Ofev

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Ofev 100 mg mīkstās kapsulas Ofev 150 mg mīkstās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viena kapsula satur 100 mg nintedaniba (esilāta veidā) (nintedanibum) Viena kapsula satur 150 mg nintedaniba (esilāta veidā) (nintedanibum)
Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību Katra kapsula satur 1,2 mg sojas lecitīna. Katra kapsula satur 1,8 mg sojas lecitīna.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Mīkstā kapsula (kapsula).
Ofev 100 mg mīkstās kapsulas ir oranži-dzeltenas krāsas, necaurspīdīgas, iegarenas mīkstā želatīna kapsulas ar vienā pusē iespiestu Boehringer Ingelheim uzņēmuma simbolu melnā krāsā un skaitli “100”. Ofev 150 mg mīkstās kapsulas ir brūnas krāsas, necaurspīdīgas, iegarenas, mīkstā želatīna kapsulas ar vienā pusē iespiestu Boehringer Ingelheim uzņēmuma simbolu melnā krāsā un skaitli “150”.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Ofev ir paredzēts pieaugušo pacientu ar idiopātisku pulmonālu fibrozi (IPF) ārstēšanai.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ofev terapija jāuzsāk ārstam, kuram ir pieredze IPF diagnosticēšanā un ārstēšanā.
Devas Ieteicamā nintedaniba deva ir 150 mg divreiz dienā, ko lieto ar aptuveni 12 stundu intervālu. Devu 100 mg divreiz dienā ieteicams lietot tikai tiem pacientiem, kuriem ir devas 150 mg divreiz dienā nepanesība.
Ja deva ir izlaista, lietošanu atsāk nākamajā plānotajā ieteicamās devas lietošanas reizē. Ja deva ir izlaista, pacients nedrīkst lietot papildu devu. Nedrīkst pārsniegt maksimālo ieteicamo dienas devu 300 mg.
Devas pielāgošana Papildus simptomātiskai ārstēšanai (ja nepieciešams) ar Ofev lietošanu saistītu nevēlamu blakusparādību gadījumā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu) var būt jāsamazina deva vai uz laiku
2

jāpārtrauc Ofev lietošana līdz brīdim, kad konkrētās nevēlamās blakusparādības samazinās līdz līmenim, kas ļauj turpināt terapiju. Ofev terapiju var atsākt ar pilnu devu (150 mg divreiz dienā) vai samazinātu devu (100 mg divreiz dienā). Ja pacientam ir devas 100 mg divreiz dienā nepanesība, Ofev terapija ir jāpārtrauc.
Ja lietošana tiek pārtraukta sakarā ar to, ka aspartātaminotransferāzes (ASAT) vai alanīnaminotransferāzes (ALAT) līmenis > 3x reizes pārsniedz normas augšējo robežu (NAR), pēc tam, kad ir atjaunojušies sākotnējie transamināžu līmeņi, ārstēšanu ar Ofev drīkst atsākt ar samazinātu devu (100 mg divreiz dienā), to vēlāk palielinot līdz pilnajai devai (150 mg divreiz dienā) (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadi) Gados vecākiem pacientiem kopumā nenovēroja atšķirīgu drošumu un efektivitāti. A-priori devas pielāgošana atkarībā no pacienta vecuma nav nepieciešama. Lai kontrolētu nevēlamās blakusparādības, ≥ 75 gadus veciem pacientiem visticamāk varētu būt nepieciešama devas samazināšana (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Mazāk nekā 1% no vienas nintedaniba devas izdalās caur nierēm (skatīt 5.2. apakšpunktu). Sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem. Nintedaniba drošums, efektivitāte un farmakokinētika nav pētīti pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (< 30 ml/min kreatinīna klīrenss).
Aknu darbības traucējumi Nintedanibs galvenokārt tiek izvadīts ar žulti un fēcēm (> 90%). Iedarbība pastiprinājās pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (Child Pugh A, Child Pugh B; skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh A) ieteicamā Ofev deva ir 100 mg divas reizes dienā ar apmēram 12 stundu intervālu. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh A) ir jāapsver ārstēšanas pārtraukšana vai izbeigšana, lai nodrošinātu nevēlamu blakusparādību ārstēšanu. Nintedaniba drošums un efektivitāte nav pētīta pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (Child Pugh B un C). Pacientu ar vidēji smagiem (Child Pugh B) un smagiem (Child Pugh C) aknu darbības traucējumiem ārstēšana ar Ofev nav ieteicama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Ofev drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids Ofev ir paredzēts iekšķīgai lietošanai. Kapsulas jālieto ēšanas laikā, norijot veselas un uzdzerot ūdeni, un tās nedrīkst košļāt vai sasmalcināt.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret nintedanibu, zemesriekstiem vai soju, vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
3

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Caureja INPULSIS pētījumos (skatīt 5.1. apakšpunktu) visbiežāk ziņotā ar kuņģa-zarnu traktu saistītā nevēlamā blakusparādība bija caureja, kura saskaņā ar ziņojumiem ir konstatēta 62,4% pacientu, kuri ārstēti ar Ofev (salīdzinājumā ar 18,4% pacientu, kuri tika ārstēti ar placebo) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vairumam pacientu šī nevēlamā blakusparādība izpaudās viegli vai vidēji smagi un radās ārstēšanas pirmo 3 mēnešu laikā. Klīniskajos pētījumos caurejas dēļ deva tika samazināta 10,7% pacientu, bet nintedaniba lietošana tika pārtraukta 4,4% pacientu.
Pēcreģistrācijas periodā ziņots par nopietniem caurejas gadījumiem, kas izraisīja dehidratāciju un elektrolītu līdzsvara traucējumus. Pacienti jāārstē, parādoties pirmajām pazīmēm, nodrošinot pietiekamu hidratāciju un lietojot atbilstošus pretcaurejas līdzekļus, piemēram, loperamīdu, un var būt nepieciešams pārtraukt terapiju. Ārstēšanu ar Ofev var atsākt ar samazinātu devu (100 mg divreiz dienā) vai pilno devu (150 mg divreiz dienā). Ja, neskatoties uz simptomātisku ārstēšanu, smaga caureja nepāriet, Ofev terapija ir jāpārtrauc.
Slikta dūša un vemšana Slikta dūša un vemšana bija bieži ziņotās kuņģa-zarnu trakta nevēlamās blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vairumam pacientu slikta dūša un vemšana bija viegla vai vidēji smaga. Sliktas dūšas dēļ nintedaniba lietošanu pārtrauca 2,0% pacientu. Vemšanas dēļ lietošanu pārtrauca 0,8% pacientu.
Ja, neskatoties uz atbilstošu simptomātisku ārstēšanu (tai skaitā pretvemšanas terapiju), simptomi nepāriet, var būt nepieciešams samazināt devu vai pārtraukt ārstēšanu. Ārstēšanu var atsākt ar samazinātu devu (100 mg divreiz dienā) vai pilno devu (150 mg divreiz dienā). Nepārejošu smagu simptomu gadījumā Ofev terapija ir jāpārtrauc.
Aknu darbība Ofev drošums un efektivitāte nav pētīta pacientiem ar vidēji smagiem (Child Pugh B) vai smagiem (Child Pugh C) aknu darbības traucējumiem. Tāpēc šādiem pacientiem Ofev terapija nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pamatojoties uz pastiprināto iedarbību, pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh A) var būt augstāks nevēlamo blakusparādību risks. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh A) ir jālieto mazāka Ofev deva (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Nintedaniba terapijas laikā novēroti zāļu izraisīti aknu bojājumu gadījumi, tai skaitā smagi aknu bojājumu gadījumi ar letālu iznākumu. Vairums aknu bojājumu radās pirmo trīs ārstēšanas mēnešu laikā. Tāpēc aknu transamināžu un bilirubīna līmenis ir jāpārbauda pirms ārstēšanas ar Ofev uzsākšanas un pirmā mēneša laikā. Pēc tam pacienti ir regulāri jāuzrauga nākamo divu ārstēšanas mēnešu laikā un periodiski pēc terapijas sākšanas, piem., katra pacienta apmeklējuma laikā vai atkarībā no klīniskās ainas.
Aknu enzīmu līmeņa (ALAT, ASAT, SF, gamma glutamiltransferāzes (GGT)) un bilirubīna līmeņa paaugstināšanās pēc devas samazināšanas vai devas lietošanas pārtraukšanas vairumā gadījumu bija atgriezeniska. Ja transamināžu (ASAT vai ALAT) līmenis paaugstinās > 3x NAR, ir ieteicams samazināt devu vai pārtraukt Ofev terapiju, un pacients ir rūpīgi jānovēro. Kad ir atjaunojušies transamināžu līmeņa sākotnējie rādītāji, ārstēšanu ar Ofev var atsākt ar pilno devu (150 mg divreiz dienā) vai samazinātu devu (100 mg divreiz dienā), pēc tam to palielinot līdz pilnajai devai (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja jebkuru aknu rādītāju paaugstināšanās ir saistīta ar klīniskām aknu bojājumu pazīmēm vai simptomiem (piem., dzelti), ārstēšana ar Ofev ir pilnībā jāpārtrauc. Ir jāizpēta citi aknu enzīmu līmeņu paaugstināšanās cēloņi.
Pacientiem ar mazu ķermeņa masu (< 65 kg), aziātu izcelsmes pacientiem un sievietēm ir lielāks aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās risks. Nintedaniba iedarbība, palielinoties pacienta vecumam,
4

palielinājās lineāri, kas var izraisīt lielāku aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās risku (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar šiem riska faktoriem ieteicama rūpīga uzraudzība.
Nieru darbība Lietojot nintedanibu, ziņots par nieru darbības traucējumiem/nieru mazspējas gadījumiem, atsevišķos gadījumos ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Nintedaniba terapijas laikā pacienti ir jāuzrauga, īpašu uzmanību pievēršot pacientiem ar nieru darbības traucējumu/nieru mazspējas riska faktoriem. Nieru darbības traucējumu/nieru mazspējas gadījumā jāapsver terapijas pielāgošana (skatīt 4.2. apakšpunktu “Devas pielāgošana”).
Asiņošana Vaskulārā endotēlija augšanas faktora receptora (Vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) inhibīcija var būt saistīta ar paaugstinātu asiņošanas risku. INPULSIS pētījumos, kuros tika pētīta Ofev lietošana, ar asiņošanu saistītu nevēlamo blakusparādību biežums pacientiem Ofev grupā (10,3%) bija nedaudz lielāks nekā placebo grupā (7,8%). Biežākā ar asiņošanu saistītā blakusparādība bija deguna asiņošana, kura nebija nopietna. Nopietnas ar asiņošanu saistītas blakusparādības abās terapijas grupās nebija biežas, un to biežums bija līdzīgs (placebo: 1,4%; Ofev: 1,3%).
INPULSIS pētījumos netika iekļauti pacienti ar zināmu asiņošanas risku, tai skaitā pacienti ar iedzimtu noslieci uz asiņošanu, kā arī pacienti, kuri saņēma pilnas devas antikoagulācijas terapiju. Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par mazāk būtiskiem un būtiskiem asiņošanas gadījumiem, daži no kuriem bija letāli (tai skaitā pacientiem, kuri saņem vai nesaņem antikoagulantu terapiju vai citas zāles, kas var izraisīt asiņošanu). Šī iemesla dēļ šādus pacientus drīkst ārstēt ar Ofev tikai tad, ja paredzamais ieguvums ir lielāks nekā iespējamais risks. Pēcreģistrācijas periodā saņemtie ziņojumi par asiņošanu ietver, bet ne tikai, kuņģa-zarnu traktu, elpošanas un centrālo nervu sistēmu, no kuriem visbiežākā saistība bija ar kuņģa-zarnu traktu.
Arteriālas trombembolijas gadījumi No INPULSIS pētījumiem bija izslēgti pacienti ar nesenu miokarda infarktu vai insultu anamnēzē. Retāk tika ziņots par arteriālas trombembolijas gadījumiem: 0,7% pacientu placebo grupā un 2,5% pacientu nintedaniba grupā. Lai arī par išēmisko sirds slimību liecinošo nevēlamo blakusparādību sastopamība nintedaniba un placebo grupā bija līdzīga, nintedaniba grupā bija lielāks procents (1,6%) pacientu, kuriem bija miokarda infarkts (salīdzinājumā ar 0,5% placebo grupā). Ārstējot pacientus ar paaugstinātu kardiovaskulāro risku, tai skaitā koronāro sirds slimību, ir jāievēro piesardzība. Ārstēšanas pārtraukšana jāapsver pacientiem, kuriem rodas akūtas miokarda išēmijas pazīmes vai simptomi.
Venoza trombembolija INPULSIS pētījumos ar nintedanibu ārstētiem pacientiem netika konstatēts paaugstināts venozās trombembolijas risks. Ņemot vērā nintedaniba darbības mehānismu, pacientiem var būt augstāks trombembolisku notikumu risks.
Kuņģa-zarnu trakta perforācijas INPULSIS pētījumos pacientu ar perforāciju sastopamības biežums bija ļoti zems abās ārstēšanas grupās: 0% placebo, 0,3% Ofev (ietvēra divus pacientus). Ņemot vērā nintedaniba darbības mehānismu, pacientiem ir iespējams augstāks kuņģa-zarnu trakta perforācijas risks. Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par kuņģa-zarnu trakta perforācijas gadījumiem, no kuriem daži bija letāli. Īpaša piesardzība jāievēro, ārstējot pacientus, kuriem iepriekš bijušas vēdera dobuma operācijas, peptiska čūla anamnēzē, divertikulārā slimība vai kuri vienlaikus saņēmuši kortikosteroīdus vai NPL. Ofev terapiju drīkst sākt tikai vismaz 4 nedēļas pēc vēdera dobuma operācijas. Pacientiem, kuriem rodas kuņģa-zarnu trakta perforācija, Ofev terapija pilnībā jāpārtrauc.
Hipertensija Ofev lietošana var izraisīt asinsspiediena paaugstināšanos. Sistēmiskais asinsspiediens ir jāmēra periodiski un, ņemot vērā klīnisko ainu.
5

Brūču dzīšanas komplikācijas INPULSIS pētījumos netika konstatēts lielāks brūču dzīšanas traucējumu biežums. Ņemot vērā tā iedarbības mehānismu, nintedanibs var kavēt brūču dzīšanu. Speciāli pētījumi par nintedaniba ietekmi uz brūču dzīšanu nav veikti. Tāpēc Ofev terapija jāuzsāk vai, perioperatīvas pārtraukšanas gadījumā, jāatsāk tikai, pamatojoties uz klīnisku atzinumu par pietiekamu brūču dzīšanu.
Vienlaicīga lietošana ar pirfenidonu Nintedaniba un pirfenidona vienlaicīga lietošana tika pētīta speciālā farmakokinētikas pētījumā pacientiem ar IPF. Pamatojoties uz šiem pētījuma rezultātiem, nav pierādījumu par nozīmīgu farmakokinētisku zāļu savstarpējo mijiedarbību kombinētas nintedaniba un pirfenidona terapijas laikā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Papildu dati no 4. fāzes INJOURNEY pētījuma par Ofev 150 mg lietošanu divreiz dienā un papildu pirfenidona terapiju 12 nedēļu laikā ir aprakstīti 5.1. apakšpunktā. Ierobežotā pacientu skaita dēļ šajā pētījumā noteica tikai biežākās nevēlamās blakusparādības un tā gaitā novēroja kuņģa-zarnu trakta nevēlamo blakusparādību pieaugumu, kā arī tendenci biežāk rasties aknu darbības traucējumiem. Ņemot vērā abu zāļu drošuma profilu līdzību, var sagaidīt nevēlamo blakusparādību summēšanos, ieskaitot kuņģa-zarnu takta nevēlamās blakusparādības un aknu darbības traucējumus. Pirfenidona vienlaicīgās lietošanas ieguvuma un riska attiecība nav pierādīta.
Ietekme uz QT intervālu Klīnisko pētījumu programmā netika iegūti pierādījumi, ka nintedanibs pagarina QT intervālu (5.1. apakšpunkts). Tā kā daži citi tirozīnkināzes inhibitori ietekmē QT intervālu, ir jāievēro piesardzība, lietojot nintedanibu pacientiem, kuriem ir iespējama QTc intervāla pagarināšanās.
Alerģiska reakcija Ir zināms, ka sojas izstrādājumu lietošana uzturā personām ar sojas alerģiju izraisa alerģiskas reakcijas, tai skaitā smagu anafilaksi. Pacientiem ar zināmu alerģiju pret zemesriekstu proteīnu ir paaugstināts smagu reakciju pret sojas izstrādājumiem risks.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
P-glikoproteīns (P-gp) Nintedanibs ir P-gp substrāts (skatīt 5.2. apakšpunktu). Lietošana kopā ar spēcīgu P-gp inhibitoru ketokonazolu palielināja nintedaniba iedarbību 1,61 reizi, pamatojoties uz AUC, un 1,83 reizes, pamatojoties uz Cmax speciālā zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā. Zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā ar spēcīgu P-gp inducētāju rifampicīnu, nintedaniba iedarbība samazinājās līdz 50,3%, pamatojoties uz AUC, un līdz 60,3%, pamatojoties uz Cmax , lietojot kopā ar rifampicīnu salīdzinot ar nintedaniba monoterapiju. Lietojot vienlaicīgi ar Ofev, spēcīgie P-gp inhibitori (piemēram, ketokonazols, eritromicīns vai ciklosporīns) var palielināt nintedaniba iedarbību. Tādos gadījumos pacienti ir rūpīgi jāuzrauga, lai noteiktu nintedaniba panesamību. Nevēlamo blakusparādību kontrolēšanai var būt nepieciešama Ofev terapijas pārtraukšana, devas samazināšana vai terapijas izbeigšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Spēcīgi P-gp inducētāji (piemēram, rifampicīns, karbamazepīns, fenitoīns un asinszāle) var samazināt nintedaniba iedarbību. Ir jāapsver iespēja izvēlēties citas vienlaicīgi lietojamās zāles bez P-gp indukcijas potenciāla vai ar minimālu P-gp indukcijas potenciālu.
Citohroma (CYP) enzīmi CYP ceļi bija tikai neliela nintedaniba biotransformācijas daļa. Nintedanibs un tā metabolīti, brīvās skābes daļa BIBF 1202 un tās glikuronīds BIBF 1202 neinhibēja vai neinducēja CYP enzīmus preklīniskajos pētījumos (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tāpēc zāļu savstarpējās mijiedarbības iespējamība ar nintedanibu, pamatojoties uz CYP metabolismu, tiek uzskatīta par zemu.
Vienlaicīga lietošana ar citām zālēm Nintedaniba mijiedarbības iespējamība ar hormonāliem kontracepcijas līdzekļiem nav pētīta.
6

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija Nintedanibs var kaitēt cilvēka auglim (skatīt 5.3. apakšpunktu). Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka izvairīties no grūtniecības Ofev terapijas laikā. Viņām jāiesaka lietot atbilstošu kontracepciju Ofev lietošanas laikā un vismaz 3 mēnešus pēc pēdējās Ofev devas. Tā kā nintedaniba ietekme uz hormonālo kontracepcijas līdzekļu metabolismu un efektivitāti nav pētīta, lai izvairītos no grūtniecības, kā otra kontracepcijas metode jāizmanto barjeras metodes.
Grūtniecība Informācija par Ofev lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pieejama, bet preklīniskie pētījumi ar dzīvniekiem pierāda šīs aktīvās vielas reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tā kā nintedanibs var kaitēt arī cilvēka auglim, to nedrīkst lietot grūtniecības laikā.
Pacientēm jādod norādījumi informēt savu ārstu vai farmaceitu, ja Ofev terapijas laikā iestājas grūtniecība.
Ja Ofev lietošanas laikā pacientei iestājas grūtniecība, jānovērtē iespējamais risks auglim. Jāapsver Ofev terapijas izbeigšana.
Barošana ar krūti Informācijas par nintedaniba un tā metabolītu izdalīšanos cilvēka pienā nav. Preklīniskie pētījumi liecina, ka neliels nintedaniba un tā metabolītu daudzums (≤ 0,5% no lietotās devas) izdalījās žurku mātīšu pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Terapijas laikā ar Ofev bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.
Fertilitāte Pamatojoties uz preklīniskiem pētījumiem, nav iegūti pierādījumi par vīriešu fertilitātes traucējumiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Subhroniskas un hroniskas toksicitātes pētījumos nav gūti pierādījumi par nelabvēlīgu ietekmi uz žurku mātīšu fertilitāti sistēmiskās iedarbības līmenī, kurš ir pielīdzināms līmenim, lietojot maksimālo ieteicamo devu cilvēkam (MIDC) 150 mg divreiz dienā (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Ofev maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem jāiesaka būt piesardzīgiem, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus Ofev terapijas laikā.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Nintedaniba lietošana ir pētīta klīniskos pētījumos 1529 pacientiem ar IPF. Turpmāk sniegtie drošuma dati pamatojas uz diviem 3. fāzes, nejaušinātiem, dubultakliem, placebo kontrolētiem pētījumiem (INPULSIS-1 un INPULSIS-2), kuros piedalījās 1061 pacients un kuros tika salīdzināta ārstēšana ar nintedanibu 150 mg divreiz dienā un ārstēšana ar placebo 52 nedēļas ilgi, un datiem, kas novēroti pēcreģistrācijas periodā.
Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības saistībā ar nintedaniba lietošanu bija caureja, slikta dūša un vemšana, sāpes vēderā, samazināta ēstgriba, svara samazināšanās un aknu enzīmu rādītāju paaugstināšanās
Informāciju par atsevišķu nevēlamo blakusparādību ārstēšanu skatīt 4.4. apakšpunktā.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Tālāk esošajā tabulā ir sniegts nevēlamo blakusparādību kopsavilkums pēc MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas (SOK) un biežuma.
7

1. tabulā ir apkopots nevēlamo blakusparādību biežums nintedaniba grupā (638 pacienti) divos placebo kontrolētos, 3. fāzes klīniskajos pētījumos, kuru ilgums bija 52 nedēļas, vai pēcreģistrācijas periodā.

Biežuma kategorijas definētas, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazināšanās secībā.

1. tabula. Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums pēc biežuma kategorijas

Biežums Ļoti bieži

Bieži

Retāk

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 < 1/10)

(≥ 1/1000 < 1/100)

Orgānu

sistēmu

klasifikācija

Asins un

Trombocitopēnija

limfātiskās

sistēmas

traucējumi

Vielmaiņas

Svara samazināšanās,

Dehidratācija

un uztures

Samazināta ēstgriba

traucējumi

Sirds

Miokarda infarkts

funkcijas

traucējumi

Asinsvadu

Asiņošana (skatīt

Hipertensija

sistēmas

4.4. apakšpunktu)

traucējumi

Kuņģa-zarnu Caureja, Vemšana

Pankreatīts

trakta

Slikta dūša,

Kolīts

traucējumi Sāpes

vēderā

Aknu un/vai Paaugstināti Paaugstināts

Zāļu izraisīts aknu

žults izvades aknu

alanīnaminotransferāzes bojājums,

sistēmas

enzīmu

(ALAT) līmenis,

hiperbilirubinēmija,

traucējumi rādītāji

paaugstināts

paaugstināts

aspartātaminotransferāzes sārmainās fosfatāzes

(ASAT) līmenis,

(SF) līmenis asinīs

paaugstināts gamma

glutamiltransferāzes

(GGT) līmenis

Ādas un

Izsitumi

Nieze

zemādas audu

bojājumi

Nieru un

urīnizvades

sistēmas

traucējumi

Nav zināmi
Nieru mazspēja (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Caureja Par caureju ziņots 62,4% ar nintedanibu ārstēto pacientu. Ziņotā blakusparādība 3,3% ar nintedanibu ārstēto pacientu bija smaga. Vairāk nekā divas trešdaļas pacientu, kuriem radās caureja, par tās sākšanos ziņoja jau ārstēšanas pirmo trīs mēnešu laikā. Caurejas dēļ ārstēšanu pilnībā pārtrauca 4,4%
8

pacientu, bet pārējos gadījumos lietoja pretcaurejas terapiju, samazināja devu vai uz laiku pārtrauca ārstēšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Paaugstināti aknu enzīmu rādītāji Par aknu enzīmu rādītāju paaugstināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu) ziņoja 13,6% ar nintedanibu ārstēto pacientu. Aknu enzīmu rādītāju paaugstināšanās bija atgriezeniska un nebija saistīta ar aknu slimības klīniskām izpausmēm. Papildu informāciju par īpašajām pacientu grupām, ieteiktajiem pasākumiem un devas pielāgošanu caurejas un paaugstinātu aknu enzīmu rādītāju gadījumā skatīt attiecīgi 4.4. un 4.2. apakšpunktā.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Ofev pārdozēšanas gadījumā nav speciāla antidota vai terapijas. Diviem pacientiem onkoloģijas programmā pārdozēja maksimāli 600 mg divreiz dienā līdz 8 dienām. Novērotās nevēlamās blakusparādības atbilda zināmajam nintedaniba drošuma profilam, tas ir, paaugstināts aknu enzīmu līmenis un kuņģa-zarnu trakta simptomi. Abi pacienti atveseļojās no šīm nevēlamajām blakusparādībām. INPULSIS pētījumos vienam pacientam netīši kopumā 21 dienu ilgi tika lietota deva 600 mg dienā. Tika konstatēta viena nebūtiska nevēlama blakusparādība (nazofaringīts), kas nepareizās devas lietošanas laikā izzuda, nerodoties citām blakusparādībām, par kurām būtu ziņots. Pārdozēšanas gadījumā ārstēšana ir jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoši vispārēji uzturoši pasākumi.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE31
Darbības mehānisms Nintedanibs ir sīkmolekulu tirozīnkināzes receptoru, tai skaitā trombocītu augšanas faktora receptoru (platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) α un ß, fibroblastu augšanas faktora (FGFR) receptoru 1-3 un VEGFR 1-3 inhibitors. Nintedanibs konkurējoši saistās ar šo receptoru adenozīntrifosfāta (ATF) saistīšanās vietu un bloķē intracelulāro signālu pārvadi. Turklāt nintedanibs inhibē Flt-3 (Fms līdzīgā tirozīnproteīnkināze), Lck (limfocītu specifiskā tirozīnproteīnkināze), Lyn (tirozīnproteīnkināze lyn) un Src (protoonkogēna tirozīnproteīnkināze src) kināzes.
Farmakodinamiskā iedarbība Nintedanibs inhibē FGFR un PDGFR signalizācijas kaskāžu aktivāciju, kurām ir kritiska nozīme plaušu fibroblastu/miofibroblastu (idiopātiskās pulmonālās fibrozes patoloģijas noteicošās šūnas) proliferācijā, migrācijā un diferenciācijā. Nintedaniba izraisītās VEGFR inhibīcijas potenciālā ietekme un nintedaniba antiangiogēnā iedarbība uz IPF patoloģiju pagaidām vēl nav pilnībā noskaidrota. Plaušu fibrozes preklīniskos slimību modeļos nintedanibam ir spēcīga antifibrotiska un pretiekaisuma darbība. Nintedanibs inhibē no pacientiem ar IPF paņemto cilvēka plaušu fibroblastu proliferāciju, migrāciju un fibroblastu transformāciju miofibroblastos.
Klīniskā efektivitāte un drošums Nintedaniba klīniskā efektivitāte ir pētīta pacientiem ar IPF divos 3. fāzes, nejaušinātos, dubultaklos, placebo kontrolētos, identiska plānojuma pētījumos (INPULSIS-1 (1199.32) un INPULSIS-2 (1199.34)). Pacienti ar sākotnējo prognozēto FVC < 50% vai sākotnējo prognozēto pēc hemoglobīna koriģēto CO difūzijas kapacitāti < 30% tika izslēgti no pētījumiem. Pacienti tika nejaušināti attiecībā 3:2 ārstēšanai ar Ofev 150 mg vai placebo divreiz dienā 52 nedēļas ilgi.
9

Primārais mērķa kritērijs bija forsētās vitālās kapacitātes (FVC) ikgadējās samazināšanās rādītājs. Galvenie sekundārie mērķa kritēriji bija Saint George respiratorās aptaujas anketas (SGRQ) kopējā punktu skaita pēc 52. nedēļām un laika līdz pirmajam akūtajam IPF paasinājumam izmaiņa salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju.

FVC ikgadējā samazināšanās FVC ikgadējā samazināšanās (mililitros) bija ievērojami mazāka pacientiem, kuri lietoja nintedanibu, salīdzinājumā ar placebo lietotājiem. Ārstēšanas efektivitāte abos pētījumos bija līdzīga. Katra atsevišķā pētījuma un abu pētījumu apvienotos rezultātus skatīt 2. tabulā.

2. tabula. FVC ikgadējā samazināšanās (ml) INPULSIS-1, INPULSIS-2 pētījumā un apvienotie

abu pētījumu dati – ārstēto kopa

INPULSIS-1 un

INPULSIS-2

INPULSIS-1

INPULSIS-2

apvienoti

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

150 mg

150 mg

150 mg

divreiz

divreiz

divreiz

dienā

dienā

dienā

Analizēto

pacientu skaits

204

309

219

329

423

638

Samazināšanās rādītājs1 (SE)

−239,9

−114,7

−207,3

−113,6

−223,5

−113,6

52 nedēļu laikā (18,71)

(15,33) (19,31) (15,73) (13,45) (10,98)

Salīdzinājums ar placebo

Atšķirība1

125,3

93,7

109,9

95% TI

(77,7,

(44,8,

(75,9,

172,8)

142,7)

144,0)

p-vērtība

< 0,0001

0,0002

1 aprēķināts, pamatojoties uz nejaušinātu koeficientu regresijas modeli.

< 0,0001

TI - ticamības intervāls.

Nintedaniba iedarbības noturība FVC samazināšanas ikgadējā rādītājā palēnināšanā tika apstiprināta visās iepriekšnoteiktajās sensitivitātes analīzēs. Pacientiem ar trūkstošiem datiem primārajā analīzē tiek pieņemts, ka FVC samazināšanās pēc pēdējās novērotās vērtības ir līdzīga kā citiem tās pašas terapijas grupas pacientiem. Sensitivitātes analīzē, kurā tika pieņemts, ka pacientiem ar trūkstošiem datiem 52. nedēļā FVC samazināšanās pēc pēdējās novērotās vērtības ir tāda pati kā visiem placebo grupas pacientiem, koriģētā samazināšanās ikgadējā rādītāja atšķirība starp nintedanibu un placebo bija 113,9 ml gadā (95% TI 69,2; 158,5) INPULSIS-1 pētījumā un 83,3 ml gadā (95% TI 37,6; 129,0) INPULSIS-2 pētījumā.

Turklāt līdzīgu iedarbību novēroja arī attiecībā uz pārējiem plaušu funkcijas mērķa kritērijiem piem., FVC izmaiņām 52. nedēļā salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju, kā arī to pacientu analīzē, kuriem bija atbildes reakcija attiecībā uz FVC, tādējādi pamatojot nintedaniba efektivitāti slimības progresēšanas palēnināšanā. Abās terapijas grupās laika gaitā novērotās izmaiņas attiecībā pret sākotnējo rādītāju skatīt 1. attēlā (pamatojoties uz INPULSIS-1 un INPULSIS-2 pētījumu apvienoto datu analīzi).

10

1. attēls. Vidējā (SEM) laika gaitā novērotā FVC izmaiņa (ml) salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju, apvienotie INPULSIS-1 un INPULSIS-2 pētījuma dati
Pacientu, kuriem bija atbildes reakcija attiecībā uz FVC, analīze Abos INPULSIS pētījumos pacientu īpatsvars, kuriem bija atbildes reakcija attiecībā uz FVC (definējot tos kā pacientus, kuriem prognozētā absolūtā FVC % samazināšanās nepārsniedz 5% (robeža, kura liecina par nāves iestāšanās riska paaugstināšanos IPF gadījumā) nintedaniba grupā salīdzinājumā ar placebo grupu bija ievērojami lielāks. Līdzīgi rezultāti tika iegūti analīzēs, kurās izmantoja konservatīvo 10% slieksni. Katra atsevišķā pētījuma un abu pētījumu apvienotos rezultātus skatīt 3. tabulā.
11

3. tabula. Pacientu, kuriem bija atbildes reakcija attiecībā uz FVC, īpatsvars 52. nedēļā

INPULSIS-1 un INPULSIS-2 pētījumos katrā atsevišķi un abos kopā – ārstēto kopa

INPULSIS-1 un

INPULSIS-2

INPULSIS-1

INPULSIS-2

apvienoti

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

150 mg

150 mg

150 mg

divreiz

divreiz

divreiz dienā

dienā

dienā

Analizēto

pacientu skaits

204

309

219

329

423

638

5% slieksnis

Pacientu ar

atbildes reakciju

attiecībā uz FVC

skaits (%)1

78 (38,2) 163 (52,8) 86 (39,3) 175 (53,2) 164 (38,8) 338 (53,0)

Salīdzinājums ar placebo

Izredžu

attiecība

1,85

1,79

1,84

95% TI p vērtība2

(1,28, 2,66) 0,0010

(1,26, 2,55) 0,0011

(1,43, 2,36) < 0,0001

10% slieksnis

Pacientu ar

atbildes reakciju

attiecībā uz FVC

skaits (%)1

116 (56,9) 218 (70,6) 140 (63,9) 229 (69,6) 256 (60,5) 447 (70,1)

Salīdzinājums ar placebo

Izredžu

attiecība

1,91

1,29

1,58

95% TI

(1,32, 2,79)

(0,89, 1,86)

(1,21, 2,05)

p vērtība2

0,0007

0,1833

0,0007

1Pacienti ar atbildes reakciju ir tie pacienti, kuriem absolūtā samazināšanās nepārsniedz 5% vai kuriem

prognozētā FVC samazināšanās % nepārsniedz 10% (atkarībā no sliekšņa un, vērtējot FVC

52. nedēļā). 2Pamatojoties uz loģistisko regresiju.

Laiks līdz progresēšanai (prognozētā FVC % absolūtā samazināšanās ≥10% vai nāve) Abos INPULSIS pētījumos progresēšanas risks bija statistiski nozīmīgi mazāks ar nintedanibu ārstētiem pacientiem salīdzinājumā ar placebo. Apvienotajā analīzē riska attiecība bija 0,60, un tas liecina, ka, salīdzinot ar placebo, ar nintedanibu ārstētajiem pacientiem progresēšanas risks bija par 40% zemāks.

12

4. tabula. Pacienti, kuriem 52 nedēļu laikā tika konstatēta prognozētā FVC absolūtā

samazināšanās ≥ 10% vai nāve, un laiks līdz progresēšanai INPULSIS-1 un

INPULSIS-2 pētījumos katrā atsevišķi un abos kopā– ārstēto kopa

INPULSIS-1 un

INPULSIS-2

INPULSIS-1

INPULSIS-2

apvienoti

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

150 mg

150 mg

150 mg

divreiz dienā

divreiz

divreiz dienā

dienā

Riskam pakļauto

skaits

204

309

219

329

423

638

Pacienti, kuriem

konstatēja

83

75

92

98

175

173

gadījumu N (%)

(40,7)

Salīdzinājums ar placebo1

p-vērtība2

Riska attiecība3

(24,3)
0,0001 0,53

(42,0)

(29,8)
0,0054 0,67

(41,4)

(27,1)
< 0,0001 0,60

95% TI

(0,39, 0,72)

(0,51, 0,89)

1 Pamatojoties uz datiem, kas apkopoti līdz 372. dienai (52 nedēļas + 7 dienu rezerve).

2 Pamatojoties uz logaritmisko rangu testu.

3 Pamatojoties uz Koksa regresijas modeli.

(0,49, 0,74)

SGRQ kopējā punktu skaita izmaiņas no sākotnējā stāvokļa līdz 52. nedēļai 52. nedēļā tika analizēts SGRQ kopējais novērtējuma punktu skaits, kas nosaka ar veselības stāvokli saistīto dzīves kvalitāti (HRQoL). INPULSIS-2 pētījumā pacientiem, kuri saņēma placebo, bija lielāka palielināšanās salīdzinājumā ar sākotnējo SGRQ kopējo novērtējuma punktu skaitu nekā pacientiem, kuri saņēma nintedanibu 150 mg divreiz dienā. Nintedaniba grupā bija mazāka HRQoL pasliktināšanās; atšķirība starp grupām bija statistiski nozīmīga (-2,69; 95% TI: -4,95; -0,43; p=0,0197).

INPULSIS-1 pētījumā SGRQ kopējā novērtējuma punktu skaita palielināšanās 52. nedēļā salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju nintedaniba un placebo grupās bija līdzīga (atšķirība starp terapijas grupām: -0,05; 95% TI: -2,50; 2,40; p=0,9657). INPULSIS pētījumu datu apvienotajā analīzē aprēķinātā vidējā SGRQ kopējā novērtējuma punktu skaita izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju nintedaniba grupā bija mazākas (3,53) nekā placebo grupā (4,96), un atšķirība starp terapijas grupām bija -1,43 (95% TI: -3,09; 0,23; p=0,0923). Kopumā nintedaniba ietekme uz dzīves kvalitāti, kas saistīta ar veselības stāvokli nosakot pēc SGRQ kopējā novērtējuma punktu skaita, ir mērena, un tas liecina par mazāku pasliktināšanos salīdzinājumā ar placebo.

Laiks līdz pirmajam akūtajam IPF paasinājumam INPULSIS-2 pētījumā pirmā akūtā IPF paasinājuma risks 52 nedēļu laikā pacientiem, kuri saņēma nintedanibu salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma placebo, bija ievērojami samazinājies, bet INPULSIS-1 pētījumā atšķirības starp terapijas grupām nebija. INPULSIS pētījumu datu apvienotajā analīzē skaitliski zemāku pirmā akūtā paasinājuma risku novēroja pacientiem, kuri saņēma nintedanibu, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma placebo. Katra atsevišķā pētījuma un abu pētījumu apvienotos rezultātus skatīt 5. tabulā.

13

5. tabula. Pacienti ar akūtu IPF paasinājumu 52 nedēļu laikā un laika līdz pirmajam

paasinājumam analīze, pamatojoties uz pētnieku ziņotajiem gadījumiem INPULSIS-1

un INPULSIS-2 pētījumā katrā atsevišķi un abos kopā– ārstēto kopa

INPULSIS-1 un

INPULSIS-2

INPULSIS-1

INPULSIS-2

apvienoti

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

150 mg

150 mg

150 mg

divreiz

divreiz

divreiz

dienā

dienā

dienā

Riskam pakļauto

skaits

204

309

219

329

423

638

Pacienti, kuriem

konstatēja gadījumu

N (%)

11 (5,4)

Salīdzinājums ar placebo1

p vērtība2

Riska attiecība3

19 (6,1)
0,6728 1,15

21 (9,6)

12 (3,6)
0,0050 0,38

32 (7,6)

31 (4,9)
0,0823 0,64

95% TI

(0,54, 2,42)

(0,19, 0,77)

1 Pamatojoties uz datiem, kas apkopoti līdz 372. dienai (52 nedēļas + 7 dienu rezerve).

2 Pamatojoties uz logaritmisko rangu testu.

3 Pamatojoties uz Koksa regresijas modeli.

(0,39, 1,05)

Visus pētnieka ziņotos akūta IPF paasinājuma gadījumus izskatīja un apstiprināja komiteja, kurai terapija nebija zināma. Tika veikta iepriekš noteikta apvienoto datu sensitivitātes analīze attiecībā uz laiku līdz pirmajam "apstiprinātajam" akūtajam IPF paasinājumam vai "aizdomām" par to. Pacientu skaits, kuriem 52 nedēļu laikā radās vismaz 1 apstiprināts paasinājums, nintedaniba grupā (1,9% pacientu) bija mazāks nekā placebo grupā (5,7% pacientu). Analizējot apvienotajos datos laiku līdz apstiprinātam paasinājumam ieguva riska attiecību (RK) 0,32 (95% TI 0,16; 0,65; p=0,0010). Tas liecina, ka pirmā akūtā apstiprinātā IPF paasinājuma risks jebkurā laika punktā nintedaniba grupā salīdzinājumā ar placebo grupu bija statistiski nozīmīgi zemāks.

Dzīvildzes analīze INPULSIS pētījumos iegūto datu par dzīvildzi iepriekš noteikto apvienoto analīzē kopējā mirstība 52 nedēļu laikā nintedaniba grupā (5,5%) salīdzinājumā ar placebo grupu (7,8%) bija mazāka. Analizējot laiku līdz nāvei, ieguva riska attiecību (RA) 0,70 (95% TI 0,43, 1,12; p=0,1399). Visos dzīvildzes mērķa kritērijos (piem., mirstība terapijas laikā un elpošanas orgānu slimības izraisīta mirstība) rezultāti uzrādīja skaitliski konsekventu atšķirību par labu nintedanibam.

14

6. tabula. Visu cēloņu izraisīta mirstība 52 nedēļu laikā INPULSIS-1 un INPULSIS-2 pētījumā

katrā atsevišķi un abos kopā – ārstēto kopa

INPULSIS-1 un

INPULSIS-2

INPULSIS-1

INPULSIS-2

apvienoti

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

150 mg

150 mg

150 mg

divreiz

divreiz

divreiz

dienā

dienā

dienā

Riskam pakļauto

skaits

204

309

219

329

423

638

Pacienti, kuriem

konstatēja gadījumu

N (%)

13 (6,4)

Salīdzinājums ar placebo1

p vērtība2

Riska attiecība3

13 (4,2)
0,2880 0,63

20 (9,1)

22 (6,7)
0,2995 0,74

33 (7,8)

35 (5,5)
0,1399 0,70

95% TI

(0,29, 1,36)

(0,40, 1,35)

1 Pamatojoties uz datiem, kas apkopoti līdz 372. dienai (52 nedēļas + 7 dienu rezerve).

2 Pamatojoties uz logaritmisko rangu testu.

3 Pamatojoties uz Koksa regresijas modeli.

(0,43, 1,12)

2. fāzes pētījumā (1199.30) iegūtie papildu pierādījumi par Ofev 150 mg lietošanu divreiz dienā rezultātiem Papildu pierādījumi par efektivitāti ir iegūti nejaušinātā, dubultaklā, placebo kontrolētā devu noteikšanas 2. fāzes pētījumā, kurā bija iekļauta grupa, kurā lietoja nintedanibu 150 mg divreiz dienā.

Primārā mērķa kritērija (FVC samazināšanās 52 nedēļu laikā) rādītājs nintedaniba grupā bija mazāks (-0,060 litri gadā, N=84) nekā placebo grupā (-0,190 litri gadā, N=83). Aprēķinātā atšķirība starp terapijas grupām bija 0,131 litri gadā (95% TI 0,027; 0,235). Atšķirība starp terapijas grupām sasniedza nominālu statistisko nozīmīgumu (p=0,0136).

Aprēķinātās vidējās SGRQ kopējā novērtējuma punktu skaita izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju placebo grupā 52 nedēļā bija 5,46, kas liecina par dzīves kvalitātes, kas saistīta ar veselības stāvokli pasliktināšanos, un -0,66 nintedaniba grupā, kas liecina par stabilu ar veselības stāvokli saistīto dzīves kvalitāti. Aprēķinātā vidējā atšķirība starp nintedanibu un placebo bija -6,12 (95% TI: -10,57; -1,67; p=0,0071).

Pacientu skaits ar akūtu IPF paasinājumu 52 nedēļu laikā nintedaniba grupā bija mazāks (2,3%, N=86) nekā placebo grupā (13,8%, N=87). Aprēķinātā nintedaniba riska attiecība salīdzinājumā ar placebo bija 0,16 (95% TI 0,04; 0,71; p=0,0054).

Papildu dati no 4. fāzes INJOURNEY pētījuma par Ofev 150 mg lietošanu divreiz dienā un papildu pirfenidona terapiju: Nintedaniba un pirfenidona vienlaicīga lietošana tika pētīta izziņas, atklāta tipa, nejaušinātā pētījumā, kurā pētījuma grupu, kas lietoja 150 mg nintedaniba divas reizes dienā un papildu pirfenidona devu (titrētu līdz 801 mg trīs reizes dienā), 12 nedēļas salīdzināja ar 105 nejauši iedalītiem pacientiem, kuri lietoja tikai 150 mg nintedaniba divas reizes dienā. Primārais mērķa kritērijs bija procentuālais pacientu skaits ar kuņģa-zarnu trakta nevēlamām blakusparādībām pētījuma 12. nedēļā salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju. Kuņģa-zarnu trakta nevēlamās blakusparādības bija bieži sastopamas un atbilda katra komponenta pierādītajam drošuma profilam. Caureja, slikta dūša un vemšana bija visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības, par kurām, pirfenidona un nintedaniba lietotāju grupu salīdzinot ar nintedaniba monoterapijas grupu, ziņoja 20 (37,7%) pacientiem un attiecīgi 16 (31,4%) pacientiem, 22 (41,5%) pacientiem un attiecīgi 6 (11,8%) pacientiem un 15 (28,3%) pacientiem un attiecīgi 6 (11,8%) pacientiem.

15

Vidējā (SE) absolūtā FVC atšķirība 12. nedēļā salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju bija −13,3 (17,4) ml nintedaniba un pirfenidona grupā (n=48), salīdzinot ar −40,9 (31,4) ml pacientiem, kuri lietoja nintedaniba monoterapiju (n=44).
QT intervāls Speciālā pētījumā, kurā piedalījās nieru šūnu vēža pacienti, tika veikti QT/QTc mērījumi, un tika konstatēts, ka viena perorāla 200 mg nintedaniba deva, kā arī vairākas perorālas 200 mg nintedaniba devas, ko lietoja divreiz dienā 15 dienu ilgā periodā, nepagarināja QTcF intervālu.
Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Ofev visās pediatriskās populācijas apakšgrupās IPF indikācijai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Nintedanibs sasniedza maksimālo koncentrāciju plazmā aptuveni 2-4 stundas pēc iekšķīgas lietošanas mīksto želatīna kapsulu veidā pēc ēšanas (diapazons 0,5-8 st.). Veseliem brīvprātīgajiem 100 mg devas absolūtā biopieejamība bija 4,69% (90% TI: 3,615 - 6,078). Uzsūkšanos un biopieejamību samazina transportolbaltumvielu ietekme un būtisks pirmā loka metabolisms. Nintedaniba iedarbības palielināšanās pierādīja devas proporcionalitāti (devas diapazons 50-450 mg vienreiz dienā 150-300 mg divreiz dienā). Līdzsvara koncentrācija plazmā tika sasniegta vēlākais vienas nedēļas laikā kopš devas lietošanas.
Pēc uztura lietošanas nintedaniba iedarbība palielinājās aptuveni par 20% salīdzinājumā ar lietošanu tukšā dūšā (TI: 95,3 - 152,5%), un uzsūkšanās aizkavējās (vidējais tmax tukšā dūšā: 2,00 st.; pēc ēšanas: 3,98 st.).
Izkliede Nintedanibam ir vismaz divu fāzu dispozīcijas kinētika. Pēc intravenozas infūzijas novēroja lielu izkliedes tilpumu (Vss: 1050 l, 45,0% gCV).
In vitro nintedaniba saistīšanās ar olbaltumvielām cilvēku plazmā bija augsta – saistītā frakcija bija 97,8%. Seruma albumīns tiek uzskatīts par galveno saistošo olbaltumvielu. Nintedanibs galvenokārt izplatās plazmā, asins un plazmas attiecība 0,869.
Biotransformācija Nintedaniba galvenā metaboliskā reakcija ir esterāzes izraisīta hidrolītiska šķelšanās, kas rada brīvās skābes daļu BIBF 1202. BIBF 1202 pēc tam glikuronizē uridīna 5'-difosfo-glikuronoziltrasferāzes (UGT) enzīmi, proti, UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 un UGT 1A10, par BIBF 1202 glikuronīdu.
Tikai nelielu nintedaniba biotransformācijas daļu veidoja CYP ceļi, iesaistot CYP 3A4 kā galveno enzīmu. ADME pētījumā cilvēkiem, galveno CYP atkarīgo metabolītu plazmā nevarēja konstatēt. In vitro CYP atkarīgais metabolisms veidoja aptuveni 5% salīdzinājumā ar 25% estera šķelšanos. Nintedanibs, BIBF 1202 un BIBF 1202 glikuronīds neinhibēja vai neinducēja CYP enzīmus arī preklīniskos pētījumos. Tādēļ nintedaniba un CYP substrātu, CYP inhibitoru vai CYP inducētāju zāļu savstarpējā mijiedarbība nav sagaidāma.
Eliminācija Kopējais plazmas klīrenss pēc intravenozas infūzijas bija augsts (CL: 1390 ml/min, 28,8% gCV). Neizmainītas aktīvās vielas izvadīšana ar urīnu 48 stundu laikā bija aptuveni 0,05% no devas (31,5% gCV) pēc iekšķīgas lietošanas un aptuveni 1,4% no devas (24,2% gCV) pēc intravenozas ievadīšanas; nieru klīrenss bija 20 ml/min (32,6% gCV). Galvenais ar zālēm saistītās radioaktivitātes izvadīšanas ceļš pēc [14C] nintedaniba iekšķīgas lietošanas bija izvadīšana ar fēcēm un žulti (93,4% no devas, 2,61% gCV). Renālās ekskrēcijas īpatsvars kopējā klīrensā bija zems (0,649% no devas, 26,3% gCV). Kopējā atgūšana tika uzskatīta par pilnīgu (virs 90%) 4 dienu laikā pēc devu lietošanas. Nintedaniba terminālais eliminācijas pusperiods bija no 10 līdz 15 stundām (gCV % aptuveni 50%).
16

Linearitāte/nelinearitāte Nintedaniba farmakokinētika (PK) uzskatāma par lineāru attiecībā pret laiku (t.i., datus par atsevišķu devu var ekstrapolēt uz vairāku devu datiem). Akumulācija pēc vairāku devu lietošanas palielinājās 1,04 reizes Cmax un 1,38 reizes – AUCτ. Nintedaniba minimālā koncentrācija saglabājās stabila ilgāk nekā vienu gadu.
Transportēšana Nintedanibs ir P-gp substrāts. Informāciju par nintedaniba iespējamo mijiedarbību ar šo transportvielu skatīt 4.5. apakšpunktā. Pierādījumi liecina, ka nintedanibs nav OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 vai MRP-2 substrāts vai inhibitors in vitro. Nintedanibs nav arī BCRP substrāts. In vitro novēroja tikai vāju OCT-1, BCRP un P-gp inhibēšanas spēju, kas nav uzskatāma par klīniski nozīmīgu. Tas pats attiecas uz nintedaniba spēju būt par OCT-1 substrātu.
Populācijas farmakokinētikas analīze īpašās pacientu grupās Nintedaniba farmakokinētiskās īpašības bija līdzīgas veseliem brīvprātīgajiem, pacientiem ar IPF un onkoloģiskiem pacientiem. Pamatojoties uz pacientu ar IPF un nesīkšūnu plaušu vēzi (NŠPV) (N=1191) populācijas FK (PopFK) analīzes un aprakstošo pētījumu rezultātiem nintedaniba iedarbību neietekmēja dzimums (koriģētā ķermeņa masa), viegli vai vidēji smagi nieru darbības traucējumi (noteikti pēc kreatinīna klīrensa), alkohola lietošana vai P-gp genotips. PopFK analīze liecināja par vidēji izteiktu ietekmi uz nintedaniba iedarbību atkarībā no vecuma, ķermeņa masas un rases (skatīt zemāk). Pamatojoties uz novēroto iedarbības lielo individuālo mainību, ietekme netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vecums Nintedaniba iedarbība palielinājās lineāri, palielinoties vecumam. AUCτ,ss samazinājās par 16% 45 gadus vecam pacientam un palielinājās par 13% 76 gadus vecam pacientam salīdzinājumā ar pacientu ar vecumu mediānu 62 gadi. Analīzē ietvertais vecuma diapazons bija no 29 līdz 85 gadiem; aptuveni 5% populācijas bija vecāki par 75 gadiem. Izvērtējot PopFK modeli, ≥ 75 gadus veciem pacientiem salīdzinājumā ar pacientiem līdz 65 gadu vecumam novēroja par 20-25% spēcīgāku nintedaniba iedarbību.
Pētījumi pediatriskajās populācijās nav veikti.
Ķermeņa masa Starp ķermeņa masu un nintedaniba iedarbību novēroja negatīvu korelāciju. AUCτ,sspalielinājās par 25% 50 kg smagam pacientam (5. procentīle) un samazinājās par 19% 100 kg smagam pacientam (95. procentīle) salīdzinājumā ar pacientu ar ķermeņa masas mediānu 71,5 kg.
Rase Vidēji populācijā nintedaniba iedarbība bija par 33–50% augstāka ķīniešiem, taivāniešiem un indiešiem un par 16% augstāka japāņiem, bet par 16–22% zemāka korejiešiem salīdzinājumā ar baltās rases pārstāvjiem (koriģēta ķermeņa masa). Dati par melnās rases pārstāvjiem bija ļoti ierobežoti, bet tie bija vienā diapazonā ar baltās rases pārstāvjiem.
Aknu darbības traucējumi Atsevišķā vienreizējas devas I fāzes pētījumā un salīdzinājumā ar veselām pētāmām personām nintedaniba iedarbība, vērtējot Cmax un AUC, brīvprātīgajiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh A; Cmax 90% TI 1,3 – 3,7 un AUC 90% TI 1,2 – 3,8) bija 2,2 reizes lielāka. Brīvprātīgajiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh B); iedarbība salīdzinājumā ar veseliem brīvprātīgajiem bija 7,6 reizes lielāka, vērtējot Cmax (90% TI 4,4 – 13,2), un 8,7 lielāka (90% TI 5,7 – 13,1), vērtējot AUC. Pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh C) nav pētīti.
Pirfenidona vienlaicīga lietošana Nintedaniba un pirfenidona vienlaicīga lietošana tika pētīta speciālā farmakokinētikas pētījumā pacientiem ar IPF. 1. grupa saņēma vienreizēju nintedaniba 150 mg devu pirms un pēc pirfenidona
17

devas titrēšanas līdz 801 mg trīs reizes dienā līdzsvara koncentrācijā (N=20 ārstēti pacienti). 2. grupa saņēma 801 mg pirfenidona trīs reizes dienā līdzsvara koncentrācijā, un pacientiem veica FK profila noteikšanu pirms un pēc vismaz 7 dienas ilgas vienlaicīgas terapijas ar 150 mg nintedaniba divas reizes dienā (N=17 ārstēti pacienti). 1. grupā nintedaniba Cmax un AUC0-tz koriģētais ģeometriskais vidējais rādītājs (90% ticamības intervāls (TI)) bija attiecīgi 93% (57%-151%) un 96% (70%-131%) (n=12 atsevišķai iekšējai salīdzināšanai). 2. grupā pirfenidona Cmax,ss un AUCτ,ss koriģētais ģeometriskais vidējais rādītājs (90% TI)) bija attiecīgi 97% (86%-110%) un 95% (86%-106%) (n=12 atsevišķai iekšējai salīdzināšanai). Pamatojoties uz šiem pētījuma rezultātiem, nav pierādījumu par nozīmīgu farmakokinētisku zāļu savstarpējo mijiedarbību kombinētas nintedaniba un pirfenidona terapijas laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Vispārējā toksikoloģija Vienreizējas devas toksicitātes pētījumi ar žurkām un pelēm liecināja par zemu nintedaniba akūtās toksicitātes potenciālu. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām nevēlamās blakusparādības (piemēram, epifizeālo plāksnīšu sabiezēšana, priekšzobu bojājumi) galvenokārt bija saistītas ar nintedaniba darbības mehānismu (t.i., VEGFR-2 inhibīciju). Šīs izmaiņas piemīt arī citiem VEGFR-2 inhibitoriem, un tās var uzskatīt par zāļu grupas iedarbību.
Toksicitātes pētījumos ar negrauzējiem novēroja caureju un vemšanu kopā ar samazinātu uztura uzņemšanu un ķermeņa masas zaudēšanu.
Pierādījumu par aknu enzīmu paaugstināšanos žurkām, suņiem un makaka sugas pērtiķiem nebija. Nelielu aknu enzīmu paaugstināšanos, kas nebija saistīta ar tādām smagām nevēlamām blakusparādībām kā caureja, novēroja tikai rēzus pērtiķiem.
Reproduktīvā toksicitāte Žurkām embriofetālu letalitāti un teratogēnu iedarbību novēroja, ja izmantotās devas bija mazākas nekā maksimālā cilvēkiem ieteicamā deva (MRHD) 150 mg divreiz dienā. Subterapeitiskos iedarbības līmeņos novēroja ietekmi uz aksiālā skeleta un lielo artēriju attīstību.
Trušiem embriofetālu letalitāti un teratogēnu iedarbību novēroja, ja izmantotās devas bija aptuveni 3 reizes lielākas nekā maksimālā cilvēkiem ieteicamā deva (MRHD), bet apšaubāma ietekme uz aksiālā skeleta un sirds embriofetālo attīstību tika fiksēta jau tad, kad iedarbība bija zemāka par maksimālo cilvēkiem ieteicamo devu 150 mg divreiz dienā.
Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumā ar žurkām novēroja ietekmi uz prenatālo un postnatālo attīstību, ja izmantotās devas bija mazākas par MRHD.
Tēviņu fertilitātes un agrīnās embrionālās attīstības līdz implantācijai pētījumā ar žurkām neatklāja ietekmi uz tēviņu reproduktīvo sistēmu un tēviņu fertilitāti.
Žurkām neliels radioaktīvi iezīmēta nintedaniba un/vai tā metabolītu daudzums izdalījās pienā (≤ 0,5% no ievadītās devas).
2 gadus ilgos kancerogenitātes pētījumos ar pelēm un žurkām netika iegūti pierādījumi par nintedaniba kancerogēno potenciālu.
Genotoksicitātes pētījumos nekonstatēja nekādu mutagēnu nintedaniba potenciālu.
18

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs Vidējas virknes triglicerīdi cietie tauki sojas lecitīns (E322)
Kapsulas apvalks želatīns glicerīns (85%) titāna dioksīds (E171) sarkanais dzelzs oksīds (E172) dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
Iespiedtinte: šellaka glazūra melnais dzelzs oksīds (E172) propilēnglikols (E1520)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Ir pieejami šādi Ofev 100 mg mīksto kapsulu/Ofev 150 mg mīksto kapsulu iepakojuma lielumi: - 30 x 1 mīkstās kapsulas alumīnija/alumīnija perforētos dozējamu vienību blisteros - 60 x 1 mīkstās kapsulas alumīnija/alumīnija perforētos dozējamu vienību blisteros
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Vācija
19

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/979/001 EU/1/14/979/002 EU/1/14/979/003 EU/1/14/979/004 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2015. gada 15. janvāris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
20

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU
ZĀĻU LIETOŠANU
21

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim VĀCIJA
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS  Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
22

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
23

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
24

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Kastīte
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Ofev 100 mg mīkstās kapsulas nintedanibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena kapsula satur 100 mg nintedaniba (esilāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur sojas lecitīnu. Papildu informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 x 1 mīkstā kapsula 60 x 1 mīkstā kapsula
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
25

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/979/001 EU/1/14/979/002
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Ofev 100 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} [produkta kods] SN: {numurs} [sērijas numurs] NN: {numurs} [valsts kompensācijas sistēmas vai cits valsts sistēmas numurs zāļu identifikācijai]
26

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Kastīte
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Ofev 150 mg mīkstās kapsulas nintedanibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena kapsula satur 150 mg nintedaniba (esilāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur sojas lecitīnu. Papildu informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 x 1 mīkstā kapsula 60 x 1 mīkstā kapsula
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
27

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/979/003 EU/1/14/979/004
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Ofev 150 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} [produkta kods] SN: {numurs} [sērijas numurs] NN: {numurs} [valsts kompensācijas sistēmas vai cits valsts sistēmas numurs zāļu identifikācijai]
28

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES Blisteris 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Ofev 100 mg kapsulas nintedanibum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Boehringer Ingelheim (logotips) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA Neatvērt pirms lietošanas.
29

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES Blisteris 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Ofev 150 mg kapsulas nintedanibum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Boehringer Ingelheim (logotips) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA Neatvērt pirms lietošanas.
30

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
31

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Ofev 100 mg mīkstās kapsulas Nintedanibum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt 1. Kas ir Ofev un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Ofev lietošanas 3. Kā lietot Ofev 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Ofev 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Ofev un kādam nolūkam to lieto
Ofev satur aktīvo vielu nintedanibu un to lieto idiopātiskas pulmonālās fibrozes (IPF) ārstēšanai.
IPF ir stāvoklis, kura gadījumā plaušu audi sabiezē, sacietē un laika gaitā sarētojas. Tā rezultātā sarētojums mazina spēju pārnest skābekli no plaušām uz asinīm, un kļūst grūtāk dziļi elpot. Ofev palīdz mazināt plaušu rētošanos un sacietēšanu.
2. Kas Jums jāzina pirms Ofev lietošanas
Nelietojiet Ofev šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret nintedanibu, zemesriekstiem vai soju, vai kādu citu (6. punktā minēto) šo
zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Ofev lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu: - ja Jums ir vai ir bijuši aknu darbības traucējumi; - ja Jums pašreiz ir vai jebkad ir bijuši nieru darbības traucējumi; - ja Jums ir vai jebkad ir bijuši ar asiņošanu saistīti traucējumi; - ja Jūs lietojat asinis šķidrinošas zāles (piemēram, varfarīnu, fenprokumonu vai heparīnu), lai
novērstu asins recekļu veidošanos; - ja Jūs lietojat pirfenidonu, jo tas var palielināt caurejas, sliktas dūšas, vemšanas un aknu
darbības traucējumu risku; - ja Jums ir vai jebkad ir bijuši sirdsdarbības traucējumi (piemēram, sirdslēkme); - ja Jums nesen ir veikta ķirurģiska operācija. Nintedanibs var ietekmēt brūču dzīšanu. Tāpēc
parasti, ja Jums paredzēta ķirurģiska operācija, ārstēšanu ar Ofev uz laiku pārtrauks. Ārsts izlems, kad atsākt Jūsu ārstēšanu ar šīm zālēm.
Pamatojoties uz šo informāciju, ārsts var veikt dažas asins analīzes, piemēram, lai pārbaudītu Jūsu aknu darbību. Ārsts šo analīžu rezultātus apspriedīs ar Jums un izlems, vai Jūs drīkstat lietot Ofev.
32

Kamēr lietojat šīs zāles, nekavējoties informējiet ārstu: - ja Jums sākas caureja. Caureju ir svarīgi ārstēt agrīni (skatīt 4. punktu); - ja Jums ir vemšana vai slikta dūša (nelabums); - ja Jums ir neizskaidrojami simptomi, piemēram, ādas vai acu baltās daļas iekrāsošanās dzeltenā
krāsā (dzelte), tumšas vai brūnas krāsas (tējas krāsas) urīns, sāpes vēdera augšējā labajā pusē, asiņošana vai asinsizplūdumi vairāk nekā parasti, vai noguruma sajūta. Tie var būt nopietnu aknu darbības traucējumu simptomi; - ja Jums ir stipras sāpes vēderā, drudzis, drebuļi, slikta dūša, vemšana vai vēdera sasprindzinājums vai uzpūšanās, jo šādi simptomi var liecināt par caurumu zarnās (kuņģa-zarnu trakta perforāciju). Pastāstiet ārstam arī, ja Jums agrāk ir bijusi peptiska čūla vai divertikulārā slimība, vai vienlaikus tiekat ārstēts ar pretiekaisuma zālēm (NPL) (lieto, lai mazinātu sāpes un pietūkumu) vai steroīdiem (lieto pret iekaisumu un alerģiju), jo tas var palielināt šo risku; - ja Jums ir sāpes, pietūkums, apsārtums, siltuma sajūta kādā loceklī, jo tie var būt simptomi, kas liecina par asins recekli kādā Jūsu vēnā (asinsvada veids); - ja Jums ir spiediena sajūta vai sāpes krūškurvī (parasti ķermeņa kreisajā pusē), sāpes kaklā, žoklī, plecā vai rokā, ātra sirdsdarbība, elpas trūkums, slikta dūša, vemšana, jo tie var būt sirdslēkmes simptomi; - ja Jums ir liela asiņošana.
Bērni un pusaudži Ofev nedrīkst lietot bērni un pusaudži vecumā līdz 18 gadiem.
Citas zāles un Ofev Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot, tai skaitā augu preparātus un bezrecepšu zāles.
Šīs zāles var mijiedarboties ar dažām citām zālēm. Nintedaniba līmeni asinīs un tādējādi blakusparādību (skatīt 4. punktu) risku var paaugstināt šādas zāles: - zāles, kuras lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai (ketokonazols); - zāles, kuras lieto baktēriju izraisītu infekciju ārstēšanai (eritromicīns); - zāles, kuras ietekmē imūno sistēmu (ciklosporīns).
Nintedaniba līmeni asinīs un tādējādi Ofev efektivitāti var pazemināt, piemēram, šādas zāles: - antibiotiskais līdzeklis, ko lieto tuberkulozes ārstēšanai (rifampicīns); - zāles epilepsijas ārstēšanai (karbamazepīns, fenitoīns); - augu preparāts depresijas ārstēšanai (asinszāle).
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Nelietojiet šīs zāles grūtniecības laikā, jo tās var kaitēt Jūsu nedzimušajam bērnam un izraisīt iedzimtus defektus.
Sievietēm, kurām ir iespējama grūtniecība, Ofev lietošanas laikā un vismaz 3 mēnešus pēc ārstēšanas beigām ir jālieto efektīva pretapaugļošanās metožu kombinācija, tai skaitā barjermetodes kā sekundāru pretapaugļošanās metodi. Vispiemērotākās pretapaugļošanās metodes Jums ir jāpārrunā ar savu ārstu. Nekavējoties pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja ārstēšanas laikā ar Ofev Jums iestājas grūtniecība.
Nebarojiet bērnu ar krūti, kamēr ārstējaties ar Ofev, jo ir iespējams kaitējuma risks ar krūti barotam bērnam.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Ofev maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Jūs nedrīkstat vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, ja nejūtaties vesels.
33

Ofev satur sojas lecitīnu Nelietojiet šīs zāles, ja Jums ir alerģija pret soju vai zemesriekstiem (skatīt 2. punktu).
3. Kā lietot Ofev
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ieteicamā deva ir viena 100 mg kapsula divreiz dienā (kopā 200 mg dienā). Lietojiet kapsulas ar 12 stundu starplaiku apmēram vienā un tajā pašā diennakts laikā, piemēram, vienu kapsulu no rīta un vienu kapsulu vakarā. Tas nodrošina stabila nintedaniba līmeņa uzturēšanu asins plūsmā. Norijiet kapsulas veselas, uzdzerot ūdeni, un nekošļājiet un nesasmalciniet kapsulas. Kapsulas ieteicams lietot kopā ar uzturu, tas ir, tieši pirms vai pēc ēšanas.
Nelietojiet vairāk par ieteicamo Ofev 100 mg divu kapsulu devu dienā.
Ja Jums ir ieteicamās devas (divas Ofev 100 mg kapsulas dienā) nepanesība (skatīt iespējamās blakusparādības 4. punktā), ārsts Jums var ieteikt pārtraukt šo zāļu lietošanu. Nesamaziniet devu un nepārtrauciet ārstēšanu patstāvīgi, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu.
Ja esat lietojis Ofev vairāk nekā noteikts Nekavējoties sazinieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ja esat aizmirsis lietot Ofev Nelietojiet divas kapsulas kopā, ja esat aizmirsis(-usi) lietot iepriekšējo devu. Lietojiet nākamo 100 mg Ofev devu plānotajā nākamajā reizē saskaņā ar ārsta vai farmaceita norādījumiem.
Ja pārtraucat lietot Ofev Nepārtrauciet lietot Ofev, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu. Ir svarīgi lietot šīs zāles katru dienu, kamēr ārsts tās Jums ir izrakstījis.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Īpaša uzmanība jāpievērš, ja ārstēšanas laikā ar Ofev, Jums rodas šādas blakusparādības.
Caureja (ļoti bieži, var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): caureja var izraisīt organisma atūdeņošanos: šķidruma un svarīgu sāļu (tādu elektrolītu kā nātrijs un kālijs) zudumu organismā. Ievērojot pirmās caurejas pazīmes, dzeriet daudz šķidruma un nekavējoties sazinieties ar ārstu. Pēc iespējas ātrāk sāciet atbilstošu caurejas ārstēšanu, piemēram, ar loperamīdu.
Ārstēšanas laikā ar šīm zālēm, novēroja šādas citas blakusparādības.
Ļoti biežas blakusparādības (iespējamas vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): - slikta dūša; - sāpes ķermeņa lejasdaļā (vēderā); - patoloģiski aknu izmeklējumu rezultāti.
34

Biežas blakusparādības (iespējamas līdz 1 no 10 cilvēkiem): - vemšana; - ēstgribas samazināšanās; - ķermeņa masas samazināšanās; - asiņošana; - izsitumi.
Retākas blakusparādības (iespējamas līdz 1 no 100 cilvēkiem): - pankreatīts; - resnās zarnas iekaisums; - būtiski aknu darbības traucējumi; - zems trombocītu skaits (trombocitopēnija); - paaugstināts asinsspiediens (hipertensija); - dzelte, t.i., augstas bilirubīna koncentrācijas izraisīta dzeltenīga ādas un acu ābolu krāsa; - nieze; - sirdstrieka.
Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): - nieru mazspēja.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Ofev
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt Ofev temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt, ka blisteris, kurā ir kapsulas, ir atvērts vai kapsula ir salauzta.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Ofev satur - Aktīvā viela ir nintedanibs. Viena kapsula satur 100 mg nintedaniba (esilāta veidā). - Citas sastāvdaļas ir
Kapsulas apvalks: vidējas virknes triglicerīdi, cietie tauki, sojas lecitīns (E322) Kapsulas apvalks: želatīns, glicerīns (85%), titāna dioksīds (E171), sarkanais dzelzs oksīds (E172), dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Iespiedtinte: šellaka glazūra, melnais dzelzs oksīds (E172), propilēnglikols (E1520)
Ofev ārējais izskats un iepakojums Ofev 100 mg kapsulas ir oranži-dzeltenas krāsas, necaurspīdīgas, iegarenas, mīkstā želatīna kapsulas ar vienā pusē iespiestu Boehringer Ingelheim uzņēmuma simbolu melnā krāsā un skaitli "100".
35

Ir pieejami divi Ofev 100 mg kapsulu iepakojuma lielumi: - 30 x 1 mīkstā kapsula alumīnija/alumīnija perforētos dozējamu vienību blisteros - 60 x 1 mīkstā kapsula alumīnija/alumīnija perforētos dozējamu vienību blisteros Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Reģistrācijas apliecības īpašnieks Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija Ražotājs Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija
36

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel: +370 37 473922

България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ клон България Тел: +359 2 958 79 98

Luxembourg/Luxemburg SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111

Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel: +36 1 299 8900

Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88

Malta Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tel: +372 612 8000

Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00

Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-0

España Boehringer Ingelheim España, S.A. Tel: +34 93 404 51 00

Polska Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tel: +48 22 699 0 699

France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33

Portugal Boehringer Ingelheim, Unipessoal, Lda. Tel: +351 21 313 53 00

Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600

România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucuresti Tel: +40 21 302 2800

Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00

37

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1
Κύπρος Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle Tel: +371 67 240 011

Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211
Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00
United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

38

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Ofev 150 mg mīkstās kapsulas Nintedanibum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt 1. Kas ir Ofev un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Ofev lietošanas 3. Kā lietot Ofev 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Ofev 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Ofev un kādam nolūkam to lieto
Ofev satur aktīvo vielu nintedanibu un to lieto idiopātiskas pulmonālās fibrozes (IPF) ārstēšanai.
IPF ir stāvoklis, kura gadījumā plaušu audi sabiezē, sacietē un laika gaitā sarētojas. Tā rezultātā sarētojums mazina spēju pārnest skābekli no plaušām uz asinīm, un kļūst grūtāk dziļi elpot. Ofev palīdz mazināt plaušu rētošanos un sacietēšanu.
2. Kas Jums jāzina pirms Ofev lietošanas
Nelietojiet Ofev šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret nintedanibu, zemesriekstiem vai soju, vai kādu citu (6. punktā minēto) šo
zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Ofev lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu: - ja Jums ir vai ir bijuši aknu darbības traucējumi; - ja Jums pašreiz ir vai jebkad ir bijuši nieru darbības traucējumi; - ja Jums ir vai jebkad ir bijuši ar asiņošanu saistīti traucējumi; - ja Jūs lietojat asinis šķidrinošas zāles (piemēram, varfarīnu, fenprokumonu vai heparīnu), lai
novērstu asins recekļu veidošanos; - ja Jūs lietojat pirfenidonu, jo tas var palielināt caurejas, sliktas dūšas, vemšanas un aknu
darbības traucējumu risku; - ja Jums ir vai jebkad ir bijuši sirdsdarbības traucējumi (piemēram, sirdslēkme); - ja Jums nesen ir veikta ķirurģiska operācija. Nintedanibs var ietekmēt brūču dzīšanu. Tāpēc
parasti, ja Jums paredzēta ķirurģiska operācija, ārstēšanu ar Ofev uz laiku pārtrauks. Ārsts izlems, kad atsākt Jūsu ārstēšanu ar šīm zālēm.
Ņemot vērā šo informāciju, ārsts var veikt dažas asins analīzes, piemēram, lai pārbaudītu Jūsu aknu darbību. Ārsts šo analīžu rezultātus apspriedīs ar Jums un izlems, vai Jūs drīkstat lietot Ofev.
39

Kamēr lietojat šīs zāles, nekavējoties informējiet ārstu: - ja Jums sākas caureja. Caureju ir svarīgi ārstēt agrīni (skatīt 4. punktu); - ja Jums ir vemšana vai slikta dūša (nelabums); - ja Jums ir neizskaidrojami simptomi, piemēram, ādas vai acu baltās daļas iekrāsošanās dzeltenā
krāsā (dzelte), tumšas vai brūnas krāsas (tējas krāsas) urīns, sāpes vēdera augšējā labajā pusē, asiņošana vai asinsizplūdumi vairāk nekā parasti, vai noguruma sajūta. Tie var būt nopietnu aknu darbības traucējumu simptomi; - ja Jums ir stipras sāpes vēderā, drudzis, drebuļi, slikta dūša, vemšana vai vēdera sasprindzinājums vai uzpūšanās, jo šādi simptomi var liecināt par caurumu zarnās (kuņģa-zarnu trakta perforāciju). Pastāstiet ārstam arī, ja Jums agrāk ir bijusi peptiska čūla vai divertikulārā slimība, vai vienlaikus tiekat ārstēts ar pretiekaisuma zālēm (NPL) (lieto, lai mazinātu sāpes un pietūkumu) vai steroīdiem (lieto pret iekaisumu un alerģiju), jo tas var palielināt šo risku; - ja Jums ir sāpes, pietūkums, apsārtums, siltuma sajūta kādā loceklī, jo tie var būt simptomi, kas liecina par asins recekli kādā Jūsu vēnā (asinsvada veids); - ja Jums ir spiediena sajūta vai sāpes krūškurvī (parasti ķermeņa kreisajā pusē), sāpes kaklā, žoklī, plecā vai rokā, ātra sirdsdarbība, elpas trūkums, slikta dūša, vemšana, jo tie var būt sirdslēkmes simptomi; - ja Jums ir liela asiņošana.
Bērni un pusaudži Ofev nedrīkst lietot bērni un pusaudži vecumā līdz 18 gadiem.
Citas zāles un Ofev Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot, tai skaitā augu preparātus un bezrecepšu zāles.
Šīs zāles var mijiedarboties ar dažām citām zālēm. Nintedaniba līmeni asinīs un tādējādi blakusparādību (skatīt 4. punktu) risku var paaugstināt, piemēram, šādas zāles: - zāles, kuras lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai (ketokonazols); - zāles, kuras lieto baktēriju izraisītu infekciju ārstēšanai (eritromicīns); - zāles, kuras ietekmē imūno sistēmu (ciklosporīns).
Nintedaniba līmeni asinīs un tādējādi Ofev efektivitāti var pazemināt, piemēram, šādas zāles: - antibiotiskais līdzeklis, ko lieto tuberkulozes ārstēšanai (rifampicīns); - zāles epilepsijas ārstēšanai (karbamazepīns, fenitoīns); - augu preparāts depresijas ārstēšanai (asinszāle).
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Nelietojiet šīs zāles grūtniecības laikā, jo tās var kaitēt Jūsu nedzimušajam bērnam un izraisīt iedzimtus defektus.
Sievietēm, kurām ir iespējama grūtniecība, Ofev lietošanas laikā un vismaz 3 mēnešus pēc ārstēšanas beigām ir jālieto efektīva pretapaugļošanās metožu kombinācija, tai skaitā barjermetodes kā sekundāru pretapaugļošanās metodi. Vispiemērotākās pretapaugļošanās metodes Jums ir jāpārrunā ar savu ārstu. Nekavējoties pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja ārstēšanas laikā ar Ofev Jums iestājas grūtniecība.
Nebarojiet bērnu ar krūti, kamēr ārstējaties ar Ofev, jo ir iespējams kaitējuma risks ar krūti barotam bērnam.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Ofev maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Jūs nedrīkstat vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, ja nejūtaties vesels.
40

Ofev satur sojas lecitīnu Nelietojiet šīs zāles, ja Jums ir alerģija pret soju vai zemesriekstiem (skatīt 2. punktu).
3. Kā lietot Ofev
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ieteicamā deva ir viena 150 mg kapsula divreiz dienā (kopā 300 mg dienā). Lietojiet kapsulas divreiz dienā ar aptuveni 12 stundu starplaiku apmēram vienā un tajā pašā diennakts laikā, piemēram, vienu kapsulu no rīta un vienu kapsulu vakarā. Tas nodrošina stabila nintedaniba līmeņa uzturēšanu asins plūsmā. Norijiet kapsulas veselas, uzdzerot ūdeni, un nekošļājiet un nesasmalciniet kapsulas. Kapsulas ieteicams lietot kopā ar uzturu, tas ir, tieši pirms vai pēc ēšanas.
Nelietojiet vairāk par ieteicamo Ofev 150 mg divu kapsulu devu dienā.
Ja Jums ir ieteicamās devas (divas Ofev 150 mg kapsulas dienā) nepanesība (skatīt iespējamās blakusparādības 4. punktā), ārsts var samazināt Ofev dienas devu. Nesamaziniet devu un nepārtrauciet ārstēšanu patstāvīgi, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu.
Ārsts var samazināt ieteicamo devu līdz 100 mg divreiz dienā (kopā 200 mg dienā). Šādā gadījumā ārsts Jūsu ārstēšanai izrakstīs Ofev 100 mg mīkstās kapsulas. Nelietojiet vairāk par ieteikto devu divas Ofev 100 mg kapsulas dienā, ja Jūsu dienas deva ir samazināta līdz 200 mg dienā.
Ja esat lietojis Ofev vairāk nekā noteikts Nekavējoties sazinieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ja esat aizmirsis lietot Ofev Nelietojiet divas kapsulas kopā, ja esat aizmirsis(-usi) lietot iepriekšējo devu. Lietojiet nākamo 150 mg Ofev devu plānotajā nākamajā reizē saskaņā ar ārsta vai farmaceita norādījumiem.
Ja pārtraucat lietot Ofev Nepārtrauciet lietot Ofev, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu. Ir svarīgi lietot šīs zāles katru dienu, kamēr ārsts tās Jums ir izrakstījis.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Īpaša uzmanība jāpievērš, ja ārstēšanas laikā ar Ofev, Jums rodas šādas blakusparādības.
Caureja (ļoti bieži, var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): caureja var izraisīt organisma atūdeņošanos: šķidruma un svarīgu sāļu (tādu elektrolītu kā nātrijs un kālijs) zudumu organismā. Ievērojot pirmās caurejas pazīmes, dzeriet daudz šķidruma un nekavējoties sazinieties ar ārstu. Pēc iespējas ātrāk sāciet atbilstošu caurejas ārstēšanu, piemēram, ar loperamīdu.
Ārstēšanas laikā ar šīm zālēm, novēroja šādas citas blakusparādības.
Ļoti biežas blakusparādības (iespējamas vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): - slikta dūša; - sāpes ķermeņa lejasdaļā (vēderā); - patoloģiski aknu izmeklējumu rezultāti.
41

Biežas blakusparādības (iespējamas līdz 1 no 10 cilvēkiem): - vemšana; - ēstgribas samazināšanās; - ķermeņa masas samazināšanās; - asiņošana; - izsitumi.
Retākas blakusparādības (iespējamas līdz 1 no 100 cilvēkiem): - pankreatīts; - resnās zarnas iekaisums; - būtiski aknu darbības traucējumi; - zems trombocītu skaits (trombocitopēnija); - paaugstināts asinsspiediens (hipertensija); - dzelte, t.i., augstas bilirubīna koncentrācijas izraisīta dzeltenīga ādas un acu ābolu krāsa; - nieze; - sirdstrieka.
Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): - nieru mazspēja.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Ofev
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt Ofev temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt, ka blisteris, kurā ir kapsulas, ir atvērts vai kapsula ir salauzta.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Ofev satur - Aktīvā viela ir nintedanibs. Viena kapsula satur 150 mg nintedaniba (esilāta veidā). - Citas sastāvdaļas ir
Kapsulas apvalks: vidējas virknes triglicerīdi, cietie tauki, sojas lecitīns (E322) Kapsulas apvalks: želatīns, glicerīns (85%), titāna dioksīds (E171), sarkanais dzelzs oksīds (E172), dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Iespiedtinte: šellaka glazūra, melnais dzelzs oksīds (E172), propilēnglikols (E1520)
Ofev ārējais izskats un iepakojums Ofev 150 mg kapsulas ir brūnas krāsas, necaurspīdīgas, iegarenas, mīkstā želatīna kapsulas ar vienā pusē iespiestu Boehringer Ingelheim uzņēmuma simbolu melnā krāsā un skaitli "150".
42

Ir pieejami divi Ofev 150 mg kapsulu iepakojuma lielumi: - 30 x 1 mīkstā kapsula alumīnija/alumīnija perforētos dozējamu vienību blisteros - 60 x 1 mīkstā kapsula alumīnija/alumīnija perforētos dozējamu vienību blisteros Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Reģistrācijas apliecības īpašnieks Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija Ražotājs Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija
43

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel: +370 37 473922

България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ клон България Тел: +359 2 958 79 98

Luxembourg/Luxemburg SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111

Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel: +36 1 299 8900

Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88

Malta Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tel: +372 612 8000

Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00

Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-0

España Boehringer Ingelheim España, S.A. Tel: +34 93 404 51 00

Polska Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tel: +48 22 699 0 699

France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33

Portugal Boehringer Ingelheim, Unipessoal, Lda. Tel: +351 21 313 53 00

Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600

România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucuresti Tel: +40 21 302 2800

Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00

44

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1
Κύπρος Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle Tel: +371 67 240 011

Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211
Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00
United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

45

IV pielikums Zinātniskie secinājumi un reģistrācijas nosacījumu izmaiņu pamatojums
46

Zinātniskie secinājumi Ņemot vērā Farmakovigilances riska vērtēšanas komitejas (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee — PRAC) novērtējuma ziņojumu par nintedaniba (respiratorā indikācija) PADZ, Cilvēkiem paredzēto zāļu komitejas (Committee for Medicinal Products for Human Use — CHMP) zinātniskie secinājumi ir šādi: Pēc reģistrācijas apliecības īpašnieka datu bāzēs pārskatīšanas, izmantojot reglamentējošām darbībām paredzētās vārdnīcas (Medical Dictionary for Regulatory Reporting – MedDRA) ieteicamos terminus (PT), augsta līmeņa termins (HLT) “kolīts (neiekļaujot infekciozo)” uzrādīja lielu ziņoto gadījumu skaitu klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzē. Pamatojoties uz būtisko gadījumu skaitu, kad tika ziņots par kolītu, par blakusparādības atkārtošanos pēc zāļu atsākšanas un blakusparādības samazināšanos pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas un iespējamo darbības mehānismu, PRAC ziņotājs secināja, ka attiecīgi zāļu aprakstā 4.8. apakšpunktā kā jauna blakusparādība ir jāiekļauj “kolīts”, norādot biežumu “retāk”. CHMP piekrīt PRAC sagatavotajiem zinātniskajiem secinājumiem. Reģistrācijas nosacījumu izmaiņu pamatojums Pamatojoties uz zinātniskajiem secinājumiem par nintedanibu (respiratorā indikācija), CHMP uzskata, ka ieguvuma un riska līdzsvars zālēm, kas satur aktīvo vielu nintedanibu (respiratorā indikācija), ir nemainīgs, ja tiek veiktas ieteiktās izmaiņas zāļu informācijā. CHMP iesaka mainīt reģistrācijas nosacījumus.
47