Vargatef

Kapsula, mīkstā

Vargatef

Al/Al blisteris, N60
Nintedanibum

UZMANĪBU!
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI

Maks. cenu diapazons

€ ar PVN

2746.55 €

Zāļu produkta identifikators

EU/1/14/954/004

Zāļu reģistrācijas numurs

EU/1/14/954/004

Ražotājs

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany

Zāļu reģ. apliecības izd. datums

21-NOV-14

Reģ. apliecības derīguma termiņš

Uz neierobežotu laiku

Zāļu izsniegšanas kārtība

Bez receptes

Zāļu stiprums/koncentrācija

150 mg

Zāļu forma

Kapsula, mīkstā

Lietošana bērniem

Ir apstiprināta

Reģ. apliecības īpašnieks, valsts

Boehringer Ingelheim International GmbH, Germany

Informācija atjaunota

03.09.2019 14:58

Papildus informācija

Latvijas Zāļu reģistrs

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Vargatef 100 mg mīkstās kapsulas Vargatef 150 mg mīkstās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra kapsula satur 100 mg nintedaniba (nintedanibum) (esilāta veidā). Katra kapsula satur 150 mg nintedaniba (nintedanibum) (esilāta veidā).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katra kapsula satur 1,2 mg sojas lecitīna. Katra kapsula satur 1,8 mg sojas lecitīna.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Mīkstā kapsula (kapsula).
Persiku krāsas, necaurspīdīgas, iegarenas mīkstā želatīna kapsulas ar vienā pusē iespiestu Boehringer Ingelheim uzņēmuma simbolu melnā krāsā un “100”. Brūnas krāsas, necaurspīdīgas, iegarenas mīkstā želatīna kapsulas ar vienā pusē iespiestu Boehringer Ingelheim uzņēmuma simbolu melnā krāsā un “150”.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Vargatef kombinācijā ar docetakselu ir paredzēts pieaugušo pacientu ar lokāli progresējošu metastātisku vai lokāli recidivējošu nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV) ar adenokarcinomas audzēja histoloģiju ārstēšanai pēc pirmās izvēles ķīmijterapijas.
4.2. Devas un lietošanas veids
Vargatef terapija jāuzsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze pretvēža terapijas izmantošanā.
Devas Ieteicamā nintedaniba deva ir 200 mg divreiz dienā, ko lieto ar aptuveni 12 stundu intervālu no 2. dienas līdz 21. dienai standarta 21 dienas docetaksela terapijas cikla laikā.
Vargatef nedrīkst lietot docetaksela ķīmijterapijas ievadīšanas dienā (1. dienā). Ja nintedaniba deva ir izlaista, lietošanu atsāk nākamajā plānotajā lietošanas reizē ieteicamajā devā. Atsevišķas nintedaniba dienas devas nedrīkst palielināt, pārsniedzot ieteicamo devu, lai kompensētu izlaistās devas. Nedrīkst pārsniegt maksimālo ieteicamo dienas devu 400 mg.
Pacienti var turpināt nintedaniba terapiju pēc docetaksela lietošanas pārtraukšanas tik ilgi, kamēr novēro klīnisku uzlabošanos vai kamēr rodas nepieņemama toksicitāte.
2

Informāciju par docetaksela devām, lietošanas veidu un devas izmaiņām skatīt attiecīgajā docetaksela zāļu aprakstā.

Devas pielāgošana Lai kontrolētu nevēlamās blakusparādības (skatīt 1. un 2. tabulu), sākumā uz laiku jāpārtrauc nintedaniba lietošana, līdz konkrētās nevēlamās blakusparādības samazinās līdz līmenim, kas ļauj turpināt terapiju (līdz 1. pakāpei vai sākumstāvoklim). Nintedaniba terapiju var atsākt ar samazinātu devu. Ieteicama devas pielāgošana ar 100 mg soli dienā (t. i., katras devas samazināšana par 50 mg), pamatojoties uz individuālo drošumu un panesamību, kā aprakstīts 1. tabulā un 2. tabulā. Ja nevēlamās blakusparādības turpinās, t.i., pacients nepanes 100 mg devu divreiz dienā, Vargatef terapija ir pilnībā jāpārtrauc. Ja specifiski paaugstinās aspartātaminotransferāzes (ASAT)/alanīnaminotransferāzes (ALAT) rādītāji, pārsniedzot normas augšējo robežu (NAR) vairāk nekā 3 x , un vienlaikus palielinās kopējā bilirubīna rādītājs (≥ 2 x NAR), kā arī sārmainās fosfatāzes (SF) rādītājs sasniedz līmeni < 2 x NAR (skatīt 2. tabulu), ārstēšana ar Vargatef ir jāpārtrauc. Ja netiek konstatēts cits cēlonis, Vargatef terapija ir pilnībā jāpārtrauc (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

1. tabula.

Ieteicamā Vargatef (nintedaniba) devas pielāgošana caurejas, vemšanas un citu nehematoloģisku vai hematoloģisku nevēlamu blakusparādību gadījumā

CTCAE* nevēlamā blakusparādība ≥ 2. pakāpes caureja vairāk nekā 7 dienas pēc kārtas, neskatoties uz pretcaurejas terapiju VAI ≥ 3. pakāpes caureja, neskatoties uz pretcaurejas terapiju ≥ 2. pakāpes vemšana UN/VAI ≥ 3. pakāpes slikta dūša, neskatoties uz pretvemšanas terapiju

Devas pielāgošana
Pēc ārstēšanas pārtraukšanas vai atveseļošanās līdz 1. pakāpei vai sākumstāvoklim, devas samazināšana no 200 mg divreiz dienā līdz 150 mg divreiz dienā un - ja 2. devas samazinājumu uzskata par nepieciešamu, - no 150 mg divreiz dienā līdz 100 mg divreiz dienā.

Citas ≥ 3. pakāpes nehematoloģiskas vai hematoloģiskas nevēlamās blakusparādības * CTCAE: vispārējie nevēlamo blakusparādību terminoloģijas kritēriji (Common Terminology
Criteria for Adverse Events).

2. tabula.

Ieteicamā Vargatef (nintedaniba) devas pielāgošana ASAT un/vai ALAT, un bilirubīna rādītāju paaugstināšanās gadījumā

ASAT/ALAT un bilirubīna līmeņa

Devas pielāgošana

paaugstināšanās

ASAT un/vai ALAT rādītāja paaugstināšanās līdz Pēc terapijas pārtraukšanas un transamināzes

> 2,5 x NAR kombinācijā ar kopējā bilirubīna vērtību atjaunošanās līdz ≤ 2,5 x NAR

rādītāja paaugstināšanos līdz ≥ 1,5 x NAR

kombinācijā ar normālu bilirubīnu, devas

VAI

samazināšana no 200 mg divreiz dienā līdz

ASAT un/vai ALAT rādītāja paaugstināšanās līdz 150 mg divreiz dienā un - ja 2 devas

> 5 x NAR

samazināšanu uzskata par nepieciešamu - no

150 mg divreiz dienā līdz 100 mg divreiz dienā.

ASAT un/vai ALAT rādītāja paaugstināšanās līdz Ja netiek konstatēts cits cēlonis, Vargatef terapija

> 3 x NAR kombinācijā ar kopējā bilirubīna

ir pilnībā jāpārtrauc

rādītāja paaugstināšanos līdz ≥ 2 x NAR un SF

< 2 x NAR

ASAT: aspartāta aminotransferāze; ALAT: alanīna aminotransferāze;

SF: sārmainā fosfatāze; NAR: normas augšējā robeža.

3

Īpašas pacientu grupas Pediatriskā populācija Vargatef drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadi) Gados vecākiem pacientiem kopumā nenovēroja atšķirīgu drošumu un efektivitāti. 85 pacienti (12,9% no pacientiem ar adenokarcinomas histoloģiju) pivotālā pētījumā 1199.13 bija ≥ 70 gadu vecumā (vecuma mediāna: 72 gadi, diapazons: 70 - 80 gadi) (skatīt 5.1. apakšpunktu). Sākumdevas pielāgošana atkarībā no pacienta vecuma nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Rase un ķermeņa masa Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas (PK) analīzi, Vargatef devu pielāgošana a priori nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Dati par drošumu melnādainiem un afroamerikāņu pacientiem ir ierobežoti.
Nieru darbības traucējumi Caur nierēm izdalās mazāk nekā 1% no vienas nintedaniba devas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem. Nintedaniba drošums, efektivitāte un farmakokinētika nav pētīti pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min).
Aknu darbības traucējumi Nintedanibs galvenokārt tiek izvadīts ar žulti un fēcēm (> 90%). Iedarbība pastiprinājās pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (Child Pugh A, Child Pugh B; skatīt 5.2. apakšpunktu). Sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh A), pamatojoties uz klīniskajiem datiem. Ierobežotie dati par drošumu 9 pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh B) nav pietiekami, lai raksturotu šo populāciju. Nintedaniba drošums, efektivitāte un farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh C). Ārstēšana ar Vargatef nav ieteicama pacientiem ar vidēji smagiem (Child Pugh B) un smagiem (Child Pugh C) aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Lietošanas veids Vargatef kapsulas jālieto iekšķīgi, ieteicams kopā ar uzturu, norijot veselas un uzdzerot ūdeni, un tās nedrīkst košļāt vai sasmalcināt.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret nintedanibu, zemesriekstiem vai soju, vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Visbiežākā ziņotā ar kuņģa un zarnu traktu saistītā nevēlamā blakusparādība bija caureja, kura parādījās ciešā pagaidu saistībā ar docetaksela lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Klīniskajā pētījumā LUME-Lung 1 (skatīt 5.1. apakšpunktu), vairumam pacientu bija viegla vai vidēji smaga caureja. Lietojot nintedanibu, pēcreģistrācijas periodā ziņots par nopietniem caurejas gadījumiem, kas izraisīja atūdeņošanos un elektrolītu traucējumus. Caureja jāārstē, parādoties pirmajām pazīmēm, izmantojot atbilstošus hidratācijas un pretcaurejas līdzekļus, piemēram, loperamīdu un var būt nepieciešams Vargatef terapijas pārtraukums, devas samazināšana vai terapijas izbeigšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Slikta dūša un vemšana, galvenokārt viegla vai vidēji smaga, bija bieži novērotās kuņģa-zarnu trakta nevēlamās blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktu). Var būt nepieciešama Vargatef terapijas pārtraukšana, devas samazināšana vai terapijas izbeigšana (skatīt 4.2. apakšpunktu), neskatoties uz atbilstošu atbalsta terapiju. Atbalsta terapija pret sliktu dūšu un vemšanu var ietvert zāles ar
4

pretvemšanas īpašībām, piemēram, glikokortikoīdus, antihistamīna līdzekļus vai 5-HT3 receptoru antagonistus un atbilstošu hidratāciju.
Dehidratācijas gadījumā jālieto elektrolīti un šķidrumi. Ja rodas attiecīgās kuņģa-zarnu trakta nevēlamās blakusparādības, jākontrolē elektrolītu līmenis plazmā. Var būt nepieciešama Vargatef terapijas pārtraukšana, devas samazināšana vai terapijas izbeigšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Neitropēnija un sepse Biežāku CTCAE ≥ 3. pakāpes neitropēniju novēroja pacientiem, ko ārstēja ar Vargatef kombinācijā ar docetakselu, salīdzot ar docetaksela monoterapiju. Novērotas tādas sekojošas komplikācijas kā sepse un febrila neitropēnija.
Terapijas laikā jākontrolē asinsaina, jo īpaši kombinētās terapijas ar docetakselu laikā. Bieži jākontrolē pilna asins aina katra terapijas cikla sākumā un aptuveni maksimāli zemākā asins šūnu skaita laikā pacientiem, kuri saņem nintedanibu kombinācijā ar docetakselu, kā arī atbilstoši klīniskajai indikācijai pēc pēdējās kombinācijas cikla zāļu ievadīšanas.
Aknu darbība Ņemot vērā pastiprināto iedarbību, pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh A; skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu) var būt augstāks nevēlamo blakusparādību risks. Ir pieejami ierobežoti dati par drošumu 9 pacientiem ar hepatocelulāru karcinomu un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, kuri ir klasificēti kā Child Pugh B. Lai arī neparedzētas drošuma atrades šiem pacientiem nav ziņotas, dati nav pietiekami, lai pamatotu ārstēšanas ieteikumus pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Nintedaniba efektivitāte pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh B) nav pētīta. Nintedaniba drošums, efektivitāte un farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh C). Vargatef lietošana pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ninetaniba terapijas laikā novēroti zāļu izraisīti aknu bojājumu gadījumi, tai skaitā smagi aknu bojājumu gadījumi ar letālu iznākumu. Aknu enzīmu līmeņa (ALAT, ASAT, SF, gamma glutamiltransferāzes (GGT)) un bilirubīna līmeņa paaugstināšanās pēc devas samazināšanas vai devas lietošanas pārtraukšanas vairumā gadījumu bija atgriezeniska.
Transamināzes, SF un bilirubīna līmenis jāpārbauda pirms kombinētās Vargatef un docetaksela terapijas uzsākšanas. Rādītāji jākontrolē atbilstoši klīniskajai nepieciešamībai vai periodiski ārstēšanas laikā, t.i. kombinācijas posmā ar docetakselu katra terapijas cikla sākumā un ik mēnesi, ja pēc docetaksela lietošanas pabeigšanas turpina Vargatef monoterapiju.
Nosakot attiecīgo aknu enzīmu līmeni, var būt nepieciešama Vargatef terapijas pārtraukšana, devas samazināšana vai terapijas atcelšana (skatīt 4.2. apakšpunktu). Jāizpēta citi aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās cēloņi un jāveic attiecīgi pasākumi, ja nepieciešams. Ja rodas specifiskas izmaiņas aknu darbības rādītājos (ASAT/ALAT > 3 x NAR; kopējais bilirubīns ≥ 2 x NAR un SF < 2 x NAR), ārstēšana ar Vargatef ir jāpārtrauc. Ja netiek konstatēts cits cēlonis, Vargatef terapija ir pilnībā jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem ar mazu ķermeņa masu (< 65 kg), aziātu izcelsmes pacientiem un sievietēm ir lielāks aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās risks. Nintedaniba iedarbība, palielinoties pacienta vecumam, palielinājās lineāri, kas var izraisīt lielāku aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās risku (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar šiem riska faktoriem ieteicama rūpīga uzraudzība.
Nieru darbība Lietojot nintedanibu, ziņots par nieru darbības traucējumiem/nieru mazspējas gadījumiem, atsevišķos gadījumos ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Nintedaniba terapijas laikā pacienti ir jāuzrauga, īpašu uzmanību pievēršot pacientiem ar nieru darbības traucējumu/nieru mazspējas riska faktoriem. Nieru darbības traucējumu/nieru mazspējas gadījumā jāapsver terapijas pielāgošana (skatīt 4.2. apakšpunktu “Devas pielāgošana”).
5

Asiņošana VEGFR inhibīcija var būt saistīta ar paaugstinātu asiņošanas risku. Vargatef klīniskajā pētījumā (LUME-Lung 1; skatīt 5.1. apakšpunktu) asiņošanas biežums abās terapijas grupās bija līdzīgs (skatīt 4.8. apakšpunktu). Neliela vai vidēja deguna asiņošana bija biežākā asiņošanas parādība. Vairums letālo asiņošanas gadījumu bija saistīti ar audzējiem. Elpošanas orgānu vai letālās asiņošanas nelīdzsvarotības nebija, un netika konstatēta smadzeņu asiņošana.
Pacienti ar nesenu plaušu asiņošanu (> 2,5 ml eritrocītu saturošu asiņu), kā arī pacienti ar centrāli novietotiem audzējiem un radiogrāfiski pierādītu invāziju lielajos asinsvados vai radiogrāfiski pierādītiem kavernoziem vai nekrotiskiem audzējiem bija izslēgti no klīniskajiem pētījumiem. Tāpēc šos pacientus nav ieteicams ārstēt ar Vargatef.
Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par mazāk būtiskiem un būtiskiem asiņošanas gadījumiem, daži no kuriem bija letāli, tai skaitā pacientiem, kuri saņem vai nesaņem antikoagulantu terapiju vai citas zāles, kas var izraisīt asiņošanu (datus no klīniskajiem pētījumiem skatīt arī sadaļā „Terapeitiskā antikoagulācija” tālāk). Asiņošanas gadījumā, pamatojoties uz klīnisku atzinumu, jāapsver devas pielāgošana, pārtraukšana vai terapijas izbeigšana (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā saņemtie ziņojumi par asiņošanu ietver, bet ne tikai, kuņģa-zarnu traktu, elpošanas un centrālo nervu sistēmu, no kuriem visbiežākā saistība bija ar elpošanas orgāniem.
Terapeitiskā antikoagulācija Dati no klīniskajiem pētījumiem par pacientiem ar iedzimtu noslieci uz asiņošanu vai par pacientiem, kas saņem pilnas devas antikoagulācijas terapiju pirms Vargatef terapijas uzsākšanas nav pieejami (par pieredzi pēcreģistrācijas periodā skatīt iepriekš „Asiņošana”). Pacientiem, kuri saņem ilgstošu mazas devas terapiju ar mazmolekulāriem heparīniem vai acetilsalicilskābi, nenovēroja biežāku asiņošanu. Pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā radās trombemboliski traucējumi un kuriem bija nepieciešama antikoagulantu terapija, atļāva turpināt lietot Vargatef un nenovēroja biežākus asiņošanas gadījumus. Pacienti, kuri vienlaicīgi lieto tādus antikoagulantus kā varfarīns vai fenprokumons, regulāri jākontrolē vai nerodas protrombīna laika, Starptautiskā standartizētā koeficienta (INR) izmaiņas un klīniskas asiņošanas epizodes.
Metastāzes smadzenēs Stabilas metastāzes smadzenēs Pacientiem ar iepriekš pietiekami ārstētām metastāzēm smadzenēs, kuru stāvoklis bija stabils ≥ 4 nedēļas pirms Vargatef terapijas uzsākšanas, nenovēroja biežāku smadzeņu asiņošanu. Tomēr šādi pacienti ir rūpīgi kontrolē, vai nerodas smadzeņu asiņošanas pazīmes un simptomi.
Aktīvas metastāzes smadzenēs Pacienti ar aktīvām metastāzēm smadzenēs bija izslēgti no klīniskajiem pētījumiem, un tos nav ieteicams ārstēt ar Vargatef.
Venoza trombembolija Pacientiem, kuri ārstēti ar Vargatef ir paaugstināts venozas trombembolijas, tai skaitā dziļo vēnu trombozes risks. Pacienti ir rūpīgi jākontrolē, vai nerodas trombemboliski traucējumi. Vargatef lietošana jāpārtrauc pacientiem ar dzīvībai bīstamām venozas trombembolijas reakcijām.
Arteriālas trombembolijas gadījumi Arteriālas trombembolijas gadījumu biežums 3. fāzes pētījuma 1199.13. (LUME-Lung 1) divās terapijas grupās bija līdzīgs. Pacienti ar nesenu miokarda infarktu vai insultu anamnēzē bija izslēgti no šī pētījuma. Tomēr biežākus arteriālas trombembolijas gadījumus novēroja pacientiem ar idiopātisku plaušu fibrozi (IPF), ja viņus ārstēja ar nintedaniba monoterapiju. Ievērojiet piesardzību, ārstējot pacientus ar paaugstinātu kardiovaskulāro risku, tai skaitā diagnosticētu koronāro sirds slimību. Ārstēšanas pārtraukšana jāapsver pacientiem, kuriem izveidojas akūtas miokarda išēmijas pazīmes vai simptomi.
6

Kuņģa-zarnu trakta perforācijas Kuņģa-zarnu trakta perforāciju biežums klīniskā pētījuma terapijas grupās bija līdzīgs. Tomēr, pamatojoties uz iedarbības mehānismu, ar Vargatef ārstētiem pacientiem var būt paaugstināts kuņģa-zarnu trakta perforāciju risks. Pēcreģistrācijas periodā ziņots par kuņģa-zarnu trakta perforācijas gadījumiem, no kuriem daži bija letāli. Īpaša piesardzība jāievēro, ārstējot pacientus, kuriem iepriekš bijušas vēdera dobuma operācijas, vai pacientus ar nesenu doba orgāna perforāciju anamnēzē. Tāpēc Vargatef terapiju drīkst sākt tikai vismaz 4 nedēļas pēc plašas operācijas. Pacientiem, kuriem rodas kuņģa-zarnu trakta perforācija, Vargatef terapija pilnībā jāpārtrauc.
Brūču dzīšanas komplikācijas Ņemot vērā darbības mehānismu, nintedanibs var kavēt brūču dzīšanu. LUME-Lung 1 pētījumā nenovēroja biežākus brūču dzīšanas traucējumus. Speciāli pētījumi par nintedaniba ietekmi uz brūču dzīšanu nav veikti. Tāpēc Vargatef terapija jāuzsāk vai, perioperatīvas pārtraukšanas gadījumā, jāatsāk tikai pamatojoties uz klīnisku atzinumu par pietiekamu brūču dzīšanu.
Ietekme uz QT intervālu Klīnisko pētījumu programmā nintedaniba lietošanas laikā QT intervāla pagarināšanās netika novērota (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tā kā ir zināms, ka vairākiem tirozīnkināzes inhibitoriem ir ietekme uz QT intervālu, ir jāievēro piesardzība, lietojot nintedanibu pacientiem, kuriem ir iespējama QT intervāla pagarināšanās.
Alerģiska reakcija Ir zināms, ka sojas izstrādājumu lietošana uzturā personām ar sojas alerģiju izraisa alerģiskas reakcijas, tai skaitā smagu anafilaksi. Pacientiem ar zināmu alerģiju pret zemesriekstu proteīnu ir paaugstināts smagu reakciju pret sojas izstrādājumiem risks.
Īpašas pacientu grupas Pētījumā 1199.13 (LUME-Lung 1) nopietnu nelabvēlīgo blakusparādību biežums bija lielāks ar nintedaniba un docetaksela kombināciju ārstētiem pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg, salīdzinot ar pacientiem ar ķermeņa masu ≥ 50 kg, taču pacientu ar ķermeņa masu līdz 50 kg skaits bija neliels. Šī iemesla dēļ pacientiem ar ķermeņa masu < 50 kg ir nepieciešama stingra uzraudzība.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
P-glikoproteīns (P-gp) Nintedanibs ir P-gp substrāts (skatīt 5.2. apakšpunktu). Lietošana kopā ar spēcīgo P-gp inhibitoru ketokonazolu speciālā zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā palielināja nintedaniba iedarbību 1,61 reizi, pamatojoties uz AUC, un 1,83 reizes, pamatojoties uz Cmax. Zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā ar spēcīgo P-gp inducētāju rifampicīnu, nintedaniba iedarbība pēc lietošanas kopā ar rifampicīnu samazinājās līdz 50,3%, pamatojoties uz AUC, un līdz 60,3%, pamatojoties uz Cmax, salīdzinot ar nintedaniba monoterapiju. Lietojot kopā ar nintedanibu, spēcīgie P-gp inhibitori (piemēram, ketokonazols vai eritromicīns) var palielināt nintedaniba iedarbību. Tādos gadījumos pacienti ir rūpīgi jāuzrauga, lai noteiktu nintedaniba panesamību. Nevēlamo blakusparādību kontrolēšanai var būt nepieciešama Vargatef terapijas pārtraukšana, devas samazināšana vai terapijas izbeigšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Spēcīgi P-gp inducētāji (piemēram, rifampicīns, karbamazepīns, fenitoīns un asinszāle) var samazināt nintedaniba iedarbību. To vienlaicīga lietošana ar nintedanibu ir rūpīgi jāapsver.
Citohroma (CYP) enzīmi CYP ceļi bija tikai neliela nintedaniba biotransformācijas daļa. Nintedanibs un tā metabolīti, brīvās skābes daļa BIBF 1202 un tās glikuronīds BIBF 1202 neinhibēja vai neinducēja CYP enzīmus preklīniskos pētījumos (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tāpēc zāļu savstarpējās mijiedarbības iespējamība ar nintedanibu, pamatojoties uz CYP metabolismu, tiek uzskatīta par zemu.
7

Vienlaicīga lietošana ar citām zālēm Nintedaniba vienlaicīga lietošana ar docetakselu (75 mg/m²) būtiski nemainīja abu zāļu farmakokinētiku. Nintedaniba mijiedarbības iespējamība ar hormonāliem kontracepcijas līdzekļiem nav pētīta.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija Nintedanibs var kaitēt cilvēku auglim (skatīt 5.3. apakšpunktu). Sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras ārstē ar Vargatef, jāiesaka ārstēšanas ar šīm zālēm laikā izsargāties no grūtniecības un lietot atbilstošu kontracepciju ārstēšanas laikā un vismaz 3 mēnešu pēc pēdējās Vargatef devas. Tā kā nintedaniba ietekme uz kontraceptīvo līdzekļu metabolismu un efektivitāti nav pētīta, lai izvairītos no grūtniecības, kā otra kontracepcijas metode jāizmanto barjeras metodes.
Grūtniecība Informācijas par Vargatef lietošanu grūtniecības laikā nav, bet preklīniskie pētījumi ar dzīvniekiem pierāda šīs aktīvās vielas reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tā kā nintedanibs var kaitēt arī cilvēka auglim, to nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien ārstēšana nav nepieciešama klīniskā stāvokļa dēļ. Grūtniecības analīzes jāveic vismaz pirms Vargatef terapijas. Pacientēm jāiesaka informēt savu ārstu vai farmaceitu, ja Vargatef terapijas laikā iestājas grūtniecība.
Ja Vargatef lietošanas laikā pacientei iestājas grūtniecība, jānovērtē iespējamais risks auglim. Jāapsver Vargatef terapijas izbeigšana.
Barošana ar krūti Informācijas par nintedaniba un tā metabolītu izdalīšanos cilvēka pienā nav. Preklīniskie pētījumi liecina, ka neliels nintedaniba un tā metabolītu daudzums (≤ 0,5% no lietotās devas) izdalījās žurku mātīšu pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Terapijas laikā ar Vargatef bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.
Fertilitāte Pamatojoties uz preklīniskiem pētījumiem, nav iegūti pierādījumi par vīriešu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nav datu par nintedaniba iespējamo ietekmi uz sieviešu vai dzīvnieku mātīšu fertilitāti.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Vargatef maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem jāiesaka būt piesardzīgiem, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus Vargatef terapijas laikā.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Turpmākajos apakšpunktos sniegtie drošības dati pamatojas uz globālu dubultmaskētu, randomizētu, pivotālu 3. fāzes pētījumu 1199.13 (LUME-Lung 1), kurā salīdzināja ārstēšanu ar nintedanibu kombinācijā ar docetakselu attiecībā pret placebo kombinācijā ar docetakselu pacientiem ar lokāli progresējošu, metastātisku vai recidivējošu NSŠPV pēc pirmās izvēles ķīmijterapijas un datiem, kas novēroti pēcreģistrācijas periodā. Biežāk novērotās nintedanibam raksturīgās nevēlamās blakusparādības bija caureja, paaugstinātas aknu enzīmu vērtības (ALAT un ASAT) un vemšana. 2. tabulā sniegts nevēlamo blakusparādību kopsavilkums pēc orgānu sistēmu klasifikācijas (SOC). Informāciju par atsevišķu nevēlamu blakusparādību ārstēšanu skatīt 4.4. apakšpunktā. Informācija par atsevišķām LUME-Lung 1 pētījumā novērotām nevēlamām blakusparādībām ir aprakstīta turpmāk.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā 3. tabulā ir sniegts kopsavilkums par to nevēlamo blakusparādību biežumu, kas tika novērotas pivotālā pētījumā LUME-Lung 1 vai pēcreģistrācijas periodā NSŠPV pacientiem ar adenokarcinomas audzēja histoloģiju (n=320). Nevēlamo blakusparādību biežuma klasifikācijai izmantoti šādi termini: ļoti bieži
8

(≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti

reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma

secībā.

3. tabula.

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums pēc biežuma kategorijas

Orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži (≥ 1/10)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Nervu sistēmas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi

Neitropēnija (tai skaitā febrila
neitropēnija) Samazināta ēstgriba, elektrolītu līdzsvara
traucējumi Perifērā neiropātija

Asinsvadu sistēmas Asiņošana1) (skatīt

traucējumi

4.4. apakšpunktu)

Bieži (≥ 1/100 < 1/10) Febrila neitropēnija,
abscesi, sepse Trombocitopēnija
Dehidratācija, ķermeņa masas samazināšanās
Venoza trombembolija,
hipertensija,

Retāk (≥ 1/1 000 < 1/100)
Miokarda infarkts (skatīt
4.4. apakšpunktu)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja, Vemšana,

Perforācija1) Pankreatīts2)

Slikta dūša

Sāpes vēderā

Aknu un/vai žults Paaugstināts alanīna Hiperbilirubinēmija, Zāļu izraisīts aknu

izvades sistēmas aminotransferāzes Paaugstināts gamma

bojājums

traucējumi

(ALAT) līmenis, glutamiltransferāzes

Paaugstināts aspartāta (GGT) līmenis

aminotransferāze

(ASAT) līmenis

Paaugstināts

sārmainās fosfatāzes

(SF) līmenis asinīs

Ādas un zemādas Mukozīts (tai skaitā

Nieze

audu bojājumi

stomatīts),

Izsitumi

Nieru un urīnizvades

Nieru mazspēja

sistēmas traucējumi

(skatīt

4.4. apakšpunktu) 1) Klīniskajos pētījumos biežums nebija lielāks pacientiem, kurus ārstēja ar nintedanibu un docetakselu,

salīdzinot ar placebo un docetakselu. 2) Ziņots par pankreatīta gadījumiem pacientiem, kuri lietojuši nintedanibu IPF un NSŠPV ārstēšanai.

Vairums gadījumu ziņots pacientiem, kuri lietoja zāles IPF ārstēšanai.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Caureja Caureja bija 43,4% (≥ 3 pakāpe: 6,3%) adenokarcinomas pacientu nintedaniba grupā. Lielākā daļa nevēlamo blakusparādību parādījās ciešā pagaidu saistībā ar docetaksela lietošanu. Vairums pacientu atveseļojās no caurejas pēc ārstēšanas pārtraukšanas, pretcaurejas terapijas un nintedaniba devas samazināšanas.
9

Informāciju par ieteicamajiem pasākumiem un devas pielāgošanu caurejas gadījumā skatīt attiecīgi 4.4. un 4.2. apakšpunktā.
Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās un hiperbilirubinēmija Ar aknām saistītas nevēlamās blakusparādības bija 42,8% ar nintedanibu ārstēto pacientu. Aptuveni trešdaļai šo pacientu bija ar aknām saistītas ≥ 3. smaguma pakāpes nevēlamas blakusparādības. Pacientiem ar paaugstinātiem aknu darbības rādītājiem noteiktā pakāpeniskā devas samazināšanas shēma bija piemērots pasākums un ārstēšanu vajadzēja pārtraukt tikai 2,2% pacientu. Vairumam pacientu aknu darbības rādītāju paaugstināšanās bija atgriezeniska.
Informāciju par īpašajām pacientu grupām, ieteiktajiem pasākumiem un devas pielāgošanu aknu enzīmu un bilirubīna līmeņa paaugstināšanās gadījumā skatīt attiecīgi 4.4. un 4.2. apakšpunktā.
Neitropēnija, febrila neitropēnija un sepse Par sepsi un febrilu neitropēniju ir ziņots kā par turpmākajām neitropēnijas komplikācijām. Sepses (1,3%) un febrilas neitropēnijas (7,5%) rādītāji bija augstāki nintedaniba terapijas grupā, salīdzinot ar placebo grupu. Terapijas laikā ir svarīgi kontrolēt pacientu asins ainu, jo īpaši kombinētās ārstēšanas laikā ar docetakselu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Asiņošana Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par mazāk būtiskiem un būtiskiem asiņošanas gadījumiem, daži no kuriem bija letāli, tai skaitā pacientiem, kuri saņem vai nesaņem antikoagulantu terapiju vai citas zāles, kas var izraisīt asiņošanu. Pēcreģistrācijas periodā saņemtie ziņojumi par asiņošanu ietver, bet ne tikai, kuņģa-zarnu traktu, elpošanas un centrālo nervu sistēmu, no kuriem visbiežākā saistība bija ar elpošanas orgāniem (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).
Perforācija Tā iedarbības mehānisma dēļ ar nintedanibu ārstētiem pacientiem ir iespējama perforācija. Tomēr kuņģa-zarnu trakta perforācija pacientiem bija reti sastopama.
Perifērā neiropātija Ir zināms, ka perifērā neiropātija rodas arī docetaksela terapijas laikā. Perifēro neiropātiju novēroja 16,5% pacientu placebo grupā un 19,1% pacientu nintedaniba grupā.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Nintedaniba pārdozēšanas gadījumā nav speciāla antidota vai terapijas. Lielākā vienreizēji lietotā nintedaniba deva I fāzes pētījumos bija 450 mg vienreiz dienā. Turklāt 2 pacientiem pārdozēšana bija maksimāli 600 mg divas reizes dienā līdz 8 astoņām dienām. Novērotās nevēlamās blakusparādības atbilda zināmajam nintedaniba drošuma profilam, t.i., paaugstināts aknu enzīmu līmenis un kuņģa-zarnu trakta simptomi. Abi pacienti atveseļojās no šīm nevēlamajām blakusparādībām. Pārdozēšanas gadījumā ārstēšana ir jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoši vispārēji uzturoši pasākumi.
10

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakodinamiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori.
ATĶ kods: L01XE31.
Darbības mehānisms Nintedanibs ir trīskāršs angiokinēzes inhibitors, kas bloķē vaskulārā endotēlija augšanas faktora receptoru (VEGFR 1-3), trombocītu augšanas faktoru receptoru (PDGFR α un ß) un fibroblastu augšanas faktora receptoru (FGFR 1-3) kināzes aktivitāti. Nintedanibs konkurējoši saistās ar adenozīntrifosfāta (ATF) saistīšanās vietu un bloķē intracelulāro signālu pārvadi, kam ir izšķirīga nozīme endotēlija, kā arī perivaskulāro šūnu (pericītu un asinsvadu gludo muskuļu šūnu) proliferācijā un izdzīvošanā. Papildus tam notiek Fms līdzīgās tirozīna proteīnkināzes (Flt)-3, limfocītspecifiskās tirozīna proteīnkināzes (Lck) un protoonkogēna tirozīna proteīnkināzes Src (Src) inhibīcija.
Farmakodinamiskā iedarbība Audzēju angioģenēze ir būtisks faktors, kas veicina audzēja augšanu, progresēšanu un metastāžu veidošanos, un to galvenokārt izraisa proangiogēno faktoru, ko izdala audzēja šūna, atbrīvošanās (t.i., VEGF un bFGF), lai piesaistītu saimniekendotēlija, kā arī perivaskulārās šūnas skābekļa un uzturvielu piegādes veicināšanai caur saimnieka asinsvadu sistēmu. Preklīniskos slimību modeļos nintedanibs kā atsevišķs līdzeklis efektīvi traucēja audzēja asinsvadu sistēmas izveidošanos un uzturēšanu, izraisot audzēja augšanas inhibīciju un audzēja stāzi. Īpaši audzēja ksenotransplantātu ārstēšana ar nintedanibu izraisīja strauju audzēja mikroasinsvadu blīvuma, pericītu asinsvadu pārklājuma un audzēja perfūzijas samazināšanos.
Dinamiskās, pastiprināta kontrasta magnētiskās rezonanses (DCE-MRI) mērījumi liecināja par nintedaniba antiangiogēnisku iedarbību cilvēkiem. Tā nebija tieši atkarīga no devas, bet lielākoties atbildes reakciju novēroja, lietojot devas ≥ 200 mg. Loģistiskā regresija atklāja statistiski nozīmīgu antiangiogēniskās iedarbības saistību ar nintedanibu. DCE-MRI ietekmi novēroja 24-48 stundas pēc pirmās zāļu lietošanas un tā saglabājās vai pat palielinājās pēc pastāvīgas ārstēšanas vairāku nedēļu garumā. Korelācija starp DCE-MRI atbildes reakciju un turpmāku klīniski nozīmīgu mērķa bojājumu samazināšanos netika konstatēta, bet DCE-MRI atbildes reakcija bija saistīta ar slimības stabilizēšanos.
Klīniskā efektivitāte un drošums Efektivitāte pivotālā 3. fāzes pētījumā LUME-Lung 1 Vargatef efektivitāti un drošumu pētīja 1 314 pieaugušajiem pacientiem ar lokāli progresējošu, metastātisku vai recidivējošu nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV) pēc vienas iepriekšējās izvēles ķīmijterapijas. "Vietēji recidivējošs" nozīmē vietēju audzēja atkārtošanos bez metastāzēm pētījuma sākumā. Pētījumā bija iekļauti 658 pacienti (50,1%) ar adenokarcinomu, 555 pacienti (42,2%) ar plakanšūnu vēzi un 101 pacients (7,7%) ar citām audzēju histoloģijām.
Pacienti tika randomizēti (1:1), lai iekšķīgi lietotu nintedanibu 200 mg divreiz dienā kombinācijā ar intravenozi ievadītu 75 mg/m2 docetakselu ik pēc 21 dienas (n = 655) vai placebo iekšķīgi kombinācijā ar intravenozi ievadītu 75 mg/m2 docetakselu ik pēc 21 dienas (n = 659). Randomizācija tika stratificēta, ņemot vērā Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) statusu (0, salīdzinot ar 1), iepriekšēju bevacizumaba terapiju (jā, salīdzinot ar nē), metastāzes smadzenēs (jā, salīdzinot ar nē) un audzēja histoloģiju (plakanšūnu, salīdzinot ar neplakanšūnu audzēja histoloģiju).
Pacientu raksturojums ārstēšanas grupās bija līdzsvarots kopējās populācijas ietvaros un apakšgrupu ietvaros pēc histoloģijas. Kopējā populācijā 72,7% pacientu bija vīrieši. Lielākā pacientu daļa bija neaziāti (81,6%), vecuma mediāna bija 60,0, funkcionālā stāvokļa novērtējums sākumstāvoklī pēc ECOG bija 0 (28,6%) vai 1 (71,3%); vienam pacientam funkcionālā stāvokļa novērtējums sākumstāvoklī pēc ECOG bija 2. Pieciem komats astoņiem procentiem (5,8%) pacientu bija stabilas metastāzes smadzenēs pētījuma sākumā, un 3,8% pacienti iepriekš bija ārstēti ar bevacizumabu.
11

Slimības stadija tika noteikta diagnosticēšanas laikā, izmantojot Union Internationale Contre le Cancer (UICC)/ American Joint Committee on Cancer (AJCC) 6. izdevumu vai 7. izdevumu. Kopējā populācijā 16,0% pacientu bija slimības < IIIB/IV stadija, 22,4% - IIIB stadija, bet 61,6% - IV stadija. 9,2% pacientu iestājās pētījumā lokāli recidivējošas slimības stadijā, kā bija novērtēts sākumstāvoklī. 15,8% pacientu ar adenokarcinomas audzēja histoloģiju bija slimības < IIIB/IV stadija, 15,2% - IIIB stadija, bet 69,0% - IV stadija. 5,8% adenokarcinomas pacientu iestājās pētījumā lokāli recidivējošas slimības stadijā, kā bija novērtēts sākumstāvoklī. Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS - progression free survival), ko noteica pēc Neatkarīgas uzraudzības komitejas (NUK) vērtējuma, pamatojoties uz terapijai paredzēto pacientu (ITT - intent-to-treat) populāciju un pārbaudot histoloģiski. Kopējā dzīvildze (OS - overall survival) bija galvenais sekundārais mērķa kritērijs. Citi efektivitātes rezultāti ietvēra objektīvu atbildes reakciju, slimības kontroli, audzēja lieluma izmaiņas un ar veselību saistīto dzīves kvalitāti. Nintedaniba pievienošana docetakselam izraisīja statistiski nozīmīgu slimības progresēšanas vai nāves riska samazināšanos kopējā populācijā par 21% (riska attiecība (RA) 0,79; 95% ticamības intervāls (TI): 0,68 - 0,92; p = 0,0019), kā noteica Neatkarīgā uzraudzības komiteja. Šo rezultātu apstiprināja turpmākā PFS analīze (RA 0,85, 95% TI: 0,75 - 0,96; p = 0,0070), kas ietvēra visus gadījumus, kuri bija apkopoti OS galīgās analīzes laikā. Kopējās dzīvildzes analīze kopējā populācijā nesasniedza statistisku nozīmīgumu (RA 0,94; 95% TI: 0,83-1,05). Jāņem vērā, ka saskaņā ar histoloģiju plānotā analīze liecināja par statistiski nozīmīgu kopējās dzīvildzes atšķirību ārstēšanas grupās tikai adenokarcinomas populācijā (4. tabula). Kā parādīts 4. tabulā, nintedaniba pievienošana docetakselam izraisīja statistiski nozīmīgu slimības progresēšanas vai nāves riska samazināšanos par 23% adenokarcinomas populācijā (RA 0,77; 95% TI: 0,62 - 0,96). Līdz ar šiem novērojumiem tādi saistītie pētījuma mērķa kritēriji kā slimības kontrole un audzēja lieluma izmaiņas liecināja par būtisku uzlabošanos.
12

4. tabula.

Pētījuma LUME-Lung 1 efektivitātes rezultāti pacientiem ar adenokarcinomas audzēja histoloģiju

Vargatef + docetaksels

Placebo + docetaksels

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS)* - primārā analīze

Pacienti, n Nāves vai progresēšanas gadījumu skaits, n (%) PFS mediāna [mēneši]

277 152 (54,9)
4,0

285 180 (63,2)
2,8

RA (95% TI) Stratificētā log-rank testa p-vērtība**

0,77 (0,62; 0,96) 0,0193

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS)* - kontroles analīze

Pacienti, n Nāves vai progresēšanas gadījumu skaits, n (%)

322 255 (79,2)

336 0 267 (79,5)

PFS mediāna [mēneši]

4,2

2,8

RA (95% TI) Stratificētā log-rank testa p-vērtība**

0,8 (0,71; 1,00) 0,0485

Slimības kontrole[%] Izredžu attiecība (95% TI)+ p vērtība+
Objektīvā atbildreakcija [%] Izredžu attiecība (95% TI)+ p vērtība+
Audzēja samazināšanās [%]°
p vērtība°

60,2

44,0

1,93 (1,42; 2,64)

< 0,0001

4,7

3,6

1,32 (0,61; 2,93)

0,4770

-7,76

-0,97

0,0002

Kopējā dzīvildze (OS)***

Pacienti, n Nāves gadījumu skaits, n (%) OS mediāna [mēneši] RA (95% TI) Stratificētā log-rank testa p-vērtība*

322

336

259 (80,4)

276 (82,1)

12,6

10,3

0,83 (0,70; 0,99)

0,0359

RA: riska attiecība; TI: ticamības intervāls. * Primārā PFS analīze veikta, kad bija novēroti 713 PFS gadījumi, pamatojoties uz NUK
novērtējumu kopējā ITT populācijā (332 notikumi pacientiem ar adenokarcinomu). ** Stratificēts pēc sākotnējā ECOG FS (0, salīdzinot ar 1), metastāzēm smadzenēs sākumstāvoklī (jā,
salīdzinot ar nē) un iepriekšējas bevacizumaba terapijas (jā, salīdzinot ar nē). *** OS analīze un kontroles PFS analīze veikta, kad kopējā ITT populācijā bija konstatēts 1 121 nāves
gadījums (535 notikumi pacientiem ar adenokarcinomu). + Izredžu attiecība un p-vērtība iegūta no loģistiskās regresijas modeļa, kas pielāgots sākumstāvokļa
ECOG novērtējuma rezultātam (0, salīdzinot ar 1). ° Pielāgotā vidējā labākā -% izmaiņa salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju, un p-vērtība ģenerēta no
ANOVA modeļa, pielāgojot pēc sākumstāvokļa ECOG FS (0, salīdzinot ar 1), metastāzēm smadzenēs (jā, salīdzinot ar nē) un iepriekšējas bevacizumaba terapijas (jā, salīdzinot ar nē).

Statistiski nozīmīga OS uzlabošanās, izceļot nintedaniba un docetaksela kombinācijas terapijas priekšrocības tika pierādīta pacientiem ar adenokarcinomu, samazinot nāves risku par 17% (RA 0,83, p = 0,0359) un uzlabojot OS mediānu par 2,3 mēnešiem (10,3 salīdzinājumā ar 12,6 mēnešiem, 1. attēls).

13

1. attēls.

Kaplana - Meijera kopējās dzīvildzes līkne pacientiem ar adenokarcinomas audzēja histoloģiju pēc terapijas grupas pētījumā LUME-Lung 1
Mediāna (mēneši)

Dzīvildzes varbūtība (%)

52,7% 44,7%

25,7% 19,1%

Riskam pakļauto pacientu skaits Placebo Nintedanib

Laiks (mēneši)

To adenokarcinomas pacientu populācijā, kuru ārstēšanas prognoze, iestājoties pētījumā, tika uzskatīta par īpaši sliktu, proti, to pacientu, kuru slimība pirms iestāšanās pētījumā progresēja pirmās izvēles terapijas laikā vai uzreiz pēc tās, tika veikts iepriekš noteikts vērtējums. Šī populācija ietvēra adenokarcinomas pacientus, kuru slimība sākumstāvoklī progresēja un kuri iestājās pētījumā mazāk nekā 9 mēnešus pēc pirmās izvēles terapijas sākuma. Šo pacientu ārstēšana ar nintedanibu kombinācijā ar docetakselu samazināja nāves risku par 25% salīdzinājumā ar placebo kopā ar docetakselu (RA 0,75; 95% TI: 0,60 - 0,92; p = 0,0073). Kopējā dzīvildzes mediāna uzlabojās par 3 mēnešiem (nintedanibs: 10,9 mēneši; placebo: 7,9 mēneši). Retrospektīvi analizējot rādītājus adenokarcinomas pacientiem, kuru slimība sākumstāvoklī progresēja un kuri iestājās pētījumā ≥ 9 mēnešus pēc pirmās izvēles terapijas sākuma, atšķirība nebija statistiski nozīmīga (RA attiecībā uz OS: 0,89, 95% TI 0,66 - 1,19). Pacientu ar adenokarcinomu < IIIB/IV stadijā (diagnozes noteikšanas brīdī) īpatsvars bija mazs un līdzsvarots terapijas grupās (placebo: 54 pacienti (16,1%); nintedanibs: 50 pacienti, (15,5%)). Šiem pacientiem PFS un OS riska attiecība (RA) bija attiecīgi 1,24 (95% TI: 0,68, 2,28) un 1,09 (95% TI: 0,70, 1,70). Tomēr pētījuma kopa bija maza, nozīmīgas mijiedarbības nebija, un ticamības intervāls (TI) bija plats un ietvēra kopējās adenokarcinomas populācijas OS riska attiecību (RA).

Dzīves kvalitāte Ārstēšana ar nintedanibu būtiski neizmainīja laiku līdz tam, kad pasliktinājās iepriekš noteiktie simptomi - klepus, aizdusa un sāpes, bet izraisīja būtisku caurejas simptomu novērtēšanas skalas rādītāju pasliktināšanos. Tomēr tika novērots vispārējs ieguvums no ārstēšanas ar nintedanibu bez negatīvas ietekmes uz pacienta pašnovērtēto dzīves kvalitāti.

Ietekme uz QT intervālu QT/QTc mērījumi tika reģistrēti un analizēti specializētā pētījumā, salīdzinot nintedaniba monoterapiju ar sunitiniba monoterapiju pacientiem ar nieru šūnu karcinomu. Šajā pētījumā viena iekšķīga 200 mg nintedaniba, kā arī vairākas iekšķīgas 200 mg nintedaniba devas, ko lietoja divreiz dienā 15 dienas, nepagarināja QTcF intervālu. Tomēr rūpīgs QT pētījums, lietojot nintedanibu kombinācijā ar docetakselu netika veikts.

14

Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Vargatef visās pediatriskās populācijas apakšgrupās nesīkšūnu plaušu vēža gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Nintedanibs sasniedza maksimālo koncentrāciju plazmā aptuveni 2-4 stundas pēc iekšķīgas lietošanas mīksto kapsulu veidā pēc ēšanas (diapazons 0,5 - 8 stundas). Veseliem brīvprātīgajiem 100 mg devas absolūtā biopieejamība bija 4,69% (90% TI: 3,615 - 6,078). Uzsūkšanos un biopieejamību samazina transportēšanas ietekme un būtisks pirmā loka metabolisms. Nintedaniba iedarbības palielināšanās pierādīja devas proporcionalitāti (devas diapazons 50-450 mg vienreiz dienā 150-300 mg divreiz dienā). Stabila koncentrācija plazmā tika sasniegta vēlākais vienas nedēļas laikā kopš devas lietošanas.
Pēc uztura lietošanas nintedaniba iedarbība palielinājās aptuveni par 20% salīdzinājumā ar lietošanu tukšā dūšā (TI: 95,3 - 152,5%) un uzsūkšanās tika aizkavēta (vidējais tmax tukšā dūšā: 2,00 stundas; pēc ēšanas: 3,98 st.).
Izkliede Nintedanibam ir vismaz divu fāzu dispozīcijas kinētika. Pēc intravenozas infūzijas novēroja lielu izkliedes tilpumu (Vss : 1 050 l, 45,0% gCV). In vitro nintedaniba saistīšanās ar proteīnu cilvēku plazmā bija augsta - saistītā frakcija bija 97,8%. Seruma albumīns tiek uzskatīts par galveno saistošo proteīnu. Nintedanibs galvenokārt izplatās plazmā, asins un plazmas attiecība ir 0,869.
Biotransformācija Nintedaniba galvenā metaboliskā reakcija ir esterāzes izraisīta hidrolītiska šķelšanās, kas rada brīvās skābes daļu BIBF 1202. BIBF 1202 pēc tam glikuronizē UGT enzīmi, proti, UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8, un UGT 1A10, glikuronizē par BIBF 1202 glikuronīdu. Tikai nelielu nintedaniba biotransformācijas daļu veidoja CYP ceļi, iesaistot CYP 3A4 kā galveno enzīmu. ADME pētījumā ar cilvēkiem galveno CYP atkarīgo metabolītu plazmā nevarēja konstatēt. In vitro CYP atkarīgais metabolisms veidoja aptuveni 5% salīdzinājumā ar 25% estera šķelšanos. Preklīniskos in vivo eksperimentos BIBF 1202 nebija efektīvs neskatoties uz tā aktivitāti pie vielas mērķa receptoriem.
Eliminācija Kopējais plazmas klīrenss pēc intravenozas infūzijas bija augsts (CL: 1 390 ml/min, 28,8% gCV). Neizmainītas aktīvās vielas izvadīšana ar urīnu 48 stundu laikā bija aptuveni 0,05% no devas (31,5% gCV) pēc iekšķīgas lietošanas un aptuveni 1,4% no devas (24,2% gCV) pēc intravenozas lietošanas; nieru klīrenss bija 20 ml/min (32,6% gCV). Galvenais ar zālēm saistītās radioaktivitātes izvadīšanas ceļš pēc [14C] nintedaniba iekšķīgas lietošanas bija izvadīšana ar fēcēm un žulti (93,4% no devas, 2,61% gCV). Renālās ekskrēcijas īpatsvars kopējā klīrensā bija zems (0,649% no devas, 26,3% gCV). Kopējā atgūšana tika uzskatīta par pilnīgu (virs 90%) 4 dienu laikā pēc devu lietošanas. Nintedaniba terminālais eliminācijas pusperiods bija no 10 līdz 15 stundām (gCV% aptuveni 50%).
Linearitāte/nelinearitāte Nintedaniba farmakokinētiku var uzskatīt par lineāru attiecībā pret laiku (t.i., datus par atsevišķu devu var attiecināt uz vairāku devu datiem). Akumulācija pēc vairāku devu lietošanas palielinājās 1,04 reizes Cmax un 1,38 reizes - AUCτ. Nintedaniba minimālā koncentrācija saglabājās stabila ilgāk nekā vienu gadu.
15

Cita informācija par zāļu savstarpējo mijiedarbību Metabolisms Nintedaniba un CYP substrātu, CYP inhibitoru vai CYP inducētāju zāļu savstarpējā mijiedarbība nav sagaidāma, jo preklīniskos pētījumos nintedanibs, BIBF 1202 un BIBF 1202 glikuronīds neinhibēja vai neinducēja CYP enzīmus un CYP enzīmi nemetabolizēja nintedanibu ievērojamā apjomā.
Transportēšana Nintedanibs ir P-gp substrāts. Informāciju par nintedaniba iespējamo mijiedarbību ar šo transportvielu skatīt 4.5. apakšpunktā. Pierādījumi liecina, ka nintedanibs nav OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 vai MRP-2 substrāts vai inhibitors in vitro. Nintedanibs nav arī BCRP substrāts. In vitro novēroja tikai vāju OCT-1, BCRP un P-gp inhibēšanas spēju, kas nav uzskatāma par klīniski nozīmīgu. Tas pats attiecas uz nintedaniba spēju būt par OCT-1 substrātu.
Farmakokinētiskā(-s)/farmakodinamiskā(-s) attiecība(-s) Pētnieciskās farmakokinētikas - nevēlamu blakusparādību analīzēs, lielāka nintedaniba iedarbība bija saistīta ar aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos, nevis ar nevēlamām kuņģa-zarnu trakta blakusparādībām. Klīnisko mērķa kritēriju PK efektivitātes analīze netika veikta. Loģistiskā regresija liecināja par statistiski nozīmīgu saistību starp nintedaniba iedarbību un DCE-MRI atbildes reakciju.
Populācijas farmakokinētikas analīze īpašās pacientu grupās Nintedaniba farmakokinētiskās īpašības bija līdzīgas veseliem brīvprātīgajiem, onkoloģiskiem pacientiem un mērķa populācijas pacientiem. Nintedaniba iedarbību neietekmēja dzimums (koriģētā ķermeņa masa), viegli vai vidēji smagi nieru darbības traucējumi (noteikti pēc kreatinīna klīrensa), metastāzes aknās, ECOG funkcionālā stāvokļa novērtējuma punktu skaits, alkohola lietošana un P-gp genotips.
Populācijas PK analīze parādīja vidēji izteiktu ietekmi uz nintedaniba iedarbību atkarībā no vecuma, ķermeņa masas un rases (skatīt tālāk tekstā). Ņemot vērā lielo iedarbības individuālo mainību, ko novēroja klīniskajā pētījumā LUME-Lung-1, šī ietekme netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu. Tomēr pacientiem ar vairākiem šādiem riska faktoriem ieteicama rūpīga uzraudzība.(skatīt 4.4. punktu).
Vecums Nintedaniba iedarbība palielinājās lineāri, palielinoties vecumam. AUCτ,ss samazinājās par 16% 45 gadus vecam pacientam (5. procentīle) un palielinājās par 13% 76 gadus vecam pacientam (95. procentīle) salīdzinājumā ar pacientu ar vecuma mediānu 62 gadi. Analīze aptvēra vecuma diapazonu no 29 līdz 85 gadiem; aptuveni 5% populācijas bija vecāki par 75 gadiem.
Pētījumi pediatriskajās populācijās nav veikti.
Ķermeņa masa Starp ķermeņa masu un nintedaniba iedarbību novēroja negatīvu korelāciju. AUCτ,sspalielinājās par 25% 50 kg smagam pacientam (5. procentīle) un samazinājās par 19% 100 kg (smagam pacientam (95. procentīle) salīdzinājumā ar pacientu ar vidējo ķermeņa masu 71,5 kg.
Rase Populācijas vidējā nintedaniba iedarbība bija par 33-50% augstāka ķīniešiem, taivāniešiem un indiešiem un par 16% augstāka japāņiem, bet par 16-22% zemāka korejiešiem salīdzinājumā ar baltās rases pārstāvjiem (koriģēta ķermeņa masa). Ņemot vērā lielo iedarbības individuālo mainību, šī ietekme netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu. Dati par melnās rases pārstāvjiem bija ļoti ierobežoti, bet tie bija tādā pašā diapazonā kā baltās rases pārstāvjiem.
Aknu darbības traucējumi Atsevišķā vienreizējas devas I fāzes pētījumā un salīdzinājumā ar veselām pētāmām personām nintedaniba iedarbība, vērtējot Cmax un AUC, brīvprātīgajiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh A; Cmax 90% TI 1,3 – 3,7 un AUC 90% TI 1,2 – 3,8) bija 2,2 reizes lielāka. Brīvprātīgajiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh B); iedarbība salīdzinājumā ar veseliem
16

brīvprātīgajiem bija 7,6 reizes lielāka, vērtējot Cmax (90% TI 4,4 – 13,2), un 8,7 lielāka (90% TI 5,7 – 13,1), vērtējot AUC. Pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh C) nav pētīti.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Vispārējā toksikoloģija Vienreizējas devas toksicitātes pētījumi ar žurkām un pelēm liecināja par nintedaniba zemu akūto toksisko potenciālu. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām nevēlamās blakusparādības (piemēram, epifizeālo plāksnīšu sabiezēšana, priekšzobu bojājumi) galvenokārt bija saistītas ar nintedaniba darbības mehānismu (t.i., VEGFR-2 inhibīciju). Šīs izmaiņas piemīt arī citiem VEGFR-2 inhibitoriem, un tās var uzskatīt par zāļu grupas iedarbību.
Toksicitātes pētījumos ar negrauzējiem novēroja caureju un vemšanu kopā ar samazinātu uztura uzņemšanu un ķermeņa masas zaudēšanu.
Pierādījumu par aknu enzīmu paaugstināšanos žurkām, suņiem un makaka sugas pērtiķiem nebija. Nelielu aknu enzīmu paaugstināšanos, kas nebija saistīta ar tādām smagām nevēlamām blakusparādībām kā caureja, novēroja tikai rēzus pērtiķiem.
Reproduktīvā toksicitāte Pētījums par tēviņu fertilitāti un agrīnu embrionālo attīstību līdz implantācijai žurkām neatklāja ietekmi uz tēviņu reproduktīvo sistēmu un tēviņu fertilitāti.
Žurkām embriofetālu letalitāti un teratogēnu iedarbību novēroja iedarbības līmeņos, kuri bija zem iedarbības līmeņiem cilvēkam, maksimālajai cilvēkiem ieteicamajai devai (MRHD) esot 200 mg divreiz dienā. Subterapeitiskos iedarbības līmeņos novēroja arī ietekmi uz aksiālā skeleta un lielo artēriju attīstību.
Trušiem embriofetālu letalitāti novēroja, ja izmantotās devas bija aptuveni 8 reizes lielākas nekā maksimālā cilvēkiem ieteicamā deva (MRHD). Teratogēno ietekmi uz aortas zariem kombinācijā ar sirdi un uroģenitālo sistēmu novēroja, kad lietotās devas 4 reizes pārsniedza MRHD, bet teratogēnu ietekmi uz aksiālā skeleta attīstību embriofetālajā stadijā, ja lietotās devas 3 reizes pārsniedza MRHD.
Žurkām neliels radioaktīvi iezīmēta nintedaniba un/vai tā metabolītu daudzums izdalījās pienā (≤ 0,5% no lietotās devas).
Genotoksicitātes pētījumos nekonstatēja nekādu mutagēnu nintedaniba potenciālu.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs vidējas virknes triglicerīdi cietie tauki sojas lecitīns (E322)
Kapsulas apvalks želatīns glicerīns (85%) titāna dioksīds (E171) sarkanais dzelzs oksīds (E172) dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
17

Iespiedtinte šellaka melnais dzelzs oksīds (E172) propilēnglikols (E1520)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Alumīnija/alumīnija blisteri pa 10 kapsulām katrā.

Iepakojuma lielumi: Iepakojuma lielums:

60 vai 120 kapsulas, vai saliktais iepakojums (multipaka), kurā ir 120 (2 x 60) kapsulas (2 kastītes pa 60 kapsulām katrā, kuras apņemtas ar plēvi). 60 kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Vācija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/14/954/001 EU/1/14/954/002 EU/1/14/954/003 EU/1/14/954/004

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2014. gada 21. novembris

18

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
19

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU
ZĀĻU LIETOŠANU
20

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein VĀCIJA
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS  Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija,
kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.  Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi:
21

Apraksts

Izpildes termiņš

Lai noskaidrotu piemērotus bioloģiskos un audzēju marķierus (ieskaitot VEGF) un Rezultāti tiks

varētu identificēt un atlasīt precīzāku pacientu mērķa populāciju, kas visdrīzāk paziņoti katru

varētu gūt labumu no nintedaniba terapijas, pieteikuma iesniedzējs veiks

gadu, kad tie būs

biomarķieru izpētes programmu un iesniegs attiecīgos rezultātus:

pieejami.

1. Pētījumā LUME-Lung 1 un LUME-Lung 2 paņemtie asins paraugi tiks

novērtēti, lai noskaidrotu angiogēnisko faktoru embrionālo šūnu ģenētisko

mainību, ieskaitot VEGF vai pakārtotajiem receptoriem.

Vienas grupas

2. Vienas grupas pētījums ar nolūku izpētīt, vai ģenētiskie un genomiskie

pētījuma galīgā

marķieri (atsevišķi vai kopā ar klīniskajiem mainīgajiem) var tikt izmantoti, lai ziņojuma

prognozētu kopējo dzīvildzi (OS) NSŠPV pacientiem, kas ir piemēroti

iesniegšana:

nintedaniba terapijai.

2020. g.

3. Dati par bioloģiskajiem/audzēju marķieriem no visiem klīniskajiem pētījumiem 4. ceturksnis

nintedaniba klīniskajā programmā.

Pieteikuma iesniedzējs veiks materiālu vākšanu biomarķieru pētniecībai un

veiks biomarķieru datu analīzi pētījuma protokolā visos jaunajos onkoloģiskajos

pētījumos, kas nākotnē plānoti ar nintedanibu, kad viens tas ir klīniski atbilstoši.

22

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
23

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
24

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE (100 MG)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Vargatef 100 mg mīkstās kapsulas nintedanibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena kapsula satur 100 mg nintedaniba (esilāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur soju. Papildu informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 x 1 mīkstā kapsula. 120 x 1 mīkstā kapsula.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
25

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JÁ PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/954/001 EU/1/14/954/002
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Vargatef 100 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} [produkta kods] SN: {numurs} [sērijas numurs] NN: {numurs} [valsts kompensācijas sistēmas vai cits valsts sistēmas numurs zāļu identifikācijai]
26

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE (100 MG - 60 KAPSULAS SALIKTAJAM IEPAKOJUMAM (MULTIPAKAI) - BEZ BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Vargatef 100 mg mīkstās kapsulas nintedanibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena kapsula satur 100 mg nintedaniba (esilāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur soju. Papildu informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 x 1 mīkstā kapsula. Saliktā iepakojuma daļa, kuru aizliegts tirgot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
27

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/954/003 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Vargatef 100 mg
28

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ PLĒVE (100 MG - SALIKTAIS IEPAKOJUMS (MULTIPAKA), KURĀ IR 120 KAPSULAS - AR BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Vargatef 100 mg mīkstās kapsulas nintedanibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena kapsula satur 100 mg nintedaniba (esilāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Daudzdevu iepakojums: 120 (2 pakas pa 60 x 1) mīkstās kapsulas.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
29

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/954/003 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Vargatef 100 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} [produkta kods] SN: {numurs} [sērijas numurs] NN: {numurs} [valsts kompensācijas sistēmas vai cits valsts sistēmas numurs zāļu identifikācijai]
30

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE (150 MG)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Vargatef 150 mg mīkstās kapsulas nintedanibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena kapsula satur 150 mg nintedaniba (esilāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur soju. Papildu informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 x 1 mīkstā kapsula.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
31

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/954/004 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Vargatef 150 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} [produkta kods] SN: {numurs} [sērijas numurs] NN: {numurs} [valsts kompensācijas sistēmas vai cits valsts sistēmas numurs zāļu identifikācijai]
32

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS (100 MG) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Vargatef 100 mg kapsulas Nintedanibum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Boehringer Ingelheim (logotips) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA Neatvērt pirms lietošanas.
33

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS (150 MG) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Vargatef 150 mg kapsulas Nintedanibum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Boehringer Ingelheim (logotips) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA Neatvērt pirms lietošanas.
34

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
35

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Vargatef 100 mg mīkstās kapsulas Nintedanibum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt
1. Kas ir Vargatef un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Vargatef lietošanas 3. Kā lietot Vargatef 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Vargatef 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Vargatef un kādam nolūkam to lieto
Vargatef kapsulas satur aktīvo vielu nintedanibu. Nintedanibs bloķē to proteīnu grupas aktivitāti, kas ir iesaistīti jauno asinsvadu, kas apgādā vēža šūnas ar barības vielām un skābekli veidošanā un augšanā. Bloķējot šo proteīnu aktivitāti, nintedanibs var palīdzēt apturēt vēža šūnu augšanu un izplatīšanos.
Šīs zāles lieto kombinācijā ar citām pretvēža zālēm (docetakselu), lai ārstētu plaušu vēzi, ko sauc par nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV). Tās ir paredzētas pieaugušajiem pacientiem, kuriem ir noteikta veida plaušu vēzis ("adenokarcinoma") un kuri jau ir saņēmuši vienu šā vēža ārstēšanu ar citām zālēm, bet kuru audzējs atsāka augt.
2. Kas Jums jāzina pirms Vargatef lietošanas
Nelietojiet Vargatef šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret nintedanibu, zemesriekstiem vai soju, vai kādu citu (6. punktā minēto) šo
zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu: - ja Jums pašreiz ir vai ir bijuši aknu darbības traucējumi, ja Jums ir vai ir bijuši asinsreces
traucējumi, jo īpaši nesena asiņošana plaušās; - ja Jums pašreiz ir vai jebkad ir bijuši nieru darbības traucējumi; - ja Jūs lietojat asinis šķidrinošas zāles (piemēram, varfarīnu, fenprokumonu, heparīnu vai
acetilsalicilskābi), lai novērstu asins recekļu veidošanos. Ārstēšana ar Vargatef var izraisīt paaugstinātu asiņošanas risku; - ja Jums nesen ir bijusi vai ir plānota operācija. Nintedanibs var ietekmēt brūču dzīšanu. Tāpēc ārstēšana ar Vargatef parasti tiks pārtraukta, ja Jums tiek veikta ķirurģiska operācija. Ārsts izlems, kad atsākt Jūsu ārstēšanu ar šīm zālēm; - ja Jums ir vēzis, kas izplatījies uz smadzenēm.
36

Ņemot vērā šo informāciju, ārsts var veikt dažas asins analīzes, piemēram, lai pārbaudītu Jūsu aknu darbību un noteiktu, cik ātri sarecē Jūsu asinis. Ārsts šo analīžu rezultātus apspriedīs ar Jums un izlems, vai Jūs drīkstat lietot Vargatef.
Kamēr lietojat šīs zāles, nekavējoties informējiet ārstu: - ja Jums sākas caureja. Caureju ir svarīgi ārstēt, pamanot pirmās pazīmes (skatīt 4. punktu); - ja Jums ir vemšana vai slikta dūša; - ja Jums ir neizskaidrojami simptomi, piemēram, ādas vai acu baltās daļas iekrāsošanās dzeltenā
krāsā (dzelte), tumšas vai brūnas krāsas (tējas krāsas) urīns, sāpes vēdera augšējā labajā pusē, asiņošana vai asinsizplūdumi vairāk nekā parasti, vai noguruma sajūta. Tie var būt nopietnu aknu darbības traucējumu simptomi; - ja Jums sākas drudzis, jo tas var būt febrilas neitropēnijas vai sepses simptoms (skatīt 4. punktu); - ja Jums ir stipras sāpes vēdera rajonā, drudzis, drebuļi, slikta dūša, vemšana vai vēdera sasprindzinājums vai uzpūšanās, jo šādi simptomi var liecināt par caurumu zarnās (kuņģa-zarnu trakta perforāciju); - ja Jums ir sāpes, pietūkums, apsārtums, siltuma sajūta kādā loceklī, jo tie var būt simptomi, kas liecina par asins recekli kādā Jūsu vēnā; - ja Jums ir liela asiņošana; - ja Jums rodas spiediena sajūta vai sāpes krūškurvī (parasti kr eisajā pusē), sāpes kaklā, žoklī, plecā vai rokā, ātra sirdsdarbība, elpas trūkums, slikta dūša, vemšana, jo tie var būt sirdslēkmes simptomi; - ja novērotā(-s) blakusparādība(-s) (skatīt 4. punktu) kļūst nopietna (-s).
Bērni un pusaudži Šīs zāles nav pētītas bērniem vai pusaudžiem, un tāpēc tās nedrīkst lietot bērni un pusaudži, kas jaunāki par 18 gadiem.
Citas zāles un Vargatef Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot, tai skaitā augu preparātiem un bezrecepšu zālēm.
Šīs zāles var mijiedarboties ar dažām citām zālēm. Šādas zāles var paaugstināt nintedaniba, Vargatef aktīvās vielas, līmeni asinīs un tādējādi paaugstināt blakusparādību risku (skatīt 4. punktu): - ketokonazols (lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai); - eritromicīns (lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai).
Šādas zāles var pazemināt nintedaniba līmeni asinīs un tādējādi var izraisīt Vargatef efektivitātes samazināšanos: - rifampicīns (antibiotiskais līdzeklis, ko izmanto tuberkulozes ārstēšanai); - karbamazepīns, fenitoīns (pretepilepsijas līdzekļi); - asinszāle (augu preparāts depresijas ārstēšanai).
Grūtniecība Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Nelietojiet šīs zāles grūtniecības laikā, jo tās var kaitēt Jūsu nedzimušajam bērnam un izraisīt iedzimtus defektus. Sievietēm, kurām ir iespējama grūtniecība, Vargatef lietošanas laikā un vismaz 3 mēnešus pēc ārstēšanas beigām jāizmanto efektīva kontracepcijas metožu kombinācija, tai skaitā barjeras metodes kā otro kontracepcijas veidu. Jums ar savu ārstu ir jāapspriež piemērotākās kontracepcijas metodes. Nekavējoties pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja ārstēšanas laikā ar Vargatef Jums iestājas grūtniecība.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai šīs zāles nonāk mātes pienā, kā arī vai tās var kaitēt ar krūti barotam bērnam. Tāpēc ārstēšanas laikā ar Vargatef nedrīkst barot bērnu ar krūti.
37

Fertilitāte Šo zāļu ietekme uz cilvēka fertilitāti nav pētīta.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Jūs nedrīkstat vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, ja nejūtaties vesels.
Vargatef satur soju Kapsulas satur sojas lecitīnu. Nelietojiet šīs zāles, ja Jums ir alerģija pret zemesriekstiem vai soju.
3. Kā lietot Vargatef
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Nelietojiet Vargatef tajā pašā dienā, kad Jums ir ķīmijterapija ar docetakselu.
Norijiet kapsulas veselas, uzdzerot ūdeni, nekošļājot un nesasmalcinot tās. Kapsulas ieteicams lietot kopā ar uzturu, t.i., tieši pirms vai pēc ēšanas.
Ieteicamā deva ir četras kapsulas dienā (t.i., kopā 400 mg nintedaniba dienā). Nepārsniedziet šo devu.
Šī dienas deva ir jāsadala divās lietošanas reizēs, t.i., pa divām kapsulām ik pēc aptuveni 12 stundām (piemēram, divas kapsulas no rīta un divas kapsulas vakarā). Šīs divas devas katru dienu jālieto apmēram vienā un tajā paša laikā. Lietojot zāles tādā veidā, tiek nodrošināta stabila nintedaniba daudzuma uzturēšana organismā.
Devas samazināšana Ja Jūs blakusparādību dēļ nepanesat ieteicamo devu 400 mg dienā (skatīt 4. punktu), ārsts var samazināt Vargatef dienas devu. Nesamaziniet devu un nepārtrauciet ārstēšanu, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu.
Ārsts var samazināt ieteicamo devu līdz 300 mg dienā (divas 150 mg kapsulas). Tādā gadījumā ārsts Jums izrakstīs Vargatef 150 mg mīkstās kapsulas.
Nepieciešamības gadījumā ārsts var papildus samazināt ieteicamo dienas devu līdz 200 mg dienā (divas 100 mg kapsulas). Tādā gadījumā ārsts Jums izrakstīs attiecīgā stipruma kapsulas.
Abos gadījumos lietojiet vienu attiecīgā stipruma kapsulu divas reizes dienā ik pēc apmēram 12 stundām ēšanas laikā (piemēram, no rīta un vakarā) vienā un tajā pašā laikā.
Ja ārsts ir pārtraucis ķīmijterapiju ar docetakselu, Jums jāturpina lietot Vargatef divas reizes dienā.
Ja esat lietojis Vargatef vairāk nekā noteikts Nekavējoties sazinieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ja esat aizmirsis lietot Vargatef Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Lietojiet nākamo Vargatef devu plānotajā nākamajā reizē tādā devā, kā ieteicis ārsts vai farmaceits
Ja pārtraucat lietot Vargatef Nepārtrauciet lietot Vargatef, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu. Ir svarīgi lietot šīs zāles katru dienu, kamēr ārsts tās Jums ir izrakstījis. Ja Jūs nelietosiet šīs zāles, kā noteicis ārsts, šī vēža ārstēšana var izrādīties neefektīva.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
38

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Jums jāpievērš īpaša uzmanība, ja ārstēšanas laikā ar Vargatef, Jums rodas šādas blakusparādības.
- Caureja (ļoti bieži, var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): caureja var izraisīt šķidruma un svarīgu sāļu (tādu elektrolītu kā nātrijs un kālijs) zudumu ķermenī. Novērojot pirmās caurejas pazīmes, dzeriet daudz šķidruma un nekavējoties sazinieties ar ārstu. Pēc konsultēšanās ar ārstu pēc iespējas drīzāk sāciet atbilstošu caurejas ārstēšanu (piemēram, ar loperamīdu).
- Febrila neitropēnija un sepse (bieži, var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): ārstēšana ar Vargatef var izraisīt viena balto asins šūnu veida daudzuma samazināšanos (neitropēniju). Šīs šūnas ir svarīgas organisma reakcijai pret bakteriālām vai sēnīšu infekcijām. Rezultātā var rasties neitropēnija, drudzis (febrila neitropēnija) un asins saindēšanās (sepse). Nekavējoties informējiet ārstu, ja Jums rodas drudzis. Kamēr notiks ārstēšana ar Vargatef, ārsts regulāri kontrolēs Jūsu asins šūnu skaitu un pārbaudīs, vai Jums nav infekcijas pazīmju, piemēram, iekaisuma, drudža vai noguruma.
Ārstējot ar šīm zālēm, novēroja šādas blakusparādības.
Ļoti bieži novērotas blakusparādības (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): - caureja - skatīt iepriekš; - sāpes, nejutīgums un/vai kņudēšana roku un kāju pirkstos (perifērā neiropātija); - slikta dūša; - vemšana; - sāpes kuņģī (vēderā); - asiņošana; - balto asins šūnu skaita samazināšanās (neitropēnija); - gļotādas iekaisums gremošanas traktā, tai skaitā jēlumi un čūlas mutes dobumā (mukozīts, tai
skaitā stomatīts); - izsitumi; - samazināta ēstgriba; - elektrolītu līdzsvara traucējumi; - paaugstinātas aknu enzīmu vērtības asinīs (alanīna aminotransferāze (ALAT), aspartāta
aminotransferāze (ASAT), sārmainā fosfatāze asinīs), ko konstatē asins analīzēs.
Bieži novērotas blakusparādības (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): - asins saindēšanās (sepse) - skatīt iepriekš; - balto asins šūnu skaita samazināšanās, ko pavada drudzis (febrila neitropēnija); - asins recekļi vēnās (venozā trombembolija); - šķidruma zudums (dehidratācija); - paaugstināts asinsspiediens (hipertensija); - abscesi; - zems trombocītu skaits (trombocitopēnija); - dzelte (hiperbilirubinēmija); - paaugstināti aknu enzīmu raksturlielumi asinīs (gamma glutamiltransferāze), ko konstatē asins
analīzēs; - ķermeņa masas samazināšanās; - nieze.
Retāk novērotās blakusparādības (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem): - caurumu veidošanās zarnu sieniņā (kuņģa-zarnu perforācija); - smagi aknu darbības traucējumi; - aizkuņģa dziedzera iekaisums (pankreatīts); - miokarda infarkts; - nieru mazspēja.
39

Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5. Kā uzglabāt Vargatef
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes, ietinamā materiāla un blisteriem. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt, ka blisteris, kurā ir kapsulas, ir atvērts vai kapsula ir salauzta.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Vargatef satur Vargatef aktīvā viela ir nintedanibs. Viena mīkstā kapsula satur 100 mg nintedaniba (esilāta veidā).

Palīgvielas: Kapsulas saturs: Kapsulas apvalks:
Iespiedtinte:

vidējas virknes triglicerīdi, cietie tauki, sojas lecitīns (E322) želatīns, glicerīns (85%), titāna dioksīds (E171), sarkanais dzelzs oksīds (E172), dzeltenais dzelzs oksīds (E172) šellaka, melnais dzelzs oksīds (E172), propilēnglikols (E1520)

Vargatef ārējais izskats un iepakojums Vargatef 100 mg mīkstās kapsulas (kapsulas) ir persiku krāsas, necaurspīdīgas, iegarenas mīkstā želatīna kapsulas ar vienā pusē iespiestu Boehringer Ingelheim uzņēmuma simbolu melnā krāsā un skaitli “100”.

Ir pieejami trīs Vargatef 100 mg mīksto kapsulu iepakojumi: - Viena kārba, kurā ir 60 kapsulas (6 alumīnija blisteri pa 10 kapsulām katrā). - Viena kārba, kurā ir 120 kapsulas (12 alumīnija blisteri pa 10 kapsulām katrā). - Salikts iepakojums, kurā ir 120 kapsulas (2 ar iepakojuma plēvi kopā apņemtas kārbas pa
60 kapsulām katrā).

Visi Vargatef 100 mg mīksto kapsulu iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173, D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija

40

Ražotājs Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173, D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija
41

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel: +370 37 473922

България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ клон България Тел: +359 2 958 79 98

Luxembourg/Luxemburg SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111

Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel: +36 1 299 8900

Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88

Malta Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tel: +372 612 8000

Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00

Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-0

España Boehringer Ingelheim España, S.A. Tel: +34 93 404 51 00

Polska Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tel: +48 22 699 0 699

France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33

Portugal Boehringer Ingelheim, Unipessoal, Lda. Tel: +351 21 313 53 00

Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600

România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucuresti Tel: +40 21 302 2800

Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00

42

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1
Κύπρος Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle Tel: +371 67 240 011

Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211
Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00
United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta<{GGGG. mēnesis}>.
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

43

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Vargatef 150 mg mīkstās kapsulas Nintedanibum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībā m. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Vargatef un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Vargatef lietošanas 3. Kā lietot Vargatef 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Vargatef 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Vargatef un kādam nolūkam to lieto
Vargatef kapsulas satur aktīvo vielu nintedanibu. Nintedanibs bloķē to proteīnu grupas aktivitāti, kas ir iesaistīti jauno asinsvadu, kas apgādā vēža šūnas ar barības vielām un skābekli, veidošanā un augšanā. Bloķējot šo proteīnu aktivitāti, nintedanibs var inhibēt vēža šūnu augšanu un izplatīšanos.
Šīs zāles tiek lietotas kombinācijā ar citām pretvēža zālēm (docetakselu), lai ārstētu plaušu vēzi, kuru sauc par nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV). Tās ir paredzētas pieaugušajiem pacientiem, kuriem ir noteikta veida plaušu vēzis ("adenokarcinoma") un kuri jau ir saņēmuši vienu šā vēža ārstēšanu ar citām zālēm, bet kuru audzējs atsāka augt.
2. Kas Jums jāzina pirms Vargatef lietošanas
Nelietojiet Vargatef šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret nintedanibu, zemesriekstiem vai soju, vai kādu citu (6. punktā minēto) šo
zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu: - ja Jums pašreiz ir vai ir bijuši aknu darbības traucējumi, ja Jums ir vai ir bijuši asinsreces
traucējumi, jo īpaši nesena asiņošana plaušās; - ja Jums pašreiz ir vai jebkad ir bijuši nieru darbības traucējumi; - ja Jūs lietojat asinis šķidrinošas zāles (piemēram, varfarīnu, fenprokumonu, heparīnu vai
acetilsalicilskābi), lai novērstu asins recekļu veidošanos. Ārstēšana ar Vargatef var izraisīt paaugstinātu asiņošanas risku; - ja Jums nesen ir bijusi vai ir plānota operācija. Nintedanibs var ietekmēt brūču dzīšanu. Tāpēc ārstēšana ar Vargatef parasti tiks pārtraukta, ja Jums tiek veikta ķirurģiska operācija. Ārsts izlems, kad atsākt Jūsu ārstēšanu ar šīm zālēm; - ja Jums ir vēzis, kas izplatījies uz smadzenēm.
44

Ņemot vērā šo informāciju, ārsts var veikt dažas asins analīzes, piemēram, lai pārbaudītu Jūsu aknu darbību un noteiktu, cik ātri sarecē Jūsu asinis. Ārsts šo analīžu rezultātus apspriedīs ar Jums un izlems, vai Jūs drīkstat lietot Vargatef.
Kamēr lietojat šīs zāles, nekavējoties informējiet ārstu: - ja Jums sākas caureja. Caureju ir svarīgi ārstēt, pamanot pirmās pazīmes (skatīt 4. punktu); - ja Jums ir vemšana vai slikta dūša; - ja Jums ir neizskaidrojami simptomi, piemēram, ādas vai acu baltās daļas iekrāsošanās dzeltenā
krāsā (dzelte), tumšas vai brūnas krāsas (tējas krāsas) urīns, sāpes vēdera augšējā labajā pusē, asiņošana vai asinsizplūdumi vairāk nekā parasti, vai noguruma sajūta. Tie var būt nopietnu aknu darbības traucējumu simptomi; - ja Jums sākas drudzis, jo tas var būt febrilas neitropēnijas vai sepses simptoms (skatīt 4. punktu); - ja Jums ir stipras sāpes vēdera rajonā, drudzis, drebuļi, slikta dūša, vemšana vai vēdera sasprindzinājums vai uzpūšanās, jo šādi simptomi var liecināt par caurumu zarnās (kuņģa-zarnu trakta perforāciju); - ja Jums ir sāpes, pietūkums, apsārtums, siltuma sajūta kādā loceklī, jo tie var būt simptomi, kas liecina par asins recekli kādā Jūsu vēnā; - ja Jums ir liela asiņošana; - ja Jums rodas spiediena sajūta vai sāpes krūškurvī (parasti kriesajā pusē), sāpes kaklā, žoklī, plecā vai rokā, ātra sirdsdarbība, elpas trūkums, slikta dūša, vemšana, jo tie var būt sirdslēkmes simptomi; - ja novērotā(-s) blakusparādība(-s) (skatīt 4. punktu) kļūst nopietna(-s).
Bērni un pusaudži Šīs zāles nav pētītas bērniem vai pusaudžiem, un tāpēc tās nedrīkst lietot bērni un pusaudži, kas jaunāki par 18 gadiem.
Citas zāles un Vargatef Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot, tai skaitā augu preparātiem un bezrecepšu zālēm.
Šīs zāles var mijiedarboties ar dažām citām zālēm. Šādas zāles var paaugstināt nintedaniba, Vargatef aktīvās vielas, līmeni asinīs un tādējādi paaugstināt blakusparādību risku (skatīt 4. punktu): - ketokonazols (lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai); - eritromicīns (lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai).
Šādas zāles var pazemināt nintedaniba līmeni asinīs un tādējādi var izraisīt Vargatef efektivitātes samazināšanos: - rifampicīns (antibiotiskais līdzeklis, ko izmanto tuberkulozes ārstēšanai); - karbamazepīns, fenitoīns (pretepilepsijas līdzekļi); - asinszāle (augu preparāts depresijas ārstēšanai).
Grūtniecība Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Nelietojiet šīs zāles grūtniecības laikā, jo tās var kaitēt Jūsu nedzimušajam bērnam un izraisīt iedzimtus defektus. Sievietēm, kurām ir iespējama grūtniecība, Vargatef lietošanas laikā un vismaz 3 mēnešus pēc ārstēšanas beigām jāizmanto efektīva kontracepcijas metožu kombinācija, tai skaitā barjeras metodes kā otro kontracepcijas veidu. Jums ar savu ārstu ir jāapspriež piemērotākās kontracepcijas metodes. Nekavējoties pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja ārstēšanas laikā ar Vargatef Jums iestājas grūtniecība.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai šīs zāles nonāk mātes pienā, kā arī vai tās var kaitēt ar krūti barotam bērnam. Tāpēc ārstēšanas laikā ar Vargatef nedrīkst barot bērnu ar krūti.
45

Fertilitāte Šo zāļu ietekme uz cilvēka fertilitāti nav pētīta.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Jūs nedrīkstat vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, ja nejūtaties vesels.
Vargatef satur soju Kapsulas satur sojas lecitīnu. Nelietojiet šīs zāles, ja Jums ir alerģija pret zemesriekstiem vai soju.
3. Kā lietot Vargatef
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Nelietojiet Vargatef tajā pašā dienā, kad Jums ir ķīmijterapija ar docetakselu.
Norijiet kapsulas veselas, uzdzerot ūdeni, nekošļājot un nesasmalcinot tās. Kapsulu ieteicams lietot kopā ar uzturu, t.i., ēšanas laikā vai pēc ēšanas.
Ieteicamā deva ir divas kapsulas dienā (t.i., kopā 300 mg nintedaniba dienā). Nepārsniedziet šo devu.
Šī dienas deva ir jāsadala divās lietošanas reizēs, t.i., pa vienai kapsulai ik pēc aptuveni 12 stundām (piemēram, viena kapsula no rīta un viena kapsula vakarā). Šīs divas devas katru dienu jālieto apmēram vienā un tajā paša laikā. Lietojot zāles tādā veidā, tiek nodrošināta stabila nintedaniba daudzuma uzturēšana organismā.
Devas samazināšana Ja Jūs blakusparādību dēļ nepanesat ieteicamo devu 300 mg dienā (skatīt 4. punktu), ārsts var samazināt ieteicamo Vargatef dienas devu līdz 200 mg dienā (divas 100 mg kapsulas). Tādā gadījumā ārsts Jums izrakstīs Vargatef 100 mg mīkstās kapsulas. Lietojiet vienu šī stipruma kapsulu divas reizes dienā ik pēc apmēram 12 stundām ēšanas laikā (piemēram, no rīta un vakarā) vienā un tajā pašā laikā.
Nesamaziniet devu un nepārtrauciet ārstēšanu, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu.
Ja ārsts ir pārtraucis ķīmijterapiju ar docetakselu, Jums jāturpina lietot Vargatef divas reizes dienā.
Ja esat lietojis Vargatef vairāk nekā noteikts Nekavējoties sazinieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ja esat aizmirsis lietot Vargatef Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Lietojiet nākamo Vargatef devu plānotajā nākamajā reizē tādā devā, kā ieteicis ārsts vai farmaceits.
Ja pārtraucat lietot Vargatef Nepārtrauciet Vargatef lietošanu, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu. Ir svarīgi lietot šīs zāles katru dienu, kamēr ārsts tās Jums ir izrakstījis. Ja Jūs nelietosiet šīs zāles, kā noteicis ārsts, šī vēža ārstēšana var izrādīties neefektīva.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Jums jāpievērš īpaša uzmanība, ja ārstēšanas laikā ar Vargatef, Jums rodas šādas blakusparādības.
46

- Caureja (ļoti bieži, var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): caureja var izraisīt šķidruma un svarīgu sāļu (tādu elektrolītu kā nātrijs un kālijs) zudumu ķermenī. Novērojot pirmās caurejas pazīmes, dzeriet daudz šķidruma un nekavējoties sazinieties ar ārstu. Pēc konsultēšanās ar ārstu pēc iespējas drīzāk sāciet atbilstošu caurejas ārstēšanu (piemēram, ar loperamīdu).
- Febrila neitropēnija un sepse (bieži, var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): ārstēšana ar Vargatef var izraisīt viena balto asins šūnu veida daudzuma samazināšanos (neitropēniju). Šīs šūnas ir svarīgas organisma reakcijai pret bakteriālām vai sēnīšu infekcijām. Rezultātā var rasties neitropēnija, drudzis (febrila neitropēnija) un asins saindēšanās (sepse). Nekavējoties informējiet ārstu, ja Jums rodas drudzis. Kamēr notiks ārstēšana ar Vargatef, ārsts regulāri kontrolēs Jūsu asins šūnu skaitu un pārbaudīs, vai Jums nav infekcijas pazīmju, piemēram, iekaisuma, drudža vai noguruma.
Ārstējot ar šīm zālēm, novēroja šādas blakusparādības.
Ļoti bieži novērotas blakusparādības (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): - caureja - skatīt iepriekš; - sāpes, nejutīgums un/vai kņudēšana roku un kāju pirkstos (perifērā neiropātija); - slikta dūša; - vemšana; - sāpes kuņģī (vēderā); - asiņošana; - balto asins šūnu skaita samazināšanās (neitropēnija); - gļotādas iekaisums gremošanas traktā, tai skaitā jēlumi un čūlas mutes dobumā (mukozīts, tai
skaitā stomatīts); - izsitumi; - samazināta ēstgriba; - elektrolītu līdzsvara traucējumi; - paaugstinātas aknu enzīmu vērtības asinīs (alanīna aminotransferāze (ALAT), aspartāta
aminotransferāze (ASAT), sārmainā fosfatāze asinīs), ko konstatē asins analīzēs.
Bieži novērotas blakusparādības (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): - asins saindēšanās (sepse) - skatīt iepriekš; - balto asins šūnu skaita samazināšanās, ko pavada drudzis (febrila neitropēnija); - paaugstināts asinsspiediens (hipertensija); - asins recekļi vēnās (venozā trombembolija); - šķidruma zudums (dehidratācija); - abscesi; - zems trombocītu skaits (trombocitopēnija); - dzelte (hiperbilirubinēmija); - paaugstināti aknu enzīmu raksturlielumi asinīs (gamma glutamiltransferāze), ko konstatē asins
analīzēs; - ķermeņa masas samazināšanās; - nieze.
Retāk novērotās blakusparādības (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem) - caurumu veidošanās zarnu sieniņā (kuņģa-zarnu perforācija); - smagi aknu darbības traucējumi; - aizkuņģa dziedzera iekaisums (pankreatīts); - miokarda infarkts; - nieru mazspēja.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām
47

arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5. Kā uzglabāt Vargatef
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blisteriem. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt, ka blisteris, kurā ir kapsulas, ir atvērts vai kapsula ir salauzta.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Vargatef satur Vargatef aktīvā viela ir nintedanibs. Katra Vargatef 150 mg mīkstā kapsula satur 150 mg nintedaniba (esilāta veidā).

Palīgvielas: Kapsulas saturs: Kapsulas apvalks:
Melnā tinte:

vidējas virknes triglicerīdi, cietie tauki, (sojas) lecitīns (E322) želatīns, glicerīns (85%), titāna dioksīds (E171), sarkanais dzelzs oksīds (E172), dzeltenais dzelzs oksīds (E172) šellaka, melnais dzelzs oksīds (E172), propilēnglikols (E1520)

Vargatef ārējais izskats un iepakojums Vargatef 150 mg mīkstās kapsulas (kapsulas) ir brūnas, necaurspīdīgas, iegarenas kapsulas ar vienā pusē iespiestu Boehringer Ingelheim uzņēmuma simbolu melnā krāsā un skaitli “150”.

Vienā kārbā ir 60 kapsulas (6 alumīnija blisteri pa 10 kapsulām katrā).

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173, D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija

Ražotājs Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173, D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija

48

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel: +370 37 473922

България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ клон България Тел: +359 2 958 79 98

Luxembourg/Luxemburg SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111

Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel: +36 1 299 8900

Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88

Malta Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tel: +372 612 8000

Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00

Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-0

España Boehringer Ingelheim España, S.A. Tel: +34 93 404 51 00

Polska Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tel: +48 22 699 0 699

France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33

Portugal Boehringer Ingelheim, Unipessoal, Lda. Tel: +351 21 313 53 00

Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600

România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucuresti Tel: +40 21 302 2800

Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00

49

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1

Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211
Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800

Κύπρος Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle Tel: +371 67 240 011

Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00
United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta<{GGGG. mēnesis}>.
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

50

Lejupielādēt zāļu aprakstu

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Vargatef 100 mg mīkstās kapsulas Vargatef 150 mg mīkstās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra kapsula satur 100 mg nintedaniba (nintedanibum) (esilāta veidā). Katra kapsula satur 150 mg nintedaniba (nintedanibum) (esilāta veidā).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katra kapsula satur 1,2 mg sojas lecitīna. Katra kapsula satur 1,8 mg sojas lecitīna.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Mīkstā kapsula (kapsula).
Persiku krāsas, necaurspīdīgas, iegarenas mīkstā želatīna kapsulas ar vienā pusē iespiestu Boehringer Ingelheim uzņēmuma simbolu melnā krāsā un “100”. Brūnas krāsas, necaurspīdīgas, iegarenas mīkstā želatīna kapsulas ar vienā pusē iespiestu Boehringer Ingelheim uzņēmuma simbolu melnā krāsā un “150”.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Vargatef kombinācijā ar docetakselu ir paredzēts pieaugušo pacientu ar lokāli progresējošu metastātisku vai lokāli recidivējošu nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV) ar adenokarcinomas audzēja histoloģiju ārstēšanai pēc pirmās izvēles ķīmijterapijas.
4.2. Devas un lietošanas veids
Vargatef terapija jāuzsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze pretvēža terapijas izmantošanā.
Devas Ieteicamā nintedaniba deva ir 200 mg divreiz dienā, ko lieto ar aptuveni 12 stundu intervālu no 2. dienas līdz 21. dienai standarta 21 dienas docetaksela terapijas cikla laikā.
Vargatef nedrīkst lietot docetaksela ķīmijterapijas ievadīšanas dienā (1. dienā). Ja nintedaniba deva ir izlaista, lietošanu atsāk nākamajā plānotajā lietošanas reizē ieteicamajā devā. Atsevišķas nintedaniba dienas devas nedrīkst palielināt, pārsniedzot ieteicamo devu, lai kompensētu izlaistās devas. Nedrīkst pārsniegt maksimālo ieteicamo dienas devu 400 mg.
Pacienti var turpināt nintedaniba terapiju pēc docetaksela lietošanas pārtraukšanas tik ilgi, kamēr novēro klīnisku uzlabošanos vai kamēr rodas nepieņemama toksicitāte.
2

Informāciju par docetaksela devām, lietošanas veidu un devas izmaiņām skatīt attiecīgajā docetaksela zāļu aprakstā.

Devas pielāgošana Lai kontrolētu nevēlamās blakusparādības (skatīt 1. un 2. tabulu), sākumā uz laiku jāpārtrauc nintedaniba lietošana, līdz konkrētās nevēlamās blakusparādības samazinās līdz līmenim, kas ļauj turpināt terapiju (līdz 1. pakāpei vai sākumstāvoklim). Nintedaniba terapiju var atsākt ar samazinātu devu. Ieteicama devas pielāgošana ar 100 mg soli dienā (t. i., katras devas samazināšana par 50 mg), pamatojoties uz individuālo drošumu un panesamību, kā aprakstīts 1. tabulā un 2. tabulā. Ja nevēlamās blakusparādības turpinās, t.i., pacients nepanes 100 mg devu divreiz dienā, Vargatef terapija ir pilnībā jāpārtrauc. Ja specifiski paaugstinās aspartātaminotransferāzes (ASAT)/alanīnaminotransferāzes (ALAT) rādītāji, pārsniedzot normas augšējo robežu (NAR) vairāk nekā 3 x , un vienlaikus palielinās kopējā bilirubīna rādītājs (≥ 2 x NAR), kā arī sārmainās fosfatāzes (SF) rādītājs sasniedz līmeni < 2 x NAR (skatīt 2. tabulu), ārstēšana ar Vargatef ir jāpārtrauc. Ja netiek konstatēts cits cēlonis, Vargatef terapija ir pilnībā jāpārtrauc (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

1. tabula.

Ieteicamā Vargatef (nintedaniba) devas pielāgošana caurejas, vemšanas un citu nehematoloģisku vai hematoloģisku nevēlamu blakusparādību gadījumā

CTCAE* nevēlamā blakusparādība ≥ 2. pakāpes caureja vairāk nekā 7 dienas pēc kārtas, neskatoties uz pretcaurejas terapiju VAI ≥ 3. pakāpes caureja, neskatoties uz pretcaurejas terapiju ≥ 2. pakāpes vemšana UN/VAI ≥ 3. pakāpes slikta dūša, neskatoties uz pretvemšanas terapiju

Devas pielāgošana
Pēc ārstēšanas pārtraukšanas vai atveseļošanās līdz 1. pakāpei vai sākumstāvoklim, devas samazināšana no 200 mg divreiz dienā līdz 150 mg divreiz dienā un - ja 2. devas samazinājumu uzskata par nepieciešamu, - no 150 mg divreiz dienā līdz 100 mg divreiz dienā.

Citas ≥ 3. pakāpes nehematoloģiskas vai hematoloģiskas nevēlamās blakusparādības * CTCAE: vispārējie nevēlamo blakusparādību terminoloģijas kritēriji (Common Terminology
Criteria for Adverse Events).

2. tabula.

Ieteicamā Vargatef (nintedaniba) devas pielāgošana ASAT un/vai ALAT, un bilirubīna rādītāju paaugstināšanās gadījumā

ASAT/ALAT un bilirubīna līmeņa

Devas pielāgošana

paaugstināšanās

ASAT un/vai ALAT rādītāja paaugstināšanās līdz Pēc terapijas pārtraukšanas un transamināzes

> 2,5 x NAR kombinācijā ar kopējā bilirubīna vērtību atjaunošanās līdz ≤ 2,5 x NAR

rādītāja paaugstināšanos līdz ≥ 1,5 x NAR

kombinācijā ar normālu bilirubīnu, devas

VAI

samazināšana no 200 mg divreiz dienā līdz

ASAT un/vai ALAT rādītāja paaugstināšanās līdz 150 mg divreiz dienā un - ja 2 devas

> 5 x NAR

samazināšanu uzskata par nepieciešamu - no

150 mg divreiz dienā līdz 100 mg divreiz dienā.

ASAT un/vai ALAT rādītāja paaugstināšanās līdz Ja netiek konstatēts cits cēlonis, Vargatef terapija

> 3 x NAR kombinācijā ar kopējā bilirubīna

ir pilnībā jāpārtrauc

rādītāja paaugstināšanos līdz ≥ 2 x NAR un SF

< 2 x NAR

ASAT: aspartāta aminotransferāze; ALAT: alanīna aminotransferāze;

SF: sārmainā fosfatāze; NAR: normas augšējā robeža.

3

Īpašas pacientu grupas Pediatriskā populācija Vargatef drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadi) Gados vecākiem pacientiem kopumā nenovēroja atšķirīgu drošumu un efektivitāti. 85 pacienti (12,9% no pacientiem ar adenokarcinomas histoloģiju) pivotālā pētījumā 1199.13 bija ≥ 70 gadu vecumā (vecuma mediāna: 72 gadi, diapazons: 70 - 80 gadi) (skatīt 5.1. apakšpunktu). Sākumdevas pielāgošana atkarībā no pacienta vecuma nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Rase un ķermeņa masa Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas (PK) analīzi, Vargatef devu pielāgošana a priori nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Dati par drošumu melnādainiem un afroamerikāņu pacientiem ir ierobežoti.
Nieru darbības traucējumi Caur nierēm izdalās mazāk nekā 1% no vienas nintedaniba devas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem. Nintedaniba drošums, efektivitāte un farmakokinētika nav pētīti pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min).
Aknu darbības traucējumi Nintedanibs galvenokārt tiek izvadīts ar žulti un fēcēm (> 90%). Iedarbība pastiprinājās pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (Child Pugh A, Child Pugh B; skatīt 5.2. apakšpunktu). Sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh A), pamatojoties uz klīniskajiem datiem. Ierobežotie dati par drošumu 9 pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh B) nav pietiekami, lai raksturotu šo populāciju. Nintedaniba drošums, efektivitāte un farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh C). Ārstēšana ar Vargatef nav ieteicama pacientiem ar vidēji smagiem (Child Pugh B) un smagiem (Child Pugh C) aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Lietošanas veids Vargatef kapsulas jālieto iekšķīgi, ieteicams kopā ar uzturu, norijot veselas un uzdzerot ūdeni, un tās nedrīkst košļāt vai sasmalcināt.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret nintedanibu, zemesriekstiem vai soju, vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Visbiežākā ziņotā ar kuņģa un zarnu traktu saistītā nevēlamā blakusparādība bija caureja, kura parādījās ciešā pagaidu saistībā ar docetaksela lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Klīniskajā pētījumā LUME-Lung 1 (skatīt 5.1. apakšpunktu), vairumam pacientu bija viegla vai vidēji smaga caureja. Lietojot nintedanibu, pēcreģistrācijas periodā ziņots par nopietniem caurejas gadījumiem, kas izraisīja atūdeņošanos un elektrolītu traucējumus. Caureja jāārstē, parādoties pirmajām pazīmēm, izmantojot atbilstošus hidratācijas un pretcaurejas līdzekļus, piemēram, loperamīdu un var būt nepieciešams Vargatef terapijas pārtraukums, devas samazināšana vai terapijas izbeigšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Slikta dūša un vemšana, galvenokārt viegla vai vidēji smaga, bija bieži novērotās kuņģa-zarnu trakta nevēlamās blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktu). Var būt nepieciešama Vargatef terapijas pārtraukšana, devas samazināšana vai terapijas izbeigšana (skatīt 4.2. apakšpunktu), neskatoties uz atbilstošu atbalsta terapiju. Atbalsta terapija pret sliktu dūšu un vemšanu var ietvert zāles ar
4

pretvemšanas īpašībām, piemēram, glikokortikoīdus, antihistamīna līdzekļus vai 5-HT3 receptoru antagonistus un atbilstošu hidratāciju.
Dehidratācijas gadījumā jālieto elektrolīti un šķidrumi. Ja rodas attiecīgās kuņģa-zarnu trakta nevēlamās blakusparādības, jākontrolē elektrolītu līmenis plazmā. Var būt nepieciešama Vargatef terapijas pārtraukšana, devas samazināšana vai terapijas izbeigšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Neitropēnija un sepse Biežāku CTCAE ≥ 3. pakāpes neitropēniju novēroja pacientiem, ko ārstēja ar Vargatef kombinācijā ar docetakselu, salīdzot ar docetaksela monoterapiju. Novērotas tādas sekojošas komplikācijas kā sepse un febrila neitropēnija.
Terapijas laikā jākontrolē asinsaina, jo īpaši kombinētās terapijas ar docetakselu laikā. Bieži jākontrolē pilna asins aina katra terapijas cikla sākumā un aptuveni maksimāli zemākā asins šūnu skaita laikā pacientiem, kuri saņem nintedanibu kombinācijā ar docetakselu, kā arī atbilstoši klīniskajai indikācijai pēc pēdējās kombinācijas cikla zāļu ievadīšanas.
Aknu darbība Ņemot vērā pastiprināto iedarbību, pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh A; skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu) var būt augstāks nevēlamo blakusparādību risks. Ir pieejami ierobežoti dati par drošumu 9 pacientiem ar hepatocelulāru karcinomu un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, kuri ir klasificēti kā Child Pugh B. Lai arī neparedzētas drošuma atrades šiem pacientiem nav ziņotas, dati nav pietiekami, lai pamatotu ārstēšanas ieteikumus pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Nintedaniba efektivitāte pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh B) nav pētīta. Nintedaniba drošums, efektivitāte un farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh C). Vargatef lietošana pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ninetaniba terapijas laikā novēroti zāļu izraisīti aknu bojājumu gadījumi, tai skaitā smagi aknu bojājumu gadījumi ar letālu iznākumu. Aknu enzīmu līmeņa (ALAT, ASAT, SF, gamma glutamiltransferāzes (GGT)) un bilirubīna līmeņa paaugstināšanās pēc devas samazināšanas vai devas lietošanas pārtraukšanas vairumā gadījumu bija atgriezeniska.
Transamināzes, SF un bilirubīna līmenis jāpārbauda pirms kombinētās Vargatef un docetaksela terapijas uzsākšanas. Rādītāji jākontrolē atbilstoši klīniskajai nepieciešamībai vai periodiski ārstēšanas laikā, t.i. kombinācijas posmā ar docetakselu katra terapijas cikla sākumā un ik mēnesi, ja pēc docetaksela lietošanas pabeigšanas turpina Vargatef monoterapiju.
Nosakot attiecīgo aknu enzīmu līmeni, var būt nepieciešama Vargatef terapijas pārtraukšana, devas samazināšana vai terapijas atcelšana (skatīt 4.2. apakšpunktu). Jāizpēta citi aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās cēloņi un jāveic attiecīgi pasākumi, ja nepieciešams. Ja rodas specifiskas izmaiņas aknu darbības rādītājos (ASAT/ALAT > 3 x NAR; kopējais bilirubīns ≥ 2 x NAR un SF < 2 x NAR), ārstēšana ar Vargatef ir jāpārtrauc. Ja netiek konstatēts cits cēlonis, Vargatef terapija ir pilnībā jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem ar mazu ķermeņa masu (< 65 kg), aziātu izcelsmes pacientiem un sievietēm ir lielāks aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās risks. Nintedaniba iedarbība, palielinoties pacienta vecumam, palielinājās lineāri, kas var izraisīt lielāku aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās risku (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar šiem riska faktoriem ieteicama rūpīga uzraudzība.
Nieru darbība Lietojot nintedanibu, ziņots par nieru darbības traucējumiem/nieru mazspējas gadījumiem, atsevišķos gadījumos ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Nintedaniba terapijas laikā pacienti ir jāuzrauga, īpašu uzmanību pievēršot pacientiem ar nieru darbības traucējumu/nieru mazspējas riska faktoriem. Nieru darbības traucējumu/nieru mazspējas gadījumā jāapsver terapijas pielāgošana (skatīt 4.2. apakšpunktu “Devas pielāgošana”).
5

Asiņošana VEGFR inhibīcija var būt saistīta ar paaugstinātu asiņošanas risku. Vargatef klīniskajā pētījumā (LUME-Lung 1; skatīt 5.1. apakšpunktu) asiņošanas biežums abās terapijas grupās bija līdzīgs (skatīt 4.8. apakšpunktu). Neliela vai vidēja deguna asiņošana bija biežākā asiņošanas parādība. Vairums letālo asiņošanas gadījumu bija saistīti ar audzējiem. Elpošanas orgānu vai letālās asiņošanas nelīdzsvarotības nebija, un netika konstatēta smadzeņu asiņošana.
Pacienti ar nesenu plaušu asiņošanu (> 2,5 ml eritrocītu saturošu asiņu), kā arī pacienti ar centrāli novietotiem audzējiem un radiogrāfiski pierādītu invāziju lielajos asinsvados vai radiogrāfiski pierādītiem kavernoziem vai nekrotiskiem audzējiem bija izslēgti no klīniskajiem pētījumiem. Tāpēc šos pacientus nav ieteicams ārstēt ar Vargatef.
Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par mazāk būtiskiem un būtiskiem asiņošanas gadījumiem, daži no kuriem bija letāli, tai skaitā pacientiem, kuri saņem vai nesaņem antikoagulantu terapiju vai citas zāles, kas var izraisīt asiņošanu (datus no klīniskajiem pētījumiem skatīt arī sadaļā „Terapeitiskā antikoagulācija” tālāk). Asiņošanas gadījumā, pamatojoties uz klīnisku atzinumu, jāapsver devas pielāgošana, pārtraukšana vai terapijas izbeigšana (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā saņemtie ziņojumi par asiņošanu ietver, bet ne tikai, kuņģa-zarnu traktu, elpošanas un centrālo nervu sistēmu, no kuriem visbiežākā saistība bija ar elpošanas orgāniem.
Terapeitiskā antikoagulācija Dati no klīniskajiem pētījumiem par pacientiem ar iedzimtu noslieci uz asiņošanu vai par pacientiem, kas saņem pilnas devas antikoagulācijas terapiju pirms Vargatef terapijas uzsākšanas nav pieejami (par pieredzi pēcreģistrācijas periodā skatīt iepriekš „Asiņošana”). Pacientiem, kuri saņem ilgstošu mazas devas terapiju ar mazmolekulāriem heparīniem vai acetilsalicilskābi, nenovēroja biežāku asiņošanu. Pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā radās trombemboliski traucējumi un kuriem bija nepieciešama antikoagulantu terapija, atļāva turpināt lietot Vargatef un nenovēroja biežākus asiņošanas gadījumus. Pacienti, kuri vienlaicīgi lieto tādus antikoagulantus kā varfarīns vai fenprokumons, regulāri jākontrolē vai nerodas protrombīna laika, Starptautiskā standartizētā koeficienta (INR) izmaiņas un klīniskas asiņošanas epizodes.
Metastāzes smadzenēs Stabilas metastāzes smadzenēs Pacientiem ar iepriekš pietiekami ārstētām metastāzēm smadzenēs, kuru stāvoklis bija stabils ≥ 4 nedēļas pirms Vargatef terapijas uzsākšanas, nenovēroja biežāku smadzeņu asiņošanu. Tomēr šādi pacienti ir rūpīgi kontrolē, vai nerodas smadzeņu asiņošanas pazīmes un simptomi.
Aktīvas metastāzes smadzenēs Pacienti ar aktīvām metastāzēm smadzenēs bija izslēgti no klīniskajiem pētījumiem, un tos nav ieteicams ārstēt ar Vargatef.
Venoza trombembolija Pacientiem, kuri ārstēti ar Vargatef ir paaugstināts venozas trombembolijas, tai skaitā dziļo vēnu trombozes risks. Pacienti ir rūpīgi jākontrolē, vai nerodas trombemboliski traucējumi. Vargatef lietošana jāpārtrauc pacientiem ar dzīvībai bīstamām venozas trombembolijas reakcijām.
Arteriālas trombembolijas gadījumi Arteriālas trombembolijas gadījumu biežums 3. fāzes pētījuma 1199.13. (LUME-Lung 1) divās terapijas grupās bija līdzīgs. Pacienti ar nesenu miokarda infarktu vai insultu anamnēzē bija izslēgti no šī pētījuma. Tomēr biežākus arteriālas trombembolijas gadījumus novēroja pacientiem ar idiopātisku plaušu fibrozi (IPF), ja viņus ārstēja ar nintedaniba monoterapiju. Ievērojiet piesardzību, ārstējot pacientus ar paaugstinātu kardiovaskulāro risku, tai skaitā diagnosticētu koronāro sirds slimību. Ārstēšanas pārtraukšana jāapsver pacientiem, kuriem izveidojas akūtas miokarda išēmijas pazīmes vai simptomi.
6

Kuņģa-zarnu trakta perforācijas Kuņģa-zarnu trakta perforāciju biežums klīniskā pētījuma terapijas grupās bija līdzīgs. Tomēr, pamatojoties uz iedarbības mehānismu, ar Vargatef ārstētiem pacientiem var būt paaugstināts kuņģa-zarnu trakta perforāciju risks. Pēcreģistrācijas periodā ziņots par kuņģa-zarnu trakta perforācijas gadījumiem, no kuriem daži bija letāli. Īpaša piesardzība jāievēro, ārstējot pacientus, kuriem iepriekš bijušas vēdera dobuma operācijas, vai pacientus ar nesenu doba orgāna perforāciju anamnēzē. Tāpēc Vargatef terapiju drīkst sākt tikai vismaz 4 nedēļas pēc plašas operācijas. Pacientiem, kuriem rodas kuņģa-zarnu trakta perforācija, Vargatef terapija pilnībā jāpārtrauc.
Brūču dzīšanas komplikācijas Ņemot vērā darbības mehānismu, nintedanibs var kavēt brūču dzīšanu. LUME-Lung 1 pētījumā nenovēroja biežākus brūču dzīšanas traucējumus. Speciāli pētījumi par nintedaniba ietekmi uz brūču dzīšanu nav veikti. Tāpēc Vargatef terapija jāuzsāk vai, perioperatīvas pārtraukšanas gadījumā, jāatsāk tikai pamatojoties uz klīnisku atzinumu par pietiekamu brūču dzīšanu.
Ietekme uz QT intervālu Klīnisko pētījumu programmā nintedaniba lietošanas laikā QT intervāla pagarināšanās netika novērota (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tā kā ir zināms, ka vairākiem tirozīnkināzes inhibitoriem ir ietekme uz QT intervālu, ir jāievēro piesardzība, lietojot nintedanibu pacientiem, kuriem ir iespējama QT intervāla pagarināšanās.
Alerģiska reakcija Ir zināms, ka sojas izstrādājumu lietošana uzturā personām ar sojas alerģiju izraisa alerģiskas reakcijas, tai skaitā smagu anafilaksi. Pacientiem ar zināmu alerģiju pret zemesriekstu proteīnu ir paaugstināts smagu reakciju pret sojas izstrādājumiem risks.
Īpašas pacientu grupas Pētījumā 1199.13 (LUME-Lung 1) nopietnu nelabvēlīgo blakusparādību biežums bija lielāks ar nintedaniba un docetaksela kombināciju ārstētiem pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg, salīdzinot ar pacientiem ar ķermeņa masu ≥ 50 kg, taču pacientu ar ķermeņa masu līdz 50 kg skaits bija neliels. Šī iemesla dēļ pacientiem ar ķermeņa masu < 50 kg ir nepieciešama stingra uzraudzība.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
P-glikoproteīns (P-gp) Nintedanibs ir P-gp substrāts (skatīt 5.2. apakšpunktu). Lietošana kopā ar spēcīgo P-gp inhibitoru ketokonazolu speciālā zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā palielināja nintedaniba iedarbību 1,61 reizi, pamatojoties uz AUC, un 1,83 reizes, pamatojoties uz Cmax. Zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā ar spēcīgo P-gp inducētāju rifampicīnu, nintedaniba iedarbība pēc lietošanas kopā ar rifampicīnu samazinājās līdz 50,3%, pamatojoties uz AUC, un līdz 60,3%, pamatojoties uz Cmax, salīdzinot ar nintedaniba monoterapiju. Lietojot kopā ar nintedanibu, spēcīgie P-gp inhibitori (piemēram, ketokonazols vai eritromicīns) var palielināt nintedaniba iedarbību. Tādos gadījumos pacienti ir rūpīgi jāuzrauga, lai noteiktu nintedaniba panesamību. Nevēlamo blakusparādību kontrolēšanai var būt nepieciešama Vargatef terapijas pārtraukšana, devas samazināšana vai terapijas izbeigšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Spēcīgi P-gp inducētāji (piemēram, rifampicīns, karbamazepīns, fenitoīns un asinszāle) var samazināt nintedaniba iedarbību. To vienlaicīga lietošana ar nintedanibu ir rūpīgi jāapsver.
Citohroma (CYP) enzīmi CYP ceļi bija tikai neliela nintedaniba biotransformācijas daļa. Nintedanibs un tā metabolīti, brīvās skābes daļa BIBF 1202 un tās glikuronīds BIBF 1202 neinhibēja vai neinducēja CYP enzīmus preklīniskos pētījumos (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tāpēc zāļu savstarpējās mijiedarbības iespējamība ar nintedanibu, pamatojoties uz CYP metabolismu, tiek uzskatīta par zemu.
7

Vienlaicīga lietošana ar citām zālēm Nintedaniba vienlaicīga lietošana ar docetakselu (75 mg/m²) būtiski nemainīja abu zāļu farmakokinētiku. Nintedaniba mijiedarbības iespējamība ar hormonāliem kontracepcijas līdzekļiem nav pētīta.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija Nintedanibs var kaitēt cilvēku auglim (skatīt 5.3. apakšpunktu). Sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras ārstē ar Vargatef, jāiesaka ārstēšanas ar šīm zālēm laikā izsargāties no grūtniecības un lietot atbilstošu kontracepciju ārstēšanas laikā un vismaz 3 mēnešu pēc pēdējās Vargatef devas. Tā kā nintedaniba ietekme uz kontraceptīvo līdzekļu metabolismu un efektivitāti nav pētīta, lai izvairītos no grūtniecības, kā otra kontracepcijas metode jāizmanto barjeras metodes.
Grūtniecība Informācijas par Vargatef lietošanu grūtniecības laikā nav, bet preklīniskie pētījumi ar dzīvniekiem pierāda šīs aktīvās vielas reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tā kā nintedanibs var kaitēt arī cilvēka auglim, to nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien ārstēšana nav nepieciešama klīniskā stāvokļa dēļ. Grūtniecības analīzes jāveic vismaz pirms Vargatef terapijas. Pacientēm jāiesaka informēt savu ārstu vai farmaceitu, ja Vargatef terapijas laikā iestājas grūtniecība.
Ja Vargatef lietošanas laikā pacientei iestājas grūtniecība, jānovērtē iespējamais risks auglim. Jāapsver Vargatef terapijas izbeigšana.
Barošana ar krūti Informācijas par nintedaniba un tā metabolītu izdalīšanos cilvēka pienā nav. Preklīniskie pētījumi liecina, ka neliels nintedaniba un tā metabolītu daudzums (≤ 0,5% no lietotās devas) izdalījās žurku mātīšu pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Terapijas laikā ar Vargatef bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.
Fertilitāte Pamatojoties uz preklīniskiem pētījumiem, nav iegūti pierādījumi par vīriešu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nav datu par nintedaniba iespējamo ietekmi uz sieviešu vai dzīvnieku mātīšu fertilitāti.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Vargatef maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem jāiesaka būt piesardzīgiem, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus Vargatef terapijas laikā.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Turpmākajos apakšpunktos sniegtie drošības dati pamatojas uz globālu dubultmaskētu, randomizētu, pivotālu 3. fāzes pētījumu 1199.13 (LUME-Lung 1), kurā salīdzināja ārstēšanu ar nintedanibu kombinācijā ar docetakselu attiecībā pret placebo kombinācijā ar docetakselu pacientiem ar lokāli progresējošu, metastātisku vai recidivējošu NSŠPV pēc pirmās izvēles ķīmijterapijas un datiem, kas novēroti pēcreģistrācijas periodā. Biežāk novērotās nintedanibam raksturīgās nevēlamās blakusparādības bija caureja, paaugstinātas aknu enzīmu vērtības (ALAT un ASAT) un vemšana. 2. tabulā sniegts nevēlamo blakusparādību kopsavilkums pēc orgānu sistēmu klasifikācijas (SOC). Informāciju par atsevišķu nevēlamu blakusparādību ārstēšanu skatīt 4.4. apakšpunktā. Informācija par atsevišķām LUME-Lung 1 pētījumā novērotām nevēlamām blakusparādībām ir aprakstīta turpmāk.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā 3. tabulā ir sniegts kopsavilkums par to nevēlamo blakusparādību biežumu, kas tika novērotas pivotālā pētījumā LUME-Lung 1 vai pēcreģistrācijas periodā NSŠPV pacientiem ar adenokarcinomas audzēja histoloģiju (n=320). Nevēlamo blakusparādību biežuma klasifikācijai izmantoti šādi termini: ļoti bieži
8

(≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti

reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma

secībā.

3. tabula.

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums pēc biežuma kategorijas

Orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži (≥ 1/10)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Nervu sistēmas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi

Neitropēnija (tai skaitā febrila
neitropēnija) Samazināta ēstgriba, elektrolītu līdzsvara
traucējumi Perifērā neiropātija

Asinsvadu sistēmas Asiņošana1) (skatīt

traucējumi

4.4. apakšpunktu)

Bieži (≥ 1/100 < 1/10) Febrila neitropēnija,
abscesi, sepse Trombocitopēnija
Dehidratācija, ķermeņa masas samazināšanās
Venoza trombembolija,
hipertensija,

Retāk (≥ 1/1 000 < 1/100)
Miokarda infarkts (skatīt
4.4. apakšpunktu)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja, Vemšana,

Perforācija1) Pankreatīts2)

Slikta dūša

Sāpes vēderā

Aknu un/vai žults Paaugstināts alanīna Hiperbilirubinēmija, Zāļu izraisīts aknu

izvades sistēmas aminotransferāzes Paaugstināts gamma

bojājums

traucējumi

(ALAT) līmenis, glutamiltransferāzes

Paaugstināts aspartāta (GGT) līmenis

aminotransferāze

(ASAT) līmenis

Paaugstināts

sārmainās fosfatāzes

(SF) līmenis asinīs

Ādas un zemādas Mukozīts (tai skaitā

Nieze

audu bojājumi

stomatīts),

Izsitumi

Nieru un urīnizvades

Nieru mazspēja

sistēmas traucējumi

(skatīt

4.4. apakšpunktu) 1) Klīniskajos pētījumos biežums nebija lielāks pacientiem, kurus ārstēja ar nintedanibu un docetakselu,

salīdzinot ar placebo un docetakselu. 2) Ziņots par pankreatīta gadījumiem pacientiem, kuri lietojuši nintedanibu IPF un NSŠPV ārstēšanai.

Vairums gadījumu ziņots pacientiem, kuri lietoja zāles IPF ārstēšanai.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Caureja Caureja bija 43,4% (≥ 3 pakāpe: 6,3%) adenokarcinomas pacientu nintedaniba grupā. Lielākā daļa nevēlamo blakusparādību parādījās ciešā pagaidu saistībā ar docetaksela lietošanu. Vairums pacientu atveseļojās no caurejas pēc ārstēšanas pārtraukšanas, pretcaurejas terapijas un nintedaniba devas samazināšanas.
9

Informāciju par ieteicamajiem pasākumiem un devas pielāgošanu caurejas gadījumā skatīt attiecīgi 4.4. un 4.2. apakšpunktā.
Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās un hiperbilirubinēmija Ar aknām saistītas nevēlamās blakusparādības bija 42,8% ar nintedanibu ārstēto pacientu. Aptuveni trešdaļai šo pacientu bija ar aknām saistītas ≥ 3. smaguma pakāpes nevēlamas blakusparādības. Pacientiem ar paaugstinātiem aknu darbības rādītājiem noteiktā pakāpeniskā devas samazināšanas shēma bija piemērots pasākums un ārstēšanu vajadzēja pārtraukt tikai 2,2% pacientu. Vairumam pacientu aknu darbības rādītāju paaugstināšanās bija atgriezeniska.
Informāciju par īpašajām pacientu grupām, ieteiktajiem pasākumiem un devas pielāgošanu aknu enzīmu un bilirubīna līmeņa paaugstināšanās gadījumā skatīt attiecīgi 4.4. un 4.2. apakšpunktā.
Neitropēnija, febrila neitropēnija un sepse Par sepsi un febrilu neitropēniju ir ziņots kā par turpmākajām neitropēnijas komplikācijām. Sepses (1,3%) un febrilas neitropēnijas (7,5%) rādītāji bija augstāki nintedaniba terapijas grupā, salīdzinot ar placebo grupu. Terapijas laikā ir svarīgi kontrolēt pacientu asins ainu, jo īpaši kombinētās ārstēšanas laikā ar docetakselu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Asiņošana Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par mazāk būtiskiem un būtiskiem asiņošanas gadījumiem, daži no kuriem bija letāli, tai skaitā pacientiem, kuri saņem vai nesaņem antikoagulantu terapiju vai citas zāles, kas var izraisīt asiņošanu. Pēcreģistrācijas periodā saņemtie ziņojumi par asiņošanu ietver, bet ne tikai, kuņģa-zarnu traktu, elpošanas un centrālo nervu sistēmu, no kuriem visbiežākā saistība bija ar elpošanas orgāniem (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).
Perforācija Tā iedarbības mehānisma dēļ ar nintedanibu ārstētiem pacientiem ir iespējama perforācija. Tomēr kuņģa-zarnu trakta perforācija pacientiem bija reti sastopama.
Perifērā neiropātija Ir zināms, ka perifērā neiropātija rodas arī docetaksela terapijas laikā. Perifēro neiropātiju novēroja 16,5% pacientu placebo grupā un 19,1% pacientu nintedaniba grupā.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Nintedaniba pārdozēšanas gadījumā nav speciāla antidota vai terapijas. Lielākā vienreizēji lietotā nintedaniba deva I fāzes pētījumos bija 450 mg vienreiz dienā. Turklāt 2 pacientiem pārdozēšana bija maksimāli 600 mg divas reizes dienā līdz 8 astoņām dienām. Novērotās nevēlamās blakusparādības atbilda zināmajam nintedaniba drošuma profilam, t.i., paaugstināts aknu enzīmu līmenis un kuņģa-zarnu trakta simptomi. Abi pacienti atveseļojās no šīm nevēlamajām blakusparādībām. Pārdozēšanas gadījumā ārstēšana ir jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoši vispārēji uzturoši pasākumi.
10

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakodinamiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori.
ATĶ kods: L01XE31.
Darbības mehānisms Nintedanibs ir trīskāršs angiokinēzes inhibitors, kas bloķē vaskulārā endotēlija augšanas faktora receptoru (VEGFR 1-3), trombocītu augšanas faktoru receptoru (PDGFR α un ß) un fibroblastu augšanas faktora receptoru (FGFR 1-3) kināzes aktivitāti. Nintedanibs konkurējoši saistās ar adenozīntrifosfāta (ATF) saistīšanās vietu un bloķē intracelulāro signālu pārvadi, kam ir izšķirīga nozīme endotēlija, kā arī perivaskulāro šūnu (pericītu un asinsvadu gludo muskuļu šūnu) proliferācijā un izdzīvošanā. Papildus tam notiek Fms līdzīgās tirozīna proteīnkināzes (Flt)-3, limfocītspecifiskās tirozīna proteīnkināzes (Lck) un protoonkogēna tirozīna proteīnkināzes Src (Src) inhibīcija.
Farmakodinamiskā iedarbība Audzēju angioģenēze ir būtisks faktors, kas veicina audzēja augšanu, progresēšanu un metastāžu veidošanos, un to galvenokārt izraisa proangiogēno faktoru, ko izdala audzēja šūna, atbrīvošanās (t.i., VEGF un bFGF), lai piesaistītu saimniekendotēlija, kā arī perivaskulārās šūnas skābekļa un uzturvielu piegādes veicināšanai caur saimnieka asinsvadu sistēmu. Preklīniskos slimību modeļos nintedanibs kā atsevišķs līdzeklis efektīvi traucēja audzēja asinsvadu sistēmas izveidošanos un uzturēšanu, izraisot audzēja augšanas inhibīciju un audzēja stāzi. Īpaši audzēja ksenotransplantātu ārstēšana ar nintedanibu izraisīja strauju audzēja mikroasinsvadu blīvuma, pericītu asinsvadu pārklājuma un audzēja perfūzijas samazināšanos.
Dinamiskās, pastiprināta kontrasta magnētiskās rezonanses (DCE-MRI) mērījumi liecināja par nintedaniba antiangiogēnisku iedarbību cilvēkiem. Tā nebija tieši atkarīga no devas, bet lielākoties atbildes reakciju novēroja, lietojot devas ≥ 200 mg. Loģistiskā regresija atklāja statistiski nozīmīgu antiangiogēniskās iedarbības saistību ar nintedanibu. DCE-MRI ietekmi novēroja 24-48 stundas pēc pirmās zāļu lietošanas un tā saglabājās vai pat palielinājās pēc pastāvīgas ārstēšanas vairāku nedēļu garumā. Korelācija starp DCE-MRI atbildes reakciju un turpmāku klīniski nozīmīgu mērķa bojājumu samazināšanos netika konstatēta, bet DCE-MRI atbildes reakcija bija saistīta ar slimības stabilizēšanos.
Klīniskā efektivitāte un drošums Efektivitāte pivotālā 3. fāzes pētījumā LUME-Lung 1 Vargatef efektivitāti un drošumu pētīja 1 314 pieaugušajiem pacientiem ar lokāli progresējošu, metastātisku vai recidivējošu nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV) pēc vienas iepriekšējās izvēles ķīmijterapijas. "Vietēji recidivējošs" nozīmē vietēju audzēja atkārtošanos bez metastāzēm pētījuma sākumā. Pētījumā bija iekļauti 658 pacienti (50,1%) ar adenokarcinomu, 555 pacienti (42,2%) ar plakanšūnu vēzi un 101 pacients (7,7%) ar citām audzēju histoloģijām.
Pacienti tika randomizēti (1:1), lai iekšķīgi lietotu nintedanibu 200 mg divreiz dienā kombinācijā ar intravenozi ievadītu 75 mg/m2 docetakselu ik pēc 21 dienas (n = 655) vai placebo iekšķīgi kombinācijā ar intravenozi ievadītu 75 mg/m2 docetakselu ik pēc 21 dienas (n = 659). Randomizācija tika stratificēta, ņemot vērā Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) statusu (0, salīdzinot ar 1), iepriekšēju bevacizumaba terapiju (jā, salīdzinot ar nē), metastāzes smadzenēs (jā, salīdzinot ar nē) un audzēja histoloģiju (plakanšūnu, salīdzinot ar neplakanšūnu audzēja histoloģiju).
Pacientu raksturojums ārstēšanas grupās bija līdzsvarots kopējās populācijas ietvaros un apakšgrupu ietvaros pēc histoloģijas. Kopējā populācijā 72,7% pacientu bija vīrieši. Lielākā pacientu daļa bija neaziāti (81,6%), vecuma mediāna bija 60,0, funkcionālā stāvokļa novērtējums sākumstāvoklī pēc ECOG bija 0 (28,6%) vai 1 (71,3%); vienam pacientam funkcionālā stāvokļa novērtējums sākumstāvoklī pēc ECOG bija 2. Pieciem komats astoņiem procentiem (5,8%) pacientu bija stabilas metastāzes smadzenēs pētījuma sākumā, un 3,8% pacienti iepriekš bija ārstēti ar bevacizumabu.
11

Slimības stadija tika noteikta diagnosticēšanas laikā, izmantojot Union Internationale Contre le Cancer (UICC)/ American Joint Committee on Cancer (AJCC) 6. izdevumu vai 7. izdevumu. Kopējā populācijā 16,0% pacientu bija slimības < IIIB/IV stadija, 22,4% - IIIB stadija, bet 61,6% - IV stadija. 9,2% pacientu iestājās pētījumā lokāli recidivējošas slimības stadijā, kā bija novērtēts sākumstāvoklī. 15,8% pacientu ar adenokarcinomas audzēja histoloģiju bija slimības < IIIB/IV stadija, 15,2% - IIIB stadija, bet 69,0% - IV stadija. 5,8% adenokarcinomas pacientu iestājās pētījumā lokāli recidivējošas slimības stadijā, kā bija novērtēts sākumstāvoklī. Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS - progression free survival), ko noteica pēc Neatkarīgas uzraudzības komitejas (NUK) vērtējuma, pamatojoties uz terapijai paredzēto pacientu (ITT - intent-to-treat) populāciju un pārbaudot histoloģiski. Kopējā dzīvildze (OS - overall survival) bija galvenais sekundārais mērķa kritērijs. Citi efektivitātes rezultāti ietvēra objektīvu atbildes reakciju, slimības kontroli, audzēja lieluma izmaiņas un ar veselību saistīto dzīves kvalitāti. Nintedaniba pievienošana docetakselam izraisīja statistiski nozīmīgu slimības progresēšanas vai nāves riska samazināšanos kopējā populācijā par 21% (riska attiecība (RA) 0,79; 95% ticamības intervāls (TI): 0,68 - 0,92; p = 0,0019), kā noteica Neatkarīgā uzraudzības komiteja. Šo rezultātu apstiprināja turpmākā PFS analīze (RA 0,85, 95% TI: 0,75 - 0,96; p = 0,0070), kas ietvēra visus gadījumus, kuri bija apkopoti OS galīgās analīzes laikā. Kopējās dzīvildzes analīze kopējā populācijā nesasniedza statistisku nozīmīgumu (RA 0,94; 95% TI: 0,83-1,05). Jāņem vērā, ka saskaņā ar histoloģiju plānotā analīze liecināja par statistiski nozīmīgu kopējās dzīvildzes atšķirību ārstēšanas grupās tikai adenokarcinomas populācijā (4. tabula). Kā parādīts 4. tabulā, nintedaniba pievienošana docetakselam izraisīja statistiski nozīmīgu slimības progresēšanas vai nāves riska samazināšanos par 23% adenokarcinomas populācijā (RA 0,77; 95% TI: 0,62 - 0,96). Līdz ar šiem novērojumiem tādi saistītie pētījuma mērķa kritēriji kā slimības kontrole un audzēja lieluma izmaiņas liecināja par būtisku uzlabošanos.
12

4. tabula.

Pētījuma LUME-Lung 1 efektivitātes rezultāti pacientiem ar adenokarcinomas audzēja histoloģiju

Vargatef + docetaksels

Placebo + docetaksels

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS)* - primārā analīze

Pacienti, n Nāves vai progresēšanas gadījumu skaits, n (%) PFS mediāna [mēneši]

277 152 (54,9)
4,0

285 180 (63,2)
2,8

RA (95% TI) Stratificētā log-rank testa p-vērtība**

0,77 (0,62; 0,96) 0,0193

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS)* - kontroles analīze

Pacienti, n Nāves vai progresēšanas gadījumu skaits, n (%)

322 255 (79,2)

336 0 267 (79,5)

PFS mediāna [mēneši]

4,2

2,8

RA (95% TI) Stratificētā log-rank testa p-vērtība**

0,8 (0,71; 1,00) 0,0485

Slimības kontrole[%] Izredžu attiecība (95% TI)+ p vērtība+
Objektīvā atbildreakcija [%] Izredžu attiecība (95% TI)+ p vērtība+
Audzēja samazināšanās [%]°
p vērtība°

60,2

44,0

1,93 (1,42; 2,64)

< 0,0001

4,7

3,6

1,32 (0,61; 2,93)

0,4770

-7,76

-0,97

0,0002

Kopējā dzīvildze (OS)***

Pacienti, n Nāves gadījumu skaits, n (%) OS mediāna [mēneši] RA (95% TI) Stratificētā log-rank testa p-vērtība*

322

336

259 (80,4)

276 (82,1)

12,6

10,3

0,83 (0,70; 0,99)

0,0359

RA: riska attiecība; TI: ticamības intervāls. * Primārā PFS analīze veikta, kad bija novēroti 713 PFS gadījumi, pamatojoties uz NUK
novērtējumu kopējā ITT populācijā (332 notikumi pacientiem ar adenokarcinomu). ** Stratificēts pēc sākotnējā ECOG FS (0, salīdzinot ar 1), metastāzēm smadzenēs sākumstāvoklī (jā,
salīdzinot ar nē) un iepriekšējas bevacizumaba terapijas (jā, salīdzinot ar nē). *** OS analīze un kontroles PFS analīze veikta, kad kopējā ITT populācijā bija konstatēts 1 121 nāves
gadījums (535 notikumi pacientiem ar adenokarcinomu). + Izredžu attiecība un p-vērtība iegūta no loģistiskās regresijas modeļa, kas pielāgots sākumstāvokļa
ECOG novērtējuma rezultātam (0, salīdzinot ar 1). ° Pielāgotā vidējā labākā -% izmaiņa salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju, un p-vērtība ģenerēta no
ANOVA modeļa, pielāgojot pēc sākumstāvokļa ECOG FS (0, salīdzinot ar 1), metastāzēm smadzenēs (jā, salīdzinot ar nē) un iepriekšējas bevacizumaba terapijas (jā, salīdzinot ar nē).

Statistiski nozīmīga OS uzlabošanās, izceļot nintedaniba un docetaksela kombinācijas terapijas priekšrocības tika pierādīta pacientiem ar adenokarcinomu, samazinot nāves risku par 17% (RA 0,83, p = 0,0359) un uzlabojot OS mediānu par 2,3 mēnešiem (10,3 salīdzinājumā ar 12,6 mēnešiem, 1. attēls).

13

1. attēls.

Kaplana - Meijera kopējās dzīvildzes līkne pacientiem ar adenokarcinomas audzēja histoloģiju pēc terapijas grupas pētījumā LUME-Lung 1
Mediāna (mēneši)

Dzīvildzes varbūtība (%)

52,7% 44,7%

25,7% 19,1%

Riskam pakļauto pacientu skaits Placebo Nintedanib

Laiks (mēneši)

To adenokarcinomas pacientu populācijā, kuru ārstēšanas prognoze, iestājoties pētījumā, tika uzskatīta par īpaši sliktu, proti, to pacientu, kuru slimība pirms iestāšanās pētījumā progresēja pirmās izvēles terapijas laikā vai uzreiz pēc tās, tika veikts iepriekš noteikts vērtējums. Šī populācija ietvēra adenokarcinomas pacientus, kuru slimība sākumstāvoklī progresēja un kuri iestājās pētījumā mazāk nekā 9 mēnešus pēc pirmās izvēles terapijas sākuma. Šo pacientu ārstēšana ar nintedanibu kombinācijā ar docetakselu samazināja nāves risku par 25% salīdzinājumā ar placebo kopā ar docetakselu (RA 0,75; 95% TI: 0,60 - 0,92; p = 0,0073). Kopējā dzīvildzes mediāna uzlabojās par 3 mēnešiem (nintedanibs: 10,9 mēneši; placebo: 7,9 mēneši). Retrospektīvi analizējot rādītājus adenokarcinomas pacientiem, kuru slimība sākumstāvoklī progresēja un kuri iestājās pētījumā ≥ 9 mēnešus pēc pirmās izvēles terapijas sākuma, atšķirība nebija statistiski nozīmīga (RA attiecībā uz OS: 0,89, 95% TI 0,66 - 1,19). Pacientu ar adenokarcinomu < IIIB/IV stadijā (diagnozes noteikšanas brīdī) īpatsvars bija mazs un līdzsvarots terapijas grupās (placebo: 54 pacienti (16,1%); nintedanibs: 50 pacienti, (15,5%)). Šiem pacientiem PFS un OS riska attiecība (RA) bija attiecīgi 1,24 (95% TI: 0,68, 2,28) un 1,09 (95% TI: 0,70, 1,70). Tomēr pētījuma kopa bija maza, nozīmīgas mijiedarbības nebija, un ticamības intervāls (TI) bija plats un ietvēra kopējās adenokarcinomas populācijas OS riska attiecību (RA).

Dzīves kvalitāte Ārstēšana ar nintedanibu būtiski neizmainīja laiku līdz tam, kad pasliktinājās iepriekš noteiktie simptomi - klepus, aizdusa un sāpes, bet izraisīja būtisku caurejas simptomu novērtēšanas skalas rādītāju pasliktināšanos. Tomēr tika novērots vispārējs ieguvums no ārstēšanas ar nintedanibu bez negatīvas ietekmes uz pacienta pašnovērtēto dzīves kvalitāti.

Ietekme uz QT intervālu QT/QTc mērījumi tika reģistrēti un analizēti specializētā pētījumā, salīdzinot nintedaniba monoterapiju ar sunitiniba monoterapiju pacientiem ar nieru šūnu karcinomu. Šajā pētījumā viena iekšķīga 200 mg nintedaniba, kā arī vairākas iekšķīgas 200 mg nintedaniba devas, ko lietoja divreiz dienā 15 dienas, nepagarināja QTcF intervālu. Tomēr rūpīgs QT pētījums, lietojot nintedanibu kombinācijā ar docetakselu netika veikts.

14

Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Vargatef visās pediatriskās populācijas apakšgrupās nesīkšūnu plaušu vēža gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Nintedanibs sasniedza maksimālo koncentrāciju plazmā aptuveni 2-4 stundas pēc iekšķīgas lietošanas mīksto kapsulu veidā pēc ēšanas (diapazons 0,5 - 8 stundas). Veseliem brīvprātīgajiem 100 mg devas absolūtā biopieejamība bija 4,69% (90% TI: 3,615 - 6,078). Uzsūkšanos un biopieejamību samazina transportēšanas ietekme un būtisks pirmā loka metabolisms. Nintedaniba iedarbības palielināšanās pierādīja devas proporcionalitāti (devas diapazons 50-450 mg vienreiz dienā 150-300 mg divreiz dienā). Stabila koncentrācija plazmā tika sasniegta vēlākais vienas nedēļas laikā kopš devas lietošanas.
Pēc uztura lietošanas nintedaniba iedarbība palielinājās aptuveni par 20% salīdzinājumā ar lietošanu tukšā dūšā (TI: 95,3 - 152,5%) un uzsūkšanās tika aizkavēta (vidējais tmax tukšā dūšā: 2,00 stundas; pēc ēšanas: 3,98 st.).
Izkliede Nintedanibam ir vismaz divu fāzu dispozīcijas kinētika. Pēc intravenozas infūzijas novēroja lielu izkliedes tilpumu (Vss : 1 050 l, 45,0% gCV). In vitro nintedaniba saistīšanās ar proteīnu cilvēku plazmā bija augsta - saistītā frakcija bija 97,8%. Seruma albumīns tiek uzskatīts par galveno saistošo proteīnu. Nintedanibs galvenokārt izplatās plazmā, asins un plazmas attiecība ir 0,869.
Biotransformācija Nintedaniba galvenā metaboliskā reakcija ir esterāzes izraisīta hidrolītiska šķelšanās, kas rada brīvās skābes daļu BIBF 1202. BIBF 1202 pēc tam glikuronizē UGT enzīmi, proti, UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8, un UGT 1A10, glikuronizē par BIBF 1202 glikuronīdu. Tikai nelielu nintedaniba biotransformācijas daļu veidoja CYP ceļi, iesaistot CYP 3A4 kā galveno enzīmu. ADME pētījumā ar cilvēkiem galveno CYP atkarīgo metabolītu plazmā nevarēja konstatēt. In vitro CYP atkarīgais metabolisms veidoja aptuveni 5% salīdzinājumā ar 25% estera šķelšanos. Preklīniskos in vivo eksperimentos BIBF 1202 nebija efektīvs neskatoties uz tā aktivitāti pie vielas mērķa receptoriem.
Eliminācija Kopējais plazmas klīrenss pēc intravenozas infūzijas bija augsts (CL: 1 390 ml/min, 28,8% gCV). Neizmainītas aktīvās vielas izvadīšana ar urīnu 48 stundu laikā bija aptuveni 0,05% no devas (31,5% gCV) pēc iekšķīgas lietošanas un aptuveni 1,4% no devas (24,2% gCV) pēc intravenozas lietošanas; nieru klīrenss bija 20 ml/min (32,6% gCV). Galvenais ar zālēm saistītās radioaktivitātes izvadīšanas ceļš pēc [14C] nintedaniba iekšķīgas lietošanas bija izvadīšana ar fēcēm un žulti (93,4% no devas, 2,61% gCV). Renālās ekskrēcijas īpatsvars kopējā klīrensā bija zems (0,649% no devas, 26,3% gCV). Kopējā atgūšana tika uzskatīta par pilnīgu (virs 90%) 4 dienu laikā pēc devu lietošanas. Nintedaniba terminālais eliminācijas pusperiods bija no 10 līdz 15 stundām (gCV% aptuveni 50%).
Linearitāte/nelinearitāte Nintedaniba farmakokinētiku var uzskatīt par lineāru attiecībā pret laiku (t.i., datus par atsevišķu devu var attiecināt uz vairāku devu datiem). Akumulācija pēc vairāku devu lietošanas palielinājās 1,04 reizes Cmax un 1,38 reizes - AUCτ. Nintedaniba minimālā koncentrācija saglabājās stabila ilgāk nekā vienu gadu.
15

Cita informācija par zāļu savstarpējo mijiedarbību Metabolisms Nintedaniba un CYP substrātu, CYP inhibitoru vai CYP inducētāju zāļu savstarpējā mijiedarbība nav sagaidāma, jo preklīniskos pētījumos nintedanibs, BIBF 1202 un BIBF 1202 glikuronīds neinhibēja vai neinducēja CYP enzīmus un CYP enzīmi nemetabolizēja nintedanibu ievērojamā apjomā.
Transportēšana Nintedanibs ir P-gp substrāts. Informāciju par nintedaniba iespējamo mijiedarbību ar šo transportvielu skatīt 4.5. apakšpunktā. Pierādījumi liecina, ka nintedanibs nav OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 vai MRP-2 substrāts vai inhibitors in vitro. Nintedanibs nav arī BCRP substrāts. In vitro novēroja tikai vāju OCT-1, BCRP un P-gp inhibēšanas spēju, kas nav uzskatāma par klīniski nozīmīgu. Tas pats attiecas uz nintedaniba spēju būt par OCT-1 substrātu.
Farmakokinētiskā(-s)/farmakodinamiskā(-s) attiecība(-s) Pētnieciskās farmakokinētikas - nevēlamu blakusparādību analīzēs, lielāka nintedaniba iedarbība bija saistīta ar aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos, nevis ar nevēlamām kuņģa-zarnu trakta blakusparādībām. Klīnisko mērķa kritēriju PK efektivitātes analīze netika veikta. Loģistiskā regresija liecināja par statistiski nozīmīgu saistību starp nintedaniba iedarbību un DCE-MRI atbildes reakciju.
Populācijas farmakokinētikas analīze īpašās pacientu grupās Nintedaniba farmakokinētiskās īpašības bija līdzīgas veseliem brīvprātīgajiem, onkoloģiskiem pacientiem un mērķa populācijas pacientiem. Nintedaniba iedarbību neietekmēja dzimums (koriģētā ķermeņa masa), viegli vai vidēji smagi nieru darbības traucējumi (noteikti pēc kreatinīna klīrensa), metastāzes aknās, ECOG funkcionālā stāvokļa novērtējuma punktu skaits, alkohola lietošana un P-gp genotips.
Populācijas PK analīze parādīja vidēji izteiktu ietekmi uz nintedaniba iedarbību atkarībā no vecuma, ķermeņa masas un rases (skatīt tālāk tekstā). Ņemot vērā lielo iedarbības individuālo mainību, ko novēroja klīniskajā pētījumā LUME-Lung-1, šī ietekme netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu. Tomēr pacientiem ar vairākiem šādiem riska faktoriem ieteicama rūpīga uzraudzība.(skatīt 4.4. punktu).
Vecums Nintedaniba iedarbība palielinājās lineāri, palielinoties vecumam. AUCτ,ss samazinājās par 16% 45 gadus vecam pacientam (5. procentīle) un palielinājās par 13% 76 gadus vecam pacientam (95. procentīle) salīdzinājumā ar pacientu ar vecuma mediānu 62 gadi. Analīze aptvēra vecuma diapazonu no 29 līdz 85 gadiem; aptuveni 5% populācijas bija vecāki par 75 gadiem.
Pētījumi pediatriskajās populācijās nav veikti.
Ķermeņa masa Starp ķermeņa masu un nintedaniba iedarbību novēroja negatīvu korelāciju. AUCτ,sspalielinājās par 25% 50 kg smagam pacientam (5. procentīle) un samazinājās par 19% 100 kg (smagam pacientam (95. procentīle) salīdzinājumā ar pacientu ar vidējo ķermeņa masu 71,5 kg.
Rase Populācijas vidējā nintedaniba iedarbība bija par 33-50% augstāka ķīniešiem, taivāniešiem un indiešiem un par 16% augstāka japāņiem, bet par 16-22% zemāka korejiešiem salīdzinājumā ar baltās rases pārstāvjiem (koriģēta ķermeņa masa). Ņemot vērā lielo iedarbības individuālo mainību, šī ietekme netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu. Dati par melnās rases pārstāvjiem bija ļoti ierobežoti, bet tie bija tādā pašā diapazonā kā baltās rases pārstāvjiem.
Aknu darbības traucējumi Atsevišķā vienreizējas devas I fāzes pētījumā un salīdzinājumā ar veselām pētāmām personām nintedaniba iedarbība, vērtējot Cmax un AUC, brīvprātīgajiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh A; Cmax 90% TI 1,3 – 3,7 un AUC 90% TI 1,2 – 3,8) bija 2,2 reizes lielāka. Brīvprātīgajiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh B); iedarbība salīdzinājumā ar veseliem
16

brīvprātīgajiem bija 7,6 reizes lielāka, vērtējot Cmax (90% TI 4,4 – 13,2), un 8,7 lielāka (90% TI 5,7 – 13,1), vērtējot AUC. Pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh C) nav pētīti.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Vispārējā toksikoloģija Vienreizējas devas toksicitātes pētījumi ar žurkām un pelēm liecināja par nintedaniba zemu akūto toksisko potenciālu. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām nevēlamās blakusparādības (piemēram, epifizeālo plāksnīšu sabiezēšana, priekšzobu bojājumi) galvenokārt bija saistītas ar nintedaniba darbības mehānismu (t.i., VEGFR-2 inhibīciju). Šīs izmaiņas piemīt arī citiem VEGFR-2 inhibitoriem, un tās var uzskatīt par zāļu grupas iedarbību.
Toksicitātes pētījumos ar negrauzējiem novēroja caureju un vemšanu kopā ar samazinātu uztura uzņemšanu un ķermeņa masas zaudēšanu.
Pierādījumu par aknu enzīmu paaugstināšanos žurkām, suņiem un makaka sugas pērtiķiem nebija. Nelielu aknu enzīmu paaugstināšanos, kas nebija saistīta ar tādām smagām nevēlamām blakusparādībām kā caureja, novēroja tikai rēzus pērtiķiem.
Reproduktīvā toksicitāte Pētījums par tēviņu fertilitāti un agrīnu embrionālo attīstību līdz implantācijai žurkām neatklāja ietekmi uz tēviņu reproduktīvo sistēmu un tēviņu fertilitāti.
Žurkām embriofetālu letalitāti un teratogēnu iedarbību novēroja iedarbības līmeņos, kuri bija zem iedarbības līmeņiem cilvēkam, maksimālajai cilvēkiem ieteicamajai devai (MRHD) esot 200 mg divreiz dienā. Subterapeitiskos iedarbības līmeņos novēroja arī ietekmi uz aksiālā skeleta un lielo artēriju attīstību.
Trušiem embriofetālu letalitāti novēroja, ja izmantotās devas bija aptuveni 8 reizes lielākas nekā maksimālā cilvēkiem ieteicamā deva (MRHD). Teratogēno ietekmi uz aortas zariem kombinācijā ar sirdi un uroģenitālo sistēmu novēroja, kad lietotās devas 4 reizes pārsniedza MRHD, bet teratogēnu ietekmi uz aksiālā skeleta attīstību embriofetālajā stadijā, ja lietotās devas 3 reizes pārsniedza MRHD.
Žurkām neliels radioaktīvi iezīmēta nintedaniba un/vai tā metabolītu daudzums izdalījās pienā (≤ 0,5% no lietotās devas).
Genotoksicitātes pētījumos nekonstatēja nekādu mutagēnu nintedaniba potenciālu.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs vidējas virknes triglicerīdi cietie tauki sojas lecitīns (E322)
Kapsulas apvalks želatīns glicerīns (85%) titāna dioksīds (E171) sarkanais dzelzs oksīds (E172) dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
17

Iespiedtinte šellaka melnais dzelzs oksīds (E172) propilēnglikols (E1520)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Alumīnija/alumīnija blisteri pa 10 kapsulām katrā.

Iepakojuma lielumi: Iepakojuma lielums:

60 vai 120 kapsulas, vai saliktais iepakojums (multipaka), kurā ir 120 (2 x 60) kapsulas (2 kastītes pa 60 kapsulām katrā, kuras apņemtas ar plēvi). 60 kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Vācija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/14/954/001 EU/1/14/954/002 EU/1/14/954/003 EU/1/14/954/004

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2014. gada 21. novembris

18

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
19

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU
ZĀĻU LIETOŠANU
20

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein VĀCIJA
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS  Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija,
kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.  Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi:
21

Apraksts

Izpildes termiņš

Lai noskaidrotu piemērotus bioloģiskos un audzēju marķierus (ieskaitot VEGF) un Rezultāti tiks

varētu identificēt un atlasīt precīzāku pacientu mērķa populāciju, kas visdrīzāk paziņoti katru

varētu gūt labumu no nintedaniba terapijas, pieteikuma iesniedzējs veiks

gadu, kad tie būs

biomarķieru izpētes programmu un iesniegs attiecīgos rezultātus:

pieejami.

1. Pētījumā LUME-Lung 1 un LUME-Lung 2 paņemtie asins paraugi tiks

novērtēti, lai noskaidrotu angiogēnisko faktoru embrionālo šūnu ģenētisko

mainību, ieskaitot VEGF vai pakārtotajiem receptoriem.

Vienas grupas

2. Vienas grupas pētījums ar nolūku izpētīt, vai ģenētiskie un genomiskie

pētījuma galīgā

marķieri (atsevišķi vai kopā ar klīniskajiem mainīgajiem) var tikt izmantoti, lai ziņojuma

prognozētu kopējo dzīvildzi (OS) NSŠPV pacientiem, kas ir piemēroti

iesniegšana:

nintedaniba terapijai.

2020. g.

3. Dati par bioloģiskajiem/audzēju marķieriem no visiem klīniskajiem pētījumiem 4. ceturksnis

nintedaniba klīniskajā programmā.

Pieteikuma iesniedzējs veiks materiālu vākšanu biomarķieru pētniecībai un

veiks biomarķieru datu analīzi pētījuma protokolā visos jaunajos onkoloģiskajos

pētījumos, kas nākotnē plānoti ar nintedanibu, kad viens tas ir klīniski atbilstoši.

22

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
23

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
24

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE (100 MG)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Vargatef 100 mg mīkstās kapsulas nintedanibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena kapsula satur 100 mg nintedaniba (esilāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur soju. Papildu informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 x 1 mīkstā kapsula. 120 x 1 mīkstā kapsula.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
25

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JÁ PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/954/001 EU/1/14/954/002
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Vargatef 100 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} [produkta kods] SN: {numurs} [sērijas numurs] NN: {numurs} [valsts kompensācijas sistēmas vai cits valsts sistēmas numurs zāļu identifikācijai]
26

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE (100 MG - 60 KAPSULAS SALIKTAJAM IEPAKOJUMAM (MULTIPAKAI) - BEZ BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Vargatef 100 mg mīkstās kapsulas nintedanibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena kapsula satur 100 mg nintedaniba (esilāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur soju. Papildu informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 x 1 mīkstā kapsula. Saliktā iepakojuma daļa, kuru aizliegts tirgot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
27

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/954/003 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Vargatef 100 mg
28

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ PLĒVE (100 MG - SALIKTAIS IEPAKOJUMS (MULTIPAKA), KURĀ IR 120 KAPSULAS - AR BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Vargatef 100 mg mīkstās kapsulas nintedanibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena kapsula satur 100 mg nintedaniba (esilāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Daudzdevu iepakojums: 120 (2 pakas pa 60 x 1) mīkstās kapsulas.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
29

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/954/003 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Vargatef 100 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} [produkta kods] SN: {numurs} [sērijas numurs] NN: {numurs} [valsts kompensācijas sistēmas vai cits valsts sistēmas numurs zāļu identifikācijai]
30

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE (150 MG)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Vargatef 150 mg mīkstās kapsulas nintedanibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena kapsula satur 150 mg nintedaniba (esilāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur soju. Papildu informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 x 1 mīkstā kapsula.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
31

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/954/004 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Vargatef 150 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} [produkta kods] SN: {numurs} [sērijas numurs] NN: {numurs} [valsts kompensācijas sistēmas vai cits valsts sistēmas numurs zāļu identifikācijai]
32

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS (100 MG) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Vargatef 100 mg kapsulas Nintedanibum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Boehringer Ingelheim (logotips) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA Neatvērt pirms lietošanas.
33

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS (150 MG) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Vargatef 150 mg kapsulas Nintedanibum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Boehringer Ingelheim (logotips) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA Neatvērt pirms lietošanas.
34

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
35

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Vargatef 100 mg mīkstās kapsulas Nintedanibum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt
1. Kas ir Vargatef un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Vargatef lietošanas 3. Kā lietot Vargatef 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Vargatef 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Vargatef un kādam nolūkam to lieto
Vargatef kapsulas satur aktīvo vielu nintedanibu. Nintedanibs bloķē to proteīnu grupas aktivitāti, kas ir iesaistīti jauno asinsvadu, kas apgādā vēža šūnas ar barības vielām un skābekli veidošanā un augšanā. Bloķējot šo proteīnu aktivitāti, nintedanibs var palīdzēt apturēt vēža šūnu augšanu un izplatīšanos.
Šīs zāles lieto kombinācijā ar citām pretvēža zālēm (docetakselu), lai ārstētu plaušu vēzi, ko sauc par nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV). Tās ir paredzētas pieaugušajiem pacientiem, kuriem ir noteikta veida plaušu vēzis ("adenokarcinoma") un kuri jau ir saņēmuši vienu šā vēža ārstēšanu ar citām zālēm, bet kuru audzējs atsāka augt.
2. Kas Jums jāzina pirms Vargatef lietošanas
Nelietojiet Vargatef šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret nintedanibu, zemesriekstiem vai soju, vai kādu citu (6. punktā minēto) šo
zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu: - ja Jums pašreiz ir vai ir bijuši aknu darbības traucējumi, ja Jums ir vai ir bijuši asinsreces
traucējumi, jo īpaši nesena asiņošana plaušās; - ja Jums pašreiz ir vai jebkad ir bijuši nieru darbības traucējumi; - ja Jūs lietojat asinis šķidrinošas zāles (piemēram, varfarīnu, fenprokumonu, heparīnu vai
acetilsalicilskābi), lai novērstu asins recekļu veidošanos. Ārstēšana ar Vargatef var izraisīt paaugstinātu asiņošanas risku; - ja Jums nesen ir bijusi vai ir plānota operācija. Nintedanibs var ietekmēt brūču dzīšanu. Tāpēc ārstēšana ar Vargatef parasti tiks pārtraukta, ja Jums tiek veikta ķirurģiska operācija. Ārsts izlems, kad atsākt Jūsu ārstēšanu ar šīm zālēm; - ja Jums ir vēzis, kas izplatījies uz smadzenēm.
36

Ņemot vērā šo informāciju, ārsts var veikt dažas asins analīzes, piemēram, lai pārbaudītu Jūsu aknu darbību un noteiktu, cik ātri sarecē Jūsu asinis. Ārsts šo analīžu rezultātus apspriedīs ar Jums un izlems, vai Jūs drīkstat lietot Vargatef.
Kamēr lietojat šīs zāles, nekavējoties informējiet ārstu: - ja Jums sākas caureja. Caureju ir svarīgi ārstēt, pamanot pirmās pazīmes (skatīt 4. punktu); - ja Jums ir vemšana vai slikta dūša; - ja Jums ir neizskaidrojami simptomi, piemēram, ādas vai acu baltās daļas iekrāsošanās dzeltenā
krāsā (dzelte), tumšas vai brūnas krāsas (tējas krāsas) urīns, sāpes vēdera augšējā labajā pusē, asiņošana vai asinsizplūdumi vairāk nekā parasti, vai noguruma sajūta. Tie var būt nopietnu aknu darbības traucējumu simptomi; - ja Jums sākas drudzis, jo tas var būt febrilas neitropēnijas vai sepses simptoms (skatīt 4. punktu); - ja Jums ir stipras sāpes vēdera rajonā, drudzis, drebuļi, slikta dūša, vemšana vai vēdera sasprindzinājums vai uzpūšanās, jo šādi simptomi var liecināt par caurumu zarnās (kuņģa-zarnu trakta perforāciju); - ja Jums ir sāpes, pietūkums, apsārtums, siltuma sajūta kādā loceklī, jo tie var būt simptomi, kas liecina par asins recekli kādā Jūsu vēnā; - ja Jums ir liela asiņošana; - ja Jums rodas spiediena sajūta vai sāpes krūškurvī (parasti kr eisajā pusē), sāpes kaklā, žoklī, plecā vai rokā, ātra sirdsdarbība, elpas trūkums, slikta dūša, vemšana, jo tie var būt sirdslēkmes simptomi; - ja novērotā(-s) blakusparādība(-s) (skatīt 4. punktu) kļūst nopietna (-s).
Bērni un pusaudži Šīs zāles nav pētītas bērniem vai pusaudžiem, un tāpēc tās nedrīkst lietot bērni un pusaudži, kas jaunāki par 18 gadiem.
Citas zāles un Vargatef Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot, tai skaitā augu preparātiem un bezrecepšu zālēm.
Šīs zāles var mijiedarboties ar dažām citām zālēm. Šādas zāles var paaugstināt nintedaniba, Vargatef aktīvās vielas, līmeni asinīs un tādējādi paaugstināt blakusparādību risku (skatīt 4. punktu): - ketokonazols (lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai); - eritromicīns (lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai).
Šādas zāles var pazemināt nintedaniba līmeni asinīs un tādējādi var izraisīt Vargatef efektivitātes samazināšanos: - rifampicīns (antibiotiskais līdzeklis, ko izmanto tuberkulozes ārstēšanai); - karbamazepīns, fenitoīns (pretepilepsijas līdzekļi); - asinszāle (augu preparāts depresijas ārstēšanai).
Grūtniecība Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Nelietojiet šīs zāles grūtniecības laikā, jo tās var kaitēt Jūsu nedzimušajam bērnam un izraisīt iedzimtus defektus. Sievietēm, kurām ir iespējama grūtniecība, Vargatef lietošanas laikā un vismaz 3 mēnešus pēc ārstēšanas beigām jāizmanto efektīva kontracepcijas metožu kombinācija, tai skaitā barjeras metodes kā otro kontracepcijas veidu. Jums ar savu ārstu ir jāapspriež piemērotākās kontracepcijas metodes. Nekavējoties pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja ārstēšanas laikā ar Vargatef Jums iestājas grūtniecība.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai šīs zāles nonāk mātes pienā, kā arī vai tās var kaitēt ar krūti barotam bērnam. Tāpēc ārstēšanas laikā ar Vargatef nedrīkst barot bērnu ar krūti.
37

Fertilitāte Šo zāļu ietekme uz cilvēka fertilitāti nav pētīta.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Jūs nedrīkstat vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, ja nejūtaties vesels.
Vargatef satur soju Kapsulas satur sojas lecitīnu. Nelietojiet šīs zāles, ja Jums ir alerģija pret zemesriekstiem vai soju.
3. Kā lietot Vargatef
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Nelietojiet Vargatef tajā pašā dienā, kad Jums ir ķīmijterapija ar docetakselu.
Norijiet kapsulas veselas, uzdzerot ūdeni, nekošļājot un nesasmalcinot tās. Kapsulas ieteicams lietot kopā ar uzturu, t.i., tieši pirms vai pēc ēšanas.
Ieteicamā deva ir četras kapsulas dienā (t.i., kopā 400 mg nintedaniba dienā). Nepārsniedziet šo devu.
Šī dienas deva ir jāsadala divās lietošanas reizēs, t.i., pa divām kapsulām ik pēc aptuveni 12 stundām (piemēram, divas kapsulas no rīta un divas kapsulas vakarā). Šīs divas devas katru dienu jālieto apmēram vienā un tajā paša laikā. Lietojot zāles tādā veidā, tiek nodrošināta stabila nintedaniba daudzuma uzturēšana organismā.
Devas samazināšana Ja Jūs blakusparādību dēļ nepanesat ieteicamo devu 400 mg dienā (skatīt 4. punktu), ārsts var samazināt Vargatef dienas devu. Nesamaziniet devu un nepārtrauciet ārstēšanu, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu.
Ārsts var samazināt ieteicamo devu līdz 300 mg dienā (divas 150 mg kapsulas). Tādā gadījumā ārsts Jums izrakstīs Vargatef 150 mg mīkstās kapsulas.
Nepieciešamības gadījumā ārsts var papildus samazināt ieteicamo dienas devu līdz 200 mg dienā (divas 100 mg kapsulas). Tādā gadījumā ārsts Jums izrakstīs attiecīgā stipruma kapsulas.
Abos gadījumos lietojiet vienu attiecīgā stipruma kapsulu divas reizes dienā ik pēc apmēram 12 stundām ēšanas laikā (piemēram, no rīta un vakarā) vienā un tajā pašā laikā.
Ja ārsts ir pārtraucis ķīmijterapiju ar docetakselu, Jums jāturpina lietot Vargatef divas reizes dienā.
Ja esat lietojis Vargatef vairāk nekā noteikts Nekavējoties sazinieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ja esat aizmirsis lietot Vargatef Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Lietojiet nākamo Vargatef devu plānotajā nākamajā reizē tādā devā, kā ieteicis ārsts vai farmaceits
Ja pārtraucat lietot Vargatef Nepārtrauciet lietot Vargatef, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu. Ir svarīgi lietot šīs zāles katru dienu, kamēr ārsts tās Jums ir izrakstījis. Ja Jūs nelietosiet šīs zāles, kā noteicis ārsts, šī vēža ārstēšana var izrādīties neefektīva.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
38

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Jums jāpievērš īpaša uzmanība, ja ārstēšanas laikā ar Vargatef, Jums rodas šādas blakusparādības.
- Caureja (ļoti bieži, var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): caureja var izraisīt šķidruma un svarīgu sāļu (tādu elektrolītu kā nātrijs un kālijs) zudumu ķermenī. Novērojot pirmās caurejas pazīmes, dzeriet daudz šķidruma un nekavējoties sazinieties ar ārstu. Pēc konsultēšanās ar ārstu pēc iespējas drīzāk sāciet atbilstošu caurejas ārstēšanu (piemēram, ar loperamīdu).
- Febrila neitropēnija un sepse (bieži, var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): ārstēšana ar Vargatef var izraisīt viena balto asins šūnu veida daudzuma samazināšanos (neitropēniju). Šīs šūnas ir svarīgas organisma reakcijai pret bakteriālām vai sēnīšu infekcijām. Rezultātā var rasties neitropēnija, drudzis (febrila neitropēnija) un asins saindēšanās (sepse). Nekavējoties informējiet ārstu, ja Jums rodas drudzis. Kamēr notiks ārstēšana ar Vargatef, ārsts regulāri kontrolēs Jūsu asins šūnu skaitu un pārbaudīs, vai Jums nav infekcijas pazīmju, piemēram, iekaisuma, drudža vai noguruma.
Ārstējot ar šīm zālēm, novēroja šādas blakusparādības.
Ļoti bieži novērotas blakusparādības (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): - caureja - skatīt iepriekš; - sāpes, nejutīgums un/vai kņudēšana roku un kāju pirkstos (perifērā neiropātija); - slikta dūša; - vemšana; - sāpes kuņģī (vēderā); - asiņošana; - balto asins šūnu skaita samazināšanās (neitropēnija); - gļotādas iekaisums gremošanas traktā, tai skaitā jēlumi un čūlas mutes dobumā (mukozīts, tai
skaitā stomatīts); - izsitumi; - samazināta ēstgriba; - elektrolītu līdzsvara traucējumi; - paaugstinātas aknu enzīmu vērtības asinīs (alanīna aminotransferāze (ALAT), aspartāta
aminotransferāze (ASAT), sārmainā fosfatāze asinīs), ko konstatē asins analīzēs.
Bieži novērotas blakusparādības (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): - asins saindēšanās (sepse) - skatīt iepriekš; - balto asins šūnu skaita samazināšanās, ko pavada drudzis (febrila neitropēnija); - asins recekļi vēnās (venozā trombembolija); - šķidruma zudums (dehidratācija); - paaugstināts asinsspiediens (hipertensija); - abscesi; - zems trombocītu skaits (trombocitopēnija); - dzelte (hiperbilirubinēmija); - paaugstināti aknu enzīmu raksturlielumi asinīs (gamma glutamiltransferāze), ko konstatē asins
analīzēs; - ķermeņa masas samazināšanās; - nieze.
Retāk novērotās blakusparādības (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem): - caurumu veidošanās zarnu sieniņā (kuņģa-zarnu perforācija); - smagi aknu darbības traucējumi; - aizkuņģa dziedzera iekaisums (pankreatīts); - miokarda infarkts; - nieru mazspēja.
39

Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5. Kā uzglabāt Vargatef
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes, ietinamā materiāla un blisteriem. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt, ka blisteris, kurā ir kapsulas, ir atvērts vai kapsula ir salauzta.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Vargatef satur Vargatef aktīvā viela ir nintedanibs. Viena mīkstā kapsula satur 100 mg nintedaniba (esilāta veidā).

Palīgvielas: Kapsulas saturs: Kapsulas apvalks:
Iespiedtinte:

vidējas virknes triglicerīdi, cietie tauki, sojas lecitīns (E322) želatīns, glicerīns (85%), titāna dioksīds (E171), sarkanais dzelzs oksīds (E172), dzeltenais dzelzs oksīds (E172) šellaka, melnais dzelzs oksīds (E172), propilēnglikols (E1520)

Vargatef ārējais izskats un iepakojums Vargatef 100 mg mīkstās kapsulas (kapsulas) ir persiku krāsas, necaurspīdīgas, iegarenas mīkstā želatīna kapsulas ar vienā pusē iespiestu Boehringer Ingelheim uzņēmuma simbolu melnā krāsā un skaitli “100”.

Ir pieejami trīs Vargatef 100 mg mīksto kapsulu iepakojumi: - Viena kārba, kurā ir 60 kapsulas (6 alumīnija blisteri pa 10 kapsulām katrā). - Viena kārba, kurā ir 120 kapsulas (12 alumīnija blisteri pa 10 kapsulām katrā). - Salikts iepakojums, kurā ir 120 kapsulas (2 ar iepakojuma plēvi kopā apņemtas kārbas pa
60 kapsulām katrā).

Visi Vargatef 100 mg mīksto kapsulu iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173, D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija

40

Ražotājs Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173, D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija
41

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel: +370 37 473922

България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ клон България Тел: +359 2 958 79 98

Luxembourg/Luxemburg SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111

Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel: +36 1 299 8900

Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88

Malta Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tel: +372 612 8000

Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00

Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-0

España Boehringer Ingelheim España, S.A. Tel: +34 93 404 51 00

Polska Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tel: +48 22 699 0 699

France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33

Portugal Boehringer Ingelheim, Unipessoal, Lda. Tel: +351 21 313 53 00

Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600

România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucuresti Tel: +40 21 302 2800

Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00

42

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1
Κύπρος Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle Tel: +371 67 240 011

Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211
Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00
United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta<{GGGG. mēnesis}>.
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

43

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Vargatef 150 mg mīkstās kapsulas Nintedanibum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībā m. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Vargatef un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Vargatef lietošanas 3. Kā lietot Vargatef 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Vargatef 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Vargatef un kādam nolūkam to lieto
Vargatef kapsulas satur aktīvo vielu nintedanibu. Nintedanibs bloķē to proteīnu grupas aktivitāti, kas ir iesaistīti jauno asinsvadu, kas apgādā vēža šūnas ar barības vielām un skābekli, veidošanā un augšanā. Bloķējot šo proteīnu aktivitāti, nintedanibs var inhibēt vēža šūnu augšanu un izplatīšanos.
Šīs zāles tiek lietotas kombinācijā ar citām pretvēža zālēm (docetakselu), lai ārstētu plaušu vēzi, kuru sauc par nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV). Tās ir paredzētas pieaugušajiem pacientiem, kuriem ir noteikta veida plaušu vēzis ("adenokarcinoma") un kuri jau ir saņēmuši vienu šā vēža ārstēšanu ar citām zālēm, bet kuru audzējs atsāka augt.
2. Kas Jums jāzina pirms Vargatef lietošanas
Nelietojiet Vargatef šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret nintedanibu, zemesriekstiem vai soju, vai kādu citu (6. punktā minēto) šo
zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu: - ja Jums pašreiz ir vai ir bijuši aknu darbības traucējumi, ja Jums ir vai ir bijuši asinsreces
traucējumi, jo īpaši nesena asiņošana plaušās; - ja Jums pašreiz ir vai jebkad ir bijuši nieru darbības traucējumi; - ja Jūs lietojat asinis šķidrinošas zāles (piemēram, varfarīnu, fenprokumonu, heparīnu vai
acetilsalicilskābi), lai novērstu asins recekļu veidošanos. Ārstēšana ar Vargatef var izraisīt paaugstinātu asiņošanas risku; - ja Jums nesen ir bijusi vai ir plānota operācija. Nintedanibs var ietekmēt brūču dzīšanu. Tāpēc ārstēšana ar Vargatef parasti tiks pārtraukta, ja Jums tiek veikta ķirurģiska operācija. Ārsts izlems, kad atsākt Jūsu ārstēšanu ar šīm zālēm; - ja Jums ir vēzis, kas izplatījies uz smadzenēm.
44

Ņemot vērā šo informāciju, ārsts var veikt dažas asins analīzes, piemēram, lai pārbaudītu Jūsu aknu darbību un noteiktu, cik ātri sarecē Jūsu asinis. Ārsts šo analīžu rezultātus apspriedīs ar Jums un izlems, vai Jūs drīkstat lietot Vargatef.
Kamēr lietojat šīs zāles, nekavējoties informējiet ārstu: - ja Jums sākas caureja. Caureju ir svarīgi ārstēt, pamanot pirmās pazīmes (skatīt 4. punktu); - ja Jums ir vemšana vai slikta dūša; - ja Jums ir neizskaidrojami simptomi, piemēram, ādas vai acu baltās daļas iekrāsošanās dzeltenā
krāsā (dzelte), tumšas vai brūnas krāsas (tējas krāsas) urīns, sāpes vēdera augšējā labajā pusē, asiņošana vai asinsizplūdumi vairāk nekā parasti, vai noguruma sajūta. Tie var būt nopietnu aknu darbības traucējumu simptomi; - ja Jums sākas drudzis, jo tas var būt febrilas neitropēnijas vai sepses simptoms (skatīt 4. punktu); - ja Jums ir stipras sāpes vēdera rajonā, drudzis, drebuļi, slikta dūša, vemšana vai vēdera sasprindzinājums vai uzpūšanās, jo šādi simptomi var liecināt par caurumu zarnās (kuņģa-zarnu trakta perforāciju); - ja Jums ir sāpes, pietūkums, apsārtums, siltuma sajūta kādā loceklī, jo tie var būt simptomi, kas liecina par asins recekli kādā Jūsu vēnā; - ja Jums ir liela asiņošana; - ja Jums rodas spiediena sajūta vai sāpes krūškurvī (parasti kriesajā pusē), sāpes kaklā, žoklī, plecā vai rokā, ātra sirdsdarbība, elpas trūkums, slikta dūša, vemšana, jo tie var būt sirdslēkmes simptomi; - ja novērotā(-s) blakusparādība(-s) (skatīt 4. punktu) kļūst nopietna(-s).
Bērni un pusaudži Šīs zāles nav pētītas bērniem vai pusaudžiem, un tāpēc tās nedrīkst lietot bērni un pusaudži, kas jaunāki par 18 gadiem.
Citas zāles un Vargatef Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot, tai skaitā augu preparātiem un bezrecepšu zālēm.
Šīs zāles var mijiedarboties ar dažām citām zālēm. Šādas zāles var paaugstināt nintedaniba, Vargatef aktīvās vielas, līmeni asinīs un tādējādi paaugstināt blakusparādību risku (skatīt 4. punktu): - ketokonazols (lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai); - eritromicīns (lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai).
Šādas zāles var pazemināt nintedaniba līmeni asinīs un tādējādi var izraisīt Vargatef efektivitātes samazināšanos: - rifampicīns (antibiotiskais līdzeklis, ko izmanto tuberkulozes ārstēšanai); - karbamazepīns, fenitoīns (pretepilepsijas līdzekļi); - asinszāle (augu preparāts depresijas ārstēšanai).
Grūtniecība Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Nelietojiet šīs zāles grūtniecības laikā, jo tās var kaitēt Jūsu nedzimušajam bērnam un izraisīt iedzimtus defektus. Sievietēm, kurām ir iespējama grūtniecība, Vargatef lietošanas laikā un vismaz 3 mēnešus pēc ārstēšanas beigām jāizmanto efektīva kontracepcijas metožu kombinācija, tai skaitā barjeras metodes kā otro kontracepcijas veidu. Jums ar savu ārstu ir jāapspriež piemērotākās kontracepcijas metodes. Nekavējoties pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja ārstēšanas laikā ar Vargatef Jums iestājas grūtniecība.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai šīs zāles nonāk mātes pienā, kā arī vai tās var kaitēt ar krūti barotam bērnam. Tāpēc ārstēšanas laikā ar Vargatef nedrīkst barot bērnu ar krūti.
45

Fertilitāte Šo zāļu ietekme uz cilvēka fertilitāti nav pētīta.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Jūs nedrīkstat vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, ja nejūtaties vesels.
Vargatef satur soju Kapsulas satur sojas lecitīnu. Nelietojiet šīs zāles, ja Jums ir alerģija pret zemesriekstiem vai soju.
3. Kā lietot Vargatef
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Nelietojiet Vargatef tajā pašā dienā, kad Jums ir ķīmijterapija ar docetakselu.
Norijiet kapsulas veselas, uzdzerot ūdeni, nekošļājot un nesasmalcinot tās. Kapsulu ieteicams lietot kopā ar uzturu, t.i., ēšanas laikā vai pēc ēšanas.
Ieteicamā deva ir divas kapsulas dienā (t.i., kopā 300 mg nintedaniba dienā). Nepārsniedziet šo devu.
Šī dienas deva ir jāsadala divās lietošanas reizēs, t.i., pa vienai kapsulai ik pēc aptuveni 12 stundām (piemēram, viena kapsula no rīta un viena kapsula vakarā). Šīs divas devas katru dienu jālieto apmēram vienā un tajā paša laikā. Lietojot zāles tādā veidā, tiek nodrošināta stabila nintedaniba daudzuma uzturēšana organismā.
Devas samazināšana Ja Jūs blakusparādību dēļ nepanesat ieteicamo devu 300 mg dienā (skatīt 4. punktu), ārsts var samazināt ieteicamo Vargatef dienas devu līdz 200 mg dienā (divas 100 mg kapsulas). Tādā gadījumā ārsts Jums izrakstīs Vargatef 100 mg mīkstās kapsulas. Lietojiet vienu šī stipruma kapsulu divas reizes dienā ik pēc apmēram 12 stundām ēšanas laikā (piemēram, no rīta un vakarā) vienā un tajā pašā laikā.
Nesamaziniet devu un nepārtrauciet ārstēšanu, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu.
Ja ārsts ir pārtraucis ķīmijterapiju ar docetakselu, Jums jāturpina lietot Vargatef divas reizes dienā.
Ja esat lietojis Vargatef vairāk nekā noteikts Nekavējoties sazinieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ja esat aizmirsis lietot Vargatef Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Lietojiet nākamo Vargatef devu plānotajā nākamajā reizē tādā devā, kā ieteicis ārsts vai farmaceits.
Ja pārtraucat lietot Vargatef Nepārtrauciet Vargatef lietošanu, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu. Ir svarīgi lietot šīs zāles katru dienu, kamēr ārsts tās Jums ir izrakstījis. Ja Jūs nelietosiet šīs zāles, kā noteicis ārsts, šī vēža ārstēšana var izrādīties neefektīva.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Jums jāpievērš īpaša uzmanība, ja ārstēšanas laikā ar Vargatef, Jums rodas šādas blakusparādības.
46

- Caureja (ļoti bieži, var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): caureja var izraisīt šķidruma un svarīgu sāļu (tādu elektrolītu kā nātrijs un kālijs) zudumu ķermenī. Novērojot pirmās caurejas pazīmes, dzeriet daudz šķidruma un nekavējoties sazinieties ar ārstu. Pēc konsultēšanās ar ārstu pēc iespējas drīzāk sāciet atbilstošu caurejas ārstēšanu (piemēram, ar loperamīdu).
- Febrila neitropēnija un sepse (bieži, var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): ārstēšana ar Vargatef var izraisīt viena balto asins šūnu veida daudzuma samazināšanos (neitropēniju). Šīs šūnas ir svarīgas organisma reakcijai pret bakteriālām vai sēnīšu infekcijām. Rezultātā var rasties neitropēnija, drudzis (febrila neitropēnija) un asins saindēšanās (sepse). Nekavējoties informējiet ārstu, ja Jums rodas drudzis. Kamēr notiks ārstēšana ar Vargatef, ārsts regulāri kontrolēs Jūsu asins šūnu skaitu un pārbaudīs, vai Jums nav infekcijas pazīmju, piemēram, iekaisuma, drudža vai noguruma.
Ārstējot ar šīm zālēm, novēroja šādas blakusparādības.
Ļoti bieži novērotas blakusparādības (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): - caureja - skatīt iepriekš; - sāpes, nejutīgums un/vai kņudēšana roku un kāju pirkstos (perifērā neiropātija); - slikta dūša; - vemšana; - sāpes kuņģī (vēderā); - asiņošana; - balto asins šūnu skaita samazināšanās (neitropēnija); - gļotādas iekaisums gremošanas traktā, tai skaitā jēlumi un čūlas mutes dobumā (mukozīts, tai
skaitā stomatīts); - izsitumi; - samazināta ēstgriba; - elektrolītu līdzsvara traucējumi; - paaugstinātas aknu enzīmu vērtības asinīs (alanīna aminotransferāze (ALAT), aspartāta
aminotransferāze (ASAT), sārmainā fosfatāze asinīs), ko konstatē asins analīzēs.
Bieži novērotas blakusparādības (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): - asins saindēšanās (sepse) - skatīt iepriekš; - balto asins šūnu skaita samazināšanās, ko pavada drudzis (febrila neitropēnija); - paaugstināts asinsspiediens (hipertensija); - asins recekļi vēnās (venozā trombembolija); - šķidruma zudums (dehidratācija); - abscesi; - zems trombocītu skaits (trombocitopēnija); - dzelte (hiperbilirubinēmija); - paaugstināti aknu enzīmu raksturlielumi asinīs (gamma glutamiltransferāze), ko konstatē asins
analīzēs; - ķermeņa masas samazināšanās; - nieze.
Retāk novērotās blakusparādības (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem) - caurumu veidošanās zarnu sieniņā (kuņģa-zarnu perforācija); - smagi aknu darbības traucējumi; - aizkuņģa dziedzera iekaisums (pankreatīts); - miokarda infarkts; - nieru mazspēja.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām
47

arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5. Kā uzglabāt Vargatef
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blisteriem. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt, ka blisteris, kurā ir kapsulas, ir atvērts vai kapsula ir salauzta.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Vargatef satur Vargatef aktīvā viela ir nintedanibs. Katra Vargatef 150 mg mīkstā kapsula satur 150 mg nintedaniba (esilāta veidā).

Palīgvielas: Kapsulas saturs: Kapsulas apvalks:
Melnā tinte:

vidējas virknes triglicerīdi, cietie tauki, (sojas) lecitīns (E322) želatīns, glicerīns (85%), titāna dioksīds (E171), sarkanais dzelzs oksīds (E172), dzeltenais dzelzs oksīds (E172) šellaka, melnais dzelzs oksīds (E172), propilēnglikols (E1520)

Vargatef ārējais izskats un iepakojums Vargatef 150 mg mīkstās kapsulas (kapsulas) ir brūnas, necaurspīdīgas, iegarenas kapsulas ar vienā pusē iespiestu Boehringer Ingelheim uzņēmuma simbolu melnā krāsā un skaitli “150”.

Vienā kārbā ir 60 kapsulas (6 alumīnija blisteri pa 10 kapsulām katrā).

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173, D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija

Ražotājs Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173, D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija

48

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel: +370 37 473922

България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ клон България Тел: +359 2 958 79 98

Luxembourg/Luxemburg SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111

Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel: +36 1 299 8900

Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88

Malta Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tel: +372 612 8000

Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00

Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-0

España Boehringer Ingelheim España, S.A. Tel: +34 93 404 51 00

Polska Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tel: +48 22 699 0 699

France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33

Portugal Boehringer Ingelheim, Unipessoal, Lda. Tel: +351 21 313 53 00

Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600

România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucuresti Tel: +40 21 302 2800

Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00

49

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1

Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211
Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800

Κύπρος Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle Tel: +371 67 240 011

Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00
United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta<{GGGG. mēnesis}>.
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

50