Vinorelbine Alvogen

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Vinorelbine Alvogen 20 mg mīkstās kapsulas

Vinorelbine Alvogen 30 mg mīkstās kapsulas

Vinorelbine Alvogen 80 mg mīkstās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Vinorelbine Alvogen 20 mg mīkstās kapsulas

Katra mīkstā kapsula satur 27,70 mg vinorelbīna tartrāta, kas atbilst 20 mg vinorelbīna (Vinorelbinum).

Vinorelbine Alvogen 30 mg mīkstās kapsulas

Katra mīkstā kapsula satur 41,55 mg vinorelbīna tartrāta, kas atbilst 30 mg vinorelbīna (Vinorelbinum).

Vinorelbine Alvogen 80 mg mīkstās kapsulas

Katra mīkstā kapsula satur 110,80 mg vinorelbīna tartrāta, kas atbilst 80 mg vinorelbīna (Vinorelbinum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra 20 mg vinorelbīna saturoša mīkstā kapsula satur 38,439 sorbīta.

Katra 30 mg vinorelbīna saturoša mīkstā kapsula satur 59,850 sorbīta.

Katra 80 mg vinorelbīna saturoša mīkstā kapsula satur 99,905 sorbīta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Mīkstā kapsula.

Vinorelbine Alvogen 20 mg mīkstās kapsulas: ovālas (izmērs – 11x7 mm), gaiši brūnas mīkstās kapsulas, kas pildītas ar caurspīdīgu, bezkrāsainu līdz viegli dzeltenīgu šķidrumu.

Vinorelbine Alvogen 30 mg mīkstās kapsulas: iegarenas (izmērs – 18x6 mm), sārtas mīkstās kapsulas, kas pildītas ar caurspīdīgu, bezkrāsainu līdz viegli dzeltenīgu šķidrumu.

Vinorelbine Alvogen 80 mg mīkstās kapsulas: iegarenas (izmērs – 21x8 mm), blāvi dzeltenas mīkstās kapsulas, kas pildītas ar caurspīdīgu, bezkrāsainu līdz viegli dzeltenīgu šķidrumu.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Vinorelbine Alvogen ir indicēts pieaugušajiem:

progresējoša nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai;

progresējoša krūts dziedzera vēža ārstēšanai, kad citi terapijas veidi nav piemērojami.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie

Monoterapijas gadījumā ieteicamā shēma ir šāda.

Pirmās trīs lietošanas reizes

60 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma, lietojot vienu reizi nedēļā.

Turpmāka lietošana

Pēc trešās lietošanas reizes ieteicams palielināt vinorelbīna devu līdz 80 mg/m², ko lieto vienu reizi nedēļā, izņemot pacientus, kuriem, lietojot 60 mg/m² pirmās trīs reizes, neitrofilo leikocītu skaits vienu reizi ir bijis mazāks par 500/mm³ vai vairākas reizes tas ir bijis robežās no 500 līdz 1000/mm³.

Neitrofilo leikocītu skaits pirmajās 3 lietošanas reizēs, lietojot 60 mg/m² vienu reizi nedēļā

Neitrofilo leikocītu skaits

> 1000

Neitrofilo leikocītu skaits

≥ 500 un < 1000 (1 epizode)

Neitrofilo leikocītu skaits

≥ 500 un < 1000 (2 epizodes)

Neitrofilo leikocītu skaits

< 500

Ieteicamā sākuma deva sākot ar 4 lietošanas reizi

80

80

60

60

Plānojot lietot 80 mg/m² devu, ja neitrofilo leikocītu skaits ir mazāks par 500/mm³ vai vairāk nekā vienu reizi tas ir bijis robežās no 500 līdz 1000/mm³, zāļu lietošana jāatliek līdz neitrofilo leikocītu skaits normalizējas, un nākamajās 3 lietošanas reizēs deva jāsamazina no 80 līdz 60 mg/m².

Neitrofilo leikocītu skaits pēc 4 lietošanas reizēs, lietojot 80 mg/m² vieni reizi nedēļā

Neitrofilo leikocītu skaits

> 1000

Neitrofilo leikocītu skaits

≥ 500 un < 1000 (1 epizode)

Neitrofilo leikocītu skaits

≥ 500 un < 1000 (2 epizode)

Neitrofilo leikocītu skaits

< 500

Ieteicamā sākuma deva nākamajā ievadīšanas reizē

80

60

Ja, lietojot 3 devas 60 mg/m² atbilstoši noteikumiem, kas iepriekš definēti pirmajām 3 lietošanas reizēm, neitrofilo leikocītu skaits nesamazinās līdz mazāk par 500/mm³ vai vairāk nekā vienu reizi tas ir robežās no 500 līdz 1000/mm³, devu var atkal palielināt no 60 līdz 80 mg/m².

Pamatojoties uz klīniskajiem pētījumiem, 80 mg/m² iekšķīgi lietojama deva atbilst 30 mg/m² intravenozai devai un 60 mg/m² iekšķīgi lietojama deva atbilst 25 mg/m² intravenozai devai.

Tas ir pamats kombinētām terapijas shēmām, kurās pacienta ērtībai maina intravenozās un iekšķīgi lietojamas zāļu formas.

Kombinētu terapijas shēmu gadījumā, deva un dozēšanas shēma jāpielāgo ārstēšanas protokolam.

Kopējā deva nekad nedrīkst pārsniegt 120 mg nedēļā, lietojot 60 mg/m², un 160 mg nedēļā lietojot 80 mg/m², pat ja pacienta ķermeņa virsmas laukums (ĶVL) ≥ 2 m².

Gados vecāki pacienti

Klīniskā pieredze neliecina par nozīmīgām atšķirībām gados vecākiem pacientiem attiecībā uz atbildes reakcijas rādītāju, lai gan dažiem šiem pacientiem nav iespējams izslēgt paaugstinātu jutību. Vecums neietekmē vinorelbīna farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Drošums un efektivitāte, lietojot bērniem, nav pierādīti, un tādēļ šo zāļu lietošana nav ieteicama.

Aknu mazspēja

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (bilirubīna līmenis < 1,5 x virs normas augšējās robežas (NAR) un ALAT, un/vai ASAT no 1,5 līdz 2,5 x virs NAR) var lietot Vinorelbine Alvogen standarta devu 60 mg/m² nedēļā.

Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (bilirubīna līmenis līmenis robežās no 1,5 līdz 3 x virs NAR, neatkarīgi no ALAT un ASAT līmeņa) Vinorelbine Alvogen deva ir 50 mg/m² nedēļā.

Vinorelbine Alvogen lietošana pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav ieteicama, jo nav pietiekamu datu par šo populāciju, lai noteiktu farmakokinētiku, efektivitāti un drošumu (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru mazspēja

Ņemot vērā, ka izdalīšanās caur nierēm ir niecīga, nav farmakokinētiska pamatojuma samazināt Vinorelbine Alvogen devu pacientiem ar nieru mazspēju (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Vinorelbine Alvogen drīskt lietot tikai un vienīgi iekšķīgi.

Vinorelbine Alvogen mīkstās kapsulas jānorij veselas, uzdzerot ūdeni. Kapsulas nedrīkst sakošļāt, sūkāt vai izšķīdināt.

Kapsulas ieteicams lietot kopā ar nelielu daudzumu ēdiena.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, citiem Vinca grupas alkaloīdiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Slimības, kas būtiski ietekmē uzsūkšanos.

Nozīmīga ķirurģiska kuņģa vai tievo zarnu rezekcija anamnēzē.

Neitrofilo leikocītu skaits < 1500/mm³ vai smaga, pašreiz esoša vai nesen pārciesta infekcija (pēdējo 2 nedēļu laikā).

Trombocītu skaits mazāks par 100 000/mm³.

Krūts barošanas periods (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem nepieciešama ilgstoša skābekļa terapija.

Kombinācijā ar vakcīnu pret dzelteno drudzi (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Īpaši brīdinājumi

Vinorelbine Alvogen drīkst nozīmēt tikai ārsts, kuram ir pieredze ķīmijterapijas izmantošanā.

Ja pacients nejauši ir sakošļājis vai sūkājis kapsulu mutē, mute ir jāskalo ar ūdeni vai labāk ar fizioloģisku šķīdumu.

Gadījumā, ja kapsula ir pārgriezta vai bojāta, kapsulas satura šķidrums ir kairinošs un nonākot saskarē ar ādu, gļotādām vai acīm, tas var izraisīt kaitējumu. Bojātas kapsulas nedrīkst norīt un tās jāatdod atpakaļ aptiekā, slimnīcas personālam vai ārstam, lai tās pareizi iznīcinātu. Jebkāda kontakta gadījumā, nekavējoties rūpīgi noskalot skarto vietu ar ūdeni vai labāk ar fizioloģisku šķīdumu.

Gadījumā, ja dažu stundu laikā pēc zāļu lietošanas rodas vemšana, nelietojiet devu atkārtoti. Vemšanas rašanos var samazināt atbalstoša terapija (piemēram, metoklopramīds vai 5HT₃ antagonisti, piemēram, ondansetrons vai granisetrons) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vinorelbīna mīksto kapsulu lietošana ir saistīta ar palielinātu sliktas dūšas/vemšanas sastopamību nekā intravenoza ievadīšana.

Ieteicama sākotnēja profilakse ar pretvemšanas līdzekļiem.

Šīs zāles satur sorbītu. Pacienti ar iedzimtu fruktozes nepanesību nedrīkst lietot šīs zāles, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.

Terapijas laikā nepieciešama rūpīga hematoloģiskā kontrole (dienā pirms katras lietošanas reizes jānosaka hemoglobīna līmenis un leikocītu, neitrofilo leikocītu un trombocītu skaits).

Deva jānosaka atbilstoši hematoloģiskajam stāvoklim:

ja neitrofilo leikocītu skaits ir mazāks par 1500/mm³ un/vai trombocītu skaits ir mazāks par 100 000 mm³, terapija jāatliek līdz stāvoklis normalizējas;

devas palielināšanai no 60 līdz 80 mg/m² nedēļā pēc trešās lietošanas reizes, lūdzu, skatīt 4.2. apakšpunktu;

lietojot 80 mg/m², ja neitrofilo leikocītu ir mazāks par 500/mm³ vai vairāk nekā vienu reizi tas ir bijis robežās no 500 līdz 1000/mm³, terapija jāatliek līdz stāvoklis normalizējas.

Zāļu lietošana ne tikai jāatliek, bet deva jāsamazina līdz 60 mg/m² nedēļā. Ja devas panesamība ir laba, devu var atkal palielināt no 60 mg/m² līdz 80 mg/m² (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ja pacientam ir pazīmes vai simptomi, kas liecina par infekciju, pacients nekavējoties ir jāizmeklē.

Īpaša piesardzība lietošanā

Īpaša piesardzība ieteicama nozīmējot pacientiem ar:

sirds išēmisko slimību anamnēzē;

sliktu funkcionālo stāvokli.

Vinorelbine Alvogen nedrīkst lietot staru terapijas laikā, ja apstarojamais lauks ietver aknas.

Šīs zāles ir viennozīmīgi kontrindicētas vienlaicīgi ar dzeltenā drudža vakcīnu, un nav ieteicama vienlaicīga lietošana ar citām dzīvām novājinātām vakcīnām.

Piesardzība jāievēro, ja Vinorelbine Alvogen lieto vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem vai induktoriem (skatīt 4.5. apakšpunktu) un nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar fenitoīnu (tāpat kā ar citiem citotoksiskiem līdzekļiem) un itrakonazolu (tāpat kā ar citiem Vinca grupas alkaloīdiem).

Iekšķīga vinorelbīna lietošana ir pētīta pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, lietojot šādas devas:

60 mg/m² pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (bilirubīns līmenis < 1,5 x virs NAR un ALAT un/vai ASAT no 1,5 līdz 2,5 x virs NAR);

50 mg/m² pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (bilirubīna līmenis no < 1,5 līdz 3 x virs NAR, neatkarīgi no ALAT un ASAT līmeņa).

Pētīto devu robežās vinorelbīna drošuma profils un farmakokinētika šiem pacientiem nemainījās.

Iekšķīga vinorelbīna lietošana nav pētīta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tāpēc tā lietošana šiem pacientiem nav ieteicama (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Ņemot vērā, ka izdalīšanās caur nierēm ir niecīga, nav farmakokinētiska pamatojuma samazināt Vinorelbine Alvogen devu pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Visiem citotoksiskiem līdzekļiem raksturīgā mijiedarbība

Iekšķīgi lietojamie antikoagulanti

Audzēju gadījumos, sakarā ar paaugstinātu trombozes risku, bieži tiek izmantota antikoagulantu terapija. Ja tiek nolemts pacientus ārstēt ar iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem, būs nepieciešams biežāk kontrolēt INR (International Normalised Ratio - Starptautiskais standartizētais koeficients) sakarā ar augsto asinsreces spēju mainīgumu vienam un tam pašam pacientam slimības dēļ un iekšķīgi lietojamo antikoagulantu un citotoksisko līdzekļu mijiedarbību.

Vienlaicīga lietošana kontrindicēta

Vakcīna pret dzelteno drudzi ir kontrindicēta, jo iespējams letālas ģeneralizētas vakcīnas izraisītas slimības risks.

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Dzīvas novājinātas vakcīnas: letālas ģeneralizētas vakcīnas izraisītas slimības risks, iespējams ar letālu iznākumu. Šis risks ir augstāks pacientiem, kuriem ir jau pamatslimības izraisīts imūnās sistēmas nomākums. Ieteicams lietot inaktivētās vakcīnas, ja tādas pastāv (piemēram, poliomielīta).

Fenitoīns: līdzīgi kā lietojot citus citotoksiskos līdzekļus, pastāv krampju saasināšanās risks, kas rodas samazinātas fenitoīna uzsūkšanās rezultātā. Ņemot vērā pastiprināto fenitoīna metabolismu aknās (kā rezultātā samazinās vinorelbīna koncentrācija asinīs), iespējama samazināta vinorelbīna efektivitāte.

Vienlaicīga lietošana, kas jāņem vērā

Ciklosporīns, takrolims: izteikts imūnās sistēmas nomākums kopā ar limfoproliferācijas risku.

Vinca grupas alkaloīdiem raksturīgā mijiedarbība

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Itrakonazols: palielinās vinorelbīna neirotoksicitātes risks, jo samazinās vinorelbīna metabolisms aknās, ko izraisa itrakonazola lietošana.

Vienlaicīga lietošana, kas jāņem vērā

Mitomicīns C: paaugstināts bronhospazmas un aizdusas risks, reti novēroti intersticiāla pneimonīta gadījumi.

Tā kā zināms, ka Vinca grupas alkaloīdi ir P-glikoproteīna substrāti, un tā kā nav veikti specifiski pētījumi, lietojot Vinorelbine Alvogen kombinācijā ar spēcīgiem šīs membrānas transporta mediatoriem, jāievēro piesardzība.

Vinorelbīnam raksturīgā mijiedarbība

Vinorelbine Alvogen kombinācija ar citām zālēm, par kurām ir zināms, ka tās iedarbojas uz kaulu smadzenēm, var pastiprināt blakusparādības, īpaši mielosupresīvās blakusparādības.

Lietojot vinorelbīnu vienlaicīgi ar cisplatīnu vairāku terapijas ciklu laikā, savstarpēju farmakokinētisku mijiedarbību nenovēroja. Tomēr ar vinorelbīna un cisplatīna kombinācijas lietošanu saistītās granulocitopēnijas sastopamība ir augstāka, nekā lietojot vinorelbīnu monoterapijā.

Kombinējot vinorelbīnu ar daudziem citiem ķīmijterapijas līdzekļiem (paklitakselu, docetakselu, kapecitabīnu un iekšķīgi lietojamu ciklofosfamīdu), klīniski nozīmīgu farmakokinētisku mijiedarbību nenovēroja.

Tā kā vinorelbīna metabolismā galvenokārt ir iesaistīts CYP3A4, tādēļ kombinācija ar spēcīgiem šī enzīma inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu un itrakonazolu) var paaugstināt vinorelbīna koncentrāciju asinīs, un kombinācija ar spēcīgiem šī enzīma induktoriem (piemēram, rifampicīnu, fenitoīnu) var pazemināt vinorelbīna koncentrāciju asinīs.

Pretvemšanas līdzekļi, piemēram, 5HT₃ antagonisti (piemēram, ondansetrons, granisetrons) neizmaina vinorelbīna mīksto kapsulu farmakokinētiku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņots par palielinātu 3/4 pakāpes neitropēnijas sastopamību, kad vienā I fāzes klīniskajā pētījumā vienlaicīgi tika lietots intravenozi ievadāms vinorelbīns un lapatinibs. Šajā pētījumā intravenozi ievadāmā vinorelbīna ieteicamā deva 3 nedēļu dozēšanas shēmas ietvaros 1. dienā un 8. dienā bija 22,5 mg/m², kad to lietoja vienlaicīgi ar 1000 mg lapatiniba. Šāda veida kombinācija jāievada piesardzīgi.

Uzturs neietekmē vinorelbīna farmakokinētiku.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pieejamie dati par vinorelbīna lietošanu grūtniecēm nav pietiekami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda embriotoksicitāti un teratogenitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pamatojoties uz pētījumos ar dzīvniekiem iegūtajiem rezultātiem un zāļu farmakoloģisko iedarbību, iespējams patoloģiju attīstības risks embrijam vai auglim.

Tādēļ Vinorelbine Alvogen nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien individuālais sagaidāmais ieguvums nepārprotami pārsniedz iespējamo risku. Gadījumā, ja grūtniecība iestājas terapijas laikā, paciente jāinformē par risku nedzimušajam bērnam un rūpīgi jānovēro. Jāapsver ģenētiskās konsultācijas iespēja.

Barošana ar krūti

Nav zināms vai vinorelbīns izdalās cilvēka pienā.

Vinorelbīna lietošana ir kontrindicēta krūts barošanas periodā un tāpēc terapija ar šīm zālēm ir jāpārtrauc vai arī jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.

Fertilitāte

Seksuāli aktīviem vīriešiem un sievietēm terapijas laikā un vismaz 3 mēnešus pēc terapijas beigām ieteicams izmantot efektīvas kontracepcijas metodes. Pirms terapijas vīriešus jākonsultē par spermas konservāciju, jo vinorelbīna terapijas rezultātā iespējama neatgriezeniska neauglība.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav veikti, bet pamatojoties uz farmakodinamisko profilu, vinorelbīns neietekmē spējas vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr ar vinorelbīnu ārstētiem pacientiem jāievēro piesardzība, ņemot vērā dažas šo zāļu iespējamās blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Visu ziņoto blakusparādību biežums tika noteikts klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās 316 pacienti (132 pacienti ar nesīkšūnu plaušu vēzi un 184 pacienti ar krūts dziedzera vēzi), saņemot ieteicamo vinorelbīna dozēšanas shēmu (pirmās trīs lietošanas reizes 60 mg/m² nedēļā, kam sekoja 80 mg/m² lietošana vienu reizi nedēļā).

Ziņotās blakusparādības ir uzskaitītas zemāk atbilstoši orgānu sistēmām un biežumam.

Papildus pēcreģistrācijas pieredzē ziņotās blakusparādības ir pievienotas atbilstoši MedDRA klasifikācijai ar biežumu – Nav zināmi.

Blakusparādības ir aprakstītas izmantojot NCI vispārējos toksicitātes kritērijus un tās definētas kā ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot vinorelbīna mīkstās kapsulas

Pirmsreģistrācijas pieredze

Visbiežāk ziņotās blakusparādības ir kaulu smadzeņu nomākums ar neitropēniju, anēmiju un trombocitopēniju, kuņģa – zarnu trakta toksicitāte ar sliktu dūšu, vemšanu, caureju, stomatītu un aizcietējumu. Ļoti bieži ziņots arī par nogurumu un drudzi.

Pēcreģistrācijas pieredze

Vinorelbīna mīkstās kapsulas ir lietotas monoterapijā vai vienlaicīgi ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, piemēram, cisplatīnu vai kapecitabīnu.

Visbiežākās iesaistītās orgānu sistēmas pēcreģistrācijas periodā bija „Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi”, „Kuņģa-zarnu trakta traucējumi” un „Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā”. Šī informācija atbilst pirmsreģistrācijas pieredzei.

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži:

bakteriālas, vīrusu vai sēnīšu infekcijas dažādās vietās bez neitropēnijas G1-4: 12,7 %; G3-4: 4,4 %.

Bieži:

bakteriālas, vīrusu vai sēnīšu infekcijas, kas rodas kaulu smadzeņu nomākuma rezultātā un/vai nomāktas imūnās sistēmas gadījumā (neitropēniskas infekcijas) un parasti ir atgriezeniskas pēc atbilstošas ārstēšanas;

neitropēniska infekcija G3-4: 3,5 %.

Nav zināmi:

neitropēniska sepse;

komplicēta septicēmija, kas dažkārt var būt letāla.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

kaulu smadzeņu nomākums, kas galvenokārt izraisa neitropēniju G1-4: 71,5 %; G3: 21,8 %; G4: 25,9 %, ir pārejošs un devu ierobežojošs;

leikopēnija G1-4: 70,6 %; G3: 24,7 %; G4: 6 %;

anēmija G1-4: 67,4 %; G3-4: 3,8 %;

trombocitopēnija G1-2: 10,8 %.

Bieži:

G4 neitropēnija, ko pavada drudzis ar ķermeņa temperatūru lielāku par 38°C, tajā skaitā febrila neitropēnija: 2,8 %.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Nav zināmi:

smaga hiponatriēmija.

Psihiskie traucējumi

Bieži:

bezmiegs G1-2: 2,8 %.

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

neirosensori traucējumi G1-2: 11,1 %, kas parasti aprobežojās ar cīpslu refleksu zudumu, un retāk bija smagi.

Bieži:

neiromotori traucējumi G1-4: 9,2 %; G3-4: 1,3 %;

galvassāpes: G1-4: 4,1 %, G3-4: 0,6 %;

reibonis: G1-4: 6 %; G3-4: 0,6 %;

garšas sajūtu traucējumi: G1-2: 3,8 %.

Retāk:

3. pakāpes ataksija: 0,3 %.

Acu bojājumi

Bieži:

redzes traucējumi G1-2: 1,3 %.

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk:

sirds mazspēja un sirds aritmija;

Nav zināmi:

miokarda infarkts pacientiem ar sirds slimību anamnēzē vai sirds slimības riska faktoriem.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži:

hipertensija G1-4: 2,5 %; G3-4: 0,3 %;

hipotensija G1-4: 2,2 %; G3-4: 0,6 %.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

Aizdusa G1-4: 2,8 %; G3-4: 0,3 %;

klepus: G1-2: 2,8 %.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

slikta dūša G1-4: 74,7 %; G3-4: 7,3 %;

vemšana G1-4: 54,7 %; G3-4: 6,3 %. Atbalstoša terapija (piemēram, iekšķīgi lietojami setronu grupas līdzekļi) var samazināt sliktas dūšas un vemšanas sastopamību;

caureja G1-4: 49,7 %; G3-4: 5,7 %;

anoreksija G1-4: 38,6 %; G3-4: 4,1 %;

stomatīts G1-4:10,4 %; G3-4: 0,9 %;

sāpes vēderā G1-4: 14,2 %;

aizcietējums G1-4: 19 %; G3-4: 0,9 %. Pacientiem ar aizcietējumu anamnēzē un/vai pacientiem, kuri vienlaicīgi tiek ārstēti ar morfīnu vai morfīnam līdzīgas zāles, var būt lietderīga caureju veicinošu līdzekļu nozīmēšana;

kuņģa darbības traucējumi G1-4: 11,7 %.

Bieži:

ezofagīts G1-3: 3,8 %; G3: 0,3 %;

disfāgija G1-2: 2,3 %.

Retāk:

paralītisks ileuss G3-4: 0,9% (atsevišķos gadījumos ar letālu iznākumu). Terapiju var atsākt, kad atjaunojusies normāla zarnu darbība.

Nav zināmi:

kuņģa – zarnu traktu asiņošana.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži:

aknu darbības traucējumi G1-2: 1,3 %.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži:

iespējama alopēcija, kas parasti ir viegla G1-2: 29,4 %;

Bieži:

ādas reakcijas G1-2: 5,7 %.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

artralģija, tajā skaitā žokļa sāpes;

mialģija G1-4: 7 %, G3-4: 0,3 %.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

dizūrija G1-2: 1,6 %;

citi nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi G1-2: 1,9 %.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

nogurums/savārgums G1-4: 36,7 %; G3-4: 8,5 %;

drudzis G1-4: 13,0 %, G3-4: 12,1 %.

Bieži:

sāpes, tajā skaitā audzēja sāpes G1-4: 3,8 %, G3-4: 0,6 %;

drebuļi G1-2: 3,8 %.

Izmeklējumi

Ļoti bieži:

ķermeņa masas samazināšanās G1-4: 25 %, G3-4: 0,3 %.

Bieži:

ķermeņa masas palielināšanās G1-2: 1,3 %.

Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot vinorelbīna koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai

Dažas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas pirmsreģistrācijas un pēcreģistrācijas pieredzes laikā, lietojot vinorelbīna koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai, netika ziņotas, lietojot vinorelbīna mīkstās kapsulas.

Lai sniegtu pilnīgu informāciju un nodrošinātu drošu Vinorelbine Alvogen mīksto kapsulu lietošanu, šīs blakusparādības ir uzskaitītas zemāk.

Infekcijas un infestācijas

Retāk:

septicēmija (ļoti retos gadījumos ar letālu iznākumu).

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi:

ir ziņots par sistēmiskām alerģiskām reakcijām, piemēram, anafilaksi, anafilaktisku šoku vai anafilaktoīda tipa reakcijām.

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi:

antidiurētiskā hormona neatbilstošas sekrēcijas sindroms (ADHNSS).

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk:

pietvīkums un perifēro ķermeņa daļu vēsums.

Reti:

smaga hipotensija, kolapss.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk:

iespējamas bronhospazmas, tāpat kā lietojot citus Vinca grupas alkaloīdus.

Reti:

par intersticiālu plaušu slimību galvenokārt ziņots pacientiem, kuri vienlaicīgi ar vinorelbīnu saņēma arī mitomicīnu.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Reti:

pankreatīts

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas iela 15, Rīga, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "https://www.zva.gov.lv/../" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Vinorelbine Alvogen mīksto kapsulu pārdozēšanas gadījumā iespējama kaulu smadzeņu hipoplāzija, kas dažreiz ir saistīta ar infekciju, drudzi, paralītisku ileusu un aknu darbības traucējumiem.

Terapija

Vispārīgi atbalstoši pasākumi vienlaicīgi ar asins pārliešanu un plaša spektra antibiotisko līdzekļu lietošanu pēc ārsta ieskatiem. Vinorelbīna antidots nav zināms. Ieteicama rūpīga aknu darbības kontrole.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, kapmirtes (Vinca) alkaloīdi un to analogi.

ATĶ kods: L01CA04

Darbības mehānisms

Vinorelbine Alvogen ir pretaudzēju zāles, kas pieder Vinca alkaloīdu grupai, taču atšķirībā no citiem Vinca grupas alkaloīdiem vinorelbīna katarantīna daļas ir strukturāli modificētas. Molekulārā līmenī tas ietekmē tubulīna dinamisko līdzsvaru šūnas mikrotubulārajā sistēmā. Tas inhibē tubulīna polimerizāciju un galvenokārt saistās pie mitotiskajiem mikrotubuliem, bet aksonālos mikrotubulus tas ietekmē vienīgi augstas koncentrācijas gadījumā. Tubulīna spiralizācijas indukcija ir mazāka nekā vinkristīnam.

Vinorelbine Alvogen bloķē mitozi G2-M fāzē, izraisot šūnu bojāeju interfāzē vai sekojošajā mitozē.

Pediatriskā populācija

Vinorelbīna drošums un efektivitāte pediatriskiem pacientiem nav pierādīti. Klīniskie dati, kas iegūti divos II fāzes pētījumos, intravenozi ievadot vinorelbīnu (30 – 33,75 mg/m² 1. dienā un 8. dienā ik pēc 3 nedēļām vai vienu reizi nedēļā 6 nedēļas ik pēc 8 nedēļām) 33 un 46 pediatriskiem pacientiem ar norobežota audzēja recidīvu, tajā skaitā rabdomisarkomu, citu mīksto audu sarkomu, Jūinga (Ewing) sarkomu, liposarkomu, sinoviālo sarkomu, fibrosarkomu, centrālās nervu sistēmas vēzi, osteosarkomu, neiroblastomu, neliecina par būtisku klīnisko aktivitāti. Toksicitātes profils bija līdzīgs kā pieaugušajiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Vinorelbīna farmakokinētiskie rādītāji izvērtēti asinīs.

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas vinorelbīns ātri uzsūcas, un T_max tiek sasniegts no 1,5 līdz 3 stundu laikā ar maksimālo koncentrāciju asinīs (C_max) aptuveni 130 ng/ml pēc 80 mg/m² devas lietošanas.

Absolūtā biopieejamība ir apmēram 40%, un vienlaicīga ēdiena uzņemšana neietekmē vinorelbīna iedarbību.

Vinorelbīna iekšķīga lietošana 60 un 80 mg/m² devā nodrošina iedarbību asinīs, kas salīdzināma ar iedarbību, ko sasniedz ievadot intravenozi attiecīgi 25 un 30 mg/m² vinorelbīna.

Vinorelbīna iedarbība asinīs palielinās proporcionāli, lietojot devas līdz pat 100 mg/m².

Iedarbības atšķirības starp pacientiem, ievadot intravenozi vai lietojot iekšķīgi, ir līdzīgas.

Izkliede

Izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā ir liels – vidēji 21,2 l/kg (robežās no 7,5 līdz 39,7 l/kg), kas liecina par plašu izkliedi audos.

Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir vāja (13,5 %), tomēr vinorelbīns spēcīgi saistās ar asins šūnām, īpaši trombocītiem (78 %).

Vinorelbīns ievērojami uzkrājas plaušu audos, ko noteikts ķirurģiskos plaušu biopsiju materiālos, kur tas uzrādīja 300 reizes lielāku koncentrāciju nekā serumā. Vinorelbīns nav konstatēts centrālajā nervu sistēmā.

Biotransformācija

Visi vinorelbīna metabolīti veidojas ar citohroma P450 CYP3A4 izoformas starpniecību. Visi metabolīti ir identificēti un neviens no tiem nav aktīvs, izņemot 4-O-deacetilvinorelbīnu, kas ir galvenais metabolīts asinīs.

Ne sulfātu, ne glikuronīdu konjugāti nav atrasti.

Eliminācija

Vinorelbīna vidējais terminālais eliminācijas pusperiods ir apmēram 40 stundas. Klīrenss asinīs ir augsts, kas ir cieši saistīts ar asins plūsmu aknās un ir apmēram 0,72 l/st./kg (robežās no 0,32 līdz 1,26 l/st./kg).

Izdalīšanās caur nierēm ir neliela (< 5 % no lietotās devas) un galvenokārt pamatsavienojuma veidā. Izdalīšanās ar žulti ir visnozīmīgākais eliminācijas veids, gan neizmainītajam vinorelbīnam, kas ir galvenā konstatētā sastāvdaļa, gan tā metabolītiem.

Īpašas pacientu grupas

Nieru un aknu darbības traucējumi

Nieru darbības traucējumu ietekme uz vinorelbīna farmakokinētiku nav pētīta. Tomēr vinorelbīna devas samazināšana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav nepieciešama sakarā ar nelielo izdalīšanos caur nierēm.

Iekšķīgi lietota vinorelbīna farmakokinētika nebija izmainīta, lietojot 60 mg/m² pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (bilirubīns līmenis < 1,5 x virs NAR un ALAT un/vai ASAT no 1,5 līdz 2,5 x virs NAR) un lietojot 50 mg/m² pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (bilirubīna līmenis bilirubīna līmenis no < 1,5 līdz 3 x virs NAR, neatkarīgi no ALAT un ASAT līmeņa).

Informācija par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pieejama, tāpēc Vinorelbine Alvogen lietošana ir šiem pacientiem nav ieteicama (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Pētījumā, kurā vinorelbīnu lietoja iekšķīgi gados vecākiem pacientiem (70 gadus veciem un vecākiem) ar nesīkšūnu plaušu vēzi, pierādīts, ka vecums neietekmē vinorelbīna farmakokinētiku. Tomēr, tā kā gados vecāki pacienti ir vārgi, palielinot Vinorelbine Alvogen mīksto kapsulu devu, jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība

Pierādīta cieša saistība starp iedarbību asinīs un leikocītu vai PMN (Polymorphonuclear – polimorfonukleāro leikocītu) skaita samazināšanos.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Mutagēnais un kancerogēnais potenciāls

Vinorelbīns izraisīja hromosomu bojājumus, bet tas nebija mutagēns Eimsa (Ames) testā.

Vinorelbīna spiralizācija mitozes laikā var izraisīt nepareizu hromosomu pārdali. Pētījumos ar dzīvniekiem intravenozi ievadīts vinorelbīns izraisīja aneiploīdiju un poliploīdiju. Tādējādi, var uzskatīt, ka Vinorelbine Alvogen cilvēkiem var izraisīt mutagēnu iedarbību (aneiploīdas izmaiņas).

Kancerogenitātes pētījumu, kuros vinorelbīns tika ievadīts intravenozi vienu reizi divās nedēļās, lai izvairītos no toksicitātes, rezultāti bija negatīvi.

Reproduktīvā toksicitāte

Reproduktivitātes pētījumos ar dzīvniekiem ir pierādīts, ka vinorelbīnam piemīt embriotoksicitāte/fetotoksicitāte, kas izraisa teratoģenēzi. Ievadot žurkām 0,26 mg/kg katru 3 dienu, netika novērota nekāda ietekme. Pēc intravenozas 1,0 mg/kg ievadīšanas žurkām katru 3 dienu pirms un pēc dzemdībām, jaundzimušajiem tika novērota lēnāka pieņemšanās svarā līdz pat 7 nedēļām pēc dzimšanas.

Farmakoloģiskais drošums

Suņiem, kas saņēma maksimāli panesamo vinorelbīna devu (0,75 mg/kg), netika novērota hemodinamiska iedarbība. Tika novēroti tikai daži nelieli, nenozīmīgi repolarizācijas traucējumi, līdzīgi kā ar citiem pētītajiem Vinca grupas alkaloīdiem.

Primātiem, kas saņēma atkārtotas vinorelbīna devas (2 mg/kg) 39 nedēļas, netika novērota ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu.

Akūta toksicitāte dzīvniekiem

Novērotie pārdozēšanas simptomi dzīvniekiem bija apmatojuma izkrišana, patoloģiska uzvedība (prostrācija, miegainība), plaušu bojājumi, ķermeņa masas samazināšanās un kaulu smadzeņu nomākums, kas izpaudās dažādās smaguma pakāpēs.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Makrogols 400

Polisorbāts 80 (E433)

Attīrīts ūdens

Kapsulas apvalks

Želatīns

Daļēji dehidratēts sorbīta šķīdums (E420)

Titāna dioksīds (E171)

Attīrīts ūdens

Vinorelbine Alvogen 20 mg un 80 mg mīkstās kapsulas: dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Vinorelbine Alvogen 30 mg mīkstās kapsulas: sarkanais dzelzs oksīds (E172)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

Vinorelbine Alvogen 20 mg un 80 mg mīkstās kapsulas

2 gadi.

Vinorelbine Alvogen 30 mg mīkstās kapsulas

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C).

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Kartona kastītes, kas satur PVH/PVDH-Al/PET/papīra bērniem neatveramus blisterus.

Iepakojumi pa 1 vai 4 blisteriem, kas katrs satur 1 mīksto kapsulu

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Alvogen Malta Operations (ROW) Ltd, Malta Life Sciences Park, Building 1, Level 4, Sir Temi Zammit Buildings, San Gwann, SGN 3000, Malta

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

Vinorelbine Alvogen 20 mg mīkstās kapsulas:

Vinorelbine Alvogen 30 mg mīkstās kapsulas:

Vinorelbine Alvogen 80 mg mīkstās kapsulas:

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

2019.gada februāris.

SASKAŅOTS ZVA 04-04-2019

IS/H/0272/001-003/DC

EQ PAGE 1