Valtricom

Lejupielādēt zāļu aprakstu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Valtricom 5 mg/160 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes

Valtricom 5 mg/160 mg/25 mg apvalkotās tabletes

Valtricom 10 mg/160 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes

Valtricom 10 mg/160 mg/25 mg apvalkotās tabletes

Valtricom 10 mg/320 mg/25 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

5 mg/160 mg/12,5 mg:

Katra apvalkotā tablete satur 5 mg amlodipīna (Amlodipinum) (amlodipīna besilāta veidā), 160 mg valsartāna (Valsartanum) un 12,5 mg hidrohlortiazīda (Hydrochlorothiazidum).

5 mg/160 mg/25 mg:

Katra apvalkotā tablete satur 5 mg amlodipīna (Amlodipinum) (amlodipīna besilāta veidā), 160 mg valsartāna (Valsartanum) un 25 mg hidrohlortiazīda (Hydrochlorothiazidum).

10 mg/160 mg/12,5 mg:

Katra apvalkotā tablete satur 10 mg amlodipīna (Amlodipinum) (amlodipīna besilāta veidā), 160 mg valsartāna (Valsartanum) un 12,5 mg hidrohlortiazīda (Hydrochlorothiazidum).

10 mg/160 mg/25 mg:

Katra apvalkotā tablete satur 10 mg amlodipīna (Amlodipinum) (amlodipīna besilāta veidā), 160 mg valsartāna (Valsartanum) un 25 mg hidrohlortiazīda (Hydrochlorothiazidum).

10 mg/320 mg/25 mg:

Katra apvalkotā tablete satur 10 mg amlodipīna (Amlodipinum) (amlodipīna besilāta veidā), 320 mg valsartāna (Valsartanum) un 25 mg hidrohlortiazīda (Hydrochlorothiazidum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

5 mg/160 mg/12,5 mg:

Baltas līdz gandrīz baltas, ovālas, abpusēji izliektas, apvalkotās tabletes, iegravētas ar atzīmi K1 vienā tabletes pusē, izmērs aptuveni 13 x 8 mm.

5 mg/160 mg/25 mg:

Gaiši dzeltenas, ovālas, abpusēji izliektas, apvalkotās tabletes, iegravētas ar atzīmi K3 vienā tabletes pusē, izmērs aptuveni 13 x 8 mm.

10 mg/160 mg/12,5 mg:

Rozā, ovālas, abpusēji izliektas, apvalkotās tabletes, iegravētas ar atzīmi K2 vienā tabletes pusē, izmērs aptuveni 13 x 8 mm.

10 mg/160 mg/25 mg:

Brūngandzeltenas, ovālas, abpusēji izliektas, apvalkotās tabletes, iegravētas ar atzīmi K4 vienā tabletes pusē, izmērs aptuveni 13 x 8 mm.

10 mg/320 mg/25 mg:

Brūngansarkanas, ovālas, abpusēji izliektas, apvalkotās tabletes, izmērs aptuveni 18 x 9 mm.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Esenciālas arteriālās hipertensijas ārstēšana aizstājterapijā pieaugušiem pacientiem, kuru asinsspiedienu var pietiekami kontrolēt ar amlodipīna, valsartāna un hidrohlortiazīda (HCT) kombināciju, lietojot trīs komponentu kombināciju, vai divu komponentu un viena komponenta kombināciju terapijas veidā.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Valtricom ieteicamā deva ir viena tablete dienā, ko ieteicams ieņemt no rīta.

Pirms ārstēšanas maiņas uz terapiju ar Valtricom pacientiem jāpanāk atbilstoša asinsspiediena kontrole lietojot atsevišķu komponentu fiksētas devas vienā laikā. Valtricom deva jāpiemēro vadoties pēc kombinācijas atsevišķo komponentu devām ārstēšanas nomaiņas brīdī.

Maksimālā ieteicamā Valtricom deva ir 10 mg/320 mg/25 mg.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Tā kā Valtricom sastāvā ir hidrohlortiazīds, tas ir kontrindicētas pacientiem ar anūriju (skatīt 4.3. apakšpunktu) un pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (glomerulārās filtrācijas ātrums (GFĀ) <30 ml/min/1,73 m²) (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Tā kā Valtricom sastāvā ir valsartāns, tas kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bez holestāzes maksimālā ieteicamā valsartāna deva ir 80 mg, tādēļ Valtricom lietošana šai pacientu grupai nav piemērota (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem amlodipīna dozēšana nav noteikta. Šiem pacientiem ar hipertensiju un aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.1. apakšpunktu), mainot terapiju uz Valtricom, jālieto mazākā pieejamā amlodipīnu saturošas kombinācijas deva.

Sirds mazspēja un koronāro artēriju slimība

Pieredze par Valtricom lietošanu, it īpaši maksimālajās devās, pacientiem ar sirds mazspēju un koronāro artēriju slimību ir ierobežota. Pacientiem ar sirds mazspēju un koronāro artēriju slimību, īpaši lietojot maksimālo Valtricom devu 10 mg/320 mg/25 mg, jāievēro piesardzība.

Gados vecāki cilvēki (65 gadus veci un vecāki)

Gados vecākiem pacientiem, īpaši lietojot maksimālo Valtricom devu 10 mg/320 mg/25 mg, ieteicams ievērot piesardzību, tai skaitā veikt regulāru asinsspiediena kontroli, jo pieredze par zāļu lietošanu šīs grupas pacientiem ir ierobežota. Šiem gados vecākiem pacientiem ar hipertensiju (skatīt 4.1. apakšpunktu), mainot terapiju uz Valtricom, jālieto mazākā pieejamā amlodipīnu saturošas kombinācijas deva.

Pediatriskā populācija

Valtricom nav piemērots lietošanai bērniem vecumā līdz 18 gadiem esenciālās hipertensijas gadījumā.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Valtricom var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizes.

Tabletes jānorij veselas, uzdzerot nedaudz ūdens, ieteicams vienā noteiktā dienas laikā, vēlams no rīta.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām, citiem sulfonamīda atvasinājumiem, dihidropiridīna atvasinājumiem vai jebkuru no no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Grūtniecības otrais un trešais trimestris (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Aknu mazspēja, aknu ciroze vai holestāze.

Smagi nieru darbības traucējumi (GFĀ <30 ml/min/1,73 m²), anūrija un pacientiem, kam veic dialīzi.

Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ <60 ml/min/1,73 m²) amlodipīna/valsartāna/HCT lietošana kopā ar aliskirēnu saturošām zālēm ir kontrindicēta (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Refraktāra hipokaliēmija, hiponatriēmija, hiperkalcēmija un simptomātiska hiperurikēmija.

Smaga hipotensija.

Šoks (tai skaitā kardiogēns šoks).

Sirds kreisā kambara izplūdes trakta obstrukcija (piemēram, hipertrofiska obstruktīva kardiomiopātija un augstas pakāpes aortas atveres stenoze).

Hemodinamiski nestabila sirds mazspēja pēc akūta miokarda infarkta.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Amlodipīna drošums un efektivitāte hipertensijas krīzes gadījumā nav pierādīta.

Pacienti ar nātrija un/vai intravaskulāra tilpuma samazināšanos

Kontrolētā klīniskā pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar mērenu vai smagu hipertensiju bez komplikācijām, pārmērīga hipotensija, tostarp ortostatiska hipotensija, radās 1,7% pacientu, kas lietojuši maksimālo amlodipīna/valsartāna/HCT devu (10 mg/320 mg/25 mg), salīdzinot ar 1,8% pacientu, kas lietoja valsartānu/hidrohlortiazīdu. (320 mg/25 mg), 0,4% pacientu, kas lietoja amlodipīnu/valsartānu (10 mg/320 mg) un 0,2% pacientu, kas lietoja hidrohlortiazīdu/amlodipīnu (25 mg/10 mg).

Pacientiem ar hiponatriēmiju un/vai intravaskulāra tilpuma samazināšanos, piemēram, tādiem, kuri saņem lielas diurētiku devas, uzsākot lietot amlodipīnu/valsartānu/HCT, var novērot simptomātisku hipotensiju. Amlodipīnu/valsartānu/HCT jālieto tikai pēc iepriekš pastāvošas hiponatriēmijas un/vai intravaskulāra tilpuma korekcijas.

Ja, lietojot amlodipīnu/valsartānu/HCT, rodas pārmērīga hipotensija, pacients jānovieto guļus, un ja nepieciešams, intravenozi infūzijas veidā jāievada fizioloģiskais sāls šķīdums. Ārstēšanu var turpināt pēc asinsspiediena stabilizēšanas.

Elektrolītu līmeņa pārmaiņas serumā

Amlodipīns/valsartāns/HCT

Kontrolētā amlodipīna/valsartāna/HCT klīniskā pētījumā 320 mg valsartāna un 25 mg hidrohlortiazīda pretējā ietekme uz kālija līmeni serumā daudziem pacientiem aptuveni līdzsvaroja viena otru. Citiem pacientiem izteiktāka var būt vienas vai otras zāļu vielas ietekme. Ar piemērotu intervālu periodiski jānosaka elektrolītu līmenis serumā, lai noteiktu iespējamo elektrolītu līmeņa līdzsvara zudumu.

Periodiski ar noteiktiem intervāliem jāveic elektrolītu un kālija līmeņa serumā kontrole, lai konstatētu iespējamās elektrolītu līmeņa izmaiņas, it īpaši pacientiem ar citiem riska faktoriem, kā, piemēram, nieru funkcijas traucējumiem, citu zāļu lietošanu vai elektrolītu līmeņa pārmaiņām anamnēzē.

Valsartāns

Nav ieteicama vienlaicīga kāliju saturošu uztura bagātinātāju, kāliju saudzējošu diurētiku, kāliju saturošas sāls vai citu vielu, kas var paaugstināt kālija līmeni (heparīna, u.c.) lietošana. Nepieciešama atbilstoša kālija līmeņa kontrole.

Hidrohlortiazīds

Ārstēšana ar amlodipīnu/valsartānu/HCT jāuzsāk tikai pēc hipokaliēmijas un līdztekus esošas hipomagniēmijas korekcijas.Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi var paātrināt hipokaliēmijas rašanos no jauna vai pastiprināt jau esošo hipokaliēmiju. Lietojot tiazīdu grupas diurētiskos līdzekļus pacientiem ar pastiprinātu kālija zudumu, piemēram, sāļu zudumu izraisošu nefropātiju vai pre-renāliem (kardiogēniem) nieru funkcijas traucējumiem. Ja hipokaliēmija attīstās terapijas laikā ar hidrohlortiazīdu, amlodipīna/valsartāna/HCT lietošana jāpārtrauc, kāmēr netiek sasniegts stabīls kalija līmenis.

Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi var paātrināt hiponatriēmijas un hipohlorēmiskās alkalozes rašanos no jauna vai pastiprināt jau esošo hiponatriēmiju. Ir ziņots par hiponatriēmiju, kuru pavadīja neiroloģiski simptomi (slikta dūša, progresējoša dezorientācija, apātija). Ārstēšana ar hidrohlortiazīdu jāuzsāk tikai pēc iepriekš pastāvošas hiponatriēmijas korekcijas. Gadījumā, ja terapijas laikā ar amlodipīnu/valsartānu/HCT attīstās smaga vai strauja hiponatriēmija, ārstēšana jāpārtrauc līdz nātrija līmenis asinīs normalizējies.

Visiem pacientiem, kuri lieto tiazīdu grupas diurētiskos līdzekļus, periodiski jākontrolē elektrolītu (it īpaši kālija, nātrija, magnija) līmeņa pārmaiņas.

Nieru darbības traucējumi

Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi var paātrināt azotēmijas rašanos pacientiem ar hronisku nieru slimību. Ja amlodipīns/valsartāns/HCT tiek lietots pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, ieteicama periodiska elektorolītu kontrole serumā (tai skaitā kālija), kreatinīna un urīnskābes līmeņa. Amlodipīns/valsartāns/HCT ir kontrindicētas pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, anūriju un tiem, kuriem tiek veikta dialīze (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Amlodipīna/valsartāna/HCT devas pielāgošana pacientiem ar vieglas vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (GFR ≥30 ml/min/1,73 m²) nav nepieciešama.

Nieru artērijas stenoze

Amlodipīnu/valsartānu/HCT jālieto piesardzīgi, lai ārstētu hipertensiju pacientiem ar vienpusēju vai abpusēju nieru artēriju stenozi vai vienīgās nieres artērijas stenozi, jo šādiem pacientiem var paaugstināties urīnvielas līmenis asinīs un kreatinīna līmenis serumā.

Nieru transplantācija

Pašlaik nav pieredzes par amlodipīna/valsartāna/HCT drošu lietošanu pacientiem, kam nesen veikta nieru transplantācija.

Aknu darbības traucējumi

Valsartāns tiek galvenokārt izvadīts nemainītā veidā ar žulti. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ir pagarināts amlodipīna eliminācijas pusperiods un augstākas AUC vērtības; dozēšanas rekomendācijas vēl nav izstrādātas. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bez holestāzes, valsartāna maksimālā ieteicamā deva ir 80 mg, tādēļ amlodipīnu/valsartānu/HCT nedrīkst lietot šai pacientu grupai (skatīt 4.2., 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Angioedēma

Tika ziņots par angioedēmu, tai skaitā par balsenes un balss spraugas pietūkumu, kas izraisa elpceļu nosprostošanās un/vai sejas, lūpu, rīkles un/vai mēles pietūkumu, pacientiem, ārstētiem ar valsartānu. Dažiem no šiem pacientiem iepriekš ir bijusi angioedēma, pēc citu zāļu, tai skaitā pēc AKE inhibitoru lietošanas. Nekavējoties jāpārtrauc amlodipīna/valsartāna/HCT lietošana, ja pacientiem attīstās angioedēma, un nedrīkst atkārtoti lietot šīs zāles.

Sirds mazspēja un koronāro artēriju slimība/nesen pārciests miokarda infarkts

Renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas inhibīcijas rezultātā jutīgiem cilvēkiem var pastiprināties nieru darbības pārmaiņas. Pacientiem ar smagu sirds mazspēju, kuru nieru darbība var būt atkarīga no renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas, terapija ar AKE inhibitoriem un angiotensīna receptora antagonistiem bijusi saistīta ar oligūriju un/vai progresējošu azotēmiju un (reti) ar akūtu nieru mazspēju un/vai nāvi. Par līdzīgu rezultātu ziņots, lietojot valsartānu. Pacientiem ar sirds mazspēju vai pārciestu miokarda infarktu vienmēr jānovērtē nieru funkcija.

Ilgstošā, placebo kontrolētā pētījumā (PRAISE-2) ar amlodipīnu pacientiem ar II un IV funkcionālās klases neišēmiskas cilmes sirds mazspēju (pēc NYHA (New York Heart Association) klasifikācijas) amlodipīna lietošanas laikā palielinājās ziņojumu skaits par plaušu tūsku, lai gan nozīmīgu sirds mazspējas pasliktināšanās biežuma atšķirību, salīdzinot ar placebo, nekonstatēja.

Kalcija kanālu blokatori, ieskaitot amlodipīnu, ar piesardzību jālieto pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju, jo tie var paaugstināt tālāku kardiovaskulāro notikumu rašanās risku un mirstību.

Pacientiem ar sirds mazspēju un koronāro artēriju slimību, sevišķi lietojot maksimālo amlodipīna/valsartāna/HCT devu 10 mg/320 mg/25 mg, ieteicama piesardzība, jo pieejamie dati par šo pacientu grupu ir ierobežoti.

Aortas atveres un mitrālā vārstuļa stenoze

Tāpat kā lietojot visus citus vazodilatatorus, īpaša piesardzība jāievēro pacientiem ar mitrālā vārstuļa stenozi vai ar nozīmīgu, bet ne augstas pakāpes aortas atveres stenozi.

Grūtniecība

Ārstēšanu ar angiotensīna II receptoru blokatoriem (ARB) nedrīkst uzsākt grūtniecības laikā. Sievietēm, kuras plāno grūtniecību, ja vien ārstēšanas turpināšana ar ARB nesniedz būtisku ieguvumu, jāpiemēro ārstēšanas maiņa uz alternatīvu antihipertensīvo līdzekli, kam ir zināms drošības profils saistībā ar grūtniecību. Ja terapijas laikā tiek konstatēta grūtniecība, ARB lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja piemērojams, jāuzsāk attiecīga alternatīva terapija (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).

Primārs hiperaldosteronisms

Pacientus ar primāru hiperaldosteronismu nedrīkst ārstēt ar angiotensīna II antagonistu valsartānu, jo viņu renīna-angiotensīna sistēmu ir skārusi primārā slimība. Tādēļ amlodipīnu/valsartānu/HCT nedrīkst lietot šai pacientu grupai.

Sistēmiska sarkanā vilkēde

Ir saņemti ziņojumi par sistēmiskās sarkanās vilkēdes saasinājumiem vai aktivēšanos tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu, arī hidrohlortiazīda, lietošanas laikā.

Citi metaboliski traucējumi

Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi, arī hidrohlortiazīds, var mainīt glikozes toleranci un paaugstināt holesterīna, triglicerīdu un urīnskābes līmeni serumā. Pacientiem ar cukura diabētu var būt nepieciešama insulīna vai perorālo hipoglikemizējošo līdzekļu devas korekcija.

Tā kā amlodipīna/valsartāna/HCT sastāvā ir hidrohlortiazīds, tās ir kontrindicētas simptomātiskas hiperurikēmijas gadījumā. Hidrohlortiazīds var paaugstināt urīnskābes līmeni serumā samazinātā urīnskābes klīrensa dēļ un izraisīt vai pastiprināt hiperurikēmiju, kā arī veicināt podagras lēkmes rašanos jūtīgiem pacientiem.

Tiazīdu grupas līdzekļi mazina kalcija izvadīšanos ar urīnu un var izraisīt periodisku un nelielu kalcija līmeņa paaugstināšanos serumā bez zināmiem kalcija metabolisma traucējumiem. Amlodipīns/valsartāns/HCT ir kontrindicēts pacientiem ar hiperkalciēmiju, un to jālieto tikai pēc iepriekš pastāvošas hiperkalciēmijas korekcijas. Amlodipīna/valsartāna/HCT lietošana jāpārtrauc, ja hiperkalciēmija attīstās ārstēšanas laikā. Ārstēšanas laikā ar tiazīdu grupas diurētiskiem līdzekļiem periodiski jākontrolē kalcija līmenis serumā. Izteikta hiperkalciēmija var liecināt par slēptu, traucējumus izraisošu hiperparatireozi. Pirms epitēlijķermenīšu darbības izmeklēšanas jāpārtrauc tiazīdu grupas līdzekļu lietošana.

Fotosensibilizācija

Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu lietotājiem radušās fotosensibilizācijas reakcijas (skatīt 4.8 apakšpunktu). Ja terapijas ar amlodipīnu/valsartānu/HCT laikā rodas fotosensibilizācijas reakcija, ieteicams ārstēšanu pārtraukt. Ja nepieciešams atsākt diurētiskā līdzekļa lietošanu, ķermeņa virsmu ieteicams pasargāt no saules vai mākslīga UVA starojuma iedarbības.

Akūta slēgta kakta glaukoma

Hidrohlortiazīda, kas pieder sulfonamīdu grupai, lietošana ir saistīta ar idiosinkrātiskām reakcijām, kuru rezultātā attīstās akūta pārejoša miopija un akūta slēgta kakta glaukoma. Simptomi ir akūta redzes asuma samazināšanās vai acu sāpes, turklāt parasti tie parādās vairākas stundas līdz nedēļas pēc preparāta lietošanas sākuma. Neārstēta akūta slēgta kakta glaukoma var novest pie pastāvīga redzes zuduma.

Primārā ārstēšana ir pēc iespējas ātrāka hidrohlortiazīda lietošanas pārtraukšana. Ja intraokulārais spiediens joprojām netiek kontrolēts, jāapsver iespēja veikt neatliekamu konservatīvu ārstēšanu vai ķirurģisku iejaukšanos. Kā riska faktorus akūtas slēgta kakta glaukomas attīstībai var minēt alerģiju pret sulfonamīdu un penicilīnu grupas līdzekļiem.

Vispārējas norādes

Pacientiem, kuriem iepriekš bijusi paaugstināta jutība pret citiem angiotensīna II receptora antagonistiem, jāievēro piesardzība. Paaugstinātas jutības reakcijas pret hidrohlortiazīdu vairāk iespējamas pacientiem ar alerģiju un astmu.

Gados vecāki cilvēki (no 65 gadu vecuma)

Gados vecākiem pacientiem, īpaši lietojot maksimālo amlodipīna/valsartāna/HCT devu 10 mg/320 mg/25 mg, ieteicams ievērot piesardzību, tai skaitā veikt regulāru asinsspiediena kontroli, jo pieredze par zāļu lietošanu šīs grupas pacientiem ir ierobežota.

Renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde

Ir pierādījumi, ka vienlaicīga AKE inhibitoru, ARB vai aliskirēna lietošana palielina hipotensijas, hiperkaliēmijas un pavājinātas nieru funkcijas (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku. Tādēļ RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, ARB vai aliskirēnu, nav ieteicama (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru funkcija, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens. AKE inhibitorus un ARB nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

Nemelanomas ādas vēzis

Divos epidemioloģiskos pētījumos, pamatojoties uz Dānijas Nacionālo vēža reģistru, novēroja paaugstinātu nemelanomas ādas vēža [bazālo šūnu karcinomas un plakanšūnu karcinomas] risku, palielinoties hidrohlortiazīda kumulatīvajai devai. Hidrohlortiazīda fotosensibilizējošā ietekme varētu darboties kā iespējamais nemelanomas ādas vēža rašanās mehānisms.

Pacientiem, kuri lieto hidrohlortiazīdu, ir jāsniedz informācija par nemelanomas ādas vēža risku, jāiesaka regulāri pārbaudīt, vai nav radušies jauni ādas bojājumi, un nekavējoties ziņot par visiem aizdomīgajiem ādas bojājumiem. Lai mazinātu ādas vēža risku, pacientiem ir jāiesaka iespējamie profilaktiskie pasākumi, piemēram, saules gaismas un UV staru iedarbības ierobežošana un atbilstoša aizsardzība iedarbības gadījumā. Aizdomīgi ādas bojājumi ir nekavējoties jāpārbauda, potenciāli ietverot biopsijas materiāla histoloģisku izmeklēšanu. Iespējams, ir arī jāpārskata hidrohlortiazīda lietošana pacientiem, kuri agrāk slimojuši ar nemelanomas ādas vēzi (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).

Nātrijs

Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā apvalkotā tabletē, būtībā tās ir "nātriju nesaturošas".

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Formāli mijiedarbības pētījumi par amlodipīna/valsartāna/HCT mijiedarbību ar citām zālēm nav veikti. Tādēļ šai apakšpunktā sniegta informācija tikai par zināmu atsevišķo aktīvo vielu mijiedarbību ar citām zālēm.

Taču ir svarīgi ievērot, ka amlodipīns/valsartāns/HCT var pastiprināt citu asinsspiedienu pazeminošo līdzekļu hipotensīvo iedarbību.

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Amlodipins/valsartāns/HCT aktīvā viela

Zināma mijiedarbība ar šādām zālēm

Ietekme uz mijiedarbību ar citām zālēm

Valsartāns un HCT

Litijs

Litija un angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoru, angiotensīna II receptoru antagonistu, arī valsartāna, vai tiazīdu grupas līdzekļu vienlaicīgas lietošanas laikā ziņots par atgriezenisku litija koncentrācijas serumā palielināšanos un toksicitāti. Tā kā tiazīdu grupas līdzekļi samazina litija nieru klīrensu, lietojot kopā ar amlodipīnu/valsartānu/HCT, litija toksicitātes risks iespējams var palielināties. Tādēļ vienlaicīgas lietošanas laikā ieteicams rūpīgi kontrolēt litija koncentrāciju serumā.

Valsartāns

Kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi, kālija papildterapija, kāliju saturoši sāls aizstājēji un citas vielas, kas var palielināt kālija līmeni

Ja uzskata, ka kālija līmeni ietekmējošas zāles jāparaksta kombinācijā ar valsartānu, ieteicams bieži kontrolēt kālija līmeni plazmā.

Amlodipīns

Greipfrūts un greipfrūtu sula

Vienlaicīga amlodipīna un greipfrūta un greipfrūtu sulas lietošana nav ieteicama, jo dažiem pacientiem var palielināties biopieejamība, kas rezultātā vedīs pie palielināta asinsspiedienu pazeminoša efekta.

Vienlaicīgas lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība

Amlodipīns/valsartāns/HCT aktīvā viela

Zināma mijiedarbība ar šādām zālēm

Ietekme uz mijiedarbību ar citām zālēm

Amlodipīns

CYP3A4 inhibitori

(t.i., ketokonazols, itrakonazols, ritonavīrs)

Vienlaicīga amlodipīna un spēcīgu vai mērenu CYP3A4 inhibitoru (proteāzes inhibitori, azola grupas pretsēnīšu līdzekļi, makrolīdi kā eritromicīns un klaritromicīns, verapamils vai diltiazēms) lietošana var izraisīt nozīmīgu amlodipīna iedarbības pastiprināšanos. Klīniskajā izpausmē šīs farmakokinētikas izmaiņas var būt izteiktākas gados vecākiem pacientiem, tādēļ var būt nepieciešama klīniskā novērošana un devas pielāgošana.

CYP3A4 induktori (pretkrampju līdzekļi [piemēram, karbamazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns, fosfenitoīns, primidons], rifampicīns, Hypericum perforatum [asinszāles preparāti])

Lietojot vienlaicīgi ar zināmiem CYP3A4 induktoriem, amlodipīna koncentrācija plazmā var būt atšķirīga. Tādēļ ir jākontrolē asinsspiediens un jāapsver devas pielāgošana gan vienlaicīgas zāļu lietošanas laikā, gan pēc tās, it īpaši spēcīgu CYP3A4 induktoru lietošanas gadījumā (piemēram, rifampicīns, asinszāle (hypericum perforatum)).

Simvastatīns

Pēc vairāku 10 mg amlodipīna devu lietošanas kopā ar 80 mg simvastatīna, tā iedarbība palielinājās par 77% salīdzinājumā ar simvastatīna monoterapiju. Ir ieteicams ierobežot simvastatīna devu ar 20 mg dienā pacientiem, kuri lieto amlodipīnu.

Dantrolēns (infūzijās)

Dzīvniekiem novērota letāla sirds kambaru fibrillācija un kardiovaskulārs kolapss, kas saistīti ar hiperkaliēmiju pēc verapamila un dantrolēna intravenozas ievadīšanas. Hiperkaliēmijas riska dēļ tiek rekomendēts izvairīties no vienlaicīgas kalcija kanālu blokatoru, tādu kā amlodipīns, lietošanas pacientiem, kuri ir jutīgi pret ļaundabīgo hipertermiju un tās ārstēšanu.

Valsartāns un HCT

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL), tostarp selektīvie ciklooksigenāzes 2 inhibītori (COX-2 inhibitori), acetilsalicilskābe (>3 g dienā) un neselektīvi NPL

Lietojot angiotensīna II antagonistus un hidrohlortiazīdu vienlaicīgi ar NPL, var vājināties antihipertensīvā ietekme. Turklāt, lietojot vienlaicīgi amlodipīnu/valsartānu/HCT un NPL, var pasliktināties nieru darbība un palielināties kālija koncentrācija serumā. Tādēļ terapijas sākumā ir ieteicama nieru darbības uzraudzība, kā arī adekvāta pacienta hidratācija.

Valsartāns

Uzņemšanas transportieru (rifampicīns, ciklosporīns) vai izvadīšanas transportieru (ritonavīrs) inhibitori

In vitro pētījuma rezultāti ar cilvēka aknu audiem norāda, ka valsartāns ir aknu uzņemšanas transportiera OATP1B1 un aknu izvadīšanas transportiera MRP2 substrāts. Vienlaicīga uzņemšanas transportieru (rifampicīns, ciklosporīns) vai izvadīšanas transportieru (ritonavīrs) inhibitoru lietošana var palielināt valsartāna sistēmisku iedarbību.

HCT

Alkoholiskie dzērieni, barbiturāti vai narkotiskie līdzekļi

Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu lietošana kopā ar vielām, kurām piemīt asinsspiedienu pazeminošais efekts (piemēram, samazinot simpatiskas nervu sistēmas aktivitati vai ar tiešas vazodilatācijas palīdzību), var pastiprināt ortostatisko hipotensiju

Amantadīns

Tiazīdi, arī hidrohlortiazīds, var palielināt amantadīna nevēlamo blakusparādību risku.

Antiholīnerģiskie līdzekļi un citas zāles, kuras ietekmē kunģa motilitāti

Antiholīnerģiskie līdzekļi (piemēram, atropīns, biperidēns) var palielināt tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu biopieejamību acīmredzot tādēļ, ka mazinās kuņģa-zarnu trakta kustīgums un kuņģa iztukšošanās ātrums. Savukārt, ir paredzams, ka prokinētiskie līdzekļi tādi kā cisaprīds var samazināt tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu biopieejamību

Pretdiabēta līdzekļi (piemēram, insulīns un perorālie pretdiabēta līdzekļi)

Tiazīdu grupas līdzekļi var izmainīt glikozes toleranci. Var būt nepieciešama pretdiabēta līdzekļa devas pielāgošana.

Metformīns

Metformīns jālieto piesardzīgi, jo pastāv ar hidrohlortiazīdu saistītas iespējamas funkcionālas nieru mazspējas ierosinātas laktātacidozes risks.

Bēta blokatori un diazoksīds

Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu, arī hidrohlortiazīda, vienlaicīga lietošana ar bēta blokatoriem var palielināt hiperglikēmijas risku. Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi, arī hidrohlortiazīds, var pastiprināt diazoksīda hiperglikēmisko ietekmi.

Ciklosporīns

Terapija vienlaicīgi ar ciklosporīnu var palielināt hiperurikēmijas un podagras tipa komplikāciju risku.

Citotoksiskie līdzekļi

Tiazīdu grupas līdzekļi, arī hidrohlortiazīds, var mazināt citotoksisko līdzekļu (piemēram, ciklofosfamīda, metotreksāta) izvadīšanu caur nierēm un pastiprināt to nomācošo iedarbību uz kaulu smadzenēm.

Uzpirkstītes glikozīdi

Nevēlama ietekme var būt tiazīda ierosinātas hipokaliēmijas vai hipomagnēmijas veidošanās, kas veicina uzpirkstītes preparātu ierosinātas sirds aritmijas rašanos.

Jodu saturošas kontrastvielas

Diurētisko līdzekļu izraisītas dehidratācijas gadījumā ir palielināts akūtas nieru mazspējas risks, īpaši tad, ja lietotas lielas jodu saturoša līdzekļa devas. Tādēļ pirms šādu savienojumu ievadīšanas pacientiem jānovērš dehidratācija.

Jonu apmaiņas sveķi

Holestiramīns un kolestipols samazina tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu, tai skaitā arī hidrohlortiazīda, uzsūkšanos. Rezultātā tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi var sasniegt tikai subterapeitisko iedarbas līmeni. Tomēr mijiedarbību iespējams samazināt, izmainot hidrohlortiazīda un jonu apmaiņas sveķu lietošanas laika intervālu, lai hidrohlortiazīds tiktu lietots vismaz 4 stundas pirms vai 4-6 stundas pēc jonu apmaiņas sveķu lietošanas.

Zāles, kas ietekmē kālija līmeni serumā

Hidrohlortiazīda izraisītu hipokaliēmiju var pastiprināt lietošana kopā ar šādām zālēm: kālijurētiskiem diurētiskajiem līdzekļiem, kortikosteroīdiem, caurejas līdzekļiem, adrenokortikotropā hormona (AKTH), amfotericīnu, karbenoksolonu, G penicilīnu un salicilskābes atvasinājumiem vai antiaritmiskiem līdzekļiem. Ja šie līdzekļi tiek ordinēti kopā ar amlodipīna/valsartāna/hidrohlortiazīda kombināciju, ieteicama kālija līmeņa kontrole plazmā.

Zāles, kas ietekmē nātrija līmeni serumā

Diurētisko līdzekļu izraisītu hiponatriēmiju var pastiprināt lietošana kopā ar tādām zālēm kā antidepresanti, antipsihotiskie un pretepilepsijas līdzekļi utt. Ilgstošas ārstēšanas ar šīm zālēm laikā jāievēro piesardzība.

Zāles, kas var ierosināt torsades de pointes

Saistībā ar hipokaliēmijas risku, piesardzība jāievēro lietojot hidrohlortiazīdu kopā ar zālēm, kas var izraisīt torsades de pointes, atsevišķi Ia un III klases antiaritmiskie un daži antipsihotiskie līdzekļi

Podagras ārstēšanai lietotas zāles (probenecīds, sulfīnpirazons un alopurinols)

Var būt nepieciešama urikozūrisko zāļu devas pielāgošana, jo hidrohlortiazīds var paaugstināt urīnskābes līmeni serumā. Var būt nepieciešama probenecīda vai sulfīnpirazona devas palielināšana.

Lietošana vienlaicīgi ar tiazīdu grupas līdzekļiem, arī hidrohlortiazīdu, var palielināt paaugstinātas jutības reakciju pret alopurinolu rašanās biežumu.

Metildopa

Saņemti atsevišķi ziņojumi par hemolītisko anēmiju, kas radusies pēc hidrohlortiazīda vienlaicīgas lietošanas ar metildopu.

Nedepolarizējošie miorelaksanti (piemēram, tubokurarīns)

Tiazīdu grupas līdzekļi, arī hidrohlortiazīds, pastiprina kurāres atvasinājumu darbību.

Citas antihipertensīvās zāles

Tiazīdu grupas līdzekļi var pastiprināt citu antihipertensīvo līdzekļu iedarbību (piemēram, guanetidīns, metildopa, bēta blokatori, asinsvadu paplašinošie līdzekļi, kalcija kanālu blokatori, AKE inhibitori, angiotensīna receptoru blokatori un Tiešie Renīna Inhibitori [TRI]).

Asinsspiedienu paaugstinoši amīni (piemēram, noradrenalīns, adrenalīns)

Hidrohlortiazīds var samazināt atbildes reakciju uz asinsspiedienu paaugstinošiem amīniem tādiem kā noradrenalīns. Šīs iedarbības klīniskā nozīme nav zināma un reakcijas samazinājums nav tik izteikts, lai tos nelietotu vispār.

D vitamīns un kalcija sāļi

Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu, arī hidrohlortiazīda, lietošana kopā ar D vitamīnu vai kalcija sāļiem var pastiprināt kalcija līmeņa paaugstināšanos serumā. Vienlaicīga tiazīda grupas diurētisko līdzekļu lietošana var izraisīt hiperkalciēmiju pacientiem, kuri ir tendēti uz hiperkalciēmiju (piemēram, hiperparatiroidisms, audzēji vai ar D vitamīnu stārpnecību notiekošo procesu traucējumi), palielinot kalcija tubulāro reabsorbciju.

RAAS dubulta blokāde ar ARB, AKE inhibitoriem vai aliskirēnu

Klīniskie dati liecina, ka RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, ARB vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību kā hipotensija, hiperkaliēmija un pavājināta nieru funkcija (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Amlodipīns

Amlodipīna lietošanas drošība grūtniecības periodā cilvēkam nav zināma. Pētījumos ar dzīvniekiem reproduktīvā toksicitāte tika novērota pie lielām devām (skatīt 5.3. apakšpunktu). Grūtniecēm zāles ordinē vienīgi tad, ja nav drošākas alternatīvas un slimība rada lielāku risku mātei un auglim nekā ārstēšana.

Valsartāns

Angiotensīna II receptoru blokatoru (ARB) lietošana grūtniecības pirmajā trimestrī nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). ARB lietošana grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Nav pārliecinošu epidemioloģisko datu par teratogenitātes risku saistībā ar AKE inhibitoru lietošanu grūtniecības pirmajā trimestrī. Tomēr nevar izslēgt nelielu riska pieauguma iespējamību. Kamēr nav pieejami kontrolēti epidemioloģiskie dati par angiotensīna II receptoru blokatoru (ARB) lietošanas risku, līdzīgs risks pastāv visai šai zāļu klasei. Sievietēm, kuras plāno grūtniecību, ja vien ārstēšanas turpināšana ar ARB nesniedz būtisku ieguvumu, jāpiemēro ārstēšanas maiņa uz alternatīvu antihipertensīvo līdzekli, kam ir zināms drošības profils grūtniecības laikā. Ja terapijas laikā tiek konstatēta grūtniecība, ARB lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja piemērojams, jāuzsāk attiecīga alternatīva terapija.

Zināms, ka angiotensīna II receptoru antagonistu darbība grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī cilvēkiem var radīt fetotoksicitāti (samazinātu nieru funkciju, oligohidramniozi, aizkavētu galvaskausa pārkaulošanos) un neonatālu toksicitāti (nieru mazspēju, hipotensiju, hiperkaliēmiju) (skatīt 5.3 apakšpunktu).

Ja ARB tiek lietots grūtniecības laikā, pēc otrā trimestra, ieteicams veikt ultrasonogrāfisku nieru funkciju un galvaskausa pārbaudi.

Jaundzimušie, kuru mātes grūtniecības laikā lietojušas ARB, rūpīgi jānovēro, vai neattīstās hipotensija (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Hidrohlortiazīds

Pieredze ar hidrohlortiazīda lietošanu grūtniecības, īpaši tās pirmā trimestra, laikā ir ierobežota. Pētījumi ar dzīvniekiem nav pietiekami.

Hidrohlortiazīds šķērso placentu. Pamatojoties uz hidrohlortiazīda farmakoloģiskās darbības mehānismu, tā lietošana otrā un trešā grūtniecības trimestrī var radīt augļa-placentas apasiņošanas traucējumus un tam var būt nevēlama ietekme uz augli un jaundzimušo, piemēram, dzelte, elektrolītu līdzsvara traucējumi un trombocitopēnija.

Amlodipīns/valsartāns/hidrohlortiazīds

Nav pieredzes ar amlodipīnu/valsartānu/HTC lietošanu grūtniecēm. Pamatojoties uz pieejamajiem datiem par atsevišķiem komponentiem amlodipīns/valsartāns/HTC nav ieteicams lietot pirmā trimestra laikā un tā lietošana ir kontrindicēta grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Amlodipīns izdalās mātes pienā. Aprēķināts, ka deva, ko zīdainis saņem no mātes, ir starpkvartiļu diapazonā 3–7% un nepārsniedz 15%. Amlodipīna ietekme uz zīdaiņiem nav zināma. Nav pieejama informācija par valsartāna lietošanu zīdīšanas laikā. Hidrohlortiazīds tiek izvadīts ar mātes pienu nelielos daudzumos. Lietojot tiazīdu grupas diurētiskos līdzekļus lielās devās, tie izraisa intensīvu diurēzi, kas, savukārt, var kavēt piena produkciju. Amlodipīna/valsartāna/HTC lietošana barošanas ar krūti laikā nav ieteicama. Ja amlodipīns/valsartāns/HTC tiek lietots barošanas ar krūti laikā, jālieto pēc iespējas mazāka deva. Barošanas ar krūti laikā līdzšinējā terapija jāaizstāj ar alternatīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai, īpaši, ja bērns ir tikko piedzimis (jaundzimušais) vai dzimis priekšlaicīgi.

Fertilitāte

Nav veikti klīniskie pētījumi par fertilitāti ar amlodipīnu/valsartānu/HCT.

Valsartāns

Lietojot valsartāna 200 mg/kg/dienā devas iekšķīgi vīriešu un sieviešu dzimuma žurkām nenovēroja ar fertilitāti saistītas nevēlamas blakusparādības. Šī deva 6 reizes pārsniedz maksimālo ieteicamo devu cilvēkiem, aprēķinot pēc mg/m² (aprēķinos pieņemts, ka pacients ar ķermeņa masu 60 kg iekšķīgi lieto 320 mg/dienā devu).

Amlodipīns

Ir saņemti ziņojumi par atgriezeniskām bioķīmiskām izmaiņām spermatozoīdu galviņās dažiem pacientiem, kuri ārstējās ar kalcija kanālu blokatoriem. Nav pietiekamu klīnisko datu par amlodipīna potenciālo ietekmi uz fertilitāti. Vienā pētījumā ar žurkām tika konstatēta nelabvēlīga ietekme uz vīriešu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacientiem, kuri lieto amlodipīnu/valsartānu/HCT un vada transportlīdzekli vai apkalpo mehānismus, jāņem vērā, ka laiku pa laikam var rasties reibonis vai nogurums.

Amlodipīns var nedaudz vai mēreni ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus. Ja pacients, lietojot amlodipīnu/valsartānu/HCT, jūt reiboni, galvassāpes, nespēku vai sliktu dūšu, viņam var būt palēnināta reakcija.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Ļoti bieži (≥ 1/10)

Bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10)

Retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100)

Reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000)

Ļoti reti (< 1/10 000)

Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

Turpmāk norādītās amlodipīna/valsartāna/HCT drošuma īpašības ir pamatotas ar datiem no amlodipīna/valsartāna/HCT klīniskajiem pētījumiem un atsevišķo tā aktīvo vielu amlodipīna, valsartāna un hidrohlortiazīda zināmajām drošuma īpašībām.

Drošuma profila kopsavilkums

Amlodipīna/valsartāna/HCT drošums vērtēts, to lietojot maksimālā devā pa 10 mg/320 mg/25 mg, vienā kontrolētā, īstermiņa (8 nedēļas) klīniskā pētījumā, kurā piedalījās 2271 pacients – no tiem 582 pacienti lietoja valsartānu kombinācijā ar amlodipīnu un hidrohlortiazīdu. Blakusparādības parasti bija vieglas un pārejošas, un tikai retos gadījumos bija jāpārtrauc terapija. Šajā aktīvajā kontrolētajā klīniskā pētījumā biežākais amlodipīna/valsartāna/HCT terapijas pārtraukšanas cēlonis bija reibonis un hipotensija (0,7%).

8 nedēļas ilgā kontrolētā klīniskā pētījumā trīskāršās terapijas grupā netika novērotas nozīmīgas jaunas vai negaidītas nevēlamas blakusparādības, salīdzinot ar zināmo monoterapijas vai divkāršās terapijas ietekmi.

8 nedēļas ilgā kontrolētā klīniskā pētījumā amlodipīna/valsartāna/HCT kombinācijas izraisītās laboratorisko rādītāju pārmaiņas bija nelielas un atbilstošas līdzekļu monoterapijas iedarbības farmakoloģiskajam mehānismam. Valsartāns trīskāršajā kombinācijā vājināja hidrohlortiazīda kālija līmeni pazeminošo ietekmi.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Amlodipīns/valsartāns/HCT un amlodipīna, valsartāna un HCT atsevišķas lietošanas laikā radušās šādas blakusparādības, kas sakārtotas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai un rašanās biežumam.

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamās blakusparādības

Biežums

Amlodipīns/valsartāns/HCT

Amlodipīns

Valsartāns

HCT

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Nemelanomas ādas vēzis (bazālo šūnu karcinoma un plakanšūnu karcinoma)

–

–

–

Nav zināmi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Agranulocitoze, kaulu smadzeņu nomākums

–

–

–

Ļoti reti

Pazemināts hemoglobīna līmenis un hematokrīts

–

–

Nav zināmi

–

Hemolītiskā anēmija

–

–

–

Ļoti reti

Leikopēnija

–

Ļoti reti

–

Ļoti reti

Neitropēnija

–

–

Nav zināmi

–

Trombocitopēnija, dažkārt ar purpuru

–

Ļoti reti

Nav zināmi

Reti

Aplastiskā anēmija

–

–

–

Nav zināmi

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība

–

Ļoti reti

Nav zināmi

Ļoti reti

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija

Retāk

–

–

–

Hiperkalcēmija

Retāk

–

–

Reti

Hiperglikēmija

–

Ļoti reti

–

Reti

Hiperlipidēmija

Retāk

–

–

–

Hiperurikēmija

Retāk

–

–

Bieži

Hipohlorēmiskā alkaloze

–

–

–

Ļoti reti

Hipokaliēmija

Bieži

–

–

Ļoti bieži

Hipomagniēmija

–

–

–

Bieži

Hiponatriēmija

Retāk

–

–

Bieži

Diabētiskā metaboliskā stāvokļa pasliktināšanās

–

–

–

Reti

Psihiskie traucējumi

Depresija

–

Retāk

–

Reti

Bezmiegs/miega traucējumi

Retāk

Retāk

–

Reti

Garastāvokļa pārmaiņas

–

Retāk

–

Apjukums

–

Reti

–

–

Nervu sistēmas traucējumi

Koordinācijas izmaiņas

Retāk

–

–

–

Reibonis

Bieži

Bieži

–

Reti

Posturāls reibonis (mainot ķermeņa pozīciju), reibonis pēc piepūles

Retāk

–

–

–

Garšas sajūtas traucējumi

Retāk

Retāk

–

–

Ekstrapiramidālais sindroms

–

Nav zināmi

–

–

Galvassāpes

Bieži

Bieži

–

Reti

Hipertonija

–

Ļoti reti

–

–

Letarģija

Retāk

–

–

–

Parestēzija

Retāk

Retāk

–

Reti

Perifēra neiropātija, neiropātija

Retāk

Ļoti reti

–

–

Miegainība

Retāk

Bieži

–

–

Ģībonis

Retāk

Retāk

–

–

Trīce

–

Retāk

–

–

Hipoestēzija

–

Retāk

–

–

Acu bojājumi

Akūta slēgta kakta glaukoma

–

–

–

Nav zināmi

Redzes traucējumi

–

Retāk

–

–

Redzes traucējumi

Retāk

Retāk

–

Reti

Ausu un labirinta bojājumi

Džinkstēšana ausīs

–

Retāk

–

–

Reibonis

Retāk

–

Retāk

–

Sirds funkcijas traucējumi

Sirdsklauves

–

Bieži

–

–

Tahikardija

Retāk

–

–

–

Aritmijas (tai skaitā bradikardija, ventrikulāra tahikardija un priekškambaru fibrilācija)

–

Ļoti reti

–

Reti

Miokarda infarkts

–

Ļoti reti

–

–

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Pietvīkums

–

Bieži

–

–

Hipotensija

Bieži

Retāk

–

–

Ortostatiska hipotensija

Retāk

–

–

Bieži

Flebīts, tromboflebīts

Retāk

–

–

–

Vaskulīts

–

Ļoti reti

Nav zināmi

–

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Klepus

Retāk

Ļoti reti

Retāk

–

Elpas trūkums

Retāk

Retāk

–

–

Respiratorais distress, plaušu tūska, pneimonīts

–

–

–

Ļoti reti

Rinīts

–

Retāk

Rīkles kairinājums

Retāk

–

–

–

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Diskomforta sajūta vēderā, sāpes vēdera augšdaļā

Retāk

Bieži

Retāk

Reti

Smakojoša elpa

Retāk

–

–

–

Vēdera izejas pārmaiņas

–

Retāk

–

–

Aizcietējums

–

–

–

Reti

Ēstgribas zudums

–

–

–

Bieži

Caureja

Retāk

Retāk

–

Reti

Sausuma sajūta mutē

Retāk

Retāk

–

–

Dispepsija

Bieži

Retāk

–

–

Gastrīts

–

Ļoti reti

–

–

Smaganu hiperplāzija

–

Ļoti reti

–

–

Slikta dūša

Retāk

Bieži

–

Bieži

Pankreatīts

–

Ļoti reti

–

Ļoti reti

Vemšana

Retāk

Retāk

–

Bieži

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Izmainīti aknu funkcionālie testi, ieskaitot bilirubīna līmeņa paaugstināšanos asinīs

–

Ļoti reti**

Nav zināmi

–

Hepatīts

–

Ļoti reti

–

–

Intrahepātiska holestāze, dzelte

–

Ļoti reti

–

Reti

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija

–

Retāk

–

Angioedēma

–

Ļoti reti

Nav zināmi

–

Bullozs dermatīts

–

–

Nav zināmi

–

Ādas sarkanajai vilkēdei līdzīgas reakcijas, ādas sarkanās vilkēdes saasinājums

–

–

–

Ļoti reti

Erythema multiforme

–

Ļoti reti

–

Nav zināmi

Eksantēma

–

Retāk

–

–

Hiperhidroze

Retāk

Retāk

–

–

Fotosensibilizācijas reakcija*

Ļoti reti

–

Reti

Nieze

Retāk

Retāk

Nav zināmi

–

Purpura

–

Retāk

–

Reti

Izsitumi

–

Retāk

Nav zināmi

Bieži

Ādas krāsas pārmaiņas

–

Retāk

–

–

Nātrene un cita veida izsitumi

–

Ļoti reti

–

Bieži

Nekrotizējošs vaskulīts un toksiskā epidermālā nekrolīze

–

Nav zināmi

–

Ļoti reti

Eksfoliatīvs dermatīts

–

Ļoti reti

–

–

Stīvena-Džonsona sindroms

–

Ļoti reti

–

–

Kvinkes tūska

–

Ļoti reti

–

–

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Artralģija

–

Retāk

–

–

Muguras sāpes

Retāk

Retāk

–

–

Locītavu pietūkšana

Retāk

–

–

–

Muskuļa spazmas

Retāk

Retāk

–

Nav zināmi

Muskuļa vājums

Retāk

–

–

–

Mialģija

Retāk

Retāk

Nav zināmi

–

Sāpes ekstremitātē

Retāk

–

–

–

Potīšu pietūkums

–

Bieži

–

–

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs

Retāk

–

Nav zināmi

–

Urinēšanas traucējumi

Retāk

Niktūrija

–

Retāk

–

–

Polakiūrija

Bieži

Retāk

Nieru darbības traucējumi

–

–

–

Nav zināmi

Akūta nieru mazspēja

Retāk

–

–

Nav zināmi

Nieru mazspēja un darbības traucējumi

–

–

Nav zināmi

Reti

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Impotence

Retāk

Retāk

–

Bieži

Ginekomastija

Retāk

–

–

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Abāzija, gaitas traucējumi

Retāk

–

–

–

Astēnija

Retāk

Retāk

–

Nav zināmi

Diskomforts, savārgums

Retāk

Retāk

–

–

Nespēks

Bieži

Bieži

Retāk

–

Nekardiālas sāpes krūtīs

Retāk

Retāk

–

–

Tūska

Bieži

Bieži

–

–

Sāpes

–

Retāk

–

–

Pireksija

–

–

–

Nav zināmi

Izmeklējumi

Paaugstināts lipīdu līmenis

–

Ļoti bieži

Paaugstināts atlieku slāpekļa līmenis asinīs

Retāk

–

–

Paaugstināts urīnskābes līmenis asinīs

Retāk

–

–

Glikozūrija

Reti

Pazemināts kālija līmenis asinīs

Retāk

–

–

–

Paaugstināts kālija līmenis asinīs

–

–

Nav zināmi

–

Ķermeņa masas palielināšanās

Retāk

Retāk

–

–

Ķermeņa masas mazināšanās

–

Retāk

–

–

* Skatīt 4.4. apakšpunktā „Fotosensitivitāte”

** Galvenokārt saistīts ar holestāzi

Atsevišķu nevēlamu blakusparādību apraksts

Nemelanomas ādas vēzis: pamatojoties uz pieejamajiem epidemioloģisko pētījumu datiem, novēroja no kumulatīvās devas atkarīgu saistību starp hidrohlortiazīdu un nemelanomas ādas vēzi (skatīt arī 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/../?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Pieredzes par amlodipīna/valsartāna/HCT pārdozēšanu nav. Galvenais valsartāna pārdozēšanas simptoms, iespējams, ir izteikta hipotensija ar reiboni. Amlodipīna pārdozēšana var izraisīt pārmērīgu perifēru vazodilatāciju un, iespējams, reflektoru tahikardiju. Pēc amlodipīna lietošanas ziņots par izteikti un potenciāli ilgstošu sistēmisku hipotensiju, tai skaitā šoku ar letālu iznākumu.

Ārstēšana

Amlodipīns/valsartāns/hidrohlortiazīds

Klīniski nozīmīgas amlodipīna/valsartāna/HCT izraisītas hipotensijas gadījumā nepieciešama aktīva kardiovaskulāras sistēmas uzturēšana, tostarp bieža sirdsdarbības un elpošanas funkcijas kontrole, ekstremitāšu pacelšana un uzmanības pievēršana cirkulējošā šķidruma tilpumam un urīna izdalei. Asinsvadu tonusa un asinsspiediena atjaunošanā var izmantot vazokonstriktorus, ja vien nav kontrindikāciju to lietošanai. Intravenozi ievadīts kalcija glukonāts var labvēlīgi ietekmēt kalcija kanālu blokādes izraisīto efektu novēršanu.

Amlodipīns

Ja zāles ieņemtas nesen, var apsvērt vemšanas ierosināšanu vai kuņģa skalošanu. Pierādīts, ka aktivētās ogles lietošana veseliem brīvprātīgiem tūlīt vai divas stundas pēc amlodipīna ieņemšanas nozīmīgi samazina amlodipīna uzsūkšanos.

Amlodipīnu nav iespējams izvadīt ar hemodialīzes palīdzību.

Valsartāns

Valsartānu nav iespējams izvadīt ar hemodialīzes palīdzību.

Hidrohlortiazīds

Hidrohlortiazīda pārdozēšana ir saistīta ar elektrolītu zudumu (hipokaliēmija, hipohlorēmija) un dehidratāciju pārmērīgas diurēzes rezultātā. Pārdozēšanas iespējamākās pazīmes un simptomi ir slikta dūša un miegainība. Hipokaliēmijas rezultātā var būt muskuļu spazmas un/vai izteikta sirds aritmija, kas saistīta ar uzpirkstītes glikozīdu vai noteiktu antiaritmisku līdzekļu vienlaicīgu lietošanu.

Pakāpe, kādā hidrohlortiazīdu var izvadīt ar hemodialīzi, nav noskaidrota.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles, kas iedarbojas uz renīna-angiotensīna sistēmu, angiotensīna II antagonisti, citas kombinācijas, ATĶ kods: C09DX01.

Darbības mehānisms

Valtricom apvieno trīs antihipertensīvos līdzekļus ar komplementāru mehānismu asinsspiediena kontrolei pacientiem ar esenciālu hipertensiju: amlodipīns pieder pie kalcija antagonistu grupas, valsartāns pieder pie angiotensīna II antagonistu grupas zālēm un hidrohlortiazīds pieder pie tiazīda grupas diurētisko līdzekļu grupas zālēm. Šo vielu kombinācijai piemīt papildinoša antihipertensīvā ietekme.

Amlodipīns/valsartāns/hidrohlortiazīds

Klīniskā efektivitāte un drošums

Amlodipīna/valsartāna/hidrohlortiazīda darbība pacientiem ar hipertensiju pētīta dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā pētījumā. Kopumā 2271 pacients ar mērenu vai smagu hipertensiju (vidējais sākotnējais sistoliskais/diastoliskais asinsspiediens pētījumā bija 170/107 mmHg) saņēma šādu ārstēšanu: amlodipīns/valsartāns/hidrohlortiazīds pa 10 mg/320 mg/25 mg, valsartāns/hidrohlortiazīds pa 320 mg/25 mg, amlodipīns/valsartāns pa 10 mg/320 mg vai hidrohlortiazīds/amlodipīns pa 25 mg/10 mg. Pētījuma sākumā pacienti sāka lietot atbilstošo kombinēto terapiju mazākā devā, kas līdz 2. nedēļai tika titrēta līdz pacienta pilnai terapijas devai.

8. nedēļā vidējais sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazeminājums amlodipīna/valsartāna/hidrohlortiazīda grupā bija 39,7/24,7 mmHg, valsartāna/hidrohlortiazīda grupā – 32,0/19,7 mmHg, amlodipīna/valsartāna grupā – 33,5/21,5 mmHg un amlodipīna/hidrohlortiazīda grupā – 31,5/19,5 mmHg. Trīskāršā kombinētā terapija bija statistiski pārākā pār visām trīs divkāršajām kombinācijām, mazinot diastolisko un sistolisko asinsspiedienu. Sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazeminājums, lietojot amlodipīnu/valsartānu/hidrohlortiazīdu, bija par 7,6/5,0 mmHg lielāks, nekā lietojot valsartānu/hidrohlortiazīdu, par 6,2/2,3 mmHg lielāks, nekā lietojot amlodipīnu/valsartānu, un par 8,2/5,3 mmHg lielāks, nekā lietojot amlodipīnu/hidrohlortiazīdu. Pilnīga asinsspiedienu pazeminoša iedarbība tika panākta 2 nedēļas pēc pacienta lielākās amlodipīna/valsartāna/hidrohlortiazīda devas lietošanas sākšanas. Asinsspiediena kontrole (<140/90 mmHg) tika panākti statistiski lielākai amlodipīna/valsartāna/hidrohlortiazīda lietotāju daļai (71%), salīdzinot ar katru no trim divkāršām kombinācijām (45-54%) (<0,0001).

Apakšgrupā, kuru veidoja 283 pacienti un kas bija vērsta uz ambulatoru asinsspiediena kontroli, klīniski un statistiski pārāks 24 stundu sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena pazeminājums tika panākts trīskāršās kombinācijas lietotāju grupā, salīdzinot ar valsartāna/hidrohlortiazīda, valsartāna/amlodipīna un hidrohlortiazīda/amlodipīna lietotājiem.

Amlodipīns

Darbības mehānisms

Amlodipīna/valsartāna/hidrohlortiazīda sastāvā esošais amlodipīns nomāc kalcija jonu transmembrāno iekļūšanu sirds un asinsvadu gludajos muskuļos. Amlodipīna antihipertensīvās darbības mehānismu nosaka tieša relaksējoša ietekme uz asinsvadu gludo muskulatūru, izraisot perifērās asinsvadu pretestības un asinsspiediena mazināšanos.

Farmakodinamiskā iedarbība

Eksperimentālie dati liecina, ka amlodipīns saistās gan ar dihidropiridīna, gan ne-dihidropiridīna saistīšanās vietām. Sirds muskuļa un asinsvadu gludās muskulatūras saraušanās process ir atkarīgs no ekstracelulāro kalcija jonu pārvietošanās šajās šūnās caur specifiskiem jonu kanāliem.

Pēc terapeitisku devu lietošanas pacientiem ar hipertensiju amlodipīns izraisa vazodilatāciju, kā rezultātā samazinās asinsspiediens guļus un stāvus stāvoklī. Lietojot ilgstoši, šo asinsspiediena samazināšanos nepavada nozīmīgas sirdsdarbības ātruma vai kateholamīnu līmeņa plazmā pārmaiņas.

Koncentrācija plazmā korelē ar ietekmi gan jauniem, gan gados veciem pacientiem

Hipertensijas slimniekiem ar normālu nieru darbību terapeitiskas amlodipīna devas izraisīja nieru asinsvadu pretestības samazināšanos un glomerulārās filtrācijas ātruma un efektīvas plazmas plūsmas nierēs palielināšanos, nemainot filtrācijas frakciju vai proteinūriju.

Tāpat kā lietojot citus kalcija kanālu blokatorus, veicot sirds funkcijas hemodinamiskos mērījumus miera stāvoklī un slodzes laikā (vai slodzes testa laikā) pacientiem ar normālu kambaru funkciju, kas ārstēti ar amlodipīnu, kopumā konstatēja nelielu sirds indeksa palielināšanos bez nozīmīgas ietekmes uz dP/dt vai kreisā kambara beigu diastolisko spiedienu vai tilpumu. Lietojot terapeitiskās devās veseliem dzīvniekiem un cilvēkiem, hemodinamikas pētījumos amlodipīns neizraisīja negatīvu inotropisku ietekmi, pat lietojot vienlaicīgi ar bēta blokatoriem cilvēkiem.

Amlodipīns nemaina sinuatriālā mezgla funkciju un atrioventrikulāro vadīšanu veseliem dzīvniekiem un cilvēkiem. Klīniskos pētījumos, kuros amlodipīnu lietoja kombinācijā ar bēta blokatoriem pacientiem ar hipertensiju vai stenokardiju, nenovēroja nevēlamu ietekmi uz elektrokardiogrāfiskiem raksturlielumiem.

Amlodipīns ir pētīts pacientiem ar hronisku, stabilu stenokardiju, vazospastisku stenokardiju un angiogrāfiski pierādītu koronāro sirds slimību.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Lietošana pacientiem ar hipertensiju

Randomizēts dubultmaskēts saslimstības un mirstības pētījums ar nosaukumu “Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial” (ALLHAT) (Antihipertensīva un lipīdu līmeni pazeminoša terapija sirdslēkmes novēršanai) tika veikts jaunāko terapiju salīdzināšanai: amlodipīna 2,5-10 mg dienā (kalcija kanālu blokators) vai lizinoprils 10-40 mg dienā (AKE inhibitors) kā pirmās rindas līdzekļi no tiazīdu grupas diurētikām, hlortalidons 12,5-25 mg/dienā no vieglas līdz smagai hipertensijai.

Kopumā tika randomizēti 33357 hipertensijas pacienti vecāki par 55 gadiem, kuri tika novēroti vidēji 4,9 gadus. Pacientiem bija vismaz viens papildu koronārās sirds slimības riska faktors, tostarp: bijis miokarda infarkts vai insults (>6 mēnešus pirms iesaistīšanās pētījumā) vai dokumentēta aterosklerotiska kardiovaskulāra slimība (kopumā 51,5%), 2. tipa cukura diabēts (36,1%), augsta blīvuma lipoproteīnu holesterīns <35 mg/dl vai <0.906 mmol/l (11.6%), elektrokardiogrammas vai ehokardiogrāfijas diagnosticēta kreisā kambara hipertrofija (20,9%), pašreizēja smēķēšana (21,9%).

Primārais mērķa kritērijs bija letālas koronāras sirds slimības vai neletāla miokarda infarkta kombinācija. Primārais mērķa kritērijs amlodipīna terapijas grupā un hlortalidona terapijas grupā būtiski neatšķīrās: riska attiecība (RA) 0,98 95% TI (0,90-1,07) p=0,65. Starp sekundārajiem mērķa kritērijiem sirds mazspējas rašanās biežums (kombinētā kardiovaskulārā mērķa kritērija komponents) bija ievērojami augstāks amlodipīna grupā, salīdzinot ar hlortalidona grupu (10,2% salīdzinājumā ar 7,7%, RA 1,38, 95% TI [1,25-1,52] p<0.001). Tomēr visu cēloņu mirstības rādītāji amlodipīna terapijas grupā un hlortalidona terapijas grupā būtiski neatšķīrās RA 0,96 95% TI [0,89-1,02] p=0,20.

Valsartāns

Darbības mehānisms

Valsartāns ir pēc iekšķīgas lietošanas aktīvs, spēcīgs un specifisks angiotensīna II receptoru antagonists. Tas selektīvi ietekmē AT1 apakštipa receptorus, kas nodrošina zināmo angiotenīna II ietekmi.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Valsartāna lietošana pacientiem ar hipertensiju izraisa asinsspiediena pazemināšanos, neietekmējot pulsu.

Lielākai daļai pacientu pēc vienas devas iekšķīgas lietošanas antihipertensīvā iedarbība sākas 2 stundu laikā, un maksimālais asinsspiediena kritums tiek sasniegts 4-6 stundu laikā. Antihipertensīvā iedarbība saglabājas 24 stundas pēc lietošanas. Atkārtotas lietošanas laikā maksimālo asinsspiediena samazinājumu ar kādu devu parasti sasniedz 2-4 nedēļu laikā.

Hidrohlortiazīds

Darbības mehānisms

Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu darbības vieta galvenokārt ir nieru distālais izlocītais kanāliņš. Pierādīts, ka primārā tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu piesaistīšanās vieta ir augstas afinitātes receptors nieru garozā un ka distālā izlocītā kanāliņā tiek nomākts NaCl transports. Tiazīdu darbības mehānisma pamatā ir Na+Cl simporta inhibēšana, iespējams, konkurējot par Clsaistīšanās centru un tā ietekmējot elektrolītu reabsorbcijas mehānismu – tieši pastiprinot nātrija un hlorīda izvadīšanu aptuveni vienādā daudzumā un netieši ar šo diurētisko iedarbību mazinot plazmas tilpumu, kas pastiprina renīna aktivitāti plazmā, aldosterona sekrēciju un kālija izvadīšanu ar urīnu un pazemina kālija līmeni serumā.

Pediatriskā populācija

Eiropas zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus amlodipīna/valsartāna/hidrohlortiazīda visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar esenciālo hipertensiju (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Citi: renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde

Divos lielos nejaušinātos, kontrolētos klīniskajos pētījumos (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] un VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) tika pētīta AKE inhibitoru lietošana kombinācijā ar ARB.

ONTARGET pētījumā piedalījās pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds-asinsvadu sistēmas vai cerebrovaskulāra slimība, vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgāna bojājumu. VA NEPHRON-D pētījumā piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisku nefropātiju.

Šajos pētījumos nenovēroja nozīmīgu un labvēlīgu ietekmi uz nieru un/vai sirds-asinsvadu sistēmas iznākumiem un mirstību, savukārt novēroja palielinātu hiperkaliēmijas, akūtu nieru bojājumu un/vai hipotensijas rašanās risku, salīdzinot ar monoterapiju. Ņemot vērā šo zāļu līdzīgās farmakodinamiskās īpašības, šie rezultāti attiecināmi arī uz citiem AKE inhibitoriem un ARB.

Tādēļ AKE inhibitorus un ARB nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bija pētījums, kurā tika pētīts ieguvums no aliskirēna pievienošanas papildus standarta ārstēšanai ar AKE inhibitoru vai ARB pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību, sirdsasinsvadu sistēmas slimību vai abām šīm slimībām kopā. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts palielināta nevēlamu iznākumu riska dēļ. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, skaitliski biežāk novēroja kardiovaskulāras nāves un insulta gadījumus, un aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, biežāk ziņoja par nevēlamām blakusparādībām un interesējošām nopietnām nevēlamām blakusparādībām (hiperkaliēmiju, hipotensiju un nieru darbības traucējumiem).

Nemelanomas ādas vēzis

Pamatojoties uz pieejamajiem epidemioloģisko pētījumu datiem, novēroja no kumulatīvās devas atkarīgu saistību starp hidrohlortiazīdu un nemelanomas ādas vēzi. Vienā pētījumā bija iekļauta populācija, kuru veidoja 71533 bazālo šūnu karcinomas gadījumi un 8629 plakanšūnu karcinomas gadījumi ar saskaņotiem attiecīgi 1 430 833 un 172 462 populācijas kontroles gadījumiem. Hidrohlortiazīda lielu devu lietošana (kumulatīvā deva ≥50 000 mg) bija saistīta ar koriģēto izredžu attiecības rādītāju (OR – odds ratio) 1,29 (95% TI: 1,23–1,35) bazālo šūnu karcinomas gadījumā un 3,98 (95% TI: 3,68–4,31) plakanšūnu karcinomas gadījumā. Gan bazālo šūnu, gan plakanšūnu karcinomas gadījumā novēroja skaidru saistību starp kumulatīvo devu un atbildes reakciju. Citā pētījumā atklāja iespējamu saistību starp lūpas vēzi (plakanšūnu karcinomu) un hidrohlortiazīda iedarbību: 633 lūpas vēža gadījumi tika saskaņoti ar 63 067 populācijas kontrolēm, izmantojot riskam pakļautās populācijas izlases stratēģiju. Tika pierādīta kumulatīvās devas un atbildes reakcijas saistība ar koriģēto izredžu attiecības rādītāju 2,1 (95% TI: 1,7–2,6), kas palielinājās līdz 3,9 (3,0–4,9) lielu devu (~25 000 mg) gadījumā un līdz 7,7 (5,7–10,5) vislielākās kumulatīvās devas (~100 000 mg) gadījumā (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Linearitāte

Amlodipīnam, valsartānam un hidrohlortiazīdam piemīt lineāra farmakokinētika.

Amlodipīns/valsartāns/hidrohlortiazīds

Pēc iekšķīgas amlodipīna/valsartāna/hidrohlortiazīda lietošanas normāliem, veseliem pieaugušajiem maksimālā amlodipīna, valsartāna un hidrohlortiazīda koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc atbilstoši 6-8 stundām, 3 stundām un 2 stundām. Amlodipīna, valsartāna un hidrohlortiazīda absorbcijas ātrums un apjoms pēc amlodipīna/valsartāna/hidrohlortiazīda lietošanas ir tāds pats, kā pēc atsevišķu zāļu formu lietošanas.

Amlodipīns

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas amlodipīna monoterapijas terapeitisku devu lietošanas amlodipīna maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 6-12 stundu laikā. Aprēķināts, ka absolūtā biopieejamība ir 64-80%. Amlodipīna biopieejamību uztura lietošana neietekmē

Izkliede

Izkliedes tilpums ir aptuveni 21 l/kg. In vitro pētījumos ar amlodipīnu pierādīts, ka aptuveni 97,5% cirkulējošo zāļu ir saistītas ar plazmas olbaltumiem.

Biotransformācija

Aknās amlodipīns tiek plaši metabolizēts (aptuveni 90%) par neaktīviem metabolītiem.

Eliminācija

Amlodipīna eliminācija no plazmas ir divfāziska, terminālais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 30-50 stundas. Līdzsvara līmenis plazmā tiek sasniegts pēc zāļu nepārtrauktas lietošanas 7-8 dienas. 10% oriģinālā amlodipīna un 60% amlodipīna metabolītu izdalās ar urīnu.

Valsartāns

Uzsūkšanās

Pēc tikai valsartāna iekšķīgas lietošanas valsartāna maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 2-4 stundu laikā. Vidējā absolūtā biopieejamība ir 23%. Uzturs samazina valsartāna iedarbību (nosakot pēc AUC) par aptuveni 40% un maksimālo koncentrāciju plazmā (C_max) par aptuveni 50%, lai gan aptuveni 8 h pēc devas ieņemšanas valsartāna koncentrācija plazmā grupās, kas zāles lietoja pēc ēšanas un tukšā dūšā, ir līdzīga. Tomēr šī AUC samazināšanās nav vērojama vienlaicīgi ar klīniski nozīmīgu terapeitiskās iedarbības samazināšanos, tādēļ valsartānu var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizes.

Izkliede

Valsartāna izkliedes tilpums līdzsvara apstākļos pēc intravenozas ievades ir aptuveni 17 litri, kas liecina, ka valsartāns audos plaši neizkliedējas. Valsartāns izteikti saistās ar seruma olbaltumiem (94-97%), galvenokārt seruma albumīnu.

Biotransformācija

Valsartāns netiek pārveidots lielā apjomā, jo tikai aptuveni 20% devas konstatēti metabolītu veidā. Hidroksimetabolīts konstatēts plazmā mazā koncentrācijā (mazāk nekā 10% no valsartāna AUC). Šis metabolīts ir farmakoloģiski neaktīvs.

Eliminācija

Valsartānam piemīt multieksponenciāla rakstura kinētika (t½α un t½ß aptuveni 9 h). Valsartāns tiek eliminēts galvenokārt ar izkārnījumiem (aptuveni 83% devas) un urīnu (aptuveni 13% devas), galvenokārt nemainītu zāļu veidā. Pēc intravenozas ievades valsartāna plazmas klīrenss ir aptuveni 2 l/h, un tā nieru klīrenss ir 0,62 l/h (aptuveni 30% no kopējā klīrensa). Valsartāna pusperiods ir 6 stundas.

Hidrohlortiazīds

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas hidrohlortiazīds uzsūcas strauji (t_max ir aptuveni 2 stundas). Vidējā AUC palielināšanās ir lineāra un terapeitiskā intervālā – proporcionāla devai.

Ēdiena ietiekmei uz hidrohlortiazīda uzsūkšanos, ja tā vispar pastāv, ir maza klīniskā nozīme. Pēc iekšķīgas lietošanas hidrohlortiazīda absolūtā biopieejamība ir 70%.

Izkliede

Šķietamais izkliedes tilpums ir 4-8 l/kg. Asinīs esošais hidrohlortiazīds ir piesaistījies pie seruma proteīniem (40-70%), galvenokārt seruma albumīna. Hidrohlortiazīds uzkrājas arī eritrocītos, turklāt līmenī, kas ir aptuveni 3 reizes augstāks par tā līmeni plazmā.

Biotransformācija

Hidrohlortiazīds tiek izvadīts galvenokārt nemainīta savienojuma formā.

Eliminācija

Terminālā eliminācijas fāzē hidrohlortiazīds tiek izvadīts no plazmas ar vidējo eliminācijas pusperiodu 6-15 h. Pēc atkārtotu devu lietošanas hidrohlortiazīda kinētika nemainās, un, lietojot vienu reizi dienā, akumulācija ir minimāla. Vairāk nekā 95% absorbētās hidrohlortiazīda devas tiek izvadīti nemainītā formā ar urīnu. Renālo klīrensu veido pasīva filtrācija un aktīva sekrēcija nieres kanāliņā.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskie pacienti (jaunāki par 18 gadiem)

Dati par farmakokinētiku pediatriskajā populācijā nav pieejami.

Gados veci cilvēki (65 gadus veci un vecāki)

Laiks līdz maksimālās amlodipīna koncentrācijas sasniegšanai plazmā jauniem un gados veciem pacientiem ir līdzīgs. Gados veciem pacientiem amlodipīna klīrensam ir tendence mazināties, izraisot zemlīknes laukuma (AUC) un eliminācijas pusperioda palielināšanos. Valsartāna sistēmiskā ietekme AUC gados vecākiem cilvēkiem ir par 70% augstāka nekā gados jaunākiem cilvēkiem, tādēļ, paaugstinot devu, jāievēro piesardzība.

Sistēmiskā valsartāna kopējā iedarbība gados veciem cilvēkiem ir nedaudz lielāka nekā jauniem cilvēkiem, taču pierādīts, ka tam nav klīniskas nozīmes.

Ierobežoti dati liecina, ka hidrohlortiazīda sistēmiskais klīrenss gan veseliem gados vecākiem pacientiem, gan gados vecākiem pacientiem ar hipertensiju ir mazāks nekā jauniem veseliem brīvprātīgajiem.

Tā kā visas trīs aktīvās vielas vienlīdz labi panes gan jaunāki, gan gados veci pacienti, ieteicama normālas devas lietošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Nieru darbības traucējumi amlodipīna farmakokinētiku nozīmīgi neietekmē. Kā sagaidāms savienojumam, kura nieru klīrenss ir tikai 30% no kopējā plazmas klīrensa, sakarību starp nieru darbību un valsartāna sistēmisko iedarbību nekonstatēja.

Tādēļ pacienti ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem var lietot parasto sākumdevu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu)

Nieru darbības traucējumu gadījumā hidrohlortiazīda vidējais maksimālais plazmas līmenis un AUC vērtības palielinās, un izdalīšanas ātrums ar urīnu samazinās. Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem tika novērota hidrohlortiazīda AUC palielināšanās 3 reizēs. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem tika novērota AUC palielināšanās 8 reizēs. Amlodipīns/valsartāns/hidrohlortiazīds ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, anūriju un tiem, kuriem tiek veikta dialīze (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pieejami ierobežoti klīniskie dati par amlodipīna lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ir samazināts amlodipīna klīrenss, kā rezultātā AUC palielinās par aptuveni 40-60%. Caurmērā pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu hronisku aknu slimību valsartāna ietekme (nosakot pēc AUC vērtībām) ir divreiz lielāka nekā veseliem brīvprātīgiem (līdzīga vecuma, dzimuma un ķermeņa masas cilvēkiem). Tā kā amlodipīns/valsartāns/hidrohlortiazīds satur valsartānu, tās ir kontrindicētas pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Amlodipīns/Valsartāns/Hidrohlortiazīds

Dažādos amlodipīna, valsartāna, hidrohlortiazīda, valsartāna/hidrohlortiazīda, amlodipīna/valsartāna un amlodipīna/valsartāna/hidrohlortiazīda ne-klīniskajos drošuma pētījumos ar vairāku sugu dzīvniekiem netika iegūti pierādījumi par vispārēju toksisku darbību vai toksisku ietekmi uz mērķa orgāniem, kas nevēlami ietekmētu amlodipīna/valsartāna/hidrohlortiazīda izstrādi klīniskai lietošanai cilvēkiem.

Līdz 13 nedēļas ilgi ne-klīniskie amlodipīna/valsartāna/hidrohlortiazīda drošuma pētījumi tika veikti ar žurkām. Kombinācija žurkām izraisīja sagaidāmu eritrocītu masas (eritrocītu, hemoglobīna, hematokrīta un retikulocītu) mazināšanos, urīnvielas līmeņa paaugstināšanos serumā, kreatinīna līmeņa paaugstināšanos serumā, kālija līmeņa paaugstināšanos serumā, jukstaglomerulāru (JG) hiperplāziju nierē un perēkļveida eroziju kuņģa dziedzeru daļā. Pēc 4 nedēļas ilga atkopšanās posma šīs pārmaiņas bija atgriezeniskas un tika uzskatītas par pārspīlētu farmakoloģisko iedarbību.

Amlodipīna/valsartāna/hidrohlortiazīda kombinācijas genotoksiskās vai kancerogēnās īpašības nav pārbaudītas, jo nav pierādījumu, ka šīs vielas, kas tirgū bijušas ļoti ilgi, kādā veidā mijiedarbotos. Taču atsevišķi pārbaudītas amlodipīna, valsartāna un hidrohlortiazīda genotoksiskās un kancerogēnās īpašības, iegūstot negatīvu rezultātu.

Amlodipīns

Reproduktīvā toksicitāte

Reproduktivitātes pētījumi žurkām un pelēm ir parādījuši aizkavētu dzemdību datumu, ilgstošas dzemdības un samazinātu mazuļu dzīvildzi, lietojot devas, kas ir apmēram 50 reizes lielākas par maksimālo ieteicamo devu cilvēkam, rēķinot uz mg/kg.

Ietekme uz fertilitāti

Žurkām, kuras tika ārstētas ar amlodipīnu (tēviņi 64 dienas un mātītes 14 dienas pirms pārošanās) devā līdz 10 mg/kg/dienā (kas bija 8 reizes* vairāk par augstāko ieteicamo devu cilvēkiem 10 mg aprēķinot uz mg/m²), netika pierādīts nelabvēlīgs efekts uz auglību. Citā pētījumā ar žurkām, kurā žurku tēviņi tika ārstēti 30 dienas ar amlodipīna besilātu devā, kas salīdzināma ar cilvēka devu, pamatojoties uz mg/kg, tika konstatēta folikulu stimulējošā hormona un testosterona pazemināta koncentrācija plazmā, kā arī samazināts spermatozoīdu blīvums un nobriedušu spermatīdu skaits Sertoli šūnās.

Karcinoģenitāte, mutaģenitāte

Žurkas un peles terapijā kopā ar barību divus gadus saņēma amlodipīnu 0,5, 1,25 un 2,5 mg/kg/dienā, karcinoģenitātes esamība šajā pētījumā netika pierādīta. Augstākā deva (žurkām dubulti* un pelēm atbilstoši augstākai ieteicamai klīniskai devai 10 mg aprēķinot uz mg/m²) bija tuvu augstākai panesamai devai pelēm, bet ne žurkām.

Pētījumi par mutaģenitāti neuzrādīja zāļu efektu ne gēnu, ne hromosomu līmenī

* Pamatojoties uz pacienta svaru 50 kg.

Valsartāns

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Žurku mātītēm pēc toksisko devu ievādīšanas (600 mg/kg/dienā) grūtniecības pēdējā trimestra un laktācijas periodā, pēcnācējiem tika konstatēta nedaudz samazināta dzīvildze, mazāks svara pieaugums un neliela attīstības aizkavēšanās (vēlāka ausu gliemežnīcu un ārējā dzirdes kanāla atvēršanās) (skatīt 4.6 apakšpunktu). Šīs žurkām izmantotās devas (600 mg/kg/dienā) apmēram 18 reizes pārsniedz maksimālo cilvēkiem ieteicamo devu, pamatojoties uz mg/m² (aprēķinos izmanto iekšķīgi lietojamo devu 320 mg/dienā, pacientam ar ķermeņa masu 60 kg).

Neklīniskajos drošības pētījumos lielas valsartāna devas (200 līdz 600 mg/kg ķermeņa masas) žurkām izraisīja sarkano asinsķermenīšu rādītāju (eritrocītu, hemoglobīna, hematokrīta) samazināšanos un nieru hemodinamikas izmaiņas (nedaudz palielinātu urīnvielas slāpekļa koncentrāciju asinīs un nieru urīnvadu hiperplāziju un bazofīliju tēviņiem). Šīs žurkām izmantotās devas (200 un 600 mg/kg/dienā) apmēram 6 un 18 reizes pārsniedz maksimālo cilvēkiem ieteicamo devu, pamatojoties uz mg/m² (aprēķinos izmanto iekšķīgi lietojamo devu 320 mg/dienā, pacientam ar ķermeņa masu 60 kg).

Salīdzināmas devas lietojot pērtiķiem, tika konstatētas līdzīgas, tomēr smagākas izmaiņas, īpaši nierēs, kur izmaiņu rezultātā attīstījās nefropātija, ieskaitot palielinātu urīnvielas un kreatinīna koncentrāciju.

Abām sugām tika novērota nieru jukstaglomerulāro šūnu hipertrofija. Tika secināts, ka visas izmaiņas izraisīja valsartāna farmakoloģiskā iedarbība, kas, īpaši pērtiķiem, radīja ilgstošu hipotensiju. Lietojot ārstnieciskās devas cilvēkiem, netika novērota saistība ar nieru jukstaglomerulāro šūnu hipertrofiju.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliska celuloze

Povidons K25

Kroskarmelozes nātrija sāls

Nātrija laurilsulfāts

Mannīts

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Magnija stearāts (E470b)

Apvalks

Polivinilspirts

Makrogols 3350

Titāna dioksīds (E171)

Talks

Sarkanais dzelzs oksīds (E172) – tikai 10 mg/160 mg/12,5 mg un 10 mg/320 mg/25 mg

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) – tikai 5 mg/160 mg/25 mg un 10 mg/160 mg/25 mg

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Blisteris (OPA/Al/PVH//Al folija): 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1 un 100 x 1 apvalkotās tabletes, kastītē.

Blisteris (OPA/Al/PVH//Al folija), kalendārie iepakojumi: 7, 14, 28, 56, 84, 98, 7 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 56 x 1, 84 x 1 and 98 x 1 apvalkotās tabletes, kastītē.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Krka, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

02/2019

SASKAŅOTS ZVA 21-03-2019

PAGE