Lejupielādēt zāļu aprakstu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Zemplar 1 mikrograma mīkstās kapsulas

Zemplar 2 mikrogramu mīkstās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Mīkstā kapsula

1 mikrograma kapsula: ovāla, pelēka mīkstā kapsula ar apdruku ZA

2 mikrogramu kapsula: ovāla, oranži brūna mīkstā kapsula ar apdruku ZF

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Zemplar ir indicēts pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem no 10 līdz 16 gadu vecumam sekundāras hiperparatireozes, kas saistīta ar hroniskas nieru slimības 3. un 4. stadiju, profilaksei un ārstēšanai.

Zemplar ir indicēts pieaugušiem pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze vai peritoneālā dialīze, sekundāras hiperparatireozes, kas saistīta ar 5. stadijas hronisku nieru slimību, profilaksei un ārstēšanai.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

3. un 4. stadijas hroniska nieru slimība (HNS)

Zemplar būtu jālieto vienu reizi dienā – vai nu katru dienu, vai trīs reizes nedēļā katru otro dienu.

Sākotnējā deva

Sākotnējā deva ir balstīta uz sākotnējo intaktā paratireoīdā hormona (iPTH) līmeni.

Devas titrēšana

Deva jāpielāgo individuāli, ņemot vērā iPTH līmeni serumā vai plazmā, kā arī kontrolējot kalcija un fosfora līmeni serumā. 2. tabulā sniegti ieteikumi devas titrēšanai.

Pēc ārstēšanas sākšanas un devas titrēšanas periodā rūpīgi jākontrolē kalcija līmenis serumā. Ja tiek atklāta hiperkalciēmija vai pastāvīgi paaugstināts kalcija-fosfāta rādītājs, kas pārsniedz 55 mg²/dl² (4,4 mmol² /l²), jāsamazina vai uz laiku jāpārtrauc kalciju saturošo fosfātu saistītāju lietošana. Var arī samazināt Zemplar devu vai uz laiku pārtraukt tā lietošanu. Ja zāļu lietošana tiek pārtraukta, pēc tam tā jāatsāk ar mazāku devu, kad kalcija un kalcija-fosfāta rādītājs serumā ir vēlamajās robežās.

5. stadijas hroniska nieru slimība (HNS)

Zemplar būtu jālieto trīs reizes nedēļā katru otro dienu.

Sākotnējā deva

Zemplar sākotnējā deva mikrogramos ir balstīta uz sākotnējo iPTH līmeni (pg/ml)/60 [(pmol/l)/7] līdz maksimālajai sākotnējai devai, kas ir 32 mikrogrami.

Devas titrēšana

Turpmākā dozēšana jāizvēlas individuāli un ņemot vērā iPTH, kalcija un fosfora līmeni serumā. Ieteicamā parikalcitola kapsulu devas titrēšana pamatojas uz šādu formulu:

Titrācijas deva (mikrogrami) = pēdējais noteiktais iPTH līmenis (pg/ml)

60

VAI

Titrācijas deva (mikrogrami) = pēdējais noteiktais iPTH līmenis (pmol/l)

7

Kalcija un fosfora līmenis serumā rūpīgi jākontrolē pēc uzsākšanas, devas titrēšanas periodā un lietojot vienlaikus ar spēcīgiem P450 3A inhibitoriem. Ja tiek konstatēts paaugstināts kalcija vai Ca x P līmenis serumā, un pacients lieto kalciju saturošu fosfātu saistītāju, tad saistītāja deva var būt jāsamazina vai tā lietošana uz laiku jāpārtrauc, vai arī pacientam jāsāk lietot kalciju nesaturošu fosfātu saistītāju.

Ja kalcija līmenis serumā ir >11,0 mg/dl (2,8 mmol/l) vai Ca x P >70 mg²/dl² (5,6 mmol²/l²), vai iPTH ≤150 pg/ml, deva jāsamazina par 2-4 mikrogramiem attiecībā pret to, kas aprēķināta pēc pēdējā noteiktā iPTH/60 (pg/ml) [iPTH/7 (pmol/l)]. Ja nepieciešamas turpmākas korekcijas, parikalcitola kapsulu deva jāsamazina vai to lietošana jāpārtrauc, līdz šie rādītāji normalizējas.

Kad iPTH tuvojas vēlamajam līmenim (150-300 pg/ml), var būt nepieciešamas nelielas, individuālas devas korekcijas, lai sasniegtu stabilu iPTH līmeni. Gadījumos, kad iPTH, Ca vai P kontrole tiek veikta retāk nekā reizi nedēļā, var būt nepieciešama mazāka sākotnējā deva un uzmanīga devu titrēšana.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo.

Nav pieredzes lietošanā pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru transplantācija

3. fāzes klīniskajos pētījumos netika pētīti pacienti pēc nieru transplantācijas ar 3. un 4. stadijas HNS un sekundāro hiperparatireozi. Vadoties pēc literatūras datiem, sākotnējā deva un devas titrēšanas algoritms ir vienāds gan pacientiem pēc transplantācijas ar 3. un 4. stadijas HNS un sekundāro hiperparatireozi, gan pacientiem ar iedzimtu 3. un 4. stadijas HNS un sekundāro hiperparatireozi. Kalcija un fosfora līmenis serumā rūpīgi jākontrolē pēc uzsākšanas, devas titrēšanas periodā un lietojot vienlaikus ar spēcīgiem P450 3A inhibitoriem.

Pediatriskā populācija

Zemplar kapsulu drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 10 gadu vecumam, līdz šim nav pierādīta.

3. vai 4. stadijas HNS (vecums no 10 līdz 16 gadiem)

Sākumdeva

Parikalcitola kapsulu ieteicamā sākumdeva ir 1 mikrograms trīs reizes nedēļā, ne biežāk kā katru otro dienu.

Devas titrēšana

Turpmākās devas individuāli jāpielāgo, pamatojoties uz iPTH, kalcija un fosfora līmeni serumā, lai iPTH līmenis saglabātos robežās no 35 līdz 69 pg/ml (3. stadija) vai robežās no 70 līdz 110 pg/ml (4. stadija).

Ik pēc 4 nedēļām parikalcitola devu var palielināt par 1 mikrogramu, turpinot zāļu lietošanu trīs reizes nedēļā. Jebkurā laikā devu var samazināt par 1 mikrogramu vai uz laiku apturēt zāļu lietošanu, ja pacients lieto 1 mikrograma devu. Parikalcitola lietošanu var pārtraukt, ja pacientam ir nepieciešama devas samazināšana, lietojot 1 mikrograma devu trīs reiz nedēļā, un vajadzības gadījumā atsākot. Klīniskajā pētījumā lietotā maksimālā deva bija 7 mikrogrami vienā lietošanas reizē.

5. stadijas HNS

Zemplar efektivitāte, lietojot bērniem ar 5. stadijas HNS, nav pierādīta.

Gados vecāki pacienti

Starp vecāka gadagājuma (65-75 gadi) un jaunākiem pacientiem nekādas vispārējas drošuma un efektivitātes atšķirības netika novērotas, taču paaugstināta jutība nevar tikt izslēgta dažiem gados vecākiem indivīdiem.

Lietošanas veids

Zemplar var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

4.3. Kontrindikācijas

Parikalcitolu nedrīkst ordinēt pacientiem ar pierādītu D vitamīna toksicitāti, hiperkalciēmiju vai paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pārmērīga paratireoīdā hormona nomākšana var izraisīt paaugstinātu kalcija līmeni serumā un novest līdz osteomalācijai (lēnas kaulu apmaiņas slimībai). Lai sasniegtu atbilstošu fizioloģisko mērķi, nepieciešama pacienta uzraudzība un individuāli pielāgota devas titrēšana.

Ja attīstās klīniski nozīmīga hiperkalciēmija un pacients saņem kalciju saturošu fosfātu saistītāju, tā deva ir jāsamazina vai lietošana uz laiku jāpārtrauc.

Hroniska hiperkalciēmija var būt saistīta ar vispārēju asinsvadu un citu mīksto audu kalcifikāciju.

Ar fosfātu vai D vitamīna vielmaiņu saistītas zāles nevajadzētu lietot vienlaikus ar parikalcitolu, jo ir palielināts hiperkalciēmijas un paaugstināta Ca x P rādītāja risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Uzpirkstītes preparātu toksicitāti pastiprina jebkāda cēloņa hiperkalciēmija, tādēļ jāievēro piesardzība, kad uzpirkstītes preparāti tiek izrakstīti vienlaikus ar parikalcitolu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Parikalcitols, tāpat kā citi D vitamīna receptoru aktivatori, pirms dialīzes pacientiem var paaugstināt kreatinīna līmeni serumā (un tādēļ samazināt aprēķināto GFĀ [eGFĀ]), nemainot patieso glomerulārās filtrācijas ātrumu (GFĀ).

Jāievēro piesardzība, kad parikalcitols tiek lietots vienlaikus ar ketokonazolu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Brīdinājums par palīgvielām:

Šīs zāles satur etanolu (etilspirtu) nelielā daudzumā, kas ir mazāk nekā 100 mg 1 mikrograma vai 2 mikrogramu kapsulā, tas var būt kaitīgi pacientiem, kas slimo ar alkoholismu (skatīt 2. un 4.2. apakšpunktu). Tas jāņem vērā arī sievietēm grūtniecības vai barošanas ar krūti laikā, bērniem un augsta riska pacientu grupām, piemēram, ar aknu slimību vai epilepsiju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ketokonazols: ir zināms, ka tas ir vairāku citohroma P450 enzīmu nespecifisks inhibitors. Pieejamie in vivo un in vitro dati liecina, ka ketokonazols var mijiedarboties ar enzīmiem, kas nosaka parikalcitola un citu D vitamīna analogu metabolismu. Jāievēro piesardzība, dozējot parikalcitolu vienlaikus ar ketokonazolu. Efekts uz parikalcitola kapsulu farmakokinētiku, lietojot vairākas ketokonazola devas pa 200 mg divas reizes dienā 5 dienas, ir pētīts veseliem indivīdiem. Parikalcitola C_max tika ietekmēta minimāli, bet AUC_0-∞ ketokonazola klātbūtnē aptuveni divkāršojās. Vidējais parikalcitola pusperiods ketokonazola klātbūtnē bija 17,0 stundas, salīdzinot ar 9,8 stundām, lietojot tikai parikalcitolu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šī pētījuma rezultāti parāda, ka pēc iekšķīgas vai intravenozas parikalcitola lietošanas tā AUC_inf paplašināšanās, kas saistīta ar ketokonazola mijiedarbību, nav paredzama vairāk nekā divas reizes.

Specifiski mijiedarbības pētījumi nav veikti. Uzpirkstītes preparātu toksicitāti pastiprina jebkāda cēloņa hiperkalciēmija, tādēļ jāievēro piesardzība, kad uzpirkstītes preparāti tiek izrakstīti vienlaikus ar parikalcitolu.

Ar fosfātu vai D vitamīna vielmaiņu saistītas zāles nevajadzētu lietot vienlaikus ar parikalcitolu paaugstināta hiperkalciēmijas un Ca x P rādītāja palielināšanās riska dēļ (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lielas kalciju saturošu preparātu vai tiazīdu grupas diurētiķu devas var palielināt hiperkalciēmijas risku.

Magniju saturošus preparātus (piemēram, antacīdus) nevajadzētu lietot vienlaikus ar D vitamīna preparātiem, jo var attīstīties hipermagniēmija.

Alumīniju saturošus preparātus (piemēram, antacīdus, fosfātus saistošos līdzekļus) nevajadzētu ilgstoši lietot vienlaikus ar D vitamīna preparātiem, jo var attīstīties palielināts alumīnija līmenis asinīs un alumīnija toksiska ietekme uz kauliem.

Tādas zāles, kas samazina taukos šķīstošo vitamīnu uzsūkšanos, piemēram, holestiramīns var mijiedarboties ar Zemplar kapsulu absorbciju.

4.6. Grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav adekvātu datu par parikalcitola lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms, tāpēc parikalcitolu nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai parikalcitols izdalās cilvēka pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem ir pierādīts, ka parikalcitols vai tā metabolīti mazos daudzumos izdalās dzīvnieku pienā. Pieņemot lēmumu par to, vai turpināt/ pārtraukt barošanu ar krūti vai Zemplar terapiju, būtu jāņem vērā krūts barošanas svarīgums bērnam un Zemplar terapijas nozīme sievietei.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Zemplar nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Parikalcitola kapsulu lietošanas drošums vērtēts trijos 24 nedēļu, dubultmaskētos, placebo kontrolētos, daudzcentru klīniskos pētījumos, kuros piedalījās 220 pieauguši pacienti ar 3. un 4. stadijas HNS un vienā 12 nedēļu, dubultmaskētā, placebo kontrolētā, daudzcentru klīniskā pētījumā, kurā piedalījās 88 pieauguši pacienti ar 5. stadijas HNS. Papildus ir pieejami trīs pēcreģistrācijas pētījumu dati par parikalcitola kapsulu lietošanas drošumu, kā arī divos pētījumos gūta pieredze par šo zāļu lietošanu bērniem. Ar parikalcitolu ārstētajiem pacientiem biežāk novērotā blakusparādība bija hiperkalciēmija un paaugstināts kalcija fosfāta līmenis.

3/4. stadijas un 5. stadijas klīniskajos pētījumos hiperkalciēmijas sastopamība bija (3/167, 2%) Zemplar grupā, salīdzinot ar (0/137, 0%) placebo grupā un paaugstināts kalcija fosfāta līmenis bija (19/167, 11%) Zemplar grupā, salīdzinot ar (8/137, 6%) placebo grupā.

Blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Visas ar Zemplar kapsulu lietošanu saistītās blakusparādības uzskaitītas 3. tabulā atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai, pieņemtajam terminam un blakusparādību rašanās biežumam. Izmantots šāds sastopamības biežuma iedalījums: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Pediatriskā populācija

Bērniem no 10 gadu vecuma drošuma rādītāji ir līdzīgi kā pieaugušajiem novērotie. Ar parikalcitolu ārstētajiem pacientiem novērotās blakusparādības bija hiperkalciēmija (4/47, 9%), hiperfosfatēmija (2/47, 4%), galvassāpes (1/47, 2%) un slikta dūša (1/47, 2%).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Pārmērīga Zemplar kapsulu lietošana var izraisīt hiperkalciēmiju, hiperkalciūriju, hiperfosfatēmiju un pārmērīgu paratireoīdā hormona nomākumu. Pastiprināta kalcija un fosfātu lietošana vienlaikus ar Zemplar kapsulām var izraisīt līdzīgas izmaiņas.

Ārstējot pacientus ar klīniski nozīmīgu hiperkalciēmiju, terapija sastāv no tūlītējas parikalcitola devas samazināšanas vai terapijas pārtraukšanas, zema kalcija satura diētas uzsākšanas, kalciju saturošu uztura bagātinātāju lietošanas pārtraukšanas, pacienta mobilizācijas, uzmanības pievēršanas šķidruma un elektrolītu līdzsvara novirzēm, elektrokardiogrāfisku izmaiņu novērtēšanas (sevišķi svarīgi pacientiem, kuri saņem uzpirkstītes preparātus) un pēc nepieciešamības – hemodialīze vai peritoneālā dialīze ar kalciju nesaturošu dializātu.

D vitamīna intoksikācijas, kas saistīta ar hiperkalciēmiju, pazīmes un simptomi ietver:

Agrīni: vājums, galvassāpes, miegainība, slikta dūša, vemšana, sausa mute, aizcietējumi, muskuļu sāpes, kaulu sāpes un metāliska garša.

Vēlīni: anoreksija, svara zudums, konjunktivīts (saistīts ar pārkaļķošanos), pankreatīts, fotofobija, iesnas, nieze, hipertermija, samazināts libido, paaugstināts urīnvielas slāpekļa līmenis asinīs, hiperholesterinēmija, paaugstināts AsAT un AlAT līmenis, ektopiska pārkaļķošanās, hipertensija, sirds aritmijas, miegainība, nāve un reti atklāta psihoze.

Kalcija līmenis serumā bieži jākontrolē, kamēr iestājas normokalciēmija. Parikalcitols nozīmīgos daudzumos netiek izvadīts dialīzes laikā.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Antiparatireoīdie līdzekļi – ATĶ kods: H05BX02.

Darbības mehānisms

Parikalcitols ir sintētisks, bioloģiski aktīvs D vitamīna kalcitriola analogs ar mainītu sānu ķēdi (D₂) un A (19-nor) gredzenu. Pretēji kalcitriolam, parikalcitols ir selektīvs D vitamīna receptoru (VDR) aktivators. Parikalcitols selektīvi aktivizē VDR epitēlijķermenīšos, nepastiprinot VDR zarnās, un mazāk ietekmē kaulu rezorbciju. Parikalcitols aktivizē arī kalcija jutīgos receptorus epitēlijķermenīšos. Rezultātā parikalcitols samazina paratireoīdā hormona (PTH) līmeni, nomācot epitēlijķermenīšu proliferāciju un samazinot PTH sintēzi un sekrēciju, un minimāli ietekmējot kalcija un fosfora līmeni, kā arī tas var tieši iedarboties uz kaulu šūnām, lai saglabātu kaulu masu un uzlabotu mineralizācijas virsmas. PTH līmeņa noviržu korekcija ar kalcija un fosfora homeostāzes normalizāciju var novērst vai ārstēt ar hronisku nieru slimību saistītu metabolisku kaulu slimību.

Klīniskā efektivitāte

3.-4. stadijas hroniska nieru slimība

Pivotālie pētījumi ar pieaugušajiem

Vismaz divu secīgu primārās efektivitātes mērķa kritēriju samazināšanās par ≥30% salīdzinājumā ar sākotnējo iPTH tika sasniegta 91% ar parikalcitola kapsulām ārstētu pacientu un 13% ar placebo ārstētu pacientu (p<0,001). Kaulu specifiskās sārmainās fosfatāzes un osteokalcīna līmenis serumā nozīmīgi pazeminājās (p<0,001) ar parikalcitola kapsulām ārstētiem pacientiem salīdzinājumā ar placebo, kas ir saistīts ar sekundāras hiperparatireozes izraisītu pastiprināto kaulu maiņu. Ar parikalcitola kapsulām ārstētiem pacientiem nekonstatēja nieru darbības raksturlielumu novirzes pēc glomerulārās filtrācijas ātruma aprēķina (ar MDRD formulu) un seruma kreatinīna salīdzinājumā ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo. Ievērojami vairāk ar parikalcitola kapsulām ārstētu pacientu, nosakot ar teststrēmeli, urīnā samazinājās olbaltumvielu daudzums salīdzinājumā ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo.

Pediatriskā populācija

Parikalcitola kapsulu drošumu un efektivitāti vērtēja 12 nedēļu ilgā dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā, randomizētā daudzcentru pētījumā, kurā piedalījās 10 līdz 16 gadus veci pediatriskie pacienti ar 3. vai 4. stadijas HNS. Kopumā pētījuma maskētajā fāzē 18 pacienti saņēma parikalcitola kapsulas, un 18 pacienti saņēma placebo. Pacientu vidējais vecums bija 13,6 gadi, 69% bija vīriešu dzimuma, 86% piederēja baltajai rasei, bet 8% bija aziāti. 12 nedēļas ilgo tmaskētās ārstēšanas periodu pabeidza septiņdesmit divi procenti (72%) pacientu, kuri saņēma parikalcitolu, un 89% placebo grupas pacientu.

Parikalcitola kapsulu sākumdeva bija 1 mikrograms trīs reizes nedēļā. Reizi 2-4 nedēļās noteica iPTH, kalcija un fosfora koncentrāciju ar mērķi saglabāt to KDOQI mērķa vērtību robežās, kas noteiktas 3. vai 4. stadijas HNS. Sākot ar 4. ārstēšanas nedēļu, devu ik pēc 4 nedēļām var palielināt par 1 mikrogramu, ņemot vērā drošuma rādītājus un asiņu bioķīmisko analīžu rezultātus. Jebkurā laikā devu pēc vajadzības varēja samazināt par 1 mikrogramu vai uz laiku pārtraukt zāļu lietošanu, ja pacients saņēma 1 mikrograma devu. Maksimālā pieļaujamā deva bija 3 mikrogrami trīs reizes nedēļā.

Pēc 12 nedēļas ilga maskētās fāzes 13 parikalcitola grupas pacientiem un 16 placebo grupas pacientiem tika sākta atklāta parikalcitola kapsulu lietošana. Lai gan maksimālā pieļaujamā deva bija 18 mikrogrami trīs reizes nedēļā, lielākā lietotā deva bija 7 mikrogrami trīs reizes nedēļā.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija tādu pacientu ar 3. vai 4. stadijas slimību īpatsvars, kuriem divas reizes pēc kārtas bija konstatējams iPTH koncentrācijas samazinājums par ≥ 30% salīdzinājumā ar sākumstāvokli. Tika vērtēta arī galīgās iPTH vērtības iekļaušanās KDOQI mērķa diapazonā. Rezultāti parādīti 4. tabulā.

4. tabula. iPTH izmaiņas salīdzinājumā ar sākumstāvokli pacientiem ar 3. vai 4. stadijas HNS pediatriskajā pētījumā

Maskētajā fāzē visās vizītēs pēc pētījuma sākuma starp grupām bija vērojamas statistiski nozīmīgas atšķirības, vērtējot vidējās iPTH izmaiņas salīdzinājumā ar sākumstāvokli (p < 0,05). Līdzīgi visās vizītēs pēc pētījuma sākuma starp grupām bija vērojamas statistiski nozīmīgas atšķirības, vērtējot vidējās procentuālās izmaiņas salīdzinājumā ar sākumstāvokli (p < 0,05). Neviena sekundārā efektivitātes mērķa kritērija vērtējumā statistiski nozīmīgas atšķirības starp grupām nekonstatēja.

5. stadijas hroniska nieru slimība (HNS)

Pivotāls pētījums ar pieaugušajiem

Vismaz divu secīgu primārās efektivitātes mērķa kritēriju samazināšanās par ≥30 % salīdzinājumā ar sākotnējo iPTH tika sasniegta 88% ar parikalcitola kapsulām ārstētu pacientu un 13% ar placebo ārstētu pacientu (p<0,001).

Pediatriskie klīniskie dati ar Zemplar injekcijām (i.v.)

Zemplar i.v. drošums un efektivitāte tika pētīta 12 nedēļu randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā ar 29 pediatriskajiem pacientiem 5-19 gadu vecumā ar nieru slimības beigu stadiju un hemodialīzi. Seši jaunākie pētījuma pacienti, kuri tika ārstēti ar Zemplar i.v., bija 5-12 gadus veci. Zemplar i.v. sākotnējā deva bija attiecīgi 0,04 μg/kg 3 reizes nedēļā, pamatojoties uz sākotnējo iPTH līmeni mazāk kā 500 pg/ml, vai 0,08 μg/kg 3 reizes nedēļā, pamatojoties uz sākotnējo iPTH līmeni ≥500 pg/ml. Zemplar i.v. deva tika pielāgota ar 0,04 μg/kg palielinājumiem, pamatojoties uz sākotnējo iPTH, kalcija un Ca x P līmeni. 67% ar Zemplar i.v. ārstēto pacientu un 14% placebo ārstēto pacientu pabeidza pētījumu. 60% indivīdu Zemplar i.v. grupā bija 2 secīgas 30% samazināšanās, attiecībā pret sākotnējo iPTH līmeni, salīdzinot ar 21% pacientu placebo grupā. 71% ar placebo ārstēto pacientu pārtrauca terapiju pārmērīga iPTH līmeņa paaugstināšanās dēļ. Nevienam indivīdam ne Zemplar i.v., ne placebo grupā neattīstījās hiperkalciēmija. Nav pieejami dati par pacientiem, kuri ir jaunāki par 5 gadiem.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Parikalcitols uzsūcas labi. Veseliem indivīdiem pēc perorālas parikalcitola lietošanas pa 0,24 μg/kg vidējā absolūtā bioloģiskā pieejamība bija aptuveni 72%; maksimālā koncentrācija plazmā (C_max) bija 0,630 ng/ml (1,512 pmol/l) pēc 3 stundām un laukums zem koncentrācijas un laika līknes (AUC_0-∞) bija 5,25 ng•h/ml (12,60 pmol•h/ml). Vidējā absolūtā bioloģiskā pieejamība pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze (HD) un peritoneālā dialīze (PD), bija aptuveni attiecīgi 79% un 86% ar augšējo robežu 95% un ticamības intervālu attiecīgi 93% un 112%. Uztura mijiedarbības pētījums veseliem indivīdiem parādīja, ka C_max un AUC_0-∞ nemainījās, kad parikalcitolu lietoja kopā ar ļoti treknu maltīti, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Tāpēc Zemplar kapsulas var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

Parikalcitola C_max un AUC_0-∞ veseliem indivīdiem palielinājās proporcionāli devas robežās no 0,06-0,48 μg/kg. Pēc atkārtotu devu lietošanas – vai nu katru dienu, vai trīs reizes nedēļā – veseliem indivīdiem līdzsvara stāvoklis tika sasniegts septiņās dienās.

Izkliede

Parikalcitols plaši saistās ar plazmas olbaltumvielām (>99%). Parikalcitola koncentrācijas asinīs attiecība pret koncentrāciju plazmā vidēji bija 0,54 koncentrāciju robežās no 0,01 līdz 10 ng/ml (0.024-24 pmol/ml), kas liecina par to, ka ļoti maz zāļu saistās ar asins šūnām. Vidējais šķietamais izkliedes tilpums pēc 0,24 μg/kg parikalcitola devas lietošanas veseliem indivīdiem bija 34 litri.

Biotransformācija

Pēc iekšķīgas 0,48 μg/kg ³H-parikalcitola lietošanas sākotnējais savienojums tika plaši metabolizēts, un tikai aptuveni 2% devas tika izvadīti fēcēs neizmainītā veidā, bet urīnā sākotnējais savienojums netika konstatēts. Aptuveni 70% radioaktivitātes tika izvadīti fēcēs un 18% tika konstatēti urīnā. Lielāko sistēmiskās iedarbības daļu nodrošināja sākotnējās zāles. Cilvēka plazmā tika atklāti divi salīdzinājumā ar parikalcitolu maznozīmīgi metabolīti. Viens metabolīts bija 24(R)-hidroksiparikalcitols, bet otrs netika identificēts. 24(R)-hidroksiparikalcitols in vivo žurkas PTH supresijas modelī ir mazāk aktīvs nekā parikalcitols.

In vitro dati liecina, ka parikalcitolu metabolizē daudzi aknu un ne-aknu enzīmi, ieskaitot mitohondriju CYP24, kā arī CYP3A4 un UGT1A4. Identificētie metabolīti ir 24(R)-hidroksilācijas, kā arī 24,26- un 24,28-dihidroksilācijas un tiešas glikuronizācijas produkti.

Eliminācija

Pētīto devu – 0,06-0,48 μg/kg – robežās vidējais parikalcitola eliminācijas pusperiods veseliem indivīdiem ir 5-7 stundas. Uzkrāšanās pakāpe atbilda pusperiodam un dozēšanas biežumam. Hemodialīzes procedūrai būtībā nav ietekmes uz parikalcitola elimināciju.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Parikalcitola farmakokinētika par 65 gadiem vecākiem pacientiem nav pētīta.

Bērni

Vienreizējas 3 mikrogramu parikalcitola devas farmakokinētika tika noteikta 10 līdz 16 gadus veciem pediatriskajiem pacientiem ar 3. stadijas HNS (n=6) vai 4. stadijas HNS (n=6). Pediatriskajiem pacientiem ar 3. stadijas HNS C_max bija 0,12 ± 0,06 ng/ml, bet AUC_0-∞ bija 2,63 ± 0,76 ng•h/ml. Pediatriskajiem pacientiem ar 4. stadijas HNS C_max bija 0,14 ± 0,05 ng/ml, bet AUC_0-∞ bija 3,12 ± 0,91 ng•h/ml. Parikalcitola t_1/2 pacientiem ar 3. vai 4. stadijas HNS bija attiecīgi 13,3 ± 4,3 stundas un 15,2 ± 4,4 stundas.

Parikalcitola C_max, AUC un t_1/2 vērtības 10-16 gadus vecām pediatriskām pētāmām personām ar 3. un 4. stadijas HNS bija līdzīgas.

Dzimums

Parikalcitola farmakokinētika pēc 0,06-0,48 μg/kg reizes devu lietošanas nebija atkarīga no dzimuma.

Aknu darbības traucējumi

Ar intravenozi ievadītu Zemplar veiktā pētījumā parikalcitola (0,24 μg/kg) izplatīšanās tika salīdzināta pacientiem ar viegliem (n = 5) un vidēji smagiem (n = 5) aknu darbības traucējumiem (saskaņā ar Child-Pugh metodi), un indivīdiem ar normālu aknu darbību (n = 10). Nesaistīta parikalcitola farmakokinētika bija vienāda visu šajā pētījumā novērtēto aknu darbības pakāpju gadījumā. Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Smagu aknu darbības traucējumu ietekme uz parikalcitola farmakokinētiku nav pārbaudīta.

Nieru darbības traucējumi

Parikalcitola farmakokinētika pēc vienas devas lietošanas tika raksturota pacientiem ar 3. stadijas HNS jeb vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (n = 15, GFĀ = 36,9-59,1 ml/min/1,73 m²), 4. stadijas HNS jeb smagiem nieru darbības traucējumiem (n = 14, GFĀ = 13,1-29,4 ml/min/1,73 m²) un 5. stadijas HNS jeb beigu stadijas nieru slimību [n = 14 hemodialīze (HD) un n = 8 peritoneālā dialīze (PD)]. Līdzīgi endogēnajam 1,25(OH)₂ D₃, parikalcitola farmakokinētiku pēc perorālas lietošanas nozīmīgi ietekmēja nieru darbības traucējumi, kā tas parādīts 5. tabulā. Salīdzinot ar veseliem indivīdiem, pacientiem ar 3., 4. un 5. stadijas HNS konstatēja samazinātu CL/F un palielinātu pusperiodu.

5. tabula. Vidējo ± SN farmakokinētikas raksturlielumu salīdzinājums dažādu nieru darbības traucējumu pakāpju gadījumā attiecībā pret veseliem indivīdiem

Pēc perorālas parikalcitola kapsulu lietošanas tā farmakokinētikas raksturojums 3. un 5. stadijas HNS gadījumā bija salīdzināms. Tāpēc nekādas īpašas devas korekcijas, izņemot norādītās, nav nepieciešamas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Nozīmīgākie atklājumi atkārtotu devu toksikoloģijas pētījumos grauzējiem un suņiem kopumā bija attiecināmi uz parikalcitola kalciēmisko darbību. Efekti, kas nebija tieši saistīti ar hiperkalciēmiju, iekļāva arī samazinātu leikocītu skaitu un aizkrūts dziedzera atrofiju suņiem, kā arī izmainītus APTT raksturlielumus (palielināti suņiem, samazināti žurkām). Leikocītu skaita pārmaiņas klīniskajos pētījumos ar parikalcitolu netika novērotas.

Parikalcitols neietekmēja žurku auglību, un nebija teratogēnas ietekmes pazīmju žurkām vai trušiem. Lielas citu D vitamīna preparātu devas, kas lietotas grūsnības laikā dzīvniekiem, izraisīja teratoģenēzi. Novērots, ka parikalcitols ietekmē augļa dzīvotspēju, kā arī veicina nozīmīgu peri-natālās un post-natālās mirstības palielināšanos jaundzimušām žurkām, ja lietots mātītei toksiskās devās.

In-vitro un in-vivo genotoksicitātes testu sērijās parikalcitolam nav konstatēts genotoksisks potenciāls.

Kancerogenitātes pētījumi grauzējiem neliecina par īpašu risku, lietojot cilvēkam.

Lietotās parikalcitola devas un/vai sistēmiskā iedarbība bija nedaudz lielāka nekā terapeitiskās devas/sistēmiskā iedarbība.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs:

Vidēja garuma ķēžu triglicerīdi

Etilspirts

Butilhidroksitoluols

Kapsulas apvalks:

Melnā tinte:

Propilēnglikols

Melnais dzelzs oksīds (E172)

Polivinilacetāta ftalāts

Makrogols 400

Amonija hidroksīds

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudeles, kas noslēgtas ar bērniem neatveramiem polipropilēna vāciņiem. Katrā pudelē ir 30 kapsulas.

PVH/ fluorpolimēra/ alumīnija blistera plāksnītes, kas satur 7 kapsulas. Katrā kastītē ir 1 vai 4 blistera plāksnītes. Iepakots ārējā kastītē un satur vai nu 7 vai 28 kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

AbbVie SIA

Vaiņodes 1, Rīga, LV 1004

Latvija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

Zemplar, 1 mikrograms 07-0350

Zemplar, 2 mikrogrami 07-0351

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2008. gada 17. janvāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 21. maijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

05/2018