/kg ik 2 nedēļas. c. Attiecībā pret kontroles grupu.

NS = nesasniegts.

24,4 − 57,8 0,029
9,3 6,1 − NS

1,01

0,79

0,978

0,16

7,2

5,5

0,69 0,217

24,2 11,7 – 42,6
0,43

15,2 9,2 – 23,9

9,2 0,5 0,0002
26 18,1 – 35,6
0,055

5,0 3,8 – 7,8

6,8

9,2

5,59 – 9,17 5,88 – 13,01

NO16966 Šis bija III fāzes, randomizēts, dubultakls (bevacizumabam) klīniskais pētījums, kurā tika novērtēts bevacizumabs 7,5 mg/kg kombinācijā ar perorālo kapecitabīnu un i.v. oksaliplatīnu (XELOX), ievadot 3 nedēļu kursā; vai bevacizumabs 5 mg/kg kombinācijā ar leikovorīnu un 5-fluoruracilu bolusa veidā, kam sekoja 5-fluoruracila infūzija ar i.v. oksaliplatīnu (FOLFOX-4), ievadot ik 2 nedēļas. Pētījums sastāvēja no 2 daļām: sākotnējā atklātā 2 grupu daļa (I daļa), kurā pacienti tika randomizēti divās dažādās terapijas grupās (XELOX un FOLFOX-4) un sekojoša 2 x 2 faktoriāla 4 grupu daļa (II daļa), kurā pacienti tika randomizēti 4 terapijas grupās (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumabs, FOLFOX-4 + bevacizumabs). II daļā terapija tika parakstīta pēc dubultaklā principa attiecībā uz bevacizumabu.

Pētījuma II daļā apmēram 350 pacienti tika randomizēti katrā no 4 pētījuma grupām.

25

6. tabula. NO16966 (mKRK) pētījuma terapijas shēmas

FOLFOX-4 vai FOLFOX-4 + bevacizumabs

Terapija Oksaliplatīns
Leikovorīns
5-Fluoruracils

Sākumdeva 85 mg/m2 i.v. 2 h
200 mg/m2 i.v. 2 h
400 mg/m2 i.v. bolus, 600 mg/m2 i.v. 22 h

XELOX vai XELOX + bevacizumabs

Placebo vai bevacizumabs Oksaliplatīns
Kapecitabīns

5 mg/kg i.v. 30-90 min
130 mg/m2 i.v. 2 h
1 000 mg/m2 perorāli 2 x dienā

Placebo vai

7,5 mg/kg i.v.

bevacizumabs

30-90 min

5-Fluoruracils i.v. bolusa injekcija tūlīt pēc leikovorīna

Shēma Oksaliplatīns 1. dienā
Leikovorīns 1. un 2. dienā
5-Fluoruracils i.v. bolus/infūzija katrs 1. un 2. dienā 1. dienā, pirms FOLFOX-4, katras 2 nedēļas Oksaliplatīns 1. dienā
Kapecitabīns perorāli 2 x dienā 2 nedēļas (kam seko 1 nedēļa bez terapijas) 1. dienā, pirms XELOX terapijas 3 nedēļu kurss

Pētījuma primārais efektivitātes rādītājs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas. Šajā pētījumā bija divi primārie mērķi: parādīt, ka XELOX nebija mazvērtīgāks par FOLFOX-4 un parādīt, ka bevacizumabs kombinācijā ar FOLFOX-4 vai XELOX ķīmijterapiju ir efektīvāks par ķīmijterapiju vienu pašu. Tika sasniegti abi primārie mērķi:

• XELOX saturošās grupas līdzvērtība, salīdzinot ar FOLFOX-4 saturošo grupu kopumā bija pierādīta attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas un kopējo dzīvildzi, protokolam atbilstošajā populācijā;
• kopumā bevacizumabu saturošās grupas pārākums, salīdzinot ar tikai ķīmijterapijas grupu, bija pierādīts attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas ITT (terapijai paredzētā populācijā) (7. tabula).

Sekundārā dzīvildzes bez slimības progresēšanas analīze, pamatojoties uz „uz terapiju” balstītas atbildes reakcijas izvērtējumu, apstiprināja ievērojamu klīniskā ieguvuma pārākumu pacientiem bevacizumaba terapijas grupā (analīze parādīta 7. tabulā), kas pamatojas uz statistiski ticamu ieguvumu apvienotā analīzē.

7. tabula. Pārākuma analīzes galvenie efektivitātes rezultāti (ITT populācija, NO16966 pētījums)

Rezultāts (mēneši)
Primārais mērķa kritērijs Dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediāna** Riska attiecība (97,5% TI)a
Sekundārais mērķa kritērijs Dzīvildzes bez slimības progresēšanas (terapijas laikā) mediāna** Riska attiecība (97,5% TI)
Vispārējās atbildes reakcijas rādītājs (pētn. vērtējums)**

FOLFOX-4 vai XELOX + placebo
(n = 701)

FOLFOX-4 vai XELOX +
bevacizumabs (n = 699)

8,0

9,4

0,83 (0,72 – 0,95)

7,9

10,4

0,63 (0,52 – 0,75)

49,2%

46,5%

P-vērtība 0,0023 < 0,0001

26

Rezultāts (mēneši)

FOLFOX-4 vai

FOLFOX-4 vai

XELOX + placebo

XELOX +

(n = 701)

bevacizumabs

(n = 699)

Vidējā kopējā dzīvildzes

19,9

21,2

mediāna*

Riska attiecība (97,5% TI)

0,89 (0,76 – 1,03)

*. Kopējās dzīvildzes analīze klīnisko datu nolasīšanas brīdi 2007. gada 31. janvārī.

**. Primārā analīze klīnisko datu nolasīšanas brīdi 2006. gada 31. janvārī. a. Relatīvi attiecībā uz kontroles grupu.

P-vērtība 0,0769

FOLFOX terapijas apakšgrupā, dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediāna bija 8,6 mēneši placebo grupā un 9,4 mēneši bevacizumaba terapijas grupā, RA (riska attiecība) = 0,89, 97,5% TI = [0,73; 1,08]; p-vērtība = 0,1871, attiecīgie rezultāti XELOX terapijas apakšgrupā bija 7,4, salīdzinot ar 9,3 mēnešiem, RA = 0,77, 97,5% TI = [0,63; 0,94]; p-vērtība = 0,0026.

FOLFOX terapijas apakšgrupā kopējās dzīvildzes mediāna bija 20,3 mēneši placebo un 21,2 mēneši bevacizumaba terapijas grupā, RA = 0,94, 97,5% TI = [0,75; 1,16]; p-vērtība = 0,4937, attiecīgie rezultāti XELOX terapijas apakšgrupā bija 19,2, salīdzinot ar 21,4 mēnešiem, RA = 0,84, 97,5% TI = [0,68; 1,04]; p-vērtība = 0,0698.

ECOG E3200 Šis bija III fāzes, randomizēts, dubultakls, aktīvi kontrolēts klīniskais pētījums, kurā tika novērtēts bevacizumabs 10 mg/kg kombinācijā ar leikovorīnu un 5-fluoruracilu bolus veidā un pēc tam 5-fluoruracila infūziju ar oksaliplatīnu i.v. (FOLFOX-4), ievadot pēc 2 nedēļu shēmas iepriekš ārstētiem pacientiem (otrā izvēle) ar progresējošu kolorektālo vēzi. Ķīmijterapijas grupā FOLFOX lietoja tajā pašā devā un shēmā kā parādīts 6. tabulā pētījumam NO16966.

Pētījuma primārie efektivitātes rādītāji bija kopējā dzīvildze, kas noteikta kā laiks no randomizācijas brīža līdz nāvei jebkura iemesla dēļ. Tika randomizēti astoņi simti deviņdesmit divi pacienti (292 FOLFOX-4, 293 bevacizumabs + FOLFOX 4 un 244 bevacizumaba monoterapija). Bevacizumaba pievienošanas FOLFOX-4 rezultātā statistiski nozīmīgi pagarinājās dzīvildze. Tika novērota arī statistiski nozīmīga dzīvildzes bez slimības progresēšanas pagarināšanās un vispārējās atbildes reakcijas rādītāja uzlabošanās (skatīt 8. tabulu).

8. tabula. E3200 pētījuma efektivitātes rezultāti

Pacientu skaits Kopējā dzīvildze
Mediāna (mēneši) 95% TI
Riska attiecībab
Dzīvildze bez slimības progresēšanas Mediāna (mēneši) Riska attiecība
Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs Rādītājs
a. 10 mg/kg ik 2 nedēļas. b. Attiecībā pret kontroles grupu.

FOLFOX-4 292

E3200

FOLFOX-4 + bevacizumabsa
293

10,8

13,0

10,12 – 11,86

12,09 – 14,03

0,751

(p-vērtība = 0,0012)

4,5

7,5

0,518

(p-vērtība < 0,0001)

8,6%

22,2%

(p-vērtība = < 0,0001)

27

Pacientiem, kuri saņēma bevacizumaba monoterapiju, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma FOLFOX-4 būtiskas atšķirības kopējā dzīvildzē nav. Dzīvildze bez slimības progresēšanas un vispārējās atbildes reakcijas rādītājs bevacizumaba monoterapijas grupā bija zemāks nekā FOLFOX-4 grupā.

ML18147 Šis bija randomizēts, kontrolēts, atklāts III fāzes pētījums, kurā pētīja bevacizumaba 5,0 mg/kg devas lietošanu ik pēc divām nedēļām vai bevacizumaba 7,5 mg/kg devas lietošanu ik pēc trim nedēļām kombinācijā ar fluorpirimidīnu saturošu ķīmijterapiju salīdzinājumā ar fluorpirimidīnu saturošu ķīmijterapiju monoterapijā pacientiem ar mRTZK, kuriem slimība progresējusi, lietojot pirmās izvēles terapijā bevacizumabu saturošu shēmu.

Pacienti ar histoloģiski apstiprinātu mRTZK un slimības progresēšanu tika randomizēti trīs mēnešu laikā pēc pirmās izvēles terapijas ar bevacizumabu pārtraukšanas attiecībā 1:1, lai saņemtu fluorpirimidīnu/oksaliplatīnu vai fluorpirimidīnu/irinotekānu saturošu ķīmijterapiju (ķīmijterapijas veidu izvēlējās atkarībā no pirmās izvēles ķīmijterapijas veida) ar bevacizumabu vai bez tā. Šo ārstēšanu saņēma līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei. Primārais vērtēšanas kritērijs bija kopējā dzīvildze, kas definēta kā laiks no randomizācijas līdz jebkura iemesla izraisītai nāvei.

Kopā tika randomizēti 820 pacienti. Bevacizumaba pievienošana fluorpirimidīnu saturošai ķīmijterapijai statistiski nozīmīgi pagarināja dzīvildzi mRTZK pacientiem, kuriem slimība progresēja pēc pirmās izvēles terapijas ar bevacizumabu saturošu shēmu (ITT populācija = 819) (skatīt 9. tabulu).

9. tabula. ML18147 pētījuma efektivitātes rezultāti (ITT populācija)

ML18147

fluorpirimidīnu/irinotekānu

ķīmijterapija uz

vai

fluorpirimidīna/irinotekāna

fluorpirimidīnu/oksaliplatīn

vai

u saturoša ķīmijterapija fluorpirimidīna/oksaliplatīn

a bāzes

+ bevacizumabsa

Pacientu skaits

410

409

Kopējā dzīvildze

Mediāna (mēneši)

9,8

11,2

Riska attiecība (95% ticamības

0,81 (0,69; 0,94)

intervāls)

(p vērtība = 0,0062)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

Mediāna (mēneši)

4,1

5,7

Riska attiecība (95% ticamības

0,68 (0,59; 0,78)

intervāls)

(p-vērtība < 0,0001)

Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs

(ORR)

Analīzē iekļautie pacienti

406

404

Rādītājs

3,9%

5,4%

(p-vērtība = 0,3113)

a. 5,0 mg/kg ik pēc divām nedēļām vai 7,5 mg/kg ik pēc trim nedēļām.

Tika novērota arī statistiski nozīmīga dzīvildzes bez slimības progresēšanas uzlabošanās. Abās terapijas grupās objektīvās atbildes reakcijas rādītājs bija mazs un atšķirība nebija nozīmīga.

Pētījumā E3200 izmantoja 5 mg/kg/nedēļā līdzvērtīgas bevacizumaba devas iepriekš ar bevacizumabu neārstētiem pacientiem, bet pētījumā ML18147 izmantoja 2,5 mg/kg/nedēļā līdzvērtīgasbevacizumaba devas iepriekš ar bevacizumabu ārstētiem pacientiem. Dažādos pētījumos novērotās efektivitātes un drošuma salīdzināšanu ierobežo šo pētījumu atšķirības, īpaši pacientu populāciju atšķirības, iepriekšēja bevacizumaba lietošana un ķīmijterapijas shēmu atšķirības. Gan 5 mg/kg/nedēļā, gan 2,5 mg/kg/nedēļā
28

līdzvērtīgas bevacizumaba devas nodrošināja statistiski nozīmīgu ieguvumu attiecībā uz OS (RA 0,751 pētījumā E3200 un 0,81 pētījumā ML18147) un PFS (RA 0,518 pētījumā E3200 un 0,68 pētījumā ML18147). Salīdzinājumā ar pētījumu ML18147 pētījumā E3200 bija lielāka 3.–5. smaguma pakāpes NBP kopējā sastopamība.
Metastātisks krūts vēzis (mKV) Tika izplānots liels III fāzes pētījums, lai pētītu ārstēšanas ar bevacizumabu ietekmi kombinācijā ar paklitakselu, ko vērtēja ar PFS primāro mērķa kritēriju. Tika novērota klīniski un statistiski nozīmīga PFS uzlabošanās.
Zemāk apkopoti PFS rezultāti: • E2100 pētījums (paklitaksels)
• Mediānā PFS pagarinājās par 5,6 mēnešiem, RA 0,421 (p < 0,0001, 95% TI 0,343; 0,516).
Sīkāka informācija par pētījumu un rezultātiem sniegta zemāk.
ECOG E2100 E2100 pētījums bija atklāts, randomizēts, aktīvi kontrolēts, daudzcentru klīnisks pētījums bevacizumaba kombinācijas ar paklitakselu novērtēšanai lokāli recidivējoša vai metastātiska krūts vēža gadījumā pacientiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši ķīmijterapiju lokāli recidivējošas vai metastātiskas slimības gadījumā. Pacienti tika randomizēti tikai paklitaksela (90 mg/m2 i.v. 1 stundas laikā reizi nedēļā trīs no četrām nedēļām) grupā vai kombinācijas ar bevacizumabu (10 mg/kg i.v. infūzijas veidā reizi divās nedēļās) grupā. Tika pieļauta iepriekšēja hormonāla terapija metastātiskas slimības ārstēšanai. Adjuvanta terapija ar taksānu bija pieļaujama tikai tad, ja tā tika pabeigta vismaz 12 mēnešus pirms iekļaušanas pētījumā. Lielākajai daļai no 722 pētījumā iekļautajiem pacientiem, kuri iepriekš tika ārstēti ar trastuzumabu vai tika uzskatīti par šādai ārstēšanai nepiemērotiem, bija HER2 negatīva slimība (90%) un nelielam pacientu skaitam bija nezināms (8%) vai apstiprināts HER2 pozitīvs statuss (2 %). Bez tam 65% pacientu bija saņēmuši adjuvantu ķīmijterapiju, tostarp 19% iepriekš saņēma taksānus un 49% - antraciklīnus. Pacienti ar metastāzēm centrālā nervu sistēmā, tai skaitā ar iepriekš ārstētu vai rezecētu smadzeņu bojājumu, netika iekļauti pētījumā.
E2100 pētījumā pacienti tika ārstēti līdz slimības progresēšanai. Ja bija nepieciešama agrīna ķīmijterapijas pārtraukšana, līdz slimības progresēšanai tika turpināta monoterapija ar bevacizumabu. Pētījuma grupās pacientu raksturojums bija līdzīgs. Primārais mērķa kritērijs šajā pētījumā bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS). Papildus tika veikts arī neatkarīgs primārā mērķa kritērija novērtējums. Šā pētījuma rezultāti norādīti 10. tabulā.
29

10. tabula. E2100 pētījuma efektivitātes rezultāti

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

Pētnieka novērtējums*

Paklitaksels

Paklitaksels/

bevacizumabs

(n = 354)

(n = 368)

Mediānā PFS

5,8

11,4

(mēneši)

RA

0,421

(95% TI)

(0,343; 0,516)

p-vērtība

< 0,0001

Atbildes reakcijas rādītājs (pacientiem ar novērtējamu slimību)

Pētnieka novērtējums

Paklitaksels

Paklitaksels/

bevacizumabs

(n = 273)

(n = 252)

Pacienti ar objektīvu

23,4

48,0

atbildes reakciju %

p-vērtība

< 0,0001

* Primārā analīze.

IRF novērtējums

Paklitaksels

Paklitaksels/

(n = 354)

bevacizumabs

(n = 368)

5,8

11,3

0,483 (0,385; 0,607)
< 0,0001

IRF novērtējums

Paklitaksels

Paklitaksels/

bevacizumabsC

(n = 243)

(n = 229)

22,2

49,8

< 0,0001

Kopējā dzīvildze
Mediānā OS (mēneši) RA (95% TI) p-vērtība

Paklitaksels (n = 354) 24,8

Paklitaksels/bevacizumabs (n = 368) 26,5
0,869 (0,722; 1,046)
0,1374

Klīniskais bevacizumaba lietošanas ieguvums, kas novērtēts ar PFS, tika novērots visās iepriekš norādītajās pārbaudāmajās apakšgrupās (tai skaitā laiks bez slimības simptomiem, metastātisku vietu skaits, iepriekš saņemta adjuvanta ķīmijterapija un estrogēnu receptoru (ER) statuss).

Nesīkšūnu plaušu vēzis (NSŠPV)

Neplakanšūnu NSŠPV pirmās izvēles terapija kombinācijā ar platīna grupas līdzekli saturošu ķīmijterapiju

Bevacizumaba drošums un efektivitāte papildu platīnu saturošai ķīmijterapijai pirmās izvēles terapijā pacientiem ar neplakanšūnu nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV) tika pētīta E4599 un BO17704 pētījumos. Kopējais dzīvildzes ieguvums pierādīts pētījumā E4599 ar bevacizumaba 15 mg/kg devu reizi 3 nedēļās. BO17704 pētījums liecināja, ka gan 7,5 mg/kg, gan 15 mg/kg bevacizumaba deva reizi 3 nedēļās palielina dzīvildzi bez slimības progresēšanas un atbildes reakcijas rādītāju.

E4599 E4599 bija atklāts, randomizēts, aktīvi kontrolēts, daudzcentru klīniskais pētījums, kurā vērtēja bevacizumabu pirmās izvēles terapijai pacientiem ar lokāli progresējošu (IIIB stadijas ar ļaundabīgu izsvīdumu pleirā), metastatisku vai recidivējošu NSŠPV, kam histoloģijā galvenokārt nav plakanās šūnas.

Pacienti tika randomizēti platīnu saturošai ķīmijterapijai (200 mg/m2 paklitaksela un karboplatīna AUC = 6,0, abus ievadot i.v. infūzijā) (PC) katra 3 nedēļas ilga cikla 1. dienā līdz pat 6 cikliem vai PC kombinācijā ar bevacizumabu devā 15 mg/kg i.v. infūzijā katra 3 nedēļas ilga cikla 1. dienā. Pēc karboplatīna-paklitaksela ķīmijterapijas sešu ciklu pabeigšanas vai priekšlaicīgi pārtraucot ķīmijterapiju, pacienti no bevacizumaba + karboplatīna–paklitaksela grupas turpināja lietot

30

bevacizumabu monoterapijā reizi 3 nedēļās līdz slimības progresēšanai. 878 pacienti tika randomizēti divās grupās.

Pētījuma laikā 32,2% (136/422) pacientu, kuri saņēma pētījuma ārstēšanu, lietoja bevacizumabu 7-12 reizes un 21,1% (89/422) pacientu lietoja bevacizumabu 13 vai vairāk reižu.

Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildzes ilgums. Rezultāti norādīti 11. tabulā.

11. tabula. E4599 pētījuma efektivitātes rezultāti

1. grupa

2. grupa

Pacientu skaits Kopējā dzīvildze Mediāna (mēneši) Riska attiecība
Dzīvildze bez slimības progresēšanas Mediāna (mēneši) Riska attiecība
Kopējais atbildes reakcijas rādītājs Rādītājs (procenti)

Karboplatīns/ paklitaksels
444

Karboplatīns/ paklitaksels + bevacizumabs 15 mg/kg reizi 3 nedēļās
434

10,3

12,3

0,80 (p = 0,003)

95% TI (0,69; 0,93)

4,8

6,4

0,65 (p < 0,0001)

95% TI (0,56; 0,76)

12,9

29,0 (p < 0,0001)

Pētnieciskā analīzē bevacizumaba labvēlīgā ietekme uz kopējo dzīvildzi bija mazāk izteikta pacientu apakšgrupā, kuriem histoloģijā nebija atklāta adenokarcinoma.

BO17704 Pētījums BO17704 bija randomizēts, dubultakls III fāzes pētījums par bevacizumabu papildus cisplatīnam un gemcitabīnam, salīdzinot ar placebo, cisplatīnu un gemcitabīnu pacientiem ar lokāli progresējošu (IIIb stadijas ar metastāzēm supraklavikulāros limfmezglos vai ar ļaundabīgu izsvīdumu pleirā vai perikardā), metastatisku vai recidivējošu neplakanšūnu NSŠPV, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju. Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas, sekundārie pētījuma mērķa kritēriji bija kopējās dzīvildzes ilgums.

Pacienti tika randomizēti platīnu saturošai ķīmijterapijai, 80 mg/m2 cisplatīna intravenozā infūzijā 3 nedēļās ilga cikla 1. dienā un 1 250 mg/m2 gemcitabīna intravenozā infūzijā 1. un 8. dienā līdz pat 6 cikliem (CG) ar placebo vai CG ar 7,5 vai 15 mg/kg bevacizumaba i.v. infūzijā 3 nedēļas ilga cikla 1. dienā. Bevacizumabu lietojošās grupās pacienti saņēma bevacizumabu monoterapijā reizi 3 nedēļās līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei. Pētījuma rezultāti liecina, ka 94% (277/296) piemērotu pacientu saņēma bevacizumaba monoterapiju 7. ciklā. Liels pacientu īpatsvars (apmēram 62 %) turpināja lietot dažādus protokolā neiekļautus pretvēža līdzekļus, kas varēja ietekmēt kopējās dzīvildzes analīzi.

Efektivitātes rezultāti norādīti 12. tabulā.

31

12. tabula. BO17704 pētījuma efektivitātes rezultāti

Pacientu skaits Dzīvildze bez slimības progresēšanas
Mediāna (mēneši)

Cisplatīns/gemcitabīn s + placebo 347
6,1

Cisplatīns/gemcitabīns + bevacizumabs 7,5 mg/kg reizi 3 nedēļās 345

Cisplatīns/gemcitabīns + bevacizumabs
15 mg/kg reizi 3 nedēļās
351

6,7 (p = 0,0026)

6,5 (p = 0,0301)

Riska attiecība

Labākais kopējais

20,1%

atbildes reakcijas

rādītājsa

a. pacienti ar novērtējamu slimību sākumā.

0,75 [0,62; 0,91]
34,1% (p < 0,0001)

0,82 [0,68; 0,98]
30,4% (p = 0,0023)

Kopējā dzīvildze

Mediāna (mēneši)

13,1

Riska attiecība

13,6 (p = 0,4203)
0,93 [0,78; 1,11]

13,4 (p = 0,7613)
1,03 [0,86; 1,23]

Neplakanšūnu NSŠPV ar EGFR aktivējošām mutācijām pirmās izvēles terapija kombinācijā ar erlotinibu

JO25567 Pētījums JO25567 bija randomizēts, nemaskēts, daudzcentru, Japānā veikts II fāzes pētījums, lai novērtētu bevacizumaba efektivitāti un drošumu, lietojot to papildus erlotinibam pacientiem ar neplakanšūnu NSŠPV ar EGFR aktivējošām mutācijām (19. eksona delēcijas vai L858R mutācijas 21. eksonā), kuri iepriekš nebija saņēmuši sistēmisku terapiju IIIB/IV stadijas vai recidivējošas slimības ārstēšanai.

Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS), pamatojoties uz neatkarīgu novērtējumu. Sekundārie mērķa kritēriji bija kopējā dzīvildze, atbildes reakcijas biežums, slimības kontroles biežums, atbildes reakcijas ilgums un drošums.

Pirms atlases katram pacientam noteica EGFR mutāciju statusu, un 154 pacienti tika randomizēti grupās erlotiniba + bevacizumaba (150 mg erlotiniba perorāli katru dienu + bevacizumabs [15 mg/kg i/v reizi 3 nedēļās]) vai erlotiniba monoterapijas (150 mg perorāli katru dienu) lietošanai līdz slimības progresēšanai (disease progression, PD) vai nepieņemamai toksicitātei. Ja nebija vērojama PD, viena pētījumā izmantotās terapijas komponenta lietošanas pārtraukšana erlotiniba + bevacizumaba grupā nebija iemesls pārtraukt lietot otru pētījumā izmantotās ārstēšanas komponentu, kā noteikts pētījuma protokolā.

Efektivitātes rezultāti norādīti 13. tabulā.

32

13. tabula Pētījuma JO25567 efektivitātes rezultāti

Erlotinibs

Erlotinibs + bevacizumabs

N = 77#

N = 75#

PFS^ (mēneši)

Mediāna

9,7

16,0

RA (95 % TI)

0,54 (0,36; 0,79)

p-vērtība

0,0015

Kopējais atbildes reakcijas biežums

Biežums (n)

63,6% (49)

69,3% (52)

p-vērtība

0,4951

Kopējā dzīvildze* (mēneši)

Mediāna

48,5

48,4

RA (95% TI)

0,91 (0,56; 1,46)

p-vērtība

0,6838

#. Kopumā randomizēti 154 pacienti (ECOG vispārējā veselības stāvokļa vērtējums 0 vai 1), tomēr divi no

randomizētajiem pacientiem pārtrauca dalību pētījumā pirms pētāmās ārstēšanas saņemšanas.

^. Maskēts neatkarīgs novērtējums (protokolā noteiktā primārā analīze).

*. Pētnieciskā analīze; aktualizēta OS analīze izmantojot klīniskos datus līdz 2015. gada 28. oktobrim;

aptuveni 45% pacientu bija miruši, tādēļ OS rādītāji atzīti par nenobriedušiem.

TI, ticamības intervāls; RA, riska attiecība (hazard ratio), kas iegūta nestratificētā Koksa regresijas analīzē; NS,

nav sasniegts.

Progresējošs un/vai metastātisks nieru šūnu vēzis (mNŠV)

Bevacizumabs kombinācijā ar alfa-2a interferonu progresējoša un/vai metastātiska nieru šūnu vēža (BO17705) pirmās izvēles ārstēšanā

III fāzes randomizēts dubultmaskēts pētījums tika veikts, lai novērtētu bevacizumaba efektivitāti un drošumu kombinācijā ar alfa-2a interferonu (IFN), salīdzinot ar alfa-2a IFN monoterapiju pirmās izvēles ārstēšanā mNŠV gadījumā. 649 randomizētiem pacientiem (641 ārstēts) funkcionālais stāvoklis pēc Karnofska (Karnofsky Performance Status, KPS) bija ≥ 70%, nebija metastāžu CNS un bija atbilstoša orgānu darbība. Pacientiem sakarā ar primāru nieru šūnu vēzi bija veikta nefrektomija. 10 mg/kg bevacizumaba lietoja ik pēc 2 nedēļām, līdz slimības progresēšanai. Alfa-2a IFN lietoja līdz pat 52 nedēļām vai līdz slimības progresēšanai ieteicamā sākumdevā 9 MSV trīs reizes nedēļā, pieļaujot devas samazināšanu līdz 3 MSV trīs reizes nedēļā 2 posmos. Pacienti tika stratificēti atbilstoši valstij un Mocera (Motzer) skalas punktu skaitam, un ārstēšanas grupas bija labi līdzsvarotas pēc prognostiskiem faktoriem.

Primārais mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze, bet pētījuma sekundārais mērķa kritērijs ietvēra dzīvildzi bez slimības progresēšanas. Bevacizumaba pievienošana alfa-2a IFN shēmai ievērojami palielināja dzīvildzi bez slimības progresēšanas un objektīvas audzēja atbildes reakcijas rādītāju. Šos rezultātus apstiprināja neatkarīga radioloģisko izmeklējumu apskata rezultāti. Tomēr primārā mērķa kritērija (kopējās dzīvildzes) vērtības palielināšanās par 2 mēnešiem nebija nozīmīga (RA = 0,91). Liela pacientu daļa (aptuveni 63% IFN/placebo grupas pacientu un 55% bevacizumaba/IFN grupas pacientu) pēc pētījuma saņēma daudzus un dažādus precīzi neminētus pretvēža līdzekļus, tai skaitā arī pretaudzēju līdzekļus, kuri var būt ietekmējuši kopējās dzīvildzes analīzes rezultātus.

Šie efektivitāti raksturojošie rezultāti parādīti 14. tabulā.

33

14. tabula. BO17705 pētījuma efektivitātes rezultāti

Pacientu skaits Dzīvildze bez slimības progresēšanas
Mediāna (mēneši) Riska attiecība 95% TI
Objektīvas atbildes reakcijas rādītājs (%) pacientiem ar novērtējamu slimību
n Atbildes reakcijas rādītājs
a. Alfa-2a interferons 9 MSV 3 reizes nedēļā.
b. Bevacizumabs 10 mg/kg reizi 2 nedēļās.

BO17705 Placebo + IFNa
322

Bvb + IFNa 327

5,4

10,2

0,63

0,52; 0,75

(p-vērtība < 0,0001)

289

306

12,8 %

31,4 %

(p-vērtība < 0,0001)

Kopējā dzīvildze Mediāna (mēneši) Riska attiecība 95% TI

21,3

23,3

0,91

0,76; 1,10

(p-vērtība 0,3360)

Koksa (Cox) regresijas modeļa ar daudziem mainīgajiem apgrieztā secībā analīzes rezultāti norādīja, ka neatkarīgi no terapijas veida ar dzīvildzi ir cieši saistīti šādi sākotnējie prognostiskie faktori: dzimums, leikocītu skaits, trombocītu skaits, ķermeņa masas samazināšanās 6 mēnešu laikā pirms pacienta iekļaušanas pētījumā, metastāžu vietu skaits, mērķa bojājumu garāko diametru summa un pēc Mocera (Motzer) skalas iegūtais rezultāts. Pēc šiem terapijas sākumā pastāvošajiem faktoriem veiktās korekcijas rezultātā terapijas riska attiecība ir 0,78 (95 % TI [0,63; 0,96], p = 0,0219), kas norāda, ka salīdzinājumā ar alfa-2a IFN grupu bevacizumaba + alfa-2a IFN grupas pacientiem nāves risks samazinās par 22%.

Saskaņā ar iepriekš noteiktajām protokola prasībām deviņdesmit septiņiem (97) alfa-2a IFN grupas pacientiem un 131 bevacizumaba grupas pacientam alfa-2a IFN deva no 9 MSV tika samazināta līdz 6 vai 3 MSV 3 reizes nedēļā. Kā to pierādīja apakšgrupu analīze, pamatojoties uz gadījumu bez slimības progresēšanas rādītājiem, alfa-2a IFN devas samazināšana neietekmēja bevacizumaba un alfa-2a IFN kombinācijas efektivitāti. 131 bevacizumaba + alfa-2a IFN grupas pacientam, kam pētījuma laikā alfa2a IFN deva tika samazināta līdz 6 vai 3 MSV un šādā līmenī uzturēta, 6, 12 un 18 mēnešus ilgas dzīvildzes bez slimības progresēšanas rādītāji bija attiecīgi 73, 52 un 21% salīdzinājumā ar 61, 43 un 17% kopējā pacientu populācijā, kas saņēma bevacizumabu + alfa-2a IFN.

AVF2938 Šis bija randomizēts, dubultmaskēts, II fāzes klīniskais pētījums, kurā pētīja bevacizumabu 10 mg/kg, lietojot reizi 2 nedēļās, un tādu pašu bevacizumaba devu kombinācijā ar 150 mg erlotiniba dienā pacientiem ar metastātisku gaišo šūnu NŠV. Kopumā ārstēšanai šajā pētījumā tika randomizēti
104 pacienti, 53 - bevacizumaba 10 mg/kg lietošanai reizi 2 nedēļās kopā ar placebo un 51 − bevacizumaba 10 mg/kg lietošanai reizi 2 nedēļās kopā ar 150 mg erlotiniba dienā. Primārā mērķa kritērija analīze liecināja, ka nav atšķirības starp bevacizumaba + placebo grupu un bevacizumaba + erlotiniba grupu (dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediāna 8,5, salīdzinot ar 9,9 mēnešiem). Septiņiem pacientiem katrā grupā bija objektīva atbildes reakcija. Erlotiniba pievienošana bevacizumabam neuzlaboja kopējo dzīvildzi (RA = 1,764; p = 0,1789), objektīvās atbildes reakcijas ilgumu (6,7 mēneši, salīdzinot ar 9,1 mēnešiem) vai laiku līdz simptomu progresēšanai (RA = 1,172; p = 0,5076).

34

AVF0890 Randomizēts II fāzes pētījums tika veikts, lai salīdzinātu bevacizumaba efektivitāti un drošumu, salīdzinot ar placebo. Kopumā 116 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu 3 mg/kg bevacizumaba reizi 2 nedēļās (n = 39), 10 mg/kg reizi 2 nedēļās; (n = 37) vai placebo (n = 40). Starpposma analīze liecināja, ka 10 mg/kg grupā, salīdzinot ar placebo grupu, būtiski pagarinājās laiks līdz slimības progresēšanai (riska attiecība 2,55; p < 0,001). Laiks līdz slimības progresēšanai 3 mg/kg grupā, salīdzinot ar placebo grupu, nedaudz atšķīrās, atšķirības nozīmīgums bija šaubīgs. (riska attiecība 1,26; p = 0,053). Četriem pacientiem bija objektīva (daļēja) atbildes reakcija, un visi šie pacienti saņēma 10 mg/kg bevacizumaba devu; objektīvas atbildes reakcijas rādītājs, lietojot 10 mg/kg devu, bija 10%.
Epiteliāls olnīcu vēzis (EOV), olvadu vēzis un primārs peritoneāls vēzis
Pirmās izvēles sākumterapija olnīcu vēža gadījumā
Bevacizumaba lietošanas drošums un efektivitāte pirmās izvēles sākumterapijai pacientiem ar epiteliālu olnīcu vēzi, olvadu vēzi vai primāru peritoneālu vēzi tika pētīta divos III fāzes pētījumos (GOG-0218 un BO17707), kuru laikā tika vērtēta ietekme, ko salīdzinājumā ar ķīmijterapiju izraisa bevacizumaba pievienošana karboplatīnam un paklitakselam.
GOG-0218 Pētījums GOG-0218 bija III fāzes daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts trīs grupu pētījums, kura laikā tika vērtēta ietekme, ko izraisa bevacizumaba pievienošana apstiprinātai ķīmijterapijas shēmai (karboplatīnam un paklitakselam), ārstējot pacientus ar progresējošu (IIIB, IIIC un IV stadijā pēc FIGO klasifikācijas 1988. gada versijas) epiteliālu olnīcu vēzi, olvadu vēzi vai primāru peritoneālu vēzi.
No pētījuma tika izslēgti pacienti, kuri agrāk ārstēti ar bevacizumabu vai, agrāk saņēmuši sistēmisku pretvēža terapiju olnīcu vēža ārstēšanai (piemēram, ķīmijterapiju, terapiju ar monoklonālajām antivielām, tirozīnkināzes inhibitoru vai hormonu terapiju), vai kuri agrāk saņēmuši staru terapiju vēdera vai iegurņa rajonā.
Kopā tika randomizēti 1873 pacienti, kuri vienādās daļās tika iedalīti trīs šādās grupās:
• CPP grupa: pieci placebo cikli (sākot ar 2. ciklu) kombinācijā ar karboplatīnu (AUC 6) un paklitakselu (175 mg/m2) (seši cikli, kam seko tikai placebo), kopā līdz 15 mēnešus ilgai terapijai;
• CPB15 grupa: pieci bevacizumaba cikli (15 mg/kg ik pēc trim nedēļām, sākot ar 2. ciklu) kombinācijā ar karboplatīnu (AUC 6) un paklitakselu (175 mg/m2) (seši cikli, kam seko tikai placebo), kopā līdz 15 mēnešus ilgai terapijai;
• CPB15+ grupa: pieci bevacizumaba cikli (15 mg/kg ik pēc trim nedēļām, sākot ar 2. ciklu) kombinācijā ar karboplatīnu (AUC 6) un paklitakselu (175 mg/m2) (seši cikli, kam seko tikai bevacizumaba lietošana 15 mg/kg ik pēc trim nedēļām monoterapijas veidā), kopā līdz 15 mēnešus ilgai terapijai.
Lielākā daļa pētījumā iekļauto pacientu bija baltās rases pārstāvji (87% visās trijās grupās). CPP un CPB15 grupās vecuma mediāna bija 60 gadi, bet CPB15+ grupā 59 gadi, turklāt 29% pacientu CPP un CPB15 grupās un 26% pacientu CPB15+ grupā bija vecāki par 65 gadiem. Kopumā pētījuma sākumā aptuveni 50% pacientu vērtējums pēc GOG PS sistēmas bija “0”, ~ 43% pacientu vērtējums pēc GOG PS sistēmas bija “1”, bet ~ 7% pacientu vērtējums pēc GOG PS sistēmas bija “2”. Lielākajai daļai pacientu bija EOV (82% CPP un CPB15 grupās un 85% CPB15+ grupā), kam sekoja PPV (16% CPP grupā, 15 % CPB15 grupā un 13 % CPB15+ grupā) un OVV (1 % CPP grupā, 3 % CPB15 grupā un 2% CPB15+ grupā). Lielākajai daļai pacientu bija serozas adenokarcinomas histoloģiskais tips (85% CPP un CPB15 grupā un 86% CPB15+ grupā). Kopā aptuveni 34% pacientu bija III stadijas slimības pēc FIGO klasifikācijas un optimāli izoperēta daļa audzēja, 40% bija III stadijas slimības un suboptimāli izoperēta daļa audzēja, bet 26% pacientu slimība bija IV stadijā.
35

Primārais mērķa kritērijs bija PFS (dzīvildze bez slimības progresēšanas), pamatojoties uz pētnieka veiktu slimības progresēšanas vērtējumu, ņemot vērā radioloģiskās skenēšanas rezultātus, CA 125 līmeni vai simptomātisku stāvokļa pasliktināšanos atbilstoši protokolam. Turklāt tika veikta iepriekš definēta datu analīze, rezultātus koriģējot pēc CA-125 progresēšanas gadījumiem, kā arī neatkarīga dzīvildzes bez slimības progresēšanas vērtēšana, izmantojot radioloģiskās skenēšanas rezultātus.

Pētījumā tika sasniegts primārais mērķis – PFS uzlabošanās. Salīdzinājumā ar pacientiem, kuri pirmās izvēles sākumterapijas ietvaros saņēma tikai ķīmijterapiju (karboplatīnu un paklitakselu), pacientiem, kuri ik pēc trim nedēļām saņēma 15 mg/kg lielu bevacizumaba devu kombinācijā ar ķīmijterapiju un turpināja saņemt bevacizumabu monoterapijas veidā (CPB15+ grupā), klīniski nozīmīgi un statistiski ticami uzlabojās dzīvildze bez slimības progresēšanas.

Pacientiem, kuri saņēma tikai bevacizumaba un ķīmijterapijas kombināciju, bet neturpināja saņemt bevacizumabu monoterapijas veidā (CPB15 grupā), klīniski nozīmīga dzīvildzes bez slimības progresēšanas uzlabošanās netika novērota.

Šī pētījuma rezultāti apkopoti 15. tabulā.

15. tabula. GOG-0218 pētījuma efektivitātes rezultāti

Dzīvildze bez slimības progresēšanas1

CPP

CPB15

CPB15+

(n = 625)

(n = 625)

(n = 623)

Dzīvildze bez slimības

10,6

11,6

14,7

progresēšanas mediāna (mēneši)

Riska attiecība (95% TI)2

0,89

0,70

(0,78; 1,02)

(0,61; 0,81)

p-vērtība3, 4

0,0437

< 0,0001

Objektīvas atbildes reakcijas rādītājs5

CPP

CPB15

CPB15+

(n = 396)

(n = 393)

(n = 403)

Pacienti ar objektīvu atbildes

63,4

66,2

66,0

reakciju (%)

p-vērtība

0,2341

0,2041

Kopējā dzīvildze 6

CPP

CPB15

CPB15+

(n = 625)

(n = 625)

(n = 623)

Kopējās dzīvildzes mediāna

40,6

38,8

43,8

(mēneši)

Riska attiecība (95% TI)2

1,07

0,88

(0,91; 1,25)

(0,75; 1,04)

p-vērtība3

0,2197

0,0641

1. Pētnieka vērtējums saskaņā ar GOG protokolā definēto dzīvildzes bez slimības progresēšanas analīzi

(nekoriģējot ne pēc CA-125 progresēšanas, ne protokolā neparedzētas terapijas (PNT) pirms slimības

progresēšanas. Tika analizēti līdz 2010. g. 25. februārim iegūtie dati. 2. Salīdzinājumā ar kontroles grupu, stratificēta riska attiecība. 3. Vienpusēja log-rank testa p vērtība. 4. Saistīta ar p robežvērtību 0,0116.

5. Pacientiem ar novērtējamu slimību pirms pētījuma sākuma. 6. Galīgā kopējā dzīvildze tika analizēta pēc tam, kad aptuveni 46,9% pacientu bija miruši.

Iepriekš definētā PFS analīze tika veikta, iekļaujot datus, kas iegūti līdz 2009. gada 29. septembrim. Šīs iepriekš definētās analīzes rezultāti ir šādi:

• pēc pētnieka vērtējuma, veicot protokolā definēto dzīvildzes bez slimības progresēšanas analīzi (rezultātus nekoriģējot pēc CA-125 progresēšanas vai protokolā neparedzētas terapijas [PNT]), tika konstatēta stratificēta riska attiecība 0,71 (95% TI 0,61–0,83, vienpusēja log rank testa

36

p-vērtība < ,0001), salīdzinot CPB15+ grupu ar CPP grupu, dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediāna CPP grupā bija 10,4 mēneši, bet CPB15+ grupā 14,1 mēnesis; • pēc pētnieka vērtējuma, veicot protokolā definēto dzīvildzes bez slimības progresēšanas analīzi (rezultātus koriģējot pēc CA-125 progresēšanas un PNT), tika konstatēta stratificēta riska attiecība 0,62 (95% TI 0,52–0,75, vienpusēja log rank testa p-vērtība < 0,0001), salīdzinot CPB15+ grupu ar CPP grupu, dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediāna CPP grupā bija 12,0 mēneši, bet CPB15+ grupā 18,2 mēneši; • dzīvildzes bez slimības progresēšanas analīzēs, ko veica neatkarīga novērošanas komiteja (koriģējot pēc PNT), konstatēja stratificētu riska attiecību 0,62 (95% TI 0,50–0,77, vienpusēja log rank testa p-vērtība < 0,0001), un, salīdzinot CPB15+ grupu ar CPP grupu, dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediāna CPP grupā bija 13,1 mēnesis, bet CPB15+ grupā 19,1 mēnesis.

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas apakšgrupu analīzes atbilstoši slimības stadijai un daļējās audzēja rezekcijas statusam ir apkopotas 16. tabulā. Šie rezultāti apliecina 15. tabulā atainotās dzīvildzes bez slimības progresēšanas analīzes robustumu.

16. tabula. GOG-0218 pētījumā iegūtie PFS1 rezultāti atbilstoši slimības stadijai un daļējās audzēja rezekcijas statusam

Randomizētie pacienti, kam ir III stadijas slimība ar optimālu daļēju audzēja rezekciju2,3

CPP

CPB15

CPB15+

(n = 219)

(n = 204)

(n = 216)

Mediāna PFS (mēneši)

12,4

14,3

17,5

Riska attiecība (95% TI)4

0,81

0,66

(0,62; 1,05)

(0,50; 0,86)

Randomizētie pacienti, kam ir III stadijas slimība ar suboptimālu daļēju audzēja rezekciju3

CPP

CPB15

CPB15+

(n = 253)

(n = 256)

(n = 242)

Mediāna PFS (mēneši)

10,1

10,9

13,9

Riska attiecība (95% TI)4

0,93

0,78

(0,77; 1,14)

(0,63; 0,96)

Randomizētie pacienti, kam ir IV stadijas slimība

CPP

CPB15

CPB15+

(n = 153)

(n = 165)

(n = 165)

Mediāna PFS (mēneši)

9,5

10,4

12,8

Riska attiecība (95% TI)4

0,90

0,64

(0,70; 1,16)

(0,49; 0,82)

1. Pētnieka vērtēta GOG protokolā definēta PFS analīze (nav ņemta vērā ne CA-125 progresēšana, ne NPT

pirms slimības progresēšanas), datus apkopojot uz 2010. gada 25. februāri. 2. Ar lielu atlieku audzēju.

3. 3,7% no visiem randomizētajiem pacientiem bija IIIB stadijas slimība, salīdzinot ar kontroles grupu. 4. Salīdzinot ar kontroles grupu.

BO17707 (ICON7) Pētījums BO17707 bija III fāzes daudzcentru randomizēts nemaskēts, kontrolēts, divu grupu pētījums, lai salīdzinātu ietekmi, ko izraisa bevacizumaba pievienošana karboplatīna un paklitaksela kombinācijai, pēc operācijas ārstējot pacientus ar I vai IIA stadijas pēc FIGO klasifikācijas (3. pakāpes vai tikai gaišo šūnu histoloģiskā tipa, n = 142) vai IIB–IV stadijas pēc FIGO klasifikācijas (visas pakāpes un visi histoloģiskie tipi, n = 1 386) epiteliālu olnīcu, olvadu vai primāru peritoneālu vēzi (NCI-CTCAE v.3). Šajā pētījumā tika izmantota FIGO stadiju noteikšanas 1988. gada versija.

No pētījuma tika izslēgti pacienti, kuri agrāk ārstēti ar bevacizumabu vai kuri agrāk saņēmuši sistēmisku pretvēža terapiju (piemēram, ķīmijterapiju, terapiju ar monoklonālajām antivielām, tirozīnkināzes inhibitoru vai hormonu terapiju) vai kuri agrāk saņēmuši staru terapiju vēdera vai iegurņa rajonā.

37

Kopā tika randomizēti 1 528 pacienti, kuri vienādās daļās tika iedalīti divās šādās grupās:

• CP grupa: karboplatīns (AUC 6) un paklitaksels (175 mg/m2) sešiem trīs nedēļas ilgiem cikliem; • CPB7.5+ grupa: karboplatīns (AUC 6) un paklitaksels (175 mg/m2) plus bevacizumabs (pa
7,5 mg/kg ik pēc trim nedēļām) līdz 12 mēnešus ilgai ārstēšanai (bevacizumaba lietošanu uzsāka otrajā ķīmijterapijas ciklā, ja ārstēšana tika sākta četru nedēļu laikā pēc operācijas, vai pirmajā ciklā, ja ārstēšana tika sākta vairāk nekā četras nedēļas pēc operācijas).

Lielākā daļa pētījumā iekļauto pacientu bija baltās rases pārstāvji (96%), vecuma mediāna abās terapijas grupās bija 57 gadi, 25% pacientu abās terapijas grupās bija 65 gadus veci vai vecāki. Aptuveni 50% pacientu vērtējums pēc ECOG PS sistēmas bija “1”, bet 7% pacientu vērtējums abās terapijas grupās pēc ECOG PS sistēmas bija “2”. Lielākajai daļai pacientu bija EOV (87,7%), kam sekoja PPV (6,9%) un OVV (3,7%) vai visu trīs lokalizāciju sajaukums (1,7%). Lielākajai daļai pacientu slimība bija III stadijā pēc FIGO klasifikācijas (abās grupās pa 68%), kam sekoja IV stadija (13 un 14%), II stadija (10 un 11%) un I stadija (9 un 7%). Lielākajai daļai (74 un 71%) pacientu abās terapijas grupās pētījuma sākumā bija primāri, vāji diferencēti (3. pakāpes) audzēji. Visu EOV histoloģisko apakštipu sastopamība abās terapijas grupās bija līdzīga, un 69% pacientu abās terapijas grupās bija serozas adenokarcinomas histoloģiskais tips.

Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas pēc pētnieka vērtējuma, izmantojot RECIST.

Pētījumā tika sasniegts primārais mērķis – PFS uzlabošanās. Salīdzinājumā ar pacientiem, kuri pirmās izvēles sākumterapijas ietvaros saņēma tikai ķīmijterapiju (karboplatīnu un paklitakselu), pacientiem, kuri ik pēc trim nedēļām saņēma 7,5 mg/kg lielu bevacizumaba devu kombinācijā ar ķīmijterapiju un līdz 18 cikliem turpināja saņemt bevacizumabu monoterapijas veidā, statistiski ticami uzlabojās dzīvildze bez slimības progresēšanas.

Šī pētījuma rezultāti apkopoti 17. tabulā.

17. tabula. BO17707 (ICON7) pētījuma efektivitātes rezultāti

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

CP

CPB7.5+

(n = 764)

(n = 764)

Vidējā dzīvildze bez slimības

16,9

19,3

progresēšanas (mēneši)2

Riska attiecība [95% TI]2

0,86 [0,75; 0,98]

(p-vērtība = 0,0185)

Objektīvas atbildes reakcijas rādītājs1

CP

CPB7.5+

(n = 277)

(n = 272)

Atbildes reakcijas rādītājs

54,9%

64,7%

(p-vērtība = 0,0188)

Kopējā dzīvildze3

CP

CPB7.5+

(n = 764)

(n = 764)

Mediāna (mēneši)

58,0

57,4

Riska attiecība [95% TI]

0,99 [0,85; 1,15]

(p-vērtība = 0,8910)

1. Pacientiem ar kvantitatīvi raksturojamu slimību pirms pētījuma sākuma.

2. Dzīvildze bez slimības progresēšanas pēc pētnieka vērtējuma. Tika analizēti līdz 2010. g. 30. novembrim

iegūtie dati. 3. Galīgā kopējā dzīvildze tika analizēta pēc tam, kad 46,7% pacientu bija iestājusies nāve, ar datu

nolasīšanas brīdi 2013. gada 31. martā.

38

Pētnieka vērtētās PFS primārajā analīzē iekļaujot līdz 2010. g. 28. februārim iegūtos datus, tika konstatēta nestratificēta riska attiecība 0,79 (95% TI 0,68–0,91, divpusēja log rank testa p-vērtība = 0,0010), un vidējā dzīvildze bez slimības progresēšanas CP un CPB7.5+ grupās bija attiecīgi 16,0 un 18,3 mēneši).

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas apakšgrupu analīzes atbilstoši slimības stadijai un daļējās audzēja rezekcijas statusam ir apkopotas 18. tabulā. Šie rezultāti apliecina 17. tabulā norādīto primārās PFS analīzes rezultātu robustumu.

18. tabula. BO17707 (ICON7) pētījumā iegūtie PFS1 rezultāti atbilstoši slimības stadijai un daļējās audzēja rezekcijas statusam

Randomizētie pacienti, kam ir III stadijas slimība ar optimālu daļēju audzēja rezekciju2,3

CP

CPB7.5+

(n = 368)

(n = 383)

Mediānā PFS (mēneši)

17,7

19,3

Riska attiecība (95% TI)4

0,89

(0,74; 1,07)

Randomizētie pacienti, kam ir III stadijas slimība ar suboptimālu daļēju audzēja rezekciju3

CP

CPB7.5+

(n = 154)

(n = 140)

Mediānā PFS (mēneši)

10,1

16,9

Riska attiecība (95% TI)4

0,67

(0,52; 0,87)

Randomizētie pacienti, kam ir IV stadijas slimība

CP

CPB7.5+

(n = 97)

(n = 104)

Mediānā PFS (mēneši)

10,1

13,5

Riska attiecība (95% TI)4

0,74

(0,55; 1,01)

1. Pētnieka vērtēta PFS analīze, datus apkopojot 2010. gada 30. novembrī.

2. Ar vai bez lielu atlieku audzēju. 3. 5,8% no visiem randomizētajiem pacientiem bija IIIB stadijas slimība. 4. Salīdzinot ar kontroles grupu.

Recidivējošs olnīcu vēzis

Bevacizumaba drošums un efektivitāte epiteliāla recidivējoša olnīcu, olvadu vai primāra peritoneāla vēža ārstēšanā pētīta trijos III fāzes pētījumos (AVF4095g, MO22224 un GOG-0213), kuros piedalījās dažādu grupu pacienti, kas saņēma atšķirīga ķīmijterapijas shēmas.

• AVF4095g vērtēja bevacizumaba lietošanas efektivitāti un drošumu kombinācijā ar karboplatīnu un gemcitabīnu, pēc tam monoterapijas veidā lietojot bevacizumabu pacientiem, kuriem bija pret platīnu saturošiem līdzekļiem jutīgs epiteliāla olnīcu, olvadu vai primāra peritoneāla vēža recidīvs.
• GOG-0213 vērtēja bevacizumaba lietošanas efektivitāti un drošumu kombinācijā ar karboplatīnu un paklitakselu, pēc tam monoterapijas veidā lietojot bevacizumabu pacientiem, kuriem bija pret platīnu saturošiem līdzekļiem jutīgs epiteliāla olnīcu, olvadu vai primāra peritoneāla vēža recidīvs.
• MO22224 vērtēja bevacizumaba lietošanas efektivitāti un drošumu kombinācijā ar paklitakselu, topotekānu vai pegilētu liposomālu doksorubicīnu pacientiem, kuriem bija pret platīnu saturošiem līdzekļiem rezistents epiteliāla olnīcu, olvadu vai primāra peritoneāla vēža recidīvs.

AVF4095g Bevacizumaba drošumu un efektivitāti, ārstējot pacientus ar pret platīniem jutīga epiteliāla olnīcu, olvadu vai primāra peritoneāla vēža recidīvu, kas iepriekš nebija saņēmuši ķīmijterapiju recidīva gadījumā vai iepriekš nebija ārstēti ar bevacizumabu, pētīja randomizētā, dubultmaskētā, placebo

39

kontrolētā III fāzes pētījumā (AVF4095g). Šajā pētījumā tika salīdzināta ietekme, kādu izraisīja bevacizumaba pievienošana ķīmijterapijai ar karboplatīnu un gemcitabīnu, pēc tam, turpinot lietot bevacizumabu monoterapijā līdz slimības progresēšanai, un terapiju tikai ar karboplatīnu un gemcitabīnu.

Šajā pētījuma iekļāva tikai tādus pacientus, kuriem bija histoloģiski dokumentēts olnīcu, primārs peritoneāls vai olvadu vēzis ar recidīvu > 6 mēnešus pēc platīnu saturošu līdzekļu ķīmijterapijas, kuri iepriekš nebija saņēmuši ķīmijterapiju recidīva gadījumā un, kas iepriekš nebija saņēmuši terapiju ar bevacizumabu vai citiem VEGF inhibitoriem, vai līdzekļiem, kas darbojas uz VEGF receptoriem.

Kopumā 484 pacienti ar novērtējamu slimību tika randomizēti attiecībā 1:1, lai saņemtu: • karboplatīnu (AUC4, 1. diena) un gemcitabīnu (1 000 mg/m2 1. un 8. dienā), un vienlaikus
placebo (reizi 3 nedēļās) 6-10 ciklu garumā, pēc tam līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei lietojot tikai placebo; • karboplatīnu (AUC4, 1. diena) un gemcitabīnu (1 000 mg/m2 1. un 8. dienā), un vienlaikus bevacizumabu (15 mg/kg 1. dienā) reizi 3 nedēļās 6-10 ciklu garumā, pēc tam līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei lietojot tikai bevacizumabu (15 mg/kg reizi 3 nedēļās).

Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas pēc pētnieka vērtējuma, izmantojot modificētu RECIST 1.0. Papildu mērķa kritēriji bija objektīva atbildes reakcija, atbildes reakcijas ilgums, kopējā dzīvildze un drošums. Tika veikta arī neatkarīga primārā mērķa kritērija pārskatīšana.

Šī pētījuma rezultāti ir apkopoti 19. tabulā.

19. tabula. AVF4095 pētījuma efektivitātes rezultāti

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

Pētnieka vērtējumā

NPK vērtējumā

Placebo + C/G Bevacizumabs Placebo + C/G Bevacizumabs

(n = 242)

+ C/G

(n = 242)

+ C/G

(n = 242)

(n = 242)

Neizslēdzot NPT

Mediānā PFS (mēneši)

8,4

12,4

8,6

12,3

Riska attiecība (95% TI)

0,524 [0,425; 0,645]

0,480 [0,377; 0,613]

p vērtība

< 0,0001

< 0,0001

Izslēdzot NPT

Mediānā PFS (mēneši)

8,4

12,4

8,6

12,3

Riska attiecība (95% TI)

0,484 [0,388; 0,605]

0,451 [0,351; 0,580]

p-vērtība

< 0,0001

< 0,0001

Objektīvas atbildes reakcijas rādītājs

Pētnieka vērtējumā

NPK vērtējumā

Placebo + C/G Bevacizumabs + Placebo + C/G Bevacizumabs +

(n = 242)

C/G

(n = 242)

C/G

(n = 242)

(n = 242)

% pac. ar objektīvu atbildes reakciju

57,4 %

78,5 %

53,7 %

74,8 %

p-vērtība

< 0,0001

< 0,0001

Kopējā dzīvildze

Placebo + C/G

Bevacizumabs +

(n = 242)

C/G

(n = 242)

Vidējā OS (mēneši)

32,9

33,6

Riska attiecība (95% TI)

0,952 [0,771; 1,176]

p-vērtība

0,6479

40

PFS apakšgrupas analīzes rezultāti atkarībā no recidīva pēc pēdējās platīnu saturošu līdzekļu terapijas ir apkopoti 20. tabulā.

20. tabula. Dzīvildze bez slimības progresēšanas atkarībā no laika pēc pēdējās platīnu saturošu līdzekļu terapijas līdz slimības recidīvam

Laiks no pēdējās platīnu saturošu līdzekļu terapijas līdz slimības recidīvam 6-12 mēneši (n = 202)
Mediāna Riska attiecība (95 % TI) > 12 mēneši (n = 282) Mediāna Riska attiecība (95% TI)

Pētnieka vērtējumā

Placebo + C/G

Bevacizumabs + C/G

(n = 242)

(n = 242)

8,0

11,9

0,41 (0,29 – 0,58)

9,7

12,4

0,55 (0,41 – 0,73)

GOG-0213 GOG-0213 bija randomizēts, kontrolēts, atklāts III fāzes pētījums, kura laikā tika vērtēts bevacizumaba drošums un efektivitāte, ārstējot pacientus, kuriem bija pret platīnu saturošiem līdzekļiem jutīgs epiteliāla olnīcu, olvadu vai primāra peritoneāla vēža recidīvs un kuri recidīva ārstēšanai iepriekš nebija saņēmuši ķīmijterapiju. Jau saņemta antiangiogēna terapija nebija izslēgšanas kritērijs. Pētījumā tika vērtēta ietekme, ko rada bevacizumaba pievienošana karboplatīna un paklitaksela terapijai, pēc tam turpinot lietot bevacizumabu monoterapijā līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei, salīdzinājumā ar karboplatīna un paklitaksela terapiju.

Kopā tika randomizēti 673 pacienti, kas vienādās daļās tika iedalīti divās terapijas grupās: • CP grupa: karboplatīns (AUC5) un paklitaksels (175 mg/m2 i.v.) ik pēc trim nedēļām sešu un
līdz astoņu ciklu veidā; • CBP grupa: karboplatīns (AUC5) un paklitaksels (175 mg/m2 i.v.) un vienlaicīgi bevacizumabs
(15 mg/kg) ik pēc trim nedēļām sešu un līdz astoņu ciklu veidā un pēc tam bevacizumabs (15 mg/kg ik pēc trim nedēļām) monoterapijas veidā līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei. Lielākā daļa CP un CPB grupas pacientu (attiecīgi 80,4% un 78,9%) bija baltās rases pārstāvji. Vecuma mediāna CP un CPB grupā bija attiecīgi 60,0 un 59,0 gadi. Lielākā daļa pacientu (CP grupā 64,6% un CPB grupā 68,8%) bija jaunāki par 65 gadiem. Pētījuma sākumā lielākās daļas pacientu novērtējums pēc GOG PS sistēmas bija “0” (CP grupā 82,4% un CBP grupā 80,7%) vai “1” (CP grupā 16,7% un CPB grupā 18,1%). Ziņots, ka pētījuma sākumā 0,9% CP grupas pacientu un 1,2% CPB grupas pacientu novērtējums pēc GOG PS sistēmas bija “2”.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze (OS). Galvenais sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS). Rezultāti ir apkopoti 21. tabulā.

21. tabula. Pētījumā GOG-0213 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti1, 2

Primārais mērķa kritērijs Kopējā dzīvildze (OS)
Mediānā OS (mēneši) Riska attiecība (95 % TI) (eCRF)a p-vērtība Riska attiecība (95% TI) (reģistrācijas veidlapa)b p-vērtība

CP

CPB

(n = 336)

(n = 337)

37,3

42,6

0,823 (TI: 0,680; 0,996)

0,0447

0,838 (TI: 0,693; 1,014)

0,0683

41

Sekundārais mērķa kritērijs

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS)

CP

CPB

(n = 336)

(n = 337)

Mediānā PFS (mēneši)

10,2

13,8

Riska attiecība (95% TI)

0,613 (TI: 0,521; 0,721)

p-vērtība

< 0,0001

1. Galīgās analīzes rezultāts.

2. Audzēja un atbildes reakcijas vērtēšanai pētnieki izmantoja GOG RECIST kritērijus (pārskatīto RECIST

vadlīniju (1.1. versiju) Eur J Cancer. 2009; 45: 228Y247).

a. Riska attiecības aprēķināšanai tika izmantoti Cox proporcionālā riska modeļi, saskaņā ar eCRF (elektroniskajām gadījumu aprakstu veidlapām) stratificējot pēc laika, kad pirms iekļaušanas šajā pētījumā nebija lietoti platīnu saturoši līdzekļi, un sekundārās ķirurģiskās audzēja samazināšanas statusa “Jā” vai “Nē” (Jā – pacients ir vai nav randomizēts ķirurģiskai audzēja samazināšanai; Nē – pacients vai nu nav ķirurģiskas audzēja samazināšanas kandidāts vai arī tai nav piekritis).
b. stratificēts pēc laika, kad saskaņā ar reģistrācijas veidlapā norādītajiem datiem pirms iekļaušanas šajā pētījumā nav saņemta terapija, un sekundāras ķirurģiskās audzēja samazināšanas statusa “Jā” vai “Nē”.

Pētījumā tika sasniegts primārais mērķis – OS uzlabošanās. Saskaņā ar eCRF norādītajiem datiem ārstēšana līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei sešu un līdz astoņu ciklu veidā ik pēc trim nedēļām lietojot 15 mg/kg bevacizumaba devas un ķīmijterapijas (karboplatīna un paklitaksela) kombināciju ar sekojošu bevacizumaba lietošanu izraisīja klīniski un statistiski nozīmīgu OS uzlabošanos salīdzinājumā ar karboplatīna un paklitaksela monoterapiju.

MO22224 MO22224 pētījumā vērtēja bevacizumaba efektivitāti un drošumu kombinācijā ar ķīmijterapiju, lietojot pret platīnu saturošiem līdzekļiem rezistenta, recidivējoša epiteliāla olnīcu, olvadu vai primāra peritoneāla vēža gadījumā. Šis pētījums bija plānots kā atklāts, randomizēts, divu grupu III fāzes pētījums, kurā vērtēja bevacizumabu kopā ar ķīmijterapiju (ĶT + BV), salīdzinot tikai ar ķīmijterapiju (ĶT).

Pavisam šajā pētījumā bija iekļauts 361 pacients, kurš saņēma vai nu ķīmijterapiju (paklitaksels, topotekāns vai pegilēts liposomāls doksorubicīns (PLD)) atsevišķi, vai kombinācijā ar bevacizumabu:

• ĶT grupa (tikai ķīmijterapija): • 80 mg/m2 paklitaksela 1 stundu ilgas i.v. infūzijas veidā 1., 8., 15. un 22. dienā ik pēc
4 nedēļām ; • 4 mg/m2 topotekāna 30 minūtes ilgas i.v. infūzijas veidā 1., 8. un 15 dienā ik pēc
4 nedēļām. Kā alternatīvu 1,25 mg/m2 devu varēja arī ievadīt 30 minūtēs 1.-5. dienā ik pēc 3 nedēļām; • 40 mg/m2 PLD 1 mg/min i.v. infūzijas veidā tikai 1. dienā ik pēc 4 nedēļām. Pēc 1. cikla
zāles varēja ievadīt 1 stundu ilgā infūzijā; • ĶT + BV grupa (ķīmijterapija un bevacizumabs):
• izvēlēto ķīmijterapiju kombinēja ar 10 mg/kg bevacizumaba i.v. ik pēc 2 nedēļām (vai 15 mg/kg bevacizumaba ik pēc 3 nedēļām, lietojot kombinācijā ar 1,25 mg/m2 topotekāna 1.-5. dienā ik pēc 3 nedēļām).

Par piemērotiem atzītiem pacientiem bija epiteliāls olnīcu, olvadu vai primārs peritoneāls vēzis, kas progresēja < 6 mēnešos pēc platīnu saturoša līdzekļa terapijas, kurā bija vismaz 4 platīnu saturoša līdzekļa terapijas cikli. Pacientu paredzamajam dzīves ilgumam bija jābūt ≥ 12 nedēļas un viņiem iepriekš nedrīkstēja būt veikta iegurņa vai vēdera staru terapiju. Vairumam pacientu bija IIIC vai IV stadija pēc FIGO klasifikācijas. Vairumam pacientu abās grupās ECOG vispārējā veselības stāvokļa (PS) vērtējums bija 0 (ĶT: 56,4%, salīdzinot ar ĶT + BV: 61,2%). Pacientu procentuālais īpatsvars ar ECOG PS 1 vai ≥ 2 bija 38,7% un 5,0 % ĶT grupā, bet 29,8% un 9,0% ĶT + BV grupā. Informācija par rasi bija sniegta par 29,3% pacientu un gandrīz visi pacienti piederēja baltajai rasei. Pacientu mediānais vecums bija 61,0 (robežas: 25-84) gads. 16 pacienti (4,4%) bija > 75 gadus veci. Kopējais terapijas pārtraukšanas rādītājs nevēlamu blakusparādību dēļ bija 8,8% ĶT grupā un 43,6% ĶT + BV grupā (galvenokārt 2.-3. pakāpes nevēlamo blakusparādību dēļ), bet mediānais laiks līdz

42

terapijas pārtraukšanai ĶT + BV grupā bija 5,2 mēneši, salīdzinot ar 2,4 mēnešiem ĶT grupā. Terapijas pārtraukšanas rādītāji nevēlamu blakusparādību dēļ > 65 gadus vecu pacientu apakšgrupā bija 8,8% ĶT grupā un ĶT + BV grupā - 50,0%. PFS RA bija 0,47 (95% TI: 0,35; 0,62) un 0,45 (95% TI: 0,31; 0,67) attiecīgi < 65 un ≥ 65 gadu vecuma apakšgrupās.

Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas, sekundārie mērķa kritēriji bija objektīvas atbildes reakcijas rādītājs un kopējā dzīvildze. Rezultāti norādīti 22. tabulā.

22. tabula. MO22224 pētījuma efektivitātes rezultāti

Primārais mērķa kritērijs

Dzīvildze bez slimības progresēšanas*

ĶT

ĶT + BV

(n = 182)

(n = 179)

Mediāna (mēneši)

3,4

6,7

Riska attiecība (95 % TI)

0,379 [0,296; 0,485]

p-vērtība

< 0,0001

Sekundārie mērķa kritēriji

Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs**

ĶT

ĶT + BV

(n = 144)

(n = 142)

Pacienti ar objektīvu atbildes reakciju (%)

18 (12,5%)

40 (28,2%)

p-vērtība

0,0007

Kopējā dzīvildze (galīgā analīze)***

ĶT

ĶT + BV

(n = 182)

(n = 179)

Mediānā kopējā dzīvildze (mēneši)

13,3

16,6

Riska attiecība (95% TI)

0,870 [0,678; 1,116]

p-vērtība

0,2711

Visas šajā tabulā minētās analīzes ir stratificētas.

*. Primārā analīze veikta uz datu nolasīšanas brīdi 2011. gada 14. novembrī.

**. Randomizēti pacienti ar novērtējamu slimību pētījuma sākumā.

***. Kopējās dzīvildzes galīgo analīzi veica, kad bija novēroti 266 nāves gadījumi, kas bija 73,7% iesaistīto

pacientu.

Pētījumā tika sasniegts primārais mērķis – PFS uzlabošanās. Salīdzinot ar pacientiem, kuri ārstēti tikai ar ķīmijterapiju (paklitaksels, topotekāns vai PLD) recidivējošas pret platīnu saturošiem līdzekļiemrezistentas slimības gadījumā, pacientiem, kuri saņēma 10 mg/kg bevacizumaba ik pēc 2 nedēļām (vai 15 mg/kg ik pēc 3 nedēļām, ja to lietoja kombinācijā ar 1,25 mg/m2 topotekāna 1.-5. dienā ik pēc 3 nedēļām) kombinācijā ar ķīmijterapiju un turpināja saņemt bevacizumabu līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei, bija statistiski nozīmīga PFS uzlabošanās. Pētnieciskās PFS un kopējās dzīvildzes analīzes rezultāti atbilstoši ķīmijterapijas grupai (paklitaksela, topotekāna un PLD) ir apkopoti 23. tabulā.

23. tabula. Pētnieciskās PFS un kopējās dzīvildzes analīzes atbilstoši ķīmijterapijas grupai

Paklitaksels Mediānā PFS (mēneši) Riska attiecība (95% TI) Mediānā kopējā dzīvildze (mēneši) Riska attiecība (95% TI)

ĶT

ĶT + BV

n = 115

3,9

9,2

0,47 [0,31; 0,72]

13,2

22,4

0,64 [0,41; 0,99]

43

Topotekāns Mediānā PFS (mēneši) Riska attiecība (95% TI) Mediānā kopējā dzīvildze (mēneši) Riska attiecība (95% TI)
PLD Mediānā PFS (mēneši) Riska attiecība (95% TI) Mediānā kopējā dzīvildze (mēneši) Riska attiecība (95% TI)

ĶT

ĶT + BV

n = 120

2,1

6,2

0,28 [0,18; 0,44]

13,3

13,8

1,07 [0,70; 1,63]

n= 126

3,5

5,1

0,53 [0,36; 0,77]

14,1

13,7

0,91 [0,61; 1,35]

Dzemdes kakla vēzis

GOG-0240 GOG-0240 pētījumā – randomizētā, četru grupu, atklātā, daudzcentru, 3. fāzes pētījumā – vērtēja bevacizumaba efektivitāti un drošumu kombinācijā ar ķīmijterapiju (paklitaksels un cisplatīns vai paklitaksels un topotekāns), ārstējot pacientus ar persistējošu, recidivējošu vai metastātisku dzemdes kakla karcinomu.

Kopā randomizēti 452 pacienti, kas saņēma vai nu:

• paklitakselu 135 mg/m2 i.v. 24 stundās 1. dienā un cisplatīnu 50 mg/m2 i.v. 2. dienā reizi 3 nedēļās; vai paklitakselu 175 mg/m2 i.v. 3 stundās 1. dienā un cisplatīnu 50 mg/m2 i.v. 2. dienā reizi 3 nedēļās; vai paklitakselu 175 mg/m2 i.v. 3 stundās 1. dienā un cisplatīnu 50 mg/m2 i.v. 1. dienā reizi 3 nedēļās;

• paklitakselu 135 mg/m2 i.v. 24 stundās 1. dienā un cisplatīnu 50 mg/m2 i.v. 2. dienā plus bevacizumabu 15 mg/kg i.v. 2. dienā reizi 3 nedēļās; vai paklitakselu 175 mg/m2 i.v. 3 stundās 1. dienā un cisplatīnu 50 mg/m2 i.v. 2. dienā plus bevacizumabu 15 mg/kg i.v. 2. dienā reizi 3 nedēļās; vai paklitakselu 175 mg/m2 i.v. 3 stundās 1. dienā un cisplatīnu 50 mg/m2 i.v. 1. dienā plus bevacizumabu 15 mg/kg v 1. dienā reizi 3 nedēļās;

• paklitakselu 175 mg/m2 i.v. 3 stundās 1. dienā un topotekānu 0,75 mg/m2 i.v. 30 minūtēs 1.-3. dienā reizi 3 nedēļās;

• paklitakselu 175 mg/m2 i.v. 3 stundās 1. dienā un topotekānu 0,75 mg/m2 i.v. 30 minūtēs 1.-3. dienā plus bevacizumabu 15 mg/kg i.v. 1. dienā reizi 3 nedēļās.

Piemērotiem pacientiem bija persistējoša, recidivējoša vai metastātiska plakanšūnu karcinoma, plakanšūnu adenokarcinoma vai dzemdes kakla adenokarcinoma, kas nebija operējama un/vai piemērota staru terapijai, un pacienti iepriekš nebija saņēmuši ārstēšanu ar bevacizumabu vai citiem VEGF inhibitoriem, vai pret VEGF receptoriem vērstiem līdzekļiem.

Mediānais vecums bija 46,0 gadi (robežas: 20−83) tikai ķīmijterapijas grupā un 48,0 gadi (robežas: 22−85) ķīmijterapijas + bevacizumaba grupā; 9,3% pacientu tikai ķīmijterapijas grupā un 7,5% pacientu ķīmijterapijas + bevacizumaba grupā bija vecāki par 65 gadiem.

No sākotnēji randomizētiem 452 pacientiem vairums bija baltās rases pārstāvji (80,0% tikai ķīmijterapijas grupā un 75,3% ķīmijterapijas + bevacizumaba grupā), tiem bija plakanšūnu karcinoma (67,1% tikai ķīmijterapijas grupā un 69,6 % ķīmijterapijas + bevacizumaba grupā), persistējoša/recidivējoša slimība (83,6% tikai ķīmijterapijas grupā un 82,8% ķīmijterapijas + bevacizumaba grupā), 1–2 metastāžu lokalizācijas (72,0% tikai ķīmijterapijas grupā un 76,2%

44

ķīmijterapijas + bevacizumaba grupā), skarti limfmezgli (50,2% tikai ķīmijterapijas grupā un 56,4% ķīmijterapijas + bevacizumaba grupā), nebija lietojuši platīnu saturošus līdzekļus ≥ 6 mēnešiem (72,5% tikai ķīmijterapijas grupā un 64,4% ķīmijterapijas + bevacizumaba grupā).

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze. Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija dzīvildze bez slimības progresēšanas un objektīvas atbildes reakcijas biežums. Primārās un novērojumu analīzes rezultāti parādīti atbilstoši ārstēšanai ar bevacizumabu un atbilstoši pētījumā izmantotajai ārstēšanai attiecīgi 24. un 25. tabulā.

24. tabula GOG-0240 pētījuma efektivitātes rezultāti atbilstoši ārstēšanai ar bevacizumabu

Ķīmijterapija

Ķīmijterapija +

(n = 225)

bevacizumabs

(n = 227)

Primārais mērķa kritērijs

Kopējā dzīvildze saskaņā ar primāro analīzi6

Mediāni (mēneši)1

12,9

16,8

Riska attiecība [95% TI]

0,74 [0,58; 0,94]

(p-vērtība5 = 0,0132)

Kopējā dzīvildze saskaņā ar novērojumu analīzi7

Mediāni (mēneši)1

13,3

16.8

Riska attiecība [95% TI]

0,76 [0,62; 0,94]

(p-vērtība5,8 = 0,0126)

Sekundārie mērķa kritēriji

Dzīvildze bez slimības progresēšanas saskaņā ar primāro analīzi6

Mediānā PFS (mēneši)1

6,0

8,3

Riska attiecība [95 % TI]

0,66 [0,54; 0,81]

(p-vērtība5 < 0,0001)

Labākā kopējā atbildes reakcija saskaņā ar primāro analīzi6

Reaģējošie pacienti (atbildes reakcijas

76 (33,8%)

103 (45,4%)

biežums2)

95% TI atbildes reakcijas biežumam3

[27,6%; 40,4%]

[38,8%; 52,1%]

Atbildes reakcijas atšķirība

11,60%

95% TI atbildes reakcijas biežuma

[2,4%; 20,8%]

atšķirībai4

p-vērtība (Chi kvadrāta tests)

0,0117

1. Kaplan-Meier aprēķinātie rezultāti. 2. Pacienti un viņu procentuālā daļa ar labāko kopējo atbildes reakciju – apstiprinātu CR vai PR;

procentuālais rādītājs aprēķināts pacientiem ar kvantitatīvi raksturojamu slimību pētījuma sākumā. 3. 95% TI vienam binoma paraugam, izmantojot Pearson-Clopper metodi. 4. Aptuvens 95% TI divu sastopamības biežumu atšķirībai, izmantojot Hauck-Anderson metodi. 5. log-rank tests (stratificēts). 6. Primārā analīze tika veikta pēc datubāzes slēgšanas 2012. gada 12. decembrī, un tā ir uzskatāma par

galīgo analīzi.

7. Novērojumu rezultātu analīze tika veikta pēc datubāzes slēgšanas 2014. gada 7. martā. 8. p-vērtība ir norādīta tikai aprakstošiem mērķiem.

45

25. tabula GOG-0240 pētījuma kopējās dzīvildzes rezultāti atbilstoši pētījumā lietotajai ārstēšanai

Terapiju

Citi faktori

Kopējā dzīvildze

Kopējā dzīvildze –

salīdzinājums

saskaņā ar primāro novērojumu rezultātu

analīzi1

analīze2

Riska attiecība

Riska attiecība

(95% TI)

(95% TI)

Bevacizumabs,

Cisplatīns +

0,72 (0,51; 1,02)

0,75 (0,55; 1,01)

salīdzinot ar terapiju paklitaksels

(17,5 vs. 14,3 mēneši; (17,5 vs. 15,0 mēneši;

bez bevacizumaba

p = 0,0609

p = 0,0584)

Topotekāns +

0,76 (0,55; 1,06)

0,79 (0,59; 1,07)

paklitaksels

(14,9 vs. 11,9 mēneši; (16,2 vs. 12,0 mēneši;

p = 0,1061)

p = 0,1342)

Topotekāns +

Bevacizumabs

1,15 (0,82; 1,61)

1,15 (0,85; 1,56)

paklitaksels, salīdzinot

(14,9 vs. 17,5 mēneši; (16,2 vs. 17,5 mēneši;

ar cisplatīns +

p = 0,4146)

p = 0,3769)

paklitaksels

Terapija bez

1,13 (0,81; 1,57)

1,08 (0,80; 1,45)

bevacizumaba

(11,9 vs. 14,3 mēneši; (12,0 vs. 15,0 mēneši;

p = 0,4825)

p = 0,6267)

1. Primārā analīze tika veikta pēc datubāzes slēgšanas 2012. gada 12. decembrī, un tā ir uzskatāma par

galīgo analīzi.

2. Novērojumu rezultātu analīze tika veikta pēc datubāzes slēgšanas 2014. gada 7. martā; visas p-vērtības ir

norādītas tikai aprakstošiem mērķiem.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās krūts vēža, kolorektālās adenokarcinomas, plaušu vēža (sīkšūnu un nesīkšūnu vēzis), un nieru un nieru bļodiņu vēža (izņemot nefroblastomas, nefroblastomatozes, gaišo šūnu karcinomas, mezoblastiskās nefromas, nieru medulārās daļas karcinomas, nieru rabdoīdā audzēja, olnīcu karcinomas (izņemot rabdomiosarkomas un dzimumšūnu audzējus), olvadu karcinomas (izņemot rabdomiosarkomas un dzimumšūnu audzējus), peritoneālas karcinomas (izņemot blastomas un sarkomas) un dzemdes kakla un dzemdes ķermeņa karcinomas gadījumā.

Augstas diferenciācijas pakāpes glioma

Pretaudzēju aktivitāte netika novērota divos iepriekš veiktos pētījumos, kuros piedalījās kopumā 30 bērni vecāki par 3 gadiem ar recidivējošu vai progresējošu augstas malignitātes pakāpes gliomu, kas tika ārstēta ar bevacizumabu un irinotekānu (CPT-11). Informācijas, lai noteiktu bevacizumaba lietošanas drošumu un efektivitāti bērniem ar pirmreizēji diagnosticētu augstas pakāpes gliomu, nav pietiekama.

Vienas grupas pētījumā (PBTC-022) 18 bērni ar recidivējošu vai progresējošu augstas pakāpes gliomu, kas nav skārusi smadzeņu tiltu (tai skaitā astoņi bērni ar IV pakāpes glioblastomu (pēc PVO klasifikācijas), deviņi bērni ar III pakāpes anaplastisku astrocitomu un viens bērns ar III pakāpes anaplastisku oligodendrogliomu) tika ārstēti ar 10 mg/kg lielām bevacizumaba devām monoterapijas veidā, saņemot tās ar divu nedēļu intervālu, pēc tam terapiju līdz slimības progresēšanai turpinot, reizi divās nedēļās ievadot bevacizumaba un CPT-11 (125– 350 mg/m2) kombināciju. Daļēja vai pilnīga radioloģiska atbildes reakcija, kas atbilst Makdonalda kritērijiem, netika novērota. Toksicitāte un nevēlamās blakusparādības izpaudās kā arteriāla hipertensija, nespēks un CNS išēmija kopā ar akūtiem neiroloģiskiem traucējumiem.

Retrospektīvā, vienā iestādē veikta pētījuma laikā 12 (dzimuši no 2005.-2008. g.) bērni ar recidivējošu vai progresējošu augstas malignitātes pakāpes gliomu (trim un deviņiem bērniem bija attiecīgi IV un III pakāpes glioma(pēc PVO klasifikācijas)) tika ārstēti ar 10 mg/kg lielām bevacizumaba un 125 mg/m2 lielām irinotekāna devām, ievadot ik pēc divām nedēļām. Pilnīga atbildes reakcija, kas

46

atbilst Makdonalda kritērijiem, netika novērota, bet divos gadījumos tika novērota daļēja atbildes reakcija.
Randomizētā II fāzes pētījumā (BO25041) kopumā 121 pacients, kā vecums bija no ≥ 3 līdz < 18 gadiem, ar pirmreizēji diagnosticētu supratentoriālu vai infratentoriālu smadzenīšu vai pedunkulāru augstas diferenciācijas pakāpes gliomu (high-grade glioma, HGG), saņēma pēcoperācijas staru terapiju (ST) un adjuvantu temozolomīda (T) terapiju kopā ar bevacizumabu vai bez tā: 10 mg/kg ik pēc 2 nedēļām i.v.
Šajā pētījumā netika sasniegts tā primārais mērķa kritērijs, proti, netika pierādīts būtisks dzīvildzes bez traucējumiem (event-free survival, EFS) uzlabojums (Centrālās radioloģijas pārskata komitejas (Central Radiology Review Committee, CRRC) vērtējumā), ja ST/T grupā terapijai pievienoja bevacizumabu, salīdzinājumā ar tikai ST/T terapiju (RA = 1,44; 95% TI: 0,90; 2,30). Šie rezultāti atbilda tiem, kādi bija iegūti dažādās jutīguma analīzēs un klīniski nozīmīgajās apakšgrupās. Visu sekundāro mērķa kritēriju (pētnieka vērtētas EFS, ORR un OS) vērtēšanas rezultāti bija atbilstoši — tie neliecināja par uzlabojumu, kas būtu saistīts ar bevacizumaba pievienošanu terapijai ST/T grupā, salīdzinot tikai ar ST/T terapiju.
Bevacizumaba pievienošana ST/T nesniedza klīnisku ieguvumu pētījumā BO25041 60 pacientiembērniem, kuri bija piemēroti novērtēšanai un kuriem bija pirmreizēji diagnosticēta supratentoriāla vai infratentoriāla smadzenīšu vai pedunkulāra augstas diferenciācijas pakāpes glioma (HGG) (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
Mīksto audu sarkoma
Randomizētā II fāzes pētījumā (BO20924) kopumā154 pacienti vecumā no ≥ 6 mēnešiem līdz <18 gadiem, kuriem pirmo reizi bija diagnosticēta metastātiska rabdomiosarkoma vai cita mīksto audu sarkoma, kas nebija rabdomiosarkoma, saņēma standarta terapiju (indukcija ar IVADO/IVA+/- lokāla terapija, kam sekoja balstterapija ar vinorelbīnu un ciklofosfamīdu) kopā ar bevacizumabu (2,5 mg/kg nedēļā) vai bez tā; kopējais ārstēšanas ilgums bija aptuveni 18 mēneši. Galīgās primārās analīzes laikā, neatkarīgai centrālai vērtēšanas komitejai, vērtējot primāro mērķa kritēriju EFS, statistiski nozīmīgu atšķirību starp abām ārstēšanas grupām nekonstatēja: RA bija 0,93 (95% TI: 0,61, 1,41; p-vērtība = 0,72). Neatkarīgā centrālā pārskatā nelielam skaitam pacientu, kuriem pētījuma sākumā bija izvērtējams audzējs un apstiprināta atbildes reakcija pirms jebkādas lokālas terapijas saņemšanas, ORR atšķirība starp abām terapijas grupām bija 18 % (TI:0,6% 35,3 %): 27/75 pacientiem (36,0%, 95% TI: 25,2%, 47,9%) ķīmijterapijas grupā un 34/63 pacientiem (54,0%, 95% TI: 40,9%, 66,6%) Bv + ķīmijterapijas grupā. Sekundārais mērķa kritērijs, kopējā dzīvildze, nebija pilnvērtīgs. Nevar izdarīt pārliecinošus secinājumus par ieguvuma/riska attiecību.
Bevacizumaba pievienošana standarta terapijai klīniskā pētījumā BO20924 nesniedza klīnisku ieguvumu 71 novērtējamam pediatriskam pacientam (vecumā no 6 mēnešiem līdz 18 gadiem) ar metastātisku rabdomiosarkomu un citu mīksto audu sarkomu, kas nebija rabdomiosarkoma (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
Nevēlamo blakusparādību, tai skaitā ≥ 3. pakāpes nevēlamo blakusparādību un būtisku nevēlamo blakusparādību sastopamība abās ārstēšanas grupās bija līdzīga. Nevienā no ārstēšanas grupām neradās neviena nevēlamā blakusparādība, kuras rezultātā būtu iestājusies nāve; visi nāves gadījumi bija saistīti ar slimības progresēšanu. Bevacizumaba pievienošanai multimodālai standarta ārstēšanai šajā pediatriskajā populācijā šķietami bija laba panesība.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Bevacizumaba farmakokinētikas dati ir pieejami 10 klīniskos pētījumos, kuros tika iekļauti pacienti ar norobežotiem audzējiem. Visos klīniskajos pētījumos bevacizumabs tika ievadīts intravenozas infūzijas veidā. Infūzijas ātrums bija atkarīgs no panesības; pirmās infūzijas ilgums bija 90 minūtes. Bevacizumaba farmakokinētika bija lineāra, ja tika lietotas devas no 1 līdz 10 mg/kg.
47

Izkliede
Centrālā tilpuma (Vc) tipiskās vērtības sieviešu un vīriešu dzimuma pacientiem bija attiecīgi 2,73 l un 3,28 l, kas ir robežās, kas aprakstīts IgG grupas un citu monoklonālo antivielu lietošanas gadījumos. Gadījumos, kad bevacizumabs tika lietots kopā ar pretaudzēju līdzekļiem, perifērā tilpuma (Vp) tipiskās vērtības sieviešu un vīriešu dzimuma pacientiem bija attiecīgi 1,69 l un 2,35 l. Pēc korekcijas atbilstoši ķermeņa masai, vīriešu dzimuma pacientiem Vc bija par 20% lielāks nekā sieviešu dzimuma pacientēm.
Biotransformācija
Bevacizumaba metabolisma novērtējums trušiem pēc 125I-bevacizumaba vienreizējās i/v devas ievadīšanas liecināja, ka tā metabolisms bija līdzīgs paredzamajam natīvas IgG molekulas, kas nesaistās ar VEGF, metabolismam. Bevacizumaba metabolisms un eliminācija ir līdzīgi kā endogēnajam IgG, t.i., galvenokārt proteolītiskais katabolisms visā organismā, ieskaitot endotēlija šūnas, un nav pakļauts galvenokārt izvadīšanai caur nierēm un aknām. IgG saistīšanās ar FcRn receptoriem nodrošina aizsardzību pret šūnu metabolismu un ilgstošu terminālo eliminācijas pusperiodu.
Eliminācija
Sieviešu un vīriešu dzimuma pacientiem vidējais klīrenss ir attiecīgi 0,188 un 0,220 l/dienā. Pēc korekcijas atbilstoši ķermeņa masai, vīriešu dzimuma pacientiem bevacizumaba klīrensa ātrums bija par 17% lielāks nekā sieviešu dzimuma pacientēm. Saskaņā ar divu nodalījumu modeli eliminācijas pusperiods tipiskām sieviešu dzimuma pacientēm ir 18 dienas, bet tipiskiem vīriešu dzimuma pacientiem – 20 dienas.
Zemā saistība ar albumīniem un augstā audzēja slodze parasti norāda uz slimības smagumu. Salīdzinājumā ar tipiskiem pacientiem ar vidējām albumīnu koncentrācijas un audzēja slodzes vērtībām pacientiem ar zemu albumīnu koncentrāciju serumā bevacizumaba klīrenss bija par aptuveni 30% ātrāks, bet pacientiem ar augstāku audzēja slodzi – par 7% ātrāks.
Farmakokinētika īpašām pacientu grupām
Farmakokinētika populācijā tika analizēta pieaugušajiem un pediatriskajiem pacientiem, lai novērtētu demogrāfisko īpatnību ietekmi. Pieaugušajiem rezultāti nepierādīja nozīmīgas, ar pacienta vecumu saistītas bevacizumaba farmakokinētikas atšķirības.
Nieru darbības traucējumi
Pētījumi, lai novērtētu bevacizumaba farmakokinētiku pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, nav veikti, jo nieres nav nozīmīgākais bevacizumaba metabolisma vai izvadīšanas orgāns.
Aknu darbības traucējumi
Pētījumi, lai novērtētu bevacizumaba farmakokinētiku pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, nav veikti, jo aknas nav nozīmīgākais bevacizumaba metabolisma vai izvadīšanas orgāns.
Pediatriskā populācija
Bevacizumaba farmakokinētika tika vērtēta 152 bērniem, pusaudžiem un jauniešiem (vecumā no 7 mēnešiem līdz 21 gadam, ar ķermeņa masu no 5,9 līdz 125 kg) četros klīniskajos pētījumos pediatriskiem pacientiem, izmantojot populācijas farmakokinētikas modeli. Farmakokinētikas rezultāti liecina, ka normalizējot datus pēc ķermeņa masas, bevacizumaba klīrenss un izkliedes tilpums pediatriskiem un pieaugušiem pacientiem bija līdzīgi, un, samazinoties ķermeņa masai, arī kopējai iedarbībai bija tendence samazināties. Ņemot vērā ķermeņa masu, vecums neizrādījās saistīts ar bevacizumaba farmakokinētiku.
48

Pediatriskās populācijas FK modelī tika labi raksturota bevacizumaba farmakokinētika 70 pediatriskiem pacientiem pētījumā BO20924 (1,4 līdz 17,6 gadi; 11,6 līdz 77,5 kg) un 59 pacientiem pētījumā BO25041 (1 līdz 17 gadi; 11,2 līdz 82,3 kg). Pētījumā BO20924 bevacizumaba iedarbība kopumā bija mazāka nekā standarta pieaugušajam pacientam, kurš lieto tādu pašu devu. Pētījumā BO25041 bevacizumaba iedarbība bija līdzīga kā standarta pieaugušajam pacientam, kurš lieto tādu pašu devu. Abos pētījumos bevacizumaba iedarbībai bija tendence samazināties līdz ar ķermeņa masas samazināšanos.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Pētījumos ar Macaca pērtiķiem, kas ilga līdz 26 nedēļām, augšanas zonas displāzija tika novērota jauniem dzīvniekiem, kuriem nebija slēgušās augšanas plātnītes, ja bevacizumaba vidējā koncentrācija serumā bija zemāka par paredzamo vidējo terapeitisko koncentrāciju serumā cilvēkiem. Tika pierādīts, ka trušiem bevacizumabs kavēja brūču dzīšanu, ja tika lietotas devas, kas bija mazākas par ieteicamo klīnisko devu. Tika pierādīts, ka ietekme uz brūču dzīšanu bija pilnīgi atgriezeniska.
Pētījumi, lai novērtētu bevacizumaba mutagēno un kancerogēno potenciālu, nav veikti.
Īpaši pētījumi ar dzīvniekiem, lai novērtētu ietekmi uz fertilitāti, nav veikti. Tomēr ir iespējama nelabvēlīga ietekme uz sieviešu fertilitāti, jo atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem ir pierādīta olnīcu folikulu nobriešanas kavēšana un corpora lutea samazināšanās/trūkums un ar to saistīta olnīcu un dzemdes masas samazināšanās, kā arī menstruālo ciklu skaita samazināšanās.
Lietojot trušiem, ir pierādīts, ka bevacizumabs ir embriotoksisks un teratogēns. Novērotā iedarbība ietver mātes un augļa ķermeņa masas samazināšanos, palielinātu augļa resorbcijas gadījumu skaitu un palielinātu specifisku makroskopisku un iedzimtu skeleta deformāciju sastopamību. Auglim nelabvēlīgs iznākums tika novērots visu pārbaudīto devu gadījumos, no kurām mazākā izraisīja tādu vidējo koncentrāciju serumā, kas bija apmēram trīs reizes augstāka nekā cilvēkiem, kas lieto 5 mg/kg ik 2 nedēļas. Informācija par pēcreģistrācijas periodā novērotajām augļa patoloģijām sniegta 4.6. un 4.8. apakšpunktā.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Trehalozes dihidrāts Nātrija fosfāts Polisorbāts 20 Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm, izņemot 6.6. apakšpunktā minētās.
Atšķaidot ar 5% glikozes šķīdumu, tika novērota no koncentrācijas atkarīga bevacizumaba noārdīšanās.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Flakons (neatvērts)
2 gadi.
49

Zāles pēc atšķaidīšanas
Ir pierādīts, ka lietošanas laikā ķīmiska un fizikāla stabilitāte saglabājas 48 stundas 2°C-30°C temperatūrā nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumā injekcijām. No mikrobioloģijas viedokļa zāles jālieto nekavējoties. Ja tās netiek lietotas nekavējoties, tad par lietošanai gatava šķīduma glabāšanas laiku un apstākļiem atbild lietotājs, parasti glabāšanas laikam nevajadzētu būt ilgākam par 24 stundām 2°C-8°C temperatūrā, ja pagatavošana veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2°C-8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
4 ml šķīduma flakonā (I klases stikla) ar butilkaučuka aizbāzni ir 100 mg bevacizumaba. 16 ml šķīduma flakonā (I klases stikla) ar butilkaučuka aizbāzni ir 400 mg bevacizumaba.
Iepakojumā 1 flakons.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
MVASI jāsagatavo profesionālam medicīnas darbiniekam, ievērojot aseptikas noteikumus, lai nodrošinātu sagatavotā šķīduma sterilitāti.
Paņemiet tādu bevacizumaba daudzumu, kāds nepieciešams, un atšķaidiet ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām līdz vajadzīgajam ievadīšanas tilpumam. Bevacizumaba šķīduma galīgajai koncentrācijai jābūt robežās no 1,4 mg/ml līdz 16,5 mg/ml. Vairumā gadījumu nepieciešamo MVASI daudzumu var atšķaidīt ar 0,9% nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām līdz kopējam tilpumam 100 ml.
Parenterāli lietojamās zāles pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda uz daļiņu saturu vai krāsas maiņu.
Nav novērota MVASI un polivinilhlorīda vai poliolefīna infūzijas maisu vai sistēmu nesaderība.
MVASI paredzēts tikai vienreizējai lietošanai, jo nesatur konservantus. Visas neizlietotās zāles vai citi izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/17/1246/001 EU/1/17/1246/002
50

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2018. gada 15. janvāris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
51

II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN
RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
52

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās vielas ražotāja nosaukums un adrese Amgen Inc 1 Amgen Center Drive 91320 Thousand Oaks California ASV
Immunex Rhode Island Corporation 40 Technology Way West Greenwich Rhode Island, 02817 ASV
Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nīderlande
Amgen Technology Ireland Pottery Road Dun Laoghaire Co Dublin Īrija
Amgen NV Telecomlaan 5-7 1831 Diegem Beļģija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
53

D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
54

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
55

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
56

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KĀRBIŅA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS MVASI 25 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai bevacizumabum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs vienreizējas lietošanas flakons satur 100 mg bevacizumaba / 4 ml koncentrāta. 100 mg/4 ml
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Trehalozes dihidrāts, nātrija fosfāts, polisorbāts 20, ūdens injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai. 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai pēc atšķaidīšanas. Pirms lietošanas izlasīt lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
57

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1246/001
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC SN NN
58

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) MVASI 25 mg/ml sterils koncentrāts bevacizumabum i.v. 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 100 mg/4 ml 6. CITA
59

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KĀRBIŅA
1. NOSAUKUMS MVASI 25 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai bevacizumabum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs vienreizējas lietošanas flakons satur 400 mg bevacizumaba / 16 ml koncentrāta. 400 mg/16 ml
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Trehalozes dihidrāts, nātrija fosfāts, polisorbāts 20, ūdens injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai. 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai pēc atšķaidīšanas. Pirms lietošanas izlasīt lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
60

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1246/002
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC SN NN
61

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) MVASI 25 mg/ml sterils koncentrāts bevacizumabum i.v. 2. LIETOŠANAS VEIDS Intravenozai lietošanai pēc atšķaidīšanas 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 400 mg/16 ml 6. CITA
62

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
63

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
MVASI 25 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai bevacizumabum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. • Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. • Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. • Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt
1. Kas ir MVASI un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms MVASI lietošanas 3. Kā lietot MVASI 4. Iespējamās blakusparādības 5 Kā uzglabāt MVASI 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir MVASI un kādam nolūkam tās lieto
MVASI satur aktīvo vielu bevacizumabu, kas ir humanizēta monoklonālā antiviela (olbaltumvielas veids, ko normāli ražo organisma imūnā sistēma, lai palīdzētu organismam aizsargāties pret infekcijām un vēzi). Bevacizumabs selektīvi saistās ar olbaltumvielu, ko sauc par cilvēka asinsvadu endotēlija augšanas faktoru (VEGF) un kas atrodas asinsvadu un limfvadu iekšējā slānī. Olbaltumviela VEGF izraisa asinsvadu ieaugšanu audzējā, nodrošinot audzēju ar barības vielām un skābekli. Tiklīdz bevacizumabs ir saistījies ar VEGF, tiek novērsta audzēja augšana, bloķējot asinsvadu veidošanos, kas nodrošina barības vielu un skābekļa piegādi audzējam.
MVASI ir zāles, ko lieto progresējoša resnās vai taisnās zarnas vēža ārstēšanai pieaugušiem pacientiem. MVASI tiks lietots kombinācijā ar ķīmijterapiju, kuras sastāvā ir fluorpirimidīna zāles.
MVASI lieto arī metastatiska krūts vēža ārstēšanai pieaugušiem pacientiem. Pacientiem ar krūts vēzi to lieto kopā ar ķīmijterapijas zālēm, ko sauc par paklitakselu.
MVASI lieto arī progresējoša nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanā pieaugušiem pacientiem. MVASI lietos kopā ar platīnu saturošas ķīmijterapijas shēmu.
MVASI lieto arī progresējuša nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, ja vēža šūnās ir specifiskas mutācijas proteīnā, ko sauc par epidermālā augšanas faktora receptoru (epidermal growth factor receptor, EGFR). MVASI tiks lietots kombinacijā ar erlotinibu.
MVASI lieto arī progresējoša nieru vēža ārstēšanai pieaugušiem pacientiem. Pacientiem ar nieru vēzi to lieto kopā ar cita veida zālēm, ko sauc par interferonu.
MVASI tiek lietots arī progresējoša epiteliāla olnīcu vēža, olvadu vēža vai primāra peritoneāla vēža ārstēšanai pieaugušiem pacientiem. Lietojot pacientiem ar epiteliālu olnīcu vēzi, olvadu vēzi vai primāru peritoneālu vēzi, tas tiks lietots kombinācijā ar karboplatīnu un paklitakselu.
Lietojot MVASI pieaugušiem pacientiem ar progresējošu epiteliālu olnīcu, olvadu vai primāru peritoneālu vēzi, kuriem slimība atkārtojusies ne mazāk kā 6 mēnešus pēc pēdējās reizes, kad viņi
64

ārstēti ar platīnu saturošu ķīmijterapiju, to lietos kombinācijā ar karboplatīnu un gemcitabīnu vai karboplatīnu un paklitakselu.
Lietojot pieaugušiem pacientiem ar progresējošu epiteliālu olnīcu, olvadu vai primāru peritoneālu vēzi, ja slimība atkārtojas 6 mēnešu laikā pēc pēdējā ķīmijterapijas kursa, kurā ietverts platīnu saturošs līdzeklis, MVASI tiks lietots kombinācijā ar paklitakselu vai topotekānu, vai pegilētu liposomālu doksorubicīnu.
MVASI lieto arī persistējoša, recidivējoša vai metastātiska dzemdes kakla vēža ārstēšanai pieaugušiem pacientiem. MVASI lietos kombinācijā ar paklitakselu un cisplatīnu vai arī ar paklitakselu un topotekānu, pacientiem, kuri nevar saņemt platīna terapiju.
2. Kas Jums jāzina pirms MVASI lietošanas
Lai uzlabotu šo zāļu izsekojamību, ārstam vai farmaceitam jāreģistrē Jums lietoto zāļu tirdzniecības nosaukums un sērijas numurs pacienta dokumentācijā. Iespējams, vēlēsieties izmantot šo informāciju nākotnē, ja tā tiks Jums prasīta.
Nelietojiet MVASI šādos gadījumos:
• ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret bevacizumabu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;
• ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret Ķīnas kāmju olnīcu šūnu produktiem vai citām rekombinantām cilvēka vai humanizētām antivielām;
• ja Jūs esat grūtniece.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms MVASI lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu:
• iespējams, ka MVASI var paaugstināt atveru veidošanās risku zarnu sieniņās. Ja Jums ir traucējumi, kas izraisa iekaisumu vēdera dobumā (piemēram, divertikulīts, kuņģa čūla, kolīts, kas saistīts ar ķīmijterapiju), lūdzu, pārrunājiet to ar savu ārstu;
• MVASI var paaugstināt patoloģiska savienojuma veidošanos starp diviem orgāniem vai asinsvadiem. Savienojuma veidošanās risks starp maksti un kādu zarnu daļu var palielināties, ja Jums ir persistējošs, recidivējošs vai metastātisks dzemdes kakla vēzis;
• MVASI var paaugstināt asiņošanas risku vai paaugstināt brūču dzīšanas traucējumu risku pēc ķirurģiskām operācijām. Ja Jums tiek plānota ķirurģiska operācija vai ja Jums bijusi liela apjoma ķirurģiska operācija pēdējo 28 dienu laikā, vai ja Jums vēl nav sadzijusi operācijas brūce, Jūs nedrīkstat lietot šīs zāles;
• MVASI var palielināt smagu ādas vai dziļāku zemādas slāņu infekciju rašanās risku, jo īpaši, ja Jums ir atveres zarnu sieniņā vai brūču dzīšanas traucējumi;
• MVASI var paaugstināt augsta asinsspiediena sastopamību. Ja Jums ir augsts asinsspiediens, kas netiek labi kontrolēts, lietojot zāles pret augstu asinsspiedienu, lūdzu, konsultējieties ar ārstu, jo pirms MVASI terapijas sākšanas ir svarīgi pārliecināties, ka Jūsu asinsspiediens tiek kontrolēts;
• MVASI paaugstina risku, ka urīnā varētu nonākt olbaltumvielas, jo īpaši, ja Jums jau ir augsts asinsspiediens;
• ja esat vecāks par 65 gadiem, ja Jums ir cukura diabēts vai Jums jau iepriekš ir bijuši trombi artērijās, Jums var paaugstināties trombu veidošanās risks artērijās (noteikta veida asinsvadi). Lūdzu, konsultējieties ar ārstu, jo trombi var izraisīt sirdslēkmi un insultu;
• MVASI var paaugstināt arī trombu veidošanās risku vēnās (noteikta veida asinsvadi); • MVASI var izraisīt asiņošanu, jo īpaši ar audzēju saistītu asiņošanu. Lūdzu, konsultējieties ar
ārstu, ja Jums vai kādam no Jūsu ģimenes locekļiem ir nosliece uz asinsreces traucējumiem vai ja Jūs jebkāda iemesla dēļ lietojat zāles, kas šķidrina asinis;
65

• MVASI var izraisīt asiņošanu galvas smadzenēs vai to apvidū. Lūdzu, pārrunājiet to ar ārstu, ja Jums ir metastātisks vēzis, kas skar galvas smadzenes;
• MVASI var paaugstināt plaušu asiņošanas risku, kas ietver asiņu atklepošanu vai spļaušanu. Lūdzu, pārrunājiet to ar ārstu, ja agrāk esat novērojis šādas pazīmes;
• MVASI var paaugstināt sirds vājuma risku. Ir svarīgi, lai Jūsu ārsts zinātu, ja Jūs kādreiz esat lietojis antraciklīnus (piemēram, doksorubicīnu, īpašu ķīmijterapijas veidu, ko lieto dažu vēža veidu ārstēšanai) vai Jums veikta staru terapija krūšu kurvja apvidū, vai Jums ir sirds slimība;
• MVASI var izraisīt infekciju un samazinātu neitrofilo leikocītu (asins šūnu veids, kam ir svarīga loma organisma aizsardzībā pret baktērijām) skaitu;
• MVASI var izraisīt paaugstinātas jutības un/vai ar infūziju saistītas reakcijas (reakcijas, kas saistītas ar šo zāļu injicēšanu). Lūdzu, pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai, ja Jums iepriekš ir bijušas problēmas pēc injekcijām, piemēram, reibonis/ģībšanas sajūta, elpas trūkums, pietūkums vai ādas izsitumi;
• MVASI terapija ir bijusi saistīta ar reti sastopamu neiroloģisku blakusparādību - atgriezeniskas mugurējās encefalopātijas sindromu (PRES). Ja Jums ir galvassāpes, redzes izmaiņas, apjukums vai krampji kopā ar augstu asinsspiedienu vai bez tā, Jums jāsazinās ar savu ārstu.
Lūdzu, konsultējieties ar ārstu pat tad, ja iepriekš minētie apgalvojumi attiecas tikai uz Jūsu pagātni.
Pirms Jums ievada MVASI vai laikā, kad Jūs ārstē ar MVASI:
• ja Jums ir sāpes mutē vai zobu un/vai žokļa sāpes, mutes dobuma tūska vai iekaisums, žokļa nejutīgums vai smaguma sajūta, kā arī tad, ja Jums kustas zobi, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam un zobārstam;
• ja Jums nepieciešama invazīva zobu ārstēšana vai stomatoloģiska operācija, pastāstiet savam zobārstam, ka Jūs ārstē ar MVASI (bevacizumabu), īpaši tad, ja Jūs esat intravenozi saņēmis vai saņemat bisfosfonātu injekcijas vēnā.
Jums var ieteikt pirms MVASI lietošanas sākuma pārbaudīt zobus.
Bērni un pusaudži
MVASI nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo nav pierādīts drošums un ieguvums šajās pacientu populācijās.
Pacientiem, vecumā līdz 18 gadiem, kuri ārstēti ar bevacizumabu, novērota kaulaudu bojāeja (osteonekroze) kaulos, kas nav žokļa kauli.
Citas zāles un MVASI
Pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
MVASI kombinēšana ar citām zālēm, ko sauc par sunitiniba malātu (ko paraksta nieru un kuņģa-zarnu trakta vēža ārstēšanai), var izraisīt smagas blakusparādības. Konsultējieties ar ārstu, lai pārliecinātos, ka nekombinējat šīs zāles.
Pastāstiet ārstam, ja lietojat platīnu vai taksānus saturošu terapiju plaušu vai metastātiska krūts vēža ārstēšanai. Šāda terapija kombinācijā ar MVASI var paaugstināt smagu blakusparādību risku.
Lūdzu, pastāstiet savam ārstam, ja nesen esat saņēmis vai pašlaik saņemat staru terapiju.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte
Jūs nedrīkstat lietot šīs zāles, ja esat grūtniece. MVASI var kaitēt Jūsu vēl nedzimušajam bērnam, jo tas var apturēt jaunu asinsvadu veidošanos. Jūsu ārstam jāinformē Jūs par nepieciešamību lietot
66

kontracepcijas līdzekļus MVASI terapijas laikā un vēl vismaz sešus mēnešus pēc MVASI pēdējās devas lietošanas.
Nekavējoties paziņojiet ārstam, ja esat grūtniece vai ja Jums iestājusies grūtniecība terapijas laikā, vai ja plānojat grūtniecību tuvākajā laikā.
Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti MVASI terapijas laikā un vēl vismaz sešus mēnešus pēc MVASI pēdējās devas lietošanas, jo MVASI var kavēt Jūsu bērna augšanu un attīstību.
MVASI var negatīvi ietekmēt sievietes fertilitāti. Lai saņemtu vairāk informāciju, konsultējieties ar ārstu.
Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Nav pierādīts, ka MVASI mazinātu spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot ierīces vai mehānismus. Tomēr saistībā ar MVASI lietošanu ir ziņots par miegainību un reiboni. Ja Jums rodas simptomi, kuri ietekmē redzi vai koncentrēšanos, vai reakcijas spēju, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus, kamēr simptomi nav izzuduši.
3. Kā lietot MVASI
Devas un lietošanas biežums
Nepieciešamā MVASI deva ir atkarīga no Jūsu ķermeņa masas un ārstējamā vēža veida. Ieteicamā deva ir 5 mg, 7,5 mg, 10 mg vai 15 mg uz kilogramu Jūsu ķermeņa masas. Jūsu ārsts izrakstīs Jums atbilstošu MVASI devu. Jūs ārstēs ar MVASI reizi divās vai trīs nedēļās. Infūziju skaits, ko Jūs saņemsiet, būs atkarīgs no tā, kāda būs Jūsu atbildes reakcija uz terapiju, Jums būs jālieto MVASI tik ilgi, kamēr tas spēs apturēt audzēja augšanu. Jūsu ārsts apspriedīs to ar Jums.
Lietošanas metode un veids
MVASI ir koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai. Atkarībā no Jums ordinētās devas viss MVASI flakona saturs vai daļa no tā pirms lietošanas tiks atšķaidīts ar nātrija hlorīda šķīdumu. Ārsts vai medmāsa ievadīs Jums šo atšķaidīto MVASI šķīdumu intravenozas infūzijas veidā (pilinot vēnā). Pirmā infūzija tiks veikta 90 minūšu laikā. Ja pirmās infūzijas panesība ir laba, otro infūziju var veikt 60 minūšu laikā. Nākamās infūzijas var veikt 30 minūšu laikā.
MVASI lietošana īslaicīgi jāpārtrauc
• ja Jums stipri paaugstinās asinsspiediens un ir nepieciešama ārstēšana ar zālēm pret augstu asinsspiedienu;
• ja Jums ir brūces dzīšanas sarežģījumi pēc ķirurģiskas operācijas; • ja Jums tiek veikta ķirurģiska operācija.
MVASI lietošana pavisam jāpārtrauc, ja Jums rodas
• ļoti augsts asinsspiediens, ko nevar kontrolēt, lietojot asinsspiedienu pazeminošas zāles, vai pēkšņi un ļoti izteikti paaugstinās asinsspiediens;
• parādās olbaltums urīnā un ķermeņa tūska; • zarnu sienas plīsums; • patoloģisks elpceļu un barības vada, iekšējo orgānu un ādas, maksts un kādas zarnu daļas vai
citu, normāli savstarpēji nesavienotu audu cauruļveida savienojums vai kanāls (fistula), kuru Jūsu ārsts atzinis par smagu komplikāciju; • smagas ādas vai dziļāku zemādas slāņu infekcijas;
67

• trombs (asins receklis) artērijās; • trombs plaušu asinsvados; • jebkura smaga asiņošana.
Ja esat lietojis MVASI vairāk nekā noteikts
• Jums var rasties smaga migrēna. Ja tas notiek, tad Jums nekavējoties jārunā ar savu ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
Ja esat aizmirsis lietot MVASI
• Jūsu ārsts izlems, kad Jums tiks ievadīta nākamā MVASI deva. Jums tas jāapspriež ar savu ārstu.
Ja pārtraucat lietot MVASI
MVASI terapijas pārtraukšana var apturēt iedarbību uz audzēja augšanu. Nepārtrauciet MVASI terapiju, ja vien neesat apspriedis to ar savu ārstu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā.
Turpmāk minētās blakusparādības tika novērotas, ja MVASI lietoja vienlaicīgi ar ķīmijterapiju. Tas noteikti nenozīmē, ka šīs blakusparādības ir izraisījis tieši MVASI.
Alerģiskas reakcijas
Ja Jums ir alerģiska reakcija, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam vai medicīniskajam personālam. Pazīmes var būt apgrūtināta elpošana vai sāpes krūtīs. Jums iespējams arī ādas apsārtums, pietvīkums vai izsitumi, drebuļi un trīce, slikta dūša vai vemšana.
Ja Jums rodas kāda no zemāk minētajām blakusparādībām, Jums pēc iespējas ātrāk jālūdz ārsta palīdzība.
Smagas blakusparādības, kas var būt ļoti biežas (var skart vairāk nekā vienu no 10 cilvēkiem), ir: • augsts asinsspiediens; • plaukstu un pēdu tirpšana un nejutīgums; • asins šūnu, arī balto asins šūnu, kas palīdz cīnīties pret infekcijām (tam var pievienoties
drudzis), un šūnu, kas palīdz asinīm sarecēt, skaita samazināšanās; • vājuma sajūta un enerģijas trūkums; • nogurums; • caureja, slikta dūša, vemšana un sāpes vēderā.
Smagas blakusparādības, kas var būt biežas (var skart 1 līdz no 10 cilvēkiem), ir: • zarnu perforācija; • asiņošana, ieskaitot asiņošanu plaušās pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi; • artēriju nosprostošanās ar trombu; • vēnu nosprostošanās ar trombu; • plaušu asinsvadu nosprostošanās ar trombu; • kāju vēnu nosprostošanās ar trombu;
68

• sirds mazspēja; • brūču dzīšanas komplikācijas pēc ķirurģijas; • apsārtums, ādas lobīšanās, pirkstu vai pēdu jutīgums, sāpes vai čūlošanās; • samazināts sarkano asins šūnu skaits; • enerģijas trūkums; • kuņģa un zarnu trakta traucējumi; • muskuļu un locītavu sāpes, muskuļu vājums; • sausa mute kopā ar slāpēm un/vai samazinātu urīna daudzumu vai tumšu urīnu; • mutes dobuma un zarnu, plaušu un elpceļu, reproduktīvo un urīnceļu gļotādas iekaisums; • mutes dobuma un barības vada čūlas, kas var būt sāpīgas un izraisīt rīšanas traucējumus; • sāpes, arī galvassāpes, muguras sāpes un sāpes iegurnī un anālajā apvidū; • lokalizēta strutu uzkrāšanās; • infekcija, un īpaši infekcija asinīs vai urīnpūslī; • galvas smadzeņu apasiņošanas pavājināšanās vai insults; • miegainība; • deguna asiņošana; • paātrināta sirdsdarbība (pulss); • tievo vai resno zarnu nosprostojums; • novirzes urīna analīzēs (olbaltums urīnā); • aizdusa vai zems skābekļa līmenis asinīs; • ādas vai dziļāku zemādas slāņu infekcijas; • fistula: patoloģisks cauruļveida savienojums starp iekšējiem orgāniem un ādu vai citiem parasti
nesavienotiem audiem, ieskaitot maksts un zarnu savienojums pacientiem ar dzemdes kakla vēzi.
Smagas blakusparādības, kuru biežums nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem), ir: • nopietnas ādas vai dziļāko zemādas audu infekcijas, īpaši tad, ja Jums ir zarnu sienas plīsums
vai traucēta brūču dzīšana; • alerģiskas reakcijas (pazīmes var būt apgrūtināta elpošana, sejas apsārtums, izsitumi,
pazemināts asinsspiediens vai paaugstināts asinsspiediens, pazemināts skābekļa daudzums asinīs, sāpes krūtīs, vai slikta dūša/vemšana); • negatīva ietekme uz sievietes reproduktīvām spējām (turpmākos ieteikumus skatīt rindkopās pēc nevēlamo blakusparādību saraksta); • galvas smadzeņu patoloģija (atgriezeniskas mugurējas encefalopātijas sindroms PRES) ar tādiem simptomiem kā krampji (lēkmes), galvassāpes, apjukums un redzes izmaiņas; • simptomi, kas liecina par izmaiņām smadzeņu darbībā (galvassāpes, redzes izmaiņas, apjukums, vai lēkmes), un paaugstināts asinsspiediens; • ļoti sīka asinsvada(-u) nosprostošanās nierēs; • pataloģiski paaugstināts asinsspiediens plaušu asinsvados, kas liek sirds labajai pusei pastiprināti darboties; • atvere deguna skrimšļa starpsienā; • kuņģa vai zarnu plīsums; • kuņģa vai tievo zarnu gļotādas čūla vai plīsums (iespējamās pazīmes ir sāpes vēderā, vēdera pūšanās sajūta, melni, darvai līdzīgi izkārnījumi vai asinis izkārnījumos (fēcēs) vai atvemtajās masās); • asiņošana resnās zarnas lejasdaļā; • smaganu bojājums ar atvērtu žokļa kaulu, kas nedzīst un var būt saistīts ar blakus esošo audu sāpēm un iekaisumu (turpmākos ieteikumus skatīt rindkopās pēc nevēlamo blakusparādību saraksta); • žultspūšļa plīsums (iespējamie simptomi un pazīmes ir sāpes vēderā, drudzis un slikta dūša/vemšana).
69

Ja Jums rodas kāda no zemāk minētajām blakusparādībām, Jums pēc iespējas ātrāk jālūdz ārsta palīdzība.
Ļoti biežas (var skart vairāk nekā vienu no 10 cilvēkiem), bet ne nopietnas blakusparādības ir: • aizcietējums; • ēstgribas zudums; • drudzis; • acu bojājumi (arī pastiprināta asarošana); • runas traucējumi, • garšas sajūtas pārmaiņas; • iesnas; • sausa āda, ādas zvīņošanās un iekaisums, ādas krāsas pārmaiņas; • ķermeņa masas samazināšanās; • deguna asiņošana.
Biežas (var skart 1 līdz no 10 cilvēkiem), bet ne nopietnas blakusparādības ir: • balss pārmaiņas un aizsmakums.
Par 65 gadiem vecākiem pacientiem ir paaugstināts šādu blakusparādību risks: • asins recekļu veidošanās artērijās, kas var izraisīt insultu vai sirdslēkmi; • balto asins šūnu un šūnu, kas palīdz asinīm sarecēt, skaita samazināšanās; • caureja; • slikta dūša; • galvassāpes; • nogurums; • augsts asinsspiediens.
MVASI var izraisīt arī šādas laboratorisko analīžu, ko veic Jūsu ārsts, pārmaiņas. Tās ietver samazinātu balto asins šūnu, it īpaši neitrofilo leikocītu (viens no balto asins šūnu veidiem, kas palīdz aizsargāties no infekcijas) skaitu, olbaltumu urīnā, pazeminātu kālija, nātrija vai fosfora (minerāls) līmeni asinīs; paaugstinātu cukura līmeni asinīs, paaugstinātu sārmainās fosfatāzes (enzīms) līmeni asinīs; palielinātu kreatinīna (olbaltumviela, ko nosaka asinsanalīzēs, lai redzētu, cik laba ir nieru darbība) koncentrāciju serumā; pazeminātu hemoglobīna (atrodams sarkanajās asins šūnās, tas pārnes skābekli) līmeni, kas var būt smagā pakāpē.
Sāpes mutē, zobu un/vai žokļa sāpes, mutes dobuma tūska vai iekaisums, žokļa nejutīgums vai smaguma sajūta vai zobu kustēšanās. Tās var būt žokļa kaula bojājuma (osteonekrozes) pazīmes un simptomi. Ja Jums ir kāds no šiem simptomiem, nekavējoties pastāstiet par tiem savam ārstam un zobārstam.
Sievietes pirms menopauzes (sievietes, kurām ir menstruālais cikls) var ievērot, ka viņu mēnešreizes kļūst neregulāras vai izpaliek, turklāt viņām ir iespējami fertilitātes traucējumi. Ja plānojat bērnu, pirms ārstēšanas sākuma Jums par to jākonsultējas ar ārstu.
MVASI ir pētīts un izstrādāts, lai, injicējot to asinsplūsmā, ārstētu vēzi. Tas nav pētīts vai izstrādāts injicēšanai acī. Tādēļ tas nav reģistrēts šāda veida lietošanai. Kad bevacizumabu injicē tieši acī (neapstiprināta lietošana), iespējamas šādas nevēlamās blakusparādības:
• acs ābola infekcija vai iekaisums; • acs apsārtums, nelielas daļiņas vai plankumi redzes laukā (“peldošās mušiņas”), acu sāpes; • gaismas uzplaiksnījumi ar “peldošajām mušiņām” redzes laukā, kas var progresēt līdz daļējam
redzes zudumam; • paaugstināts spiediens acīs; • asiņošana acī.
70

Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt MVASI
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kartona kastītes un flakona etiķetes pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2°C–8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Šķīdums infūzijai jālieto tūlīt pēc atšķaidīšanas. Nelietojiet MVASI, ja pirms ievadīšanas pamanāt kādas daļiņas vai krāsas pārmaiņas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko MVASI satur • Aktīvā viela ir bevacizumabs. Katrs ml koncentrāta satur 25 mg bevacizumaba, kas pēc ieteiktās
atšķaidīšanas atbilst 1,4–16,5 mg/ml. • Katrs 4 ml flakons satur 100 mg bevacizumaba, kas pēc ieteiktās atšķaidīšanas atbilst
1,4 mg/ml. • Katrs 16 ml flakons satur 400 mg bevacizumaba, kas pēc ieteiktās atšķaidīšanas atbilst
16,5 mg/ml. • Citas sastāvdaļas ir trehalozes dihidrāts, nātrija fosfāts, polisorbāts 20 un ūdens injekcijām.
MVASI ārējais izskats un iepakojums
MVASI ir koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai. Koncentrāts ir dzidrs vai nedaudz opalescējošs, iedzeltens šķidrums stikla flakonā ar gumijas aizbāzni. Katrā flakonā ir 100 mg bevacizumaba / 4 ml šķīduma vai 400 mg bevacizumaba / 16 ml šķīduma. Katrā MVASI iepakojumā ir viens flakons.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs Amgen Europe B.V. Minervum 7061, NL-4817 ZK Breda, Nīderlande
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Amgen Europe B.V. Minervum 7061, NL-4817 ZK Breda, Nīderlande
71

Ražotājs Amgen Technology Ireland UC Pottery Road Dun Laoghaire Co Dublin Īrija

Ražotājs Amgen NV Telecomlaan 5-7 1831 Diegem Beļģija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien s.a. Amgen n.v. Tel/Tél: +32 (0)2 7752711

Lietuva Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel: +370 5 219 7474

България Амджен България ЕООД Тел.: +359 (0)2 424 7440

Luxembourg/Luxemburg s.a. Amgen Belgique/Belgien Tel/Tél: +32 (0)2 7752711

Česká republika Amgen s.r.o. Tel: +420 221 773 500
Danmark Amgen, filial af Amgen AB, Sverige Tlf: +45 39617500

Magyarország Amgen Kft. Tel.: +36 1 35 44 700
Malta Amgen B.V. The Netherlands Tel: +31 (0)76 5732500

Deutschland AMGEN GmbH Tel.: +49 89 1490960

Nederland Amgen B.V. Tel: +31 (0)76 5732500

Eesti Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel: +372 586 09553

Norge Amgen AB Tel: +47 23308000

Ελλάδα Amgen Ελλάς Φαρμακευτικά Ε.Π.Ε. Τηλ.: +30 210 3447000

Österreich Amgen GmbH Tel: +43 (0)1 50 217

España Amgen S.A. Tel: +34 93 600 18 60

Polska Amgen Biotechnologia Sp. z o.o. Tel.: +48 22 581 3000

France Amgen S.A.S. Tél: +33 (0)9 69 363 363

Portugal Amgen Biofarmacêutica, Lda. Tel: +351 21 4220606

72

Hrvatska Amgen d.o.o. Tel: +385 (0)1 562 57 20
Ireland Amgen Ireland Limited Tel: +353 1 8527400
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia Amgen S.r.l. Tel: +39 02 6241121
Kύπρος C.A. Papaellinas Ltd Τηλ.: +357 22741 741
Latvija Amgen Switzerland AG Rīgas filiāle Tel: +371 257 25888

România Amgen România SRL Tel: +4021 527 3000
Slovenija AMGEN zdravila d.o.o. Tel: +386 (0)1 585 1767
Slovenská republika Amgen Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 321 114 49
Suomi/Finland Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial i Finland Puh/Tel: +358 (0)9 54900500
Sverige Amgen AB Tel: +46 (0)8 6951100
United Kingdom Amgen Limited Tel: +44 (0)1223 420305

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

73