Ambrisentan Mylan

Apvalkotā tablete

Ambrisentan Mylan

PVH/PVDH/Al blisteris, N30
Ambrisentanum

UZMANĪBU!
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
Zāļu produkta identifikators

EU/1/19/1368/001

Zāļu reģistrācijas numurs

EU/1/19/1368/001

Ražotājs

McDermott Laboratories Limited t/a Gerard Laboratories t/a Mylan Dublin, Ireland; Mylan Hungary Kft., Hungary; Generics [UK] Limited, United Kingdom

Zāļu reģ. apliecības izd. datums

20-JUN-19

Reģ. apliecības derīguma termiņš

Uz neierobežotu laiku

Zāļu izsniegšanas kārtība

Recepšu zāles

Zāļu stiprums/koncentrācija

5 mg

Zāļu forma

Apvalkotā tablete

Lietošana bērniem

Ir apstiprināta

Reģ. apliecības īpašnieks, valsts

Mylan S.A.S, France

Informācija atjaunota

03.09.2019 14:58

Papildus informācija

Latvijas Zāļu reģistrs

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Ambrisentan Mylan 5 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra tablete satur 5 mg ambrisentāna (ambrisentanum). Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katra tablete satur aptuveni 26 mg laktozes un 10 mikrogramus alūra sarkanās AC alumīnija lakas. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Apvalkotā tablete (tablete) Rozā, apaļa, abpusēji izliekta apvalkotā tablete ar iespiedumu “M” vienā pusē un “AN” otrā pusē, aptuveni 5,7 mm diametrā.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Ambrisentan Mylan indicēts pulmonālas arteriālās hipertensijas (PAH) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuru slimība atbilst II vai III funkcionālajai klasei (functional class — FC) pēc PVO klasifikācijas, tostarp lietošanai kombinētā terapijā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Efektivitāte ir pierādīta idiopātiskas PAH (IPAH) un ar saistaudu slimību saistītas PAH gadījumā. 4.2. Devas un lietošanas veids Ārstēšana jāuzsāk ārstam, kam ir pieredze PAH ārstēšanā. Devas Ambrisentāna monoterapija Ambrisentan Mylan jālieto iekšķīgi, sākotnēji pa 5 mg reizi dienā; atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas un panesamības devu var palielināt līdz 10 mg dienā. Ambrisentāns kombinācijā ar tadalafilu Lietojot kombinācijā ar tadalafilu, Ambrisentan Mylan deva jātitrē līdz 10 mg vienu reizi dienā. Pētījumā AMBITION pacienti pirmās 8 nedēļas lietoja pa 5 mg ambrisentāna dienā, pēc tam devu palielinot līdz 10 mg atkarībā no panesamības (skatīt 5.1. apakšpunktu). Lietojot kombinācijā ar tadalafilu, pacientiem sākotnēji ordinēja 5 mg ambrisentāna un 20 mg tadalafila. Atkarībā no panesamības tadalafila devu pēc 4 nedēļām palielināja līdz 40 mg, bet ambrisentāna devu pēc 8 nedēļām palielināja līdz 10 mg. Šādu devu sasniedza vairāk nekā 90% pacientu. Atkarībā no panesamības devas var arī samazināt. Ierobežoti dati liecina, ka pēkšņa ambrisentāna lietošanas pārtraukšana nav saistīta ar atsitiena veida PAH pasliktināšanos.
2

Lietojot vienlaicīgi ar ciklosporīnu A, ambrisentāna deva nedrīkst būt lielāka par 5 mg vienu reizi dienā, un pacients ir rūpīgi jānovēro (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
Īpašās populācijas
Vecāka gadagājuma cilvēki
Pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pieredze par ambrisentāna lietošanu cilvēkiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) ir ierobežota; šai pacientu apakšgrupai terapija jāuzsāk uzmanīgi un jāievēro īpaša piesardzība, ja deva tiek palielināta līdz 10 mg ambrisentāna.
Aknu darbības traucējumi
Ambrisentāna lietošana cilvēkiem ar aknu darbības traucējumiem (ar aknu cirozi vai bez tās) nav pētīta. Tā kā ambrisentāna galvenie metabolisma ceļi ir glikuronizācija un oksidācija, kam seko izvadīšana ar žulti, paredzams, ka aknu darbības traucējumu gadījumā varētu palielināties ambrisentāna iedarbība (Cmax un AUC). Tādēļ ambrisentāna lietošanu nedrīkst uzsākt pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem vai klīniski nozīmīgi paaugstinātu aknu aminotransferāžu līmeni (vairāk nekā 3 reizes virs augšējās normas robežas (>3×ANR); skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Ambrisentāna drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīti. Dati nav pieejami (skatīt 5.3. apakšpunktu par pieejamiem datiem jauniem dzīvniekiem).
Lietošanas veids
Tableti ieteicams norīt veselu, un to var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. Tableti nav ieteicams dalīt, sasmalcināt vai košļāt.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Grūtniecība (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Reproduktīvā vecuma sievietes, kas nelieto drošu kontracepcijas līdzekli (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).
Barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Smagi aknu darbības traucējumi (ar cirozi vai bez tās) (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Sākotnējās aknu aminotransferāžu (aspartāta aminotransferāzes (ASAT) un/vai alanīna aminotransferāzes (ALAT)) vērtības ir >3×ANR (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Idiopātiska pulmonāla fibroze (IPF) ar sekundāru pulmonālu hipertensiju vai bez tās (skatīt 5.1. apakšpunktu).
3

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ambrisentāns nav pētīts pietiekamam skaitam pacientu, lai noteiktu ieguvuma/riska attiecību PVO I funkcionālās klases PAH gadījumā.
Ambrisentāna efektivitāte monoterapijā pacientiem ar PVO IV funkcionālās klases PAH nav noteikta. Ja klīniskais stāvoklis pasliktinās, jāapsver terapija, kas ieteicama smagas slimības gadījumā (piemēram, epoprostenols).
Aknu darbība
Aknu darbības traucējumi var būt saistīti ar PAH. Lietojot ambrisentānu, novēroti ar autoimūno hepatītu saistīti gadījumi, ieskaitot iespējamu jau esoša autoimūna hepatīta paasinājumu, aknu bojājumu un aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos, kas varētu būt saistīti ar terapiju (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Tādēļ pirms ambrisentāna lietošanas uzsākšanas jānosaka aknu aminotransferāžu (ALAT un ASAT) līmenis, un ārstēšanu nedrīkst uzsākt pacientiem, kam sākotnējā ALAT un/vai ASAT vērtība ir >3×ANR (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacienti jānovēro, lai konstatētu, vai nerodas aknu bojājumu pazīmes, un ieteicams reizi mēnesī noteikt ALAT un ASAT līmeni. Ja pacientam rodas ilgstoša, neizskaidrojama, klīniski nozīmīga ALAT un/vai ASAT līmeņa paaugstināšanās vai ALAT un/vai ASAT līmeņa paaugstināšanās tiek novērota kopā ar aknu bojājumu pazīmēm vai simptomiem (piemēram, dzelti), ambrisentāna terapija ir jāpārtrauc.
Pacientiem bez aknu bojājumu klīniskiem simptomiem vai dzeltes ambrisentāna terapijas atsākšanu var apsvērt pēc aknu enzīmu līmeņa normalizēšanās. Ieteicama hepatologa konsultācija.
Hemoglobīna koncentrācija
Ar endotelīna receptoru antagonistu (ERA), tostarp ambrisentāna, lietošanu ir bijusi saistīta hemoglobīna koncentrācijas un hematokrīta samazināšanās. Vairumā gadījumu šo samazināšanos konstatēja pirmo 4 terapijas nedēļu laikā, un pēc tam hemoglobīna līmenis parasti stabilizējās. Salīdzinot ar sākumstāvokli, vidējais hemoglobīna koncentrācijas samazinājums (no 0,9 līdz 1,2 g/dl) ilgstošā, atklātā 3. fāzes pivotālo klīnisko pētījumu pagarinājumā saglabājās 4 ambrisentāna terapijas gadus. Pēcreģistrācijas periodā ziņots par anēmijas gadījumiem, kad bija nepieciešama asins šūnu pārliešana (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ambrisentāna terapijas uzsākšana nav ieteicama pacientiem ar klīniski nozīmīgu anēmiju. Ambrisentāna terapijas laikā ieteicams noteikt hemoglobīna un/vai hematokrīta līmeni, piemēram, pēc 1 mēneša, 3 mēnešiem un pēc tam periodiski atbilstoši klīniskajai praksei. Ja tiek novērota klīniski nozīmīga hemoglobīna vai hematokrīta līmeņa pazemināšanās un citi cēloņi ir izslēgti, jāapsver devas samazināšana vai terapijas pārtraukšana. Ja ambrisentānu lietoja kombinācijā ar tadalafilu, anēmijas sastopamība bija lielāka (blakusparādības biežums 15%) nekā tad, ja ambrisentānu un tadalafilu lietoja monoterapijas veidā (attiecīgi 7% un 11%).
Šķidruma aizture
Lietojot ERA, tostarp ambrisentānu, ir novērota perifēriska tūska. Klīniskos pētījumos vairumā gadījumu perifēriskā tūska, lietojot ambrisentānu, bija viegla vai vidēji smaga, lai gan ≥65 gadus veciem pacientiem tā var rasties biežāk un būt smagāka. Īslaicīgos klīniskajos pētījumos, lietojot 10 mg ambrisentāna, par perifērisku tūsku ziņots biežāk (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Saņemti pēcreģistrācijas ziņojumi par šķidruma aizturi dažas nedēļas pēc ambrisentāna terapijas sākuma, un dažos gadījumos bija nepieciešama diurētisku līdzekļu lietošana vai hospitalizācija šķidruma aiztures mazināšanai vai dekompensētas sirds mazspējas ārstēšanai. Ja pacientiem jau ir konstatēts pārmērīgs šķidruma daudzums organismā, tas klīniski piemērotā veidā jānovērš pirms ambrisentāna terapijas uzsākšanas.
4

Ja ambrisentāna terapijas laikā attīstās klīniski nozīmīga šķidruma aizture ar ķermeņa masas palielināšanos vai bez tās, jāveic turpmāka izmeklēšana, lai noteiktu cēloni, piemēram, ambrisentāns vai sirds mazspēja, un jānovērtē iespējamā specifiskas ārstēšanas vai ambrisentāna terapijas pārtraukšanas nepieciešamība. Ja ambrisentānu lietoja kombinācijā ar tadalafilu, perifēriskas tūskas sastopamība bija lielāka (blakusparādības biežums 45%) nekā tad, ja ambrisentānu un tadalafilu lietoja monoterapijas veidā (attiecīgi 38% un 28%). Visbiežāk perifēriska tūska radās pirmajā mēnesī pēc ārstēšanas uzsākšanas.
Sievietes reproduktīvā vecumā
Terapiju ar Ambrisentan Mylan nedrīkst sākt reproduktīvā vecuma sievietēm, izņemot gadījumus, kad pirms terapijas veiktā grūtniecības testa rezultāts ir negatīvs un tiek lietots drošs kontracepcijas līdzeklis. Ja ir šaubas par to, kādu padomu sniegt pacientei par kontracepciju, jāapsver ginekologa konsultācijas nepieciešamība. Ārstēšanas laikā ar ambrisentānu reizi mēnesī ieteicams veikt grūtniecības testu (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).
Okluzīva plaušu vēnu slimība
Lietojot asinsvadus paplašinošas zāles, piemēram, ERA, pacientiem ar okluzīvu plaušu vēnu slimību, ziņots par plaušu tūskas gadījumiem. Līdz ar to, ja pacientiem ar PAH ambrisentāna terapijas laikā rodas akūta plaušu tūska, jāapsver okluzīvas plaušu vēnu slimības izpausmes iespējamība.
Lietošana vienlaicīgi ar citām zālēm
Sākot ārstēšanu ar rifampicīnu pacientiem, kas saņem ambrisentānu, jāveic stingra uzraudzība (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
Palīgvielas
Ambrisentan Mylan 5 mg apvalkotās tabletes satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
Ambrisentan Mylan 5 mg apvalkotās tabletes satur azokrāsvielu alūra sarkano AC alumīnija laku (E129), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.
Ambrisentan Mylan 5 mg apvalkotās tabletes satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā tabletē, — būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Ambrisentāns neinhibē un neinducē I vai II fāzes zāles metabolizējošos enzīmus klīniski nozīmīgā koncentrācijā in vitro un in vivo veiktos neklīniskos pētījumos, kas liecina par ambrisentāna mazo spēju ietekmēt šādā veidā metabolizēto zāļu profilu.
Ambrisentāna spēja inducēt CYP3A4 aktivitāti tika pētīta veseliem brīvprātīgiem, un rezultāti liecina, ka ambrisentānam nepiemīt inducējoša ietekme uz CYP3A4 izoenzīmu.
Ciklosporīns A
Vienlaicīga ambrisentāna un ciklosporīna A lietošana līdzsvara koncentrācijā 2 reizes pastiprināja ambrisentāna iedarbību veseliem brīvprātīgajiem. Tas, iespējams, skaidrojams ar to, ka ciklosporīns A inhibē transporta sistēmas un metabolizējošos enzīmus, kas iesaistīti ambrisentāna farmakokinētikā. Tādēļ ambrisentāna deva nedrīkst būt lielāka par 5 mg vienu reizi dienā, ja to lieto vienlaicīgi ar ciklosporīnu A (skatīt 4.2. apakšpunktu). Atkārtotas ambrisentāna devas neietekmēja ciklosporīna A iedarbību, un ciklosporīna A deva nav jāpielāgo.
5

Rifampicīns
Vienlaicīgas lietošanas gadījumā ar rifampicīnu (organiskā anjonu transporta polipeptīda [OATP] inhibitoru, kas ir spēcīgs CYP3A un 2C19 induktors, kā arī P-gp un uridīn-difosfoglikuronoziltransferāžu [UGT] induktors) pēc sākotnējo devu lietošanas veseliem brīvprātīgajiem īslaicīgi (aptuveni 2 reizes) palielinājās ambrisentāna iedarbība. Taču 8. dienā rifampicīna lietošana līdzsvara koncentrācijā neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz ambrisentāna iedarbību. Sākot ārstēšanu ar rifampicīnu, pacienti, kas lieto ambrisentānu, rūpīgi jānovēro (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Fosfodiesterāzes inhibitori
Ambrisentāna lietošana vienlaicīgi ar fosfodiesterāzes inhibitoru sildenafilu vai tadalafilu (abi ir CYP3A4 substrāti) veseliem brīvprātīgajiem nozīmīgi neietekmēja fosfodiesterāzes inhibitora vai ambrisentāna farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Cita veida PAH mērķa terapija
Ambrisentāna lietošanas efektivitāte un drošums, lietojot vienlaicīgi ar citiem līdzekļiem PAH ārstēšanai (piemēram, prostanoīdiem un šķīstošās guanilātciklāzes stimulatoriem), pacientiem ar PAH kontrolētos klīniskos pētījumos netika specifiski pētīti (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pamatojoties uz zināmajiem datiem par biotransformāciju, specifiska šo zāļu mijiedarbība ar šķīstošās guanilātciklāzes stimulatoriem vai prostanoīdiem nav gaidāma (skatīt 5.2. apakšpunktu). Taču specifiski pētījumi par šo aktīvo sastāvdaļu mijiedarbību ar citām zālēm nav veikti. Tādēļ vienlaicīgas lietošanas gadījumā ieteicams, ievērot piesardzību.
Perorālie pretapaugļošanās līdzekļi
Klīniskā pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem 10 mg ambrisentāna lietošana vienu reizi dienā līdzsvara koncentrācijā būtiski neietekmēja kombinētā perorālās kontracepcijas līdzekļa komponentu etinilestradiola un noretindrona atsevišķas devas farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pamatojoties uz šo farmakokinētikas pētījumu, netiek sagaidīts, ka ambrisentāns varētu būtiski ietekmēt estrogēnu vai progestagēnu saturošu kontracepcijas līdzekļu iedarbību.
Varfarīns
Ambrisentāns pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem neietekmēja varfarīna līdzsvara stāvokļa farmakokinētiku un tā antikoagulanta iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Varfarīnam arī nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz ambrisentāna farmakokinētiku. Turklāt, lietojot pacientiem, ambrisentānam nebija vispārējas ietekmes uz varfarīna tipa antikoagulantu nedēļas devu, protrombīna laiku (PT) un starptautisko normalizēto attiecību (INR).
Ketokonazols
Ketokonazola (spēcīga CYP3A4 inhibitora) lietošana līdzsvara koncentrācijā neizraisīja klīniski nozīmīgu ambrisentāna iedarbības pastiprināšanos (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Ambrisentāna ietekme uz ksenobiotiskām transportvielām
In vitro ambrisentānam klīniski nozīmīgā koncentrācijā nepiemīt inhibējoša ietekme uz cilvēka transportvielām, to vidū P-glikoproteīnu (Pgp), krūts vēža rezistences proteīnu (BCRP — breast cancer resistance protein), vairāku zāļu rezistences proteīnu-2 (MRP2 — multi-drug resistance related protein 2), žults sāļu eksporta sūkni (BSEP), organisko anjonu transporta polipeptīdiem (OATP1B1 un OATP1B3) un no nātrija atkarīgo tauroholāta kotransporta polipeptīdu (NTCP — sodium-dependent taurocholate co-transporting polypeptide).
Ambrisentāns ir Pgp mediētas izplūdes substrāts.
6

In vitro pētījumos ar žurku hepatocītiem arī konstatēts, ka ambrisentāns neinducēja Pgp, BSEP vai MRP2 proteīnu ekspresiju.
Piesātināšanas stadijā ambrisentāna lietošana veseliem brīvprātīgajiem neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz Pgp substrāta digoksīna vienas devas farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā
Ambrisentāna terapiju nedrīkst sākt reproduktīvā vecuma sievietēm, izņemot gadījumus, kad pirms terapijas veiktā grūtniecības testa rezultāts ir negatīvs un tiek lietots drošs kontracepcijas līdzeklis. Ārstēšanas laikā ar ambrisentānu ieteicams reizi mēnesī veikt grūtniecības testu.
Grūtniecība
Ambrisentāns ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka ambrisentāns ir teratogēnisks. Pieredzes ar cilvēkiem nav.
Sievietēm, kas saņem ambrisentānu, jāsniedz informācija par kaitējuma risku auglim un, ja iestājas grūtniecība, jāuzsāk alternatīva terapija (skatīt 4.3., 4.4. un 5.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai ambrisentāns cilvēkiem izdalās mātes pienā. Ambrisentāna izdalīšanās ar mātītes pienu dzīvniekiem nav pētīta. Tādēļ pacientēm, kas lieto ambrisentānu, ir aizliegts barot bērnu ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Fertilitāte
Ar hronisku ERA, tostarp ambrisentāna, lietošanu ir saistīta sēklinieku kanāliņu atrofija dzīvnieku tēviņiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Kaut arī ARIES-E pētījumā netika iegūti skaidri pierādījumi par ambrisentāna ilgstošas iedarbības kaitīgu ietekmi uz spermatozoīdu skaitu, ilgstoša ambrisentāna lietošana bija saistīta ar spermatoģenēzes marķieru izmaiņām. Tika novērota inhibīna B koncentrācijas samazināšanās plazmā un FSH koncentrācijas palielināšanās plazmā. Ietekme uz vīriešu fertilitāti nav zināma, bet spermatoģenēzes pasliktināšanos izslēgt nav iespējams. Hroniska ambrisentāna lietošana klīniskos pētījumos nebija saistīta ar testosterona līmeņa pārmaiņām plazmā.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Ambrisentāns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Apsverot pacienta spēju veikt darbu, kas prasa spriešanas, motoriskas vai kognitīvas iemaņas, jāņem vērā pacienta klīniskais stāvoklis un ambrisentāna iespējamās blakusparādības (piemēram, hipotensija, reibonis, astēnija, nogurums) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms transportlīdzekļa vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas pacientam jāzina, kā ambrisentāns varētu viņu ietekmēt.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Ambrisentāna monoterapijas un/vai kombinētās terapijas drošums vērtēts klīniskajos pētījumos vairāk nekā 1200 pacientiem ar PAH (skatīt 5.1. apakšpunktu). Atbilstoši orgānu sistēmai un sastopamības biežumam tālāk norādītas blakusparādības, kas konstatētas 12 nedēļu ilgā ar placebo kontrolētā klīniskā pētījumā. Tālāk sniegta arī informācija, kas iegūta ilgākos, ar placebo nekontrolētos pētījumos (ARIES-E un AMBITION (kombinācija ar tadalafilu)). Lietojot ambrisentānu ilgstoši vai kombinācijā ar tadalafilu,
7

nav atklātas iepriekš nezināmas blakusparādības. Veicot ilgāku novērošanu nekontrolētos pētījumos (vidējais novērošanas ilgums 79 nedēļas), drošuma profils bija līdzīgs tam, kādu novēroja īslaicīgos pētījumos. Sniegti arī plānveida farmakovigilances dati.

Perifēriska tūska, šķidruma aizture un galvassāpes (tostarp deguna blakus dobumu iekaisuma izraisītas galvassāpes, migrēna) bija biežākās ambrisentāna lietošanas gadījumā novērotās blakusparādības. Īslaicīgos klīniskajos pētījumos lielākā deva (10 mg) biežāk izraisīja šīs blakusparādības, un perifēriskā tūska parasti smagāka bija 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Blakusparādību uzskaitījums tabulā

Izmantotas šādas biežuma definīcijas: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem). No devas atkarīgām blakusparādībām norādītais biežums attiecas uz lielāko ambrisentāna devu. Biežuma grupas neatspoguļo citus faktorus, to vidū atšķirīgo pētījuma ilgumu, esošos veselības traucējumus un pacienta raksturojumu pētījuma sākumā. Blakusparādību biežuma grupas, kurās blakusparādības iedalītas, balstoties uz klīniskā pētījumā gūto pieredzi, var neatspoguļot blakusparādību biežumu parastas klīniskās prakses laikā. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir norādītas to nopietnības samazinājuma secībā.

Ambrisentāns (ARIES-C un pēcreģistrācijas uzraudzība)
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Anēmija (samazināta hemoglobīna Bieži1 koncentrācija, samazināta hematokrīta vērtība)

Ambrisentāns (AMBITION un ARIES-E)

Kombinācija ar tadalafilu (AMBITION)

Ļoti bieži

Ļoti bieži

Imūnās sistēmas traucējumi
Paaugstinātas jutības reakcijas (piemēram, angioedēma, izsitumi, nieze)

Retāk

Bieži

Bieži

Nervu sistēmas traucējumi Galvassāpes (arī sinusa galvassāpes, migrēna) Reibonis

Ļoti bieži2 Bieži3

Ļoti bieži Ļoti bieži

Ļoti bieži Ļoti bieži

Acu bojājumi
Redzes miglošanās, redzes pasliktināšanās

Nav zināms4

Bieži

Bieži

Ausu un labirinta bojājumi

Tinnīts

NZ

Pēkšņs kurlums

NZ

NZ

Bieži

NZ

Retāk

Sirds funkcijas traucējumi Sirds mazspēja Sirdsklauves

Bieži5 Bieži

Bieži Ļoti bieži

Bieži Ļoti bieži

8

Asinsvadu sistēmas traucējumi Hipotensija Pietvīkums Sinkope

Ambrisentāns (ARIES-C un pēcreģistrācijas uzraudzība)
Bieži3 Bieži Retāk3

Ambrisentāns (AMBITION un ARIES-E)

Kombinācija ar tadalafilu (AMBITION)

Bieži Bieži Bieži

Bieži Ļoti bieži Bieži

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Deguna asiņošana

Bieži3

Bieži

Elpas trūkums

Bieži3,6

Ļoti bieži

Augšējo elpceļu (piemēram, deguna, deguna blakus dobumu) gļotādas tūska, sinusīts, nazofaringīts, rinīts

Bieži7

Nazofaringīts

Ļoti bieži

Sinusīts, rinīts

Bieži

Aizlikts deguns

Ļoti bieži

Bieži Ļoti bieži
Ļoti bieži Bieži Ļoti bieži

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Slikta dūša, vemšana, caureja Slikta dūša Vemšana Caureja Sāpes vēderā Aizcietējums

Bieži3
Bieži Bieži

Ļoti bieži Bieži Ļoti bieži Bieži Bieži

Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Bieži

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Aknu bojājums (skatīt

Retāk3, 8

NZ

NZ

4.4. apakšpunktu)

Autoimūns hepatīts (skatīt

Retāk3, 8

NZ

NZ

4.4. apakšpunktu)

Palielināta aknu transamināžu

Bieži3

NZ

NZ

koncentrācija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi

NZ

Bieži9

Bieži9

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Perifēriska tūska, šķidruma aizture Ļoti bieži

Ļoti bieži

Ļoti bieži

Sāpes/diskomforts krūškurvī

Bieži

Bieži

Ļoti bieži

Astēnija

Bieži3

Bieži

Bieži

Nogurums

Bieži3

Ļoti bieži

Ļoti bieži

NZ — nav ziņots 1 Skatīt sadaļu “Atsevišķu blakusparādību apraksts”. 2 Galvassāpju sastopamība bija lielāka, lietojot 10 mg ambrisentāna. 3 Dati iegūti plānveida farmakovigilances uzraudzībā, un sastopamības biežums pamatojas uz
placebo kontrolētos klīniskos pētījumos iegūto pieredzi. 4 Dati iegūti plānveida farmakovigilances uzraudzībā.

9

5 Vairums ziņoto sirds mazspējas gadījumu bija saistīti ar šķidruma aizturi. Dati iegūti plānveida farmakovigilances uzraudzībā, sastopamības biežums pamatojas uz placebo kontrolētos klīniskos pētījumos iegūto datu statistisku modelēšanu.
6 Neilgi pēc ambrisentāna terapijas sākšanas ziņots par neskaidras etioloģijas dispnojas pastiprināšanās gadījumiem.
7 Deguna aizlikuma sastopamība ārstēšanas laikā ar ambrisentānu bija atkarīga no devas. 8 Ambrisentāna terapijas laikā ziņots par autoimūna hepatīta gadījumiem, ieskaitot autoimūna
hepatīta paasinājumus, un par aknu bojājumiem. 9 Izsitumi ietver eritematozus izsitumus, ģeneralizētus izsitumus, papulozus izsitumus un niezošus
izsitumus.
Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Pazemināts hemoglobīna līmenis
Pēcreģistrācijas periodā ziņots par anēmijas gadījumiem, kad bijusi nepieciešama asins ķermenīšu pārliešana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pazemināts hemoglobīna līmenis (anēmija) biežāk novērots, lietojot 10 mg ambrisentāna. 12 nedēļas ilgos placebo kontrolētos 3. fāzes klīniskos pētījumos vidējā hemoglobīna koncentrācija pazeminājās ambrisentāna grupu pacientiem, un tas tika konstatēts jau 4. nedēļā (samazināšanās par 0,83 g/dl); vidējās pārmaiņas no sākotnējā stāvokļa stabilizējās nākamo 8 nedēļu laikā. Ambrisentāna terapijas grupās kopumā 17 pacientiem (6,5%) hemoglobīna līmenis pazeminājās par ≥ 15% no sākotnējā stāvokļa un bija zem apakšējās normas robežas.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Nav pieredzes par ambrisentāna lietošanu PAH pacientiem dienas devās, kas lielākas par 10 mg. Veseliem brīvprātīgajiem atsevišķas 50 un 100 mg devas (kas 5 līdz 10 reizes pārsniedz maksimālo ieteicamo devu) bija saistītas ar galvassāpēm, pietvīkumu, reiboni, sliktu dūšu un aizliktu degunu.
Darbības mehānisma dēļ ambrisentāna pārdozēšana potenciāli var izraisīt hipotensiju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Izteiktas hipotensijas gadījumā var būt nepieciešama aktīva sirds un asinsvadu sistēmu uzturoša terapija. Specifisks antidots nav pieejams.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: antihipertensīvi līdzekļi, citi antihipertensīvi līdzekļi, ATĶ kods: C02KX02
Darbības mehānisms
Ambrisentāns ir perorāli aktīvs propionskābes grupas, pret endotelīna A (ETA) receptoru selektīvs ERA. Endotelīnam ir nozīmīga loma PAH patofizioloģijā.
Ambrisentāns ir spēcīgs (Ki 0,016 nM) un ļoti selektīvs ETA antagonists (aptuveni 4000 reižu selektīvāks pret ETA nekā pret ETB).
10

Ambrisentāns bloķē ETA receptora apakštipu, kas atrodas galvenokārt uz asinsvadu gludās muskulatūras šūnām un sirds miocītiem. Tas novērš endotēlija mediētu otrās signālsistēmas aktivizāciju, kā rezultātā notiek asinsvadu sašaurināšanās un gludās muskulatūras šūnu proliferācija. Paredzams, ka ambrisentāna selektivitāte vairāk pret ETA nekā ETB receptoru saglabās ETB receptora mediētu vazodilatatoru slāpekļa oksīda un prostaciklīna sintēzi.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Tika veikti divi randomizēti, dubultmaskēti, daudzcentru, placebo kontrolēti 3. fāzes pivotāli pētījumi (ARIES-1 un 2). ARIES-1 pētījumā bija iekļauts 201 pacients, un tajā tika salīdzināti 5 mg un 10 mg ambrisentāna ar placebo. ARIES-2 pētījumā bija iekļauti 192 pacienti, un tajā tika salīdzināti 2,5 mg un 5 mg ambrisentāna ar placebo. Abos pētījumos ambrisentāns tika pievienots pacientu balstterapijai/pamata zālēm, kurā varēja ietilpt digoksīna, antikoagulantu, diurētisko līdzekļu, skābekļa un vazodilatatoru (kalcija kanālu blokatoru, AKE inhibitoru) kombinācija. Iesaistītajiem pacientiem bija IPAH vai ar saistaudu slimību saistīta PAH (PAH-SS). Vairumam pacientu bija PVO II (38,4%) vai III (55,0%) funkcionālajai klasei atbilstoši simptomi. Pacienti ar esošu aknu slimību (cirozi vai klīniski nozīmīgi paaugstinātu aminotransferāžu līmeni) un pacienti, kas lietoja citu mērķētu terapiju PAH ārstēšanai (piemēram, prostanoīdus), tika izslēgti. Hemodinamiskos raksturlielumus šajos pētījumos nevērtēja.
3. fāzes pētījumiem definētais primārais mērķa kritērijs bija slodzes tolerances uzlabošanās, ko vērtēja pēc 6 minūšu iešanas testa (6MWD) izmaiņām 12. nedēļā, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli. Abos pētījumos, veicot ārstēšanu ar ambrisentānu, konstatēja nozīmīgu 6MWD uzlabošanos katrai ambrisentāna devai.
Placebo pielāgota vidējā 6MWD uzlabošanās 12. nedēļā, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, ARIES-1 un 2 pētījumos bija attiecīgi 30,6 m (95% TI: 2,9–58,3; p=0,008) un 59,4 m (95% TI: 29,6–89,3; p<0,001) 5 mg grupai. Placebo pielāgotā vidējā 6MWD uzlabošanās 12. nedēļā 10 mg grupas pacientiem ARIES-1 pētījumā bija 51,4 m (95% TI: 26,6–76,2; p<0,001).
Tika veikta iepriekš noteikta kombinēta 3. fāzes pētījumu (ARIES-C) analīze. Placebo pielāgotā 6MWD vidējā uzlabošanās bija 44,6 m (95% TI: 24,3–64,9; p<0,001) 5 mg devai un 52,5 m (95% TI: 28,8–76,2; p<0,001) 10 mg devai.
ARIES-2 pētījumā ambrisentāns (kombinētas devas grupā) nozīmīgi aizkavēja laiku līdz PAH klīniskam pasliktinājumam, salīdzinot ar placebo (p<0,001), riska attiecība liecināja par 80% lielu samazinājumu (95% TI: 47–92%). Vērtētie raksturlielumi bija šādi: nāve, plaušu transplantācija, hospitalizācija PAH dēļ, priekškambaru septostomija, citu PAH terapijas līdzekļu pievienošana un agrīnas izstāšanās kritēriji. Kombinētas devas grupai novēroja statistiski nozīmīgu SF-36 veselības anketas fiziskās funkcionēšanas skalas vērtējuma palielināšanos (3,41 ±6,96), salīdzinot ar placebo (−0,20 ±8,14, p=0,005). Ārstēšana ar ambrisentānu radīja statistiski nozīmīgu Borga dispnojas indeksa (BDI) uzlabošanos 12. nedēļā (placebo pielāgots BDI −1,1 (95% TI: no −1,8 līdz −0,4; p=0,019; kombinētas devas grupa)).
Ilgtermiņa dati
ARIES-1 un 2 iesaistītie pacienti bija piemēroti iesaistīšanai ilgstošā, atklātā pētījuma pagarinājumā ARIES-E (n=383). Vidējā kombinētā iedarbība bija aptuveni 145 ±80 nedēļas, un maksimālā iedarbība bija aptuveni 295 nedēļas. Galvenie primārie mērķa kritēriji bija ar ilgstošu ambrisentāna iedarbību saistīto blakusparādību biežums un smaguma pakāpe, tostarp seruma LFT. Ar lietošanas drošumu saistītas atrades, kas novērotas ilgstošas ambrisentāna terapijas laikā šajā pētījumā, kopumā atbilda tām, kas novērotas 12 nedēļu ilgajos placebo kontrolētajos pētījumos.
Novērotā izdzīvotība pacientiem, kuri saņēma ambrisentānu (kombinētās ambrisentāna devas grupa), pēc 1, 2 un 3 gadiem bija attiecīgi 93%, 85% un 79%.
11

Atklātā pētījumā (AMB222) ambrisentāns tika pētīts 36 pacientiem, lai novērtētu palielinātas seruma aminotransferāžu koncentrācijas sastopamību pacientiem, kas iepriekš pārtraukuši citu ERA terapiju aminotransferāžu noviržu dēļ. Vidēji 53 nedēļas ilga ārstēšanas perioda laikā ar ambrisentānu nevienam no iesaistītajiem pacientiem nebija apstiprināts ALAT līmenis serumā >3×ANR, kā dēļ pilnībā būtu jāpārtrauc terapija. Piecdesmit procentiem pacientu šai laikā deva tika palielināta no 5 mg līdz 10 mg.
Seruma transamināžu novirzes >3×ANR kumulatīvā sastopamība visos 2. un 3. fāzes pētījumos (arī atbilstošos atklātos pagarinājumos) bija 17 no 483 pacientiem vidēji 79,5 nedēļu ilgas iedarbības laikā. Tie ir 2,3 gadījumi uz 100 pacientgadiem ambrisentāna iedarbības. ARIES-E atklātā ilgtermiņa pagarinājuma pētījumā seruma aminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās >3×NAR 2 gadu risks ar ambrisentānu ārstētiem pacientiem bija 3,9%.
Cita klīniska informācija
2. fāzes pētījumā (AMB220) pēc 12 nedēļām pacientiem ar PAH novēroja hemodinamisko raksturlielumu uzlabošanos (n=29). Veicot ārstēšanu ar ambrisentānu, palielinājās vidējais sirds indekss, samazinājās vidējais spiediens pulmonālajā artērijā un vidējā plaušu asinsvadu pretestība.
Veicot ārstēšanu ar ambrisentānu, ziņots par sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos. Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos, kas ilga 12 nedēļas, sistoliskais un diastoliskais asinsspiediens pētījuma beigās vidēji pazeminājās par attiecīgi 3 mmHg un 4,2 mmHg, salīdzinot ar sākumstāvokli. Vidējais sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena pazeminājums ilgtermiņa atklātā ARIES-E pētījumā saglabājās 4 ambrisentāna terapijas gadus.
Zāļu mijiedarbības pētījumā veseliem brīvprātīgajiem nekonstatēja klīniski nozīmīgu ietekmi uz ambrisentāna vai sildenafila farmakokinētiku, un kombinācijas panesamība bija laba. Pacientu skaits, kas vienlaicīgi saņēma ambrisentānu un sildenafilu ARIES-E un AMB222 pētījumos, bija attiecīgi 22 (5,7%) un 17 pacienti (47%). Attiecībā uz šiem pacientiem nekonstatēja nekādus ar zāļu drošumu saistītus papildu aspektus.
Klīniskā efektivitāte, lietojot kombinācijā ar tadalafilu
Veikts daudzcentru, dubultmaskēts, ar aktīvu vielu salīdzinošs, gadījumus vērtējošs 3. fāzes galarezultātu pētījums (AMB112565/AMBITION), lai sākotnējas ambrisentāna un tadalafila kombinācijas efektivitāti salīdzinātu ar ambrisentāna vai tadalafila monoterapijas efektivitāti 500 iepriekš neārstētiem pacientiem ar PAH, kas bija randomizēti attiecībā 2:1:1. Neviens pacients nesaņēma tikai placebo. Primārā analīze bija kombinētās terapijas grupu salīdzinājums ar apvienotiem monoterapijas grupu datiem. Kombinētās terapijas grupu papildus salīdzināja arī ar katru no monoterapijas grupām. Pamatojoties uz pētnieka kritērijiem, netika iekļauti pacienti ar izteiktu anēmiju, šķidruma aizturi vai retām tīklenes slimībām. Netika iekļauti arī pacienti, kuriem sākotnēji konstatētā ALAT un ASAT vērtība >2× pārsniedza ANR.
Sākotnēji 96% pacientu iepriekš nebija saņēmuši nekādu specifisku terapiju PAH ārstēšanai, un mediānais laiks no diagnozes noteikšanas līdz iekļaušanai pētījumā bija 22 dienas. Sākotnēji pacienti lietoja ambrisentānu 5 mg devā un tadalafilu 20 mg devā, bet 4. nedēļā tadalafila devu palielināja līdz 40 mg un 8. nedēļā ambrisentāna devu palielināja līdz 10 mg, ja vien nebija ar panesamību saistītu problēmu. Dubultmaskētas kombinētās terapijas mediānais ilgums bija vairāk nekā 1,5 gadi.
Primārais mērķa kritērijs bija laiks līdz pirmajam klīniskas neveiksmes gadījumam, ko definēja kā: – nāves iestāšanos vai – hospitalizāciju PAH saasinājuma dēļ, – slimības progresēšanu; – neapmierinošu klīnisko atbildes reakciju ilgtermiņā.
Visu pacientu vidējais vecums bija 54 gadi (SN 15; diapazons 18–75 gadi). Pacienti pētījuma sākumā atbilda II (31%) vai III (69%) PVO FC. Biežākā etioloģija pētījuma populācijā bija idiopātiska vai
12

pārmantojama PAH (56%), kam sekoja saistaudu bojājumu izraisīta PAH (37%), ar zālēm un toksīniem saistīta PAH (3%), koriģēta vienkārša iedzimta sirds slimība (2%) un HIV (2%). Pacientiem ar II vai III PVO FC vidējā 6MWD vērtība pētījuma sākumā bija 353 metri.

Galarezultāta mērķa kritēriji

Ārstēšanā izmantojot kombinēto terapiju, risks attiecībā uz kombinēto klīniskās neveiksmes mērķa kritēriju līdz pēdējai novērtējuma vizītei samazinājās par 50% (riska attiecība [hazard ratio, HR] 0,502; 95% TI: 0,348–0,724; p=0,0002), salīdzinot ar apvienoto monoterapijas grupu [1. attēls un 1. tabula]. Ārstēšanas iedarbību noteica par 63% mazāks hospitalizācijas gadījumu skaits kombinētās terapijas grupā, un šī iedarbība bija agrīna un noturīga. Kombinētās terapijas efektivitāte, vērtējot primāro mērķa kritēriju, saglabājās arī tad, ja to salīdzināja ar katru monoterapijas grupu, kā arī dažādās pacientu apakšgrupās atkarībā no vecuma, etniskās izcelsmes, ģeogrāfiskā reģiona un etioloģijas (iPAH/hPAH un PAH-CTD). Iedarbība bija nozīmīga gan FC II, gan FC III pacientiem.

1. attēls

Laiks līdz klīniskas neveiksmes notikumam

1 gads 88,9%

2 gadi 79,7%

3 gadi 67,6%

Nav notikumu (%)

1 gads 75,5%

2 gadi 63,2%

3 gadi 56,1%

Kombinēta terapija Apvienoti dati par monoterapiju

HR: 0,502 95% Tl (0,348; 0,724) p=0,0002

Laiks (nedēļas)

Riskam pakļauto pacientu skaits:

Kombinācija:

253

229

186 145

106

71

36

4

Apvienoti dati par monoterapiju: 247

209

155

108

77

49

25

5

13

1. tabula.

Ambrisentāns + Monoterapija, Ambrisentāna

tadalafils

apvienoti dati monoterapija

(N=253)

(N=247)

(N=126)

Laiks līdz pirmajam klīniskas neveiksmes notikumam (apstiprināts)

Klīniska neveiksme, skaits (%)

46 (18%)

77 (31%)

43 (34)

Riska attiecība (95% TI)

0,502

0,477

(0,348/0,724) (0,314/0,723)

P vērtība, Log-rank tests

0,0002

0,0004

Komponents kā pirmais klīniskas neveiksmes notikums (apstiprināts)

Nāve (jebkāds cēlonis) 9 (4%)

8 (3%)

2 (2)

Hospitalizācija PAH saasinājuma dēļ

10 (4%)

30 (12%)

18 (14)

Slimības progresēšana 10 (4%)

16 (6%)

12 (10)

Neapmierinoša klīniskā atbildes reakcija ilgtermiņā

17 (7%)

23 (9%)

11 (9)

Laiks līdz pirmajai hospitalizācijai PAH saasinājuma dēļ (apstiprināts)

Pirmā hospitalizācija, skaits (%)

19 (8%)

44 (18%)

27 (21%)

Riska attiecība (95% TI)

0,372

0,323

P vērtība, Log-rank tests

0,0002

< 0,0001

Tadalafila monoterapija (N=121)
34 (28) 0,528 (0,338/0,827) 0,0045
6 (5) 12 (10) 4 (3)
12 (10)
17 (14%) 0,442 0,0124

Sekundārie mērķa kritēriji

Tika vērtēti sekundārie mērķa kritēriji:

2. tabula.

Sekundārie mērķa kritēriji (izmaiņas no pētījuma sākuma līdz 24. nedēļai)

Ambrisentāns + tadalafils

NT-proBNP (% samazinājums)

−67,2

Pētāmās personas, kam

24. nedēļā bija apmierinoša klīniskā

39

atbildes reakcija (%)

6MWD (metri, izmaiņu mediāna)

49,0

Monoterapija, apvienoti dati

Starpība un ticamības intervāls

p vērtība

−50,4 29 23,8

% starpība −33,8; 95% TI: −44,8; p<0,0001 −20,7

Izredžu attiecība 1,56; 95% TI: 1,05; 2,32

p=0,026

22,75 m; 95% TI: 12,00; 33,50

p<0,0001

Idiopātiska pulmonāla fibroze
Tika veikts pētījums, kurā piedalījās 492 pacienti (ambrisentāna grupā N=329, placebo grupā N=163) ar idiopātisku pulmonālu fibrozi (IPF), 11% šo pacientu bija sekundāra pulmonāla hipertensija (3. grupa pēc PVO klasifikācijas) (ARTEMIS-IPF pētījums). Bet šo pētījumu pārtrauca priekšlaikus, kad noskaidrojās, ka nav iespējams sasniegt primāro efektivitātes galaiznākumu. Ambrisentāna grupā
14

novēroja deviņdesmit (27%) IPF progresēšanas gadījumus (tostarp hospitalizācijas gadījumus elpošanas traucējumu dēļ) vai nāves gadījumus, salīdzinot ar 28 gadījumiem (17%) placebo grupā. Tādēļ ambrisentāns ir kontrindicēts IPF slimniekiem ar sekundāru pulmonālu hipertensiju vai bez tās (skatīt 4.3. apakšpunktu).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Cilvēkiem ambrisentāns uzsūcas strauji. Pēc perorālas lietošanas ambrisentāna maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) parasti tiek sasniegta aptuveni 1,5 stundas pēc devas lietošanas gan tukšā dūšā, gan pēc ēšanas. Cmax un laukums zem plazmas koncentrācijas-laika līknes (AUC) terapeitisko devu diapazonā palielinās proporcionāli devai. Līdzsvara stāvoklis parasti tiek sasniegts pēc 4 dienas ilgas atkārtotas lietošanas.
Uztura ietekmes pētījums, lietojot ambrisentānu veseliem brīvprātīgajiem tukšā dūšā un kopā ar augsta tauku satura maltīti, liecināja, ka Cmax samazinās par 12%, bet AUC nemainās. Šī maksimālās koncentrācijas samazināšanās nav klīniski nozīmīga, un tādēļ ambrisentānu var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizes.
Izkliede
Ambrisentāns izteikti saistās ar plazmas olbaltumvielām. In vitro ambrisentāna saistīšanās apjoms ar plazmas olbaltumvielām bija vidēji 98,8% un neatkarīgs no koncentrācijas 0,2–20 mikrogrami/ml robežās. Ambrisentāns primāri saistās ar albumīnu (96,5%) un mazākā mērā ar alfa1 skābo glikoproteīnu.
Ambrisentāna izkliede sarkanajās asins šūnās ir neliela, vidējā attiecība starp asinīm un plazmu attiecīgi vīriešiem un sievietēm ir 0,57 un 0,61.
Biotransformācija
Ambrisentāns ir ne-sulfonamīda (propionskābes) ERA.
Ambrisentāna glikuronizāciju veic vairāki UGT izoenzīmi (UGT1A9S, UGT2B7S un UGT1A3S), veidojot ambrisentāna glikuronīdu (13%). Ambrisentāns tiek pakļauts arī oksidatīvam metabolismam, ko veic galvenokārt CYP3A4 un mazākā mērā CYP3A5 un CYP2C19, veidojot 4-hidroksimetilambrisentānu (21%), kas tiek tālāk glikuronizēts par 4-hidroksimetilambrisentāna glikuronīdu (5%). 4-hidroksimetilambrisentāna saistīšanās afinitāte ar cilvēka endotēlija receptoru ir 65 reizes mazāka nekā ambrisentānam. Tādēļ nav paredzams, ka plazmā konstatētajā koncentrācijā (aptuveni 4%, salīdzinot ar ambrisentāna pamatsavienojumu) 4-hidroksimetilambrisentāns veicinātu ambrisentāna farmakoloģisko aktivitāti.
In vitro dati liecina, ka ambrisentāns 300 μM koncentrācijā mazāk nekā par 50% inhibēja UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (līdz 30%) vai citohroma P450 enzīmus 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 un 3A4 (līdz 25%). In vitro ambrisentānam klīniski nozīmīgā koncentrācijā nav inhibējošas iedarbības uz cilvēka transportvielām, to vidū Pgp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 un NTCP. Ambrisentāns arī neinducē MRP2, Pgp vai BSEP proteīnu ekspresiju žurku hepatocītos. Vērtējot kopā, in vitro dati liecina, ka ambrisentāns klīniski nozīmīgā koncentrācijā (Cmax plazmā līdz 3,2 μM) nevarētu ietekmēt UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 vai citohroma P450 enzīmus 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, vai transportu ar BSEP, BCRP, Pgp, MRP2, OATP1B1/3 vai NTCP starpniecību.
20 veseliem brīvprātīgajiem tika vērtēta ambrisentāna (10 mg reizi dienā) līdzsvara koncentrācijas ietekme uz vienreizējas varfarīna devas (25 mg) farmakokinētiku un farmakodinamiku, nosakot pēc PT un INR. Ambrisentānam nepiemīt klīniski nozīmīga ietekme uz varfarīna farmakokinētiku vai
15

farmakodinamiku. Līdzīgi lietošana vienlaicīgi ar varfarīnu neietekmēja arī ambrisentāna farmakokinētiku (skatīt 4.5. apakšpunktu).
7 dienas ilgas sildenafila (20 mg trīs reizes dienā) lietošanas ietekmi uz ambrisentāna vienreizējas devas farmakokinētiku un 7 dienas ilgas ambrisentāna lietošanas (10 mg reizi dienā) ietekmi uz vienreizējas sildenafila devas farmakokinētiku pētīja 19 veseliem brīvprātīgajiem. Izņemot sildenafila Cmax palielināšanos par 13% pēc lietošanas vienlaicīgi ar ambrisentānu, citas sildenafila, N-dezmetilsildenafila un ambrisentāna farmakokinētisko raksturlielumu pārmaiņas nenovēroja. Nelielo sildenafila Cmax koncentrācijas palielināšanos neuzskata par klīniski nozīmīgu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Ietekme, ko rada ambrisentāna lietošana līdzsvara apstākļos (10 mg vienu reizi dienā) uz atsevišķas tadalafila devas farmakokinētiku, un ietekme, ko rada tadalafila lietošana līdzsvara apstākļos (40 mg vienu reizi dienā) uz atsevišķas ambrisentāna devas farmakokinētiku, tika pētīta 23 veseliem brīvprātīgajiem. Ambrisentāns neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz tadalafila farmakokinētiku. Līdzīgi arī tadalafila vienlaicīga lietošana neietekmēja ambrisentāna farmakokinētiku (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Atkārtotu ketokonazola devu (400 mg reizi dienā) lietošanas ietekmi uz vienreizējas ambrisentāna 10 mg devas farmakokinētiku pētīja 16 veseliem brīvprātīgajiem. Ambrisentāna ietekme, nosakot pēc AUC(0–inf) un Cmax, palielinājās attiecīgi par 35% un 20%. Šī iedarbības atšķirība nav klīniski nozīmīga, un tādēļ ambrisentānu var lietot vienlaicīgi ar ketokonazolu.
Atkārtotu ciklosporīna A devu (100–150 mg divas reizes dienā) ietekme uz ambrisentāna (5 mg vienu reizi dienā) farmakokinētiku līdzsvara apstākļos, kā arī atkārtotu ambrisentāna devu (5 mg vienu reizi dienā) ietekme uz ciklosporīna A (100–150 mg divas reizes dienā) farmakokinētiku līdzsvara apstākļos tika pētīta veseliem brīvprātīgajiem. Atkārtotu ciklosporīna A devu klātbūtnē ambrisentāna Cmax un AUC(0–t) palielinājās (attiecīgi par 48% un 121%). Ņemot vērā šīs izmaiņas, ambrisentāna deva nedrīkst būt lielāka par 5 mg vienu reizi dienā, ja tas tiek lietots vienlaicīgi ar ciklosporīnu A (skatīt 4.2. apakšpunktu). Taču atkārtotas ambrisentāna devas klīniski nozīmīgā veidā neietekmēja ciklosporīna A iedarbību, un ciklosporīna A devas pielāgošana nav nepieciešama.
Akūtas un atkārtotas rifampicīna lietošanas (pa 600 mg vienreiz dienā) ietekmi uz ambrisentāna farmakokinētiku līdzsvara apstākļos (lietojot pa 10 mg vienreiz dienā) pētīja veseliem brīvprātīgajiem. Pēc sākotnējo rifampicīna devu lietošanas novēroja īslaicīgu ambrisentāna AUC(0–τ) palielināšanos (attiecīgi 121% un 116% pēc pirmās un otrās rifampicīna devas), iespējams, rifampicīna mediētas OATP inhibīcijas dēļ. Tomēr pēc vairāku rifampicīnu devu lietošanas klīniski nozīmīgu ietekmi uz ambrisentāna iedarbību 8. dienā nenovēroja. Sākot ārstēšanu ar rifampicīnu, pacienti, kas lieto ambrisentānu, rūpīgi jānovēro (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Atkārtotu ambrisentāna devu (10 mg) lietošanas ietekme uz vienreizējas digoksīna devas farmakokinētiku tika pētīta 15 veseliem brīvprātīgajiem. Vairākas ambrisentāna devas izraisīja nelielu digoksīna AUC0–pēdējā un minimālās koncentrācijas palielināšanos, un digoksīna Cmax koncentrācijas palielināšanos par 29%. Digoksīna iedarbības pastiprināšanās, ko novēroja, lietojot vairākas ambrisentāna devas, netika uzskatīta par klīniski nozīmīgu, un digoksīna devas pielāgošana nebija nepieciešama (skatīt 4.5. apakšpunktu).
12 dienas ilgas ambrisentāna lietošanas (10 mg vienu reizi dienā) ietekme uz perorālā kontracepcijas līdzekļa, kurā ietilpst etinilestradiols (35 µg) un noretindrons (1 mg), atsevišķas devas farmakokinētiku tika pētīta veselām brīvprātīgajām. Cmax un AUC(0–∞) rādītāji bija nedaudz samazināti etinilestradiolam (attiecīgi 8% un 4%) un nedaudz palielināti noretindronam (attiecīgi 13% un 14%). Šīs etinilestradiola un noretindrona koncentrāciju izmaiņas bija nelielas, un nav ticams, ka tās varētu būt klīniski nozīmīgas (skatīt 4.5. apakšpunktu).
16

Eliminācija
Ambrisentāns un tā metabolīti tiek izvadīti galvenokārt ar žulti pēc metabolizēšanās aknās un/vai ārpus tām. Aptuveni 22% lietotās devas tiek konstatēti urīnā pēc perorālas lietošanas, 3,3% ir neizmainīts ambrisentāns. Plazmas eliminācijas pusperiods cilvēkiem ir robežās no 13,6 līdz 16,5 stundām.
Īpašās populācijas
Balstoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem ar PAH, dzimums vai vecums ambrisentāna farmakokinētiku būtiski neietekmēja (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Ambrisentāns netiek pakļauts nozīmīgam metabolismam nierēs vai nieru klīrensam (izvadīšanai caur nierēm). Populācijas farmakokinētikas analīzē konstatēts, ka kreatinīna klīrenss ir statistiski ticams kovariants, kas ietekmē ambrisentāna perorālo klīrensu. Perorālā klīrensa samazināšanās apjoms pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ir vidējs (20–40%), un tādēļ tam nav klīniskas nozīmes. Tomēr attiecībā uz pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Ambrisentāna metabolisma galvenie ceļi ir glikuronizācija un oksidācija ar sekojošu elimināciju ar žulti, un tādēļ paredzams, ka aknu darbības traucējumi varētu palielināt ambrisentāna iedarbību (Cmax un AUC). Populācijas farmakokinētikas analīzē konstatēts, ka perorālais klīrenss samazinās kā bilirubīna līmeņa palielināšanās funkcija. Tomēr bilirubīna ietekmes apjoms ir mērens (salīdzinot ar parastu pacientu, kam bilirubīna līmenis ir 0,6 mg/dl, pacientam ar paaugstinātu bilirubīna līmeni 4,5 mg/dl būtu par aptuveni 30% mazāks ambrisentāna perorālais klīrenss). Ambrisentāna farmakokinētika pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (ar cirozi vai bez tās) nav pētīta. Tādēļ ambrisentāna lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem vai klīniski nozīmīgi paaugstinātu aknu transamināžu līmeni (>3×ANR) nedrīkst uzsākt (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Grupas primārās farmakoloģiskās ietekmes dēļ liela vienreizēja ambrisentāna deva (t.i., pārdozēšana) var pazemināt arteriālo asinsspiedienu un izraisīt hipotensiju un ar vazodilatāciju saistītus simptomus.
Nav pierādīts, ka ambrisentāns būtu žultsskābju transporta inhibitors vai radītu pārliecinošu toksisku ietekmi uz aknām.
Grauzējiem novērots deguna dobuma epitēlija iekaisums un pārmaiņas pēc ilgstošas lietošanas, sasniedzot ekspozīciju, kas ir zemāka par cilvēkiem sasniegto terapeitisko līmeni. Suņiem novēroja nelielas iekaisuma reakcijas pēc ilgstošas ambrisentāna lielu devu lietošanas, sasniedzot ekspozīciju, kas vairāk nekā 20 reizes pārsniedz pacientiem novēroto.
Ar ambrisentānu ārstēto žurku deguna dobumos pie ekspozīcijas, kas 3 reizes pārsniedz klīnisko AUC, novērota deguna kaula etmoidālo gliemežnīcu hiperplāzija. Ar ambrisentānu ārstētām pelēm vai suņiem deguna kaula hiperplāzija nav novērota. Balstoties uz pieredzi, kas iegūta ar citiem savienojumiem, žurkām deguna gliemežnīcu kaula hiperplāzija tiek uzskatīta par reakciju pret deguna iekaisumu.
Pārbaudot augstās koncentrācijās zīdītāju šūnās in vitro, ambrisentāns bija klastogēnisks. Ar baktērijām vai divos in vivo veiktos pētījumos ar grauzējiem, nekonstatēja mutagēniskas vai genotoksiskas ambrisentāna ietekmes pierādījumus.
2 gadus ilgos perorālos pētījumos ar žurkām un pelēm nebija nekādu kancerogēnas iedarbības pierādījumu. Tikai lietojot lielāko devu, žurku tēviņiem nedaudz biežāk bija krūts dziedzera
17

fibroadenoma — labdabīgs audzējs. Ambrisentāna sistēmiskā iedarbība (balstoties uz līdzsvara stāvokļa AUC) žurku tēviņiem, lietojot šo devu, bija 6 reizes lielāka nekā sistēmiskā iedarbība, kas tiek sasniegta, lietojot klīnisko devu 10 mg dienā.
Perorālu atkārtotu devu toksicitātes un auglības pētījumos žurku un peļu tēviņiem bez drošuma robežas novēroja sēklinieku kanāliņu atrofiju, kas dažkārt bija saistīta ar aspermiju. Vērtētajos zāļu nelietošanas periodos sēklinieku pārmaiņas pilnībā neizzuda. Tomēr līdz 39 nedēļām ilgos pētījumos ar suņiem pie ekspozīcijas, kas 35 reizes pārsniedz cilvēkam novēroto, nosakot pēc AUC, sēklinieku pārmaiņas nekonstatēja. Žurku tēviņiem ambrisentāns nevienā no pārbaudītajām devām (līdz 300 mg/kg dienā) neietekmēja spermatozoīdu kustīgumu. Tika novērots neliels (< 10%) morfoloģiski normālo spermatozoīdu īpatsvara samazinājums, ievadot devu 300 mg/kg dienā, bet tas netika novērots pie devas 100 mg/kg dienā (klīniskā iedarbība > 9 reizes pārsniedz iedarbību, ko izraisa deva 10 mg/kg/dienā). Ambrisentāna ietekme uz vīriešu auglību nav zināma.
Pierādīts, ka ambrisentāns ir teratogēnisks žurkām un trušiem. Lietojot jebkuru pārbaudīto devu, konstatētas apakšžokļa, mēles un/vai aukslēju anomālijas. Turklāt pētījumā ar žurkām biežāk konstatēti kambaru starpsienas defekti, ķermeņa asinsvadu defekti, vairogdziedzera un aizkrūts dziedzera patoloģijas, pamatnes sfenoīdā kaula pārkaulošanās un nabas artērija, kas atrodas urīnpūšļa kreisajā, bet ne labajā pusē. Teratogenitāte ir iespējama ERA grupas ietekme.
Ambrisentāna lietošana žurku mātītēm no vēlīna grūsnības laika līdz laktācijas periodam ar 3 reizes lielāku AUC nekā maksimālajā cilvēkam ieteicamā devā izraisīja nelabvēlīgu ietekmi uz mātītes uzvedību, samazinātu mazuļu dzīvildzi un pēcnācēju vairošanās spējas pavājināšanos (ar maziem sēkliniekiem autopsijā).
Lietojot ambrisentānu perorāli vienu reizi dienā postnatālajā periodā no 7. dienas līdz 26., 36. vai 62. dienai jaunām žurkām, samazinājās smadzeņu masa (no −3% līdz −8%) bez morfoloģiskām vai neiroloģiskām uzvedības izmaiņām, pēc tam, kad novēroja elpošanas trokšņus, apnoju un hipoksiju. Šāda iedarbība radās, lietojot devas, kuru iedarbība aptuveni 1,8–7 reizes pārsniedz pediatrisko devu iedarbību cilvēkiem, lietojot 10 mg devu (vecumā no 9 līdz 15 gadiem), pamatojoties uz AUC. Šīs atrades klīniskā nozīme pediatriskajā populācijā nav pilnībā skaidra.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Laktoze Mikrokristāliskā celuloze (E460i) Kroskarmelozes nātrija sāls Magnija stearāts (E570)
Apvalks Polivinilspirts (daļēji hidrolizēts) Titāna dioksīds (E171) Makrogols Talks (E553b) Alūra sarkanā AC alumīnija laka (E129) Indigo karmīna alumīnija laka (E132).
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
18

6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs PVH/PVDH blisteri. Iepakojumi pa 30 apvalkotām tabletēm un dozējamu vienību blisteri, kas satur 30 × 1 apvalkotās tabletes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest Francija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/19/1368/001 EU/1/19/1368/002
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: Pēdējās pārreģistrācijas datums:
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
19

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Ambrisentan Mylan 10 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra tablete satur 10 mg ambrisentāna (ambrisentanum). Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katra tablete satur aptuveni 52 mg laktozes un 20 mikrogramus alūra sarkanās AC alumīnija lakas. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Apvalkotā tablete (tablete) Rozā, kapsulas formas, abpusēji izliekta apvalkotā tablete ar iespiedumu “M” vienā pusē un “AN1” otrā pusē, aptuveni 9,9 mm gara un 4,8 mm plata.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Ambrisentan Mylan indicēts pulmonālas arteriālās hipertensijas (PAH) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuru slimība atbilst II vai III funkcionālajai klasei (functional class — FC) pēc PVO klasifikācijas, tostarp lietošanai kombinētā terapijā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Efektivitāte ir pierādīta idiopātiskas PAH (IPAH) un ar saistaudu slimību saistītas PAH gadījumā. 4.2. Devas un lietošanas veids Ārstēšana jāuzsāk ārstam, kam ir pieredze PAH ārstēšanā. Devas Ambrisentāna monoterapija Ambrisentan Mylan jālieto iekšķīgi, sākotnēji pa 5 mg reizi dienā; atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas un panesamības devu var palielināt līdz 10 mg dienā. Ambrisentāns kombinācijā ar tadalafilu Lietojot kombinācijā ar tadalafilu, Ambrisentan Mylan deva jātitrē līdz 10 mg vienu reizi dienā. Pētījumā AMBITION pacienti pirmās 8 nedēļas lietoja pa 5 mg ambrisentāna dienā, pēc tam devu palielinot līdz 10 mg atkarībā no panesamības (skatīt 5.1. apakšpunktu). Lietojot kombinācijā ar tadalafilu, pacientiem sākotnēji ordinēja 5 mg ambrisentāna un 20 mg tadalafila. Atkarībā no panesamības tadalafila devu pēc 4 nedēļām palielināja līdz 40 mg, bet ambrisentāna devu pēc 8 nedēļām palielināja līdz 10 mg. Šādu devu sasniedza vairāk nekā 90% pacientu. Atkarībā no panesamības devas var arī samazināt. Ierobežoti dati liecina, ka pēkšņa ambrisentāna lietošanas pārtraukšana nav saistīta ar atsitiena veida PAH pasliktināšanos.
20

Lietojot vienlaicīgi ar ciklosporīnu A, ambrisentāna deva nedrīkst būt lielāka par 5 mg vienu reizi dienā, un pacients ir rūpīgi jānovēro (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
Īpašās populācijas
Vecāka gadagājuma cilvēki
Pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pieredze par ambrisentāna lietošanu cilvēkiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) ir ierobežota; šai pacientu apakšgrupai terapija jāuzsāk uzmanīgi un jāievēro īpaša piesardzība, ja deva tiek palielināta līdz 10 mg ambrisentāna.
Aknu darbības traucējumi
Ambrisentāna lietošana cilvēkiem ar aknu darbības traucējumiem (ar aknu cirozi vai bez tās) nav pētīta. Tā kā ambrisentāna galvenie metabolisma ceļi ir glikuronizācija un oksidācija, kam seko izvadīšana ar žulti, paredzams, ka aknu darbības traucējumu gadījumā varētu palielināties ambrisentāna iedarbība (Cmax un AUC). Tādēļ ambrisentāna lietošanu nedrīkst uzsākt pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem vai klīniski nozīmīgi paaugstinātu aknu aminotransferāžu līmeni (vairāk nekā 3 reizes virs augšējās normas robežas (>3×ANR); skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Ambrisentāna drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīti. Dati nav pieejami (skatīt 5.3. apakšpunktu par pieejamiem datiem jauniem dzīvniekiem).
Lietošanas veids
Tableti ieteicams norīt veselu, un to var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. Tableti nav ieteicams dalīt, sasmalcināt vai košļāt.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Grūtniecība (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Reproduktīvā vecuma sievietes, kas nelieto drošu kontracepcijas līdzekli (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).
Barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Smagi aknu darbības traucējumi (ar cirozi vai bez tās) (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Sākotnējās aknu aminotransferāžu (aspartāta aminotransferāzes (ASAT) un/vai alanīna aminotransferāzes (ALAT)) vērtības ir >3×ANR (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Idiopātiska pulmonāla fibroze (IPF) ar sekundāru pulmonālu hipertensiju vai bez tās (skatīt 5.1. apakšpunktu).
21

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ambrisentāns nav pētīts pietiekamam skaitam pacientu, lai noteiktu ieguvuma/riska attiecību PVO I funkcionālās klases PAH gadījumā.
Ambrisentāna efektivitāte monoterapijā pacientiem ar PVO IV funkcionālās klases PAH nav noteikta. Ja klīniskais stāvoklis pasliktinās, jāapsver terapija, kas ieteicama smagas slimības gadījumā (piemēram, epoprostenols).
Aknu darbība
Aknu darbības traucējumi var būt saistīti ar PAH. Lietojot ambrisentānu, novēroti ar autoimūno hepatītu saistīti gadījumi, ieskaitot iespējamu jau esoša autoimūna hepatīta paasinājumu, aknu bojājumu un aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos, kas varētu būt saistīti ar terapiju (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Tādēļ pirms ambrisentāna lietošanas uzsākšanas jānosaka aknu aminotransferāžu (ALAT un ASAT) līmenis, un ārstēšanu nedrīkst uzsākt pacientiem, kam sākotnējā ALAT un/vai ASAT vērtība ir >3×ANR (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacienti jānovēro, lai konstatētu, vai nerodas aknu bojājumu pazīmes, un ieteicams reizi mēnesī noteikt ALAT un ASAT līmeni. Ja pacientam rodas ilgstoša, neizskaidrojama, klīniski nozīmīga ALAT un/vai ASAT līmeņa paaugstināšanās vai ALAT un/vai ASAT līmeņa paaugstināšanās tiek novērota kopā ar aknu bojājumu pazīmēm vai simptomiem (piemēram, dzelti), ambrisentāna terapija ir jāpārtrauc.
Pacientiem bez aknu bojājumu klīniskiem simptomiem vai dzeltes ambrisentāna terapijas atsākšanu var apsvērt pēc aknu enzīmu līmeņa normalizēšanās. Ieteicama hepatologa konsultācija.
Hemoglobīna koncentrācija
Ar endotelīna receptoru antagonistu (ERA), tostarp ambrisentāna, lietošanu ir bijusi saistīta hemoglobīna koncentrācijas un hematokrīta samazināšanās. Vairumā gadījumu šo samazināšanos konstatēja pirmo 4 terapijas nedēļu laikā, un pēc tam hemoglobīna līmenis parasti stabilizējās. Salīdzinot ar sākumstāvokli, vidējais hemoglobīna koncentrācijas samazinājums (no 0,9 līdz 1,2 g/dl) ilgstošā, atklātā 3. fāzes pivotālo klīnisko pētījumu pagarinājumā saglabājās 4 ambrisentāna terapijas gadus. Pēcreģistrācijas periodā ziņots par anēmijas gadījumiem, kad bija nepieciešama asins šūnu pārliešana (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ambrisentāna terapijas uzsākšana nav ieteicama pacientiem ar klīniski nozīmīgu anēmiju. Ambrisentāna terapijas laikā ieteicams noteikt hemoglobīna un/vai hematokrīta līmeni, piemēram, pēc 1 mēneša, 3 mēnešiem un pēc tam periodiski atbilstoši klīniskajai praksei. Ja tiek novērota klīniski nozīmīga hemoglobīna vai hematokrīta līmeņa pazemināšanās un citi cēloņi ir izslēgti, jāapsver devas samazināšana vai terapijas pārtraukšana. Ja ambrisentānu lietoja kombinācijā ar tadalafilu, anēmijas sastopamība bija lielāka (blakusparādības biežums 15%) nekā tad, ja ambrisentānu un tadalafilu lietoja monoterapijas veidā (attiecīgi 7% un 11%).
Šķidruma aizture
Lietojot ERA, tostarp ambrisentānu, ir novērota perifēriska tūska. Klīniskos pētījumos vairumā gadījumu perifēriskā tūska, lietojot ambrisentānu, bija viegla vai vidēji smaga, lai gan ≥65 gadus veciem pacientiem tā var rasties biežāk un būt smagāka. Īslaicīgos klīniskajos pētījumos, lietojot 10 mg ambrisentāna, par perifērisku tūsku ziņots biežāk (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Saņemti pēcreģistrācijas ziņojumi par šķidruma aizturi dažas nedēļas pēc ambrisentāna terapijas sākuma, un dažos gadījumos bija nepieciešama diurētisku līdzekļu lietošana vai hospitalizācija šķidruma aiztures mazināšanai vai dekompensētas sirds mazspējas ārstēšanai. Ja pacientiem jau ir konstatēts pārmērīgs šķidruma daudzums organismā, tas klīniski piemērotā veidā jānovērš pirms ambrisentāna terapijas uzsākšanas.
22

Ja ambrisentāna terapijas laikā attīstās klīniski nozīmīga šķidruma aizture ar ķermeņa masas palielināšanos vai bez tās, jāveic turpmāka izmeklēšana, lai noteiktu cēloni, piemēram, ambrisentāns vai sirds mazspēja, un jānovērtē iespējamā specifiskas ārstēšanas vai ambrisentāna terapijas pārtraukšanas nepieciešamība. Ja ambrisentānu lietoja kombinācijā ar tadalafilu, perifēriskas tūskas sastopamība bija lielāka (blakusparādības biežums 45%) nekā tad, ja ambrisentānu un tadalafilu lietoja monoterapijas veidā (attiecīgi 38% un 28%). Visbiežāk perifēriska tūska radās pirmajā mēnesī pēc ārstēšanas uzsākšanas.
Sievietes reproduktīvā vecumā
Terapiju ar Ambrisentan Mylan nedrīkst sākt reproduktīvā vecuma sievietēm, izņemot gadījumus, kad pirms terapijas veiktā grūtniecības testa rezultāts ir negatīvs un tiek lietots drošs kontracepcijas līdzeklis. Ja ir šaubas par to, kādu padomu sniegt pacientei par kontracepciju, jāapsver ginekologa konsultācijas nepieciešamība. Ārstēšanas laikā ar ambrisentānu reizi mēnesī ieteicams veikt grūtniecības testu (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).
Okluzīva plaušu vēnu slimība
Lietojot asinsvadus paplašinošas zāles, piemēram, ERA, pacientiem ar okluzīvu plaušu vēnu slimību, ziņots par plaušu tūskas gadījumiem. Līdz ar to, ja pacientiem ar PAH ambrisentāna terapijas laikā rodas akūta plaušu tūska, jāapsver okluzīvas plaušu vēnu slimības izpausmes iespējamība.
Lietošana vienlaicīgi ar citām zālēm
Sākot ārstēšanu ar rifampicīnu pacientiem, kas saņem ambrisentānu, jāveic stingra uzraudzība (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
Palīgvielas
Ambrisentan Mylan 10 mg apvalkotās tabletes satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
Ambrisentan Mylan 10 mg apvalkotās tabletes satur azokrāsvielu alūra sarkano AC alumīnija laku (E129), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.
Ambrisentan Mylan 10 mg apvalkotās tabletes satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā tabletē, — būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Ambrisentāns neinhibē un neinducē I vai II fāzes zāles metabolizējošos enzīmus klīniski nozīmīgā koncentrācijā in vitro un in vivo veiktos neklīniskos pētījumos, kas liecina par ambrisentāna mazo spēju ietekmēt šādā veidā metabolizēto zāļu profilu.
Ambrisentāna spēja inducēt CYP3A4 aktivitāti tika pētīta veseliem brīvprātīgiem, un rezultāti liecina, ka ambrisentānam nepiemīt inducējoša ietekme uz CYP3A4 izoenzīmu.
Ciklosporīns A
Vienlaicīga ambrisentāna un ciklosporīna A lietošana līdzsvara koncentrācijā 2 reizes pastiprināja ambrisentāna iedarbību veseliem brīvprātīgajiem. Tas, iespējams, skaidrojams ar to, ka ciklosporīns A inhibē transporta sistēmas un metabolizējošos enzīmus, kas iesaistīti ambrisentāna farmakokinētikā. Tādēļ ambrisentāna deva nedrīkst būt lielāka par 5 mg vienu reizi dienā, ja to lieto vienlaicīgi ar ciklosporīnu A (skatīt 4.2. apakšpunktu). Atkārtotas ambrisentāna devas neietekmēja ciklosporīna A iedarbību, un ciklosporīna A deva nav jāpielāgo.
23

Rifampicīns
Vienlaicīgas lietošanas gadījumā ar rifampicīnu (organiskā anjonu transporta polipeptīda [OATP] inhibitoru, kas ir spēcīgs CYP3A un 2C19 induktors, kā arī P-gp un uridīn-difosfoglikuronoziltransferāžu [UGT] induktors) pēc sākotnējo devu lietošanas veseliem brīvprātīgajiem īslaicīgi (aptuveni 2 reizes) palielinājās ambrisentāna iedarbība. Taču 8. dienā rifampicīna lietošana līdzsvara koncentrācijā neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz ambrisentāna iedarbību. Sākot ārstēšanu ar rifampicīnu, pacienti, kas lieto ambrisentānu, rūpīgi jānovēro (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Fosfodiesterāzes inhibitori
Ambrisentāna lietošana vienlaicīgi ar fosfodiesterāzes inhibitoru sildenafilu vai tadalafilu (abi ir CYP3A4 substrāti) veseliem brīvprātīgajiem nozīmīgi neietekmēja fosfodiesterāzes inhibitora vai ambrisentāna farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Cita veida PAH mērķa terapija
Ambrisentāna lietošanas efektivitāte un drošums, lietojot vienlaicīgi ar citiem līdzekļiem PAH ārstēšanai (piemēram, prostanoīdiem un šķīstošās guanilātciklāzes stimulatoriem), pacientiem ar PAH kontrolētos klīniskos pētījumos netika specifiski pētīti (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pamatojoties uz zināmajiem datiem par biotransformāciju, specifiska šo zāļu mijiedarbība ar šķīstošās guanilātciklāzes stimulatoriem vai prostanoīdiem nav gaidāma (skatīt 5.2. apakšpunktu). Taču specifiski pētījumi par šo aktīvo sastāvdaļu mijiedarbību ar citām zālēm nav veikti. Tādēļ vienlaicīgas lietošanas gadījumā ieteicams, ievērot piesardzību.
Perorālie pretapaugļošanās līdzekļi
Klīniskā pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem 10 mg ambrisentāna lietošana vienu reizi dienā līdzsvara koncentrācijā būtiski neietekmēja kombinētā perorālās kontracepcijas līdzekļa komponentu etinilestradiola un noretindrona atsevišķas devas farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pamatojoties uz šo farmakokinētikas pētījumu, netiek sagaidīts, ka ambrisentāns varētu būtiski ietekmēt estrogēnu vai progestagēnu saturošu kontracepcijas līdzekļu iedarbību.
Varfarīns
Ambrisentāns pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem neietekmēja varfarīna līdzsvara stāvokļa farmakokinētiku un tā antikoagulanta iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Varfarīnam arī nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz ambrisentāna farmakokinētiku. Turklāt, lietojot pacientiem, ambrisentānam nebija vispārējas ietekmes uz varfarīna tipa antikoagulantu nedēļas devu, protrombīna laiku (PT) un starptautisko normalizēto attiecību (INR).
Ketokonazols
Ketokonazola (spēcīga CYP3A4 inhibitora) lietošana līdzsvara koncentrācijā neizraisīja klīniski nozīmīgu ambrisentāna iedarbības pastiprināšanos (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Ambrisentāna ietekme uz ksenobiotiskām transportvielām
In vitro ambrisentānam klīniski nozīmīgā koncentrācijā nepiemīt inhibējoša ietekme uz cilvēka transportvielām, to vidū P-glikoproteīnu (Pgp), krūts vēža rezistences proteīnu (BCRP — breast cancer resistance protein), vairāku zāļu rezistences proteīnu-2 (MRP2 — multi-drug resistance related protein 2), žults sāļu eksporta sūkni (BSEP), organisko anjonu transporta polipeptīdiem (OATP1B1 un OATP1B3) un no nātrija atkarīgo tauroholāta kotransporta polipeptīdu (NTCP — sodium-dependent taurocholate co-transporting polypeptide).
Ambrisentāns ir Pgp mediētas izplūdes substrāts.
24

In vitro pētījumos ar žurku hepatocītiem arī konstatēts, ka ambrisentāns neinducēja Pgp, BSEP vai MRP2 proteīnu ekspresiju.
Piesātināšanas stadijā ambrisentāna lietošana veseliem brīvprātīgajiem neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz Pgp substrāta digoksīna vienas devas farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā
Ambrisentāna terapiju nedrīkst sākt reproduktīvā vecuma sievietēm, izņemot gadījumus, kad pirms terapijas veiktā grūtniecības testa rezultāts ir negatīvs un tiek lietots drošs kontracepcijas līdzeklis. Ārstēšanas laikā ar ambrisentānu ieteicams reizi mēnesī veikt grūtniecības testu.
Grūtniecība
Ambrisentāns ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka ambrisentāns ir teratogēnisks. Pieredzes ar cilvēkiem nav.
Sievietēm, kas saņem ambrisentānu, jāsniedz informācija par kaitējuma risku auglim un, ja iestājas grūtniecība, jāuzsāk alternatīva terapija (skatīt 4.3., 4.4. un 5.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai ambrisentāns cilvēkiem izdalās mātes pienā. Ambrisentāna izdalīšanās ar mātītes pienu dzīvniekiem nav pētīta. Tādēļ pacientēm, kas lieto ambrisentānu, ir aizliegts barot bērnu ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Fertilitāte
Ar hronisku ERA, tostarp ambrisentāna, lietošanu ir saistīta sēklinieku kanāliņu atrofija dzīvnieku tēviņiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Kaut arī ARIES-E pētījumā netika iegūti skaidri pierādījumi par ambrisentāna ilgstošas iedarbības kaitīgu ietekmi uz spermatozoīdu skaitu, ilgstoša ambrisentāna lietošana bija saistīta ar spermatoģenēzes marķieru izmaiņām. Tika novērota inhibīna B koncentrācijas samazināšanās plazmā un FSH koncentrācijas palielināšanās plazmā. Ietekme uz vīriešu fertilitāti nav zināma, bet spermatoģenēzes pasliktināšanos izslēgt nav iespējams. Hroniska ambrisentāna lietošana klīniskos pētījumos nebija saistīta ar testosterona līmeņa pārmaiņām plazmā.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Ambrisentāns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Apsverot pacienta spēju veikt darbu, kas prasa spriešanas, motoriskas vai kognitīvas iemaņas, jāņem vērā pacienta klīniskais stāvoklis un ambrisentāna iespējamās blakusparādības (piemēram, hipotensija, reibonis, astēnija, nogurums) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms transportlīdzekļa vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas pacientam jāzina, kā ambrisentāns varētu viņu ietekmēt.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Ambrisentāna monoterapijas un/vai kombinētās terapijas drošums vērtēts klīniskajos pētījumos vairāk nekā 1200 pacientiem ar PAH (skatīt 5.1. apakšpunktu). Atbilstoši orgānu sistēmai un sastopamības biežumam tālāk norādītas blakusparādības, kas konstatētas 12 nedēļu ilgā ar placebo kontrolētā klīniskā pētījumā. Tālāk sniegta arī informācija, kas iegūta ilgākos, ar placebo nekontrolētos pētījumos (ARIES-E un AMBITION (kombinācija ar tadalafilu)). Lietojot ambrisentānu ilgstoši vai kombinācijā ar tadalafilu,
25

nav atklātas iepriekš nezināmas blakusparādības. Veicot ilgāku novērošanu nekontrolētos pētījumos (vidējais novērošanas ilgums 79 nedēļas), drošuma profils bija līdzīgs tam, kādu novēroja īslaicīgos pētījumos. Sniegti arī plānveida farmakovigilances dati.

Perifēriska tūska, šķidruma aizture un galvassāpes (tostarp deguna blakus dobumu iekaisuma izraisītas galvassāpes, migrēna) bija biežākās ambrisentāna lietošanas gadījumā novērotās blakusparādības. Īslaicīgos klīniskajos pētījumos lielākā deva (10 mg) biežāk izraisīja šīs blakusparādības, un perifēriskā tūska parasti smagāka bija 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Blakusparādību uzskaitījums tabulā

Izmantotas šādas biežuma definīcijas: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem). No devas atkarīgām blakusparādībām norādītais biežums attiecas uz lielāko ambrisentāna devu. Biežuma grupas neatspoguļo citus faktorus, to vidū atšķirīgo pētījuma ilgumu, esošos veselības traucējumus un pacienta raksturojumu pētījuma sākumā. Blakusparādību biežuma grupas, kurās blakusparādības iedalītas, balstoties uz klīniskā pētījumā gūto pieredzi, var neatspoguļot blakusparādību biežumu parastas klīniskās prakses laikā. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir norādītas to nopietnības samazinājuma secībā.

Ambrisentāns (ARIES-C un pēcreģistrācijas uzraudzība)
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Anēmija (samazināta hemoglobīna Bieži1 koncentrācija, samazināta hematokrīta vērtība)

Ambrisentāns (AMBITION un ARIES-E)

Kombinācija ar tadalafilu (AMBITION)

Ļoti bieži

Ļoti bieži

Imūnās sistēmas traucējumi
Paaugstinātas jutības reakcijas (piemēram, angioedēma, izsitumi, nieze)

Retāk

Bieži

Bieži

Nervu sistēmas traucējumi Galvassāpes (arī sinusa galvassāpes, migrēna) Reibonis

Ļoti bieži2 Bieži3

Ļoti bieži Ļoti bieži

Ļoti bieži Ļoti bieži

Acu bojājumi
Redzes miglošanās, redzes pasliktināšanās

Nav zināms4

Bieži

Bieži

Ausu un labirinta bojājumi

Tinnīts

NZ

Pēkšņs kurlums

NZ

NZ

Bieži

NZ

Retāk

Sirds funkcijas traucējumi Sirds mazspēja Sirdsklauves

Bieži5 Bieži

Bieži Ļoti bieži

Bieži Ļoti bieži

26

Asinsvadu sistēmas traucējumi Hipotensija Pietvīkums Sinkope

Ambrisentāns (ARIES-C un pēcreģistrācijas uzraudzība)
Bieži3 Bieži Retāk3

Ambrisentāns (AMBITION un ARIES-E)

Kombinācija ar tadalafilu (AMBITION)

Bieži Bieži Bieži

Bieži Ļoti bieži Bieži

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Deguna asiņošana

Bieži3

Bieži

Elpas trūkums

Bieži3,6

Ļoti bieži

Augšējo elpceļu (piemēram, deguna, deguna blakus dobumu) gļotādas tūska, sinusīts, nazofaringīts, rinīts

Bieži7

Nazofaringīts

Ļoti bieži

Sinusīts, rinīts

Bieži

Aizlikts deguns

Ļoti bieži

Bieži Ļoti bieži
Ļoti bieži Bieži Ļoti bieži

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Slikta dūša, vemšana, caureja Slikta dūša Vemšana Caureja Sāpes vēderā Aizcietējums

Bieži3
Bieži Bieži

Ļoti bieži Bieži Ļoti bieži Bieži Bieži

Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Bieži

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Aknu bojājums (skatīt

Retāk3, 8

NZ

NZ

4.4. apakšpunktu)

Autoimūns hepatīts (skatīt

Retāk3, 8

NZ

NZ

4.4. apakšpunktu)

Palielināta aknu transamināžu

Bieži3

NZ

NZ

koncentrācija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi

NZ

Bieži9

Bieži9

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Perifēriska tūska, šķidruma aizture Ļoti bieži

Ļoti bieži

Ļoti bieži

Sāpes/diskomforts krūškurvī

Bieži

Bieži

Ļoti bieži

Astēnija

Bieži3

Bieži

Bieži

Nogurums

Bieži3

Ļoti bieži

Ļoti bieži

NZ — nav ziņots 1 Skatīt sadaļu “Atsevišķu blakusparādību apraksts”. 2 Galvassāpju sastopamība bija lielāka, lietojot 10 mg ambrisentāna. 3 Dati iegūti plānveida farmakovigilances uzraudzībā, un sastopamības biežums pamatojas uz
placebo kontrolētos klīniskos pētījumos iegūto pieredzi. 4 Dati iegūti plānveida farmakovigilances uzraudzībā.

27

5 Vairums ziņoto sirds mazspējas gadījumu bija saistīti ar šķidruma aizturi. Dati iegūti plānveida farmakovigilances uzraudzībā, sastopamības biežums pamatojas uz placebo kontrolētos klīniskos pētījumos iegūto datu statistisku modelēšanu.
6 Neilgi pēc ambrisentāna terapijas sākšanas ziņots par neskaidras etioloģijas dispnojas pastiprināšanās gadījumiem.
7 Deguna aizlikuma sastopamība ārstēšanas laikā ar ambrisentānu bija atkarīga no devas. 8 Ambrisentāna terapijas laikā ziņots par autoimūna hepatīta gadījumiem, ieskaitot autoimūna
hepatīta paasinājumus, un par aknu bojājumiem. 9 Izsitumi ietver eritematozus izsitumus, ģeneralizētus izsitumus, papulozus izsitumus un niezošus
izsitumus.
Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Pazemināts hemoglobīna līmenis
Pēcreģistrācijas periodā ziņots par anēmijas gadījumiem, kad bijusi nepieciešama asins ķermenīšu pārliešana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pazemināts hemoglobīna līmenis (anēmija) biežāk novērots, lietojot 10 mg ambrisentāna. 12 nedēļas ilgos placebo kontrolētos 3. fāzes klīniskos pētījumos vidējā hemoglobīna koncentrācija pazeminājās ambrisentāna grupu pacientiem, un tas tika konstatēts jau 4. nedēļā (samazināšanās par 0,83 g/dl); vidējās pārmaiņas no sākotnējā stāvokļa stabilizējās nākamo 8 nedēļu laikā. Ambrisentāna terapijas grupās kopumā 17 pacientiem (6,5%) hemoglobīna līmenis pazeminājās par ≥ 15% no sākotnējā stāvokļa un bija zem apakšējās normas robežas.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Nav pieredzes par ambrisentāna lietošanu PAH pacientiem dienas devās, kas lielākas par 10 mg. Veseliem brīvprātīgajiem atsevišķas 50 un 100 mg devas (kas 5 līdz 10 reizes pārsniedz maksimālo ieteicamo devu) bija saistītas ar galvassāpēm, pietvīkumu, reiboni, sliktu dūšu un aizliktu degunu.
Darbības mehānisma dēļ ambrisentāna pārdozēšana potenciāli var izraisīt hipotensiju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Izteiktas hipotensijas gadījumā var būt nepieciešama aktīva sirds un asinsvadu sistēmu uzturoša terapija. Specifisks antidots nav pieejams.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: antihipertensīvi līdzekļi, citi antihipertensīvi līdzekļi, ATĶ kods: C02KX02
Darbības mehānisms
Ambrisentāns ir perorāli aktīvs propionskābes grupas, pret endotelīna A (ETA) receptoru selektīvs ERA. Endotelīnam ir nozīmīga loma PAH patofizioloģijā.
Ambrisentāns ir spēcīgs (Ki 0,016 nM) un ļoti selektīvs ETA antagonists (aptuveni 4000 reižu selektīvāks pret ETA nekā pret ETB).
28

Ambrisentāns bloķē ETA receptora apakštipu, kas atrodas galvenokārt uz asinsvadu gludās muskulatūras šūnām un sirds miocītiem. Tas novērš endotēlija mediētu otrās signālsistēmas aktivizāciju, kā rezultātā notiek asinsvadu sašaurināšanās un gludās muskulatūras šūnu proliferācija. Paredzams, ka ambrisentāna selektivitāte vairāk pret ETA nekā ETB receptoru saglabās ETB receptora mediētu vazodilatatoru slāpekļa oksīda un prostaciklīna sintēzi.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Tika veikti divi randomizēti, dubultmaskēti, daudzcentru, placebo kontrolēti 3. fāzes pivotāli pētījumi (ARIES-1 un 2). ARIES-1 pētījumā bija iekļauts 201 pacients, un tajā tika salīdzināti 5 mg un 10 mg ambrisentāna ar placebo. ARIES-2 pētījumā bija iekļauti 192 pacienti, un tajā tika salīdzināti 2,5 mg un 5 mg ambrisentāna ar placebo. Abos pētījumos ambrisentāns tika pievienots pacientu balstterapijai/pamata zālēm, kurā varēja ietilpt digoksīna, antikoagulantu, diurētisko līdzekļu, skābekļa un vazodilatatoru (kalcija kanālu blokatoru, AKE inhibitoru) kombinācija. Iesaistītajiem pacientiem bija IPAH vai ar saistaudu slimību saistīta PAH (PAH-SS). Vairumam pacientu bija PVO II (38,4%) vai III (55,0%) funkcionālajai klasei atbilstoši simptomi. Pacienti ar esošu aknu slimību (cirozi vai klīniski nozīmīgi paaugstinātu aminotransferāžu līmeni) un pacienti, kas lietoja citu mērķētu terapiju PAH ārstēšanai (piemēram, prostanoīdus), tika izslēgti. Hemodinamiskos raksturlielumus šajos pētījumos nevērtēja.
3. fāzes pētījumiem definētais primārais mērķa kritērijs bija slodzes tolerances uzlabošanās, ko vērtēja pēc 6 minūšu iešanas testa (6MWD) izmaiņām 12. nedēļā, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli. Abos pētījumos, veicot ārstēšanu ar ambrisentānu, konstatēja nozīmīgu 6MWD uzlabošanos katrai ambrisentāna devai.
Placebo pielāgota vidējā 6MWD uzlabošanās 12. nedēļā, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, ARIES-1 un 2 pētījumos bija attiecīgi 30,6 m (95% TI: 2,9–58,3; p=0,008) un 59,4 m (95% TI: 29,6–89,3; p<0,001) 5 mg grupai. Placebo pielāgotā vidējā 6MWD uzlabošanās 12. nedēļā 10 mg grupas pacientiem ARIES-1 pētījumā bija 51,4 m (95% TI: 26,6–76,2; p<0,001).
Tika veikta iepriekš noteikta kombinēta 3. fāzes pētījumu (ARIES-C) analīze. Placebo pielāgotā 6MWD vidējā uzlabošanās bija 44,6 m (95% TI: 24,3–64,9; p<0,001) 5 mg devai un 52,5 m (95% TI: 28,8–76,2; p<0,001) 10 mg devai.
ARIES-2 pētījumā ambrisentāns (kombinētas devas grupā) nozīmīgi aizkavēja laiku līdz PAH klīniskam pasliktinājumam, salīdzinot ar placebo (p<0,001), riska attiecība liecināja par 80% lielu samazinājumu (95% TI: 47–92%). Vērtētie raksturlielumi bija šādi: nāve, plaušu transplantācija, hospitalizācija PAH dēļ, priekškambaru septostomija, citu PAH terapijas līdzekļu pievienošana un agrīnas izstāšanās kritēriji. Kombinētas devas grupai novēroja statistiski nozīmīgu SF-36 veselības anketas fiziskās funkcionēšanas skalas vērtējuma palielināšanos (3,41 ±6,96), salīdzinot ar placebo (−0,20 ±8,14, p=0,005). Ārstēšana ar ambrisentānu radīja statistiski nozīmīgu Borga dispnojas indeksa (BDI) uzlabošanos 12. nedēļā (placebo pielāgots BDI −1,1 (95% TI: no −1,8 līdz −0,4; p=0,019; kombinētas devas grupa)).
Ilgtermiņa dati
ARIES-1 un 2 iesaistītie pacienti bija piemēroti iesaistīšanai ilgstošā, atklātā pētījuma pagarinājumā ARIES-E (n=383). Vidējā kombinētā iedarbība bija aptuveni 145 ±80 nedēļas, un maksimālā iedarbība bija aptuveni 295 nedēļas. Galvenie primārie mērķa kritēriji bija ar ilgstošu ambrisentāna iedarbību saistīto blakusparādību biežums un smaguma pakāpe, tostarp seruma LFT. Ar lietošanas drošumu saistītas atrades, kas novērotas ilgstošas ambrisentāna terapijas laikā šajā pētījumā, kopumā atbilda tām, kas novērotas 12 nedēļu ilgajos placebo kontrolētajos pētījumos.
Novērotā izdzīvotība pacientiem, kuri saņēma ambrisentānu(kombinētās ambrisentāna devas grupa), pēc 1, 2 un 3 gadiem bija attiecīgi 93%, 85% un 79%.
29

Atklātā pētījumā (AMB222) ambrisentāns tika pētīts 36 pacientiem, lai novērtētu palielinātas seruma aminotransferāžu koncentrācijas sastopamību pacientiem, kas iepriekš pārtraukuši citu ERA terapiju aminotransferāžu noviržu dēļ. Vidēji 53 nedēļas ilga ārstēšanas perioda laikā ar ambrisentānu nevienam no iesaistītajiem pacientiem nebija apstiprināts ALAT līmenis serumā >3×ANR, kā dēļ pilnībā būtu jāpārtrauc terapija. Piecdesmit procentiem pacientu šai laikā deva tika palielināta no 5 mg līdz 10 mg.
Seruma transamināžu novirzes >3×ANR kumulatīvā sastopamība visos 2. un 3. fāzes pētījumos (arī atbilstošos atklātos pagarinājumos) bija 17 no 483 pacientiem vidēji 79,5 nedēļu ilgas iedarbības laikā. Tie ir 2,3 gadījumi uz 100 pacientgadiem ambrisentāna iedarbības. ARIES-E atklātā ilgtermiņa pagarinājuma pētījumā seruma aminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās >3×NAR 2 gadu risks ar ambrisentānu ārstētiem pacientiem bija 3,9%.
Cita klīniska informācija
2. fāzes pētījumā (AMB220) pēc 12 nedēļām pacientiem ar PAH novēroja hemodinamisko raksturlielumu uzlabošanos (n=29). Veicot ārstēšanu ar ambrisentānu, palielinājās vidējais sirds indekss, samazinājās vidējais spiediens pulmonālajā artērijā un vidējā plaušu asinsvadu pretestība.
Veicot ārstēšanu ar ambrisentānu, ziņots par sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos. Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos, kas ilga 12 nedēļas, sistoliskais un diastoliskais asinsspiediens pētījuma beigās vidēji pazeminājās par attiecīgi 3 mmHg un 4,2 mmHg, salīdzinot ar sākumstāvokli. Vidējais sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena pazeminājums ilgtermiņa atklātā ARIES-E pētījumā saglabājās 4 ambrisentāna terapijas gadus.
Zāļu mijiedarbības pētījumā veseliem brīvprātīgajiem nekonstatēja klīniski nozīmīgu ietekmi uz ambrisentāna vai sildenafila farmakokinētiku, un kombinācijas panesamība bija laba. Pacientu skaits, kas vienlaicīgi saņēma ambrisentānu un sildenafilu ARIES-E un AMB222 pētījumos, bija attiecīgi 22 (5,7%) un 17 pacienti (47%). Attiecībā uz šiem pacientiem nekonstatēja nekādus ar zāļu drošumu saistītus papildu aspektus.
Klīniskā efektivitāte, lietojot kombinācijā ar tadalafilu
Veikts daudzcentru, dubultmaskēts, ar aktīvu vielu salīdzinošs, gadījumus vērtējošs 3. fāzes galarezultātu pētījums (AMB112565/AMBITION), lai sākotnējas ambrisentāna un tadalafila kombinācijas efektivitāti salīdzinātu ar ambrisentāna vai tadalafila monoterapijas efektivitāti 500 iepriekš neārstētiem pacientiem ar PAH, kas bija randomizēti attiecībā 2:1:1. Neviens pacients nesaņēma tikai placebo. Primārā analīze bija kombinētās terapijas grupu salīdzinājums ar apvienotiem monoterapijas grupu datiem. Kombinētās terapijas grupu papildus salīdzināja arī ar katru no monoterapijas grupām. Pamatojoties uz pētnieka kritērijiem, netika iekļauti pacienti ar izteiktu anēmiju, šķidruma aizturi vai retām tīklenes slimībām. Netika iekļauti arī pacienti, kuriem sākotnēji konstatētā ALAT un ASAT vērtība >2× pārsniedza ANR.
Sākotnēji 96% pacientu iepriekš nebija saņēmuši nekādu specifisku terapiju PAH ārstēšanai, un mediānais laiks no diagnozes noteikšanas līdz iekļaušanai pētījumā bija 22 dienas. Sākotnēji pacienti lietoja ambrisentānu 5 mg devā un tadalafilu 20 mg devā, bet 4. nedēļā tadalafila devu palielināja līdz 40 mg un 8. nedēļā ambrisentāna devu palielināja līdz 10 mg, ja vien nebija ar panesamību saistītu problēmu. Dubultmaskētas kombinētās terapijas mediānais ilgums bija vairāk nekā 1,5 gadi.
Primārais mērķa kritērijs bija laiks līdz pirmajam klīniskas neveiksmes gadījumam, ko definēja kā: – nāves iestāšanos vai – hospitalizāciju PAH saasinājuma dēļ, – slimības progresēšanu; – neapmierinošu klīnisko atbildes reakciju ilgtermiņā.
Visu pacientu vidējais vecums bija 54 gadi (SN 15; diapazons 18–75 gadi). Pacienti pētījuma sākumā atbilda II (31%) vai III (69%) PVO FC. Biežākā etioloģija pētījuma populācijā bija idiopātiska vai
30

pārmantojama PAH (56%), kam sekoja saistaudu bojājumu izraisīta PAH (37%), ar zālēm un toksīniem saistīta PAH (3%), koriģēta vienkārša iedzimta sirds slimība (2%) un HIV (2%). Pacientiem ar II vai III PVO FC vidējā 6MWD vērtība pētījuma sākumā bija 353 metri.

Galarezultāta mērķa kritēriji

Ārstēšanā izmantojot kombinēto terapiju, risks attiecībā uz kombinēto klīniskās neveiksmes mērķa kritēriju līdz pēdējai novērtējuma vizītei samazinājās par 50% (riska attiecība [hazard ratio, HR] 0,502; 95% TI: 0,348–0,724; p=0,0002), salīdzinot ar apvienoto monoterapijas grupu [1. attēls un 1. tabula]. Ārstēšanas iedarbību noteica par 63% mazāks hospitalizācijas gadījumu skaits kombinētās terapijas grupā, un šī iedarbība bija agrīna un noturīga. Kombinētās terapijas efektivitāte, vērtējot primāro mērķa kritēriju, saglabājās arī tad, ja to salīdzināja ar katru monoterapijas grupu, kā arī dažādās pacientu apakšgrupās atkarībā no vecuma, etniskās izcelsmes, ģeogrāfiskā reģiona un etioloģijas (iPAH/hPAH un PAH-CTD). Iedarbība bija nozīmīga gan FC II, gan FC III pacientiem.

1. attēls

Laiks līdz klīniskas neveiksmes notikumam

1 gads 88,9%

2 gadi 79,7%

3 gadi 67,6%

Nav notikumu (%)

1 gads 75,5%

2 gadi 63,2%

3 gadi 56,1%

Kombinēta terapija Apvienoti dati par monoterapiju

HR: 0,502 95% Tl (0,348, 0,724) p=0,0002

Laiks (nedēļas)

Riskam pakļauto pacientu skaits:

Kombinācija:

253

229

186

145

106

71

36

4

Apvienoti dati par monoterapiju: 247

209

155

108

77

49

25

5

31

1. tabula.

Ambrisentāns + Monoterapija, Ambrisentāna

tadalafils

apvienoti dati monoterapija

(N=253)

(N=247)

(N=126)

Laiks līdz pirmajam klīniskas neveiksmes notikumam (apstiprināts)

Klīniska neveiksme, skaits (%)

46 (18%)

77 (31%)

43 (34)

Riska attiecība (95% TI)

0,502

0,477

(0,348/0,724) (0,314/0,723)

P vērtība, Log-rank tests

0,0002

0,0004

Komponents kā pirmais klīniskas neveiksmes notikums (apstiprināts)

Nāve (jebkāds cēlonis) 9 (4%)

8 (3%)

2 (2)

Hospitalizācija PAH saasinājuma dēļ

10 (4%)

30 (12%)

18 (14)

Slimības progresēšana 10 (4%)

16 (6%)

12 (10)

Neapmierinoša klīniskā atbildes reakcija ilgtermiņā

17 (7%)

23 (9%)

11 (9)

Laiks līdz pirmajai hospitalizācijai PAH saasinājuma dēļ (apstiprināts)

Pirmā hospitalizācija, skaits (%)

19 (8%)

44 (18%)

27 (21%)

Riska attiecība (95% TI)

0,372

0,323

P vērtība, Log-rank tests

0,0002

< 0,0001

Tadalafila monoterapija (N=121)
34 (28) 0,528 (0,338/0,827) 0,0045
6 (5) 12 (10) 4 (3)
12 (10)
17 (14%) 0,442 0,0124

Sekundārie mērķa kritēriji

Tika vērtēti sekundārie mērķa kritēriji:

2. tabula.

Sekundārie mērķa kritēriji (izmaiņas no pētījuma sākuma līdz 24. nedēļai)

Ambrisentāns + tadalafils

NT-proBNP (% samazinājums)

−67,2

Pētāmās personas, kam

24. nedēļā bija apmierinoša klīniskā

39

atbildes reakcija (%)

6MWD (metri, izmaiņu mediāna)

49,0

Monoterapija, apvienoti dati

Starpība un ticamības intervāls

p vērtība

−50,4 29 23,8

% starpība −33,8; 95% TI: −44,8; p<0,0001 −20,7

Izredžu attiecība 1,56; 95% TI: 1,05; 2,32

p=0,026

22,75 m; 95% TI: 12,00; 33,50

p<0,0001

Idiopātiska pulmonāla fibroze
Tika veikts pētījums, kurā piedalījās 492 pacienti (ambrisentāna grupā N=329, placebo grupā N=163) ar idiopātisku pulmonālu fibrozi (IPF), 11% šo pacientu bija sekundāra pulmonāla hipertensija (3. grupa pēc PVO klasifikācijas) (ARTEMIS-IPF pētījums). Bet šo pētījumu pārtrauca priekšlaikus, kad noskaidrojās, ka nav iespējams sasniegt primāro efektivitātes galaiznākumu. Ambrisentāna grupā
32

novēroja deviņdesmit (27%) IPF progresēšanas gadījumus (tostarp hospitalizācijas gadījumus elpošanas traucējumu dēļ) vai nāves gadījumus, salīdzinot ar 28 gadījumiem (17%) placebo grupā. Tādēļ ambrisentāns ir kontrindicēts IPF slimniekiem ar sekundāru pulmonālu hipertensiju vai bez tās (skatīt 4.3. apakšpunktu).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Cilvēkiem ambrisentāns uzsūcas strauji. Pēc perorālas lietošanas ambrisentāna maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) parasti tiek sasniegta aptuveni 1,5 stundas pēc devas lietošanas gan tukšā dūšā, gan pēc ēšanas. Cmax un laukums zem plazmas koncentrācijas-laika līknes (AUC) terapeitisko devu diapazonā palielinās proporcionāli devai. Līdzsvara stāvoklis parasti tiek sasniegts pēc 4 dienas ilgas atkārtotas lietošanas.
Uztura ietekmes pētījums, lietojot ambrisentānu veseliem brīvprātīgajiem tukšā dūšā un kopā ar augsta tauku satura maltīti, liecināja, ka Cmax samazinās par 12%, bet AUC nemainās. Šī maksimālās koncentrācijas samazināšanās nav klīniski nozīmīga, un tādēļ ambrisentānu var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizes.
Izkliede
Ambrisentāns izteikti saistās ar plazmas olbaltumvielām. In vitro ambrisentāna saistīšanās apjoms ar plazmas olbaltumvielām bija vidēji 98,8% un neatkarīgs no koncentrācijas 0,2–20 mikrogrami/ml robežās. Ambrisentāns primāri saistās ar albumīnu (96,5%) un mazākā mērā ar alfa1 skābo glikoproteīnu.
Ambrisentāna izkliede sarkanajās asins šūnās ir neliela, vidējā attiecība starp asinīm un plazmu attiecīgi vīriešiem un sievietēm ir 0,57 un 0,61.
Biotransformācija
Ambrisentāns ir ne-sulfonamīda (propionskābes) ERA.
Ambrisentāna glikuronizāciju veic vairāki UGT izoenzīmi (UGT1A9S, UGT2B7S un UGT1A3S), veidojot ambrisentāna glikuronīdu (13%). Ambrisentāns tiek pakļauts arī oksidatīvam metabolismam, ko veic galvenokārt CYP3A4 un mazākā mērā CYP3A5 un CYP2C19, veidojot 4-hidroksimetilambrisentānu (21%), kas tiek tālāk glikuronizēts par 4-hidroksimetilambrisentāna glikuronīdu (5%). 4-hidroksimetilambrisentāna saistīšanās afinitāte ar cilvēka endotēlija receptoru ir 65 reizes mazāka nekā ambrisentānam. Tādēļ nav paredzams, ka plazmā konstatētajā koncentrācijā (aptuveni 4%, salīdzinot ar ambrisentāna pamatsavienojumu) 4-hidroksimetilambrisentāns veicinātu ambrisentāna farmakoloģisko aktivitāti.
In vitro dati liecina, ka ambrisentāns 300 μM koncentrācijā mazāk nekā par 50% inhibēja UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (līdz 30%) vai citohroma P450 enzīmus 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 un 3A4 (līdz 25%). In vitro ambrisentānam klīniski nozīmīgā koncentrācijā nav inhibējošas iedarbības uz cilvēka transportvielām, to vidū Pgp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 un NTCP. Ambrisentāns arī neinducē MRP2, Pgp vai BSEP proteīnu ekspresiju žurku hepatocītos. Vērtējot kopā, in vitro dati liecina, ka ambrisentāns klīniski nozīmīgā koncentrācijā (Cmax plazmā līdz 3,2 μM) nevarētu ietekmēt UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 vai citohroma P450 enzīmus 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, vai transportu ar BSEP, BCRP, Pgp, MRP2, OATP1B1/3 vai NTCP starpniecību.
20 veseliem brīvprātīgajiem tika vērtēta ambrisentāna (10 mg reizi dienā) līdzsvara koncentrācijas ietekme uz vienreizējas varfarīna devas (25 mg) farmakokinētiku un farmakodinamiku, nosakot pēc PT un INR. Ambrisentānam nepiemīt klīniski nozīmīga ietekme uz varfarīna farmakokinētiku vai
33

farmakodinamiku. Līdzīgi lietošana vienlaicīgi ar varfarīnu neietekmēja arī ambrisentāna farmakokinētiku (skatīt 4.5. apakšpunktu).
7 dienas ilgas sildenafila (20 mg trīs reizes dienā) lietošanas ietekmi uz ambrisentāna vienreizējas devas farmakokinētiku un 7 dienas ilgas ambrisentāna lietošanas (10 mg reizi dienā) ietekmi uz vienreizējas sildenafila devas farmakokinētiku pētīja 19 veseliem brīvprātīgajiem. Izņemot sildenafila Cmax palielināšanos par 13% pēc lietošanas vienlaicīgi ar ambrisentānu, citas sildenafila, N-dezmetilsildenafila un ambrisentāna farmakokinētisko raksturlielumu pārmaiņas nenovēroja. Nelielo sildenafila Cmax koncentrācijas palielināšanos neuzskata par klīniski nozīmīgu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Ietekme, ko rada ambrisentāna lietošana līdzsvara apstākļos (10 mg vienu reizi dienā) uz atsevišķas tadalafila devas farmakokinētiku, un ietekme, ko rada tadalafila lietošana līdzsvara apstākļos (40 mg vienu reizi dienā) uz atsevišķas ambrisentāna devas farmakokinētiku, tika pētīta 23 veseliem brīvprātīgajiem. Ambrisentāns neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz tadalafila farmakokinētiku. Līdzīgi arī tadalafila vienlaicīga lietošana neietekmēja ambrisentāna farmakokinētiku (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Atkārtotu ketokonazola devu (400 mg reizi dienā) lietošanas ietekmi uz vienreizējas ambrisentāna 10 mg devas farmakokinētiku pētīja 16 veseliem brīvprātīgajiem. Ambrisentāna ietekme, nosakot pēc AUC(0–inf) un Cmax, palielinājās attiecīgi par 35% un 20%. Šī iedarbības atšķirība nav klīniski nozīmīga, un tādēļ ambrisentānu var lietot vienlaicīgi ar ketokonazolu.
Atkārtotu ciklosporīna A devu (100–150 mg divas reizes dienā) ietekme uz ambrisentāna (5 mg vienu reizi dienā) farmakokinētiku līdzsvara apstākļos, kā arī atkārtotu ambrisentāna devu (5 mg vienu reizi dienā) ietekme uz ciklosporīna A (100–150 mg divas reizes dienā) farmakokinētiku līdzsvara apstākļos tika pētīta veseliem brīvprātīgajiem. Atkārtotu ciklosporīna A devu klātbūtnē ambrisentāna Cmax un AUC(0–t) palielinājās (attiecīgi par 48% un 121%). Ņemot vērā šīs izmaiņas, ambrisentāna deva nedrīkst būt lielāka par 5 mg vienu reizi dienā, ja tas tiek lietots vienlaicīgi ar ciklosporīnu A (skatīt 4.2. apakšpunktu). Taču atkārtotas ambrisentāna devas klīniski nozīmīgā veidā neietekmēja ciklosporīna A iedarbību, un ciklosporīna A devas pielāgošana nav nepieciešama.
Akūtas un atkārtotas rifampicīna lietošanas (pa 600 mg vienreiz dienā) ietekmi uz ambrisentāna farmakokinētiku līdzsvara apstākļos (lietojot pa 10 mg vienreiz dienā) pētīja veseliem brīvprātīgajiem. Pēc sākotnējo rifampicīna devu lietošanas novēroja īslaicīgu ambrisentāna AUC(0–τ) palielināšanos (attiecīgi 121% un 116% pēc pirmās un otrās rifampicīna devas), iespējams, rifampicīna mediētas OATP inhibīcijas dēļ. Tomēr pēc vairāku rifampicīnu devu lietošanas klīniski nozīmīgu ietekmi uz ambrisentāna iedarbību 8. dienā nenovēroja. Sākot ārstēšanu ar rifampicīnu, pacienti, kas lieto ambrisentānu, rūpīgi jānovēro (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Atkārtotu ambrisentāna devu (10 mg) lietošanas ietekme uz vienreizējas digoksīna devas farmakokinētiku tika pētīta 15 veseliem brīvprātīgajiem. Vairākas ambrisentāna devas izraisīja nelielu digoksīna AUC0–pēdējā un minimālās koncentrācijas palielināšanos, un digoksīna Cmax koncentrācijas palielināšanos par 29%. Digoksīna iedarbības pastiprināšanās, ko novēroja, lietojot vairākas ambrisentāna devas, netika uzskatīta par klīniski nozīmīgu, un digoksīna devas pielāgošana nebija nepieciešama (skatīt 4.5. apakšpunktu).
12 dienas ilgas ambrisentāna lietošanas (10 mg vienu reizi dienā) ietekme uz perorālā kontracepcijas līdzekļa, kurā ietilpst etinilestradiols (35 µg) un noretindrons (1 mg), atsevišķas devas farmakokinētiku tika pētīta veselām brīvprātīgajām. Cmax un AUC(0–∞) rādītāji bija nedaudz samazināti etinilestradiolam (attiecīgi 8% un 4%) un nedaudz palielināti noretindronam (attiecīgi 13% un 14%). Šīs etinilestradiola un noretindrona koncentrāciju izmaiņas bija nelielas, un nav ticams, ka tās varētu būt klīniski nozīmīgas (skatīt 4.5. apakšpunktu).
34

Eliminācija
Ambrisentāns un tā metabolīti tiek izvadīti galvenokārt ar žulti pēc metabolizēšanās aknās un/vai ārpus tām. Aptuveni 22% lietotās devas tiek konstatēti urīnā pēc perorālas lietošanas, 3,3% ir neizmainīts ambrisentāns. Plazmas eliminācijas pusperiods cilvēkiem ir robežās no 13,6 līdz 16,5 stundām.
Īpašās populācijas
Balstoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem ar PAH, dzimums vai vecums ambrisentāna farmakokinētiku būtiski neietekmēja (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Ambrisentāns netiek pakļauts nozīmīgam metabolismam nierēs vai nieru klīrensam (izvadīšanai caur nierēm). Populācijas farmakokinētikas analīzē konstatēts, ka kreatinīna klīrenss ir statistiski ticams kovariants, kas ietekmē ambrisentāna perorālo klīrensu. Perorālā klīrensa samazināšanās apjoms pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ir vidējs (20–40%), un tādēļ tam nav klīniskas nozīmes. Tomēr attiecībā uz pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Ambrisentāna metabolisma galvenie ceļi ir glikuronizācija un oksidācija ar sekojošu elimināciju ar žulti, un tādēļ paredzams, ka aknu darbības traucējumi varētu palielināt ambrisentāna iedarbību (Cmax un AUC). Populācijas farmakokinētikas analīzē konstatēts, ka perorālais klīrenss samazinās kā bilirubīna līmeņa palielināšanās funkcija. Tomēr bilirubīna ietekmes apjoms ir mērens (salīdzinot ar parastu pacientu, kam bilirubīna līmenis ir 0,6 mg/dl, pacientam ar paaugstinātu bilirubīna līmeni 4,5 mg/dl būtu par aptuveni 30% mazāks ambrisentāna perorālais klīrenss). Ambrisentāna farmakokinētika pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (ar cirozi vai bez tās) nav pētīta. Tādēļ ambrisentāna lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem vai klīniski nozīmīgi paaugstinātu aknu transamināžu līmeni (>3×ANR) nedrīkst uzsākt (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Grupas primārās farmakoloģiskās ietekmes dēļ liela vienreizēja ambrisentāna deva (t.i., pārdozēšana) var pazemināt arteriālo asinsspiedienu un izraisīt hipotensiju un ar vazodilatāciju saistītus simptomus.
Nav pierādīts, ka ambrisentāns būtu žultsskābju transporta inhibitors vai radītu pārliecinošu toksisku ietekmi uz aknām.
Grauzējiem novērots deguna dobuma epitēlija iekaisums un pārmaiņas pēc ilgstošas lietošanas, sasniedzot ekspozīciju, kas ir zemāka par cilvēkiem sasniegto terapeitisko līmeni. Suņiem novēroja nelielas iekaisuma reakcijas pēc ilgstošas ambrisentāna lielu devu lietošanas, sasniedzot ekspozīciju, kas vairāk nekā 20 reizes pārsniedz pacientiem novēroto.
Ar ambrisentānu ārstēto žurku deguna dobumos pie ekspozīcijas, kas 3 reizes pārsniedz klīnisko AUC, novērota deguna kaula etmoidālo gliemežnīcu hiperplāzija. Ar ambrisentānu ārstētām pelēm vai suņiem deguna kaula hiperplāzija nav novērota. Balstoties uz pieredzi, kas iegūta ar citiem savienojumiem, žurkām deguna gliemežnīcu kaula hiperplāzija tiek uzskatīta par reakciju pret deguna iekaisumu.
Pārbaudot augstās koncentrācijās zīdītāju šūnās in vitro, ambrisentāns bija klastogēnisks. Ar baktērijām vai divos in vivo veiktos pētījumos ar grauzējiem, nekonstatēja mutagēniskas vai genotoksiskas ambrisentāna ietekmes pierādījumus.
2 gadus ilgos perorālos pētījumos ar žurkām un pelēm nebija nekādu kancerogēnas iedarbības pierādījumu. Tikai lietojot lielāko devu, žurku tēviņiem nedaudz biežāk bija krūts dziedzera
35

fibroadenoma — labdabīgs audzējs. Ambrisentāna sistēmiskā iedarbība (balstoties uz līdzsvara stāvokļa AUC) žurku tēviņiem, lietojot šo devu, bija 6 reizes lielāka nekā sistēmiskā iedarbība, kas tiek sasniegta, lietojot klīnisko devu 10 mg dienā.
Perorālu atkārtotu devu toksicitātes un auglības pētījumos žurku un peļu tēviņiem bez drošuma robežas novēroja sēklinieku kanāliņu atrofiju, kas dažkārt bija saistīta ar aspermiju. Vērtētajos zāļu nelietošanas periodos sēklinieku pārmaiņas pilnībā neizzuda. Tomēr līdz 39 nedēļām ilgos pētījumos ar suņiem pie ekspozīcijas, kas 35 reizes pārsniedz cilvēkam novēroto, nosakot pēc AUC, sēklinieku pārmaiņas nekonstatēja. Žurku tēviņiem ambrisentāns nevienā no pārbaudītajām devām (līdz 300 mg/ kg dienā) neietekmēja spermatozoīdu kustīgumu. Tika novērots neliels (<10%) morfoloģiski normālo spermatozoīdu īpatsvara samazinājums, ievadot devu 300 mg/kg dienā, bet tas netika novērots pie devas 100 mg/kg dienā (klīniskā iedarbība >9 reizes pārsniedz iedarbību, ko izraisa deva 10 mg/kg/dienā). Ambrisentāna ietekme uz vīriešu auglību nav zināma.
Pierādīts, ka ambrisentāns ir teratogēnisks žurkām un trušiem. Lietojot jebkuru pārbaudīto devu, konstatētas apakšžokļa, mēles un/vai aukslēju anomālijas. Turklāt pētījumā ar žurkām biežāk konstatēti kambaru starpsienas defekti, ķermeņa asinsvadu defekti, vairogdziedzera un aizkrūts dziedzera patoloģijas, pamatnes sfenoīdā kaula pārkaulošanās un nabas artērija, kas atrodas urīnpūšļa kreisajā, bet ne labajā pusē. Teratogenitāte ir iespējama ERA grupas ietekme.
Ambrisentāna lietošana žurku mātītēm no vēlīna grūsnības laika līdz laktācijas periodam ar 3 reizes lielāku AUC nekā maksimālajā cilvēkam ieteicamā devā izraisīja nelabvēlīgu ietekmi uz mātītes uzvedību, samazinātu mazuļu dzīvildzi un pēcnācēju vairošanās spējas pavājināšanos (ar maziem sēkliniekiem autopsijā).
Lietojot ambrisentānu perorāli vienu reizi dienā postnatālajā periodā no 7. dienas līdz 26., 36. vai 62. dienai jaunām žurkām, samazinājās smadzeņu masa (no −3% līdz −8%) bez morfoloģiskām vai neiroloģiskām uzvedības izmaiņām, pēc tam, kad novēroja elpošanas trokšņus, apnoju un hipoksiju. Šāda iedarbība radās, lietojot devas, kuru iedarbība aptuveni 1,8–7 reizes pārsniedz pediatrisko devu iedarbību cilvēkiem, lietojot 10 mg devu (vecumā no 9 līdz 15 gadiem), pamatojoties uz AUC. Šīs atrades klīniskā nozīme pediatriskajā populācijā nav pilnībā skaidra.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Laktoze Mikrokristāliskā celuloze (E460i) Kroskarmelozes nātrija sāls Magnija stearāts (E570)
Apvalks Polivinilspirts (daļēji hidrolizēts) Titāna dioksīds (E171) Makrogols Talks (E553b) Alūra sarkanā AC alumīnija laka (E129) Indigo karmīna alumīnija laka (E132)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
36

6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs PVH/ PVDH blisteri. Iepakojumi pa 30 apvalkotām tabletēm un dozējamu vienību blisteri, kas satur 30 × 1 apvalkotās tabletes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest Francija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/19/1368/003 EU/1/19/1368/004
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: Pēdējās pārreģistrācijas datums:
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
37

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
38

A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotājau, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Generics [UK] Limited, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Lielbritānija
vai
McDermott Laboratories t/a Gerard Laboratories, 35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13, Īrija
vai
Mylan Hungary Kft, Mylan utca 1, 2900 Komárom, Ungārija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
39

• Papildu riska mazināšanas pasākumi Reģistrācijas apliecības īpašnieks pirms zāļu laišanas tirgū katrā teritorijā vienosies par izplatīšanas plānu ar valsts kompetentajām iestādēm un nodrošinās, ka visiem pacientiem, kas lieto Ambrisentan Mylan, ir nodrošināti attiecīgie izglītojošie materiāli. • Pacienta atgādinājuma kartīte Pacienta atgādinājuma kartītē jāietver šādas ziņas: • ka Ambrisentan Mylan ir teratogēns dzīvniekiem; • ka grūtnieces nedrīkst lietot Ambrisentan Mylan; • ka sievietēm reproduktīvajā vecumā jālieto efektīva kontracepcijas metode; • par nepieciešamību ik mēnesi veikt grūtniecības testus; • par nepieciešamību regulāri kontrolēt aknu darbību, jo Ambrisentan Mylan var izraisīt aknu
bojājumus.
40

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
41

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
42

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Ambrisentan Mylan 5 mg apvalkotās tabletes ambrisentanum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 5 mg ambrisentāna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi un alūra sarkano AC alumīnija laku (E129). Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkotās tabletes 30 × 1 apvalkotā tablete
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
43

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/19/1368/001 EU/1/19/1368/002
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Ambrisentan Mylan 5 mg apvalkotās tabletes
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS — 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS — DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
44

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Ambrisentan Mylan 10 mg apvalkotās tabletes ambrisentanum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 10 mg ambrisentāna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi un alūra sarkano AC alumīnija laku (E129). Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkotās tabletes 30 × 1 apvalkotā tablete
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
45

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/19/1368/003 EU/1/19/1368/004
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Ambrisentan Mylan 10 mg apvalkotās tabletes
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS — 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS — DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
46

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES Blisteris 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Ambrisentan Mylan 5 mg apvalkotās tabletes ambrisentanum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Mylan S.A.S 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
47

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES Blisteris 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Ambrisentan Mylan 10 mg apvalkotās tabletes ambrisentanum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Mylan S.A.S 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
48

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
49

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Ambrisentan Mylan 5 mg apvalkotās tabletes Ambrisentan Mylan 10 mg apvalkotās tabletes
ambrisentanum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. – Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. – Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. – Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. – Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Ambrisentan Mylan un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Ambrisentan Mylan lietošanas 3. Kā lietot Ambrisentan Mylan 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Ambrisentan Mylan 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Ambrisentan Mylan un kādam nolūkam to lieto
Ambrisentan Mylan satur aktīvo vielu ambrisentānu. Tas pieder pie zāļu grupas, ko sauc par citiem antihipertensīviem līdzekļiem (lieto paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai).
To lieto pulmonālas arteriālas hipertensijas (PAH) ārstēšanai pieaugušajiem. PAH ir paaugstināts asinsspiediens asinsvados (plaušu artērijās), kas transportē asinis no sirds uz plaušām. Cilvēkiem ar PAH šīs artērijas sašaurinās, tādēļ sirdij ir jāstrādā smagāk, lai caur tām izsūknētu asinis. Tā rezultātā cilvēki jūtas noguruši, viņiem reibst galva un trūkst elpas.
Ambrisentan Mylan paplašina plaušu artērijas, atvieglojot sirdij asiņu sūknēšanu caur tām. Tas izraisa asinsspiediena pazemināšanos un mazina simptomus.
Ambrisentan Mylan var lietot arī kombinācijā ar citām zālēm, ko izmanto PAH ārstēšanai.
2. Kas Jums jāzina pirms Ambrisentan Mylan lietošanas
Nelietojiet Ambrisentan Mylan šādos gadījumos: – ja Jums ir alerģija pret ambrisentānu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; – ja Jūs esat grūtniece, Jūs plānojat grūtniecību vai Jums var iestāties grūtniecība, jo Jūs
nelietojat drošu pretapaugļošanās līdzekli (kontracepciju). Lūdzu, izlasiet sadaļā “Grūtniecība” norādīto informāciju; – ja Jūs barojat bērnu ar krūti. Lūdzu, izlasiet sadaļā “Barošana ar krūti” norādīto informāciju; – ja Jums ir aknu slimība. Konsultējieties ar savu ārstu, kurš noteiks, vai šīs zāles ir Jums piemērotas; – ja Jums ir nezināmas izcelsmes sarētojumi plaušās (idiopātiska plaušu fibroze).
50

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, ja Jums ir: • traucēta aknu darbība; • anēmija (samazināts sarkano asins šūnu skaits); • plaukstu, potīšu vai pēdu pietūkums šķidruma uzkrāšanās dēļ (perifēriska tūska); • plaušu slimība, kad ir aizsprostotas plaušu vēnas (plaušu vēnu oklūzijas slimība).
Ārsts noteiks, vai Ambrisentan Mylan ir Jums piemērots.
Jums būs regulāri jāveic asins analīzes Pirms Jūs sākat lietot Ambrisentan Mylan un regulāri šo zāļu lietošanas laikā ārsts ņems Jūsu asins paraugus, lai pārbaudītu:
• vai Jums nav anēmija; • vai Jūsu aknas darbojas pilnvērtīgi.
→ Ir svarīgi, lai Jūs veiktu šīs regulārās asins pārbaudes visu Ambrisentan Mylan lietošanas laiku.
Pazīmes, kas var liecināt par Jūsu aknu nepilnvērtīgu darbību, ir šādas:
• apetītes zudums; • slikta dūša; • vemšana; • paaugstināta ķermeņa temperatūra (drudzis); • sāpes vēderā; • ādas vai acu baltumu dzeltena nokrāsa (dzelte); • tumšas krāsas urīns; • ādas nieze.
Ja Jūs novērojat kādas no šīm pazīmēm:
→ nekavējoties pastāstiet to savam ārstam.
Bērni un pusaudži
Ambrisentan Mylan nav ieteicams bērniem un pusaudžiem, kas jaunāki par 18 gadiem, jo lietošanas drošums un efektivitāte šajā vecuma grupā nav zināma.
Citas zāles un Ambrisentan Mylan
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Jūsu ārstam var būt nepieciešams pielāgot Jūsu Ambrisentan Mylan devu, ja Jūs sākat lietot ciklosporīnu A (zāles, ko lieto pēc transplantācijas vai psoriāzes ārstēšanai).
Ja lietojat rifampicīnu (antibiotikas smagu infekciju ārstēšanai), ārsts Jūs uzraudzīs, kad pirmo reizi sāksiet lietot Ambrisentan Mylan.
Ja lietojat citas zāles PAH ārstēšanai (piemēram, iloprostu, epoprostenolu, sildenafilu), iespējams, ārsts Jūs uzraudzīs.
→ Pastāstiet savam ārstam vai farmaceitam, ja lietojat kādas no šīm zālēm.
51

Grūtniecība
Ambrisentan Mylan var kaitēt nedzimušam bērnam, kas ieņemts pirms ārstēšanas, tās laikā vai neilgi pēc tam.
→ Ja iespējams, ka Jums var iestāties grūtniecība, lietojiet drošu pretapaugļošanās līdzekli (kontracepciju) Ambrisentan Mylan lietošanas laikā. Konsultējieties ar savu ārstu par šo jautājumu.
→ Nelietojiet Ambrisentan Mylan, ja Jums ir iestājusies grūtniecība vai Jūs plānojat grūtniecību.
→ Ja Ambrisentan Mylan lietošanas laikā Jums iestājas grūtniecība vai Jūs domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība, nekavējoties vērsieties pie ārsta.
Ja Jūs esat sieviete, kam var iestāties grūtniecība, Jūsu ārsts lūgs Jums veikt grūtniecības testu pirms Ambrisentan Mylan lietošanas uzsākšanas un regulāri šo zāļu lietošanas laikā.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai Ambrisentan Mylan izdalās mātes pienā.
→ Nebarojiet bērnu ar krūti Ambrisentan Mylan lietošanas laikā. Konsultējieties ar savu ārstu par šo jautājumu.
Fertilitāte
Ja esat vīrietis, kas lieto Ambrisentan Mylan, iespējams, Ambrisentan Mylan var samazināt Jūsu spermatozoīdu skaitu. Konsultējieties ar savu ārstu, ja Jums rodas kādi jautājumi vai neskaidrības.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Ambrisentan Mylan var izraisīt blakusparādības, piemēram, pazeminātu asinsspiedienu, reiboni, nogurumu (skatīt 4. punktu), kas var traucēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus. Arī Jūsu slimības simptomi var ietekmēt Jūsu autovadīšanas vai mehānismu apkalpošanas spējas.
→ Nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet mehānismus, ja nejūtaties labi.
Ambrisentan Mylan tabletes satur laktozi un alūra sarkano (E129)
Ambrisentan Mylan tabletes nelielā daudzumā satur cukuru, ko sauc par laktozi. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība:
→ pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
Ambrisentan Mylan tabletes satur krāsvielu alūra sarkano AC alumīnija laku (E129), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.
Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā tabletē, — būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
3. Kā lietot Ambrisentan Mylan
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Cik daudz Ambrisentan Mylan ir jālieto
52

Parastā Ambrisentan Mylan deva ir viena 5 mg tablete reizi dienā. Jūsu ārsts var izlemt palielināt Jūsu devu līdz 10 mg reizi dienā. Ja Jūs lietojat ciklosporīnu A, nelietojiet Ambrisentan Mylan vairāk kā vienu 5 mg tableti vienu reizi dienā. Kā lietot Ambrisentan Mylan Vislabāk tabletes lietot katru dienu vienā un tajā pašā laikā. Norijiet tableti veselu, uzdzerot glāzi ūdens, nedaliet, nesasmalciniet un nesakodiet tableti. Ambrisentan Mylan var ieņemt kopā ar ēdienu vai neatkarīgi no tā. Ja esat lietojis Ambrisentan Mylan vairāk nekā noteikts Ja esat ieņēmis pārāk daudz tablešu, Jums ir lielāka iespēja rasties blakusparādībām, piemēram, galvassāpēm, pietvīkumam, reibonim, sliktai dūšai (nelabumam) vai pazeminātam asinsspiedienam, kas var izraisīt pirmsģīboņa sajūtu: → lūdziet padomu savam ārstam vai farmaceitam, ja esat lietojis vairāk tablešu, nekā parakstīts. Ja esat aizmirsis lietot Ambrisentan Mylan Ja esat aizmirsis ieņemt Ambrisentan Mylan devu, ieņemiet tableti, tiklīdz par to atceraties, un pēc tam turpiniet tablešu lietošanu kā iepriekš. → Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Nepārtrauciet Ambrisentan Mylan lietošanu, nekonsultējoties ar ārstu. Ambrisentan Mylan ir ārstēšanas līdzeklis, ko Jums būs jāturpina lietot, lai kontrolētu PAH. → Nepārtrauciet Ambrisentan Mylan lietošanu, izņemot gadījumus, kad Jūs par to vienojaties ar savu ārstu. Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Traucējumi, kuriem Jums un ārstam jāpievērš uzmanība: Alerģiskas reakcijas Tā ir bieži sastopama blakusparādība, kas var skart ne vairāk kā vienu no 10 cilvēkiem. Jūs varat pamanīt izsitumus vai niezi un pietūkumu (parasti sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkumu), kas var apgrūtināt elpošanu vai rīšanu. Pietūkums (tūska), īpaši potīšu un pēdu pietūkums Tā ir ļoti bieži sastopama blakusparādība, kas var skart vairāk nekā vienu no 10 cilvēkiem.
53

Sirds mazspēja
Tā rodas, ja sirds nesūknē pietiekami daudz asiņu, izraisot elpas trūkumu, stipru nogurumu un potīšu un kāju pietūkumu. Tā ir bieži sastopama blakusparādība, kas var skart ne vairāk kā vienu no 10 cilvēkiem.
Anēmija (samazināts sarkano asinsķermenīšu skaits)
Šīs asins sastāva izmaiņas var izraisīt nogurumu, vājumu, elpas trūkumu un sliktu pašsajūtu. Reizēm tās dēļ ir nepieciešama asins pārliešana. Tā ir ļoti bieži sastopama blakusparādība, kas var skart vairāk nekā vienu no 10 cilvēkiem.
Hipotensija (pazemināts asinsspiediens)
Tā var izraisīt pirmsģīboņa sajūtu. Tā ir bieži sastopama blakusparādība, kas var skart ne vairāk kā vienu no 10 cilvēkiem.
→ Nekavējoties izstāstiet ārstam, ja Jums rodas šīs blakusparādības vai tās rodas pēkšņi pēc Ambrisentan Mylan lietošanas.
Ir svarīgi regulāri veikt asins analīzes, lai pārbaudītu, vai nav radusies anēmija un vai Jūsu aknas darbojas pilnvērtīgi. Noteikti izlasiet arī informāciju 2. punktā “Jums būs regulāri jāveic asins analīzes” un “Pazīmes, kas var liecināt par Jūsu aknu nepilnvērtīgu darbību”.
Citas blakusparādības
Ļoti bieži sastopamas blakusparādības:
• galvassāpes; • reibonis; • sirdsklauves (paātrināta vai neregulāra sirdsdarbība); • elpas trūkuma pastiprināšanās drīz pēc Ambrisentan Mylan lietošanas sākuma; • iesnas vai aizlikts deguns, tūska vai sāpes deguna blakus dobumos; • slikta dūša; • caureja; • noguruma sajūta.
Kombinācijā ar tadalafilu (citu PAH medikamentu) papildus iepriekš minētajam:
• pietvīkums (ādas apsārtums); • vemšana; • sāpes/diskomforts krūškurvī.
Bieži sastopamas blakusparādības:
• redzes miglošanās vai citas redzes pārmaiņas; • ģībonis; • aknu funkciju rādītāju izmaiņas asins analīzēs; • iesnas; • aizcietējums; • sāpes vēderā; • sāpes vai nepatīkama sajūta krūškurvī; • pietvīkums (ādas apsārtums); • vemšana; • vājuma sajūta; • deguna asiņošana; • izsitumi.
54

Kombinācijā ar tadalafilu
Papildus iepriekš minētajam, izņemot aknu funkciju rādītāju izmaiņas asinsanalīzēs: • džinkstēšana ausīs (tinnīts), tikai lietojot kombinēto terapiju.
Retāk sastopamas blakusparādības:
• aknu bojājums; • aknu iekaisums, kura cēlonis ir organisma aizsardzība pašam pret sevi (autoimūns hepatīts).
Kombinācijā ar tadalafilu:
• pēkšņs kurlums.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Ambrisentan Mylan
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes pēc “EXP”.
Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Ambrisentan Mylan satur
Aktīvā viela ir ambrisentāns. Katra apvalkotā tablete satur 5 mg vai 10 mg ambrisentāna.
Citas sastāvdaļas ir laktoze (skatīt 2. punktu “Ambrisentan Mylan satur laktozi”), mikrokristāliskā celuloze (E460i), nātrija kroskarmeloze, magnija stearāts (E570), daļēji hidrolizēts polivinilspirts, titāna dioksīds (E171), makrogols/PEG, talks (E553b), alūra sarkanais (E129) (skatīt 2. punktu “Ambrisentan Mylan satur alūra sarkano (E129)”), indigo karmīns (E132).
Ambrisentan Mylan ārējais izskats un iepakojums
Ambrisentan Mylan 5 mg apvalkotā tablete (tablete) ir rozā, apaļa, abpusēji izliekta tablete ar iespiedumu “M” vienā pusē un “AN” otrā pusē.
Ambrisentan Mylan 10 mg apvalkotā tablete (tablete) ir rozā, kapsulas formas tablete ar iespiedumu “M” vienā pusē un “AN1” otrā pusē.
55

Ambrisentan Mylan ir pieejams kā 5 mg un 10 mg apvalkotās tabletes iepakojumos pa 30 tabletēm un dozējamu vienību blisteriepakojumos pa 30 x 1 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest Francija

Ražotājs

Generics (UK) Limited, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Lielbritānija

McDermott Laboratories t/a Gerard Laboratories, 35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13, Īrija

Mylan Hungary Kft, Mylan utca 1, 2900 Komárom, Ungārija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Mylan bvba/sprl Tālr.: + 32 (0)2 658 61 00

Lietuva BGP Products UAB Tel: +370 5 205 1288

България Майлан ЕООД Тел: +359 2 44 55 400

Luxembourg/Luxemburg Mylan bvba/sprl Tel: + 32 (0)2 658 61 00 (Belgique/Belgien)

Česká republika Mylan Pharmaceuticals.s.r.o. Tel: + 420 222 004 400

Magyarország Mylan EPD Kft Tel: + 36 1 465 2100

Danmark BGP Products ApS Tlf: + 45 28116932

Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland Mylan Healthcare GmbH Tel: +49 800 0700 800

Nederland Mylan BV Tel: +31 (0)20 426 3300

Eesti BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal Tel: + 372 6363 052

Norge Mylan Healthcare Norge AS Tel: + 47 66 75 33 00

Ελλάδα Generics Pharma Hellas ΕΠΕ Τηλ: +30 210 993 6410

Österreich Arcana Arzneimittel GmbH Tel: +43 1 416 2418

España Mylan Pharmaceuticals, S.L Tel: + 34 900 102 712

Polska Mylan Healthcare Sp. z.o.o. Tel: + 48 22 546 64 00

56

Francija Mylan S.A.S Tél: +33 4 37 25 75 00
Hrvatska Mylan Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 23 50 599
Īrija Mylan Ireland Limited Tel: +353 (0) 87 1694982
Ísland BGP Products ApS Tel: + 45 28116932 (Danmörk)
Italia Mylan Italia S.r.l. Tel: + 39 02 612 46921
Κύπρος Pharmaceutical Trading Co. Ltd. Τηλ: + 357 99403969
Latvija BGP Products SIA Tel: +371 676 055 80

Portugal Mylan, Lda. Tel: + 351 21 412 72 56
România BGP Products SRL Tel: +40 372 579 000
Slovenija Mylan Healthcare d.o.o. Tel: + 386 1 236 31 80
Slovenská republika Mylan s.r.o. Tel: +421 2 32 199 100
Suomi Mylan Finland OY Puh/Tel: +358 20 720 9555
Sverige Mylan AB Tel: + 46 855 522 750
Lielbritānija Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

57

Lejupielādēt zāļu aprakstu

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Ambrisentan Mylan 5 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra tablete satur 5 mg ambrisentāna (ambrisentanum). Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katra tablete satur aptuveni 26 mg laktozes un 10 mikrogramus alūra sarkanās AC alumīnija lakas. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Apvalkotā tablete (tablete) Rozā, apaļa, abpusēji izliekta apvalkotā tablete ar iespiedumu “M” vienā pusē un “AN” otrā pusē, aptuveni 5,7 mm diametrā.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Ambrisentan Mylan indicēts pulmonālas arteriālās hipertensijas (PAH) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuru slimība atbilst II vai III funkcionālajai klasei (functional class — FC) pēc PVO klasifikācijas, tostarp lietošanai kombinētā terapijā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Efektivitāte ir pierādīta idiopātiskas PAH (IPAH) un ar saistaudu slimību saistītas PAH gadījumā. 4.2. Devas un lietošanas veids Ārstēšana jāuzsāk ārstam, kam ir pieredze PAH ārstēšanā. Devas Ambrisentāna monoterapija Ambrisentan Mylan jālieto iekšķīgi, sākotnēji pa 5 mg reizi dienā; atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas un panesamības devu var palielināt līdz 10 mg dienā. Ambrisentāns kombinācijā ar tadalafilu Lietojot kombinācijā ar tadalafilu, Ambrisentan Mylan deva jātitrē līdz 10 mg vienu reizi dienā. Pētījumā AMBITION pacienti pirmās 8 nedēļas lietoja pa 5 mg ambrisentāna dienā, pēc tam devu palielinot līdz 10 mg atkarībā no panesamības (skatīt 5.1. apakšpunktu). Lietojot kombinācijā ar tadalafilu, pacientiem sākotnēji ordinēja 5 mg ambrisentāna un 20 mg tadalafila. Atkarībā no panesamības tadalafila devu pēc 4 nedēļām palielināja līdz 40 mg, bet ambrisentāna devu pēc 8 nedēļām palielināja līdz 10 mg. Šādu devu sasniedza vairāk nekā 90% pacientu. Atkarībā no panesamības devas var arī samazināt. Ierobežoti dati liecina, ka pēkšņa ambrisentāna lietošanas pārtraukšana nav saistīta ar atsitiena veida PAH pasliktināšanos.
2

Lietojot vienlaicīgi ar ciklosporīnu A, ambrisentāna deva nedrīkst būt lielāka par 5 mg vienu reizi dienā, un pacients ir rūpīgi jānovēro (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
Īpašās populācijas
Vecāka gadagājuma cilvēki
Pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pieredze par ambrisentāna lietošanu cilvēkiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) ir ierobežota; šai pacientu apakšgrupai terapija jāuzsāk uzmanīgi un jāievēro īpaša piesardzība, ja deva tiek palielināta līdz 10 mg ambrisentāna.
Aknu darbības traucējumi
Ambrisentāna lietošana cilvēkiem ar aknu darbības traucējumiem (ar aknu cirozi vai bez tās) nav pētīta. Tā kā ambrisentāna galvenie metabolisma ceļi ir glikuronizācija un oksidācija, kam seko izvadīšana ar žulti, paredzams, ka aknu darbības traucējumu gadījumā varētu palielināties ambrisentāna iedarbība (Cmax un AUC). Tādēļ ambrisentāna lietošanu nedrīkst uzsākt pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem vai klīniski nozīmīgi paaugstinātu aknu aminotransferāžu līmeni (vairāk nekā 3 reizes virs augšējās normas robežas (>3×ANR); skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Ambrisentāna drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīti. Dati nav pieejami (skatīt 5.3. apakšpunktu par pieejamiem datiem jauniem dzīvniekiem).
Lietošanas veids
Tableti ieteicams norīt veselu, un to var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. Tableti nav ieteicams dalīt, sasmalcināt vai košļāt.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Grūtniecība (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Reproduktīvā vecuma sievietes, kas nelieto drošu kontracepcijas līdzekli (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).
Barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Smagi aknu darbības traucējumi (ar cirozi vai bez tās) (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Sākotnējās aknu aminotransferāžu (aspartāta aminotransferāzes (ASAT) un/vai alanīna aminotransferāzes (ALAT)) vērtības ir >3×ANR (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Idiopātiska pulmonāla fibroze (IPF) ar sekundāru pulmonālu hipertensiju vai bez tās (skatīt 5.1. apakšpunktu).
3

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ambrisentāns nav pētīts pietiekamam skaitam pacientu, lai noteiktu ieguvuma/riska attiecību PVO I funkcionālās klases PAH gadījumā.
Ambrisentāna efektivitāte monoterapijā pacientiem ar PVO IV funkcionālās klases PAH nav noteikta. Ja klīniskais stāvoklis pasliktinās, jāapsver terapija, kas ieteicama smagas slimības gadījumā (piemēram, epoprostenols).
Aknu darbība
Aknu darbības traucējumi var būt saistīti ar PAH. Lietojot ambrisentānu, novēroti ar autoimūno hepatītu saistīti gadījumi, ieskaitot iespējamu jau esoša autoimūna hepatīta paasinājumu, aknu bojājumu un aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos, kas varētu būt saistīti ar terapiju (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Tādēļ pirms ambrisentāna lietošanas uzsākšanas jānosaka aknu aminotransferāžu (ALAT un ASAT) līmenis, un ārstēšanu nedrīkst uzsākt pacientiem, kam sākotnējā ALAT un/vai ASAT vērtība ir >3×ANR (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacienti jānovēro, lai konstatētu, vai nerodas aknu bojājumu pazīmes, un ieteicams reizi mēnesī noteikt ALAT un ASAT līmeni. Ja pacientam rodas ilgstoša, neizskaidrojama, klīniski nozīmīga ALAT un/vai ASAT līmeņa paaugstināšanās vai ALAT un/vai ASAT līmeņa paaugstināšanās tiek novērota kopā ar aknu bojājumu pazīmēm vai simptomiem (piemēram, dzelti), ambrisentāna terapija ir jāpārtrauc.
Pacientiem bez aknu bojājumu klīniskiem simptomiem vai dzeltes ambrisentāna terapijas atsākšanu var apsvērt pēc aknu enzīmu līmeņa normalizēšanās. Ieteicama hepatologa konsultācija.
Hemoglobīna koncentrācija
Ar endotelīna receptoru antagonistu (ERA), tostarp ambrisentāna, lietošanu ir bijusi saistīta hemoglobīna koncentrācijas un hematokrīta samazināšanās. Vairumā gadījumu šo samazināšanos konstatēja pirmo 4 terapijas nedēļu laikā, un pēc tam hemoglobīna līmenis parasti stabilizējās. Salīdzinot ar sākumstāvokli, vidējais hemoglobīna koncentrācijas samazinājums (no 0,9 līdz 1,2 g/dl) ilgstošā, atklātā 3. fāzes pivotālo klīnisko pētījumu pagarinājumā saglabājās 4 ambrisentāna terapijas gadus. Pēcreģistrācijas periodā ziņots par anēmijas gadījumiem, kad bija nepieciešama asins šūnu pārliešana (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ambrisentāna terapijas uzsākšana nav ieteicama pacientiem ar klīniski nozīmīgu anēmiju. Ambrisentāna terapijas laikā ieteicams noteikt hemoglobīna un/vai hematokrīta līmeni, piemēram, pēc 1 mēneša, 3 mēnešiem un pēc tam periodiski atbilstoši klīniskajai praksei. Ja tiek novērota klīniski nozīmīga hemoglobīna vai hematokrīta līmeņa pazemināšanās un citi cēloņi ir izslēgti, jāapsver devas samazināšana vai terapijas pārtraukšana. Ja ambrisentānu lietoja kombinācijā ar tadalafilu, anēmijas sastopamība bija lielāka (blakusparādības biežums 15%) nekā tad, ja ambrisentānu un tadalafilu lietoja monoterapijas veidā (attiecīgi 7% un 11%).
Šķidruma aizture
Lietojot ERA, tostarp ambrisentānu, ir novērota perifēriska tūska. Klīniskos pētījumos vairumā gadījumu perifēriskā tūska, lietojot ambrisentānu, bija viegla vai vidēji smaga, lai gan ≥65 gadus veciem pacientiem tā var rasties biežāk un būt smagāka. Īslaicīgos klīniskajos pētījumos, lietojot 10 mg ambrisentāna, par perifērisku tūsku ziņots biežāk (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Saņemti pēcreģistrācijas ziņojumi par šķidruma aizturi dažas nedēļas pēc ambrisentāna terapijas sākuma, un dažos gadījumos bija nepieciešama diurētisku līdzekļu lietošana vai hospitalizācija šķidruma aiztures mazināšanai vai dekompensētas sirds mazspējas ārstēšanai. Ja pacientiem jau ir konstatēts pārmērīgs šķidruma daudzums organismā, tas klīniski piemērotā veidā jānovērš pirms ambrisentāna terapijas uzsākšanas.
4

Ja ambrisentāna terapijas laikā attīstās klīniski nozīmīga šķidruma aizture ar ķermeņa masas palielināšanos vai bez tās, jāveic turpmāka izmeklēšana, lai noteiktu cēloni, piemēram, ambrisentāns vai sirds mazspēja, un jānovērtē iespējamā specifiskas ārstēšanas vai ambrisentāna terapijas pārtraukšanas nepieciešamība. Ja ambrisentānu lietoja kombinācijā ar tadalafilu, perifēriskas tūskas sastopamība bija lielāka (blakusparādības biežums 45%) nekā tad, ja ambrisentānu un tadalafilu lietoja monoterapijas veidā (attiecīgi 38% un 28%). Visbiežāk perifēriska tūska radās pirmajā mēnesī pēc ārstēšanas uzsākšanas.
Sievietes reproduktīvā vecumā
Terapiju ar Ambrisentan Mylan nedrīkst sākt reproduktīvā vecuma sievietēm, izņemot gadījumus, kad pirms terapijas veiktā grūtniecības testa rezultāts ir negatīvs un tiek lietots drošs kontracepcijas līdzeklis. Ja ir šaubas par to, kādu padomu sniegt pacientei par kontracepciju, jāapsver ginekologa konsultācijas nepieciešamība. Ārstēšanas laikā ar ambrisentānu reizi mēnesī ieteicams veikt grūtniecības testu (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).
Okluzīva plaušu vēnu slimība
Lietojot asinsvadus paplašinošas zāles, piemēram, ERA, pacientiem ar okluzīvu plaušu vēnu slimību, ziņots par plaušu tūskas gadījumiem. Līdz ar to, ja pacientiem ar PAH ambrisentāna terapijas laikā rodas akūta plaušu tūska, jāapsver okluzīvas plaušu vēnu slimības izpausmes iespējamība.
Lietošana vienlaicīgi ar citām zālēm
Sākot ārstēšanu ar rifampicīnu pacientiem, kas saņem ambrisentānu, jāveic stingra uzraudzība (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
Palīgvielas
Ambrisentan Mylan 5 mg apvalkotās tabletes satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
Ambrisentan Mylan 5 mg apvalkotās tabletes satur azokrāsvielu alūra sarkano AC alumīnija laku (E129), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.
Ambrisentan Mylan 5 mg apvalkotās tabletes satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā tabletē, — būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Ambrisentāns neinhibē un neinducē I vai II fāzes zāles metabolizējošos enzīmus klīniski nozīmīgā koncentrācijā in vitro un in vivo veiktos neklīniskos pētījumos, kas liecina par ambrisentāna mazo spēju ietekmēt šādā veidā metabolizēto zāļu profilu.
Ambrisentāna spēja inducēt CYP3A4 aktivitāti tika pētīta veseliem brīvprātīgiem, un rezultāti liecina, ka ambrisentānam nepiemīt inducējoša ietekme uz CYP3A4 izoenzīmu.
Ciklosporīns A
Vienlaicīga ambrisentāna un ciklosporīna A lietošana līdzsvara koncentrācijā 2 reizes pastiprināja ambrisentāna iedarbību veseliem brīvprātīgajiem. Tas, iespējams, skaidrojams ar to, ka ciklosporīns A inhibē transporta sistēmas un metabolizējošos enzīmus, kas iesaistīti ambrisentāna farmakokinētikā. Tādēļ ambrisentāna deva nedrīkst būt lielāka par 5 mg vienu reizi dienā, ja to lieto vienlaicīgi ar ciklosporīnu A (skatīt 4.2. apakšpunktu). Atkārtotas ambrisentāna devas neietekmēja ciklosporīna A iedarbību, un ciklosporīna A deva nav jāpielāgo.
5

Rifampicīns
Vienlaicīgas lietošanas gadījumā ar rifampicīnu (organiskā anjonu transporta polipeptīda [OATP] inhibitoru, kas ir spēcīgs CYP3A un 2C19 induktors, kā arī P-gp un uridīn-difosfoglikuronoziltransferāžu [UGT] induktors) pēc sākotnējo devu lietošanas veseliem brīvprātīgajiem īslaicīgi (aptuveni 2 reizes) palielinājās ambrisentāna iedarbība. Taču 8. dienā rifampicīna lietošana līdzsvara koncentrācijā neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz ambrisentāna iedarbību. Sākot ārstēšanu ar rifampicīnu, pacienti, kas lieto ambrisentānu, rūpīgi jānovēro (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Fosfodiesterāzes inhibitori
Ambrisentāna lietošana vienlaicīgi ar fosfodiesterāzes inhibitoru sildenafilu vai tadalafilu (abi ir CYP3A4 substrāti) veseliem brīvprātīgajiem nozīmīgi neietekmēja fosfodiesterāzes inhibitora vai ambrisentāna farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Cita veida PAH mērķa terapija
Ambrisentāna lietošanas efektivitāte un drošums, lietojot vienlaicīgi ar citiem līdzekļiem PAH ārstēšanai (piemēram, prostanoīdiem un šķīstošās guanilātciklāzes stimulatoriem), pacientiem ar PAH kontrolētos klīniskos pētījumos netika specifiski pētīti (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pamatojoties uz zināmajiem datiem par biotransformāciju, specifiska šo zāļu mijiedarbība ar šķīstošās guanilātciklāzes stimulatoriem vai prostanoīdiem nav gaidāma (skatīt 5.2. apakšpunktu). Taču specifiski pētījumi par šo aktīvo sastāvdaļu mijiedarbību ar citām zālēm nav veikti. Tādēļ vienlaicīgas lietošanas gadījumā ieteicams, ievērot piesardzību.
Perorālie pretapaugļošanās līdzekļi
Klīniskā pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem 10 mg ambrisentāna lietošana vienu reizi dienā līdzsvara koncentrācijā būtiski neietekmēja kombinētā perorālās kontracepcijas līdzekļa komponentu etinilestradiola un noretindrona atsevišķas devas farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pamatojoties uz šo farmakokinētikas pētījumu, netiek sagaidīts, ka ambrisentāns varētu būtiski ietekmēt estrogēnu vai progestagēnu saturošu kontracepcijas līdzekļu iedarbību.
Varfarīns
Ambrisentāns pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem neietekmēja varfarīna līdzsvara stāvokļa farmakokinētiku un tā antikoagulanta iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Varfarīnam arī nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz ambrisentāna farmakokinētiku. Turklāt, lietojot pacientiem, ambrisentānam nebija vispārējas ietekmes uz varfarīna tipa antikoagulantu nedēļas devu, protrombīna laiku (PT) un starptautisko normalizēto attiecību (INR).
Ketokonazols
Ketokonazola (spēcīga CYP3A4 inhibitora) lietošana līdzsvara koncentrācijā neizraisīja klīniski nozīmīgu ambrisentāna iedarbības pastiprināšanos (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Ambrisentāna ietekme uz ksenobiotiskām transportvielām
In vitro ambrisentānam klīniski nozīmīgā koncentrācijā nepiemīt inhibējoša ietekme uz cilvēka transportvielām, to vidū P-glikoproteīnu (Pgp), krūts vēža rezistences proteīnu (BCRP — breast cancer resistance protein), vairāku zāļu rezistences proteīnu-2 (MRP2 — multi-drug resistance related protein 2), žults sāļu eksporta sūkni (BSEP), organisko anjonu transporta polipeptīdiem (OATP1B1 un OATP1B3) un no nātrija atkarīgo tauroholāta kotransporta polipeptīdu (NTCP — sodium-dependent taurocholate co-transporting polypeptide).
Ambrisentāns ir Pgp mediētas izplūdes substrāts.
6

In vitro pētījumos ar žurku hepatocītiem arī konstatēts, ka ambrisentāns neinducēja Pgp, BSEP vai MRP2 proteīnu ekspresiju.
Piesātināšanas stadijā ambrisentāna lietošana veseliem brīvprātīgajiem neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz Pgp substrāta digoksīna vienas devas farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā
Ambrisentāna terapiju nedrīkst sākt reproduktīvā vecuma sievietēm, izņemot gadījumus, kad pirms terapijas veiktā grūtniecības testa rezultāts ir negatīvs un tiek lietots drošs kontracepcijas līdzeklis. Ārstēšanas laikā ar ambrisentānu ieteicams reizi mēnesī veikt grūtniecības testu.
Grūtniecība
Ambrisentāns ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka ambrisentāns ir teratogēnisks. Pieredzes ar cilvēkiem nav.
Sievietēm, kas saņem ambrisentānu, jāsniedz informācija par kaitējuma risku auglim un, ja iestājas grūtniecība, jāuzsāk alternatīva terapija (skatīt 4.3., 4.4. un 5.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai ambrisentāns cilvēkiem izdalās mātes pienā. Ambrisentāna izdalīšanās ar mātītes pienu dzīvniekiem nav pētīta. Tādēļ pacientēm, kas lieto ambrisentānu, ir aizliegts barot bērnu ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Fertilitāte
Ar hronisku ERA, tostarp ambrisentāna, lietošanu ir saistīta sēklinieku kanāliņu atrofija dzīvnieku tēviņiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Kaut arī ARIES-E pētījumā netika iegūti skaidri pierādījumi par ambrisentāna ilgstošas iedarbības kaitīgu ietekmi uz spermatozoīdu skaitu, ilgstoša ambrisentāna lietošana bija saistīta ar spermatoģenēzes marķieru izmaiņām. Tika novērota inhibīna B koncentrācijas samazināšanās plazmā un FSH koncentrācijas palielināšanās plazmā. Ietekme uz vīriešu fertilitāti nav zināma, bet spermatoģenēzes pasliktināšanos izslēgt nav iespējams. Hroniska ambrisentāna lietošana klīniskos pētījumos nebija saistīta ar testosterona līmeņa pārmaiņām plazmā.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Ambrisentāns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Apsverot pacienta spēju veikt darbu, kas prasa spriešanas, motoriskas vai kognitīvas iemaņas, jāņem vērā pacienta klīniskais stāvoklis un ambrisentāna iespējamās blakusparādības (piemēram, hipotensija, reibonis, astēnija, nogurums) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms transportlīdzekļa vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas pacientam jāzina, kā ambrisentāns varētu viņu ietekmēt.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Ambrisentāna monoterapijas un/vai kombinētās terapijas drošums vērtēts klīniskajos pētījumos vairāk nekā 1200 pacientiem ar PAH (skatīt 5.1. apakšpunktu). Atbilstoši orgānu sistēmai un sastopamības biežumam tālāk norādītas blakusparādības, kas konstatētas 12 nedēļu ilgā ar placebo kontrolētā klīniskā pētījumā. Tālāk sniegta arī informācija, kas iegūta ilgākos, ar placebo nekontrolētos pētījumos (ARIES-E un AMBITION (kombinācija ar tadalafilu)). Lietojot ambrisentānu ilgstoši vai kombinācijā ar tadalafilu,
7

nav atklātas iepriekš nezināmas blakusparādības. Veicot ilgāku novērošanu nekontrolētos pētījumos (vidējais novērošanas ilgums 79 nedēļas), drošuma profils bija līdzīgs tam, kādu novēroja īslaicīgos pētījumos. Sniegti arī plānveida farmakovigilances dati.

Perifēriska tūska, šķidruma aizture un galvassāpes (tostarp deguna blakus dobumu iekaisuma izraisītas galvassāpes, migrēna) bija biežākās ambrisentāna lietošanas gadījumā novērotās blakusparādības. Īslaicīgos klīniskajos pētījumos lielākā deva (10 mg) biežāk izraisīja šīs blakusparādības, un perifēriskā tūska parasti smagāka bija 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Blakusparādību uzskaitījums tabulā

Izmantotas šādas biežuma definīcijas: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem). No devas atkarīgām blakusparādībām norādītais biežums attiecas uz lielāko ambrisentāna devu. Biežuma grupas neatspoguļo citus faktorus, to vidū atšķirīgo pētījuma ilgumu, esošos veselības traucējumus un pacienta raksturojumu pētījuma sākumā. Blakusparādību biežuma grupas, kurās blakusparādības iedalītas, balstoties uz klīniskā pētījumā gūto pieredzi, var neatspoguļot blakusparādību biežumu parastas klīniskās prakses laikā. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir norādītas to nopietnības samazinājuma secībā.

Ambrisentāns (ARIES-C un pēcreģistrācijas uzraudzība)
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Anēmija (samazināta hemoglobīna Bieži1 koncentrācija, samazināta hematokrīta vērtība)

Ambrisentāns (AMBITION un ARIES-E)

Kombinācija ar tadalafilu (AMBITION)

Ļoti bieži

Ļoti bieži

Imūnās sistēmas traucējumi
Paaugstinātas jutības reakcijas (piemēram, angioedēma, izsitumi, nieze)

Retāk

Bieži

Bieži

Nervu sistēmas traucējumi Galvassāpes (arī sinusa galvassāpes, migrēna) Reibonis

Ļoti bieži2 Bieži3

Ļoti bieži Ļoti bieži

Ļoti bieži Ļoti bieži

Acu bojājumi
Redzes miglošanās, redzes pasliktināšanās

Nav zināms4

Bieži

Bieži

Ausu un labirinta bojājumi

Tinnīts

NZ

Pēkšņs kurlums

NZ

NZ

Bieži

NZ

Retāk

Sirds funkcijas traucējumi Sirds mazspēja Sirdsklauves

Bieži5 Bieži

Bieži Ļoti bieži

Bieži Ļoti bieži

8

Asinsvadu sistēmas traucējumi Hipotensija Pietvīkums Sinkope

Ambrisentāns (ARIES-C un pēcreģistrācijas uzraudzība)
Bieži3 Bieži Retāk3

Ambrisentāns (AMBITION un ARIES-E)

Kombinācija ar tadalafilu (AMBITION)

Bieži Bieži Bieži

Bieži Ļoti bieži Bieži

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Deguna asiņošana

Bieži3

Bieži

Elpas trūkums

Bieži3,6

Ļoti bieži

Augšējo elpceļu (piemēram, deguna, deguna blakus dobumu) gļotādas tūska, sinusīts, nazofaringīts, rinīts

Bieži7

Nazofaringīts

Ļoti bieži

Sinusīts, rinīts

Bieži

Aizlikts deguns

Ļoti bieži

Bieži Ļoti bieži
Ļoti bieži Bieži Ļoti bieži

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Slikta dūša, vemšana, caureja Slikta dūša Vemšana Caureja Sāpes vēderā Aizcietējums

Bieži3
Bieži Bieži

Ļoti bieži Bieži Ļoti bieži Bieži Bieži

Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Bieži

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Aknu bojājums (skatīt

Retāk3, 8

NZ

NZ

4.4. apakšpunktu)

Autoimūns hepatīts (skatīt

Retāk3, 8

NZ

NZ

4.4. apakšpunktu)

Palielināta aknu transamināžu

Bieži3

NZ

NZ

koncentrācija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi

NZ

Bieži9

Bieži9

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Perifēriska tūska, šķidruma aizture Ļoti bieži

Ļoti bieži

Ļoti bieži

Sāpes/diskomforts krūškurvī

Bieži

Bieži

Ļoti bieži

Astēnija

Bieži3

Bieži

Bieži

Nogurums

Bieži3

Ļoti bieži

Ļoti bieži

NZ — nav ziņots 1 Skatīt sadaļu “Atsevišķu blakusparādību apraksts”. 2 Galvassāpju sastopamība bija lielāka, lietojot 10 mg ambrisentāna. 3 Dati iegūti plānveida farmakovigilances uzraudzībā, un sastopamības biežums pamatojas uz
placebo kontrolētos klīniskos pētījumos iegūto pieredzi. 4 Dati iegūti plānveida farmakovigilances uzraudzībā.

9

5 Vairums ziņoto sirds mazspējas gadījumu bija saistīti ar šķidruma aizturi. Dati iegūti plānveida farmakovigilances uzraudzībā, sastopamības biežums pamatojas uz placebo kontrolētos klīniskos pētījumos iegūto datu statistisku modelēšanu.
6 Neilgi pēc ambrisentāna terapijas sākšanas ziņots par neskaidras etioloģijas dispnojas pastiprināšanās gadījumiem.
7 Deguna aizlikuma sastopamība ārstēšanas laikā ar ambrisentānu bija atkarīga no devas. 8 Ambrisentāna terapijas laikā ziņots par autoimūna hepatīta gadījumiem, ieskaitot autoimūna
hepatīta paasinājumus, un par aknu bojājumiem. 9 Izsitumi ietver eritematozus izsitumus, ģeneralizētus izsitumus, papulozus izsitumus un niezošus
izsitumus.
Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Pazemināts hemoglobīna līmenis
Pēcreģistrācijas periodā ziņots par anēmijas gadījumiem, kad bijusi nepieciešama asins ķermenīšu pārliešana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pazemināts hemoglobīna līmenis (anēmija) biežāk novērots, lietojot 10 mg ambrisentāna. 12 nedēļas ilgos placebo kontrolētos 3. fāzes klīniskos pētījumos vidējā hemoglobīna koncentrācija pazeminājās ambrisentāna grupu pacientiem, un tas tika konstatēts jau 4. nedēļā (samazināšanās par 0,83 g/dl); vidējās pārmaiņas no sākotnējā stāvokļa stabilizējās nākamo 8 nedēļu laikā. Ambrisentāna terapijas grupās kopumā 17 pacientiem (6,5%) hemoglobīna līmenis pazeminājās par ≥ 15% no sākotnējā stāvokļa un bija zem apakšējās normas robežas.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Nav pieredzes par ambrisentāna lietošanu PAH pacientiem dienas devās, kas lielākas par 10 mg. Veseliem brīvprātīgajiem atsevišķas 50 un 100 mg devas (kas 5 līdz 10 reizes pārsniedz maksimālo ieteicamo devu) bija saistītas ar galvassāpēm, pietvīkumu, reiboni, sliktu dūšu un aizliktu degunu.
Darbības mehānisma dēļ ambrisentāna pārdozēšana potenciāli var izraisīt hipotensiju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Izteiktas hipotensijas gadījumā var būt nepieciešama aktīva sirds un asinsvadu sistēmu uzturoša terapija. Specifisks antidots nav pieejams.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: antihipertensīvi līdzekļi, citi antihipertensīvi līdzekļi, ATĶ kods: C02KX02
Darbības mehānisms
Ambrisentāns ir perorāli aktīvs propionskābes grupas, pret endotelīna A (ETA) receptoru selektīvs ERA. Endotelīnam ir nozīmīga loma PAH patofizioloģijā.
Ambrisentāns ir spēcīgs (Ki 0,016 nM) un ļoti selektīvs ETA antagonists (aptuveni 4000 reižu selektīvāks pret ETA nekā pret ETB).
10

Ambrisentāns bloķē ETA receptora apakštipu, kas atrodas galvenokārt uz asinsvadu gludās muskulatūras šūnām un sirds miocītiem. Tas novērš endotēlija mediētu otrās signālsistēmas aktivizāciju, kā rezultātā notiek asinsvadu sašaurināšanās un gludās muskulatūras šūnu proliferācija. Paredzams, ka ambrisentāna selektivitāte vairāk pret ETA nekā ETB receptoru saglabās ETB receptora mediētu vazodilatatoru slāpekļa oksīda un prostaciklīna sintēzi.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Tika veikti divi randomizēti, dubultmaskēti, daudzcentru, placebo kontrolēti 3. fāzes pivotāli pētījumi (ARIES-1 un 2). ARIES-1 pētījumā bija iekļauts 201 pacients, un tajā tika salīdzināti 5 mg un 10 mg ambrisentāna ar placebo. ARIES-2 pētījumā bija iekļauti 192 pacienti, un tajā tika salīdzināti 2,5 mg un 5 mg ambrisentāna ar placebo. Abos pētījumos ambrisentāns tika pievienots pacientu balstterapijai/pamata zālēm, kurā varēja ietilpt digoksīna, antikoagulantu, diurētisko līdzekļu, skābekļa un vazodilatatoru (kalcija kanālu blokatoru, AKE inhibitoru) kombinācija. Iesaistītajiem pacientiem bija IPAH vai ar saistaudu slimību saistīta PAH (PAH-SS). Vairumam pacientu bija PVO II (38,4%) vai III (55,0%) funkcionālajai klasei atbilstoši simptomi. Pacienti ar esošu aknu slimību (cirozi vai klīniski nozīmīgi paaugstinātu aminotransferāžu līmeni) un pacienti, kas lietoja citu mērķētu terapiju PAH ārstēšanai (piemēram, prostanoīdus), tika izslēgti. Hemodinamiskos raksturlielumus šajos pētījumos nevērtēja.
3. fāzes pētījumiem definētais primārais mērķa kritērijs bija slodzes tolerances uzlabošanās, ko vērtēja pēc 6 minūšu iešanas testa (6MWD) izmaiņām 12. nedēļā, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli. Abos pētījumos, veicot ārstēšanu ar ambrisentānu, konstatēja nozīmīgu 6MWD uzlabošanos katrai ambrisentāna devai.
Placebo pielāgota vidējā 6MWD uzlabošanās 12. nedēļā, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, ARIES-1 un 2 pētījumos bija attiecīgi 30,6 m (95% TI: 2,9–58,3; p=0,008) un 59,4 m (95% TI: 29,6–89,3; p<0,001) 5 mg grupai. Placebo pielāgotā vidējā 6MWD uzlabošanās 12. nedēļā 10 mg grupas pacientiem ARIES-1 pētījumā bija 51,4 m (95% TI: 26,6–76,2; p<0,001).
Tika veikta iepriekš noteikta kombinēta 3. fāzes pētījumu (ARIES-C) analīze. Placebo pielāgotā 6MWD vidējā uzlabošanās bija 44,6 m (95% TI: 24,3–64,9; p<0,001) 5 mg devai un 52,5 m (95% TI: 28,8–76,2; p<0,001) 10 mg devai.
ARIES-2 pētījumā ambrisentāns (kombinētas devas grupā) nozīmīgi aizkavēja laiku līdz PAH klīniskam pasliktinājumam, salīdzinot ar placebo (p<0,001), riska attiecība liecināja par 80% lielu samazinājumu (95% TI: 47–92%). Vērtētie raksturlielumi bija šādi: nāve, plaušu transplantācija, hospitalizācija PAH dēļ, priekškambaru septostomija, citu PAH terapijas līdzekļu pievienošana un agrīnas izstāšanās kritēriji. Kombinētas devas grupai novēroja statistiski nozīmīgu SF-36 veselības anketas fiziskās funkcionēšanas skalas vērtējuma palielināšanos (3,41 ±6,96), salīdzinot ar placebo (−0,20 ±8,14, p=0,005). Ārstēšana ar ambrisentānu radīja statistiski nozīmīgu Borga dispnojas indeksa (BDI) uzlabošanos 12. nedēļā (placebo pielāgots BDI −1,1 (95% TI: no −1,8 līdz −0,4; p=0,019; kombinētas devas grupa)).
Ilgtermiņa dati
ARIES-1 un 2 iesaistītie pacienti bija piemēroti iesaistīšanai ilgstošā, atklātā pētījuma pagarinājumā ARIES-E (n=383). Vidējā kombinētā iedarbība bija aptuveni 145 ±80 nedēļas, un maksimālā iedarbība bija aptuveni 295 nedēļas. Galvenie primārie mērķa kritēriji bija ar ilgstošu ambrisentāna iedarbību saistīto blakusparādību biežums un smaguma pakāpe, tostarp seruma LFT. Ar lietošanas drošumu saistītas atrades, kas novērotas ilgstošas ambrisentāna terapijas laikā šajā pētījumā, kopumā atbilda tām, kas novērotas 12 nedēļu ilgajos placebo kontrolētajos pētījumos.
Novērotā izdzīvotība pacientiem, kuri saņēma ambrisentānu (kombinētās ambrisentāna devas grupa), pēc 1, 2 un 3 gadiem bija attiecīgi 93%, 85% un 79%.
11

Atklātā pētījumā (AMB222) ambrisentāns tika pētīts 36 pacientiem, lai novērtētu palielinātas seruma aminotransferāžu koncentrācijas sastopamību pacientiem, kas iepriekš pārtraukuši citu ERA terapiju aminotransferāžu noviržu dēļ. Vidēji 53 nedēļas ilga ārstēšanas perioda laikā ar ambrisentānu nevienam no iesaistītajiem pacientiem nebija apstiprināts ALAT līmenis serumā >3×ANR, kā dēļ pilnībā būtu jāpārtrauc terapija. Piecdesmit procentiem pacientu šai laikā deva tika palielināta no 5 mg līdz 10 mg.
Seruma transamināžu novirzes >3×ANR kumulatīvā sastopamība visos 2. un 3. fāzes pētījumos (arī atbilstošos atklātos pagarinājumos) bija 17 no 483 pacientiem vidēji 79,5 nedēļu ilgas iedarbības laikā. Tie ir 2,3 gadījumi uz 100 pacientgadiem ambrisentāna iedarbības. ARIES-E atklātā ilgtermiņa pagarinājuma pētījumā seruma aminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās >3×NAR 2 gadu risks ar ambrisentānu ārstētiem pacientiem bija 3,9%.
Cita klīniska informācija
2. fāzes pētījumā (AMB220) pēc 12 nedēļām pacientiem ar PAH novēroja hemodinamisko raksturlielumu uzlabošanos (n=29). Veicot ārstēšanu ar ambrisentānu, palielinājās vidējais sirds indekss, samazinājās vidējais spiediens pulmonālajā artērijā un vidējā plaušu asinsvadu pretestība.
Veicot ārstēšanu ar ambrisentānu, ziņots par sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos. Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos, kas ilga 12 nedēļas, sistoliskais un diastoliskais asinsspiediens pētījuma beigās vidēji pazeminājās par attiecīgi 3 mmHg un 4,2 mmHg, salīdzinot ar sākumstāvokli. Vidējais sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena pazeminājums ilgtermiņa atklātā ARIES-E pētījumā saglabājās 4 ambrisentāna terapijas gadus.
Zāļu mijiedarbības pētījumā veseliem brīvprātīgajiem nekonstatēja klīniski nozīmīgu ietekmi uz ambrisentāna vai sildenafila farmakokinētiku, un kombinācijas panesamība bija laba. Pacientu skaits, kas vienlaicīgi saņēma ambrisentānu un sildenafilu ARIES-E un AMB222 pētījumos, bija attiecīgi 22 (5,7%) un 17 pacienti (47%). Attiecībā uz šiem pacientiem nekonstatēja nekādus ar zāļu drošumu saistītus papildu aspektus.
Klīniskā efektivitāte, lietojot kombinācijā ar tadalafilu
Veikts daudzcentru, dubultmaskēts, ar aktīvu vielu salīdzinošs, gadījumus vērtējošs 3. fāzes galarezultātu pētījums (AMB112565/AMBITION), lai sākotnējas ambrisentāna un tadalafila kombinācijas efektivitāti salīdzinātu ar ambrisentāna vai tadalafila monoterapijas efektivitāti 500 iepriekš neārstētiem pacientiem ar PAH, kas bija randomizēti attiecībā 2:1:1. Neviens pacients nesaņēma tikai placebo. Primārā analīze bija kombinētās terapijas grupu salīdzinājums ar apvienotiem monoterapijas grupu datiem. Kombinētās terapijas grupu papildus salīdzināja arī ar katru no monoterapijas grupām. Pamatojoties uz pētnieka kritērijiem, netika iekļauti pacienti ar izteiktu anēmiju, šķidruma aizturi vai retām tīklenes slimībām. Netika iekļauti arī pacienti, kuriem sākotnēji konstatētā ALAT un ASAT vērtība >2× pārsniedza ANR.
Sākotnēji 96% pacientu iepriekš nebija saņēmuši nekādu specifisku terapiju PAH ārstēšanai, un mediānais laiks no diagnozes noteikšanas līdz iekļaušanai pētījumā bija 22 dienas. Sākotnēji pacienti lietoja ambrisentānu 5 mg devā un tadalafilu 20 mg devā, bet 4. nedēļā tadalafila devu palielināja līdz 40 mg un 8. nedēļā ambrisentāna devu palielināja līdz 10 mg, ja vien nebija ar panesamību saistītu problēmu. Dubultmaskētas kombinētās terapijas mediānais ilgums bija vairāk nekā 1,5 gadi.
Primārais mērķa kritērijs bija laiks līdz pirmajam klīniskas neveiksmes gadījumam, ko definēja kā: – nāves iestāšanos vai – hospitalizāciju PAH saasinājuma dēļ, – slimības progresēšanu; – neapmierinošu klīnisko atbildes reakciju ilgtermiņā.
Visu pacientu vidējais vecums bija 54 gadi (SN 15; diapazons 18–75 gadi). Pacienti pētījuma sākumā atbilda II (31%) vai III (69%) PVO FC. Biežākā etioloģija pētījuma populācijā bija idiopātiska vai
12

pārmantojama PAH (56%), kam sekoja saistaudu bojājumu izraisīta PAH (37%), ar zālēm un toksīniem saistīta PAH (3%), koriģēta vienkārša iedzimta sirds slimība (2%) un HIV (2%). Pacientiem ar II vai III PVO FC vidējā 6MWD vērtība pētījuma sākumā bija 353 metri.

Galarezultāta mērķa kritēriji

Ārstēšanā izmantojot kombinēto terapiju, risks attiecībā uz kombinēto klīniskās neveiksmes mērķa kritēriju līdz pēdējai novērtējuma vizītei samazinājās par 50% (riska attiecība [hazard ratio, HR] 0,502; 95% TI: 0,348–0,724; p=0,0002), salīdzinot ar apvienoto monoterapijas grupu [1. attēls un 1. tabula]. Ārstēšanas iedarbību noteica par 63% mazāks hospitalizācijas gadījumu skaits kombinētās terapijas grupā, un šī iedarbība bija agrīna un noturīga. Kombinētās terapijas efektivitāte, vērtējot primāro mērķa kritēriju, saglabājās arī tad, ja to salīdzināja ar katru monoterapijas grupu, kā arī dažādās pacientu apakšgrupās atkarībā no vecuma, etniskās izcelsmes, ģeogrāfiskā reģiona un etioloģijas (iPAH/hPAH un PAH-CTD). Iedarbība bija nozīmīga gan FC II, gan FC III pacientiem.

1. attēls

Laiks līdz klīniskas neveiksmes notikumam

1 gads 88,9%

2 gadi 79,7%

3 gadi 67,6%

Nav notikumu (%)

1 gads 75,5%

2 gadi 63,2%

3 gadi 56,1%

Kombinēta terapija Apvienoti dati par monoterapiju

HR: 0,502 95% Tl (0,348; 0,724) p=0,0002

Laiks (nedēļas)

Riskam pakļauto pacientu skaits:

Kombinācija:

253

229

186 145

106

71

36

4

Apvienoti dati par monoterapiju: 247

209

155

108

77

49

25

5

13

1. tabula.

Ambrisentāns + Monoterapija, Ambrisentāna

tadalafils

apvienoti dati monoterapija

(N=253)

(N=247)

(N=126)

Laiks līdz pirmajam klīniskas neveiksmes notikumam (apstiprināts)

Klīniska neveiksme, skaits (%)

46 (18%)

77 (31%)

43 (34)

Riska attiecība (95% TI)

0,502

0,477

(0,348/0,724) (0,314/0,723)

P vērtība, Log-rank tests

0,0002

0,0004

Komponents kā pirmais klīniskas neveiksmes notikums (apstiprināts)

Nāve (jebkāds cēlonis) 9 (4%)

8 (3%)

2 (2)

Hospitalizācija PAH saasinājuma dēļ

10 (4%)

30 (12%)

18 (14)

Slimības progresēšana 10 (4%)

16 (6%)

12 (10)

Neapmierinoša klīniskā atbildes reakcija ilgtermiņā

17 (7%)

23 (9%)

11 (9)

Laiks līdz pirmajai hospitalizācijai PAH saasinājuma dēļ (apstiprināts)

Pirmā hospitalizācija, skaits (%)

19 (8%)

44 (18%)

27 (21%)

Riska attiecība (95% TI)

0,372

0,323

P vērtība, Log-rank tests

0,0002

< 0,0001

Tadalafila monoterapija (N=121)
34 (28) 0,528 (0,338/0,827) 0,0045
6 (5) 12 (10) 4 (3)
12 (10)
17 (14%) 0,442 0,0124

Sekundārie mērķa kritēriji

Tika vērtēti sekundārie mērķa kritēriji:

2. tabula.

Sekundārie mērķa kritēriji (izmaiņas no pētījuma sākuma līdz 24. nedēļai)

Ambrisentāns + tadalafils

NT-proBNP (% samazinājums)

−67,2

Pētāmās personas, kam

24. nedēļā bija apmierinoša klīniskā

39

atbildes reakcija (%)

6MWD (metri, izmaiņu mediāna)

49,0

Monoterapija, apvienoti dati

Starpība un ticamības intervāls

p vērtība

−50,4 29 23,8

% starpība −33,8; 95% TI: −44,8; p<0,0001 −20,7

Izredžu attiecība 1,56; 95% TI: 1,05; 2,32

p=0,026

22,75 m; 95% TI: 12,00; 33,50

p<0,0001

Idiopātiska pulmonāla fibroze
Tika veikts pētījums, kurā piedalījās 492 pacienti (ambrisentāna grupā N=329, placebo grupā N=163) ar idiopātisku pulmonālu fibrozi (IPF), 11% šo pacientu bija sekundāra pulmonāla hipertensija (3. grupa pēc PVO klasifikācijas) (ARTEMIS-IPF pētījums). Bet šo pētījumu pārtrauca priekšlaikus, kad noskaidrojās, ka nav iespējams sasniegt primāro efektivitātes galaiznākumu. Ambrisentāna grupā
14

novēroja deviņdesmit (27%) IPF progresēšanas gadījumus (tostarp hospitalizācijas gadījumus elpošanas traucējumu dēļ) vai nāves gadījumus, salīdzinot ar 28 gadījumiem (17%) placebo grupā. Tādēļ ambrisentāns ir kontrindicēts IPF slimniekiem ar sekundāru pulmonālu hipertensiju vai bez tās (skatīt 4.3. apakšpunktu).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Cilvēkiem ambrisentāns uzsūcas strauji. Pēc perorālas lietošanas ambrisentāna maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) parasti tiek sasniegta aptuveni 1,5 stundas pēc devas lietošanas gan tukšā dūšā, gan pēc ēšanas. Cmax un laukums zem plazmas koncentrācijas-laika līknes (AUC) terapeitisko devu diapazonā palielinās proporcionāli devai. Līdzsvara stāvoklis parasti tiek sasniegts pēc 4 dienas ilgas atkārtotas lietošanas.
Uztura ietekmes pētījums, lietojot ambrisentānu veseliem brīvprātīgajiem tukšā dūšā un kopā ar augsta tauku satura maltīti, liecināja, ka Cmax samazinās par 12%, bet AUC nemainās. Šī maksimālās koncentrācijas samazināšanās nav klīniski nozīmīga, un tādēļ ambrisentānu var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizes.
Izkliede
Ambrisentāns izteikti saistās ar plazmas olbaltumvielām. In vitro ambrisentāna saistīšanās apjoms ar plazmas olbaltumvielām bija vidēji 98,8% un neatkarīgs no koncentrācijas 0,2–20 mikrogrami/ml robežās. Ambrisentāns primāri saistās ar albumīnu (96,5%) un mazākā mērā ar alfa1 skābo glikoproteīnu.
Ambrisentāna izkliede sarkanajās asins šūnās ir neliela, vidējā attiecība starp asinīm un plazmu attiecīgi vīriešiem un sievietēm ir 0,57 un 0,61.
Biotransformācija
Ambrisentāns ir ne-sulfonamīda (propionskābes) ERA.
Ambrisentāna glikuronizāciju veic vairāki UGT izoenzīmi (UGT1A9S, UGT2B7S un UGT1A3S), veidojot ambrisentāna glikuronīdu (13%). Ambrisentāns tiek pakļauts arī oksidatīvam metabolismam, ko veic galvenokārt CYP3A4 un mazākā mērā CYP3A5 un CYP2C19, veidojot 4-hidroksimetilambrisentānu (21%), kas tiek tālāk glikuronizēts par 4-hidroksimetilambrisentāna glikuronīdu (5%). 4-hidroksimetilambrisentāna saistīšanās afinitāte ar cilvēka endotēlija receptoru ir 65 reizes mazāka nekā ambrisentānam. Tādēļ nav paredzams, ka plazmā konstatētajā koncentrācijā (aptuveni 4%, salīdzinot ar ambrisentāna pamatsavienojumu) 4-hidroksimetilambrisentāns veicinātu ambrisentāna farmakoloģisko aktivitāti.
In vitro dati liecina, ka ambrisentāns 300 μM koncentrācijā mazāk nekā par 50% inhibēja UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (līdz 30%) vai citohroma P450 enzīmus 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 un 3A4 (līdz 25%). In vitro ambrisentānam klīniski nozīmīgā koncentrācijā nav inhibējošas iedarbības uz cilvēka transportvielām, to vidū Pgp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 un NTCP. Ambrisentāns arī neinducē MRP2, Pgp vai BSEP proteīnu ekspresiju žurku hepatocītos. Vērtējot kopā, in vitro dati liecina, ka ambrisentāns klīniski nozīmīgā koncentrācijā (Cmax plazmā līdz 3,2 μM) nevarētu ietekmēt UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 vai citohroma P450 enzīmus 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, vai transportu ar BSEP, BCRP, Pgp, MRP2, OATP1B1/3 vai NTCP starpniecību.
20 veseliem brīvprātīgajiem tika vērtēta ambrisentāna (10 mg reizi dienā) līdzsvara koncentrācijas ietekme uz vienreizējas varfarīna devas (25 mg) farmakokinētiku un farmakodinamiku, nosakot pēc PT un INR. Ambrisentānam nepiemīt klīniski nozīmīga ietekme uz varfarīna farmakokinētiku vai
15

farmakodinamiku. Līdzīgi lietošana vienlaicīgi ar varfarīnu neietekmēja arī ambrisentāna farmakokinētiku (skatīt 4.5. apakšpunktu).
7 dienas ilgas sildenafila (20 mg trīs reizes dienā) lietošanas ietekmi uz ambrisentāna vienreizējas devas farmakokinētiku un 7 dienas ilgas ambrisentāna lietošanas (10 mg reizi dienā) ietekmi uz vienreizējas sildenafila devas farmakokinētiku pētīja 19 veseliem brīvprātīgajiem. Izņemot sildenafila Cmax palielināšanos par 13% pēc lietošanas vienlaicīgi ar ambrisentānu, citas sildenafila, N-dezmetilsildenafila un ambrisentāna farmakokinētisko raksturlielumu pārmaiņas nenovēroja. Nelielo sildenafila Cmax koncentrācijas palielināšanos neuzskata par klīniski nozīmīgu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Ietekme, ko rada ambrisentāna lietošana līdzsvara apstākļos (10 mg vienu reizi dienā) uz atsevišķas tadalafila devas farmakokinētiku, un ietekme, ko rada tadalafila lietošana līdzsvara apstākļos (40 mg vienu reizi dienā) uz atsevišķas ambrisentāna devas farmakokinētiku, tika pētīta 23 veseliem brīvprātīgajiem. Ambrisentāns neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz tadalafila farmakokinētiku. Līdzīgi arī tadalafila vienlaicīga lietošana neietekmēja ambrisentāna farmakokinētiku (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Atkārtotu ketokonazola devu (400 mg reizi dienā) lietošanas ietekmi uz vienreizējas ambrisentāna 10 mg devas farmakokinētiku pētīja 16 veseliem brīvprātīgajiem. Ambrisentāna ietekme, nosakot pēc AUC(0–inf) un Cmax, palielinājās attiecīgi par 35% un 20%. Šī iedarbības atšķirība nav klīniski nozīmīga, un tādēļ ambrisentānu var lietot vienlaicīgi ar ketokonazolu.
Atkārtotu ciklosporīna A devu (100–150 mg divas reizes dienā) ietekme uz ambrisentāna (5 mg vienu reizi dienā) farmakokinētiku līdzsvara apstākļos, kā arī atkārtotu ambrisentāna devu (5 mg vienu reizi dienā) ietekme uz ciklosporīna A (100–150 mg divas reizes dienā) farmakokinētiku līdzsvara apstākļos tika pētīta veseliem brīvprātīgajiem. Atkārtotu ciklosporīna A devu klātbūtnē ambrisentāna Cmax un AUC(0–t) palielinājās (attiecīgi par 48% un 121%). Ņemot vērā šīs izmaiņas, ambrisentāna deva nedrīkst būt lielāka par 5 mg vienu reizi dienā, ja tas tiek lietots vienlaicīgi ar ciklosporīnu A (skatīt 4.2. apakšpunktu). Taču atkārtotas ambrisentāna devas klīniski nozīmīgā veidā neietekmēja ciklosporīna A iedarbību, un ciklosporīna A devas pielāgošana nav nepieciešama.
Akūtas un atkārtotas rifampicīna lietošanas (pa 600 mg vienreiz dienā) ietekmi uz ambrisentāna farmakokinētiku līdzsvara apstākļos (lietojot pa 10 mg vienreiz dienā) pētīja veseliem brīvprātīgajiem. Pēc sākotnējo rifampicīna devu lietošanas novēroja īslaicīgu ambrisentāna AUC(0–τ) palielināšanos (attiecīgi 121% un 116% pēc pirmās un otrās rifampicīna devas), iespējams, rifampicīna mediētas OATP inhibīcijas dēļ. Tomēr pēc vairāku rifampicīnu devu lietošanas klīniski nozīmīgu ietekmi uz ambrisentāna iedarbību 8. dienā nenovēroja. Sākot ārstēšanu ar rifampicīnu, pacienti, kas lieto ambrisentānu, rūpīgi jānovēro (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Atkārtotu ambrisentāna devu (10 mg) lietošanas ietekme uz vienreizējas digoksīna devas farmakokinētiku tika pētīta 15 veseliem brīvprātīgajiem. Vairākas ambrisentāna devas izraisīja nelielu digoksīna AUC0–pēdējā un minimālās koncentrācijas palielināšanos, un digoksīna Cmax koncentrācijas palielināšanos par 29%. Digoksīna iedarbības pastiprināšanās, ko novēroja, lietojot vairākas ambrisentāna devas, netika uzskatīta par klīniski nozīmīgu, un digoksīna devas pielāgošana nebija nepieciešama (skatīt 4.5. apakšpunktu).
12 dienas ilgas ambrisentāna lietošanas (10 mg vienu reizi dienā) ietekme uz perorālā kontracepcijas līdzekļa, kurā ietilpst etinilestradiols (35 µg) un noretindrons (1 mg), atsevišķas devas farmakokinētiku tika pētīta veselām brīvprātīgajām. Cmax un AUC(0–∞) rādītāji bija nedaudz samazināti etinilestradiolam (attiecīgi 8% un 4%) un nedaudz palielināti noretindronam (attiecīgi 13% un 14%). Šīs etinilestradiola un noretindrona koncentrāciju izmaiņas bija nelielas, un nav ticams, ka tās varētu būt klīniski nozīmīgas (skatīt 4.5. apakšpunktu).
16

Eliminācija
Ambrisentāns un tā metabolīti tiek izvadīti galvenokārt ar žulti pēc metabolizēšanās aknās un/vai ārpus tām. Aptuveni 22% lietotās devas tiek konstatēti urīnā pēc perorālas lietošanas, 3,3% ir neizmainīts ambrisentāns. Plazmas eliminācijas pusperiods cilvēkiem ir robežās no 13,6 līdz 16,5 stundām.
Īpašās populācijas
Balstoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem ar PAH, dzimums vai vecums ambrisentāna farmakokinētiku būtiski neietekmēja (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Ambrisentāns netiek pakļauts nozīmīgam metabolismam nierēs vai nieru klīrensam (izvadīšanai caur nierēm). Populācijas farmakokinētikas analīzē konstatēts, ka kreatinīna klīrenss ir statistiski ticams kovariants, kas ietekmē ambrisentāna perorālo klīrensu. Perorālā klīrensa samazināšanās apjoms pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ir vidējs (20–40%), un tādēļ tam nav klīniskas nozīmes. Tomēr attiecībā uz pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Ambrisentāna metabolisma galvenie ceļi ir glikuronizācija un oksidācija ar sekojošu elimināciju ar žulti, un tādēļ paredzams, ka aknu darbības traucējumi varētu palielināt ambrisentāna iedarbību (Cmax un AUC). Populācijas farmakokinētikas analīzē konstatēts, ka perorālais klīrenss samazinās kā bilirubīna līmeņa palielināšanās funkcija. Tomēr bilirubīna ietekmes apjoms ir mērens (salīdzinot ar parastu pacientu, kam bilirubīna līmenis ir 0,6 mg/dl, pacientam ar paaugstinātu bilirubīna līmeni 4,5 mg/dl būtu par aptuveni 30% mazāks ambrisentāna perorālais klīrenss). Ambrisentāna farmakokinētika pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (ar cirozi vai bez tās) nav pētīta. Tādēļ ambrisentāna lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem vai klīniski nozīmīgi paaugstinātu aknu transamināžu līmeni (>3×ANR) nedrīkst uzsākt (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Grupas primārās farmakoloģiskās ietekmes dēļ liela vienreizēja ambrisentāna deva (t.i., pārdozēšana) var pazemināt arteriālo asinsspiedienu un izraisīt hipotensiju un ar vazodilatāciju saistītus simptomus.
Nav pierādīts, ka ambrisentāns būtu žultsskābju transporta inhibitors vai radītu pārliecinošu toksisku ietekmi uz aknām.
Grauzējiem novērots deguna dobuma epitēlija iekaisums un pārmaiņas pēc ilgstošas lietošanas, sasniedzot ekspozīciju, kas ir zemāka par cilvēkiem sasniegto terapeitisko līmeni. Suņiem novēroja nelielas iekaisuma reakcijas pēc ilgstošas ambrisentāna lielu devu lietošanas, sasniedzot ekspozīciju, kas vairāk nekā 20 reizes pārsniedz pacientiem novēroto.
Ar ambrisentānu ārstēto žurku deguna dobumos pie ekspozīcijas, kas 3 reizes pārsniedz klīnisko AUC, novērota deguna kaula etmoidālo gliemežnīcu hiperplāzija. Ar ambrisentānu ārstētām pelēm vai suņiem deguna kaula hiperplāzija nav novērota. Balstoties uz pieredzi, kas iegūta ar citiem savienojumiem, žurkām deguna gliemežnīcu kaula hiperplāzija tiek uzskatīta par reakciju pret deguna iekaisumu.
Pārbaudot augstās koncentrācijās zīdītāju šūnās in vitro, ambrisentāns bija klastogēnisks. Ar baktērijām vai divos in vivo veiktos pētījumos ar grauzējiem, nekonstatēja mutagēniskas vai genotoksiskas ambrisentāna ietekmes pierādījumus.
2 gadus ilgos perorālos pētījumos ar žurkām un pelēm nebija nekādu kancerogēnas iedarbības pierādījumu. Tikai lietojot lielāko devu, žurku tēviņiem nedaudz biežāk bija krūts dziedzera
17

fibroadenoma — labdabīgs audzējs. Ambrisentāna sistēmiskā iedarbība (balstoties uz līdzsvara stāvokļa AUC) žurku tēviņiem, lietojot šo devu, bija 6 reizes lielāka nekā sistēmiskā iedarbība, kas tiek sasniegta, lietojot klīnisko devu 10 mg dienā.
Perorālu atkārtotu devu toksicitātes un auglības pētījumos žurku un peļu tēviņiem bez drošuma robežas novēroja sēklinieku kanāliņu atrofiju, kas dažkārt bija saistīta ar aspermiju. Vērtētajos zāļu nelietošanas periodos sēklinieku pārmaiņas pilnībā neizzuda. Tomēr līdz 39 nedēļām ilgos pētījumos ar suņiem pie ekspozīcijas, kas 35 reizes pārsniedz cilvēkam novēroto, nosakot pēc AUC, sēklinieku pārmaiņas nekonstatēja. Žurku tēviņiem ambrisentāns nevienā no pārbaudītajām devām (līdz 300 mg/kg dienā) neietekmēja spermatozoīdu kustīgumu. Tika novērots neliels (< 10%) morfoloģiski normālo spermatozoīdu īpatsvara samazinājums, ievadot devu 300 mg/kg dienā, bet tas netika novērots pie devas 100 mg/kg dienā (klīniskā iedarbība > 9 reizes pārsniedz iedarbību, ko izraisa deva 10 mg/kg/dienā). Ambrisentāna ietekme uz vīriešu auglību nav zināma.
Pierādīts, ka ambrisentāns ir teratogēnisks žurkām un trušiem. Lietojot jebkuru pārbaudīto devu, konstatētas apakšžokļa, mēles un/vai aukslēju anomālijas. Turklāt pētījumā ar žurkām biežāk konstatēti kambaru starpsienas defekti, ķermeņa asinsvadu defekti, vairogdziedzera un aizkrūts dziedzera patoloģijas, pamatnes sfenoīdā kaula pārkaulošanās un nabas artērija, kas atrodas urīnpūšļa kreisajā, bet ne labajā pusē. Teratogenitāte ir iespējama ERA grupas ietekme.
Ambrisentāna lietošana žurku mātītēm no vēlīna grūsnības laika līdz laktācijas periodam ar 3 reizes lielāku AUC nekā maksimālajā cilvēkam ieteicamā devā izraisīja nelabvēlīgu ietekmi uz mātītes uzvedību, samazinātu mazuļu dzīvildzi un pēcnācēju vairošanās spējas pavājināšanos (ar maziem sēkliniekiem autopsijā).
Lietojot ambrisentānu perorāli vienu reizi dienā postnatālajā periodā no 7. dienas līdz 26., 36. vai 62. dienai jaunām žurkām, samazinājās smadzeņu masa (no −3% līdz −8%) bez morfoloģiskām vai neiroloģiskām uzvedības izmaiņām, pēc tam, kad novēroja elpošanas trokšņus, apnoju un hipoksiju. Šāda iedarbība radās, lietojot devas, kuru iedarbība aptuveni 1,8–7 reizes pārsniedz pediatrisko devu iedarbību cilvēkiem, lietojot 10 mg devu (vecumā no 9 līdz 15 gadiem), pamatojoties uz AUC. Šīs atrades klīniskā nozīme pediatriskajā populācijā nav pilnībā skaidra.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Laktoze Mikrokristāliskā celuloze (E460i) Kroskarmelozes nātrija sāls Magnija stearāts (E570)
Apvalks Polivinilspirts (daļēji hidrolizēts) Titāna dioksīds (E171) Makrogols Talks (E553b) Alūra sarkanā AC alumīnija laka (E129) Indigo karmīna alumīnija laka (E132).
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
18

6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs PVH/PVDH blisteri. Iepakojumi pa 30 apvalkotām tabletēm un dozējamu vienību blisteri, kas satur 30 × 1 apvalkotās tabletes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest Francija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/19/1368/001 EU/1/19/1368/002
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: Pēdējās pārreģistrācijas datums:
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
19

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Ambrisentan Mylan 10 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra tablete satur 10 mg ambrisentāna (ambrisentanum). Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katra tablete satur aptuveni 52 mg laktozes un 20 mikrogramus alūra sarkanās AC alumīnija lakas. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Apvalkotā tablete (tablete) Rozā, kapsulas formas, abpusēji izliekta apvalkotā tablete ar iespiedumu “M” vienā pusē un “AN1” otrā pusē, aptuveni 9,9 mm gara un 4,8 mm plata.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Ambrisentan Mylan indicēts pulmonālas arteriālās hipertensijas (PAH) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuru slimība atbilst II vai III funkcionālajai klasei (functional class — FC) pēc PVO klasifikācijas, tostarp lietošanai kombinētā terapijā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Efektivitāte ir pierādīta idiopātiskas PAH (IPAH) un ar saistaudu slimību saistītas PAH gadījumā. 4.2. Devas un lietošanas veids Ārstēšana jāuzsāk ārstam, kam ir pieredze PAH ārstēšanā. Devas Ambrisentāna monoterapija Ambrisentan Mylan jālieto iekšķīgi, sākotnēji pa 5 mg reizi dienā; atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas un panesamības devu var palielināt līdz 10 mg dienā. Ambrisentāns kombinācijā ar tadalafilu Lietojot kombinācijā ar tadalafilu, Ambrisentan Mylan deva jātitrē līdz 10 mg vienu reizi dienā. Pētījumā AMBITION pacienti pirmās 8 nedēļas lietoja pa 5 mg ambrisentāna dienā, pēc tam devu palielinot līdz 10 mg atkarībā no panesamības (skatīt 5.1. apakšpunktu). Lietojot kombinācijā ar tadalafilu, pacientiem sākotnēji ordinēja 5 mg ambrisentāna un 20 mg tadalafila. Atkarībā no panesamības tadalafila devu pēc 4 nedēļām palielināja līdz 40 mg, bet ambrisentāna devu pēc 8 nedēļām palielināja līdz 10 mg. Šādu devu sasniedza vairāk nekā 90% pacientu. Atkarībā no panesamības devas var arī samazināt. Ierobežoti dati liecina, ka pēkšņa ambrisentāna lietošanas pārtraukšana nav saistīta ar atsitiena veida PAH pasliktināšanos.
20

Lietojot vienlaicīgi ar ciklosporīnu A, ambrisentāna deva nedrīkst būt lielāka par 5 mg vienu reizi dienā, un pacients ir rūpīgi jānovēro (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
Īpašās populācijas
Vecāka gadagājuma cilvēki
Pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pieredze par ambrisentāna lietošanu cilvēkiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) ir ierobežota; šai pacientu apakšgrupai terapija jāuzsāk uzmanīgi un jāievēro īpaša piesardzība, ja deva tiek palielināta līdz 10 mg ambrisentāna.
Aknu darbības traucējumi
Ambrisentāna lietošana cilvēkiem ar aknu darbības traucējumiem (ar aknu cirozi vai bez tās) nav pētīta. Tā kā ambrisentāna galvenie metabolisma ceļi ir glikuronizācija un oksidācija, kam seko izvadīšana ar žulti, paredzams, ka aknu darbības traucējumu gadījumā varētu palielināties ambrisentāna iedarbība (Cmax un AUC). Tādēļ ambrisentāna lietošanu nedrīkst uzsākt pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem vai klīniski nozīmīgi paaugstinātu aknu aminotransferāžu līmeni (vairāk nekā 3 reizes virs augšējās normas robežas (>3×ANR); skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Ambrisentāna drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīti. Dati nav pieejami (skatīt 5.3. apakšpunktu par pieejamiem datiem jauniem dzīvniekiem).
Lietošanas veids
Tableti ieteicams norīt veselu, un to var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. Tableti nav ieteicams dalīt, sasmalcināt vai košļāt.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Grūtniecība (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Reproduktīvā vecuma sievietes, kas nelieto drošu kontracepcijas līdzekli (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).
Barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Smagi aknu darbības traucējumi (ar cirozi vai bez tās) (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Sākotnējās aknu aminotransferāžu (aspartāta aminotransferāzes (ASAT) un/vai alanīna aminotransferāzes (ALAT)) vērtības ir >3×ANR (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Idiopātiska pulmonāla fibroze (IPF) ar sekundāru pulmonālu hipertensiju vai bez tās (skatīt 5.1. apakšpunktu).
21

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ambrisentāns nav pētīts pietiekamam skaitam pacientu, lai noteiktu ieguvuma/riska attiecību PVO I funkcionālās klases PAH gadījumā.
Ambrisentāna efektivitāte monoterapijā pacientiem ar PVO IV funkcionālās klases PAH nav noteikta. Ja klīniskais stāvoklis pasliktinās, jāapsver terapija, kas ieteicama smagas slimības gadījumā (piemēram, epoprostenols).
Aknu darbība
Aknu darbības traucējumi var būt saistīti ar PAH. Lietojot ambrisentānu, novēroti ar autoimūno hepatītu saistīti gadījumi, ieskaitot iespējamu jau esoša autoimūna hepatīta paasinājumu, aknu bojājumu un aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos, kas varētu būt saistīti ar terapiju (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Tādēļ pirms ambrisentāna lietošanas uzsākšanas jānosaka aknu aminotransferāžu (ALAT un ASAT) līmenis, un ārstēšanu nedrīkst uzsākt pacientiem, kam sākotnējā ALAT un/vai ASAT vērtība ir >3×ANR (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacienti jānovēro, lai konstatētu, vai nerodas aknu bojājumu pazīmes, un ieteicams reizi mēnesī noteikt ALAT un ASAT līmeni. Ja pacientam rodas ilgstoša, neizskaidrojama, klīniski nozīmīga ALAT un/vai ASAT līmeņa paaugstināšanās vai ALAT un/vai ASAT līmeņa paaugstināšanās tiek novērota kopā ar aknu bojājumu pazīmēm vai simptomiem (piemēram, dzelti), ambrisentāna terapija ir jāpārtrauc.
Pacientiem bez aknu bojājumu klīniskiem simptomiem vai dzeltes ambrisentāna terapijas atsākšanu var apsvērt pēc aknu enzīmu līmeņa normalizēšanās. Ieteicama hepatologa konsultācija.
Hemoglobīna koncentrācija
Ar endotelīna receptoru antagonistu (ERA), tostarp ambrisentāna, lietošanu ir bijusi saistīta hemoglobīna koncentrācijas un hematokrīta samazināšanās. Vairumā gadījumu šo samazināšanos konstatēja pirmo 4 terapijas nedēļu laikā, un pēc tam hemoglobīna līmenis parasti stabilizējās. Salīdzinot ar sākumstāvokli, vidējais hemoglobīna koncentrācijas samazinājums (no 0,9 līdz 1,2 g/dl) ilgstošā, atklātā 3. fāzes pivotālo klīnisko pētījumu pagarinājumā saglabājās 4 ambrisentāna terapijas gadus. Pēcreģistrācijas periodā ziņots par anēmijas gadījumiem, kad bija nepieciešama asins šūnu pārliešana (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ambrisentāna terapijas uzsākšana nav ieteicama pacientiem ar klīniski nozīmīgu anēmiju. Ambrisentāna terapijas laikā ieteicams noteikt hemoglobīna un/vai hematokrīta līmeni, piemēram, pēc 1 mēneša, 3 mēnešiem un pēc tam periodiski atbilstoši klīniskajai praksei. Ja tiek novērota klīniski nozīmīga hemoglobīna vai hematokrīta līmeņa pazemināšanās un citi cēloņi ir izslēgti, jāapsver devas samazināšana vai terapijas pārtraukšana. Ja ambrisentānu lietoja kombinācijā ar tadalafilu, anēmijas sastopamība bija lielāka (blakusparādības biežums 15%) nekā tad, ja ambrisentānu un tadalafilu lietoja monoterapijas veidā (attiecīgi 7% un 11%).
Šķidruma aizture
Lietojot ERA, tostarp ambrisentānu, ir novērota perifēriska tūska. Klīniskos pētījumos vairumā gadījumu perifēriskā tūska, lietojot ambrisentānu, bija viegla vai vidēji smaga, lai gan ≥65 gadus veciem pacientiem tā var rasties biežāk un būt smagāka. Īslaicīgos klīniskajos pētījumos, lietojot 10 mg ambrisentāna, par perifērisku tūsku ziņots biežāk (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Saņemti pēcreģistrācijas ziņojumi par šķidruma aizturi dažas nedēļas pēc ambrisentāna terapijas sākuma, un dažos gadījumos bija nepieciešama diurētisku līdzekļu lietošana vai hospitalizācija šķidruma aiztures mazināšanai vai dekompensētas sirds mazspējas ārstēšanai. Ja pacientiem jau ir konstatēts pārmērīgs šķidruma daudzums organismā, tas klīniski piemērotā veidā jānovērš pirms ambrisentāna terapijas uzsākšanas.
22

Ja ambrisentāna terapijas laikā attīstās klīniski nozīmīga šķidruma aizture ar ķermeņa masas palielināšanos vai bez tās, jāveic turpmāka izmeklēšana, lai noteiktu cēloni, piemēram, ambrisentāns vai sirds mazspēja, un jānovērtē iespējamā specifiskas ārstēšanas vai ambrisentāna terapijas pārtraukšanas nepieciešamība. Ja ambrisentānu lietoja kombinācijā ar tadalafilu, perifēriskas tūskas sastopamība bija lielāka (blakusparādības biežums 45%) nekā tad, ja ambrisentānu un tadalafilu lietoja monoterapijas veidā (attiecīgi 38% un 28%). Visbiežāk perifēriska tūska radās pirmajā mēnesī pēc ārstēšanas uzsākšanas.
Sievietes reproduktīvā vecumā
Terapiju ar Ambrisentan Mylan nedrīkst sākt reproduktīvā vecuma sievietēm, izņemot gadījumus, kad pirms terapijas veiktā grūtniecības testa rezultāts ir negatīvs un tiek lietots drošs kontracepcijas līdzeklis. Ja ir šaubas par to, kādu padomu sniegt pacientei par kontracepciju, jāapsver ginekologa konsultācijas nepieciešamība. Ārstēšanas laikā ar ambrisentānu reizi mēnesī ieteicams veikt grūtniecības testu (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).
Okluzīva plaušu vēnu slimība
Lietojot asinsvadus paplašinošas zāles, piemēram, ERA, pacientiem ar okluzīvu plaušu vēnu slimību, ziņots par plaušu tūskas gadījumiem. Līdz ar to, ja pacientiem ar PAH ambrisentāna terapijas laikā rodas akūta plaušu tūska, jāapsver okluzīvas plaušu vēnu slimības izpausmes iespējamība.
Lietošana vienlaicīgi ar citām zālēm
Sākot ārstēšanu ar rifampicīnu pacientiem, kas saņem ambrisentānu, jāveic stingra uzraudzība (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
Palīgvielas
Ambrisentan Mylan 10 mg apvalkotās tabletes satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
Ambrisentan Mylan 10 mg apvalkotās tabletes satur azokrāsvielu alūra sarkano AC alumīnija laku (E129), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.
Ambrisentan Mylan 10 mg apvalkotās tabletes satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā tabletē, — būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Ambrisentāns neinhibē un neinducē I vai II fāzes zāles metabolizējošos enzīmus klīniski nozīmīgā koncentrācijā in vitro un in vivo veiktos neklīniskos pētījumos, kas liecina par ambrisentāna mazo spēju ietekmēt šādā veidā metabolizēto zāļu profilu.
Ambrisentāna spēja inducēt CYP3A4 aktivitāti tika pētīta veseliem brīvprātīgiem, un rezultāti liecina, ka ambrisentānam nepiemīt inducējoša ietekme uz CYP3A4 izoenzīmu.
Ciklosporīns A
Vienlaicīga ambrisentāna un ciklosporīna A lietošana līdzsvara koncentrācijā 2 reizes pastiprināja ambrisentāna iedarbību veseliem brīvprātīgajiem. Tas, iespējams, skaidrojams ar to, ka ciklosporīns A inhibē transporta sistēmas un metabolizējošos enzīmus, kas iesaistīti ambrisentāna farmakokinētikā. Tādēļ ambrisentāna deva nedrīkst būt lielāka par 5 mg vienu reizi dienā, ja to lieto vienlaicīgi ar ciklosporīnu A (skatīt 4.2. apakšpunktu). Atkārtotas ambrisentāna devas neietekmēja ciklosporīna A iedarbību, un ciklosporīna A deva nav jāpielāgo.
23

Rifampicīns
Vienlaicīgas lietošanas gadījumā ar rifampicīnu (organiskā anjonu transporta polipeptīda [OATP] inhibitoru, kas ir spēcīgs CYP3A un 2C19 induktors, kā arī P-gp un uridīn-difosfoglikuronoziltransferāžu [UGT] induktors) pēc sākotnējo devu lietošanas veseliem brīvprātīgajiem īslaicīgi (aptuveni 2 reizes) palielinājās ambrisentāna iedarbība. Taču 8. dienā rifampicīna lietošana līdzsvara koncentrācijā neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz ambrisentāna iedarbību. Sākot ārstēšanu ar rifampicīnu, pacienti, kas lieto ambrisentānu, rūpīgi jānovēro (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Fosfodiesterāzes inhibitori
Ambrisentāna lietošana vienlaicīgi ar fosfodiesterāzes inhibitoru sildenafilu vai tadalafilu (abi ir CYP3A4 substrāti) veseliem brīvprātīgajiem nozīmīgi neietekmēja fosfodiesterāzes inhibitora vai ambrisentāna farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Cita veida PAH mērķa terapija
Ambrisentāna lietošanas efektivitāte un drošums, lietojot vienlaicīgi ar citiem līdzekļiem PAH ārstēšanai (piemēram, prostanoīdiem un šķīstošās guanilātciklāzes stimulatoriem), pacientiem ar PAH kontrolētos klīniskos pētījumos netika specifiski pētīti (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pamatojoties uz zināmajiem datiem par biotransformāciju, specifiska šo zāļu mijiedarbība ar šķīstošās guanilātciklāzes stimulatoriem vai prostanoīdiem nav gaidāma (skatīt 5.2. apakšpunktu). Taču specifiski pētījumi par šo aktīvo sastāvdaļu mijiedarbību ar citām zālēm nav veikti. Tādēļ vienlaicīgas lietošanas gadījumā ieteicams, ievērot piesardzību.
Perorālie pretapaugļošanās līdzekļi
Klīniskā pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem 10 mg ambrisentāna lietošana vienu reizi dienā līdzsvara koncentrācijā būtiski neietekmēja kombinētā perorālās kontracepcijas līdzekļa komponentu etinilestradiola un noretindrona atsevišķas devas farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pamatojoties uz šo farmakokinētikas pētījumu, netiek sagaidīts, ka ambrisentāns varētu būtiski ietekmēt estrogēnu vai progestagēnu saturošu kontracepcijas līdzekļu iedarbību.
Varfarīns
Ambrisentāns pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem neietekmēja varfarīna līdzsvara stāvokļa farmakokinētiku un tā antikoagulanta iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Varfarīnam arī nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz ambrisentāna farmakokinētiku. Turklāt, lietojot pacientiem, ambrisentānam nebija vispārējas ietekmes uz varfarīna tipa antikoagulantu nedēļas devu, protrombīna laiku (PT) un starptautisko normalizēto attiecību (INR).
Ketokonazols
Ketokonazola (spēcīga CYP3A4 inhibitora) lietošana līdzsvara koncentrācijā neizraisīja klīniski nozīmīgu ambrisentāna iedarbības pastiprināšanos (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Ambrisentāna ietekme uz ksenobiotiskām transportvielām
In vitro ambrisentānam klīniski nozīmīgā koncentrācijā nepiemīt inhibējoša ietekme uz cilvēka transportvielām, to vidū P-glikoproteīnu (Pgp), krūts vēža rezistences proteīnu (BCRP — breast cancer resistance protein), vairāku zāļu rezistences proteīnu-2 (MRP2 — multi-drug resistance related protein 2), žults sāļu eksporta sūkni (BSEP), organisko anjonu transporta polipeptīdiem (OATP1B1 un OATP1B3) un no nātrija atkarīgo tauroholāta kotransporta polipeptīdu (NTCP — sodium-dependent taurocholate co-transporting polypeptide).
Ambrisentāns ir Pgp mediētas izplūdes substrāts.
24

In vitro pētījumos ar žurku hepatocītiem arī konstatēts, ka ambrisentāns neinducēja Pgp, BSEP vai MRP2 proteīnu ekspresiju.
Piesātināšanas stadijā ambrisentāna lietošana veseliem brīvprātīgajiem neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz Pgp substrāta digoksīna vienas devas farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā
Ambrisentāna terapiju nedrīkst sākt reproduktīvā vecuma sievietēm, izņemot gadījumus, kad pirms terapijas veiktā grūtniecības testa rezultāts ir negatīvs un tiek lietots drošs kontracepcijas līdzeklis. Ārstēšanas laikā ar ambrisentānu ieteicams reizi mēnesī veikt grūtniecības testu.
Grūtniecība
Ambrisentāns ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka ambrisentāns ir teratogēnisks. Pieredzes ar cilvēkiem nav.
Sievietēm, kas saņem ambrisentānu, jāsniedz informācija par kaitējuma risku auglim un, ja iestājas grūtniecība, jāuzsāk alternatīva terapija (skatīt 4.3., 4.4. un 5.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai ambrisentāns cilvēkiem izdalās mātes pienā. Ambrisentāna izdalīšanās ar mātītes pienu dzīvniekiem nav pētīta. Tādēļ pacientēm, kas lieto ambrisentānu, ir aizliegts barot bērnu ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Fertilitāte
Ar hronisku ERA, tostarp ambrisentāna, lietošanu ir saistīta sēklinieku kanāliņu atrofija dzīvnieku tēviņiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Kaut arī ARIES-E pētījumā netika iegūti skaidri pierādījumi par ambrisentāna ilgstošas iedarbības kaitīgu ietekmi uz spermatozoīdu skaitu, ilgstoša ambrisentāna lietošana bija saistīta ar spermatoģenēzes marķieru izmaiņām. Tika novērota inhibīna B koncentrācijas samazināšanās plazmā un FSH koncentrācijas palielināšanās plazmā. Ietekme uz vīriešu fertilitāti nav zināma, bet spermatoģenēzes pasliktināšanos izslēgt nav iespējams. Hroniska ambrisentāna lietošana klīniskos pētījumos nebija saistīta ar testosterona līmeņa pārmaiņām plazmā.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Ambrisentāns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Apsverot pacienta spēju veikt darbu, kas prasa spriešanas, motoriskas vai kognitīvas iemaņas, jāņem vērā pacienta klīniskais stāvoklis un ambrisentāna iespējamās blakusparādības (piemēram, hipotensija, reibonis, astēnija, nogurums) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms transportlīdzekļa vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas pacientam jāzina, kā ambrisentāns varētu viņu ietekmēt.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Ambrisentāna monoterapijas un/vai kombinētās terapijas drošums vērtēts klīniskajos pētījumos vairāk nekā 1200 pacientiem ar PAH (skatīt 5.1. apakšpunktu). Atbilstoši orgānu sistēmai un sastopamības biežumam tālāk norādītas blakusparādības, kas konstatētas 12 nedēļu ilgā ar placebo kontrolētā klīniskā pētījumā. Tālāk sniegta arī informācija, kas iegūta ilgākos, ar placebo nekontrolētos pētījumos (ARIES-E un AMBITION (kombinācija ar tadalafilu)). Lietojot ambrisentānu ilgstoši vai kombinācijā ar tadalafilu,
25

nav atklātas iepriekš nezināmas blakusparādības. Veicot ilgāku novērošanu nekontrolētos pētījumos (vidējais novērošanas ilgums 79 nedēļas), drošuma profils bija līdzīgs tam, kādu novēroja īslaicīgos pētījumos. Sniegti arī plānveida farmakovigilances dati.

Perifēriska tūska, šķidruma aizture un galvassāpes (tostarp deguna blakus dobumu iekaisuma izraisītas galvassāpes, migrēna) bija biežākās ambrisentāna lietošanas gadījumā novērotās blakusparādības. Īslaicīgos klīniskajos pētījumos lielākā deva (10 mg) biežāk izraisīja šīs blakusparādības, un perifēriskā tūska parasti smagāka bija 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Blakusparādību uzskaitījums tabulā

Izmantotas šādas biežuma definīcijas: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem). No devas atkarīgām blakusparādībām norādītais biežums attiecas uz lielāko ambrisentāna devu. Biežuma grupas neatspoguļo citus faktorus, to vidū atšķirīgo pētījuma ilgumu, esošos veselības traucējumus un pacienta raksturojumu pētījuma sākumā. Blakusparādību biežuma grupas, kurās blakusparādības iedalītas, balstoties uz klīniskā pētījumā gūto pieredzi, var neatspoguļot blakusparādību biežumu parastas klīniskās prakses laikā. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir norādītas to nopietnības samazinājuma secībā.

Ambrisentāns (ARIES-C un pēcreģistrācijas uzraudzība)
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Anēmija (samazināta hemoglobīna Bieži1 koncentrācija, samazināta hematokrīta vērtība)

Ambrisentāns (AMBITION un ARIES-E)

Kombinācija ar tadalafilu (AMBITION)

Ļoti bieži

Ļoti bieži

Imūnās sistēmas traucējumi
Paaugstinātas jutības reakcijas (piemēram, angioedēma, izsitumi, nieze)

Retāk

Bieži

Bieži

Nervu sistēmas traucējumi Galvassāpes (arī sinusa galvassāpes, migrēna) Reibonis

Ļoti bieži2 Bieži3

Ļoti bieži Ļoti bieži

Ļoti bieži Ļoti bieži

Acu bojājumi
Redzes miglošanās, redzes pasliktināšanās

Nav zināms4

Bieži

Bieži

Ausu un labirinta bojājumi

Tinnīts

NZ

Pēkšņs kurlums

NZ

NZ

Bieži

NZ

Retāk

Sirds funkcijas traucējumi Sirds mazspēja Sirdsklauves

Bieži5 Bieži

Bieži Ļoti bieži

Bieži Ļoti bieži

26

Asinsvadu sistēmas traucējumi Hipotensija Pietvīkums Sinkope

Ambrisentāns (ARIES-C un pēcreģistrācijas uzraudzība)
Bieži3 Bieži Retāk3

Ambrisentāns (AMBITION un ARIES-E)

Kombinācija ar tadalafilu (AMBITION)

Bieži Bieži Bieži

Bieži Ļoti bieži Bieži

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Deguna asiņošana

Bieži3

Bieži

Elpas trūkums

Bieži3,6

Ļoti bieži

Augšējo elpceļu (piemēram, deguna, deguna blakus dobumu) gļotādas tūska, sinusīts, nazofaringīts, rinīts

Bieži7

Nazofaringīts

Ļoti bieži

Sinusīts, rinīts

Bieži

Aizlikts deguns

Ļoti bieži

Bieži Ļoti bieži
Ļoti bieži Bieži Ļoti bieži

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Slikta dūša, vemšana, caureja Slikta dūša Vemšana Caureja Sāpes vēderā Aizcietējums

Bieži3
Bieži Bieži

Ļoti bieži Bieži Ļoti bieži Bieži Bieži

Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Bieži

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Aknu bojājums (skatīt

Retāk3, 8

NZ

NZ

4.4. apakšpunktu)

Autoimūns hepatīts (skatīt

Retāk3, 8

NZ

NZ

4.4. apakšpunktu)

Palielināta aknu transamināžu

Bieži3

NZ

NZ

koncentrācija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi

NZ

Bieži9

Bieži9

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Perifēriska tūska, šķidruma aizture Ļoti bieži

Ļoti bieži

Ļoti bieži

Sāpes/diskomforts krūškurvī

Bieži

Bieži

Ļoti bieži

Astēnija

Bieži3

Bieži

Bieži

Nogurums

Bieži3

Ļoti bieži

Ļoti bieži

NZ — nav ziņots 1 Skatīt sadaļu “Atsevišķu blakusparādību apraksts”. 2 Galvassāpju sastopamība bija lielāka, lietojot 10 mg ambrisentāna. 3 Dati iegūti plānveida farmakovigilances uzraudzībā, un sastopamības biežums pamatojas uz
placebo kontrolētos klīniskos pētījumos iegūto pieredzi. 4 Dati iegūti plānveida farmakovigilances uzraudzībā.

27

5 Vairums ziņoto sirds mazspējas gadījumu bija saistīti ar šķidruma aizturi. Dati iegūti plānveida farmakovigilances uzraudzībā, sastopamības biežums pamatojas uz placebo kontrolētos klīniskos pētījumos iegūto datu statistisku modelēšanu.
6 Neilgi pēc ambrisentāna terapijas sākšanas ziņots par neskaidras etioloģijas dispnojas pastiprināšanās gadījumiem.
7 Deguna aizlikuma sastopamība ārstēšanas laikā ar ambrisentānu bija atkarīga no devas. 8 Ambrisentāna terapijas laikā ziņots par autoimūna hepatīta gadījumiem, ieskaitot autoimūna
hepatīta paasinājumus, un par aknu bojājumiem. 9 Izsitumi ietver eritematozus izsitumus, ģeneralizētus izsitumus, papulozus izsitumus un niezošus
izsitumus.
Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Pazemināts hemoglobīna līmenis
Pēcreģistrācijas periodā ziņots par anēmijas gadījumiem, kad bijusi nepieciešama asins ķermenīšu pārliešana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pazemināts hemoglobīna līmenis (anēmija) biežāk novērots, lietojot 10 mg ambrisentāna. 12 nedēļas ilgos placebo kontrolētos 3. fāzes klīniskos pētījumos vidējā hemoglobīna koncentrācija pazeminājās ambrisentāna grupu pacientiem, un tas tika konstatēts jau 4. nedēļā (samazināšanās par 0,83 g/dl); vidējās pārmaiņas no sākotnējā stāvokļa stabilizējās nākamo 8 nedēļu laikā. Ambrisentāna terapijas grupās kopumā 17 pacientiem (6,5%) hemoglobīna līmenis pazeminājās par ≥ 15% no sākotnējā stāvokļa un bija zem apakšējās normas robežas.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Nav pieredzes par ambrisentāna lietošanu PAH pacientiem dienas devās, kas lielākas par 10 mg. Veseliem brīvprātīgajiem atsevišķas 50 un 100 mg devas (kas 5 līdz 10 reizes pārsniedz maksimālo ieteicamo devu) bija saistītas ar galvassāpēm, pietvīkumu, reiboni, sliktu dūšu un aizliktu degunu.
Darbības mehānisma dēļ ambrisentāna pārdozēšana potenciāli var izraisīt hipotensiju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Izteiktas hipotensijas gadījumā var būt nepieciešama aktīva sirds un asinsvadu sistēmu uzturoša terapija. Specifisks antidots nav pieejams.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: antihipertensīvi līdzekļi, citi antihipertensīvi līdzekļi, ATĶ kods: C02KX02
Darbības mehānisms
Ambrisentāns ir perorāli aktīvs propionskābes grupas, pret endotelīna A (ETA) receptoru selektīvs ERA. Endotelīnam ir nozīmīga loma PAH patofizioloģijā.
Ambrisentāns ir spēcīgs (Ki 0,016 nM) un ļoti selektīvs ETA antagonists (aptuveni 4000 reižu selektīvāks pret ETA nekā pret ETB).
28

Ambrisentāns bloķē ETA receptora apakštipu, kas atrodas galvenokārt uz asinsvadu gludās muskulatūras šūnām un sirds miocītiem. Tas novērš endotēlija mediētu otrās signālsistēmas aktivizāciju, kā rezultātā notiek asinsvadu sašaurināšanās un gludās muskulatūras šūnu proliferācija. Paredzams, ka ambrisentāna selektivitāte vairāk pret ETA nekā ETB receptoru saglabās ETB receptora mediētu vazodilatatoru slāpekļa oksīda un prostaciklīna sintēzi.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Tika veikti divi randomizēti, dubultmaskēti, daudzcentru, placebo kontrolēti 3. fāzes pivotāli pētījumi (ARIES-1 un 2). ARIES-1 pētījumā bija iekļauts 201 pacients, un tajā tika salīdzināti 5 mg un 10 mg ambrisentāna ar placebo. ARIES-2 pētījumā bija iekļauti 192 pacienti, un tajā tika salīdzināti 2,5 mg un 5 mg ambrisentāna ar placebo. Abos pētījumos ambrisentāns tika pievienots pacientu balstterapijai/pamata zālēm, kurā varēja ietilpt digoksīna, antikoagulantu, diurētisko līdzekļu, skābekļa un vazodilatatoru (kalcija kanālu blokatoru, AKE inhibitoru) kombinācija. Iesaistītajiem pacientiem bija IPAH vai ar saistaudu slimību saistīta PAH (PAH-SS). Vairumam pacientu bija PVO II (38,4%) vai III (55,0%) funkcionālajai klasei atbilstoši simptomi. Pacienti ar esošu aknu slimību (cirozi vai klīniski nozīmīgi paaugstinātu aminotransferāžu līmeni) un pacienti, kas lietoja citu mērķētu terapiju PAH ārstēšanai (piemēram, prostanoīdus), tika izslēgti. Hemodinamiskos raksturlielumus šajos pētījumos nevērtēja.
3. fāzes pētījumiem definētais primārais mērķa kritērijs bija slodzes tolerances uzlabošanās, ko vērtēja pēc 6 minūšu iešanas testa (6MWD) izmaiņām 12. nedēļā, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli. Abos pētījumos, veicot ārstēšanu ar ambrisentānu, konstatēja nozīmīgu 6MWD uzlabošanos katrai ambrisentāna devai.
Placebo pielāgota vidējā 6MWD uzlabošanās 12. nedēļā, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, ARIES-1 un 2 pētījumos bija attiecīgi 30,6 m (95% TI: 2,9–58,3; p=0,008) un 59,4 m (95% TI: 29,6–89,3; p<0,001) 5 mg grupai. Placebo pielāgotā vidējā 6MWD uzlabošanās 12. nedēļā 10 mg grupas pacientiem ARIES-1 pētījumā bija 51,4 m (95% TI: 26,6–76,2; p<0,001).
Tika veikta iepriekš noteikta kombinēta 3. fāzes pētījumu (ARIES-C) analīze. Placebo pielāgotā 6MWD vidējā uzlabošanās bija 44,6 m (95% TI: 24,3–64,9; p<0,001) 5 mg devai un 52,5 m (95% TI: 28,8–76,2; p<0,001) 10 mg devai.
ARIES-2 pētījumā ambrisentāns (kombinētas devas grupā) nozīmīgi aizkavēja laiku līdz PAH klīniskam pasliktinājumam, salīdzinot ar placebo (p<0,001), riska attiecība liecināja par 80% lielu samazinājumu (95% TI: 47–92%). Vērtētie raksturlielumi bija šādi: nāve, plaušu transplantācija, hospitalizācija PAH dēļ, priekškambaru septostomija, citu PAH terapijas līdzekļu pievienošana un agrīnas izstāšanās kritēriji. Kombinētas devas grupai novēroja statistiski nozīmīgu SF-36 veselības anketas fiziskās funkcionēšanas skalas vērtējuma palielināšanos (3,41 ±6,96), salīdzinot ar placebo (−0,20 ±8,14, p=0,005). Ārstēšana ar ambrisentānu radīja statistiski nozīmīgu Borga dispnojas indeksa (BDI) uzlabošanos 12. nedēļā (placebo pielāgots BDI −1,1 (95% TI: no −1,8 līdz −0,4; p=0,019; kombinētas devas grupa)).
Ilgtermiņa dati
ARIES-1 un 2 iesaistītie pacienti bija piemēroti iesaistīšanai ilgstošā, atklātā pētījuma pagarinājumā ARIES-E (n=383). Vidējā kombinētā iedarbība bija aptuveni 145 ±80 nedēļas, un maksimālā iedarbība bija aptuveni 295 nedēļas. Galvenie primārie mērķa kritēriji bija ar ilgstošu ambrisentāna iedarbību saistīto blakusparādību biežums un smaguma pakāpe, tostarp seruma LFT. Ar lietošanas drošumu saistītas atrades, kas novērotas ilgstošas ambrisentāna terapijas laikā šajā pētījumā, kopumā atbilda tām, kas novērotas 12 nedēļu ilgajos placebo kontrolētajos pētījumos.
Novērotā izdzīvotība pacientiem, kuri saņēma ambrisentānu(kombinētās ambrisentāna devas grupa), pēc 1, 2 un 3 gadiem bija attiecīgi 93%, 85% un 79%.
29

Atklātā pētījumā (AMB222) ambrisentāns tika pētīts 36 pacientiem, lai novērtētu palielinātas seruma aminotransferāžu koncentrācijas sastopamību pacientiem, kas iepriekš pārtraukuši citu ERA terapiju aminotransferāžu noviržu dēļ. Vidēji 53 nedēļas ilga ārstēšanas perioda laikā ar ambrisentānu nevienam no iesaistītajiem pacientiem nebija apstiprināts ALAT līmenis serumā >3×ANR, kā dēļ pilnībā būtu jāpārtrauc terapija. Piecdesmit procentiem pacientu šai laikā deva tika palielināta no 5 mg līdz 10 mg.
Seruma transamināžu novirzes >3×ANR kumulatīvā sastopamība visos 2. un 3. fāzes pētījumos (arī atbilstošos atklātos pagarinājumos) bija 17 no 483 pacientiem vidēji 79,5 nedēļu ilgas iedarbības laikā. Tie ir 2,3 gadījumi uz 100 pacientgadiem ambrisentāna iedarbības. ARIES-E atklātā ilgtermiņa pagarinājuma pētījumā seruma aminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās >3×NAR 2 gadu risks ar ambrisentānu ārstētiem pacientiem bija 3,9%.
Cita klīniska informācija
2. fāzes pētījumā (AMB220) pēc 12 nedēļām pacientiem ar PAH novēroja hemodinamisko raksturlielumu uzlabošanos (n=29). Veicot ārstēšanu ar ambrisentānu, palielinājās vidējais sirds indekss, samazinājās vidējais spiediens pulmonālajā artērijā un vidējā plaušu asinsvadu pretestība.
Veicot ārstēšanu ar ambrisentānu, ziņots par sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos. Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos, kas ilga 12 nedēļas, sistoliskais un diastoliskais asinsspiediens pētījuma beigās vidēji pazeminājās par attiecīgi 3 mmHg un 4,2 mmHg, salīdzinot ar sākumstāvokli. Vidējais sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena pazeminājums ilgtermiņa atklātā ARIES-E pētījumā saglabājās 4 ambrisentāna terapijas gadus.
Zāļu mijiedarbības pētījumā veseliem brīvprātīgajiem nekonstatēja klīniski nozīmīgu ietekmi uz ambrisentāna vai sildenafila farmakokinētiku, un kombinācijas panesamība bija laba. Pacientu skaits, kas vienlaicīgi saņēma ambrisentānu un sildenafilu ARIES-E un AMB222 pētījumos, bija attiecīgi 22 (5,7%) un 17 pacienti (47%). Attiecībā uz šiem pacientiem nekonstatēja nekādus ar zāļu drošumu saistītus papildu aspektus.
Klīniskā efektivitāte, lietojot kombinācijā ar tadalafilu
Veikts daudzcentru, dubultmaskēts, ar aktīvu vielu salīdzinošs, gadījumus vērtējošs 3. fāzes galarezultātu pētījums (AMB112565/AMBITION), lai sākotnējas ambrisentāna un tadalafila kombinācijas efektivitāti salīdzinātu ar ambrisentāna vai tadalafila monoterapijas efektivitāti 500 iepriekš neārstētiem pacientiem ar PAH, kas bija randomizēti attiecībā 2:1:1. Neviens pacients nesaņēma tikai placebo. Primārā analīze bija kombinētās terapijas grupu salīdzinājums ar apvienotiem monoterapijas grupu datiem. Kombinētās terapijas grupu papildus salīdzināja arī ar katru no monoterapijas grupām. Pamatojoties uz pētnieka kritērijiem, netika iekļauti pacienti ar izteiktu anēmiju, šķidruma aizturi vai retām tīklenes slimībām. Netika iekļauti arī pacienti, kuriem sākotnēji konstatētā ALAT un ASAT vērtība >2× pārsniedza ANR.
Sākotnēji 96% pacientu iepriekš nebija saņēmuši nekādu specifisku terapiju PAH ārstēšanai, un mediānais laiks no diagnozes noteikšanas līdz iekļaušanai pētījumā bija 22 dienas. Sākotnēji pacienti lietoja ambrisentānu 5 mg devā un tadalafilu 20 mg devā, bet 4. nedēļā tadalafila devu palielināja līdz 40 mg un 8. nedēļā ambrisentāna devu palielināja līdz 10 mg, ja vien nebija ar panesamību saistītu problēmu. Dubultmaskētas kombinētās terapijas mediānais ilgums bija vairāk nekā 1,5 gadi.
Primārais mērķa kritērijs bija laiks līdz pirmajam klīniskas neveiksmes gadījumam, ko definēja kā: – nāves iestāšanos vai – hospitalizāciju PAH saasinājuma dēļ, – slimības progresēšanu; – neapmierinošu klīnisko atbildes reakciju ilgtermiņā.
Visu pacientu vidējais vecums bija 54 gadi (SN 15; diapazons 18–75 gadi). Pacienti pētījuma sākumā atbilda II (31%) vai III (69%) PVO FC. Biežākā etioloģija pētījuma populācijā bija idiopātiska vai
30

pārmantojama PAH (56%), kam sekoja saistaudu bojājumu izraisīta PAH (37%), ar zālēm un toksīniem saistīta PAH (3%), koriģēta vienkārša iedzimta sirds slimība (2%) un HIV (2%). Pacientiem ar II vai III PVO FC vidējā 6MWD vērtība pētījuma sākumā bija 353 metri.

Galarezultāta mērķa kritēriji

Ārstēšanā izmantojot kombinēto terapiju, risks attiecībā uz kombinēto klīniskās neveiksmes mērķa kritēriju līdz pēdējai novērtējuma vizītei samazinājās par 50% (riska attiecība [hazard ratio, HR] 0,502; 95% TI: 0,348–0,724; p=0,0002), salīdzinot ar apvienoto monoterapijas grupu [1. attēls un 1. tabula]. Ārstēšanas iedarbību noteica par 63% mazāks hospitalizācijas gadījumu skaits kombinētās terapijas grupā, un šī iedarbība bija agrīna un noturīga. Kombinētās terapijas efektivitāte, vērtējot primāro mērķa kritēriju, saglabājās arī tad, ja to salīdzināja ar katru monoterapijas grupu, kā arī dažādās pacientu apakšgrupās atkarībā no vecuma, etniskās izcelsmes, ģeogrāfiskā reģiona un etioloģijas (iPAH/hPAH un PAH-CTD). Iedarbība bija nozīmīga gan FC II, gan FC III pacientiem.

1. attēls

Laiks līdz klīniskas neveiksmes notikumam

1 gads 88,9%

2 gadi 79,7%

3 gadi 67,6%

Nav notikumu (%)

1 gads 75,5%

2 gadi 63,2%

3 gadi 56,1%

Kombinēta terapija Apvienoti dati par monoterapiju

HR: 0,502 95% Tl (0,348, 0,724) p=0,0002

Laiks (nedēļas)

Riskam pakļauto pacientu skaits:

Kombinācija:

253

229

186

145

106

71

36

4

Apvienoti dati par monoterapiju: 247

209

155

108

77

49

25

5

31

1. tabula.

Ambrisentāns + Monoterapija, Ambrisentāna

tadalafils

apvienoti dati monoterapija

(N=253)

(N=247)

(N=126)

Laiks līdz pirmajam klīniskas neveiksmes notikumam (apstiprināts)

Klīniska neveiksme, skaits (%)

46 (18%)

77 (31%)

43 (34)

Riska attiecība (95% TI)

0,502

0,477

(0,348/0,724) (0,314/0,723)

P vērtība, Log-rank tests

0,0002

0,0004

Komponents kā pirmais klīniskas neveiksmes notikums (apstiprināts)

Nāve (jebkāds cēlonis) 9 (4%)

8 (3%)

2 (2)

Hospitalizācija PAH saasinājuma dēļ

10 (4%)

30 (12%)

18 (14)

Slimības progresēšana 10 (4%)

16 (6%)

12 (10)

Neapmierinoša klīniskā atbildes reakcija ilgtermiņā

17 (7%)

23 (9%)

11 (9)

Laiks līdz pirmajai hospitalizācijai PAH saasinājuma dēļ (apstiprināts)

Pirmā hospitalizācija, skaits (%)

19 (8%)

44 (18%)

27 (21%)

Riska attiecība (95% TI)

0,372

0,323

P vērtība, Log-rank tests

0,0002

< 0,0001

Tadalafila monoterapija (N=121)
34 (28) 0,528 (0,338/0,827) 0,0045
6 (5) 12 (10) 4 (3)
12 (10)
17 (14%) 0,442 0,0124

Sekundārie mērķa kritēriji

Tika vērtēti sekundārie mērķa kritēriji:

2. tabula.

Sekundārie mērķa kritēriji (izmaiņas no pētījuma sākuma līdz 24. nedēļai)

Ambrisentāns + tadalafils

NT-proBNP (% samazinājums)

−67,2

Pētāmās personas, kam

24. nedēļā bija apmierinoša klīniskā

39

atbildes reakcija (%)

6MWD (metri, izmaiņu mediāna)

49,0

Monoterapija, apvienoti dati

Starpība un ticamības intervāls

p vērtība

−50,4 29 23,8

% starpība −33,8; 95% TI: −44,8; p<0,0001 −20,7

Izredžu attiecība 1,56; 95% TI: 1,05; 2,32

p=0,026

22,75 m; 95% TI: 12,00; 33,50

p<0,0001

Idiopātiska pulmonāla fibroze
Tika veikts pētījums, kurā piedalījās 492 pacienti (ambrisentāna grupā N=329, placebo grupā N=163) ar idiopātisku pulmonālu fibrozi (IPF), 11% šo pacientu bija sekundāra pulmonāla hipertensija (3. grupa pēc PVO klasifikācijas) (ARTEMIS-IPF pētījums). Bet šo pētījumu pārtrauca priekšlaikus, kad noskaidrojās, ka nav iespējams sasniegt primāro efektivitātes galaiznākumu. Ambrisentāna grupā
32

novēroja deviņdesmit (27%) IPF progresēšanas gadījumus (tostarp hospitalizācijas gadījumus elpošanas traucējumu dēļ) vai nāves gadījumus, salīdzinot ar 28 gadījumiem (17%) placebo grupā. Tādēļ ambrisentāns ir kontrindicēts IPF slimniekiem ar sekundāru pulmonālu hipertensiju vai bez tās (skatīt 4.3. apakšpunktu).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Cilvēkiem ambrisentāns uzsūcas strauji. Pēc perorālas lietošanas ambrisentāna maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) parasti tiek sasniegta aptuveni 1,5 stundas pēc devas lietošanas gan tukšā dūšā, gan pēc ēšanas. Cmax un laukums zem plazmas koncentrācijas-laika līknes (AUC) terapeitisko devu diapazonā palielinās proporcionāli devai. Līdzsvara stāvoklis parasti tiek sasniegts pēc 4 dienas ilgas atkārtotas lietošanas.
Uztura ietekmes pētījums, lietojot ambrisentānu veseliem brīvprātīgajiem tukšā dūšā un kopā ar augsta tauku satura maltīti, liecināja, ka Cmax samazinās par 12%, bet AUC nemainās. Šī maksimālās koncentrācijas samazināšanās nav klīniski nozīmīga, un tādēļ ambrisentānu var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizes.
Izkliede
Ambrisentāns izteikti saistās ar plazmas olbaltumvielām. In vitro ambrisentāna saistīšanās apjoms ar plazmas olbaltumvielām bija vidēji 98,8% un neatkarīgs no koncentrācijas 0,2–20 mikrogrami/ml robežās. Ambrisentāns primāri saistās ar albumīnu (96,5%) un mazākā mērā ar alfa1 skābo glikoproteīnu.
Ambrisentāna izkliede sarkanajās asins šūnās ir neliela, vidējā attiecība starp asinīm un plazmu attiecīgi vīriešiem un sievietēm ir 0,57 un 0,61.
Biotransformācija
Ambrisentāns ir ne-sulfonamīda (propionskābes) ERA.
Ambrisentāna glikuronizāciju veic vairāki UGT izoenzīmi (UGT1A9S, UGT2B7S un UGT1A3S), veidojot ambrisentāna glikuronīdu (13%). Ambrisentāns tiek pakļauts arī oksidatīvam metabolismam, ko veic galvenokārt CYP3A4 un mazākā mērā CYP3A5 un CYP2C19, veidojot 4-hidroksimetilambrisentānu (21%), kas tiek tālāk glikuronizēts par 4-hidroksimetilambrisentāna glikuronīdu (5%). 4-hidroksimetilambrisentāna saistīšanās afinitāte ar cilvēka endotēlija receptoru ir 65 reizes mazāka nekā ambrisentānam. Tādēļ nav paredzams, ka plazmā konstatētajā koncentrācijā (aptuveni 4%, salīdzinot ar ambrisentāna pamatsavienojumu) 4-hidroksimetilambrisentāns veicinātu ambrisentāna farmakoloģisko aktivitāti.
In vitro dati liecina, ka ambrisentāns 300 μM koncentrācijā mazāk nekā par 50% inhibēja UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (līdz 30%) vai citohroma P450 enzīmus 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 un 3A4 (līdz 25%). In vitro ambrisentānam klīniski nozīmīgā koncentrācijā nav inhibējošas iedarbības uz cilvēka transportvielām, to vidū Pgp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 un NTCP. Ambrisentāns arī neinducē MRP2, Pgp vai BSEP proteīnu ekspresiju žurku hepatocītos. Vērtējot kopā, in vitro dati liecina, ka ambrisentāns klīniski nozīmīgā koncentrācijā (Cmax plazmā līdz 3,2 μM) nevarētu ietekmēt UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 vai citohroma P450 enzīmus 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, vai transportu ar BSEP, BCRP, Pgp, MRP2, OATP1B1/3 vai NTCP starpniecību.
20 veseliem brīvprātīgajiem tika vērtēta ambrisentāna (10 mg reizi dienā) līdzsvara koncentrācijas ietekme uz vienreizējas varfarīna devas (25 mg) farmakokinētiku un farmakodinamiku, nosakot pēc PT un INR. Ambrisentānam nepiemīt klīniski nozīmīga ietekme uz varfarīna farmakokinētiku vai
33

farmakodinamiku. Līdzīgi lietošana vienlaicīgi ar varfarīnu neietekmēja arī ambrisentāna farmakokinētiku (skatīt 4.5. apakšpunktu).
7 dienas ilgas sildenafila (20 mg trīs reizes dienā) lietošanas ietekmi uz ambrisentāna vienreizējas devas farmakokinētiku un 7 dienas ilgas ambrisentāna lietošanas (10 mg reizi dienā) ietekmi uz vienreizējas sildenafila devas farmakokinētiku pētīja 19 veseliem brīvprātīgajiem. Izņemot sildenafila Cmax palielināšanos par 13% pēc lietošanas vienlaicīgi ar ambrisentānu, citas sildenafila, N-dezmetilsildenafila un ambrisentāna farmakokinētisko raksturlielumu pārmaiņas nenovēroja. Nelielo sildenafila Cmax koncentrācijas palielināšanos neuzskata par klīniski nozīmīgu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Ietekme, ko rada ambrisentāna lietošana līdzsvara apstākļos (10 mg vienu reizi dienā) uz atsevišķas tadalafila devas farmakokinētiku, un ietekme, ko rada tadalafila lietošana līdzsvara apstākļos (40 mg vienu reizi dienā) uz atsevišķas ambrisentāna devas farmakokinētiku, tika pētīta 23 veseliem brīvprātīgajiem. Ambrisentāns neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz tadalafila farmakokinētiku. Līdzīgi arī tadalafila vienlaicīga lietošana neietekmēja ambrisentāna farmakokinētiku (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Atkārtotu ketokonazola devu (400 mg reizi dienā) lietošanas ietekmi uz vienreizējas ambrisentāna 10 mg devas farmakokinētiku pētīja 16 veseliem brīvprātīgajiem. Ambrisentāna ietekme, nosakot pēc AUC(0–inf) un Cmax, palielinājās attiecīgi par 35% un 20%. Šī iedarbības atšķirība nav klīniski nozīmīga, un tādēļ ambrisentānu var lietot vienlaicīgi ar ketokonazolu.
Atkārtotu ciklosporīna A devu (100–150 mg divas reizes dienā) ietekme uz ambrisentāna (5 mg vienu reizi dienā) farmakokinētiku līdzsvara apstākļos, kā arī atkārtotu ambrisentāna devu (5 mg vienu reizi dienā) ietekme uz ciklosporīna A (100–150 mg divas reizes dienā) farmakokinētiku līdzsvara apstākļos tika pētīta veseliem brīvprātīgajiem. Atkārtotu ciklosporīna A devu klātbūtnē ambrisentāna Cmax un AUC(0–t) palielinājās (attiecīgi par 48% un 121%). Ņemot vērā šīs izmaiņas, ambrisentāna deva nedrīkst būt lielāka par 5 mg vienu reizi dienā, ja tas tiek lietots vienlaicīgi ar ciklosporīnu A (skatīt 4.2. apakšpunktu). Taču atkārtotas ambrisentāna devas klīniski nozīmīgā veidā neietekmēja ciklosporīna A iedarbību, un ciklosporīna A devas pielāgošana nav nepieciešama.
Akūtas un atkārtotas rifampicīna lietošanas (pa 600 mg vienreiz dienā) ietekmi uz ambrisentāna farmakokinētiku līdzsvara apstākļos (lietojot pa 10 mg vienreiz dienā) pētīja veseliem brīvprātīgajiem. Pēc sākotnējo rifampicīna devu lietošanas novēroja īslaicīgu ambrisentāna AUC(0–τ) palielināšanos (attiecīgi 121% un 116% pēc pirmās un otrās rifampicīna devas), iespējams, rifampicīna mediētas OATP inhibīcijas dēļ. Tomēr pēc vairāku rifampicīnu devu lietošanas klīniski nozīmīgu ietekmi uz ambrisentāna iedarbību 8. dienā nenovēroja. Sākot ārstēšanu ar rifampicīnu, pacienti, kas lieto ambrisentānu, rūpīgi jānovēro (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Atkārtotu ambrisentāna devu (10 mg) lietošanas ietekme uz vienreizējas digoksīna devas farmakokinētiku tika pētīta 15 veseliem brīvprātīgajiem. Vairākas ambrisentāna devas izraisīja nelielu digoksīna AUC0–pēdējā un minimālās koncentrācijas palielināšanos, un digoksīna Cmax koncentrācijas palielināšanos par 29%. Digoksīna iedarbības pastiprināšanās, ko novēroja, lietojot vairākas ambrisentāna devas, netika uzskatīta par klīniski nozīmīgu, un digoksīna devas pielāgošana nebija nepieciešama (skatīt 4.5. apakšpunktu).
12 dienas ilgas ambrisentāna lietošanas (10 mg vienu reizi dienā) ietekme uz perorālā kontracepcijas līdzekļa, kurā ietilpst etinilestradiols (35 µg) un noretindrons (1 mg), atsevišķas devas farmakokinētiku tika pētīta veselām brīvprātīgajām. Cmax un AUC(0–∞) rādītāji bija nedaudz samazināti etinilestradiolam (attiecīgi 8% un 4%) un nedaudz palielināti noretindronam (attiecīgi 13% un 14%). Šīs etinilestradiola un noretindrona koncentrāciju izmaiņas bija nelielas, un nav ticams, ka tās varētu būt klīniski nozīmīgas (skatīt 4.5. apakšpunktu).
34

Eliminācija
Ambrisentāns un tā metabolīti tiek izvadīti galvenokārt ar žulti pēc metabolizēšanās aknās un/vai ārpus tām. Aptuveni 22% lietotās devas tiek konstatēti urīnā pēc perorālas lietošanas, 3,3% ir neizmainīts ambrisentāns. Plazmas eliminācijas pusperiods cilvēkiem ir robežās no 13,6 līdz 16,5 stundām.
Īpašās populācijas
Balstoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem ar PAH, dzimums vai vecums ambrisentāna farmakokinētiku būtiski neietekmēja (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Ambrisentāns netiek pakļauts nozīmīgam metabolismam nierēs vai nieru klīrensam (izvadīšanai caur nierēm). Populācijas farmakokinētikas analīzē konstatēts, ka kreatinīna klīrenss ir statistiski ticams kovariants, kas ietekmē ambrisentāna perorālo klīrensu. Perorālā klīrensa samazināšanās apjoms pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ir vidējs (20–40%), un tādēļ tam nav klīniskas nozīmes. Tomēr attiecībā uz pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Ambrisentāna metabolisma galvenie ceļi ir glikuronizācija un oksidācija ar sekojošu elimināciju ar žulti, un tādēļ paredzams, ka aknu darbības traucējumi varētu palielināt ambrisentāna iedarbību (Cmax un AUC). Populācijas farmakokinētikas analīzē konstatēts, ka perorālais klīrenss samazinās kā bilirubīna līmeņa palielināšanās funkcija. Tomēr bilirubīna ietekmes apjoms ir mērens (salīdzinot ar parastu pacientu, kam bilirubīna līmenis ir 0,6 mg/dl, pacientam ar paaugstinātu bilirubīna līmeni 4,5 mg/dl būtu par aptuveni 30% mazāks ambrisentāna perorālais klīrenss). Ambrisentāna farmakokinētika pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (ar cirozi vai bez tās) nav pētīta. Tādēļ ambrisentāna lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem vai klīniski nozīmīgi paaugstinātu aknu transamināžu līmeni (>3×ANR) nedrīkst uzsākt (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Grupas primārās farmakoloģiskās ietekmes dēļ liela vienreizēja ambrisentāna deva (t.i., pārdozēšana) var pazemināt arteriālo asinsspiedienu un izraisīt hipotensiju un ar vazodilatāciju saistītus simptomus.
Nav pierādīts, ka ambrisentāns būtu žultsskābju transporta inhibitors vai radītu pārliecinošu toksisku ietekmi uz aknām.
Grauzējiem novērots deguna dobuma epitēlija iekaisums un pārmaiņas pēc ilgstošas lietošanas, sasniedzot ekspozīciju, kas ir zemāka par cilvēkiem sasniegto terapeitisko līmeni. Suņiem novēroja nelielas iekaisuma reakcijas pēc ilgstošas ambrisentāna lielu devu lietošanas, sasniedzot ekspozīciju, kas vairāk nekā 20 reizes pārsniedz pacientiem novēroto.
Ar ambrisentānu ārstēto žurku deguna dobumos pie ekspozīcijas, kas 3 reizes pārsniedz klīnisko AUC, novērota deguna kaula etmoidālo gliemežnīcu hiperplāzija. Ar ambrisentānu ārstētām pelēm vai suņiem deguna kaula hiperplāzija nav novērota. Balstoties uz pieredzi, kas iegūta ar citiem savienojumiem, žurkām deguna gliemežnīcu kaula hiperplāzija tiek uzskatīta par reakciju pret deguna iekaisumu.
Pārbaudot augstās koncentrācijās zīdītāju šūnās in vitro, ambrisentāns bija klastogēnisks. Ar baktērijām vai divos in vivo veiktos pētījumos ar grauzējiem, nekonstatēja mutagēniskas vai genotoksiskas ambrisentāna ietekmes pierādījumus.
2 gadus ilgos perorālos pētījumos ar žurkām un pelēm nebija nekādu kancerogēnas iedarbības pierādījumu. Tikai lietojot lielāko devu, žurku tēviņiem nedaudz biežāk bija krūts dziedzera
35

fibroadenoma — labdabīgs audzējs. Ambrisentāna sistēmiskā iedarbība (balstoties uz līdzsvara stāvokļa AUC) žurku tēviņiem, lietojot šo devu, bija 6 reizes lielāka nekā sistēmiskā iedarbība, kas tiek sasniegta, lietojot klīnisko devu 10 mg dienā.
Perorālu atkārtotu devu toksicitātes un auglības pētījumos žurku un peļu tēviņiem bez drošuma robežas novēroja sēklinieku kanāliņu atrofiju, kas dažkārt bija saistīta ar aspermiju. Vērtētajos zāļu nelietošanas periodos sēklinieku pārmaiņas pilnībā neizzuda. Tomēr līdz 39 nedēļām ilgos pētījumos ar suņiem pie ekspozīcijas, kas 35 reizes pārsniedz cilvēkam novēroto, nosakot pēc AUC, sēklinieku pārmaiņas nekonstatēja. Žurku tēviņiem ambrisentāns nevienā no pārbaudītajām devām (līdz 300 mg/ kg dienā) neietekmēja spermatozoīdu kustīgumu. Tika novērots neliels (<10%) morfoloģiski normālo spermatozoīdu īpatsvara samazinājums, ievadot devu 300 mg/kg dienā, bet tas netika novērots pie devas 100 mg/kg dienā (klīniskā iedarbība >9 reizes pārsniedz iedarbību, ko izraisa deva 10 mg/kg/dienā). Ambrisentāna ietekme uz vīriešu auglību nav zināma.
Pierādīts, ka ambrisentāns ir teratogēnisks žurkām un trušiem. Lietojot jebkuru pārbaudīto devu, konstatētas apakšžokļa, mēles un/vai aukslēju anomālijas. Turklāt pētījumā ar žurkām biežāk konstatēti kambaru starpsienas defekti, ķermeņa asinsvadu defekti, vairogdziedzera un aizkrūts dziedzera patoloģijas, pamatnes sfenoīdā kaula pārkaulošanās un nabas artērija, kas atrodas urīnpūšļa kreisajā, bet ne labajā pusē. Teratogenitāte ir iespējama ERA grupas ietekme.
Ambrisentāna lietošana žurku mātītēm no vēlīna grūsnības laika līdz laktācijas periodam ar 3 reizes lielāku AUC nekā maksimālajā cilvēkam ieteicamā devā izraisīja nelabvēlīgu ietekmi uz mātītes uzvedību, samazinātu mazuļu dzīvildzi un pēcnācēju vairošanās spējas pavājināšanos (ar maziem sēkliniekiem autopsijā).
Lietojot ambrisentānu perorāli vienu reizi dienā postnatālajā periodā no 7. dienas līdz 26., 36. vai 62. dienai jaunām žurkām, samazinājās smadzeņu masa (no −3% līdz −8%) bez morfoloģiskām vai neiroloģiskām uzvedības izmaiņām, pēc tam, kad novēroja elpošanas trokšņus, apnoju un hipoksiju. Šāda iedarbība radās, lietojot devas, kuru iedarbība aptuveni 1,8–7 reizes pārsniedz pediatrisko devu iedarbību cilvēkiem, lietojot 10 mg devu (vecumā no 9 līdz 15 gadiem), pamatojoties uz AUC. Šīs atrades klīniskā nozīme pediatriskajā populācijā nav pilnībā skaidra.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Laktoze Mikrokristāliskā celuloze (E460i) Kroskarmelozes nātrija sāls Magnija stearāts (E570)
Apvalks Polivinilspirts (daļēji hidrolizēts) Titāna dioksīds (E171) Makrogols Talks (E553b) Alūra sarkanā AC alumīnija laka (E129) Indigo karmīna alumīnija laka (E132)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
36

6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs PVH/ PVDH blisteri. Iepakojumi pa 30 apvalkotām tabletēm un dozējamu vienību blisteri, kas satur 30 × 1 apvalkotās tabletes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest Francija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/19/1368/003 EU/1/19/1368/004
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: Pēdējās pārreģistrācijas datums:
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
37

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
38

A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotājau, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Generics [UK] Limited, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Lielbritānija
vai
McDermott Laboratories t/a Gerard Laboratories, 35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13, Īrija
vai
Mylan Hungary Kft, Mylan utca 1, 2900 Komárom, Ungārija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
39

• Papildu riska mazināšanas pasākumi Reģistrācijas apliecības īpašnieks pirms zāļu laišanas tirgū katrā teritorijā vienosies par izplatīšanas plānu ar valsts kompetentajām iestādēm un nodrošinās, ka visiem pacientiem, kas lieto Ambrisentan Mylan, ir nodrošināti attiecīgie izglītojošie materiāli. • Pacienta atgādinājuma kartīte Pacienta atgādinājuma kartītē jāietver šādas ziņas: • ka Ambrisentan Mylan ir teratogēns dzīvniekiem; • ka grūtnieces nedrīkst lietot Ambrisentan Mylan; • ka sievietēm reproduktīvajā vecumā jālieto efektīva kontracepcijas metode; • par nepieciešamību ik mēnesi veikt grūtniecības testus; • par nepieciešamību regulāri kontrolēt aknu darbību, jo Ambrisentan Mylan var izraisīt aknu
bojājumus.
40

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
41

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
42

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Ambrisentan Mylan 5 mg apvalkotās tabletes ambrisentanum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 5 mg ambrisentāna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi un alūra sarkano AC alumīnija laku (E129). Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkotās tabletes 30 × 1 apvalkotā tablete
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
43

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/19/1368/001 EU/1/19/1368/002
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Ambrisentan Mylan 5 mg apvalkotās tabletes
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS — 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS — DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
44

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Ambrisentan Mylan 10 mg apvalkotās tabletes ambrisentanum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 10 mg ambrisentāna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi un alūra sarkano AC alumīnija laku (E129). Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkotās tabletes 30 × 1 apvalkotā tablete
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
45

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/19/1368/003 EU/1/19/1368/004
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Ambrisentan Mylan 10 mg apvalkotās tabletes
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS — 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS — DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
46

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES Blisteris 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Ambrisentan Mylan 5 mg apvalkotās tabletes ambrisentanum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Mylan S.A.S 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
47

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES Blisteris 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Ambrisentan Mylan 10 mg apvalkotās tabletes ambrisentanum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Mylan S.A.S 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
48

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
49

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Ambrisentan Mylan 5 mg apvalkotās tabletes Ambrisentan Mylan 10 mg apvalkotās tabletes
ambrisentanum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. – Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. – Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. – Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. – Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Ambrisentan Mylan un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Ambrisentan Mylan lietošanas 3. Kā lietot Ambrisentan Mylan 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Ambrisentan Mylan 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Ambrisentan Mylan un kādam nolūkam to lieto
Ambrisentan Mylan satur aktīvo vielu ambrisentānu. Tas pieder pie zāļu grupas, ko sauc par citiem antihipertensīviem līdzekļiem (lieto paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai).
To lieto pulmonālas arteriālas hipertensijas (PAH) ārstēšanai pieaugušajiem. PAH ir paaugstināts asinsspiediens asinsvados (plaušu artērijās), kas transportē asinis no sirds uz plaušām. Cilvēkiem ar PAH šīs artērijas sašaurinās, tādēļ sirdij ir jāstrādā smagāk, lai caur tām izsūknētu asinis. Tā rezultātā cilvēki jūtas noguruši, viņiem reibst galva un trūkst elpas.
Ambrisentan Mylan paplašina plaušu artērijas, atvieglojot sirdij asiņu sūknēšanu caur tām. Tas izraisa asinsspiediena pazemināšanos un mazina simptomus.
Ambrisentan Mylan var lietot arī kombinācijā ar citām zālēm, ko izmanto PAH ārstēšanai.
2. Kas Jums jāzina pirms Ambrisentan Mylan lietošanas
Nelietojiet Ambrisentan Mylan šādos gadījumos: – ja Jums ir alerģija pret ambrisentānu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; – ja Jūs esat grūtniece, Jūs plānojat grūtniecību vai Jums var iestāties grūtniecība, jo Jūs
nelietojat drošu pretapaugļošanās līdzekli (kontracepciju). Lūdzu, izlasiet sadaļā “Grūtniecība” norādīto informāciju; – ja Jūs barojat bērnu ar krūti. Lūdzu, izlasiet sadaļā “Barošana ar krūti” norādīto informāciju; – ja Jums ir aknu slimība. Konsultējieties ar savu ārstu, kurš noteiks, vai šīs zāles ir Jums piemērotas; – ja Jums ir nezināmas izcelsmes sarētojumi plaušās (idiopātiska plaušu fibroze).
50

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, ja Jums ir: • traucēta aknu darbība; • anēmija (samazināts sarkano asins šūnu skaits); • plaukstu, potīšu vai pēdu pietūkums šķidruma uzkrāšanās dēļ (perifēriska tūska); • plaušu slimība, kad ir aizsprostotas plaušu vēnas (plaušu vēnu oklūzijas slimība).
Ārsts noteiks, vai Ambrisentan Mylan ir Jums piemērots.
Jums būs regulāri jāveic asins analīzes Pirms Jūs sākat lietot Ambrisentan Mylan un regulāri šo zāļu lietošanas laikā ārsts ņems Jūsu asins paraugus, lai pārbaudītu:
• vai Jums nav anēmija; • vai Jūsu aknas darbojas pilnvērtīgi.
→ Ir svarīgi, lai Jūs veiktu šīs regulārās asins pārbaudes visu Ambrisentan Mylan lietošanas laiku.
Pazīmes, kas var liecināt par Jūsu aknu nepilnvērtīgu darbību, ir šādas:
• apetītes zudums; • slikta dūša; • vemšana; • paaugstināta ķermeņa temperatūra (drudzis); • sāpes vēderā; • ādas vai acu baltumu dzeltena nokrāsa (dzelte); • tumšas krāsas urīns; • ādas nieze.
Ja Jūs novērojat kādas no šīm pazīmēm:
→ nekavējoties pastāstiet to savam ārstam.
Bērni un pusaudži
Ambrisentan Mylan nav ieteicams bērniem un pusaudžiem, kas jaunāki par 18 gadiem, jo lietošanas drošums un efektivitāte šajā vecuma grupā nav zināma.
Citas zāles un Ambrisentan Mylan
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Jūsu ārstam var būt nepieciešams pielāgot Jūsu Ambrisentan Mylan devu, ja Jūs sākat lietot ciklosporīnu A (zāles, ko lieto pēc transplantācijas vai psoriāzes ārstēšanai).
Ja lietojat rifampicīnu (antibiotikas smagu infekciju ārstēšanai), ārsts Jūs uzraudzīs, kad pirmo reizi sāksiet lietot Ambrisentan Mylan.
Ja lietojat citas zāles PAH ārstēšanai (piemēram, iloprostu, epoprostenolu, sildenafilu), iespējams, ārsts Jūs uzraudzīs.
→ Pastāstiet savam ārstam vai farmaceitam, ja lietojat kādas no šīm zālēm.
51

Grūtniecība
Ambrisentan Mylan var kaitēt nedzimušam bērnam, kas ieņemts pirms ārstēšanas, tās laikā vai neilgi pēc tam.
→ Ja iespējams, ka Jums var iestāties grūtniecība, lietojiet drošu pretapaugļošanās līdzekli (kontracepciju) Ambrisentan Mylan lietošanas laikā. Konsultējieties ar savu ārstu par šo jautājumu.
→ Nelietojiet Ambrisentan Mylan, ja Jums ir iestājusies grūtniecība vai Jūs plānojat grūtniecību.
→ Ja Ambrisentan Mylan lietošanas laikā Jums iestājas grūtniecība vai Jūs domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība, nekavējoties vērsieties pie ārsta.
Ja Jūs esat sieviete, kam var iestāties grūtniecība, Jūsu ārsts lūgs Jums veikt grūtniecības testu pirms Ambrisentan Mylan lietošanas uzsākšanas un regulāri šo zāļu lietošanas laikā.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai Ambrisentan Mylan izdalās mātes pienā.
→ Nebarojiet bērnu ar krūti Ambrisentan Mylan lietošanas laikā. Konsultējieties ar savu ārstu par šo jautājumu.
Fertilitāte
Ja esat vīrietis, kas lieto Ambrisentan Mylan, iespējams, Ambrisentan Mylan var samazināt Jūsu spermatozoīdu skaitu. Konsultējieties ar savu ārstu, ja Jums rodas kādi jautājumi vai neskaidrības.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Ambrisentan Mylan var izraisīt blakusparādības, piemēram, pazeminātu asinsspiedienu, reiboni, nogurumu (skatīt 4. punktu), kas var traucēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus. Arī Jūsu slimības simptomi var ietekmēt Jūsu autovadīšanas vai mehānismu apkalpošanas spējas.
→ Nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet mehānismus, ja nejūtaties labi.
Ambrisentan Mylan tabletes satur laktozi un alūra sarkano (E129)
Ambrisentan Mylan tabletes nelielā daudzumā satur cukuru, ko sauc par laktozi. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība:
→ pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
Ambrisentan Mylan tabletes satur krāsvielu alūra sarkano AC alumīnija laku (E129), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.
Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā tabletē, — būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
3. Kā lietot Ambrisentan Mylan
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Cik daudz Ambrisentan Mylan ir jālieto
52

Parastā Ambrisentan Mylan deva ir viena 5 mg tablete reizi dienā. Jūsu ārsts var izlemt palielināt Jūsu devu līdz 10 mg reizi dienā. Ja Jūs lietojat ciklosporīnu A, nelietojiet Ambrisentan Mylan vairāk kā vienu 5 mg tableti vienu reizi dienā. Kā lietot Ambrisentan Mylan Vislabāk tabletes lietot katru dienu vienā un tajā pašā laikā. Norijiet tableti veselu, uzdzerot glāzi ūdens, nedaliet, nesasmalciniet un nesakodiet tableti. Ambrisentan Mylan var ieņemt kopā ar ēdienu vai neatkarīgi no tā. Ja esat lietojis Ambrisentan Mylan vairāk nekā noteikts Ja esat ieņēmis pārāk daudz tablešu, Jums ir lielāka iespēja rasties blakusparādībām, piemēram, galvassāpēm, pietvīkumam, reibonim, sliktai dūšai (nelabumam) vai pazeminātam asinsspiedienam, kas var izraisīt pirmsģīboņa sajūtu: → lūdziet padomu savam ārstam vai farmaceitam, ja esat lietojis vairāk tablešu, nekā parakstīts. Ja esat aizmirsis lietot Ambrisentan Mylan Ja esat aizmirsis ieņemt Ambrisentan Mylan devu, ieņemiet tableti, tiklīdz par to atceraties, un pēc tam turpiniet tablešu lietošanu kā iepriekš. → Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Nepārtrauciet Ambrisentan Mylan lietošanu, nekonsultējoties ar ārstu. Ambrisentan Mylan ir ārstēšanas līdzeklis, ko Jums būs jāturpina lietot, lai kontrolētu PAH. → Nepārtrauciet Ambrisentan Mylan lietošanu, izņemot gadījumus, kad Jūs par to vienojaties ar savu ārstu. Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Traucējumi, kuriem Jums un ārstam jāpievērš uzmanība: Alerģiskas reakcijas Tā ir bieži sastopama blakusparādība, kas var skart ne vairāk kā vienu no 10 cilvēkiem. Jūs varat pamanīt izsitumus vai niezi un pietūkumu (parasti sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkumu), kas var apgrūtināt elpošanu vai rīšanu. Pietūkums (tūska), īpaši potīšu un pēdu pietūkums Tā ir ļoti bieži sastopama blakusparādība, kas var skart vairāk nekā vienu no 10 cilvēkiem.
53

Sirds mazspēja
Tā rodas, ja sirds nesūknē pietiekami daudz asiņu, izraisot elpas trūkumu, stipru nogurumu un potīšu un kāju pietūkumu. Tā ir bieži sastopama blakusparādība, kas var skart ne vairāk kā vienu no 10 cilvēkiem.
Anēmija (samazināts sarkano asinsķermenīšu skaits)
Šīs asins sastāva izmaiņas var izraisīt nogurumu, vājumu, elpas trūkumu un sliktu pašsajūtu. Reizēm tās dēļ ir nepieciešama asins pārliešana. Tā ir ļoti bieži sastopama blakusparādība, kas var skart vairāk nekā vienu no 10 cilvēkiem.
Hipotensija (pazemināts asinsspiediens)
Tā var izraisīt pirmsģīboņa sajūtu. Tā ir bieži sastopama blakusparādība, kas var skart ne vairāk kā vienu no 10 cilvēkiem.
→ Nekavējoties izstāstiet ārstam, ja Jums rodas šīs blakusparādības vai tās rodas pēkšņi pēc Ambrisentan Mylan lietošanas.
Ir svarīgi regulāri veikt asins analīzes, lai pārbaudītu, vai nav radusies anēmija un vai Jūsu aknas darbojas pilnvērtīgi. Noteikti izlasiet arī informāciju 2. punktā “Jums būs regulāri jāveic asins analīzes” un “Pazīmes, kas var liecināt par Jūsu aknu nepilnvērtīgu darbību”.
Citas blakusparādības
Ļoti bieži sastopamas blakusparādības:
• galvassāpes; • reibonis; • sirdsklauves (paātrināta vai neregulāra sirdsdarbība); • elpas trūkuma pastiprināšanās drīz pēc Ambrisentan Mylan lietošanas sākuma; • iesnas vai aizlikts deguns, tūska vai sāpes deguna blakus dobumos; • slikta dūša; • caureja; • noguruma sajūta.
Kombinācijā ar tadalafilu (citu PAH medikamentu) papildus iepriekš minētajam:
• pietvīkums (ādas apsārtums); • vemšana; • sāpes/diskomforts krūškurvī.
Bieži sastopamas blakusparādības:
• redzes miglošanās vai citas redzes pārmaiņas; • ģībonis; • aknu funkciju rādītāju izmaiņas asins analīzēs; • iesnas; • aizcietējums; • sāpes vēderā; • sāpes vai nepatīkama sajūta krūškurvī; • pietvīkums (ādas apsārtums); • vemšana; • vājuma sajūta; • deguna asiņošana; • izsitumi.
54

Kombinācijā ar tadalafilu
Papildus iepriekš minētajam, izņemot aknu funkciju rādītāju izmaiņas asinsanalīzēs: • džinkstēšana ausīs (tinnīts), tikai lietojot kombinēto terapiju.
Retāk sastopamas blakusparādības:
• aknu bojājums; • aknu iekaisums, kura cēlonis ir organisma aizsardzība pašam pret sevi (autoimūns hepatīts).
Kombinācijā ar tadalafilu:
• pēkšņs kurlums.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Ambrisentan Mylan
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes pēc “EXP”.
Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Ambrisentan Mylan satur
Aktīvā viela ir ambrisentāns. Katra apvalkotā tablete satur 5 mg vai 10 mg ambrisentāna.
Citas sastāvdaļas ir laktoze (skatīt 2. punktu “Ambrisentan Mylan satur laktozi”), mikrokristāliskā celuloze (E460i), nātrija kroskarmeloze, magnija stearāts (E570), daļēji hidrolizēts polivinilspirts, titāna dioksīds (E171), makrogols/PEG, talks (E553b), alūra sarkanais (E129) (skatīt 2. punktu “Ambrisentan Mylan satur alūra sarkano (E129)”), indigo karmīns (E132).
Ambrisentan Mylan ārējais izskats un iepakojums
Ambrisentan Mylan 5 mg apvalkotā tablete (tablete) ir rozā, apaļa, abpusēji izliekta tablete ar iespiedumu “M” vienā pusē un “AN” otrā pusē.
Ambrisentan Mylan 10 mg apvalkotā tablete (tablete) ir rozā, kapsulas formas tablete ar iespiedumu “M” vienā pusē un “AN1” otrā pusē.
55

Ambrisentan Mylan ir pieejams kā 5 mg un 10 mg apvalkotās tabletes iepakojumos pa 30 tabletēm un dozējamu vienību blisteriepakojumos pa 30 x 1 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest Francija

Ražotājs

Generics (UK) Limited, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Lielbritānija

McDermott Laboratories t/a Gerard Laboratories, 35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13, Īrija

Mylan Hungary Kft, Mylan utca 1, 2900 Komárom, Ungārija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Mylan bvba/sprl Tālr.: + 32 (0)2 658 61 00

Lietuva BGP Products UAB Tel: +370 5 205 1288

България Майлан ЕООД Тел: +359 2 44 55 400

Luxembourg/Luxemburg Mylan bvba/sprl Tel: + 32 (0)2 658 61 00 (Belgique/Belgien)

Česká republika Mylan Pharmaceuticals.s.r.o. Tel: + 420 222 004 400

Magyarország Mylan EPD Kft Tel: + 36 1 465 2100

Danmark BGP Products ApS Tlf: + 45 28116932

Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland Mylan Healthcare GmbH Tel: +49 800 0700 800

Nederland Mylan BV Tel: +31 (0)20 426 3300

Eesti BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal Tel: + 372 6363 052

Norge Mylan Healthcare Norge AS Tel: + 47 66 75 33 00

Ελλάδα Generics Pharma Hellas ΕΠΕ Τηλ: +30 210 993 6410

Österreich Arcana Arzneimittel GmbH Tel: +43 1 416 2418

España Mylan Pharmaceuticals, S.L Tel: + 34 900 102 712

Polska Mylan Healthcare Sp. z.o.o. Tel: + 48 22 546 64 00

56

Francija Mylan S.A.S Tél: +33 4 37 25 75 00
Hrvatska Mylan Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 23 50 599
Īrija Mylan Ireland Limited Tel: +353 (0) 87 1694982
Ísland BGP Products ApS Tel: + 45 28116932 (Danmörk)
Italia Mylan Italia S.r.l. Tel: + 39 02 612 46921
Κύπρος Pharmaceutical Trading Co. Ltd. Τηλ: + 357 99403969
Latvija BGP Products SIA Tel: +371 676 055 80

Portugal Mylan, Lda. Tel: + 351 21 412 72 56
România BGP Products SRL Tel: +40 372 579 000
Slovenija Mylan Healthcare d.o.o. Tel: + 386 1 236 31 80
Slovenská republika Mylan s.r.o. Tel: +421 2 32 199 100
Suomi Mylan Finland OY Puh/Tel: +358 20 720 9555
Sverige Mylan AB Tel: + 46 855 522 750
Lielbritānija Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

57