Xromi

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Xromi 100 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viens ml šķīduma satur 100 mg hidroksikarbamīda (hydroxycarbamide).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību Viens ml šķīduma satur 0,5 mg metilhidroksibenzoāta.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Šķīdums iekšķīgai lietošanai. Dzidrs, bezkrāsains līdz gaiši dzeltens viskozs šķidrums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Xromi ir indicēts sirpjveida šūnu slimības vazookluzīvu komplikāciju novēršanai pacientiem, kas vecāki par 2 gadiem.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšanu ar hidroksikarbamīdu ir jāuzrauga ārstam vai citam veselības aprūpes speciālistam, kuram ir pieredze sirpjveida šūnu slimības pacientu ārstēšanā.
Devas
Devu jāaprēķina atbilstoši pacienta ķermeņa masai (kg). Hidroksikarbamīda parastā sākumdeva ir 15 mg/kg dienā, un parastā uzturošā deva ir 20-25 mg/kg. Maksimālā deva ir 35 mg/kg dienā. Pirmo divu mēnešu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas ik pēc 2 nedēļām ir jākontrolē pilna asinsaina, tai skaitā leikocitārā formula un retikulocītu skaits.
Absolūtais neitrofilo leikocītu mērķa skaits ir 2000-4000/μl, uzturot trombocītu skaitu > 80 000/μl. Ja rodas neitropēnija vai trombocitopēnija, hidroksikarbamīda lietošana uz laiku jāpārtrauc un vienu reizi nedēļā jākontrolē pilna asinsaina, tai skaitā leikocitārā formula. Kad asins aina ir atjaunojusies, hidroksikarbamīda lietošana ir jāatsāk devā, kas ir par 5 mg/kg dienā mazāka nekā pirms citopēniju rašanās.
Ja, pamatojoties uz klīnisko un laboratorisko atradi, nepieciešama devas palielināšana, jāizpilda turpmāk norādītās darbības: • deva jāpalielina par 5 mg/kg dienā ik pēc 8 nedēļām; • deva jāturpina palielināt līdz tiek sasniegta viegla mielosupresija (absolūtais neitrofilo leikocītu
skaits ir no 2000/μl līdz 4000/μl), maksimāli līdz 35 mg/kg dienā; • devas pielāgošanas laikā ne retāk kā ik pēc 4 nedēļām jākontrolē pilna asinsaina, tai skaitā
leikocitārā formula un retikulocītu skaits.
2

Kad sasniegta maksimālā panesamā deva, laboratorijas drošuma kontrolē ik pēc 2-3 mēnešiem jāietver pilnas asinsainas kontrole, tai skaitā leikocitārā formula, retikulocītu un trombocītu skaits.
Lai pārliecinātos par konsekventu vai progresējošu laboratorisko atbildes reakciju, ir jākontrolē eritrocītu skaits (RBC – red blood cells), vidējais eritrocītu tilpums (MCV – mean cell volume) un fetālā hemoglobīna (HbF) līmenis. Tomēr MCV, HbF vai abu šo rādītāju palielināšanās trūkums nav indikācija terapijas pārtraukšanai, ja pacientam ir klīniska atbildes reakcija (piemēram, mazāks sāpju epizožu vai hospitalizāciju skaits).
Lai rastos klīniska atbildes reakcija uz ārstēšanu ar hidroksikarbamīdu, var būt vajadzīgi 3-6 mēneši. Tāpēc pirms apsvērt ārstēšanas pārtraukšanu neveiksmīgas ārstēšanas dēļ (terapijas līdzestības vai atbildes reakcijas uz terapiju trūkuma dēļ), 6 mēnešus jāizmēģina maksimālā panesamā deva.
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki Gados vecāki pacienti var būt jutīgāki pret hidroksikarbamīda mielosupresīvo iedarbību, un viņiem var būt nepieciešamas mazākas zāļu devas.
Nieru darbības traucējumi Tā kā izvadīšana caur nierēm ir viens no eliminācijas ceļiem, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jāapsver iespēja samazināt hidroksikarbamīda devu. Pacientiem ar kreatinīna klīrensu (CrCl) ≤ 60 ml/min hidroksikarbamīda sākotnējā deva ir jāsamazina par 50 %. Šiem pacientiem ir ieteicams rūpīgi kontrolēt asins rādītājus (skatīt 4.4. apakšpunktu). Hidroksikarbamīdu nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl < 30 ml/min) (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Datu, kas pamato specifisku devas pielāgošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, nav. Šiem pacientiem ir ieteicams rūpīgi kontrolēt asins rādītājus. Drošības apsvērumu dēļ hidroksikarbamīds ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija vecumā līdz 2 gadiem Hidroksikarbamīda drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no dzimšanas līdz 2 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Xromi ir paredzētas iekšķīgai lietošanai.
Lai precīzi nomērītu parakstīto šķīduma iekšķīgai lietošanai devu, komplektā ir iekļautas divas dozēšanas šļirces (sarkana šļirce ar iedaļām līdz 3 ml un balta šļirce ar iedaļām līdz 12 ml). Veselības aprūpes speciālistam ieteicams norādīt pacientam vai aprūpētājam, kuru šļirci lietot, lai nodrošinātu pareizu zāļu daudzuma lietošanu.
Mazākā 3 ml šļirce (sarkana) ar iedaļām no 0,5 ml līdz 3 ml ir paredzēta tādu devu mērīšanai, kas nepārsniedz 3 ml. Šī šļirce ir ieteicama devām, kas nepārsniedz 3 ml (katra 0,1 ml iedaļa atbilst 10 mg hidroksikarbamīda). Lielākā 12 ml šļirce (balta) ar iedaļām no 1 ml līdz 12 ml ir paredzēta tādu devu mērīšanai, kas pārsniedz 3 ml. Šī šļirce ir ieteicama devām, kas pārsniedz 3 ml (katra 0,25 ml iedaļa atbilst ir 25 mg hidroksikarbamīda).
Pieaugušajiem, kuriem nav apgrūtināta rīšana, var būt piemērotākas un ērtākas cietās zāļu formas iekšķīgai lietošanai.
3

Xromi var lietot maltīšu laikā vai pēc tām, jebkurā dienas laikā, bet pacientiem jāizmanto viens standarta lietošanas veids un laiks.
Lai palīdzētu precīzi un konsekventi novadīt devu līdz kuņģim, pēc katras Xromi devas ir jādzer ūdens.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Smagi aknu darbības traucējumi (C grupa pēc Child-Pugh klasifikācijas). Smagi nieru darbības traucējumi (CrCl < 30 ml/min). Toksisks mielosupresijas diapazons, kā aprakstīts 4.2. apakšpunktā. Barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu). Grūtniecība (skatīt 4.6. apakšpunktu). Vienlaicīga antiretrovīrusu zāļu lietošana HIV ārstēšanai (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Kaulu smadzeņu nomākums Pirms ārstēšanas un atkārtoti ārstēšanas laikā ir jānosaka pilna asins aina, tai skaitā jānozīmē kaulu smadzeņu izmeklējums (ja indicēts), kā arī jānosaka nieru un aknu darbības testi. Ja kaulu smadzeņu darbība ir nomākta, ārstēšanu ar hidroksikarbamīdu nedrīkst uzsākt. Ieteicams nepārtraukti sekot ārstēto bērnu un pusaudžu augšanai.
Regulāri jākontrolē pilna asinsaina, tai skaitā leikocitārā formula, retikulocītu un trombocītu skaits (skatīt 4.2. apakšpunktu). Hidroksikarbamīds var nomākt kaulu smadzeņu darbību; parasti pirmā un visbiežākā izpausme ir leikopēnija. Trombocitopēnija un anēmija rodas retāk un to reti novēro bez leikopēnijas. Kaulu smadzeņu nomākuma varbūtība ir lielāka pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar staru terapiju vai citotoksiskiem vēža ķīmijterapijas līdzekļiem; šādiem pacientiem hidroksikarbamīds jālieto piesardzīgi. Pārtraucot hidroksikarbamīda terapiju, atveseļošanās no mielosupresijas notiek ātri. Tad ārstēšanu ar hidroksikarbamīdu var atsākt, izmantojot mazāku devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pirms ārstēšanas ar hidroksikarbamīdu uzsākšanas ir jānovērš smaga anēmija, izmantojot pilnasins pārliešanu. Ja anēmija rodas ārstēšanas laikā, tā jānovērš, nepārtraucot hidroksikarbamīda terapiju. Hidroksikarbamīda terapijas sākumā bieži novēro eritrocītu anomālijas vai megaloblastisku eritropoēzi, kas ir pašierobežojoša. Morfoloģiskās izmaiņas atgādina perniciozo anēmiju bet nav saistītas ar vitamīna B12 vai folijskābes deficītu. Makrocitoze var apslēpt saistīta folijskābes deficīta attīstību; ieteicams regulāri noteikt folijskābes līmeni serumā. Hidroksikarbamīds var arī kavēt dzelzs klīrensu no plazmas un samazināt dzelzs izmantošanu eritrocītos, bet tas nemaina eritrocītu dzīves ilgumu.
Cits Pacientiem, kuri ir iepriekš saņēmuši staru terapiju, pēc hidroksikarbamīda lietošanas var saasināties pēcapstarošanas eritēma.
Nieru un aknu darbības traucējumi Lietojot hidroksikarbamīdu pacientiem ar izteiktiem nieru darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība. Hidroksikarbamīds var būt toksisks aknām, un ārstēšanas gaitā ir jākontrolē aknu darbības testu rezultāti. Rūpīgi jākontrolē nieru un aknu darbības rādītāji asinīs, un, ja nepieciešams, jāpārtrauc hidroksikarbamīda lietošana. Attiecīgā gadījumā hidroksikarbamīda lietošana jāatsāk mazākā devā.
HIV pacienti
4

Hidroksikarbamīdu nedrīkst lietot kopā ar antiretrovīrusu zālēm HIV ārstēšanai — tas var izraisīt ārstēšanas neveiksmi un toksicitāti (dažos gadījumos letālu) HIV pacientiem (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
Sekundāra leikoze un ādas vēzis Pacientiem, kuri ilgstoši saņem hidroksikarbamīdu mieloproliferatīvu traucējumu, piemēram, policitēmijas, ārstēšanai, ir ziņots par sekundāru leikozi. Nav zināms, vai hidroksikarbamīda leikozi sekmējoša ietekme ir sekundāra vai tā ir saistīta ar pacienta pamatslimību. Pacientiem, kuri ilgstoši saņem hidroksikarbamīdu, ir ziņots par ādas vēzi. Pacientiem jāiesaka aizsargāt ādu no saules iedarbības. Pacientiem papildus ir jāveic ādas pašpārbaude ārstēšanas ar hidroksikarbamīdu laikā un pēc tās, kā arī parasto novērošanas vizīšu laikā jāveic sekundāru ļaundabīgu slimību skrīnings.
Ādas un asinsvadu toksicitāte Hidroksikarbamīda terapijas laikā pacientiem ar mieloproliferatīviem traucējumiem ir novērota ādas un asinsvadu toksicitāte, tai skaitā asinsvadu čūlas un gangrēna. Asinsvadu toksicitātes risks ir paaugstināts pacientiem, kuri pirms tam ir saņēmuši vai vienlaicīgi saņem interferona terapiju. Šo asinsvadu čūlu skaitliskais sadalījums un perifēro asinsvadu mazspējas klīniskā progresēšana, kas izraisa digitālu infarktu vai gangrēnu, nepārprotami atšķīrās no parastām ādas čūlām, ko parasti novēro hidroksikarbamīda lietošanas gadījumā. Ja pacientiem ar mieloproliferatīvu slimību attīstās ādas asinsvadu čūlas, hidroksikarbamīda lietošana ir jāpārtrauc, jo ir ziņots, ka ādas asinsvadu čūlām var būt smags klīnisks iznākums.
Vakcinācijas Vienlaicīga hidroksikarbamīda un dzīva vīrusa vakcīnas lietošana var stimulēt vakcīnas vīrusa vairošanos un/vai saasināt dažas vakcīnas vīrusa nevēlamās blakusparādības, jo hidroksikarbamīda terapija var būt nomākusi parastos aizsardzības mehānismus. Pacienta, kas lieto hidroksikarbamīdu, vakcinēšana ar dzīvu vakcīnu var izraisīt smagu infekciju. Pacienta antivielu atbildes reakcija uz vakcīnām var būt samazināta. Ārstēšanas laikā un vismaz sešus mēnešus pēc tās ir jāizvairās no dzīvu vakcīnu lietošanas, kā arī jālūdz individuāla speciālista konsultācija (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Kāju čūlas Pacientiem ar kāju čūlām hidroksikarbamīds jālieto piesardzīgi. Kāju čūlas ir bieži novērojama sirpjveida šūnu slimības komplikācija, tomēr par tām ir arī ziņots pacientiem, kuri lieto hidroksikarbamīdu.
Kancerogenitāte Hidroksikarbamīds ir nepārprotami genotoksisks daudzās testu sistēmās. Hidroksikarbamīds tiek uzskatīts par kancerogēnu dažādām sugām (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Droša rīkošanās ar šķīdumu Vecākiem un aprūpētājiem jāizvairās no hidroksikarbamīda saskares ar ādu vai gļotādu. Ja šķīdums nonāk saskarē ar ādu vai gļotādu, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni un ziepēm (skatīt 6.6. apakšpunktu).
Palīgvielas Šīs zāles satur metilparahidroksibenzoātu (E218), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas (iespējams, vēlīnas).
5

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mielosupresīvo iedarbību var stimulēt iepriekšēja vai vienlaicīga staru vai citotoksiska terapija. Vienlaicīga hidroksikarbamīda un citu mielosupresīvu zāļu lietošana, kā arī vienlaicīga staru terapija var palielināt kaulu smadzeņu nomākumu, kuņģa-zarnu trakta traucējumus vai mukozītu. Hidroksikarbamīda lietošana var saasināt staru terapijas izraisītu eritēmu.
Pacientus nedrīkst vienlaicīgi ārstēt ar hidroksikarbamīdu un antiretrovīrusu zālēm (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Hidroksikarbamīda un didanozīna lietošanas laikā kombinācijā ar stavudīnu vai bez tā HIV pacientiem ir attīstījies letāls un neletāls pankreatīts. Pēcreģistrācijas uzraudzības periodā ir ziņots par hepatotoksicitāti un aknu mazspēju, kas izraisīja nāvi, HIV pacientiem, kas tika ārstēti ar hidroksikarbamīdu un citām antiretrovīrusu zālēm. Par letāliem ar aknām saistītiem notikumiem visbiežāk ziņoja pacientiem, kuri ārstēti ar hidroksikarbamīda, didanozīna un stavudīna kombināciju. Par perifēru neiropātiju, kas dažos gadījumos bija smaga, ziņoja HIV pacientiem, kuri saņēma hidroksikarbamīdu kopā ar antiretrovīrusu zālēm, tai skaitā didanozīnu, kombinācijā ar stavudīnu vai bez tā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pacientiem, kurus ārstēja ar hidroksikarbamīdu kombinācijā ar didanozīnu, stavudīnu un indinavīru, novēroja CD4 šūnu skaita mediānas samazināšanos par aptuveni 100/mm3.
Pētījumi liecina, ka hidroksikarbamīds traucē to enzīmu (ureāze, urikāze un laktātdehidrogenāze) darbībai, kas tiek izmantoti urīnvielas, urīnskābes un pienskābes noteikšanai, izraisot nepatiesi paaugstinātus rezultātus pacientiem, kuri ārstēti ar hidroksikarbamīdu.
Vakcinācijas Vienlaicīgas vakcinēšanas ar dzīvām vakcīnām gadījumā pastāv augstāks smagu vai letālu infekciju risks. Pacientiem ar nomāktu imunitāti dzīvu vakcīnu izmantošana nav ieteicama. Vienlaicīga hidroksikarbamīda un dzīva vīrusa vakcīnas lietošana var stimulēt vakcīnas vīrusa vairošanos un/vai var palielināt vakcīnas vīrusa nevēlamās blakusparādības, jo hidroksikarbamīda terapija var būt nomākusi parastos aizsardzības mehānismus. Pacienta, kas lieto hidroksikarbamīdu, vakcinēšana ar dzīvu vakcīnu var izraisīt smagas infekcijas. Kopumā pacienta antivielu atbildes reakcija uz vakcīnu var būt samazināta. Ārstēšana ar hidroksikarbamīdu un vienlaicīgu vakcinācija ar dzīvu vīrusu vakcīnām pieļaujama tikai tad, ja tās ieguvumi nepārprotami pārsniedz iespējamos riskus (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Hidroksikarbamīda terapijas laikā pacientiem ar mieloproliferatīviem traucējumiem ir novērota ādas un asinsvadu toksicitāte, tai skaitā asinsvadu čūlas un gangrēna. Par šāda veida asinsvadu toksicitāti visbiežāk ir ziņots pacientiem, kuri ir lietojuši vai pašlaik lieto interferona terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.1 4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm Zāles, kas ietekmē DNS sintēzi, piemēram, hidroksikarbamīds, var būt spēcīgas mutagēnas aktīvās vielas. Šī iespēja ir rūpīgi jāapsver pirms šo zāļu lietošanas sievietēm un vīriešiem, kuri apsver bērna ieņemšanu. Abu dzimumu pacientiem jāiesaka izmantot kontracepcijas līdzekļus pirms hidroksikarbamīda terapijas un tās laikā.
6

Grūtniecība Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par reproduktīvu toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pacienti, kuri lieto hidroksikarbamīdu, jāinformē par teorētiskajiem riskiem auglim.
Hidroksikarbamīds var kaitēt auglim, ja to lieto grūtnieces. Tāpēc to nedrīkst lietot grūtniecēm. Ja pacienti, kuri lieto hidroksikarbamīdu, vēlas ieņemt bērnu, ārstēšana ar hidroksikarbamīdu, ja iespējams, jāpārtrauc 3-6 mēnešus pirms grūtniecības iestāšanās. Pacients jāinformē, ka aizdomu par grūtniecību gadījumā ir nekavējoties jāsazinās ar ārstu.
Barošana ar krūti Hidroksikarbamīds izdalās mātes pienā. Tā kā ar krūti barotiem zīdaiņiem var rastiem smagas nevēlamas blakusparādības, hidroksikarbamīda lietošanas laikā barošana ar krūti ir jāpārtrauc.
Fertilitāte Ārstēšana var ietekmēt vīriešu fertilitāti. Ļoti bieži vīriešiem ir novērota atgriezeniska oligospermija un azospermija, lai gan šie traucējumi ir saistīti arī ar pamatslimību. Fertilitātes traucējumi novēroti žurku tēviņiem(skatīt 5.3. apakšpunktu). Pirms terapijas uzsākšanas veselības aprūpes speciālistiem ir jāinformē pacienti vīrieši par spermas saglabāšanas (kriokonservācijas) iespēju.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Hidroksikarbamīds maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, ja hidroksikarbamīda lietošanas laikā viņiem ir reibonis.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Kaulu smadzeņu nomākums ir nozīmīgākā toksiskā hidroksikarbamīda ietekme, kas ir saistīta ar devu. Lietojot mazāku devu, sirpjveida šūnu slimības pacientiem bieži ir ziņots par vieglām, pārejošām un atgriezeniskām citopēnijām, kas ir sagaidāms, pamatojoties uz hidroksikarbamīda farmakoloģiju. Hidroksikarbamīds ietekmē spermatoģenēzi, tāpēc ļoti bieži ir ziņots par oligospermiju un azospermiju. Citas bieži ziņotas nevēlamas blakusparādības ietver arī sliktu dūšu, aizcietējumu, galvassāpes un reiboni. Nevēlamās blakusparādības, kas ietekmē ādu un zemādas audus, piemēram, tumšāka nagu gultnes āda, sausa āda, ādas čūlas un alopēcija parasti rodas pēc vairāku gadu ilgstošas uzturošas terapijas katru dienu. Reti ir ziņots par kāju čūlām un ļoti reti par sistēmisku sarkano vilkēdi. Gados vecākiem pacientiem pastāv arī nopietns leikozes risks, kā arī ādas vēža risks, lai gan biežums nav zināms.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
Saraksts ir norādīts atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai, MedDRA ieteicamajam terminam un biežumam, izmantojot šādas biežuma kategorijas: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100, < 1/10); retāk (≥ 1/1000, < 1/100); reti (≥ 1/10 000, < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).
7

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības

Orgānu sistēmu klasifikācija
Infekcijas un infestācijas

Biežums Nav zināmi

Labdabīgas, ļaundabīgas un neprecizētas neoplazmas (ieskaitot cistas un polipus)

Nav zināmi

Asins un limfātiskās sistēmas Ļoti bieži traucējumi

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži Nav zināmi

Nervu sistēmas traucējumi Bieži

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Nav zināmi Bieži

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Retāk Nav zināmi

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk

Bieži

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk Reti

Ļoti reti

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži Nav zināmi Nav zināmi

8

Nevēlamā blakusparādība
Parvovīrusa B19 infekcija
Leikoze, ādas vēži (gados vecākiem pacientiem)
Kaulu smadzeņu darbības nomākums, tai skaitā neitropēnija, retikulocitopēnija, makrocitoze Trombocitopēnija, anēmija Ķermeņa masas palielināšanās, D vitamīna deficīts
Galvassāpes, reibonis
Asiņošana
Slikta dūša, aizcietējums
Stomatīts, caureja, vemšana Kuņģa-zarnu trakta traucējumi, kuņģa-zarnu trakta čūla, smaga hipomagnēmija
Paaugstināts aknu enzīmu līmenis, hepatotoksicitāte
Ādas čūla, mutes dobuma, nagu un ādas hiperpigmentācija, sausa āda, alopēcija
Izsitumi Kāju čūlas
Sistēmiska un ādas sarkanā vilkēde
Oligospermija, azospermija Amenoreja
Drudzis

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts Kaulu smadzeņu nomākuma gadījumā hematoloģiskā atlabšana parasti notiek divu nedēļu laikā pēc hidroksikarbamīda lietošanas pārtraukšanas. Lai izvairītos no smagāka kaulu smadzeņu nomākuma, ieteicams devas titrēt pakāpeniski (skatīt 4.2. apakšpunktu). Hidroksikarbamīda izraisīta makrocitoze nav atkarīga no vitamīna B12 vai folijskābes. Bieži novēroto anēmiju galvenokārt izraisīja parvovīrusa infekcija vai liesas sekvestrācija.
Hidroksikarbamīda lietošanas laikā novērotā ķermeņa masas palielināšanās var būt vispārējā stāvokļa uzlabošanās sekas.
Hidroksikarbamīda izraisītā oligospermija un azospermija parasti ir atgriezeniska, tomēr tā ir jāņem vērā, ja pacients vēlas kļūt par tēvu (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šie traucējumi ir saistīti arī ar pamatslimību.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Simptomi Pacientiem, kuri saņēma hidroksikarbamīdu devā, kas vairākas reizes pārsniedz ieteicamo devu, ir ziņots par akūtu gļotādas un ādas toksicitāti. Tika novērots sāpīgums, violetā eritēma, plaukstu un pēdu apakšējo daļu pietūkums, kam sekoja plaukstu un pēdu ādas zvīņošanās, intensīva vispārēja ādas hiperpigmentācija un smags akūts stomatīts. Atsevišķos hidroksikarbamīda pārdozēšanas gadījumos (1,43 reizes un 8,57 reizes vairāk par maksimālo ieteicamo devu 35 mg/kg ķermeņa masas dienā) pacientiem ar sirpjveida šūnu slimību tika ziņots par neitropēniju.
Ārstēšana Tūlītēja ārstēšana ietver kuņģa skalošanu, kam seko sirds un elpošanas sistēmas balstterapija, ja nepieciešams. Pacienta organisma stāvokļa galvenie rādītāji, asins un urīna bioķīmiskie rādītāji, nieru un aknu darbība un pilna asins aina jākontrolē vismaz 3 nedēļas. Var būt nepieciešams garāks kontroles periods. Ja nepieciešams, ir jāpārlej asinis.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi pretaudzēju līdzekļi, ATĶ kods: L01XX05.
Darbības mehānisms Hidroksikarbamīds ir perorāli aktīvs pretaudzēju līdzeklis. Lai gan tā iedarbības mehānisms vēl nav skaidri noteikts, šķiet, ka hidroksikarbamīds iedarbojas, traucējot DNS sintēzi, kur darbojas kā ribonukleotīdu reduktāzes inhibitors, bet netraucē ribonukleīnskābes vai proteīnu sintēzei.
Viens no hidroksikarbamīda iedarbības mehānismiem ir HbF koncentrācijas paaugstināšana pacientiem ar sirpjveida šūnu slimību. HbF traucē HbS (sirpjveida hemoglobīna) polimerizāciju, tādējādi neļaujot rasties sirpjveida eritrocītiem. Visos klīniskos pētījumos pēc hidroksikarbamīda lietošanas būtiski palielinājās HbF līmenis salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli.
9

Nesen ir pierādīts, ka hidroksikarbamīds ir saistīts ar slāpekļa oksīda izstrādi, kas liecina par to, ka slāpekļa oksīds stimulē cikliskās guanozīna monofosfatāzes (cGMP) veidošanos, kas tad aktivizē proteīna kināzi un palielina HbF izstrādi. Cita zināma hidroksikarbamīda farmakoloģiskā iedarbība, kas var veicināt tā labvēlīgo ietekmi sirpjveida šūnu slimības gadījumā, ietver neitrofilo leikocītu skaita samazināšanu, mazāku sirpjveida šūnu deformāciju un izmainītu eritrocītu adhēziju endotēlijam.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Hidroksikarbamīda efektivitātes pierādījumi sirpjveida šūnu slimības vazookluzīvo komplikāciju samazināšanā pacientiem, kas vecāki par diviem gadiem, tika iegūti četros randomizētos, kontrolētos pētījumos (Charache et al 1995 [MSH pētījums]; Jain et al 2012, Ferster et al 1996; Ware et al 2015 [TWiTCH]). Turklāt šo pivotālo pētījumu rezultātus atbalsta novērojumu pētījumi, tai skaitā daži ilgtermiņa novērošanas pētījumi.
Hidroksikarbamīda daudzcentru pētījums sirpjveida šūnu anēmijas ārstēšanai (MSH) MSH pētījums bija daudzcentru, randomizēts, dubultakls pētījums, kurā salīdzināja hidroksikarbamīdu ar placebo pieaugušajiem, kuriem ir sirpjveida šūnu anēmija (tikai HbSS genotips), lai samazinātu sāpju krīžu skaitu. Kopā tika randomizēti 299 pacienti — 152 hidroksikarbamīda grupā un 147 placebo grupā. Hidroksikarbamīda lietošanu sāka ar mazu devu (15 mg/kg dienā), un šo devu palielināja par 5 mg/kg dienā ik pēc 12 nedēļām, līdz tika sasniegts viegls kaulu smadzeņu nomākums, vērtējot pēc neitropēnijas vai trombocitopēnijas. Kad asins šūnu skaits bija atkal sasniedzis normālu līmeni, ārstēšanu atsāka, izmantojot par 2,5 mg/kg dienā mazāku devu nekā toksiskā deva. Krīžu vidējais rādītājs (visas krīzes) gadā statistiski nozīmīgi atšķīrās hidroksikarbamīda grupā un placebo grupā, vidējo starpība bija -2,80 (95 % TI, no -4,74 līdz -0,86) (p = 0,005), kā arī tādu krīžu skaits, kuru gadījumā nepieciešama hospitalizācija, vidējo starpība bija -1,50 (95 % TI, no -2,58 līdz 0,42) (p = 0,007). Pētījums arī liecināja par laika mediānas palielināšanos no ārstēšanas uzsākšanas līdz pirmajai sāpju krīzei (2,76 mēneši hidroksikarbamīda grupā salīdzinājumā ar 1,35 mēnešiem placebo grupā (p = 0,014)), otrajai sāpju krīzei (6,58 mēneši hidroksikarbamīda grupā salīdzinājumā ar 4,13 mēnešiem placebo grupā (p < 0,0024)) un trešajai sāpju krīzei (11,9 mēneši hidroksikarbamīda grupā salīdzinājumā ar 7,04 mēnešiem placebo grupā (p = 0,0002)). Hidroksikarbamīda grupā samazinājās arī akūta krūšu sindroma rādītājs salīdzinājumā ar placebo grupu; RR 0,44 (95 % TI, no 0,28 līdz 0,68) (p < 0,001). Līdzīgu samazināšanos novēroja arī attiecībā uz asins pārliešanas rādītāju, kas ir mērķa kritērija aizstājējs dzīvībai bīstamas slimības gadījumā. Hidroksikarbamīds nesamazināja aknu vai liesas sekvestrācijas rādītājus salīdzinājumā ar placebo.
Atbilstoši hidroksikarbamīda iedarbības mehānismam MSH pētījumā tika arī novērota statistiski nozīmīga HbF līmeņa paaugstināšanās (vidējā starpība 3,9 % (95 % TI, no 2,69 līdz 5,11 (p < 0,0001)) un hemoglobīna līmeņa paaugstināšanās (vidējā starpība 0,6 g/dl (95 % TI, no 0,28 līdz 0,92, p < 0,0014), kā arī hemolītisko marķieru samazināšanās ar hidroksikarbamīdu ārstētajās grupās. MSH pētījums liecināja par lielāku hematoloģisko toksicitāti, kuras dēļ bija jāsamazina deva hidroksikarbamīda grupā salīdzinājumā ar placebo, tomēr nenovēroja ar neitropēniju saistītas infekcijas vai trombocitopēnijas izraisītas asiņošanas epizodes.
Pediatriskā populācija
Krustenisks salīdzinājums ar placebo (Ferster et al 1996) Randomizēts krustenisks pētījums tika veikts, iesaistot 25 bērnus un jauniešus (vecuma diapazons no 2 līdz 22 gadiem) ar homozigotu sirpjveida šūnu anēmiju un smagām klīniskām izpausmēm (kas definētas kā > 3 vazookluzīvas krīzes gadā pirms iestāšanās pētījumā un/vai anamnēzē insults, akūts krūšu sindroms, atkārtotas krīzes bez intervāla starp tām vai liesas sekvestrācija). Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija hospitalizācijas skaits un ilgums. Pacientus randomizēja, lai vispirms saņemtu hidroksikarbamīdu 6 mēnešus un pēc tam 6 mēnešus saņemtu placebo, vai lai vispirms saņemtu
10

placebo un pēc tam 6 mēnešus saņemtu hidroksikarbamīdu. Hidroksikarbamīda sākumdeva bija 20 mg/kg dienā. Devu palielināja līdz 25 mg/kg dienā, ja pēc 2 mēnešiem HbF izmaiņas bija < 2 %. Kaulu smadzeņu toksicitātes gadījumā devu samazināja par 50 %. Pētījumā tika ziņots, ka 16 pacientiem no 22 (73 %) nebija vajadzīga hospitalizācija sāpju epizožu dēļ, kamēr viņi tika ārstēti ar hidroksikarbamīdu, salīdzinājumā ar tikai 3 pacientiem no 22 (14 %), kas saņēma placebo. Turklāt samazinājās arī vidējais slimnīcā pavadītais laiks — 5,3 dienas hidroksikarbamīda grupā un 15,2 dienas placebo grupā. Pētījumā netika ziņots par nāves gadījumiem. Hidroksikarbamīda grupā tika ziņots par HbF līmeņa paaugstināšanos un absolūtā neitrofilo leikocītu skaita samazināšanos. Līdzīgi pēc sešu mēnešu ārstēšanas ar hidroksikarbamīdu attiecīgajā grupā būtiski paaugstinājās hemoglobīna līmenis un MCV un būtiski samazinājās trombocītu un leikocītu skaits (WBC). Šā pētījuma rezultāti ir norādīti 2. un 3. tabulā tālāk.

2. tabula. Hospitalizāciju skaits un dienu skaits slimnīcā atbilstoši ārstēšanas grupai (abi periodi kopā) (Ferster et al, 1996)

Hospitalizāciju skaits

Hidroksikarbamīds (n = 22)

0

16

1

2

2

3

3

0

4

1

5

0

Placebo (n = 22)
3 13 2 3 0 1

Dienu skaits slimnīcā

0

16

1-10

2

> 10

4

Diapazons

0-19

3 13 6 0-104

3. tabula. Vidējie hematoloģiskie rādītāji pirms un pēc 6 mēnešu ārstēšanas ar hidroksikarbamīdu (Ferster et al, 1996)

Hemoglobīns (Hb) (g/dl)
MCV (fl)
Vidējā hemoglobīna koncentrācija eritrocītā (MCHC) (%) Trombocīti (×109/l)

Pirms hidroksikarbamīda terapijas (vidējais ± SN) 8,1 ± 0,75
85,2 ± 9,74 33,0 ± 2,08
443,2 ± 189,1

Pēc hidroksikarbamīda terapijas (vidējais ± SN) 8,5 ± 0,83
95,5 ± 11,57 32,3 ± 1,12
386,7 ± 144,6

P vērtība
Nav nozīmīga < 0,001 Nav nozīmīga
nebūtiska

11

Leikocīti (×109/l) HbF (%) Retikulocīti (%)

12,47 ± 4,58 4,65 ± 4,81 148,6 ± 53,8

8,9 ± 2,51 15,34 ± 11,3 102,7 ± 48,5

< 0,001 < 0,001 < 0,001

Mazas fiksētas hidroksikarbamīda devas lietošana bērniem ar sirpjveida šūnu slimību (Jain et al 2012)
Randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā , kuru veica terciārās aprūpes slimnīcā Indijā, 60 bērni (5-18 gadus veci), kuriem gada laikā trīs vai vairāk reizes veikta asins pārliešana vai bijusi vazookluzīva krīze, kuras dēļ bērns ir bijis jāhospitalizē, tika randomizēti hidroksikarbamīda fiksētas devas 10 mg/kg (n = 30) grupā vai atbilstošā placebo (n = 30) grupā. Primārais mērķa kritērijs bija vazookluzīvo krīžu biežuma samazināšanās vienam pacientam gadā. Sekundārie mērķa kritēriji ietvēra asins pārliešanas un hospitalizācijas biežuma samazināšanos, kā arī HbF līmeņa paaugstināšanos.

Pēc 18 mēnešu ārstēšanas vazookluzīvu krīžu skaits nozīmīgi atšķīrās hidroksikarbamīda grupā un placebo grupā: vidējā starpība -9,60 (95% TI, no -10,86 līdz -8,34) (p < 0,00001). Arī asins pārliešanas skaits nozīmīgi atšķīrās hidroksikarbamīda grupā un placebo grupā: vidējā starpība -1,85 (95% TI, no -2,18 līdz -1,52) (p < 0,00001), kā arī hospitalizāciju skaits: vidējā starpība -8,89 (95% TI, no -10,04 līdz -7,74) (p < 0,00001), un hospitalizācijas ilgums: vidējā starpība -4,00 dienas (95% TI, no -4,87 līdz -3,13) (p < 0,00001). Rezultāti ir norādīti 4. tabulā.

Pētījums arī liecināja par statistiski nozīmīgu HbF un Hb līmeņa paaugstināšanos un hemolītisko marķieru samazināšanos grupās, kas ārstētas ar hidroksikarbamīdu.

4. tabula. Klīnisko notikumu skaita salīdzinājums pirms un pēc iejaukšanās hidroksikarbamīda un placebo grupās

Hidroksikarbamīds

Placebo

Notikumu skaits pacientam gadā

Pirms

Pēc 18 mēnešie
m

Pirms

Pēc 18 mēnešie
m

P vērtī ba1

P vērtība2

Vazookluzīvas krīzes 12,13 ± 8,56 0,6 ± 1,37 11,46 ± 3,01 10,2 ± 3,24 0,10 < 0,001

Asins pārliešanas 2,43 ± 0,69 0,13 ± 0,43 2,13 ± 0,98 1,98 ± 0,82 0,25 < 0,001

Hospitalizācijas 10,13 ± 6,56 0,70 ± 1,28 9,56 ± 2,91 9,59 ± 2,94 1. P vērtība attiecas uz hidroksikarbamīda un placebo grupas sākotnējo rādītāju

< 0,001

salīdzinājumu. 2. P vērtība attiecas uz hidroksikarbamīda un placebo grupas rādītāju salīdzinājumu pēc

18 mēnešiem.

Primārā insulta profilakse (TWiTCH pētījums) Transkraniāla doplerizmeklēšana (TCD) ar pārliešanu, pārejot uz hidroksikarbamīdu (TWiTCH), bija NHLBI finansēts III fāzes daudzcentru, randomizēts klīniskais pētījums, kurā salīdzināja 24 mēnešu standarta ārstēšanu (asins pārliešana vienu reizi mēnesī) ar alternatīvu ārstēšanu (ar hidroksikarbamīdu) 121 bērnam vecumā no 4 līdz 16 gadiem ar sirpjveida šūnu slimību un patoloģisku TCD ātrumu (≥ 200 cm/s.), kurš vismaz 12 mēnešus bija saņēmis hroniskas asins pārliešanas un kuram nebija smagas vaskulopātijas, dokumentēta klīniska insulta vai pārejošas išēmiskas lēkmes. Šā pētījuma primārais mērķis bija pārbaudīt, vai pēc sākotnējā pārliešanas perioda hidroksikarbamīds var uzturēt TCD ātrumu tikpat efektīvi kā hroniskas asins pārliešanas. Pētāmās personas, kuras tika iedalītas standarta terapijas grupā, (n = 61) turpināja vienu reizi mēnesī saņemt asins pārliešanu, lai uzturētu HbS līmeni, kas nepārsniedz 30 %, savukārt pētāmās personas, kuras tika iedalītas alternatīvās ārstēšanas grupā (n = 60) un kas bija saņēmušas asins pārliešanu vidēji 4,5 gadus (± 2,8), uzsāka perorāli lietot 20 mg/kg hidroksikarbamīda dienā, palielinot šo devu līdz katra pētījuma dalībnieka maksimāli panesamajai devai. Šajā pētījumā izmantoja līdzvērtīgas

12

iedarbības pētījuma plānu ar primāro mērķa kritēriju TCD ātrumu pēc 24 mēnešiem, kontrolējot salīdzinājumā ar sākotnējām (iestāšanās) vērtībām. Līdzvērtīgas iedarbības robeža bija 15 cm/s. Pirmās plānotās starpposma analīzes laikā tika pierādīta līdzvērtīga iedarbība, un sponsors pārtrauca pētījumu. Galīgie, ar modeli pamatotie TCD ātrumi bija 143 cm/s. (95 % TI, 140-146) bērniem, kuri saņēma standarta pārliešanu, un 138 cm/s. (95 % TI, 135-142) bērniem, kuri saņēma hidroksikarbamīdu — starpība bija 4,54 cm/s. (95 % TI, 0,10-8,98). Tika sasniegti līdzvērtīgas iedarbības (p = 8,82×10-16) un post-hoc pārākuma (p = 0,023) mērķi. Nebija Dzīvībai bīstami neiroloģiski notikumi starp ārstēšanas grupām neatšķīrās. Dzelzs pārslodze vairāk samazinājās hidroksikarbamīda grupā salīdzinājumā ar asins pārliešanas grupu, vislielākās vidējās izmaiņas novērojot feritīna serumā (–1805 salīdzinājumā ar –38 ng/ml; p < 0,0001) un dzelzs koncentrācijā aknās (vidēji = –1,9 mg/g salīdzinājumā ar +2,4 mg/g aknu saussvara; p = 0,0011).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Pēc iekšķīgas lietošanas hidroksikarbamīds viegli uzsūcas no kuņģa–zarnu trakta. Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 2 stundās, un pēc 24 stundām koncentrācija serumā ir gandrīz nulle. Vēža pacientiem biopieejamība ir pilnīga vai gandrīz pilnīga.
Salīdzinošā biopieejamības pētījumā veseliem pieaugušiem brīvprātīgajiem (n = 28) tika pierādīts, ka 500 mg hidroksikarbamīda šķīduma iekšķīgai lietošanai ir bioekvivalents atsauces 500 mg kapsulai attiecībā gan uz maksimālo koncentrāciju, gan uz laukumu zem līknes. Lietojot hidroksikarbamīda šķīdumu iekšķīgai lietošanai, statistiski nozīmīgi samazinājās laiks līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai salīdzinājumā ar 500 mg kapsulu (0,5 stundas salīdzinājumā ar 0,75 stundām, p = 0,0467), kas liecina par ātrāku uzsūkšanos.
Pētījumā, kurā piedalījās bērni ar sirpjveida šūnu slimību, šķidrajai zāļu formai un kapsulai bija līdzīgs laukums zem līknes, maksimālā koncentrācija un eliminācijas pusperiods. Lielākā atšķirība farmakokinētiskajā profilā bija tendence saīsināties laikam līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai, lietojot šķidro zāļu formu salīdzinājumā ar kapsulu, tomēr šī atšķirība nebija statistiski nozīmīga (0,74 stundas salīdzinājumā ar 0,97 stundām, p = 0,14).
Izkliede Hidroksikarbamīds ātri izkliedējas cilvēka organismā, nokļūst cerebrospinālajā šķidrumā, kā arī peritoneālajā šķidrumā un ascīta šķidrumā, un koncentrējas leikocītos un eritrocītos. Aprēķinātais hidroksikarbamīda izkliedes tilpums aptuveni atbilst kopējam šķidruma daudzumam organismā. Pēc hidroksikarbamīda iekšķīgas lietošanas izkliedes apjoms aptuveni atbilst kopējam šķidruma daudzumam organismā — pieaugušajiem ir ziņots par 0,48-0,90 /kg, bet bērniem ziņots par aprēķināto rādītāju populācijā 0,7 l/kg. Hidroksikarbamīds saistīšanās ar proteīniem apjoms nav zināms.
Biotransformācija Šķiet, ka nitroksils, attiecīgā karboksilskābe un slāpekļa oksīds ir metabolīti: ir pierādīts, ka arī urīnviela ir hidroksikarbamīda metabolīts. Ja hidroksikarbamīda koncentrācija ir 30, 100 un 300 µM, cilvēka aknu mikrosomu citohromi P450 to in vitro nemetabolizē. Koncentrācijā no 10 līdz 30 µM hidroksikarbamīds nestimulē rekombinanta cilvēka P glikoproteīna (P-gp) in vitro ATPāzes aktivitāti, kas liecina, ka hidroksikarbamīds nav P-gp substrāts. Tāpēc, lietojot vienlaicīgi ar vielām, kas ir citohromu P450 vai P-gp substrāti, mijiedarbība nav sagaidāma.
13

Eliminācija Hidroksikarbamīda kopējais organisma klīrenss pieaugušiem pacientiem ar sirpjveida šūnu slimību ir 0,17 l/h/kg. Attiecīgā vērtība bērniem ir līdzīga — 0,22 l/h/kg. Hidroksikarbamīda nozīmīga daļa netiek izvadīta caur nierēm (galvenokārt caur aknām). Pieaugušajiem ar urīnu izvadītais neizmainītu zāļu daudzums bija aptuveni 37 % no iekšķīgi lietotās devas, ja nieru darbība ir normāla. Bērniem ar urīnu izvadītā neizmainīta hidroksikarbamīda daļa bija aptuveni 50 %. Pieaugušiem vēža pacientiem hidroksikarbamīda eliminācijas pusperiods bija aptuveni 2-3 stundas. Vienas devas pētījumā bērniem ar sirpjveida šūnu slimību ziņotais vidējais eliminācijas pusperiods bija 1,7 stundas.
Gados vecāki cilvēki Lai gan nav pierādījumu par to, ka vecums ietekmē farmakokinētisko–farmakodinamisko attiecību, gados vecāki pacienti var būt jutīgāki pret hidroksikarbamīda iedarbību, un tāpēc ir jāapsver iespēja uzsākt ārstēšanu ar mazāku devu, piesardzīgāk to palielinot. Ieteicams rūpīgi kontrolēt asins rādītājus (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Tā kā izvadīšana caur nierēm ir viens no eliminācijas ceļiem, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ir jāapsver hidroksikarbamīda devas samazināšana. Atklātā, vienas devas pētījumā pieaugušiem pacientiem ar sirpjveida šūnu slimību tika novērtēta nieru darbības ietekme uz hidroksikarbamīda farmakokinētiku. Pacienti ar normālu nieru darbību (CrCl > 90 ml/min), kā arī ar viegliem (CrCl 60-89 ml/min), vidēji smagiem (CrCl 30-59 ml/min) vai smagiem (CrCl 1529 ml/min) nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību terminālā stadijā (CrCL < 15 ml/min) saņēma vienu hidroksikarbamīda devu, kas atbilda 15 mg/kg ķermeņa masas. Pacientiem, kuru CrCl bija mazāks par 60 ml/min vai pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā hidroksikarbamīda vidējā iedarbība bija par aptuveni 64 % lielāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Pacientiem ar CrCl < 60 ml/min ieteicams samazināt sākumdevu par 50 % (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu). Šiem pacientiem ir ieteicams rūpīgi kontrolēt asins rādītājus.
Aknu darbības traucējumi Datu, kas pamato īpašus norādījumus par devu pielāgošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav, tomēr drošības apsvērumu dēļ pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem hidroksikarbamīds ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ir ieteicams rūpīgi kontrolēt asins rādītājus.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Preklīniskie toksicitātes pētījumi liecina, ka visbiežāk novērotā ietekme ietver kaulu smadzeņu darbības nomākumu žurkām, suņiem un pērtiķiem. Dažām sugām tika novērota arī kardiovaskulāra un hematoloģiska iedarbība. Novērojumi pērtiķiem arī liecina par limfātisko audu atrofiju un tievās un resnās zarnas deģenerāciju. Toksikoloģijas pētījumi liecina arī par sēklinieku atrofiju kombinācijā ar samazinātu spermatoģenēzi un spermatozoīdu skaitu žurkām un samazinātu sēklinieku masu un spermatozoīdu skaitu pelēm. Savukārt suņiem tika konstatēta atgriezeniska spermatoģenēzes apstāšanās.
Hidroksikarbamīds ir nepārprotami genotoksisks. Lai gan nav veikti tradicionāli ilgtermiņa kancerogenitātes pētījumi, tiek uzskatīts, ka hidroksikarbamīds ir kancerogēns dažādām sugām, kas ietver arī kancerogenitātes risku cilvēkiem.
Hidroksikarbamīds šķērso placentāro barjeru, kas pierādīts gestācijas laikā hidroksikarbamīda iedarbībai pakļautajām mātītēm. Par tādām embriotoksiskuma izpausmēm kā samazināta augļa dzīvotspēja, samazināts dzīva metiena lielums un attīstības aizture ir ziņots dažādām sugām, tai skaitā pelēm, kāmjiem, kaķiem, suņiem un pērtiķiem, lietojot devas, kas salīdzināmas ar cilvēkiem lietotām
14

devām. Teratogēnā iedarbība izpaudās kā daļēji pārkaulojušies galvaskausa kauli, acu dobumu trūkums, hidrocefālija, divdaļīgs krūšu kauls un jostas skriemeļu trūkums.
Ievadot hidroksikarbamīdu žurku tēviņiem devā, kas atbilst 60 mg/kg ķermeņa masas dienā (kas ir aptuveni divas reizes vairāk par maksimāli ieteicamo devu cilvēkiem), attīstījās sēklinieku atrofija, samazinājās spermatoģenēze un būtiski samazinājās spēja apaugļot mātītes.
Kopumā hidroksikarbamīda iedarbība izraisīja anomālijas vairākām eksperimentālo dzīvnieku sugām un ietekmēja vīriešu un sieviešu kārtas dzīvnieku reproduktīvo spēju.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Ksantāna sveķi (E415) Sukraloze (E955) Zemeņu aromatizētājs Metilparahidroksibenzoāts (E218) Nātrija hidroksīds (E524) Attīrīts ūdens
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi. Pēc pirmās atvēršanas: 12 nedēļas.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C).
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Dzeltena III tipa stikla pudele ar aizzīmogotu bērniem neatveramu vāciņu (ABPE ar PE putu ieliktni), kurā ir 150 ml šķīduma iekšķīgai lietošanai.
Katrā iepakojumā ir viena pudele, ABPE pudeles adapteris un 2 polietilēna dozēšanas šļirces (sarkana šļirce ar iedaļām līdz 3 ml un balta šļirce ar iedaļām līdz 12 ml).
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Droša lietošana Rīkojoties ar hidroksikarbamīdu, pirms un pēc devas ievadīšanas ir jānomazgā rokas. Lai samazinātu iedarbības risku, rīkojoties ar hidroksikarbamīdu, vecākiem un aprūpētājiem jāuzvelk vienreizējās lietošanas cimdi. Lai samazinātu gaisa burbuļu veidošanos, pudeli pirms devas ievadīšanas nedrīkst kratīt.
Hidroksikarbamīds nedrīkst nonākt saskarē ar ādu vai gļotādu. Ja hidroksikarbamīds nonāk saskarē ar ādu vai gļotādu, tā nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni un ziepēm. Izliets šķīdums nekavējoties jānoslauka.
15

Sievietes, kurām ir grūtniecība, kuras plāno grūtniecību vai baro bērnu ar krūti, nedrīkst rīkoties ar hidroksikarbamīdu. Vecākiem/aprūpētājiem un pacientiem jāiesaka glabāt hidroksikarbamīdu bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. Nejauša norīšana bērniem var būt nāvējoša. Glabājiet pudeli cieši aizvērtu, lai aizsargātu zāles un samazinātu nejaušas izlīšanas risku. Šļirces ir jānomazgā un jāizskalo ar aukstu vai siltu ūdeni un pilnībā jānožāvē pirms to nākamās lietošanas. Glabājiet šļirces tīrā vietā kopā ar zālēm. Atkritumu likvidēšana Hidroksikarbamīds ir citotoksisks. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Nova Laboratories Ireland Limited 3rd Floor Ulysses House Foley Street, Dublin 1 D01 W2T2 Īrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/19/1366/001
9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
16

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
17

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Nova Laboratories Limited Martin House Gloucester Crescent Wigston, Leicester LE18 4YL Lielbritānija
MIAS Pharma Limited Suite 2, Stafford House Strand Road Portmarnock Co. Dublin D13H525 Īrija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
18

• Papildu riska mazināšanas pasākumi
Pirms Xromi laišanas katras dalībvalsts tirgū reģistrācijas apliecības īpašniekam (RAĪ) ar valsts kompetento iestādi ir jāvienojas par izglītojošās programmas saturu un formātu, tai skaitā par saziņas līdzekļiem, informācijas izplatīšanas veidiem un citiem programmas aspektiem.
Izglītojošā programma ir paredzēta drošai un efektīvai zāļu lietošanai, lai samazinātu turpmāk norādītos riskus un Xromi lietošanas izraisītas nevēlamās blakusparādības.
RAĪ jānodrošina, lai katrā dalībvalstī, kur tiek pārdotas Xromi, visiem veselības aprūpes speciālistiem un pacientiem/aprūpētājiem, kuri attiecīgi varētu parakstīt vai lietot Xromi, būtu pieejami/tiktu izsniegti, izmantojot profesionālās organizācijas, tālāk uzskaitītie izglītojošie materiāli:
• ārstiem paredzētie izglītojošie materiāli; • pacientiem paredzētā informācija.
Ārstiem paredzētajā izglītojošajā materiālā jāiekļauj: • zāļu apraksts; • norādījumi veselības aprūpes speciālistiem.
Norādījumos veselības aprūpes speciālistiem ir jāiekļauj šāda informācija: - indikācija, devas un devu pielāgošana; - drošas rīcības ar Xromi apraksts, tai skaitā attiecībā uz kļūdainu zāļu lietošanu divu dažādu dozēšanas šļirču dēļ; - brīdinājumi par svarīgiem ar Xromi lietošanu saistītiem riskiem: o pacientu pāreja no kapsulām vai tablešu veida zāļu formas uz šķidro zāļu formu; o hematoloģiskā toksicitāte, citu mielosupresīvu līdzekļu vai staru terapijas izmantošana; o nukleozīdu analogu reversās transkriptāzes inhibitoru vienlaicīga lietošana; o ādas čūlas un vaskulīts, kāju čūlas; o ilgtermiņa drošums, jo īpaši ļaundabīgu slimību attīstība (leikoze, ādas vēzis); o teratogenitāte un vīriešu fertilitāte; nepieciešamība lietot kontracepcijas līdzekļus; barošana ar krūti; o visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības; - ar Xromi ārstēto pacientu novērošana; o hematoloģiskā novērošana un devas pielāgošana; o pacientu ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem novērošana; o bērnu augšanas kontrole.
Pacientiem paredzētajā informācijas kopumā jāiekļauj: • lietošanas instrukcija; • pacienta/aprūpētāja rokasgrāmata.
Pacienta/aprūpētāja rokasgrāmatā ir jāiekļauj šāda galvenā informācija: - indikācija; - norādījumi par zāļu pareizu un drošu lietošanu, tai skaitā skaidri norādījumi par divu dažādu dozēšanas šļirču izmantošanu, lai izvairītos no kļūdainas zāļu lietošanas; - ar Xromi ārstēto pacientu novērošana; o nepieciešamība regulāri noteikt pilnu asins ainu; citas zāles, kas nomāc kaulu smadzeņu darbību, un staru terapija;
19

o vienlaicīga antiretrovīrusu zāļu lietošana; o ādas čūlas un vaskulīts, kāju čūlas; o ilgtermiņa drošums, jo īpaši ļaundabīgu slimību attīstība (leikoze, ādas
vēzis); o aknu un/vai nieru darbības traucējumi; o teratogenitāte un vīriešu fertilitāte; nepieciešamība lietot kontracepcijas
līdzekļus; barošana ar krūti; o bērnu augšanas kontrole; - smagu nevēlamu blakusparādību galvenie simptomi un pazīmes; - informācija par krīzēm vai infekcijām; gadījumi, kad nekavējoties jālūdz medicīniska palīdzība.
20

III PIELIKUMS MARĶĒJUMS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
21

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
22

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xromi 100 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai hydroxycarbamide 2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viens ml šķīduma satur 100 mg hidroksikarbamīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī metilparahidroksibenzoātu (E218). Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums iekšķīgai lietošanai. Pudele Pudeles adapteris 3 ml un 12 ml dozēšanas šļirces.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Lietojiet atbilstoši ārsta norādījumiem, izmantojot pievienotās dozēšanas šļirces. Nekratiet pudeli.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks: rīkoties piesardzīgi.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: Izmest 12 nedēļas pēc pirmās atvēršanas. Atvēršanas datums: ______
23

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Nova Laboratories Ireland Limited 3rd Floor Ulysses House Foley Street, Dublin 1 D01 W2T2 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/19/1366/001
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Xromi
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KO VAR NOLASĪT PERSONA
24

PC: SN: NN:
25

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES MARĶĒJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xromi 100 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai hydroxycarbamide 2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viens ml šķīduma satur 100 mg hidroksikarbamīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī metilparahidroksibenzoātu (E218). Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums iekšķīgai lietošanai. 150 ml.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Lietojiet atbilstoši ārsta norādījumiem, izmantojot pievienotās dozēšanas šļirces. Nekratīt.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks: rīkoties piesardzīgi.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: Izmest 12 nedēļas pēc pirmās atvēršanas. Atvēršanas datums: __________
26

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Nova Laboratories Ireland Limited 3rd Floor Ulysses House Foley Street, Dublin 1 D01 W2T2 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/19/1366/001
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KO VAR NOLASĪT PERSONA
27

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
28

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Xromi 100 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai hydroxycarbamide
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamām
blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Xromi un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Xromi lietošanas 3. Kā lietot Xromi 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Xromi 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Xromi un kādam nolūkam tās lieto
Xromi satur hidroksikarbamīdu, zāles, kas samazina dažu šūnu augšanu un dalīšanos kaulu smadzenēs. Tas izraisa asinsritē esošo sarkano un balto asins šūnu, kā arī asinsreces šūnu skaita samazināšanos. Sirpjveida šūnu slimības gadījumā hidroksikarbamīds palīdz arī novērst, ka sarkanās asins šūnas iegūst patoloģisku sirpjveida formu. Sirpjveida šūnu slimība ir pārmantots asins traucējums, kas ietekmē diskveida sarkanās asins šūnas. Dažas šūnas kļūst patoloģiskas un neelastīgas un iegūst pusmēness jeb sirpja formu, kas izraisa anēmiju. Sirpjveida šūnas arī iesprūst asinsvados, nobloķējot asins plūsmu. Tas var izraisīt akūtu sāpju krīzes un orgānu bojājumus.
Xromi lieto, lai novērstu nosprostotu asinsvadu komplikācijas, ko izraisa sirpjveida šūnu slimība, pacientiem, kas vecāki par 2 gadiem. Xromi samazina sāpju krīžu skaitu, kā arī nepieciešamību atrasties slimnīcā slimības dēļ.
2. Kas Jums jāzina pirms Xromi lietošanas
Nelietojiet Xromi šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret hidroksikarbamīdu vai kādu citu (6. punktā minēto)
šo zāļu sastāvdaļu; - ja Jums ir smaga aknu slimība; - ja Jums ir smaga nieru slimība; - ja Jums ir samazināta sarkano vai balto asins šūnu vai asinsreces šūnu izstrāde (mielosupresija),
kā aprakstīts 3. punktā “Kā lietot Xromi, ārstēšanas novērošana”; - ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti (skatīt punktu “Grūtniecība, barošana ar krūti un
fertilitāte”); - ja lietojat antiretrovīrusu zāles cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV), kas izraisa AIDS, ārstēšanai.
29

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Analīze un pārbaudes Jūsu ārsts veiks asins analīzes: - lai pārbaudītu Jūsu asins ainu pirms Xromi lietošanas un tās laikā; - lai kontrolētu Jūsu aknu darbību pirms Xromi lietošanas un tās laikā; - lai kontrolētu Jūsu nieru darbību pirms Xromi lietošanas un tās laikā.
Pirms Xromi lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu:
- ja Jums ir ļoti liels nogurums, vājums un elpas trūkums, kas var būt sarkano asins šūnu trūkuma (anēmijas) simptomi;
- ja Jums viegli rodas asiņošana vai zilumi, kas var būt tādu šūnu, ko sauc par trombocītiem, samazināta skaita asinīs simptomi;
- ja Jums ir aknu slimība (var būt nepieciešama papildu kontrole); - ja Jums ir nieru slimība (var būt nepieciešama devas pielāgošana); - ja Jums ir kāju čūlas; - ja ir zināms, ka Jums trūkst vitamīna B12 vai folijskābes.
Ja neesat pārliecināts, vai kaut kas no minētā attiecas uz Jums, pirms Xromi lietošanas konsultējieties ar savu ārstu vai farmaceitu.
Pacientiem, kuri ilgstoši saņem hidroksikarbamīdu, ir ziņots par ādas vēzi. Jums jāaizsargā sava āda no saules un ārstēšanas ar hidroksikarbamīdu laikā un pēc tās regulāri pašam tā jāpārbauda. Parastās novērošanas vizītēs ārsts arī pārbaudīs Jūsu ādu.
Bērni Nedodiet šīs zāles bērniem no dzimšanas līdz 2 gadu vecumam, jo tas, visticamāk, nav droši.
Citas zāles un Xromi Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Īpaši informējiet savu ārstu, medmāsu vai farmaceitu, ja:
- Jūs lietojat citas mielosupresīvas zāles (zāles, kas samazina sarkano un balto asins šūnu, kā arī asinsreces šūnu izstrādi);
- Jums ir staru terapija vai ķīmijterapija; - Jūs lietojat jebkādas zāles vēža ārstēšanai, jo īpaši interferona terapiju — lietojot kopā ar
Xromi, ir lielāks blakusparādību, piemēram, anēmijas, risks; - Jūs lietojat antiretrovīrusu zāles (zāles, kas nomāc vai iznīcina tādus retrovīrusus kā HIV),
piemēram, didanozīnu, stavudīnu un idinavīru (var samazināties balto asins šūnu skaits Jūsu asinīs); - Jūs saņemat dzīvu vīrusu vakcīnas, piemēram, pret masalām, cūciņu, masaliņām, vējbakām.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Nelietojiet Xromi, ja plānojat bērnu, pirms tam nekonsultējoties ar savu ārstu. Tas attiecas gan uz vīriešiem, gan sievietēm. Xromi var kaitēt Jūsu spermai vai olšūnām.
Xromi nedrīkst lietot grūtniecības laikā. Ja iespējams, Xromi lietošana jāpārtrauc 3 – 6 mēnešus pirms grūtniecības iestāšanās.
Nekavējoties sazinieties ar savu ārstu, ja domājat, ka Jums var būt iestājusies grūtniecība.
Abu dzimumu pacientiem stingri ieteicams lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus.
30

Vīriešu dzimuma pacientiem, kuri lieto Xromi: ja Jūsu partnerei iestājas grūtniecība vai viņa plāno grūtniecību, ārsts apspriedīs ar Jums iespējamos riskus un ieguvumus, turpinot Xromi lietošanu.
Hidroksikarbamīds, Xromi aktīvā viela, nonāk mātes pienā. Nebarojiet bērnu ar krūti Xromi lietošanas laikā. Konsultējieties ar savu ārstu vai farmaceitu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Xromi var izraisīt miegainību. Jūs nedrīkstat vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus, ja vien nav pierādīts, ka šīs zāles Jūs neietekmē, un ja Jūs to esat apspriedis ar ārstu.
Xromi satur metilparahidroksibenzoātu (E218) Xromi satur metilparahidroksibenzoātu (E218), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas (iespējams, vēlīnas).
3. Kā lietot Xromi
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Xromi drīkst Jums parakstīt tikai ārsts speciālists, kuram ir pieredze asins traucējumu ārstēšanā.
- Kamēr lietosiet Xromi, ārsts regulāri ņems asins analīzes. Tas tiks darīts, lai pārbaudītu šūnu skaitu un veidu asinīs, kā arī Jūsu aknas un nieres.
- Atkarībā no lietotās devas šīs analīzes sākotnēji var veikt ik pēc 2 nedēļām un tad vienu reizi 23 mēnešos.
- Atkarībā no pārbaužu rezultātiem ārsts var mainīt Xromi devu.
Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Parastā sākumdeva pieaugušajiem, pusaudžiem un par 2 gadiem vecākiem bērniem ir 15 mg/kg katru dienu, un parastā uzturošā deva ir 20-25 mg/kg. Ārsts parakstīs pareizo devu. Dažkārt ārsts var mainīt Xromi devu, piemēram, dažādu pārbaužu rezultātā. Ja neesat pārliecināts, cik daudz zāļu jālieto, vienmēr vaicājiet savam ārstam vai medmāsai.
Xromi kopā ar uzturu un dzērieniem Jūs varat lietot šīs zāles maltīšu laikā vai pēc tām jebkurā dienas laikā. Tomēr šīs zāles jālieto katru dienu vienā veidā un laikā.
Lietošana gados vecākiem cilvēkiem Jūs varat būt jutīgāks pret Xromi iedarbību, un ārstam var nākties noteikt Jums mazāku devu.
Ja Jums ir nieru slimība Ārstam var nākties noteikt Jums mazāku devu. Nelietojiet Xromi, ja Jums ir smaga nieru slimība.
Rīkošanās ar šīm zālēm
Xromi iepakojums satur vienu zāļu pudeli, vāciņu, pudeles adapteri un divas dozēšanas šļirces (sarkanu šļirci ar iedaļām līdz 3 ml un baltu šļirci ar iedaļām līdz 12 ml). Zāļu lietošanai vienmēr izmantojiet komplektā iekļautās šļirces.
31

Zāļu lietošanai ir svarīgi izmantot pareizo dozēšanas šļirci. Ārsts vai farmaceits ieteiks, kuru šļirci lietot atkarībā no Jums parakstītās devas. Mazākā 3 ml (sarkanā) šļirce ar iedaļām no 0,5 ml līdz 3 ml ir paredzēta tādu devu mērīšanai, kas nepārsniedz 3 ml. Izmantojiet šo šļirci, ja kopējais zāļu daudzums, kas Jums jālieto, nepārsniedz 3 ml (katra 0,1 ml iedaļa atbilst 10 mg hidroksikarbamīda). Lielākā 12 ml (baltā) šļirce ar iedaļām no 1 ml līdz 12 ml ir paredzēta tādu devu mērīšanai, kas pārsniedz 3 ml. Izmantojiet šo šļirci, ja kopējais zāļu daudzums, kas Jums jālieto, pārsniedz 3 ml (katra 0,25 ml iedaļa atbilst 25 mg hidroksikarbamīda). Ja esat vecāks vai aprūpētājs, kas dod šīs zāles, pirms un pēc zāļu došanas nomazgājiet rokas. Nekavējoties saslaukiet izlijušās zāles. Rīkojoties ar Xromi, uzvelciet vienreizējas lietošanas cimdus, lai samazinātu iedarbības risku. Lai mazinātu gaisa burbuļu rašanos, pirms devas ievadīšanas nekratiet pudeli. Ja Xromi nonāk saskarē ar ādu vai gļotādu, tā nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni un ziepēm. Lietojot zāles, ievērojiet turpmāk minētos norādījumus.
1. Pirms rīkošanās ar Xromi uzvelciet vienreizējās lietošanas cimdus.
32

2. Noņemiet pudeles vāciņu (1. attēls) un stingri iespiediet adapteri pudeles augšējā daļā, atstājot to tur turpmāko devu lietošanai (2. attēls).
3. Iestumiet dozēšanas šļirces galu adaptera atverē (3. attēls). Ārsts vai farmaceits informēs Jūs, kuru šļirci lietot — 3 ml (sarkano) vai 12 ml (balto) šļirci, lai lietotu pareizu devu.
4. Apgrieziet pudeli otrādi (4. attēls). 5. Pavelciet šļirces virzuli, lai ievilktu zāles no pudeles šļircē. Velciet virzuli līdz tai vietai uz
skalas, kas atbilst parakstītajai devai (4. attēls). Ja neesat pārliecināts, cik daudz zāļu jāievelk šļircē, vienmēr vaicājiet savam ārstam vai medmāsai. 6. Apvērsiet pudeli un uzmanīgi izvelciet šļirci no adaptera, turot to pie cilindra, nevis virzuļa. 7. Uzmanīgi ievietojiet šļirces galu savā mutē aiz vaiga. 8. Lēni un uzmanīgi spiediet virzuli uz leju, lai uzmanīgi iešļāktu zāles vaiga iekšpusē un tās norītu. NESPIEDIET virzuli pārāk stipri un neiešļāciet zāles mutes dobuma aizmugurē vai rīklē, jo tā varat aizrīties. 9. Izņemiet šļirci no mutes. 10. Norijiet zāles un uzdzeriet nedaudz ūdens, pārliecinoties, ka zāles nepaliek mutē. 11. Uzlieciet pudelei vāciņu, ievietojiet adapteri tam paredzētajā vietā. Vāciņam jābūt cieši aizvērtam. 12. Nomazgājiet šļirci ar aukstu vai siltu krāna ūdeni un labi noskalojiet. Turiet šļirci zem ūdens un vairākas reizes virziet virzuli uz augšu un uz leju, lai pārliecinātos, ka šļirces iekšpuse ir tīra. Pirms turpmākas lietošanas zāļu ievadīšanai ļaujiet šļircei pilnībā nožūt. Glabājiet šļirci tīrā vietā kopā ar zālēm.
Izpildiet iepriekšminētās darbības katrai devai, kā norādījis ārsts vai farmaceits.
Ja esat lietojis Xromi vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis Xromi vairāk nekā noteikts, informējiet savu ārstu vai nekavējoties dodieties uz slimnīcu. Paņemiet līdzi zāļu iepakojumu un šo instrukciju. Visbiežāk novērotie Xromi pārdozēšanas simptomi ir šādi: - ādas apsārtums; - plaukstu un pēdu apakšējo daļu sāpīgums (pieskārieni ir sāpīgi) un pietūkums, kam seko plaukstu
un pēdu ādas zvīņošanās; - izteikta ādas pigmentācija (vietējas krāsas izmaiņas); - sāpīgums vai pietūkums mutē.
Ja esat aizmirsis lietot Xromi Pastāstiet ārstam. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot Xromi Nepārtrauciet šo zāļu lietošanu, ja to nenorāda ārsts. Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ja Jums rodas jebkura no šādām blakusparādībām, konsultējieties ar ārstu vai nekavējoties dodieties uz slimnīcu.
Ļoti bieži: var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem - Smaga infekcija. - Drudzis vai drebuļi. - Nogurums un/vai bālums.
Bieži: var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem
33

- Neizskaidrojami zilumi (asins uzkrāšanās zem ādas) vai asiņošana. - Ādas brūce (atklāta ādas infekcija).
Retāk: var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem - Acu baltumu vai ādas dzeltena krāsa (dzelte).
Reti: var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem - Čūlas vai brūces uz kājām.
Ļoti reti: var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem - Ādas iekaisums, kas izraisa sarkanus, zvīņainus plankumus un var izraisīt arī sāpes locītavās.
Citas blakusparādības, kas nav minētas iepriekš, ir uzskaitītas zemāk. Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums rada bažas, apspriedieties ar savu ārstu.
Ļoti bieži: var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem - Mazs skaits spermatozoīdu vai to trūkums spermā (oligospermija vai azospermija).
Bieži: var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem - Slikta dūša. - Galvassāpes. - Reibonis. - Aizcietējums. - Tumšāka ādas, nagu un mutes krāsa. - Sausa āda. - Matu izkrišana.
Retāk: var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem - Niezoši sarkani pauguriņi uz ādas (izsitumi). - Caureja. - Vemšana. - Mutes iekaisums vai čūlas. - Paaugstināts aknu enzīmu līmenis.
Citas blakusparādības (biežums nav zināms) - Atsevišķi ļaundabīgas asins šūnu slimības (leikozes) gadījumi. - Ādas vēzis gados vecākiem pacientiem. - Parvovīrusa B19 infekcija. - Sāpes vēderā vai grēmas. - Kuņģa-zarnu trakta čūla. - Drudzis. - Menstruālā cikla izzušana (amenoreja). - Ķermeņa masas palielināšanās. - Zems D vitamīna līmenis asins analīzē. - Zems magnija līmenis asins analīzē. - Asiņošana.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
34

5. Kā uzglabāt Xromi
- Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. Nejauša norīšana bērniem var būt nāvējoša.
- Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un pudeles pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
- Pēc pudeles pirmās atvēršanas izmetiet tās neizlietoto saturu pēc 12 nedēļām. - Uzglabāt ledusskapī (2 °C–8 °C temperatūrā). - Turiet pudeli cieši aizvērtu, lai novērstu zāļu sabojāšanos un samazinātu nejaušas izlīšanas
risku.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Xromi satur Aktīvā viela ir hidroksikarbamīds. Viens ml šķīduma satur 100 mg hidroksikarbamīda.
Citas sastāvdaļas ir ksantāna sveķi, sukraloze (E955), zemeņu aromatizētājs, metilparahidroksibenzoāts (E218), nātrija hidroksīds un attīrīts ūdens. Skatīt 2. punktu “Xromi satur metilparahidroksibenzoātu”.
Xromi ārējais izskats un iepakojums Xromi ir dzidrs, bezkrāsains līdz gaiši dzeltens šķīdums iekšķīgai lietošanai. Tās ir pieejamas 150 ml stikla pudelēs ar bērniem neatveramu vāciņu. Katrā iepakojumā ir viena pudele, pudeles adapteris un divas dozēšanas šļirces (sarkana šļirce ar iedaļām līdz 3 ml un balta šļirce ar iedaļām līdz 12 ml). Jūsu ārsts vai farmaceits ieteiks, kuru šļirci lietot atkarībā no Jums parakstītās devas.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Nova Laboratories Ireland Limited 3rd Floor Ulysses House Foley Street, Dublin 1 D01 W2T2 Īrija
Ražotājs Nova Laboratories Limited Martin House Gloucester Crescent Wigston, Leicester LE18 4YL Lielbritānija
MIAS Pharma Limited Suite 2, Stafford House Strand Road Portmarnock Co. Dublin D13H525 Īrija
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
35

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
36