Volibris

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Volibris 5 mg apvalkotās tabletes
Volibris 10 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Volibris 5 mg apvalkotās tabletes Katra tablete satur 5 mg ambrisentāna (ambrisentanum).
Volibris 10 mg apvalkotās tabletes Katra tablete satur 10 mg ambrisentāna (ambrisentanum).
Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību:
Volibris 5 mg apvalkotās tabletes Katra tablete satur aptuveni 95 mg laktozes (monohidrāta veidā), aptuveni 0,25 mg lecitīna (sojas) (E322) un aptuveni 0,11 mg alūra sarkanās AC alumīnija lakas (E129).
Volibris 10 mg apvalkotās tabletes Katra tablete satur aptuveni 90 mg laktozes (monohidrāta veidā), aptuveni 0,25 mg lecitīna (sojas) (E322) un aptuveni 0,45 mg alūra sarkanās AC alumīnija lakas (E129).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete).
Volibris 5 mg apvalkotās tabletes Gaiši sārta, kvadrātveida, izliekta apvalkotā tablete ar iespiedumu "GS" vienā pusē un "K2C" otrā pusē.
Volibris 10 mg apvalkotās tabletes Koši sārta, ovāla, izliekta apvalkotā tablete ar iespiedumu "GS" vienā pusē un "KE3" otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Volibris indicēts pulmonālas arteriālās hipertensijas (PAH) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuru slimība atbilst II vai III funkcionālajai klasei (functional class – FC) pēc PVO klasifikācijas, tai skaitā lietošanai kombinētā terapijā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Efektivitāte ir pierādīta idiopātiskas PAH (IPAH) un ar saistaudu slimību saistītas PAH gadījumā.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšana jāuzsāk ārstam, kam ir pieredze PAH ārstēšanā.
Devas
Ambrisentāna monoterapija Volibris jālieto iekšķīgi, sākotnēji pa 5 mg reizi dienā; atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas un panesamības devu var palielināt līdz 10 mg dienā.
2

Ambrisentāns kombinācijā ar tadalafilu Lietojot kombinācijā ar tadalafilu, Volibris deva jātitrē līdz 10 mg vienu reizi dienā.
Pētījumā AMBITION pacienti pirmās 8 nedēļas lietoja pa 5 mg ambrisentāna dienā, pēc tam devu palielinot līdz 10 mg atkarībā no panesamības (skatīt 5.1. apakšpunktu). Lietojot kombinācijā ar tadalafilu, pacientiem sākotnēji ordinēja 5 mg ambrisentāna un 20 mg tadalafila. Atkarībā no panesamības tadalafila devu pēc 4 nedēļām palielināja līdz 40 mg, bet ambrisentāna devu pēc 8 nedēļām palielināja līdz 10 mg. Šādu devu sasniedza vairāk nekā 90% pacientu. Atkarībā no panesamības devas var arī samazināt.
Ierobežots datu daudzums liecina, ka pēkšņa ambrisentāna lietošanas pārtraukšana nav saistīta ar atsitiena veida PAH pastiprināšanos.
Lietojot vienlaikus ar ciklosporīnu A, ambrisentāna deva nedrīkst būt lielāka par 5 mg vienu reizi dienā, un pacients ir rūpīgi jānovēro (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas
Gados vecākiem pacientiem
Pacientiem pēc 65 gadu vecuma devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem
Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pieredze par ambrisentāna lietošanu cilvēkiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) ir ierobežota; šai pacientu apakšgrupai terapija jāuzsāk uzmanīgi un jāievēro īpaša piesardzība, ja deva tiek palielināta līdz 10 mg ambrisentāna.
Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem
Ambrisentāna lietošana cilvēkiem ar aknu darbības traucējumiem (ar aknu cirozi vai bez tās) nav pētīta. Tā kā ambrisentāna galvenie metabolisma ceļi ir glikuronizācija un oksidācija, kam seko izvadīšana ar žulti, paredzams, ka aknu darbības traucējumu gadījumā varētu palielināties ambrisentāna iedarbība (Cmax un AUC). Tādēļ ambrisentāna lietošanu nedrīkst uzsākt pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem vai klīniski nozīmīgi paaugstinātu aknu aminotransferāžu līmeni (vairāk nekā 3 reizes virs augšējās normas robežas (>3xANR); skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Ambrisentāna drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Klīniskie dati nav pieejami (skatīt 5.3. apakšpunktu par pieejamiem datiem jauniem dzīvniekiem).
Lietošanas veids
Tableti ieteicams norīt veselu, un to var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. Tableti nav ieteicams dalīt, sasmalcināt vai košļāt.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, soju vai kādu no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Grūtniecība (skatīt 4.6. apakšpunktu).
3

Reproduktīvā vecuma sievietes, kas nelieto drošu kontracepcijas līdzekli (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).
Barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Smagi aknu darbības traucējumi (ar cirozi vai bez tās) (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Sākotnējās aknu aminotransferāžu (aspartāta aminotransferāzes (ASAT) un/vai alanīna aminotransferāzes (ALAT)) vērtības >3xANR (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Idiopātiska pulmonāla fibroze (IPF) ar sekundāru pulmonālu hipertensiju vai bez tās (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ambrisentāns nav pētīts pietiekamam skaitam pacientu, lai noteiktu guvuma/riska attiecību PVO I funkcionālās klases PAH gadījumā.
Ambrisentāna efektivitāte monoterapijā pacientiem ar PVO IV funkcionālās klases PAH nav noteikta. Ja klīniskais stāvoklis pasliktinās, jāapsver terapija, kas ieteicama smagas slimības gadījumā (piemēram, epoprostenols).
Aknu darbība
Ar PAH ir saistīti aknu darbības traucējumi. Lietojot ambrisentānu, novēroti ar autoimūno hepatītu saistīti gadījumi, ieskaitot iespējamu jau esoša autoimūna hepatīta paasinājumu, aknu bojājumu un aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos, kas potenciāli saistīti ar terapiju (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Tādēļ pirms ambrisentāna lietošanas uzsākšanas jānosaka aknu aminotransferāžu (ALAT un ASAT) līmenis, un ārstēšanu nedrīkst uzsākt pacientiem, kam sākotnējā ALAT un/vai ASAT vērtība ir >3xANR (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacienti jānovēro, lai konstatētu, vai nerodas aknu bojājuma pazīmes, un ieteicams reizi mēnesī kontrolēt ALAT un ASAT līmeni. Ja pacientam rodas ilgstoša, neizskaidrojama, klīniski nozīmīga ALAT un/vai ASAT līmeņa paaugstināšanās, vai ja ALAT un/vai ASAT līmeņa paaugstināšanos pavada aknu bojājuma pazīmes vai simptomi (piemēram, dzelte), ambrisentāna terapija ir jāpārtrauc.
Pacientiem bez aknu bojājuma klīniskiem simptomiem vai dzeltes ambrisentāna terapijas atsākšanu var apsvērt pēc aknu enzīmu līmeņa normalizēšanās. Ieteicama hepatologa konsultācija.
Hemoglobīna koncentrācija
Ar endotelīna receptoru antagonistu (ERA), tai skaitā ambrisentāna, lietošanu ir bijusi saistīta hemoglobīna koncentrācijas un hematokrīta samazināšanās. Vairumā gadījumu šo samazināšanos konstatēja pirmo 4 terapijas nedēļu laikā, un pēc tam hemoglobīna līmenis parasti stabilizējās. Vidējais hemoglobīna koncentrācijas samazinājums, salīdzinot ar sākumstāvokli, (robežās no 0,9 līdz 1,2 g/dl) ilgstošā, atklātā 3. fāzes pivotālo klīnisko pētījumu pagarinājumā saglabājās četrus ambrisentāna terapijas gadus. Pēcreģistrācijas periodā ziņots par anēmijas gadījumiem, kad bija nepieciešama asins šūnu pārliešana (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ambrisentāna terapijas uzsākšana nav ieteicama pacientiem ar klīniski nozīmīgu anēmiju. Ambrisentāna terapijas laikā ieteicams noteikt hemoglobīna un/vai hematokrīta līmeni, piemēram, pēc 1 mēneša, 3 mēnešiem un pēc tam periodiski atbilstoši klīniskajai praksei. Ja tiek novērota klīniski nozīmīga hemoglobīna vai hematokrīta līmeņa pazemināšanās un citi cēloņi ir izslēgti, jāapsver devas samazināšana vai terapijas pārtraukšana. Ja ambrisentānu lietoja kombinācijā ar tadalafilu, anēmijas sastopamība bija lielāka (blakusparādības biežums 15%) nekā tad, ja ambrisentānu un tadalafilu lietoja monoterapijas veidā (attiecīgi 7% un 11%).
4

Šķidruma aizture
Lietojot ERA, tai skaitā ambrisentānu, ir novērota perifēriska tūska. Klīniskos pētījumos vairumā gadījumu perifēriskā tūska, lietojot ambrisentānu, bija viegla vai vidēji smaga, lai gan ≥65 gadus veciem pacientiem tā var rasties biežāk un būt smagāka. Īslaicīgos klīniskajos pētījumos, lietojot 10 mg ambrisentāna, par perifērisku tūsku ziņots biežāk (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Saņemti pēcreģistrācijas ziņojumi par šķidruma aizturi dažas nedēļas pēc ambrisentāna terapijas sākuma, un dažos gadījumos bija nepieciešama iejaukšanās, lietojot diurētiskus līdzekļus, vai hospitalizācija šķidruma aiztures mazināšanai vai sakarā ar dekompensētu sirds mazspēju. Ja pacientiem jau ir konstatēts pārmērīgs šķidruma daudzums organismā, tas klīniski piemērotā veidā jānovērš pirms ambrisentāna terapijas uzsākšanas.
Ja ambrisentāna terapijas laikā attīstās klīniski nozīmīga šķidruma aizture ar ķermeņa masas palielināšanos vai bez tās, jāveic turpmāka izmeklēšana, lai noteiktu cēloni, piemēram, ambrisentāns vai sirds mazspēja, un jānovērtē iespējamā specifiskas ārstēšanas vai ambrisentāna terapijas pārtraukšanas nepieciešamība. Ja ambrisentānu lietoja kombinācijā ar tadalafilu, perifēriskas tūskas sastopamība bija lielāka (blakusparādības biežums 45%) nekā tad, ja ambrisentānu un tadalafilu lietoja monoterapijas veidā (attiecīgi 38% un 28%). Visbiežāk perifēriska tūska radās pirmajā mēnesī pēc ārstēšanas uzsākšanas.
Reproduktīvā vecuma sievietes
Volibris terapiju nedrīkst uzsākt reproduktīvā vecuma sievietēm, izņemot gadījumus, kad pirms terapijas veiktā grūtniecības testa rezultāts ir negatīvs un tiek lietots drošs kontracepcijas līdzeklis. Ja ir šaubas par to, kādu padomu sniegt pacientei par kontracepciju, jāapsver ginekologa konsultācijas nepieciešamība. Ārstēšanas laikā ar ambrisentānu reizi mēnesī ieteicams veikt grūtniecības testu (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).
Okluzīva plaušu vēnu slimība
Lietojot asinsvadus paplašinošas zāles, piemēram, ERA, pacientiem ar okluzīvu plaušu vēnu slimību, ziņots par plaušu tūskas gadījumiem. Līdz ar to, ja pacientiem ar PAH ambrisentāna terapijas laikā rodas akūta plaušu tūska, jāapsver okluzīvas plaušu vēnu slimības iespējamība.
Lietošana vienlaikus ar citām zālēm
Sākot ārstēšanu ar rifampicīnu pacientiem, kas saņem ambrisentānu, jāveic stingra uzraudzība (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
Palīgvielas
Volibris tabletes satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsobciju.
Volibris tabletes satur azokrāsvielu alūra sarkano alumīnija laku (E129), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.
Volibris tabletes satur no sojas iegūtu lecitīnu. Ja pacientam ir paaugstināta jutība pret soju, ambrisentānu nedrīkst lietot (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Volibris tabletes satur mazāk par 1mmol nātrija (23 mg), - būtībā tās ir nātriju nesaturošas.
5

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Ambrisentāns neinhibē un neinducē I vai II fāzes zāles metabolizējošos enzīmus klīniski nozīmīgā koncentrācijā in vitro un in vivo veiktos neklīniskos pētījumos, kas liecina par ambrisentāna mazo spēju ietekmēt šādā veidā metabolizēto zāļu profilu.
Ambrisentāna spēja inducēt CYP3A4 aktivitāti tika pētīta veseliem brīvprātīgiem, un rezultāti liecina, ka ambrisentānam nepiemīt inducējoša ietekme uz CYP3A4 izoenzīmu.
Ciklosporīns A Vienlaicīga ambrisentāna un ciklosporīna A lietošana līdzsvara koncentrācijā divas reizes pastiprināja ambrisentāna iedarbību veseliem brīvprātīgajiem. Tas, iespējams, skaidrojams ar to, ka ciklosporīns A inhibē transporta sistēmas un metabolizējošos enzīmus, kas iesaistīti ambrisentāna farmakokinētikā. Tādēļ ambrisentāna deva nedrīkst būt lielāka par 5 mg vienu reizi dienā, ja to lieto vienlaikus ar ciklosporīnu A (skatīt 4.2. apakšpunktu). Atkārtotas ambrisentāna devas neietekmēja ciklosporīna A iedarbību, un ciklosporīna A deva nav jāpielāgo.
Rifampicīns Vienlaicīgas lietošanas gadījumā ar rifampicīnu (organiskā anjonu transporta polipeptīda [OATP] inhibitora – spēcīga CYP3A un 2C19 induktora, kā arī P-gp un uridīn-difosfo-glikuronoziltransferāžu [UGT] induktora) pēc sākotnējo devu lietošanas veseliem brīvprātīgajiem īslaicīgi (aptuveni divas reizes) palielinājās ambrisentāna iedarbība. Taču 8. dienā rifampicīna lietošana līdzsvara koncentrācijā neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz ambrisentāna iedarbību. Sākot ārstēšanu ar rifampicīnu, pacienti, kas lieto ambrisentānu, rūpīgi jānovēro (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Fosfodiesterāzes inhibitori Ambrisentāna lietošana vienlaikus ar fosfodiesterāzes inhibitoru sildenafilu vai tadalafilu (abi ir CYP3A4 substrāti) veseliem brīvprātīgajiem nozīmīgi neietekmēja fosfodiesterāzes inhibitora vai ambrisentāna farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Cita veida PAH mērķterapija Ambrisentāna lietošanas efektivitāte un drošums, lietojot vienlaicīgi ar citiem līdzekļiem PAH ārstēšanai (piemēram, prostanoīdiem un šķīstošās guaniātlciklāzes stimulatoriem), pacientiem ar PAH kontrolētos klīniskos pētījumos nav specifiski pētīts (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pamatojoties uz zināmajiem datiem par biotransformāciju, specifiska šo zāļu mijiedarbība ar šķīstošās guanilātciklāzes stimulatoriem vai prostanoīdiem nav gaidāma (skatīt 5.2. apakšpunktu). Taču specifiski pētījumi par šo zāļu mijiedarbību ar citām zālēm nav veikti. Tādēļ vienlaicīgas lietošanas gadījumā ieteicams ievērot piesardzību.
Perorālie pretapaugļošanās līdzekļi Klīniskā pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem 10 mg ambrisentāna lietošana vienu reizi dienā līdzsvara koncentrācijā būtiski neietekmēja kombinētā perorālās kontracepcijas līdzekļa komponentu etinilestradiola un noretindrona atsevišķas devas farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pamatojoties uz šo farmakokinētikas pētījumu, netiek sagaidīts, ka ambrisentāns varētu būtiski ietekmēt estrogēnu vai progestagēnu saturošu kontracepcijas līdzekļu iedarbību.
Varfarīns Ambrisentāns pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem neietekmēja varfarīna līdzsvara stāvokļa farmakokinētiku un tā antikoagulanta iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Varfarīnam arī nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz ambrisentāna farmakokinētiku. Turklāt, lietojot pacientiem, ambrisentānam nebija vispārējas ietekmes uz varfarīna tipa antikoagulantu nedēļas devu, protrombīna laiku (PT) un starptautisko normalizēto attiecību (INR).
Ketokonazols Ketokonazola (spēcīga CYP3A4 inhibitora) lietošana līdzsvara koncentrācijā neizraisīja klīniski nozīmīgu ambrisentāna iedarbības pastiprināšanos (skatīt 5.2. apakšpunktu).
6

Ambrisentāna ietekme uz ksenobiotiskām transportvielām In vitro ambrisentānam klīniski nozīmīgā koncentrācijā nepiemīt inhibējoša ietekme uz cilvēka transportvielām, to vidū P-glikoproteīnu (Pgp), krūts vēža rezistences proteīnu (BCRP - breast cancer resistance protein ), vairāku zāļu rezistences proteīnu-2 (MRP2 - multi-drug resistance related protein 2), žults sāļu eksporta sūkni (BSEP), organisko anjonu transporta polipeptīdiem (OATP1B1 un OATP1B3) un no nātrija atkarīgo tauroholāta kotransporta polipeptīdu (NTCP - sodium-dependent taurocholate co-transporting polypeptide).
Ambrisentāns ir Pgp mediētas izplūdes substrāts.
In vitro pētījumos ar žurku hepatocītiem arī konstatēts, ka ambrisentāns neinducēja Pgp, BSEP vai MRP2 proteīnu ekspresiju.
Piesātināšanas stadijā ambrisentāna lietošana veseliem brīvprātīgajiem neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz Pgp substrāta digoksīna vienas devas farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Reproduktīvā vecuma sievietes
Ambrisentāna terapiju nedrīkst sākt reproduktīvā vecuma sievietēm, izņemot gadījumus, kad pirms terapijas veiktā grūtniecības testa rezultāts ir negatīvs un tiek lietots drošs kontracepcijas līdzeklis. Ārstēšanas laikā ar ambrisentānu ieteicams reizi mēnesī veikt grūtniecības testu.
Grūtniecība
Ambrisentāns ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka ambrisentāns ir teratogēnisks. Pieredzes ar cilvēkiem nav.
Sievietēm, kas saņem ambrisentānu, jāsniedz informācija par kaitējuma risku auglim un, ja iestājas grūtniecība, jāuzsāk alternatīva terapija (skatīt 4.3., 4.4. un 5.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai ambrisentāns cilvēkiem izdalās mātes pienā. Ambrisentāna izdalīšanās ar mātītes pienu dzīvniekiem nav pētīta. Tādēļ pacientēm, kas lieto ambrisentānu, ir aizliegts barot bērnu ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Vīriešu fertilitāte
Ar hronisku ERA, tai skaitā ambrisentāna, lietošanu ir saistīta sēklinieku kanāliņu atrofija dzīvnieku tēviņiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Kaut arī ARIES-E pētījumā netika iegūti skaidri pierādījumi par ambrisentāna ilgstošas iedarbības kaitīgu ietekmi uz spermatozoīdu skaitu, ilgstoša ambrisentāna lietošana bija saistīta ar spermatoģenēzes marķieru izmaiņām. Tika novērota inhibīna B koncentrācijas samazināšanās plazmā un FSH koncentrācijas palielināšanās plazmā. Ietekme uz vīriešu fertilitāti nav zināma, bet spermatoģenēzes pasliktināšanos izslēgt nav iespējams. Hroniska ambrisentāna lietošana klīniskos pētījumos nebija saistīta ar testosterona līmeņa pārmaiņām plazmā.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Ambrisentāns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Apsverot pacienta spēju veikt darbu, kas prasa spriešanas, motoriskas vai kognitīvas iemaņas, jāņem vērā pacienta klīniskais stāvoklis un ambrisentāna iespējamās blakusparādības (piemēram, hipotensija, reibonis, astēnija, nogurums) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms transportlīdzekļa vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas pacientam jāzina, kā ambrisentāns varētu viņu ietekmēt.
7

4.8. Nevēlamās blakusparādības Lietošanas drošuma raksturojuma kopsavilkums

Ambrisentāna monoterapijas un/vai kombinētās terapijas drošums vērtēts klīniskajos pētījumos vairāk nekā 1200 pacientiem ar PAH (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tālāk atbilstoši orgānu sistēmai un sastopamības biežumam norādītas blakusparādības, kas konstatētas 12 nedēļu ilgā ar placebo kontrolētā klīniskā pētījumā. Tālāk sniegta arī informācija, kas iegūta ilgākos, ar placebo nekontrolētos pētījumos (ARIES-E un AMBITION (kombinācija ar tadalafilu)). Lietojot ambrisentānu ilgstoši vai kombinācijā ar tadalafilu, nav atklātas iepriekš nezināmas blakusparādības. Veicot ilgāku novērošanu nekontrolētos pētījumos (vidējais novērošanas ilgums 79 nedēļas), drošuma profils bija līdzīgs tam, kādu novēroja īslaicīgos pētījumos. Sniegti arī plānveida farmakovigilances dati.
Perifēra tūska, šķidruma aizture un galvassāpes (tai skaitā deguna blakusdobumu iekaisuma izraisītas galvassāpes, migrēna) bija biežākās ambrisentāna lietošanas gadījumā novērotās blakusparādības. Īslaicīgos klīniskajos pētījumos lielākā deva (10 mg) biežāk izraisīja šīs blakusparādības, un perifērā tūska parasti smagāka bija 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Izmantotas šādas biežuma definīcijas: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz <1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000) un nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem). No devas atkarīgām blakusparādībām norādītais biežums attiecas uz lielāko ambrisentāna devu. Biežuma grupas neatspoguļo citus faktorus, to vidū atšķirīgo pētījuma ilgumu, esošos veselības traucējumus un pacienta raksturojumu pētījuma sākumā. Blakusparādību biežuma grupas, kurās blakusparādības iedalītas, balstoties uz klīniskā pētījumā gūto pieredzi, var neatspoguļot blakusparādību biežumu parastas klīniskās prakses laikā. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Ambrisentāns
(ARIES-C un pēcreģistrācijas uzraudzība)
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Anēmija (samazināta hemoglobīna Bieži1 koncentrācija, samazināta hematokrīta vērtība)

Ambrisentāns
(AMBITION un ARIES-E)

Kombinācija ar tadalafilu
(AMBITION)

Ļoti bieži

Ļoti bieži

Imūnās sistēmas traucējumi
Paaugstinātas jutības reakcijas (piemēram, angioedēma, izsitumi, nieze)

Retāk

Bieži

Bieži

Nervu sistēmas traucējumi
Galvassāpes (arī sinusa galvassāpes, Ļoti bieži2 migrēna)

Reibonis

Bieži3

Ļoti bieži Ļoti bieži

Ļoti bieži Ļoti bieži

8

Acu bojājumi
Redzes miglošanās, redzes pasliktināšanās

Nav zināmi4

Bieži

Ausu un labirinta bojājumi

Troksnis ausīs

NZ

NZ

Pēkšņs dzirdes zudums

NZ

NZ

Sirds funkcijas traucējumi Sirds mazspēja
Sirdsklauves

Bieži5 Bieži

Bieži Ļoti bieži

Asinsvadu sistēmas traucējumi Hipotensija
Pietvīkums Ģībonis

Bieži3 Bieži Retāk3

Bieži Bieži Bieži

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Deguna asiņošana

Bieži3

Bieži

Elpas trūkums

Bieži3,6

Ļoti bieži

Augšējo elpceļu (piemēram, deguna, Bieži7 deguna blakusdobumu) gļotādas tūska, sinusīts, nazofaringīts, rinīts

Nazofaringīts

Ļoti bieži

Sinusīts, rinīts

Bieži

Aizlikts deguns

Ļoti bieži

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Slikta dūša, vemšana, caureja Slikta dūša Vemšana Caureja

Bieži3

Ļoti bieži Bieži Ļoti bieži

Bieži
Bieži Retāk
Bieži Ļoti bieži
Bieži Ļoti bieži Bieži
Bieži Ļoti bieži
Ļoti bieži Bieži Ļoti bieži
Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži

9

Sāpes vēderā Aizcietējums

Bieži Bieži

Bieži Bieži

Bieži Bieži

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Aknu bojājums (skatīt

Retāk3, 8

NZ

NZ

4.4. apakšpunktu)

Autoimūns hepatīts (skatīt

Retāk3,8

NZ

NZ

4.4. apakšpunktu)

Palielināta aknu transamināžu

Bieži3

NZ

NZ

koncentrācija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi

NZ

Bieži9

Bieži9

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Perifēriska tūska, šķidruma aizture Ļoti bieži

Ļoti bieži

Ļoti bieži

Sāpes/diskomforts krūškurvī

Bieži

Bieži

Ļoti bieži

Astēnija

Bieži3

Bieži

Bieži

Nogurums

Bieži3

Ļoti bieži

Ļoti bieži

NZ – nav ziņots 1 Skatīt sadaļu “Atsevišķu blakusparādību apraksts” 2 Galvassāpju sastopamība bija lielāka, lietojot 10 mg ambrisentāna. 3 Dati iegūti plānveida farmakovigilances uzraudzībā, un sastopamības biežums pamatojas uz placebo
kontrolētos klīniskos pētījumos iegūto pieredzi. 4 Dati iegūti plānveida farmakovigilances uzraudzībā. 5 Vairums ziņoto sirds mazspējas gadījumu bija saistīti ar šķidruma aizturi. Dati iegūti plānveida
farmakovigilances uzraudzībā, sastopamības biežums pamatojas uz placebo kontrolētos klīniskos
pētījumos iegūto datu statistisku modelēšanu. 6 Neilgi pēc ambrisentāna terapijas sākšanas ziņots par neskaidras etioloģijas dispnojas pastiprināšanās
gadījumiem. 7 Deguna aizlikuma sastopamība ārstēšanas laikā ar ambrisentānu bija atkarīga no devas. 8 Ambrisentāna terapijas laikā ziņots par autoimūna hepatīta gadījumiem, ieskaitot autoimūna hepatīta
paasinājumus, un par aknu bojājumiem. 9 Izsitumi ietver eksantematozus izsitumus, ģeneralizētus izsitumus, papulozus izsitumus un niezošus
izsitumus.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Pazemināts hemoglobīna līmenis

Pēcreģistrācijas periodā ziņots par anēmijas gadījumiem, kad bijusi nepieciešama asins ķermenīšu pārliešana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pazemināts hemoglobīna līmenis (anēmija) biežāk novērots, lietojot 10 mg ambrisentāna. 12 nedēļas ilgos placebo kontrolētos 3. fāzes klīniskos pētījumos vidējā hemoglobīna koncentrācija pazeminājās ambrisentāna grupu pacientiem, un tas tika konstatēts jau 4. nedēļā (samazināšanās par 0,83 g/dl); vidējās pārmaiņas no sākotnējā stāvokļa stabilizējās nākamo

10

8 nedēļu laikā. Ambrisentāna terapijas grupās kopumā 17 pacientiem (6,5%) hemoglobīna līmenis pazeminājās par ≥15% no sākotnējā stāvokļa un bija zem apakšējās normas robežas.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Nav pieredzes par ambrisentāna lietošanu PAH slimniekiem dienas devās, kas lielākas par 10 mg. Veseliem brīvprātīgajiem atsevišķas 50 un 100 mg devas (kas 5 līdz 10 reizes pārsniedz maksimālo ieteicamo devu), bija saistītas ar galvassāpēm, pietvīkumu, reiboni, sliktu dūšu un aizliktu degunu.
Darbības mehānisma dēļ ambrisentāna pārdozēšana potenciāli var izraisīt hipotensiju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Izteiktas hipotensijas gadījumā var būt nepieciešama aktīva sirds un asinsvadu sistēmu uzturoša terapija. Specifisks antidots nav pieejams.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: antihipertensīvi līdzekļi, citi antihipertensīvi līdzekļi, ATĶ kods: C02KX02
Darbības mehānisms
Ambrisentāns ir perorāli aktīvs propionskābes grupas, pret endotelīna A (ETA) receptoru selektīvs ERA. Endotelīnam ir nozīmīga loma PAH patofizioloģijā.
• Ambrisentāns ir spēcīgs (Ki 0,016 nM) un ļoti selektīvs ETA antagonists (aptuveni 4000 reižu selektīvāks pret ETA nekā pret ETB).
• Ambrisentāns bloķē ETA receptora apakštipu, kas atrodas galvenokārt uz asinsvadu gludās muskulatūras šūnām un sirds miocītiem. Tas novērš endotēlija mediētu otrās signālsistēmas aktivizāciju, kā rezultātā notiek asinsvadu sašaurināšanās un gludās muskulatūras šūnu proliferācija.
• Paredzams, ka ambrisentāna selektivitāte vairāk pret ETA nekā ETB receptoru saglabās ETB receptora mediētu vazodilatatoru slāpekļa oksīda un prostaciklīna sintēzi.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Tika veikti divi randomizēti, dubultmaskēti, daudzcentru, placebo kontrolēti 3. fāzes pivotāli pētījumi (ARIES-1 un 2). ARIES-1 pētījumā bija iekļauts 201 pacients, un tajā tika salīdzināti 5 mg un 10 mg ambrisentāna ar placebo. ARIES-2 pētījumā bija iekļauti 192 pacienti, un tajā tika salīdzināti 2,5 mg un 5 mg ambrisentāna ar placebo. Abos pētījumos ambrisentāns tika pievienots pacientu balstterapijai/pamata zālēm, kurā varēja ietilpt digoksīna, antikoagulantu, diurētisko līdzekļu, skābekļa un vazodilatatoru (kalcija kanālu blokatoru, AKE inhibitoru) kombinācija. Iesaistītajiem pacientiem bija IPAH vai ar saistaudu slimību saistīta PAH (PAH-SS). Vairumam pacientu bija PVO II (38,4%) vai III (55,0%) funkcionālajai klasei atbilstoši simptomi. Pacienti ar esošu aknu slimību (cirozi vai klīniski nozīmīgi paaugstinātu aminotransferāžu līmeni) un pacienti, kas lietoja citu mērķētu terapiju PAH ārstēšanai (piemēram, prostanoīdus), tika izslēgti. Hemodinamiskos raksturlielumus šajos pētījumos nevērtēja.
Trešās fāzes pētījumiem definētais primārais mērķkritērijs bija slodzes izturības uzlabošanās, ko vērtēja pēc 6 minūtēs noietā attāluma (6MWD) izmaiņām 12. nedēļā, salīdzinot ar sākotnējo. Abos
11

pētījumos, veicot ārstēšanu ar ambrisentānu, konstatēja nozīmīgu 6MWD uzlabošanos katrai ambrisentāna devai.
Placebo pielāgota vidējā 6MWD uzlabošanās 12. nedēļā, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, ARIES 1 un 2 pētījumos bija attiecīgi 30,6 m (95% TI: 2,9 - 58,3; p=0,008) un 59,4 m (95% TI: 29,6 - 89,3; p<0,001) 5 mg grupai. Placebo pielāgotā vidējā 6MWD uzlabošanās 12. nedēļā 10 mg grupas pacientiem ARIES-1 pētījumā bija 51,4 m (95% TI: 26,6 - 76,2; p <0,001).
Tika veikta iepriekš noteikta kombinēta 3. fāzes pētījumu (ARIES-C) analīze. Placebo pielāgotā 6MWD vidējā uzlabošanās bija 44,6 m (95% TI: 24,3 - 64,9; p<0,001) 5 mg devai un 52,5 m (95% TI: 28,8 - 76,2; p<0,001) 10 mg devai.
ARIES-2 pētījumā ambrisentāns (kombinētas devas grupā) nozīmīgi aizkavēja laiku līdz PAH klīniskam pasliktinājumam, salīdzinot ar placebo (p<0,001), riska attiecība liecināja par 80% lielu samazinājumu (95% TI: 47% - 92%). Vērtētie raksturlielumi bija šādi: nāve, plaušu transplantācija, hospitalizācija PAH dēļ, priekškambaru septostomija, citu PAH terapijas līdzekļu pievienošana un agrīnas izstāšanās kritēriji. Kombinētas devas grupai novēroja statistiski nozīmīgu SF-36 veselības anketas fiziskās funkcionēšanas skalas vērtējuma palielināšanos (3,41 ± 6,96), salīdzinot ar placebo (0,20 ± 8,14, p=0,005). Ārstēšana ar ambrisentānu radīja statistiski nozīmīgu Borga dispnojas indeksa (BDI) uzlabošanos 12. nedēļā (placebo pielāgots BDI -1,1 (95% TI: -1,8 līdz -0,4; p=0,019; kombinētas devas grupa)).
Ilgtermiņa dati
ARIES-1 un 2 iesaistītie pacienti bija piemēroti iesaistīšanai ilgstošā, atklātā pētījuma pagarinājumā ARIES-E (n=383). Vidējā kombinētā iedarbība bija aptuveni 145 ± 80 nedēļas, un maksimālā iedarbība bija aptuveni 295 nedēļas. Galvenie primārie šī pētījuma galaiznākumi bija ar ilgstošu ambrisentāna iedarbību saistīto blakusparādību biežums un smaguma pakāpe, tai skaitā seruma LFT. Ar lietošanas drošumu saistītas atrades, kas novērotas ilgstošas ambrisentāna terapijas laikā šajā pētījumā, kopumā atbilda tām, kas novērotas 12 nedēļu ilgajos placebo kontrolētajos pētījumos.
Novērotā izdzīvotība pacientiem, kuri saņēma ambrisentānu (kombinētās ambrisentāna devas grupa), pēc 1, 2 un 3 gadiem bija attiecīgi 93%, 85% un 79%.
Atklātā pētījumā (AMB222) ambrisentāns tika pētīts 36 pacientiem, lai novērtētu palielinātas seruma aminotransferāžu koncentrācijas sastopamību pacientiem, kas iepriekš pārtraukuši citu ERA terapiju aminotransferāžu noviržu dēļ. Vidēji 53 nedēļas ilga ārstēšanas perioda laikā ar ambrisentānu nevienam no iesaistītajiem pacientiem nebija apstiprināts ALAT līmenis serumā > 3x ANR, kā dēļ pilnībā būtu jāpārtrauc terapija. Piecdesmit procentiem pacientu šai laikā deva tika palielināta no 5 mg līdz 10 mg.
Seruma transamināžu novirzes >3xANR kumulatīvā sastopamība visos 2. un 3. fāzes pētījumos (arī atbilstošos atklātos pagarinājumos) bija 17 no 483 pacientiem vidēji 79,5 nedēļu ilgas iedarbības laikā. Tas ir 2,3 gadījumi uz 100 pacientgadiem ambrisentāna iedarbības. ARIES-E atklātā ilgtermiņa pagarinājuma pētījumā seruma aminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās >3 x NAR divu gadu risks ar ambrisentānu ārstētiem pacientiem bija 3,9%.
Cita klīniska informācija
Otrās fāzes pētījumā (AMB220) pēc 12 nedēļām pacientiem ar PAH novēroja hemodinamisko raksturlielumu uzlabošanos (n=29). Veicot ārstēšanu ar ambrisentānu, palielinājās vidējais kardiālais indekss, samazinājās vidējais spiediens pulmonālajā artērijā un vidējā plaušu asinsvadu pretestība.
Veicot ārstēšanu ar ambrisentānu, ziņots par sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos. Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos, kas ilga 12 nedēļas, sistoliskais un diastoliskais asinsspiediens pētījuma beigās vidēji pazeminājās par attiecīgi 3 mmHg un 4,2 mmHg, salīdzinot ar
12

sākumstāvokli. Vidējais sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena pazeminājums ilgtermiņa atklātā ARIES E pētījumā saglabājās četrus ambrisentāna terapijas gadus.
Zāļu mijiedarbības pētījumā veseliem brīvprātīgajiem nekonstatēja klīniski nozīmīgu ietekmi uz ambrisentāna vai sildenafila farmakokinētiku, un kombinācijas panesamība bija laba. Pacientu skaits, kas vienlaikus saņēma ambrisentānu un sildenafilu ARIES-E un AMB222 pētījumos, bija attiecīgi 22 (5,7%) un 17 pacienti (47%). Attiecībā uz šiem pacientiem nekonstatēja nekādus ar zāļu drošumu saistītus papildu aspektus.
Klīniskā efektivitāte, lietojot kombinācijā ar tadalafilu
Veikts daudzcentru, dubultmaskēts, ar aktīvu vielu salīdzinošs, gadījumus vērtējošs 3. fāzes galarezultātu pētījums (AMB112565/AMBITION), lai sākotnējas ambrisentāna un tadalafila kombinācijas efektivitāti salīdzinātu ar ambrisentāna vai tadalafila monoterapijas efektivitāti 500 iepriekš neārstētiem pacientiem ar PAH, kas bija randomizēti attiecībā 2:1:1. Neviens pacients nesaņēma tikai placebo. Primārā analīze bija kombinētās terapijas grupu salīdzinājums ar apvienotiem monoterapijas grupu datiem. Kombinētās terapijas grupu papildus salīdzināja arī ar katru no monoterapijas grupām. Pamatojoties uz pētnieka kritērijiem, netika iekļauti pacienti ar izteiktu anēmiju, šķidruma aizturi vai retām tīklenes slimībām. Netika iekļauti arī pacienti, kuriem sākotnēji konstatētā AlAT un AsAT vērtība > 2x pārsniedza ANR.
Sākotnēji 96% pacientu iepriekš nebija saņēmuši nekādu specifisku terapiju PAH ārstēšanai, un laika mediāna no diagnozes noteikšanas līdz iekļaušanai pētījumā bija 22 dienas. Sākotnēji pacienti lietoja ambrisentānu 5 mg devā un tadalafilu 20 mg devā, bet 4. nedēļā tadalafila devu palielināja līdz 40 mg un 8. nedēļā ambrisentāna devu palielināja līdz 10 mg, ja vien nebija ar panesību saistītu problēmu. Dubultmaskētas kombinētās terapijas ilguma mediāna bija vairāk nekā 1,5 gadi.
Primārais mērķa kritērijs bija laiks līdz pirmajam klīniskas neveiksmes gadījumam, ko definēja kā: - nāves iestāšanos vai - hospitalizāciju PAH paasinājuma dēļ, - slimības progresēšanu; - neapmierinošu klīnisko atbildes reakciju ilgtermiņā.
Visu pacientu vidējais vecums bija 54 gadi (SN 15; diapazons 18–75 gadi). Pacienti pētījuma sākumā atbilda II (31%) vai III (69%) PVO FC. Biežākā etioloģija pētījuma populācijā bija idiopātiska vai pārmantojama PAH (56%), kam sekoja saistaudu bojājumu izraisīta PAH (37%), ar zālēm un toksīniem saistīta PAH (3%), koriģēta vienkārša iedzimta sirds slimība (2%) un HIV (2%). Pacientiem ar II vai III PVO FC vidējā 6MWD vērtība pētījuma sākumā bija 353 metri.
Galarezultāta mērķa kritēriji Ārstēšanā izmantojot kombinēto terapiju, risks attiecībā uz kombinēto klīniskās neveiksmes mērķa kritēriju līdz pēdējai novērtējuma vizītei samazinājās par 50% (riska attiecība [hazard ratio, HR] 0,502; 95% TI: no 0,348 līdz 0,724; p=0,0002), salīdzinot ar apvienoto monoterapijas grupu [1. attēls un 1. tabula]. Ārstēšanas efektu noteica par 63% mazāks hospitalizācijas gadījumu skaits kombinētās terapijas grupā, un šis efekts bija agrīns un noturīgs. Kombinētās terapijas efektivitāte, vērtējot primāro mērķa kritēriju, saglabājās arī tad, ja to salīdzināja ar katru no monoterapijas grupām, kā arī dažādās pacientu apakšgrupās atkarībā no vecuma, etniskās izcelsmes, ģeogrāfiskā reģiona un etioloģijas (iPAH /hPAH un PAH-CTD). Ietekme bija nozīmīga gan FC II, gan FC III pacientiem.
13

1. attēls

1. tabula

Ambrisentāns Monoterapija, Ambrisentāna Tadalafila

+ tadalafils

apvienoti dati monoterapija monoterapija

(N=253)

(N=247)

(N=126)

(N=121)

Laiks līdz pirmajam klīniskas neveiksmes notikumam (apstiprināts (adjudicated))

Klīniska neveiksme, skaits (%)

46 (18%)

77 (31%)

43 (34)

34 (28)

Riska attiecība (95% TI)

0,502 (0,348; 0,724)

0,477

0,528

(0,314; 0,723) (0,338; 0,827)

P vērtība, Log-rank tests

0,0002

0,0004

0,0045

Komponents kā pirmais klīniskas neveiksmes notikums (apstiprināts (adjudicated))

Nāve (jebkāds cēlonis)

9 (4%)

8 (3%)

2 (2)

6 (5)

Hospitalizācija PAH paasinājuma dēļ
Slimības progresēšana

10 (4%) 10 (4%)

30 (12%) 16 (6%)

18 (14) 12 (10)

12 (10) 4 (3)

Neapmierinoša klīniskā atbildes reakcija ilgtermiņā

17 (7%)

23 (9%)

11 (9)

12 (10)

Laiks līdz pirmajai hospitalizācijai PAH paasinājuma dēļ (apstiprināts (adjudicated))

Pirmā hospitalizācija, skaits (%) Riska attiecība (95% TI) P vērtība, Log-rank tests

19 (8%)

44 (18%)
0,372 0,0002

27 (21%)
0,323 <0,0001

17 (14%)
0,442 0,0124

Sekundārie mērķa kritēriji Tika vērtēti sekundārie mērķa kritēriji:
14

2. tabula
Sekundārie mērķa kritēriji (izmaiņas no pētījuma sākuma līdz 24. nedēļai)
NT-proBNP (% samazinājums)

Ambrisentāns Monoterapija, + tadalafils apvienoti dati

Starpība un ticamības intervāls

p vērtība

-67,2

-50,4

% starpība -33,8; 95% TI: p<0,0001 -44,8; -20,7

Pētāmās personas, kam

24. nedēļā bija apmierinoša klīniskā

39

29

atbildes reakcija (%)

Izredžu attiecība 1,56; 95% TI: 1,05; 2,32

p=0,026

6MWD (metri, izmaiņu mediāna)

49,0

23,8

22,75 m; 95%

TI: 12,00;

p<0,0001

33,50

Idiopātiska pulmonāla fibroze
Tika veikts pētījums, kurā piedalījās 492 pacienti (ambrisentāna grupā N=329, placebo grupā N=163) ar idiopātisku pulmonālu fibrozi (IPF), 11% šo pacientu bija sekundāra pulmonāla hipertensija (3. grupa pēc PVO klasifikācijas) (ARTEMIS-IPF pētījums). Bet šo pētījumu pārtrauca priekšlaikus, kad noskaidrojās, kas nav iespējams sasniegt primāro efektivitātes galaiznākumu. Ambrisentāna grupā novēroja deviņpadsmit (27%) IPF progresēšanas (tai skaitā hospitalizācijas gadījumus elpošanas traucējumu dēļ) vai nāves gadījumus, salīdzinot ar 28 gadījumiem (17%) placebo grupā. Tādēļ ambrisentāns ir kontrindicēts IPF slimniekiem ar sekundāru pulmonālu hipertensiju vai bez tās (skatīt 4.3. apakšpunktu).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Cilvēkiem ambrisentāns uzsūcas strauji. Pēc perorālas lietošanas ambrisentāna maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) parasti tiek sasniegta aptuveni 1,5 stundas pēc devas lietošanas gan tukšā dūšā, gan pēc ēšanas. Cmax un laukums zem plazmas koncentrācijas-laika līknes (AUC) terapeitisko devu diapazonā palielinās proporcionāli devai. Līdzsvara stāvoklis parasti tiek sasniegts pēc 4 dienas ilgas atkārtotas lietošanas.
Uztura ietekmes pētījums, lietojot ambrisentānu veseliem brīvprātīgajiem tukšā dūšā un kopā ar augsta tauku satura maltīti, liecināja, ka Cmax samazinās par 12%, bet AUC nemainās. Šī maksimālās koncentrācijas samazināšanās nav klīniski nozīmīga, un tādēļ ambrisentānu var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizes.
Izkliede
Ambrisentāns izteikti saistās ar plazmas olbaltumvielām. In vitro ambrisentāna saistīšanās apjoms ar plazmas olbaltumvielām bija vidēji 98,8% un neatkarīgs no koncentrācijas 0,2 – 20 mikrogrami/ml robežās. Ambrisentāns primāri saistās ar albumīnu (96,5%) un mazākā mērā ar alfa1 skābo glikoproteīnu.

15

Ambrisentāna izkliede sarkanajās asins šūnās ir neliela, vidējā attiecība starp asinīm un plazmu attiecīgi vīriešiem un sievietēm ir 0,57 un 0,61.
Biotransformācija
Ambrisentāns ir ne-sulfonamīda (propionskābes) ERA.
Ambrisentāna glikuronizāciju veic vairāki UGT izoenzīmi (UGT1A9S, UGT2B7S un UGT1A3S), veidojot ambrisentāna glikuronīdu (13%). Ambrisentāns tiek pakļauts arī oksidatīvam metabolismam, ko veic galvenokārt CYP3A4 un mazākā mērā CYP3A5 un CYP2C19, veidojot 4hidroksimetilambrisentānu (21%), kas tiek tālāk glikuronizēts par 4-hidroksimetilambrisentāna glikuronīdu (5%). 4-hidroksimetilambrisentāna saistīšanās afinitāte ar cilvēka endotēlija receptoru ir 65 reizes mazāka nekā ambrisentānam. Tādēļ nav paredzams, ka plazmā konstatētajā koncentrācijā (aptuveni 4%, salīdzinot ar ambrisentāna pamatsavienojumu) 4-hidroksimetilambrisentāns veicinātu ambrisentāna farmakoloģisko aktivitāti.
In vitro dati liecina, ka ambrisentāns 300 μM koncentrācijā mazāk nekā par 50% inhibēja UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (līdz 30%) vai citohroma P450 enzīmus 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 un 3A4 (līdz 25%). In vitro ambrisentānam klīniski nozīmīgā koncentrācijā nav inhibējošas iedarbības uz cilvēka transportvielām, to vidū Pgp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 un NTCP. Ambrisentāns arī neinducē MRP2, Pgp vai BSEP proteīnu ekspresiju žurku hepatocītos. Vērtējot kopā, in vitro dati liecina, ka ambrisentāns klīniski nozīmīgā koncentrācijā (Cmax plazmā līdz 3,2 μM) nevarētu ietekmēt UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 vai citohroma P450 enzīmus 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, vai transportu ar BSEP, BCRP, Pgp, MRP2, OATP1B1/3 vai NTCP starpniecību.
20 veseliem brīvprātīgajiem tika vērtēta ambrisentāna (10 mg reizi dienā) līdzsvara koncentrācijas ietekme uz vienreizējas varfarīna devas (25 mg) farmakokinētiku un farmakodinamiku, nosakot pēc PT un INR. Ambrisentānam nepiemīt klīniski nozīmīga ietekme uz varfarīna farmakokinētiku vai farmakodinamiku. Līdzīgi lietošana vienlaikus ar varfarīnu neietekmēja arī ambrisentāna farmakokinētiku (skatīt 4.5. apakšpunktu).
7 dienas ilgas sildenafila (20 mg trīs reizes dienā) lietošanas ietekmi uz ambrisentāna vienreizējas devas farmakokinētiku un 7 dienas ilgas ambrisentāna lietošanas (10 mg reizi dienā) ietekmi uz vienreizējas sildenafila devas farmakokinētiku pētīja 19 veseliem brīvprātīgajiem. Izņemot sildenafila Cmax palielināšanos par 13% pēc lietošanas vienlaikus ar ambrisentānu, citas sildenafila, Ndezmetilsildenafila un ambrisentāna farmakokinētisko raksturlielumu pārmaiņas nenovēroja. Nelielo sildenafila Cmax koncentrācijas palielināšanos neuzskata par klīniski nozīmīgu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Ietekme, ko rada ambrisentāna lietošana līdzsvara apstākļos (10 mg vienu reizi dienā) uz atsevišķas tadalafila devas farmakokinētiku, un ietekme, ko rada tadalafila lietošana līdzsvara apstākļos (40 mg vienu reizi dienā) uz atsevišķas ambrisentāna devas farmakokinētiku, tika pētīta 23 veseliem brīvprātīgajiem. Ambrisentāns neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz tadalafila farmakokinētiku. Līdzīgi arī tadalafila vienlaikus lietošana neietekmēja ambrisentāna farmakokinētiku (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Atkārtotu ketokonazola devu (400 mg reizi dienā) lietošanas ietekmi uz vienreizējas ambrisentāna 10 mg devas farmakokinētiku pētīja 16 veseliem brīvprātīgajiem. Ambrisentāna ietekme, nosakot pēc AUC(0-inf) un Cmax, palielinājās attiecīgi par 35% un 20%. Šī iedarbības atšķirība nav klīniski nozīmīga, un tādēļ ambrisentānu var lietot vienlaikus ar ketokonazolu.
Atkārtotu ciklosporīna A devu (100–150 mg divas reizes dienā) ietekme uz ambrisentāna (5 mg vienu reizi dienā) farmakokinētiku līdzsvara apstākļos, kā arī atkārtotu ambrisentāna devu (5 mg vienu reizi dienā) ietekme uz ciklosporīna A (100–150 mg divas reizes dienā) farmakokinētiku līdzsvara apstākļos tika pētīta veseliem brīvprātīgajiem. Atkārtotu ciklosporīna A devu klātbūtnē ambrisentāna Cmax un AUC(0–t) palielinājās (attiecīgi par 48% un 121%). Ņemot vērā šīs izmaiņas, ambrisentāna
16

deva nedrīkst būt lielāka par 5 mg vienu reizi dienā, ja tas tiek lietots vienlaikus ar ciklosporīnu A (skatīt 4.2. apakšpunktu). Taču atkārtotas ambrisentāna devas klīniski nozīmīgā veidā neietekmēja ciklosporīna A iedarbību, un ciklosporīna A devas pielāgošana nav nepieciešama.
Akūtas un atkārtotas rifampicīna lietošanas (pa 600 mg vienreiz dienā) ietekmi uz ambrisentāna farmakokinētiku līdzsvara apstākļos (lietojot pa 10 mg vienreiz dienā) pētīja veseliem brīvprātīgajiem. Pēc sākotnējo rifampicīna devu lietošanas novēroja īslaicīgu ambrisentāna AUC(0–τ) palielināšanos (121% un 116% attiecīgi pēc pirmās un otrās rifampicīna devas), iespējams, rifampicīna mediētas OATP inhibīcijas dēļ. Tomēr pēc vairāku rifampicīnu devu lietošanas klīniski nozīmīgu ietekmi uz ambrisentāna iedarbību 8. dienā nenovēroja. Sākot ārstēšanu ar rifampicīnu, pacienti, kas lieto ambrisentānu, rūpīgi jānovēro (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Atkārtotu ambrisentāna devu (10 mg) lietošanas ietekme uz vienreizējas digoksīna devas farmakokinētiku tika pētīta 15 veseliem brīvprātīgajiem. Vairākas ambrisentāna devas izraisīja nelielu digoksīna AUC0-pēdējā un minimālās koncentrācijas palielināšanos, un digoksīna Cmax koncentrācijas palielināšanos par 29%. Digoksīna iedarbības pastiprināšanās, ko novēroja, lietojot vairākas ambrisentāna devas, netika uzskatīta par klīniski nozīmīgu, un digoksīna devas pielāgošana nebija nepieciešama (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Divpadsmit dienas ilgas ambrisentāna lietošanas (10 mg vienu reizi dienā) ietekme uz perorālā kontracepcijas līdzekļa, kurā ietilpst etinilestradiols (35 µg) un noretindrons (1 mg), atsevišķas devas farmakokinētiku tika pētīta veselām brīvprātīgajām. Cmax un AUC(0–∞) bija nedaudz samazināti etinilestradiolam (attiecīgi 8% un 4%) un nedaudz palielināti noretindronam (attiecīgi 13% un 14%). Šīs etinilestradiola un noretindrona koncentrāciju izmaiņas bija nelielas, un nav ticams, ka tās varētu būt klīniski nozīmīgas (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Eliminācija
Ambrisentāns un tā metabolīti tiek izvadīti galvenokārt ar žulti pēc metabolizēšanās aknās un/vai ārpus tām. Aptuveni 22% lietotās devas tiek konstatēti urīnā pēc perorālas lietošanas, 3,3% ir neizmainīts ambrisentāns. Plazmas eliminācijas pusperiods cilvēkiem ir robežās no 13,6 līdz 16,5 stundām.
Īpašas pacientu grupas
Balstoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem ar PAH, dzimums vai vecums ambrisentāna farmakokinētiku būtiski neietekmēja (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Ambrisentāns netiek pakļauts nozīmīgam metabolismam nierēs vai nieru klīrensam (izvadīšanai caur nierēm). Populācijas farmakokinētikas analīzē konstatēts, ka kreatinīna klīrenss ir statistiski nozīmīga kovariante, kas ietekmē ambrisentāna perorālo klīrensu. Perorālā klīrensa samazināšanās apjoms pacientiem ar mēreniem nieru darbības traucējumiem ir vidējs (20 - 40%), un tādēļ tam nav klīniskas nozīmes. Tomēr attiecībā uz pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Ambrisentāna metabolisma galvenie ceļi ir glikuronizācija un oksidācija ar sekojošu elimināciju ar žulti, un tādēļ paredzams, ka aknu darbības traucējumi varētu palielināt ambrisentāna iedarbību (Cmax un AUC). Populācijas farmakokinētikas analīzē konstatēts, ka perorālais klīrenss samazinās kā bilirubīna līmeņa palielināšanās funkcija. Tomēr bilirubīna ietekmes apjoms ir mērens (salīdzinot ar parastu pacientu, kam bilirubīna līmenis ir 0,6 mg/dl, pacientam ar paaugstinātu bilirubīna līmeni 4,5 mg/dl būtu par aptuveni 30% mazāks ambrisentāna perorālais klīrenss). Ambrisentāna farmakokinētika pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (ar cirozi vai bez tās) nav pētīta. Tādēļ
17

ambrisentāna lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem vai klīniski nozīmīgi paaugstinātu aknu transamināžu līmeni (>3xANR) nedrīkst uzsākt (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Grupas primārās farmakoloģiskās ietekmes dēļ liela vienreizēja ambrisentāna deva (t.i., pārdozēšana) var pazemināt arteriālo asinsspiedienu un izraisīt hipotensiju un ar vazodilatāciju saistītus simptomus.
Nav pierādīts, ka ambrisentāns būtu žultsskābju transporta inhibitors vai radītu pārliecinošu toksisku ietekmi uz aknām.
Grauzējiem novērots deguna dobuma epitēlija iekaisums un pārmaiņas pēc ilgstošas lietošanas, sasniedzot ekspozīciju, kas ir zemāka par cilvēkiem sasniegto terapeitisko līmeni. Suņiem novēroja nelielas iekaisuma reakcijas pēc ilgstošas ambrisentāna lielu devu lietošanas, sasniedzot ekspozīciju, kas vairāk nekā 20 reizes pārsniedz pacientiem novēroto.
Ar ambrisentānu ārstēto žurku deguna dobumos pie ekspozīcijas, kas 3 reizes pārsniedz klīnisko AUC, novērota deguna kaula etmoidālo gliemežnīcu hiperplāzija. Ar ambrisentānu ārstētām pelēm vai suņiem deguna kaula hiperplāzija nav novērota. Balstoties uz pieredzi, kas iegūta ar citiem savienojumiem, žurkām deguna gliemežnīcu kaula hiperplāzija tiek uzskatīta par reakciju pret deguna iekaisumu.
Pārbaudot augstās koncentrācijās zīdītāju šūnās in vitro, ambrisentāns bija klastogēnisks. Ar baktērijām vai divos in vivo veiktos pētījumos ar grauzējiem, nekonstatēja mutagēniskas vai genotoksiskas ambrisentāna ietekmes pierādījumus.
Divus gadus ilgos perorālos pētījumos ar žurkām un pelēm nebija nekādu kancerogēnas iedarbības pierādījumu. Tikai lietojot lielāko devu, žurku tēviņiem nedaudz biežāk bija krūts dziedzera fibroadenoma – labdabīgs audzējs. Ambrisentāna sistēmiskā iedarbība (balstoties uz līdzsvara stāvokļa AUC) žurku tēviņiem, lietojot šo devu, bija 6 reizes lielāka nekā sistēmiskā iedarbība, kas tiek sasniegta, lietojot klīnisko devu 10 mg dienā.
Perorālu atkārtotu devu toksicitātes un auglības pētījumos žurku un peļu tēviņiem bez drošuma robežas novēroja sēklinieku kanāliņu atrofiju, kas dažkārt bija saistīta ar aspermiju. Vērtētajos zāļu nelietošanas periodos sēklinieku pārmaiņas pilnībā neizzuda. Tomēr līdz 39 nedēļas ilgos pētījumos ar suņiem pie ekspozīcijas, kas 35 reizes pārsniedz cilvēkam novēroto, nosakot pēc AUC, sēklinieku pārmaiņas nekonstatēja. Žurku tēviņiem ambrisentāns nevienā no pārbaudītajām devām (līdz 300 mg/ kg dienā) neietekmēja spermatozoīdu kustīgumu. Tika novērots neliels (<10%) morfoloģiski normālo spermatozoīdu īpatsvara samazinājums, ievadot devu 300 mg/kg dienā, bet tas netika novērots pie devas 100 mg/kg dienā (klīniskā iedarbība >9 reizes pārsniedz iedarbību, ko izraisa deva 10 mg/kg/dienā). Ambrisentāna ietekme uz vīriešu auglību nav zināma.
Pierādīts, ka ambrisentāns ir teratogēnisks žurkām un trušiem. Lietojot jebkuru pārbaudīto devu, konstatētas apakšžokļa, mēles un/vai aukslēju anomālijas. Turklāt pētījumā ar žurkām biežāk konstatēti kambaru starpsienas defekti, ķermeņa asinsvadu defekti, vairogdziedzera un aizkrūts dziedzera patoloģijas, pamatnes sfenoīdā kaula pārkaulošanās un nabas artērija, kas atrodas urīnpūšļa kreisajā, bet ne labajā pusē. Teratogenitāte ir iespējama ERA grupas ietekme.
Ambrisentāna lietošana žurku mātītēm no vēlīna grūsnības laika līdz laktācijas periodam ar 3 reizes lielāku AUC nekā rada maksimālā cilvēkam ieteicamā deva izraisīja nelabvēlīgu ietekmi uz mātītes uzvedību, samazinātu mazuļu dzīvildzi un pēcnācēju vairošanās spējas pavājināšanos (ar maziem sēkliniekiem autopsijā).
Lietojot ambrisentānu perorāli vienu reizi dienā postnatālajā periodā no 7. līdz 26., 36. vai 62. dienai jaunām žurkām, samazinājās smadzeņu masa (no -3% līdz -8%) bez morfoloģiskām vai neiroloģiskām uzvedības izmaiņām, pēc tam kad novēroja elpošanas trokšņus, apnoju un hipoksiju.
18

Šāda iedarbība radās, lietojot devas, kuru iedarbība aptuveni 1,8 – 7 reizes pārsniedz pediatrisko devu iedarbību cilvēkiem, lietojot 10 mg devu (vecumā no 9 līdz 15 gadiem), pamatojoties uz AUC. Šīs atrades klīniskā nozīme pediatriskajā populācijā nav pilnībā skaidra.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Laktozes monohidrāts Mikrokristāliskā celuloze Kroskarmelozes nātrija sāls Magnija stearāts
Apvalks Polivinilspirts (daļēji hidrolizēts) Talks (E553b) Titāna dioksīds (E171) Makrogols 3350 Lecitīns (sojas) (E322) Alūra sarkanā AC alumīnija laka (E129)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
5 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
PVH/PVDH/alumīnija folijas blisteris. Iepakojumi ar vienu devu kontūrligzdā pa 10x1 vai 30x1 apvalkotām tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Īrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
Volibris 5 mg apvalkotās tabletes EU/1/08/451/001
19

EU/1/08/451/002 Volibris 10 mg apvalkotās tabletes EU/1/08/451/003 EU/1/08/451/004 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2008. gada 21. aprīlis Pārreģistrācijas datums: 2013. gada 14. janvāris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS {MM/GGGG} Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
20

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
21

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Aspen Bad Oldesloe GmbH Industriestrasse 32-36 D-23843 Bad Oldesloe Vācija
vai
Glaxo Operations UK Ltd (trading as GlaxoWellcome Operations) Harmire Road Barnard Castle Co. Durham DL12 8DT Lielbritānija
vai
GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk, Citywest Business Campus Dublin 24, Īrija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ EFEKTĪVU UN DROŠU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.
Papildināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;
22

• ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.

•

Riska mazināšanas papildu pasākumi

Pirms Volibris lietošanas katrā dalībvalstī reģistrācijas apliecības īpašniekam ar atbildīgo valsts iestādi jāvienojas par izglītojošās programmas saturu un formātu (tai skaitā saziņas līdzekļiem, izplatīšanas kārtību un citiem programmas aspektiem).

Katrā dalībvalstī, kurā Volibris tiek izplatīts, reģistrācijas apliecības īpašniekam jānodrošina, lai visi pacienti, kuri lietos Volibris, ir saņēmuši šādus izglītojošos materiālus:

● Pacienta atgādinājuma kartīti

Pacienta atgādinājuma kartītei ir jāsatur šādi pamatelementi:

- Volibris ir teratogēnisks dzīvniekiem; - Volibris nedrīkst lietot, ja sievietei ir grūtniecība; - Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu jālieto droši kontracepcijas līdzekļi; - Nepieciešamība veikt grūtniecības testu reizi mēnesī; - Nepieciešamība regulāri kontrolēt aknu darbību, jo Volibris var radīt aknu bojājumus.

• Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus

Nav piemērojams.

23

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
24

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
25

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Volibris 5 mg apvalkotās tabletes ambrisentanum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 5 mg ambrisentāna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi, lecitīnu (sojas) (E322) un alūra sarkano AC alumīnija laku (E129). Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 10x1 apvalkotā tablete. 30x1 apvalkotā tablete.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
26

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE GlaxoSmithKline (Ireland) Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Īrija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/08/451/001 10 apvalkotās tabletes EU/1/08/451/002 30 apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ volibris 5 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS <2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.>
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
27

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Volibris 10 mg apvalkotās tabletes ambrisentanum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 10 mg ambrisentāna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi, lecitīnu (sojas) (E322) un alūra sarkano AC alumīnija laku (E129). Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 10x1 apvalkotā tablete. 30x1 apvalkotā tablete.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
28

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE GlaxoSmithKline (Ireland) Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Īrija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/08/451/003 10 apvalkotās tabletes EU/1/08/451/004 30 apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ volibris 10 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS <2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.>
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
29

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES Blisteris 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Volibris 5 mg tabletes ambrisentanum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS GlaxoSmithKline (Ireland) Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sērija 5. CITA
30

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES Blisteris 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Volibris 10 mg tabletes ambrisentanum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS GlaxoSmithKline (Ireland) Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sērija 5. CITA
31

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
32

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Volibris 5 mg apvalkotās tabletes Volibris 10 mg apvalkotās tabletes
ambrisentanum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Volibris un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Volibris lietošanas 3. Kā lietot Volibris 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Volibris 6. Iepakojuma saturs un cita informācija

1. Kas ir Volibris un kādam nolūkam to lieto
Volibris satur aktīvo vielu ambrisentānu. Tas pieder pie zāļu grupas, ko sauc par citiem antihipertensīviem līdzekļiem (lieto paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai).
To lieto pulmonālas arteriālas hipertensijas (PAH) ārstēšanai pieaugušajiem. PAH ir paaugstināts asinsspiediens asinsvados (plaušu artērijās), kas transportē asinis no sirds uz plaušām. Cilvēkiem ar PAH šīs artērijas sašaurinās, tādēļ sirdij ir jāstrādā smagāk, lai caur tām izsūknētu asinis. Tā rezultātā cilvēki jūtas noguruši, viņiem reibst galva un trūkst elpas.
Volibris paplašina plaušu artērijas, atvieglojot sirdij asiņu sūknēšanu caur tām. Tas izraisa asinsspiediena pazemināšanos un mazina simptomus.
Volibris var lietot arī kombinācijā ar citām zālēm, ko izmanto PAH ārstēšanai.

2. Kas Jums jāzina pirms Volibris lietošanas

Nelietojiet Volibris šādos gadījumos:

•

ja Jums ir alerģija pret ambrisentānu, soju vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;

•

ja Jums ir grūtniecība, Jūs plānojat grūtniecību vai Jums var iestāties grūtniecība, jo Jūs

nelietojat drošu pretapaugļošanās līdzekli (kontracepciju). Lūdzu, izlasiet sadaļā "Grūtniecība"

norādīto informāciju;

•

ja Jūs barojat bērnu ar krūti. Lūdzu, izlasiet sadaļā "Barošana ar krūti" norādīto informāciju;

•

ja Jums ir aknu slimība. Konsultējieties ar savu ārstu, kurš noteiks, vai šīs zāles ir Jums

piemērotas;

•

ja Jums ir nezināmas izcelsmes sarētojumi plaušās (idiopātiska plaušu fibroze).

33

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu, ja Jums ir:
• traucēta aknu darbība; • anēmija (samazināts sarkano asins šūnu skaits); • plaukstu, potīšu vai pēdu pietūkums šķidruma uzkrāšanās dēļ (perifēra tūska); • plaušu slimība, kad ir aizsprostotas plaušu vēnas (plaušu vēnu oklūzijas slimība).

→ Ārsts noteiks, vai Volibris ir Jums piemērots.

Jums būs regulāri jāveic asins analīzes Pirms Jūs sākat lietot Volibris un regulāri tā lietošanas laikā ārsts ņems Jūsu asins paraugus, lai pārbaudītu:

•

vai Jums nav anēmija;

•

vai Jūsu aknas darbojas pilnvērtīgi.

→ Ir svarīgi, lai Jūs veiktu šīs regulārās asins pārbaudes visu Volibris lietošanas laiku.

Pazīmes, kas var liecināt par Jūsu aknu nepilnvērtīgu darbību, ir šādas:

•

ēstgribas zudums;

•

slikta dūša;

•

vemšana;

•

paaugstināta ķermeņa temperatūra (drudzis);

•

sāpes vēderā;

•

ādas vai acu baltumu dzeltena nokrāsa (dzelte);

•

tumšas krāsas urīns;

•

ādas nieze.

Ja Jūs novērojat kādas no šīm pazīmēm:

→ nekavējoties pastāstiet to savam ārstam.

Bērni un pusaudži Volibris nav ieteicams bērniem un pusaudžiem, kas jaunāki par 18 gadiem, jo lietošanas drošums un efektivitāte šajā vecuma grupā nav zināma.

Citas zāles un Volibris Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.

Jūsu ārstam var būt nepieciešams pielāgot Jūsu Volibris devu, ja Jūs sākat lietot ciklosporīnu A (zāles, ko lieto pēc transplantācijas vai psoriāzes ārstēšanai).

Ja lietojat rifampicīnu (antibiotiku smagu infekciju ārstēšanai), ārsts Jūs uzraudzīs, kad pirmo reizi sāksiet lietot Volibris.

Ja lietojat citas zāles PAH ārstēšanai (piemēram, iloprostu, epoprostenolu, sildenafilu), ārstam varētu būt Jūs jāuzrauga.

→ Pastāstiet savam ārstam vai farmaceitam, ja lietojat kādas no šīm zālēm.

34

Grūtniecība Volibris var kaitēt bērnam, kas ieņemts pirms ārstēšanas, tās laikā vai neilgi pēc tam.
→ Ja iespējams, ka Jums var iestāties grūtniecība, lietojiet drošu pretapaugļošanās līdzekli (kontracepciju) Volibris lietošanas laikā. Konsultējieties ar savu ārstu par šo jautājumu.
→ Nelietojiet Volibris, ja Jums ir iestājusies grūtniecība vai Jūs plānojat grūtniecību.
→ Ja Volibris lietošanas laikā Jums iestājas grūtniecība vai Jūs domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība, nekavējoties vērsieties pie ārsta.
Ja Jūs esat sieviete, kam var iestāties grūtniecība, Jūsu ārsts lūgs Jums veikt grūtniecības testu pirms Volibris lietošanas uzsākšanas un regulāri šo zāļu lietošanas laikā.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai Volibris izdalās mātes pienā.
→ Nebarojiet bērnu ar krūti Volibris lietošanas laikā. Konsultējieties ar savu ārstu par šo jautājumu.
Fertilitāte Ja esat vīrietis, kas lieto Volibris, iespējams, Volibris var samazināt Jūsu spermatozoīdu skaitu. Konsultējieties ar savu ārstu, ja Jums rodas kādi jautājumi vai neskaidrības.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Volibris var izraisīt blakusparādības, piemēram, pazeminātu asinsspiedienu, reiboni, nogurumu (skatīt 4. punktu), kas var traucēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus. Arī Jūsu slimības simptomi var ietekmēt Jūsu autovadīšanas vai mehānismu apkalpošanas spējas.
→ Nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet mehānismus, ja nejūtaties labi.
Volibris satur laktozi, lecitīnu (sojas), alūra sarkano AC alumīnija laku (E129) un nātriju Volibris tabletes nelielā daudzumā satur cukuru, ko sauc par laktozi. Ja ārsts Jums teicis, ka nepanesat kādus cukurus:
→ sazinieties ar savu ārstu pirms Volibris lietošanas.
Volibris tabletes satur no sojas iegūtu lecitīnu. Ja Jums ir alerģija pret soju, nelietojiet šīs zāles (skatīt 2. punktu „Nelietojiet Volibris šādos gadījumos”).
Volibris tabletes satur krāsvielu, ko sauc par alūra sarkano AC alumīnija laku (E129), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas (skatīt 4. punktu).
Volibris tabletes satur mazāk par 1mmol nātrija (23 mg), - būtībā tās ir nātriju nesaturošas.
3. Kā lietot Volibris
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Cik daudz Volibris ir jālieto Parastā Volibris deva ir viena 5 mg tablete reizi dienā. Jūsu ārsts var izlemt palielināt Jūsu devu līdz 10 mg reizi dienā.
35

Ja Jūs lietojat ciklosporīnu A, nelietojiet Volibris vairāk kā vienu 5 mg tableti vienu reizi dienā. Kā lietot Volibris Vislabāk tabletes lietot katru dienu vienā un tajā pašā laikā. Norijiet tableti veselu, uzdzerot glāzi ūdens, nedaliet, nesasmalciniet un nesakodiet tableti. Jūs varat lietot Volibris kopā ar ēdienu vai atsevišķi. Tabletes izņemšana Šīs tabletes ir iepakotas īpašā iepakojumā, lai tās nevarētu izņemt bērni. 1. Atdaliet vienu tableti: plēsiet pa norādītajām līnijām, lai no plāksnītes atdalītu vienu „kabatu”.
2. Atplēsiet ārējo slāni: paceliet ārējo slāni iekrāsotajā stūrī un velciet pār „kabatu”.
3. Izspiediet tableti: viegli izspiediet vienu tabletes galu caur folijas slāni.
Ja esat lietojis Volibris vairāk nekā noteikts Ja esat ieņēmis pārāk daudz tablešu, Jums ir lielāka iespēja rasties blakusparādībām, piemēram, galvassāpēm, pietvīkumam, reibonim, sliktai dūšai (nelabumam) vai pazeminātam asinsspiedienam, kas var izraisīt pirmsģīboņa sajūtu: → lūdziet padomu savam ārstam vai farmaceitam, ja esat lietojis vairāk tablešu, nekā parakstīts. Ja esat aizmirsis lietot Volibris Ja esat aizmirsis ieņemt Volibris devu, ieņemiet tableti, tiklīdz par to atceraties, un pēc tam turpiniet tablešu lietošanu kā iepriekš. → Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Nepārtrauciet Volibris lietošanu, nekonsultējoties ar ārstu. Volibris ir ārstēšanas līdzeklis, ko Jums būs jāturpina lietot, lai kontrolētu PAH. →Nepārtrauciet Volibris lietošanu, izņemot gadījumus, kad Jūs par to vienojaties ar savu ārstu. Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
36

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Traucējumi, kuriem Jums un ārstam jāpievērš uzmanība
Alerģiskas reakcijas Tā ir bieži sastopama blakusparādība, kas var skart ne vairāk kā vienu no 10 cilvēkiem. Jums iespējami izsitumi vai nieze, un pietūkums (parasti sejas, lūpu, mēles vai rīkles), kas var apgrūtināt elpošanu vai rīšanu.
Pietūkums (tūska), īpaši potīšu un pēdu pietūkums Tā ir ļoti bieži sastopama blakusparādība, kas var skart vairāk nekā vienu no 10 cilvēkiem.
Sirds mazspēja Tā rodas, ja sirds nesūknē pietiekami daudz asiņu, izraisot elpas trūkumu, stipru nogurumu un potīšu un kāju pietūkumu. Tā ir bieži sastopama blakusparādība, kas var skart ne vairāk kā vienu no 10 cilvēkiem.
Anēmija (samazināts sarkano asinsķermenīšu skaits) Šīs asins sastāva izmaiņas var izraisīt nogurumu, vājumu, elpas trūkumu un sliktu pašsajūtu. Reizēm tās dēļ ir nepieciešama asins pārliešana. Tā ir ļoti bieži sastopama blakusparādība, kas var skart vairāk nekā vienu no 10 cilvēkiem.
Hipotensija (pazemināts asinsspiediens) Tā var izraisīt pirmsģīboņa sajūtu. Tā ir bieži sastopama blakusparādība, kas var skart ne vairāk kā vienu no 10 cilvēkiem.
→Nekavējoties izstāstiet ārstam, ja Jums rodas šīs blakusparādības vai tās rodas pēkšņi pēc Volibris lietošanas.
Ir svarīgi regulāri veikt asins analīzes, lai pārbaudītu, vai nav radusies anēmija un vai Jūsu aknas darbojas pilnvērtīgi. Noteikti izlasiet arī informāciju 2. punktā „Jums būs regulāri jāveic asins analīzes” un „Pazīmes, kas var liecināt par Jūsu aknu nepilnvērtīgu darbību”.
Citas blakusparādības
Ļoti bieži sastopamas blakusparādības: • galvassāpes; • reibonis; • sirdsklauves (paātrināta vai neregulāra sirdsdarbība); • elpas trūkuma pastiprināšanās drīz pēc Volibris lietošanas sākuma; • iesnas vai aizlikts deguns, tūska vai sāpes deguna blakusdobumos; • slikta dūša; • caureja; • noguruma sajūta.
Kombinācijā ar tadalafilu (citas zāles PAH ārstēšanai) Papildus iepriekš minētajam: • pietvīkums (ādas apsārtums); • vemšana; • sāpes/nepatīkama sajūta krūškurvī.
37

Bieži sastopamas blakusparādības: • redzes miglošanās vai citas redzes pārmaiņas; • ģībonis; • aknu funkciju rādītāju izmaiņas asins analīzēs; • iesnas; • aizcietējums; • sāpes vēderā; • sāpes vai nepatīkama sajūta krūškurvī; • pietvīkums (ādas apsārtums); • vemšana; • vājuma sajūta; • deguna asiņošana; • izsitumi.
Kombinācijā ar tadalafilu Papildus iepriekš minētajam, izņemot aknu funkciju rādītāju izmaiņas asinsanalīzēs:
• džinkstēšana ausīs, tikai lietojot kombinēto terapiju.
Retākas blakusparādības: • aknu bojājums; • aknu iekaisums, kura cēlonis ir organisma aizsardzība pašam pret sevi (autoimūns hepatīts).
Kombinācijā ar tadalafilu • pēkšņs dzirdes zudums.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Volibris
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera pēc „Derīgs līdz” vai „Der. līdz”.
Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Volibris satur
Aktīvā viela ir ambrisentāns. Katra apvalkotā tablete satur 5 mg vai 10 mg ambrisentāna.
38

Citas sastāvdaļas ir: laktozes monohidrāts, mikrokristāliskā celuloze, kroskarmelozes nātrija sāls, magnija stearāts, polivinilspirts, talks (E553b), titāna dioksīds (E171), makrogols 3350, lecitīns (sojas) (E322) un alūra sarkanā AC alumīnija laka (E129).

Volibris ārējais izskats un iepakojums

Volibris 5 mg apvalkotā tablete (tablete) ir gaiši sārta, kvadrātveida, izliekta tablete ar iespiedumu "GS" vienā pusē un "K2C" otrā pusē.

Volibris 10 mg apvalkotā tablete (tablete) ir koši sārta, ovāla, izliekta tablete ar iespiedumu "GS" vienā pusē un "KE3" otrā pusē.

Volibris ir pieejams kā 5 mg un 10 mg apvalkotās tabletes, blisteros ar vienu devu kontūrligzdā pa 10x1 vai 30x1 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks GlaxoSmithKline (Ireland) Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Īrija

Ražotājs Aspen Bad Oldesloe GmbH Industriestrasse 32-36 D-23843 Bad Oldesloe Vācija

Glaxo Operations UK Ltd (trading as GlaxoWellcome Operations) Harmire Road Barnard Castle Co. Durham DL12 8DT Lielbritānija

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk, Citywest Business Campus Dublin 24, Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00

Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com

България ГлаксоСмитКлайн ЕООД Teл.: + 359 2 953 10 34

Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00

39

Česká republika GlaxoSmithKline s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 cz.info@gsk.com
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 dk-info@gsk.com
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt.info@gsk.com
Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk.com
Ελλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100
España GlaxoSmithKline, S.A. Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk.com
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk.com
Hrvatska GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 385 1 6051 999
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Ísland Vistor hf. Sími: + 354 535 7000
Italia GlaxoSmithKline S.p.A. Tel: + 39 (0)45 9218 111

Magyarország GlaxoSmithKline Kft. Tel.: + 36 1 225 5300
Malta GlaxoSmithKline (Malta) Limited Tel: + 356 21 238131
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk.com
Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com
Polska GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000
Portugal GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: + 351 21 412 95 00 FI.PT@gsk.com
România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L. Tel: + 4021 3028 208
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical.x.si@gsk.com
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o. Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 recepcia.sk@gsk.com
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland.tuoteinfo@gsk.com

40

Κύπρος GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd
Τηλ: + 357 22 39 70 00 gskcyprus@gsk.com

Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com

Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk.com

United Kingdom GlaxoSmithKline UK Ltd Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}

Citi informācijas avoti

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to ārstēšanu.

41